RS65337B1 - Farmaceutske gel kompozicije koje sadrže levodopu, karbidopu i entakapon - Google Patents

Description

Opis

UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE PATENATA

[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo na prioritet i korist od švedske patente prijave br.

1451034-1, podnete 4. septembra 2014 i švedske patente prijave br.1550344-4, podnete 24. marta 2015.

STANJE TEHNIKE

[0002] Neurodegenerativni poremećaji nastaju kada se neuroni ne reprodukuju normalno ili zamenjuju, tako da se oštećeni neuroni ne mogu zameniti. Progresivna degeneracija i/ili smrt neuronskih ćelija često dovodi do problema sa kretanjem (npr. ataksijom) ili mentalnog funkcionisanja (npr. demencijom). Mnogi neurodegenerativni poremećaji se trenutno smatraju neizlečivim. Primeri neurodegenerativnih poremećaja uključuju Parkinsonovu bolest ("PD"), Alchajmerovu bolest ("AD") i Hantingtonovu bolest ("HD").

[0003] Parkinsonovu bolest karakteriše progresivna degeneracija dopaminergičkog puta što dovodi do smanjene koncentracije neurotransmitera dopamina u mozgu koje se manifestuje kao simptomi usporenosti pokreta (npr. bradikinezija), ukočenosti, tremora i loše ravnoteže kod pacijenta.

[0004] Biohemijski, dopamin (3,4-dihidroksifenetilamin) se formira metabolizmom prekursora dopamina. Na primer, dopamin se formira dekarboksilacijom prekursora levodope (L-dopa; L-3,4-dihidroksifenilalanin) preko enzima aromatične L-aminokiseline dekarboksilaze (takođe poznate kao DOPA dekarboksilaza (DDC)), kako u mozgu, tako i u u perifernoj cirkulaciji. Levodopa se zauzvrat proizvodi iz L-tirozin aminokiseline pomoću enzima tirozin hidroksilaze (TH).

[0005] Dopamin se metaboliše u homovanilinsku kiselinu (HVA) uglavnom kroz dva metabolička puta, naime (i) preko 3,4-dihidroksifenilsirćetne kiseline (DOPAC) enzimima monoamin oksidaze (MAO) i katehol-O-metiltransferaze (COMT), i (ii) preko 3-metoksitiramina pomoću enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT) i monoamino oksidaze (MAO).

[0006] Najčešće lečenje PD ima za cilj obnavljanje koncentracije dopamina u mozgu. Primena dopamina je neefikasna jer ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Međutim, pošto prekursor levodope zaista prolazi krvno-moždanu barijeru i pretvara se u dopamin u mozgu, primena levodope je dugo bila i još uvek je lek prvog izbora za lečenje.

US20130253056 obelodanjuje tečnu vodenu formulaciju estra ili soli levodope ili karbidope i opciono takođe COMT inhibitora za kontinuiranu subkutanu, transdermalnu, intradermalnu, intravensku i/ili intraduodenalnu administraciju. Nyholm i saradnici (Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson disease: a pilot trial, Eur. J. Neuro., 2012 (19), 820-826) podučavaju da oralna administracija COMT inhibitora smanjuje potrebnu količinu levodope u intestinalnim gelovima levodope/karbidope.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje posebne kompozicije i strategije za lečenje određenih bolesti, poremećaja i stanja koji su u vezi sa dopaminom, uključujući određene neurodegenerativne poremećaje (npr. Parkinsonovu bolest (PD)) i/ili za administriranje korisnih sredstava u takvom lečenju. Između ostalog, predmetni pronalazak obuhvata identifikaciju izvora problema sa određenim poznatim kompozicijama i/ili strategijama za lečenje takvih bolesti, poremećaja ili stanja i/ili za administriranje relevantnih sredstava.

[0008] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obuhvata uvid da administriranje sredstva subjektu, koje uključuje svaki od (i) sredstava za zamenu dopamina, (ii) inhibitora dopamin dekarboksilaze (DDI) i (iii) inhibitora COMT, posebno kada se jedno ili više sredstava isporučuje intra-intestinalnom administracijom farmaceutskog gela, pruža određene neočekivane prednosti i/ili rešava jedan ili više problema koji su u vezi sa prethodnim strategijama za lečenje neurodegenerativnih poremećaja (npr. PD)

[0009] Predmetni pronalazak je definisan u priloženim patetnim zahtevima.

[0010] Između ostalog, predmetni pronalazak obuhvata identifikaciju izvora problema sa određenim poznatim kompozicijama i/ili strategijama za administriranje sredstva za zamenu dopamina (npr. levodopa). Na primer, predmetno obelodanjivanje obuhvata prepoznavanje potrebe za strategijama lečenja koje minimizuju unos i/ili izloženost metaboličkog prekursora kod subjekta, uz održavanje terapijske koristi od takvog unosa ili izlaganja. Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje takve strategije lečenja (npr. kompozicije i/ili postupke kojima se postiže smanjena izloženost pacijenta, uz održavanje terapijske koristi, u poređenju sa relevantnom referentnom strategijom (npr. trenutno prihvaćenom standardnom terapijom).

[0011] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obuhvata prepoznavanje potrebe za poboljšanim farmaceutskim kompozicijama za intra-intestinalnu administraciju sredstva za zamenu dopamina, i posebno levodope. Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje takve kompozicije.

[0012] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje identifikuje izvor problema sa karakteristikama skladištenja (npr. stabilnost na dugotrajno skladištenje i/ili skladištenje pod određenim uslovima) određenih kompozicija koje sadrže sredstvo za zamenu dopamina, i posebno kompozicije koje sadrže levodopu. Između ostalog, predmetno obelodanjivanje obuhvata prepoznavanje potrebe za farmaceutskim kompozicijama koje sadrže sredstvo za zamenu dopamina, i posebno kompozicijama koje sadrže levodopu, koje imaju posebne karakteristike stabilnosti pri skladištenju. Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje takve kompozicije.

[0013] U mnogim tehničkim rešenjima, intra-intestinalna administracija je tipično duodenalna i/ili jejunalna administracija preko spoljne pristupne tačke.

[0014] Farmaceutska kompozicija gela za intra-intestinalnu administraciju sadrži sredstvo za zamenu dopamina, inhibitor dopamin dekarboksilaze (DDI), i inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT).

[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju gela za intra-intestinalnu administracija, koja sadrži najmanje oko 10 mg/ml levodope i najmanje oko 2.5 mg/ml karbidope, pri čemu kompozicija gela dalje sadrži najmanje oko 10 mg/ml entakapona.

[0016] U određenim obezbeđenim kompozicijama gela i/ili postupcima, jedno ili više aktivnih jedinjenja (levodopa i/ili jedan ili više DDI [karbidopa] i/ili jedan ili više COMT inhibitora [entakapona]) može da se obezbedi i/ili koristi u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli, i/ili u obliku hidrata ili solvata. U nekim posebnim tehničkim rešenjima, određene kompozicije i/ili postupci mogu da koriste jedno ili više aktivnih jedinjenja mogu se obezbediti i/ili koristiti u čvrstom obliku; u nekim takvim tehničkim rešenjima, čvrsti oblik može biti kristalni oblik ili da ga sadrži; u nekim takvim tehničkim rešenjima, čvrsti oblik može biti amorfni oblik ili da ga sadrži. U nekim tehničkim rešenjima, čvrsti oblik sadrži ili se sastoji od amorfnnog oblika, ili jednog određenog kristalnog oblika.

[0017] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela sadrži najviše 200 mg/ml levodope, najviše 50 mg/ml inhibitora dopamin dekarboksilaze i najviše 200 mg/ml COMT inhibitora.

[0018] Prema predmetnom pronalasku inhibitor dopamin dekarboksilaze je karbidopa.

[0019] Prema predmetnom pronalasku COMT inhibitor je entakapon.

[0020] Farmaceutska kompozicija gela sadrži karbidopu, i dalje sadrži supstancu koja je sposobna da inhibira degradaciju karbidope do hidrazina.

[0021] Supstanca koja je sposobna da inhibira degradaciju karbidope do hidrazina sadrži entakapon.

[0022] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela sadrži oko 20 mg/ml levodope, 5 mg/ml karbidope, i 20 mg/ml entakapona.

[0023] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela kako je ovde opisana koja sadrži jedan ili više COMT inhibitora i najmanje jedno dodatno aktivno jedinjenje karakteriše povećana stabilnost (npr. smanjena degradacija) najmanje jednog dodatnog aktivnog jedinjenja, na primer u odnosu na onu koja je primećena za inače uporedivu kompoziciju kojoj nedostaje (ili, u nekim tehničkim rešenjima, koja sadrži različitu apsolutnu ili relativnu količinu) COMT inhibitor. U nekim takvim tehničkim tešenjima, stabilnost se procenjuje tokom vremena (npr. nakon što je protekao određeni vremenski period) i/ili pod određenim uslovima skladištenja. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, takva povećana stabilnost se primećuje tokom vremenskog perioda koji traje najmanje 1 nedelju, 2 nedelje, 5 nedelja, 7 nedelja, 10 nedelja, 15 nedelja, 20 nedelja ili više, na primer u rashlađenom stanju (npr. uslovi pod kojima se kompozicija(e) održava/održavaju na temperaturi ispod oko 15 °C i, poželjno, u opsegu od oko 0 °C do oko 15 °C, oko 0 °C do oko 12 °C, oko 0 °C do oko 10 °C, oko 0 °C do oko 8 °C, ili oko 2 °C do oko 8 °C).

[0024] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena intra-intestinalna kompozicija gela sadrži i/ili je pripremljena od gela čiji pH nije veći od oko 5.7 i/ili se održava na pH vrednosti koja nije veća od oko 5.7. U nekim tehničkim rešenjima, tako obezbeđene kompozicije koje uključuju jedno ili više aktivnih sredstava (npr. levodopu, DDI, COMT inhibitor, itd.) karakteriše poboljšana stabilnost jednog ili više takvih aktivnih sredstava u poređenju sa relevantnom referentnom kompozicijom koja se razlikuje, na primer u vrednosti pH.

[0025] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalna komozicija gela se dezoksigenizuje (npr. putem prečišćavanja azotom). U nekim tehničkim rešenjima, takve obezbeđene kompozicije koje uključuju jedno ili više aktivnih sredstava karakteriše poboljšana stabilnost jednog ili više takvih aktivnih sredstava u poređenju sa relevantnom referentnom kompozicijom koja se razlikuje, na primer u prisustvu i/ili trajanju takve dezoksigenizacije.

[0026] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela uključuje antioksidanse (npr. askorbinsku ili limunsku kiselinu). U nekim tehničkim rešenjima, takve obezbeđene kompozicije koje uključuju jedno ili više aktivnih sredstava karakteriše poboljšana stabilnost jednog ili više takvih aktivnih sredstava u poređenju sa relevantnom referentnom kompozicijom koja se razlikuje, na primer u prisustvu i/ili količini (npr. ili relativne vrednosti) takvih antioksidanasa.

[0027] U nekim tehničkim rešenjima, deoksigenacija se kombinuje sa sniženim pH ili antioksidansom.

[0028] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena kompozicija gela je u suštini bez (npr. nema detektabilnih i/ili materijalnih nivoa) metalnog helatnog sredstva, kao što je EDTA; u nekim tehničkim rešenjima, i pod uslovom da je kompozicija gela u suštini bez bilo kakvog metalnog helatnog sredstva.

[0029] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela je obezbeđena u posudi koja je zaštićena od svetlosti.

[0030] U nekim tehničkim rešenjima, jedna ili više aktivnih supstanci, (levodopa, inhibitor dopamin karboksilaze (karbidopa) i COMT inhibitor (entakapon) su u obliku čestica, na primer čija maksimalna veličina nije veća od oko 80 µm, koje mogu u nekim tehničkim rešenjima, biti suspendovane u nosaču (npr. u vodenom nosaču); u nekim takvim rešenjima, nosač ima viskoznost od najmanje 300 mPas koji je meren umerenom brzinom smicanja.

[0031] U nekim tehničkim rešenjima, viskoznost intra-intestinalne kompozicije gela je najmanje 1800 mPas. U drugom tehničkom rešenju, viskoznost je u opsegu od 2200 do 4500 mPas.

[0032] Dok nosač može biti tipično tipa polisaharida i može biti odabran, na primer između celuloze, metil celuloze (MC), etil celuloze, karboksimetil celuloze (CMC) i njihovih soli, ksantan gume, karagenana i njihovih kombinacija, nosač takođe može biti sintetički polimer, kao što je polivinilpirolidon (PVP; Povidon) ili poliakrilna kiselina (PAA; Carbomer). Primer nosača je natrijumova so karboksimetil celuloze (NaCMC) (NaCMC).

[0033] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela sadrži oko 2 % (m/m) mikronizovane levodope, oko 0.5 % (m/m) mikronizovane karbidope, oko 2 % (m/m) mikronizovanog entakapona, i oko 2.92 % (m/m) natrijum karboksimetil celuloze.

[0034] U nekim tehničkim rešenjima, pH vrednost farmaceutske kompozicije gela je odabrana da bude najniža pH vrednost jednaka ili veća od oko 5.0 do oko 5.5, gde je viskoznost vodenog nosača posle 12 dana na 25 °C najmanje 300 mPas pri umerenoj brzini smicanja.

[0035] U nekim tehničkim rešenjima, nosač farmaceutske kompozicije gela je NaCMC, i pH vrednost je 5.5 ± 0.2.

[0036] U nekim aspektima predmetnog pronalska obezbeđena je farmaceutska kompozicija gela za lečenje neurodegenerativnih poremećaja (npr. Parkinsonove bolesti).

[0037] U nekim aspektima predmetnog pronalska obezbeđeno je lečenje Parkinsonove bolesti koje obuhvata intra-intestinalnu administraciju farmaceutske gel kompozicije u skladu sa određenim aspektima predmetnog pronalaska kao što je gore opisano.

[0038] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska gel kompozicija se administrira kontinuirano tokom perioda koji je manji od oko 16 sati dnevno.

[0039] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska gel kompozicija se administrira kontinuirano tokom perioda koji je veći od oko 16 sati dnevno.

[0040] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska gel kompozicija se administrira kontinuirano kao dugotrajno lečenje duže od 1 dana.

[0041] Predmetni pronalazak obezbeđuje primenu entakapona u farmaceutskoj gel kompoziciji koja sadrži levodopu i karbidopu za inhibiciju degradacije karbidope do hidrazina.

[0042] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska gel kompozicija za intra-intestinalnu administraciju sadrži levodopu, inhibitor dopamin dekarboksilaze i COMT inhibitor, pri čemu je maseni odnos COMT inhibitora prema inhibitoru dopamin dekarboksilaze oko 10:1 do oko 2:1, ili oko 5:1 do oko 3:1.

[0043] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela za intra-intestinalnu administraciju sadrži levodopu, inhibitor dopamin dekarboksilaze i COMT inhibitor, pri čemu je maseni odnos inhibitora dopamin dekarboksilaze prema levodopi najmanje oko 1:10.

[0044] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija gela za intra-intestinalnu administraciju sadrži levodopu, inhibitor dopamin dekarboksilaze i COMT inhibitor, pri čemu su levodopa, inhibitor dopamin dekarboksilaze i COMT inhibitor u obliku čestica i gde su čestice suspendovane u vodenom nosaču i imaju veličinu ne veću od oko 80 µm.

[0045] U nekim tehničkim rešenjima, postupak za produženje roka trajanja farmaceutskog gela obuhvata obezbeđivanje prvog gela koji sadrži levodopu i inhibitor dopamin dekarboksilaze i uključuje COMT inhibitor u prvi gel.

[0046] U nekim tehničkim rešenjima, postupak za smanjenje proizvodnje i/ili akumulacije hidrazina u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži levodopu i karbidopu i/ili nakon njenog adminitriranja sadrži korak uključivanja COMT inhibitora u farmaceutske kompozicije.

[0047] Neka tehnička rešenja su izložena u zavisnim patentnim zahtevima.

[0048] Potpunije razumevanje pronalaska, kao i njegovih daljih karakteristika i prednosti, biće postignuto pozivanjem na sledeći detaljni opis koji se čita zajedno sa priloženim crtežima.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0049]

Slika 1 je grafik koji prikazuje primer nivoa DHPA kao proizvoda degradacije karbidope u odnosu na pH na kraju 10-dnevnog testa stabilnosti na 25 °C za formulaciju gela levodopa/karbidopa/entakapon.

Slika 2 je grafik koji prikazuje primer nivoa DHPPA kao proizvoda degradacije karbidope u odnosu na pH na kraju 10-dnevnog testa stabilnosti na 25 °C za formulacije gela levodopa/karbidopa/entakapon.

Slika 3 je grafik koji prikazuje primer nivoa RRT 11.8 kao proizvoda degradacije entakapona u odnosu na pH na kraju 10-dnevnog testa stabilnosti na 25 °C za formulaciju gela levodopa/karbidopa/entakapon.

Slika 4 je grafik koji pokazuje primer nivoa smanjenja viskoznosti u odnosu na pH na kraju 12-dnevnog testa stabilnosti za formulaciju gela levodopa/karbidopa/entakapon.

Slika 5 je grafik koji prikazuje primere nivoa hidrazina kao proizvoda degradacije karbidope tokom 20-nedeljnog testa stabilnosti skladištenja u rashlađenom stanju (2-8°C) za formulaciju gela levodopa/karbidopa (gornja kriva) i formulaciju gela levodopa/karbidopa/entakapon (donja kriva).

Slika 6 je grafik koji prikazuje primere nivoa hidrazina kao proizvoda degradacije karbidope tokom 20-nedeljnog testa stabilnosti skladištenja u rashlađenom stanju (2-8°C) za dve formulacije gela levodopa/karbidopa/entakapon različitih pH; gornja kriva pH 5.5 i donja kriva pH 5.0.

Slika 6 je grafik koji prikazuje primere farmakokinetičkih studija LECIGON<™>u odnosu na DUODOPA<®>. Y- osa prikazuje povećanje površine ispod krive (AUC) po dozi levodope za LECIGON<™>' u poređenju sa DUODOPA<®>(tj. povećanje bioraspoloživosti). X- osa prikazuje dozu levodope za LECIGON<™>

DEFINICIJE

[0050] Kako se ovde koristi, termin "sredstvo za aktivaciju" se odnosi na sredstvo čije je prisustvo ili nivo u korelaciji sa povišenim nivoom ili ciljanom aktivnošću, u poređenju sa onim koji je uočen bez sredstva (ili sa sredstvom na drugom nivou). U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za aktivaciju je ono čije je prisustvo ili nivo u korelaciji sa ciljnim nivoom ili aktivnošću koja je uporediva ili veća od određenog referentnog nivoa ili aktivnosti (npr. koja se posmatra pod odgovarajućim referentnim uslovima, kao što je prisustvo poznatog sredstva za aktivaciju, npr. pozitivna kontrola).

[0051] Kako se ovde koristi, termin "administracija" se odnosi na administraciju kompozicije subjektu ili sistemu. Administracija subjektu životinji (npr, čoveku) može biti bilo kojim prikladnim putem. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, administracija može biti bronhijalna (uključujući bronhijalnu instilaciju), bukalna, enteralna, interdermalna, intraarterijska, intradermalna, intragastrična, intramedularna, intramuskularna, intranazalna, intraperitonealna, intratekalna, intravenska, intraventrikularna, unutar određenog organa (npr. intrahepatičnog), mukozna, nazalna, oralna, rektalna, potkožna, sublingvalna, lokalna, trahealna (uključujući intratrahealnu instilaciju), transdermalna, vaginalna i vitrealna. U nekim tehničkim rešenjima, administracija može uključiti povremeno doziranje. U nekim tehničkim rešenjima, administracija može uključiti kontinuirano doziranje (npr. perfuziju) tokom najmanje odabranog vremenskog perioda. Kao što je poznato u stanju tehnike, terapija antitelima se obično primenjuje parenteralno (npr. intravenskom ili subkutanom injekcijom).

[0052] Kako se ovde koristi, termin "približno" ili "oko," primenjen na jednu ili više vrednosti od interesa, odnosi se na vrednost koja je slična navedenoj referentnoj vrednosti. U određenim tehničkim rešenjima, termin "približno" ili "oko" odnosi se na opsege vrednosti koje su unutar 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ili manje u oba smera (veće ili manje od) od navedene referentne vrednosti osim ako nije drugačije navedeno ili na drugi način očigledno iz konteksta (osim kada bi takav broj premašio 100% moguće vrednosti).

[0053] Dva događaja ili entiteta su "u vezi" jedan sa drugim, kako se taj termin ovde koristi, ako je prisustvo, nivo i/ili oblik jednog u korelaciji sa prisustvom drugog. Na primer, smatra se da je određeni entitet (npr. polipeptid, genetski potpis, metabolit, itd.) u vezi sa određenom bolešću, poremećajem ili stanjem, ako njegovo prisustvo, nivo i/ili oblik korelišu sa incidencom i/ili podložnosti bolesti, poremećaju ili stanju (npr. u relevantnoj populaciji). U nekim tehničkim rešenjima, dva ili više entiteta su fizički "u vezi" jedan sa drugim ako stupaju u interakciju, direktno ili indirektno, tako da su i/ili ostaju u fizičkoj blizini jedan sa drugim. U nekim tehničkim rešenjima, dva ili više entiteta su fizički u vezi jedan sa drugim ako su kovalentno povezani jedan sa drugim; u nekim tehničkim rešenjima, dva ili više entiteta koji su fizički u vezi jedan sa drugim nisu kovalentno povezani jedan sa drugim već su nekovalentno povezani, na primer pomoću vodoničnih veza, van der Valsove interakcije, hidrofobnih interakcija, magnetizma i njihovih kombinacija.

[0054] Kako se ovde koristi, termin "nosač" se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili vehikulum sa kojim se kompozicija administrira. U nekim primerima tehničkih rešenja, nosači mogu uključiti sterilne tečnosti, kao što su na primer, voda i ulja, uključujući ulja petroleja, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što su na primer, ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. U nekim tehničkim rešenjima, nosači su ili uključuju jednu ili više čvrstih komponenti.

[0055] Kako se ovde koristi, termin "kombinovana terapija" se odnosi na situacije u kojima je subjekat izložen istovremeno na dva ili više terapijskih režima ((npr. dva ili više terapijska sredstva). U nekim tehničkim rešenjima, dva ili više sredstava ili se mogu administrirati istovremeno; u nekim tehničkim rešenjima, takva sredstva se mogu administrirati uzastopno; u nekim tehničkim rešenjima, takva sredstva se administriraju u režimima doziranja koji se preklapaju.

[0056] "Kompozicija" ili "farmaceutska kompozicija" u skladu sa predmetnim pronalaskom se odnosi na kombinaciju dva ili više sredstva kako je ovde opisano za ko-administraciju ili administraciju kao deo istog režima. Nije potrebno u svim tehničkim rešenjima da kombinacija sredstava dovodi do fizičkog mešanja, odnosno da je moguća administracija kao odvojenih kosredstava svake od komponenti kompozicije; međutim, mnogi pacijenti ili praktičari u ovoj oblasti smatraju da je korisna priprema kompozicije koja je mešavina dva ili više sastojka u farmaceutski prihvatljivom nosaču, razblaživaču ili ekscipijensu, koja omogućava da se istovremeno administriraju komponentni sastojci kombinacije.

[0057] Kako se ovde koristi, termin "uporedivo" se odnosi na dva ili više sredstva, entiteta, situacija, skupa uslova itd., koji možda nisu identični jedan drugom, ali koji su dovoljno slični da bi omogućili poređenje tako da se mogu izvući razumni zaključci na osnovu uočenih razlika ili sličnosti. U nekim tehničkim rešenjima, uporedive skupove uslova, okolnosti, pojedinaca ili populacija karakteriše mnoštvo suštinski identičnih obeležja i jedna ili mali broj različitih karakteristika. Stručnjacima iz ove oblasti tehnike je poznato, u kontekstu, koji stepen identiteta je potreban u bilo kojoj datoj okolnosti da bi se dva ili više takva sredstva, entiteta, situacije, skupa uslova itd. smatrala uporedivim. Na primer, stručnjaci sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti tehnike razumeju da su skupovi okolnosti, pojedinaca ili populacije koji su uporedivi jedni sa drugima kada ih karakteriše dovoljan broj i tip, suštinski identičnih karakteristika da opravdaju razuman zaključak da su razlike u dobijenim rezultatima ili pojavama uočenim pod ili sa različitim skupovima okolnosti, pojedinaca ili populacija uzrokovane ili ukazuju na varijacije u tim karakteristikama koje su različite.

[0058] Termin "sredstvo za zamenu dopamina", kako se ovde koristi, se odnosi na sredstvo čija administracija čoveku je u korelaciji sa povećanim nivoima dopamina u mozgu u poređenju sa onima koji su primećeni bez takve administracije. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za zamenu dopamina karakteriše sposobnost prelaska krvno-moždane barijere. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo za zamenu dopamina je izabrano iz grupe koju čine metabolički prekursori dopamina (npr. levodopa). U stanju tehnike su poznate različite komercijalne formulacije i preparati takvih sredstava, uključujući određene oralne (npr. kapsule ili tablete), transdermalne (npr. flasteri), parenteralne (npr. subkutane, intravenske, intratekalne, itd., posebno za infuzije), i/ili druge (npr. gel, a posebno intra-intestinalni gel) formulacije.

[0059] Kako se ovde koristi, termin "dozni oblik" se odnosi na fizički diskretnu jedinicu aktivnog sredstva (npr. terapijsko ili dijagnostičko sredstvo) za administriranje subjektu. Svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, takva količina je količina jedinične doze (ili njen ceo deo) prikladna za administraciju u skladu sa režimom doziranja za koji je utvrđeno da je u korelaciji sa željenim ili korisnim ishodom kada se administrira relevantnoj populaciji (tj. terapijski režim doziranja). Stručnjaci u ovoj oblasti tehnike razumeju da ukupnu količinu terapijske kompozicije ili sredstva koje se administrira određenom subjektu određuje jedan ili više lekara koji leče, i može uključivati administraciju višestrukih doznih oblika.

[0060] Kako se ovde koristi, termin "režim doziranja" se odnosi na skup jediničnih doza (obično više od jedne) koje se administriraju pojedinačno subjektu, obično u razdvojenim vremenskim periodima. U nekim tehničkim rešenjima, dato terapijsko sredstvo ima preporučeni režim doziranja, koji može uključivati jednu ili više doza. U nekim tehničkim rešenjima, režim doziranja sadrži mnoštvo doza od kojih je svaka odvojena jedna od druge vremenskim periodom iste dužine; u nekim tehničkim rešenjima, režim doziranja obuhvata više doza i najmanje dva različita vremenska perioda koja razdvajaju pojedinačne doze. U nekim tehničkim rešenjima, sve doze u okviru režima doziranja imaju istu količinu jedinične doze. U nekim tehničkim rešenjima, različite doze u okviru režima doziranja su različite količine. U nekim tehničkim rešenjima, režim doziranja sadrži prvu dozu u količini prve doze, praćenu jednom ili više dodatnih doza u količini druge doze koja se razlikuje od količine prve doze. U nekim tehničkim rešenjima, režim doziranja sadrži prvu dozu u količini prve doze, nakon čega sledi jedna ili više dodatnih doza u količini druge doze koja je ista kao i količina prve doze. U nekim tehničkim rešenjima, režim doziranja je u korelaciji sa željenim ili povoljnim ishodom kada se administrira relevantnoj populaciji (tj. je terapijski režim doziranja.

[0061] Kako se ovde koristi, termin "ekscipijens" se odnosi na neterapijsko sredstvo koje može biti uključeno u farmaceutsku kompoziciju, na primer da obezbedi ili doprinese željenoj konzistenciji ili efektu stabilizacije. Pogodni farmaceutski ekscipijensi uključuju na primer, skrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, suvo obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu, etanol i slično.

[0062] Kako se ovde koristi, termin "gel" se odnosi na viskoelastičan materijal čija se reološka svojstva razlikuju na primer od rastvora, čvrste supstance, itd. U nekim tehničkim rešenjima, materijal ili kompozicija se smatra gelom ako je njegov modul skladištenja (G') veći od njegovog modula (G"). U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija se smatra gelom ako postoje hemikalije ili fizičke umrežene mreže u rastvoru, na primer za razliku od upletenih molekula u viskoznom rastvoru. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicija gela može biti ili sadržati čestice prvog materijala koje su suspendovane ili na drugi način raspoređene unutar matriksa. U nekim tehničkim rešenjima, matriks je ili sadrži polisaharidni tip, i na primer, koji se bira između celuloze, metil celuloze (MC), etil celuloze, karboksimetil celuloze (CMC) i njihovih soli, ksantanske gume, karagenana i njihove kombinacije, nosač takođe može biti sintetički polimer, kao što je polivinilpirolidon (PVP; Povidon) ili poliakrilna kiselina (PAA; Carbomer). Primer nosača je natrijumova so karboksimetil celuloze (NaCMC).

[0063] Kako se ovde koristi, termin "pacijent" se odnosi na bilo koji organizam kome se administrira kompozicija ili se može administrirati, na primer, u eksperimentalne, dijagnostičke, profilaktičke, kozmetičke i/ili terapijske svrhe. Tipični pacijenti uključuju životinje (npr. sisare kao što su miševi, pacovi, zečevi, primati koji nisu ljudi i/ili ljudi). U nekim tehničkim rešenjima, pacijent je čovek. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent pati ili je podložan jednom ili više poremećaja ili stanja ((npr. bolest, poremećaj ili stanje u vezi sa dopaminom, na primer neurodegenerativni poremećaj kao što je PD). U nekim tehničkim rešenjima, pacijent ispoljava jedan ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, pacijentu je dijagnostikovana jedna ili više bolesti, poremećaja ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent prima ili je primio određenu terapiju za dijagnozu i/ili lečenje bolesti, poremećaja ili stanja.

[0064] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na kompoziciju u kojoj je aktivno sredstvo formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim tehničkim rešenjima, aktivno sredstvo je prisutno u količini jedinične doze koja je odgovarajuća za administraciju u terapijskom režimu koji pokazuje statistički značajnu verovatnoću postizanja unapred određenog terapijskog efekta kada se administrira relevantnoj populaciji. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije mogu biti specijalno formulisane za administraciju u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući one prilagođene za: oralnu administraciju, na primer, mokre formulacije (vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete, npr. za bukalnu, sublingvalnu i sistemsku apsorpciju, bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik; parenteralnu administraciju, na primer, subkutanom, intramuskularnom, intravenskom ili epiduralnom injekcijom kao na primer, sterilni rastvor ili suspenzija, ili formulacija sa odloženim oslobađanjem; topikalnu primenu na primer, kao krema, mast ili flaster sa kontrolisanim oslobađanjem ili sprej koji se primenjuje na koži, plućima ili usnoj duplju; intravaginalnu ili intrarektalnu primenu, na primer, kao pesar, krema ili pena; sublingvalnu primenu; okularnu primenu; transdermalnu; ili nazalnu, plućnu i na druge površine sluzokože.

[0065] Termin "brzina smicanja" kako se ovde koristi se odnosi na brzinu kojom se progresivna deformacija materijalne supstance u kome se paralelne unutrašnje površine koje klize jedna pored druge primenjuju se na neki materijal. " Umerena brzina smicanja" kako se ovde koristi se odnosi na brzinu smicanja kada je vodeni nosač umereno uznemiren, što obično odgovara brzini smicanja manjoj od približno 500 s<-1>, ali većoj od približno 20 s<-1>gde je nosač skoro u miru.

[0066] Termin "stabilan" kada se ovde primenjuje na kompozicije, znači da kompozicije održavaju jedan ili više aspekata svoje fizičke strukture i/ili aktivnosti tokom određenog vremenskog perioda pod određenim skupom uslova. U nekim tehničkim rešenjima, vremenski period je najmanje oko jednog sata; U nekim tehničkim rešenjima vremenski period je oko 5 sati, oko 10 sati, oko jednog (1) dana, oko jedne (1) nedelje, oko dve (2) nedelje, oko jednog (1) meseca, oko dva (2) meseca, oko tri (3) meseca, oko četiri (4) meseca, oko pet (5) meseci, oko šest (6) meseci, oko osam (8) meseci, oko deset (10) meseci, oko dvanaest (12) meseci, oko dvadeset četiri (24) meseca, oko trideset šest (36) meseci ili duže. U nekim tehničkim rešenjima, vremenski period je u opsegu od jednog (1) dana do oko dvadeset četiri (24) meseca, oko dve (2) nedelje do oko dvanaest (12) meseci, oko dva (2) meseca do oko pet (5) meseci, itd. U nekim tehničkim rešenjima, naznačeni uslovi su uslovi okoline (npr. na sobnoj temperaturi i ambijentalnom pritisku). U nekim tehničkim rešenjima, naznačeni uslovi su fiziološki uslovi (npr. in vivo ili na oko 37 °C na primer u serumu ili u fiziološkom rastvoru koji je puferovan fosfatom). U nekim tehničkim rešenjima, naznačeni uslovi su u hladnjači (npr. na ili ispod oko 4 °C, -20 °C ili -70 °C). U nekim tehničkim rešenjima, naznačeni uslovi su u mraku.

[0067] Kako se ovde koristi, termin "suštinski" se odnosi na kvalitativni uslov ispoljavanja ukupnog ili skoro potpunog obima ili stepena karakteristike ili svojstva od interesa. Stručnjak sa uobičajenim veštinama u biološkom stanju tehnike razumeće da biološki i hemijski fenomeni retko, ako ikada, idu do kraja i/ili nastavljaju do potpunosti ili postižu ili izbegavaju apsolutni rezultat. Termin "suštinski" se stoga ovde koristi da obuhvati potencijalni nedostatak kompletnosti koji je svojstven mnogim biološkim i hemijskim fenomenima.

[0068] Kako se ovde koristi, fraza "terapijsko sredstvo" ili "aktivno sredstvo" (npr, "aktivno jedinjenje") se uopšteno odnosi na bilo koje sredstvo koje izaziva željeni farmakološki efekat kada se administrira organizmu. U nekim tehničkim rešenjima, sredstvo se smatra terapijskim sredstvom ako pokazuje statistički značajan efekat na odgovarajuću populaciju. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća populacija može biti populacija modelnih organizama. U nekim tehničkim rešenjima odgovarajuća populacija se može definisati različitim kriterijumima, kao što su određena starosna grupa, pol, genetska pozadina, postojeća klinička stanja, itd. U nekim tehničkim rešenjima, terapijsko sredstvo je supstanca koja se može primeniti za ublažavanje, poboljšanje, olakšanje, inhibiranje, sprečavanje, odlaganje početka, smanjenje ozbiljnosti i/ili smanjenje pojave jednog ili više simptoma ili karakteristika bolesti, poremećaja i/ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, "terapijsko sredstvo" je sredstvo koje je odobreno ili mora da bude odobreno od strane vladine agencije pre nego što se može plasirati na tržište za administraciju ljudima. U nekim tehničkim rešenjima, "terapijsko sredstvo" je sredstvo za koje je potreban lekarski recept za administraciju ljudima.

[0069] Kako se ovde koristi, termin "terapijski efikasna količina" označava količinu koja proizvodi željeni efekat zbog kojeg se administrira. U nekim tehničkim rešenjima, termin se odnosi na količinu koja je dovoljna, kada se administrira populaciji koja pati ili je podložna nekoj bolesti, poremećaju i/ili stanju u skladu sa terapijskim režimom doziranja, za lečenje bolesti, poremećaja i/ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, terapijski efikasna količina je ona koja smanjuje učestalost i/ili težinu, i/ili odlaže početak, jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja i/ili stanja. Stručnjaci iz ove oblasti tehnike će razumeti da termin "terapijski efikasna količina" u stvari ne zahteva da se uspešno lečenje postigne kod određene osobe. Umesto toga, terapijski efikasna količina može biti ona količina koja obezbeđuje određeni željeni farmakološki odgovor kod značajnog broja subjekata kada se administrira pacijentima kojima je takvo lečenje potrebno. U nekim tehničkim rešenjima, referenca na terapijski efikasnu količinu može biti referenca na količinu izmerenu u jednom ili više specifičnih tkiva (npr. tkivo zahvaćeno bolešću, poremećajem ili stanjem) ili tečnostima (npr. krv, pljuvačka, serum, znoj, suze, urin, itd.). Stručnjaci iz ove oblasti tehnike će razumeti da, u nekim tehničkim rešenjima, terapijski efikasna količina određenog sredstva ili terapije može biti formulisana i/ili administrirana u jednoj dozi. U nekim tehničkim rešenjima, terapijski efikasno sredstvo može biti formulisano i/ili primenjeno u više doza, na primer, kao deo režima doziranja.

[0070] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" (takođe "lečiti" ili "tretiranje") se odnosi na bilo koju administraciju supstance (npr. antitela na tirozin kinazu protiv receptora ili antagonista receptorske tirozin kinaze) koja delimično ili potpuno ublažava, poboljšava, obnavlja, inhibira, odlaže početak, smanjuje ozbiljnost i/ili smanjuje učestalost jednog ili više simptoma, karakteristika i/ili uzroka određene bolesti, poremećaja i/ili stanja (npr. kancera). Takvo lečenje može biti kod subjekta koji ne pokazuje znake relevantne bolesti, poremećaja i/ili stanja i/ili subjekta koji pokazuje samo rane znake bolesti, poremećaja i/ili stanja. Alternativno ili dodatno, takvo lečenje može biti kod subjekta koji pokazuje jedan ili više utvrđenih znakova relevantne bolesti, poremećaja i/ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje može biti kod subjekta kod koga je dijagnostikovano da pati od relevantne bolesti, poremećaja i/ili stanja. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje može biti kod subjekta kod koga se zna da ima jedan ili više faktora osetljivosti koji su statistički povezani sa povećanim rizikom od razvoja relevantne bolesti, poremećaja i/ili stanja.

[0071] Izraz "jedinična doza" kako se ovde koristi odnosi se na količinu koja se administrira kao pojedinačna doza i/ili u fizički odvojenoj jedinici farmaceutske kompozicije. U mnogim tehničkim rešenjima, jedinična doza sadrži unapred određenu količinu aktivnog sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, jedinična doza sadrži celu pojedinačnu dozu sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se više od jedne jedinične doze da bi se postigla ukupna pojedinačna doza. U nekim tehničkim rešenjima, potrebno je administriranje više jediničnih doza, ili se očekuje da će biti potrebno, da bi se postigao predviđeni efekat. Jedinična doza može biti, na primer, zapremina tečnosti (npr. prihvatljiv nosač) koja sadrži unapred određenu količinu jednog ili više terapijskih sredstava, unapred određenu količinu jednog ili više terapijskih sredstava u čvrstom obliku, formulaciju sa produženim oslobađanjem ili lek uređaj za isporuku koji sadrži unapred određenu količinu jednog ili više terapijskih sredstava, itd. Procenjeno je da jedinična doza može biti prisutna u formulaciji koja uključuje bilo koju od različitih komponenti pored terapijskog sredstva (terapijskih sredstava). Na primer, prihvatljivi nosači (npr. farmaceutski prihvatljivi nosači), razblaživači, stabilizatori, puferi, konzervansi, itd., mogu biti uključeni kao što je opisano infra. Stručnjaci iz date oblasti tehnike su procenili, u mnogim tehničkim rešenjima, da ukupna odgovarajuća dnevna doza određenog terapijskog sredstva može da se sastoji od dela ili većeg broja jediničnih doza, i može biti odlučeno, na primer, od strane lekara u okviru medicinske procene zdravlja. U nekim tehničkim rešenjima, nivo specifične efikasne doze za bilo kog određenog subjekta ili organizam može zavisiti od niza faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost korišćenog specifičnog aktivnog jedinjenja; specifične kompozicije koja se koristi; starosti telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu subjekta; vreme administracije i brzinu izlučivanja specifičnog aktivnog jedinjenja koje se koristi; trajanje lečenja; lekove i/ili dodatne terapije koje se primenjuju u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjima koja se koriste, i slične faktore dobro poznate u stanju tehnike u medicini.

DETALJAN OPIS ODREĐENIH TEHNIČKIH REŠENJA

[0072] Sledeći opis služi za ilustraciju i samo je primer pronalaska bez namere da se pronalazak ograniči na specifična tehnička rešenja koja su opisana.

[0073] Osim ako nije drugačije definisano, tehnički i naučni termini imaju isto značenje koji su uobičajeno razumljivi stručnjaku u oblasti tehnike kojoj ovaj pronalazak pripada.

[0074] Kao što je gore pomenuto, predmetni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije i/ili metodologije za lečenje određenih bolesti, poremećaja i stanja koja su u vezi sa dopaminom. U mnogim tehničkim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije i/ili metodologije za lečenje neurodegenerativnih bolesti (npr. Parkinsonove bolesti), u daljem tekstu koji se često naziva PD). Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na intra-intestinalnu (obično duodenalnu ili jejunalnu) administraciju sredstva za zamenu dopamina, COMT inhibitora (entakapona), zajedno sa sredstvom za zamenu dopamina (levodopom) i inhibitorom dopamin dekarboksilaze (karbidopom), u kontekstu farmaceutske kompozicije koja je karakterisana da je u obliku gela. U mnogim tehničkim rešenjima, sve tri komponente se administriraju intraintestinalno, i to često u istoj kompoziciji (tj. u istom jediničnom doznom obliku).

Bolesti, poremećaji i stanja u vezi sa dopaminom

[0075] U mnogim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje se odnosi na lečenje jedne ili više bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa dopaminom. U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje se posebno odnosi na lečenje pacijenata koji reaguju na levodopu.

[0076] Kao što je gore navedeno, dopamin je neurotransmiter. Dopamin igra brojne važne uloge u nervnom sistemu, a nekoliko važnih bolesti, poremećaja i stanja je povezano sa disfunkcijom u dopaminskom sistemu. U nekim tehničkim rešenjima, bolest, poremećaj ili stanje u vezi sa dopaminom može biti povezano sa i izmenjenim nivoom i/ili aktivnošću dopamina u jednom ili više relevantnih oblasti ili tkiva nervnog sistema (npr. u mozgu ili određenom regionu) srodnika na to uočeno odsustvo bolesti, poremećaja ili stanja. U mnogim tehničkim rešenjima, tako izmenjeni nivo je sniženi nivo.

[0077] Primeri bolesti, poremećaja i stanja u vezi sa dopaminom mogu uključivati albinizam, Alchajmerovu bolest, ambliopiju, angelmanov sindrom, prednju ishemijsku optičku neuropatiju, afaziju, bol u leđima, depresiju, nedostatak dopamin beta-hidroksilaze, zavisnost od lekova (npr. alkohola, kokaina, opijata) /zloupotreba, disleksiju, distoničnu cerebralnu paralizu, Hantingtonovu bolest, hipotenzivnu sinkopu, poremećaj kontrole impulsa, medularni karcinom, bolest motornih neurona, poremećaj pokreta, multisistemsku atrofiju, ortostatsku hipotenziju, ortostatsku netoleranciju, Parkinsonovu bolest, prionsku bolest, sindrom nemirnih nogu, bolesti mrežnjače, šizofreniju, povredu kičmene moždine, spinalnu mišićnu atrofiju, spinocerebelarnu ataksiju, moždani udar, karcinom štitne žlezde, neoplazmu štitne žlezde, Turetov sindrom, itd.

[0078] U nekim tehničkim rešenjima, bolesti, poremećaji ili stanja u vezi sa dopaminom mogu biti ili sadržati jedan ili više proliferativnih poremećaja (npr. kancere), inflamatorna stanja, neurodegenerativne bolesti, itd., i njihove kombinacije.

[0079] U mnogim tehničkim rešenjima, bolesti, poremećaji ili stanja u vezi sa dopaminom su neurodegenerativni poremećaji (npr. PD, AD, HD).

[0080] Tehnička rešenja predmetnog obelodanjivanja su posebno relevantna za lečenje PD. Generalno, pacijent kome se administrira ovde opisana terapija može biti u bilo kojoj fazi PD. U mnogim tehničkim rešenjima, međutim, pacijent sa PD je u umerenoj do uznapredovaloj fazi, na primer u skladu je sa Hoehn i Iahr (H&I) stadijumom II ili višim. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent sa PD doživljava motoričke fluktuacije i hiper-/diskineziju. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent sa PD je primio prethodnu terapiju jednog ili više konvencionalnih lečenja kao što su ovde opisana (npr. koji uključuju povremeno doziranje i/ili izlaganje pacijenta aktivnim sredstvima. U nekim posebnim tehničkim rešenjima, pacijent sa PD možda je prethodno primio oralnu terapiju levodopom i ima motorne fluktuacije. U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje sugeriše da takve motoričke fluktuacije mogu biti rezultat, barem donekle, pulsirajuće dopaminergičke stimulacije, u nekim situacijama uz kratak poluživot i/ili nestalnu apsorpciju (npr. kao rezultat pražnjenja želuca) oralne terapije levodopom. U nekim aspektima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje uvid da određene kompozicije koje su ovde obezbeđene (uključujući posebno određene kompozicije gela za intra-intestinalnu administraciju koje uključuju kao aktivne supstance svako od (a) sredstva za zamenu dopamina; (b) DDI; i (c) COMT inhibitor), mogu obezbediti različite prednosti u lečenju takvih pacijenata. Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, predloženo je da takve kompozicije mogu postići suštinski kontinuiranu dopaminergičku stimulaciju kod ovih (i drugih) pacijenata, čime se poboljšava terapijski ishod i, posebno, smanjuje rizik od razvoja ili pogoršanja motoričkih fluktuacija.

[0081] Pacijent se može lečiti sa nekoliko tableta dnevno, ali obično prima koktel lekova protiv Parkinsonove bolesti. Pacijent se takođe može lečiti kontinuiranijom dopaminergičkom stimulacijom kao što je levodopa karbidopa intestinalni gel (DUODOPA<®>, DUOPA<®>), apomorfin, DBS i/ili flaster ili njihova kombinacija.

[0082] Trenutna preporučena terapija za bolesti, poremećaje i stanja u vezi sa dopaminom često uključuje administriranje dopamina, prekursora jedinjenja (npr. levodopa, melevodope, etilevodopa) koje se metabolički konvertuje u dopamin nakon administracije, drugog tipa sredstva za zamenu dopamina. Konkretno, metabolički prekursor levodopa se obično administrira u lečenju neurodegenerativnih bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa dopaminom, posebno kao što je PD.

Sredstva za zamenu dopamina

[0083] Kao što je gore navedeno, mnoge bolesti, poremećaji i stanja u vezi sa dopaminom su povezani sa smanjenim nivoima dopamina u jednom ili više relevantnih tkiva ili mesta. Preporučena terapija često uključuje administraciju dopamina ili nekog prekursora koji se metabolički pretvara u dopamin nakon administracije. Posebno, s obzirom na to da dopamin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, alternativna sredstva koja prolaze su posebno poželjna za lečenje neurodegenerativnih bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa dopaminom, posebno kao što je PD. Takva sredstva se ovde pominju kao "sredstva za zamenu dopamina" i uključuju, na primer, metaboličke prekursore dopamina (levodopa). U stanju tehnike su poznate različite komercijalne formulacije i preparati takvih sredstava, uključujući određene oralne (npr. kapsule ili tablete), transdermalne (npr. flaster), parenteralne (npr. subkutane, intravenske, intratekalne, itd., posebno za infuziju), i/ili druge (npr. gel, a posebno intra-intestinalni gel) formulacije.

[0084] Terapija levodopom je trenutno standard za lečenje PD.

[0085] Levodopa, aromatična amino kiselina, je belo, kristalno jedinjenje, slabo rastvorljivo u vodi, sa molekulskom masom od 197.2. Hemijski je označena kao (-)-L-α-amino-β-(3,4-dihidroksibenzen) propanska kiselina. Njegova empirijska formula je C9H11NO4i njegova strukturna formula je:

[0086] Levodopa je metabolički prekursor ne samo dopamina, već i drugih neurotransmitera kao što su norepinefrin (noradrenalin) i epinefrin (adrenalin), koji su, kao i dopamin, članovi klase kateholamina.

[0087] Doziranje i administracija levodope, posebno kod osoba koje pate od PD, mogu predstavljati izazov. Pre nego što pojedinci razviju kliničke simptome PD, oni će već izgubiti 50 do 60% dopaminskih neurona u mozgu, što dovodi do odgovarajućeg smanjenja koncentracije dopamina od približno 70 do 80%. U ranoj fazi bolesti, preživeli neuroni su još uvek u stanju da preuzmu levodopu, skladište je kao dopamin i polako je oslobađaju tokom vremena na kontinuiran i relativno konstantan način uprkos fluktuirajućim nivoima levodope u plazmi zbog kratkog poluživota levodope i često nepredvidive crevne apsorpcije oralnog leka. Međutim, sa progresijom bolesti više dopaminskih neurona umire i ovaj puferski kapacitet se gubi.

[0088] S vremenom pacijenti počinju da primećuju da blagotvorni efekti levodope traju nekoliko sati, i zatim se smanjuju ili nestaju, što je fenomen poznat kao motorne fluktuacije. Kako se više gubi dopaminskih neurona, klinički odgovor pacijenta će više odražavati fluktuacije u koncentraciji levodope u krvi, i na kraju odgovor levodope može trajati samo 1 ili 2 sata da bi potom nestao. Zbog gubitka puferskog kapaciteta, dopaminski receptori će biti izloženi fluktuirajućim koncentracijama dopamina kao rezultat fluktuirajućih nivoa levodope u plazmi. Kada je koncentracija dopamina koji je dobijen iz levodope u mozgu previsoka, pacijent doživljava diskinezije (pokreti okretanja), a kada je koncentracija dopamina u mozgu preniska, simptomi PD se vraćaju. Ovo stvara terapijski prozor koji se vremenom postepeno sužava. Jednom kada pacijent pokaže diskinezije, dodavanje više dopaminskih lekova će povećati diskinezije, dok će smanjenje dopaminskih lekova povećati vreme odmora, gde se simptomi PD vraćaju.

[0089] Pulsirajuća stimulacija dopamina dobijena oralnim formulacijama levodope je samo donekle smanjena sa tradicionalnim oralnim formulacijama levodope sa produženim oslobađanjem. Alternativne formulacije i strategije doziranja se i dalje istražuju u nadi da će se poboljšati efikasna administracija levodope. Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje tehnologije za postizanje poboljšane administracije levodope, posebno u kombinaciji sa DDI i COMT inhibitorom, posebno obezbeđivanjem kompozicija i postupaka kojima se postiže kontrolisana izloženost svakom od ovih sredstava sa iznenađujućim benefitom za subjekta. Pored toga, u nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje kombinovane kompozicije (npr. kompozicije koje uključuju svaki od levodope, DDI i COMT inhibitora [posebno entakapona]) koje, kako je ovde pokazano, iznenađujuće poboljšavaju stabilnost levodope, u nekim tehničkim rešenjima čak u poređenju sa alternativnim formulacijama ista tri sredstva.

[0090] U nekim tehničkim rešenjima, u skladu sa predmetnim pronalaskom, levodopa se može administrirati oralno. U nekim tehničkim rešenjima, u skladu sa predmetnim pronalaskom, levodopa se može administrirati intra-intestinalno.

[0091] U skladu sa predmetnim pronalaskom, levodopa se može administrirati u obliku gela. U nekim posebnim tehničkim rešenjima, levodopa se može administrirati intra-intestinalno u obliku gela.

[0092] Različiti formati za administraciju levodope i njihove kompozicije su poznati u stanju tehnike. Neke takve kompozicije uključuju posebne inhibitore enzima koji su povezani sa metaboličkom degradacijom levodope. Na primer, PARCOPA<®>tablete sadrže levodopu i karbidopu, i karakteriše ih brza dezintegracija na jeziku koji ne zahteva vodu da bi se olakšalo rastvaranje ili gutanje; SINEMET<®>i SINEMET<®>CR su tablete sa produženim oslobađanjem koje sadrže levodopu i karbidopu; KINSON<®>tablete sadrže i levodopu i karbidopu; MADOPAR<®>tablete sadrže levodopu i benzerazid hidrohlorid; i STALEVO<®>su tablete koje sadrže levodopu, karbidopu i entakapon.

[0093] Pored toga, DUODOPA<®>je intestinalni gel koji sadrži kombinaciju levodope i karbidope u odnosu 4 prema 1 za koji se opisuje da obezbeđuje kontinuiranu intestinalnu infuziju levodope. Prijavljeno je da primena u obliku gela smanjuje motoričke fluktuacije i povećava vreme "uključenja" kod pacijenata (npr. sa uznapredovalom PD), u odnosu na onu primećenu kod oralnih formulacija. Veruje se da su motoričke fluktuacije i hiper-diskinezije smanjene kod pacijenata koji primaju DUODOPA<®>(u odnosu na one koji primaju oralnu terapiju) jer se koncentracije levodope u plazmi održavaju na stabilnom nivou u okviru terapijskog okvira. DUODOPA<®>se administrira preko umetnute cevi direktno u duodenum. Levodopa se brzo i efikasno apsorbuje iz creva kroz sistem za transport aminokiselina visokog kapaciteta. Levodopa ima istu bioraspoloživost (81-98%) kada se primenjuje putem DUODOPA<®>gela kao i kada se administrira u tabletama. Međutim, varijacije u koncentraciji levodope/dopamina u plazmi kod pojedinca su znatno manje kada se levodopa administrira putem DUODOPA<®>gela (u poređenju sa tabletama); predloženo je da se takva smanjena varijacija može pripisati kontinuiranoj intestinalnoj administraciji koju postiže DUODOPA<®>gel, čime se izbegava uticaj brzine pražnjenja želuca na brzinu apsorpcije. Sa početnom visokom jutarnjom dozom DUODOPA<®>intestinalnog gela, terapijski nivo levodope/dopamina u plazmi se postiže u roku od 10-30 minuta.

[0094] Konkretne dostupne farmaceutske kompozicije levodope, uključujući STALEVO<®>tablete, opisane su na primer u US patentima br. 6,500,867 B1 i 6,797,732 B2. Oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže levodopu, karbidopu i entakapon su obelodanjene u WO 2008/053297, WO 2012/147099, US 2006/0222703, i WO 2009/098661. Određene kompozicije gela levodope, i posebno forme intra-intestinalnog gela kao što je DUODOPA<®>su opisane, na primer u US 5,635,213 i EP 0670713 B1.

[0095] Informacije o propisivanju za PARCOPA<®>ukazuju na to da se isporučuje u tri jačine: PARCOPA<®>25/100, koji sadrži 25 mg karbidope i 100 mg levodope; PARCOPA<®>10/100, koji sadrži 10 mg karbidope i 100 mg levodope; i PARCOPA<®>25/250, koji sadrži 25 mg karbidope i 250 mg levodope. Neaktivni sastojci su aspartam, limunska kiselina, krospovidon, magnezijum stearat, manitol, mikrokristalna celuloza, prirodna i veštačka aroma mente i natrijum bikarbonat. PARCOPA<®>10/100 i 25/250 takođe sadrži FD&C plavo #2 HT aluminijumsko jezero. PARCOPA<®>25/100 takođe sadrži žuti 10 gvožđe oksid. PARCOPA<®>je indikovan za lečenje simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti (paralisis agitans), postencefalitičkog parkinsonizma i simptomatskog parkinsonizma koji može da prati povredu nervnog sistema intoksikacijom ugljen monoksidom i/ili intoksikacijom manganom. PARCOPA<®>je indikovan u ovim uslovima kako bi se omogućila administracija nižih doza levodope sa smanjenom mučninom i povraćanjem, sa bržom titracijom doze, nešto lakšim odgovorom i sa suplementacijom piridoksina (vitamin B6). Preporučeno doziranje uključuje početak sa jednom tabletom PARCOPA<®>25/100 tri puta dnevno. Ovaj raspored doziranja obezbeđuje 75 mg karbidope dnevno. Doziranje se može povećati za jednu tabletu svaki dan ili svaki drugi dan, po potrebi, sve dok se ne dostigne doza od osam tableta PARCOPA<®>25/100 dnevno. Ako se primenjuje PARCOPA<®>10/100, doziranje može započeti jednom tabletom tri ili četiri puta dnevno. Međutim, ovo neće obezbediti adekvatnu količinu karbidope za mnoge pacijente. Doziranje se može povećati za jednu tabletu svaki dan ili svaki drugi dan dok se ne dostigne ukupno osam tableta (2 tablete četiri puta dnevno).

[0096] Informacije o propisivanju koje se daju uz SINEMET<®>tablete opisuju ih kao "kombinaciju karbidope i levodope" i indikovane su za "lečenje Parkinsonove bolesti". SINEMET<®>tablete sadrže 25 mg karbidope i 100 mg levodope, i doziraju se tri puta dnevno. Doziranje se može povećati za jednu tabletu svaki dan ili svaki drugi dan, po potrebi, do maksimalne dnevne doze od osam tableta. SINEMET<®>ne treba administrirati subjektu koji je inače izložen levodopi; doziranje SINEMET<®>ne treba započeti najmanje dvanaest sati nakon što je druga administracija levodope prekinuta.

[0097] Informacije o propisivanju KINSON<®>tableta ukazuju na to da sadrže 100 mg levodope i 25 mg anhidrovane kabidope. Tablete takođe sadrže sledeće neaktivne sastojke: mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, prečišćeni talk, povidone, magnezijum stearat, hinolin žuta CI 47005. KINSON<®>tablete su odobrene za lečenje PD i Parkinsonovog sindroma. Za njih se kaže da su korisne u ublažavanju mnogih simptoma parkinsonizma, posebno rigidnosti i bradikinezije, i takođe se navodi da su često korisne u lečenju tremora, disfagije, sijaloreje i posturalne nestabilnosti povezane sa Parkinsonovom bolešću i sindromom. Kao i kod mnogih drugih kombinovanih proizvoda levodope/karbidope, KINSON<®>se ne preporučuje za administraciju pacijentima koji primaju drugu terapiju levodopom; administraciju levodope treba prekinuti najmanje 12 sati pre početka terapije lekom KINSON<®>. Preporučuje se titrirano doziranje, tako da je doza prilagođena svakom pojedinačnom pacijentu, iako je primećeno da je periferna dopamin dekarboksilaza zasićena karbidopom na približno 70-100 mg dnevno i da je veća verovatnoća da će pacijenti koji primaju manje od ove količine imati mučninu i povraćanje.

[0098] Prema informacijama o propisivanju, MADOPAR<®>je opisan kao "lek koji se primenjuje za lečenje Parkinsonove bolesti" koji sadrži "benzerazid hidrohlorid/levodopu". MADOPAR<®>tablete sadrže 50 mg levodope i 12.5 mg benserazid hidrohlorida; preporučena doza je četiri do osam kapsula dnevno.

[0099] Informacije o propisivanju koje se daju uz STALEVO<®>tablete, opisuju ih kao "kombinaciju karbidope, levodope i entakapona" i ukazuju da se one primenjuju u "lečenju Parkinsonove bolesti". STALEVO<®>tablete sadrže 50 mg karbidope, 200 mg levodope i 200 mg entakapona; maksimalna preporučena doza je šest tableta u periodu od 24 sata.

[0100] Informacije o propisivanju koje se daju uz DUOPOPA<®>ukazuju da gel sadrži 20 mg levodope i 5 mg karbidopa monohidrata na 1 mL gela. Neaktivni sastojci uključuju natrijum karmelozu i prečišćenu vodu. DUOPOPA<®>je odobren u Sjedinjenim Državama za lečenje uznapredovale idiopatske Parkinsonove bolesti sa teškim motoričkim fluktuacijama uprkos optimizovanom oralnom lečenju. Preporučuje se da se potvrdi pozitivan klinički odgovor na DUOPOPA<®>administriran putem privremene nazoduodenalne sonde pre nego što se ubaci trajna perkutana endoskopska gastrostomija (PEG). DUOPOPA<®>se takođe može isporučiti direktno u pacijentovo tanko crevo. DUOPOPA<®>je namenjen za kontinuiranu dnevnu intestinalnu administraciju. Preporučuje se primena sa portabilnom (konkretno, CADD-nasleđenom DUOPOPA<®>pumpom (CE 0473)) direktno u duodenum putem permanentne sonde putem perkutane endoskopske gastrostomije (PEG) sa spoljnom transabdominalnom cevčicom i unutrašnjom crevnom cevčicom, posebno za dugotrajnu administraciju. Alternativno, radiološka gastrojejunostomija se može razmotriti ako PEG nije pogodan iz bilo kog razloga. Preporučuje se primena privremene nazoduodenalne sonde kako bi se utvrdilo da li pacijent povoljno reaguje na ovaj postupak lečenja i da se prilagodi doza pre početka lečenja trajnom sondom. Doza se obično podešava optimalnom kliničkom odgovoru za pojedinačnog pacijenta, što znači maksimiziranje funkcionalnog vremena uključenja tokom dana minimiziranjem broja OFF epizoda i vremena OFF (bradikinezija) i minimiziranje vremena uključenja uz onemogućavanje diskinezije. Preporučuje se da se barem u početku daje DUOPOPA<®>na početku kao monoterapija (tj. administrira se subjektu koji istovremeno ne prima drugu terapiju).

[0101] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje i/ili koristi farmaceutsku kompoziciju gela za intra-intestinalnu administraciju levodope. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 10 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 20 mg/ml, oko 25 mg/ml, oko 30 mg/ml, oko 35 mg/ml, oko 40 mg/ml, oko 45 mg/ml, oko 50 mg/ml, oko 55 mg/ml, oko 60 mg/ml, oko 65 mg/ml, oko 70 mg/ml, oko 75 mg/ml, oko 80 mg/ml, oko 85 mg/ml, oko 90 mg/ml, oko 95 mg/ml, oko 100 mg/ml, oko 105 mg/ml, oko 110 mg/ml, oko 115 mg/ml, oko 120 mg/ml, oko 125 mg/ ml, oko 130 mg/ml, oko 135 mg/ml, oko 140 mg/ml, oko 145 mg/ml, ili oko 150 mg/ml levodope. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko, 10 mg/ml do oko 150 mg/ml, 10 mg/ml do oko 140 mg/ml, 10 mg/ml do oko 130 mg/ml, 10 mg/ml do oko 120 mg/ml, 10 mg/ml do oko 110 mg/ml, 10 mg/ml do oko 100 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 90 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 85 mg/ml , oko 10 mg/ml do oko 80 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 75 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 70 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 65 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 55 mg/ml, oko 10 mg/ml do oko 50 mg/ml, ili oko 20 mg/ml do oko 50 mg/ml, levodope.

[0102] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje može da obezbedi ili koristi farmaceutsku kompoziciju za oralnu administraciju levodope. U nekim tehničkim rešenjima, takav sastav sadrži oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, ili oko 300 mg levodope.

Inhibitor dopamin dekarboksilaze (DDI)

[0103] Levodopa ima kratak poluživot u telu, 30 do 60 minuta, i nakon uzimanja same levodope, više od 90% se metaboliše u dopamin pre nego što levodopa stigne u mozak. Dakle, mnogi protokoli za administitanje levodope uključuju administraciju velikih doza, koje zatim dovode do visokih ekstracerebralnih koncentracija dopamina koje često mogu biti praćene mučninom i drugim neželjenim nuspojavama. Da bi se povećala bioraspoloživost levodope i smanjila njena neželjena dejstva, levodopa se zato obično administrira istovremeno sa inhibitorom dopamin dekarboksilaze (DDI), tipično karbidopom (L-2-hidrazino-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-metilpropanska kiselina) ili benzerazidom (DL-2'-(2,3,4-trihidroksibenzil) serin hidrazidom), koji inhibira konverziju levodope u dopamin izvan mozga i koji ne prelazi krvno-moždanu barijeru.

Karbidopa

[0104] Karbidopa, inhibitor dekarboksilacije aromatičnih amino kiselina, je belo, kristalno jedinjenje, slabo rastvorljivo u vodi, sa molekulskom masom od 244.2. Hemijski je označen kao monohidrat (-)-L-a-hidrazino-β-metil-b-(3,4-dihidroksibenzen) propanoinske kiseline.

[0105] Karbidopa često postoji i/ili se koristi u obliku monohidrata, koji ima molekulsku masu od 226.3. Njegova empirijska formula je C10H14N2O4x H2O, i strukturna formula je:

[0106] U mnogim tehničkim rešenjima, upućivanje na količinu karbidope po masi ili masenom procentu može se shvatiti kao količina koja se nalazi u toj masi (ili masenom procentu) karbidopa monohidrata (tj. može biti ili se shvati kao količina ekvivalentna navedenoj masi karbidope monohidrata).

[0107] Karbidopa je dostupna u različitim formatima za administraciju do pacijenta. Na primer, karbidopa se prodaje kao oralna tableta pod imenom Lodosyn. Lodosyn tablete sadrže 25 mg karbidope i indikovan je za primenu sa karbidopom-levodopom ili sa levodopom u lečenju simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti (paralisis agitans), postencefalitičnog parkinsonizma i simptomatskog parkinsonizma, koji može uslediti nakon povrede nervnog sistema intoksikacijom ugljen monoksidom i/ili intoksikacijom manganom. Lodosyn se posebno koristi sa karbidopalevodopom kod pacijenata kod kojih doza karbidopa-levodopa obezbeđuje manju od adekvatne dnevne doze (obično 70 mg dnevno) karbidope. Za Lodosin se posebno kaže da se primenjuje sa levodopom kod povremenih pacijenata čija doza karbidope i levodope zahteva odvojenu titraciju svakog leka. Prijavljeno je da primena Lodosyn-a sa karbidopom-levodopom ili sa levodopom omogućava administitanje nižih doza levodope sa smanjenom mučninom i povraćanjem, bržom titracijom doze i nešto lakšim odgovorom nego što je inače primećeno pri administraciji relevantnog formata/režima levodope. Međutim, primećuje se da pacijenti sa izrazito nepravilnim ("on-off") odgovorima na levodopu nisu imali koristi od dodavanja karbidope. Lodosyn treba dozirati titracijom. Za većinu pacijenata se kaže da reaguje na 1:10 proporciju karbidope i levodope, pod uslovom da je dnevna doza karbidope 70 mg ili više dnevno. Maksimalna dnevna doza koju treba administrirati subjektima koji primaju Lodosyn (bilo kao jedini izvor karbidope ili u kombinaciji sa levodopom/karbidopom proizvodom) ne bi trebalo da prelazi 200 mg.

[0108] Kao što je gore objašnjeno, karbidopa je takođe dostupna u određenim formatima u kojima je obezbeđena u kombinaciji sa levodopom (npr. oralni formati i intra-intestinalni gel formati).

[0109] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje i/ili koristi kompoziciju farmaceutskog gela. U određenim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje kompoziciju gela (npr. za intra-intestinalnu administraciju) koja sadrži farmaceutski aktivno sredstvo koje sadrži ili se sastoji od karbidope u kombinaciji sa sredstvom za zamenu dopamina (levodopom) i COMT inhibitorom (entakaponom).

[0110] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje i/ili koristi kompoziciju gela (npr. za intra-intestinalnu administraciju ) koja sadrži oko 0.5 mg/ml, oko 1.0 mg/ml, oko 1.5 mg/ml, oko 2.0 mg/mg, 2.5 mg/ml, oko 3.0 mg/mg, oko 3.5 mg/mg, oko 4.0 mg/mg, oko 4.5 mg/mg, oko 5 mg/ml, oko 5.5 mg/mg, oko 6.0 mg/mg, oko 6.5 mg/ mg, oko 7.0 mg/mg, oko 7.5 mg/ml, oko 8.0 mg/mg, oko 8.5 mg/mg, oko 9.0 mg/mg, oko 9.5 mg/mg, oko 10 mg/ml, oko 12.5 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 17.5 mg/ml, ili oko 20 mg/ml karbidope. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 2.5 mg/ml do oko 25 mg/ml, oko 2.5 mg/ml do 22.5 mg/ml, oko 2.5 mg/ml do oko 20 mg/ml, oko 2.5 mg/ml do oko 17.5 mg/ml, oko 2.5 mg/ml do oko 15 mg/ml, oko 2.5 mg/ml do oko 12.5 mg/ml, ili oko 2.5 mg/ml do oko 10 mg/ml karbidope.

[0111] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje i/ili koristi farmaceutsku kompoziciju gela za intra-intestinalnu administraciju inhibitora dopamin dekarboksilaze. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 2.5 mg/ml, oko 5.0 mg/ml, oko 7.5 mg/ml, oko 10 mg/ml, oko 12.5 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 17.5 mg/ml, ili oko 20 mg/ml jednog ili više inhibitora dopamin dekarboksilaze.

[0112] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje može da obezbedi ili koristi farmaceutsku kompoziciju za oralnu administraciju DDI. U nekim kompozicijama sadrži oko 12.5 mg do oko 75 mg jednog ili više DDI.

Inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT)

[0113] U nekim tehničkim rešenjima, karakteristike predmetnog pronalaska uključuju prepoznavanje da se određeni korisni efekti mogu postići i/ili izbeći problemi administracijom COMT inhibitora u kompoziciji gela, i posebno u intra-intestinalnoj komoziciji gela, u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvima (sa levodopom i sa DDI). Predmetno obelodanjivanje pokazuje, na primer, da intra-intestinalna administracija COMT inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji gela ima posebnu korist za subjekte koji primaju terapiju sa prekursorom dopamina, i posebno sa levodopom. Prema predmetnom pronalasku COMT inhibitor je entakapon.

[0114] U nekim tehničkim rešenjima, takva administracija dozvoljava smanjenu izloženost subjekata levodopi u odnosu na onu koja je potrebna sa drugim formatima i/ili režimima za administriranje levodope (npr. samostalno, u kombinaciji sa DDI (npr. karbidopa), i/ili u drugom formatu).

[0115] Alternativno ili dodatno, takva administracija može smanjiti negativne efekte (npr. nivo hidrazina) kod subjekata koji primaju terapiju sa levodopom i DDI (npr. karbidopom). Dalje, predmetno obelodanjivanje posebno pokazuje poboljšane karakteristike stabilnosti skladištenja za određene gel kompozicije kada je COMT inhibitor (npr. entakapon) uključen u kompoziciju.

[0116] U nekim aspektima, predmetno obelodanjivanje uspostavlja takve poboljšane karakteristike stabilnosti skladištenja za farmaceutske gel kompozicije koje sadrže levodopu i karbidopu; to jest, predmetno obelodanjivanje pokazuje takve poboljšane karakteristike stabilnosti skladištenja kada je COMT inhibitor (npr. entakapon) uključen u kompoziciju gela koja sadrži levodopu i karbidopu u poređenju sa inače uporedivom kompozicijom kojoj nedostaje COMT inhibitor. Nalazi dati kao primeri mogu se razumno generalizovati na druge kombinacije COMT inhibitora, DDI inhibitora i/ili prekursora dopamina što će stručnjacima iz date oblasti tehnike biti jasno čitanjem predmetnog obelodanjivanja.

[0117] Dalje, predmetno obelodanjivanje dokumentuje iznenađujuću osobinu određenih gel kompozicija koje sadrže prekursor dopamina (npr. levodopu), DDI (npr. karbidopu), i COMT inhibitor (npr. entakapon) u tome da intra-intestinalna administracija takvih kompozicija pojačava bioraspoloživost prekursora dopamina u većoj meri nego što je primećeno kod uporedivih kompozicija u drugim formatima.

[0118] Kod pacijenata sa PD, levodopa se nakon periferne administracije takođe može direktno metabolisati enzimom katehol-O-metiltransferazom (COMT) u 3-O-metildopu (3-OMD; 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanin). Da bi se dalje produžio poluživot levodope u telu, inhibitor katehol-O-metiltransferaze, tipično entakapon ((2E)-2-cijano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-prop-2-enamid) je administriran u kombinaciji sa levodopom i karbidopom. Entakapon kao inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT) je opisan u evropskom patentu br. 0444899 B1. Drugi COMT inhibitor koji se primenjuje kao dodatak leku levodopa/karbidopa je tolkapon (3-dihidroksi-4'-metil-5-nitrobenzofenon). Nedavno razvijen COMT inhibitor za dodatnu terapiju levodopi je opikapon (2,5-dihloro-3-[5-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil]-1,2,4-oksadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridin-1-oksid).

[0119] Entakapon, inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT), je jedinjenje nitro-katehol strukture sa molekulskom masom od 305.3. Hemijski naziv entakapona je (E)-2-cijano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamid. Njegova empirijska formula je

C14H15N3O5i njegova strukturna formula je:

[0120] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje i/ili koristi farmaceutsku kompoziciju gela za intra-intestinalnu administraciju entakapona. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 5.0 mg/ml, oko 10 mg/ml, oko 15 mg/ml, oko 20 mg/ml, oko 25 mg/ml, oko 30 mg/ml, oko 35 mg/ml, oko 40 mg/ml, oko 45 mg/ml, oko 50 mg/ml, oko 55 mg/ml, oko 60 mg/ml, oko 65 mg/ml, oko 70 mg/ml, ili oko 75 mg/ml entakapona. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 5.0 mg/ml do oko 100 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 90 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 85 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 80 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 75 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 70 mg/ml, about 5.0 mg/ml do oko 65 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 60 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 55 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 50 mg/ml, oko 5.0 mg do oko 45 mg/ml, oko 5.0 mg/ml do oko 40 mg/ml entakapona.

[0121] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje može da obezbedi ili koristi farmaceutsku kompoziciju za oralnu administraciju entakapona. U nekim tehničkim rešenjima, takva kompozicija sadrži oko 12.5 mg do oko 250 mg entakapona.

Intra-intestinalne kompozicije

[0122] Učinjeni su određeni pokušaji da se poboljša stabilnost levodope u farmaceutskim komozicijama i/ili poboljša konzistentnost njene isporuke, na primer u nadi da će se smanjiti jedno ili više neželjenih dejstava (npr. diskinezije) pri administraciji levodope i/ili smanjiti učestalost i/ili dužine "isključenih perioda".

[0123] Na primer, kao što je gore objašnjeno, razvijene su infuzione tehnologije (posebno za lečenje pacijenata sa PD u kasnoj fazi), prema kojima se levodopa kontinuirano administrira kroz infuziju preko spoljne pumpe i direktno u deo tankog creva (npr. duodenum ili jejunum) gde se većina levodope apsorbuje. Veruje se da takav pristup obezbeđuje kontinuiranije nivoe u plazmi, koji zauzvrat imaju za cilj da postignu smanjenje perioda isključenja i diskinezije. Takođe je poznato da kontinuirana isporuka može da smanji motoričke komplikacije, jer su takve komplikacije posledica nefiziološke, i povremene administracije leka. (Olanow i saradnici, www.thelancet.com/neurology, Vol 13, P 141-149, 2014) Međutim, zbog niske rastvorljivosti levodope i karbidope u vodi, morale su se koristiti velike količine rastvora levodope/karbidope koje su bile glomazne i nepraktične za pacijenta.

[0124] Druge razvijene tehnologije uključuju, na primer tečnu kompoziciju levodope i karbidope koja je stabilizovana limunskom kiselinom i EDTA, kao što je opisano u EP 1670450 B1.

[0125] Dalje, kao što je gore diskutovano, razvijena je tehnologija intra-intestinalnog gela u kojoj se mikronizovana levodopa i karbidopa suspenduju u gelu za zgušnjavanje metil celuloze, i kompozicija se isporučuje direktno u duodenum intraduodenalnom infuzijom. Konkretno, intraintestinalni gel koji sadrži 20 mg/ml levodope i 5 mg/ml karbidope za intraduodenalnu infuziju se prodaje pod trgovačkim imenom DUODOPA<®>. Takve farmaceutske formulacije za intraduodenalnu administraciju su obelodanjene u US 5,635,213 i EP 0670713 B1. Dugotrajna 24-časovna intestinalna administracija levodope/karbidope je obelodanjena u WO 2007/138086 A1. Prijavljeno je da DUODOPA<®>pokazuje/postiže poboljšanja u hemijskoj stabilnosti levodope u vodenom medijumu u poređenju sa onim koji su uočeni za druge formate levodope. Takođe je prijavljeno da DUODOPA<®>ima korisne karakteristike distribucije čestica (npr. odsustvo sedimentacije), i da je primenljiv za lečenje PD.

[0126] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje određene kompozicije i terapijske režime koji pokazuju poboljšanja čak i u odnosu na DUODOPA<®>. U nekim tehničkim rešenjima, na primer, obezbeđene kompozicije (uključuju specifično farmaceutske kompozicije gela koje poput DUODOPA<®>) uključuju i levodopu i karbidopu, dalje uključuju COMT inhibitor (npr. entakapon). Tako, u nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje gel komozicije npr. za intra-intestinalnu administraciju) koje sadrže farmaceutski aktivno sredstvo koje sadrži ili se sastoji od COMT inhibitora (npr. entakapona) u kombinaciji sa sredstvom za zamenu dopamina (npr. levodopom) i DDI (karbidopom).

[0127] Između ostalog, predmetno obelodanjivanje identifikuje izvor problema sa DUODOPA<®>kao farmaceutskim formatom za skladištenje i/ili administraciju levodope. Specifično, predmetno obelodanjivanje pretpostavlja da DUODOPA<®>ima relativno kratak rok trajanja (npr. 15 nedelja u frižideru (npr. 2-8 °C), 16 sati na sobnoj temperaturi (npr.

25°C)). Peporučuje se čak da se DUODOPA<®>čuva u zamrznutom stanju kako bi mu se produžio rok trajanja. Na primer, jedna kaseta leka može da se koristi samo do 16 sati.

[0128] Prijavljeno je da se intraduodenalna administracija DUODOPA<®>može ponekad kombinovati sa oralnom administracijom entakapona, što može povećati bioraspoloživost levodope. (https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20786, poslednji put posećena 3. septembra, 2015) Međutim, predmetno obelodanjivanje identifikuje izvor problema ovakvim strategijama, s obzirom na to da nivo leka u plazmi varira usled nepredvidive crevne apsorpcije oralnog leka, kao što je gore navedeno. Prema tome predmetno obelodanjivanje shvata da može biti izazov da se obezbedi konzistentan rezultat sa oralnom administracijom entakapona, i zbog toga dalje prepoznaje da su poboljšane strategije za administraciju trostruke kombinacije levodope, DDI i entakapona poželjne i da se mogu razviti.

[0129] Stabilna tečna kompozicija koja sadrži levodopu, karbidopu i entakapon zajedno sa argininom i opciono megluminom za inter alia intraduodenalnu administraciju je obelodanjena u WO 2012/0666538.

[0130] Predmetno obelodanjivanje obuhvata uvid da se određeni korisni efekti mogu postići obezbeđivanjem i korišćenjem određenih kompozicija gela (npr. za intra-intestinalnu administraciju) koje sadrže COMT inhibitor (npr. entakapon), i dalje, da određene takve gel kompozicije, npr. gde je farmaceutski aktivno sredstvo uključeno u kompozicijama koje sadrže ili se sastoje od kombinacije sredstva za zamenu dopamina (npr. levodope), DDI (npr. karbidope), i COMT inhibitora (npr. entakapona), imaju izvesna neočekivana vredna svojstva u poređenju sa drugim dostupnim formatima koji uključuju neke ili sva navedena sredstva. Na primer, između ostalog, predmetno obelodanjivanje pokazuje da obezbeđene gel kompozicije sa tri sredstva mogu obezbediti stabilan nivo leka u plazmi i dug rok trajanja u poređenju sa drugim formatima.

[0131] U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije koje obezbeđuje predmetni pronalazak se razlikuju od prethodno poznatog levodopa/karbidopa intra-intestinalnog gela (u daljem tekstu skraćeno kao "LCIG"), kao što je DUODOPA<®>. Između ostalog, u nekim tehničkim rešenjima, obezbeđene kompozicije su karakterisane, na primer poboljšanom stabilnosti uključenih aktivnih sredstava u poređenju sa drugim komozicijama (npr. DUODOPA<®>) koje uključuju takva sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđene kompozicije mogu da sadrže i/ili mogu da se doziraju tako da pacijent prima nižu ili manje frekventnu dozu jednog ili više uključenih aktivnih sredstava nego što je prisutno u i/ili se javlja kod drugih dostupnih komozicija koje sadrže sredstvo(a).

[0132] U nekim posebnim tehničkim rešenjima, obezbeđene kompozicije su ili uključuju intraintestinalne gelove i uključuju levodopu, DDI i COMT inhibitor. U nekim posebnim tehničkim rešenjima, obezbeđene kompozicije su intra-intestinalne gel kompozicije koje su suštinski slične jednoj ili više referentnih kompozicija opisanih u jednom ili više intra-intestinalnih gelova i/ili koje se prodaju kao DUODOPA<®>, ali se razlikuju od takvih referentnih kompozicija po tome što uključuju COMT inhibitor, kao što je entakapon, unutar njih.

[0133] U poređenju sa LCIG, uključivanje COMT inhibitora (entakapona) u skladu sa određenim tehničkim rešenjima predmetnog pronalaska, može smanjiti dnevni unos levodope, za oko 1030%, čime se smanjuje rizik od razvoja propratnih efekata levodope kod pacijenta, kao što su diskinezija i motorna fluktuacija.

[0134] Smanjenje unosa levodope je takođe veoma poželjno. Prijavljene su teže neurografske abnormalnosti kod pacijenata lečenih LCIG infuzijom nego kod pacijenata koji su lečeni oralno. Stepen težine neuropatske promene u korelaciji sa povećanom dozom levodope.

[0135] U nekim tehničkim rešenjima, primena COMT inhibitora (entakapona) preko intraintestinalne gel kompozicije može dovesti do kontrolisane isporuke entakapona. U nekim tehničkim rešenjima, odvojena oralna administracija entakapona može da se kombinuje sa LCIG administracijom.

[0136] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje može da obezbedi ili koristi farmaceutsku kompoziciju DDI i levodope. U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos DDI prema levodopi u takvoj kompoziciji je oko 1:20 do oko 1:2, oko 1:15 do oko 1:2, oko 1:10 do oko 1:2, oko 1:8 do oko 1:4, oko 1:5 do oko 1:3, oko 1:15 do oko 1:8, ili oko 1:12 do oko 1:0. U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos DDI prema levodopi u takvoj kompoziciji je oko 1:12, oko 1:11, oko 1:10, oko 1:9, oko 1:8, oko 1:7, oko 1:6 , oko 1:5, oko 1:4, oko 1:3 ili oko 1:2.

[0137] U nekim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje može da obezbedi ili koristi farmaceutsku kompoziciju COMT inhibitora i levodope. U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos COMT inhibitora prema levodopi u takvoj kompoziciji je oko 10:1 do oko 0.5:1, oko 8:1 do oko 4:1, oko 5:1 do oko 3:1, oko 5:1 do oko 0.5:1, oko 3:1 do oko 0.5:1, ili oko 2:1 do oko 0.5:1. U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos COMT inhibitora prema levodopi u takvoj kompoziciji je oko 10:1, oko 9:1, oko 8:1, oko 7:1, oko 6:1, oko 5:1, oko 4 :1, oko 3:1, oko 2:1, oko 1:1 ili oko 0.5:1.

[0138] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđeni format gela je polučvrsta kompozicija u kojoj su farmaceutski aktivni sastojci (npr. levodopa, DDI i COMT inhibitor) prisutni u obliku čestica suspendovanih u vodenom nosaču koji ima viskoznost od najmanje oko 300 mPas, pri umerenoj brzini smicanja, kako je ovde definisano.

[0139] U nekim tehničkim rešenjima, čestice aktivnih sastojaka u kompoziciji intra-intestinalnog gela mogu imati maksimalnu veličinu čestica koja ne prelazi oko 80 µm, oko 60 µm, oko 40 µm ili oko 20 µm. Čestice mogu biti mikronizovane. Dalje, vodeni nosač ima viskoznost od najmanje 300 mPas, obično u opsegu od 300 do 5000 Pas, pri umerenoj brzini smicanja (između 20 i 500 s-

<1>).

[0140] U nekim tehničkim rešenjima, nosač može imati plastičnu ili pseudoplastičnu prirodu tako da će viskoznost biti smanjena tokom agitacije, pri čemu će biti lakše pumpati tečni vodeni nosač.

[0141] U nekim tehničkim rešenjima, vodeni nosač je obično disperzija ili rastvor farmaceutski prihvatljivog koloida, koloida polisaharidnog tipa rastvorljivog ili koji može bubriti u vodi, uključujući, na primer celulozu, metil celulozu, etil celulozu, karboksimetil celulozu, i njihove soli ksantansku gumu, karagenan ili sintetički polimer, npr. polivinilpirolidon ili poliakrilnu kiselinu, njihove kombinacije.

[0142] U nekim tehničkim rešenjima, viskoznost gel kompozicije može biti dovoljno visoka da nosi opterećenje aktivnim sastojcima leka bez tendencije ka sedimentaciji. U nekim tehničkim rešenjima, viskoznost možda neće biti previsoka tako da bi trebalo da bude moguće pumpanje gela, na primer, pomoću ambulantne pumpe (npr. uz razumnu potrošnju baterije).

[0143] U određenim tehničkim rešenjima, pogodna viskoznost se može dobiti podešavanjem molekulske mase korišćenog koloida u pogodan opseg, kao što je podešavanjem stepena polimerizacije. U nekim tehničkim rešenjima, viskoznost se može podesiti izborom odgovarajuće koncentracije koloida u vodenom sistemu.

[0144] U nekim tehničkim rešenjima, viskoznost intra-intestinalne gel kompozicije može biti najmanje oko 1800 mPas, ili u opsegu od oko 2200 do oko 4500 mPas.

[0145] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže druge komponente. Na primer, u nekim tehničkim rešenjima, takve kompozicije mogu da sadrže jednu ili više farmaceutski neaktivnih komponenti. U nekim tehničkim rešenjima, druge komponente mogu biti izabrane iz grupe koja se sastoji od helatora metala, konzervanasa, ekscipijenasa, surfaktanata, emolijenasa, pufera i njihovih kombinacija.

[0146] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže ili više agonista dopamina (npr., bromokriptin, kabergolin, pergolid, pramipeksol, ropinirol, rotigotin, apomorfin, dihidroergokristin mezilat, piribedil). Agonisti dopamina aktiviraju dopaminske receptore u odsustvu dopamina, oponašajući funkcije dopamina u mozgu.

[0147] U nekom tehničkom rešenju, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže jedan ili više inhibitora monoamin oksidaze tipa B (MAO-B) (npr., razagilin, selegilin). Monoamin oksidaza tipa B (MAO-B) razlaže dopamin u mozgu, katalizujući oksidativnu deaminaciju biogenih i ksenobiotskih amina.

[0148] U nekom tehničkom rešenju, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže jedan ili više antiholinergika (npr., antihistaminike, tropin, derivate tropina (npr., etre tropina)). Antiholinergici blokiraju vezivanje acetilholina za njegov receptor u nervnim ćelijama, stoga inhibiraju acetilholin u nervnom sistemu.

[0149] U nekom tehničkom rešenju, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže jedan ili više antagonista glutamata.

[0150] U nekom tehničkom rešenju, intra-intestinalne gel kompozicije dalje sadrže jedan ili više amantadina ili derivata amantadina.

[0151] Kompozicija intra-intestinalnog gela se može pripremiti mešanjem nosača sa vodom da bi se formirao gel i zatim dispergovanjem fino aktivnih komponenti (npr. levodopa, DDI i COMT inhibitor) u vodenom nosaču korišćenjem postupaka i aparata koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Pripremljene formulacije se zatim distribuiraju u pogodne posude za intraintestinalno, kao što je duodenalno, administriranje.

[0152] Intra-intestinalna gel kompozicija se može administrirati putem intestinalne administracije (npr. direktno u crevo (npr. duodenum ili jejunum)), direktnom jejunostomijom ili preko perkutane endoskopske gastrostomije.

[0153] U nekim tehničkim rešenjima, gel se administrira pomoću prenosive pumpe (npr. peristaltičkog ili tipa šprica). Primer peristaltičke pumpe je ona koja se prodaje pod trgovačkim imenom CADD-Legaci DUODOPA<®>pumpa (Smiths Medical, MN, SAD). Gel može biti sadržan u kaseti, vrećici ili bočici koja je pričvršćena za pumpu da bi se formirao sistem za isporuku. Sistem za isporuku je povezan sa duodenalnom cevčicom ili cevčicom za jejunum za intra-intestinalnu administraciju. Primer sistema za isporuku tipa šprica je prenosiva pumpa koja se prodaje pod trgovačkim imenom Cane Crono Infusion Pump (Applied Medical Technologi Ltd., Kembridž, UK).

[0154] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalni gel predmetnog pronalaska može se administrirati kontinuirano tokom perioda do oko 16 sati, oko 18 sati, oko 20 sati, oko 22 sata, oko 24 sata dnevno. U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalni gel predmetnog pronalaska može se administrirati kontinuirano više od jednog dana, nedelje ili meseca.

[0155] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalna gel kompozicija se administrira tako da isporučuje željenu količinu jednog ili više svojih aktivnih agenasa u toku dana (npr. u periodu od 24 sata).

Stabilnost

[0156] Jedna karakteristika određenih tehničkih rešenja ovog pronalaska se odnosi na stabilnost pri skladištenju, ili rok trajanja, farmaceutske kompozicije, a posebno intra-intestinalne gel kompozicije.

[0157] Rok trajanja intra-intestinalnog gela LCIG iz stanja tehnike (npr. DUODOPA<®>) u rashlađenom stanju je u osnovi određen razgradnjom karbidope, tačnije nivoom proizvoda razgradnje hidrazina za koji se smatra genotoksičnim.

[0158] Dok je za levodopu otkriveno da je relativno stabilna u LCIG iz stanja tehnike, kao i u intra-intestinalnim gel kompozicijama predmetnog pronalaska, otkriveno je da se karbidopa razgrađuje oko 50 procenata brže u odgovarajućoj intra-intestinalnoj gel kompoziciji koja dodatno sadrži entakapon.

[0159] U nekim tehničkim rešenjima, levodopa/karbidopa/entakapon gel kompozicije prema pronalasku obezbeđuju iznenađujuća svojstva koja ometaju formiranje konačnog proizvoda razgradnje karbidope (npr., hidrazina). U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije ovog pronalaska mogu imati povoljno snižen nivo hidrazina (npr. manje od oko 20 ppm, ili manje od oko 30 ppm) nakon dugotrajnog skladištenja u rashlađenom stanju u poređenju sa intraintestinalnim gelom LCIG ( npr. DUODOPA<®>) iz stanja tehnike. U nekim tehničkim rešenjima, kompozicije za predmetni pronalazak mogu imati oko 50% manji nivo hidrazina u poređenju sa intra-intestinalnim gelom LCIG (npr. DUODOPA<®>) iz stanja tehnike.

[0160] U nekim tehničkim rešenjima, u takvoj gel kompoziciji entakapon će funkcionisati ne samo kao COMT inhibitor već i kao inhibitor formiranja hidrazina u degradaciji karbidope.

[0161] Povećanje stabilnosti levodopa/karbidopa/entakapon kompozicije prema pronalasku tako da ima, na primer, stabilnost od oko 10 nedelja, oko 15 nedelja, oko 20 nedelja ili oko 25 nedelja u rashlađenom stanju, kada aktivni sastojci još uvek treba da imaju značajan terapijski efekat, može se postići na različite načine, odvojeno, ili, opciono, pomoću dva ili više njih u kombinaciji. U nekim tehničkim rešenjima, povećanje stabilnosti kompozicije levodopa/karbidopa/entakapon prema pronalasku tako da ima, na primer, stabilnost od oko 18 sati, oko 20 sati, oko 22 sata, oko 24 sata, oko 26 sati, oko 28 sati, ili oko 30 sati na sobnoj temperaturi (npr.25 °C).

[0162] Prema nekim tehničkim rešenjima pronalaska, stabilnost intra-intestinalne gel kompozicije može se povećati podešavanjem pH gel kompozicije da ne bude veći od oko 5.7 (tj. jednak ili niži od 5.7).

[0163] Generalno, stabilnost aktivnih supstanci (prvenstveno karbidope) u gel kompoziciji se povećava kako se pH smanjuje. S druge strane, međutim, stabilnost gela per se opada sa nižim pH (destabilizuje se razbijanjem viskoznosti). Dalje, preniska pH vrednost gel kompozicije je štetna za creva pacijenta.

[0164] Prema nekim tehničkim rešenjima pronalaska, nađeno je da se povećana stabilnost pri skladištenju u pogledu aktivnih supstanci, kao i strukture gela i osetljivosti creva pacijenta postiže pažljivim odabirom pH da bude u optimalnom opsegu od od oko 4.5 do oko 5.7, poželjno 4.5 do 5.5, na primer oko 5.0.

[0165] U nekim tehničkim rešenjima, kiselo podešavanje pH može da se izvrši pomoću mineralne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, ili organske kiseline, na primer limunske kiseline ili limunskog pufera.

[0166] Alternativno, ili kao dodatak stabilizaciji pH, stabilizacija gel kompozicije može da se izvrši uklanjanjem kiseonika što se može učiniti dobro poznatim metodama, tipično pročišćavanjem gasom azotom.

[0167] Ipak, alternativni način stabilizacije intra-intestinalne gel kompozicije je uvođenje jednog ili više antioksidanasa, npr, askorbinske kiseline ili limunske kiseline, u gel. Druge antioksidanse koji se mogu koristiti može lako izabrati osoba verzirana u ovoj oblasti od opšte poznatih antioksidanasa.

[0168] Takođe je otkriveno da skladištenje gel kompozicije u posudi koja smanjuje uticaj svetlost, kao što je aluminijumska kesica, takođe ima pozitivan efekat na razgradnju karbidope i entakapona.

[0169] U nekim tehničkim rešenjima, intra-intestinalna gel kompozicija prema pronalasku ima pH od oko 5, dezoksigenisana je gasom azotom i poželjno je obezbeđena u posudi zaštićenoj od svetlosti.

[0170] Poznato je da teški metali katalizuju razgradnju karbidope. Dok se pokazalo da su levodopa/karbidopa formulacije iz stanja tehnike stabilizovane pomoću EDTA, koja ima snažno svojstvo heliranja, iznenađujuće je otkriveno da EDTA negativno utiče na stabilnost intraintestinalne gel kompozicije prema pronalasku. U nekim tehničkim rešenjima, gel kompozicije obezbeđene pronalaskom su stoga poželjno bez bilo kakvog helirajućeg sredstva.

Kombinovana terapija

[0171] Kao što je ovde opisano, predmetni pronalazak obezbeđuje tehnologije koje uključuju i/ili postižu kombinovanu terapiju sa (a) sredstvima za zamenu dopamina; (b) jednim ili više DDI i (c) jednim ili više COMT inhibitora. Kao što je ovde opisano, u mnogim tehničkim rešenjima, predmetno obelodanjivanje se odnosi na administriranje kombinovanih sredstava za koje su već poznati određeni terapijski režimi i formati. U nekim tehničkim rešenjima, uvidi obuhvaćeni predmetnim obelodanjivanjem obezbeđuju kompozicije i/ili režime doziranja koji obuhvataju ili uključuju smanjeno doziranje (npr. u dnevnoj količini, ukupnoj količini tokom odabranog perioda i/ili učestalosti doziranja) u odnosu na takve poznate režime i /ili formate.

[0172] U određenim tehničkim rešenjima, kao što je ovde opisano, svaki od (a) sredstava za zamenu dopamina (b) DDI; i (c) COMT inhibitora se administrira u jednoj kompoziciji (npr. u intra-intestinalnoj gel kompoziciji kao što je ovde opisano). Poučavanja koja su ovde uključena pružaju licima sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti uvide i tehnologije (npr. kompozicije i postupke) koji nisu ograničeni na specifične primere tehničkih rešenja.

[0173] Dalje, stručnjak sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti lako će shvatiti da, u nekim tehničkim rešenjima, kombinovana terapija kao što je ovde opisana, u skladu sa kojom pacijent prima terapiju sa svakim od (a) sredstava za zamenu dopamina; (b) jednim ili više DDI i (c) jednim ili više COMT inhibitora može dalje da se kombinuje sa jednom ili više drugih terapija/terapijskih modaliteta. Samo da navedemo neke, u nekim tehničkim rešenjima, data terapija primenjuje se u kombinaciji sa jednim ili više antiholinergika (npr. antihistaminici, topin, i/ili njihovi estri itd. i njihove kombinacije), jednim ili više antagomista glutamata i/ili jednim ili više derivata amantadina. U nekim tehničkim rešenjima, jedno ili više takvih sredstava je uključeno u intraintestinalni gel kao što je ovde opisano.

Bioraspoloživost

[0174] U nekim tehničkim rešenjima, ovaj pronalazak obuhvata uvid da se administriranje kombinacije levodope, DDI i COMT inhibitora subjektu, pri čemu se jedno ili više sredstava u kombinaciji administrira intra-intestinalnom administracijom farmaceutskog gela, obezbeđuje neočekivano poboljšanje jednog ili više farmakokinetičkih svojstava (npr., površina ispod krive (AUC), bioraspoloživost (npr. apsolutna bioraspoloživost, relativna bioraspoloživost), poluživot, itd.) jednog ili više aktivnih sredstava.

[0175] Između ostalog, predmetno obelodanjivanje demonstrira iznenađujuće otkriće da obezbeđene kompozicije i/ili metodologije mogu postići značajno poboljšanje bioraspoloživosti sredstva za zamenu dopamina (npr. levodope). Konkretno, prethodni izveštaji o kombinovanoj terapiji sa trokomponentnom kombinacijom (a) levodope, (b) karbidope i (c) entakapona u jednoj tableti mogu povećati bioraspoloživost levodope za oko 10% do oko 30% u poređenju sa inače uporedivom tabletom koja sadrži (a) levodopu i (b) karbidopu, ali nema (c) entakapon. (videti, na primer, Summary of Product Characteristics of STALEVO<®>, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000511/WC500057485.pdf, poslednja poseta 3. septembra 2015.) Tabela 1, u nastavku, sumira određene izveštaje iz literature o uočenom povećanju bioraspoloživosti levodope u kombinaciji sa COMT inhibitorima:

Tabela 1. Bioraspoloživost levodope raste u prisustvu COMT inhibitora

[0176] Kao što se može videti u vezi sa odeljkom Primeri u nastavku, a posebno sa upućivanjem na Primer 4, predmetno obelodanjivanje dokumentuje iznenađujući nalaz da određene inventivne gel kompozicije (npr. formulisane za intra-intestinalno administriranje), koje uključuju farmaceutski aktivno sredstvo koje sadrži ili se sastoji od svakog od (a) sredstva za zamenu dopamina; (b) DDI; i (a) COMT inhibitora, mogu postići dramatično veće povećanje bioraspoloživosti levodope, zaista više od 40%, 45%, 50%, ili čak 55%, kako je prosečno povećanje od 55% (poboljšanje u rasponu od 1,5-3,0 fold) primećeno, čak i u jednoj studiji koja je tamo opisana.

[0177] U svetlu ovih izvanrednih nalaza, osoba koja je uobičajeno vešta u ovoj oblasti će razumeti da ovo obelodanjivanje utvrđuje da se kompozicije i/ili kombinacije mogu identifikovati, razviti, obezbediti i/ili okarakterisati da takođe postižu poboljšanje u jednoj ili više farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih svojstva levodope (i/ili potencijalno jednog ili više drugih sredstava za zamenu dopamina). Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje tehnologije za postizanje takve identifikacije, razvoja, obezbeđivanja i/ili karakterizacije.

[0178] Na primer, u određenim tehničkim rešenjima, osobe sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti mogu da prate uputstva predstavljena u Primeru 4 (gledano u kontekstu ostatka ove specifikacije) kako bi testirale bilo koji od niza različitih DDI i/ili COMT inhibitornih sredstava, i njihove kombinacije (npr. različiti odnosi, itd.) i procenile njihov efekat(efekte) na bioraspoloživost i/ili druge parametre (npr. stabilnost, poluživot, AUC tokom izabranog vremenskog perioda, itd.) jednog ili više sredstava za zamenu dopamina kada se administriraju modelnom organizmu ili čoveku (i/ili kao što je procenjeno u jednom ili više odgovarajućih modela istog).

[0179] Dakle, predmetno obelodanjivanje obezbeđuje, između ostalog, kompozicije koje sadrže sredstvo za zamenu dopamina, DDI i COMT inhibitor, koji se karakteriše poboljšanjem jedne ili više farmakokinetičkih i/ili farmakodinamičkih karakteristika sredstva za zamenu dopamina kada se proceni u odgovarajućem sistemu u poređenju sa odgovarajućom referentnom kompozicijom. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća referentna kompozicija je inače uporediva kompozicija koja nema COMT inhibitor, ili sadrži drugačiji COMT, ili sadrži isti COMT inhibitor u različitoj količini (bilo da je apsolutna ili relativna u odnosu na sredstvo za zamenu dopamina, DDI ili oboje). U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuća referentna kompozicija je inače uporediva kompozicija koja nema DDI, ili koja uključuje drugačiji DDI, ili uključuje isti DDI u različitoj količini (bez obzira da li je apsolutna ili relativna u odnosu na sredstvo za zamenu dopamina, COMT inhibitor ili oboje).

[0180] U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuće poboljšanje ima opseg od najmanje 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100 %, ili više. U nekim tehničkim rešenjima, odgovarajuće poboljšanje ima opseg od najmanje 1.5x, 2.0x, 2.5x, 3.0x, 3.5x, 4.0x, 4.5x, 5.0x, 5.5x, 6.0x 6.5x, 7.0x, 7.5x, 8.0x, 8.5x, 9.0x, 9.5x, 10x, ili više.

[0181] U nastavku će biti opisana neograničavajuća tehnička rešenja intra-intestinalne gel kompozicije iz predmetnog pronalaska i uporedni eksperimenti sa njima.

PRIMERI

Primer 1: Kompozicije

[0182] U nastavku će biti opisani eksperimenti izvedeni sa jednim tehničkim rešenjem intraintestinalne gel kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom, u daljem tekstu nazvanom "LECIGON™", i sa komercijalnim levodopa/karbidopa intra-intestinalnim gelom iz stanja tehnike, DUODOPA<®>, u daljem tekstu nazvanim "LCIG", kao i sa modifikovanim LECIGON<™>kompozicijama za ispitivanje stabilnosti. Sastavi LCIG i LECIGON<™>dati su u tabelama 2 i 3 u nastavku.

Tabela 2 – Primer sastava LCIG-a

Tabela 3 - Primer sastava LECIGON<™>-a

[0183] 15 serija malih razmera, uzetih kao primer, kao što je opisano u Tabeli 4 su proizvedene kako je opisano u nastavku i punjene u špriceve za početnu procenu i procenu stabilnosti u različitim uslovima skladištenja i upotrebe. Veličina serije eksperimenata je bila 100 do 500 g. U tabeli 4, API je aktivni farmaceutski sastojak, L je levodopa, C je karbidopa, a E je entakapon.

Tabela 4

Primer 2: Proces proizvodnje

[0184] Primer procesa proizvodnje uzoraka intra-intestinalnog gela koje treba testirati je opisan u nastavku.

1) Natrijum karboksimetil celuloza je dodata u prečišćenu vodu u Pyrex čaši tokom homogenizacije tokom 1-2 minuta dok se ne postigne viskozni rastvor bez grudvica.

2) Dodati su aktivni sastojci levodopa, karbidopa i entakapon i homogenizovani dok se ne postigne homogena suspenzija.

3) Dodatni ekscipijensi kao što su opisani u Tabeli 3 iznad su dodati tokom homogenizacije dok se ne rastvore.

4) Po potrebi, pH je podešen na ciljnu vrednost dodavanjem rastvora natrijum hidroksida ili hlorovodonične kiseline tokom mešanja.

5) Ručno punjenje suspenzije u špriceve.

[0185] Procesna oprema korišćena za proizvodnju eksperimentalnih serija obuhvatala je Silverson L5M Homogenizator (Silverson Machines Ltd., Chesham, UK) i IKA Janke & Kunkel RW28W mikser (IKA Works GmbH, Staufen, Nemačka).

[0186] Za fizičku analizu i kontrolu procesa tokom proizvodnje korišćena je sledeća analitička oprema:

pH-metar - Mettler Toledo Seven Compact™ sa Inlab mikro elektrodom (Mettler-Toledo Inc., Columbia, OH, SAD).

Viskometar - Brookfield DV-I<™>Prime sa malim adapterom za uzorke (Brookfield Engineering, Middleborough, MA, SAD).

HPLC - Agilent 1100 sa DAD detektorom i ohlađenim injektorom; OpenLAB CDS Chemstation C.01.05 (Agilent Technologies Inc., Santa Klara, CA, SAD).

Primer 3: Ispitivanja stabilnosti

[0187] Ovaj primer demonstrira stabilnost intra-intestinalnih gelova u različitim uslovima.

3.1. Stabilnost nestabilizovanog LECIGON<™>naspram LCIG

[0188] Stabilnost nestabilizovanog LECIGON<™>-a je upoređena sa LCIG-om u pogledu stabilnosti karbidope, posebno proizvoda njene razgradnje hidrazina za koji se smatra da je genotoksičan. Hidrazin se formira u jednakom molarnom broju kao 3,4-dihidroksifenilaceton (DHPA), koji je lakše izmeriti i stoga je korišćen kao referenca u ovom, kao i u drugim eksperimentima u nastavku. Rezultati su prikazani u tabeli 5 u nastavku.

Tabela 5.

[0189] Kao što je prikazano u Tabeli 5, karbidopa se razgrađuje oko 50% brže u trostrukoj levodopa-karbidopa-entakapon gel suspenziji (LECIGON<™>) u poređenju sa odgovarajućom levodopa-karbidopa gel suspenzijom (LCIG).

3.2. Stabilizacija LECIGON<™>-a

[0190] Eksperimenti stabilizacije sa LECIGON<™>što se tiče karbidope, levodope i entakapona su sprovedeni u ubrzanoj studiji stabilnosti na 25 °C tokom 12 dana. Kao referentni proizvod korišćen je LECIGON<™>koji nema stabilizacijsku modifikaciju. Pored određivanja DHPA, meren je dodatni proizvod razgradnje karbidope, 3,4-dihidroksifenilpropionska kiselina (DHPPA), kao i (do sada) neidentifikovani proizvod razgradnje entakapona.

[0191] Sledeće stabilizacijske modifikacije LECIGON<™>kompozicije su testirane, pri čemu su odgovarajuće eksperimentalne kompozicije („Eksp.“) u tabeli 4 iznad date u zagradama:

1. Različita pH (Eksp.6, 7)

2. Dodatak antioksidansa

a) 0.1% askorbinska kiselina (Eksp.5)

b) 0.5% citratni pufer (Eksp.12)

c) 0.5% limunska kiselina (Eksp.4)

3. Uklanjanje kiseonika

gas azot (Eksp. 15)

4. Uklanjanje metalnih jona

0.05% EDTA (Eksp.3)

5. Kombinacija smanjene pH i antioksidansa (Eksp.13)

6. Kombinacija antioksidansa i uklanjanja kiseonika

a) 0.1% askorbinska kiselina i 0.05% EDTA (Eksp.14)

b) 0.5% limunska kiselina i 0.05% EDTA (Eksp.10)

7. Smeštanje u aluminijumsku vrećicu (Eksp.8).

[0192] Rezultati su predstavljeni u tabeli 6 ispod. Rezultati su rangirani u odnosu na redukciju hidrazina (DHPA, RRT 7.1). RRT 8.5 je DHPPA, i RRT 11.8 je proizvod razgradnje entakapona. Levodopa je bila stabilna u svim kombinacijama i stoga nije uključena u tabelu. U tabeli, "Karb" je karbidopa, a "Ent" je entakapon.

Tabela 6

Eksp. Formulacija LECIGON<™>= Proizvodi razgradnje iz Komentar

3.3. Efekat uticaja pH na stabilnost LECIGON<™>

[0193] pH je merena primenom pH (staklene) elektrode. Naznačena pH se odnosi na merenje za finalni proizvod.

[0194] Kao što je prikazano u tabeli 6 iznad, pH ima najveći uticaj na stabilnost i karbidope i entakapona, međutim njegov uticaj se smanjuje sa smanjenom pH. Nivo proizvoda razgradnje formiranih na kraju ubrzane studije stabilnosti, 10 dana na 25 °C, pri različitim pH gel suspenzije prikazan je na slici 1 (Karbidopa: DHPA), Slika 2 (Karbidopa: RRT 8.5 = DHPPA) i Slika 3 (RRT 11.8).

3.4. Viskoznost

[0195] Dok, kao što je gore prikazano, niža pH ima pozitivan uticaj na stabilnost i karbidope i entakapona, ipak, niža pH razbija viskoznost NaCMC gela. Slika 4 prikazuje nivo smanjene viskoznosti na kraju ubrzane studije stabilnosti, 12 dana na 25 °C, pri različitim pH gel suspenzije.

3.5. Stabilnost LECIGON<™>-a, rezime

[0196] Prema dobijenim rezultatima ispitivanja, konačna formulacija treba da ima smanjenu pH. Međutim, smanjena pH ima dva glavna nedostatka. Prvo, razbija viskoznost što destabilizuje suspenziju (sedimentacija), što je niža pH to se gel brže razgrađuje, a drugo, niska pH može izazvati iritaciju creva na mestu primene. Smanjenje viskoznosti od maksimalno 1000 cP nakon 12 dana bi bilo prihvatljivo što odgovara pH od oko 4.9 – 5.0.

[0197] pH od oko 5 verovatno neće izazvati nikakvu iritaciju na mestu primene, s obzirom, između ostalog, na malu dnevnu zapreminu LECIGON<™>koja se primenjuje (100 ml) u poređenju sa oko 10 litara želudačnog soka koje prolazi kroz creva dnevno, pri čemu se želudačni sok dodatno puferuje.

[0198] Prema tome, suspenzija koja ima pH od oko 5, stabilizovana limunskom kiselinom, dezoksigenisana pomoću N2, sa posudom sa zaštitom od svetlosti će verovatno dati najbolju moguću stabilnost. Pogodna alternativa je suspenzija sa pH od oko 5, stabilizovana askorbinskom kiselinom, dezoksigenisana pomoću N2, i sa posudom sa zaštitom od svetlosti.

[0199] Poznato je da teški metali katalizuju razgradnju karbidope. Dobro je poznato da EDTA ima snažno svojstvo heliranja i da je EDTA prikazala stabilizirajuće efekte na karbidopu u levodopa – karbidopa formulaciji. Stoga je bilo iznenađujuće da je EDTA imala negativan uticaj na stabilnost predmetne intra-intestinalne gel formulacije.

3.6. Stabilnost pri dugotrajnom skladištenju u rashlađenom stanju

A. Stabilnost LECIGON<™>-a naspram LCIG

[0200] Stabilnosti uzoraka pH-stabilizovanog LECIGON<™>-a (pH 5.5) i LCIG su podvrgnute testu skladištenja od 20 nedelja u rashlađenom stanju na 2-8 °C u pogledu stvaranja hidrazina. Nivoi hidrazina u uzorcima su mereni 14, 16. i 20. nedelje. Rezultati su prikazani na slici 5, gde gornja kriva označava nivoe hidrazina za LCIG, a donja kriva nivoe hidrazina za LECIGON<™>.

[0201] Kako je prikazano u tabeli 4 iznad, karbidopa se brže razgrađuje u LECIGON<™>-u nego u LCIG-u, nivo hidrazina bi teoretski bio veći nego u LCIG-u. Niži nivoi hidrazina dobijeni za LECIGON<™>stoga ukazuju da je formiranje hidrazina inhibirano prisustvom entakapona u gel formulaciji.

B. Stabilnost LECIGON<™>-a pri različitim pH vrednostima

[0202] Stabilnost LECIGON<™>uzoraka stabilizovanih na pH 5.5 ili 5.0, redom, u pogledu formiranja hidrazina je ispitivana u sličnom testu skladištenja od 20 nedelja u rashlađenom stanju kao u A iznad. Nivoi hidrazina u uzorcima su mereni u 8, 14. i 20. nedelje. Rezultati su prikazani na slici 6, gornja kriva prikazuje pH nivoe na pH 5.5, a donja kriva nivoe hidrazina na 5.0. Kao što se i moglo očekivati od eksperimenata stabilnosti na LECIGON<™>predstavljenoj dodatno iznad, nivo hidrazina u 20. nedelji je znatno niži za LECIGON<™>formulaciju pri pH 5.0.

Primer 4: Farmakokinetičke studije LECIGON<™>-a

[0203] Za farmakokinetičke studije korišćena su dva uzorka: gel sa levodopom i karbidopom (DUODOPA<®>koji sadrži 20 mg/ml levodope i 5 mg/ml karbidope), a drugi gel sa levodopom, karbidopom i entakaponom (LECIGON<™>koji sadrži 20 mg/ml levodope, 5 mg/ml karbidope i 20 mg/ml entakapona). Svih 11 pacijenata primilo je oba tretmana randomizovano, dva dana zaredom. Svi pacijenti su već na DUODOPA<®>tretmanu i optimizovani za DUODOPA<®>tretman (individualne doze). LECIGON<™>doze su smanjene na 80% optimizovane DUODOPA<®>doze kako bi se izbeglo da pacijent postane previše hiperkinetičan. Koncentracija u plazmi je merena na sat (od početka lečenja) 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 14.5, 15,15.5, 16, 16.5, 17 i 24 sata.

[0204] Očekuje se da će se bioraspoloživost levodope povećati za 10 - 30% (sažetak karakteristika proizvoda STALEVO<®>,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product Information/human/000511/WC500057485.pdf, poslednji put posećen 3. septembra, 2015) ako se daje u kombinaciji sa entakaponom i karbidopom u obliku tableta. Kao što je prikazano u tabeli 7 i na slici 7, kontinuirano primenjivan LECIGON<™>povećao je AUC levodope u proseku za 55%, što je više od očekivanog povećanja (npr.10-30%) kao što je gore diskutovano. LECIGON<™>omogućava entakaponu da efikasno poveća AUC levodope. Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, predlaže se da, pošto entakapon ima duži t1/2nego levodopa, entakapon inhibira katehol-O-metiltransferazu sve dok se sva levodopa ne metaboliše.

Tabela 7

[0205] Predmetni pronalazak nije ograničen goreopisanim poželjnim tehničkim rešenjima. Različite alternative, modifikacije i ekvivalenti mogu da se koriste. Stoga, gorepomenuta tehnička rešenja ne treba smatrati ograničavajućim za obim pronalaska, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima.

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska gel kompozicija za intra-intestinalno administriranje, koja sadrži sredstvo za zamenu dopamina, inhibitor dopamin dekarboksilaze (DDI), i inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT); pri čemu sredstvo za zamenu dopamina je levodopa, inhibitor dopamin dekarboksilaze (DDI) je karbidopa i inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT) je entakapon; i pri čemu kompozicija sadrži najmanje oko 10 mg/ml levodope, najmanje oko 2.5 mg/ml inhibitora dopamin dekarboksilaze, i najmanje oko 10 mg/ml COMT inhibitora.

2. Farmaceutska gel kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu gel kompozicija ima pH vrednost jednaku ili nižu od oko 5.7, poželjno od oko 4.5 do oko 5.5.

3. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu gel kompozicija je dezoksigenisana.

4. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu kompozicija dalje sadrži antioksidans.

5. Farmaceutska gel kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je antioksidans askorbinska kiselina ili limunska kiselina.

6. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je kompozicija obezbeđena u posudi zaštićenoj od svetla (npr., aluminijumskoj vrećici).

7. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu su levodopa, DDI i COMT inhibitor u obliku čestica;

čestice su suspendovane u vodenom nosaču, i imaju veličinu čestica koja nije veća od 80 µm; i

nosač ima viskoznost od najmanje 300 mPas pri umerenoj brzini smicanja.

8. Farmaceutska gel kompozicija prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je nosač polisaharid odabran iz grupe koja se sastoji od celuloze, metil celuloze, etil celuloze, karboksimetil celuloze, njihovih soli i njihovih kombinacija.

9. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu gel kompozicija sadrži oko 1.0 do oko 15 % (m/m) mikronizovane levodope, oko 0.1 do oko 2.0 % (w/w) mikronizovane karbidope, oko 1.0 do oko 5.0 % (m/m) mikronizovanog entakapona, i oko 1.0 do oko 7.5 % (m/m) natrijum karboksimetil celuloze.

10. Farmaceutska gel kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, pri čemu je pH gela veće od oko 5.0, a

viskoznost vodenog nosača nakon 12 dana na 25 °C je najmanje oko 300 mPas pri umerenoj brzini smicanja.

11. Farmaceutska gel kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je maseni odnos inhibitora dopamin dekarboksilaze prema levodopi oko 1:10 do oko 1:2, ili oko 1:5 do oko 1:3.

12. Farmaceutska gel kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je maseni odnos inhibitora dopamin dekarboksilaze prema levodopi najmanje oko 1:10.

13. Postupak za produžavanje roka trajanja farmaceutskog gela koji obuhvata: obezbeđivanje prvog gela koji sadrži levodopu i inhibitor dopamin dekarboksilaze; i -uključivanje COMT inhibitora u prvi gel; pri čemu sredstvo za zamenu dopamina je levodopa, inhibitor dopamin dekarboksilaze (DDI) je karbidopa i inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT) je entakapon; i pri čemu kompozicija sadrži najmanje oko 10 mg/ml levodope, najmanje oko 2.5 mg/ml inhibitora dopamin dekarboksilaze, i najmanje oko 10 mg/ml COMT inhibitora.