RS65437B1 - (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera - Google Patents

(r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera

Info

Publication number
RS65437B1
RS65437B1 RS20240415A RSP20240415A RS65437B1 RS 65437 B1 RS65437 B1 RS 65437B1 RS 20240415 A RS20240415 A RS 20240415A RS P20240415 A RSP20240415 A RS P20240415A RS 65437 B1 RS65437 B1 RS 65437B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
lymphoma
cancer
mmol
Prior art date
Application number
RS20240415A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkateshwar Rao Gummadi
Susanta Samajdar
Original Assignee
Aurigene Oncology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Oncology Ltd filed Critical Aurigene Oncology Ltd
Publication of RS65437B1 publication Critical patent/RS65437B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva po osnovu indijskih privremenih prijava 158/CHE/2014, podnete 13. januara 2014. i 3000/CHE/2014, podnete 20. juna 2014.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za lečenje kancera i inflamatornih bolesti povezanih sa kinazom povezanom sa receptorom interleukina-1 (IRAK) i preciznije na jedinjenja koja moduliraju funkciju IRAK-4. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja ovog pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja bolesti povezanih sa IRAK-4.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Kinaza-4 (IRAK-4) povezana sa receptorom interleukina-1 (IL-1) je enzim serin/treonin kinaza koji igra suštinsku ulogu u transdukciji signala pomoću receptora Toll/IL-1 (TIR). Različiti enzimi IRAK su ključne komponente u putevima transdukcije signala posredovanim receptorom interleukina-1 (IL-1R) i receptorima sličnim Toll-u (TLR) (Janssens, S, et al. Mol. Cell.11, 2003, 293-302). U familiji proteina IRAK kod sisara postoje četiri člana: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M i IRAK-4. Ove proteine karakteriše tipičan N-terminalni domen smrti koji posreduje u interakciji sa adapterskim proteinima familije MyD88 i centralno lociran kinazni domen. Pokazalo se da IRAK proteini, kao i MyD88, igraju ulogu u transdukciji signala različitih od onih koji potiču sa receptora IL-1R, uključujući signale pokrenute aktivacijom receptora IL-18 (Kanakaraj, et al. J. Exp. Med.
189(7): 1999, 1129-38) i receptora LPS (Yang, et al., J. Immunol.163, 1999, 639-643). Od četiri člana familije proteina IRAK kod sisara, smatra se da je IRAK-4 „glavni IRAK“. U uslovima prekomerne ekspresije, svi IRAK mogu da posreduju u aktivaciji nuklearnog faktora-kB (NF-kB) i stresom-indukovanih signalnih kaskada protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK). Međutim, pokazalo se da samo IRAK-1 i IRAK-4 imaju aktivnu kinaznu aktivnost. Dok bi aktivnost IRAK-1 kinaze mogla da bude nepotrebna za njenu funkciju u IL-1 indukovanoj aktivaciji NF-kB (Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079) i (Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol.19(7), 1999, 4643-4652), IRAK-4 zahteva svoju kinaznu aktivnost za transdukciju signala (Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) i (Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8). S obzirom na centralnu ulogu IRAK4 u signalizaciji Toll-like/IL1R i imunološkoj zaštiti, inhibitori IRAK4 se koriste kao dragoceni terapeutici u lečenju inflamatornih bolesti, sepse i autoimunih poremećaja (Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215).
[0004] Miševi kojima nedostaje IRAK-4 su vijabilni i pokazuju potpuno odsustvo proizvodnje inflamatornih citokina kao odgovor na IL-1, IL-18 ili LPS (Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756). Slično, humani pacijenti kojima nedostaje IRAK-4 su ozbiljno imunokompromitovani i ne reaguju na ove citokine (Medvedev et al. J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 i Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079). Knock-in miševi koji imaju neaktivan IRAK4 su potpuno otporni na šok izazvan lipopolisaharidima i CpG (Kim TW, et al. J Exp Med 204: 2007, 1025 -36) i (Kawagoe T, et al. J Exp Med 204(5): 2007, 1013-1024) i pokazuju da je kinazna aktivnost IRAK4 neophodna za proizvodnju citokina, aktivaciju MAPK i indukciju NF-κ B regulisanih gena kao odgovor na TLR ligande (Koziczak-Holbro M, et al. J Biol Chem; 282 (18): 2007; 13552 -13560). Inaktivacija IRAK4 kinaze (IRAK4 KI) kod miševa dovodi do rezistencije na EAE zbog smanjenja infiltriranja inflamatornih ćelija u CNS i smanjene proizvodnje IL-17 posredovane antigen-specifičnim CD4+ T-ćelijama (Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577).
[0005] Kristalne strukture su otkrile da IRAK-4 sadrži karakteristična strukturna svojstva i serin/treonin i tirozin kinaze, kao i dodatne nove atribute, uključujući jedinstveni tirozinski ostatak čuvara kapije (eng. – gatekeeper). Strukturna analiza IRAK-4 otkrila je osnovnu sličnost sa familijom kinaza; ATP-vezujući usek umetnut između strukture u vidu dva režnja. N-terminalni režanj se sastoji uglavnom od uvijene petolančane antiparalelne beta-ploče i jednog alfa-heliksa, a veći C-terminalni režanj je pretežno u vidu alfa-heliksa. Ipak, struktura otkriva nekoliko jedinstvenih svojstava IRAK-4 kinaze, uključujući dodatni alfa-heliks sa N-terminalnog produžetka u N-terminalnom režnju, dužu petlju između heliksa alfa-D i alfa-E i značajno pomereni heliks alfa G, kao i njemu susedne petlje. ATP-vezujuće mesto u IRAK-4 nema dubok džep pozadi, ali ima karakterističan prednji džep. Ovaj jedinstveno oblikovan džep za vezivanje pruža odličnu priliku za dizajniranje inhibitora IRAK-4.
[0006] Razvoj inhibitora IRAK-4 kinaze stvorio je nekoliko novih klasa povezivača proteina koji uključuju tiazol i piridin amide (George M Buckley, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), aminobenzimidazole (Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), imidazo[1,2-a] piridine (Buckley GM, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.18(11), 2008, 3656-3660) i (Buckley G, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.18(11), 2008, 3291-3295), imidazo[1,2-b]piridazine i benzimidazol-indazole (WO2008030579; WO2008030584). Po svemu sudeći, svi su još uvek u ranoj pretkliničkoj fazi. WO2010/071819 opisuje biciklične heterociklične derivate za lečenje dijabetesa i srodnih metaboličkih bolesti. WO2013/042137 opisuje biciklična heterociklilna jedinjenja inhibitora kinaze kao inhibitore IRAK4.
[0007] Uprkos brojnim otkrićima o različitim inhibitorima kinaze, sa porastom broja pacijenata pogođenih bolestima posredovanim enzimom kinaze, javlja se nezadovoljena potreba za novijim lekovima kojima takve bolesti mogu efikasnije da se leče. Još uvek postoji potreba za novijim inhibitorima kinaze uključujući multikinazne inhibitore, koji se takođe mogu koristiti u lečenju poremećaja izazvanih varijacijama u aktivnosti različitih kinaza, i koji imaju širu ulogu. Oni takođe mogu da se koriste kao deo drugih terapeutskih režima za lečenje poremećaja, sami ili u kombinaciji sa jedinjenjima protein kinaze dobro poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.
CILJEVI PRONALASKA
[0008] Jedan cilj ovde je da se obezbede biciklična heterociklilna jedinjenja, kao što je ovde definisano, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, kao inhibitori kinaze, konkretno inhibitori IRAK4.
[0009] Još jedan cilj je obezbeđivanje bicikličnih heterociklilnih derivata, kako je ovde definisano, ili farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje i prevenciju bolesti ili poremećaja, konkretno za njihovu upotrebu kod bolesti ili poremećaja kod kojih inhibicija enzima kinaze, tačnije enzima IRAK4, predstavlja prednost.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] U jednom aspektu prema ovom pronalasku, obezbeđeno je jedinjenje odabrano od
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je čistoća jedinjenja najmanje 95%, određeno tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).
[0011] Tačnije, pronalazak se odnosi na biciklična heterociklilna jedinjenja definisana gore, ili farmaceutski prihvatljive soli, kao lek, inhibiranjem IRAK ili IRAK4 ili drugih srodnih kinaza.
[0012] Biciklični heterociklilni derivati ovog pronalaska imaju terapeutsku ulogu inhibicije IRAK ili IRAK4 ili drugih srodnih kinaza korisnu u oblasti bolesti i/ili poremećaja koji uključuju, ali nisu ograničeni na kancere, alergijske bolesti i/ili poremećaje, autoimune bolesti i/ili poremećaje, inflamatorne bolesti i/ili poremećaje i/ili stanja povezana sa inflamacijom i bolom, proliferativne bolesti, hematopoetske poremećaje, hematološke malignitete, poremećaje kostiju, fibrotične bolesti i/ili poremećaje, metaboličke poremećaje, mišićne bolesti i/ili poremećaje, respiratorne bolesti i/ili poremećaje, plućne bolesti i/ili poremećaje, genetske razvojne bolesti i/ili neurološke i neurodegenerativne bolesti i/ili poremećaje, hronične inflamatorne demijelinizacione neuropatije, kardiovaskularne, vaskularne ili srčane bolesti i/ili poremećaje, oftalmološke/očne bolesti i/ili poremećaje, zarastanje rana, infekcije i virusna oboljenja. Stoga će inhibicija jedne ili više kinaza imati višestruke terapeutske indikacije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično podrazumeva stručnjak u oblasti kojoj pripada predmet koji se ovde razmatra. Kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, osim ukoliko nije drugačije specificirano, sledeći termini imaju navedeno značenje u cilju lakšeg razumevanja ovog pronalaska.
[0014] Neodređeni i određeni oblici jednine „neki“, „jedan“ i „taj“ obuhvataju i množinu osim ako kontekst jasno ne navodi drugačije.
[0015] Kako se ovde koristi, termin „uključujući“, kao i drugi oblici, kao što su „uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“, nisu ograničavajući.
[0016] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koje su fiziološki podnošljive i koje tipično ne izazivaju alergijsku ili sličnu neželjenu reakciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na želudačne tegobe ili vrtoglavicu kada se daju sisarima.
[0017] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na proizvod dobijen reakcijom jedinjenja ovog pronalaska sa odgovarajućom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one izvedene iz pogodnih neorganskih baza kao što su soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn i Mn; primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, 4-metilbenzensulfonat ili p-toluensulfonat i slične soli. Određena jedinjenja pronalaska (jedinjenja formule (I)) mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim organskim bazama, kao što su lizin, arginin, guanidin, dietanolamin ili metformin. Pogodne bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili cinka.
[0018] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što je fosfatno puferisani fiziološki rastvor, voda, emulzije (npr., kao što su emulzije ulje/voda ili voda/ulje) i različite vrste sredstva za vlaženje. Kompozicije takođe mogu uključivati stabilizatore i konzervanse. Primeri nosača, stabilizatora i adjuvansa se pominju u literaturi kao što je Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0019] Termin „tretman“/„lečenje“ označava bilo koji tretman bolesti kod sisara, uključujući: (a) inhibiciju bolesti, tj. usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) olakšavanje bolesti, tj. izazivanje regresije kliničkih simptoma i/ili (c) ublažavanje ili suzbijanje bolesti i/ili pratećih simptoma.
[0020] Kako se ovde koriste, termini „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ odnose se na postupak sprečavanja pojave bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili zaštite subjekta od dobijanja bolesti. Kako se ovde koriste, „sprečiti“, „sprečavanje“ i „prevencija“ takođe uključuju odlaganje početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta za dobijanje bolesti.
[0021] Kako se ovde koristi, termin „subjekt“ se odnosi na životinju, poželjno sisara i najpoželjnije čoveka.
[0022] Kako se ovde koristi, izraz „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, efikasnu u stvaranju željenog terapeutskog odgovora kod određenog pacijenta koji pati od bolesti ili poremećaja posredovanog enzimima kinaze, posebno enzimima IRAK ili IRAK4. Posebno, termin „terapeutski efikasna količina“ uključuje količinu jedinjenja pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja, kada se primenjuje, indukuje pozitivnu modifikaciju bolesti ili poremećaja koji se leči, ili je dovoljna da spreči razvoj, ili ublaži u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči kod subjekta. Pod terapeutskom količinom jedinjenja se može smatrati količina jedinjenja koja se koristi za lečenje subjekta, koja je, u okviru pouzdane medicinske procene, dovoljno niska da se izbegnu nepotrebni ili ozbiljni neželjeni efekti. Terapeutski efikasna količina jedinjenja će varirati u zavisnosti od konkretnog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči ili sprečava, trajanja tretmana, prirode istovremene terapije, starosti i fizičkog stanja krajnjeg korisnika, specifičnog upotrebljenog jedinjenja i konkretnog farmaceutski prihvatljivog nosača koji se koristi.
[0023] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je čistoća jedinjenja najmanje 95%, određeno tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC).
[0024] U daljem primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska može biti za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti ili stanja posredovanih enzimom IRAK4, pogodno izabranih iz grupe koja se sastoji od kancera, inflamatornog poremećaja, autoimune bolesti, metaboličkog poremećaja, naslednog poremećaja, bolesti povezane sa hormonima, poremećaja imunodeficijencije, stanja povezanog sa smrću ćelija, destruktivnog koštanog poremećaja, trombinom-indukovane agregacije trombocita, bolesti jetre i kardiovaskularnog poremećaja.
[0025] Pogodno, kancer je odabran iz grupe koja se sastoji od solidnog tumora, benignog ili malignog tumora, karcinoma mozga, bubrega, jetre, želuca, vagine, jajnika, tumora želuca, dojke, mokraćne bešike, debelog creva, prostate, pankreasa, pluća, grlića materice, testisa, kože, kosti ili štitne žlezde; sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiplog mijeloma, gastrointestinalnog kancera, tumora vrata i glave, epidermalne hiperproliferacije, psorijaze, hiperplazije prostate, neoplazije, adenoma, adenokarcinoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, Hočkinovog i ne-Hočkinovog limfoma, karcinoma mlečne žlezde, folikularnog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma; hematoloških maligniteta odabranih od leukemije, difuznog krupnoćelijskog B limfoma (DLBCL), aktiviranog DLBCL sličnog B-ćelijama, hronične limfocitne leukemije (CLL), hroničnog limfocitnog limfoma, primarnog limfoma sa izlivom, Burkitovog limfoma/leukemije, akutne limfocitne leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma, Waldenstromove makroglobulinemije (WM), limfoma marginalne zone slezine, intravaskularnog krupnoćelijskog B limfoma, plazmacitoma i multiplog mijeloma.
[0026] Pogodno, inflamatorni poremećaj je odabran iz grupe koja se sastoji od alergija oka, konjunktivitisa, suvog keratokonjunktivitisa, prolećnog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, autoimunih hematoloških poremećaja (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija, čista aplazija crvenih krvnih zrnaca i idiopatska trombocitopenija), sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, polihondritisa, skleroderme, Wegenerove granulamatoze, dermatomiozitisa, hroničnog aktivnog hepatitisa, mijastenije gravis, Steven-Johnsonovog sindroma, idiopatskog sprua, autoimune inflamatorne bolesti creva (npr. ulcerozni kolitis i Kronova bolest), sindroma iritabilnog kolona, celijakije, parodontopatije, oboljenja hijalinske membrane, bolesti bubrega, glomerularne bolesti, alkoholne bolesti jetre, multiple skleroze, endokrine ofalmopatije, Gravesove bolesti, sarkoidoze, alveolitisa, hroničnog hipersenzitivnog pneumonitisa, primarne bilijarne ciroze, uveitisa (anteriornog i posteriornog), Sjogrenovog sindroma, intersticijalne fibroze pluća, psorijatičnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, nefritisa, vaskulitisa, divertikulitisa, intersticijalnog cistitisa, glomerulonefritisa (npr. uključujući idiopatski nefrotički sindrom ili nefropatiju sa minimalnim promenama), hronične granulomatozne bolesti, endometrioze, leptospirozne bolesti bubrega, glaukoma, oboljenja mrežnjače, glavobolje, bola, sindroma kompleksnog regionalnog bola, hipertrofije srca, gubitka mišićne mase, kataboličkih poremećaja, gojaznosti, zastoja u rastu fetusa, hiperholesterolemije, srčanog oboljenja, hronične srčane insuficijencije, mezotelioma, anhidrotične ekodermalne displazije, Behčetove bolesti, inkontinencije pigmenti, Pagetove bolesti, pankreatitisa, sindroma nasledne periodične groznice, astme, akutne povrede pluća, akutnog respiratornog distres sindroma, eozinofilije, preosetljivosti, anafilakse, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, nazalnog sinuzitisa, alergije oka, bolesti izazvanih silicijum dioksidom, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), cistične fibroze, oštećenja pluća izazvanog kiselinom, plućne hipertenzije, polineuropatije, katarakte, upale mišića povezane sa sistemskom sklerozom, miozitisa sa inkluzionim telima, miastenije gravis, tiroiditisa, Adisonove bolesti, lihen planusa, apendicitisa, atopijskog dermatitisa, astme, alergije, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, burzitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, hroničnog odbacivanja transplantata, kolitisa, konjunktivitisa, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatitisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, dermatomiozitisa, encefalitisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, purpure Henoch-Schonlein, hepatitisa, supurativnog hidradenitisa, imunoglobulin A nefropatije, intersticijalne bolesti pluća, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa miokarditisa, miozitisa, nefritisa, ooforitisa, orhitisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, flebitisa, pneumonitisa, pneumonije, polimiozitisa, proktitisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinuzitisa, stomatitisa, sinovitisa, tendonitisa, tonzilitisa, ulceroznog kolitisa, vaskulitisa, vulvitisa, alopecije areate, multiformnog eritema, herpetiformnog dermatitisa, skleroderme, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, pemfigusa vulgaris, pemfigusa foliaceus, paraneoplastičnog pemfigusa, stečene bulozne epidermolize, akutnog i hroničnog gihta, hroničnog gihtnog artritisa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoidnog artritisa, periodičnog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS) i osteoartritisa.
[0027] U sledećem primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju kancera, inflamatornog poremećaja, autoimune bolesti, metaboličkog poremećaja, naslednog poremećaja, bolesti povezane sa hormonima, poremećaja imunodeficijencije, stanja povezanog sa smrću ćelija, destruktivnog koštanog poremećaja, trombinom-indukovane agregacije trombocita, bolesti jetre i kardiovaskularnog poremećaja.
[0028] Pogodno, neurodegenerativna bolest je odabrana iz grupe koja se sastoji od Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, Hantingtonove bolesti, cerebralne ishemije i neurodegenerativne bolesti uzrokovane traumatskom povredom, glutamatne neurotoksičnosti, hipoksije, epilepsije i bolesti transplantata protiv domaćina.
[0029] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se pripreme od lako dostupnih polaznih materijala, korišćenjem sledećih opštih postupaka i procedura. Jasno je da tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. temperature reakcija, vreme, molovi reagenasa, rastvarači itd.), mogu da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju u zavisnosti od konkretnih reaktanata ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove stručnjak u ovoj oblasti može da odredi korišćenjem rutinskih postupaka optimizacije. Osim toga, pomoću detaljno opisanih postupaka, prosečan stručnjak može da pripremi dodatna jedinjenja ovog pronalaska za koja se ovde traži zaštita. Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa (°C) ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0030] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da sadrže neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante ovog pronalaska koje su identične onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od preovlađujuće atomske mase ili masenog broja atoma koji se obično nalaze u prirodi. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kako su specificirani su obuhvaćeni obimom jedinjenja pronalaska i njihovih upotreba. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao npr.<2>Н („D”),<3>Н,<11>С,<13>С,<14>С,<l3>N,<15>N,<15>O,<l7>O,<l8>O,<32>Р,<33>Р,<35>S,<18>F,<36>Cl,<l23>I i<125>I. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska se generalno mogu pripremiti primenom procedura analognih onima opisanim na šemama i/ili u primerima u nastavku, zamenom izotopski obeleženog reagensa za reagens koji nije izotopski obeležen.
Primeri
[0031] Podaci MS (masena spektrometrija) koji su dati u primerima dobijeni su pomoću sledeće opreme:
API 2000 LC/MS/MS/sa tri kvadrupola,
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/sa jednim kvadrupolom i
Shimadzu LCMS-2020/sa jednim kvadrupolom.
[0032] Podaci NMR koji su dati u primerima dobijeni su korišćenjem opreme -<1>H-NMR: Varian-300, 400 i 600 MHz.
[0033] Skraćenice koje se koriste u ovoj specifikaciji mogu se sažeti u nastavku sa njihovim specifičnim značenjima.
[0034] °C (stepeni Celzijusa); δ (delta); % (procenat); Ac2O (anhidrid sirćetne kiseline); (Boc)2O (Boc anhidrid); bs (široki singlet); CDCl3(deuterisani hloroform); CH2Cl2/DCM (dihlorometan); DMF (dimetilformamid); DMSO (dimetil sulfoksid); DIPEA/DIEA (N, N-diizoopropil etilamin); DAST (dietilaminosumpor trifluorid); DMAP (dimetil amino piridin); DMSO-d6(deuterisani DMSO); d (dublet); dd (dublet dubleta); EDCI. HCl (1-(3-dimetil aminopropil)-3-karbodiimid hidrohlorid); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); Fe (prah gvožđa); g (gram); H ili H2(vodonik); H2O (voda); HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat); HOBt (1-hidroksi benzotriazol); H2SO4(sumporna kiselina); HCl (hlorovodonična kiselina ili hidrohloridna so); h ili hr (časovi); Hz (herc); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); J (konstanta kuplovanja); K2CO3(kalijum karbonat); KOAc (kalijum acetat); KNO3(kalijum nitrat); LiOH (litijum hidroksid); NaHMDS (natrijum bis(trimetilsilil)amid); MeOH/CH3OH (metanol); mmol (milimol); M (molarni); ml (mililitar); mg (miligram); m (multiplet); mm (milimetar); MHz (megaherc); MS (ES) (masena spektroskopija elektro spreja); min (minuti); NaH (natrijum hidrid); NaHCO3(natrijum bikarbonat); Na2SO4(natrijum sulfat); NH4Cl (amonijum hlorid); N2(azot); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Pd(PPh3)2Cl2(Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid); Pd(OAc)2(paladijum diacetat); Pd(dppf)Cl2(1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen) paladijum(II) dihlorid; RT (sobna temperatura); s (singlet); TBAF (tetra-n-butilamonijum fluorid); TEA (trietilamin); TFA (trifluorosirćetna kiselina); TLC (tankoslojna hromatografija); THF (tetrahidrofuran); TFA (trifluorosirćetna kiselina); t (triplet); i Zn(CN)2(cink cijanid).
[0035] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti sintetičkim hemijskim postupcima, čiji su primeri ovde prikazani. Podrazumeva se da redosled koraka u postupcima može da varira, da konkretno pomenuti reagensi, rastvarači i reakcioni uslovi mogu da se izmene i da reaktivne grupe mogu da budu protektovane i deprotektovane po potrebi.
INTERMEDIJERI
Intermedijer 1: Sinteza terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamata
[0036]
Korak 1: Priprema terc-butil (5-bromopiridin-2-il)karbamata
[0037] U rastvor 5-bromopiridin-2-amina (5.0 g, 28.901 mmol) u DCM (50 mL) dodat je DMAP (5.28 g, 43.351 mmol) i Boc anhidrid (7.56 g, 34.682 mmol) i mešan na RT tokom noći. Rastvarač je uklonjen destilacijom i smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela 60-120 korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g, 69.62%).
<1>HNMR (CDCl3,300 MHz): δ 8.327-8.320 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H),7.92-7.89 (d, 1H), 7.76-7.73 (dd, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 217.0 (M-Boc)<+>.
Korak 2: Priprema terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamata
[0038] U hermetički zatvorenoj epruveti, terc-butil (5-bromopiridin-2-il)karbamat (5.0 g, 0.18315 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (6.02 g, 23.8 mmol) i kalijum acetat (5.38 mg, 54.945 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (50 mL) i pročišćeni argonom tokom 10 min. Dodat je Pd(dppf)Cl2(669 mg, 0.915 mmol) i smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen destilacijom i smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela 60-120 korišćenjem 40% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.0 g, 85.32%).
PRIMERI
Primer 1 (referentni)
6'-amino-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamid [0039]
Korak 1: Priprema oksazolo[4,5-b]piridin-2-tiola
[0040] Rastvor 2-aminopiridin-3-ola (5.0 g, 45.45 mmol) i kalijum etil ksantata (8.0 g, 49.99 mmol) u piridinu (50 mL) je zagrevan na 110 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, dodata je ledena voda i smeša je acidifikovanaa sa konc. HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 g, 86.95%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.24-8.22 (d, 1H), 7.90-7.87 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H). LCMS: m/z: 153.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridina
[0041] U mešani rastvor oksazolo[4,5-b]piridin-2-tiola (3.0 g, 19.73 mmol) u etil acetatu (30 mL) dodat je kalijum karbonat (3.81 g, 27.62 mmol) i metil jodid (3.08 g, 21.71 mmol) i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml), ekstrahovana etil acetatom (2x50 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g, 93.75%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.46-8.44 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H). LCMS: m/z: 167.0(M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridina
[0042] U rastvor 2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridina (2.0 g,12.12 mmol) u THF (5 mL) dodat je morfolin (5 mL) i zagrevan na 75 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen destilacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 83.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.20-8.10 (d, 1H), 7.80-7.70 (d, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H). LCMS: m/z: 206.5 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0043] Rastvoru 2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridina (1.0 g, 4.854 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL), dodata je pušljiva azotna kiselina (6 mL) i zagrevana na 100 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, dodat je led i čvrsta supstanca filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg, 66.6%).<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.11-9.10 (d, 1H), 8.567-8.560 (d, 1H), 3.75 (s, 8H). LCMS: m/z: 250.9(M+1)<+>.
Korak 5: Priprema 2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0044] U rastvor 2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina (700 mg, 2.8 mmol) u THF dodat je amonijum hlorid (2.37 g, 44.80 mmol) u vodi (5 mL) i prah cinka (1.82 g, 28.0 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h. Katalizator je filtriran kroz Celite<®>, smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL) i rastvarač je uklonjen destilacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 97.4%). LCMS: m/z: 221.1 (M+1)<+>.
Korak 6: Priprema 6-bromo-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0045] Rastvor 2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina (600 mg, 2.727 mmol), 6-bromopikolinske kiseline (661 mg, 3.27 mmol), EDCI.HCl (797 mg, 4.09 mmol), HOBt (552 mg, 4.09 mmol), DIPEA (1.05 g, 8.181 mmol) u DMF (5 mL) je mešan na RT preko noći. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i jedinjenje je ekstrahovano u etil acetatu (2x25 mL), osušeno preko natrijum sulfata i koncentrovano. Dobijeni sirovi proizvod je filtriran primenom hromatografije na koloni silika gela 60-120 i jedinjenje je eluirano korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg, 31.8%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.26-8.23 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 8H). LCMS: m/z: 405.6 (M+1)<+>.
Korak 7: Priprema terc-butil (6-((2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamata
[0046] U hermetički zatvorenu epruvetu su dodati 6-bromo-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid(350 mg, 0.866 mmol), terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamat (360 mg, 1.126 mmol) (intermedijer 1), natrijum karbonat (275 mg, 2.598 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je pročišćena argonom 10 min, dodat je Pd(PPh3)2Cl2(31 mg, 0.043 mmol) i smeša je zagrevana na 95 °C preko noći. Rastvarač je uklonjen destilacijom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela 60-120 korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 67.11%). LCMS: m/z: 517.7 (M+1)<+>.
Korak 8: 6'-amino-N-(2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamid
[0047] TFA (5 mL) je dodat u rastvor terc-butil (6-((2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamata (300 mg, 0.580 mmol) u DCM (1 mL) i mešan na RT tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, ovo je zatim prečišćeno pomoću prep. HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 14.05%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.96-8.95 (d, 1H), 8.58-8.44 (d, 1H), 8.44-8.40 (dd, 1H), 8.31-8.30 (d, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 8H).
LCMS: 98.20%, m/z = 418.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.32%.
Primer 2 (referentni)
6'-amino-N-(5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamid hidrohlorid
[0048]
Korak 1: Priprema 2-amino-6-hloropiridin-3-ola
[0049] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 6-hloro-2-nitropiridin-3-ol (35 mg, 0.201 mmol) je redukovan prahom cinka (65 mg, 1.005 mmol) i amonijum hloridom (54 mg, 1.005 mmol).) u THF (2 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 89%). LCMS: m/z: 145.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-hlorooksazolo[4,5-b]piridin-2-tiola
[0050] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 1 primera 1, 2-amino-6-hloropiridin-3-ol (25 mg, 0.173 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (33 mg, 0.208 mmol) u piridinu (1 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.94-7.90 (d, 1H), 7.38-7.35 (d, 1H). LCMS: m/z: 187.1(M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-hloro-2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridina
[0051] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 2 primera 1, 5-hlorooksazolo[4,5-b]piridin-2-tiol (620 mg, 3.33 mmol) je metilovan korišćenjem kalijum karbonata (689 mg, 4.99 mmol) i metil jodida (567 mg, 3.99 mmol) u etil acetatu (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (720 mg, 90%).LCMS: m/z: 201.1 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 5-hloro-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridina
[0052] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridin je supstituisan korišćenjem morfolina (2 mL) i THF (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 3.74-3.64 (m, 8H). LCMS: m/z: 240.2(M+1)<+>.
Korak 5: Priprema 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0053] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 4 primera 1, 5-hloro-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin (50 mg) je nitriran korišćenjem sirćetne kiseline (0.2 mL) i pušljive azotne kiseline (0.1 mL) na 100 °C tokom 2 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 43%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.60 (s, 1H), 3.72 (s, 8H)<+>.
Korak 6: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0054] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (25 mg, 0.088 mmol) je kuplovan sa ciklopropil boronskom kiselinom (9 mg, 0.105 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (24 mg, 0.176 mmol) i Pd(PPh3)4(5 mg, 0.004 mmol) u ksilenu (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (50 mg). LCMS: m/z: 291.1 (M+1)<+>.
Korak 7: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0055] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (220 mg, 0.758 mmol) je redukovan prahom cinka (394 mg, 6.068 mmol) i amonijum hloridom (327 mg, 6.068 mmol) u THF/metanolu/H2O (5mL/1ml/0.5mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg, 84%). LCMS: m/z: 261.0 (M+1)<+>.
Korak 8: Priprema 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0056] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.384 mmol) je kuplovan sa 6-bromopikolinskom kiselinom (85 mg, 0.423 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (110 mg, 0.576 mmol), HOBt (77 mg, 0.576 mmol), TEA (0.22 mL, 1.538 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75 mg, 44%). LCMS: m/z: 444.2 (M+1)<+>.
Korak 9: Priprema terc-butil (6-((5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b] piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamata
[0057] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (75 mg, 0.169 mmol) je kuplovan sa terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamatom (65 mg, 0.203 mmol) (intermedijer 1) korišćenjem natrijum karbonata (53 mg, 0.507 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(7 mg, 0.0084 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela 60-120 korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 54%). LCMS: m/z: 558.2 (M+1)<+>.
Korak 10: Priprema 6'-amino-N-(5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamida
[0058] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 8 primera 1, terc-butil (6-((5-ciklopropil-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)karbamat (50mg, 0.089 mmol) je deprotektovan pomoću metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je zatim prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 90%).<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.059-9.055 (d, 1H), 8.93-8.90 (dd, 1H), 8.40-8.25 (bs, 2H), 8.21-8.20 (d, 1H), 8.15-8.11 (t, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12-7.09 (d, 1H), 3.71-3.60 (m, 8H), 2.20-2.16 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 4H).
[0059] LCMS: 96.48%, m/z = 458.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.7%.
Primer 38 (referentni)
(S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo [4,5-b ]piridin-6-il)-2-(2 -metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0060]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0061] U balon sa okruglim dnom sipan je 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod iz koraka 5 primera 2) (157 mg, 0.555 mmol), terc-butil (S)-pirolidin -3-ilkarbamat (125 mg, 0.555 mmol) kalijum karbonat (238 mg, 1.722 mmol) i DMF (5 mL) i mešan na RT preko noći. Dodata je ledena voda i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je kao takav korišćen za sledeći korak.
LCMS: m/z = 435.2 (M+1)<+>. HPLC: 80.36%.
Korak 2: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0062] Sirovi terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat koji je gore dobijen je rastvoren u metanolu (30 mL) i dodato je 10% Pd/C (25 mg) i mešano pod balonom vodonika dva sata. Reakciona masa je filtrirana kroz Celite<®>i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 32%).
LCMS: m/z = 405.2 (M+1)<+>. HPLC:79.86%.
Korak 3: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0063] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 6 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (70 mg, 0.341 mmol), kuplovan je sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (115 mg, 0.284 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (98 mg, 0.512 mmol), HOBt (46 mg, 0.341 mmol), DIPEA (0.148 mg, 1.1384 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (152 mg, 91%).
LCMS: m/z = 591.6 (M+1)<+>. HPLC: 86.43%.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0064] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 8 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (150 mg, 0.2542 mmol) je deprotektovan korišćenjem metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je zatim prečišćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (58 mg, 97%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.93-8.91 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.02-3.67 (m, 13H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 1H).
LCMS: 96.74%, m/z = 491.4 (M+1)<+>. HPLC: 95.27%.
Primer 39
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0065]
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ola
[0066] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod iz koraka 5 primera 2) (200 mg, 0.704 mmol) je supstituisan sa (S)-pirolidin-3-olom (61 mg, 0.704 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (291 mg, 2.112 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio proizvod iz naslova (195 mg, 82%) LCMS: m/z = 335.9 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ola
[0067] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 2 primera 38, (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (194 mg, 0.579 mmol) je redukovan korišćenjem 10% Pd/C (50 mg) u metanolu (40 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 92%). LCMS: m/z = 306.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0068] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 6 primera 1, (S)-1-(6-amino-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (160 mg, 0.526 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (108 mg, 0.526 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (151 mg, 0.789 mmol), HOBt (75 mg, 0.5523 mmol), DIPEA (0.272 mg, 2.104 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 17%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 10H), 3.70-3.47 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 492.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.90%.
Primer 41
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0069]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ola
[0070] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod iz koraka 5 primera 2) (200 mg, 0.704 mmol) je supstituisan sa (R)-pirolidin-3-olom (61 mg, 0.704 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (291 mg, 2.112 mmol) i DMF (5 mL) da se dobije naslovni proizvod (231 mg, 98.7%). LCMS: m/z = 336.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0071] U rastvor (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ola (230 mg, 0.698 mmol) u DMF (5 mL) dodat je TBDMS hlorid (124 mg, 0.822 mmol) i imidazol (116 mg, 1.70 mmol) i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela 60-120 korišćenjem 1% metanola u DCM kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (310 mg, 99%). LCMS: m/z = 450.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0072] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 2 primera 38, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (308 mg, 0.685 mmol) je redukovan korišćenjem 10% Pd/C (30 mg) u metanolu (20 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (235 mg, 81%).LCMS: m/z = 420.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0073] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (234 mg, 0.5587 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (114 mg, 0.5584 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (180 mg, 0.840 mmol), HOBt (81 mg, 0.5863 mmol), DIPEA (0.290 mg, 2.237 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (167 mg, 50%).
LCMS: m/z = 606.2 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oksazol-4-karboksamid
[0074] Pod istim reakcionim uslovima kao što je opisano u koraku 8 primera 1, (R)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b ]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid (167 mg, 0.276 mmol) je deprotektovan korišćenjem metanolne HCl (5 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.72-3.6.0 (m, 11H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H). LCMS: 98.95%, m/z = 492.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.08%.
Biohemijski test za IRAK-4
[0075] Ispitan je potencijal jedinjenja da inhibiraju enzim IRAK-4 u testu TR-FRET korišćenjem rekombinantne IRAK-4 kinaze kompanije Millipore, SAD. Pufer za ispitivanje je bio 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 20 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 3 mM MnCl2i 0.01% Tween 20. Za test je korišćeno 5 ng IRAK-4 kinaze. Posle preinkubacije enzima sa ispitivanim jedinjenjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, dodata je mešavina supstrata koja sadrži 100 nM biotin histona H3 (Millipore, SAD) i 20 μM ATP (Sigma, SAD) i reakcija je inkubirana 30 minuta. Posle inkubacije, reakcija je zaustavljena dodavanjem smeše za zaustavljanje reakcije koja sadrži 40 mM EDTA, 1 nM europijum-anti-fosfo-histon H3 (Ser10) antitela (Perkin Elmer, SAD) i 20 nM Sure Light alofikocijanin-streptavidina (Perkin Elmer, SAD). Emisija fluorescencije na 615 nm i 665 nm je merena pri ekscitaciji od 340 nm, a procenat inhibicije je procenjen na osnovu odnosa intenziteta fluorescencije [(F665/F615)*10000]. Jedinjenja su inicijalno testirana na koncentracijama od 1 µM i 10 µM i potentna jedinjenja (>50% inhibicije na 1 µM) su uzeta za studije odgovora na dozu. Vrednosti IC50su procenjene prilagođavanjem podataka o doziodgovoru sigmoidalnom odnosu doza-odgovor (promenljivi nagib), pomoću programa za prilagođavanje krive koji koristi softver Graphpad Prism verzija 6.01.
[0076] Jedinjenja ovog pronalaska su ispitana u gore pomenutom testu i rezultati (IC50) su sumirani u tabeli 1. Vrednosti IC50za jedinjenja iz primera su navedene u nastavku gde se „A“ odnosi na IC50vrednost manju ili jednaku 50 nM, „B“ se odnosi na IC50vrednost u opsegu od 50.01 nM do 100 nM, a „C“ se odnosi na vrednost IC50veću od 100 nM.
Tabela 1: Vrednosti IC50 za aktivnost IRAK4 odabranih jedinjenja.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano od
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je čistoća jedinjenja najmanje 95%, određeno tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC). 2 Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu kao lek.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju kancera, inflamatornog poremećaja, autoimune bolesti, metaboličkog poremećaja, naslednog poremećaja, bolesti povezane sa hormonima, poremećaja imunodeficijencije, stanja povezanog sa smrću ćelija, destruktivnog koštanog poremećaja, trombinom-indukovane agregacije trombocita, bolesti jetre i kardiovaskularnog poremećaja.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju inflamatornog poremećaja.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, gde je inflamatorni poremećaj izabran od alergije oka, konjunktivitisa, suvog keratokonjunktivitisa, prolećnog konjunktivitisa, alergijskog rinitisa, autoimunih hematoloških poremećaja, hemolitičke anemije, aplastične anemije, čiste aplazije crvenih krvnih zrnaca, idiopatske trombocitopenije, sistemskog eritemskog lupusa, reumatoidnog artritisa, polihondritisa, skleroderme, Wegenerove granulamatoze, dermatomiozitisa, hroničnog aktivnog hepatitisa, mijastenije gravis, Steven-Johnsonovog sindroma, idiopatskog sprua, autoimune inflamatorne bolesti creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, sindroma iritabilnog kolona, celijakije, parodontopatije, oboljenja hijalinske membrane, bolesti bubrega, glomerularne bolesti, alkoholne bolesti jetre, multiple skleroze, endokrine ofalmopatije, Gravesove bolesti, sarkoidoze, alveolitisa, hroničnog hipersenzitivnog pneumonitisa, primarne bilijarne ciroze, uveitisa, anteriornog uveitisa, posteriornog uveitisa, Sjogrenovog sindroma, intersticijalne fibroze pluća, psorijatičnog artritisa, sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa, nefritisa, vaskulitisa, divertikulitisa, intersticijalnog cistitisa, glomerulonefritisa, idiopatskog nefrotičkog sindroma, nefropatije sa minimalnim promenama, hronične granulomatozne bolesti, endometrioze, leptospirozne bolesti bubrega, glaukoma, oboljenja mrežnjače, glavobolje, bola, sindroma kompleksnog regionalnog bola, hipertrofije srca, gubitka mišićne mase, kataboličkih poremećaja, gojaznosti, zastoja u rastu fetusa, hiperholesterolemije, srčanog oboljenja, hronične srčane insuficijencije, mezotelioma, anhidrotične ekodermalne displazije, Behčetove bolesti, inkontinencije pigmenti, Pagetove bolesti, pankreatitisa, sindroma nasledne periodične groznice, astme, akutne povrede pluća, akutnog respiratornog distres sindroma, eozinofilije, preosetljivosti, anafilakse, fibrozitisa, gastritisa, gastroenteritisa, nazalnog sinuzitisa, alergije oka, bolesti izazvanih silicijum dioksidom, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), cistične fibroze, oštećenja pluća izazvanog kiselinom, plućne hipertenzije, polineuropatije, katarakte, upale mišića povezane sa sistemskom sklerozom, miozitisa sa inkluzionim telima, miastenije gravis, tiroiditisa, Adisonove bolesti, lihen planusa, apendicitisa, atopijskog dermatitisa, astme, alergije, blefaritisa, bronhiolitisa, bronhitisa, burzitisa, cervicitisa, holangitisa, holecistitisa, hroničnog odbacivanja transplantata, kolitisa, konjunktivitisa, cistitisa, dakrioadenitisa, dermatitisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, dermatomiozitisa, encefalitisa, endokarditisa, endometritisa, enteritisa, enterokolitisa, epikondilitisa, epididimitisa, fasciitisa, purpure Henoch-Schonlein, hepatitisa, supurativnog hidradenitisa, imunoglobulin A nefropatije, intersticijalne bolesti pluća, laringitisa, mastitisa, meningitisa, mijelitisa, miokarditisa, miozitisa, nefritisa, ooforitisa, orhitisa, osteitisa, otitisa, pankreatitisa, parotitisa, perikarditisa, peritonitisa, faringitisa, pleuritisa, flebitisa, pneumonitisa, pneumonije, polimiozitisa, proktitisa, prostatitisa, pijelonefritisa, rinitisa, salpingitisa, sinuzitisa, stomatitisa, sinovitisa, tendonitisa, tonzilitisa, ulceroznog kolitisa, vaskulitisa, vulvitisa, alopecije areate, multiformnog eritema, herpetiformnog dermatitisa, skleroderme, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, pemfigusa vulgaris, pemfigusa foliaceus, paraneoplastičnog pemfigusa, stečene bulozne epidermolize, akutnog i hroničnog gihta, hroničnog gihtnog artritisa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoidnog artritisa, periodičnog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS) i osteoartritisa.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju kancera.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, gde je kancer izabran iz grupe koja se sastoji od solidnog tumora, benignog ili malignog tumora, karcinoma mozga, bubrega, jetre, želuca, vagine, jajnika, tumora želuca, dojke, mokraćne bešike, debelog creva, prostate, pankreasa, pluća, grlića materice, testisa, kože, kosti ili štitne žlezde; sarkoma, glioblastoma, neuroblastoma, multiplog mijeloma, gastrointestinalnog kancera, tumora vrata i glave, epidermalne hiperproliferacije, psorijaze, hiperplazije prostate, neoplazije, adenoma, adenokarcinoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, Hočkinovog i ne-Hočkinovog limfoma, karcinoma mlečne žlezde, folikularnog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma; hematoloških maligniteta odabranih od leukemije, difuznog krupnoćelijskog B limfoma (DLBCL), aktiviranog DLBCL sličnog B-ćelijama, hronične limfocitne leukemije (CLL), hroničnog limfocitnog limfoma, primarnog limfoma sa izlivom, Burkitovog limfoma/leukemije, akutne limfocitne leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, limfoplazmacitnog limfoma, Waldenstromove makroglobulinemije (WM), limfoma marginalne zone slezine, intravaskularnog krupnoćelijskog B limfoma, plazmacitoma i multiplog mijeloma.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8 ili 9, gde je kancer leukemija, difuzni krupnoćelijski B limfom (DLBCL), aktivirani DLBCL sličan B-ćelijama, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronični limfocitni limfom, primarni limfom sa izlivom, Burkitov limfom/leukemija, akutna limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, limfoplazmacitni limfom, Waldenstromova makroglobulinemija (WM), limfom marginalne zone slezine, intravaskularni krupnoćelijski B limfom, plazmacitom i multipli mijelom.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde je kancer difuzni krupnoćelijski B limfom (DLBCL).
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 ili 10, gde je kancer aktivirani DLBCL sličan B-ćelijama.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde je kancer hronična limfocitna leukemija (CLL).
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde je kancer hronični limfocitni limfom.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde je kancer Waldenstromova makroglobulinemija (WM).
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3 za upotrebu u lečenju autoimune bolesti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240415A 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera RS65437B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN158CH2014 2014-01-13
IN3000CH2014 2014-06-20
EP20211096.1A EP3805233B1 (en) 2014-01-13 2015-01-12 (r) and (s) enantiomers of n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinooxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazole-carboxamide as irak4 inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65437B1 true RS65437B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=53523587

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210039A RS61448B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka
RS20181355A RS58024B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori
RS20240415A RS65437B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210039A RS61448B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka
RS20181355A RS58024B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori

Country Status (31)

Country Link
US (8) US9732095B2 (sr)
EP (4) EP4353324A3 (sr)
JP (7) JP6479850B2 (sr)
KR (4) KR102392684B1 (sr)
CN (2) CN111362966B (sr)
AU (6) AU2015205374B2 (sr)
BR (1) BR112016016158B1 (sr)
CA (1) CA2935887A1 (sr)
CU (1) CU24389B1 (sr)
CY (2) CY1121433T1 (sr)
DK (3) DK3094329T3 (sr)
EA (2) EA031913B1 (sr)
ES (3) ES2975436T3 (sr)
FI (1) FI3805233T3 (sr)
HR (3) HRP20240489T1 (sr)
HU (3) HUE041926T2 (sr)
IL (7) IL311677B2 (sr)
LT (3) LT3805233T (sr)
MX (1) MX359909B (sr)
MY (1) MY197116A (sr)
NZ (2) NZ760657A (sr)
PH (2) PH12016501344A1 (sr)
PL (3) PL3466955T3 (sr)
PT (3) PT3094329T (sr)
RS (3) RS61448B1 (sr)
SG (2) SG10201811204RA (sr)
SI (3) SI3466955T1 (sr)
SM (3) SMT202400142T1 (sr)
TR (1) TR201815683T4 (sr)
WO (1) WO2015104688A1 (sr)
ZA (4) ZA202007274B (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
FI3805233T3 (fi) * 2014-01-13 2024-04-17 Aurigene Oncology Ltd N-(5-(3-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-2-morfolinooksatsolo[4,5-b]pyridin-6-yyli)-2-(2-metylipyridin-4-yyli)okatsoli-karboksamidin (r)- (s)-enantiomeerit irak4-estäjänä syövän hoitoon
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP2018524365A (ja) * 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としての置換アザ化合物
JP6994454B2 (ja) 2015-08-04 2022-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法
EP3423446B1 (de) 2016-03-03 2020-09-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
DK3600270T3 (da) * 2017-03-31 2023-07-10 Aurigene Oncology Ltd Forbindelser og sammensætninger til behandling af hæmatologiske lidelser
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CA3079628A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019160915A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
US12109193B2 (en) 2018-07-31 2024-10-08 Loxo Oncology Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2020150626A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives as irak4 inhibitors
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021004533A1 (zh) * 2019-07-10 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为irak4和btk多靶点抑制剂的噁唑类化合物
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN114127075B (zh) 2019-07-18 2024-05-14 百时美施贵宝公司 可用作IRAK4抑制剂的吡唑并[3,4-d]吡咯并[1,2-b]哒嗪基化合物
EP3999508B1 (en) 2019-07-18 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
JP7573596B2 (ja) * 2019-07-23 2024-10-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ４阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物
WO2021026181A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
EP3772513A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
ES3059914T3 (en) 2019-08-13 2026-03-24 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
KR102782229B1 (ko) 2019-10-02 2025-03-20 (주)카이노스메드 N-(1h-이미다졸-2-일)벤즈아미드 화합물 및 활성 성분으로 이를 포함하는 약학 조성물
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021158495A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
MX2022012135A (es) 2020-04-04 2023-01-18 Pfizer Métodos para tratar la enfermedad de coronavirus de 2019.
US20230151025A1 (en) 2020-04-07 2023-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
WO2021222366A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN116419752A (zh) * 2020-08-03 2023-07-11 柯瑞斯公司 用于治疗疾病和病症的组合物和方法
JP7805363B2 (ja) 2020-11-02 2026-01-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
CA3199157A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Reinhard Von Roemeling Methods of treating diseases and disorders
JP7620711B2 (ja) * 2020-12-25 2025-01-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド アミドオキサゾール系化合物
PH12023500015A1 (en) 2020-12-30 2024-03-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
KR20240004476A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 쿠리스 인코퍼레이션 암 치료를 위한 병용 요법
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
US12187744B2 (en) 2021-10-29 2025-01-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and synthesis thereof
EP4434981A4 (en) 2021-12-23 2025-08-20 Hangzhou Polymed Biopharmaceuticals Inc FIVE- AND SIX-MEMBERED COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
EP4472967A4 (en) 2022-01-31 2026-04-15 Kymera Therapeutics Inc Iraqi Degradation Agents and Their Uses
JP2025513716A (ja) 2022-03-23 2025-04-30 ライジェル・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤としてのピリミド－２－イル－ピラゾール化合物
JP2025534698A (ja) * 2022-10-13 2025-10-17 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４デグレーダーの塩の形態
WO2024092011A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025130871A1 (zh) * 2023-12-20 2025-06-26 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有irak4和flt3蛋白双重降解活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
WO2025208000A1 (en) * 2024-03-29 2025-10-02 Curis, Inc. Methods of treating cancer in patients with altered protein expression
WO2026005536A1 (ko) * 2024-06-28 2026-01-02 주식회사 대웅제약 신규한 화합물, 및 이를 포함하는 암 또는 자가 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN119119080A (zh) * 2024-09-06 2024-12-13 上海信诺维生物医药有限公司 一种irak4的蛋白降解剂

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59010701D1 (de) 1990-05-18 1997-05-22 Hoechst Ag Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7189716B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
WO2004096310A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Cook, Inc. Low friction coated marked wire guide for over the wire insertion of a catheter
DK1618092T3 (da) 2003-05-01 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituerede pyrazol-amidforbindelser, der er anvendelige som kinasehæmmere
WO2004103954A1 (ja) 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co., Inc. アミド誘導体
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
EP1493795A1 (de) 2003-07-04 2005-01-05 Collano AG Klebstoffzusammensetzung
JP2007525482A (ja) 2003-10-07 2007-09-06 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
MXPA06012104A (es) 2004-04-22 2007-01-25 Bayer Cropscience Lp Metodo y composicion para controlar malas hierbas.
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1819341A4 (en) 2004-11-10 2011-06-29 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 MODULATORY CONNECTIONS
US7902356B2 (en) 2004-12-17 2011-03-08 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
MX2007007226A (es) 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Antagonistas receptores novedosos de hormona concentradora de melanina (mch).
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
CN102633783A (zh) 2006-02-10 2012-08-15 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2007121154A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted benzothiazole kinase inhibitors
KR20090049076A (ko) 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
CA2663091A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
MX2009013729A (es) 2007-06-14 2010-01-25 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de proteina quinasa.
EP2170834B1 (en) 2007-07-16 2014-01-08 AbbVie Inc. Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as inhibitors of protein kinases
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
MX2010001446A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados que se enlazan a los receptores para esfingosina 1-fosfato (s1p) para el tratamiento de esclerosis multiple.
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
WO2010008847A2 (en) 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
CN102281919A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
EP2379564A1 (en) * 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
CN102264701A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮脲
EP2440058A4 (en) 2009-06-12 2012-11-21 Dana Farber Cancer Inst Inc MELTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
JP2013502429A (ja) 2009-08-19 2013-01-24 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ビアリール化合物及びその使用方法
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
JP5819305B2 (ja) 2009-10-13 2015-11-24 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用
JP2013525370A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
US20130053382A1 (en) 2010-04-30 2013-02-28 Sunil Paliwal Inhibitors of Phosphoinositide Dependent Kinase 1 (PDK1)
PT2585064T (pt) 2010-06-24 2017-08-08 Chemocentryx Inc Antagonistas do c5ar
JP5985473B2 (ja) 2010-07-13 2016-09-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＩＲＡＫ４モジュレーターとしてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン及びチエノ［３，２ｂ］ピリミジン誘導体
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
CN106974913A (zh) 2011-04-12 2017-07-25 美国卫生和人力服务部 用于治疗或预防疟疾的疟原虫表面阴离子通道抑制剂
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
RS54936B1 (sr) 2011-10-14 2016-11-30 Ambit Biosciences Corp Heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii
RU2014120166A (ru) 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и их аналоги в качестве модуляторов сиртуина
WO2013066729A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
HK1210696A1 (en) 2012-07-11 2016-05-06 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6372666B2 (ja) 2012-11-03 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害剤
CA2907960C (en) 2013-05-22 2021-10-19 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
FI3805233T3 (fi) 2014-01-13 2024-04-17 Aurigene Oncology Ltd N-(5-(3-hydroksipyrrolidin-1-yyli)-2-morfolinooksatsolo[4,5-b]pyridin-6-yyli)-2-(2-metylipyridin-4-yyli)okatsoli-karboksamidin (r)- (s)-enantiomeerit irak4-estäjänä syövän hoitoon
EP3102569A1 (en) 2014-02-06 2016-12-14 AbbVie Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
JP2017518348A (ja) 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
BR112018000624A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-18 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de indazol e azaindazol como inibidores de irak-4
JP2018524365A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としての置換アザ化合物
JP6994454B2 (ja) 2015-08-04 2022-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法
US20170035881A1 (en) 2015-10-19 2017-02-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an IRAK4 Inhibitor and a BTK Inhibitor
EP3532164A4 (en) 2016-10-28 2020-10-07 Children's Hospital Medical Center TREATMENT OF IRAQ ASSOCIATED DISEASES ACTIVATED
DK3600270T3 (da) 2017-03-31 2023-07-10 Aurigene Oncology Ltd Forbindelser og sammensætninger til behandling af hæmatologiske lidelser
CA3079628A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
CN116419752A (zh) 2020-08-03 2023-07-11 柯瑞斯公司 用于治疗疾病和病症的组合物和方法
CA3199157A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Reinhard Von Roemeling Methods of treating diseases and disorders
KR20240004476A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 쿠리스 인코퍼레이션 암 치료를 위한 병용 요법
CA3251930A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Curis, Inc. TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS WITH MIRACLES MODIFYING COMPOUNDS 4
AU2024281491A1 (en) 2023-06-01 2025-12-11 Curis, Inc. Methods of treating cancer in bcl2 inhibitor naive subjects
AU2024281302A1 (en) 2023-06-01 2025-12-11 Curis, Inc. Methods of treating cancer in subjects with prior immune checkpoint inhibitor exposure

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230129622A (ko) 2023-09-08
SI3805233T1 (sl) 2024-07-31
EA201691428A1 (ru) 2016-12-30
US11691987B2 (en) 2023-07-04
AU2023222987B2 (en) 2025-06-05
BR112016016158A2 (pt) 2017-08-08
JP6750053B2 (ja) 2020-09-02
EP3094329A4 (en) 2017-05-31
JP2026027431A (ja) 2026-02-18
JP2019077729A (ja) 2019-05-23
AU2019283795B2 (en) 2021-04-01
KR102785576B1 (ko) 2025-03-21
CU24389B1 (es) 2019-04-04
JP2023085526A (ja) 2023-06-20
PT3805233T (pt) 2024-04-15
ES2975436T3 (es) 2024-07-05
RS61448B1 (sr) 2021-03-31
JP2020164546A (ja) 2020-10-08
US20240294547A1 (en) 2024-09-05
JP2017502088A (ja) 2017-01-19
AU2015205374A1 (en) 2016-07-28
IL302878B1 (en) 2024-05-01
IL294895B1 (en) 2023-06-01
AU2025226775A1 (en) 2025-09-25
DK3805233T3 (da) 2024-04-15
IL294895B2 (en) 2023-10-01
US20180022758A1 (en) 2018-01-25
EP3094329B1 (en) 2018-09-26
EP3466955B1 (en) 2020-12-16
AU2015205374B2 (en) 2018-08-23
PT3094329T (pt) 2018-11-26
US20220056046A1 (en) 2022-02-24
SMT201800680T1 (it) 2019-01-11
CN106456619A (zh) 2017-02-22
BR112016016158B1 (pt) 2022-12-13
HUE052252T2 (hu) 2021-04-28
AU2018267569A1 (en) 2018-12-06
DK3466955T3 (da) 2021-02-01
US11981685B2 (en) 2024-05-14
JP6479850B2 (ja) 2019-03-06
KR20220061266A (ko) 2022-05-12
IL317922A (en) 2025-02-01
MX2016009013A (es) 2017-01-23
US20180370988A1 (en) 2018-12-27
PL3094329T3 (pl) 2019-03-29
ES2692852T3 (es) 2018-12-05
IL246575B (en) 2019-12-31
KR20160115934A (ko) 2016-10-06
JP7775430B2 (ja) 2025-11-25
IL311677B1 (en) 2025-02-01
FI3805233T3 (fi) 2024-04-17
WO2015104688A1 (en) 2015-07-16
AU2021203761B2 (en) 2023-06-01
IL271364A (en) 2020-01-30
EP3094329A1 (en) 2016-11-23
IL284952B (en) 2022-08-01
EA031913B1 (ru) 2019-03-29
ZA202007276B (en) 2025-05-28
AU2021203761A1 (en) 2021-07-08
HK1231410A1 (zh) 2017-12-22
US12410193B2 (en) 2025-09-09
PT3466955T (pt) 2021-01-29
US20230331740A1 (en) 2023-10-19
MX359909B (es) 2018-10-16
PH12016501344A1 (en) 2016-08-15
KR102392684B1 (ko) 2022-04-29
SI3466955T1 (sl) 2021-05-31
EP4353324A3 (en) 2024-07-03
DK3094329T3 (en) 2018-11-19
JP2025032208A (ja) 2025-03-11
US10640517B2 (en) 2020-05-05
SI3094329T1 (sl) 2019-02-28
RS58024B1 (sr) 2019-02-28
CN111362966B (zh) 2022-03-11
LT3805233T (lt) 2024-05-10
SG10201811204RA (en) 2019-01-30
NZ760657A (en) 2022-07-01
ZA202007273B (en) 2023-11-29
ZA202007274B (en) 2023-11-29
IL246575A0 (en) 2016-08-31
HRP20181795T1 (hr) 2019-01-25
EA038748B1 (ru) 2021-10-14
CN111362966A (zh) 2020-07-03
IL271364B (en) 2021-08-31
JP6977111B2 (ja) 2021-12-08
IL302878B2 (en) 2024-09-01
LT3466955T (lt) 2021-02-25
PL3466955T3 (pl) 2021-06-28
TR201815683T4 (tr) 2018-11-21
EA201891917A1 (ru) 2019-02-28
HRP20210094T1 (hr) 2021-03-05
EP4353324A2 (en) 2024-04-17
US20250361244A1 (en) 2025-11-27
EP3466955A1 (en) 2019-04-10
SMT202400142T1 (it) 2024-05-14
JP7262553B2 (ja) 2023-04-21
PL3805233T3 (pl) 2024-06-10
MY197116A (en) 2023-05-26
US10995100B2 (en) 2021-05-04
IL311677B2 (en) 2025-06-01
HUE066261T2 (hu) 2024-07-28
US20160340366A1 (en) 2016-11-24
CA2935887A1 (en) 2015-07-16
US9732095B2 (en) 2017-08-15
CY1123936T1 (el) 2022-05-27
NZ722019A (en) 2022-07-01
SMT202100063T1 (it) 2021-03-15
AU2019283795A1 (en) 2020-01-16
HUE041926T2 (hu) 2019-06-28
KR102574390B1 (ko) 2023-09-04
AU2018267569B2 (en) 2019-09-26
JP7601937B2 (ja) 2024-12-17
IL302878A (en) 2023-07-01
HRP20240489T1 (hr) 2024-07-05
CN106456619B (zh) 2020-03-27
CY1121433T1 (el) 2020-05-29
ES2846678T3 (es) 2021-07-28
SG11201605486WA (en) 2016-08-30
CU20160111A7 (es) 2017-03-03
LT3094329T (lt) 2018-11-26
ZA202007275B (en) 2025-05-28
US10047104B2 (en) 2018-08-14
AU2023222987A1 (en) 2023-09-21
EP3805233A1 (en) 2021-04-14
IL284952A (en) 2021-08-31
JP2022024021A (ja) 2022-02-08
IL311677A (en) 2024-05-01
KR20250049413A (ko) 2025-04-11
US20200190112A1 (en) 2020-06-18
PH12020500529A1 (en) 2021-07-26
EP3805233B1 (en) 2024-03-06
IL294895A (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65437B1 (sr) (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera
AU2020273302B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
US10160753B2 (en) Indazole compounds as IRAK4 inhibitors
JP2017505337A5 (sr)
EA035499B1 (ru) Новые ингибиторы глутаминазы
RS60468B1 (sr) Nova jedinjenja
RU2636310C1 (ru) Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль
WO2025034951A1 (en) Pharmaceutical compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
CN116635390B (zh) 作为血清素1b受体调节剂的强效和选择性化合物
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
CN117164571A (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CA2937012A1 (en) Fused pyrazole derivative
WO2024129395A1 (en) Btk inhibitors
EA051879B1 (ru) Бициклические гетероциклические производные в качестве ингибиторов irak4
HK40032377B (zh) 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物