RS65488B9

RS65488B9 - Kombinacija regorafeniba i nivolumaba za lečenje karcinoma

Info

Publication number: RS65488B9
Application number: RS20240481A
Authority: RS
Inventors: Sabine Hoff; Lars Röse; Dieter Zopf; Fabian Kiessling; Wiltrud Lederle; Dennis Doleschel
Original assignee: Bayer Healthcare Llc
Priority date: 2017-06-02
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2024-09-30
Also published as: CN110662540A; IL270948B1; KR102843438B1; SI3630112T1; US11517622B2; RU2019143599A3; ES2978337T3; BR112019025478A2; DK3630112T3; RU2019143599A; PL3630112T3; EP3630112B1; KR102673422B1; LT3630112T; EP3630112B9; US20220133888A1; WO2018219807A1; JP2024096905A; CN117582495A; JP7303122B2

Description

Opis

[0001] Ovaj predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije i kombinacije koje sadrže regorafenib ili njegov hidrat, solvat, metabolit ili farmaceutski prihvatljivu so ili njihov polimorf i inhibitor PD-1/PD-L1(2) za lečenje, sprečavanje ili upravljanje bolestima i stanjima, uključujući hiperproliferativne poremećaje kao što je karcinom kod ljudi i drugih sisara.

[0002] Regorafenib koji je 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karboksilna kiselina metilamid, jedinjenje formule (I)

je snažno antikancerogeno, antiangiogeno i antimetastatsko sredstvo koje poseduje različite aktivnosti, uključujući inhibitornu aktivnost na signalne molekule VEGFR, PDGFR, raf, p38 i/ili flt-3 kinaze i može se koristiti u lečenju različitih bolesti i stanja kao što su hiperproliferativni poremećaji kao što su karcinomi, tumori, limfomi, sarkomi i leukemija kako je opisano u WO 2005/009961. Trenutno je odobren za lečenje kolorektalnog karcinoma, gastrointestinalnih stromalnih tumora i karcinoma jetre pod specifičnim uslovima Pored toga, soli jedinjenja formule (I) kao što je njegov kao što su njegov hidrohlorid, mezilat i fenilsulfonat se pominju u WO 2005/009961. Monohidrat jedinjenja formule (I) se pominje u WO 2008/043446. Poboljšani proces za proizvodnju regorafeniba visoke čistoće opisan je u WO 2011/128261.

[0003] Nedavno se signalni put PD-1/PD-L1(2) pojavio kao važan regulator aktivnosti imunog sistema. Kod karcinoma, tumorske ćelije eksprimiraju PD-L1, ligand PD-1, kojim mogu da izbegnu svoje ubijanje od strane imunog sistema domaćina. Nedavno su razvijeni inhibitori protiv PD-1 i njegovih liganada PD-L1 i PD-L2 koji ometaju ovaj imunosupresivni mehanizam i pokazali su neverovatnu kliničku efikasnost, proširenjem ukupnog preživljavanja pacijenata sa različitim vrstama karcinoma. Neki od ovih inhibitora su odobreni za različite indikacije karcinoma kao što su melanom, NSCLC, HNSCC, RCC, karcinom bešike i NHL U toku je veliki broj dodatnih kliničkih ispitivanja na drugim indikacijama i/ili u kombinaciji sa različitim drugim antitumorskim sredstvima u cilju poboljšanja terapijske aktivnosti (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Bersanelle and Buti, World Journal of Clinical Oncology, (2017) 8(1), 37-53; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).

[0004] Inhibitori PD-1 su biološki lekovi, prvenstveno imunoglobulini podklase G, koji se vezuju za protein programirane ćelijske smrti 1 takođe poznat kao PD-1 i blokiraju njegovu aktivnost. Inhibitori PD-1 su nivolumab (Opdivo, BMS-936558, MDX1106), pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, lambrolizumab), pidilizumab (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224 i AMP-514 (MEDI0680). Poslednja dva su PD-L2 fuzioni proteini. (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21)

[0005] PD-1(CD279) je receptorski protein koji se eksprimira kao monomer na površini različitih imunih ćelija uglavnom na aktiviranim CD4+ i CD8+ T ćelijama, na makrofagima i na aktiviranim B ćelijama, ali je takođe pronađen na prirodnim ćelijama ubicama (NK) i ćelijama koje predstavljaju antigen (APC). Vanćelijski domen ovog membranskog proteina tipa I sastoji se od jednog domena sličnog IgV, praćenog transmembranskim domenom i citoplazmatskim regionom, koji sadrži inhibitorne i prekidačke motive na bazi imunonoreceptora tirozina (ITIM i ITSM). Nakon vezivanja za ligand PD-L1 ili PD-L2, regrutuje se fosfataza SHP-2 koja defosforiliše kinazu ZAP70, glavnu komponentu signalnog kompleksa T ćelijskog receptora (TCR). Ovo isključuje TCR signalizaciju i inhibira citotoksičnu aktivnost T ćelija, njihovu proizvodnju i proliferaciju interferona γ. Pored toga, PD-1 ligacija pojačava regulaciju E3-ubikvitin ligaza CBL-b i c-CBL koje aktiviraju smanjenje modulacije receptora T ćelija. PD-1 je kodiran genom Pdcd1 kod ljudi i transkripciono se aktivira transkripcionim faktorima NFATc1, IRF9 i FoxO1, koji se aktiviraju nakon aktivacije TCR i signalima iscrpljenosti T ćelija kao što su transformišući faktor rasta β i eomesodermin. Aktivacijom indukovana ekspresija PD-1 sugeriše da ovaj receptor reguliše kasniju fazu imunog odgovora u perifernom tkivu (efektorska faza, memorijski odgovor i hronična infekcija). Ovo je u suprotnosti sa CTLA-4, još jednim proteinom imunološke kontrolne tačke, koji je aktivniji u ranijoj početnoj fazi imunog odgovora i čini se da se inhibitori CTLA-4 (npr. ipilimumab) slabije tolerišu kod pacijenata. (Iwai et al, J. Biomedical Sci. (2017) 24:26, 1-11; Sweis and Luke, Pharm. Res. (2017) 120, 1-9; Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587).

[0006] Inhibitori PD-L1 su biološki lekovi, pre svega imunoglobulini podklase G, koji se vezuju za ligand PD-1 i blokiraju njegovu aktivnost. PD-L1 inhibitori su atezolizumab (Tecentriq, MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736), avelumab (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) i LY3300054

[0007] PD-L1 (B7-H1, CD274) je jedan od liganda PD-1. PD-L1 je široko eksprimiran na ćelijskoj površini mnogih različitih populacija imunih ćelija (npr. T-, B- NK-ćelije, DC, monociti, makrofagi), na aktiviranim vaskularnim endotelnim ćelijama, ali i epitelnim ćelijama, uključujući tumorske ćelije različitih entiteta kao što su melanom, karcinomi pluća, jajnika i debelog creva. Ekspresija PD-L1 je pojačana proinflamatornim citokinima kao što su interferon γ, interferon tipa I i citokini γ lanca (IL-2, -4, -7, -9, - 15, -21). Kao što je gore opisano, aktivacija T ćelija je inhibirana nakon interakcije sa PD-1 i time je imuni odgovor prigušen. (Park et al., Arch. Pharm. Res. (2016) 39, 1577-1587; Menon et al., Cancers (2016) 8, 106, 1-21) PD-L2 (CD273, B7-DC) je drugi ligand za koji je identifikovano da se vezuje za PD-1. Takođe je protein vezan za membranu i njegova ekspresija je ograničena na mali podskup imunih ćelija (DC i makrofaga) i javlja se u nekoliko tumorskih indikacija kao što su karcinomi jetre, grlića materice i jednjaka Trenutno se PD-L2 koristi jer se fuzioni proteini razvijaju kao terapeutski za blokiranje aktivnosti PD-1, a na kraju se PD-L2 inhibitori mogu pojaviti i kao terapeutska sredstva.

[0008] U prvom slučaju, PD-1/PD-L1 inhibitori obuhvataju biološke lekove antitela.

Međutim, novija istraživanja omogućila su otkriće drugih tipova inhibitora PD-1/PD-L1(2), kao što su mali molekuli i peptidi. Primeri opisanih inhibitora malih molekula PD-1/PD-L1 su BMS-202, BMS-8, BMS-37 (Zak et al., Structure.2017 Aug 1;25(8):1163-1174; Guzik et al., J Med Chem.2017 Jul 13;60(13):5857-5867), CA-170, CA-137 (Tuck D ICI symposium March 2017) i jedinjenja kafeoilkinske kiseline (Han et al., Anal Biochem. 2018 Apr 15;547:52-56). Primeri peptidnih inhibitora opisani su u Maute et al., (Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Nov 24;112(47):E6506-14). Pored toga, identifikovani su i inhibitori malih molekula koji utiču na transkripciju PD-1, kao što je GSKa/β inhibitor SB415286 (Taylor et al., Cancer Res.2018 Feb 1;78(3):706-717).

[0009] U WO 2015/11993 opisane su kombinacije VEGF inhibitora i PD-1 antagonista za lečenje karcinoma.

[0010] WO 2016/173959 se odnosi na upotrebu regorafeniba za lečenje kolorektalnog karcinoma.

[0011] Američki patent 2014/065212 otkriva farmaceutsku kompoziciju koja sadrži regorafenib za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što su karcinomi, tumori, limfomi, sarkomi, leukemija i karcinomi dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata čija se kompozicija može opciono kombinovati sa poznatim antihiperproliferativnim sredstvima.

[0012] WO 2014/048881 otkriva kombinaciju koja se sastoji od regorafeniba i acetilsalicilne kiseline za lečenje hiperproliferativnih poremećaja uključujući karcinome dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratireoidne žlezde i njihovih udaljenih metastaza, kolorektalnog karcinoma i gastrointestinalno-testinalnih stromalnih tumora.

[0013] Inhibitori imunološke kontrolne tačke kao što su PD-1 i PD-L1 inhibitori za lečenje karcinoma poznati su u struci kao što je otkriveno u WO 2016/011160 ili u P. Junsik et al: "Immune checkpoint inhibitors for cancer treatment", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, NATL. FISHERIES UNIVERSITY, PUSAN, KR, vol.39, no.11, 21 October 2016 (2016-10-21), pages 1577-1587.

[0014] Opcije lečenja kod hepatocelularnog karcinoma (HCC) prikazane su u M. Kudo: "Recent Trends in the Management of Hepatocellular Carcinoma with Special Emphasis on Treatment with Regorafenib and Immune Checkpoint Inhibitors", DIGESTIVE DISEASES: CLINICAL REVIEWS, vol.34, no.6, 18 October 2016 (2016-10-18), pages 714-730, što uključuje regorafenib ili inhibitore imunološke kontrolne tačke (PD-1 inhibitore) sa specifičnim primerima nivolumaba i pembrolizumaba kao monoterapije. Jedina kombinacija koja se pominje u ovom dokumentu je kombinacija PD-1 inhibitora sa anti-CTLA-4 antitelima.

[0015] Predmet ovog pronalaska je poboljšanje terapije karcinoma primenom regorafeniba i PD-1/PD-L1(2) inhibitora u kombinaciji.

[0016] Iznenađujuće, kombinacija regorafeniba i inhibitora PD-1/PD-L1(2) pokazuje značajno poboljšanje efikasnosti u odnosu na zbir monoterapija, posebno značajno poboljšanje antitumorske i/ili antimetastatske efikasnosti. Pored toga, profil neželjenih efekata (npr. sindrom šaka-stopalo, povišen krvni pritisak, umor, dijareja i upala sluzokože) može se poboljšati.

[0017] Ovaj predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja se sastoji od regorafeniba koji je jedinjenje formule (I)

ili njegov hidrat, solvat, metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov polimorf i inhibitor PD-1/PD-L1 (2) koji je nivolumab.

[0018] Termin „jedinjenje formule (I)“ ili „regorafenib“ odnosi se na 4-{4-[({[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil] amino } karbonil)amino] -3 -fluorofenoksi} -N-metilpiridin -2-karboksamid kao što je prikazano u formuli (I).

[0019] Solvati za potrebe predmetnog pronalaska su oni oblici jedinjenja ili njihovih soli gde molekuli rastvarača formiraju stehiometrijski kompleks u čvrstom stanju i uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, vodu, etanol i metanol.

[0020] Hidrati su specifičan oblik solvata, gde je molekul rastvarača voda. Hidrati jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove soli su stehiometrijske kompozicije jedinjenja ili soli sa vodom, kao što su, na primer, hemi-, mono- ili dihidrati. Prednost se daje monohidratu regorafeniba.

[0021] Soli za potrebe ovog predmetnog pronalaska su poželjno farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju soli neorganskih i organskih kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina (tosilatna so), 1-naftalensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, trifluoroacetna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, feniloctena kiselina i mandelinska kiselina. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli neorganskih baza, kao što su soli koje sadrže alkalne katjone (npr. Li<+>Na<+>ili K<+>), zemnoalkalne katjone (npr. Mg<+2>, Ca<+2>ili Ba<+2>), amonijum katjon, kao i kisele soli organskih baza, uključujući alifatski i aromatični supstituisani amonijum i kvaternarne amonijum katjone, kao što su oni koji nastaju protonacijom ili peralkilacijom trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-dicikloheksilamina, lizina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiklo[2.2.2]oktana (DABCO), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN) and 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (DBU).

Prednost se daje hloridnoj, mezilatnoj ili fenilsulfonatnoj soli regorafeniba.

[0022] Metaboliti regorafeniba u svrhu ovog predmetnog pronalaska uključuju 4-[4-({[4-hloro-3-(trifluorometil-)fenil] karbamoil} amino) -3-fluorofenoksi] -N-metilpiridin-2-karboksamid 1-oksid, 4-[4-({[4-hloro-3- (trifluor-ometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-(hidroksimetil) piridin-2-karboksamid, 4-[4-({[4-hloro-3- (trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi] piridin-2-karboksamid i 4-[4-({[4-hloro-3- (trifluorom-til)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorfenoksi]piridin-2-karboksamid 1-oksid.

[0023] Poželjni su regorafenib i monohidrat regorafeniba kao jedinjenja ovog predmetnog pronalaska.

[0024] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem poznatih hemijskih reakcija i postupaka.

[0025] Termin „inhibitor PD-1/PD-L1(2)“ se odnosi na anti-PD-1 antitelo, uključujući, ali ne ograničavajući se na nivolumab (OPDIVO, BMS-936558, MDX1106), pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, lambrolizumab), pidilizumab (CT-011), PDR-001, JS001, STI-A1110, AMP-224 i AMP-514 (MEDI0680), ili se odnosi na anti-PD-L1 antitelo, uključujući, ali ne ograničavajući se na atezolizumab (Tecentriq, MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736), avelumab (MSB0010718C), BMS-936559 (MDX1105) i LY3300054 ili se odnosi na anti-PD-L2 antitelo.

[0026] Ovaj predmetni pronalazak se odnosi na nivolumab kao anti-PD-1 antitelo.

[0027] Termin „inhibitor PD-1/PD-L1(2)“ se takođe odnosi na male molekule i peptide, uključujući, ali ne ograničavajući se na BMS-202, BMS-8, BMS-37, jedinjenja kafeoilkinske kiseline i GSKa/β inhibitor SB415286.

Kombinacija za upotrebu u lečenju:

[0028] Ovaj predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju i njene kompozicije za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih poremećaja kod sisara. Hiperproliferativni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na solidne tumore, kao što su karcinomi dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratiroidne žlezde i njihove udaljene metastaze. Ti poremećaji uključuju i limfome, sarkome i leukemiju.

[0029] Primeri karcinoma dojke uključuju, ali nisu ograničeni na invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinom in situ i lobularni karcinom in situ.

[0030] Primeri karcinoma respiratornog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom malih i ne-malih ćelija pluća, kao i bronhijalni adenom i pleuropulmonalni blastom.

[0031] Primeri karcinoma mozga uključuju, ali nisu ograničeni na moždano stablo i hipotalamički gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i epifizni tumor.

[0032] Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom endometrija, grlića materice, jajnika, vagine i vulve, kao i sarkom materice.

[0033] Tumori digestivnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na karcinome analnog, debelog creva, kolorektalnog, jednjaka, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva i pljuvačnih žlezda.

[0034] Prednost se daje karcinomu debelog creva.

[0035] Prednost se takođe daje gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

[0036] Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na karcinome bešike, penisa, bubrega, bubrežne karlice, uretera i uretre.

[0037] Karcinomi oka uključuju, ali nisu ograničeni na intraokularni melanom i retinoblastom.

[0038] Primeri karcinoma jetre uključuju, ali nisu ograničeni na hepatocelularni karcinom (karcinomi ćelija jetre sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (karcinom intrahepatičnog žučnog kanala) i mešoviti hepatocelularni holan-giokarcinom.

[0039] Prednost se daje karcinomu ćelija jetre.

[0040] Karcinomi kože uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, maligni melanom, karcinom Merkelovih ćelija i nemelanomski karcinom kože.

[0041] Karcinomi glave i vrata uključuju, ali nisu ograničeni na laringealni / hipofaringealni / nazofaringealni / orofaringealni karcinom i karcinom usana i usne duplje.

[0042] Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na limfom povezan sa AIDS-om, ne-Hočkinov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hočkinovu bolest i limfom centralnog nervnog sistema.

[0043] Sarkomi uključuju, ali nisu ograničeni na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligni fibrozni histiotom, limfosarkom i rabdomiosarkom.

[0044] Leukemija uključuje, ali nije ograničena na akutnu mijeloičnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju i leukemiju vlasastih ćelija.

[0045] Ovi poremećaji su dobro okarakterisani kod ljudi, ali postoje i sa sličnom etiologijom kod drugih sisara, i mogu se lečiti primenom farmaceutskih kompozicija ovog predmetnog pronalaska.

[0046] Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika za koje je poznato da procenjuju jedinjenja korisna za lečenje hiperproliferativnih poremećaja, standardnim testovima toksičnosti i standardnim farmakološkim testovima za određivanje lečenja gore identifikovanih stanja kod sisara, i upoređivanjem ovih rezultata sa rezultatima poznatih lekova koji se koriste za lečenje ovih stanja, efikasna doza jedinjenja ovog predmetnog pronalaska može lako da se odredi za lečenje svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koji se primenjuje u lečenju jednog od ovih stanja može se uveliko razlikovati u skladu sa razmatranjima kao što su određeno jedinjenje i jedinica doziranja, način primene, period lečenja, starost i pol lečenog pacijenta, kao i priroda i obim lečenog stanja.

[0047] Ovaj predmetni pronalazak dalje predviđa upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska za pripremu farmaceutskih kompozicija za lečenje navedenih poremećaja.

Primena

[0048] Kombinacije ovog predmetnog pronalaska mogu se primeniti u bilo kom obliku na bilo koji efikasan način, uključujući, npr. oralni, parenteralni, enteralni, intravenski, intraperitonealni, topikalni, transdermalni (npr. korišćenjem bilo kog standardnog flastera), oftalmološki, nazalni, lokalni, neoralni, kao što su aerosalni, inhalacioni, subkutani, intramuskularni, bukalni, sublingvalni, rektalni, vaginalni, intraarterijski i intratekalni, itd. Mogu se primenjivati samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojim sastojkom, aktivnim ili neaktivnim.

[0049] Prednost se daje oralnoj primeni regorafeniba, npr. u obliku tablete.

[0050] Poželjno je da se inhibitor PD-1/PD-L1(2) može primeniti intravenski.

1

[0051] Kombinacije ovog predmetnog pronalaska mogu se na poznat način konvertovati u uobičajene formulacije, koje mogu biti tečne ili čvrste formulacije, npr. bez ograničenja normalne i enterički obložene tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, rastvor, suspenzije, sirupi, čvrsti i tečni aerosoli i emulzije.

[0052] Generalno, upotreba kombinacija ovog prethodno pomenutog predmetnog pronalaska služiće za:

(1) davanje bolje efikasnosti u smanjenju rasta tumora ili čak eliminisanju tumora u poređenju sa primenom samo jednog sredstva,

(2) obezbeđivanje primene manjih količina primenjenih hemoterapijskih sredstava, (3) obezbeđivanje hemoterapijskog lečenja koje se dobro podnosi od strane pacijenta, sa manje štetnih farmakoloških komplikacija nego što je uočeno kod hemoterapije sa jednim sredstvom i određenih drugih kombinovanih terapija,

(4) obezbeđivanje lečenja šireg spektra različitih tipova karcinoma kod sisara, posebno kod ljudi,

(5) obezbeđivanje veće stope odgovora među lečenim pacijentima,

(6) obezbeđivanje dužeg vremena preživljavanja među lečenim pacijentima u poređenju sa standardnim hemoterapijskim lečenjima,

(7) obezbeđivanje dužeg vremena za progresiju tumora, i/ili

(8) davanje rezultata efikasnosti i podnošljivosti barem jednako dobrih kao kod sredstava koja se koriste sama, u poređenju sa poznatim slučajeva kada druge kombinacije kancerogenih sredstava proizvode inhibitorne efekte.

[0053] „Kombinacija“ za potrebe predmetnog pronalaska znači ne samo oblik doziranja koji sadrži sve komponente (takozvane fiksne kombinacije) i kombinovana pakovanja koja sadrže komponente odvojene jedne od druge, već i komponente koje se primenjuju istovremeno ili sekvencijalno, sve dok se koriste za profilaksu ili lečenje iste bolesti.

[0054] Količina primenjenog aktivnog sastojka može se uveliko razlikovati u zavisnosti od razmatranja kao što su određeno jedinjenje i jedinica doziranja, način i vreme primene, period lečenja, starost, pol i opšte stanje lečenog pacijenta, priroda i obim lečenog stanja, brzina metabolizma i izlučivanja leka, potencijalne kombinacije lekova i interakcije lekova i slično.

[0055] Otelotvorenje predmetnog pronalaska od posebnog interesa je kombinacija koja se sastoji od primene regorafeniba u količini od 4 do 400 mg, po mogućnosti od 10 do 200 mg, po mogućnosti od 10 do 100 mg i primene inhibitora PD-1/PD-L1(2) u količini od 0,005 do 10 mg/kg, po mogućnosti od 1 do 10 mg/kg po težini pacijenta.

[0056] Prema ovom predmetnom pronalasku, regorafenib i inhibitor PD-1/PD-L1(2) mogu se primenjivati istovremeno.

[0057] U daljem otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, regorafenib se primenjuje prvo, nakon čega sledi primena inhibitora PD-1/PD-L1(2).

[0058] Alternativno, inhibitor PD-1/PD-L1(2) se primenjuje prvo, nakon čega sledi primena regorafeniba, što je poželjan način primene.

[0059] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku primenjuje se jedan ili više, poželjnije do tri, još poželjnije do dva puta dnevno. Prednost se daje primeni regorafeniba oralnim putem i PD-1/PD-L1(2) inhibitora intravenskim putem.

[0060] Ipak, u nekim slučajevima može biti korisno odstupiti od navedenih količina, u zavisnosti od telesne težine, individualnog ponašanja prema aktivnom sastojku, vrste preparata i vremena ili intervala tokom kojeg se utiče na primenu. Na primer, manji od gore navedenih minimalnih iznosa može biti dovoljan u nekim slučajevima, dok se navedena gornja granica mora prekoračiti u drugim slučajevima. U slučaju primene relativno velikih količina, može biti preporučljivo podeliti ih u nekoliko pojedinačnih doza tokom dana.

[0061] Kombinacija može da sadrži efikasne količine jedinjenja formule I i inhibitora PD-1/PD-L1(2), čime se postiže veća terapijska efikasnost nego kada se bilo koje jedinjenje koristi samostalno.

[0062] Relativni odnosi svakog jedinjenja u kombinaciji takođe se mogu izabrati na osnovu njihovih odgovarajućih mehanizama delovanja i biologije bolesti. Relativni odnosi svakog jedinjenja mogu se znatno razlikovati.

[0063] Oslobađanje jednog ili više sredstva kombinacije takođe se može kontrolisati, po potrebi, kako bi se obezbedila željena terapijska aktivnost kada su u jednom obliku doziranja, kombinovanom pakovanju, kompletu ili kada su u odvojenim nezavisnim oblicima doziranja.

[0064] Ovaj predmetni pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje se sastoje od farmaceutski prihvatljivog nosača i farmaceutski efikasne količine jedinjenja ovog predmetnog pronalaska. Farmaceutski prihvatljiv nosač je svaki nosač koji je relativno netoksičan i neškodljiv za pacijenta u koncentracijama koje su u skladu sa efikasnom aktivnošću aktivnog sastojka, tako da bilo koja neželjena dejstva koja se mogu pripisati nosaču ne poništavaju korisne efekte aktivnog sastojka. Farmaceutski efikasna količina jedinjenja je ona količina koja daje rezultat ili vrši uticaj na određeno stanje koje se leči.

[0065] Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu formulisati u čvrste ili tečne preparate kao što su čvrsta disperzija, kapsule, pilule, tablete, pastile, taline, praškovi, rastvori, suspenzije ili emulzije i mogu se pripremiti u skladu sa metodama poznatim struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Jedinični čvrsti oblici doziranja mogu biti kapsule koje mogu biti običnog tvrdog ili mekog želatinskog tipa koje sadrže, na primer, surfaktante, maziva i inertne filere kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob.

[0066] U drugom otelotvorenju, jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu se tabletirati konvencionalnim bazama tableta kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni skrob u kombinaciji sa vezivima kao što su bagrem, kukuruzni skrob ili želatin, dezintegratorima namenjenim da pomognu u razgradnji i rastvaranju tablete nakon primene kao što je krompirov skrob, alginska kiselina, kukuruzni skrob i guar guma, tragakant guma, bagrem, mazivima namenjenim poboljšanju protoka granulacije tableta i sprečavanju prianjanja tabletnog materijala na površine kalupa za bušenje tableta, na primer talk, stearinska kiselina ili magnezijum, kalcijum ili cink stearat, bojama, sredstvima za bojenje i aromama kao što su pepermint, ulje zimzelena ili aroma trešnje, namenjenim da poboljšaju estetske kvalitete tableta i učine ih prihvatljivijim za pacijenta. Pogodni ekscipijenti za upotrebu u oralnim tečnim doznim oblicima uključuju dikalcijum fosfat i razblaživače kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilenski alkoholi, bilo sa ili bez dodatka farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, sredstva za suspenziju ili emulgatora. Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao premazi ili na drugi način modifikovati fizički oblik jedinice za

1

doziranje. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom ili sa oba.

[0067] Disperzibilni praškovi i granule su pogodni za pripremu vodene suspenzije. Njima se obezbeđuje aktivni sastojak u primesi sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, sredstvom za suspenziju i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspenziju su već navedena gore. Dodatna pomoćna sredstva, na primer ona za zaslađivanje, aromatizaciju i bojenje koja su gore opisana, takođe mogu biti prisutna.

[0068] Farmaceutske kompozicije ovog predmetnog pronalaska takođe mogu biti u obliku emulzija ulja u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje kao što je tečni parafin ili mešavina biljnih ulja. Odgovarajuća emulgatorska sredstva mogu biti (1) prirodno prisutne gume kao što su guma bagrema i tragakant guma, (2) prirodno prisutni fosfatidi kao što su soja i lecitin, (3) estri ili parcijalni estri dobijeni iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, sorbitan monooleat, (4) kondenzacioni produkti navedenih parcijalnih estera sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače i arome.

[0069] Uljane suspenzije se mogu formulisati suspenzijom aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što su, na primer, arahisovo ulje, maslinovo ulje, susamovo ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje kao što su, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetilni alkohol. Suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer, etil ili n-propil phidroksibenzoat; jedno ili više sredstava za bojenje; jedno ili više sredstava za aromatizovanje; i jedno ili više sredstava za zaslađivanje kao što su saharoza ili saharin.

[0070] Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su, na primer, glicerol, propilen glikol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije takođe mogu da sadrže demulcent i konzervans, kao što su metil i propil parabeni i arome i sredstva za bojenje.

[0071] Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska se takođe mogu primenjivati parenteralno, odnosno subkutano, intravenski, intraokularno, intrasinovijalno, intramuskularno ili intraperitonealno, kao injekcione doze jedinjenja u fiziološki prihvatljivom razblaživaču sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilna tečnost ili smeša tečnosti kao što je voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i srodni rastvori šećera, alkohol kao što su etanol, izopropanol ili heksadecil alkohol, glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, glicerol ketali kao što su 2,2-dimetil-1,1-dioksolan-4-metanol, eteri kao što je polietilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, ester masne kiseline ili glicerid masne kiseline ili acetilirani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili deterdžent, suspenzivno sredstvo kao što su pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza, ili emulgator i drugih farmaceutski adjuvansi.

[0072] Ilustracija ulja koja se mogu koristiti u parenteralnim formulacijama ovog predmetnog pronalaska su ulja naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer, ulje kikirikija, sojino ulje, susamovo ulje, ulje semena pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, petrolatum i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i miristinsku kiselinu. Pogodni estri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Pogodni sapuni uključuju soli alkalnih metala masnih kiselina, amonijuma i trietanolamina, a pogodni deterdženti uključuju katjonske deterdžente, na primer dimetil dialkil amonijum halide, alkil piridinijum halide i alkilamin acetate; anjonski deterdženti, na primer, alkil, aril i olefin sulfonate, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfate i sulfosukcinate; nejonski deterdženti, na primer, masne aminske okside, alkanolamide masnih kiselina i poli(oksietilenoksipropilen) ili etilen oksid ili propilen oksid kopolimere; i amfoterni deterdženti, na primer, alkil-beta-aminopropionate i 2-alkilimidazolinske kvarterne amonijumske soli, kao i smeše.

[0073] Parenteralne kompozicije ovog predmetnog pronalaska obično sadrže od oko 0,5% do oko 25% težine aktivnog sastojka u rastvoru. Konzervansi i puferi se takođe mogu koristiti na povoljan način. Da bi se smanjila ili eliminisala iritacija na mestu ubrizgavanja, takve kompozicije mogu sadržati nejonski surfaktant koji ima hidrofilno-lipofilni balans (HLB) od oko 12 do oko 17. Količina površinski aktivne supstance u takvoj formulaciji kreće se od oko 5% do oko 15% po težini. Površinski aktivna materija može biti jedna komponenta koja ima gore navedeni HLB ili može biti smeša dve ili više komponenti koje imaju željeni HLB.

[0074] Ilustracija surfaktanata koji se koriste u parenteralnim formulacijama su klasa polietilen sorbitan estera masnih kiselina, na primer, sorbitan monooleat i adukti etilen oksida

1

visoke molekulske mase sa hidrofobnom bazom, formirani kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.

[0075] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injekcionih vodenih suspenzija. Takve suspenzije se mogu formulisati u skladu sa poznatim metodama korišćenjem odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i sredstava za suspenziju kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i guma bagrema; sredstava za disperziju ili vlaženje koja mogu biti prirodni fosfatid kao što je lecitin, proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom, na primer, polioksietilen stearat, proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholom dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom dobijenim iz masne kiseline i heksitolom kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom dobijenim iz masne kiseline i anhidrid heksitola, na primer polioksietilen sorbitan monooleata.

[0076] Sterilni injekcioni preparat takođe može biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču. Razređivači i rastvarači koji se mogu koristiti su, na primer, voda, Ringerov rastvor, izotonični rastvori natrijum hlorida i izotonični rastvori glukoze. Pored toga, sterilna fiksirana ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili sredstva za suspenziju. U tu svrhu može se koristiti bilo koje čvrsto ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se koristiti u pripremi injekcija.

[0077] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se primeniti i u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije se mogu pripremiti mešanjem leka sa odgovarajućom pomoćnom supstancom bez iritacije koja je čvrsta na uobičajenim temperaturama, ali tečna na rektalnoj temperaturi i stoga će se rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Takav materijal je, na primer, kakao puter i polietilen glikol.

[0078] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za parenteralnu primenu uključuju liposomske, polimerne mikrosfere i polimerne formulacije gela koje su poznate u struci.

1

[0079] Farmaceutske kompozicije ovog predmetnog pronalaska takođe mogu biti u obliku čvrste disperzije. Čvrsta disperzija može biti čvrsti rastvor, stakleni rastvor, staklena suspenzija, amorfna precipitacija u kristalnom nosaču, eutektička ili monotecična, jedinjenje ili kompleksna formacija i njihove kombinacije.

[0080] Otelotvorenje predmetnog pronalaska od posebnog interesa je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od čvrste disperzije, pri čemu matrica sadrži farmaceutski prihvatljiv polimer, kao što je polivinilpirolidon, vinilpirolidon/vinil acetat kopolimer, polialkilen glikol (tj. polietilen glikol), hidroksialkil celuloza (tj. hidroksipropil celuloza), hidroksialkil metil celuloza (tj. hidroksipropil metil celuloza), karboksimetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza, polimetakrilati, polivinil alkohol, polivinil acetat, vinil alkohol/vinil acetat kopolimer, poliglikolizovani gliceridi, ksantan guma, karagenan, hitosan, hitin, polidekstrin, dekstrin, skrob i proteini.

[0081] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja se sastoji od čvrste disperzije, pri čemu matrica sadrži šećer i/ili šećerni alkohol i/ili ciklodekstrin, na primer saharozu, laktozu, fruktozu, maltozu, rafinozu, sorbitol, laktitol, manitol, maltitol, eritritol, inozitol, trehalozu, izomalt, inulin, maltodekstrin, β-ciklodekstrin, hidroksipropil-β-ciklodekstrin ili sulfobutil eter ciklodekstrin.

[0082] Dodatni pogodni nosači koji su korisni u formiranju matrice čvrste disperzije uključuju, ali nisu ograničeni na alkohole, organske kiseline, organske baze, aminokiseline, fosfolipide, voskove, soli, estre masnih kiselina, estre masnih kiselina polioksietilen sorbitana i ureu.

[0083] Čvrsta disperzija regorafeniba u matrici može sadržati određene dodatne farmaceutski prihvatljive sastojke, kao što su surfaktanti, fileri, dezintegranti, inhibitori rekristalizacije, plastifikatori, sredstva za suzbijanje pene, antioksidansi, antioksidansi, sredstvo za smanjenje lepljivosti, pH-modifikatori, glidanti i maziva.

[0084] Čvrsta disperzija predmetnog pronalaska priprema se u skladu sa metodama poznatim struci za proizvodnju čvrstih disperzija, kao što su tehnologija fuzije/topljenja, ekstruzija topljenja, isparavanje rastvarača (tj. sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili

1

nanošenje slojeva praha granula), koprecipitacija, tehnologija superkritičnih fluida i metoda elektrostatičkog predenja.

[0085] Kompozicije predmetnog pronalaska takođe mogu da sadrže druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastojke jedinjenja, koji se generalno nazivaju nosačima ili razblaživačima, po potrebi ili želji. Mogu se koristiti konvencionalni postupci za pripremu takvih kompozicija u odgovarajućim oblicima doziranja.

[0086] Najčešće korišćeni farmaceutski sastojci koji se mogu koristiti po potrebi za formulisanje kompozicije za predviđeni put primene uključuju:

sredstva za zakiseljavanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu);

sredstva za alkalizaciju (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum hidroksid, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trietanolamin, trolamin);

adsorbense (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na celulozu u prahu i aktivni ugalj);

aerosolna goriva (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ugljen-dioksid, CCl2F2, FzClC-CClF2i CClF3);

sredstva za izbacivanje vazduha (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na azot i argon);

antifungalne konzervanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzojevu kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrijum benzoat); antimikrobne konzervanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, fenol, fenil-etil alkohol, fenil-živa nitrat i timerosal);

antioksidanse (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilirani hidroksianizol, butilirani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);

vezivne materijale (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na blok polimere, prirodnu i sintetičku gumu, poliakrilate, poliuretane, silikone, polisiloksane i kopolimere stirenbutadiena);

1

puferska sredstva (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kalijum metafosfat, dikalijum fosfat, natrijum acetat, natrijum citrat bezvodni i natrijum citrat dihidrat); sredstva za nošenje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, bagremov sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, sirup od višnje, kakao sirup, sirup od pomorandže, sirup, kukuruzno ulje, mineralno ulje, ulje kikirikija, susamovo ulje, bakteriostatsku injekciju natrijum hlorida i bakteriostatsku vodu za injekcije);

sredstva za heliranje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dinatrijum edetat i edetsku kiselinu);

kolorante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na FD&C crvenu br.3, FD&C crvenu br.20, FD&C žutu br.6, FD&C plavu br.2, D&C zeklenu br.5, D&C narandžastu br.5, D&C crvenu br.8, karamel i gvožđe-oksid crvenu);

sredstva za bistrenje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na bentonit);

emulgatore (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na bagrem, cetomakrogol, cetil alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);

sredstva za kapsuliranje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na želatin i celulozni acetat ftalat);

arome (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ulje anisa, ulje cimeta, kakao, mentol, ulje pomorandže, ulje nane i vanilin);

humektante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na glicerol, propilen glikol i sorbitol);

levigirajuća sredstva (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na mineralno ulje i glicerin);

ulja (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, arahisovo ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, ulje od kikirikija, susamovo ulje i biljno ulje);

baze masti (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na lanolin, hidrofilnu mast, mast od polietilen glikola, petrolatum, hidrofilni petrolatum, belu mast, žutu mast i mast od ružine vode);

pojačivače penetracije (transdermalna isporuka) (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na monohidroksi ili polihidroksi alkohole, mono- ili polivalentne alkohole, zasićene ili nezasićene masne alkohole, zasićene ili nezasićene masne estre, zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, eterična ulja, derivate fosfatidila, cefalin, terpene, amide, etre, ketone i ureje);

plastifikatore (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dietil ftalat i glicerol);

1

rastvarače (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na etanol, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleinsku kiselinu, ulje kikirikija, prečišćenu vodu, vodu za injekcije, sterilnu vodu za injekcije i sterilnu vodu za navodnjavanje);

sredstva za ukrućivanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na cetil alkohol, vosak od cetil estera, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak);

baze supozitorija (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kakao maslac i polietilen glikole (smeše));

surfaktante (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na benzalkonijum hlorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan monopalmitat);

sredstva za suspenziju (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na agar, bentonit, karbomere, natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, metilcelulozu, tragakant i veegum); zaslađivače (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aspartam, dekstrozu, glicerol, manitol, propilen glikol, saharin natrijum, sorbitol i saharozu);

sredstva protiv prianjanja tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na magnezijum stearat i talk);

veziva za tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na akaciju, alginsku kiselinu, natrijum karboksimetilcelulozu, kompozitni šećer, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, metilcelulozu, ne-unakrsno povezani polivinil pirolidon i preželatinizovani skrob); razblaživače tableta i kapsula (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dvobazni kalcijum fosfat, kaolin, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, istaloženi kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, sorbitol i skrob); sredstva za oblaganje tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na tečnu glukozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, celulozni acetat ftalat i šelak);

ekscipijente za direktnu kompresiju tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dvobazni kalcijum fosfat);

sredstva za dezintegraciju tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozni kalcijum, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalijum, umreženi polivinilpirolidon, natrijum alginat, natrijum skrob glikolat i skrob);

2

glidanti za tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na koloidni silicijum dioksid, kukuruzni skrob i talk);

maziva za tablete (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, stearinsku kiselinu i cink stearat);

opakanti za tablete/kapsule (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na titanijum dioksid);

sredstva za poliranje tableta (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na karnauba vosak i beli vosak);

sredstva za zgušnjavanje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na pčelinji vosak, cetil alkohol i parafin);

sredstva za toniranje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na dekstrozu i natrijum hlorid);

sredstva za povećanje viskoznosti (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, bentonit, karbomere, natrijum-oksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinil pirolidon, natrijum alginat i tragakant); i

sredstva za vlaženje (primeri uključuju, ali nisu ograničeni na heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, sorbitol monooleat, polioksietilen sorbitol monooleat i polioksietilen stearat).

[0087] Veruje se da stručnjak u ovoj oblasti, koristeći prethodne informacije, može da iskoristi ovaj predmetni pronalazak u njegovoj najvećoj meri.

Primeri:

Primer 1:

[0088] Kombinatorna aktivnost regorafeniba i anti-mišjeg PD-1 antitela (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) je ispitana u singenom mišjem modelu MC38 CRC

Metode:

[0089] MC38 singeni tumori u uzgajani supkutano kod miševa i tretirani regorafenibom i/ili anti-mišjim PD-1 antitelima (RMP1-14) u skladu sa sledećim režimima:

a) samo regorafenib u dozi od 3 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 15 dana kao PluronicF68/PEG400 / propilen glikol (15/42,5/42,5+20% aqua) po (per oral) formulacija i 10 mg /kg nevezujuće kontrole izotipa rIgG2a (klon 2A3), svakog trećeg dana pet puta u PBS (fiziološki rastvor fosfatnog pufera) kao ip (intraperitonealna) formulacija,

b) samo anti-mišje PD-1 antitelo (RMP1-14) u dozi od 10 mg/kg svakog trećeg dana pet puta kao formulacija PBS ip i vehikulum PluronicF68 / PEG400 / propilen glikol (15/42,5/42,5+20% aqua) jednom dnevno tokom 15 dana kao po formulacija, c) istovremeno, regorafenib u dozi od 3 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 4 dana kao PluronicF68 / PEG400 / propilen glikol (15/42,5/42,5+20% aqua) po formulacija i anti-mišje PD-1 antitelo (RMP1-14) u dozi od 10 mg/kg svakog trećeg dana pet puta kao PBS ip formulacija,

d) sekvencijalno, prvo regorafenib u dozi od 3 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 4 dana kao PluronicF68 / PEG400 / propilen glikol (15/42,5/42,5+20% aqua) po formulacija, praćena 5. dana nakon randomizacije anti-mišjim PD-1 antitelom (RMP1-14) u dozi od 10 mg/kg svakog trećeg dana četiri puta kao PBS ip formulacija,

e) sekvencijalno, prvo anti-mišje PD-1 antitelo (RMP1-14) u dozi od 10 mg/kg svakog trećeg dana dva puta kao PBS ip formulacija, praćena 5. dana nakon randomizacije regorafenibom u dozi od 3 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 10 dana kao PluronicF68 / PEG400 / propilen glikol (15/42,5/42,5) po formulacija.

[0090] Kontrolne životinje su lečene istovremeno sa regorafenib vehikulumom (PluronicF68 / PEG400 / propilenglikol (15/42,5/42,5+20% aqua)) i nevezujućim kontrolnim antitelima izotipa (pacov IgG2a, klon 2A3). Rast tumora je praćen merenjem kalipera i površina tumora je izračunata korišćenjem formule a x b gde su a i b dugi i kratki prečnik tumora, respektivno. Težine tumora su izmerene nakon završetka ispitivanja. Tumor u odnosu na kontrolnu grupu (T/C) izračunat je korišćenjem životinja lečenih vehikulumom kao reference.

Rezultati:

[0091] I regorafenib i anti-mišje PD-1 antitelo inhibirali su rast tumora MC38 u odnosu na kontrolnu grupu, a ovaj efekat je značajno pojačan istovremenim lečenjem ili kada se regorafenib davao nakon anti PD1.

Tabela 1:

[0092] Slika 1: Antitumorska aktivnost Regorafeniba i anti PD-1 samog i u kombinaciji u singenom mišjem MC38 CRC modelu: v+ i = vehikulum izotip, a) = režim a), b) = režim b), c) = režim c), d) = režim d), e) = režim e)

Primer 2:

[0093] Kombinatorna aktivnost regorafeniba i anti-mišjeg PD-1 antitela (RMP1-14, Peng et al., Cancer Res., (2012) 72(20), 5209-5218) je ispitana u u singenom mišjem modelu CT26 CRC CT26 singenski tumori su ortotopski uzgajani kod miševa (Abou-Elkacem et al., Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1322-31) i lečeni regorafenibom i/ili anti-mišjim PD-1 antitelom (RMP1-14) prema sledećim režimima:

a) samo regorafenib u dozi od 30 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 10 dana kao PluronicF68/PEG400 / propilen glikol/voda (12/34/34/20) po (per oral) formulacija koristeći samo vehikulum formulacije kao kontrolnu grupu ili u kombinaciji sa nespecifičnim kontrolnim antitelom datim intraperitonealno (i.p.) u dozi od 20 mg/kg u PBS svakog trećeg dana.

2

b) samo anti-mišje PD-1 antitelo (RMP1-14) u dozi od 20 mg/kg svakog trećeg dana četiri puta kao formulacija PBS i.p. a kao kontrolna grupa je korišćeno nespecifično antitelo

c) u kombinaciji, regorafenib u dozi od 20 mg/kg dnevno jednom dnevno tokom 10 dana kao PluronicF68 / PEG400 / propilen glikol/voda (/12/34/34/20) p.o. formulacija i anti-mišje PD-1 antitelo (RMP1-14) u dozi od 20 mg/kg svakog trećeg dana četiri puta kao PBS i.p. formulacija,

[0094] Nakon prestanka lečenja, neki miševi su posmatrani još 11 dana kako bi se istražio ponovni rast tumora (podaci nisu prikazani) i pojava metastaza u jetri (tabela 2). Miševi su žrtvovani na kraju lečenja ili na kraju perioda posmatranja, a jetra je makroskopski pregledana na metastaze na njihovoj površini. Broj miševa sa metastazama u jetri je tada bio povezan sa ukupnim brojem miševa u odgovarajućoj studijskoj grupi.

[0095] U tabeli 2 označeno je sa „+“ koji test sistem je korišćen. Nakon 14 dana lečenja regorafenibom 0 od 6 životinja i u PD-1 grupi 4 od 6 životinja pokazale su metastaze. Dok je nakon 25 dana lečenja kombinacija regorafeniba i kontrolnog antitela pokazala metastaze kod 8 od 8 životinja, ali u grupi tretiranoj kombinacijom regorafeniba i PD-1 iznenađujuće nijedna životinja nije pokazala metastaze.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kombinacija koja se sastoji od regorafeniba ili njegovog hidrata, rastvarača ili farmaceutski prihvatljive soli i nivolumaba.

2. Kombinacija iz patentnog zahteva 1 koja je kombinovano pakovanje koje sadrži komponente odvojene jedne od druge.

3. Kombinacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 2, pri čemu se komponente primenjuju u odvojenim oblicima doziranja istovremeno ili sekvencijalno za upotrebu u lečenju iste bolesti.

4. Kombinacija iz patentnog zahteva 3 u kojoj se regorafenib primenjuje prvo, a zatim nivolumab.

5. Kombinacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu kao lek za lečenje hiperproliferativnih poremećaja.

6. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih poremećaja prema patentnom zahtevu 5, pri čemu su hiperproliferativni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od karcinoma dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratireoidne žlezde i njihovih udaljenih metastaza.

7. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju hiperproliferativnih poremećaja prema patentnom zahtevu 5, pri čemu su hiperproliferativni poremećaji izabrani iz grupe koja se sastoji od karcinoma ćelija jetre, kolorektalnog karcinoma i gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST).

2