ES2692852T3 - Derivados de heterociclilo bicíclicos como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Derivados de heterociclilo bicíclicos como inhibidores de IRAK4 Download PDF

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piperidin
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Venkateshwar Rao GUMMADI
Susanta Samajdar
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Aurigene Discovery Technologies Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condición de que uno y no más de uno de X1, X2 o X3 sea N; A es O o S; Y es -CH2- u O; el anillo Z es arilo o heterociclilo; R1, en cada aparición, es independientemente halo o heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; R2 es hidrógeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo; R3, en cada aparición, es alquilo o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o heterociclilo; "m" y "n" son independientemente 0, 1 o 2; "p" es 0 o 1.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de heterociclilo bidclicos como inhibidores de IRAK4 Campo de la Invencion
Esta invencion se refiere a compuestos que son utiles para el tratamiento de cancer y enfermedades inflamatorias asociadas con la cinasa asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK, por sus siglas en ingles) y mas particularmente a compuestos que modulan la funcion de IRAK-4. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invencion y dichas composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con IRAK-4.
Antecedentes de la Invencion
La Cinasa 4 Asociada al Receptor de Interleucina 1 (IL-1) (IRAK-4) es una enzima serina/treonina cinasa que desempena un papel esencial en la transduccion de senales por receptores de Toll/IL-1 (TIR, por sus siglas en ingles). Las diversas enzimas IRAK son componentes clave en las vfas de transduccion de senales mediadas por el receptor de interleucina 1 (IL-1R, por sus siglas en ingles) y receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en ingles) (Janssens, S et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302). Existen cuatro miembros en la familia de IRAK de mairnferos: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M e IRAK-4. Estas protemas se caracterizan por un dominio de muerte N-terminal tfpico que media la interaccion con protemas adaptadoras de la familia MyD88 y un dominio de cinasa ubicado centralmente. Se ha mostrado que las protemas de IRAK, asf como tambien MyD88, desempenan un papel en la transduccion de senales diferentes de aquellas que se originan de receptores IL-1R, inclusive senales provocadas por la activacion de receptores de IL-18 (Kanakaraj et al. J. Exp. Med. 189(7), 1999, 1129-38) y receptores de LPS (Yang et al., J. Immunol. 163, 1999, 639-643). De los cuatro miembros en la familia de IRAK de mamfferos, la IRAK-4 se considera que es la “IRAK maestra”. Bajo condiciones de sobreexpresion, todas las IRAK pueden mediar la activacion del factor nuclear-KB (NF-kB) y cascadas de senalizacion de protema cinasa activada por mitogenos (MAPK) inducida por estres. Sin embargo, solo se ha mostrado que la IRAK-1 y la IRAK-4 tienen actividad de cinasa activa. Mientras la actividad de la cinasa IRAK-1 podna ser prescindible para su funcion en la activacion de NF-kB inducida por IL-1 (Kanakaraj et a, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079) y (Xiaoxia Li et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652), la IRAK-4 requiere su actividad de cinasa para la transduccion de senales [(Li S et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) y (Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8). Dado el papel central de la IRAK4 en la senalizacion tipo Toll/IL-1R y la proteccion inmunologica, los inhibidores de IRAK4 han sido implicados como productos terapeuticos valiosos en enfermedades inflamatorias, sepsis y trastornos autoinmunes (Wietek C et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215).
Los ratones que carecen de IRAK-4 son viables y muestran la supresion completa de la produccion de citocinas inflamatorias en respuesta a IL-1, IL-18 o LPS (Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756). Similarmente, los pacientes humanos que carecen de IRAK-4 estan gravemente inmunocomprometidos y no responden a estas citocinas (Medvedev et al. J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 y Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079). Los ratones con reemplazo genico ("knock-in") que contienen IRAK4 inactiva fueron completamente resistentes al choque inducido por lipopolisacaridos y CpG (Kim TW et al. J. Exp. Med 204, 2007, 1025-36) y (Kawagoe T et al. J. Exp. Med. 204(5): 2007, 1013-1024) y se ilustro que la actividad de cinasa IRAK4 es esencial para la produccion de citocinas, la activacion de MAPK y la induccion de genes regulados por NF-kB en respuesta a ligandos de TLR (Koziczak-Holbro et al. J. Biol. Chem. 282(18): 2007;13552-13560). La inactivacion de la cinasa IRAK4 (IRAK4 KI) en ratones conduce a la resistencia a EAE debido a una reduccion en las celulas inflamatorias infiltrantes en el SNC y la produccion reducida de IL-17 mediada por celulas T CD4+ espedfica para antfgenos (Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577).
Las estructuras cristalinas revelaron que la IRAK-4 contiene cualidades estructurales caractensticas tanto de serina/treonina como de tirosina cinasas, asf como tambien atributos novedosos adicionales, que incluyen el residuo "gatekeeper" de tirosina unico. El analisis estructural de IRAK-4 revelo la similitud fundamental con la familia de cinasas; la hendidura de union de ATP interpuesta entre una ordenacion bilobular. El lobulo N-terminal consiste principalmente en una lamina beta antiparalela de cinco cadenas retorcida y una helice alfa, y el lobulo C-terminal mas grande contiene predominantemente helice alfa. Sin embargo, la estructura revela pocas cualidades unicas para la cinasa IRAK-4, que incluyen una helice alfa adicional desde la extension N-terminal en el lobulo N-terminal, un bucle mas grande entre las helices alfa-D y alfa-E, y una helice alfa G movida significativamente, asf como tambien sus bucles contiguos. El sitio de union de ATP en IRAK-4 no tiene un bolsillo profundo en la parte posterior, sino que tiene un bolsillo frontal destacado. Este bolsillo de union con una forma unica proporciona una excelente oportunidad para disenar inhibidores de IRAK-4.
El desarrollo de inhibidores de la cinasa IRAK-4 ha generado varias clases novedosas de agentes aglutinantes de protemas los cuales incluyen amidas de tiazol y piridina (George M Buckley et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), aminobencimidazoles (Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), Imidazo[1,2-a]piridinas (Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660) y (Buckley G et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295), imidazo[1,2-b]piridazinas y bencimidazol-indazoles (documentos WO2008030579; WO2008030584). Aparentemente, todos estos aun estan en la etapa preclmica temprana.
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WO2013042137 describe compuestos heterociclo bidclicos que pueden ser terapeuticamente utiles como inhibidores de IRAK4.
A pesar de varias descripciones sobre diferentes inhibidores de cinasas, sin embargo, con el aumento en el numero de pacientes afectados por enfermedades mediadas por enzimas cinasas, parece haber una necesidad insatisfecha de farmacos mas nuevos que puedan tratar estas enfermedades de manera mas efectiva. Aun existe la necesidad de inhibidores de cinasa mas nuevos que incluyan inhibidores de multiples cinasas, los cuales pueden ser utiles adicionalmente en el tratamiento de trastornos debidos a variaciones en la actividad de varias cinasas y que poseen un papel mas amplio. Tambien pueden ser utiles como parte de otros regfmenes terapeuticos para el tratamiento de trastornos, solos o en combinacion con compuestos de protema cinasa muy conocidos por un experto en la tecnica.
Objetivos de la invencion
Un objetivo en este documento es proporcionar compuestos de heterociclilo bidclicos de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, como inhibidores de cinasa, particularmente inhibidores de IRAK4.
Otro objetivo es proporcionar una composicion farmaceutica que comprenda el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otro objetivo mas es proporcionar derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades o trastornos, en particular para uso en enfermedades o trastornos donde existe una ventaja en la inhibicion de una enzima cinasa, mas particularmente la enzima IRAK4.
Resumen de la invencion
En un aspecto de acuerdo con la presente invencion, esta comprende derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I)
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos; en donde,
X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condicion de que uno y no mas de uno de X1, X2 o X3 sea N;
A es O o S;
Y es -CH2- u O;
el anillo Z es arilo o heterociclilo;
Ri, en cada aparicion, es independientemente halo o heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
R2 es hidrogeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo;
R3, en cada aparicion, es alquilo o hidroxilo;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
“m” y “n” son independientemente 0, 1 o 2;
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“p” es 0 o 1.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En la presente memoria tambien se describe la preparacion de los compuestos de la formula (I).
En la presente memoria tambien se describe el uso de derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento y prevencion de enfermedades o trastornos mediados por la enzima IRAK4.
Mas particularmente, en la presente memoria se describe el uso de derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I) o sales y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, como un medicamento, mediante la inhibicion de IRAK o IRAK4 u otras quinasas relacionadas.
Los derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I) de la presente invencion poseen un papel terapeutico de inhibicion de IRAK o IRAK4 u otras cinasas relacionadas utiles en el area de enfermedades y/o trastornos que incluyen, pero no estan limitados a canceres, enfermedades y/o trastornos alergicos, enfermedades y/o trastornos autoinmunes, enfermedades y/o trastornos inflamatorios y/o afecciones asociadas con inflamacion y dolor, enfermedades proliferativas, trastornos hematopoyeticos, malignidades hematologicas, trastornos oseos, enfermedades y/o trastornos de fibrosis, trastornos metabolicos, enfermedades y/o trastornos musculares, enfermedades y/o trastornos respiratorios, enfermedades y/o trastornos pulmonares, enfermedades de desarrollo genetico y/o, enfermedades y/o trastornos neurologicos y neurodegenerativos, neuropatfas desmielinizantes inflamatorias cronicas, enfermedades y/o trastornos cardiovasculares, vasculares o cardfacos, enfermedades y/o trastornos oftalmicos/oculares, reparacion de heridas, infeccion y enfermedades virales. Por lo tanto, la inhibicion de una o mas de las cinasas tendna multiples indicaciones terapeuticas.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se definan de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en este documento tienen el mismo significado que aquel entendido comunmente por un experto en la tecnica a la que pertenece el contenido presentado en este documento. Como se utiliza en la especificacion y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado con el proposito de facilitar el entendimiento de la presente invencion.
Las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” comprenden referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se utiliza en este documento, los terminos “opcional” u “opcionalmente” significan que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede ocurrir o no y que la descripcion incluye instancias donde el evento o circunstancia ocurre, asf como tambien instancias en las cuales no ocurre. Por ejemplo, “alquilo sustituido opcionalmente” se refiere a que ese “alquilo” puede estar sustituido, asf como cuando el alquilo no esta sustituido.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitucion en los compuestos de la presente invencion pueden ser seleccionados por un experto en la tecnica para dar como resultado compuestos qmmicamente estables los cuales pueden ser sintetizados facilmente por medio de tecnicas conocidas en la tecnica, asf como tambien por los metodos expuestos posteriormente, a partir de materiales de partida facilmente disponibles. Si un sustituyente esta sustituido en sf mismo con mas de un grupo, se entiende que estos multiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre y cuando resulte una estructura estable.
Como se utiliza en este documento, el termino “sustituido opcionalmente” se refiere al reemplazo de uno a seis radicales hidrogeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado que incluye, pero no esta limitado a: halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heterodclico y alifatico. Se entiende que el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente.
Como se utiliza en este documento, el termino “alquilo” se refiere a grupos alifaticos saturados, que incluyen, pero no estan limitados a grupos alquilo C1-C10 de cadena lineal o grupos alquilo C1-C10 de cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo “alquilo” se refiere a grupos alquilo de C1-C6 de cadena lineal o grupos alquilo C1-C6 de cadena ramificada. Mas preferiblemente, el grupo “alquilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 de cadena lineal o grupos alquilo C1-C4 de cadena ramificada. Los ejemplos de “alquilo” incluyen, pero no estan limitados a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1 -heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo o 4-octilo y similares. El grupo “alquilo” puede estar sustituido opcionalmente.
El termino “acilo” se refiere a un grupo R-CO- en donde R es un grupo alquilo definido anteriormente. Los ejemplos de grupos “acilo” son, pero no estan limitados a, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- o (CH3)2CHCO-.
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Como se utiliza en este documento, el termino “alcoxi” se refiere a un radical hidrocarburo C1-C10 alifatico saturado, lineal o ramificado unido a un atomo de ox^geno que esta unido a una estructura de nucleo. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no estan limitados a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, 3-metil-butoxi y similares.
Como se utiliza en este documento, el termino “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo (como se definiera anteriormente) sustituido con uno o mas halogenos. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un atomo de cloro, bromo, yodo o fluor. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos o diferentes atomos de halogeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no estan limitados a, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, dicloroetilo, dicloropropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo y similares.
Como se utiliza en este documento, el termino “haloalcoxi” se refiere a radicales en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno de los grupos alcoxi estan sustituidos con uno o mas halogenos. Los ejemplos representativos de grupos “haloalcoxi” incluyen, pero no estan limitados a, difluorometoxi (-OCHF2), trifluorometoxi (-OCF3) o trifluoroetoxi (-OCH2CF3).
Como se utiliza en este documento, el termino “arilo” solo o en combinacion con otro(s) termino(s) significa un sistema aromatico carbodclico que contiene uno o dos anillos en donde estos anillos pueden estar fusionados. El termino “fusionado” significa que el segundo anillo esta unido o se forma al tener dos atomos adyacentes en comun con el primer anillo. El termino “fusionado” es equivalente al termino “condensado”. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no estan limitados a fenilo, naftilo, indanilo y similares. A menos que se especifique de otra manera, todos los grupos arilo descritos en este documento pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Como se utiliza en este documento, “amino” se refiere a un grupo -NH2.
Como se utiliza en este documento, “alquilamino” se refiere a un grupo amino en donde un atomo de hidrogeno del grupo amino es reemplazado por un grupo alquilo.
Como se utiliza en este documento, “arilamino” se refiere a un grupo amino en donde uno de los atomos de hidrogeno esta sustituido con un grupo arilo.
Como se utiliza en este documento, “alquilaminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo “alquilamino” definido anteriormente.
Como se utiliza en este documento, “arilaminoalquilo” se refiere a un grupo arilamino, como se definiera anteriormente, sustituido con un grupo alquilo.
Como se utiliza en este documento, “nitro” se refiere a un grupo -NO2.
Como se utiliza en este documento, “alquilamino” o “cicloalquilamino” se refieren a un grupo -N-, en donde un atomo de nitrogeno de dicho grupo esta unido a alquilo o cicloalquilo, respectivamente. Los ejemplos representativos de un grupo “Alquilamino” y “Cicloalquilamino” incluyen, pero no estan limitados a, -NHCH3 y -NH-ciclopropilo. Un grupo amino puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas de los grupos adecuados.
“Aminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo, como se definiera anteriormente, en donde uno o mas de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo han sido reemplazados por un grupo amino como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo aminoalquilo incluyen, pero estan limitados a -CH2NH2, -CH2CH2NH2, - CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)NH2. Un grupo aminoalquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o mas grupos adecuados.
Como se utiliza en este documento, el termino “cicloalquilo” solo o en combinacion con otro(s) termino(s) significa un anillo de hidrocarburo C3-C10 dclico, saturado. Un cicloalquilo puede ser un anillo individual, el cual contiene tipicamente de 3 a 7 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo de anillo individual incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un grupo cicloalquilo puede ser alternativamente polidclico o puede contener mas de un anillo. Los ejemplos de cicloalquilos polidclicos incluyen carbociclilos con puente, fusionados y espirodclicos.
Como se utiliza en este documento, el termino “ciano” se refiere a un grupo -CN.
Como se utiliza en este documento, el termino “hidroxi” o “hidroxilo” se refiere a un grupo -OH.
Como se utiliza en este documento, el termino “hidroxialquilo” o “hidroxilalquilo” significa alquilo sustituido con uno o mas grupos hidroxilo, en donde los grupos alquilo son como se definiera anteriormente. Los ejemplos de “hidroxialquilo” incluyen, pero no estan limitados a, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, propan-2-ol y similares.
Como se utiliza en este documento, el termino “halo” o “halogeno” solo o en combinacion con otro(s) termino(s) significa fluor, cloro, bromo o yodo.
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Como se utiliza en este documento, el termino “heteroddilo” incluye definiciones de “heterocicloalquilo” y “heteroarilo”.
El termino “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos monodclico o polidclico, no aromatico, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 15 miembros que tiene por lo menos un heteroatomo o heterogrupo seleccionado de O, N, S, S(O), S(O)2, NH o C(O) en donde los atomos restantes del anillo se seleccionan independientemente del grupo que consiste de carbono, oxfgeno, nitrogeno y azufre. Los ejemplos de “heterocicloalquilo” incluyen, pero no estan limitados a azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, azepanilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, azocinilo, cromanilo, xantenilo y N- oxidos de los mismos. La union de un sustituyente heterocicloalquilo puede ocurrir a traves de ya sea un atomo de carbono o un heteroatomo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas grupos adecuados por uno o mas grupos mencionados anteriormente. Preferiblemente, “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, azepanilo y N-oxidos de los mismos. Mas preferiblemente, “heterocicloalquilo” incluye azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o azepanilo. Todos los heterocicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos mencionados anteriormente.
El termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos heterodclico, aromatico que contiene de 5 a 20 atomos en el anillo, adecuadamente de 5 a 10 atomos en el anillo, el cual puede ser un anillo individual (monodclico) o multiples anillos (bidclico, tridclico o polidclico) fusionados conjuntamente o unidos covalentemente. Preferiblemente, “heteroarilo” es un anillo de 5 a 6 miembros. Los anillos pueden contener de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, en donde el atomo de N o S esta oxidado opcionalmente o el atomo de N esta cuaternizado opcionalmente. Cualquier posicion adecuada del anillo del resto heteroarilo puede estar unida covalentemente a la estructura qrnmica definida.
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no estan limitados a: furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, cinolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo; benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazinilo, ftalazinilo, tiantreno, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, 9H-carbazolilo, a-carbolina, indolizinilo,
benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, purinilo, benzotiadiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotriazolilo, benzotriadiazolilo, carbazolilo, dibenzotienilo, acridinilo y similares. Preferiblemente, “heteroarilo” se refiere a un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofeno, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, cinolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Mas preferiblemente, pirazolilo, piridilo, oxazolilo y furanilo. Todos los heteroarilos estan sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos mencionados anteriormente.
Como se utiliza en este documento, el termino “que incluye” asf como tambien otras formas, tales como “incluyen”, “incluye” e “incluido” no es limitante.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” se refiere a compuestos o composiciones que son tolerables fisiologicamente y que no producen tfpicamente una reaccion adversa alergica o similar, que incluye, pero no esta limitada a, malestar gastrico o mareo cuando se administran a un mairnfero.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a un producto obtenido por medio de la reaccion del compuesto de la presente invencion con un acido o una base adecuado. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen aquellas derivadas de bases inorganicas adecuadas tales como sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn y Mn; los ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas, farmaceuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con acidos inorganicos tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, 4-metilbencenosulfonato o p- toluenosulfonato, y similares. Ciertos compuestos de la invencion (compuesto de la formula (I)) pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con varias bases organicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina o metformina. Las sales de bases adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc.
Como se utiliza en este documento, el termino “estereoisomero” es un termino utilizado para todos los isomeros de compuestos individuales de la formula (I) que difieren unicamente en la orientacion de sus atomos en el espacio. El termino estereoisomero incluye isomeros de imagen especular (enantiomeros) del compuesto de la formula (I), mezclas de isomeros de imagen especular (racematos, mezclas racemicas) del compuesto de la formula (I), isomeros geometricos (cis/trans o E/Z, R/S) del compuesto de la formula (I) e isomeros del compuesto de la formula (I) con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares entre sf (diastereoisomeros).
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Como se utiliza en este documento, se pretende que el termino “composicion” englobe un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as^ como tambien cualquier producto el cual resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se utiliza en este documento, el termino “composicion farmaceutica” se refiere a una(s) composicion(es) que contiene(n) una cantidad terapeuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable; y un vehmulo convencional farmaceuticamente aceptable.
La(s) composicion(es) farmaceutica(s) de la presente invencion puede(n) ser administrada(s) por la ruta oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, pfldoras, capsulas, granulos o elixires. Sin embargo, la administracion tambien se puede llevar a cabo por la ruta rectal, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, por la ruta intravenosa, intramuscular o subcutanea, en la forma de soluciones o suspensiones esteriles inyectables, o por la ruta topica, por ejemplo, en la forma de unguentos o cremas o productos transdermicos, en la forma de parches, o de otras maneras, por ejemplo, en la forma de aerosoles o pulverizadores nasales.
La(s) composicion(es) farmaceutica(s) contiene(n) usualmente de aproximadamente 1 % a 99 %, por ejemplo, de aproximadamente 5 % a 75 %, o de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % en peso del compuesto de la formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo. La cantidad del compuesto de la formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en la(s) composicion(es) farmaceutica(s) puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg o en cualquier rango que se encuentre dentro del rango mas amplio de 1 mg a 1.000 mg o mas alto o mas bajo que el rango mencionado anteriormente.
Como se utiliza en este documento, el termino “vehmulo farmaceuticamente aceptable” se refiere a cualquiera de los vehmulos farmaceuticos estandar, tal como una solucion salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tal como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones tambien pueden incluir estabilizadores y conservadores. Los ejemplos de vehmulos, estabilizadores y adyuvantes se mencionan en la bibliograffa como, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
El termino “tratamiento”/“tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamffero, que incluye: (a) Inhibir la enfermedad, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de smtomas clmicos; y/o (b) Aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresion de los smtomas clmicos y/o (c) aliviar o suprimir una enfermedad y/o sus smtomas acompanantes.
Como se utiliza en este documento, los terminos “prevenir”, “previniendo” y “prevencion” se refieren a un metodo para prevenir el comienzo de una enfermedad y/o sus smtomas acompanantes o impedir que un sujeto adquiera una enfermedad. Como se utiliza en este documento, “prevenir”, “previniendo” y “prevencion” tambien incluyen retardar el comienzo de una enfermedad y/o sus smtomas acompanantes y reducir el riesgo de un sujeto para adquirir una enfermedad.
Como se utiliza en este documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente un marnffero, y mucho mas preferiblemente a un humano.
Como se utiliza en este documento, el termino “cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; o una composicion que comprende el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en la produccion de la respuesta terapeutica deseada en un paciente particular que padece una enfermedad o trastorno mediado por enzimas cinasa, particularmente una enzima IRAK o IRAK4. Particularmente, el termino “cantidad terapeuticamente efectiva” incluye la cantidad del compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, cuando se administra, que induce una modificacion positiva en la enfermedad o trastorno que se va a tratar o que es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o mas de los smtomas de la enfermedad o trastorno que se esta tratando en un sujeto. Con respecto a la cantidad terapeutica del compuesto, tambien se puede considerar la cantidad del compuesto utilizado para el tratamiento de un sujeto la cual es suficientemente baja para evitar efectos secundarios indebidos o graves, dentro del alcance del juicio medico acertado. La cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto o composicion se variara con la afeccion particular que se esta tratando, la gravedad de la afeccion que se esta tratando o previniendo, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, la edad y condicion ffsica del usuario final, el compuesto o composicion espedfico que se emplea y el vehmulo particular farmaceuticamente aceptable que se utiliza.
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En una realizacion, la presente invention proporciona el compuesto de la formula (I)
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo; en donde,
Xt y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condition de que uno y no mas de uno de X-i, X2 o X3 sea N;
A es O o S;
Y es -CH2- u O;
el anillo Z es arilo o heterociclilo;
R1, en cada aparicion, es independientemente halo o heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
R2 es hidrogeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo;
R3, en cada aparicion, es alquilo o hidroxilo;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
“m” y “n” son independientemente 0, 1 o 2; “p” es 0 o 1.
En una realizacion, el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo
es
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en donde R2 es como se definiera en el compuesto de la formula (I).
En otra realization, el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros.
En otra realizacion, el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 5 isotiazolilo, IH-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo o dihidropiranilo; cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo o acilo.
10 En otra realizacion, el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es fenilo, oxazolilo, furanilo, tienilo o piridilo; cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno o mas R-i.
En otra realizacion, el compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
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es
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en donde R3 y “m” son como se definiera en el compuesto de la formula(I).
En otra realizacion, el compuesto de la formula (I) es un compuesto de la formula (IA):
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde A, Y, R1, R2, R3, “m”, “p” y “n” son los mismos que aquellos definidos en el compuesto de la formula (I). En otra realizacion, el compuesto de la formula (I) es un compuesto de la formula (IB):
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde A, Y, R1, R2 y “n” son los mismos que aquellos definidos en el compuesto de la formula (I). En todavia otra realizacion, el compuesto de la formula (I) es un compuesto de la formula (IC)
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o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde A, Y, Ri, R2, R3 y “n” son los mismos que aquellos definidos en los compuestos de la formula (I).
Las realizaciones posteriores son ilustrativas de la presente invencion y no se pretende que limiten las reivindicaciones a las realizaciones espedficas ejemplificadas.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) o (IA) o (IB) o (IC), en donde Y es O o CH2.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde Ri es heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo o acilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde Ri es piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo o piperidinilo; cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno o acilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es hidrogeno.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es cicloalquilo sustituido opcionalmente.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirazolilo, furanilo, piridilo, azepanilo o azabiciclo[3.2.1]octanilo; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es arilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es halo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es fenilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es fluoro.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente hidrogeno o heterociclilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) en donde R2 es -NRaRb; en donde Ra y Rb son independientemente hidrogeno o pirrolidinilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (IA) en donde A es O o S; Y es -CH2- u O; R1 es halo, piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; R2 es hidrogeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrogeno o alquilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (IB) en donde A es O o S; Y es -CH2- u O; R1 es piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo; cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno; R2 es hidrogeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde 5 el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, acilo o heterociclilo.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (IA), (IB) y (IC), en donde “n” es 0, 1 o 2.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (IA) y (IB), en donde “p” 10 es 0 o 1.
De acuerdo con una realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (IA) y (IB), en donde “m” es 0 o 2.
En una realizacion mas adicional, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar derivados de heterociclilo bidclicos de la formula (I).
15 En una realizacion mas adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende por lo menos un compuesto de la formula (I), o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehroulo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) para uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades o afecciones mediados por IRAK4.
20 En una realizacion adicional, el trastorno o enfermedad o afeccion mediado por IRAK4 se selecciona del grupo que consiste en un cancer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, trastorno metabolico, trastorno hereditario, enfermedad relacionada con hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, afeccion asociada con la muerte celular, trastorno oseo destructivo, agregacion de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepatica y trastorno cardiovascular.
25 En una realizacion adicional, el cancer se selecciona del grupo que consiste en un tumor solido, tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, rinon, tugado, estomago, vagina, ovarios, tumores gastricos, mama, vejiga, colon, prostata, pancreas, pulmones, cuello uterino, testmulos, piel, huesos o tiroides; sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma multiple, cancer gastrointestinal, tumor de cuello y cabeza, hiperproliferacion epidermica, psoriasis, hiperplasia prostatica, neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, 30 carcinoma de celulas grandes, carcinoma pulmonar de celulas no pequenas, linfomas, de Hodgkin y no de Hodgkin, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma papilar, seminoma, melanoma; malignidades hematologicas seleccionadas de leucemia, linfoma de celulas B grandes difusas (DLBCL, por sus siglas en ingles), DLBCL similar a celulas B activadas, leucemia linfodtica cronica (CLL, por sus siglas en ingles), linfoma linfodtico cronico, linfoma por efusion primario, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocftica aguda, leucemia pro-linfocftica de celulas B, 35 linfoma linfoplasmocitario, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, por sus siglas en ingles), linfoma esplenico de la zona marginal, linfoma intravascular de celulas B grandes, plasmacitoma y mieloma multiple.
En una realizacion adicional, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis primaveral, rinitis alergica, trastornos hematologicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolftica, anemia aplasica, anemia de globulos rojos puros y trombocitopenia idiopatica), 40 lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia grave, smdrome de Steven-Johnson, celfaca idiopatica, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo. colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), smdrome de intestino irritable, enfermedad celfaca, periodontitis, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepatica alcoholica, esclerosis multiple, oftalmopatfa endocrina, enfermedad de 45 Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad cronica, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior), smdrome de Sjogren, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriasica, artritis idiopatica juvenil sistemica, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (por ejemplo, que incluye smdrome nefrotico idiopatico o nefropatfa por cambios mmimos), enfermedad granulomatosa cronica, endometriosis, enfermedad renal de leptospirosis, glaucoma, enfermedad retinal, cefalea, dolor, smdrome de dolor regional complejo, hipertrofia 50 cardfaca, atrofia muscular, trastornos catabolicos, obesidad, retardo de crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardfaca, insuficiencia cardfaca cronica, mesotelioma, displasia ectodermica anhidrotica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmentaria, enfermedad de Paget, pancreatitis, smdrome de fiebre periodica hereditaria, asma, lesion pulmonar aguda, smdrome de distres respiratorio agudo, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por sflice, enfermedad 55 pulmonar obstructiva cronica (COPD, por sus siglas en ingles), fibrosis qrnstica, lesion pulmonar inducida por acido, hipertension pulmonar, polineuropatfa, cataratas, inflamacion muscular en conjuncion con esclerosis sistemica, miositis de cuerpos de inclusion, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, apendicitis, dermatitis atopica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, coleocistitis,
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rechazo de injerto cronico, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, artritis reumatoide juvenil, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, purpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatia de inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumoma, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, colitis ulcerativa, vasculitis, vulvitis, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigo paraneoplasico, epidermolisis bullosa adquirida, gota aguda y cronica, artritis gotosa cronica, psoriasis, artritis psoriasica, artritis reumatoide, Smdrome Periodico Asociado con la Criopirina (CAPS, por sus siglas en ingles) y osteoartritis.
En una realizacion adicional, la presente invencion proporciona un compuesto o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cancer, trastorno inflamatorio, enfermedad autoinmune, trastorno metabolico, trastorno hereditario, enfermedad relacionada con hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, afeccion asociada con la muerte celular, trastorno oseo destructivo, agregacion de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepatica y trastorno cardiovascular.
En el presente documento tambien se describe el uso del compuesto de la formula (I) o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un cancer, trastorno inflamatorio, enfermedad autoinmune, trastorno metabolico, trastorno hereditario, enfermedad relacionada con hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, afeccion asociada con la muerte celular, trastorno oseo destructivo, agregacion de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepatica y trastorno cardiovascular.
En una realizacion adicional, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral y enfermedad neurodegenerativa causada por lesion traumatica, neurotoxicidad de glutamato, hipoxia, epilepsia y enfermedad de injerto contra huesped.
Los compuestos inhibidores de IRAK4 de acuerdo con la formula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles utilizando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se proporcionan condiciones experimentales tfpicas o preferidas (es decir temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, solventes, etcetera), tambien se pueden utilizar otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares que se utilicen, pero estas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la tecnica, utilizando procedimientos de optimizacion rutinarios. Por otra parte, al utilizar los procedimientos descritos en detalle, un experto en la tecnica puede preparar compuestos adicionales de la presente invencion reivindicados en este documento. Todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius (°C) a menos que se indique de otra manera.
En una realizacion adicional, los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, la presente invencion tambien comprende variantes marcadas isotopicamente de la presente invencion las cuales son identicas a aquellas expuestas en este documento, excepto por el hecho de que uno o mas atomos de los compuestos son reemplazados por un atomo que tiene la masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico predominante que se encuentra usualmente en la naturaleza para el atomo. Todos los isotopos de cualquier atomo o elemento particular especificado estan contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invencion, y sus usos. Los isotopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tal como 2H (“D”), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I e 125I.
Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion se pueden preparar generalmente por medio de los siguientes procedimientos analogos a aquellos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos posteriormente en este documento, al sustituir un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.
Los datos de MS (Masa Espectral) proporcionados en los ejemplos se obtuvieron utilizando los siguientes equipos:
API 2000 LC/MS/MS/Triplecuad,
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Unicocuad y Shimadzu LCMS-2020/Unicocuad.
Los datos de RMN proporcionados en los ejemplos se obtuvieron utilizando el equipo - RMN-1H: Varian -300, 400 y 600 MHz.
Las abreviaturas utilizadas en la especificacion completa se pueden resumir en este documento a continuacion con su significado particular.
°C (grados Celsius); 6 (delta); % (porcentaje); Ac2O (Antudrido acetico); (BOC)2O (anhfdrido de Boc); s amplio
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(Singlete amplio); CDCI3 (Cloroformo deuterado); CH2CI2/DCM (Diclorometano); DMF (Dimetilformamida); DMSO (Sulfoxido de dimetilo); DiPEA/DIEA (N,N-Diisopropiletilamina); DAST (Trifluoruro de dietilaminoazufre); DMAP (Dimetilaminopiridina); (DMSO-d6 (DMSO Deuterado); d (Doblete); dd (Doblete de dobletes); EDCI.HCl (Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida); EtOAc (Acetato de etilo); EtOH (Etanol); Fe (Polvo de hierro); g (gramos); H o H2 (Hidrogeno); H2O (Agua); HATU (Hexafluorofosfato de 3-oxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio); HOBt (1-Hidroxibenzotriazol); H2SO4 (Acido sulfurico); HCl (Acido clortffdrico o Sal de hidrocloruro); h o hr (Horas); Hz (Hertz); HPLC (Cromatograffa ffquida de alto rendimiento); J (Constante de acoplamiento); K2CO3 (Carbonato de potasio); KOAc (Acetato de Potasio); KNO3 (Nitrato de potasio); LiOH (Hidroxido de litio); NaHMDS (Sodiobis(trimetilsilil)amida); MeOH/CH3OH (Metanol); mmol (Milimol); M (Molar); ml (Mililitro); mg (Miligramo); m (Multiplete); mm (Miffmetro); MHz (Megahertz); MS (ES) (Espectroscopfa de masas- electropulverizacion); min (Minutos); NaH (Hidruro de sodio); NaHCO3 (Bicarbonato de sodio); Na2SO4 (Sulfato de sodio); NH4Cl (Cloruro de Amonio); N2 (Nitrogeno); RMN (Espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear); Pd(Pph3)2Cl2 (Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II)); Pd(oAc)2 (Diacetato de paladio); Pd(dppf)Cl2 (Dicloruro de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II); TA (Temperatura Ambiente); s (Singlete); TBAF (Fluoruro de tetra-n- butilamonio); TEA (Trietilamina); TFA (Acido trifluoroacetico); TLC (Cromatograffa en Capa Fina); THF (Tetrahidrofurano); TFA (Acido trifluoroacetico); t (Triplete); y Zn(CN)2 (Cianuro de Zinc).
Los compuestos de esta invencion se pueden hacer por medio de procesos qmmicos sinteticos, ejemplos de los cuales se muestran en este documento. Se quiere que se entienda que el orden de las etapas en los procesos puede variar, que los reactivos, solventes y condiciones de reaccion pueden ser sustituidos por aquellos mencionados espedficamente y que los restos vulnerables pueden ser protegidos y desprotegidos, como sea necesario.
Un planteamiento general para la smtesis de algunos de los compuestos de la formula general (ix) se representa en los siguientes esquemas. Como se utiliza en este documento, en los siguientes esquemas los terminos Z, Y, R1, R2, R3, m, n y p representan todas las sustituciones posibles como se describe en la formula (I).
Esquema I:
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piridina, I ] 0QC
HNOj fumante,
; Ai:OH_ 100X.
EDC1
H()BL DIPFA DMF
El primer planteamiento general para la smtesis de compuestos de la formula general (ix) se representa en el esquema 1. El compuesto de la formula (ii) se puede obtener a partir del compuesto de la formula (i) por medio de la reaccion con etil xantato de potasio en un solvente apropiado como piridina a una temperatura mas alta. El compuesto de la formula (ii) en alquilacion con yoduro de metilo utilizando una base como carbonato de potasio puede proporcionar el compuesto de la formula (iii) que se puede someter a desplazamiento nucleofilo con un nucleofilo adecuado para proporcionar el compuesto de la formula (iv). El compuesto de la formula (iv) en nitratacion puede proporcionar el compuesto de la formula (v). El compuesto de la formula (v) se puede someter a la reaccion
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de Suzuki para proporcionar el compuesto de la formula (vi), el cual en reduccion con reactivos reductores adecuados como Zn y cloruro de amonio puede proporcionar el compuesto de la formula (vii). El compuesto de la formula vii se puede someter al acoplamiento de Amida con un acido adecuado del compuesto de la formula (viii) por medio del uso de un reactivo de acoplamiento de amida estandar conocido en la bibliograffa para proporcionar el compuesto de la formula (ix).
Productos intermedios
Producto Intermedio 1: Sintesis de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc- butilo
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Etapa 1: Preparacion de (5-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solucion de 5-bromopiridin-2-amina (5,0 g, 28,901 mmoles) en DCM (50 mL) se agrego DMAP (5,28 g, 43,351 mmoles) y anhftdrido de Boc (7,56 g, 34,682 mmoles) y se agito a TA durante toda la noche. El solvente se retiro por destilacion y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (5,5 g, 69,62 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,327-8,320 (d, 1H), 8,10 (s amplio, 1H), 7,92-7,89 (d, 1H), 7,76-7,73 (dd, 1H), 1,55 (s, 9H). LCMS: m/z: 217,0 (M-Boc)+.
Etapa 2: Preparacion de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
En un tubo sellado, el (5-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (5,0 g, 0,18315 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,02 g, 23,8 mmoles) y acetato de potasio (5,38 mg, 54,945 mmoles) se recogieron en 1,4-dioxano (50 mL) y se purgaron con argon durante 10 min. Se agrego Pd(dppf)Ch (669 mg, 0,915 mmoles) y se calento a 100 °C durante 2 h. El solvente se retiro por destilacion y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (5,0 g, 85,32 %).
Producto Intermedio 2: Sintesis de (6-carbamoil-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromopicolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el acido 6- bromopicolrnico (2 g, 9,9 mmoles) se acoplo con cloruro de amonio (787 mg, 14,851 mmoles) utilizando EDCl.HCl (2,8 g, 14,851 mmoles), HOBt (2,0 g, 14,851 mmoles) y DIPEA (3,8 g, 29,750 mmoles) en DMF (10 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico utilizando la cromatograffa en columna de gel de sflice 60120 y el compuesto se eluyo utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo (2,0 g, 100 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,18-8,16 (d, 1H), 7,763-7,5656-7,63 (m, 2H), 5,80-5,60 (s amplio, 2H).
Etapa 2: Preparacion de (6-carbamoil-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 6- bromopicolinamida (2,0 g, 9,95 mmoles) se acoplo con (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 1) (3,8 g, 11,94 mmoles) utilizando carbonato de sodio (3,2 g, 29,85 mmoles) y Pd^Phb^Ch (363 mg, 0,5 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, 90,3 %).
RMN 1H (CDCls, 300MHz): 8 8,908-8,901 (d, 1H), 8,30-8,26 (dd, 1H), 8,18-8,16 (d, 1H), 8,09-8,06 (d, 1H), 7,97-7,68
(m, 3H), 7,26 (s, 1H), 5,70-5,60 (s, 1H), 1,55 (s, 9H). LCMS: m/z: 259,1 (de-t-butilo).-
Producto Intermedio 3: Sintesis de acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolmico
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Etapa 1: Preparacion de 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinato de metilo
5 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el 6- bromopicolinato de metilo (900 mg, 4,166 mmoles) se acoplo con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,39 g, 5 mmoles) utilizando carbonato de sodio (1,324 g, 12,49 mmoles) y Pd(PPha)2Cl2 (339 mg, 0,416 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de 10 etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (450 mg, 38 %). LCMS: m/z: 288,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolmico
Una solucion de 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinato de metilo (450 mg, 1,567 mmoles) e hidroxido de litio (500 mg, 7,839 mmoles) en THF metanol/H2O (10 mL/4 ml/1 ml) se agito a TA durante 2 horas. La 15 mezcla de reaccion se acidifico con acido cftrico y se extrajo con DCM (2 X 100 mL) se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se retiro por destilacion para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 70 %). LCMS: m/z: 274,3 (M+1)+.
Producto Intermedio 4: Sintesis de acido 6-(1-metiMH-pirazol-4-il)picolmico
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Etapa 1: Preparacion de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinato de metilo
20 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el 6- bromopicolinato de metilo (3,5 g, 16,28 mmoles) se acoplo con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (4,06 g, 19,53 mmoles) utilizando carbonato de sodio (5,177 g, 48,846 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (1,328 g, 1,628 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como 25 eluyente para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 33,9 %). LCMS: m/z: 218,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolmico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el acido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolmico (1,2 g, 5,529 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (696 mg, 16,58 mmoles) en THF/metanol (8/2 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (900 mg, 80,3 %). 30 LCMS: m/z: 204,0 (M+1)+.
Producto Intermedio 5: Sintesis de acido 3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5- fluorobenzoico
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 12, el 3-bromo-5- fluorobenzoato de metilo (100 mg, 0,429 mmoles) se acoplo con (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,515 mmoles) utilizando carbonato de cesio (209 mg, 0,643 mmoles), fosfato de xanteno (14 mg, 0,025 mmoles) y Pd2(dba)3 (8 mg, 0,0085 mmoles) en tolueno (5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (110 mg, 70,06 %). LCMS: 94,13 %, m/z = 367,5 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoico
Una solucion de 3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo (110 mg, 0,02 mmoles), hidroxido de litio (5 mg, 0,104 mmoles), metanol (3 mL), THF (2 mL) y agua (1 mL) se agito a TA durante 1 h, se acidifico con HCl 2 N, el solvente se destilo y el solido se filtro para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (105 mg, 100 %). LCMS: m/z: 353,4 (M+1)+.
Producto Intermedio 6: Sintesis de acido 2-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5- fluorobenzoico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)-metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 11, el 2,5- difluorobenzoato de metilo (1 g, 4,6 mmoles), se acoplo con (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (803 mg, 4,6 mmoles) utilizando carbonato de potasio (1,289 mg, 9,3 mmoles), en DMF (10 mL) a 90 °C durante toda la noche para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 20%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 7,38-7,28 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,90-6,85 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,13-3,10 (d, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (t, 2H), 1,67-1,64 (d, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26-1,09 (m, 2H). LCMS: m/z: 367,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(4-(((terc-butoxicarbonil)-amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoato de metilo (300 mg, 0,819 mmoles), se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (172 mg, 4,098 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/1 ml/0,5 ml) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (220 mg, 77 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 7,86-7,83 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,01 (s amplio, 1H), 3,113,08 (m, 4H), 2,93-2,89 (t, 2H), 1,87-1,83 (d, 2H), 1,70-1,60 (s amplio, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H). LCMS: m/z: 353,4 (M+1)+.
Producto Intermedio 7: Sintesis de acido 2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(6-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (200 mg, 1,41 mmoles) se acoplo con 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (298 mg, 1,70 mmoles) utilizando carbonato de sodio (451 mg, 4,25 mmoles) y Pd(PPh3)4 (289 mg, 0,332 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (15/3 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 20 % en
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hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, 59,8 %).
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxilico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (6-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,127 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (160 mg, 3,91 mmoles) en THF/metanol/agua (5/1/2 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (160 mg, 57,3 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 8 13,5-12,5 (s amplio, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80-8,79 (d, 1H), 8,26-8,23 (dd, 1H), 7,026,99 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221,1 (M+1)+.
Producto Intermedio 8: Sintesis de acido 2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1 g, 7,09 mmoles) se acoplo con 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (1,86 g, 0,851 mmoles) utilizando carbonato de sodio (2,25 g, 21,2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (289 mg, 0,332 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (30/6 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (1 g, 59,8 %).
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2-(2- metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 4,3 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (542 mg, 12,9 mmoles) en THF/agua (25/4 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (550 mg, 62,5 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 13,3 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,64-8,62 (dd, 1H), 8,32-8,03 (dd, 1H), 7,47-7,44 (q, 1H), 2,86 (s, 3H). LCMS: m/z = 205,0 (M+1)+.
Producto Intermedio 9: Sintesis de acido 2-(2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(2-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el acido (2- fluoropiridin-3-il)boronico (400 mg, 2,83 mmoles) se acoplo con 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (596 mg, 3,40 mmoles) utilizando carbonato de sodio (902 mg, 8,51 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (115 mg, 0,141 mmoles) en 1,2- dimetoxietano/agua (25/4 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (400 mg, 60,6 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,11 (s, 1H), 8,64-8,59 (m, 1H), 8,48-8,47 (d, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 1,35-1,32 (t, 3H).
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (2-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,69 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (213 mg, 5,07 mmoles) en THF/agua (10/2 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (250 mg, 71,6 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 13,3-12,9 (s amplio, 1H), 12,4-12,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,20-8,17 (dd, 1H), 7,687,66 (dd, 1H), 6,41-6,37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207,1 (M+1)+.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (6-fluoropiridin-3-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (producto dla etapa 1 del producto intermedio 7) (400 mg, 1,69 5 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (400 mg, 10,3 mmoles) en THF/agua (2/2 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto crudo del trtulo (300 mg). LCMS: m/z = 207,1 (M+1)+.
Producto Intermedio 11: Smtesis de acido 2-(2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico
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El compuesto del trtulo se preparo mediante el uso de las condiciones y reactivos similares de acuerdo con el 10 procedimiento descrito en la smtesis del producto intermedio 7.
RMN 1H (DMSO-de, 300MHz): 5 8,38 (s, 1H) 8,34-8,32 (d, 1H) 7,53-7,52 (d, 1H) 7,33 (s, 1H) 3,91 (s, 3H). LCMS: m/z = 221,1 (M+1)+.
Los siguientes productos intermedios se prepararon mediante el uso de reactivos apropiados de acuerdo con el protocolo anterior descrito en el producto intermedio 8.
15
No. de
Producto
Intermedio
Estructura
Datos de Caracterizacion
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RMN 1H (DMSO-de, 300MHz): 5 13,3 (s amplio, 1H) 8,97 (s, 1H) 8,64 (s, 1H) 8,588,57 (d, 1H) 7,86-7,84 (d, 1H) 2,62 (s, 3H). LCMS: m/z = 205,0 (M+1)+, HPLC: 98,44 %.
13
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RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 13,3 (s amplio, 1H) 9,03 (s, 1H) 8,88 (s, 1H) 8,248,20 (d, 1H) 7,46-7,43 (d, 1H) 2,54 (s, 3H). LCMS: m/z = 205,1 (M+1)+, HPLC: 97,33 %.
Producto Intermedio 14: Smtesis de acido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)ammo)pirrolidin-1-il)oxazol-4- carboxllico
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La mezcla de 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,5698 mmoles), (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (127 mg, 0,6837 mmoles), DIPEA (0,284 mL, 1,4245 mmoles) y DMF (5 mL) se calento a 120 °C durante 2 h. La masa de reaccion se paro rapidamente con agua helada y se extrajo con DCM. El solvente se retiro por destilacion para obtener el compuesto del tftulo (170 mg, 91,89 %). lCmS: m/z = 270,1 (M - t-butilo+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido (S)-2-(3-((terc-butoxicarboml)amino)pirrolidm-1-il)oxazol-4-carboxilico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el (S)- 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (170 mg, 0,5224 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (33 mg, 0,7837 mmoles) en THF/metanol/agua (10/1/2 mL) a TA durante 12 h para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, 96,77 %). LCMS: m/z = 242,0 (M-t-butilo+1)+.
Producto Intermedio 15: Smtesis de acido (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)oxazol-4- carboxilico
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Etapa 1: Preparacion de (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del producto intermedio 14, el 2- clorooxazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,8490 mmoles) se hizo reaccionar con (S)-pirrolidin-3-ol (298 mg, 3,4188 mmoles) utilizando carbonato de sodio (453 mg, 4,2735 mmoles) en DMF (10 mL) para obtener el compuesto del tftulo (535 mg, 83,07 %).
LCMS: m/z = 227,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (S)-2-(3- hidroxipirrolidin-1 -il)oxazol-4-carboxilato de etilo (535 mg, 2,3672 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (429 mg, 2,8407 mmoles), imidazol (396 mg, 5,8072 mmoles) y DMAP (29 mg, 0,2367 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (520 mg, 64,5 %). LCMS: m/z = 341,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de acido (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidm-1-il)oxazol-4-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el (S)- 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (520 mg, 1,5294 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (97 mg, 2,2941 mmoles) en THF/metanol/agua (10/5/5 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (350 mg, 73,37 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 7,88 (s, 1H), 4,55-4,50(s, 1H), 3,75-3,60 (m, 3H), 3,5-3,4 (d, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 0,9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313,1 (M+1)+.
Producto Intermedio 16: Smtesis de acido 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (273 mg, 0,982 mmoles) se acoplo con 2-clorooxazol-4-carboxilato de etilo (125 mg, 0,892 mmoles) utilizando carbonato de sodio (283 mg, 2,676 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (65 mg, 0,089 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (5/1 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo
(200 mg, 43,9 %). LCMS: m/z = 292,3 (M+1)+.
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,784 mmoles) se hidrolizo 5 utilizando hidroxido de litio (50 mg, 1,176 mmoles) en THF/metanol/agua (5/2/1 mL) a TA durante 1 h para obtener el compuesto del tftulo (206 mg, 100 %). LCMS: m/z = 263,9 (M+1)+.
Producto Intermedio 17: Sintesis de acido 5-(2-metilpiridin-4-M)tiofen-2-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
10 Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el 5-bromotiofen-2- carboxilato de metilo (460 mg, 2,08 mmoles) se acoplo con 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (680 mg, 3,10 mmoles) utilizando carbonato de potasio (576 mg, 4,17 mmoles) TBAB (100 mg, 0,310 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0,1538 mmoles) en dioxano/agua (10/3 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando 15 acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (552 mg, 91 %). LCMS: m/z = 234,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 5-(2-metilpiridin-4-M)tiofen-2-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 5- (2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carboxilato (550 mg, 2,36 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (200 mg, 4,72 20 mmoles) en THF/metanol/agua (10/5/5 mL) a 50 °C durante 15 min para obtener el compuesto del tftulo (501 mg, 97 %). LCMS: m/z = 220,0 (M+1)+.
Producto Intermedio 18: Sintesis de acido 5-(2-metilpiridin-4-M)furan-2-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxilato de metilo
25 Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el 5-bromofuran-2- carboxilato de metilo (214 mg, 1,0406 mmoles) se acoplo con 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (340 mg, 1,561 mmoles) utilizando carbonato de potasio (288 mg, 2,08 mmoles), TBAB (50 mg, 0,156 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0,078 mmoles) en dioxano/agua (10/3 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando 30 acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (301 mg, 89 %). LCMS: 100 %, m/z = 217,8 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 5-(2-metilpiridin-4-M)furan-2-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 5- (2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,38 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (116 35 mg, 2,76 mmoles) en THF/metanol/agua (10/5/5 mL) a 50 °C durante 0,25 h para obtener el compuesto del tftulo (260 mg, 92,8 %). LCMS: 100 %, m/z = 204,1 (M+1)+.
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Etapa 1: Preparacion de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-piridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, el (5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (487 mg, 1,5223 mmoles) se acoplo con 2- clorooxazol-4-carboxilato de etilo (165 mg, 1,1710 mmoles) utilizando carbonato de sodio (373 mg, 3,5131 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,0585 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (10/5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, 43,9 %). LCMS: m/z = 278,0 (M+1-t-butilo)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (2-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (145 mg, 0,4349 mmoles) se hidrolizo utilizando solucion de hidroxido de sodio al 10 % (1 mL) en THF/metanol/agua (10/5/2 mL) a TA durante 10 min para obtener el compuesto del tftulo (75 mg, 56,81 %). LCmS: m/z: 250,0 (M+1-de-t-butilo)+.
Producto Intermedio 20: Sintesis de acido 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico
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Etapa 1: Preparacion de 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la N-(5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (2,78 g, 10,04 mmoles) se acoplo con 2-clorooxazol-4- carboxilato de etilo (1 g, 7,09 mmoles) utilizando carbonato de sodio (106 mg, 21,2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (259 mg, 0,354 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (30/5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (680 mg, 36 %). LCMS: m/z: 276,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,81 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (84 mg, 2 mmoles) en THF/metanol/agua (10/1/5 mL) a TA durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (360 mg, 81,08 %). LCMS: m/z: 248,1 (M+1)+.
Producto Intermedio 21: Sintesis de acido 2-(2-aminopiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (producto dla etapa 1 del producto intermedio 20) (900 mg, 3,27 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (329 mg, 7,85 mmoles) en THF/metanol/agua (30/1/5 mL) a TA durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (750 mg, 96 %). LCMS: m/z: 206,2 (M+1)+.
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Etapa 1: Preparacion de 5-(2-acetamidopiridin-4-il)furan-2-carboxilato de metilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la N-(5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (1,91 g, 7,317 mmoles) se acoplo con 5-bromofuran-2- carboxilato de metilo (1 g, 4,87 mmoles) utilizando carbonato de sodio (1,54 g, 14,61 mmoles) y Pd(dppf)Ch(178 mg, 0,243 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (20/4 mL) a 80 °C durante 3 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa rapida utilizando acetato de etilo al 35 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (451 mg, 35,6 %). LCMS: m/z: 261,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de acido 5-(2-acetamidopiridin-4-il)furan-2-carboxnico
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del producto intermedio 5, el 2- (2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (450 mg, 1,73 mmoles) se hidrolizo utilizando hidroxido de litio (73 mg, 1,73 mmoles) en THF/metanol/agua (10/5/5 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (396 mg, 93,17%). LCMS: m/z: 247,2 (M+1)+.
Producto Intermedio 23: Sintesis de 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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A una solucion de acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (documento WO2011/043371) (0,25 g, 1,22 mmoles) en DMF se anadieron cloruro de amonio (0,131 g, 2,45 mmoles), EDCl.HCl (0,351 g, 1,83 mmoles), HOBT (0,248 g, 1,83 mmoles) y DIPEA (0,790 g, 6,12 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (0,180 g, 75 %) como un solido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,65 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,55 (s, 3H); MS (ES): m/z: 204 (M+1)+; HPLC: 93,5 %
EJEMPLOS
Ejemplo 1
6'-amino-N-(2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de oxazol[4,5-b]piridin-2-tiol
Una solucion de 2-aminopiridin-3-ol (5,0 g, 45,45 mmoles) y etil xantato de potasio (8,0 g, 49,99 mmoles) en piridina (50 mL) se calento a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C, se agrego agua helada y se acidifico con HCl concentrado. El solido se filtro y se seco bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (6,0 g, 86,95 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 8,24-8,22 (d, 1H), 7,90-7,87 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H). LCMS: m/z: 153,0 (M+1)+.
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A una solucion agitada de oxazol[4,5-b]piridin-2-tiol (3,0 g, 19,73 mmoles) en acetato de etilo (30 mL) se agrego carbonato de potasio (3,81 g, 27,62 mmoles) y yoduro de metilo (3,08 g, 21,71 mmoles) y se agito a TA durante toda la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (3,0 g, 93,75 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,46-8,44 (d, 1H), 7,71-7,68 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 2,81 (s, 3H). LCMS: m/z: 167,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridina
A una solucion de 2-(metiltio)oxazol[4,5-b]piridina (2,0 g, 12,12 mmoles) en THF (5 mL) se agrego morfolina (5 mL) y se calento a 75 °C durante toda la noche. El solvente se retiro por destilacion para proporcionar el compuesto del tftulo (2,0 g, 83,3 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 8,20-8,10 (d, 1H), 7,80-7,70 (d, 1H), 7,15-7,00 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 4H). LCMS: m/z: 206,5 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
A una solucion de 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridina (1,0 g, 4,854 mmoles) en acido acetico (10 mL), se agrego acido nftrico fumante (6 mL) y se calento a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C, se agrego hielo y el solido se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (800 mg, 66,6 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,11-9,10 (d, 1H), 8,567-8,560 (d, 1H), 3,75 (s, 8H). LCMS: m/z: 250,9 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
A una solucion de 2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (700 mg, 2,8 mmoles) en THF se agrego cloruro de amonio (2,37 g, 44,80 mmoles) en agua (5 mL) y polvo de zinc (1,82 g, 28,0 mmoles) y se agito a 50 °C durante 1 hora. El catalizador se filtro a traves Celite®, se extrajo con DCM (2 X 100 mL) y el solvente se retiro por destilacion para obtener el compuesto del tftulo (600 mg, 97,4 %). LCMS: m/z: 221,1 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de 6-bromo-N-(2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
La solucion de 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (600 mg, 2,727 mmoles), acido 6-bromopicolrnico (661 mg, 3,27 mmoles), EDCl.HCl (797 mg, 4,09 mmoles), HOBt (552 mg, 4,09 mmoles), DIPEA (1,05 g, 8,181 mmoles) en DMF (5 mL) se agito a TA durante toda la noche. La mezcla de reaccion se paro con agua helada y el compuesto se extrajo en acetato de etilo (2x25 mL), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El producto crudo resultante se filtro por medio del uso de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 y el compuesto se eluyo utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo (350 mg, 31,8%).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,79 (s, 1H), 8,46-8,45 (d, 1H), 8,32-8,31 (d, 1H), 8,26-8,23 (d, 1H), 7,82-7,68 (m, 2H), 3,85-3,67 (m, 8H). LCMS: m/z: 405,6 (M+1)+.
Etapa 7: Preparacion de (6-((2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo
A un tubo sellado se agregaron 6-bromo-N-(2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (350 mg, 0,866 mmoles), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (360 mg, 1,126 mmoles) (producto intermedio 1), carbonato de sodio (275 mg, 2,598 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla de reaccion se purgo con argon durante 10 min, se agrego Pd(PPh3)2Cl2 (31 mg, 0,043 mmoles) y se calento a 95 °C durante toda la noche. El solvente se retiro por destilacion. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 67,11%). LCMS: m/z: 517,7 (M+1)+.
Etapa 8: 6'-amino-N-(2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
Se agrego TFA (5 mL) a la solucion de (6-((2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'- il)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,580 mmoles) en DCM (1 mL) y se agito a TA durante 1 h. Despues de la complecion de la reaccion, esta se purifico entonces por medio de HPLc preparativa para obtener el compuesto del tftulo (34 mg, 14,05 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,06 (s, 1H), 8,96-8,95 (d, 1H), 8,58-8,44 (d, 1H), 8,44-8,40 (dd, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 6,59-6,56 (d, 1H), 6,38 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 8H). LCMS: 98,20 %, m/z = 418,1 (M+1)+. HPLC: 98,32 %.
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Etapa 1: Preparacion de 2-amino-6-cloropiridin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, el 6-cloro-2- nitropiridin-3-ol (35 mg, 0,201 mmoles) se redujo con polvo de zinc (65 mg, 1,005 mmoles) y cloruro de amonio (54 mg, 1,005 mmoles) en THF (2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (25 mg, 89%). LCMS: m/z: 145,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-clorooxazol[4,5-b]piridin-2-tiol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, el 2-amino-6- cloropiridin-3-ol (25 mg, 0,173 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (33 mg, 0,208 mmoles) en piridina (1 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, 78 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 8 7,94-7,90 (d, 1H), 7,38-7,35 (d, 1H). LCMS: m/z: 187,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-cloro-2-(metiltio)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 1, el 5- clorooxazol[4,5-b]piridin-2-tiol (620 mg, 3,33 mmoles) se metilo utilizando carbonato de potasio (689 mg, 4,99 mmoles) y yoduro de metilo (567 mg, 3,99 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (720 mg, 90 %). LCMS: m/z: 201,1 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 5-cloro-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)oxazol[4,5-b]piridina se sustituyo utilizando morfolina (2 mL) y THF (10 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (750 mg, 88 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 7,82-7,80 (d, 1H), 7,08-7,06 (d, 1H), 3,74-3,64 (m, 8H). LCMS: m/z: 240,2 (M+1)+. Etapa 5: Preparacion de 5-cloro-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridina (50 mg) se nitro utilizando acido acetico (0,2 mL) y acido nftrico fumante (0,1 mL) a 100 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, 43 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 8,60 (s, 1H), 3,72 (s, 8H)+.
Etapa 6: Preparacion de 5-ciclopropil-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (25 mg, 0,088 mmoles) se acoplo con acido ciclopropil boronico (9 mg, 0,105 mmoles) utilizando carbonato de potasio (24 mg, 0,176 mmoles) y Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmoles) en xileno (2 mL) para obtener el producto crudo (50 mg). LCMS: m/z: 291,1 (M+1)+.
Etapa 7: Preparacion de 5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-ciclopropil-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (220 mg, 0,758 mmoles) se redujo con polvo de zinc (394 mg, 6,068 mmoles) y cloruro de amonio (327 mg, 6,068 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/1 ml/0,5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (160 mg, 84 %). LCMS: m/z: 261,0 (M+1)+.
Etapa 8: Preparacion de 6-bromo-N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-ciclopropil-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,384 mmoles), se acoplo con acido 6-bromopicolmico (85 mg, 0,423 mmoles) utilizando eDcI.HCI (110 mg, 0,576 mmoles), HOBt (77 mg, 0,576 mmoles), TEA (0,22 mL, 1,538 mmoles)
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en DMF (2 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (75 mg, 44 %). LCMS: m/z: 444,2 (M+1)+.
Etapa 9: Preparacion de (6-((5-ciclopropM-2-morfolmooxazol[4,5-b]piridm-6-M)carbamoM)-[2,3'-bipiridm]-6'- il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 6-bromo-N-(5- ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (75 mg, 0,169 mmoles) se acoplo con (5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (65 mg, 0,203 mmoles) (producto intermedio 1) utilizando carbonato de sodio (53 mg, 0,507 mmoles) y Pd(PPh3)2Ch (7 mg, 0,0084 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 54 %). LCMS: m/z: 558,2 (M+1)+.
Etapa 10: Preparacion de 6'-amino-N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (6-((5- ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,089 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HpLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 90 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 8 10,78 (s, 1H), 9,059-9,055 (d, 1H), 8,93-8,90 (dd, 1H), 8,40-8,25 (s amplio, 2H), 8,21-8,20 (d, 1H), 8,15-8,11 (t, 1H), 8,07-8,05 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,12-7,09 (d, 1H), 3,71-3,60 (m, 8H), 2,20-2,16 (m, 1H), 0,91-0,87 (m, 4H). LCMS: 96,48 %, m/z = 458,2 (M+1)+. HPLC: 98,7 %.
Ejemplo 3
hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-ciclopropil-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 7 del ejemplo 2) (60 mg, 0,23 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metil-piridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (71 mg, 0,396 mmoles) utilizando EDCl.HCl (66 mg, 0,396 mmoles), HOBt (46 mg, 0,396 mmoles), TEA (0,13 mL, 0,923 mmoles) en DmF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (20 mg, 20 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 10,22 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,85-8,83 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14-8,13 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,71-3,59 (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 2,17-2,14 (m, 1H), 0,89-0,86 (m, 4H). LCMS: 93,91 %, m/z = 447,1 (M+1)+. HPLC: 99,0 %.
Ejemplo 4: hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-cloro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)oxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 3 del ejemplo 2) (3 g, 14,95 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (8 mL) y tHf (30 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g, 90 %). LCmS: m/z = 238,1 (M+1)+.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 20, la 5-cloro-2- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (4 g, 168 mmoles) se nitro utilizando nitrato de potasio (3,4 g, 337 mmoles) y acido sulfurico concentrado (20 mL) a TA durante 3 h para proporcionar el compuesto crudo del tftulo (4 g). LCMS: m/z = 283,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 6-nitro-2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Una mezcla de 5-cloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (300 mg, 1,056 mmoles) se calento con piperidina (3 mL) a l00 °C durante 2 h. La reaccion se paro con agua helada y el solido se filtro para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 86 %). LCMS: m/z: 332,1 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 6-nitro-2,5- di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,90 mmoles) se redujo con polvo de zinc (468 mg, 7,207 mmoles) y cloruro de amonio (389 mg, 7,207 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/1 mL/0,5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (250 mg, 92 %). LCMS: m/z: 302,4 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,33 mmoles), se acoplo con acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il)picolrnico (producto intermedio 3) (108 mg, 0,396 mmoles) utilizando EDCl.HCl (94 mg, 0,495 mmoles), HOBt (66 mg, 0,495 mmoles), TEA (0,2 mL, 1,324 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 55 %). LCMS: m/z: 557,4 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2,5- di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinamida (100 mg, 0,179 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 50 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,8 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04-7,94 (m, 3H), 3,62 (s, 4H), 2,94 (s, 4H), 1,75 (s, 4H), 1,62-1,55 (m, 8H).
LCMS: 97,91 %, m/z = 473,5 (M+1)+. HPLC: 96,5 %.
Ejemplo 5
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (100 mg, 0,33 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (74 mg, 0,363 mmoles) utilizando EDCl.HCl (94 mg, 0,495 mmoles), HOBt (66 mg, 0,495 mmoles), TEA (0,2 mL, 1,324 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 20 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,98 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,91-8,89 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09-8,08 (d, 1H), 3,61 (m, 7H), 2,98 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,61 (s, 7H). LCMS: 100 %, m/z = 488,2 (M+1)+. HPLC: 92,1 %.
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Etapa 1: Preparacion de 2-morfolino-6-nitro-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
A una solution de 5-cloro-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (30 mg, 0,1056 mmoles) en THF (2 mL) se agrego piperidina (11 mg, 0,126 mmoles) y se agito a TA durante toda la noche. La mezcla de reaction se paro con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2X10 mL), se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se retiro por destilacion para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 89 %). LCMS: m/z: 334,5 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 2-morfolino-6- nitro-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,900 mmoles) se redujo con polvo de zinc (468 mg, 7,207 mmoles) y cloruro de amonio (389 mg, 7,207 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/1 mL/0,5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (260 mg, 96 %). LCMS: m/z: 304,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(2-morfolmo-5-(piperidm-1-M)oxazol[4,5-b]piridm-6-M)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (90 mg, 0,297 mmoles), se acoplo con acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-4-il)picolmico (producto intermedio 3) (97 mg, 0,356 mmoles) utilizando EDCl.HCl (85 mg, 0,445 mmoles), HOBt (60 mg, 0,445 mmoles), TEA (0,2 mL, 1,188 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, 38 %). LCMS: m/z: 559,6 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-
il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2-morfolino- 5-(piperidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinamida (60 mg, 0,107 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 90 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 10,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 3H), 3,76-3,62 (m, 8H), 2,98 (s, 4H), 1,76 (s, 4H), 1,54 (s, 2H). LCMS: 92,69 %, m/z = 475,5 (M+1)+. HPLC: 90,31 %.
Ejemplo 7
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (100 mg, 0,331 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxilico (81 mg, 0,397 mmoles) utilizando EDCl.HCl (94 mg, 0,496 mmoles), HOBt (66 mg, 0,496 mmoles), TEA (0,2 mL, 1,302 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto
crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del trtulo (35 mg, 22 %).
RMN 1H (DMSO-de, 300MHz): 5 9,80 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,90-8,88 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06-8,04 (d, 1H), 3,72-3,61 (m, 8H), 2,96 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,81 (s, 4H), 1,63 (s, 2H). LCMS: 81,6 %, m/z = 490,2 (M+1)+. 5 HPLC: 94,3 %.
Ejemplo 8
6-doro-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfoIino-5- 10 (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,2317 mmoles), se acoplo con acido 6-cIoropicoImico (44 mg, 0,278 mmoles) utilizando EDCI.hCi (66 mg, 0,347 mmoles), HOBt (46 mg, 0,347 mmoles), TEA (0,2 mL, 0,926 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del fitulo (35 mg, 35 %).
15 RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 10,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15-8,14 (t, 2H), 7,84-7,81 (m, 1H), 3,77-3,60 (m, 8H), 2,93-2,10 (t, 4H), 1,81 (s, 4H), 1,58 (s, 2H). LCMS: 99,3 %, m/z = 443,2 (M+1)+. HPLC: 93,0%.
Ejemplo 9
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida
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20 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 4) (75 mg, 0,2483 mmoles), se acoplo con acido 6- (1-metiI-1H-pirazoI-4-iI)picoImico (producto intermedio 4) (61 mg, 0,298 mmoles) utilizando EDCI.HCI (72 mg, 0,372 mmoles), HOBt (51 mg, 0,372 mmoles), DIPEA (0,17 mL, 0,9933 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del fitulo (41 25 mg, 33,0 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 10,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06-8,02 (t, 1H), 7,98-7,96 (d, 1H), 7,92-7,91 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 4H), 2,94 (s, 4H), 1,76 (s, 4H), 1,63 (s, 6H), 1,55 (s, 2H). LCMS: 98,9 %, m/z = 487,2 (M+1)+. HPLC: 94,0 %.
Ejemplo 10
30 2-(2-doropiridm-4-N)-N-(2,5-di(piperidm-1-N)oxazol[4,5-b]piridm-6-N)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 4) (75 mg, 0,2483 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-cloropiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico (71 mg, 0,298 mmoles) utilizando EDCl.HCl (72 mg, 0,372 mmoles), HOBt (51 mg, 0,372 mmoles), DIPEA (0,17 mL, 0,9933 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tttulo (62 mg, 45,9 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 5 8,82 (s, 1H), 8,64-8,62 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04-8,03 (d, 1H), 3,81 (s, 8H), 2,06-1,96 (m, 4H), 1,79 (s, 8H). LCMS: 84,1 %, m/z = 508,2 (M+1)+. HPLC: 97,6 %.
Ejemplo 11
(S)-2-(2-metNpiridm-4-N)-N-(2-morfolmo-5-(pirroNdm-3-Nammo)oxazol[4,5-b]piridm-6-N)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 3-((2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
Una solucion de 5-cloro-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 1,0563 mmoles), 3-aminopirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc-butilo (237 mg, 1,267 mmoles) y carbonato de potasio (292 mg, 2,112 mmoles) en DMF (2 mL) se calento a 100 °C durante 2 h. La reaccion se paro con agua helada y el solido se filtro. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (350 mg, 76,25 %). LCMS: m/z: 435,4 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 3-((6-amino-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)- terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, el 3-((2-morfolino- 6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)amino)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (350 mg, 0,806 mmoles) se redujo con polvo de zinc (422 mg, 6,451 mmoles) y cloruro de amonio (691 mg, 12,903 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (240 mg, 71,8 %). LCMS: m/z: 405,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 3-((6-(2-(2-metNpiridm-4-N)oxazol-4-carboxamido)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridm-5- il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el 3-((6-amino-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (115 mg, 0,284 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxnico (70 mg, 0,341 mmoles) utilizando EDCl.HCl (82 mg, 0,426 mmoles), HOBt (58 mg, 0,426 mmoles), DIPEA (0,199 mL, 1,138 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el compuesto del tttulo (100 mg, 59,52 %). LCMS: m/z: 591,4 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirrolidin-3-ilamino)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el 3-((6-(2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc- butilo (100 mg, 0,169 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HpLc preparativa para obtener el compuesto del tftulo (9 mg, 10,84 %).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5 9,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,74-8,73 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,04-4,03 (d, 4H), 3,30-3,00 (m, 7H), 2,70 (s, 3H), 2,40-1,80 (m, 4H), 1,00-0,08 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 491,3 (M+1)+.
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Etapa 1: Preparacion de 3-amino-6-cloropiridin-2-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, el 6-cloro-3- nitropiridin-2-ol (1,0 g, 5,747 mmoles) se redujo con polvo de zinc (3,0 g, 45,977 mmoles) y cloruro de amonio (4,92 g, 91,952 mmoles) en THF/metanol/H2O (20 m/4 mL/2 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 10 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (500 mg, 60,97 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 8 6,84-6,81 (d, 1H), 6,55-6,52 (d, 1H). LCMS: m/z: 145,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-clorooxazol[5,4-b]piridin-2-tiol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, el 3-amino-6- cloropiridin-2-ol (900 mg, 6,25 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (1,1 g, 6,875 mmoles) en piridina (8 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,0 g, 86,2 %). LCMS: m/z: 185,0 (M-1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-cloro-2-morfolinooxazol[5,4-b]piridina
La mezcla de 5-clorooxazol[5,4-b]piridin-2-tiol (550 mg, 2,956 mmoles), morfolina (5 mL) se calento a 110 °C durante toda la noche. El solvente se retiro por destilacion. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, 28,5 %). LCMS: m/z: 240,0 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 6'-amino-N-(2-morfolinooxazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
En un tubo sellado, se tomo 5-cloro-2-morfolinooxazol[5,4-b]piridina (76 mg, 0,316 mmoles), (6-carbamoil-[2,3'- bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,316 mmoles) (producto intermedio 2) y carbonato de cesio (257 mg, 0,79 mmoles) en tolueno (5 mL) y se purgo con argon durante 10 min. Se agrego X-Phos (15 mg, 0,32 mmoles) y se calento a 110 °C durante toda la noche. El solvente se retiro por destilacion. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente. Ademas, el producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (11 mg, 10,0%).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,81 (s, 1H), 8,25-8,24 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,77-3,62 (m, 8H). LCMS: 72,3%, m/z = 418,2 (M+1)+. HPLC: 96,1 %.
Ejemplo 13
6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[4,5-c]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
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Etapa 1: Sintesis de 6-cloro-tiazol[4,5-c]piridin-2(3ft)-tiona
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, la 4,6- dicloropiridin-3-amina (1,3 g, 7 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (2,55 g, 15 mmoles) en DMF (25 mL) a 150 °C durante 8 h para proporcionar el compuesto del tftulo (1,3 g, 86,6 %) como un solido de color cafe claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 14,2-14,0 (b, 1H), 8,274 (s, 1H), 7,931 (s, 1H); LCMS: 100 %, m/z = 201,3 (M+1)+.
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A una suspension de 6-clorotiazol[4,5-c]piridin-2(3H)-tiona (0,3 g, 1,16 mmoles) en DCM (4 mL), se agregaron cloruro de oxalilo (0,2 mL, 2,38 mmoles) y DMF (1,5 mL) a 0 °C. Se permitio que la mezcla resultante se calentara lentamente hasta la temperatura ambiente y ah se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio nuevamente hasta 0 °C y se agregaron trietilamina (0,66 mL, 4,76 mmoles) y morfolina (0,13 mL, 1,75 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h y se paro con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico por medio de la cromatograffa en columna (EtOAc/n-hexanos 3:7) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,14 g, 39,6 %) como un solido de color cafe claro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H); LCMS: m/z = 256,1 (M+1)+.
Etapa 3: Sintesis de 6'-ammo-W-(2-morfolmotiazol[4,5-c]piridm-6-il)-[2,3'-bipiridm]-6-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 12, la 4-(6- clorotiazol[4,5-c]piridin-2-il)morfolina (0,081 g, 0,32 mmoles), se acoplo con (6-carbamoil-[2,3'-bipiridin]-6'- il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 2) (0,1 g, 0,32 mmoles) utilizando carbonato de cesio (0,21 g, 0,64 mmoles), XantPhos (0,028 g, 0,047 mmoles) y Pd2(dba)3 (0,015 mg, 0,015 mmoles) en tolueno:dioxano (2:2 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente. Ademas, el producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (0,01 g, 6 %) como un solido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,65 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22-8,13 (m, 4 H), 7,09 (d, 1H), 3,73 (t, 4H), 3,58 (t, 4H). LCMS: 100%, m/z = 434,2 (M+1)+.
Ejemplo 14
6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-clorotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, la 2,6- dicloropiridin-3-amina (5 g, 30 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (9,81 g, 61 mmoles) en NMP (40 mL) a 150 °C durante toda la noche para proporcionar el compuesto del tftulo (5,5 gr, 92%). RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 14,10 (s amplio, 1H), 7,66-7,62 (d, 1H), 7,53-7,48 (d, 1H). LCMS: m/z: 202,9 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 4-(5-clorotiazol[5,4-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 4, el 5- clorotiazol[5,4-b]piridin-2-tiol (5,5 g, 27,22 mmoles) se sustituyo utilizando morfolina (40 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (4 gr, 58 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 7,83-7,80 (d, 1H), 7,42-7,39 (d, 1H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H). LCMS: m/z: 256,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 12, la 6'-amino-N-(2- morfolinotiazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida (200 mg, 0,632 mmoles), se acoplo con (6-carbamoil- [2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 2) (177 mg, 0,692 mmoles) utilizando carbonato de cesio (514 mg, 1,582 mmoles), X-Phos (30 mg, 0,063 mmoles) y Pd2(dba)3 (28 mg, 0,031 mmoles) en tolueno (5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente. Ademas, el producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (13 mg, 5 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,06 (s, 1H), 9,17-9,16 (d, 1H), 8,64-8,60 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, 1H), 8,04-7,99 (t, 1H), 7,93-7,91 (d, 1H), 7,80-7,69 (m, 4H), 3,75-3,72 (t, 4H), 3,55-3,52 (t, 4H). LCMS: 96,5 %, m/z =
434,4 (M+1)+. HPLC: 95,1 %.
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Etapa 1: Preparacion de tiazol[4,5-b]piridin-2-tiol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, la 3-bromopiridin- 2-amina (5 gr, 28 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (9,24 gr, 57 mmoles) en NMP (40 mL) a 150 °C durante toda la noche para proporcionar el compuesto del tftulo (4,2 gr, 88 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 8,37-8,35 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,32-7,28 (q, 1H) LCMS: m/z: 169,1 (M+1)+. Etapa 2: Preparacion de 4-(tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 4, el tiazol[4,5- b]piridin-2-tiol (4,2 gr, 25 mmoles) se sustituyo utilizando morfolina (20 mL) a 110 °C para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g, 55 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 8,32-8,30 (dd, 1H), 8,22-8,18 (dd, 1H), 7,07-7,03 (q, 1H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,62
3,59 (m, 4H). LCMS: m/z: 222,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 4-(6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 1, la 4-(tiazol[4,5- b]piridin-2-il)morfolina (2,5 g, 11,3 mmoles) se nitro utilizando acido acetico (5 mL) y acido nftrico fumante (10 mL) a 100 °C durante toda la noche para proporcionar el compuesto del tftulo (1,5 g, 50 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 9,15-9,09 (m, 2H), 3,70-3,60 (s amplio, 8H).
Etapa 4: Preparacion de 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (500 mg, 1,879 mmoles) se redujo con polvo de zinc (977 mg, 15,03 mmoles) y cloruro de amonio (812 mg, 15,03 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (430 mg, 97 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 7,75-7,74 (d, 1H), 7,36-7,35 (d, 1H), 5,10-5,05 (s amplio, 2H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,48-3,34 (m, 4H). LCMS: m/z: 237,4 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (110 mg, 0,466 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (95 mg, 0,466 mmoles) utilizando EDCl.HCl (133 mg, 0,699 mmoles), HOBt (94 mg, 0,69 mmoles), DIPEA (0,2 mL, 1,165 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente. El producto crudo se purifico adicionalmente por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (28 mg, 15 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 10,45 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70-8,63 (d, 1H), 8,65-8,62 (dd, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,807,75 (d, 1H), 3,77-3,72 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 423,2 (M+1)+. HPLC: 96,9 %.
Ejemplo 16
6’-amino-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3’-bipiridin]-6-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 15) (320 mg, 1,35 mmoles), se acoplo con 6- acido bromopicolmico (356 mg, 1,76 mmoles) utilizando EDCI.hCi (698 mg, 5,4 mmoles), HOBt (239 mg, 1,76 5 mmoles), DlpEA (338 mL, 1,76 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (250 mg, 43,9 %). LCMS: m/z: 421,6 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (6-((2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 6-bromo-N-(2- 10 morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (250 mg, 0,59 mmoles) se acoplo con (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (151 mg, 0,71 mmoles) (producto intermedio 1) utilizando carbonato de sodio (188 mg, 1,77 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0,029 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (8 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de Combiflash utilizando metanol al 0,2-2,0 % en cloroformo como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (120 mg, 37,8 %). LCMS: m/z: 534,2 15 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (6-((2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,22 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (12 mL) para obtener el compuesto del tftulo (80 mg, 82 %).
20 RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,65 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,45-8,42 (d, 1H), 8,08-7,95 (m, 3H), 6,596,56 (d, 1H), 6,38 (s, 2H), 3,76-3,74 (t, 4H), 3,63-3,62 (t, 4H). LCMS: 98,9%, m/z = 434,1 (M+1)+. HPLC: 95,9%.
Ejemplo 17
N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida
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25 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 6-bromo-N-(2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 1 del ejemplo 16) (200 mg, 0,477 mmoles) se acoplo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (111 mg, 0,572 mmoles) utilizando carbonato de sodio (151 mg, 1,431 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,0477 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 30 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente. Se purifico adicionalmente por medio de HPLC preparativa
para obtener el compuesto del tftulo (14 mg, 8 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 13,2 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,70-8,60 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 8,02-7,91 (m, 3H), 3,763,74 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H). LCMS: 100 %, m/z = 408,1 (M+1)+. HPLC: 97,9 %.
Ejemplo 18
35 3-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)benzamida
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Etapa 1: ((1-(3-fluoro-5-((2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)fenil)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 240 morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 15) (60 mg, 0,254 mmoles), se acoplo con
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acido 3-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoico (producto intermedio 5) (98 mg, 0,279 mmoles) utilizando EDCI.HCl (72 mg, 0,381 mmoles), HOBt (52 mg, 0,381 mmoles), DIPEA (98 mg, 0,762 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tttulo (130 mg, 90,2 %). LCMS: m/z: 571,2 (M+1)+.
Etapa 2: 3-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)benzamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el ((1-(3-fluoro-5- ((2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (130 mg, 0,228 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (4,7 mL) para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tttulo (55 mg, 47,8 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 10,74 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,96 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 3,69-3,68 (m, 6H), 2,83-2,73 (m, 5H), 2,27 (s, 1H), 1,85-1,81 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 3H). LCMS: 100 %, m/z =
471,5 (M+1)+. HPLC: 97,9%.
Ejemplo 19
2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)benzamida
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Etapa 1: Preparacion de ((1-(4-fluoro-2-((2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridm-6-N)carbamoN)feml)piperidm-4- il)metil)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 15) (100 mg, 0,423 mmoles), se acoplo con acido 2-(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoico (producto intermedio 6) (164 mg, 0,466 mmoles) utilizando EDCI.HCl (121 mg, 0,65 mmoles), HOBt (85 mg, 0,635 mmoles), TEA (0,3 mL, 1,694 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg, 21 %). LcMS: m/z: 571,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de hidrocloruro de 2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol-[4,5- b]piridin-6-il)benzamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el ((1-(4-fluoro-2- ((2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-fenil)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,087 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (4,7 mL) para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 90 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 11,93 (s, 1H), 8,87-8,86 (d, 1H), 8,70-8,69 (d, 1H), 8,20-7,98 (m, 3H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7, 49-7,43 (m , 2H) , 3, 77-3, 75 (t, 4H), 3, 75-3,67 (t, 4H) , 3,22-3 , 19 (m , 2H), 2, 82-2,72 (m , 4H), 1,89-1,85 (m , 3H), 1,40-1,36 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 471,3 (M+1)+. HPLC: 96,8 %.
Ejemplo 20
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, la 3-bromo-6- cloropiridin-2-amina (1,8 g, 8.653 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (2,35 g, 14,7l mmoles) en NMP (5 mL) a 165 °C durante toda la noche para proporcionar el producto crudo (2,0 g). lCmS: m/z: 202,9 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-cloro-2-(metiltio)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 1, el 5- clorotiazol[4,5-b]piridin-2-tiol (2 g, 9,850 mmoles) se metilo utilizando carbonato de potasio (2,71 g, 19,7 mmoles) y yoduro de metilo (2,1 g, 14,775 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (500 mg, 23,8 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,02-8,00 (d, 1H), 7,37-7,24 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Etapa 3: Preparacion de 4-(5-clorotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)tiazol[4,5-b]piridina (500 mg, 2,314 mmoles) se sustituyo utilizando morfolina (1 mL) y THF (1 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (450 mg, 76,2 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 7,82-7,80 (d, 1H), 7,04-7,01 (d, 1H), 3,84-3,83 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 4H). LCMS: m/z:
256,0 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 4-(5-cloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Se agrego nitrato de potasio (266 mg, 2,64 mmoles) a una solucion de 4-(5-clorotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (450 mg, 1,764 mmoles) en acido sulfurico concentrado (5 mL) y se agito a TA durante toda la noche. Se agrego agua helada a la RM y el solido se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (450 mg, 86,0 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,06 (s, 1H), 3,75 (s, 8H). LCMS: m/z: 301,0 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de 4-(6-nitro-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (450 mg, 1,50 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (0,5 mL) en THF (5 mL) a 75 °C durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (450 mg, 85,7 %). LCMS: m/z: 350,1 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de 2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(6-nitro-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (400 mg, 1,142 mmoles) se redujo con polvo de zinc (600 mg, 9,136 mmoles) y cloruro de amonio (1,0 g, 18,272 mmoles) en THF/metanol/H2O (10/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (400 mg). LCMS: m/z: 320,25 (M+1)+.
Etapa 7: Preparacion de 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,313 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (64 mg, 0,313 mmoles) utilizando EDCl.HCl (90 mg, 0,47 mmoles), HOBt (64 mg, 0,47 mmoles), DIPEA (101 mg, 0,782 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 47,5 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,80 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,90-8,88 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H), 3,733,72 (t, 4H), 3,60-3,58 (t, 4H), 3,03-2,90 (t, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,88-1,79 (t, 4H), 1,65-1,58 (m, 2H). LCMS: 90,4%, m/z = 506,3 (M+1)+. HPLC: 92,6 %.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (100 mg, 0,313 mmoles) se acoplo con acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolmico (producto intermedio 3) (90 mg, 0,313 mmoles) utilizando EDCl.HCl (90 mg, 0,47 mmoles), HoBt (64 mg, 0,47 mmoles), DIPEA (101 mg, 0,782 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo acoplado. Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el producto crudo anterior se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 43,5 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 8 10,80 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 3,73-3,58 (m, 8H), 2,992,90 (m, 4H), 1,75-1,68 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 2H).
LCMS: 85,0%, m/z = 491,3 (M+1)+. HPLC: 95,7%.
Ejemplo 22
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-cloro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)tiazol[4,5-b]piridina (450 mg, 2,314 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (1 mL) y THF (mL) a 75 °C durante 2 h para proporcionar el producto crudo (500 mg). LCMS: m/z: 254,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-cloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Se agrego nitrato de potasio (71 mg, 2,657 mmoles) a la solucion de 5-cloro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (450 mg, 1,771 mmoles) en acido sulfurico concentrado (5 mL) y se agito a TA durante toda la noche. Se agrego agua helada a la RM y el solido se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo (400 mg, 75,5 %). LCMS: m/z: 299,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 6-nitro-2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 5-cloro-6-nitro- 2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (400 mg, 1,337 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (2,0 mL) en THF (5 mL) a 75 °C durante 30 min para obtener el producto crudo (400 mg). LCMS: m/z: 348,1 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 6-nitro-2,5- di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (400 mg, 1,149 mmoles) se redujo con polvo de zinc (597 mg, 9,192 mmoles) y cloruro de amonio (974 mg, 18,384 mmoles) en THF (10 mL) para obtener el producto crudo (320 mg). LCMS: m/z:
318,1 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(2,5-di(piperidm-1-M)tiazol[4,5-b]piridm-6-M)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-1H- pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,315 mmoles) se acoplo con acido 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- 5 pirazol-4-il)picolrnico (producto intermedio 3) (77 mg, 0,378 mmoles) utilizando EDCl.HCl (90 mg, 0,472 mmoles),
HOBt (63 mg, 0,472 mmoles), DIPEA (101 mg, 0,787 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo (140 mg). LCMS: m/z: 573,3 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2,5- 10 di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinamida (140 mg, 0,244) se
desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 32,3 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,94 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,17-8,03 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,33-3,32 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 10H), 1,69-1,68 (m, 2H). LCMS: 99,0%, m/z = 489,5 (M+1)+. HPLC: 96,2%.
15 Ejemplo 23
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
imagen55
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 22) (100 mg, 0,315 mmoles) se acoplo con acido 220 (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (77 mg, 0,378 mmoles) utilizando EDCl.HCl (90 mg, 0,472 mmoles), HOBt (63 mg, 0,472 mmoles), DIPEA (101 mg, 0,787 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (45 mg,
26,5 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 9,00 (s, 1H), 8,96-8,94 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52-8,50 (d, 1H), 3,90-3,81 25 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 12H). LCMS: 80,0%, m/z = 504,2 (M+1)+. HPLC: 98,4%.
Ejemplo 24
N-(2,5-dimorfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 2,5-dimorfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
30 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 4, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (175 mg, 0,6147 mmoles) se calento con morfolina (2 mL) a 110 °C durante 3 h. El solvente se destilo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (190 mg, 92,23 %).
35 RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 8 8,14 (s, 1H), 3,84-3,81 (m, 12H), 3,49-3,45 (m, 4H). LCMS: m/z = 336,0 (M+1)+.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 2,5-dimorfolino- 6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (190 mg, 0,5666 mmoles) se redujo con polvo de zinc (297 mg, 4,5329 mmoles) y cloruro de amonio (485 mg, 9,0659 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del titulo (150 mg, 86,70 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 6,97 (s, 1H), 3,87-3,66 (m, 14H), 3,12-3,10 (t, 4H). LCMS: m/z = 306,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de hidrocloruro de N-(2,5-dimorfolmooxazol[4,5-b]piridm-6-M)-2-(2-metMpiridm-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5- dimorfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (70 mg, 0,229 mmoles), se acoplo con acido 2-(piridin-4-il)oxazol-4- carbox^lico (56 mg, 0,275 mmoles) utilizando EDCl.HCl (66 mg, 0,343 mmoles), HOBt (47 mg, 0,343 mmoles), DIPEA (0,16 mL, 0,917 mmoles) en DMF (2 mL) para obtener el producto crudo. Este se trato entonces con HCl metanolico para proporcionar el compuesto del titulo (61 mg, 50,41 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,90-8,88 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 3,99-3,95 (t, 4H), 3,84-3,83 (t, 4H), 3,78-3,76 (t, 4H), 3,20-3,18 (t, 4H), 2,92 (s, 3H). LCMS: m/z = 492,0 (M+1)+. HPLC: 95,10%.
Ejemplo 25
N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
imagen57
Etapa 1: Preparacion de 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 4, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (175 mg, 0,6147 mmoles) se calento con N-metilpiperazina (185 mg, 1,844 mmoles) a 75 °C durante 3 h. El solvente se destilo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del titulo (200 mg, 93,45 %). m/z = 349,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(4- metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (200 mg, 0,5747 mmoles) se redujo con polvo de zinc (301 mg, 4,5977 mmoles) y cloruro de amonio (492 mg, 9,1954 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del titulo (150 mg, 81,96 %). LCMS: m/z = 319,4 (M+1)+.
Etapa 3:Preparacion de hidrocloruro de N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4- metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (70 mg, 0,2198 mmoles), se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (54 mg, 0,2638 mmoles) utilizando EDCl.HCl (64 mg, 0,3298 mmoles), HOBt (45 mg, 0,3298 mmoles), DIPEA (0,145 mL, 0,8794 mmoles) en DMF (2 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para proporcionar el compuesto del titulo (50 mg, 42,01 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,91 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,60-8,55 (m, 2H), 3,85-3,82 (t, 4H), 3,76-3,74 (t, 4H), 3,673,30 (m, 8H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). m/z = 505,3 (M+1)+. HPLC: 97,92 %.
imagen58
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 5 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (70 mg, 0,2317 mmoles), se acoplo con acido 2- (6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxftico (producto intermedio 7) (62 mg, 0,2781 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg, 0,3476 mmoles), HOBt (47 mg, 0,3476 mmoles), DIPEA (0,162 mL, 0,9271 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (10 mg, 8,54 %).
10 RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,77 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,85-8,84 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27-8,24 (dd, 1H), 7,107,07 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,94-2,91 (t, 4H), 1,90 (s, 4H), 1,77-1,50 (s, 8H). LCMS: m/z = 504,2 (M+1)+. HPLC: 97,23%.
Ejemplo 27
N-(2,5-di(piperidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
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imagen59
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (70 mg, 0,2317 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 8) (57 mg, 0,2781 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg, 0,3476 mmoles), HOBt (47 mg, 0,3476 mmoles), DIPEA (0,162 mL, 0,9271 mmoles) en DMF (2 mL) para 20 proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 44,24 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,79 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,639-8,631 (d, 2H), 8,33-8,30 (d, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,88 (t, 4H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 8H). LCMS: m/z = 488,2 (M+1)+. HPLC: 97,55 %.
25 Ejemplo 28
N-(2,5-di(piperidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
imagen60
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (70 mg, 0,232 mmoles), se acoplo con acido 230 (2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxftico (producto intermedio 9) (48 mg, 0,232 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg,
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0,348 mmoles), HOBt (47 mg, 0,348 mmoles), DIPEA (75 mg, 0,581 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (75 mg, 66,3 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 8 12,4 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, 1H), 7,70-7,69 (d, 1H), 6,45-6,42 (t, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,90-2,89 (m, 4H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,69-1,55 (m, 8H). LCMS: m/z = 490,1 (M+1)+. HPLC: 90,22 %.
Ejemplo 29
2-(2-hidroxipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
imagen61
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,232 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-l^idroxipiridin-3-il)oxazol-4-carbox^lico (producto intermedio 9) (48 mg, 0,232 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg, 0,348 mmoles), HOBt (47 mg, 0,348 mmoles), DIPEA (75 mg, 0,581 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (65 mg, 57,5 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 12,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24-8,13 (d, 1H), 7,70-7,64 (d, 1H), 6,50-6,30 (t, 1H), 3,73-3,72 (m, 4H), 3,63-3,62 (m, 4H), 2,90-2,89 (m, 4H), 1,90-1,76 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H). LCMS: m/z = 492,0 (M+1)+. HPLC: 90,53 %.
Ejemplo 30
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
imagen62
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (75 mg, 0,247 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-hidroxipiridin-5-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 10) (61 mg, 0,297 mmoles) utilizando EDCl.HCl (70 mg, 0,371 mmoles), HOBt (50 mg, 0,371 mmoles), DIPEA (0,2 mL, 0,99 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo (25 mg, 21 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 12,30 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14-8,02 (d, 1H), 7,98-7,88 (d, 1H), 6,68-6,53 (d, 1H), 3,64-3,52 (m, 4H), 2,94-2,92 (t, 4H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,70-1,54 (m, 8H). LCMS: m/z =
490,2 (M+1)+. HPLC: 93,74 %.
imagen63
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- 5 (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,230 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 11) (57 mg, 0,276 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg, 0,346 mmoles), HOBt (47 mg, 0,346 mmoles), DIPEA (0,161 mL, 0,929 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (7 mg, 6,03 %).
10 RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 10,0 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,38-8,33 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,80-3,70 (d, 8H), 3,05 (s, 4H), 1,89-1,82 (m, 4H), 1,65-1,63 (s amplio, 2H). LCMS: m/z = 506,2 (M+1)+. HPLC: 95,81 %.
Ejemplo 32
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2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,230 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 8) (57 mg, 0,276 mmoles) utilizando EDCl.HCl (67 mg, 0,346 mmoles), HOBt (47 mg, 0,346 mmoles), DIPEA (0,161 mL, 0,929 mmoles) en DMF
20 (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener
el compuesto del tftulo (7 mg, 6,03 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,91 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, 1H), 8,65-8,62 (m, 2H), 7,76-7,75 (t, 1H), 3,73-3,61 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 2,94-2,75 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,60-1,55 (m, 2H). LCMS: m/z = 490,2 (M+1)+. HPLC: 96,28 %.
25 Ejemplo 33
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (54 mg, 0,265 mmoles), se acoplo
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con acido 2-(3-metilpmdin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 12) (80 mg, 0,265 mmoles) utilizando EDCI.HCI (77 mg, 0,397 mmoles), HOBt (38 mg, 0,278 mmoles), DIPEA (0,12 mL, 0,927 mmoles) en DMF
(5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (121 mg, 93 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 8 9,90 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,75-8,60 (m, 3H), 7,95-7,86 (d, 1H), 3,80-3,52 (m, 8H), 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,50 (m, 2H). LCMS: m/z = 490,4 (M+1)+. HPLC: 95,93 %.
Ejemplo 34
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin-
1- il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (54 mg, 0,265 mmoles), se acoplo con acido 2- (3-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 12) (80 mg, 0,265 mmoles) utilizando eDcI.HCI (77 mg, 0,397 mmoles), HOBt (38 mg, 0,278 mmoles), DIPEA (0,12 mL, 0,927 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (117 mg, 91 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,90 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68-8,60 (m, 2H), 7,90-7,85 (d, 1H), 3,70
3,60 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 8H). LCMS: 98,99%, m/z = 488,4 (M+1)+. HPLC: 97,00 %.
Ejemplo 35
2- (6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,230 mmoles), se acoplo con acido 2-(6-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 13) (57 mg, 0,276 mmoles) utilizando EDCI.HCI (67 mg, 0,346 mmoles), HOBt (47 mg, 0,346 mmoles), DIPEA (0,201 mL, 1,153 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 24,79 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,85 (s, 1H), 9,147-9,142 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37-8,35 (dd, 1H), 7,64-7,62 (d, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,15-2,90 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2H). LCMS: 98,39%, m/z = 490,0 (M+1)+. HPLC: 95,97 %.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- 5 (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (80 mg, 0,2640 mmoles), se acoplo con acido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolfnico (producto intermedio 4) (65 mg, 0,3168 mmoles) utilizando EDCl.HCl (76 mg, 0,3960 mmoles), HOBt (38 mg, 0,2772 mmoles), DIPEA (0, l03 mg, 0,7920 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (75 mg, 58,59 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 10,9 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10-7,90 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 10 3,80-3,70 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,0 (s, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,55 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 489,3 (M+1)+.
HPLC: 96,26 %.
Ejemplo 37
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
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15 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 4) (80 mg, 0,265 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-metilpiridin-5-il)oxazol-5-carboxflico (producto intermedio 13) (60 mg, 0,292 mmoles) utilizando EDCl.HCl (77 mg, 0,398 mmoles), HOBt (38 mg, 0,279 mmoles), DIPEA (0,102 mg, 0,797 mmoles) en DMF (4 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (90 mg, 69,7 %).
20 RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,83 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,27-8,25 (dd, 1H), 7,54-7,52 (d, 1H), 3,63 (s, 4H), 2,94-2,93 (t, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,82 (s, 4H), 1,63 (s, 8H). LCMS: 98,89 %, m/z = 488,2 (M+1)+. HPLC: 98,54 %.
Ejemplo 38
25 (S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
En un matraz de fondo redondo, se tomo 5-cloro-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (157 mg, 0,555 mmoles), (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (125 mg, 0,555 mmoles) carbonato de potasio (238 mg, 1,722 mmoles) y DMF (5 mL) y se agito a TA durante toda la noche. Se agrego agua helada y el solido se filtro y se seco bajo vado para proporcionar el producto crudo el cual se utilizo como tal para el siguiente etapa.
LCMS: m/z = 435,2 (M+1)+. HPLC: 80,36 %.
Etapa 2: Preparacion de (S)-(1-(6-amino-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
El (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo crudo obtenido anteriormente se disolvio en metanol (30 mL) y se agrego Pd/C al 10 % (25 mg) y se agito bajo un balon de hidrogeno durante dos horas. La masa de reaccion se filtro a traves Celite® y se concentro para obtener el compuesto del tftulo (71 mg, 32 %).
LCMS: m/z = 405,2 (M+1)+. HPLC: 79,86 %.
Etapa 3: Preparacion de (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin- 5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-amino- 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (70 mg, 0,341 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (115 mg, 0,284 mmoles) utilizando EDCl.HCl (98 mg, 0,512 mmoles), HOBt (46 mg, 0,341 mmoles), DIPEA (0,148 mg, 1,1384 mmoles) en DMF (4 mL) para obtener el compuesto del tftulo (152 mg, 91 %).
LCMS: m/z = 591,6 (M+1)+. HPLC: 86,43%.
Etapa 4: Preparacion de hidrocloruro de (S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)- 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-(2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,2542 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (58 mg, 97 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,97 (s, 1H), 8,93-8,91 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56-8,55 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,02-3,67 (m, 13H), 2,90 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 1H).
LCMS: 96,74 %, m/z = 491,4 (M+1)+. HPLC: 95,27 %.
Ejemplo 39
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (200 mg, 0,704 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3-ol (61 mg, 0,704 mmoles) utilizando carbonato de potasio (291 mg, 2,112 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (195 mg, 82 %) LCMS: m/z = 335,9 (M+1)+.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, el (S)-1-(2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (194 mg, 0,579 mmoles) se redujo utilizando Pd/C al 10 % (50 mg) en metanol (40 mL) para obtener el compuesto del tftulo (162 mg, 92 %). LCMS: m/z = 306,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-
4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (S)-1-(6-amino- 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (160 mg, 0,526 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carbox^lico (108 mg, 0,526 mmoles) utilizando EDCl.HCl (151 mg, 0,789 mmoles), HOBt (75 mg, 0,5523 mmoles), DIPEA (0,272 mg, 2,104 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (45 mg, 17 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,70 (s, 1H), 8,64-8,63 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,93 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 10H), 3,70-3,47 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 492,2 (M+1)+. HPLC: 97,90 %.
Ejemplo 40
(R)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (126 mg, 0,444 mmoles) se sustituyo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,444 mmoles) utilizando carbonato de potasio (183 mg, 1,33 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (127 mg, 66 %). LCMS: m/z = 435,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-(1-(6-amino-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, el (R)-(1-(2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato (126 mg, 0,290 mmoles) se redujo utilizando Pd/C al 10 % (25 mg) en metanol (20 mL) para obtener el compuesto del tftulo (102 mg, 87 %). LcMS: m/z = 405,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (R)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinooxazol[4,5- b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (R)-(1-(6- amino-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,2475 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (51 mg, 0,2475 mmoles) utilizando EDCl.HCl (72 mg, 0,3712 mmoles), HOBt (35 mg, 0,2599 mmoles), DIPEA (0,128 mg, 0,990 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (73 mg, 51 %). LCMS: m/z = 591,1 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de hidrocloruro de (R)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)- 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (R)-(1-(6-(2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (73 mg, 0,123 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (32 mg, 53 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 9,72 (s, 1H), 8,65-8,63 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93-7,90 (t, 2H), 3,84-3,81 (t, 4H), 3,70-
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3,64 (m, 7H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H). LCMS: 96,75 %, m/z = 491,2 (M+1)+. HPLC: 95,80 %.
Ejemplo 41
(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
imagen73
Etapa 1: Preparacion de (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (200 mg, 0,704 mmoles) se sustituyo por (R)-pirrolidin-3-ol (61 mg, 0,704 mmoles) utilizando carbonato de potasio (291 mg, 2,112 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (231 mg, 98,7 %). LCMS: m/z = 336,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butNdimetNsilM)-oxi)pirroNdm-1-M)-2-morfoNno-6-mtrooxazol[4,5- b]piridina
A la solucion de (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (230 mg, 0,698 mmoles) en DMF (5 mL) se agrego cloruro de TBDMS (124 mg, 0,822 mmoles) e imidazol (116 mg, 1,70 mmoles) y se agito a TA durante toda la noche. La masa de reaccion se paro con agua y se extrajo con acetato de etilo para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (310 mg, 99 %). LCMS: m/z = 450,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (308 mg, 0,685 mmoles) se redujo utilizando Pd/C al 10 % (30 mg) en metanol (20 mL) para obtener el compuesto del tftulo (235 mg, 81 %). LCMS: m/z = 420,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (234 mg, 0,5587 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (114 mg, 0,5584 mmoles) utilizando EDCl.HCl (180 mg, 0,840 mmoles), HOBt (81 mg, 0,5863 mmoles), DIPEA (0,290 mg, 2,237 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (167 mg, 50 %). LCMS: m/z = 606,2 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de (R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-
4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la (R)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (167 mg, 0,276 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (106 mg, 78 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,82 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68-8,67 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,77 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,72-3,6,0 (m, 11H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H). LCMS: 98,95 %, m/z = 492,2 (M+1)+. HPLC: 95,08 %.
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Etapa 1:Preparacion de (S)-(1-(4-((2-morfoNno-5-(piperidm-1-N)oxazol[4,5-b]piridm-6-M)carbamoN)oxazol-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (100 mg, 0,3296 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 14) (147 mg, 0,4944 mmoles) utilizando EDCl.HCl (95 mg, 0,4944 mmoles), HOBt (67 mg, 0,4944 mmoles), DIPEA (0,23 mL, 1,3185 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar un producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tttulo (130 mg, 67,7 %). LCMS: m/z = 583,5 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(4-((2- morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (130 mg, 4,482 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (5 mL) y DCM (5 mL) para obtener el compuesto del tttulo (73 mg, 68,22 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,90 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,81-3,73 (m, 10H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,02 (s, 4H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 5H), 1,70-1,60 (m, 3H). LCMS: 99,52 %, m/z = 483,2 (M+1)+. HPLC: 98,70 %.
Ejemplo 43
(S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (400 mg, 1,3245 mmoles), se acoplo con acido 6-bromopicolmico (321 mg, 1,5894 mmoles) utilizando eDcI.HCI (321 mg, 1,9867 mmoles), HOBt (268 mg, 1,9867 mmoles), DIPEA (683 mg, 5,2980 mmoles) en DMF (20 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (487 mg, 75 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 10,86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,24-8,22 (d, 1H), 7,80-7,86 (t, 1H), 7,67-7,65 (d, 1H), 3,833,73 (m, 8H), 3,06-3,03 (t, 4H), 1,90-1,88 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H). LCMS: m/z = 489,1 (M+2)+. HPLC: 97,69 %.
Etapa 2: Preparacion de (S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida
La mezcla de 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (130 mg, 0,2269 mmoles), (S)-pirrolidin-3-ol (35 mg, 0,4 mmoles) y carbonato de sodio (85 mg, 0,8 mmoles) en DMF (2 mL) se calento a 140 °C
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durante 12 h. La reaccion se paro con agua helada, se filtro y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (80 mg, 60,79%).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 10,66 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,64-7,62 (t, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 6,58-6,56 (d, 1H), 3,833,79 (m, 4H), 3,76-3,72 (m, 7H), 3,04-3,03 (m, 4H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 4H), 1,61-1,57 (m, 3H). LCMS: 96,72 %, m/z = 494,2 (M+1)+. HPLC: 98,60 %.
Ejemplo 44
(S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-(1-(6-((2-morfoNno-5-(piperidm-1-M)oxazol[4,5-b]piridm-6-M)carbamoN)piridm-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N-(2- morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (100 mg, 0,2053 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (57 mg, 0,3080 mmoles) utilizando carbonato de sodio (65 mg, 0,6160 mmoles) en DMF (2 mL) a 140 °C durante 12 h para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, 49,34 %).
Etapa 2: Preparacion de (S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-((2- morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,1013 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (2 mL) y DCM (2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 60,16 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 10,70 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,65-7,61 (t, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 6,56-6,54 (d, 1H), 3,873,63 (m, 9H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,04-3,01 (t, 4H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,771-1,76 (m, 5H), 1,601,56 (m, 3H).
LCMS: 98,72 %, m/z = 493,3 (M+1)+. HPLC: 97,84 %.
Ejemplo 45
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (100 mg, 0,3296 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 15) (124 mg, 0,3955 mmoles) utilizando EDCl.HCl (95 mg, 0,4944 mmoles), HOBt (67 mg, 0,4944 mmoles), DIPeA (0,23 mL, 1,3185 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar un producto crudo. Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, este producto crudo se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (128 mg, 80,5 %).
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RMN 1H (CDCI3, 300MHz): 5 9,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,82-3,56 (m, 12H), 3,03-3,00 (t, 4H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 6H). LCMS: 95,04 %, m/z = 484,2 (M+1)+. HPLC: 95,55 %.
Ejemplo 46
(S)-N-(5-cidopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-ciclopropil-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 7 del ejemplo 2) (100 mg, 0,384 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butMdimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -il)oxazol-4-carbox^lico (producto intermedio 15) (145 mg, 0,4615 mmoles) utilizando EDCl.HCl (110 mg, 0,5769 mmoles), HOBt (78 mg, 0,5769 mmoles), DIPEA (0,268 mL, 1,5384 mmoles) en DMF (2 mL) seguido por la desproteccion utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (56 mg, 50,4 %).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz): 5 9,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,82-3,56 (m, 12H), 2,13-2,03 (m, 3H), 1,86-1,84 (d, 1H), 1,16-1,13 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 2H). LCMS: 93,32 %, m/z = 440,8 (M+1)+. HPLC: 95,51 %.
Ejemplo 47
(S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-ciclopropil-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 7 del ejemplo 2) (100 mg, 0,384 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 14) (137 mg, 0,4615 mmoles) utilizando EDCI.hCi (110 mg, 0,5769 mmoles), HOBt (78 mg, 0,5769 mmoles), DIPeA (0,268 mL, 1,5384 mmoles) en DMF (2 mL) seguido por la desproteccion utilizando TFA (5 mL) y DCM (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (27 mg, 18,49 %).
RMN 1H (CDCI3, 400MHz): 5 9,17 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,82-3,72 (m, 10H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,16-1,15 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 440,2 (M+1)+. HPLC: 98,06 %.
Ejemplo 48
Hidrocloruro de 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(5-(piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)oxazol[4,5-b]piridina (250 mg) se sustituyo utilizando pirrolidina (2 mL) y THF (5 mL) a 75 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto del trtulo (250 mg).
RMN 1H (CDCls, 400MHz): 5 7,35-7,33 (d, 1H), 6,89-6,87 (d, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 4H). LCMS: m/z =
224,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-cloro-6-nitro-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 20, la 5-cloro-6-nitro- 2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (250 mg, 1,121 mmoles) se nitro utilizando nitrato de potasio (226 mg, 2,242 mmoles) y acido sulfurico concentrado (3 mL) a TA durante 24 h para proporcionar el compuesto del trtulo crudo (180 mg, 60%).
Etapa 3: Preparacion de 6-nitro-5-(piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 5-cloro-6-nitro- 2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (180 mg, 0,6716 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (57 mg) en THF (3 mL) a TA durante 12 h para obtener el compuesto del trtulo (150 mg, 70,7 %). LCMS: m/z = 318,45 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 5-(piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 6-nitro-5- (piperidin-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (150 mg, 0,4731 mmoles) se redujo con polvo de zinc (247 mg, 3,7854 mmoles) y cloruro de amonio (404 mg, 7,5696 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 m/1 mL/0,5 mL) para obtener el producto crudo del trtulo (152 mg). LCMS: m/z = 288,2 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de hidrocloruro de 2-(2-metNpiridm-4-N)-N-(5-(piperidm-1-N)-2-(pirroNdm-1-N)oxazol[4,5- b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(piperidin-1- il)-2-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (150 mg, 0,5226 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxflico (127 mg, 0,6271 mmoles) utilizando EDCl.HCl (149 mg, 0,7839 mmoles), HOBt (108 mg, 0,7839 mmoles), DIPEA (0,18 mL, 1,0452 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (38 mg, 14,28 %).
RMN 1H (CDCls, 400MHz): 5 13,4-12,8 (s amplio, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,47-8,42 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,48 (s, 2H), 2,12 (s, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,90-1,70 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 474,2 (M+1)+. HPLC: 97,93 %.
Ejemplo 49
hidrocloruro de N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-cloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)-oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)oxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 3 ejemplo 2) (250 mg, 1,25 mmoles) se sustituyo utilizando 2,6- dimetilmorfolina (2 mL) y THF (5 mL) a 75 °C durante 2 horas para proporcionar el compuesto del trtulo (251 mg).
RMN 1H (CDCh, 400MHz): 5 7,38-7,36 (d, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 4,17-4,14 (d, 2H), 3,75-3,68 (m, 2H), 2,90-2,84 (t, 2H), 1,27-1,26 (d, 6H). LCMS: m/z = 268,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-cloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 20, la 5-cloro-2-(2,6-
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dimetilmorfolino)oxazol[4,5-b]piridina (250 mg, 0,9363 mmoles) se nitro utilizando nitrato de potasio (189 mg, 1,8726 mmoles) y acido sulfurico concentrado (3 mL) a TA durante 24 h para proporcionar el compuesto del tftulo (150 mg, 51,3 %). LCMS: m/z = 313,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 5-cloro-2-(2,6- dimetilmorfolino)-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (150 mg, 0,1602 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (45 mg) en THF (3 mL) a tA durante 12 h para obtener el compuesto del tftulo (152 mg, 86,2 %).
LCMS: m/z = 362,4 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 2-(2,6- dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (152 mg, 0,4143 mmoles) se redujo con polvo de zinc (216 mg, 3,3147 mmoles) y cloruro de amonio (353 mg, 6,6288 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/1 mL/0,5 mL) para obtener el compuesto crudo del tftulo (160 mg).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 6,96 (s, 1H), 4,11-4,07 (dd, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,02-3,01 (m, 4H), 2,83-2,77 (t, 2H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,26-1,24 (d, 6H). LCMS: m/z = 332,2 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de hidrocloruro de N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)- 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-(2,6- dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (152 mg, 0,6024 mmoles) se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (147 mg, 0,7228 mmoles) utilizando EDCl.HCl (172 mg, 0,9036 mmoles), HOBt (125 mg, 0,9036 mmoles), DIPEA (0,2 mL, 1,2048 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con Hcl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (80 mg).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 13,15-12,90 (s amplio, 1H), 11,90 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46-8,42 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,76-3,60 (m, 6H), 3,08 (s, 3H), 2,99-2,92 (t, 2H), 2,60-2,41 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,29-1,27 (d, 6H).
LCMS: 100%, m/z = 518,5 (M+1)+. HPLC: 98,81 %.
Ejemplo 50
hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 22) (70 mg, 0,220 mmoles) se acoplo con acido 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)picolmico (producto intermedio 4) (53 mg, 0,264 mmoles) utilizando EDCl.HCl (63 mg, 0,33 mmoles), HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), DIPEA (78 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (25 mg, 21,2 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 8 9,01 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,92-7,89 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 4H), 3,39-3,30 (m, 4H), 1,82 (s, 10H), 1,69-1,67 (d, 2H). LCMS: 98,92 %, m/z = 503,3 (M+1)+. HPLC: 98,03 %.
imagen83
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- 5 (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,313 mmoles) se acoplo con acido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolmico (producto intermedio 4) (53 mg, 0,262 mmoles) utilizando EDCl.HCl (62 mg, 0,327 mmoles), HOBt (45 mg, 0,327 mmoles), DIPEA (85 mg, 0,654 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto acoplado crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 30 %).
10 RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 8 8,96 (s amplio, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11-8,01 (m, 2H), 7,94-7,91 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,88-3,82 (m, 8H), 3,55-3,21 (m, 4H), 1,87 (s, 4H), 1,80-1,60 (m, 2H). LCMS: 82,87 %, m/z = 505,2 (M+1)+. HPLC: 97,63 %.
Ejemplo 52
hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
15
imagen84
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 22) (70 mg, 0,220 mmoles) se acoplo con acido 2- (2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 8) (50 mg, 0,242 mmoles) utilizando EDCl.HCl (63 mg, 0,33 mmoles), HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), DIPEA (85 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el 20 producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 27,2 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 9,21-9,19 (d, 2H), 8,91-8,88 (m, 3H), 8,80 (s amplio, 1H), 8,15-8,11 (t, 2H), 3,78 (s, 8H), 3,18 (s, 3H), 1,80 (s, 8H), 1,71-1,70 (m, 4H). LCMS: 85,44 %, m/z = 504,2 (M+1)+. HPLC: 98,54 %.
Ejemplo 53
25 N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaction que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)tiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del ejemplo 20) (170 mg, 0,784 mmoles) se sustituyo utilizando (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (1 mL) y THF (2 mL) a 75 °C durante 16 h para proporcionar el compuesto crudo del titulo (260 mg). LCMS: m/z = 284,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (2R,6S)-4-(5-cloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 20, la (2R,6S)-4-(5- clorotiazol[4,5-b]piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (260 mg, 0,916 mmoles) se nitro utilizando nitrato de potasio (277 mg, 2,74 mmoles) y acido sulfurico concentrado (5 mL) a TA durante 2 dias para proporcionar el compuesto crudo del titulo (120 mg). LCMS: m/z = 328,9 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(6-nitro-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la (2R,6S)-4-(5- cloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (120 mg, 0,365 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (0,5 mL) en THF (2 mL) a TA durante 30 min para obtener el compuesto del titulo (190 mg). m/z = 378,0 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la (2R,6S)-2,6- dimetil-4-(6-nitro-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (190 mg, 0,503 mmoles) se redujo con polvo de zinc (260 mg, 4,026 mmoles) y cloruro de amonio (430 mg, 8,04 mmoles) en THF/metanol/H2O (3 mL/0,8 mL/0,3 mL) para obtener el producto crudo (170 mg). LCMS: m/z = 348,2 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de hidrocloruro de N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (85 mg, 0,244 mmoles) se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (60 mg, 0,293 mmoles) utilizando EDCl.HCl (70 mg, 0,366 mmoles), HOBt (50 mg, 0,366 mmoles), DIPEA (0,94 mg, 0,732 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del titulo (25 mg, 19,20 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 9,05 (s, 1H), 8,90-8,85 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58-8,45 (d, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,21-3,05 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,89 (s, 4H), 1,76 (s, 2H), 1,29-1,21 (d, 6H). LCMS: 98,99 %, m/z = 534,3 (M+1)+. HPLC: 96,10 %.
Ejemplo 54
2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,219 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 8) (45 mg, 0,219 mmoles) utilizando EDCl.HCl (63 mg, 0,329 mmoles), HOBt (45 mg, 0,329 mmoles), DIPEA (71 mg, 0,548 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto crudo del titulo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo (35 mg, 30 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,70 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82-8,74 (d, 1H), 8,68-8,62 (d, 1H), 7,837,72 (t, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,59-3,57 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (s, 4H), 1,74 (s, 4H), 1,65-1,52 (m, 2H). LCMS: 88,8 %, m/z = 506,2 (M+1)+. HPLC: 97,66 %.
imagen87
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- 5 (piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,219 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 9) (45 mg, 0,219 mmoles) utilizando EDCl.HCl (63 mg, 0,329 mmoles), HoBt (45 mg, 0,329 mmoles), DIPEA (71 mg, 0,548 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto crudo del tftulo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 31,5 %).
10 RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 12,40 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,23-8,21 (dd, 1H), 7,73-7,62 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 2,99-2,96 (, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,68-1,53 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 508,0 (M+1)+. HPLC: 96,21 %.
Ejemplo 56
15
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
imagen88
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin-
1- il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 22) (70 mg, 0,220 mmoles) se acoplo con acido 2- (2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 11) (53 mg, 0,242 mmoles) utilizando EDCl.HCl (57 mg, 0,30 mmoles), HOBt (41 mg, 0,30 mmoles), DIPEA (85 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el
20 producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (13 mg, 11 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,84 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34-8,33 (d, 1H), 7,52-7,50 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,12-3,09 (t, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,69 (s, 8H). LCMS: 100 %, m/z = 520,0 (M+1)+. HPLC: 94,16 %.
25 Ejemplo 57
2- (6-metoxipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5-
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35
(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (540 mg, 1,692 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-5-il)oxazol-4-carbox^lico (producto intermedio 7) (442 mg, 2,031 mmoles) utilizando EDCI.HCI (484 mg, 25,39 mmoles), HOBt (228 mg, 1,692 mmoles), DIPEA (1,3 g, 6,771 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (400 mg, 45 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,65 (s, 1H), 8,98-8,97 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,35-8,30 (dd, 1H), 7,117,09 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,59-3,58 (m, 4H), 3,10-3,00 (t, 4H), 1,82 (s, 4H), 1,20-1,10 (m, 2H). LCMS: 95,26 %, m/z = 522,2 (M+1)+. HPLC: 95,37 %.
Ejemplo 58
2-(2-metoxipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
imagen90
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,22 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 11) (53 mg, 0,242 mmoles) utilizando EDCl.HCl (63 mg, 0,33 mmoles), HOBt (45 mg, 0,33 mmoles), DIPEA (85 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, 21 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 8 8,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35-8,30 (d, 1H), 7,60-7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,84-3,81 (t, 4H), 3,67-3,64 (t, 4H), 3,11-3,08 (t, 4H), 1,90-1,85 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H). LCMS: 88,28 %, m/z = 522,2 (M+1)+. HPLC: 91,56%.
Ejemplo 59
(S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (250 mg, 1,50 mmoles) se sustituyo utilizando hidrocloruro de (S)-piperidin-3-ol (137 mg, 0,9976 mmoles) utilizando carbonato de sodio (265 mg, 2,4940 mmoles) en DMF (2 mL) a 140 °C durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (190 mg, 62,70 %). LCMS: m/z =
366,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-4-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Se agrego DAST (0,17 mL, 1,3013 mmoles) a la solucion enfriada (-78 °C) de (S)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5- b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (190 mg, 0,5205 mmoles) en DCM (5 mL). La reaccion se paro con agua helada despues de la agitacion a -78 °C durante 30 min. El compuesto se extrajo con DCM y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 52,35 %). LCMS: m/z = 368,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la (S)-4-(5-(3- fluoropiperidin-1 -il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (100 mg, 0,2724 mmoles) se redujo con polvo de zinc (143
mg, 2,1798 mmoles) y cloruro de amonio (233 mg, 4,3596 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (100 mg). LCMS: m/z = 338,1 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
5 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,2724 mmoles) se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (84 mg, 0,4087 mmoles) utilizando EDCl.HCl (79 mg, 0,4087 mmoles), HOBt (56 mg, 0,4087 mmoles), DIPEA (0,19 mL, 1,0899 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (26 mg, 10 18,30%).
RMN 1H (CDCb, 400MHz): 5 9,94 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,75 (d, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 3,84-3,82 (t, 4H), 3,71-3,68 (t, 4H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,261,83 (m, 4H). LCMS: 97,00 %, m/z = 524,1 (M+1)+. HPLC: 95.24 %.
Ejemplo 60
15 2-(6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
imagen92
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,22 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-5-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 13) (54 mg, 0,264 mmoles) utilizando EDCl.HCl 20 (63 mg, 0,33 mmoles), HOBt (40 mg, 0,33 mmoles), DIPEA (85 mg, 0,66 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar
el compuesto del tftulo (30 mg, 26 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 5 9,36 (s, 1H), 9,08-9,05 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,15-8,13 (d, 1H), 3,85-3,83 (t, 8H), 3,50-3,48 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,85 (s, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H). LCMS: 98,51 %, m/z = 506,2 (M+1)+. HPLC: 94,43 %.
25 Ejemplo 61
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
imagen93
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (80 mg, 0,25 mmoles) se acoplo con 30 acido 2-(3-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 12) (61 mg, 0,3 mmoles) utilizando EDCl.HCl (72
mg, 0,376 mmoles), HOBt (36 mg, 0,263 mmoles), DIPEA (97 mg, 0,75 mmoles) en DMF (3,4 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (29 mg, 23 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,70 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, 1H), 7,92-7,91 (d, 1H), 3,73-3,72 (m, 4H), 3,65-3,55 (m, 4H), 2,96-2,95 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,76 (s, 4H), 1,59 (s, 2H). LCMS: 99,47 35 %, m/z = 506,2 (M+1)+. HPLC: 98,79 %.
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (35 mg, 0,994 mmoles) se acoplo con acido 6-bromopicolmico (301 mg, 1,49 mmoles) utilizando EDCl.HCl (285 mg, 1,49 mmoles), HOBt (141 mg, 1,04 mmoles), DIPEA (384 mg, 2,98 mmoles) en DMF (10 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (220 mg, 40 %). LCMS: m/z = 503,0 (M)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-(1-(6-((2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-piridin-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N-(2- morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (70 mg, 0,139 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3- ilcarbamato de terc-butilo (39 mg, 0,209 mmoles) utilizando carbonato de sodio (59 mg, 0,556 mmoles) en DMF (3 mL) a 140 °C durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 46,5 %).
Etapa 3: Preparacion de (S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-((2- morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (65 mg, 9,3655) se desprotegio utilizando TFA (2 mL) y DCM (8 mL) para obtener el compuesto del trtulo (45 mg, 83,3 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 10,58 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 6,57-6,55 (d, 1H), 3,87-3,77 (m, 6H), 3,68-3,3,63 (m, 5H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,10-3,07 (t, 4H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,77 (s, 4H), 1,57
1,55 (m, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 509,1 (M+1)+. HPLC: 95,95 %.
Ejemplo 63
(S)-6-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N-(2- morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 1 del ejemplo 63) (70 mg, 0,139 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3-ol (19 mg, 0,208 mmoles) utilizando carbonato de sodio (59 mg, 0,556 mmoles) en DMF (3 mL) a 140 °C durante 12 h para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 71,4 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 10,45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,74-7,70 (t, 1H), 7,38-7,37 (d, 1H), 6,75-6,74 (d, 1H), 5,06-5,05 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,64-3,56 (m, 7H), 2,94-2,93 (d, 4H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,72 (s, 4H), 1,57 (s, 2H).
LCMS: 94,83 %, m/z = 510,2 (M+1)+. HPLC: 95,34 %.
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2,5-di(piperidin- 1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 22) (300 mg, 0,946 mmoles) se acoplo con acido 6- bromopicolmico (286 mg, 1,419 mmoles) utilizando EDCl.HCl (270 mg, 1,419 mmoles), HOBt (191 mg, 1,419 mmoles), DIPEA (370 mg, 2,838 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (350 mg, 73,83 %).
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 5 10,7 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,24-8,21 (d, 1H), 7,80-7,75 (t, 1H), 7,67-7,64 (d, 1H), 3,65 (s, 4H), 3,12-3,08 (t, 4H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,69 (s, 8H). LCMS: m/z = 503,1 (M+2)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-piridin-2-il)pirrolidin-
3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N- (2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (100 mg, 0,2 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3- ilcarbamato de terc-butilo (56 mg, 0,3 mmoles) utilizando carbonato de sodio (64 mg, 0,6 mmoles) en DMF (2 mL) a 100 °C durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (120 mg, 100 %). LCMS: m/z = 607,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-
il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-((2,5- di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)-piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,197 mmoles) se desprotegio utilizando tFa (1 mL) y DCM (1 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (65 mg, 65 %).
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 5 10,53 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 6,55-6,53 (d, 1H), 3,84-3,73 (m, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,08-3,04 (t, 4H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 11H). LCMS: 92,92 %, m/z = 507,2 (M+1)+. HPLC: 96,92 %.
Ejemplo 65
(S)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)picolinamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N- (2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 1 del ejemplo 65) (70 mg, 0,14 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,209 mmoles) utilizando carbonato de sodio (45 mg, 0,42 mmoles) en DMF (2 mL) a 100 °C durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, 84,5 %).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5 10,57 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,66-7,62 (t, 1H), 7,59-7,57 (d, 1H), 6,58-6,56 (d, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,09-3,07 (m, 4H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,77-1,76 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,61
1,56 (m, 3H). LCMS: 99,49 %, m/z = 508,2 (M+1)+. HPLC: 99,62 %.
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Etapa 1: Preparacion de (S)-(1-(4-((2-morfolmo-5-(piperidm-1-M)tiazol[4,5-b]piridm-6-M)carbamoM)oxazol-2- il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (100 mg, 0,3134 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxnico (producto intermedio 14) (140 mg, 0,4702 mmoles) utilizando EDCl.HCl (91 mg, 0,4702 mmoles), HOBt (64 mg, 0,4702 mmoles), DIPEA (0,218 mL, 1,2539 mmoles) en DMF (2 mL) para proporcionar un producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (170 mg, 90,9 %). LCMS: m/z = 599,3 (M+1)+. HPLC: 88,43 %.
Etapa 2: Preparacion de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(4-((2- morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (170 mg, 0,2839 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (5 mL) y DCM (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (69 mg, 48,93 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 9,07 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,82-3,68 (m, 11H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 4H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 5H), 1,62-1,55 (m, 3H). LCMS: 98,35 %, m/z = 499,2 (M+1)+. HPLC: 97,34 %.
Ejemplo 67
(S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (150 mg, 0,5 mmoles) se sustituyo por (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (93 mg, 0,5 mmoles) utilizando carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sftice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (195 mg, 87 %). LCMS: m/z = 451,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, el (S)-(1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (194 mg, 0,431 mmoles) se redujo con polvo de zinc (224 mg, 3,448 mmoles) y cloruro de amonio (366 mg, 6,8977 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (171 mg, 94 %). LCMS: m/z = 421,2 (M+1)+.
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Etapa 3: Preparacion de (S)-(1-(6-(2-(2-metMpiridm-4-M)oxazol-4-carboxamido)-2-morfoMnotiazol-[4,5-b]piridm-
5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-amino- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (83 mg, 0,4047 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carbox^lico (170 mg, 0,4047 mmoles) utilizando EDCl.HCl (117 mg, 0,6155 mmoles), HOBt (58 mg, 0,4293 mmoles), DIPEA (209 mg, 1,624 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (162 mg, 66 %). LCMS: m/z = 607,2 (M+1)+. HPLC: 95,47 %.
Etapa 4: Preparacion de (S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-(2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (161 mg, 0,2656 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (83 mg, 62 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,97 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 1H), 3,84-3,80 (t, 4H), 3,72-3,68 (m, 8H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,821,78 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 507,1 (M+1)+. HPLC: 97,85 %.
Ejemplo 68
(S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-ciclopropil-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (500 mg, 1,666 mmoles) se acoplo con acido ciclopropil boronico (286 mg, 3,333 mmoles) utilizando fosfato de potasio (882 mg, 4,165 mmoles) y Pd(OAc)2 (57 mg, 0,254 mmoles) y triciclohexil fosfina (70 mg, 0,254 mmoles) en tolueno:agua (10/1 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (400 mg, 80 %). LCMS: m/z = 306,9 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-ciclopropil- 6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (400 mg, 1,307 mmoles) se redujo con polvo de zinc (680 mg, 10,457 mmoles) y cloruro de amonio (1,13 g, 20,916 mmoles) en THF (10 mL) para obtener el compuesto del tftulo (350 mg, 100 %). LCMS: m/z = 277,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-(1-(4-((5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)oxazol-2-
il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-ciclopropil-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,362 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 14) (129 mg, 0,434 mmoles) utilizando EDCl.HCl (102 mg, 0,54 mmoles), HOBt (73 mg, 0,54 mmoles), DIPEA (0,280 mL, 2,16 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (180 mg, 85,1 %). LCMS: m/z = 556,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-
il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(4-((5- ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)carbamoil)oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (180 mg, 0,324 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (1 mL) y DCM (0,5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (60 mg, 40,8 %).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz): 5 9,20 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,83-3,56 (m, 12H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H). LCMS: 98,66 %, m/z = 456,2 (M+1)+. HPLC: 95,53 %.
Ejemplo 69
5 N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-ciclopropil-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 69) (100 mg, 0,362 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (110 mg, 0,54 mmoles) utilizando EDCl.HCl (102 mg, 0,54 mmoles), 10 HOBt (73 mg, 0,54 mmoles), DIPEA (280 mg, 2,16 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (45 mg, 26,94 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 9,30 (s, 1H), 8,75-8,57 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75-7,72 (d, 1H), 3,90-3,80 (t, 4H), 3,78-3,70 (t, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H). LCMS: 98,37 %, m/z = 463,1 (M+1)+. HPLC: 97,74%.
15 Ejemplo 70
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 2-morfolino-5-(piperidin-1- il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (90 mg, 0,281 mmoles), se acoplo con acido (S)- 20 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -il)oxazol-4-carboxilico (producto intermedio 15) (105 mg, 0,3375 mmoles) utilizando EDCl.HCl (81 mg, 0,4218 mmoles), HOBt (57 mg, 0,4218 mmoles), DIPEA (145 mg, 1,125 mmoles) en DMF (2 mL) seguido por la desproteccion utilizando HCl metanolico (2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (63 mg, 84 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 9,75 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,67 (s amplio, 1H), 3,843,59 (m, 12H), 3,1225 3,09 (t, 4H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,85 (s, 4H), 1,63-1,59 (m, 3H).
LCMS: 100 %, m/z = 500,3 (M+1)+. HPLC: 97,36 %.
Ejemplo 71
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (150 mg, 0,5 mmoles) se sustituyo por (S)- pirrolidin-3-ol (43 mg, 0,5 mmoles) utilizando carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmoles) y DMF (2 mL) para proporcionar el producto del tftulo (171 mg, 97 %). LCMS: m/z = 352,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-1-(6-amino-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, el (S)-1-(6- amino-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (167 mg, 0,475 mmoles) se redujo con polvo de zinc (247 mg, 3,806 mmoles) y cloruro de amonio (403 mg, 7,6 mmoles) en THF (10 mL) para obtener el compuesto del tftulo (147 mg, 96,7 %). LCMS: m/z = 322,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipirroNdm-1-M)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridm-6-M)-2-(2-metMpiridm-
4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (S)-1-(6-amino- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (146 mg, 0,6074 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxflico (124 mg, 0,6074 mmoles) utilizando EDCl.HCl (175 mg, 0,911 mmoles), HOBt (82 mg, 0,6074 mmoles), DIPEA (354 mg, 2,429 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 10 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,17 (s, 1H), 8,71-8,70 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76-7,75 (d, 1H), 4,60 (s amplio, 1H), 3,86-3,83 (t, 4H), 3,76-3,68 (m, 6H), 3,60-3,54 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,26-2,24 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508,4 (M+1)+. HPLC: 98,23%.
Ejemplo 72
(S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromo-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-ciclopropil-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 69) (220 mg, 0,797 mmoles), se acoplo con acido 6-bromopicolrnico (193 mg, 0,956 mmoles) utilizando EDCl.HCl (228 mg, 1,19 mmoles), HOBt (112 mg, 0,836 mmoles), DIPEA (308 mg, 2,39 mmoles) en DMF (10 mL) para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, 54,64 %).
LCMS: m/z = 460,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 6-bromo-N-(5- ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (100 mg, 0,217 mmoles) se sustituyo por (S)-pirrolidin-3-ol (40 mg, 0,325 mmoles) utilizando carbonato de sodio (92 mg, 0,868 mmoles) en DMF (2 mL) a 100 °C durante 4 h para obtener el compuesto del tftulo (55 mg, 54,45 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 10,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,71-7,67 (t, 1H), 7,32-7,30 (d, 1H), 6,72-6,70 (d, 1H), 5,00-4,99 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,73-3,70 (t, 4H), 3,58-3,51 (m, 7H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 0,98-0,96 (m, 4H). LCMS: 100 %, m/z = 467,2 (M+1)+. HPLC: 95,50 %.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-ciclopropil-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 69) (80 mg, 0,289 mmoles), se acoplo con acido (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidm-1-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 15) (90 mg, 0,289 mmoles) utilizando EDCl.HCl (83 mg, 0,433 mmoles), HOBt (59 mg, 0,433 mmoles), DIPEA (149 mg, 1,156 mmoles) en DMF (5 mL) seguido por la desproteccion utilizando HCl metanolico (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 44,4 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,83-3,74 (t, 4H), 3,71-3,60 (m, 9H), 2,10-2,08 (m, 3H), 1,21-1,19 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H). LCMS: 97,34 %, m/z = 457,4 (M+1). HPLC: 95,05 %.
Ejemplo 74
(S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 6-bromo-N-(5- ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 1 del ejemplo 73) (100 mg, 0,217 mmoles) se acoplo con 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (79 mg, 0,282 mmoles) utilizando carbonato de sodio (69 mg, 0,651 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,108 mmoles) en 1,2- dimetoxietano/agua (5/1 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 86,9 %). LCMS: m/z = 531,7 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(5-ciclopropil- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)picolinamida (100 mg, 0,188 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (8 mL) para obtener el compuesto del tftulo (90 mg, 94,7 %). LCMS: m/z = 447,7 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4-il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, el hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida (90 mg, 0,201 mmoles) se sustituyo por (S)-2-metiloxirano (24 mg, 0,402 mmoles) utilizando carbonato de sodio (107 mg, 1,00 mmol) en DMF (2 mL) a 140 °C durante 4 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 34,6 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 10,8 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 2H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 5,02-5,01 (d, 1H), 4,05-4,02 (m, 3H), 3,75 (s, 4H), 3,61 (s, 4H) 2,33-2,23(m, 1H), 1,08-1,07 (d, 3H), 0,99-0,95 (m,
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Ejemplo 75
(S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 6-bromo-N-(5-ciclopropil- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida (producto dla etapa 1 del ejemplo 73) (100 mg, 0,362 mmoles) se acoplo con acido 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 16) (95 mg, 0,362 mmoles) utilizando EDCl.HCl (103 mg, 0,543 mmoles), HOBt (73 mg, 0,543 mmoles), DIPEA (187 mg, 1,448 mmoles) en DMF (5 mL) seguido por la desproteccion utilizando metanol/HCl metanolico (1/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (145 mg, 85,1 %). LCMS: m/z = 437,7 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroxipropil)-1H- pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, el hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oxazol-4-carboxamida (145 mg, 0,306 mmoles) se sustituyo por (S)-2-metiloxirano (35 mg, 0,613 mmoles) utilizando carbonato de sodio (162 mg, 1,53 mmoles) en DMF (2 mL) a 100 °C durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 21,2 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,18 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05-8,03 (d, 2H), 4,28-4,25 (d, 3H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,70-3,69 (m, 4H), 2,22-2,15 (m, 2H), 1,28-1,27 (m, 4H) 1,11-1,09 (d, 2H). LCMS: 98,69 %, m/z = 496,2 (M+1)+. HPLC: 97,79 %.
Ejemplo 76
N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (125 mg, 0,4166 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de pirrolidin-3-ol (54 mg, 0,437 mmoles) utilizando carbonato de potasio (230 mg, 1,666 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (102 mg, 70 %). LCMS: m/z = 351,8 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2- il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino-
6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (100 mg, 0,2857 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (52 mg, 0,3428 mmoles) e imidazol (43 mg, 0,712 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (111 mg, 84 %).
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (110 mg, 0,2365 mmoles) se redujo con polvo de zinc (123 mg, 1,8923 mmoles) y cloruro de amonio (200 mg, 3,7816 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (101 mg, 99 %). LCMS: m/z = 436,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(3-((terc-butMdimetNsilM)oxi)-pirroNdm-1-M)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridm-6-M)-2- (6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (60 mg, 0,2727 mmoles), se acoplo con acido 2-(6-metoxipindin-3-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 7) (100 mg, 0,2298 mmoles) utilizando EDCl.HCl (80 mg, 0,4108 mmoles), HOBt (39 mg, 0,2865 mmoles), DIPEA (142 mg, 1,095 mmoles) en dMf (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (103 mg, 70 %). LCMS: m/z = 637,6 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida
Se agrego TBAF (0,3 mL) a la solucion agitada de N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida (100 mg, 0,1569 mmoles) en THF (5 mL) y se agito a TA durante 1 h. La masa de reaccion se diluyo con una solucion saturada de cloruro de amonio y el solido se filtro y se seco por succion para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 43 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84-3,53 (m, 9H) 2,50-2,49 (d, 1H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 524,3 (M+1)+. HPLC: 97,99 %.
Ejemplo 77
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4- carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2- il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (S)-1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (producto dla etapa 1 del ejemplo 72) (100 mg, 0,2857 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (52 mg, 0,3428 mmoles) e imidazol (43 mg, 0,712 mmoles) en DMF (5 mL) a Ta durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (113 mg, 85 %). LCMS: m/z = 465,7 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la (S)-4-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (110 mg, 0,2365 mmoles) se redujo con polvo de zinc (123 mg, 1,8923 mmoles) y cloruro de amonio (200 mg, 3,7816 mmoles) en THF/metanol/H2O (20 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del fftulo (100 mg, 98 %). LCMS: m/z = 436,3 (M+1)+.
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Etapa 3: Preparacion de (S)-N-(5-(3-((terc-butNdimetNsilM)-oxi)pirroNdm-1-M)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridm-6- il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (60 mg, 0,2727 mmoles), se acoplo con acido 2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carbox^lico (producto intermedio 7) (100 mg, 0,2298 mmoles) utilizando EDCl.HCl (80 mg, 0,4108 mmoles), HOBt (39 mg, 0,2865 mmoles), DIPEA (142 mg, 1,095 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (102 mg, 70 %). LCMS: m/z = 637,6 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-
metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
Se agrego TBAF (0,3 mL) a la solucion agitada de (S)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida (100 mg, 0,1569 mmoles) en THF (5 mL) y se agito a TA durante 1 h. La masa de reaccion se diluyo con solucion saturada de cloruro de amonio y el solido se filtro y se seco por succion para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (15 mg, 18 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,68-3,51 (m, 4H), 2,47-2,46 (d, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 524,1 (M+1)+. HPLC: 99,55 %.
Ejemplo 78
(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (R)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (125 mg, 0,4166 mmoles) se sustituyo por (R)-pirrolidin-3-ol (38 mg, 0,437 mmoles) utilizando carbonato de potasio (230 mg, 1,666 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (101 mg, 70 %). LCMS: m/z = 351,8 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2- il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (R)-1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (100 mg, 0,2857 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (52 mg, 0,3428 mmoles) e imidazol (43 mg, 0,712 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (115 mg, 85,5 %). LCMS: m/z = 465,7 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la (R)-4-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (110 mg, 0,2365 mmoles) se redujo con polvo de zinc (123 mg, 1,8923 mmoles) y cloruro de amonio (200 mg, 3,7816 mmoles) en THF/metanol/H2O (20 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 98 %). LCMS: m/z = 436,5 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (60 mg, 0,2727 mmoles), se acoplo con acido
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2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carbox^lico (producto intermedio 7) (100 mg, 0,2298 mmoles) utilizando EDCI.HCI (79 mg, 0,4108 mmoles), HOBt (39 mg, 0,2865 mmoles), DIPEA (141 mg, 1,095 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (110 mg, 75 %). LCMS: m/z = 637,6 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de (R)-N-(5-(3-hidroxipirroNdm-1-M)-2-morfoMnotiazol[4,5-b]piridm-6-N)-2-(6-
metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida
Se agrego TBAF (0,3 mL) a la solucion agitada de (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida (100 mg, 0,1569 mmoles) en THF (5 mL) y se agito a TA durante 1 h. La masa de reaccion se diluyo con una solucion saturada de cloruro de amonio y el solido se filtro y se seco por succion para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (45 mg, 55 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22-8,20 (dd, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,76-3,63 (m, 4H), 3,61-3,48 (m, 4H), 2,50-2,49 (d, 1H), 2,44-2,22 (m, 1H), 2,04-2,03 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 524,1 (M+1)+. HPLC: 98,62 %.
Ejemplo 79
(S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)picolinamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,666 mmoles) se sustituyo por azetidina (76 mg, 1,333 mmoles) utilizando carbonato de sodio (283 mg, 2,664 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (150 mg, 71,4 %). LCMS: m/z = 322,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(azetidin- 1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (150 mg, 0,465 mmoles) se redujo con polvo de zinc (243 mg, 3,726 mmoles) y cloruro de amonio (402 mg, 7,440 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, crudo). LCMS: m/z = 292,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopicolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(azetidin-1-il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (80 mg, 0,2373 mmoles), se acoplo con acido 6-bromopicolrnico (83 mg, 0,410 mmoles) utilizando EdCI.HCI (80 mg, 0,41 mmoles), HOBt (55 mg, 0,410 mmoles), DIPEA (141 mg, 1,092 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (130 mg, 100 %). LCMS: m/z = 477,1 (M+2)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1- il)picolinamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la N-(5-(azetidin- 1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopicolinamida (100 mg, 0,210 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ol (40 mg, 0,315 mmoles) utilizando carbonato de sodio (90 mg, 0,840 mmoles) en DMF (2 mL) a 100 °C durante 14 h para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 35 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 6,59-6,56 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 4H), 3,83-3,76 (m, 4H), 3,74-3,65 (m, 8H), 2,32-2,19 (m, 4H). LCMS: 97,98 %, m/z = 482,2 (M+1)+. HPLC: 97,38 %.
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,6666 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de azetidin-3-ol (109 mg, 1,0 mmol) utilizando carbonato de sodio (212 mg, 3,0 mmoles) y DMF (2 mL) a 80 °C durante 1 h para proporcionar el producto del tftulo (160 mg, 71,11 %). LCMS: m/z = 338,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino- 6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)azetidin-3-ol (160 mg, 0,4742 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (86 mg, 0,5691 mmoles) e imidazol (113 mg, 1,658 mmoles) y DAMP (64 mg, 0,5217 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 1 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (210 mg, 98,59 %). LCMS: m/z = 452,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(3-((terc-butildimetilsilil)-oxi)azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (210 mg, 0,4656 mmoles) se redujo con polvo de zinc (244 mg, 3,725 mmoles) y cloruro de amonio (399 mg, 7,4501 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (180 mg, 91,83 %). LCMS: m/z = 422,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (180 mg, 0,4275 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (131 mg, 0,6413 mmoles) utilizando EDCl.HCl (123 mg, 0,6413 mmoles), HOBt (87 mg, 0,6413 mmoles), DIPEA (0,297 mL, 1,7102 mmoles) en DMF (2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, 57,91 %).
Etapa 5: Preparacion de N-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Se agrego TBAF (1 M en THF) (0,5 mL) a la solucion agitada de N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (150 mg, 0,2467 mmoles) en THF (20 mL) y se agito a TA durante 1 h. La masa de reaccion se diluyo con una solucion saturada de cloruro de amonio y el solido se filtro y se seco para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (35 mg, 28,92 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 8 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68-8,66 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H), 5,51-5,49 (d, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,19-4,14 (t, 2H), 3,76-3,70(m, 6H), 3,56-3,54 (m, 4H), 2,57 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 494,1 (M+1)+. HPLC: 98,83 %.
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Etapa 1: Preparacion de (S)-N-(5-(3-((terc-butNdimetNsilM)oxi)pirroMdm-1-M)-2-morfoMnotiazol[4,5-b]piridm-6- il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del compuesto 78) (90 mg, 0,206 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carbox^lico (producto intermedio 17) (54 mg, 0,248 mmoles) utilizando eDcI.HCI (59 mg, 0,309 mmoles), HOBt (42 mg, 0,309 mmoles), DIPEA (106 mg, 0,824 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (120 mg, crudo). LCMS: m/z = 637,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin- 4-il)tiofen-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la (S)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carboxamida (120 mg, 0,188 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/1 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (45 mg, 45,4 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 8,66 (s, 1H), 8,54-8,53 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,70-7,69 (d, 1H), 7,489-7,480 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34-7,32 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 4H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,53-3,50 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 229-2,19 (m, 1H), 2,18-1,90 (m, 1H). LCMS: 99,27%, m/z = 523,1 (M+1)+. HPLC: 96,58 %.
Ejemplo 82
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del compuesto 78) (90 mg, 0,206 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (50 mg, 0,248 mmoles) utilizando eDcI.HCI (59 mg, 0,309 mmoles), HoBt (42 mg, 0,309 mmoles), DIPEA (106 mg, 0,824 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (130 mg, crudo).
Etapa 2: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin- 4-il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la (S)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida (130 mg, 0,209 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/1 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 47,16 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 8,72 (s, 2H), 8,57-8,55 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44-7,42 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1H), 7,00-
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6,99 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,75-3,65 (m, 6H), 3,55-3,43(m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H). LCMS: 97,85 %, m/z = 507,2 (M+1)+. HPLC: 99,02 %.
Ejemplo 83
(S)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (S)-4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2- il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (S)-1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (producto dla etapa 1 del ejemplo 59) (210 mg, 0,575 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (108 mg, 0,719 mmoles) e imidazol (98 mg, 1,438 mmoles) y DMAP (88 mg, 0,719 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del trtulo (177 mg, 64 %). LCMS: m/z = 480,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (S)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la (S)-4-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (175 mg, 0,3645 mmoles) se redujo con polvo de zinc (190 mg, 2,916 mmoles) y cloruro de amonio (312 mg, 5,833 mmoles) en THF/metanol/agua (20/10/5 mL) para obtener el compuesto del Utulo (162 mg, 98,7 %). LCMS: m/z = 450,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (160 mg, 0,355 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (91 mg, 0,444 mmoles) utilizando HATU (202 mg, 0,532 mmoles) y DIPEA (183 mg, 1,42 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del Utulo (198 mg, 88 %). LCMS: m/z = 634,3 (M- 1)+.
Etapa 4: Preparacion de (S)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la (S)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (197 mg, 0,3102 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (138 mg, 85,7 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 5 9,78 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,71-8,69 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 4H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,21-2,00 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 3H). LCMS: 98,40 %, m/z = 522,2 (M+1)+. HPLC: 98,37 %.
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfoMna (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,6666 mmoles) se sustituyo por piperidin-4-ol (68 mg, 0,666 mmoles) utilizando carbonato de potasio (311 mg, 2,66 mmoles) y DMF (5 mL) a TA durante 14 h para proporcionar el producto del titulo (211 mg, 87 %). LCMS: m/z = 366,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 4-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2- il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino- 6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (210 mg, 0,575 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (108 mg, 0,7191 mmoles) e imidazol (98 mg, 1,438 mmoles) y DMAP (88 mg, 0,719 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 1 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 1 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del titulo (216 mg, 78,2 %). LCMS: m/z = 480,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (215 mg, 0,448 mmoles) se redujo con polvo de zinc (233 mg, 3,583 mmoles) y cloruro de amonio (387 mg, 7,16 mmoles) en THF/metanol/H2O (20 mL/5 mL/2 mL) para obtener el compuesto del titulo (161 mg, 80 %). LCMS: m/z = 450,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (160 mg, 0,355 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (91 mg, 0,444 mmoles) utilizando HATU (202 mg, 0,532 mmoles) y DIPEA (0,183 mg, 1,42 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del titulo (192 mg, 68 %). LCMS: m/z = 634,3 (M-1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (191 mg, 0,3 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/5 mL) para obtener el compuesto del titulo (130 mg, 83,3 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,87 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70-8,68 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75-7,73 (d, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,69-1,68 (m, 1H). LCMS: 94,22%, m/z = 522,2 (M+1)+. HPLC: 97,51 %.
5
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15
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25
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(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
imagen117
Etapa 1: Preparacion de (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 79) (150 mg, 0,34 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carbox^lico (85 mg, 0,413 mmoles) utilizando HATU (196 mg, 0,517 mmoles) y DIPEA (177 mg, 1,37 mmoles) en DMF (8 mL) para obtener el compuesto del tftulo (120 mg, 52,1 %). LCMS: m/z = 622,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la (R)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (120 mg, 0,1759 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (77 mg, 65 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,99 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,78-7,76 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,64-3,52 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,89-1,87 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H). LCMS: 97,25 %, m/z = 508,2 (M+1)+. HPLC: 95,18 %.
Ejemplo 86
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
imagen118
Etapa 1: Preparacion de N-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5- (2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 85) (150 mg, 0,334 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (68 mg, 0,334 mmoles) utilizando hAtU (190 mg, 0,501 mmoles) y DlPEA (172 mg, 1,336 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (165 mg, 77,8 %). LCMS: m/z = 633,3 (M-1)+.
Etapa 2: Preparacion de N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida (160 mg, 0,252 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (107 mg, 81,6 %).
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RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 9,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55-8,53 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68-7,67 (d, 1H), 7,457,44 (d, 2H), 4,74 (s, 1H), 3,74-3,73 (m, 4H), 3,66-3,58 (m, 5H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,71-1,88 (m, 2H), 1,64-1,61 (m, 2H). LCMS: 99,09%, m/z = 521,2 (M+1)+. HPLC: 95,12%.
Ejemplo 87
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-6-nitro- 2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del ejemplo 22) (250 mg, 0,8389 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de azetidina (117 mg, 1,2583 mmoles) utilizando carbonato de sodio (267 mg, 2,5167 mmoles) y DMF (5 mL) a TA durante toda la noche para proporcionar el producto del tftulo (170 mg, 63,43 %). LCMS: m/z = 320,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 5-(azetidin-1- il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (170 mg, 0,5329 mmoles) se redujo con polvo de zinc (228 mg, 4,2633 mmoles) y cloruro de amonio (558 mg, 8,5266 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (140 mg, 90,9 %). LCMS: m/z = 290,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1 -il)- 2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (140 mg, 0,4844 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxflico (119 mg, 0,5813 mmoles) utilizando HATU (294 mg, 0,6297 mmoles) y DIPEA (0,338 mL, 1,9377 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el compuesto del tftulo (96 mg, 41,73 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 8,70-8,69 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38-8,36 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, 1H), 4,244,20 (t, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 2H), 1,69 (s, 6H). LCMS: 100 %, m/z = 476,1 (M+1)+. HPLC: 97,70 %.
Ejemplo 88
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1 -il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 6-nitro-2-(piperidin-1 -il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-6-nitro- 2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del Ejemplo 22) (250 mg, 0,8389 mmoles) se sustituyo por pirrolidina (90 mg, 1,2583 mmoles) utilizando carbonato de sodio (178 mg, 1,6778 mmoles) y DMF (5 mL) a TA durante toda la noche para proporcionar el producto del tftulo (200 mg, 71,42 %). LCMS: m/z = 334,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 6-nitro-2-
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(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (200 mg, 0,5998 mmoles) se redujo con polvo de zinc (257 mg, 4,7988 mmoles) y cloruro de amonio (628 mg, 9,5977 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (140 mg, 76,92 %). LCMS: m/z = 304,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 2-(2-metMpiridm-4-M)-N-(2-(piperidm-1-N)-5-(pirroMdm-1-M)tiazol[4,5-b]piridm-6- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-(piperidin-1- il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,3300 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carbox^lico (81 mg, 0,3960 mmoles) utilizando HATU (163 mg, 0,4290 mmoles) y DIPEA (0,23 mL, 1,3201 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el compuesto del tftulo (59 mg, 36,64 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 6 8,95 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,55-3,49 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 4H), 1,69 (s, 6H). LCMS: 98,26 %, m/z = 490,1 (M+1)+. HPLC: 97,87 %.
Ejemplo 89
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(6-nitro-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,666 mmoles) se sustituyo por pirrolidina (71 mg, 0,999 mmoles) utilizando carbonato de potasio (275 mg, 1,998 mmoles) y DMF (5 mL) a TA durante toda la noche para proporcionar el producto del tftulo (200 mg, 89,68 %). LCMS: m/z = 336,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(6-nitro-5- (pirrolidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (200 mg, 0,597 mmoles) se redujo con polvo de zinc (310 mg, 4,776 mmoles) y cloruro de amonio (515 mg, 9,552 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, crudo). LCMS: m/z = 306,1 (M+1)+.
Etapa 3: 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (pirrolidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,327 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (80 mg, 0,393 mmoles) utilizando HATU (186 mg, 0,490 mmoles) y DIPEA (169 mg, 1,3081 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (90 mg, 56,2 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 6 8,94 (s, 1H), 8,70-8,68 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 1H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 4H), 3,56-3,52 (m, 4H), 2,68(s, 3H), 2,00-1,95 (m, 4H). LCMS: 100 %, m/z =
492,1 (M+1)+. HPLC: 97,29 %.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (150 mg, 0,468 mmoles) se acoplo con acido 5-(2-metilpindin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio l8) (114 mg, 0,562 mmoles) utilizando HATU (267 mg, 0,702 mmoles) y DIPEA (241 mg, 1,872 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (60 mg, 25,4 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,08 (s, 1H), 8,58-8,57 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,42 (d, 1H), 7,35-7,34 (d, 1H), 7,02
7,01 (d, 1H), 3,84-3,82 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,13-3,10 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,99-1,86 (m, 4H), 1,69 (s, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 505,3 (M+1)+. HPLC: 95,52 %.
Ejemplo 91
N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(azepan-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (250 mg, 0,8333 mmoles) se sustituyo por azepan (165 mg, 1,6666 mmoles) utilizando carbonato de sodio (221 mg, 2,0833 mmoles) y DMF (4 mL) a 80 °C durante 2 h para proporcionar el producto del tftulo (200 mg, 66,22 %). LCMS: m/z = 364,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(azepan-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(azepan-
1- il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (200 mg, 0,550 mmoles) se redujo con polvo de zinc (236 mg, 4,407 mmoles) y cloruro de amonio (577 mg, 8,8154 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 52,93). LCMS: m/z = 334,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(azepan-1-il)-
2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,300 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (74 mg, 0,360 mmoles) utilizando HATU (149 mg, 0,390 mmoles) y DIPEA (0,21 mL, 1,2012 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (84 mg, 53,84 %).
RMN 1H (CDCla, 300MHz): 8 9,85 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,69-8,67 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,71 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,39-3,32 (m, 4H), 2,67(s, 3H), 1,93 (s, 8H). LCMS: 89,19 %, m/z = 520,2 (M+1)+. HPLC: 95,29 %.
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hidrocloruro de 2-(2-ammopiridm-4-N)-N-(2-morfolmo-5-(piperidm-1-N)tiazol[4,5-b]piridm-6-N)oxazol-4-
carboxamida
imagen124
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 2-morfolino-5-(piperidin-1- il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 6 del ejemplo 20) (70 mg, 0,2191 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 19) (74 mg, 0,2410 mmoles) utilizando HATU (108 mg, 0,2848 mmoles) y DIPEA (0,153 mL, 0,8765 mmoles) en DMF (2 mL) seguido por la desproteccion utilizando HCl metanolico/DCM (2/5 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del trtulo (47 mg, 52,80 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,61 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,49-8,41 (m, 2H), 8,21-8,19 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30-7,28 (d, 1H), 3,74-3,73 (m, 4H), (3,52-3,60 (m, 4H), 3,06-3,01 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 4H), 1,64-1,61 (m, 2H). LCMS: 93,04 %, m/z = 507,2 (M+1)+. HPLC: 98,15 %.
Ejemplo 93
N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1-il)- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 80) (100 mg, 0,344 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (105 mg, 0,517 mmoles) utilizando HATU (196 mg, 0,517 mmoles) y DIPEA (177 mg, 1,376 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg, 25,0 %).
RMN 1H (CDCls, 300MHz): 5 8,71-8,69 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42-8,39 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,73 (d, 1H), 4,26-4,21 (t, 4H), 3,84-3,80 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,39-2,34 (m, 2H). LCMS: 94,95 %, m/z = 478,1 (M+1)+ HPLC: 98,37 %.
Ejemplo 94
(R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de (R)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (400 mg, 1,333 mmoles) se sustituyo
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45
utilizando hidrocloruro de (R)-piperidin-3-ol (218 mg, 1,6 mmoles) utilizando carbonato de potasio (552 mg, 4 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 14 h para obtener el compuesto del trtulo (420 mg, 86,4 %). LCMS: m/z = 365,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-4-(5-(3-((terc-butNdimetNsilN)oxi)piperidm-1-N)-6-mtrotiazol[4,5-b]piridm-2-
il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (R)-1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (420 mg, 0,903 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (110 mg, 0,903 mmoles) e imidazol (92 mg, 1,354 mmoles) y DMAP (204 mg, 1,354 mmoles) en DMF/DCM (10/2 mL) a TA durante 0,5 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del trtulo (520 mg, 94,5 %). LCMS: m/z = 480,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la (R)-4-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (520 mg, 0,898 mmoles) se redujo con polvo de zinc (467 mg, 7,184 mmoles) y cloruro de amonio (776 mg, 14,368 mmoles) en THF/agua (20/5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (500 mg crudo). LCMS: m/z = 450,0 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (R)-N-(5-(3-((terc-butNdimetNsilN)oxi)piperidm-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridm-6- il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (120 mg, 0,266 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (81 mg, 0,399 mmoles) utilizando HATU (152 mg, 0,399 mmoles) y DIPEA (137 mg, 1,064 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el compuesto crudo del trtulo (200 mg). LCMS: m/z = 636,2 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de (R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 77, la (R)-N-(5-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (200 mg, 0,314 mmoles) se desprotegio utilizando TBAF/THF (2/5 mL) para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de una placa preparativa utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del trtulo (50 mg, 30,4 %).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5 9,92 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,84-3,82 (m, 4H), 3,71-3,69 (m, 4H), 3,39-3,36(m, 1H), 3,34-3,31 (m, 3H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 3H). LCMS: 97,74 %, m/z = 522,2 (M+1)+. HPLC: 98,12%.
Ejemplo 95
(R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 95) (100 mg, 0,209 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (51 mg, 0,250 mmoles) utilizando HATU (120 mg, 0,315 mmoles) y DIPEA (108 mg, 0,840 mmoles) en DMF (5 mL) seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (1/2 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de una placa preparativa utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 59,5 %).
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Ejemplo 96
(S)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la N-(2- morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida (ejemplo 21) (200 mg, 0,380 mmoles) se sustituyo por (S)-2-metiloxirano (34 mg, 0,570 mmoles) utilizando carbonato de sodio (201 mg, 1,900 mmoles) en DMF (5 mL) a 100 °C durante 14 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de una placa preparativa utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del trtulo (50 mg, 24,5 %).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 10,59 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,97-7,96 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,06-4,04 (m, 3H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,58-3,55 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 4H), 1,78-1,73 (m, 4H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,11-1,04 (m, 3H). LCMS: 92,56%, m/z = 549,3 (M+1)+. HPLC: 96,98%.
Ejemplo 97
N-(5-(4-fluoropiperidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 59, el 1-(2-morfolino- 6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (producto dla etapa 1 del ejemplo 85) (450 mg, 1,3846 mmoles) se fluoro utilizando DAST (0,3 mL, 2,353 mmoles) en DCM (10 mL) a -78 °C durante 30 min. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto crudo del trtulo (360 mg). LCMS: m/z = 368,0 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-(4- fluoropiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (360 mg, 0,9809 mmoles) se redujo con polvo de zinc (510 mg, 0,7847 mmoles) y cloruro de amonio (423 mg, 0,7847 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (240 mg). LCMS: m/z = 338,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (120 mg, 0,3560 mmoles) se acoplo con acido 5-(2- metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (86 mg, 0,4272 mmoles) utilizando HATU (202 mg, 0,5341 mmoles) y DIPEA (0,3 mL, 1,424 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del trtulo (75 mg, 40 %).
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Ejemplo 98
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4- fluoropiperidin-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 de 98) (120 mg, 0,3560 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metllplrldln-4-ll)oxazol-4-carbox^llco (87 mg, 0,4272 mmoles) utilizando HATU (202 mg, 0,5341 mmoles) y DIPEA (183 mg, 1,024 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (30 mg, 20 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,72 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,91-8,89(m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,14-8,12 (d, 1H), 5,084,91 (m, 1H), 3,7-3,73 (m, 4H), 3,60-3,58 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H). LCMS: 99,32 %, m/z = 524,0 (M+1)+. HPLC: 98,71 %.
Ejemplo 99
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,66 mmoles) se acoplo con 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 0,99 mmoles) utilizando yoduro de sodio (200 mg, 1,33 mmoles), carbonato de potasio (220 mg, 1,99 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,066 mmoles) en 1,2- dimetoxietano/agua (0,5/0,2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, %). LCMS: m/z = 346,9 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (150 mg, 0,43 mmoles) se redujo con polvo de zinc (220 mg, 3,4 mmoles) y cloruro de amonio (360 mg, 6,9 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) (2 mL) para obtener el producto crudo (100 mg). LCMS: m/z = 317,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,316 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxilico (77 mg, 0,38 mmoles) utilizando HATU (156 mg, 0,41 mmoles) y DIPEA (122 mg, 0,94 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (40 mg, %).
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Ejemplo 100
N-(5-(3-fluorofenil)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(3-fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (250 mg, 0,83 mmoles) se acoplo con acido 3-fluorofenil boronico (173 mg, 1,25 mmoles) utilizando yoduro de sodio (375 mg, 2,5 mmoles), carbonato de potasio (517 mg, 3,7 mmoles) y Pd(dppf)Ch (61 mg, 0,1056 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (0,5/0,2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (200 mg, %). LCMS: m/z = 361,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(3-fluorofenil)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-(3- fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (360 mg, 0,9809 mmoles) se redujo con polvo de zinc (510 mg, 0,7847 mmoles) y cloruro de amonio (423 mg, 0,7847 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (240 mg). LcMs: m/z = 330,9 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(3-fluorofenil)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-fluorofenil)- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (120 mg, 0,36 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxilico (89 mg, 0,43 mmoles) utilizando HaTu (180 mg, 0,47 mmoles) y DIPEA (190 mg, 1,45 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (50 mg).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 10,10 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68-8,67 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,70 (d, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,27-7,24 (t, 1H), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,70-3,66(m, 4H), 2,54 (s, 3H). LCMS: 97,4 %, m/z = 517,0 (M+1)+. HPLC: 98,80 %.
Ejemplo 101
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 85) (200 mg, 0,445 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxilico (producto intermedio 18) (135 mg, 0,668 mmoles) utilizando hAtU (253 mg, 0,668 mmoles) y DIPEA (230 mg, 1,780 mmoles) en DMF (5 mL) seguido por la desproteccion utilizando metanol/HCl metanolico (1/5 mL) para obtener el producto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, 30,4 %).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5 9,33 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,58-8,57 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46-7,45 (d, 1H), 7,37-7,36 (d, 1H), 7,01-7,00 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 4H), 3,71-3,69(m, 4H), 3,35-3,33 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,97-1,91 m, 1H), 1,79-1,77 (m, 2H). LCMS: 99,89 %, m/z = 521,20
Ejemplo 102
N-(5-(3-fluoropiperidin-1 -il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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5 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la (S)-5-(3- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 4 del ejemplo 59) (200 mg, 0,593 mmoles) se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (180 mg, 0,890 mmoles) utilizando HATU (338 mg, 0,890 mmoles) y DIPEA (305 mg, 2,372 mmoles) en DmF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener 10 el compuesto del tttulo (40 mg, 12,9 %).
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 5 9,51 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56-8,54 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,35-7,34 (d, 1H), 7,00-6,99 (d, 1H), 5,05-4,90 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,23-3,08 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H). LCMS: 98,09%, m/z = 523,0 (M+1)+. HPLC: 99,18%.
Ejemplo 103
15 (S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol-[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 39) (130 20 mg, 0,3090 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-5-il)oxazol-4-carboxnico (producto intermedio 7) (80 mg, 0,3636 mmoles) utilizando EdCI.HCI (105 mg, 0,5454 mmoles), HOBt (52 mg, 0,3817 mmoles), DIPEA (188 mg, 1,454 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF 1 M en THF/THF (0,3/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (59 mg, 33 %).
RMN 1H (CDCI3, 300MHz): 5 9,46 (s, 1H), 8,89-8,88 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23-8,19 (dd, 1H), 6,88-6,85 25 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,50-3,48 (m, 4H), 2,85 (s, 1H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508,1 (M+1)+. HPLC: 98,32%.
Ejemplo 104
N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (250 mg, 0,880 mmoles) se sustituyo por pirrolidin-3-ol (108 mg, 0,880 mmoles) utilizando carbonato de potasio (183 mg, 1,320 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del tftulo (210 mg, 72,41 %). LCMS: m/z = 335,8 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino- 6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)pirrolidin-3-ol (150 mg, 0,447 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (102 mg, 0,6716 mmoles), imidazol (60 mg, 0,8955 mmoles) y DMAP (10 mg, 0,089 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo en hexano como eluyente para obtener el compuesto del titulo (160 mg, 80 %). LCMS: m/z = 449,8 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (160 mg, 0,3555 mmoles) se redujo con polvo de zinc (0,1859 mg, 2,8444 mmoles) y cloruro de amonio (304 mg, 5,688 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del titulo (90 mg, 60,44 %). LCMS: m/z = 420,5 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (80 mg, 0,190 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (42 mg, 0,229 mmoles) utilizando EDCl.HCl (54 mg, 0,286 mmoles), HOBt (38 mg, 0,2863 mmoles), DIPEA (99 mg, 0,7637 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (0,173/5 mL) para obtener el compuesto del titulo (30 mg, 53,57 %).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5 9,46 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74-7,70 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,82-3,81 (m, 4H), 3,75-3,74 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,80-2,78 (d, 1H),
2,68 (s, 1H), 2,27-2,24 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 492,1 (M+1)+. HPLC: 98,80 %.
Ejemplo 105
(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-
carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa ejemplo 45, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol-[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 41) (57 mg, 0,1357 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metoxipiridin-5-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 7) (35 mg, 0,1628 mmoles) utilizando EDCl.HCl (38 mg, 0,2035 mmoles), HOBt (27 mg, 0,2035 mmoles), DIPEA (70 mg, 0,542 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (0,144/5 mL) para obtener el compuesto del titulo (10 mg, 20,44 %).
RMN 1H (CDCh, 400MHz): 5 9,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 4,56-4,45 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,82-3,81 (m, 4H), 3,75-3,74 (m, 4H), 3,65-3,47 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 2H), 2,20-2,01 (m, 2H). LCMS: 94,67 %, m/z = 507,7 (M+1)+. HPLC: 97,15 %.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 105) (90 mg, 0,2142 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metoxipindin-5-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 7) (56 mg, 0,2571 mmoles) utilizando EDCl.HCl (62 mg, 0,32l4 mmoles), HOBt (43 mg, 0,32l4 mmoles), DIPEA (110 mg, 0,8571 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (0,144/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (15 mg, 31,25 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22-8,20 (d, 1H), 6,88-6,86 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,75-3,73(m, 4H), 3,55-3,45 (m, 4H), 2,94-2,93 (d, 1H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H). LCMS: 98,15%, m/z = 507,7 (M+1)+. HPLC: 98,95%.
Ejemplo 107
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol-[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 39) (109 mg, 0,261 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (53 mg, 0,261 mmoles) utilizando EDCl.HCl (75 mg, 0,3916 mmoles), HoBt (37 mg, 0,2741 mmoles), DIPEA (135 mg, 1,046 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (1/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (26 mg, 41,2 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 8 8,49-8,47 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74-7,72 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40-7,39 (d, 1H), 7,337,32 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 1H). LCMS: 100 %, m/z = 491,2 (M+1)+. HPLC: 97,91 %.
Ejemplo 108
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la (S)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol-[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 39) (109 mg, 0,261 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-carboxnico (producto intermedio 17) (57 mg, 0,261 mmoles) utilizando EDCl.HCl (75 mg, 0,3916 mmoles), HOBt (37 mg, 0,2741 mmoles), DIPEA (135 mg, 1,046 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (1/5 mL) para obtener el compuesto del tttulo (55 mg, 66 %).
RMN 1H (CD3OD, 400MHz): 5 8,46-8,45 (d, 1H), 7,93-7,92 (d, 1H), 7,76-7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57
7,56 (d, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,72-3,68 (m, 6H), 3,51-3,50 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,93-1,92 (m, 1H). LCMS: 92,94%, m/z = 507,2 (M+1)+. HPLC: 96,09%.
Ejemplo 109
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-cloro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- (metiltio)oxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 3 del ejemplo 2) (3 g) se sustituyo utilizando piperidina (8 mL) y THF (30 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g, 90 %).
LCMS: m/z = 238,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-doro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 4 del ejemplo 20, la 5-cloro-2- (piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (4 g, 168 mmoles) se nitro utilizando nitrato de potasio (3,4 g, 337 mmoles) y acido sulfurico concentrado (20 mL) a TA durante 3 h para proporcionar el compuesto crudo del tftulo (4 g). LCMS: m/z = 283,0 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-6-nitro- 2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (400 mg, 1,418 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de azetidina (161 mg, 1,7021 mmoles) utilizando carbonato de potasio (391 mg, 2,836 mmoles) y THF (5 mL) para proporcionar el producto crudo (300 mg). LCMS: m/z = 304,3 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1-il)- 6-nitro-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,990 mmoles) se redujo con polvo de zinc (514 mg, 7,92 mmoles) y cloruro de amonio (427 mg, 7,92 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (200 mg). LCMS: m/z = 274,1 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1-il)- 2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,366 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxflico (90 mg, 0,439 mmoles) utilizando HATU (208 mg, 0,549 mmoles) y DIPEA (0,3 mL, 1,465 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (60 mg, 36 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,81 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78-7,77 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,97-3,93 (t, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,20-2,17(t, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS: 97,60 %, m/z = 460,1 (M+1)+. HPLC: 96,38%.
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Etapa 1: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (200 mg, 0,701 mmoles) se sustituyo por azetidina (81 mg, 0,140 mmoles) y THF (5 mL) a TA durante 2 h para proporcionar el compuesto del tftulo (160 mg, 73,39 %). LCMS: m/z = 306,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1-il)- 2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (160 mg, 0,5245 mmoles) se redujo con polvo de zinc (274 mg, 4,196 mmoles) y cloruro de amonio (448 mg, 8,393 mmoles) en THF/metanol/H2O (8 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del tftulo (138 mg, 95,83 %). LCMS: m/z = 274,1 (M-1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(azetidin-1-il)- 2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (150 mg, 0,5454 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (166 mg, 0,818 mmoles) utilizando EDCl.HCl (156 mg, 0,818 mmoles), HOBt (110 mg, 0,818 mmoles) y DIPEA (282 mg, 2,1818 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (20 mg, 8,0 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 8,70-8,69 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75-7,74 (d, 1H), 4,19-4,15 (t, 4H), 3,82-3,81 (m, 4H), 3,74-3,73 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,37-2,33 (t, 2H). LCMS: 83,88 %, m/z =
462,1 (M+1)+. HPLC: 95,19 %.
Ejemplo 111
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1 -il)-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 5-cloro-6-nitro- 2-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del ejemplo 110) (400 mg, 1,418 mmoles) se sustituyo por pirrolidina (120 mg, 1,7021 mmoles) en THF (10 mL) para proporcionar el producto crudo (300 mg). LCMS: m/z =
318,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 6-nitro-2- (piperidin-1 -il)-5-(pirrolidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,946 mmoles) se redujo con polvo de zinc (492 mg,
7,57 mmoles) y cloruro de amonio (409 mg, 7,57 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto crudo (200 mg). LCMS: m/z = 288,1 (M+1)+.
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Etapa 3: Preparacion de 2-(2-metNpiridm-4-N)-N-(2-(piperidm-1-N)-5-(pirroNdm-1-N)oxazol[4,5-b]piridm-6- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-(piperidin-1- il)-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,348 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxHico (80 mg, 0,418 mmoles) utilizando HATU (198 mg, 0,522 mmoles) y DIPEA (0,3 mL, 1,393 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tttulo (140 mg, 86 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,80 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77-7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,61
3,60 (m, 4H), 3,39-3,34 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,83(s, 4H), 1,62 (s, 6H). LCMS: 97,7 %, m/z = 474,2 (M+1)+. HPLC: 95,05 %.
Ejemplo 112
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 2-morfolino-6-nitro-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (200 mg, 0,701 mmoles) se sustituyo por pirrolidina (100 mg, 0,7403 mmoles) y THF (5 mL) a Ta durante 2 h para proporcionar el compuesto del tftulo (160 mg, 71,11 %). LCMS: m/z = 320,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 2-morfolino-6- nitro-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridina (160 mg, 0,5015 mmoles) se redujo con polvo de zinc (262 mg, 0,4012 mmoles) y cloruro de amonio (430 mg, 8,0250 mmoles) en THF/metanol/H2O (5 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del tftulo (130 mg, 92,85 %).
Etapa 3: Preparacion de 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol- 4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5- (pirrolidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (148 mg, 0,5172 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-
4- carboxflico (158 mg, 0,7758 mmoles) utilizando EDCl.HCl (148 mg, 0,7758 mmoles), HOBt (104 mg, 0,7758 mmoles) y DlpEA (267 mg, 2,0689 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del tftulo (80 mg, 33,05 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,82 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69-8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77-7,76 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,73-3,72 (m, 4H), 3,69-3,68 (m ,4H), 3,62-3,59 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 4H). LCMS: 98,97 %, m/z =
476,2 (M+1)+. HPLC: 99,34 %.
Ejemplo 113
5- (2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 2-morfolino-5-
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(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 6) (70 mg, 0,3448 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carbox^lico (producto intermedio 18) utilizando HATU (196 mg, 0,5172 mmoles), DIPEA (134 mg, 1,034 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (46 mg, 29,8 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5 9,85 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58-8,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44-7,43 (d, 1H), 7,34-7,33 (d, 1H), 7,02-7,01 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,07-3,04 (t, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,88-1,85 (m, 4H),
1,69 (s, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 489,2 (M+1)+. HPLC: 98,98 %.
Ejemplo 114
N-(5-(4-hidroxipiperidm-1-M)-2-morfonnooxazol[4,5-b]piridm-6-M)-5-(2-metMpiridin-4-M)furan-2-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (250 mg, 0,8802 mmoles) se sustituyo por piperidin-4-ol (178 mg, 1,760 mmoles) y THF (10 mL) a TA durante 2 h para proporcionar el compuesto del tftulo (300 mg, 97,71 %). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino-
6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (300 mg, 0,859 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (194 mg, 1,289 mmoles) e imidazol (117 mg, 1,7191 mmoles) y DMAP (21 mg, 1,719 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 76 %). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,6479 mmoles) se redujo con polvo de zinc (330 mg, 5,183 mmoles) y cloruro de amonio (554 mg, 10,367 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del tftulo (150 mg, 53,57 %). LCMS: m/z = 434,2 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (150 mg, 0,346 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxilico (producto intermedio 18) (84 mg, 0,415 mmoles) utilizando HATU (171 mg, 0,4503 mmoles) y DIPEA (178 mg, 1,385 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (63 mg/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (40 mg, 50 %).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,62 (s, 1H), 8,55-8,54 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68-7,67 (d, 1H), 7,487,45 (d, 2H), 4,80-4,79 (d, 1H), 3,73-3,63 (m, 8H), 3,20-3,17 (m, 3H), 2,86-2,81 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,67-1,65 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 505,2 (M+1)+. HPLC: 96,82 %.
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Etapa 1: Preparacion de (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2-morfolino-6- nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (250 mg, 0,8802 mmoles) se sustituyo por (R)-piperidin-3-ol (121 mg, 1,88 mmoles) y THF (10 mL) a TA durante 2 h para proporcionar el compuesto del tftulo (230 mg, 74,91 %). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butMdimetMsMM)oxi)piperidm-1-M)-2-morfolmo-6-mtrooxazol[4,5- b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el (R)-1-(2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (230 mg, 0,659 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (149 mg, 0,9885 mmoles) e imidazol (89 mg, 1,318 mmoles) y DMAP (16 mg, 0,1318 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tftulo (300 mg, 99,5 %). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6- amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1 -il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (300 mg, 0,6479 mmoles) se redujo con polvo de zinc (330 mg, 5,183 mmoles) y cloruro de amonio (554 mg, 10,367 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del tftulo (150 mg, 53,57 %). LCMS: m/z = 434,2 (m+1)+.
Etapa 4: Preparacion de (R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin- 4-il)furan-2-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la (R)-5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (150 mg, 0,346 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-carboxflico (producto intermedio 18) (84 mg, 0,415 mmoles) utilizando HATU (171 mg, 0,4503 mmoles) y DIPEA (178 mg, 1,385 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (63 mg/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (32 mg, 30,18 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 +.85 (s, 1H), 8,55-8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,68 (d, 1H), 7,487,46 (m, 2H), 4,92-4,91 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74-3,64 (m, 4H), 3,64-3,62(m, 4H), 3,17-3,15 (m, 1H), 3,02-2,99(m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 1H). LCMS: 98,47 %, m/z = 505,2 (M+1)+. HPLC: 98,78 %.
Ejemplo 116
N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-(furan-3-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 5-cloro-2-
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morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (300 mg, 1,0563 mmoles) se acoplo con acido furan-3-boronico (177 mg, 1,5845 mmoles) utilizando yoduro de sodio (237 mg, 1,5843 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (86 mg, 0,1056 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (5/1 mL) para obtener el compuesto crudo del trtulo (170 mg). LCMS: m/z = 317,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(furan-3-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (170 mg, 0,5379 mmoles) se redujo con polvo de zinc (281 mg, 4,303 mmoles) y cloruro de amonio (460 mg, 8,607 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el producto del trtulo (130 mg, 43,33%).
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooxazol-[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(furan-3-il)-2- morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,3496 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxflico (106 mg, 0,5244 mmoles) utilizando HATU (172 mg, 0,4545 mmoles) y DIPEA (180 mg) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto del trtulo (70 mg, 42,42 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 10,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71-8,69 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94-7,87 (d, 2H), 7,797,75 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,76-3,65 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 473,1 (M+1)+. HPLC: 95,76 %.
Ejemplo 117
N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 3 del ejemplo 1, la 5-cloro-2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 5 del ejemplo 2) (300 mg, 1,056 mmoles) se sustituyo por piperidin-3-ol (211 mg, 2,110 mmoles) y THF (5 mL) a TA durante 14 h para proporcionar el compuesto del trtulo (298 mg, 81 %). LCMS: m/z = 350,3 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del Ejemplo 59, el 1-(2- morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (270 mg, 0,7736 mmoles) se fluoro utilizando DAST (218 mg, 1,353 mmoles) en DCM (20 mL) a -78 °C durante 1 h para obtener el compuesto del trtulo (240 mg, 88,4 %).
Etapa 3: Preparacion de 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(3- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (230 mg, 0,6552 mmoles) se redujo con polvo de zinc (340 mg, 5,24 mmoles) y cloruro de amonio (555 mg, 10,48 mmoles) en THF/agua (20/5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (145 mg, 69 %).
Etapa 4: Preparacion de N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (120 mg, 0,3738 mmoles) se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (95 mg, 0,4672 mmoles) utilizando HATU (213 mg, 0,5605 mmoles) y DIPEA (193 mg) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto crudo. Este se purifico entonces por medio de TLC preparativa utilizando metanol al 3,5 % en cloroformo para obtener el compuesto del trtulo (81 mg, 34 %).
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1,70 (m, 4H). LCMS: 100 %, m/z = 508,0 (M+1)+. HPLC: 99,27 %.
Ejemplo 118
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 115) (140 mg, 0,3233 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (66 mg, 0,3233 mmoles) utilizando HATU (185 mg, 0,4868 mmoles) y DIPEA (167 mg, 1,295 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando metanol/MeO.HCl (5/5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (127 mg, 88 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 300MHz): 5 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66-8,64 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,72 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,71-3,70 (m, 5H), 3,61-3,59 (d, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,85-2,78 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H). LCMS: 100 %, m/z = 506,1 (M+1)+. HPLC: 98,00 %.
Ejemplo 119
N-(5-(4-fluoropiperidm-1-N)-2-morfolmooxazol[4,5-b]piridm-6-N)-2-(2-metNpiridm-4-N)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 59, el 1-(2-morfolino- 6-nitrooxazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (producto dla etapa 1 del ejemplo 115) (200 mg, 0,5730 mmoles) se fluoro utilizando dAsT (161 mg, 1,002 mmoles) en DCM (20 mL) a -78 °C durante 1 h para obtener el compuesto del trtulo (191 mg, 95 %). LCMS: m/z = 352,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 5-(4- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooxazol[4,5-b]piridina (190 mg, 0,5413 mmoles) se redujo con polvo de zinc (281 mg, 4,33 mmoles) y cloruro de amonio (460 mg, 8,66 mmoles) en THF/agua (20/5 mL) para obtener el producto del tUulo (90 mg, 52 %).
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(4- fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-amina (85 mg, 0,2647 mmoles) se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (67 mg, 0,328 mmoles) utilizando HATU (149 mg, 0,394 mmoles) y DIPEA (135 mg, 1,050 mmoles) en DMF (5 mL) para proporcionar el compuesto crudo. Este se purifico entonces por medio de TLC preparativa utilizando metanol al 3,5 % en cloroformo para obtener el compuesto del tUulo (81 mg, 34 %).
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Etapa 1: Preparacion de (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,66 moles) se sustituyo por (S)- piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (199 mg, 0,99 mmoles) utilizando carbonato de potasio (276 mg, 1,99 mmoles) y THF (10 mL) para proporcionar el producto crudo el cual se tomo como tal para el siguiente etapa.
Etapa 2: Preparacion de (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc- butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, el (S)-(1-(2- morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo crudo se redujo con polvo de zinc (338 mg, 5,1724 mmoles) y cloruro de amonio (553 mg, 10,344 mmoles) en THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) para obtener el compuesto del trtulo (180 mg, 64,48 %). LCMS: m/z = 435,4 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-
5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-amino- 2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (450 mg, 0,464 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (296 mg, 1,4547 mmoles) utilizando HATU (479 mg, 1,2607 mmoles) y DIPEA (501 mg, 3,8793 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (400 mg, 66,66 %). LCMS: m/z = 621,4 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de hidrocloruro de (S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (S)-(1-(6-(2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (400 mg, 0,6451 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/5 mL) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg, 94,33%).
RMN 1H (DMSO-da, 400MHz): 5 9,71 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85-8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,05-8,03 (d, 1H), 3,75-3,73 (m, 5H), 3,42-3,39 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,79-1,69 (m, 2H). LCMS: 86,06 %, m/z = 521,4 (M+1)+. HPLC: 98,61 %.
Ejemplo 121
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (250 mg, 0,833 mmoles) se acoplo con 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (579 mg, 2,083 mmoles) utilizando yoduro de sodio (375 mg, 2,5 mmoles), carbonato de potasio (345 mg, 2,5 mmoles) y Pd(dppf)Ch (304 mg, 0,4166 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (5/1 mL) para obtener el compuesto del titulo (150 mg, 43,35 %). LCMS: m/z = 417,15 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-morfolino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(6-nitro-5-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (150 mg, 0,360 mmoles) se redujo con polvo de zinc (188 mg, 2,8846 mmoles) y cloruro de amonio (308 mg, 5,769 mmoles) en THF/agua (5/1 mL) para obtener el producto crudo (110 mg, 79,23 %). LCMS: m/z = 387,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol- 4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 2-morfolino-5-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina (130 mg, 0,336 mmoles), se acoplo con acido 2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (103 mg, 0,505 mmoles) utilizando HATU (166 mg, 0,4378 mmoles) y DIPEA (174 mg, 1,347 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el producto acoplado seguido por la desproteccion utilizando metanol/MeOH HCl (2/5 mL) para obtener el compuesto del titulo (75 mg, 67,56 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 13,0 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,69-8,68 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20-8,00 (s amplio, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79-7,78 (d, 1H), 3,76-3,64 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 489,3 (M+1)+. HPLC: 95,64 %.
Ejemplo 122
N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,666 mmoles) se acoplo con acido (6-fluoropiridin-3-il)boronico (234 mg, 1,66 mmoles) utilizando yoduro de sodio (299 mg, 1,99 mmoles), carbonato de potasio (276 mg, 1,99 mmoles) y Pd(dppf)Ch (243 mg, 0,333 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (5/1 mL) para obtener el compuesto del titulo (152 mg, 63,33 %).
Etapa 2: Preparacion de 5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-(6- fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (152 mg, 0,4210 mmoles) se redujo con polvo de zinc (220 mg, 3,368 mmoles) y cloruro de amonio (360 mg, 6,736 mmoles) en THF/agua (5/1 mL) para obtener el producto crudo (150 mg). LCMS: m/z = 331,9 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(6-fluoropiridin-
3-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina cruda (150 mg, 0,4531 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxflico (138 mg, 6,797 mmoles) utilizando HATU (223 mg, 0,589 mmoles) y DIPEA (234 mg, 1,812 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del titulo (110 mg, 47 %).
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RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 10,4 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68-8,66 (d, 1H), 8,589-8,582 (d, 1H), 8,427 (s, 1H), 8,00-7,98 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74-7,73 (d, 1H), 3,76-3,75 (t, 4H), 3,67-3,66 (t, 4H), 2,58 (s, 3H). LCMS: 79,07%, m/z = 518,3 (M+1)+. HPLC: 95,64 %.
Ejemplo 123
N-(5-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 8-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (300 mg, 1 mmol) se sustituyo por hidrocloruro de 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (195 mg, 1,2 mmoles) utilizando carbonato de potasio (552 mg, 4 mmoles) y DMF (5 mL) para proporcionar el producto del trtulo (360 mg, 92,3 %). LCMS: m/z = 392,1 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 8-(6-amino-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, el 8-(2-morfolino-
6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (350 mg, 0,8951 mmoles) se redujo con polvo de zinc (468 mg, 7,161 mmoles) y cloruro de amonio (766 mg, 14,321 mmoles) en THF/agua (10/2 mL) para obtener el compuesto del trtulo (280 mg, 86,68 %). LCMS: m/z = 362,1 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, el 8-(6-amino-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (100 mg, 0,2770 mmoles), se acoplo con acido 2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (85 mg, 0,4155 mmoles) utilizando HATU (136 mg, 0,3601 mmoles) y DIPEA (143 mg, 1,108 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (120 mg, 79,47 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 9,52 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71-8,70 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73-7,72 (s, 1H), 4,568-4,563 (d, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,74-3,72 (t, 4H), 3,58-3,55 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,20-2,18 (m, 2H), 1,94-1,93 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z= 548,5 (M+1)+. HPLC: 95,67%.
Ejemplo 124
N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 6-bromo-5-clorotiazol[4,5-b]piridin-2-tiol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 1, la 3,5-dibromo-6- cloropiridin-2-amina (3 g, 10,489 mmoles) se ciclo utilizando etil xantato de potasio (3 g, 18,881 mmoles) en DMF (50 mL) a 155 °C durante 3 h para proporcionar el producto del trtulo (2,95 g, 100 %). LCMS: m/z = 280,8 (M-1)+.
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 1, el 6-bromo-5- clorotiazol[4,5-b]piridin-2-tiol (3 g, 10,676 mmoles) se metilo utilizando carbonato de potasio (2,94 g, 21,352 mmoles) y yoduro de metilo (2,29 g, 16,014 mmoles) en acetato de etilo (100 mL) para proporcionar el compuesto del tflulo (3,16 g, 100 %). LCMS: m/z = 296,7 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-clorotiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 6-bromo-5- cloro-2-(metiltio)tiazol[4,5-b]piridina (500 mg, 1,689 mmoles) se sustituyo por hidrocloruro de 3-(benciloxi)piperidina (322 mg, 1,689 mmoles) utilizando carbonato de potasio (932 mg, 6,756 mmoles) y THF (5 mL) a 85 °C durante 14 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifico por medio del uso de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 y el compuesto se eluyo utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del tflulo (280 mg, 37,8 %). LCMS: m/z = 438,2 (M)+.
Etapa 4: Preparacion de 2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-clorotiazol[4,5-b]piridina (280 mg, 0,639 mmoles) se sustituyo utilizando piperidina (1 mL) en THF (1 mL) a 125 °C durante 14 h para obtener el producto crudo (280 mg). LCMS: m/z = 489,1 (M+2)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
A la solucion de 2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (50 mg, 0,102 mmoles), 2- (2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (31 mg, 0,154 mmoles) (producto intermedio 23) y fosfato de potasio (65 mg, 0,306 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se agrego yoduro de cobre (2 mg, 0,01 mmoles) y trans-N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (5 mg, 0,030 mmoles) y se calento a 110 °C durante 14 h. El solvente se retiro por destilacion y se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del tflulo (40 mg, 64,5 %). LCMS: m/z = 610,3 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-
4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (200 mg, 0,328 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (5 mL) y tolueno (1 mL) a 110 °C durante 14 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tflulo (50 mg, 29,4 %).
RMN 1H (CDCl3, 300MHz): 5 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,70-8,69 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,25 (s, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,14-3,10 (t, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,92-1,58 (m, 11H). LCMS: 96,10 %, m/z = 520,4 (M+1)+. HPLC: 97,47 %.
Ejemplo 125
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-
carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 85) (155 mg, 0,3452 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 20) (106 mg, 0,4315 mmoles) utilizando HATU (197 mg, 0,5188 mmoles) y DIPEA (179 mg, 1,3835 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto crudo seguido por la desproteccion utilizando TBAF/THF (1/10 mL) para obtener el compuesto del tflulo (42 mg, 46 %).
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2,00-1,87 (m, 4H). LCMS: 96,40 %, m/z = 564,4 (M+1)+. HPLC: 96,95 %.
Ejemplo 126
N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 3 del ejemplo 125) (200 mg, 0,456 mmoles) se sustituyo por 4-hidroxipiperidina (56 mg, 0,547 mmoles) utilizando carbonato de potasio (126 mg, 0,912 mmoles) y DMF (5 mL) a 150 °C durante 5 h para proporcionar el producto crudo (250 mg). LCMS: m/z =
505,3 (M+2)+.
Etapa 2: Preparacion de 2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1- il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (250 mg, 0,496 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (149 mg, 0,992 mmoles), imidazol (50 mg, 0,744 mmoles) y DMAP (60 mg, 0,496 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el producto crudo (306 mg).
Etapa 3: Preparacion de N-(2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 125, la 2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (306 mg, 0,495 mmoles) se acoplo con 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (120 mg, 0,595 mmoles) (producto intermedio 23) utilizando fosfato de potasio (314 mg, 1,485 mmoles), yoduro de cobre (10 mg, 0,049 mmoles) y trans-N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (21 mg, 0,148 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) a 110 °C durante 14 h y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de silice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del titulo (300 mg, 84,2 %).
Etapa 4: Preparacion de N-(2-(3-(benciloxi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida (150 mg, 0,202 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (1/1 mL) para obtener el compuesto crudo (120 mg). LCMS: m/z = 626,4 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2-(3- (benciloxi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (120 mg, 0,191 mmoles) se desprotegio utilizando TFA (5 mL) y tolueno (1 mL) a 110 °C durante 1 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del titulo (40 mg, 39,2 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 8 9,76(s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,70-8,69 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79-7,77 (d, 1H), 5,09-5,08 (d, 1H), 4,90-4,89 (d, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 3H), 3,21-3,11 (m, 4H), 2,89-2,86 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,53-1,23 (m, 2H). LCMS: 81,88 %, m/z = 536,3 (M+1)+. HPLC: 98,31 %.
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Etapa 1: Preparacion de 1-(2-morfolino-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 43, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (500 mg, 1,66 moles) se sustituyo utilizando piperidin-3-ol (202 mg, 1,99 mmoles) utilizando carbonato de potasio (691 mg, 4,99 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 2 h para obtener el compuesto del tUulo (500 mg, 83,33%). LCMS: m/z = 366,2 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de 4-(5-(3-((terc-butMdimetMsilM)oxi)-piperidm-1-M)-6-mtrotiazol[4,5-b]piridm-2-
il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(2-morfolino- 6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (300 mg, 0,8219 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (185 mg, 1,232 mmoles) e imidazol (111 mg, 1,643 mmoles) y DMAP (20 mg, 0,1643 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 0,5 h para obtener el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatografia en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto del titulo (350 mg, 89,74 %). LCMS: m/z = 480,2 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 38, la 4-(5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (400 mg, 0,8333 mmoles) se redujo con polvo de zinc (435 mg, 6,66 mmoles) y cloruro de amonio (713 mg, 13,3 mmoles) en THF/agua (10/2 mL) para obtener el compuesto del titulo (290 mg, 77,33%). LCMS: m/z = 451,0 (M+1)+.
Etapa 4: Preparacion de 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-
morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (100 mg, 0,222 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 20) (82 mg, 0,332 mmoles) utilizando HATU (108 mg, 0,288 mmoles) y DIPEA (115 mg, 0,888 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto crudo del titulo (132 mg, 88 %). LCMS: m/z = 679,5 (M+1)+.
Etapa 5: Preparacion de 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-
b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la 2-(2- acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida (132 mg, 0,1946 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (3 mL) para obtener el compuesto del titulo (20 mg, 18,34 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz): 5 10,81 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56-8,55 (d, 1H), 7,66-7,65 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,58 (s, 4H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,14-3,11 (d, 1H), 2,72-2,60 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,40-1,20 (m, 1H). LCMS: 49,65 %, m/z = 565,4 (M+1)+. HPLC: 95,43 %.
imagen160
5 Etapa 1: Preparacion de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-
morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 128) (100 mg, 0,222 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-aminopiridin-4-il)oxazol-4-carboxHico (producto intermedio 21) (68 mg, 10 0,333 mmoles) utilizando HATU (109 mg, 0,288 mmoles) y DIPEA (114 mg, 0,888 mmoles) en DMF (5 mL) para
obtener el compuesto del tftulo (120 mg, 85,71 %). LCMS: m/z = 637,4 (M+1)+.
Etapa 2: Preparacion de hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2- morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la 2-(2- 15 aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-
carboxamida (120 mg, 0,188 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico/metanol (5/2 mL) para obtener el compuesto del tftulo (20 mg, 37,73 %).
RMN 1H (DMSO-da 400MHz): 5 9,58 (s, 1H), 9, 16 (s, 1H) , 8, 87 (s, 1H), 8, 20-8, 19 (d , 1H), 7, 53 (s, 1H), 7,28-7,27 (d , 1H), 3, 903, 80 (m , 1H), 3, 74 (s, 2H) , 3, 58 (s, 2H) , 3,27-3,25 (m , 2H), 3 , 14-3, 09 (m , 1H) , 2, 90-2, 70 (m , 2H), 2, 76-2,73 (m , 2H) , 2, 10-1, 70 20 (m, 6H). LCMS: 93,20 %, m/z = 523,4 (M+1)+. HPLC: 97,01 %.
Ejemplo 129
hidrocloruro de 5-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)furan-2- carboxamida
imagen161
25 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 85) (155 mg, 0,3452 mmoles), se acoplo con acido 5-(2-acetamidopiridin-4-il)furan-2-carboxnico (producto intermedio 22) (106 mg, 0,4315 mmoles) utilizando HATU (197 mg, 0,5188 mmoles) y DIPEA (179 mg, 1,3835 mmoles) en DMF (5 mL) para obtener el compuesto crudo seguido por la desproteccion utilizando HCl/MeOH (5/5 mL) para obtener el 30 compuesto del tftulo (50 mg, 55 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 8,58 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,38 (dd, 1H), 3,88-3,78 (m, 12H), 2,04-1,81 (m, 5H). LCMS: 99,14 %, m/z = 522,3 (M+1)+. HPLC: 97,06%.
imagen162
5 Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 3 del ejemplo 85) (100 mg, 0,222 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-aminopiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 21) (50 mg, 0,244 mmoles) utilizando HATU (126 mg, 0,333 mmoles) y DIPEA (114 mg, 0,888 mmoles) en DMF (3 mL) para obtener el compuesto crudo seguido por la desproteccion utilizando HCl metanolico/MeOH (2/1 mL) para obtener el 10 compuesto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (27 mg, 31 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 8,95 (s, 1H), 8,868-8,864 (d, 1H), 8,05-8,03 (d, 1H), 7,687-7,684 (d, 1H), 7,53-7,50 (dd, 1H), 3,87-3,84 (t, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,54-3,33 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 3H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H). LCMS: 99,56 %, m/z = 523,2 (M+1)+. HPLC: 97,24 %.
15 Ejemplo 131
hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida
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Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en el ejemplo 45, la 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2- 20 morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina (producto dla etapa 2 del ejemplo 98) (70 mg, 0,2 mmoles) se acoplo con acido 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oxazol-4-carboxflico (producto intermedio 20) (62 mg, 0,24 mmoles) utilizando HATU (100 mg, 0,27 mmoles) y DIPEA (110 mg, 0,83 mmoles) en DMF (0,3 mL) para proporcionar el producto crudo seguido por la desproteccion utilizando HCl/MeOH (0,5/2 mL) para obtener el compuesto crudo. Este se purifico entonces por medio de HPLC preparativa y se trato con metanol/eter HCl (0,5/0,5 mL) para obtener el compuesto del trtulo (30 25 mg).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 8,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,03-8,02 (d, 1H), 7,64-7,63 (d, 1H), 7,50-7,06 (dd, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,73-3,70 (t, 4H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,24-3,23 (m, 5H), 2,30-2,20 (m, 4H). LCMS: 58,28 %, m/z = 525,2 (M+1)+. HPLC: 98,31 %.
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Etapa 1: Preparacion de 4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 7 del ejemplo 1, la 4-(5-cloro-6- nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (producto dla etapa 4 del ejemplo 20) (200 mg, 0,666 mmoles) se acoplo con acido (2-fluoropiridin-4-il)boronico (223 mg, 1 mmol) utilizando yoduro de sodio (200 mg, 1,3 mmoles), carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0,067 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (1/0,2 mL) para obtener el compuesto del tttulo (100 mg).
Etapa 2: Preparacion de 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 1, la 4-(5-(2- fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina (90 mg, 0,25 mmoles) se redujo con polvo de zinc (130 mg, 1,99 mmoles) y cloruro de amonio (212 mg, 3,98 mmoles) en THF/agua (2/1 mL) para obtener el producto del tttulo (70 mg). LCMS: m/z = 332,3 (M+1)+.
Etapa 3: Preparacion de N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 6 del ejemplo 1, la 5-(2-fluoropiridin- 4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-amina cruda (70 mg, 0,21 mmoles), se acoplo con acido 2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxHico (52 mg, 0,25 mmoles) utilizando HATU (104 mg, 0,27 mmoles) y DIPEA (110 mg, 0,84 mmoles) en DMF (0,3 mL) para obtener el compuesto del tftulo (100 mg).
RMN 1H (DMSO-da, 300MHz): 5 10,40 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67-8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28-8,26 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73-7,71 (d, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,56 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 518,4 (M+1)+. HPLC: 96,41 %.
Ejemplo 133
N-(5-(4-fluoropiperidin-1 -il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida
imagen165
Etapa 1: Preparacion de 1-(6-bromo-5-clorotiazol[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 6, la 6-bromo-5- cloro-2-(metiltio)tiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del ejemplo 125) (1 g, 3,370 mmoles) se sustituyo utilizando 3-hidroxipiperidina (510 mg, 5,06 mmoles) en THF (10 mL) a 100 °C durante 5 h para obtener el producto crudo (280 mg). El producto crudo se purifico por medio del uso de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60120 y el compuesto se eluyo utilizando metanol al 5 % en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del trtulo (1,1 g, 94%).
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Etapa 2: Preparacion de 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-clorotiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 41, el 1-(6-bromo-5- clorotiazol[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ol (1 g, 2,865 mmoles) se protegio utilizando cloruro de TBDMS (863 mg, 5,73 mmoles), imidazol (292 mg, 4,297 mmoles) y DMAP (350 mg, 2,865 mmoles) en DMF (5 mL) a TA durante 1 h para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 100 %). LCMS: m/z = 464,2 (M+2)+.
Etapa 3: Preparacion de 1-(6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-5-
il)piperidin-4-ol
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 6-bromo-2-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-clorotiazol[4,5-b]piridina (500 mg, 1,082 mmoles) se sustituyo por 4- hidroxipiperidina (162 mg, 1,623 mmoles) utilizando carbonato de potasio (298 mg, 2,164 mmoles) y DMF (1 mL) a 160 °C durante 14 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifico por medio del uso de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 y el compuesto se eluyo utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo (200 mg, 35 %). LCMS: m/z = 527,2 (M+2)+.
Etapa 4: Preparacion de 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-
il)tiazol[4,5-b]piridina
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 2 del ejemplo 59, el 1-(6-bromo-2- (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (200 mg, 0,378 mmoles) se fluoro utilizando DAST (0,2 mL) en DCM (5 mL) a -20 °C durante 1 h. El producto crudo resultante se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto del tftulo (120 mg). LCMS: m/z = 529,3 (M)+.
Etapa 5: Preparacion de N-(2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazol[4,5- b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 125, la 6-bromo-2- (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina (120 mg, 0,226 mmoles) se acoplo con 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (60 mg, 0,294 mmoles) (producto intermedio 23) utilizando fosfato de potasio (143 mg, 0,678 mmoles), yoduro de cobre (4 mg, 0,022 mmoles) y trans-N1,N2- dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,067 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) a 110 °C durante 14 h y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sflice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto crudo (100 mg). LCMS: m/z = 652,4 (M+1)+.
Etapa 6: Preparacion de N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, la N-(2-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida (100 mg, 0,153 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) y metanol (1 mL) a TA durante 0,5 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa para obtener el compuesto del tftulo (24 mg, 29,2 %).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 8 9,83 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71-8,69 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 5,00-4,75 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,24-2,20 (m, 4H), 2,00-1,99 (m, 3H), 1,69-1,64 (m, 2H). LCMS: 93,92 %, m/z = 538,4 (M+1)+. HPLC: 95,18 %.
Ejemplo 134
hidrocloruro de N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida
imagen166
Etapa 1: Preparacion de (1-(6-bromo-2-(3-((terc-butNdimetNsilN)oxi)piperidm-1-N)tiazol[4,5-b]piridm-5- il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 1 del ejemplo 38, la 6-bromo-2-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)-5-clorotiazol[4,5-b]piridina (producto dla etapa 2 del ejemplo 134) (500 mg, 5 1,082 mmoles) se sustituyo por piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (324 mg, 1,623 mmoles) utilizando carbonato
de potasio (298 mg, 2,164 mmoles) y DMF (1 mL) a 150 °C durante 14 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifico por medio del uso de la cromatograffa en columna de gel de sftice 60-120 y el compuesto se eluyo utilizando acetato de etilo al 50 % en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo (100 mg, 14,7 %). LCMS: m/z = 628,4 (M+2)+.
10 Etapa 2: Preparacion de (1-(2-(3-hidroxipiperidm-1-N)-6-(2-(2-metNpiridm-4-N)oxazol-4-carboxamido)tiazol[4,5- b]piridin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Utilizando las mismas condiciones de reaccion que aquellas descritas en la etapa 5 del ejemplo 125, el (1-(6-bromo- 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,159 mmoles) se acoplo con 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (42 mg, 0,207 mmoles) (producto 15 intermedio 23) utilizando fosfato de potasio (101 mg, 0,477 mmoles), yoduro de cobre (3 mg, 0,015 mmoles) y trans- N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (7 mg, 0,047 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) a 110 °C durante 14 h y se purifico por medio de la cromatograffa en columna de gel de sftice 60-120 utilizando metanol al 2 % en DCM como eluyente para obtener el compuesto crudo (100 mg).
Etapa 3: Preparacion de hidrocloruro de N-(5-(4-ammopiperidm-1-N)-2-(3-hidroxipiperidm-1-N)tiazol[4,5- 20 b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
Utilizando las condiciones de reaccion similares a aquellas descritas en la etapa 8 del ejemplo 1, el (1-(2-(3- hidroxipiperidin-1-il)-6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamido)tiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,153 mmoles) se desprotegio utilizando HCl metanolico (5 mL) y metanol (1 mL) a TA durante 0,5 h para proporcionar el producto crudo. El producto crudo resultante se purifico por medio de HpLc preparativa 25 para obtener el compuesto del tftulo (20 mg, 28,1 %).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 8,96-8,92 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,76-3,66 (m, 5H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,17-3,09 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,13-1,96 (m, 7H), 2,35-2,20 (m, 2H). LCMS: 98,18 %, m/z =
535,4 (M+1)+. HPLC: 96,08 %.
Ejemplo 135
30 hidrocloruro de N-(5-(2-hidroxipiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-
carboxamida
imagen167
La solucion de N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (ejemplo 133) (100 mg, 0,19 mmoles) en HCl metanolico (10 mL) se agito a TA durante 1 h y el solvente se retiro por 35 destilacion. El producto crudo resultante se purifico por medio de HPLC preparativa y se trato con HCl metanolico para obtener el compuesto del tftulo (50 mg).
RMN 1H (CD3OD, 300MHz): 5 8,91-8,88 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48-8,46 (d, 1H), 7,83-7,80 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,97-7,95 (d, 1H), 3,88 (s, 8H), 2,91 (s, 3H). LCMS: 100 %, m/z = 516,2 (M+1)+. HPLC: 98,02 %.
Ensayo Bioqufmico de IRAK-4
40 Los compuestos se ensayaron para determinar su potencial para inhibir la enzima IRAK-4 en un ensayo de TR- FRET utilizando la cinasa IRAK-4 recombinante de Millipore, EEUU. El tampon de ensayo fue Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl2 20 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, MnCh 3 mM y Tween20 al 0,01%. Se utilizaron 5 ng de cinasa IRaK-4 para el ensayo. Despues de la incubacion previa de la enzima con el compuesto de ensayo durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrego una mezcla de substrato que contema Histona Biotinilada H3 100 nM (Millipore, 45 EEUU) y ATP 20 |iM (Sigma, EEUU) y la reaccion se incubo durante 30 minutos. Despues de la incubacion, la reaccion se detuvo por medio de la adicion de una mezcla de detencion que contema EDTA 40 mM, 1 nM del
anticuerpo Europio-Anti-Fosfo-Histona H3 (Ser10) (Perkin Elmer, EEUU) y Aloficocianina-Estreptavidina 20 nM SureLight (Perkin Elmer, EEUU). La emision de fluorescencia a 615 nm y 665 nm se midio a una excitacion de 340 nm y el porcentaje de inhibicion se estimo a partir de la relacion de las intensidades de fluorescencia [(F665/F615)*10.000]. Los compuestos se cribaron inicialmente en concentraciones 1 |iM y 10 |iM y los compuestos 5 potentes (>50 % de inhibicion a 1 |iM) se tomaron para los estudios de respuesta a la dosis. Los valores CI50 se estimaron por medio del ajuste de los datos de respuesta a la dosis con la respuesta de dosis sigmoide (pendiente variable), programa de ajuste de curva utilizando el software GraphPad Prism version 6.01.
Los compuestos de la presente invencion se cribaron en el ensayo mencionado anteriormente y los resultados (CI50) se resumen en la tabla 1. Los valores CI50 de los compuestos de los ejemplos se exponen a continuacion en donde 10 “A” se refiere a un valor CI50 menor de o igual a 50 nM, “B” se refiere a rangos de valores CI50 de 50,01 nM a 100 nM
y “C” se refiere a un valor CI50 mayor de 100 nM.
Tabla 1: Valores CI50 para la actividad de IRAK4 de los compuestos seleccionados.
Grupo
No. de Ejemplo
A
3, 5, 7-8, 10-14, 16, 20-27, 29, 32-41, 43-45, 47, 50-67, 69-78, 80, 82-102, 104, 110-111, 113-131 y 133-134.
B
4, 6, 9, 42, 68 y 79
C
17, 28, 30-31, 46, 48, 81, 103, 105-109 y 112

Claims (154)

1. Un compuesto de la formula (I):
imagen1
o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
5 en donde,
X1 y X3 son independientemente CH o N; X2 es CR2 o N; con la condicion de que uno y no mas de uno de X1, X2 o X3 sea N;
A es O o S;
Y es -CH2- u O;
10 el anillo Z es arilo o heterociclilo;
Ri, en cada aparicion, es independientemente halo o heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo, alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb;
R2 es hidrogeno, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente o -NRaRb; en donde el sustituyente es alquilo, amino, halo o hidroxilo;
15 R3, en cada aparicion, es alquilo o hidroxilo;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo, acilo o heterociclilo;
“m” y “n” son independientemente 0, 1 o 2;
“p” es 0 o 1.
2. El compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable 20 del mismo, en donde el grupo
imagen2
es
5
10
15
imagen3
3. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la reivindicacion 1, en donde el anillo Z es arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros.
4. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en donde el anillo Z es un grupo arilo o heterociclilo seleccionado de fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1H-tetrazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, azetidinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, dioxidotiomorfolinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo o azabiciclo[3.2.1]octanilo; cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; y Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo o acilo.
5. El compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1, es un compuesto de la formula (IA):
imagen4
o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde A, Y, R1, R2, R3, “m”, “p” y “n” son los mismos que aquellos definidos en la reivindicacion 1.
6. El compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1 es un compuesto de la formula (IB):
imagen5
o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
en donde A, Y, R1, R2 y “n” son los mismos que aquellos definidos en la reivindicacion 1.
7. El compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 1, es un compuesto de la formula (IC)
imagen6
o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo;
5 en donde A, Y, Ri; R2 y “n” son los mismos que aquellos definidos en la reivindicacion 1.
8. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 o 6, en donde R2es hidrogeno.
9. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6 o 7, en donde R2 es heterociclilo sustituido opcionalmente seleccionado de piperidinilo,
10 pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirazolilo, furanilo o azabiciclo[3.2.1]octanilo; en donde el sustituyente es hidroxilo, halo, alquilo o amino.
10. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6 o 7, en donde R2 es cicloalquilo.
11. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 es heterociclilo sustituido opcionalmente; en donde el sustituyente es alquilo,
alcoxi, aminoalquilo, halo, hidroxilo, hidroxialquilo o -NRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno o acilo.
12. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 11, en donde R1 es piridilo, pirazolilo, pirrolidinilo o piperidinilo.
13. El compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1, 3, 4 o 6, en donde R1 es halo.
14. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona de:
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC
1.
6'-amino-N-(2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida;
2.
hidrocloruro de 6'-amino-N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]- 6-carboxamida;
3.
hidrocloruro de N-(5-ciclopropil-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
4.
hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4- il)picolinamida;
5.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
6.
N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida;
7.
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
8.
6-cloro-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida;
9.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)picolinamida;
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC
10.
2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
11.
(S)-2-(2-metNpiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(pirroNdin-3-NaiTiino)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida;
12.
6'-amino-N-(2-morfolinooxazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida;
13.
6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[4,5-c]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida;
14.
6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[5,4-b]piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida;
15.
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
16.
6'-amino-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-carboxamida;
17.
N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida;
18.
3-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)benzamida;
19.
2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)benzamida;
20.
2-(2-metNpiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
21.
N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida;
22.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)picolinamida;
23.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
24.
N-(2,5-dimorfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
25.
N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida;
26.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida;
27.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida;
28.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida;
29.
2-(2-hidroxipiridin-3-N)-N-(2-morfolmo-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
30.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-hidroxipiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida;
31.
2-(2-metoxipiridin-4-N)-N-(2-morfolmo-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
32.
2-(2-metNpiridin-3-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
33.
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
34.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
35.
2-(6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
36.
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida;
37.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metilpiridin-3-il)oxazol-4-carboxamida;
38.
(S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC
39.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
40.
(R)-N-(5-(3-aminopirroNdin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
41.
(R)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-iTietNpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
42.
(S)-2-(3-aminopirroNdin-1-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol- 4-carboxamida;
43.
(S)-6-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida;
44.
(S)-6-(3-aminopirroNdin-1-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida;
45.
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol- 4-carboxamida;
46.
(S)-N-(5-cidopropil-2-morfolmooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(3-hidroxipirroNdin-1-N)oxazol-4- carboxamida;
47.
(S)-2-(3-aminopirroNdin-1-N)-N-(5-cidopropN-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
48.
hidrocloruro de 2-(2-metNpiridin-4-N)-N-(5-(piperidin-1-N)-2-(pirroNdin-1-il)oxazol[4,5- b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
49.
hidrocloruro de N-(2-(2,6-dimetNmorfoNno)-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
50.
hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)-6-(1-metiMH-pirazol-4- il)picolinamida;
51.
6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-(2-morfolmo-5-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida;
52.
hidrocloruro de N-(2,5-di(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-3-N)oxazol-4- carboxamida;
53.
N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida;
54.
2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
55.
2-(2-hidroxipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
56.
N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metoxipiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
57.
2-(6-metoxipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
58.
2-(2-metoxipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
59.
(S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
60.
2-(6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
61.
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4-
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC carboxamida;
62.
(S)-6-(3-ammopirroNdin-1-N)-N-(2-morfoNno-5-(pipendin-1-N)tiazol[4,5-b]pindin-6- il)picolinamida;
63.
(S)-6-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6- il)picolinamida;
64.
(S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)picolinamida;
65.
(S)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)picolinamida;
66.
(S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
67.
(S)-N-(5-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
68.
(S)-2-(3-aminopirroNdin-1-N)-N-(5-cidopropN-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
69.
N-(5-cidopropN-2-morfolmotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpmdin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
70.
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
71.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpmdin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
72.
(S)-N-(5-ciclopropil-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)picolinamida;
73.
(S)-N-(5-ddopropN-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(3-hidroxipirroNdin-1-N)oxazol-4- carboxamida;
74.
(S)-N-(5-ddopropN-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-6-(1-(2-hidroxipropN)-1H-pirazol-4- il)picolinamida;
75.
(S)-N-(5-ddopropN-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(1-(2-hidroxipropN)-1H-pirazol-4- il)oxazol-4-carboxamida;
76.
N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida;
77.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida;
78.
(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida;
79.
(S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1- il)picolinamida;
80.
N-(5-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida;
81.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)tiofen-2-carboxamida;
82.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)furan-2-carboxamida;
83.
(S)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
84.
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC 4-carboxamida
85.
(R)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
86.
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2- carboxamida;
87.
N-(5-(azetidin-1-N)-2-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
88.
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
89.
2-(2-metNpiridm-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(pirroNdin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
90.
5-(2-metNpiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6-N)furan-2- carboxamida;
91.
N-(5-(azepan-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
92.
hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)tiazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida;
93.
N-(5-(azetidin-1-N)-2-morfoNnotiazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
94.
(R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
95.
(R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4- il)furan-2-carboxamida;
96.
(S)-6-(1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin- 6-il)picolinamida
97.
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2- carboxamida
98.
hidrocloruro de N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida
99.
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida;
100.
N-(5-(3-fluorofenil)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida;
101.
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2- carboxamida;
102.
N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2- carboxamida;
103.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida;
104.
N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida;
105.
(R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3- il)oxazol-4-carboxamida;
106.
N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoxipiridin-3-
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC il)oxazol-4-carboxamida;
107.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-5-(2-metNpiridin-4- il)furan-2-carboxamida;
108.
(S)-N-(5-(3-hidroxipirroNdin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-5-(2-metNpiridin-4- il)tiofen-2-carboxamida;
109.
N-(5-(azetidin-1-N)-2-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
110.
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)oxazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
111.
5-(2-metNpiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(piperidin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)furan-2- carboxamida;
112.
N-(5-(azetidin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
113.
2-(2-metNpiridin-4-N)-N-(2-morfoNno-5-(pirroNdin-1-N)oxazol[4,5-b]piridin-6-N)oxazol-4- carboxamida;
114.
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-5-(2-metNpiridin-4-N)furan- 2-carboxamida;
115.
(R)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-5-(2-metNpiridin-4- il)furan-2-carboxamida;
116.
N-(5-(furan-3-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol-4- carboxamida;
117.
N-(5-(3-fluoropiperidin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol- 4-carboxamida;
118.
N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinooxazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol- 4-carboxamida;
119.
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-N)-2-morfoNnooxazol[4,5-b]piridin-6-N)-2-(2-metNpiridin-4-N)oxazol- 4-carboxamida;
120.
(S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
121.
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oxazol-4- carboxamida;
122.
N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida;
123.
N-(5-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
124.
N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4- il)oxazol-4-carboxamida;
125.
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida;
126.
N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
127.
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6- il)oxazol-4-carboxamida;
128.
hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5-
5
10
15
20
25
30
35
No. de Ejemplo
Nombre IUPAC
b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
129.
hidrocloruro de 5-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5- b]piridin-6-il)furan-3-carboxamida;
130.
hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5- b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
131.
hidrocloruro de 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazol[4,5- b]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida;
132.
N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4- carboxamida;
133.
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il)oxazol-4-carboxamida;
134.
hidrocloruro de N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)- 2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; e
135.
hidrocloruro de N-(5-(2-hidroxipiridin-4-il)-2-morfolinotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. Una composicion farmaceutica, que comprende por lo menos un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo y un vetftculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
16. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento.
17. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad o afeccion mediado por IRAK4.
18. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 17, en donde el trastorno o enfermedad o afeccion mediado por IRAK4 se selecciona del grupo que consiste en cancer, trastorno inflamatorio, enfermedad autoinmune, trastorno metabolico, trastorno hereditario, enfermedad relacionada con hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, afeccion asociada con la muerte celular, trastorno oseo destructivo, agregacion de plaquetas inducida por trombina, enfermedad hepatica y trastorno cardiovascular.
19. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 18, en donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en un tumor solido, tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, rinon, tftgado, estomago, vagina, ovarios, tumores gastricos, mama, vejiga, colon, prostata, pancreas, pulmones, cuello uterino, tesftculos, piel, huesos o tiroides; sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma multiple, cancer gastrointestinal, un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferacion epidermica, psoriasis, hiperplasia prostatica, neoplasia, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma pulmonar de celulas no pequenas, linfomas, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma papilar, seminoma, melanoma; malignidades hematologicas seleccionadas de leucemia, linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL), DLBCL similar a celulas B activadas, leucemia linfocftica cronica (CLL), linfoma linfodtico cronico, linfoma por efusion primario, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocftica aguda, leucemia pro-linfocftica de celulas B, linfoma linfoplasmacftico, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma esplenico de la zona marginal, linfoma de celulas B grandes intravascular, plasmacitoma y mieloma multiple.
20. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 18, en donde el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en alergia ocular, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis primaveral, rinitis alergica, trastornos hematologicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolftica, anemia aplasica, anemia de globulos rojos puros y trombocitopenia idiopatica), lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa cronica, miastenia grave, smdrome de Steven- Johnson, ceftaca idiopatica, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), smdrome de intestino irritable, enfermedad ceftaca, periodontitis, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad hepatica alcoholica, esclerosis multiple, oftalmopatfa endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad cronica, cirrosis biliar primaria, uveftis (anterior y posterior), smdrome de Sjogren, fibrosis pulmonar intersticial, artritis
psoriasica, artritis idiopatica juvenil sistemica, nefritis, vasculitis, diverticulitis, cistitis intersticial, glomerulonefritis (por ejemplo, que incluye smdrome nefrotico idiopatico o nefropatia por cambios mmimos), enfermedad granulomatosa cronica, endometriosis, enfermedad renal de leptospirosis, glaucoma, enfermedad retinal, cefalea, dolor, smdrome de dolor regional complejo, hipertrofia ca^aca, atrofia muscular, trastornos catabolicos, obesidad, retardo de 5 crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad carotiaca, insuficiencia cardfaca cronica, mesotelioma, displasia ectodermica anhidrotica, enfermedad de Behcet, incontinencia pigmentaria, enfermedad de Paget, pancreatitis, smdrome de fiebre periodica hereditaria, asma, lesion pulmonar aguda, smdrome de distres respiratorio agudo, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, sinusitis nasal, alergia ocular, enfermedades inducidas por sflice, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), fibrosis qrnstica, lesion 10 pulmonar inducida por acido, hipertension pulmonar, polineuropatia, cataratas, inflamacion muscular en conjuncion con esclerosis sistemica, miositis de cuerpos de inclusion, miastenia grave, tiroiditis, enfermedad de Addison, liquen plano, apendicitis, dermatitis atopica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo de injerto cronico, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, artritis reumatoide juvenil, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, 15 fascitis, purpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatia de inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumorna, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, colitis ulcerativa, vasculitis, vulvitis, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, 20 escleroderma, vitiligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigo paraneoplasico, epidermolisis bullosa adquirida, gota aguda y cronica, artritis gotosa cronica, psoriasis, artritis psoriasica, artritis reumatoide, Smdrome Periodico Asociado con la Criopirina (CAPS) y osteoartritis.
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