RS65368B1 - Postupak dobijanja diosmina - Google Patents

Description

Opis

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja diosmina. Diosmin je jedinjenje formule (I):

[0002] Diosmin se koristi u lečenju bolesti vena, kao što je hronična venska insuficijencija ili bolesti hemoroida.

[0003] Takođe je glavni sastojak mikronizovane prečišćene flavonoidne frakcije, ili FFPM (Daflon<®>).

[0004] Diosmin je sintetizovan pomoću oksidacije hesperidina. Hesperidin je jedinjenje formule (II):

[0005] Hesperidin se dobija iz prirodnih supstanci (narandža). Raznovrsnost korišćenih narandži dovodi do hesperidina nejednake čistoće, koji sadrži druge flavonoide sa promenjivim sadržajem. Naročito, hesperidin može da sadrži do 4% izonaringina, koji se oksidacijom transformiše u izorhoifolin.

[0006] Diosmin stoga sadrži druge flavonoide, od kojih neki potiču od oksidacije flavonoida prisutnih u početnom hesperidinu, a drugi su sekundarni proizvodi reakcije.

[0007] S obzirom na farmaceutski interes diosmina, bitno je da se dobije sa odličnim prinosom i potrebnom čistoćom, bez obzira na izvor hesperidina.

[0008] Specifikacije koje postavlja Evropska farmakopeja su sledeće:

[0009] Posebno je bitno da dobijeni diosmin sadrži manje od, 0,6% 6-jododiosmina i manje od 3,0% izorhoifolina.

[0010] Postupci dobijanja diosmina iz hesperidina su opisani u literaturi.

[0011] FR2311028 opisuje postupak dobijanja diosmina acetilacijom hesperidina, a zatim oksidacijom acetilovanog hesperidina bromovanjem, baznom hidrolizom i izolacijom. Tako dobijeni sirovi diosmin se prečišćava korakom ponovne obrade sa piridinom.

[0012] Ovaj postupak nije idealan, jer je prinos samo 65%. Pored toga, koristi se piridin, kancerogeni rastvarač klase 3, baš kao u FR2782518 koja opisuje postupak proizvodnje diosmina iz hesperidina reakcijom sa jodom i piridinom.

[0013] Prijava patenta WO2016/124585 prikazuje prednost nekorišćenja organskih rastvarača kao što je piridin. Međutim, tako opisani postupak ne omogućava dobijanje diosmina potrebne čistoće, kada hesperidin sadrži značajnu količinu izonaringina.

[0014] Jedan od problema prikazanog pronalaska bio je da se minimizira sadržaj 6-jododiosmina u dobijenom diosminu, uz izbegavanje upotrebe rastvarača klase 3 kao što je piridin.

[0015] Drugi problem prikazanog pronalaska je bio da se minimizira sadržaj izorhoifolina u dobijenom diosminu, uz izbegvanje upotrebe rastvarača klase 3 kao što je piridin, i, hesperidina koji sadrži do 4% izonaringina.

[0016] Određenije, prikazani pronalazak se odnosi na postupak dobijanja diosmina pomoću

a) acetilacije hesperidina,

b) oksidacije acetilovanog hesperidina u acetilovani diosmin sa donorom joda, na temperaturi od 90 do 120°C,

c) zagrevanja acetilovanog diosmina, u autoklavu pod pritiskom od 5 do 8 bara, do refluksa alkohola kao što je metanol, etanol ili izopropanol, u prisustvu baze izabrane između natrijum ili kalijum acetata, natrijum, kalijum ili litijum hidroksida, kalijum karbonata, natrijum metanolata ili natrijum etanolata, same ili u smeši sa još jednom od ovih baza, dalje

d) skidanja zaštite acetilovanog diosmina u diosmin zagrevanjem u prisustvu izabrane baze između natrijum, kalijum ili litijum hidroksida, kalijum karbonata, natrijum metanolata ili natrijum etanolata, same ili u smeši sa natrijum ili kalijum acetatom,

e) prečišćavanja tretiranjem sa bazom/kiselinom.

[0017] Prema jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, dobijeni diosmin sadrži druge flavonoide kao što su hesperidin, izorhoifolin, linarin ili diosmetin.

[0018] Prema jednom načinu izvođenja ovog pronalaska, korak acetilacije (a) se izvodi reakcijom hesperidina sa anhidridom sirćetne kiseline i kalijum ili natrijum acetatom.

[0019] Reakcija acetilacije se poželjno izvodi na temperaturi između 40°C i 135°C.

[0020] Količina anhidrida sirćetne kiseline je poželjno između 8 i 10 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0021] Donor joda korišćen u koraku oksidacije (b) je poželjno izabran između i NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/H2O2 i NaI/I2 (pož.9/1) /H2O2.

[0022] Količina NaI je poželjno od 0,05 do 0,20 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0023] Količina vodonik peroksida je poželjno od 1,0 do 1,2 molarnih ekvivalenta u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0024] Prema jednom načinu izvođenja prikazanog pronalaska, dobijeni acetilovani diosmin na kraju koraka oksidacije (b) se izoluje, poželjno taloženjem u vodi pre nego što se koristi u koraku c).

[0025] Prema jednom načinu izvođenja prikazanog pronalaska, korišćena baza u koraku c) je vodeni rastvor natrijum ili kalijum hidroksida, vodeni rastvor natrijum ili kalijum acetata, ili smeša natrijum ili kalijum hidroksida i natrijum ili kalijum acetata u vodenom rastvoru.

[0026] Natrijum ili kalijum acetat koji se koristi u koraku c) može da se stvori in situ neutralizacijom zaostale sirćetne kiseline prisutne u acetilovanom diosminu sa natrijum ili kalijum hidroksidom.

[0027] Količina korišćene baze u koraku (c) je poželjno između 0,5 i 2,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0028] Prema jednom načinu izvođenja prikazanog pronalaska, baza dodata u koraku deacetilacije (d) je natrijum ili kalijum hidroksid.

[0029] Količina dodate baze u koraku deacetilacije (d) je poželjno između 2 i 4,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

[0030] Prema jednom načinu izvođenja prikazanog pronalaska, tretman bazom/kiselinom (korak e) se izvodi uz prolazak kroz rastvor u vodi u prisustvu jedne baze kao što je natrijum hidroksid, a zatim taloženjem obrazovanjem soli (salifikacijom) kiselinom, kao što je sumporna kiselina.

[0031] Sledeći primeri ilustruju pronalazak.

Skraćenice:

mol ekv. molarni ekvivalenti (u odnosu na hesperidin)

HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija (Tečna hromatografija visoke efikasnosti)

m/m odnos izražen masa/masi

vol zapreminski ekvivalenti (u odnosu na hesperidin)

PRIMER 1 : Diosmin

Stadijum A : Acetilovani diosmin

[0033] Napuniti reaktor između 20-25°C kalijum acetatom (98,6 mmol) i anhidridom sirćetne kiseline (2996,2 mmol).

[0034] Zagrejati suspenziju uz mešanje do 40°C, a zatim ubacti hesperidin (2 x 163,8 mmol; HPLC titar: 91,3%, izonaringin 3,8%). Nastaviti sa mešanjem i zagrevanjem na 40°C, a zatim zagrejati na 132°C za 45 min uz mešanje. Smeša postaje bistar rastvor na kraju zagrevanja. Ostaviti da se rastvor meša u toku 60 min na 132°C, a zatim ohladiti na 105°C.

[0035] Napuniti rastvorom natrijum jodida (33 mmol u 20g vode). Preliti na 105°C, 35% vodonik peroksid (341,5 mmol) stabilizovan sa 0,1% sumpornom kiselinom.

[0036] Ostaviti da se meša u toku 30 min na 105°C, zatim ohladi na 100°C uz mešanje i staloži u čaši koja sadrži vodu (približno 7 vol), uz mehaničko mešanje na 20-40°C.

[0037] Posle 30 min mešanja na 20-40°C, procediti pod vakumom, isprati kolač vodom (9 vol; zatim 2x 2 vol). Redukovati u toku 16h pod vakumom na 20-25°C.

Stadijum B : Diosmin

[0038] U autoklav, staviti acetilovani diosmin dobijen u stadijumu A i metanol (3,5 vol). Promešati, zatim zagrejati do refluksa pod pritiskom od 5 bara. Posle 15 min na refluksu, sipati 30% vodeni rastvor sode (1,2 mol ekv.). Zagrevati pod refluksom u toku 30 min, a zatim ohladiti na 50°C na normalnom pritisku i sipati 30% vodeni rastvor sode (2,4 mol ekv.). Posle 2h na 50°C, ohladiti na 20°C, a zatim procediti i isprati kolač sa metanolom (2 x 3 vol).

[0039] Rastvoriti sirovi diosmin u 2,5 mol ekv. natrijum hidroksida i vode (2,5 vol) na 20°C Dodati sumpornu kiselinu radi podešavanja pH između 2 i 4. Održavati 30 min na 20°C, procediti, isprati 2 puta sa vodom (2 x 5vol) i osuštiti.

Prinos hesperidina: 83,8%

Čistoća (HPLC): 90,6%

Sadržaj 6-jododiosmina: 0,3%

Sadržaj izorhoifolina: 2,0%.

PRIMER 2 : Diosmin

Stadijum A : Acetilovani diosmin

[0040] Napuniti reaktor na 20-25°C, kalijum acetatom (207,1 mmol) i anhidrovanom sirćetnom kiselinom (6291,9 mmol) .

[0041] Zagrejati suspenziju uz mešanje u reaktoru na 100°C, a zatim ubaciti hesperidin (5 x 137,6 mmol; HPLC titar: 91,7% i izonaringin 3,6%). Nastaviti sa mešanjem uz zagrevanje na 100°C, a zatim zagrejati na 132°C za 15 min uz mešanje. Smeša na kraju zagrevanja postaje bistar rastvor. Ostaviti da se rastvor promeša u toku 120 min na 132°C, a zatim ohladiti na 105°C.

[0042] Napuniti vodenim rastvorom natrijum jodida (68,8 mmol u 40 g vode). Preliti na 105°C, 35% vodonik peroksid (717,1 mmol) stabilizovan sa 0,1% sumporne kiseline.

[0043] Ostaviti da se meša u toku 30 min na 105°C, a zatim ohladiti na 100°C uz mešanje i staložiti u čaši koja sadrži vodu (približno 7 vol), uz mehaničko mešanje na 20-40°C.

[0044] Posle 30 min mešanja na 20-40°C, procediti pod vakumom, isprati kolač sa vodom (9 vol; zatim 2x 2 vol). Redukovati u toku 16h pod vakumom između 20-25°C.

Stadijum B : Diosmin

[0045] U autoklav, napuniti acetilovani diosmin dobijen u stadijumu A i metanol (3,5 vol). Promešati, a zatim zagrejati do refluksa pod pritiskom od 5 bara. Posle 15 min na refluksu, uvesti 30% vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,55 mol ekv.). Zagrevati pod refluksom u toku 30 min, a zatim ohladiti na 50°C pod normalnim pritiskom i sipati 30% vodeni rastvor sode (2,4 mol ekv.). Posle 2h na 50°C, ohladiti na 20°C, a zatim procediti i isprati kolač sa metanolom (2 x 3 vol).

[0046] Rastvoriti sirovi diosmin u 2,5 mol ekv. natrijum hidroksida u vodi (2,5 vol) na 20°C.

[0047] Dodati sumpornu kiselinu da se podesi pH između 2 i 4. Održavati 30 min na 20°C, procediti, isprati 2 puta sa vodom (2 x 5 vol) i osušiti.

Prinos hesperidina: 81,2%

Čistoća (HPLC): 90,4%

Sadržaj 6-jododiosmina: 0,29%

Sadržaj izorhoifolina: 2,2%.

PRIMER 3: Diosmin

[0048] U autoklav, napuniti acetilovani diosmin dobijen u stadijumu A iz primera 1 i metanol (3,5 vol), dodati 2 mol ekv. kalijum acetata u vodenom rastvoru, a zatim zagrejati do refluksa pod pritiskom od 7 do 8 bara. Zatim ohladiti na 50°C i uvesti vodeni rastvor potaše (4,2 mol ekv.). Posle kontakta na 50°C, ohladiti na 20°C, a zatim procediti i isprati sa metanolom (2 x 1,5 vol).

[0049] Rastvoriti sirovi diosimin u 2,5 mol ekv. natrijum hidroksida u vodi (2,5 vol) na 20°C. Dodati sumpornu kiselinu da se podesti pH između 2 i 4. Održavati 30 min na 20°C, a zatim procediti, isprati 2 puta sa vodom (2 x 5 vol) i ohladiti.

Prinos hesperidina: 87,7%

Čistoća (HPLC): 90,1%

Sadržaj 6-jododiosmina: nije detektovano (< 0,10%)

PRIMER 4 : Acetilovani diosmin sa različitim donorima joda

[0050] U balon sa tri grla od 25 mL snabdeven ovalnom mešalicom i špric pumpom, napuniti 10g hesperidina, 0,5 g kalijum acetata i 14mL/15,6g anhidrida sirćetne kiseline. Postepeno dovesti temperaturu na 132°C i ostaviti 1h na 130°C.

[0051] Ohladiti na približno 90°C, a zatim napuniti 0,322 g natrijum jodida ili ekvalentnog donora joda i 2,258 g vode. Zagrejati na 105°C, a zatim dodati 35% vodonik peroksida (1,1835 mL/1,645g) i 5,161 g vode.

PRIMER 5: Diosmin sa različitim bazama

[0052] U autoklav, staviti acetilovani diosmin dobijen u stadijumu A iz primera 2 i metanol (3,5 vol). Promešati, a zatim zagrejati do refluksa pod pritiskom od 7 bara.

Posle 15 min na refluksu, uvesti 30% vodeni rastvor baze (1,2 mol ekv.). Zagrejati do refluksa u toku 30 min zatim ohladiti na 50°C na normalnom pritisku i uvesti 30% vodeni rastvor baze (2,4 mol ekv.). Posle 2h na 50°C, ohladiti na 20°C zatim procediti i isprati kolač sa metanolom (2 x 3 vol).

PRIMER 6 (uporedni) : Reprodukcija postupka iz WO 2016/124585

[0053]

40 g anhidrida sirćetne kiseline, 0,75 g kalijum acetata i 30 g hesperidina (čistoća 91,3%; izonaringin 3,8%) su napunjeni u reaktor. Reakcioni medijum se zatim zagreva na 115-120°C, održavajući ovu temperaturu u toku približno jednog sata, a zatim se medijum ohladi na 60-70° C.

[0054] Dodat je rastvor natrijum jodida (0,9 g) u vodi (6 mL) i reakcioni medijum je zagrejan do refluksa. Zatim se u reakcionu smešu dodaje 35 mL rastvora 5,4 % (masenih) vodonik peroksida stabilizovanog sa sumpornom kiselinom, uz održavanje refluksa. Zatim, reakcioni medijum se ohladi na 40-50°C i doda se u reakcionu smešu kalijum hidroksid (10 g); pH je tada 4. Smeša je zatim zagrejana na 115-120°C u toku 3 sata, a zatim ohlađena na 30° C.

[0055] Reakciona smeša je dodata u reaktor koji sadrži 2N vodeni rastvor sode (300 mL). Posle 1h30, dodata je sumporna kiselina dok pH ne dostigne 7,5. Talog je zatim proceđen i ispran vodom da bi se dobio vlažni sirovi diosmin.

[0056] Tako dobijeni sirovi diosmin kristališe rastvaranjem u vodenom rastvoru natrijum hidroksida, a zatim zakišeljavanjem sa sumpornom kiselinom dok se proizvod ne staloži.

[0057] Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena.

[0058] Analiza (HPLC):

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Postupak dobijanja diosmina pomoću

a) acetilacije hesperidina,

b) oksidacije acetilovanog hesperidina u acetilovani diosmin pomoću donora joda, na temperaturi od 90 do 120°C,

c) zagrevanja acetilovanog diosmina u autoklavu pod pritiskom 5 do 8 bara, u refluksu alkohola, u prisustvu jedne baze izabrane između natrijum ili kalijum acetata, natrijum, kalijum ili litijum hidroksida, kalijum karbonata, natrijum metanolata ili natrijum etanolata, same ili u smeši sa još jednom od ovih baza, a zatim

d) skidanja zaštite sa acetilovanog diosmina u diosim zagrevanjem u prisustvu jedne baze izabrane između natrijum, kalijum ili litijum hidroksida, kalijum karbonata, natrijum metanolata ili natrijum etanolata, same ili u smeši sa natrijum ili kalijum acetatom,

e) prečišćavanja tretiranjem sa bazom/kiselinom.

2. Postupak prema zahtevu 1, u kome dobijeni diosmin sadrži druge flavonoide.

3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, u kome dobijeni diosmin sadrži manje od 0,6% 6-jododiosmina i manje od 3,0% izorhoifolina.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kome količina anhidrida sirćetne kiseline je izmešu 8 i 10 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kome je reakcija acetilacije (a) izvedena na temperaturi između 40°C i 135°C.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 5, u kome je donor joda izabran između NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/H2O2 i NaI/I2 /H2O2.

7. Postupak prema zahtevu 6, u kome je donor joda NaI u količini od 0,05 do 0,2 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kome je količina vodonik peroksida 1,0 do 1,2 molarna ekvivalenta u odnosu na korišćeni hesperidin.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kome acetilovani diosmin dobijen na kraju koraka oksidacije (b) je izolovan taloženjem u vodi pre korišćenja u koraku c).

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 9, u kome je korišćena baza u koraku c) vodeni rastvor natrijum ili kalijum hidroksida, vodeni rastvor natrijum ili kalijum acetata, ili smeša vodenog rastvora natrijum ili kalijum hidroksida i natrijum ili kalijum acetata.

11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 10, u kome je korišćeni alkohol u koraku c) metanol, etanol ili izopropanol.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 11, u kome je količina korišćene baze u koraku (c) između 0,5 i 2,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 12, u kome količina baze dodata u koraku deacetilovanja (d) je između 2 i 4,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišćeni hesperidin.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

10