RS65452B1 - Postupak za pripremu pde4 inhibitora - Google Patents

Description

Opis pronalaska

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja koja imaju inhibitornu aktivnost sa fosfodiesterazom (PDE4) formule (I). Otkrivanje procesa za izolovanje kristalizacijom jedinjenja (I), njegove upotrebe za pripremu farmaceutskih kompozicija za inhalaciju u kombinaciji sa pogodnim nosačima ili nosačima i solvatima i kristalnim oblicima jedinjenja formule (I) je ovde dato. Sintetisani proizvod je pogodan za upotrebu u farmaceutskim aplikacijama, na primer u lečenju respiratornih bolesti.

Pozadina pronalaska

[0002] Jedinjenja formule (I) u kojima je n 0 ili 1

sa hemijskim nazivima (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il) -etil estar i (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etil estar, dobijen prema pronalasku, može se koristiti u profilaktičke svrhe ili za simptomatsko ublažavanje širokog spektra stanja uključujući respiratorne poremećaje kao što su hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), astma svih tipova i stanja alergijskih bolesti kao što je atopijski dermatitis i alergijski rinitis.

[0003] Navedena jedinjenja su otkrivena u VO 2010/089107 kao moćni inhibitori PDE4 koji imaju odličnu selektivnost LPDE4.

[0004] Postupci za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1 i njihovih analoga, takođe su otkriveni u VO 2010/089107.

REZIME PRONALASKA

[0005] Ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I). [0006] Konkretno, pronalazak je usmeren na proces za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1 i hiralni atom ugljenika obeležen zvezdicom u formuli ispod pokazuje (S) konfiguraciju.

[0007] Navedena jedinjenja su terapeutski korisna zbog njihovog delovanja kao inhibitora PDE4, tako da se srodne farmaceutske kompozicije koje ih sadrže mogu koristiti u prevenciji i lečenju respiratornih bolesti kao što su COPD (hronični bronhitis i emfizem), astma, alergijski rinitis i atopijski dermatitis; alergijska stanja bolesti, inflamatorni artritis; Kronova bolest; reperfuziona povreda miokarda i mozga; cistična fibroza, arterijska restenoza, ateroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pireza, dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcem; sistemski eritematozni lupus, folikularne i široke piodermije, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Begetova bolest, anafilaktoidni purpura nefritis, inflamatorna bolest creva, leukemija, multipla skleroza, gastrointestinalna oboljenja, autoimuna bolest; neurološki i psihijatrijski poremećaji; moždani udar i povreda kičmene moždine.

[0008] Pronalazak se odnosi na posebno efikasan postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) alternativnog onom koji je otkriven u gore citiranom prethodnom dokumentu o stanju tehnike.

[0009] Ova metoda je posebno povoljana u poređenju sa poznatom metodom jer obezbeđuje jednostavniju i bezbedniju proceduru, sa poboljšanom kontrolom parametara procesa i reproduktivnošću, smanjenim brojem koraka sinteze i međuizolacije, većom efikasnošću atoma, smanjenim količinama rastvarača, većim prinosima stvaranja proizvoda i smanjenjem nečistoća.

[0010] Ova metoda je takođe posebno pogodana za proizvodnju u industrijskom obimu.

[0011] Termodinamički stabilan kristalni oblik jedinjenja formule (I) gde je n 1, koji će se u daljem tekstu nazivati Formom A, koji se karakteriše visokim nivoom hemijske čistoće i kristalnosti, kao i dobrim kvalitetom rukovanja za farmaceutsku upotrebu, može biti dobijene prema postupku pronalaska.

[0012] Kristalni oblik A, za koji su dati njegovi karakteristični pikovi u obrascu difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) i opsegu topljenja, može se selektivno proizvesti kristalizacijom korišćenjem odgovarajućih rastvarača i radnih uslova, kao u sledećem detaljnom odeljku.

[0013] Otkrivanje procesa za dobijanje pomenutog oblika A, koji obuhvataju kristalizaciju ili rekristalizaciju pod odabranim uslovima, je ovde dato.

[0014] Navedeni kristalni oblik A može se koristiti u profilaktičke ili terapeutske svrhe, na primer u prevenciji i/ili lečenju inflamatorne ili opstruktivne respiratorne bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD).

[0015] Solvati jedinjenja formule (I) gde n je 1 se takođe dobijaju korišćenjem odgovarajućih rastvarača, opisani su procesi za dobijanje navedenih solvata.

[0016] Konkretno, solvat jedinjenja formule (I) se dobija iz etanola i razlikuje se na osnovu njegovih karakterističnih pikova u obrascu difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) i njegovog karakterističnog opsega topljenja.

DEFINICIJE

što je uobičajeno shvatano od strane prosečnog stručnjaka u struci kojoj ovaj predmet pripada.

[0018] Termin 'visoki nivo hemijske čistoće' odnosi se na kristalni oblik u kome je ukupna količina nečistoća koja se lako može detektovati određenim standardnim metodama analize, kao što je tankoslojna hromatografija (TLC) ili tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), manja od 5 %, poželjno manje od 2,5%, čak manje od 1,0, ili poželjnije čak manje od 0,5% v/v.

[0019] Termin "visok nivo kristalnosti" odnosi se na kristalni oblik u kome je procenat kristalnosti jednak ili veći od 90%, poželjno veći od 95% v/v kako je određeno standardnim metodama analize, kao što je difrakcija rendgenskih zraka na prahu ili mikrokalorimetrija.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0020]

Slika 1 je termički trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1.

Slika 2 je Ramanov spektar solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu n 1.

Slika 3 je XRPD obrazac solvata iz etanola jedinjenja formule (I) pri čemu je n 1.

Slika 4 je termički trag diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog oblika A iz etil acetata/n-heptana. Slika 5 je Ramanov spektar kristalnog Oblika A iz etil acetata/n-heptana.

Slika 6 je XRPD obrazac kristalnog Oblika A iz etil acetata/n-heptana, snimljen na Bruker D8 Advance pomoću Rendgenske Difrakcione Cevi tipa KFL Cu 2k.

Slika 7 je XRPD obrazac kristalnog Oblika A iz izopropil acetata.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0021] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)

gde je n 0 ili 1, koji proces obuhvata:

a) reagovanje jedinjenja formule (II)

gde je n 0 ili 1, sa jedinjenjem formule (III)

pri čemu je X izabran između -NHSO2Me i -NOz, a Z je izabran između -OH, hlora, broma, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6) alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril(C1-C6)alkilkarboniloksi da bi se dobilo jedinjenje formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 ili jedinjenje formule (IV).

pri čemu n ima gore navedena značenja; i, kada se jedinjenje formule (IV) dobije u koraku (a):

b) redukovanje u odgovarajuće jedinjenje formule (V)

gde je n 0 ili 1, i njegovo reagovanje sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde n ima gore navedena značenja;

i gde je jedinjenje formule (II) u koraku (a) dobijeno u skladu sa bilo kojim od alternativnih koraka (c1) koji nije u skladu sa pronalaskom ili (c2) nije prema pronalasku ili (c3) pomoću

dde je n 0 ili 1 da bi se dobilo jedinjenje formule (VII)

gde je n 0 ili 1, i zatim enantioselektivno redukovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja; ili c2) hromatografsko odvajanje jedinjenja formule (VI) gde je n 0 ili 1, da bi se dobilo i jedinjenje formule (II) i jedinjenje formule (VIII).

pri čemu n ima gore navedena značenja;

i opciono oksidaciju jedinjenja formule (VIII) dobijenog u koraku (c2) u odgovarajuće jedinjenje formule (VII) koje se zatim redukuje u jedinjenje formule (VI) pri čemu je n 0 ili 1 i ponovo se obrađuje u sledećem procesu hromatografskog odvajanja; ili

c3) reagovanje intermedijera formule B"

sa intermedijerom formule D

gde je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa i n ima gore navedena značenja, da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (VII), i naknadno enantioselektivno redukovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja; i pri čemu se sva jedinjenja formule (I), (II), (IV), (V) ili (VII) u kojima je n 1 mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0.

[0022] U ovom opisu, i ako nije drugačije predviđeno, veza sa simbolom

u formuli (VI) označava racemsku mešavinu dva enantiomera (R) i (S)

[0023] Veza sa simbolom

u formulama (I) i (II) označava enantiomer (S), dok veza sa simbolom.

u formuli (VIII) označava enantiomer (R).

[0024] Termin linearna ili račvasta (C1-C6) alkil grupa označava linearnu ili razgranatu alkil grupu sa od 1 do 6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec. -butil, terc-butil, n-pentil, n-heksil i slično.

[0025] Termin (C1-C6) arilalkil se odnosi na (C1-C6) alkil grupe koje su dalje supstituisane arilom.

[0026] Termin linearna ili razgranata (C1-C6) alkoksi grupa označava bilo koji alkil-oksi lanac u kome alkil predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika, na primer metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi, n-heksiloksi i slično, poželjno metoksi.

[0027] Termin ariloksi grupa označava bilo koju aril grupu koja je povezana sa ostatkom molekula preko atoma kiseonika, tj. aril-O- grupe. U ovom obimu, i ukoliko nije drugačije predviđeno, aril označava aromatični karbociklični prsten ili aromatični heterociklični prsten, na primer koji sadrži 5 ili 6-člane prstenove sa od 1 do 3 heteroatoma ili heteroatomske grupe izabrane između N, NH, O ili S. Poželjna je fenoksi grupa.

[0028] Termin arilalkoksi označava bilo koji (C1-C6) alkoksi supstituisan sa jednom ili više aril grupa, kao što je gore definisano. Poželjan je benziloksi.

[0029] Termin arilalkilkarboniloksi označava bilo koji (C1-C6)alkilkarboniloksi supstituisan sa jednom ili više aril grupa, kao što je gore definisano, poželjno benzilkarboniloksi.

[0030] Termin halid, kada se odnosi na metansulfonil halid u koraku (b) procesa pronalaska, označava hlorid i bromid.

[0031] U poželjnom izvođenju, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1, pri čemu proces obuhvata reakciju, u koraku (a), jedinjenja formule (II) gde n ima gore navedena značenja sa jedinjenjem formule (III) gde je X NHSO2Me i Z ima gore navedena značenja.

[0032] U skladu sa alternativnim poželjnim izvođenjem, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1, pri čemu proces obuhvata reakciju, u koraku (a), jedinjenja formule (II) gde n ima gore navedena značenja sa jedinjenjem formule (III) gde je X -NO2i Z ima gore navedena značenja.

[0033] Otkriven je proces za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1, pri čemu postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule (II) dobijenog u koraku (c1), oksidacijom jedinjenja formule ( VI) u jedinjenje navedena značenja.

[0034] Otkriven je proces za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1, pti čemu proces obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) dobijenog u koraku (c2), hromatografskim razdvajanjem jedinjenja formule ( VI) da se dobije i jedinjenje formule (II) i formule (VIII), gde n ima gore navedena značenja.

[0035] Otkriven je proces za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1, pri čemu proces obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) dobijenog u koraku (c2), hromatografskim odvajanjem jedinjenja formule ( VI) da se dobije i jedinjenje formule (II) i formule (VIII), pri čemu n ima gore navedena značenja, a zatim oksiduje jedinjenje formule (VIII) u odgovarajuće jedinjenje formule (VII) koje će se naknadno redukovati u jedinjenje formule (VI) koje se može reciklirati u daljoj hromatografskoj separaciji.

[0036] Pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinj

enja formule (I) gde je n 0 ili 1, pri čemu postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) dobijenog u koraku (c3), reagovanje intermedijera formule B"

sa intermedijerom formule D

da se dobije direktno jedinjenje formule (VII) i zatim ga enantioselektivno redukuje da da bi se dobilo jedinjenje formule (II) gde n ima gore navedena značenja.

[0037] U skladu sa dodatnim poželjnim izvođenjem, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 1, pri čemu postupak obuhvata oksidaciju jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0.

[0038] Alternativno, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 1 polazeći od jedinjenja formule (II) gde je n 1, koje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (II) pri čemu je n 0.

[0039] Alternativno, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 1 polazeći od jedinjenja formule (IV) gde je n 1, koje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (IV) pri čemu je n 0.

[0040] Alternativno, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 1 polazeći od jedinjenja formule (V) gde je n 1, koje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (V) gde je n 0.

[0041] Otkriven je proces za dobijanje jedinjenja formule (I) gde je n 1 polazeći od jedinjenja formule (VI) gde je n 1, koje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule ( VI) gde je n 0.

jedinjenja formule (VII) gde je n 1, koje se dobija oksidacijom odgovarajućeg jedinjenja formule (VII) gde je n 0.

[0043] Prema koraku (a) pronalaska, proces obezbeđuje dobijanje jedinjenja formule (I) ili formule (IV) reakcijom jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) pri čemu n, X i Z imaju gore navedena značenja.

[0044] Otkriveno je da, kada se koristi jedinjenje formule (III) u kojoj je Z -OH, reakcija se izvodi u prisustvu reagensa za kuplovanje izabranog od DCC, CDI, HATU, HBTU, TBTU, DMTMM, COMU, EDCI , sa ili bez HOBt, sa ili bez organske baze kao što je TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, piridin i DMAP, u rastvaraču izabranom od dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil etil acetata, izohloropropil acetata, izohloropropil acetata, izohloropropil acetata hlorobenzena i njihove smeše.

[0045] Kada je jedinjenje formule (III) acil hlorid ili bromid, ili aktivirani estar i mešani anhidrid, reakcija se izvodi kao što je gore opisano bez prisustva reagensa za kuplovanje.

[0046] Poželjno, gornja reakcija sa jedinjenjem formule (III) gde je X –NHSO2Me se izvodi sa CDI i DBU u etil acetatu.

[0047] U alternativnom poželjnom izvođenju, kada se reakcija izvodi sa jedinjenjem formule (III) gde je X -NO2, tako da se dobije jedinjenje formule (IV), gornja reakcija se vrši sa EDCI i DMAP u DMF.

[0048] Prema koraku (b) procesa, koji se opciono izvodi kada se polazi od jedinjenja formule (III) gde je X -NO2u koraku (a), jedinjenje formule (IV) gde n ima gore navedena značenja se prvo redukuje u odgovarajući amino derivat formule (V), a zatim pravilno reaguje sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

[0049] Poželjno, korak redukcije se izvodi sa redukcionim agensom izabran između vodonika, cikloheksadiena, amonijum formata, mravlje kiseline, gvožđa, kalaj dihlorida, kalaja, nikl hlorida, nikla, litijum aluminijum hidrida, natrijum aluminijum hidrida, litijum borohidrida, natrijum borohidrida, kalijum borohidrida i natrijum hidrosulfita.

[0050] U još poželjnijem izvođenju, kada se reakcija izvodi sa vodonikom, cikloheksadienom, amonijum formatom i mravljom kiselinom, tada se reakcija izvodi u prisustvu katalizatora izabranog od katalizatora na bazi paladijum-platinumor nikla, ili se bira između grupa koju čine paladijum na ugljeniku, paladijum na barijum sulfatu i paladijum na kalcijum karbonatu.

[0051] U još poželjnijem izvođenju, kada se koristi mravlja kiselina, reakcija se izvodi u prisustvu amonijaka ili amina, poželjno trietilamina.

[0052] Pogodan rastvarač za gornji korak redukcije se bira između vode, metanola, etanola, izopropanola, nbutanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THF, dioksana, 2-metoksietil etar, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihove smeše.

[0053] Poželjnije, reakcija se izvodi sa vodonikom sa paladijumom na drvenom uglju u etil acetatu.

[0054] Sledeća reakcija jedinjenja formule (V) sa metansulfonil halidom se izvodi u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše i u prisustvu baze poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hiswdroksida, litijum karbonata , cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamina), DIPEA (Hunig baze, diizopropiletilamina), NMM (N-metilmorfolina), DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en), DBO (1,4-Diazabiciclo[2.2.2]oktana), piridina i DMAP (4-dimetilaminopiridina); u slučaju da se piridin koristi u višku, drugi rastvarači se mogu izbeći.

[0055] Poželjno, reakcija se izvodi sa trietilaminom u dihlorometanu.

[0056] Prema koraku (c1) izvan obima pronalaska za dobijanje jedinjenja formule (II), jedinjenje formule (VI) se prvo oksiduje u odgovarajući keto derivat formule (VII) koji se zatim enantioselektivno redukuje u jedinjenje formule (II).

[0057] Oksidacija se poželjno izvodi u prisustvu oksidacionog agensa izabranog od metalnog oksida kao što je MnOz, hipervalentnog joda, kao što je 2-jodoksibenzoeva kiselina (IBKS) ili Dess-Martin perjodinan, oksidanata na bazi dimetilsulfoksida (Svern) kao što je sumpor trioksid piridin kompleksa, u rastvaraču izabranom između vode, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, dimetil sulfoksida, sulfolana, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, THF, dioksana i njihovih smeša.

[0058] Još poželjnije da se reakcija izvodi sa MnO2u toluenu ili sa Svern oksidantom u DMSO. Jedinjenje formule (VI) se može dobiti iz intermedijara formule B.

[0059]

i intermedijer formule D gde je n=0

kao što je opisano u WO 2010/089107.

[0060] Prema koraku (c3) za dobijanje jedinjenja formule (II), intermedijer formule B'

se konvertuje u intermedijer formule B"

reakcijom sa tionil hloridom, hlorovodonikom ili sumpornom kiselinom u metanolu, etanolu, izopropanolu, nbutanolu, t-butanolu, benzil alkoholu sa ili bez drugog rastvarača, ili reakcijom sa relativnim alkil halidom u prisustvu rastvarača izabranih između metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, tetrahidrofurana, dioksana, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, i njihove smeše i baze izabrane između natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamina), DIPEA (Hunig baze, diizopropiletilamina), NMM (Nmetilmorfolina), piridina.

[0061] Poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa kalijum karbonatom u dimetil foramidu ili dimetil acetamidu.

[0062] Intermedijer B' se može dobiti oksidacijom intermedijera B sa oksidacionim agensom odabranim između vodonik peroksida, organske perkiseline, poput persirćetne kiseline, ili m-hloroperbenzoeve kiseline, ili mineralne perkiseline kao što je persulfurna kiselina ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4), u prisustvu odgovarajućih rastvarača kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, izopropil acetat, acetonitril i njihove smeše. Još poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa Oxone® u metanolu.

[0063] Alternativno, intermedijer B" se može dobiti direktno iz intermedijera B oksidacijom sa Oxone® u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču.

[0064] Alternativno, intermedijer B" može biti pripremljen iz konverzije intermedijara C' u intermedijer C".

Pinnerovom reakcijom sa sumpornom kiselinom u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču, nakon čega sledi alkilacija sa ciklopropil bromidom u prisustvu rastvarača odabranog od toluena, benzola, ksilena, tetrahidrofurana, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butilmetil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, hloroforma, hlorobenzena i njihove smeše i baze izabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamina), DIPEA (Hunig baza, diizopropiletil-amina), NMM (N-metilmorfolina), DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en), DBO (1,4-Diazabiciclo[2.2.2]oktana), piridina i DMAP (4-dimetilaminopiridina).

[0065] Intermedijer B" se zatim konvertuje u odgovarajući keto derivat formule (VII) reakcijom sa intermedijerom D u prisustvu baze poželjno izabrane između litijum diizopropilamida (LDA), butil litijuma, heksil litijuma, pentil litijuma, litijum bis(trimetilsilil)amida (LHMDS), natrijum bis(trimetilsilil)amida, kalijum t-butilata, u prisustvu odgovarajućih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropiletar, -butilmetil etar i njihove smeše.

Sledeći korak enantioselektivne redukcije se poželjno izvodi sa redukcionim agensom odabranim između vodonika u prisustvu hiralnog kompleksa teškog metala koji je prethodno formiran ili formiran in-situ. Do formiranja in situ može doći reakcijom Ru-, Rh- ili Ir-kompleksa kao što su RuCl2(PPh3)3, [Ru(p-cimen)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2ili [IrCI2(Cp*)]2sa hiralnim ligandom kao što je SL-N004-1 ((S)-4-terc-butil-2-[(S)-2-(bis(1-fenil)fosfino)ferocen-1-il]oksazolin,), SL-N003-1((R)-4-izopropil-2-[(R)-2-(difenilfosfino)-ferocen-1-il]oksazolin), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-p-tozil-1,2-difeniletilendiamin),(S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-mezil-1,2-difeniletilendiamin), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-Bis(4-metoksifenil)-3-metil-1, 2-butandiamin), (1R, 2S)-1-amino-2-indanol.

[0067] Gornja reakcija redukcije se poželjno izvodi u prisustvu baze, poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum C1-C4alkoholata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum C1-C4alkoholata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksid, litijum karbonat, litijum C1-C4alkoholati, cezijum hidroksid, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, trietilamin, piridin i 4-dimetilaminopiridin.

[0068] U još poželjnijem izvođenju, reakcija se izvodi sa kompleksom formiranim in situ reakcijom RuCl2(PPh3)3i hiralnog liganda SL-N004-1, u toluenu i u prisustvu vodenog rastvora natrijum hidroksida.

[0069] Alternativno, jedinjenja formule (II) i (VIII) se mogu razdvojiti preparativnom hiralnom hromatografijom; može se primeniti šaržna procedura punjenjem hiralne kolone rastvorom racemata (VI) u nekoliko ciklusa i sakupljanjem eluiranih frakcija razdvojenih enantiomera. Treba razmotriti proceduru simuliranog pokretnog sloja (SMB) da bi se odvojila velika količina materijala.

[0070] Povoljno, prema alternativnoj realizaciji pronalaska procesa, kada se jedinjenja formule (II) i (VIII) razdvoje pomoću preparativnih hiralnih HPLC tehnika, jedinjenje formule (VIII) može se prikladno ponovo konvertovati u jedinjenje formule ( VI) oksidacijom do odgovarajućeg derivata formule (VII) i naknadnom redukcijom i ponovnom obradom u sledećem procesu hromatografskog odvajanja, kao što je ranije objavljeno.

[0071] Redukcija se može nastaviti sa litijum aluminijum hidridom, natrijum aluminijum hidridom, litijum borohidridom, natrijum borohidridom, kalijum borohidridom u rastvaraču kao što je voda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, toluen, benzen, THF , dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, tbutil metil etar i njihove smeše.

[0072] Treba razumeti da se sva jedinjenja pronalaska u kojima je n 0 mogu transformisati u odgovarajuća jedinjenja u kojima je n 1 oksidacijom, sa oksidacionim agensom odabranim od vodonik peroksida, organske perkiseline, poput persirćetne kiseline ili m-hlorperbenzoeve kiseline ili mineralne perkiseline kao što je persulfurna kiselina ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4), u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine voda, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, aceton, izopropil keton, metil etil keton, metil izobutil keton, THF, dioksan, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, sirćetna kiselina i mešavine.

[0073] Poželjnije, gornja reakcija se vrši na (I) ili na (II) gde je n 0 sa Oxonom® u vodi i metanolu.

[0074] Iz svega gore navedenog, jasno je da kada se pripremaju jedinjenja formule (I) prema bilo kojoj od gore navedenih varijanti procesa, opcione funkcionalne grupe unutar polaznih materijala ili njihovih intermedijera i koje mogu dovesti do neželjenih sporednih reakcija, moraju biti pravilno zaštićeni u skladu sa konvencionalnim tehnikama. Slično, konverzija ovih poslednjih u slobodna jedinjenja bez zaštite može se izvesti prema poznatim procedurama.

[0075] Intermedijeri jedinjenja formule (IV) i (V) i gde je n 0 ili 1 su otkriveni:

[0076] Jedinjenja formule (VI), kao polazni materijali ovog procesa, su poznata ili se mogu dobiti prema poznatim metodama.

[0077] Kao primer, jedinjenja formule (VI) i njihovo dobijanje su otkriveni u WO 2010/089107.

[0078] Otkriveno je jedinjenje formule (III) gde je X –NHSO2Me i Z je -OH.

[0079] Drugi početni materijali formule (III) su poznati ili se lako pripremaju prema poznatim metodama.

derivata gde je X-NO2redukcijom ovih poslednjih na amino derivate i njihovom naknadnom reakcijom sa metansulfonil halidom, u suštini kao što je ranije prijavljeno.

[0081] Slično, dobijanje jedinjenja formule (III) gde Z je -OH može se dobiti konvencionalnom hidrolizom odgovarajućih estarskih derivata.

[0082] U ovom obimu, reakcija hidrolize koja se, na primer, dešava na jedinjenju formule (III) gde je Z metoksi može se lako izvesti u prisustvu pogodne baze izabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata; rastvarač se bira između vode same ili u smeši sa metanolom, etanolom, izopropanolom, n-butanolom, tbutanolom, dimetil sulfoksidom, sulfolanom, toluenom, benzenom, ksilenom, THF, dioksanom i njihovim smešama.

[0083] Poželjnije je da se reakcija hidrolize estara u slobodnu kiselinu u kojoj je Z -OH izvodi sa NaOH u THF i vodi.

[0084] Slično, priprema jedinjenja formule (III) gde Z nije -OH može se izvršiti prema dobro poznatim tehnikama esterifikacije ili transesterifikacije ili počevši od relativnog estra 3-hidroksi4-nitrobenzoeve kiseline.

[0085] Kada se dobije jedinjenje (I) u kome je n 0 ili 1, ono se može prečistiti kristalizacijom ili drobljenjem iz jednog ili više rastvarača, poželjno odabranih između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, tbutanola, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil karbon acetata, dihlorofatanacetata, poželjno izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan i metilcikloheksan ili njihova smeša.

[0086] Reakcija se poželjno izvodi u etil acetatu sa n-heptanom.

[0087] Otkriven je postupak za izolovanje kristalizacijom jedinjenja (I) i njegovu upotrebu za pripremu farmaceutskih kompozicija za inhalaciju u kombinaciji sa pogodnim nosačima ili agensima.

[0088] Takođe je otkriven proces za pripremu kristala Forme A od etil acetata i n-heptana, koji karakterišu sledeći karakteristični XRPD pikovi: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;28,61 i 25,82 ± 0.2 stepeni/2 teta.

[0089] Kristalni oblik A je koristan za prevenciju i/ili lečenje inflamatorne ili opstruktivne respiratorne bolesti kao što je astma ili hronična opstruktivna plućna bolest (COPD).

[0090] Otkriven je postupak za dobijanje solvata jedinjenja formule (I).

[0091] Otkriven je proces za pripremu solvata jedinjenja formule (I) iz etanola, koji karakterišu sledeći karakteristični XRPD pikovi: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 i 28,53 ± 0.2 stepeni/2 teta.

[0092] Farmaceutske kompozicije se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja formule (I) gde je n 0 ili 1 pripremljenih prema pronalasku i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. U zavisnosti od prirode medicinske bolesti ili stanja koje se leči, i tipa pacijenta, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane tako da se isporučuju bilo kojim pogodnim putem, uključujući oralni, intravenski, parenteralni, inhalacioni, intranazalni, lokalni, subkutani, intramuskularni, rektalno, vaginalno. Pogodni oblici doze uključuju poznate formulacije kao što su tablete, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem, masti, gelovi, kreme, supozitorije, kapi za oči, transdermalni flasteri, sirupi, rastvori, suspenzije, aerosoli, rastvori za rasrpšivače, sprejevi za nos itd. poželjno izvođenje kompozicija je formulisana za isporuku inhalacijom ili intranazalnim putevima, na primer u rastvoru ili suspenziji aerosola, kao suvi prah za inhalaciju ili u spreju za nos.

[0093] Pogodni ekscipijenti uključuju nosače, razblaživače, sredstva za vlaženje, emulgatore, veziva, obloge, punila, glidante, lubrikante, dezintegrante, konzervanse, surfaktante, pH puferske supstance i slično. Primeri ekscipijenata i njihove upotrebe dati su u Priručniku za farmaceutske ekscipijense, 5. izdanje. (2006), ur. Rove et al., Pharmaceutical Press

[0094] Doze jedinjenja pronalaska mogu zavisiti od različitih faktora uključujući određenu bolest koja se leči, ozbiljnost simptoma, put primene, učestalost intervala doziranja, određeno jedinjenje koje se koristi, efikasnost, toksikološki profil i farmakokinetički profil jedinjenja.

[0095] Povoljno, jedinjenja formule (I) u kojima je n 0 ili 1 mogu se davati, na primer, u dozi koja se sastoji između 0,001 i 1000 mg/dan, poželjno između 0,1 i 500 mg/dan, još poželjnije između 0,2 i 2000 mg/dan i još poželjnije između 0,1 i 4000 mg/dan.

[0096] Jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 dobijena prema pronalasku se mogu koristiti u profilaktičke svrhe ili za simptomatsko olakšanje za širok spektar stanja, uključujući: respiratorne poremećaje kao što je hronični bronhitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD) i astma svih vrsta. Međutim, jedinjenja formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 se mogu primenjivati za prevenciju i/ili lečenje bilo koje bolesti u kojoj je podrazumevana aktivnost PDE4 receptora i poželjna je inhibicija aktivnosti PDE4 receptora, ili bolesnog stanja koje je posredovano aktivnošću PDE4 (na primer, bolest u kojoj je PDE4 prekomerno izražen ili preaktivan). Primeri alergijski konjunktivitis, prolećni konjunktivitis, eozinofilni granulom, psorijaza, inflamatorni artritis, reumatoidni artritis, septički šok, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, reperfuzijska povreda miokarda i mozga, hronični glomerulonefritis, endotoksični šok, cistična fibroza, arterijska restenoza, ateroskleroza, keratoza, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, pireza, dijabetes melitus, pneumokonioza, toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcem, seboroneksični ekcem, seboroneksični ekcem svrab u anogenitalnom području, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni eritematozni lupus, sistemski eritematozni lupus, folikularne i široke piodermije, endogene i egzogene akne, akne rozacea, Behcetova bolest, anafilaktoidna purpura, neftična bolest purpurne groznice, infarkt, gastrointestinalne bolesti, autoimune bolesti i slično.

[0097] Oni takođe uključuju neurološke i psihijatrijske poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amilolateroskleroza (ALS), atrofija više sistema (MSA), šizofrenija, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Pikova bolest, depresija, moždani udar i povreda kičmene moždine.

Šema 1

Šema 3

Šema 5

Detaljan opis pronalaska

[0098] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde je n 0 ili 1 prema sledećim koracima.

[0099] Put A – intermedijer (VI) gde je n 0 ili 1, dobijen prema proceduri opisanoj u WO 2010/089107 Primer 1, oksiduje se u (VII) gde je n 0 ili 1 u prisustvu oksidacionog agensa izabranog od metala oksid kao što je MnOz, hipervalentni jod, kao što je 2-jodoksibenzoeva kiselina (IBKS) ili Dess-Martin perjodinan, oksidanti na bazi dimetilsulfoksida (Swern) kao što je kompleks sumpor trioksida piridina. Sinteza se poželjno izvodi u rastvaraču koji se bira između vode, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, dimetil sulfoksida, sulfolana, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil acetata, izobutil etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, tetrahidrofurana (THF), dioksana i njihove smeše. Reakcija se poželjno izvodi sa MnO2u toluenu ili sa Swern oksidantom u DMSO (nije prema pronalasku).

[0100] Jedinjenje formule (VII) se može dobiti reakcijom intermedijera formule B"

gde je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, sa intermedijerom formule D

pri čemu n ima gore navedena značenja, u prisustvu baze poželjno odabrane između litijum diizopropilamida (LDA), butil litijuma, heksil litijuma, pentil litijuma, litijum bis(trimetilsilil)amida (LHMDS), natrijum bis(trimetilsilil)-amida, kalijuma t-butilata, u prisustvu pogodnih rastvarača kao što su toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, metil-tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butilmetil etar i njihove smeše.

[0101] Poželjnije, R je metil i na gornju reakciju utiče LIHMDS u THF.

[0102] Jedinjenje B" se može dobiti iz jedinjenja B' reakcijom sa tionil hloridom, hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom u metanolu, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, benzil alkoholu sa ili bez drugih rastvarača, ili reakcijom sa srodnim alkil halidom u prisustvu odgovarajućih rastvarača kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, mešavina dihlorida i acetonitrila i baza poželjno odabranih između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamina), DIPEA (Hietilamin), DIPEA (H) -amina), NMM (N-metilmorfolina), piridina.

[0104] Jedinjenje B' se može dobiti od jedinjenja B sa oksidacionim agensom odabranim od vodonik-peroksida, organske perkiseline, poput persirćetne kiseline, ili m-hloroperbenzoeve kiseline, ili mineralne perkiseline kao što je persulfurna kiselina ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1 /2K2SO4), u prisustvu odgovarajućih rastvarača kao što su voda, metanol, etanol, izopropanol, nbutanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, izopropil acetat, izopropil acetat i njihove mešavine. Poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa Oxone® u metanolu.

[0105] Alternativno, intermedijer formule B" može se dobiti iz intermedijara formule C" alkilacijom sa bromometilciklopropanom u prisustvu baze poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, TEA (trietilamina), DIPEA (Hunig baza, diizopropiletilamina), NMM (N-metilmorfolina), piridina, DBU, DBO, DMAP i u odgovarajućim rastvaračima kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-butil metil etar, etil acetat, izopropil acetat, acetonitril, dihlorometan i njihovih smeša. Još poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa kalijum karbonatom u dimetil foramidu.

[0106] Intermedijer C" se može dobiti iz intermedijera C' Pinnerovom reakcijom u prisustvu alkohola i Luisove kiseline odabrane od hlorovodonika, bromovodonika, sumporne kiseline, alkan sulfonskih kiselina kao što je metan sulfonska kiselina, aril sulfonskih kiselina kao što je benzen sulfonska kiselina, aluminijum tribromid, aluminijum trihlorid, titanijum(IV) tetrahlorid, titanijum(IV) izopropoksid Kalaj(IV) hlorid, bor trifluorid, bor trihlorid, gvožđe(III) hlorid, gvožđe(III) bromid, aluminijum izopropoksid, tionil hlorid, oksalilmetilsilil hlorid hlorid (TMSCl), trimetilsilil triflat (Me3SiOTf), sa ili bez odgovarajućeg rastvarača kao što je dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, tetrahidrofuran, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, t-butil metil etar i njihove smeše, poželjnije, gornja reakcija se izvodi sa sumpornom kiselinom u metanolu.

[0107] Naknadna enantioselektivna redukcija (VII) gde je n 0 ili 1 daje pojedinačni enantiomer (II) gde je n 0 ili 1.

[0108] Redukcioni agens se bira između vodonika u prisustvu hiralnog kompleksa teškog metala koji je prethodno formiran ili formiran in situ reagujući Ru-, Rh- ili Ir-kompleks kao što je RuCl2(PPh3)3, [Ru (p-cimen)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2ili [IrCI2(Cp*)]2sa hiralnim ligandom kao što je SL-N004-1 ((S)-4-tert-butil-2-[(S)-2 -(bis(1-fenil)fosfino)ferocen-1-il]oksazolin), SLN003-1 ((R)-4-izopropil-2-[(R)-2-(difenilfosfino)-ferocen-1-il] oksazolin), (S,S)-Ts-DPEN((1S,2S)-(-)-N-p-tozil1,2-difeniletilendiamin), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-mezil-1,2-difeniletilendiamin), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-bis(4-metoksifenil)-3-metil-1,2-butandiamin), (1R, 2S)-1-amino-2-indanol. Reakcija se izvodi u prisustvu baze, poželjno odabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum C1-C4alkoholata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum C1-C4alkoholata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, litijum C1-C4alkoholata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, trietilamina, piridina i 4-dimetilaminopiridina.

[0109] Sinteza se poželjno izvodi u rastvaraču koji je izabran između vode, metanola, etanola, izopropanola, nbutanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihovih smeša.

[0110] Reakcija se poželjno izvodi sa kompleksom formiranim in situ reakcijom RuCl2(PPh3)3i hiralnog liganda SL-N004-1 u toluenu u prisustvu vodenog rastvora natrijum hidroksida.

[0111] Alternativno, (II) gde je n 1 se dobija oksidacijom (II) gde je n 0 sa oksidacionim agensom odabranim od vodonik peroksida, organske perkiseline, poput persirćetne kiseline, ili m-hloroperbenzoeve kiseline, ili mineralne perkiseline kao što je persulfurna kiselina ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1 /2K2SO4). Reakcioni rastvarač se bira između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil etil izobutila , THF, dioksana, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, sirćetne kiseline i njihove smeše. Reakcija se poželjno izvodi sa Okone® u vodi i metanolu.

[0112] Put B (nije prema pronalasku) - Alternativno za put A, intermedijeri (II) i (VIII) u kojima je n 0 ili 1 se dobijaju iz (VI) gde je n 0 ili 1 preparativnim hiralnim HPLC razdvajanjem od enantiomera.

[0113] Može se primeniti šaržna procedura punjenjem hiralne kolone rastvorom racemata (VI) u nekoliko serija i sakupljanjem eluiranih frakcija razdvojenih enantiomera. Treba razmotriti proceduru simuliranog pokretnog sloja (SMB) da bi se odvojila velika količina materijala.

[0114] Kada se jedinjenja formule (II) i (VIII) razdvoje preparativnim hiralnim HPLC tehnikama, jedinjenje formule (VIII) može se prikladno ponovo konvertovati u jedinjenje formule (VI) oksidacijom do odgovarajućeg derivata formule (VII ) i naknadnu redukciju i ponovnu obradu u procesu hromatografskog odvajanja, kao što je ranije objavljeno.

[0115] Na ovaj način, reciklažom (VIII), konačni prinosi jedinjenja formule (I) mogu se dalje povećati.

razgranatog (C1-C6)alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6)alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril(C1-C6)alkilkarboniloksi, Z je zaštitna grupa koja se može uvesti i ukloniti korišćenjem standardnih procedura prema "Protective Groups in Organic Synthesis" od Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) i "Protective Groups in Organic Chemistry" od J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973)

[0117] Intermedijer (III), gde je X-NHSO2Me i Z je kao što je definisano gore, može se stoga dobiti pod dobro poznatim uslovima počevši od metil estra 3-ciklopropilmetoksi-4-metanesulfonilamino-benzoeve kiseline, dobijenog kao što je opisano u WO2007/089107, Primer 18 ili prema istom putu sinteze počevši od relativnog estra 3-hidroksi-4-nitrobenzoeve kiseline.

[0118] Intermedijer (III), gde je X-NHSO2Me i Z je kao što je definisano gore, pretvara se u (III) gde je Z-OH hidrolizom u bazi, poželjno izabranoj iz grupe koju čine natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, litijum hidroksid, litijum karbonat, cezijum hidroksid, cezijum karbonat; rastvarač je izabran između vode samostalno ili u smeši sa metanolom, etanolom, izopropanolom, n-butanolom, t-butanolom, dimetil sulfoksidom, sulfolanom, toluenom, benzenom, ksilelom, THF, dioksanom i njihovim smešama. U poželjnom izvođenju reakcija se izvodi sa NaOH u THF i vodi.

[0119] Put C - jedinjenje (I) u kome je n 0 ili 1 se dobija kondenzacijom intermedijera (III) gde je X –NHSO2Me i Z je -OH, sa (II) gde je n 0 ili 1 u prisustvu reagensa za kuplovanje odabranog od CDI (1,1'-karbonildiimidazol), HATU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat), HBTU (O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat), TBTU (O-(benzotriazol-1-il) )-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat), DMTMM (4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid), COMU ((1 -Cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat), EDCI (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid) i DCC (N,N'-dicikloheksilkarbodiimid), ili reagensa koji može da konvertuje karboksilnu kiselinu u acil hlorid, acil bromid, aktivirajući estar ili mešani anhidrid, sa ili bez HOBt (1-hidroksibenzotriazol), sa ili bez organske baze kao što je TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, piridin i, DMAP u rastvaraču izabranom iz grupe koju čine dimetil sulfoksid, sulfolan, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil pirolidon, toluen, benzen, ksilen, aceton, izopropil keton, metil etil keton, metil izobutil keton, THF, dioksan, 2-metoksietil etar, dietil etar, izopropil etar, t-metil-butil etar, t-propil acetat acetat, acetonitril, dihlorometan, hloroform, hlorobenzen i njihove smeše.

[0120] Kada je jedinjenje formule (III) acil hlorid ili bromid, ili aktivirani estar i mešani anhidrid, reakcija se izvodi kao što je gore opisano bez prisustva reagensa za kuplovanje.

[0121] U poželjnom izvođenju reakcija se vrši sa CDI i DBU u etil acetatu.

[0122] Intermedijer (IV), gde je n 0 ili 1, dobija se kondenzacijom (III) gde je X-NO2, sa (II) gde je n 0 ili 1, pod istim uslovima opisanim gore za kondenzaciju (III) gde je X –NHSO2Me sa (II). U poželjnom izvođenju reakcija se izvodi sa EDCI i DMAP u DMF.

[0123] Intermedijer (V), gde je n 0 ili 1, dobija se redukcijom (IV), gde je n 0 ili 1, sa redukcionim agensom izabranim iz grupe koju čine vodonik, cikloheksadien, amonijum format, mravlja kiselina, gvožđe, kalaj dihlorid, kalaj, nikl hlorid, nikl, litijum aluminijum hidrid, natrijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid, natrijum borohidrid i kalijum borohidrid natrijum hidrosulfit. U slučaju upotrebe vodonika, cikloheksadiena, amonijum formata i mravlje kiseline, reakcija se izvodi u prisustvu katalizatora, poželjno na bazi paladijum-platine ili nikla, poželjnije izabran između paladijuma na ugljeniku, paladijuma na barijum sulfatu, i paladijuma na kalcijum karbonatu. Kada se koristi mravlja kiselina, reakcija se izvodi u prisustvu amonijaka ili amina, poželjno trietilamina.

[0124] Pogodni rastvarači za gore navedene korake redukcije su izabrani između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, toluena, benzena, ksilena, THFa, dioksana, 2-metoksietila, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila i njihove smeše. U poželjnoj realizaciji, reakcija se izvodi sa vodonikom sa paladijumom 5% na prahu aktivnog ugljenika, tipa A103038, sulfidovan u etil acetatu.

[0125] U drugom poželjnom izvođenju reakcija se izvodi sa vodonikom sa platinom na drvenom uglju u etil acetatu.

[0126] Jedinjenje (1), gde je n 0 ili 1, se dobija reakcijom (V), gde je n 0 ili 1, sa metansulfonil hloridom u prisustvu odgovarajućih rastvarača izabranih između toluena, benzena, ksilena, tetrahidrofurana, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butilmetil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, hloroforma, hlorobenzena i njihove smeše i baza poželjno izabranih iz grupe koju čine natrijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidrid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, litijum hidroksid, litijum karbonat, cezijum hidroksid, cezijum karbonat, cezijum bikarbonat, TEA (trietilamin), DIPEA (Hunig baza, diizopropiletilamin), NMM (N-metilmorfolin) DBU (1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en), DBO (1,4-Diazabiciclo[2.2.2]oktan), piridin i DMAP (4-dimetilaminopiridin), piridin; u slučaju da se piridin koristi u višku, drugi rastvarači se mogu izbeći.

[0127] Reakcija se poželjno izvodi sa trietilaminom u dihlorometanu.

odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0, kao gore opisano za oksidaciju jedinjenja (II) gde je n 0 do jedinjenja (II) gde je n 1.

[0129] Kada se dobije jedinjenje (I) u kome je n 0 ili 1, ono se može prečistiti kristalizacijom ili drobljenjem iz jednog ili više rastvarača, poželjno odabranih između vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, tbutanola, toluena, benzena, ksilena, acetona, izopropil ketona, metil etil ketona, metil izobutil ketona, THF, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butil metil etra, etil acetata, izopropil karbon acetata, dihlorofatanacetata, poželjno izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan i metilcikloheksan ili njihova smeša. Reakcija se poželjno izvodi u etil acetatu sa n-heptanom.

[0130] Tako, na primer, kristalni oblik A može biti pripremljen u prisustvu etil acetata/heptana ili izopropil acetata.

[0131] Reakcija se može izvesti u reaktoru, gde se jedinjenje formule (I) dodaje zajedno sa jednim ili više rastvarača izabranih sa gornje liste, a suspenzija se može mešati dok se zagreva do temperature između 50-90°C dok se ne završi rastvaranje čvrste materije. Suspenzija se može hladiti između 0-5 °C tokom 1-5 sati, filtrirati i osušiti.

[0132] Kada se kristalizacija izvede u prisustvu etanola, može se dobiti solvat jedinjenja formule (I).

[0133] Reakcija se može izvesti počevši od jedinjenja formule (I), u jednom ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metilcikloheksan i dihlorometan, pri čemu se dobija rastvor koji se može koncentrovati i zatim dodati sa etanol. Rastvor se može koncentrovati i dobijena suspenzija može ohladiti na temperaturi između 0-10°C i mešati 1-5 sati. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana etanolom i osušena na temperaturi između 25-55°C tokom 10-30 sati.

[0134] Pronalazak će u daljem tekstu biti detaljnije ilustrovan u sledećim primerima.

Primer 1

Priprema 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(metilsulfonamido)benzojeve kiseline (intermedijer (III), X = -NHSO2Me, Z=-OH)

[0135]

(III), X = -NHSO2Me, Z =-OMe (III), X = -NHSO2Me, Z = -OH (III) pri čemu je X –NHSO2Me i Z je -OMe dobijen je kao što je opisano u WO 2010/08910, Primer 18. To jedinjenje (6,0 kg) i 18 L THF su stavljeni u reaktor. Odvojeno, 6,6 kg 35% v/v natrijum hidroksida i 21 L prečišćene vode su pomešani i prebačeni u reaktor i smeša je zagrejana do 65°C dok je sav THF destilovan. Nakon završetka hidrolitičke reakcije, bazni rastvor je polako prebačen u drugi reaktor koji sadrži rastvor od 24 L prečišćene vode i 7,2 kg 37% v/v hlorovodonične kiseline, održavajući temperaturu ispod 40°C i mešajući 15 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 24 L vode. Vlažna čvrsta supstanca (III) (16,6 kg ) je ponovo stavljena u reaktor zajedno sa 60 L etil acetata, zatim zagrejana do refluksa da se destiluje 30 L rastvarača. 12,6 L heptana je stavljeno u reaktor i smeša je držana uz mešanje 15-30 minuta. Zatim je ohlađena na 5°C i držana uz mešanje 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, a reaktor i ostatak nakon filtriranja su isprani sa 12 L heptana. Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom u statičkoj sušari sa posudom. Dobijeno je 6235 g bele čvrste supstance (prinos 93,9%).

[0136]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 7.40 - 7.71 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 1.11 - 1.42 (m, 1 H), 0.50 - 0.67 (m, 2 H), 0.18 - 0.41 (m, 2 H).

Primer 2

Priprema 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)etanona (intermedijer (VII), n = 0)

Primer 1.

[0138] Alternativni postupci za dobijanje intermedijera (VII), n= 0:

Postupak sa MnO2

[0139] 5 kg (VI) gde je n 0, rastvoreno je u 30 L toluena u reaktoru; U organsku smešu je dodato 3,15 kg aktiviranog MnO2i suspenzija je zagrevana na refluksu 3 sata. Smeša je ohlađena na 50°C i MnO2je filtriran na celitu. Organski rastvor je stavljen u reaktor i toluen je destilovan do 3 preostale zapremine. 20 L 2-propanola je dodato u reaktor i ponovo koncentrovano do 2 preostale zapremine, da bi se uklonila cela količina toluena. Dodatnih 20 L 2-propanola je dodato i rastvarač je delimično destilovan da bi se u reaktoru dobile 4 preostale zapremine. Suspenzija je ohlađena i držana uz mešanje na 10°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana i vlažna čvrsta supstanca osušena u vakuum pećnici na T=50°C tokom 12 sati dajući belu čvrstu supstancu (4.12 kg, 82.8% prinos).

[0140] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2009018909, Primer 2 (intermedijer 1b)

Postupak Swern

[0141] Trietilamin (4,5 mL, 32 mmol) je dodat u kapima u rastvor alkohola (VI) gde je n 0, (5,0 g, 12,4 mmol) u DMSO (15 mL), uz mešanje na 25°C. Kompleks piridina.SO3(5,0 g, 31 mmol) se dodaje u porcijama na oko 1 sat, tako da unutrašnja temperatura šarže ne poraste iznad 35°C. Reakciona smeša se meša na 25°C tokom 4 sata i zatim ugasi vodom ( 60 mL) i 10% ak. H2SO410% (10 mL). Dobijena smeša je mešana na 25°C i čvrsta supstanca je filtrirana i isušena na 50°C pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 4,6 g (92% prinos) čistog ketona (VII) kao bezbojne čvrste supstance.

Postupak sa IBX

[0142] (VI) gde je n 0, (1,0 g, 2,5 mmol) je dodat u jednom porciji u suspenziju 2-jodoksibenzoeve kiseline (IBKS) (0,9 g, 3,2 mmol), pripremljenu prema literaturi (JOC 1999, str. 4537) , u DMSO (5 mL), i dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 1 h, a zatim na 50°C tokom 2 h. Reakcija je ugašena sa 10% ak. rastvorom kalijum karbonata (40 mL) nakon hlađenja na 25°C i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio keton (VII) u kvantitativnom prinosu.

Postupak sa sIBX®

[0143] Komercijalno dostupan sIBKS® („Stabilizovani IBKS“, formulacija IBKS-a u belom prahu koji se sastoji od mešavine benzoeve kiseline (22%), izoftalne kiseline (29%) i o-jodoksibenzoeve kiseline (49%) iz SIMAFEKS-a) (2.0 g, 3,2 mmol) je dodato u jednoj porciji u rastvor (VI) gde je n 0 (1,0 g, 2,5 mmol) u acetonu (15 mL) na 25°C, dobijena smeša je refluksovana 2,5 sata, ohlađena na 25°C i zatim ugašena sa 10% ak. rastvorom natrijum sulfita (10 mL) i 10% ak. rastvorom kalijum karbonata (40 mL). Smeša je mešana na 25°C 0,5 h i čvrsta supstanca je filtrirana, da bi se dobio keton (VII) gde je n 0 u kvantitativnom prinosu.

Postupak sa DMP

[0144] Dess-Martin perjodinan (DMP) (1,3 g, 0,31 mmol) je dodat u jednoj porciji u rastvor alkohola (VI) gde je n 0 (1,0 g, 2,5 mmol) u acetonu (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 25-30°C tokom 1 h i ugašena sa 10% ak. rastvorom natrijum metabisulfita (10 mL) i 15% ak. ratvorom kalijum karbonata (30 mL). Smeša je mešana na 25°C 0,5 h i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo (VII) gde je n 0 u kvantitativnom prinosu.

Priprema 3,5-dihloro-4-metil-l-oksi-piridina (intermedijer A)

[0145]

[0146] 3,5-dihloro-4-metil-piridin (0,5 g, 3,08 mmol) i Oxone® (1,5 g, 4,62 mmol) su suspendovani u 8:3 smeši metanola i vode (5,5 ml) u balonu od 25 ml. Suspenzija je mešana i zagrejana na 55°C tokom 10-15 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijena sirova čvrsta supstanca je suspendovana uz mešanje u vrućem toluenu (80°C) tokom 20 minuta. Heterogeni vrući rastvor je zatim filtriran i matične tečnosti su ohlađene do sobne temperature dajući talog čvrste supstance. Čisti proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca nakon mešanja na 0-5°C tokom 30 minuta i filtracije (0.43 g, 78% prinos).

Primer 2B (nije prema pronalasku)

Priprema (R/S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)etanola (intermedijer (VI) , n = 1)

[0147]

[0148] U balon sa tri grla od 50 ml pod atmosferom azota dodati su intermedijer A (0,4 g, 2,25 mmol) i intermedijer B (0,78 g, 3,22 mmol) i rastvoreni u suvom THF (5 ml). Mešani rastvor je ohlađen na -35°C. Kalijum terc-butilat (0,3 g, 2,67 mmol) je dodat u porcijama u rastvor na 10 minuta. Posle 60 minuta reakcije na -35°C, rastvor je ugašen sa 25% vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml). EtOAc (8 ml) i voda (8 ml) su dodati u suspenziju i mešani, faze su razdvojene i organska faza je ekstrahovana i isprana sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Organski rastvarač je zatim osušen na Na2SO4i uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirovu belu čvrstu supstancu. Ovo je kristalizovano iz vrućeg toluena dajući belu čvrstu supstancu (0.40 g, 42% prinos).

Primer 3

Priprema (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloropiridin-4-il)etanola (intermedijer (II), n = 0)

[0150] 2,40 kg (VII) gde je n 0 je rastvoreno u 23 L toluena u reaktoru. Reaktor je degaziran azotom. Solvias vlasnički ligand SL-N004-1 i RuCI2(PPh3)3dodati su u 2 L Schlenk balon i osušeni i degazirani toluen (1,2 L) je dodat. Smeša je zagrevana na 80°C tokom 1 h i zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu (RT). Rastvor katalizatora i 298 mL degaziranog vodenog rastvora 0,5 M NaOH su zatim dodati u reaktor. Reaktor je zatvoren i degaziran azotom i postavljen pod vodonikom od 10 bara. Smeša je zagrejana na 35°C pod konstantnim pritiskom od 10 bara. Nakon ukupnog vremena reakcije od 19 sati, grejač je isključen. Reaktor je ohlađen do sobne temperature i vodeni sloj je uklonjen. Organska faza je isprana dva puta sa 0,5 L vode; vodena faza je ponovo ekstrahovana sa 1 L toluena koji je dodat organskoj fazi. 240 g ugljenika za obezbojavanje (Norit CAP Super) je dodato u rastvor toluena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Ugljenik je filtriran i ostatak na filter papiru je ispran sa 1,5 L etil acetata. Žućkasti rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 2,38 kg sirovog vlažnog materijala. Rastvoren je u 1,5 L izopropil acetata na 60°C uz mešanje, dodato je 9 L prethodno zagrejanog heptana (50°C) i smeša je mešana na 60°C. Rastvor je ostavljen da iskristališe i polako ohlađen na sobnu temperaturu uz mešanje. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je smeša ohlađena na 0°C tokom 1 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Prinos je bio 2,1 kg (87% prinos, 95,0% ee).

Primer 4

Razdvajanje (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1 -piridin-4-il)etanola i (S)-1-(3) -(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)etanol (intermedijeri (VIII) (nije prema pronalasku) i (II), n = 0)

[0151]

[0152] Hromatografsko odvajanje je izvedeno na 3000 g (VI) gde je n 0, u šarži koristeći Chiralpak IC 20mm-250x76 mm kolonu i dihlorometan/etanol 95/5 v/v kao mobilnu fazu. Rastvor racemata (VI) je dodat u nekoliko serija na vrhu hiralne kolone i sakupljene su eluirane frakcije odvojenih enantiomera sakupljenih na dnu kolone. (II) je kristalizovan iz koncentrovane smeše za eluiranje DCM/EtOH obogaćene etanolom. Dobijeno je 1440 g (prinos 48%) željenog enantiomera (II) gde je n 0 sa HPLC čistoćom >99,5% i HPLC hiralnom čistoćom >99,5%. Takođe je dobijeno 1470 g (prinos 49%) drugog enantiomera (VIII) gde je n 0 sa HPLC čistoćom >99% i HPLC hiralnom čistoćom >99%.

Primer 4A

Razdvajanje (R)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)etanola i (S)- 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)etanol (intermedijeri (VIII) (nije prema pronalasku) i (II), n = 1)

[0154] U analogiji sa Primerom 4, hromatografsko odvajanje pomoću Chiralpak IC 20mm-250x76 mm kolone i metanola kao mobilne faze može se izvesti na rastvoru racemske (VI) gde je n 1, da bi se dobio željeni enantiomer (II) gde je n 1 sa visokom HPLC čistoćom i HPLC hiralnom čistoćom. Drugi enantiomer (VIII) gde je n 1 sa visokom HPLC čistoćom i HPLC hiralnom čistoćom takođe se može dobiti.

Primer 5

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzoeve kiseline-1-(3ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I), n = 0)

[0155]

[0156] 75 g (III) gde je X-NHSO2Me i Z je -OH, suspendovano je u 750 ml DCM; U delovima je dodato 42,5 g N,N-karbonildiimidazola i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Dodato je 375 ml toluena, a zatim 85 g (II) gde je n 0 i smeša je zagrejana na refluksu. DCM je uklonjen destilacijom, zatim je suspenzija mešana na 100°C preko noći. Dobijeni rastvor je ohlađen na 40°C, dodat je 500 ml etil acetata i ispran rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Proizvod je izolovan kristalizacijom iz etil acetat/heptan, i rekristalizovan sa istom smešom rastvarača da bi se dobila bela čvrsta supstanca (recovery 129 g, 73% prinos).

[0157] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 15.

Primer 6

Priprema 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estra (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzoeve kiseline (jedinjenje (I), n = 1)

Postupak sa H2O2/sirćetnom kiselinom

[0159] 73 g (I) gde je n 0, dodato je u balon, zatim 150 ml toluena i 290 ml sirćetne kiseline i 75 ml 35% H2O2i smeša je zagrevana do 80°C tokom 8 sati. Smeša je ohlađena do 50°C, dodato je 750 ml etil acetata i vodena faza je uklonjena; organska faza je isprana vodom i 10% vodenim rastvorom NaHCO3do alkalnog pH i rastvarač je uklonjen destilacijom. Sirovi materijal je prečišćen kristalizacijom iz 375 ml etil acetata i 225 ml n-heptana i osušen u statičkoj sušari sa posudom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (recovery 65,1 g, prinos 87,1%).

[0160] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 17.

Primer 7

Priprema (S)-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)-etanola (intermedijer (II), n=1)

[0161]

Postupak sa H2O2/sirćetnom kiselinom

[0162] 490 g (II) gde je n 0, stavljeno je u reaktor zajedno sa 1960 ml glacijalne sirćetne kiseline. Smeša je zagrejana do 50°C, a zatim je postepeno dodato 980 ml vodonik peroksida 30-35% u vodi i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi 16 sati. Polako je dodato 2000 ml prečišćene vode i (II) gde je n=1 istaloženo kao čvrsta supstanca. Suspenzija je ohlađena na 10°C i držana uz mešanje 3 sata. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana sa 1000 ml vode. Vlažna čvrsta supstanca (II) gde n je 1 je ponovo suspendovana u 2000 ml vode tokom 2 sata i u 2000 ml diizopropil etra tokom 3 sata. Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom. Dobijeno je 433 g bele čvrste supstance (85% prinos).

[0163] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 7.

Postupak sa Oxone®

[0164] 456 g of Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1 /2K2SO4) 1,2 L vode su dodati u reaktor i smeša je mešana na ST. Dodato je 400 g (II) gde je n 0 i 3,2 L metanola i smeša je zagrevana do 70°C tokom 3 sata. Dodato je još 50°C. Vodena faza je ispuštena, a organska faza je isprana sa 800 ml vode i koncentrovana pod vakuumom do 1,5 L. Dodato je 4 L toluena i smeša je koncentrovana pod vakuumom do 2,5 L dok je započeto taloženje proizvoda. Suspenzija je ohlađena na 10°C i držana uz mešanje 1,5 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 800 ml toluena. Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom u statičkoj sušari sa posudom. Dobijeno je 288 g bele čvrste supstance (prinos 72%).

[0165] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 7.

Primer 8

Priprema 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estra (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzoeve kiseline (jedinjenje (I), n = 1)

[0166]

[0167] 100 g (III) gde je X NHSO2Me i Z je -OH i 1 L etil acetata stavljeno je u reaktor. 57 g karbonildiimidazola je dodato u delovima uz mešanje na 40°C, zatim je smeša mešana 60 min. Dodato je 123 g (II) gde je n=1 i 3,7 ml 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i smeša je zagrevana do 75°C pribl. 4 hrs. Organski rastvor je ispran sa 500 ml 1M HCl u vodi, sa 500 ml 5% vodenog rastvora NaHCO3i sa 500 ml 10% vodenog rastvora NaCl. Organska smeša je zagrejana do 70°C pod vakuumom i koncentrovana do 600 ml. Smeša je ohlađena na 50°C i dodato je 300 ml n-heptana. Rastvor je ostavljen da iskristališe, ohlađen na 5°C i držan uz mešanje 1,5 h. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom. Dobijeno je 168 g sirove čvrste supstance (82% prinos).

[0168] Karakterizacija proizvoda je opisana u WO 2010089107 Primer 17.

Primer 9

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)- etil estar (jedinjenje (I), n je 1) rastvoren iz etanola

[0169] Rastvor sirovog jedinjenja (I) gde je n 1 je dodat u reaktor od 1L. Dodati su DCM (90 ml) i EtOH (300 ml), bela suspenzija je mešana i zagrejana na refluksu do potpunog rastvaranja. DCM je destilovan i bela čvrsta supstanca je počela da se taloži. Rastvor etanola je dalje koncentrovan do 6-7 zapremina destilacijom dela EtOH, a zatim ohlađen na 0-5°C i mešan 120 minuta. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 30 ml EtOH. Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom u statičkoj sušari sa posudom. Dobijeno je 28,55 g bele čvrste supstance (95% prinos).

[0170] Jedinjenje formule (I) u kome je n 1 dobijeno kao solvat prema Primeru 9, ispitano je da bi se odredila tačka topljenja pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), Ramanove spektroskopije da bi se uočili vibracioni, rotacioni i niskofrekventni modovi i obrasci difrakcije rendgenskog zraka na prahu (XRPD).

[0171] Karakteriše ga

opseg topljenja od 87°-101°C određen DSC pri brzini skeniranja od 10°C/min.; obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji karakterišu sledeći XRPD pikovi (Bruker D8 Advance con Xray Difraction Tube tip KFL CuKα2): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 28,536 ± 0,2 stepena /2 theta.

Primer 10

Kristalizacija jedinjenja (I) gde je n 1 - Oblik A

Postupak od etil acetata/heptana

[0172] 5 g sirovog (I) gde je n je 1 stavljeno je u reaktor zajedno sa 30 ml etil acetata i suspenzija je mešana uz zagrevanje do 75°C do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Dodato je 15 ml n-heptana i rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu. Suspenzija je ohlađena na 5°C tokom 2 sata, filtrirana i osušena pod vakuumom. Dobijena je bela čvrsta supstanca, tzv. Oblik A (3,6 g, prinos 72%).

[0173] Jedinjenje formule (I) u kome je n 1 dobijeno kao oblik A prema Primeru 10, ispitano je da bi se odredila tačka topljenja pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), Ramanove spektroskopije da bi se posmatrali vibracioni, rotacioni i niskofrekventni modovi i obrasci difrakcije rendgenskog zraka na prahu (XRPD).

[0174] Karakteriše ga opseg topljenja od 144°-147°C određen DSC pri brzini skeniranja od 10°C/min.; obrazac difrakcije rendgenskih zraka na prahu koji karakterišu sledeći XRPD pikovi (Bruker D8 Advance con Xray Diffraction Tube type KFL CuKα2): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19, 1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09;28,61 i 25,82 ± 0.2 stepena/2 theta.

Postupak od izopropil acetata

[0175] 5 g sirovog (I) gde je n je 1 dodato je u balon sa 20 ml izopropil acetata i suspenzija je zagrevana na refluksu do potpunog rastvaranja. Smeša je ohlađena do 0°C i mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa 10 ml izopropil acetata. Vlažna čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom. Dobijeno je 4,05 g bele čvrste supstance, kristalnog oblika A (prinos 81%).

[0176] Karakterizacija proizvoda je opisana u primeru WO 2010089107

Primer 11 Oksidacija intermedijera (VII), n=0 do 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)etanon (intermedijer (VII), n=1)

[0177]

Postupak sa H2O2/sirćetnom kiselinom

[0178] 0,5 g (VII) gde je n 0 dodato je u balon od 50 ml zajedno sa 3 ml glacijalne sirćetne kiseline. Homogeni rastvor je zagrejan do 50°C, a zatim je postepeno dodat 1 ml vodonik peroksida 30-35% u vodi i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi 21 sat. Zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom i sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa eluiranjem u gradijentu (Heksan/EtOAc 85/15 do EtOAc 100%), dajući čisti proizvod u vidu bele čvrste supstance. (Prinos 50%).

Postupak sa Oxone®

[0179] 10 g (VII) gde je n 0 dodato je u balon zajedno sa 11,44 g Oxone®-a, 80 ml metanola i 30 ml vode. Smeša je zagrevana do 65°C tokom 5 sati i na RT tokom 48 sati. Alkohol je destilovan i dodato je 50 ml vode i 100 ml toluena. Smeša je zagrevana do potpunog rastvaranja čvrste supstance, vodena faza je ispuštena i organska faza je koncentrovana pod vakuumom do 70 ml. Suspenzija je ohlađena na 0°C i držana uz mešanje 1,5 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom u statičkoj posudi za sušenje. Dobijeno je 6,7 g bele čvrste supstance (prinos 60%).

[0180] (VII) gde je n 0 rastvoreno je u 10 ml THF, dodato je 0,34 g MCPBA (3-hlorperoksibenzoeva kiselina, 77% čistoće) i smeša je mešana na RT preko noći. HPLC kontrola je potvrdila skoro potpunu konverziju. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 50 ml 5% vodenog rastvora kalijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana sa još 50 ml baznog rastvora i osušena pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na sloju silikata sa smešom etil acetata i dihlorometana kao eluentom. Dobijeno je 0,22 g (VII) gde je n=1 (prinos 42%).

Primer 12 (nije prema pronalasku) Oksidacija intermedijera (VI), n=1 do 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi- piridin-4-il)etanon (intermedijer (VII), n = 1) [0181]

Postupak sa DMP

[0182] Alkohol (VI) gde je n 1 (1,0 g, 2,38 mmol) je suspendovan u acetonu (15 ml). Suspenzija je ohlađena uz mešanje na 0-5 °C u ledenom kupatilu. Dess-Martin perjodinan (1,4 g, 3,3 mmol) je zatim dodat u jednom delu. Reakcija je u početku bila egzotermna i posle 1 h je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Posle 20 sati reakcija je završena i ugašena dodatkom 10 mL 10% ak. natrijum metabisulfita i 30 mL 15% vodenog rastvora kalijum karbonata. Smeša je mešana na 25°C tokom 0,5 sati i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio keton (VII) gde je n 1 u kvantitativnom prinosu.

Primer 13

Priprema 3-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzoeve kiseline (intermedijer (III), Ks=-NO2i Z =-OH) [0183]

(III) gde je X-NO2a Z je -OMe je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u WO 2010/089107 Primer 18.

550 g (III) gde je X-NO2i Z je -OMe je dodat u reaktor, a zatim sa 1,65 L THF i 2,85 L 1 M vodenog rastvora litijum hidroksida. Smeša je zagrevana do 40°C tokom 1,5 h, a zatim ohlađena do ST. Dodato je 4,4 L etil acetata, a zatim 240 ml 37% vodenog rastvora HCl. Vodena faza je ispuštena, a organska faza je isprana dva puta sa 2,75 L vode i zatim koncentrovana pod vakuumom na 50°C, dodato je 1,65 L n-heptana na istoj sušnici sa posudama, dajući 337 g (III) gde je X-NO2i Z je -OH (73% prinos).

Primer 14

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzoeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estra (intermedijer (IV), n=0) [0184]

[0185] Intermedijer (III) gde je X-NO2, Z je -OH (80 g, 0,34 mol, ref.) i (II) gde je n 0 (109,1 g, 0,27 mol, 0,9 ekv.), EDC.HCl (193,9 g, 1.01 mmol, 3 ek), DMAP (20.6 g, 0.17 mol, 0.5 ek) i DMF (400 ml, 5 vol) su pomešani zajedno i zagrevani na 75°C preko noći. Rastvor je podeljen između vode i etil acetata, organska faza je isprana kiselim i baznim vodenim rastvorom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je kristalizovan sa EtOH (1200 ml), acetonom (100 ml). Dobija se bela čvrsta supstanca (101 g, prinos 60% u odnosu na (VIII)).

[0186]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 2 H), 7.97 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.61 - 7.80 (m, 2 H), 7.18 -7.32 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 6.27 (dd, J=9.70, 3.97 Hz, 1 H), 4.04 - 4.21 (m, 2 H), 3.89 - 4.02 (m, 2 H), 3.74 (dd, J=14.11, 9.70 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=13.89, 4.19 Hz, 1 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 0.49 - 0.65 (m, 4 H), 0.36 (qd, J=5.44, 5.29 Hz, 4 H).

Primer 15

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzoeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)- etil estar intermedijer (IV), n=1)

[0187]

(III) gde je X-NO2i Z je -OH (80 g, 0,34 mol, ref.), (II) gde je n 1 (113,9 g, 0,27 mol, 0,9 ekv.), EDC.HCl (193,9 g, 1,01 mmol, 3 ek), DMAP (20,6 g, 0,17 mol, 0,5 ek) i DMF (400 ml, 5 vol) su pomešani zajedno i zagrevani na 100°C preko noći. Rastvor je podeljen između vode i etil acetata, organska faza je isprana kiselim i baznim vodenim rastvorom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi materijal je kristalizovan sa EtOH (600 ml), acetonom (200 ml) i heptanom (200 ml). Dobija se bela čvrsta supstanca (71 g, 41% prinos u odnosu na intermedijer (II) gde je 1).

[0188]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 2 H), 7.97 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.62 - 7.83 (m, 2 H), 7.16 -7.32 (m, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.20 (dd, J=9.26, 4.41 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=7.06, 3.53 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=6.62 Hz, 2 H), 3.62 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 3.32 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 1.17 - 1.26 (m, 2 H), 0.49 - 0.67 (m, 4 H), 0.24 - 0.43 (m, 4 H).

Primer 16

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-aminobenzoeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)-etil estra (intermedijer (V), X=NH2i n=0)

[0189]

Postupak hidrogenacije

[0190] Reaktor je napunjen sa 2,5 g (IV) gde je n 0, 119 mg Pd/C katalizatora i 25 ml etil acetata. Reaktor je zatim zatvoren i zagrejan uz blago mešanje do unutrašnje temperature od 40°C. Reaktor je napunjen vodonikom na 4 bara. Posle 4 sata konverzija je završena. Katalizator je uklonjen filtracijom i rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 2,20 g proizvoda (90% prinos).

[0191]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 2 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 6.58-6.68 (m, 1 H), 6.20-6.28 (m, 1 H), 4.11 (bs, 2 H), 3.78-3.92 (m, 4 H), 3.69-3.79 (m, 1 H), 3.30-3.37 (m, 1 H), 1.178 - 1.32 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 4 H), 0.28 - 0.35 (m, 4 H).

Postupak sa SnCl2

[0192] 2 g (IV) gde je n 0 je rastvoreno u 20 ml THF i dodato je 4,34 g kalaj(II) hlorid dihidrata. Rastvor je mešan na 80°C preko noći. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 100 ml 5% vodenog rastvora KHCO3. Smeša je filtrirana da bi se uklonile istaložene soli i vodena faza je ispuštena. Organska faza je isprana sa dodatnim KHCO3i slanim rastvorom. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom (V) gde je n 0 kao žuto ulje (1,84 g, 97% prinos).

Primer 17

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-aminobenzoeve kiseline-1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi-piridin-4-il)-etil estra ( intermedijer (V), n = 1)

[0193]

Postupak hidrogenacije

[0194] Reaktor je napunjen sa 400 mg (IV) gde je n=1, 8 mg 1% Pt/C katalizatora i 4 ml etil acetata, zatvoren i zagrejan uz blago mešanje do 60°C, napunjen vodonikom na 4 bara i mešanje je nastavljeno 4 sata. Smeša je filtrirana da bi se uklonio katalizator i osušena pod vakuumom.

Postupak sa SnCl2

[0195] 1 g (IV) gde je n=1 rastvoreno je u 10 ml THF i dodato je 1,06 g kalaj(II) hlorid dihidrata. Rastvor je mešan na ST preko noći. Rastvarač je uparen pod vakuumom i 10 ml etil acetata i 10 ml 1M vodenog rastvora NaOH je dodato u sirovi proizvod. Vodena faza je ispuštena, a organska faza je isprana sa 10 ml 10% vodenog rastvora NaCl. Organski rastvarač je uklonjen i sirovi rastvor je suspendovan u dietil etru i mešan dok se ne dobije čvrsta supstanca; profiltriran je, ispran sa 4 ml dietil etra i osušen u statičkoj posudi za sušenje. Dobija se bela čvrsta supstanca (0,68 g, 71,3%).

[0196]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 2 H), 7.40 (dd, J=8.38, 1.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H), 6.64 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J=9.59, 4.30 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 2 H), 3.55 (dd, J=14.11, 9.92 Hz, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 0.47 - 0.65 (m, 4 H), 0.19 - 0.41 (m, 4 H).

Primer 18

Priprema (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilamino-benzoeve kiseline 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-piridin-4-il)-etil estra (jedinjenje (I), n = 0)

[0197]

polako dodat metansulfonil hlorid (0,11 g, 0,93 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakcija je zatim ugašena vodom (20 ml) i organski rastvarač je ekstrahovan i ispran sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa eluiranjem sa gradijentom (Heksan 100% do Heksan/EtOAc 60/40), dajući čisti proizvod kao bezbojno ulje (prinos 30%).

Primer 19

Oksidacija intermedijera (IV) gde je n 0 da bi se dobila (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-nitrobenzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1-oksi -piridin-4-il)-etil estar (intermedijer (IV), n = 1)

[0199]

Postupak sa H2O2/sirćetnom kiselinom

[0200] 0,5 g (IV) gde je n 0 stavljeno je u balon od 50 ml sa 3 ml glacijalne sirćetne kiseline. Rastvor je zagrejan do 55°C, zatim je postepeno dodat 1 ml vodonik peroksida (35%) i smeša je držana uz mešanje na istoj temperaturi 48 h. Dodato je 5 ml vode, proizvod je ekstrahovan etil acetatom i organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući proizvod kao žuto ulje (prinos 74%).

Postupak sa Oxone®

[0201] 0,3 g (IV) gde je n 0 stavljeno je u balon od 50 ml, a zatim 2,4 ml metanola, 1 ml vode i 215 mg Oxone®. Suspenzija je mešana na 55°C tokom 48 h i na 40°C tokom 72 h. Metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodato je 5 ml etil acetata. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 5 ml), organska faza je osušena pod Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući proizvod kao žućkasto ulje (prinos 96%).

Postupak sa MCPBA

[0202] 0,5 g (IV) gde je n 0 je rastvoreno u 10 ml THF, dodato je 0,22 g MCPBA (3-hloroperoksibenzoeva kiselina, 77% čistoće) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HPLC kontrola je potvrdila skoro potpunu konverziju. Rastvor je podeljen između 100 ml etil acetata i 50 ml 5% vodenog rastvora kalijum hidrogenkarbonata. Organska faza je isprana sa još 50 ml baznog rastvora i osušena pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na sloju silikata sa smešom etil acetata i dihlorometana kao eluenta. Dobijeno je 0,19 g (VII) (prinos 37%).

Primer 20

Metansulfonilacija (V) gde je n 1 da bi se dobila (S)-3-ciklopropilmetoksi-4-metansulfonilaminobenzoeva kiselina 1-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-fenil)-2-(3,5-dihloro-1- oksi-piridin-4-il)-etil estar (jedinjenje (I) gde je n 1)

[0204] 0,2 g (V) gde je n 1 (0,33 mmol) rastvoreno je u DCM (3 ml) i TEA (0,05 ml, 0,39 mmol), zatim je polako dodat metansulfonil hlorid (0,045 g, 0,07 ml) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakcija je zatim ugašena sa 1N HCl (10 ml) i organski rastvarač je ekstrahovan i ispran sa 5% vodenim rastvorom NaCl (10 ml). Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa eluiranjem sa gradijentom (Heksan/EtOAc 85/15 do EtOAc 100%), dajući čisti proizvod kao bezbojno ulje (prinos 30%).

Primer 21

Priprema metil estra 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline

[0205]

[0206] 100 g 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzaldehida (0,53 mol) je rastvoreno u MeOH (600 ml), dodat je čvrsti Oxone® (325 g, 1,06 mol) u porcijama za 1 sat i rastvor je mešan i zagrejan na 50-55°C tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 200 ml i dodata je voda (1 L). Dobijeni heterogeni rastvor je mešan na 50-55°C, zatim je dodat toluen (500 ml) i dvofazna smeša je snažno mešana. Vodena faza je ispuštena, a organska je isprana vodom (500 ml). Dodat je aktivni ugalj (10 g) i organski rastvor je mešan 20 minuta. Filtriran je na podlozi od celita, rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 2-3 zapremine i dobijeni rastvor je zagrejan na 80-90°C. Polako je dodat n-heptan (400 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i suspenzija je mešana na 0°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana na Buhnerovom levu i isprana sa n-heptanom (100 ml). Dobijena bela čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 70%).

Primer 22

Priprema metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzoeve kiseline

[0208] 873 g 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzaldehida (3,61 mol) rastvoreno je u MeOH (4,4 L), zatim je dodat čvrsti Oxone® (1,86 Kg, 6,06 mol) u porcijama za 1 sat, i rastvor je mešan i zagrevan na 55-60°C tokom 2 sata. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 1,6 L i dodata je voda (7 L). Dobijeni heterogeni rastvor je mešan na 50-55°C, zatim je dodat toluen (3 L) i dvofazna smeša je snažno mešana. Vodena faza je ispuštena, a organska je isprana vodom (3 L). Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom do 2-3 zapremine, a dobijeni rastvor je zagrejan na 80-90°C. Polako je dodat n-heptan (5,5 L). Smeša je ohlađena na -10°C i suspenzija je mešana na -10°C preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana na Buhnerovom levu i isprana sa nheptanom (1 L). Dobijena žuta čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (Prinos 52%).

Primer 23

Priprema 1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-1-piridin-4-il)etanona (intermedijer (VII), n = 0)

[0209]

[0210] Metil estar 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzoeve kiseline (30 g, 0,11 mol) i 3,5-dihloro-4-metil-piridin (21,4 g, 0,13 mol) su stavljeni u reaktor od 1 L i rastvoren u THF (120 ml). Homogeni rastvor je ohlađen na -10°C uz mešanje. 1M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (0,22 mol, 220 ml) je polako dodat tokom 30 minuta. Smeša je mešana na niskoj temperaturi 15-30 minuta, zatim ugašena sa 10% vodenim rastvorom HCl (250 ml) i zagrejana do sobne temperature. Etil acetat (300 ml) je dodat, i dvofazna smeša je snažno mešana 15-20 minuta. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa etil acetatom (150 ml). Ponovo sjedinjene organske faze su koncentrovane do 2 zapremine. Dodat je izopropanol (240 ml) i rastvor je ponovo koncentrovan supstance. Posle 3 sata čvrsta supstanca je filtrirana na Buhnerovom levku i isprana sa jednom zapreminom hladnog izopropanola. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom na ST. (prinos 90,5%).

Primer 24

Priprema metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline

[0211]

Postupak sa DMF i kalijum karbonatom

[0212] 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzoeva kiselina metil estar (5 g, 22,9 mmol), K2CO3(4,75 g, 34,4 mmol), NaI (0,34 g, 2,3 mmol) i bromo-metilciklopropan (3,7 g, 27,5 mmol) rastvoreni u DMF (25 ml) i heterogena smeša je mešana i zagrevana na 80°C dva sata. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 ml) uz mešanje. Heterogena smeša je hlađena na 0-5°C tokom 60-90 minuta i čvrsta supstanca je filtrirana na levku i isprana vodom (50 ml). Dobijena je narandžasta čvrsta supstanca. Osušen je pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (prinos 95,8%).

Primer 25

Priprema metil estra 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzoeve kiseline

[0213]

Procedura sa DMA, Potazijum Karbonat i Mel

[0214]

3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzoeva kiselina (50 g, 193,6 mmol) i K2CO3(28,1 g, 203,3 mmol) su suspendovani u DMA (400 ml) i suspenzija je zagrejana na 75-85° C. Rastvor MeI (32,97 gr, 232,0 mmol) u DMA (100 ml) je dodat kroz levak za kapanje u toku 1 sata. Na kraju dodavanja suspenzija je ohlađena na 0-5°C i dodata je voda (500 ml) uz mešanje. Došlo je do taloženja bele čvrste supstance. Heterogena hladna smeša je bela čvrsta supstanca. Osušen je pod vakuumom na sobnoj temperaturi. (prinos 98,1%).

Primer 26

Priprema metil estra 3-hidroksi-4-(difluorometoksi)-benzojeve kiseline

[0215]

[0216] U posudi od 50 ml 3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)-benzonitril (0,5 g, 2,7 mmol) je rastvoren u MeOH (3 ml) i homogeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. 91% vodeni rastvor H2SO4(1 ml) je polako dodat u kapima i rastvor je zagrevan na 50°C nedelju dana. Rastvor je ohlađen na 0-5°C i dodata je voda (10 ml) i dobijena suspenzija je mešana na niskoj temperaturi 1 sat. Suspenzija je filtrirana na levku. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (prinos 78%).

Primer 27

Priprema (R/S)-1-(3-(ciklopropilmetoksi)-4-(difluorometoksi)fenil)-2-(3,5-dihloro-l-oksi-piridin-4-il)etanola (intermedijer (VI) , n = 1)

[0217]

[0218] U balon sa okruglim dnom od 100 ml (VII) gde je n 1 (0,2 g, 0,48 mmol) je dodat u atmosferi azota, suspendovan u MeOH (10 ml) i ohlađen na 0-5°C. Dodat je NaBH4(18.0 mg, 0.48 mmol) i suspenzija je mešana 1.5 h. Reakcija je ugašena sa H2O (25 ml) i zagrejana do sobne temperature. Vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (2 x 15 ml) i ponovo sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO4. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirovu čvrstu supstancu. Rastvoren je u vrućem toluenu (10 ml, 85-90°C) i kristalizovan je hlađenjem rastvora na 0-5°C tokom 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa 10 ml toluena i osušena pod vakuumom u statičkoj posudi za sušenje. Dobijeno je 164,5 mg bele čvrste supstance. (81,6% prinos).

Claims (6)

1. Patentni zahtevi: 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)

   Pri čemu je n 0 ili 1, koji proces obuhvata: a) reagovanje jedinjenja formule (II)

   pri čemu je n 0 ili 1, sa jedinjenjem formule (III)

   pri čemu je X izabran od -NHSO2Me i -NOz, a Z je izabran između -OH, hlora, broma, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, ariloksi, arilalkoksi, (C1-C6)alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi i aril (C1-C6)alkilkarboniloksi da bi se dobilo jedinjenje formule (I) pri čemu je n 0 ili 1 ili jedinjenje formule (IV).

   pri čemu n ima gore navedena značenja; i, kada se jedinjenje formule (IV) dobije u koraku (a): b) redukovanje u odgovarajuće jedinjenje formule (V)

   pri čemu je n 0 ili 1, i njegovo reagovanje sa metansulfonil halidom da bi se dobilo jedinjenje formule (I) gde n ima gore navedena značenja; i gde je jedinjenje formule (II) dobijeno u skladu sa korakom (c3) pomoću: c3) reagovanja intermedijera formule B"

   sa intermedijerom formule D

   pri čemu je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa i n ima gore navedena značenja, da bi se direktno dobilo jedinjenje formule (VII)

   i zatim enantioselektivno redukovanje da bi se dobilo jedinjenje formule (II) pri čemu n ima gore navedena značenja; i pri čemu se sva jedinjenja formule (I), (II), (IV), (V) ili (VII) u kojima je n 1 mogu dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja u kojima je n 0.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu intermedijer formule B" i gde je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, dobija konvertovanjem intermedijera B'

   reakcijom sa tionil hloridom, hlorovodonikom ili sumpornom kiselinom u metanolu, etanolu, izopropanolu, nbutanolu, t-butanolu, benzil alkoholu sa ili bez drugog rastvarača, ili reakcijom sa relativnim alkil halidom u prisustvu rastvarača izabranih između metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, tetrahidrofurana, dioksana, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, i njihove smeše i baze izabrane od natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, trietilamina, diizopropiletil-amina, N-metilmorfolina i piridina.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je intermedijer formule B" i gde je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, dobija konvertovanjem intermedijera B' u prisustvu kalijum karbonata u dimetil formamidu ili dimetil acetamidu.
4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili 3, pri čemu se intermedijer B' priprema postupkom koji obuhvata oksidaciju intermedijera B.

   sa oksidacionim agensom izabranim između vodonik peroksida, persirćetne kiseline, m-hloroperbenzoeve kiseline, persulfurne kiseline ili Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) u rastvaraču izabranom od vode, metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, t-butanola, dimetil formamida, dimetil acetamida, N-metil pirolidona, tetrahidrofurana, dioksana, 2-metoksietil etra, izopropil acetata, acetonitrila, i njihovih smeša.
5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je intermedijer B"

   gde je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, priprema se postupkom koji obuhvata oksidaciju intermedijera B

   sa Oxone® (KHSO5*1/2KHSO4*1/2K2SO4) u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču.
6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je intermedijer B"

   pri čemu je R linearna ili razgranata (C1-C6) alkil grupa ili arilalkil grupa, pripremljena postupkom koji obuhvata: - konverziju intermedijera C’

   - u intermedijer C’’

   Pinnerovom reakcijom sa sumpornom kiselinom u odgovarajućem alkil alkoholu kao rastvaraču, nakon čega sledi alkilacija sa ciklopropil bromidom u prisustvu rastvarača izabranog od toluena, benzena, ksilena, tetrahidrofurana, dioksana, 2-metoksietil etra, dietil etra, izopropil etra, t-butilmetil etra, etil acetata, izopropil acetata, acetonitrila, dihlorometana, hloroforma, hlorobenzena i njihove smeše i baze izabrane između natrijum hidroksida, natrijum karbonata, natrijum bikarbonata, natrijum hidrida, kalijum hidroksida, kalijum karbonata, kalijum bikarbonata, litijum hidroksida, litijum karbonata, cezijum hidroksida, cezijum karbonata, cezijum bikarbonata, trietilamina, diizopropiletil-amina, N-Metilmorfolina, 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, 1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktana, piridina i 4-dimetilaminopiridina.