ES2979014T3 - Procedimiento de preparación de diosmina - Google Patents
Procedimiento de preparación de diosmina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2979014T3 ES2979014T3 ES21740069T ES21740069T ES2979014T3 ES 2979014 T3 ES2979014 T3 ES 2979014T3 ES 21740069 T ES21740069 T ES 21740069T ES 21740069 T ES21740069 T ES 21740069T ES 2979014 T3 ES2979014 T3 ES 2979014T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diosmin
- sodium
- hesperidin
- potassium
- acetylated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Método de preparación de diosmina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de diosmina
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de diosmina. La diosmina es el compuesto de fórmula (I):
La diosmina se utiliza en el tratamiento de enfermedades venosas, como la insuficiencia venosa crónica o las enfermedades hemorroidales.
También es el componente mayoritario de la fracción flavonoide micronizada purificada, o FFPM (Daflon®).
La diosmina se sintetiza por oxidación de la hesperidina. La hesperidina es el compuesto de fórmula (II):
La hesperidina se obtiene a partir de sustancias naturales (naranjas). La diversidad de las naranjas utilizadas da lugar a hesperidinas de pureza desigual, que contienen otros flavonoides con contenidos variables. En particular, la hesperidina puede contener hasta 4% de isonaringina, que se transforma en isorhoifolina por oxidación.
Por lo tanto, la diosmina contiene generalmente otros flavonoides, algunos de los cuales provienen de la oxidación de los flavonoides presentes en la hesperidina de partida y otros son productos de reacción secundarios.
Dado el interés farmacéutico de la diosmina, es fundamental obtenerla con excelente rendimiento y la pureza requerida, sea cual sea la fuente de hesperidina.
Las especificaciones impuestas por la Farmacopea Europea son las siguientes:
En particular, es esencial que la diosmina obtenida contenga menos de 0,6% de 6-yododiosmina y menos de 3,0% de isorhoifolina.
En la bibliografía se han descrito procedimientos de preparación de diosmina a partir de hesperidina.
El documento FR2311028 describe un procedimiento de obtención de diosmina mediante acetilación de la hesperidina seguida por oxidación de la hesperidina acetilada mediante bromación, hidrólisis básica y aislamiento. La diosmina bruta así obtenida se purifica mediante una etapa de reprocesamiento con piridina.
Este procedimiento no es ideal, porque el rendimiento es sólo de 65%. Además, utiliza piridina, un disolvente cancerígeno de clase 3, al igual que el documento FR2782518 que describe un procedimiento de fabricación de diosmina a partir de hesperidina mediante reacción con yodo y piridina.
La solicitud de patente WO2016/124585 tiene la ventaja de no utilizar disolventes orgánicos como la piridina. Sin embargo, el procedimiento allí descrito no permite obtener la diosmina con la pureza requerida cuando la hesperidina utilizada contiene una cantidad importante de isonaringina.
Uno de los problemas de la presente invención fue minimizar el contenido de 6-yododiosmina en la diosmina obtenida, evitando al mismo tiempo el uso de disolventes de clase 3 como la piridina.
Otro problema de la presente invención fue minimizar el contenido de isorhoifolina en la diosmina obtenida, evitando al mismo tiempo el uso de disolventes de clase 3 como la piridina, y esto a partir de una hesperidina que contiene hasta 4% de isonaringina.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de diosmina mediante: a) acetilación de la hesperidina,
b) oxidación de la hesperidina acetilada a diosmina acetilada mediante un donante de yodo, a una temperatura de 90 a 120°C,
c) calentar la diosmina acetilada, en un autoclave a una presión de 5 a 8 bares, a reflujo de un alcohol tal como el metanol, etanol o isopropanol, en presencia de una base elegida entre el acetato de sodio o de potasio, el hidróxido de sodio, de potasio o de litio, el carbonato de potasio, el metanolato de sodio o el etanolato de sodio, solos o mezclados con otra de estas bases, luego
d) desprotección de la diosmina acetilada a diosmina mediante calentamiento en presencia de una base elegida entre hidróxido de sodio, de potasio o de litio, carbonato de potasio, metanolato de sodio o etanolato de sodio, solos o mezclados con acetato de sodio o de potasio,
e) purificación mediante tratamiento base/ácido.
Según una realización de la presente invención, la diosmina obtenida contiene otros flavonoides tales como hesperidina, isorhoifolina, linarina o diosmetina.
Según una realización de la presente invención, la etapa de acetilación (a) se lleva a cabo mediante reacción de la hesperidina con anhídrido acético y acetato de potasio o de sodio.
La reacción de acetilación se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 40°C y 135°C.
La cantidad de anhídrido acético se sitúa preferentemente entre 8 y 10 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.
El donante de yodo utilizado en la etapa de oxidación (b) se elige preferentemente entre NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/M2O2 y NaI/I2 (preferiblemente 9/1) /H2O2.
La cantidad de NaI es preferentemente de 0,05 a 0,20 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada. La cantidad de peróxido de hidrógeno es preferentemente de 1,0 a 1,2 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.
Según una realización de la presente invención, la diosmina acetilada obtenida al final de la etapa de oxidación (b) se aísla, preferentemente por precipitación en agua antes de su incorporación a la etapa c).
Según una realización de la presente invención, la base utilizada para la etapa c) es una solución acuosa de hidróxido de sodio o de potasio, una solución acuosa de acetato de sodio o de potasio, o una mezcla de hidróxido de sodio o de potasio y acetato de sodio o de potasio en solución acuosa.
El acetato de sodio o de potasio usado para la etapa c) se puede generarin situpor neutralización del ácido acético residual presente en la diosmina acetilada con hidróxido de sodio o de potasio.
La cantidad de base utilizada en la etapa (c) está comprendida preferentemente entre 0,5 y 2,5 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.
Según una realización de la presente invención, la base añadida en la etapa de desacetilación (d) es hidróxido de sodio o de potasio.
La cantidad de base añadida en la etapa de desacetilación (d) está comprendida preferentemente entre 2 y 4,5 equivalentes molares con respecto a la hesperidina utilizada.
Según una realización de la presente invención, el tratamiento base/ácido (etapa e) se lleva a cabo pasando a solución en agua en presencia de una base tal como el hidróxido de sodio y luego precipitación por salificación con un ácido, tal como ácido sulfúrico.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas:
eq mol equivalentes molares (con respecto a la hesperidina)
HPLC High Performance Liquid Chromatograhy (cromatografía líquida de alto rendimiento)
m/m relación expresada en masa/masa
TBAI yoduro de tetra n-builamonio
vol equivalentes en volumen (con respecto a la hesperidina)
EJEMPLO 1: Diosmina
Etapa A: Diosmina acetilada
Se carga acetato de potasio (98,6 mmol) y anhídrido acético (2996,2 mmol) en un reactor a 20-25°C.
Se calienta la suspensión con agitación a 40°C y luego se carga hesperidina (2 x 163,8 mmol; título por HPLC: 91,3%, isonaringina 3,8%). Se continua la agitación calentando a 40°C, luego se calienta a 132°C en 45 min con agitación. La mezcla se vuelve una solución transparente al final del calentamiento. Se deja la solución con agitación durante 60 minutos a 132°C y luego se enfría a 105°C.
Se carga la solución acuosa de yoduro de sodio (33 mmol en 20 g de agua). Se vierte a 105°C peróxido de hidrógeno al 35% (341,5 mmol) estabilizado con ácido sulfúrico al 0,1%.
Se dejar agitar durante 30 min a 105°C, luego se enfría a 100°C con agitación y se precipita en un vaso que contiene agua (aproximadamente 7 vol), con agitación mecánica a 20-40°C.
Después de agitar durante 30 minutos a 20-40°C, se filtra a vacío, se lava la torta con agua (9 vol; luego 2 x 2 vol). Se expurga durante 16 horas a vacío a 20-25°C.
Etapa B: Diosmina
En un autoclave, se carga la diosmina acetilada obtenida en la etapa A y metanol (3,5 vol). Se agita y se calienta a reflujo a una presión de 5 bares. Después de 15 minutos a reflujo, se introduce hidróxido de sodio en una solución acuosa al 30% (1,2 eq mol). Se calienta a reflujo durante 30 minutos, luego se enfría a 50°C a presión normal y se introduce hidróxido de sodio en solución acuosa al 30% (2,4 eq mol). Después de 2 horas a 50°C, se enfría a 20°C, luego se filtra y se lava la torta con metanol (2 x 3 vol).
Se disuelve la diosmina cruda en 2,5 eq mol de hidróxido de sodio y agua (2,5 vol) a 20°C. Se agrega ácido sulfúrico para ajustar el pH entre 2 y 4. Se mantiene 30 minutos a 20°C, se filtra, se lava dos veces con agua (2 x 5 vol) y se seca.
Rendimiento a partir de la hesperidina: 83,8%
Pureza (HPLC): 90,6%
Contenido de 6-yododiosmina: 0,3%
Contenido de isorhoifolina: 2,0%.
EJEMPLO 2: Diosmina
Etapa A: Diosmina acetilada
Se carga acetato de potasio (207,1 mmol) y anhídrido acético (6291,9 mmol) en un reactor a 20-25°C.
Se calienta la suspensión con agitación a 100°C y luego se carga la hesperidina (5 x 137,6 mmol; título por HPLC: 91,7% e isonaringina 3,6%). Se continua la agitación calentando a 100°C, luego se calienta a 132°C en 15 min con agitación. La mezcla se vuelve una solución transparente al final del calentamiento. Se deja la solución con agitación durante 120 minutos a 132°C y luego se enfría a 105°C.
Se carga a 105 °C la solución acuosa de yoduro de sodio (68,8 mmol en 40 g de agua). Se vierte peróxido de hidrógeno al 35 % (717,1 mmol) estabilizado con ácido sulfúrico al 0,1%.
Se deja agitar durante 30 min a 105°C, luego se enfría a 100°C con agitación y se precipita en un vaso que contenga agua (aproximadamente 7 vol), con agitación mecánica a 20-40°C.
Después de agitar durante 30 minutos a 20-40°C, se filtra a vacío, se lava la torta con agua (9 vol; luego 2x 2 vol). Se expurga durante 16 horas a vacío entre 20-25°C.
Etapa B: Diosmina
En un autoclave, se carga la diosmina acetilada obtenida en la etapa A y metanol (3,5 vol). Se agita y después se calienta a reflujo a una presión de 5 bares. Después de 15 minutos a reflujo, se introduce hidróxido de sodio en solución acuosa al 30% (1,55 eq mol). Se calienta a reflujo durante 30 minutos y luego se enfría a 50°C a presión normal y se introduce hidróxido de sodio en solución acuosa a 30% (2,4 eq mol). Después de 2 horas a 50°C, se enfría a 20°C, luego se filtra y se lava la torta con metanol (2 x 3 vol).
Se disuelve la diosmina cruda en 2,5 eq mol, de hidróxido de sodio y agua (2,5 vol) a 20°C.
Se añade ácido sulfúrico para ajustar el pH entre 2 y 4. Se mantiene 30 minutos a 20°C, se filtra, se lava dos veces con agua (2 x 5 vol) y se seca.
Rendimiento a partir de la hesperidina: 81,2%
Pureza (HPLC): 90,4%
Contenido de 6-yododiosmina: 0,29%
Contenido de isorhoifolina: 2,2%.
EJEMPLO 3: Diosmina
En un autoclave, se carga la diosmina acetilada obtenida en la etapa A del Ejemplo 1 y metanol (3,5 vol), se agregan 2 eq mol de una solución acuosa de acetato de potasio y luego se calienta a reflujo a una presión de 7 a 8 bares. Luego se enfría a 50°C y se introduce una solución acuosa de hidróxido de potasio (4,2 eq mol). Después de contacto a 50°C, se enfría a 20°C, luego se filtra y se lava con metanol (2 x 1,5 vol).
Se disuelve la diosmina cruda en 2,5 eq mol de hidróxido de sodio y agua (2,5 vol) a 20°C. Se agrega ácido sulfúrico para ajustar el pH entre 2 y 4. Se mantiene 30 min a 20°C, luego se filtra, se lava dos veces con agua (2 x 5 vol) y se seca.
Rendimiento a partir de la hesperidina: 87,7%
Pureza (HPLC): 90,1%
Contenido de 6-yododiosmina: no detectado (< 0,10%)
EJEMPLO 4: Diosmina acetilada con diferentes donantes de yodo
En un matraz de tres bocas de 25 ml equipado con un agitador ovoide y una bomba de jeringa, se cargan 10 g de hesperidina, 0,5 g de acetato de potasio y 14 ml/15,6 g de anhídrido acético. Se lleva gradualmente la temperatura a 132°C y se deja reposar 1 hora a 130°C.
Se enfría hasta aproximadamente 90°C y luego se cargan 0,322 g de yoduro de sodio o donante de yodo equivalente y 2,258 g de agua. Se calienta a 105°C y luego se agrega peróxido de hidrógeno al 35% (1,1835 ml/1,645 g) y 5,161 g de agua.
EJEMPLO 5: Diosmina con diferentes bases
En un autoclave, se carga la diosmina acetilada obtenida en la etapa A del Ejemplo 2 y metanol (3,5 vol). Se agita y se calienta a reflujo a una presión de 7 bares. Después de 15 minutos a reflujo, se introduce la base en solución acuosa al 30% (1,2 eq mol). Se calienta a reflujo durante 30 minutos, luego se enfría a 50°C a presión normal y se introduce la base en solución acuosa al 30% (2,4 eq mol). Después de 2 horas a 50°C, se enfría a 20°C, luego se filtra y se lava la torta con metanol (2 x 3 vol).
EJEMPLO 6 (comparativo): Reproducción del proceso de WO 2016/124585
En un reactor se cargan 40 g de anhídrido acético, 0,75 g de acetato de potasio y 30 g de hesperidina (pureza 91,3%; isonaringina 3,8%). Luego se calienta el medio de reacción a 115-120°C, manteniendo esta temperatura durante aproximadamente una hora, luego se enfría el medio a 60-70°C.
Se añade una solución de yoduro de sodio (0,9 g) en agua (6 ml) y el medio de reacción se calienta a reflujo. Luego se agrega a la mezcla de reacción una solución de 35 ml de peróxido de hidrógeno al 5,4% (en masa) estabilizado con ácido sulfúrico, manteniendo el reflujo. Luego, el medio de reacción se enfría a 40-50°C y se añade hidróxido de potasio (10 g) a la mezcla de reacción; el pH es entonces de 4. La mezcla se calienta entonces a 115-120°C durante 3 horas y luego se enfría a 30°C.
La mezcla de reacción se añade a un reactor que contiene una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (300 ml). Después de 1,5 horas, se añade ácido sulfúrico hasta que el pH alcanza 7,5. Luego se filtra el precipitado y se lava con agua para obtener diosmina cruda húmeda.
La diosmina cruda así obtenida se cristaliza disolviéndola en una solución acuosa de hidróxido de sodio y luego acidulándola con ácido sulfúrico hasta que precipita el producto.
El sólido se filtra, se lava con agua y se seca.
Análisis (HPLC):
Claims (13)
1.Procedimiento de preparación de diosmina mediante:
a) acetilación de la hesperidina,
b) oxidación de la hesperidina acetilada en diosmina acetilada mediante un donante de yodo a una temperatura de 90 a 120°C,
c) calentamiento de la diosmina acetilada, en autoclave a una presión de 5 a 8 bares, a reflujo de un alcohol, en presencia de una base elegida entre acetato de sodio o de potasio, hidróxido de sodio, de potasio o de litio, carbonato de potasio, metanolato de sodio o etanolato de sodio, solos o en mezcla con otra de estas bases, luego d) desprotección de la diosmina acetilada en diosmina por calentamiento en presencia de una base elegida entre hidróxido de sodio, de potasio o de litio, carbonato de potasio, metanolato de sodio o etanolato de sodio, solos o en mezcla con acetato de sodio o de potasio,
e) purificación mediante tratamiento base/ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la diosmina obtenida contiene otros flavonoides.
3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la diosmina obtenida contiene menos de 0,6% de 6-yododiosmina y menos de 3,0% de isorhoifolina.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad de anhídrido acético está entre 8 y 10 equivalentes molares con respecto a la hesperidina empleada.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reacción de acetilación (a) se lleva a cabo a una temperatura entre 40°C y 135°C.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el donante de yodo se selecciona entre NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/H2O2 y NaI/I2 /H2O2.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el donante de yodo es NaI en una cantidad de 0,05 a 0,2 equivalentes molares con respecto a la hesperidina empleada.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de peróxido de hidrógeno es de 1,0 a 1,2 equivalentes molares con respecto a la hesperidina empleada.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diosmina acetilada obtenida al final de la etapa de oxidación (b) se aísla mediante precipitación en agua antes de ser empleada en la etapa c).
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la base utilizada para la etapa c) es hidróxido de sodio o de potasio en solución acuosa, acetato de sodio o de potasio en solución acuosa, o una mezcla de hidróxido de sodio o de potasio y acetato de sodio o de potasio en solución acuosa.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el alcohol utilizado para la etapa c) es metanol, etanol o isopropanol.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la cantidad de base utilizada en la etapa (c) está entre 0,5 y 2,5 equivalentes molares con respecto a la hesperidina empleada.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la cantidad de base añadida en la etapa de desacetilación (d) está entre 2 y 4,5 equivalentes molares con respecto a la hesperidina empleada.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20315345 | 2020-07-09 | ||
| PCT/EP2021/068970 WO2022008647A1 (fr) | 2020-07-09 | 2021-07-08 | Procede de preparation de la diosmine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2979014T3 true ES2979014T3 (es) | 2024-09-23 |
Family
ID=71944076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES21740069T Active ES2979014T3 (es) | 2020-07-09 | 2021-07-08 | Procedimiento de preparación de diosmina |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230322838A1 (es) |
| EP (1) | EP4178969B1 (es) |
| KR (1) | KR20230037582A (es) |
| CN (1) | CN115916796B (es) |
| AR (1) | AR122887A1 (es) |
| AU (1) | AU2021303491A1 (es) |
| CO (1) | CO2022018892A2 (es) |
| DK (1) | DK4178969T3 (es) |
| ES (1) | ES2979014T3 (es) |
| FI (1) | FI4178969T3 (es) |
| HR (1) | HRP20240526T1 (es) |
| HU (1) | HUE066439T2 (es) |
| LT (1) | LT4178969T (es) |
| MA (1) | MA60255B1 (es) |
| MX (1) | MX2023000425A (es) |
| MY (1) | MY209549A (es) |
| PL (1) | PL4178969T3 (es) |
| PT (1) | PT4178969T (es) |
| RS (1) | RS65368B1 (es) |
| SI (1) | SI4178969T1 (es) |
| UA (1) | UA130678C2 (es) |
| WO (1) | WO2022008647A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202300320B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117069778B (zh) * | 2023-10-17 | 2024-01-23 | 成都华康生物工程有限公司 | 地奥司明制备工艺 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH602778A5 (es) | 1975-05-16 | 1978-07-31 | Hommel Ag | |
| FR2782518A1 (fr) * | 1998-08-19 | 2000-02-25 | Innokem Sarl | Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine |
| WO2010092592A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of diosmin |
| EP3053930A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-10 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of diosmin |
| CN105732744B (zh) * | 2016-04-29 | 2019-04-30 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种地奥司明的制备方法 |
-
2021
- 2021-07-07 AR ARP210101891A patent/AR122887A1/es unknown
- 2021-07-08 PT PT217400696T patent/PT4178969T/pt unknown
- 2021-07-08 LT LTEPPCT/EP2021/068970T patent/LT4178969T/lt unknown
- 2021-07-08 WO PCT/EP2021/068970 patent/WO2022008647A1/fr not_active Ceased
- 2021-07-08 DK DK21740069.6T patent/DK4178969T3/da active
- 2021-07-08 RS RS20240400A patent/RS65368B1/sr unknown
- 2021-07-08 ES ES21740069T patent/ES2979014T3/es active Active
- 2021-07-08 AU AU2021303491A patent/AU2021303491A1/en active Pending
- 2021-07-08 UA UAA202300058A patent/UA130678C2/uk unknown
- 2021-07-08 HR HRP20240526TT patent/HRP20240526T1/hr unknown
- 2021-07-08 FI FIEP21740069.6T patent/FI4178969T3/fi active
- 2021-07-08 MX MX2023000425A patent/MX2023000425A/es unknown
- 2021-07-08 MY MYPI2022007501A patent/MY209549A/en unknown
- 2021-07-08 HU HUE21740069A patent/HUE066439T2/hu unknown
- 2021-07-08 PL PL21740069.6T patent/PL4178969T3/pl unknown
- 2021-07-08 MA MA60255A patent/MA60255B1/fr unknown
- 2021-07-08 SI SI202130118T patent/SI4178969T1/sl unknown
- 2021-07-08 KR KR1020237003729A patent/KR20230037582A/ko active Pending
- 2021-07-08 US US18/004,468 patent/US20230322838A1/en active Pending
- 2021-07-08 EP EP21740069.6A patent/EP4178969B1/fr active Active
- 2021-07-08 CN CN202180048440.2A patent/CN115916796B/zh active Active
-
2022
- 2022-12-26 CO CONC2022/0018892A patent/CO2022018892A2/es unknown
-
2023
- 2023-01-06 ZA ZA2023/00320A patent/ZA202300320B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115916796A (zh) | 2023-04-04 |
| RS65368B1 (sr) | 2024-04-30 |
| KR20230037582A (ko) | 2023-03-16 |
| PL4178969T3 (pl) | 2024-06-03 |
| ZA202300320B (en) | 2025-07-30 |
| UA130678C2 (uk) | 2026-04-15 |
| MY209549A (en) | 2025-07-18 |
| PT4178969T (pt) | 2024-04-02 |
| EP4178969A1 (fr) | 2023-05-17 |
| NZ796157A (en) | 2025-05-30 |
| AU2021303491A1 (en) | 2023-02-16 |
| MA60255B1 (fr) | 2024-03-29 |
| WO2022008647A1 (fr) | 2022-01-13 |
| DK4178969T3 (da) | 2024-04-08 |
| CO2022018892A2 (es) | 2022-12-30 |
| EP4178969B1 (fr) | 2024-02-07 |
| CN115916796B (zh) | 2025-05-27 |
| FI4178969T3 (fi) | 2024-04-26 |
| HUE066439T2 (hu) | 2024-08-28 |
| HRP20240526T1 (hr) | 2024-07-05 |
| AR122887A1 (es) | 2022-10-12 |
| US20230322838A1 (en) | 2023-10-12 |
| LT4178969T (lt) | 2024-03-12 |
| CA3188788A1 (fr) | 2022-01-13 |
| MX2023000425A (es) | 2023-02-09 |
| BR112023000227A2 (pt) | 2023-01-31 |
| SI4178969T1 (sl) | 2024-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017236669B2 (en) | An improved process for the preparation of sugammadex | |
| AU2018333065A1 (en) | Technologies for oligonucleotide preparation | |
| Hodge et al. | N-Glycosyl derivatives of secondary amines | |
| ES2566734T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ácido tauroursodesoxicólico | |
| CN114736248B (zh) | 一种亚磺酸盐糖基供体及其制备方法和应用 | |
| ES2979014T3 (es) | Procedimiento de preparación de diosmina | |
| CN103360350B (zh) | 一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法 | |
| CN109134315A (zh) | 一种卡巴匹林钙的制备方法和由此方法制备的卡巴匹林钙 | |
| CN111548310B (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
| ES2386165T3 (es) | Procedimiento para la producción de mirtazapina | |
| ES2805723T3 (es) | Método para producir epirrubicina e intermedio de producción novedoso para la misma | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| RU2835628C1 (ru) | Способ получения диосмина | |
| RU2850790C2 (ru) | Способ получения диосмина и флавоноидной фракции | |
| EA046968B1 (ru) | Способ получения диосмина | |
| BR112023000227B1 (pt) | Processo para preparação de dismina na ausência de piridina | |
| CN104649983B (zh) | 一种酸的制备方法 | |
| CN117715921A (zh) | 制备地奥司明和黄酮成份的方法 | |
| HK40097186A (zh) | 地奥司明的制备方法 | |
| HK40097186B (en) | Method for preparing diosmin | |
| EA050532B1 (ru) | Способ получения диосмина и флавоноидной фракции | |
| KR20110091534A (ko) | 모르핀-6-글루쿠로니드 또는 그의 유도체 중 하나의 합성 | |
| HK40084731A (en) | Diosmin preparation method | |
| HK40084731B (zh) | 地奥司明的制备方法 | |
| CA3188788C (fr) | Procede de preparation de la diosmine |