RS65529B1 - 17-oksimi 15.beta.-[3-propanamido]-supstituisanih estra-1,3,5(10)-trien-17-ona za upotrebu u inhibiciji 17.beta.-hidroksisteroid dehidrogenaza - Google Patents

17-oksimi 15.beta.-[3-propanamido]-supstituisanih estra-1,3,5(10)-trien-17-ona za upotrebu u inhibiciji 17.beta.-hidroksisteroid dehidrogenaza

Info

Publication number
RS65529B1
RS65529B1 RS20240572A RSP20240572A RS65529B1 RS 65529 B1 RS65529 B1 RS 65529B1 RS 20240572 A RS20240572 A RS 20240572A RS P20240572 A RSP20240572 A RS P20240572A RS 65529 B1 RS65529 B1 RS 65529B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
phenanthren
decahydro
cyclopenta
propanamide
Prior art date
Application number
RS20240572A
Other languages
English (en)
Inventor
Leena Hirvelä
Marjo Hakola
Tero Linnanen
Pasi Koskimies
Camilla Stjernschantz
Original Assignee
Organon R&D Finland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon R&D Finland Ltd filed Critical Organon R&D Finland Ltd
Publication of RS65529B1 publication Critical patent/RS65529B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove steroidne C-15 derivate, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovu upotrebu u terapiji. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja kao aktivne sastojke i na postupke za njihovu pripremu.
OSNOVA PRONALASKA
17β-hidroksisteroid dehidrogenaze (17β-HSDs), takođe poznate kao 17-ketosteroid reduktaze (17-KSR) su NAD(H)- i/ili NAPD(H)-zavisne enzime alkoholne oksidoreduktaze koji katalizuju poslednji i ključni korak u formiranju svih estrogena i androgena. Specifičnije 17β-HSD katalizuju dehidrogenaciju (oksidaciju) 17-hidroksisteroida u odgovarajuće 17-ketosteroide hidrogenacije (redukcije) neaktivnih 17-ketosteroida u odgovarajuće aktivne 17-hidroksisteroide.
Kako oba, i estrogeni i androgeni imaju najveći afinitet za njihove receptore u 17βhidroksi obliku, 17β-HSD/KSR regulišu biološku aktivnost polnih hormona. Trenutno, 15 humanih članova 17β-HSD je opisano (tip 1 – 15). Različiti tipovi 17β-HSD/KSR se razlikuju po njihovom supstratu i specifičnostima kofaktora. Aktivnosti 17KSR konvertuju prekursore sa niskom aktivnošću u potentnije oblike, dok aktivnosti 17β-HSD smanjuju potenciju estrogena i androgena i posledično mogu da štite tkiva od prekomerne aktivnosti hormona.
Svaki tip 17β-HSD ima selektivni afinitet za supstrat i posebnu, iako u nekim slučajevima preklapajuću, tkivnu raspodelu.
Tip 117β-hidroksisteroid dehidrognaze (17β-HSD1) je najobimnije eksprimiran u granuloza ćelijama jajnika razvijajućih folikula u jajnicima i u humanoj placenti, pri čemu su oba tkiva za biosintezu estrogena. Pored toga, 17β-HSD1 je eksprimiran u ciljnim tkivima estrogena, uključujući dojku, endometrijum i kost. Humani 17β-HSD1 je specifičan za estrogenske supstrate i in vivo katalizuje redukciju estrona u estradiol.
Tip 2 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze (17β-HSD2) sa druge strane konvertuje estradiol, testosteron i 5a-dihidrotestrosteron u njihove manje aktivne oblike estron, androstenedion i 5a-androstanedion, respektivno. Zbog njegove široke i obimne ekspresije u određenom broju različitih ciljnih tkiva za estrogen i androgen, kao što su uterus, placenta, jetra i gastrointestinalni i urinarni trakt, sugerisano je da tip 2 enzima štiti tkiva od prekomernih aktivnosti steroida.
Estradiol (E2) je oko 10 puta potentniji od estrona (E1) i oko 80 puta potentniji kao estratriol (E3) u svom estrogenskom efektu. Nasuprot određenim drugim estrogenima, estradiol se dobro vezuje za oba estrogenska receptora ERα i ERβ, i na taj način reguliše ekspresiju različitih gena.
Iako su oba 17β-HSD1 i 17β-HSD2 prisutna kod zdravih pre-menopauzalnih ljudi, povećani odnos 17β-HSD1 prema 17-HSD2 u tumorima postmenopauzalnih pacijenata sa kancerom dojke zavisnim od hormona je pokazan u nekoliko studija. Amplifikacija gena 17HSD1 i gubitak heterozigotosti 17HSD2 alela su potencijalni mehanizmi uključeni u povećani reduktivni put sinteze estrogena u tumorima dojke. Povećani odnos tipa 1 enzima prema tipu 2 enzima rezultuje u povećanom nivou estradiola koji zatim stimuliše proliferaciju kanceroznog tkiva preko estrogenskih receptora (ER). Visoki nivoi estrogena na taj način podržavaju određene kancere kao što je kancer dojke i kancer zida materice tj. kancer endometrijuma i kancer materice.
Slično je sugerisano da je 17β-HSD2 nishodno regulisan kod endometrioze dok su i aromataza i 17β-HSD1 eksprimirani ili ushodno regulisani u poređenju sa normalnim endometrijumom. Ovo ponovo rezultuje u prisustvu visoke koncentracije estradiola (E2) koji pokreće proliferaciju tkiva. Sličan mehanizam je otkriven kod leiomioma materice (fibroidi materice) i hiperplazije endometrijuma.
Redukcija koncentracije endogenog estradiola u pogođenim tkivima će rezultirati u redukovanoj ili oštećenoj proliferaciji ćelija 17β-estradiola u navedenim tkivima i može na taj način biti korišćena u prevenciji i lečenju malignih i benignih patologija zavisnih od estradiola. Zbog predložene uključenosti 17β-estradiola u određeni broj malignih i benignih patologija, inhibitori 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza, koji se mogu koristiti za narušavanje endogene proizvodnje estradiola od estrona, mogu imati terapeutsku vrednost u prevenciji ili lečenju takvih poremećaja ili bolesti i velika je potražnja za njima.
Neki mali molekuli inhibitori 17β-HSD1 enzima identifikovani su i prikazani u Poirier D. (2003) Curr Med Chem 10: 453-77 i Poirier D. (2010) Expert Opin. Ther. Patents 20(9): 1123-1145. Pored toga, mali molekuli inhibitori 17β-HSD su otkriveni u WO 2001/42181, WO 2003/022835, WO 2003/033487, WO 2004/046111, WO 2004/060488, WO 2004/110459, WO 2005/032527 i WO 2005/084295.
WO2004/085457 otkriva steroidna jedinjenja sposobna za inhibiciju 17βhidroksisteroid dehidrogenaze. WO2006/003012 otkriva 2-supstituisane derivate D-homoestriena pogodne za lečenje bolesti zavisnih od estrogena na koje se može uticati inhibicijom 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1. Slično, WO2006/003013 predstavlja 2-supstituisane estratrienone koji se mogu koristiti za prevenciju i lečenje bolesti zavisnih od estrogena na koje utiče inhibicija 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1.
15-supstituisani analozi estradiola koji deluju kao lokalno aktivni estrogeni su prikazani u WO2004/085345. WO2006/027347 otkriva 15b-supstituisane derivate estradiola koji imaju selektivnu estrogensku aktivnost za lečenje ili prevenciju bolesti i fizioloških stanja povezanih sa estrogenskim receptorom. Pored toga, WO2005/047303 otkriva 3, 15 supstituisane derivate estrona sposobne za inhibiciju 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1.
Međunarodna prijava WO2008/034796 se odnosi na estratrien triazole pogodne za upotrebu u lečenju i prevenciji bolesti ili poremećaja zavisnih od steroidnog hormona koji zahtevaju inhibiciju 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza kao što je 17β-HSD tip 1, tip 2 ili tip 3 enzim. Inhibitori 17β-HSD tipa 3 enzima su otkriveni u WO99/46279.
Međunarodne prijave WO2014/207309, WO2014/207310 i WO2014/207311 se odnose na derivate estron C-15 tiazola, derivate estron C-17 ketimin C-15 tiazola i derivate estradiol C-15 tiazola, respektivno, kao i na njihovu upotrebu u terapiji.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenja korisna u lečenju poremećaja i bolesti povezanih sa povećanim nivoom estradiola i/ili koje se mogu lečiti inhibicijom 17β-HSD1 enzima. Dalje je cilj predmetnog pronalaska obezbediti jedinjenja koja pokazuju malo ili nimalo inhibitornog efekta na 17β-HSD2 enzim.
Jedan od problema povezanih sa poznatim inhibitorima 17β-HSD1 je dispozicija, naročito metablička stabilnost, jedinjenja. Prema tome, dodatni cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenja sa poboljšanom metaboličkom stabilnošću.
Jedan dodatni problem povezan sa poznatim inhibitorima 17β-HSD1 je formiranje konjugativnih metabolita i vrsta selektivnosti jedinjenja. Prema tome, dodatni cilj predmetnog pronalaska je obezbediti jedinjenja sa poboljšanim svojstvima u ovim parametrima.
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I)
u kojoj R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; (i) R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-3-alkila, i
R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja formule (II)
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kao što su definisani za jedinjenja formule (I) kao početnih materijala za obezbeđivanje jedinjenja formula (I),
Jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska mogu biti korisna u terapiji, naročito u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa steroidnim hormonom koji zahtevaju snižavanje koncentracije endogenog estradiola ili inhibicije 17β-HSD enzima, kod životinja, naročito sisara i ljudi. Naročito, jedinjenja formule (I) predstavljaju inhibitore 17β-HSD1 enzima, koji poseduju farmakološke osobine za lečenje i/ili profilaksu bolesti i stanja zavisnih od steroida koji obuhvataju, ali bez ograničenja na, kancer dojke, karcinom prostate, kancer jajnika, kancer materice, kancer endometrijuma, hiperplaziju endometrijuma, endometriozu, fibroide matrice, adenomiozis, sindrom policističnih jajnika, dismenoreju, menoragiju, metroragiju, kontracepciju, prostadiniju, benignu hiperplaziju prostate, urinarnu disfunkciju, simptome donjeg dela urinarnog trakta, hronični prostatitis/sindrom hroničnog pelvičnog bola (CP/CPPS), sistemski lupus eritematozis (SLE), multiplu sklerozu, gojaznost, reumatoidni artritis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), kancer pluća, kancer debelog creva, tkivne rane, bore na koži i katarakte.
Jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska tipično imaju inhibitornu aktivnost na 17-β-HSD1 enzimu u IC50 opsegu od 0.1 nM do 1 µM. Inhibitorna aktivnost može biti merena kao što je objašnjeno u kontekstu eksperimentalnih primera.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja formule (I).
Pored toga, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao lek.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju malignih ili benignih bolesti i poremećaja zavisnih od estradiola.
Konačno, pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja formule (I).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja pronalaska sadrže steroidnu strukturu jezgra koja ima definisanu stereohemiju koja je prirodna konfiguracija estrogena.
Jedinjenja pronalaska nose bočni lanac na C15, koji, zajedno sa specifičnim obrascem supstitucije A prstena, obezbeđuje inventivna svojstva jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Takođe, C-17 karbonil grupa nativnog steroidalnog jezgra može takođe biti maskirana kao C-17 ketimin da bi se dalje pojačala metabolička i/ili inhibitorna svojstva jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Termin “halogen” kao što je ovde korišćen i u daljem tekstu sam po sebi ili kao deo drugih grupa, označava elemente grupe VIIa i obuhvata F, Cl, Br i I grupe.
Termin “alkil” kao što je ovde korišćen i u daljem tekstu je alifatična linearna, granata ili ciklična, naročito linearna ili granata, ugljovodonična grupa koja ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer C1-6-alkil ima 1 do 6 atoma ugljenika u alkil grupi i na taj način, na primer, C1-4-alkil obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil i C1-6-alkil dodatno obuhvata granati i pravi lanac pentil i heksil.
Termin“(per)haloalkil” kao što je ovde korišćen i u daljem tekstu označava bilo koju od gornjih alkil grupa u kojima su jedan ili više artoma vodonika zamenjeni halogenom (halogenima): naročito I, Br, F ili Cl. Primeri haloalkil grupa obuhvataju bez ograničenja hlorometil, fluorometil i -CH2CF3. Termin “perhaloalkil” razume se da označava alkil grupu, u kojoj su svi atomi vodonika zamenjeni atomima halogena. Poželjni primeri obuhvataju trifluorometil (-CF3) i trihlorometil (-CCl3).
Termin kao što je korišćen ovde i u daljem tekstu označava –O-(C1-
3-alkil) grupu gde ima gore-definisano značenje. Primeri poželjnih alkoksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi i izo-propiloksi.
Termin “6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora”, označava monocikličan prsten, koji je zasićen i ima 4 do 6 atoma prstena, i sadrži 1 heteroatom izabran od N, S i O, dok su preostali atomi prstena atomi ugljenika. On može biti supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kao što je naznačeno, naročito jednim, na bilo kom pogodnom atomu prstena, uključujući N. Poželjne grupe supstituenta obuhvataju, ali bez ograničenja na halogen, naročito fluoro, CN, metoksi i metil.
Termin “4 do 6 -člani nesupstituisani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika ”, označava monocikličan prsten, koji je zasićen i ima 4 do 6 atoma prstena, i sadrži 1 heteroatom izabran od N, S i O, dok su preostali atomi prstena atomi ugljenika. Prsten je nesupstituisan. Reprezentativne grupe obuhvataju oksetanil, pirolidinil, piperidinil i tetrahidropiranil, naročito oksetanil i tetrahidropiranil.
Termin “5 -člani delimično nezasićeni heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika” označava monocikličan prsten koji je delimično nezasićen sa 5 atoma prstena koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu između atoma prstena i sadrži 1 atom azota i izborno 1 do 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N, S i O, dok su preostali atomi prsten atomi ugljenika. On može biti supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kao što je naznačeno, naročito jednim, na bilo kom pogodnom atomu ugljenika, uključujući N. Poželjne grupe supstituenta obuhvataju, ali bez ograničenja na halogen, naročito fluoro, CN, metoksi i metil. Reprezentativne grupe obuhvataju dihidrotiazolil.
Termin “5 -člani nesupstituisani nezasićeni ili aromatičan heterociklus koji sadrži 1 atom azota i 1 do 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika” označava monocikličan prsten sa 5 atoma prstena i koji može biti aromatičan ili nezasićen i koji sadrži 1 atom azota i 1 do 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, dok su preostali atomi prstena atomi ugljenika. Prsten je nesupstituisan. Reprezentativne grupe obuhvataju tiadiazolil.
Termin “5 -člani nezasićeni ili aromatični heterociklus” označava monociklični prsten sa 5 atoma prstena i koji može biti aromatičan ili nezasićen i sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N i O, dok su preostali atomi prstena atomi ugljenika. On može biti supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kao što je naznačeno, naročito jednim, na bilo kom pogodnom atomu prstena, uključujući N. Poželjne grupe supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na halogen, naročito fluoro, CN, metoksi i metil. Reprezentativne grupe obuhvataju oksazolil i metiloksazolil.
Termin “6 -člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota i kiseonika” označava monocikličan prsten sa 6 atoma prstena i koji može biti aromatičan ili nezasićen koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, S i O, dok preostali atomi prstena su atomi ugljenika. On može biti supstituisan sa jednim ili dva, poželjno jednim supstituentom kao što je naznačeno, naročito jednim, na bilo kom pogodnom atomu prstena, uključujući N. Poželjne grupe supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na halogen, naročito fluoro, CN, metoksi i metil. Povoljno, supstituent je na para-položaju prstena. Reprezentativne grupe obuhvataju piridinil, fluoropiridinil, cijanopiridinil, metilpiridinil, dimetilpiridinil, izopropilpiridinil, hidroksipiridinil, metoksipiridinil, morfolinopiridinil, metilpiperazinilpiridinil, pirazinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil; naročito fluoropiridinil, metoksipiridinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil.
Termin “ 5 do 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži atom azota”, označava zasićeni monociklični prsten sa 6 atoma prstena i sadrži 1 atom azota, dok preostali atomi prstena su atomi ugljenika. On može biti supstituisan sa jednim ili dva supstituenta kao što je naznačeno, naročito jednim, na bilo kom pogodnom atomu prstena, uključujući N. Poželjne grupe supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na halogen, naročito fluoro, CN, metoksi i metil. Reprezentativne grupe obuhvataju pirolidinil i metoksimetilpirolidinil.
Termin “nesupstituisan bicikličan spirocikličan ili fuzionisan heterociklus koji sadrži navedeni atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora” označava bicikličan sistem prstena gde prstenovi mogu biti spojeni zajedno kao spirocikličan sistem ili kao fuzionisan sistem, poželjno kao spirocikličan sistem i sadrži atom azota i izborno 1 ili 2 dodana heteroatoma izabrana od N, O i S kao što je naznačeno, dok preostali atomi prstena su atomi ugljenika. Sistem prstena je nesupstituisan. Reprezentativne grupe obuhvataju oksaazaspiro[4.5]dekanil.
Termin “5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten” označava fuzionisani prsten, koji je zasićen ili delimično nezasićen i dodaje 3 do 4, shodno tome, dodatna atoma prstena originalnom prstenu u koji je fuzionisan i izborno sadrži 1 do 2 heteroatoma svaki nezavisno izabran od N, S i O, dok preostali atomi prstena su atomi ugljenika.
Termin “izborno supstituisan” kao što je ovde i u daljem tekstu korišćen u kontekstu fenil grupe označava fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan nezavisno sa jednim ili više, naročito 1, 2 ili 3, supstituenta vezana na bilo kom dostupnom atomu da bi se proizvelo stabilno jedinjennje, npr. piridinil može biti supstituisan jednom sa označenim supstituentom vezanim za bilo koji pogodan položaj piridinil prstena. Uopšteno “supstituisan” označava grupu supstituenta kao što je ovde definisana u kojoj su jedna ili više veza za atom vodonika sadržane u njoj zamenjene vezom za ne-vodonični atom, osim ukoliko je drugačije naznačeno. Naročito, grupe supstituenti su svaka nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od halogena, naročito F; C1-4-alkil, naročito metil; OH; C1-4-alkoksi, naročito metoksi; i CN.
“Izborni" ili "izborno" označava da kasnije opisani događaj ili okolnost može, ali ne mora da se javi, i da opis obuhvata slučajeve gde se događaj ili okolnost javlja i slučajeve u kojima se ne javlja. “Sadrži” ili “koji sadrži” označava da kasnije opisani set može, ali ne mora da obuhvata druge elemente.
Izraz „farmaceutski prihvatljiv" predstavlja da je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki niti na drugi način nepoželjna, i obuhvata to da je korisna kako za veterinarsku upotrebu tako i za humanu farmaceutsku upotrebu.
Izraz “kisela adiciona so” obuhvata bilo koje netoksične organske i neorganske kisele adicione soli koje jedinjenja formule (I) mogu da formiraju. Ilustrativne neorganske kiseline, koje formiraju pogodne soli, obuhvataju, ali bez ograničenja na, hlorovodonik, bromovodonik, sumpornu i fosfornu kiselinu. Ilustrativne organske kiseline, koje formiraju pogodne soli, obuhvataju, ali bez ograničenja na, sirćetnu kiselinu, mlečnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, glutarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, askrobinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, benzojevu kiselinu, fenilsirćetnu kiselinu, cimetnu kiselinu, metan sulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Termin “kisela adiciona so” kao što je ovde korišćen takođe sadrži solvate koje su jedinjenja i njihove soli sposobni da formiraju, kao što su, na primer, hidrati, alkoholati i slično. Ove soli takođe obuhvataju soli korisne za hiralno razdvajanje racemata.
Izraz “bazna adiciona so” obuhvata bilo koje netoksične bazne adicione soli koja jedinjenje formule (I) može da formira. Pogodne bazne soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, one poreklom od neorganskih baza kao što su soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, gvožđa, litijuma, magnezijuma, mangana, kalijuma, natrijuma i cinka, naročito soli natrijuma i amonijuma. Dodatni primeri organske bazne adicione soli obuhvataju soli trialkilamina, kao što su trietil amin i trimetil amin, i soli holina.
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I)
gde su R1 i R2 svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; (i) R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-3-alkila; i
R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2, i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U jedinjenjima predmetnog pronalaska, C-17 karbonil grupa nativnog estron jezgra je maskirana kao C-17 ketimin da bi se pojačale metaboličke i/ili inhibitorne osobine jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku.
Poželjno aktivna jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti lako pripremljena od odgovarajućeg jedinjenja koje nosi C-17 karbonil grupu nativnog estron jezgra. Prema tome, ovde su obezbeđena jedinjenja formule (II)
pri čemu R1, R2, R3 i R4 su kao što su definisani za jedinjenja formule (I). Ova jedinjenja su direktni početni materijali za pripremu jedinjenja formule (I). Prema tome, donji predstavljeni primeri supstituenata R1 do R4 jedinjenja formule (I) takođe važe za jedinjenja formule (II).
Izbor supstituenata A prstena, koji su supstituenti R1 i R2, je naročito važan za postizanje željenih osobina jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
U prvom primeru predmetnog pronalaska R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H, F i Cl, poželjno F i Cl. U drugom primeru predmetnog pronalaska jedan od R1 i R2 je H i drugi je F ili Cl, poželjno F. U trećem primeru predmetnog pronalaska oba R1 i R su H.
Na taj način, u dodatnom primeru jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska R1 je kao što je definisan gore, naročito halogen, poželjno F ili Cl, poželjnije F i R2 je H. U alternativnom primeru predmetnog pronalaska R1 je H i R2 je kao što je definisan gore, naročito halogen, poželjno F ili Cl, poželjnije F.
Prema tome, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (Ia)
u kojima R1, R3 i R4 su kao što su definisani gore.
Pored toga, izbor supstituenata R3 i R4 je naročito važan za postizanje željenih osobina jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
U aspektu predmetnog pronalaska R3 je H ili metil, naročito H, i R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2, i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6
1
-člani zasićeni fuzionisani prsten.
U dodatnom aspektu predmetnog pronalaska R3 je H ili metil, naročito H, i R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: piridinil, fluoropiridinil, cijanopiridinil, metilpiridinil, dimetilpiridinil, izopropilpiridinil, hidroksipiridinil, metoksipiridinil, morfolinopiridinil, metilpiperazinilpiridinil, pirazinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil; naročito iz grupe koja se sastoji od sledećih: fluoropiridinil, metoksipiridinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil.
U posebnom aspektu jedinjenja formule (Ia),
R1 je halogen, poželjno F;
R3 je H, i
R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak prema tome obezbeđuje jedinjenja formule (I) gde su R2 i R3 jednaki H, i jedinjenja imaju formulu (Ib)
gde su R1 i R4 kao što su definisani gore.
U primerima jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) R4 je 6 -člani aromatični heterociklus formule (A)
u kojoj
X je CR9 ili N;
jedan od R6, R7, R8 je H, i drugi su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, C1-3-alkoksi i morfolin prsten; i
R9 je H ili C1-3-alkil.
U naročito korisnom aspektu predmetnog pronalaska R4 je 6 -člani aromatični heterociklus formule (A), gde su R6 i R7 oba jednaki H i ima formulu (B)
u kojoj
X je CH ili N, poželjno CH; i
R8 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, C1-3-alkoksi i morfolin prsten.
U jednom aspektu R8 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, poželjno F, metil, metoksi. Najpoželjnije R8 je F.
U drugim primerima jedinjenja formule (I), (Ia) i (Ib) R4 je 6 -člani aromatičan heterociklus formule (B), gde su R6 i R8 oba jednaki H i ima formulu (C)
u kojoj
X je CH ili N, poželjno CH; i
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, C1-3-alkoksi i morfolin prsten.
U jednom aspektu R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, poželjno F, OH, metil, metoksi. Najpoželjnije, R7 je metoksi i metil.
U aspektu dodatnog primera predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I) su ona predstavljena u Tabeli 1.
U tipičnom primeru predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I) su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-cijanopiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid;
1
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid;
6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid;
N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-hidroksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid;
1
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid;
6-(3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid;
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid;
6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U poželjnom aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (I) su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U posebno korisnom aspektu predmetnog pronalaska jedinjenja formule (II) su izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid;
1
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fuoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fuoropiridin-2-il)propanamid;
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
1
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid;
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid;
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid;
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid;
6-(3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid;
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid;
6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid;
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koji sadrži korake:
reagovanja jedinjenja formule (III)
gde su R1 i R2 svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; sa jedinjenjem formule (IV)
NR3R4 (IV)
gde su R3 i R4 kao što su definisani za jedinjenje formule (I),
u prisustvu reagenasa za formiranje amidne veze, naročito T3P i baze, poželjno piridina,
da bi se dobilo jedinjenje formule (II), i reagovanja dobijenog jedinjenja sa NH2-OH (V)
ili njegovim halogenovodonikom,
u prisustvu baze, poželjno piridina,
1
da bi se dobilo jedinjenje formule (I);
i izborno konverzije jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
PRIMERI PRONALASKA
Reprezentativni primeri jedinjenja formule (I) i (II) su prikazani u Tabeli 1. Od sledećih jedinjenja, jedinjenja 3-8, 15, 16, 19, 20, 25-34, 41-44, 49, 50, 55-62, 65-78, 81-106, 111-116, 125, 126, 129-132, 137-149, 150a, 150b i 151-178 su jedinjenja prema predmetnom pronalasku, dok su ostala jedinjenja prikazana radi poređenja. Ovo važi kako za jedinjenja koja se pojavljuju u tabeli 1, tako i za ista jedinjenja istih brojeva kao što su detaljnije opisana u kasnijim primerima.
Tabela 1
1
2
2
2
2
2
2
2
1
Jedinjenja ovog pronalaska su takođe korisna u obliku njihovih kiselih ili baznih adicionih soli, hidrata ili solvata.
OPŠTI POSTUPCI PRIPREME
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike.
Sledeći primeri ilustruju pripremu jedinjenja formule (I).
Priprema početnih materijala i prekursora sinteze
Priprema početnog materijala kiseline IX
Jedinjenje SM-IX je sintetisano od Estrona (Šema 1.). Postupci od Horwitz et al (J. Med. Chem., 1986, 29 (5), 692–698) su proizveli amin SM-III koji je fluorovan upotrebom uslova od Labrie et al. WO 2008124922. Fluorid SM-IV je konvertovan u enon SM-VI pomoću postupka sililacije/oksidacije od Kobayashi et al (Tetrahedron, 71(35), 5918-5924; 2015). Alilacija, hidroboracija i oksidacija SM-VI u SM-IX je izvedena kao u patentima WO2005/047303 i WO2006/125800.
2
Rastvor jedinjenja SM-III (11.00 g, 40.8 mmol, 100 mol-%) u dihlorometanu (430 mL) je dodat u čist bor trifluorid dietil eterat (7.9 mL, 64.20 mmol, 157 mol-%) uz mešanje na -15°C pod azotom (približno 10-15min vreme dodavanja). Reakciona smeša je mešana 15 min. na -15°C pre dodavanja terc-butil nitrita (5.9 mL, 49.80 mmol, 122 mol-%) u dihlorometanu (50 mL) ukapavanjem tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša je mešana još 15 min na -15°C, i zatim na 0-5°C u trajanju od 30 min.
Rastvor je dodat u n-pentan (2.25 L) da bi se dobio bež talog. Tečnosti su odlivene i ostatak je ispran sa još n-pentana (400 mL). Bež čvrsta supstanca (12.00 g) je sušena in vacuo na sobnoj temperaturi preko noći.
Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni upotrebom n-heksana i etil acetata (10-30%) kao sistema rastvarača. Željeni proizvod je izolovan kao krem čvrsta supstanca. Prinos jedinjenja SM-IV je bio 70% (7.82 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3H, -CH3), 1.34-1.70 (m, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 3H), 2.27-2.46 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H, -ArH), 7.06-7.16 (m, 2H, 2x-ArH).
Jedinjenje SM-V:
terc-Butildimetilsilil triflat (7.1 mL, 31.10 mmol, 110 mol-%) je dodat ukapavanjem, tokom perioda od 20 min, u mešani rastvor jedinjenja SM-IV (7.70 g, 28.27 mmol, 100 mol-%) i trietilamina (6.0 mL, 42.72 mmol, 151 mol-%) u dihlorometanu (75 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h.
Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (95 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x70 mL) i fiziološkim rastvorom (70 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni Primer kao krem čvrsa supstanca. Prinos jedinjenja SM-V je bio kvantitativan (11.42 g). Ovaj Primer je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.14-0.19 (m, 6H, 2x-CH3), 0.86 (s, 3H, -CH3), 0.94 (s, 9H, 3x-CH3), 1.21-1.62 (m, 5H), 1.78-2.06 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.64-2.88 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H, J= 3.1, 1.5 Hz), 6.82-6.88 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.13 (m, 2H, 2x-ArH).
Jedinjenje SM-VI:
Smeša jedinjenja SM-V (11.42 g, 28.27 mmol, 100 mol-%) i paladijum acetata (0.63 g, 2.83 mmol, 10 mol-%) u dimetilsulfoksidu (75 mL) i dihlorometanu (50 mL) je mešana na 35°C pod atmosferom kiseonika (balon) u trajanju od 16h. Nakon tog vremena, početni materijal je još uvek bio prisutan što je potvrđeno pomoću tlc. Dakle, još paladijum acetata (126
4
mg, 0.56 mmol, 2 mol-%) je dodato u smešu i ona je mešana još 7h na 35°C. Nakon tog vremena, TLC je pokazala da je reakcija završena.
Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana je u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (400 mL). Organski sloj je ispran vodom (300 mL) i fiziološkim rastvorom (200 mL) i sušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila narandžasto/braon čvrsta supstanca.
Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni upotrebom n-heksana i etil acetata (0-30%) kao sistema rastvarača. Željeni proizvod je izolovan kao rozikasta/bela čvrsta supstanca i sušen je u vakuumskoj peći. Prinos jedinjenja SM-VI bio je 72% (5.50 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (s, 3H, -CH3), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 3H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J=17.9, 6.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J=6.0, 3.2 Hz), 6.83-6.92 (m, 1H, -ArH), 7.05-7.18 (m, 2H, 2x-ArH), 7.63-7.66 (m, 1H).
MS m/z (ES<+>): 271 (M H).
Jedinjenje SM-VII:
Suva posuda sa tri grlića je napunjena pod atmosferom azota sa bakar jodidom (7.90 g, 41.48 mmol, 350 mol-%), litijum hloridom (1.76 g, 41.48 mmol, 350 mol-%) i anhidrovanim tetrahidrofuranom (60 mL). Smeša je mešana 20 min. na sobnoj temperaturi i hlađena je do -70°C. Zatim je ukapavanjem dodat alil magnezijum bromid (41.5 mL, 41.48 mmol, 350 mol-%), održavajući temperaturu ispod -70°C. Hlorotrimetilsilan (5.3 mL, 41.48 mmol, 350 mol-%) je dodat ukapavanjem u reakcionu smešu, održavajući temperaturu na -70°C, nakon čega je dodat rastvor jedinjenja SM-VI (3.20 g, 11.85 mmol, 350 mol-%) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (60 mL), koji je dodat ukapavanjem održavajući temperaturu ispod -65°C. Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature uz mešanje preko noći.
Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (75 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3x70 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1M HCl (2x50 mL), vodom (2x50 mL) i razblaženim vodenim rastvorom amonijaka (5x25 mL) (sve dok rastvor nije bio bezbojan). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni upotrebom nheksana i etil acetata (10%) kao sistema rastvarača. Prinos jedinjenja SM-VII je bio 77% (2.85 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3H, -CH3), 1.40-1.57 (m, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 6H), 2.72-2.84 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H, CH=CH2), 5.69-5.81 (m, 1H, CH=CH2), 6.88 (t, 1H, ArH, J=8.7Hz), 7.05-7.16 (m, 2H, 2xArH).
Jedinjenje SM-VIII:
Suva, azotom isprana posuda je napunjena jedinjenjem SM-VII (2.85 g, 9.13 mmol, 100 mol-%) i anhidrovanim tetrahidrofuranom (70 mL).1 M rastvor kompleksa borana THF (18.3 mL, 18.30 mmol, 200 mol-%) je dodat ukapavanjem u prethodni rastvor. Dobijena reakciona smeša je zagrevana dok nije pažljivo refluksovana i mešana je 1h. Nakon ovog vremena, reakciona smeša je hlađena u ledenom-kupatilu do -5°C i u to je veoma pažljivo dodat 3M vodeni rastvor natrijum hidroksida (28 mL). Pošto je dodavanje završeno i efervescencija prestala, dodat je vodonik peroksid 30% (28 mL) i smeša je pažljivo refluksovana u trajanju od 2h.
Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa etil acetatom (3x70 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (2x50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušei preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni Primer. Prinos jedinjenja SM-VIII je bio kvantitativan (3.09 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 (s, 3H, -CH3), 1.13-1.64 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.54-3.69 (m, 3H), 6.76-6.82 (m, 1H, -ArH), 6.98-7.08 (m, 2H, 2x-ArH).
Kiselina SM-IX: [3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propionska kiselina]
Perjodna kiselina (5.15 g, 22.60 mmol, 500 mol-%) i hrom trioksid (23 mg, 0.23 mmol, 5.0 mol-%) su rastvoreni u smeši acetonitrila (36 mL) i vode (12 mL). Rastvor je hlađen do 0°C u ledenom/slanom kupatilu. Suspenzija jedinjenja SM-VIII (1.5 g, 4.52 mmol, 100 mol-%) u acetonitrilu (30 mL) je dodata u prethodni rastvor tokom perioda od 40 min. uz održavanje temperature na ili ispod 0°C. Reakciona smeša je mešana 1h na 0°C, zatim je smeša lagano zagrevana do sobne temperature i mešana je dodatnih 3.5 h.
Reakciona smeša je sipana u vodeni dvobazni rastvor natrijum fosfata (~5 g u 100 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3x60 mL). Organski ekstrakti su spojeni i isprani sa 5% vodenim rastvorom natrijum bisulfita (2x40 mL), vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Sirovi materijal je preišćen pomoću hromatografije na „flash“ koloni upotrebom nheksana, etil acetata (10-30%) i sirćetne kiseline (1%) kao sistema rastvarača, da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u toluenu (50 mL) i mešana 15 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo i čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. Sirovi prinos jedinjenja SM-IX kiseline bio je 71% (1.11 g).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (s, 3H, -CH3), 1.31-1.53 (m, 3H), 1.55-1.78 (m, 3H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23-2.47 (m, 7H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, -ArH, J=8.6 Hz), 6.98-7.10 (m, 2H, 2x-ArH).
MS m/z (ES-): 343 (M - H).
Priprema početnog materijala kiseline SM-XV
C-3 Fluoro SM-XV je sintetisan od Estrona (Šema 2.) preko jedinjenja SM-X, koje može biti sintetisano kao što je navedeno u Messinger et al. Mol Cell Endocrinol. 2009 (301) 216-224. Detaljna sinteza jedinjenja X počevši od estrona je opisana u WO2008065100, WO2005/047303 i WO2006/125800. Kiselina SM-X je metilovana zagrevanjem u metanolu u prisustvu sumporne kiseline, zatim triflacijom. Derivat bistributilkalaja SM-XIII je pripremljen od odgovarajućeg triflata SM-XII, zatim je usledila fluorinacija do XIV u prinosu od 75%, (ref. WO 2010059943 i Furuya et al., JACS 2009, 13 (15),1662). Dostupno je nekoliko postupaka deoksiflurinacije estrona (Labrie, Fernand et al. PCT međunarodna prijava, 9946279, 16 Sep 1999; Labrie, Fernand et al. PCT međunarodna prijava, 2004089971, 21 Oct 2004).
U hermetički zatvorenu epruvetu sa zatvaračem sa navojem dodato je jedinjenje SM-XII (10.0 g, 20.47 mmol, 100 mol-%) i 1,4- dioksan (120 mL). Bistributilkalaj (230.7 mL, 40.99 mmol, 200mol-%) i LiCl (4.2 g, 102.3 mmol, 500 mol-%) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je degazirana sa gasom argonom u trajanju od 10 min, zatim je u to dodat Pd(PPh3)4 (1.41 g, 1.22 mmol, 6 mol-%). Epruveta je hermetički zatvorena pod azotom i smeša je mešana i zagrevana na 100<o>C u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu u trajanju od 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC i LC-MS. Smeša je hlađena do sobne temperature i zgašena vodom (100 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (2x 200 mL), zatim filtrirana kroz celit, dobrim ispiranjem sa etil acetatom. Rastvarači su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi ostalo braon visokozno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (40 g snap) eluiranjem sa gradijentom od 0 do 10 % etil acetata u heksanima da bi se dobilo jedinjenje SM-XIII.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.29-7.19 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 2.42-0.87 (m, 46H). MS m/z (ES+): slaba jonizacija.
Jedinjenje SM-XIV:
U mešani rastvor jedinjenja SM-XIII (14.0 g, 22.2 mmol, 1.0 ekv.) u acetonu (140 mL) dodat je AgOTf (11.41 g, 44.4 mmol, 2.0 ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena do 0<0>C i dodat je 1-Hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(heksafluorofosfat) (12.53 g, 26.6 mmol, 1.2 ekv.) i reakciona smeša je mešana 40 min. Napredovanje reakcije je prađeno pomoću TLC. Reakciona masa je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomou “flash” hromatografije uporebom 40 g snap i eluirano sa 0-20 % etil acetatom u heksanu. Kombinovane organske porcije su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo željeno jedinjenje SM-XIV (6.0 g, 75.9%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.30-7.27 (m,1H), 7.10-7.08 (d, 1H, J=8 Hz), 6.94-6.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.45-2.07 (m, 8H), 1.86-1.32 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+): poor ionization.
Jedinjenje SM-XV:
U mešani rastvor jedinjenja Jedinjenja SM-XIV (6.0 g, 16.7 mmol, 1.0 ekv.) u THF (60 mL), vodi (10.5 mL) i dodat je LiOH.H2O (1.41 g, 33.5 , 2.0 ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Napredovanje reakcije je prađeno pomoću TLC i LC-MS. Reakciona smeša je hlađena do 10<0>C, i neutralizovana sa 1 N HCl (pH= 6) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila prljavo bela supstanca. Jedinjenje je triturisano sa n-pentanom (2x 10 mL) da bi se dobilo 5.4 g bele čvrste supstance, koja je prečišćena pomoću prep HPLC prečišćavanja da bi se dobilo Jedinjenje SM-XV (2.2 g, 38.19%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 343.23 (M - H).
Kiselina SM-XVII
Triflat SM-XII u šemi 3 je pripremljen praćenjem postupaka od Messinger et al, WO 2008065100. SM-XII je konvertovan u hloro derivat SM-XVI upotrebom t-BuBrettPhos u prisustvu tris(dibenziliden-aceton)dipaladijuma(0) (Pan et al., Organic Letters, 13(18), 4974-4976; 2011) zatim pomoću LiOH tretmana u THF:vodi dajući željenu kiselinu SM-XVII.
U hermetički zatvorenu epruvetu sa zatvaračem sa navojkom dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.084 g, 0.092 mmol, 3 mol-%) i t-BuBrettPhos (0.133 g, 0.27 mmol, 9 mol-%) i 1,4-dioksan (10 mL) i epruveta je zatvorena pod azotom. Smeša je mešana i zagrevana na 130<o>C u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu u trajanju od 3 minuta. Smeša katalizatora je hlađena do sobne temperature i ova smeša je dodata u rastvor jedinjenja SM-XII (1.5 g, 3.04 mmol, 100 mol-%) u 1,4-dioksanu (11 mL), kalijum hloridu (0.908 g, 12.28 mmol, 400 mol-%) i kalijum fluoridu (0.178 g, 3.0 mmol, 100 mol-%). Smeša je zatim mešana i zagrevana na 130<o>C u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je prađeno pomoću TLC i LC-MS. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim filtrirana kroz celit, dobrim ispirivanjem sa etil acetatom. Rastvarači su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi ostalo braon viskozno ulje. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (40 g snap) eluiranjem sa gradijentom od 0 do 20 % da bi se dobilo SM-Jedinjenje XVI.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 3.59 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.07 (m, 8H), 1.85-1.38 (m, 8 H), 0.95 (s, 3H). MS m/z (ES+): slaba jonizacija.
Jedinjenje SM-XVII:
4
U mešani rastvor Jedinjenja SM-XVI (1.7 g, 4.54 mmol, 1.0 ekv.) u THF:MeOH:vodi (12.5 mL, 2:2:1) i dodat je LiOH.H2O (0.572 g, 13.6, 3.0 ekv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80<o>C u trajanju od 1.5 h. Napredovanje reakcije je prađeno pomoću TLC i LC-MS. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom 10 mL i isprana etil acetatom 3 x 3 mL. Vodeni sloj je neutralizovan sa 1 N HCl (pH= 6) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila prljabo bela supstanca. Jedinjenje je triturisano sa n-pentanom (2x 10 mL) da bi se dobilo željeno jedinjenje SM-XVII (1.3 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.16-7.14 (d, 2H, J=8 Hz), 2.87 (bs, 2H), 2.37-2.12 (m, 8H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 0.84 (s, 3H). MS m/z (ES+): 358.9 (M - H).
Priprema početnog materijala kiseline SM-XXVI:
Jedinjenje SM-XXVI je sintetisano od Estrona preko triflata SM-XVIII, koji je pripremljen pomoću postupaka od Messinger et al, WO 2008065100. C15-C16 SM-XXIII je pripremljen prema postupcima opisanim u WO2008065100. Alilacija, hidroboracija i oksidacija SM-XXIII u SM-XXVI je izvedena u patentima WO2005/047303 i
Jedinjenje SM-XXVI:
U mešani rastvor (8R,9S,13S,14S,15R)-15-(3-hidroksipropil)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-17-ola (44.0 g 0.140 mol) u acetonu (875 mL) i dobijeni rastvor je hlađen do 0°C. U sledećem RBF, Jones reagens je pripremljen rastvaranjem hromne kiseline (35 g, 0.350 mol) u vodi (350 mL) i kon. sumporne kiseline (41.14 g, 0.420 mol). Pripremljeni Jones reagens je dodat u gornji alkoholni derivat održavanjem temperature na 0-2 °C. Dodavanje je završeno za 45 minuta. Reakciona masa je održavana na 0-2 °C u trajanju od 2-3 h. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona masa je ugašena upotrebom ledeno hladne vode (875 mL), lepljivi materijal je filtriran i rastvoren u 3N NaOH rastvoru (200 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x200 mL). Vodeni sloj je neutralizovan sa vodenim rastvorom 2N HCl (pH=6) i ekstrahovan sa etil acetatom (3x 200 ml). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je isparavan pod vakuumom da bi se dobilo čvrsto jedinjenje 3-((8R,9S,13S,14S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propionska kiselina (24g, 52 %) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.0 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, 1H, J=8 Hz), 7.13-7.05 (m, 3H), 2.87 (bs, 2H), 2.41-2.10 (m, 8H), 1.87-1.36 (m, 8H), 0.95 (s, 3H).
MS m/z (ES+): 325.23 (M - H).
Opšte informacije
Reagensi i rastvarači komercijalnog kvaliteta su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Hromatografija na tankom sloju (TLC) je izvedena na Merck-pločama; prethodno obloženim aluminijumskim listovima. Vizuelizacija ploča je izvedena sledećim tehnikama: 1) ultraljubičasto zračenje (254 nm), 2) umakanje ploče u anizaldehid ili rastvor vanilina nakon čega je usledilo zagrevanje. 1H-NMR spektri su mereni sa Bruker DPX (200 MHz) spektrometrom sa rastvaračem kao što je naznačeno.
Jedinjenja oksima prema pronalasku mogu biti pripremljena od odgovarajućih C-17 karbonil derivata.
Priprema C-17 karbonil i oksim jedinjenja
Jedinjenje 1
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
U rastvor kiseline SM-IX (750 mg, 2.18 mmol, 100 mol-%) u suvom DCM (10 ml) pod atmosferom azpota dodat je 3-amino-5-metilizoksazol (427 mg, 4.36 mmol, 200 mol-%) i piridin (526 µl, 6.53 mmol, 300 mol-%). T3P (50 tež.-% u EtOAc) (2.6 ml, 4.36 mmol, 200 mol-%) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešama na sobnoj temperaturi četiri časa. Dodati su DCM (10 ml) i 10 % NaHCO3(30 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (2 x 10 ml). Organske faze su kombinovane i isprane sa 0.1 N HCl rastvorom (3 x 30 ml), vodom (3 x 30 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 30 ml) i sušene natrijum sulfatom. Sirovi prinos jedinjenja 1 je bio 95 % (875 mg).
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.24 - 2.46 (m, 16 H), 2.37 (s, 3H), 2.58 - 3.01 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.88-7.06 (m, 1H), 7.07 - 7.25 (m, 2 H), 10.88 (s, 1 H).
Jedinjenje 2
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Suspenzija jedinjenja 1 (850 mg, 2.00 mmol, 100 mol-%), hidroksilamin hidrohlorida (278 mg, 4.00 mmol, 200 mol-%) i piridina (0.65 ml, 8.00 mmol, 400 mol-%) u aps. etanolu (15 ml) je mešana na 50°C pod atmosferom azota u trajanju od 2.5 časa. Rastvarač je isparavan. Talog je rastvoren u etil acetatu (15 ml) i ispran vodom (15 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (15 ml). Organske faze su kombinovane i isprane
4
razblaženim 0.1 N HCl rastvorom (3 x 40 ml), 0.25 N HCl (2 x 40 ml), vodom (3 x 40 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 40 ml) i sušene sa natrijum sulfatom. Prinos jedinjenja 2 posle trituracije sa heptanom:etanolom je bio 96 % (841 mg).
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.24 - 2.47 (m, 15 H), 2.37 (s, 3H), 2.57 – 2.99 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 1 H), 7.07-7.25 (m, 2 H), 10.19 (s, 1 H), 10.89 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES<+>): 462 (M+Na).
Jedinjenje 3
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
U rastvor kiseline SM-IX (70 mg, 0.20 mmol, 100 mol-%) u suvom DMF (2 ml) pod atmosferom azota dodat je 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBt) (60 mg, 0.45 mmol, 220 mol-%), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (86 mg, 0.45 mmol, 220 mol-%) i 3-amino-6-metoksipiridazin (51 mg, 0.41 mmol, 200 mol-%). Reakciona smeša je mešana na 50<o>C u trajanju od 3.5 časa. Voda (3 ml) je dodata u reakcionu smešu. Čvrsti talog je filtriran i ispran nekoliko puta vodonom i konačno heptanom da bi se proizvelo 56 mg sirovog proizvoda. Prečišćavanje je izvedeno pomoću „flash“ hromatografije. Količina proizvoda jedinjenja 3 bila je 36 mg.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.97 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.94 (br s, 1H).
Jedinjenje 4
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
Suspenzija jedinjenja 3 (25 mg, 0.06 mmol, 100 mol-%), hidroksilamin hidrohlorida (8 mg, 0.11 mmol, 200 mol -%) i piridina (18 µl, 0.22 mmol, 400 mol-%) u aps. etanolu (2 ml) je mešana na 40-50 °C pod atmosferom azota u trajanju od 4.5 časa. Rastvarač je isparavan. Talog je rastvoren u DCM (5 ml) i ispran vodom (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM (5 ml). Organske faze su kombinovane i isprane sa 0.1 N HCl rastvorom (3 x 5 ml), vodom (4 x 5 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 5 ml), i sušene natrijum sulfatom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije. Količina proizvoda jedinjenja 4 bila je 15 mg.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.18-2.45 (m, 15H), 2.57-3.00 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.86-7.05 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.24 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 460 (M+1)
Jedinjenje 5
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
U rastvor kiseline SM-IX (50 mg, 0.15 mmol, 100 mol-%) u suvom DMF (2 ml) dodat je 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBt) (43 mg, 0.32 mmol, 220 mol-%) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (61 mg, 0.32 mmol, 220 mol-%), i konačno 5-metoksipiridin-2-amin (38 mg, 0.29 mmol, 200 mol-%). Reakciona smeša je mešana na 50<o>C dva časa. Voda (2 ml) je dodata u reakcionu smešu. Čvrsti talog je filtriran i ispran nekoliko puta vodom. Sirovi prinos jedinjenja 5 je bio 80% (52 mg).
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.35-2.53 (m, 16H), 2.72-3.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).
Jedinjenje 6
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Suspenzija jedinjenja 5 (30 mg, 0.07 mmol, 100 mol-%), hidroksilamin hidrohlorida (9.2 mg, 0.13 mmol, 200 mol-%) i piridina (32 µl, 0.40 mmol, 600 mol-%) u aps. etanolu (2 ml) je refluksovana pod atmosferom azota jedan čas. Rastvarač je isparavan. Talog je rastvoren u etil acetatu (5 ml) i ispran vodom (5 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (5 ml). Organske faze su spojene i isprane razblaženim 0.25N HCl rastvorom (3 x 10 ml), vodom (3 x 10 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 20 ml) i sušene sa natrijum sulfatom. Sirovi prinos jedinjenja 6 je bio 94% (29 mg).
4
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.43 (m, 16H), 2.79-3.03 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H). MS m/z 466 (M 1)
Jedinjenje 7
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
U rastvor kiseline SM-IX (500 mg, 1.45 mmol, 100 mol-%) u suvom THF (10 ml) pod atmosferom azota dodat je 2-amino-5-fluoropiridin (325 mg, 2.90 mmol, 200 mol-%) i piridin (351 µl, 4.36 mmol, 300 mol-%). T3P (50 tež.-% u EtOAc) (1.73 ml, 2.90 mmol, 200 mol-%) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri časa. Rastvarač je isparavan i ostatak je rastvoren u etil acetatu (15 ml) i ispran sa 10 % NaHCO3(30 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (2 x 15 ml). Organske faze su spojene i isprane sa 0.1 N HCl rastvorom (3 x 30 ml), vodom (3 x 30 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (2 x 30 ml) i sušene sa natrijum sulfatom. Primer je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Sirovi prinos jedinjenja 7 je bio 99 % (631 mg).
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.24 - 2.46 (m, 16 H), 2.59 - 3.03 (m, 2 H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.06 - 7.22 (m, 2 H), 7.73 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES<+>): 439 (M+1)
Jedinjenje 8
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
Suspenzija jedinjenja 7 (1.07 g, 2.44 mmol, 100 mol-%), hidroksilamin hidrohlorida (339 mg, 4.88 mmol, 200 mol-%) i piridina (790 µl, 9.76 mmol, 400 mol-%) u aps. etanolu (15 ml) je mešana na 40°C pod atmosferom azota u trajanju od 1.5 časa. Rastvarač je isparavan. Talog je rastvoren u etil acetatu (15 ml) i ispran vodom (15 ml). Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (15 ml). Organske faze su spojene i isprane razblaženim 0.1 N HCl rastvorom (3 x 40 ml), vodom (4 x 40 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 40 ml) i sušene sa natrijum sulfatom. Siovi prinos jedinjenja 8 je bio 92 % (1.02 g).
4
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.44 (m, 15 H), 2.58 - 3.01 (m, 3 H), 6.89 - 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.24 (m, 2 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES<+>): 454 (M+1)
Jedinjenje 9
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(oksetan-3-il)propanamid
Kiselina SM-IX (56.9 mg, 0.17 mmol, 100 mol-%) je rastvorena u suvom DCM (2 ml). Oksetan-3-amin hidrohlorid (30 mg, 0.26 mmol, 150 mmol-%), N-metilmorfolino (57 µl, 0.52 mmol, 300 mol-%) i HOBt (40 mg, 0.30 mmol, 170 mol-%) su dodati u reakcionu smešu, mešani 5 minuta i zatim hlađeni ledenim kupatilom. EDCI (73 mg, 0.38 mmol, 220 mol-%) je dodat i ostavljen da se zagreva na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 1N HCl-rastvorom (3 x 10 ml), vodom (3 x 10 ml) i konačno fiziološkim rastvorom (3 x 10 ml). Sušena natrijum sulfatom. Rastvarač je isparavan sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom proizvodeći jedinjenje 9 u prinosu od 59%.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3 H), 1.45 - 2.49 (m, 16 H), 2.71 – 3.06 (m, 2 H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 5.06 (t, 1H), 6.02 (m, 1 H), 6.84 – 6.92 (m, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 2 H).
Jedinjenje 10
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(oksetan-3-il)propanamid
Jedinjenje 10 je pripremljeno u prinosu od 96% od jedinjenja 9 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.11 (s, 3 H), 1.36 - 2.45 (m, 16 H), 2.69 – 3.03 (m, 2 H), 4.50 (t, 2H), 4.95 (t, 2H), 5.07 (t, 1H), 6.14 (m, 1 H), 6.82 – 6.91 (m, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 2 H), 8.33 (br s, 1H).
4
Jedinjenje 11
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metil-(oksetan-3-il)propanamid
Jedinjenje 11 je pripremljeno pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom kiseline SM-IX i N-metil-3-oksetanamina kao amina. Reakciono vreme je bilo 2 časa proizvodeći proizvod u prinosu od 78 %.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 16 H), 2.60 – 2.98 (m, 2 H), 3.00, 3.05 (2 x s, 3 H), 4.50-4.80 (m, 4H), 5.15-5.40 (m, 1H), 6.90 - 7.05 (m, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H).
Jedinjenje 12
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-metil-(oksetan-3-il)propanamid
Jedinjenje 12 je pripremljeno od jedinjenja 11 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 2 časa, proizvodeći proizvod u prinosu od 18 % posle hromatografskog prečišćavanja.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.30-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.60-4.92 (m, 4H, isomers), 5.05-5.65 (m, 1H ), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H).
Jedinjenje 13
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-okso-3-(pirolidin-1-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-dekahidro-17H-ciklopenta[a]fenantren-17-on
Jedinjenje 13 je sintetisano u prinosu od 54% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 upotrebom kiseline SM-IX i pirolidina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 5.5 časova.
4
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.55 (m, 20 H), 2.70 - 3.10 (m, 2 H), 3.30 – 3.55 (m, 4 H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H).
Jedinjenje 14
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on
Jedinjenje 14 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 72% od jedinjenja 13 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 3 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.25 - 2.55 (m, 19 H), 2.68 - 3.10 (m, 3 H), 3.30 – 3.55 (m, 4 H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H).
Jedinjenje 15
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 15 je sintetisano u prinosu od 83% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 3-amino-6-metilpiridazina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 2H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 11.05 (s, 1H).
Jedinjenje 16
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Primer 16 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 59% od jedinjenja 15 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2.5 časa.
4
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.95 (m, 3H), 6.89-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
Jedinjenje 17
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 17 je sintetisano u prinosu od 61% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-1,3,4-tiadiazola kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 5.5 časova.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.03 (s, 3H), 1.20-3.05 (m, 18H), 6.80-6.95 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 2H), 8.82 (s,1H), 13.67 (br s, 1H).
Jedinjenje 18
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid
Primer 18 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 94% od jedinjenja 17 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 15H), 2.55-2.95 (m, 3 H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 9.15 (s,1H), 10.20 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
Jedinjenje 19
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 19 je dintetisano u prinosu od 42% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-IX i 3-aminopiridazina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 2 časa, kristalizovano iz etanola.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.36-2.45 (m, 16H), 2.78-2.91 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.14 (s, 1H).
Jedinjenje 20
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 20 je pripremljeno od jedinjenja 19 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.33-3.00 (m, 19H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H), 10.95 (br s, 1H).
Jedinjenje 21
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 21 je sintetisano u prinosu od 74% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-2-tiazolina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.39-2.72 (m, 17H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.84-6.92 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H).
Jedinjenje 22
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
1
Primer 22 je pripremljen od jedinjenja 21 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
Jedinjenje 23
N,N-dietil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 23 je sintetisano u prinosu od 97% pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 upotrebom kiseline SM-IX i dietilamina kao amina tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.01 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.60-2.99 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.90-7.06 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H).
Jedinjenje 24
N,N-dietil-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Primer 24 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 20% od jedinjenja 23 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 mešanjem na 50 °C tokom 2.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.05-1.24 (m, 6H), 1.25-2.55 (m, 15H), 2.60-3.05 (m, 3H), 3.20-3.53 (m, 4H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).
Jedinjenje 25
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
2
Jedinjenje 25 je sintetisano pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 upotrebom kiseline SM-XV i 2-amino5-fluoropiridina kao početnih materijala. Reakciono vreme je bilo četiri časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.22 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.83 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 - 7.39 (m, 1 H), 7.73 (td, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
Jedinjenje 26
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
Primer 26 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 94% od jedinjenja 25 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od tri časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.48 (m, 15 H), 2.57 – 2.78 (m, 1 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.79 - 7.01 (m, 2 H), 7.18 - 7.38 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 454 (M+1).
Jedinjenje 27
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 27 je sintetisano u prinosu od 62% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-XV i 5-metoksipiridin-2-amina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od tri časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.39-2.50 (m, 16H), 2.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
Jedinjenje 28
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Primer 28 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 96% od jedinjenja 27 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom rekacionog vremena od jednog časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.40-2.70 (m, 16H), 2.88-3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 466 (M+1)
Jedinjenje 29
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 29 je sintetisano tokom reakcionog vremena od četiri časa pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-XV i 3-amino-6-metoksipiridazina kao početnih materijala.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.20-2.47 (m, 16H), 2.75-3.02 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.83-7.03 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.94 (br s, 1H).
Jedinjenje 30
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
Primer 30 je pripremljen od jedinjenja 29 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od četiri časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.75-7.02 (m, 2H), 7.13-7.39 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.19 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 467 (M+1).
4
Jedinjenje 31
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 31 je sintetisano u prinosu od 62% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-XV i 3-amino-6-metilpiridazina kao početnih materijala, upotrebom THF kao rastvarača tokom reakcionog vremena od pet časova.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.12-2.46 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.81-7.02 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (br s, 1H).
Jedinjenje 32
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 32 je pripremljeno od jedinjenja 31 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od tri časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.11-2.44 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.77 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 6.79-7.03 (m, 2H), 7.29 (br t, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 451 (M+1)
Jedinjenje 33
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 33 je sintetisano pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 upotrebom kiseline SM-XV i 3-aminopiridazina kao početnih materijala. Dodatna količina (70-100 mol-%) reagenasa je dodata posle 5.5 časova i mešanje je nastavljeno preko noći.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3 H), 1.11 - 2.47 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.81 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H), 7.67 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1 H), 8.95 (dd, 1 H), 11.13 (s, 1 H).
Jedinjenje 34
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 34 je pripremljeno u 96% prinosu od jedinjenja 33 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.11-2.47 (m, 15H), 2.58-2.79 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 6.83-7.02 (m, 2H), 7.29 (br t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.15 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 419 (M-H2O 1).
Jedinjenje 35
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metil-N-(oksetan-3-il)propanamid
Jedinjenje 35 je sintetisano u prinosu od 96% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-XV i N-metil-3-oksetanamina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.12 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 2.95-3.13 (s, 3H), 4.43-4.84 (m, 4H), 5.12-5.40 (m, 1H), 6.82 - 7.03 (m, 2 H), 7.20 -7.38 (m, 1 H).
Jedinjenje 36
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metil-N-(oksetan-3-il)propanamid
Jedinjenje 36 je pripremljeno u prinosu od 23% od jedinjenja 35 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od četiri časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3 H), 1.27 - 2.61 (m, 15 H), 2.75 - 3.09 (m, 3 H), 3.16 (s, 3 H) 4.58 - 4.90 (m, 4 H), 5.05-5.61 (m, 1 H), 6.67 - 6.95 (m, 2 H), 7.17-7.26 (m, 1 H), 7.91 (br s, 1 H).
Jedinjenje 37
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 37 je sintetisano u prinosu od 52% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-XV i 2-amino-1,3,4-tiadiazola kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 6 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.22 - 7.38 (m, 1 H), 9.15 (s, 1H), 12.56 (br s, 1H).
Jedinjenje 38
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 38 je pripremljeno u prinosu od 96% od jedinjenja 37 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 - 2.80 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.22 - 7.38 (m, 1 H), 9.14 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 425 (M-H2O 1)
Jedinjenje 39
N,N-dietil-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 39 je sintetisano u prinosu od 52% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 upotrebom kiseline SM-XV i dietilamina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31 - 2.57 (m, 16 H), 2.78 - 3.11 (m, 2 H), 3.19 – 3.57 (m, 4 H), 6.73 - 6.92 (m, 2 H), 7.20 (br d, 1 H).
Jedinjenje 40
N,N-dietil-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 40 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 76% od jedinjenja 39 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od pet časova.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.08-1.24 (m, 6H), 1.31 - 2.57 (m, 15 H), 2.78 - 3.11 (m, 3 H), 3.19 – 3.57 (m, 4 H), 6.73 - 6.92 (m, 2 H), 7.04 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1 H).
Jedinjenje 41
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 41 je sintetisano u prinosu od 60% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 upotrebom kiseline SM-XV i 2-amino-5-izopropilpiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 (d, 6H), 1.28 - 2.49 (m, 16 H), 2.74 – 3.02 (m, 3 H), 6.79 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
Jedinjenje 42
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 42 je pripremljeno u prinosu od 64% od jedinjenja 41 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od četiri časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 (d, 6H), 1.28 - 2.49 (m, 15 H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.75 – 3.02 (m, 3 H), 6.79 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
Jedinjenje 43
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Kiselina SM-XVII (100 mg, 0.28 mmol, 100 mol-%) je rastvorena u suvom DCM (2 ml). SOCl2(40 µl, 200 mol-%) je dodat pod atmosferom azota u reakcionu smešu i refluksovan 30 minuta, zatim je dodata nova količina SOCl2(20 µl) uz kontinuirano refluksovanje u trajanju od 1.5 časa. Anhidrovani piridin (112 µl, 500 mol-%) i 3-aminopiridazin (54 mg, 200 mol-%) su rastvoreni u suvom DCM/DMF (1 ml, vol 1:1) i dodati ukapavanjem u reakcionu smešu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija nije završila, reakciona smeša je razblažena sa DCM, zatim razblaženim HCl-rastvorom, vodom i fiziološkim rastvorom, sušena natrijum sulfatom. Rastvarači su isparavani i talog je prečišćen hromatografijom proizvodeći jedinjenje 43 u prinosu od 25%.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.38-2.75 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 10.95 (br s, 1H).
Jedinjenje 44
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 44 je pripremljeno od jedinjenja 43 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.31-2.99 (m, 16H), 2.90 (m, 2H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 475/477 (M Na)
Jedinjenje 45
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 45 je pripremljeno od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 mešanjem na sobnoj temperaturi tri časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.50-2.56 (m, 17H), 2.94 (m, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.97 (dd, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
Jedinjenje 46
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 46 je pripremljeno od jedinjenja 45 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3H), 1.54-2.41 (m, 18H), 2.91-3.20 (m, 6H), 7.07-7.21 (m, 3H). MS m/z 460/462
Jedinjenje 47
(13S,15R)-3-hloro-13-metil-15-(3-okso-3-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-dekahidro-17H-ciklopenta[a]fenantren-17-on
Jedinjenje 47 je pripremljeno u prinosu od 94% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom 8-oksa-2-aza-spiro(4,5)dekan hidrohlorida kao amina. Reakciono vreme je bilo 4.5 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H), 1.11 - 2.45 (m, 22 H), 2.75 – 3.00 (m, 2 H), 3.20 (s, 1H), 3.30-3.70 (m, 7H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H).
Jedinjenje 48
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-1-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)propan-1-on
Jedinjenje 48 je pripremljeno u prinosu od 92% od jedinjenja 47 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem 5.5 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3 H), 1.20 - 2.45 (m, 21 H), 2.50-2.75 (m, 1H), 2.75 – 3.00 (m, 2 H), 3.20 (s, 1H), 3.30-3.70 (m, 7H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.17 (s, 1H).
Jedinjenje 49
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 49 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 56% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 mešanjem na 50<o>C nekoliko dana.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.45-2.43 (m, 15H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 7.04-7.22 (m, 4H), 8.47 (d, 1H), 10.0 (br s, 1H).
1
Jedinjenje 50
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 50 je pripremljeno u prinosu od 36% od jedinjenja 49 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.50-3.03 (m, 20H), 4.09 (s, 3H), 7.03-7.21 (m, 4H), 8.51 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 10.89 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 483/485 (M<+>)
Jedinjenje 51
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N,N-dietilpropanamid
Jedinjenje 51 je pripremljeno u prinosu od 63% od kiseline SM-XVII i dietilamina kao amida pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 mešanjem na sobnoj temperaturi preko noći.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.15 (td, 6H), 1.44-2.40 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 7.09-7.23 (m, 3H).
Jedinjenje 52
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N,N-dietilpropanamid
Jedinjenje 52 je pripremljeno u prinosu od 98% od jedinjenja 51 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem tokom tri časa.
2
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3H), 1.16 (td, 6H), 1.34-2.44 (m, 16H), 2.83-2.97 (m, 3H), 3.34 (m, 4H), 7.08-7.22 (m, 3H).
Jedinjenje 53
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Jedinjenje 53 je sintetisano u prinosu od 94% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom 3-amino-5-metilizoksazola kao amina. Reakciono vreme je bilo 6 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.37 (s, 3H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.88 (br s, 1H).
Jedinjenje 54
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Jedinjenje 54 je pripremljeno u prinosu od 92% od jedinjenja 53 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem 2 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
Jedinjenje 55
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 55 je pripremljeno u prinosu od 51% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom 2-amino-4-metoksipiridina kao amina i mešanjem reakcije preko noći na sobnoj temperaturi.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.75 (dd, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.72-7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.47 (br s, 1H).
Jedinjenje 56
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 56 je pripremljeno u prinosu od 84% od jedinjenja 55 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem 1.5 čas.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.65-6.75 (dd, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.72-7.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H).
Jedinjenje 57
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 57 je sintetisano od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM. Reakciono vreme je bilo četiri časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.22 - 2.47 (m, 16 H), 2.75 – 3.02 (m, 2 H), 7.06 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.37 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
Jedinjenje 58
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid
4
Jedinjenje 58 je pripremljeno od jedinjenja 57 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 2 časa na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.23 - 2.46 (m, 15 H), 2.56 – 2.77 (m, 1 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 7.10 - 7.32 (m, 2 H), 7.23 - 7.36 (m, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 470 (M+1)
Jedinjenje 59
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 59 je sintetisano u prinosu od 54% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom 3-metilpiridin-2-amina kao amina. Reakcija je prvo mešana 3 časa, zatim je dodata nova količina (100 mol-%) amina i T3P i mešanje je nastavljeno preko noći. Konačno, reakcija je refluksovana u trajanju od 4 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 16 H), 2.15 (s, 3H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H).
Jedinjenje 60
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 60 je pripremljeno u prinosu od 93% od jedinjenja 59 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50°C u trajanju od 2 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.45 (m, 15 H), 2.15 (s, 3H), 2.60-2.79 (m, 1H), 2.80 – 3.00 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.01 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H).
Jedinjenje 61
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 61 je sintetisano od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM. Reakciono vreme je bilo tri časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.20 - 2.47 (m, 16 H), 2.80 – 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.23 - 7.42 (m, 2 H), 7.76 (dd, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
Jedinjenje 62
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 62 je pripremljeno od jedinjenja 61 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 2.5 časa na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.12 - 2.46 (m, 15 H), 2.56 – 2.77 (m, 1 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.23 - 7.42 (m, 2 H), 7.76 (td, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
Jedinjenje 63
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metiloksazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 63 je pripremljeno u prinosu od 52% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 upotrebom 2-amino-5-metiloksazola kao amina. Reakciono vreme je bilo 3 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 19 H), 2.80 – 2.90 (m, 2 H), 6.68 (s, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 10.95 (br s, 1 H).
Jedinjenje 64
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metiloksazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 64 je pripremljeno u prinosu od 89% od jedinjenja 63 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 2.5 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.15 - 2.47 (m, 18 H), 2.55-2.75 (m, 1H), 2.80 – 2.90 (m, 2 H), 6.68 (s, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 10.19 (s, 1H), 10.96 (br s, 1 H).
Jedinjenje 65
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 65 je pripremljeno u prinosu od 62% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 mešanjem na 50<o>C dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.42 (m, 16H), 2.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.15 (br s, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 10.37 (br s, 1H).
Jedinjenje 66
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 66 je pripremljeno u prinosu od 93% od jedinjenja 65 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem u trajanju od 2.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.38-2.45 (m, 16H), 2.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14 (br s, 2H), 7.27-7.44 (2 x m, 2H), 8.03 (m, 2H), 10.18 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 482/484 (M<+>)
Jedinjenje 67
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 67 je pripremljeno u prinosu od 41% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 mešanjem na 50<o>C u trajanju od 5 časova i zatim preko noći na sobnoj temperaturi.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.05 (s, 3H), 1.37 - 2.60 (m, 16H), 2.92 (m, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 4H), 7.73 (t,1H), 8.19 – 8.28 (m, 2H), 8.58 (br s, 1H).
Jedinjenje 68
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 68 je pripremljeno u prinosu od 90% od jedinjenja 67 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem tokom jednog časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.42 - 2.58 (m, 16H), 2.88 – 3.03 (m, 3H), 7.07 (br s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.74 (t,1H), 8.26 (d, 2H), 8.97 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 452/454 (M<+>)
Jedinjenje 69
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 69 je pripremljeno u prinosu od 40% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 43 mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.44- 2.54 (m, 19H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.09 - 7.22 (m, 3H), 8.06 (br s,1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (br s, 1H).
Jedinjenje 70
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 70 je pripremljeno u prinosu od 46% od jedinjenja 69. pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem u trajanju od jednog časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.44- 2.51 (m, 21H), 2.91 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.08 - 7.22 (m, 3H), 8.08 – 8.13 (m, 2H), 8.54 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H).
Jedinjenje 71
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 71 je pripremljeno u prinosu od 37% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 43 mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.46- 2.42 (m, 16H), 2.93 (m, 2H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.93 -8.08 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H).
Jedinjenje 72
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-cijanopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 72 je pripremljeno u prinosu od 96% od jedinjenja 71 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem u trajanju od dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.42- 2.70 (m, 17H), 2.91 (m, 3H), 7.09 - 7.22(m, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 477/479 (M<+>)
Jedinjenje 73
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid
Jedinjenje 73 je sintetisano u prinosu od 50% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom aminopirazina kao amina. Reakciono vreme je bilo 5 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.15 - 2.65 (m, 16 H), 2.80 – 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (br s, 1 H).
Jedinjenje 74
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid
Jedinjenje 74 je pripremljeno u prinosu od 92% od jedinjenja 73 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 40 °C u trajanju od 2.5 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.15 - 2.79 (m, 16 H), 2.80 – 2.90 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 1 H), 8.30-8.45 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.82 (br s, 1 H).
Jedinjenje 75
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 75 je sintetisano od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 u THF. Reakciono vreme je bilo 5 časova.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.22-2.47 (m, 16H), 2.55 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.04 (br s, 1H).
Jedinjenje 76
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 76 je pripremljeno od jedinjenja 75 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 4.5 časova na 40 °C i preko noći na sobnoj temperaturi.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.12-2.47 (m, 15H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.79 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
Jedinjenje 77
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
1
Jedinjenje 77 je sintetisano u prinosu od 69% od kiseline SM-XVII pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom trietilamina kao baze i 5-morfolinopiridin-2-amina kao amina. Reakciono vreme je bilo 4.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 16H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 78
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 78 je pripremljeno u prinosu od 66% od jedinjenja 77 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 7 časova na 40-50 °C i preko noći na sobnoj temperaturi.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.15-2.47 (m, 15H), 2.50-2.75 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.01-3.15 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 7.08-7.22 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.90-8.10 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Jedinjenje 79
N-metil-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamid
Jedinjenje 79 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 37% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amin hidrohlorida kao amina. Reakciono vreme je bilo 4 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.14 - 2.48 (m, 20 H), 2.60-2.90 (m, 5 H), 3.26-3.51 (m, 2H), 3.79-4.04 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H). MS m/z (TOF ES<+>): 424 (M+1)
Jedinjenje 80
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamid
2
Jedinjenje 80 je pripremljeno u prinosu od 88% od jedinjenja 79 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 upotrebom 6 ekv. piridina i refluksovanjem tokom dva časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3 H), 1.10 - 2.45 (m, 19 H), 2.50-2.90 (m, 6 H), 3.21-3.57 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 10.16 (m, 1H).
Jedinjenje 81
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 81 je pripremljeno u prinosu od 36% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 43 upotrebom 3-aminopiridazina kao amina.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.06 (s, 3 H), 1.46 – 3.00 (m, 17 H), 7.10 – 7.18 (m, 3H), 7.23 – 7.31 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 10.73 (br s, 1H).
Jedinjenje 82
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid
Jedinjenje 82 je pripremljeno u prinosu od 70% od jedinjenja 81 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.11 (s, 3 H), 1.59 – 2.66 (m, 16 H), 2.87 – 3.00 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.24-7.35 (br s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.77 (br s, 1H).
Jedinjenje 83
N-(5-metoksipiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 83 je sintetisano u prinosu od 40% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 refluksovanjem tokom dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.40-2.57 (m, 17H), 2.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.13 – 7.18 (m, 3H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
Jedinjenje 84
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 84 je pripremljeno u prinosu od 82% od jedinjenja 83 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem tokom dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.42 - 2.52 (m, 16H), 2.92 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.12 – 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 448 (M+1)
Jedinjenje 85
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 85 je sintetisano u prinosu od 29% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom trietilamina kao baze. Reakciono vreme je bilo 3.5 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.10 - 2.50 (m, 23 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 3.01-3.19 (m, 4H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.90-8.02 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H).
4
Jedinjenje 86
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 86 je pripremljeno u prinosu od 11% od jedinjenja 85 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakcija je mešana 2 časa na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.25 - 2.55 (m, 19 H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.80 - 3.07 (m, 2 H), 3.12 - 3.30 (m, 4 H), 7.03 - 7.22 (m, 3 H), 7.25-7.35 (m, 2 H), 7.91 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 516 (M+1)
Jedinjenje 87
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 87 je sintetisano u prinosu od 27% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 u THF upotrebom 200 mol-% EDCI i HOBT. Reakciono vreme je bilo 6 časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.12 - 2.48 (m, 19 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.92 (d, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 10.41 (s, 1 H).
Jedinjenje 88
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 88 je pripremljeno u prinosu od 48% od jedinjenja 87 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 1.5 čas na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3 H), 1.12 - 2.47 (m, 18 H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.92 (d, 1H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.15 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.43 (s, 1 H). MS m/z (TOF ES+): 432 (M+1)
Jedinjenje 89
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 89 je sintetisano u prinosu od 29% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom trietilamina kao baze. Reakciono vreme je bilo pet časova.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.10 - 2.46 (m, 16 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 3.01-3.19 (m, 4H), 3.63-3.84 (m, 4H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.88-8.07 (m, 2 H), 10.28 (s, 1 H).
Jedinjenje 90
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 90 je pripremljeno u prinosu od 55% od jedinjenja 89 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 5 časova na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.23 - 2.46 (m, 15 H), 2.56-2.75 (m, 1H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 3.02-3.14 (m, 4H), 3.65-3.84 (m, 4H), 6.99 - 7.18 (m, 3 H), 7.26 (br d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.89-8.07 (m, 2 H), 10.17 (s, 1H), 10.30 (s, 1 H).
Jedinjenje 91
N,N-dimetil-6-(3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)nikotinamid
Jedinjenje 91 je sintetisano u prinosu od 12% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom trietilamina kao baze. Reakciono vreme je bilo 6 časova.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.08 (s, 3 H) 1.13 - 2.67 (m, 16 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (br s, 6 H) 7.06 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 7.81 (dd, 1 H), 8.15 (br s, 1H), 8.25 (d, 1 H) 8.39 (d, 1 H)
Jedinjenje 92
6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid
Jedinjenje 92 je pripremljeno u kvantitativnom prinosu od jedinjenja 91 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 1.5 čas na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.15 (s, 3 H) 1.21 - 2.73 (m, 15 H) 2.82 - 3.03 (m, 3 H) 3.09 (br s, 6 H) 7.05 - 7.23 (m, 3 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.82 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H) 8.40 (d, 1 H), 8.61 (br s, 1H).
Jedinjenje 93
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
Jedinjenje 93 je sintetisano u prinosu od 22% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3. Reakciono vreme je bilo 2.5 časa.
<1>H NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3 H), 1.10 - 2.48 (m, 24 H), 2.76 – 2.95 (m, 2 H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 11.68 (br s, 1 H).
Jedinjenje 94
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
Jedinjenje 94 je pripremljeno u prinosu od 74% od jedinjenja 93 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2. Reakciono vreme je bilo 2 časa na 50 °C.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.13 (s, 3 H), 1.35 - 2.64 (m, 23 H), 2.78 - 3.08 (m, 3 H), 6.90 (br s, 1H), 7.06 - 7.21 (m, 3 H), 7.28 - 7.41 (m, 1 H), 8.19 (br s, 1 H) 8.23 (s, 1 H), 9.61 (br s, 1H).
Jedinjenje 95
N-(5-izopropilpiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 95 je sintetisano u prinosu od 37% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 počevši na sobnoj temperaturi preko noći.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.24 & 1.28 (2 x s, 6H), 1.45-2.58 (m, 16H), 2.95 (m, 3H), 7.13 – 7.18 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.14 (br s, 2H).
Jedinjenje 96
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 96 je pripremljeno u prinosu od 80% od jedinjenja 95 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 refluksovanjem dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.16 (s, 3H), 1.24 & 1.27 (2 x s, 6H), 1.48-2.53 (m, 16H), 2.94 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.89 (br s, 1H).
9.69 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 460 (M+1)
Jedinjenje 97
N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 97 je sintetisano u prinosu od 14% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom 2-amino-5-fluoropiridina kao amina. Reakciono vreme je bilo 4.5 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.77 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H).
Jedinjenje 98
N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 98 je pripremljeno u prinosu od 75% od jedinjenja 97 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 3 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.14 - 2.75 (m, 16 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 6.96-7.20 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.72 (td, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
Jedinjenje 99
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 99 je sintetisano u prinosu od 39% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u DCM upotrebom 2-amino-5-cijanopiridina kao amina. Reakciono vreme je bilo 5 časova.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Jedinjenje 100
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 100 je pripremljeno u prinosu od 33% od jedinjenja 99 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 3 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3 H), 1.35 - 2.70 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Jedinjenje 101
N-(3-hidroksipiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 101 je pripremljeno u prinosu od 6% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom 2-amino-3-hidroksipiridina kao amina. Reakciono vreme je bilo 5 časova.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3+ MeOH-d4): 1.08 (s, 3 H), 1.20 - 2.72 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H).
Jedinjenje 102
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-hidroksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 102 je pripremljeno u prinosu od 34% od jedinjenja 101 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 3 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3 H), 1.20 - 2.72 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 7.06-7.23 (m, 4H), 7.25-7.36 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.29 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H).
Jedinjenje 103
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 103 je pripremljeno u prinosu od 16% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 upotrebom 2-aminopiridina kao amina. Reakciono vreme je bilo 6.5 časova.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3 H), 1.14 - 2.45 (m, 16 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 1H), 10.50 (s, 1H).
Jedinjenje 104
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 104 je pripremljeno u prinosu od 58% od jedinjenja 103 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 1 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3+ MeOH-d4): 1.15 (s, 3 H), 1.20 - 2.70 (m, 15 H), 2.80 - 3.10 (m, 3 H), 7.00-7.17 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.68-7.82 (m, 1H), 8.20-8.33 (m, 2H), 8.72 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H).
Jedinjenje 105
N-(4-metoksipiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
1
Jedinjenje 105 je pripremljeno u prinosu od 17% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 9 upotrebom 2-amino-4-metoksipiridina kao amina. Reakcija je mešana preko noći.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3 H), 1.20 - 2.60 (m, 16 H), 2.80 - 3.15 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.09 (br s, 1H).
Jedinjenje 106
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 106 je pripremljeno u prinosu od 90% od jedinjenja 105 pomoću modifikovanog postupka kao sa jedinjenjem 2 upotrebom metanola kao korastvarača i mešanjem na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3 H), 1.20 - 2.65 (m, 15 H), 2.80 - 3.15 (m, 3 H), 3.88 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
Jedinjenje 107
3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metiloksazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 107 je pripremljeno u prinosu od 26% od kiseline SM-XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 3 upotrebom 2-amino-5-metiloksazola kao amina. Reakciono vreme je bilo 2.5 časa.
2
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3 H), 1.14 - 2.45 (m, 19 H), 2.80 – 2.98 (m, 2 H), 6.69 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.96 (br s, 1H).
Jedinjenje 108
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metiloksazol-2-il)propanamid
Jedinjenje 108 je pripremljeno u kvantitativnom prinosu od jedinjenja 107 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 mešanjem na 50 °C u trajanju od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.20 - 2.75 (m, 19 H), 2.80 – 2.95 (m, 2 H), 6.69 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.96 (br s, 1H).
Jedinjenje 109
3-((13S,15R,E)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Jedinjenje 109 je pripremljeno u prinosu od 22% od kiseline XXVI pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 1 u prisustvu trietilamina upotrebom 3-amino-5-metilizoksazola kao amina. Reakciono vreme je bilo 5 časova.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.97 (s, 3H), 1.29-2.44 (m, 19H), 2.86 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09-7.25 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 10.88 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 407 (M+1), 429 (M Na).
Jedinjenje 110
3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Jedinjenje 110 je pripremljeno od jedinjenja 109 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.12 (s, 3 H), 1.37 - 2.66 (m, 18 H), 2.86 – 3.00 (m, 2 H), 6.76 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.49 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.49 (br s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 422 (M+1).
Jedinjenje 111
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 111 je sintetisano u prinosu od 20% posle hromatografske pripreme pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-5-izopropilpiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.07 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 17H), 2.72-3.05 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H).
Jedinjenje 112
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 112 je pripremljeno u prinosu od 70% od jedinjenja 111 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34-2.60 (m, 16H), 2.72-3.05 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 2H), 8.84 (br s, 1H).
Jedinjenje 113
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
4
Jedinjenje 113 je sintetisano u prinosu od 82% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u DCM upotrebom kiseline SM-IX i 5-morfolinopiridin-2-amina kao početnih materijala i trietilamina kao baze tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 16H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).
Jedinjenje 114
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 114 je pripremljeno u prinosu od 65% posle hromatografskog prečišćavanja od jedinjenja 113 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 6.5 časova na 50-80°C. Reakcija je zahtevala 300 mol-% hidroksilamin hidrohlorida u 800 mol-% piridina.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.46 (m, 15H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.18 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
Jedinjenje 115
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 115 je sintetisano u prinosu od 83% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u DCM upotrebom kiseline SM-IX i 1-metil-4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina kao početnih materijala i trietilamina kao baze tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 16H), 2.21 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.63-2.80 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 10.27 (s, 1H).
Jedinjenje 116
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 116 je pripremljeno u prinosu od 90% od jedinjenja 115 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.42 (m, 15H), 2.22 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). MS m/z (TOF ES+): 534 (M+1)
Jedinjenje 117
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metilpropanamid
Jedinjenje 117 je sintetisano u prinosu od 44% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-IX i metilamin hidrohlorida kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.28-2.42 (m, 16H), 2.55/2.58 (2 x s, 3H, isomers), 2.63-2.96 (m, 2H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H).
Jedinjenje 118
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-metilpropanamid
Jedinjenje 118 je pripremljeno u prinosu od 97% od jedinjenja 117 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.45 (m, 15H), 2.55/2.57 (2 x s, 3H, isomers), 2.62-2.96 (m, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 1H), 10.18 (s, 1H).
Jedinjenje 119
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N,N-dimetilpropanamid
Jedinjenje 119 je sintetisano u prinosu od 85% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-IX i dimetilamin hidrohlorida kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 16H), 2.62-2.94 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H).
Jedinjenje 120
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N,N-dimetilpropanamid
Jedinjenje 120 je pripremljeno u prinosu od 32% od jedinjenja 119 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.24-2.60 (m, 15H), 2.62-3.00 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 6.80-6.92 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 8.34 (br s, 1H).
Jedinjenje 121
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamid
Jedinjenje 121 je sintetisano u prinosu od 56% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-IX i 4-aminotetrahidropirana kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 5 časova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 (s, 3H), 1.30-2.41 (m, 20 H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.84 (d, 1H).
Jedinjenje 122
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanamid
Jedinjenje 122 je pripremljeno u kvantitativnom prinosu od jedinjenja 121 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1.5 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 3H), 1.28-2.40 (m, 19H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
Jedinjenje 123
N-cikloheksil-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 123 je sintetisano u prinosu od 64% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-IX i cikloheksilamina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (s, 3H), 1.10-2.41 (m, 26H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.71 (br d, 1H).
Jedinjenje 124
N-Cikloheksil-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 124 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 73% posle hromatohrafskog prečišćavanja od jedinjenja 123 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (s, 3H), 1.10-2.40 (m, 25H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.72 (br d, 1H), 10.17 (s, 1H).
Jedinjenje 125
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid
Jedinjenje 125 je sintetisano u prinosu od 53% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u DCM upotrebom kiseline SM-IX i aminopirazina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 5 časova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.60 (m, 16H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.33-8.40 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
Jedinjenje 126
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid
Jedinjenje 126 jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 48% od jedinjenja 125 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2.5 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.34-2.65 (m, 15H), 2.72-2.87 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.10-8.20 (br s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).
Jedinjenje 127
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-okso-3-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)propil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-dekahidro-17H-ciklopenta[a]fenantren-17-on
Jedinjenje 127 je sintetisano u prinosu od 93% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 9 upotrebom kiseline SM-IX i 8-oksa-2-aza-spiro(4,5)dekan hidrohlorida kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 22H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H).
Jedinjenje 128
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-1-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)propan-1-on
Jedinjenje 128 je pripremljeno u prinosu od 90% od jedinjenja 127 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 21H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 5H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
Jedinjenje 129
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 129 je sintetisano u prinosu od 37% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 u THF upotrebom 200 mol-% EDCI i HOBT i kiseline SM-IX i 2-amino-4-metilpiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4.5 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.30 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
Jedinjenje 130
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 130 je pripremljeno u prinosu od 81% od jedinjenja 129 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.30 (s, 3H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
Jedinjenje 131
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 131 je sintetisano u prinosu od 47% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-4-metoksipiridina kao početnih materijala tokom 10 časova i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zahtevala 250 mol-% amina, EDCI i HOBT.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 16H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).
Jedinjenje 132
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 132 je pripremljeno u prinosu od 60% od jedinjenja 131 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.48 (m, 15H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Jedinjenje 133
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
Jedinjenje 133 je sintetisano u kvantitativnom prinosu pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u DCM upotrebom kiseline SM-XV i 3-amino-5-metilizoksazola kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4.5 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 16H), 2.36 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.83-7.00 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.88 (br s, 1H).
Jedinjenje 134
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metilizoksazol-3-il)propanamid
2
Jedinjenje 134 je pripremljeno u prinosu od 78% od jedinjenja 133 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.25-2.45 (m, 15H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
Jedinjenje 135
(13S,15R)-4-fluoro-13-metil-15-(3-morfolino-3-oksopropil)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-dekahidro-17H-ciklopenta[a]fenantren-17-on
Jedinjenje 135 je sintetisano u prinosu od 83% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 u DMF upotrebom kiseline SM-IX i morfolina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.35-2.37 (m, 15H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.55 (br s 4H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H).
Jedinjenje 136
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-1-morfolinopropan-1-on
Jedinjenje 136 je pripremljeno u prinosu od 79% od jedinjenja 135 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.35-3.03 (m, 18H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 6H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 2H), 8.23 (br s, 1H).
Jedinjenje 137
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 137 je sintetisano u prinosu od 51% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 3 u DMF upotrebom kiseline SM-IX i 2-aminopiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.17- 2.46 (m, 8H), 2.68-2.82 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 10.50 (s, 1H).
Jedinjenje 138
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 138 je pripremljeno u prinosu od 89% od jedinjenja 137 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.36-1.77 (m, 8H), 2.08-2.45 (m, 7H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H).
Jedinjenje 139
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 139 je sintetisano u prinosu od 83% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-4-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.46 (m, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.16- 2.43 (m, 7H), 2.68-2.91 (m, 3H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.83 (s, 1H).
4
Jedinjenje 140
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 140 je pripremljeno u prinosu od 77% od jedinjenja 139 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3 H), 1.35-1.71 (m, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.30-2.47 (m, 5H), 2.65-2.90 (m, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Jedinjenje 141
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fuoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 141 je sintetisano u prinosu od 96% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-3-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.98 (m, 8H), 2.18- 2.47 (m, 8H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 142
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 142 je pripremljeno u prinosu od 69% od jedinjenja 141 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog postupka od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.33-1.70 (m, 6H), 1.88-2.46 (m, 9H), 2.66-2.90 (m, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 143
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fuoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 143 je sintetisano u prinosu od 88% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-6-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.16-2.47 (m, 8H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 10.69 (s, 1H).
Jedinjenje 144
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 144 je pripremljeno u prinosu od 79% od jedinjenja 143 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 5H), 2.65-2.88 (m, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
Jedinjenje 145
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 145 je sintetisano u prinosu od 91% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-3,5-difluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od dva časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.58-1.83 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.17-2.55 (m, 9H), 2.67-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
Jedinjenje 146
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 146 je pripremljeno u prinosu od 84% od jedinjenja 145 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.68 (m, 6H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.66-2.88 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
Jedinjenje 147
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 147 je sintetisano u prinosu od 85% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 2-amino-5-cijanopiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.36-1.97 (m, 8H), 2.17- 2.43 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.68-2.90 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 8.78 (d, 1H), 11.04 (s, 1H).
Jedinjenje 148
N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 148 je pripremljeno u prinosu od 71 % od jedinjenja 147 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-1.66 (m, 6H), 1.88-2.43 (m, 8H), 2.63-2.87 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.24 (s, 2H), 8.78 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1 H).
Jedinjenje 149
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 149 je sintetisano u prinosu od 92% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XV i 2-amino-3-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.35-1.46 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 7H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
Jedinjenje 150a
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 150 je pripremljeno od jedinjenja 149 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa. E- i Z-izomeri (jedinjenja 150a i 150b, respektivno) su izlovani hromatografskim prečišćavanjem.
Jedinjenje 150a: E-izomer, prinos 58%:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.14 (s, 3H), 1.43-1.75 (m 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 3H), 2.51 (d, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 3H), 6.78- 6.84 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H).
Jedinjenje 150b: Z-izomer, prinos 4%:
3-((13S,15R,Z)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.31 (s, 3H), 1.43-1.87 (m, 7H), 2.16 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.53 (d, 1H), 2.60-3.04 (m, 5H), 6.81- 6.85 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.74 (br s, 1H).
Jedinjenje 151
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 151 je sintetisano u prinosu od 96% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XV i 2-amino-3,5-difluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 3 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.34-1.74 (m, 7H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.48 (m, 8H), 2.88 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
Jedinjenje 152
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 152 je pripremljeno u prinosu od 55% od jedinjenja 151 pomoću istog postupka kao sa jedinjenjem 2 tokom reakcionog vremena od 30 minuta.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 1.85-2.44 (m, 9H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1 H).
Jedinjenje 153
3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 153 je sintetisano u prinosu od 63% posle hromatografskog prečišćavanja pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u DCM upotrebom kiseline SM-XV i 5-morfolinopiridin-2-amina kao početnih materijala i trietilamina kao baze tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 154
3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 154 je pripremljeno u prinosu od 65% posle hromatografskog prečišćavanja od jedinjenja 153 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 na 50-70 °C tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.25-7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Jedinjenje 155
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid
1
Jedinjenje 155 je sintetisano u prinosu od 90% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 2-amino-4-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).
Jedinjenje 156
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 156 je pripremljeno u prinosu od 41% posle hromatografskog prečišćavanja od jedinjenja 155 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.35-2.65 (m, 15H), 2.81-3.00 (m, 3H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
Jedinjenje 157
N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 157 je sintetisano u prinosu od 78% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XXVI i 290 mol-% 2-amino-4-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.82 (s, 1H).
1 1
Jedinjenje 158
N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 158 je pripremljeno u prinosu od 68% od jedinjenja 157 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1.5 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.45 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Jedinjenje 159
N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 159 je sintetisano u prinosu od 88% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XXVI i 2-amino-3-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
Jedinjenje 160
N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 160 je pripremljeno u prinosu od 95% od jedinjenja 159 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
1 2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 161
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 161 je sintetisano u prinosu od 81% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 2-amino-3-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
Jedinjenje 162
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 162 je pripremljeno u prinosu od 88% od jedinjenja 161 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2.5 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Jedinjenje 163
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid
1
Jedinjenje 163 je sintetisano u prinosu od 90% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 2-amino-3,5-difluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 5 časova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
Jedinjenje 164
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 164 je pripremljeno u prinosu od 93% od jedinjenja 163 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
Jedinjenje 165
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 165 je sintetisano u prinosu od 90% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XXVI i 2-amino-3,5-difluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).
Jedinjenje 166
N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
1 4
Jedinjenje 166 je pripremljeno u prinosu od 71% posle hromatografskog prečišćavanja od jedinjenja 165 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 3 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
Jedinjenje 167
N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 167 je sintetisano u prinosu od 92% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XXVI i 2-amino-6-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena od 4 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.69 (s, 1H).
Jedinjenje 168
N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid
Jedinjenje 168 je pripremljeno u prinosu od 85% od jedinjenja 167 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
1
Jedinjenje 169
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 169 je sintetisano u prinosu od 71% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 2-amino-6-fluoropiridina kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.68 (s, 1H).
Jedinjenje 170
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid
Jedinjenje 170 je pripremljeno u prinosu od 73% od jedinjenja 169 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 3 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Jedinjenje 171
6-(3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid
Jedinjenje 171 je sintetisano u prinosu od 85% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 6-amino-N,N-dimetilpiridin-3-karboksamida kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
1
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.71 (s, 1H).
Jedinjenje 172
6-(3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid
Jedinjenje 172 je pripremljeno u prinosu od 78% od jedinjenja 171 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Jedinjenje 173
3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
Jedinjenje 173 je sintetisano u prinosu od 79% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-XVII i 3-amino-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-2-ona kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.80-2.95 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).
Jedinjenje 174
3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
1
Jedinjenje 174 je pripremljeno u prinosu od 83% od jedinjenja 173 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 3 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.29-2.47 (m, 23H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H).
Jedinjenje 175
6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid
Jedinjenje 175 je sintetisano u kvantitativnom prinosu pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 6-amino-N,N-dimetilpiridin-3-karboksamida kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.98 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 16H), 2.66-2.94 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.72 (s, 1H).
Jedinjenje 176
6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid
Jedinjenje 176 je pripremljeno u prinosu od 91% od jedinjenja 175 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 1 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 15H), 2.63-2.94 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.19 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
1
Jedinjenje 177
3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
Jedinjenje 177 je sintetisano u prinosu od 86% pomoću postupka korišćenog u pripremi jedinjenja 1 u THF upotrebom kiseline SM-IX i 3-amino-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-2-ona kao početnih materijala tokom reakcionog vremena preko noći.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 24H), 2.65-2.93 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H).
Jedinjenje 178
3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid
Jedinjenje 178 je pripremljeno u prinosu od 78% od jedinjenja 177 pomoću istog postupka kao sa Primerom 2 tokom reakcionog vremena od 2 časa.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (s, 3H), 1.30-2.47 (m, 23H), 2.58-2.93 (m, 3H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H).
FARMAKOLOŠKI TESTOVI
Sledeći testovi su obezbeđeni da bi se predmetni pronalazak prikazao na ilustrativan način i ne bi ga trebalo tumačiti kao ograničavajući za obim pronalaska. Dalje, koncentracije jedinjenja u testovima su ilustrativne i ne bi ih trebalo razumeti kao ograničavajuće. Stručnjak iz date oblasti tehnike može da definiše farmaceutski relevantne koncentracije pomoću postupka poznatog u stanju tehnike.
Inhibicija enzima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1
Proizvodnja i izolacija 17β-HSD1: Rekombinantni bakulovirus je generisan pomoću “Bac to Bac Expression System” (Invitrogen). Rekombinant bacmid je transficiran u
1
Sd9 ćelije insekata upotrebom “Cellfectin Reagent” (Invitrogen). 60 h kasnije, ćelije su sakupljene; mikrozomalna frakcija je izolovana kao što je opisano od strane Puranen, T.J., Poutanen, M.H., Peltoketo, H.E., Vihko, P.T. and Vihko, R.K. (1994) Site-directed mutagenesis of the putative active site of human 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Biochem. J.
304: 289-293. Alikvote su čuvane zamrznute do određivanja enzimske aktivnosti.
Test – Inhibicija rekombinantnog humanog 17β-HSD1: Rekombinantni protein (1 µg/ml) je inkubiran u 20 mM KH2PO4 pH 7.4 sa 30 nM estronom (uključujući 800 000 cpm/ml<3>H-estrona) i 1 mM NADPH u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi, u prisustvu potencijalnog inhibitora u koncentracijama od 1 µM ili 0.1 µM. Stok rastvori inhibitora su pripremljeni u DMSO. Finalna koncentracija DMSO je podešena do 1% u svim uzorcima. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 10% trihlorosirćetne kiseline (finalna koncentracija). Uzorci su centrifugirani u mikrotitarskoj ploči na 4000 rpm u trajanju od 10 min. Supernatanti su primenjeni na reverzno-faznu HPLC na Waters Symmetry C18 koloni, opremljenoj sa Waters Sentry Guard kolonom. Izoratski HPLC ciklusi su izvedeni na sobnoj temperaturi na stopi protoka od 1 ml/min u acetonitrilu:vodi 48:52 kao test rastvaraču. Radioaktivnost je praćena u eluatu pomoću scintilacionog analizatora. Ukupna radioaktivnost za estron i estradiol su određene u svakom uzorku i procenat konverzije estrona u estradiol je izračunat na osnovu sledeće formule:
% konverzije = 100 x
{(cpm estradiola uzorku sa inhibitorom) /
[(cpm estrona u uzorku sa inhibitorom) (cpm estradiola u uzorku sa inhibitorom)]}
[(cpm estradiola u uzorku bez inhibitora) /
[(cpm estrona u uzorku bez inhibitora) (cpm estradiola u uzorku bez inhibitora)]}.
Procenat inhibicije je izračunat na sledeći način: % inhibicije = 100 - % konverzije Vrednosti % inhibicije su određivane za primere jedinjenja i rezultati su sumirani u Tabeli 2.
Inhibicija enzima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 2
Proizvodnja i izolacija 17β-HSD2: Slično 17β-HSD1, rekombinantni bakulovirus je generisan pomoću“Bac to Bac Expression System” (Invitrogen). Rekombinantni bacmid je transficiran u Sd9 ćelije nsekata upotrebom “Cellfectin Reagent” (Invitrogen). 60 h kasnije, ćelije su sakupljene i supernatant je frakcionisan pomoću sledećeg protokola:
- ćelije su rastvorene u 40 ml A-pufera (40 mM TRIS, pH 8.0, 20% glicerol, 20 µM NAD, 0.4 mM PMSF, 150 mM NaCl, 0.5% dodecil-β-maltozid koktel inhibitora proteaze)
11
- ćelije su ultrazvučno obrađene
- lizat je inkubiran na ledu u trajanju od 15 min
- lizat je centrifugiran 5000 rpm 15 min, 4°C
- centrifugiranje supernatanta 180000 g 30 min, 4°C
- talog je rastvoren u 8 ml A-pufera
- neresuspendovani materijal je uklonjen centrifugiranjem 5000 rpm 15 min, 4°C - bistar supernatant je podeljen u 100 µl alikvote i one su čuvane zamrznute do određivanja enzimatske aktivnosti.
Količina 17β-HSD2 je analizirana pomoću imunoblotinga i određena je ukupna koncentracija proteina svake serije ekstrakta.
Test – Inhibicija rekombinantnog humanog 17β-HSD2: Rekombinantni protein (4 µg/ml) je inkubiran u 20 mM KH2PO4pH 8.5 sa 50 nM estradiolom (uključujući 800 000 cpm/ml<3>H-estradiola) i 1 mM NADH u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi, u prisustvu potencijalnog inhibitora u koncentracijama od 1 µM ili 0.1 µM. Stok rastvori inhibitora su pripremljeni u DMSO. Finalna koncentracija DMSO je podešena do 1% u svim uzorcima. Enzimska reakcija je zaustavljena dodavanjem 10% trihlorosirćetne kiseline (finalna koncentracija). Uzorci su centrifugirani u mikrotitarskoj ploči na 4000 rpm u trajanju od 10 min. Supernatanti su primenjeni na reverzno-faznu HPLC na Waters Symmetry C18 koloni, opremljenoj sa Waters Sentry Guard kolonom. Izokratski HPLC ciklusi su izvedeni na sobnoj temperaturi na stopi protoka od 1 ml/min u acetonitrilu:vodi 48:52 kao test rastvaraču. Radioaktivnost je praćena u eluatu pomoću scintilacionog analizatora. Ukupna radioaktivnost za estron i estradiol je određena u svakom uzorku i procenat konverzije estradiola u estron je izračunat prema sledećoj formuli:
% konverzije = 100 x
{(cpm estrona u uzorku sa inhibitorom) /
[(cpm estradiola u uzorku sa inhibitorom) (cpm estrona u uzorku sa inhibitorom)]}
[(cpm estrona u uzorku bez inhibitora) /
[(cpm estradiola u uzorku bez inhibitora) (cpm estrona u uzorku bez inhibitora)]}.
Procenat inhibicije je izračunat na sledeći način: % inhibicije = 100 - % konverzije Vrednosti % inhibicije su određene za primere jedinjenja i rezultati su sumirani u Tabeli 2.
Inhibicija konverzije estrona u estradiol u homogenatu zečjeg tkiva
Test je zasnovan na enzimatskoj reakciji gde HSD1 enzim koji je eksprimiran u tkivu zečje placente placenta konvertuje svoju prirodnu supstancu estron (E1) u estradiol (E2) u prisustvu ko-faktora β-NADPH.
Homogenziacija tkiva zečje placente: Izmeriti komad zamrznutog tkiva u „Precellys ck28 bead“ epruvetu. Dodati rastvor pufera (20 mM KH2PO4sa 1mM EDTA, pH 7,4) u odnosu 1:2 (npr. 300 mg tkiva : 600 µl reakcionog rastvora pufera). Umetnuti „bead“ epruvete u homogenizator, homogenizovati 2 x 30 s.6000 rpm. Cntrifugirati 5 min., 2600 rpm na 4 °C i sakupiti supernatant. Alikvote homogenata su čuvane u -80 °C.
Test – Inhibicija konverzije E1 u E2 u tkivu zečje placente: Reakcija se odigrava u rastvoru pufera (20 mM KH2PO4sa 1mM EDTA, pH 7,4), uključujući odgovarajuću količinu homogenata zečje placente, ko-faktor (1 mM β-NADPH), supstrat (30 nM estron), obeleženi supstrat kao trejser (5 nM [<3>H]-estron). U toku 30-minutne inkubacije deo estrona je konvertovan u estradiol. Reakcija je zaustavljena snižavanjem pH do 1 sa 10 % trihlorosirćetnom kiselinom (TCA). Supstrat i proizvodi konverzije su analizirani pomoću HPLC i scintilacionog brojača analizatora. Ukupna radioaktivnost za estron i estradiol su određene u svakom uzorku i procenat konverzije estrona u estradiol je izračunat prema sledećoj formuli:
% konverzije = 100 x
{(cpm estradiola u uzorku sa inhibitorom) /
[(cpm estrona u uzorku sa inhibitorom) (cpm estradiola u uzorku sa inhibitorom)]}
[(cpm estradiola u uzorku bez inhibitora) /
[(cpm estrona u uzorku bez inhibitora) (cpm estradiola u uzorku bez inhibitora)]}.
Procenat inhibicije je izračunat na sledeći način: % inhibicije = 100 - % konverzije. Vrednosti % inhibicije su određene za primere jedinjenja i rezultati su sumirani u Tabeli 2.
Test metaboličke stabilnosti
In vitro metabolička stabilnost jedinjenja pronalaska je određena za primere jedinjenja upotrebom inkubacija humanih hepatocita. Ispitivana jedinjenja su inkubirana 0, 10, 20, 40 i 60 min na 37 °C. Uzorci su sakupljeni u svim vremenskim tačkama i jedinjenja su detektovana pomoću LC-MS/MS analize. Procenat preostalog jedinjenja je izračunat poređenjem površine ispod pika matičnog jedinjenja na svakoj vremenskoj tački sa vremenom nula. In vitro metabolička stabilnost je određena kao polu-život (T1/2), koji je određen regresionom analizom krive procenta nestajanja matičnog jedinjenja naspram vremena. Rezultati su sumirani u Tabeli 2.
11
FARMAKOLOŠKI TEST REZULTATI Tabela 2
11
11 UPOTREBA PRONALASKA
Jedinjenja pronalaska pokazuju selektivni inhibitorni potencijal 17β-HSD1 enzima i malo ili nimalo inhibitorne aktivnosti za 17β-HSD2 enzim i prema tome, i mogu biti korisna za lečenje bolesti ili poremećaja zavisnog od steroidnog hormona, naročito za lečenje i prevenciju nekoliko bolesti i stanja koja obuhvataju, ali bez ograničenja na, kancer dojke, karcinom prostate, kancer jajnika, kancer materice, kancer endometrijuma, hiperplaziju endometrijuma, endometriozu, fibroide materice, adenomiozis, sindrom policističnih jajnika, dismenoreju, menoragiju, metroragiju, kontracepciju, prostadiniju, benignu hiperlaziju prostate, urinarnu disfunkciju, simptome donjeg dela urinarnog trakta, hronični prostatitis/sindrom hroničnog pelvičnog bola (CP/CPPS), sistemski lupus eritematozus (SLE), multiplu sklerozu, gojaznost, reumatoidni artritis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), kancer pluća, kancer debelog creva, tkivne rane, bore na koži i katarakte.
Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti be korisna za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa povećanim nivoima estradiola i koji mogu biti sprečeni, lečeni i/ili ublaženi inhibitorom 17β-HSD1 enzima.
"Lečenje ili prevencija" kao što je ovde korišćeno obuhvata profilaksu ili prevenciju, kao i snižavanje individuinog rizika da se razboli od imenovanog poremećaja ili stanja, ublažavanje, eliminaciju ili izlečenje navedenog poremećaja pošto je ustanovljen.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjivana u efikasnoj količini unutar opsega doza od oko 0.1 µg/kg do oko 300 mg/kg, poželjno između 1.0 µg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti primenjivana u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti primenjivana u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta na dan.
"Efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja pruža terapeutski efekat na tretiranog subjekta. Terapeutski efekat može biti objektivan (tj. merljiv pomoću nekog testa ili markera) ili subjektivan (tj. subjekat daje indikaciju ili oseća efekat). Takav tretman ne treba nephodno potpuno da ulažava stanje bolesti. Pored toga, takav tretman ili prevencija može se koristiti zajedno sa drugim tradicionalnim tretmanima za redukciju stanja poznatog stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Jedinjenja pronalaska su najpoželjnije korišćena pojedinačno ili u kombinaciji tj. primenjena istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa drugim aktivnim sastojcima, npr. farmaceutski prihvatljivim jedinjenjima ili biološkim proizvodima. Količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, naročito jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i drugog aktivnog sastojka (sastojaka) ili relativna vremena primene biće izabrani da bi se postigao željeni kombinovani terapeutski efekat. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana različitim putevima, na primer, parenteralnim, subkutanim, intravenskim, intraartikularnim, intratekalnim, intramuskularnim,
11
intraperitonealnim, topikalnim i intradermalnim injekcijama, i preko transdermalnih, rektalnih, bukalnih, oromukozalnih, nazalnih, okularnih puteva i preko inhalacije i preko implanta.
Jedinjenja mogu biti formulisana u pogodnu kompoziciju; pogodni oblici za primenu obuhvataju, na primer, rastvore, disperzije, suspenzije, praškove, kapsule, tablete, pilule, kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem, tablete sa kontrolisanim oslobađanjem i pilule sa kontrolisanim oslobađanjem. Pored farmakološki aktivnih jedinjenja, farmaceutske kompozicije jedinjenja mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive nosače koji sadrže ekscipijense i pomoćna sredstva koji olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu korsitit farmaceutski.
Iskusni stručnjaci poseduju znanje i veštinu u soblasti tehnike koji im omogućavaju da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, iskusnom stručnjaku je dostupan određeni broj izvora koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijense i mogu biti korisni u izboru pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće tipove ekscipijenasa: razblaživači (na primer skobovi, manitol), punioci (na primer laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat), vezujuća sredstva (na primer preželatinizirani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili metilceluloza), aditivi (na primer magnezijum stearat, talk, silicijum dioksid), sredstva za raspadanje (na primer skrob od krompira), lubrikanti (na primer natrijum lauril sulfat), klizajuća sredstva (na primer pušljivi silicijum dioksid, talk, magnezijum karbonat), granuliraća sredstva (na primer voda, etanol), sredstva za oblaganje (na primer hidroksipropil metilceluloza, želatin, voskovi, šelak, plastike, biljna vlakna), sredstva za vlaženje (na primer sorbitan monopalmitat, poloksamer 407), rastvarači (na primer voda), ko-rastvarači (na primer etanol, propilene glikol), suspendujuća sredstva (na primer sorbitol, derivati celuloze, jestive hidrogenisane masti), emulgatori (na primer lecitin ili akacija), zaslađivači (na primer saharoza), sredstva za poboljšanje ukusa (na primer trešnja, limeta), sredstva za maskiranje ukusa (na primer vanila, citrus), sredstva za bojenje (na primer titanijum oksid), sredstva protiv zgušnjavanja (na primer silicijum dioksid), humektanti (na primer glicerin, sorbitol), helatirajuća sredstva (na primer EDTA soli, histidin, asparaginska kiselina), plastifikatori (na primer tributil citrat, dietil ftalat), sredstva za povećanje viskoznosti (na primer metilceluloza), antioksidanti (na primer (askorbinska kiselina, cistein), konzervansi (na primer metil ili propil p-hidroksibenzoati, sorbinska kiselina ili askorbinska kiselina), stabilizatori (na primer polisorbat 20 & 80, poloksamer 407), surfaktanti (na primer polietilen glikol, polisorbat 80), i puferujuća sredstva (na primer natrijum i kalijum fosfati, citratni, acetatni, karbonatni ili glicinski puferi u zavisnosti od ciljnog pH-opsega). Iskusan stručnjak će razumeti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da služe za više od jedne funkcije i mogu da služe za alternativne funkcije u zavisnosti od toga koliko
11
ekscipijensa je prisutno u kompoziciji i koji su ostali sastojci prisutni u kompoziciji.
Farmaceutske kompozicije pronalaska su pripremljene upotrebom tehnika i postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Farmaceutske kompozicije pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, za parenteralnu i topikalnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, sterilne vodene ili nevodene rastvarače, suspenzije i emulzije. Primeri nevodenih rastvarača su propilen glikol, polietilen glikol, biljno ulje, riblje ulje, i injektabilni organski estri. Vodeni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, rastvore vode-alkohola, uključujući fiziološki rastvor i puferisane medijalne parenteralne vehikulume uključujući rastvor natrijum hlorida, Ringer-ov rastvor dekstroze, dekstrozu plus rastvor natrijum hlorida, Ringer-ov rastvor koji sadrži laktozu ili msna ulja. Intravenski vehikulumi obuhvataju, ali bez ograničenja na, punioce tečnosti i hrane, punioce elektrolita, ao što su oni na bazi Ringer-ove dekstroze i slično. Vodene kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže pogodna puferujuća sredstva, kao što su natrijum i kalijum fosfati, citratni, acetatni, karbonatni i glicinski puferi u zavisnosti od ciljnog pH-opsega. Upotreba natrijum hlorida kao podešivača toničnosti je takođe korisna. Kompozicije mogu da obuhvataju druge ekscipijense, kao što su stabilizujuća sredstva ili konzervansi. Korisni stabilizujući ekscipijensi obuhvataju surfaktante (polisorbat 20 & 80, poloksamer 407), polimere (polietilen glikoli, povidoni), ugljene hidrate (saharoza, manitol, glukoza, laktoza), alkohole (sorbitol, glicerol propilen glikol, etilen glikol), pogodne proteine (albumin), pogodne aminokiseline (glicin, glutaminska kiselina), masne kiseline (etanolamin), antioksidante (askorbinska kiselina, cistein itd.), helatirajuća sredstva (EDTA soli, histidin, asparaginska kiselina) ili jone metala (Ca, Ni, Mg, Mn). Među korisnim konzervansima su benzil alkohol, hlorbutanol, benzalkonijum hlorid i moguće parabeni. Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti obezbeđene u koncentrovanom obliku ili u obliku praška koji se rekonstituiše na zahtev. U takvim slučajevima formulacija praška za rastvor za injekciju/infuziju, mogu se koristiti ekscipijensi navedeni u prethodnom tekstu. U slučaju lifilizacije, poželjni su određeni krioprotektani, uključujući polimere (povidoni, polietilen glikol, dekstran), šečere (saharoza, glukoza, laktoza), aminokiseline (glicin, arginin, glutaminska kiselina) i albumin. Ako se rastvor za rekonstituciju dodaje u pakovanje, on može da se sastoji npr., od čiste vode za injekciju ili rastvora natrijum hlorida ili dekstroze ili rastvora glukoze.
Pored toga, jedinjenja formule (I) mogu se koristiti kao intermedijeri sinteze za pripremu drugih jedinjenja, naročito drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, koji se mogu dobiti od jedinjenja formule (I), na primer uvođenjem supstituenata ili modifikacije funkcionalnih grupa.
Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće očigledno, kako tehnologija napreduje, inventivni koncept može biti implementiran na različite načine. Pronalazak i njegovi primeri izvođenja nisu ograničeni na primere opisane u prethodnom tekstu, ali mogu da variraju unutar obima patentnih zahteva.
11

Claims (21)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)
    u kojoj R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; (i) R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-3-alkila; i R4 je 6 -člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 do 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoj od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisana sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima formulu (Ia)
    u kojoj R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i halogena; (i) R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-3-alkila; i R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je R1 izabran iz grupe koja se sastoji od H, F i Cl, poželjno F i Cl.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što R3 je H ili metil.
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što R3 je H.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: piridinil, fluoropiridinil, cijanopiridinil, metilpiridinil, dimetilpiridinil, izopropilpiridinil, hidroksipiridinil, metoksipiridinil, morfolinopiridinil, metilpiperazinilpiridinil, pirazinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil; naročito iz grupe koja se sastoji od fluoropiridinila, metoksipiridinila, metilpiridazinila i metoksipiridazinila.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formulu (Ib)
    u kojoj R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i halogena; i R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R4 je 6 -člani aromatični heterociklus formule (A)
    u kojoj X je CR9 ili N; jedan od R6, R7, R8 je H, i drugi su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: H, halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, C1-3-alkoksi i morfolin prsten; i R9 je H ili C1-3-alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-metilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)- N-(5-cijanopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiamino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 12 6-(3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-hidroksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid; N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid; N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid; N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R,E)-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid; 6-(3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid; 3-((13S,15R,E)-3-hloro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid; 6-(3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid; 12 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R,E)-4-fluoro-17-(hidroksiimino)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje formule (II)
    u kojoj R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; (i) R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od H i C1-3-alkila; i R4 je 6- člani nezasićeni ili aromatični heterociklus koji sadrži 1 atom azota i izborno 1 ili 2 dodatna heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora i kiseonika, i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH, okso, C1-3-alkoksi, C(O)N(C1-3-alkil)2, i 6 -člani zasićeni heterociklus koji sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i izborno je supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, CN, C1-3-alkil, C1-3-(per)haloalkil, OH i C1-3-alkoksi, ili dva susedna supstituenta mogu da formiraju 5 ili 6 -člani zasićeni fuzionisani prsten.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena, poželjno F i Cl.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 ili 12, naznačeno time što R3 je H ili metil. 12
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, naznačeno time što R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: piridinil, fluoropiridinil, cijanopiridinil, metilpiridinil, dimetilpiridinil, izopropilpiridinil, hidroksipiridinil, metoksipiridinil, morfolinopiridinil, metilpiperazinilpiridinil, pirazinil, metilpiridazinil i metoksipiridazinil; naročito iz grupe koja se sastoji od fluoropiridinila, metoksipiridinila, metilpiridazinila i metoksipiridazinila.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih: 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metoksipiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-metilpiridazin-3-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-izopropilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(pirazin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-metoksipiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(piridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid; 12 N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(5-cijanopiridin-2-il)-3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)propanamid; N-(4-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(3-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3-fluoropiridin-2-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(3,5-difluoropiridin-2-il)propanamid; N-(3,5-difluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; N-(6-fluoropiridin-2-il)-3-((13S,15R)-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamid; 3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(6-fluoropiridin-2-il)propanamid; 6-(3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid; 3-((13S,15R)-3-hloro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid; 6-(3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)propanamido)-N,N-dimetilnikotinamid, and 3-((13S,15R)-4-fluoro-13-metil-17-okso-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6H-ciklopenta[a]fenantren-15-il)-N-(2-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidrohinolin-3-il)propanamid.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za upotrebu kao lek. 12
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: kancer dojke, karcinom prostate, kancer jajnika, kancer materice, kancer endometrijuma, hiperplazija endometrijuma, endometrioza, fibroidi materice, adenomiozis, sindrom policističnih jajnika, dismenoreja, menoragija, metroragija, kontracepcija, prostadinija, benigna hiperplazija prostate, urinarna disfunkcija, simptomi donjeg dela urinarnog trakta, hronični prostatitis/sindrom hroničnog pelvičnog bola (CP/CPPS), sistemski lupus eritematozus (SLE), multipla skleroza, gojaznost, reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kancer pluća, kancer debelog creva, rane tkiva, bore na koži i katarakte.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu u lečenju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od sledećih: kancer dojke, karcinom prostate, kancer jajnika, kancer materice, kancer endometrijuma, hiperplazija endometrijuma, endometrioza, fibroidi materice, adenomiozitis, sindrom policističnih jajnika, dismenoreja, menoragija, metroragija, kontracepija, prostadinija, benigna hiperplazija prostate, urinarna disfunkcija, simptomi donjeg dela urinarnog trakta, hronični prostatitis/sindrom hroničnog pelvičkog bola (CP/CPPS), sistemski lupus eritematozus (SLE), multipla skleroza, gojaznost, reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), kancer pluća, kancer debelog creva, rane tkiva, bore na koži i katarakte.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19 koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka.
  21. 21. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koji sadrži korake: reagovanja jedinjenja formule (III)
    12 u kojoj R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od H i halogena; sa jedinjenjem formule (IV) NR3R4 (IV) u kojoj R3 i R4 su kao što su definisani za jedinjenje formule (I), u prisustvu reagensa koji formira amidnu vezu, naročito T3P i baze, poželjno piridina, da bi se dobilo jedinjenje formule (II), i reagovanja dobijenog jedinjenja sa NH2-OH (V) ili njegovim halogenovodonikom, u prisustvu baze, poželjno piridina, da bi se dobilo jedinjenje formule (I); i izborno prevođenja jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20240572A 2017-06-08 2018-06-07 17-oksimi 15.beta.-[3-propanamido]-supstituisanih estra-1,3,5(10)-trien-17-ona za upotrebu u inhibiciji 17.beta.-hidroksisteroid dehidrogenaza RS65529B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20175530 2017-06-08
PCT/FI2018/050427 WO2018224736A2 (en) 2017-06-08 2018-06-07 Therapeutically active steroidal derivatives
EP18733926.2A EP3634975B1 (en) 2017-06-08 2018-06-07 17-oximes of 15.beta.-[3-propanamido]-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-ones for use in inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65529B1 true RS65529B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=62716091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240572A RS65529B1 (sr) 2017-06-08 2018-06-07 17-oksimi 15.beta.-[3-propanamido]-supstituisanih estra-1,3,5(10)-trien-17-ona za upotrebu u inhibiciji 17.beta.-hidroksisteroid dehidrogenaza

Country Status (26)

Country Link
US (5) US10717761B2 (sr)
EP (1) EP3634975B1 (sr)
JP (3) JP7064515B2 (sr)
KR (1) KR102420512B1 (sr)
CN (2) CN110945007B (sr)
AU (1) AU2018279205B2 (sr)
CA (1) CA3066196C (sr)
CL (1) CL2019003562A1 (sr)
DK (1) DK3634975T3 (sr)
EA (1) EA201992826A1 (sr)
ES (1) ES2988187T3 (sr)
FI (1) FI3634975T3 (sr)
HR (1) HRP20240679T1 (sr)
HU (1) HUE066375T2 (sr)
IL (2) IL294140B2 (sr)
LT (1) LT3634975T (sr)
MX (2) MX2022000747A (sr)
NZ (1) NZ760155A (sr)
PL (1) PL3634975T3 (sr)
PT (1) PT3634975T (sr)
RS (1) RS65529B1 (sr)
SG (1) SG11201911776PA (sr)
SI (1) SI3634975T1 (sr)
UA (1) UA126342C2 (sr)
WO (1) WO2018224736A2 (sr)
ZA (1) ZA201908404B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220041647A1 (en) * 2018-12-05 2022-02-10 Forendo Pharma Ltd Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1
CN114644673B (zh) * 2020-12-19 2023-12-26 上海喀露蓝科技有限公司 一种雌二醇衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN117264008A (zh) * 2022-06-15 2023-12-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种化合物及应用和抑制剂与药物
TW202543605A (zh) * 2024-03-08 2025-11-16 大陸商長春金賽藥業有限責任公司 １７β－ＨＳＤ１抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
WO2026057048A1 (zh) * 2024-09-13 2026-03-19 长春金赛药业有限责任公司 17β-HSD1抑制剂、药物组合物及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002506077A (ja) 1998-03-11 2002-02-26 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド タイプ５およびタイプ３１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターおよびその使用法
GB9929302D0 (en) 1999-12-11 2000-02-02 Univ Cardiff Benzyl tetralins compositions and uses thereof
RU2315763C2 (ru) 2001-09-06 2008-01-27 Шеринг Корпорейшн Соединение и фармацевтическая композиция
CN1571782A (zh) 2001-10-17 2005-01-26 先灵公司 作为3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂用于治疗雄激素依赖疾病的哌啶乙酰胺类化合物和哌嗪乙酰胺类化合物
PE20040750A1 (es) 2002-11-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de n-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-benzidril-2-isopropilpiperazin-1-carboxamida como inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3
CA2509758A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Schering Corporation 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7015211B2 (en) 2003-03-21 2006-03-21 Yale University 15α-substituted estradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens
GB0306718D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Sterix Ltd Compound
US20040224935A1 (en) 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
US8088758B2 (en) * 2003-11-12 2012-01-03 Abbott Products Gmbh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TWI331154B (en) * 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
DE102004032674A1 (de) 2004-07-02 2006-01-26 Schering Ag Neue 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-17-one als Inhibitoren der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
DE102004032673A1 (de) 2004-07-02 2006-01-26 Schering Ag Neue 2-substituierte D-Homo-estra-1,3,5(10)-triene als Inhibitoren der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
US7575828B2 (en) 2004-07-23 2009-08-18 Kim Manufacturing Co. Modular rack assemblies for sealed lead acid batteries
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
US8030298B2 (en) * 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
KR101364412B1 (ko) 2005-05-26 2014-02-21 애보트 프러덕츠 게엠베하 17β-ＨＳＤ1 및 ＳＴＳ 억제제들
CN102796161A (zh) 2006-09-19 2012-11-28 索尔瓦药物有限公司 雌三烯衍生物及其作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的用途
CA2671075A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratrien derivatives as 17beta hsd inhibitors
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
JP2012509351A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 有機化合物のフッ素化
CA2830984C (en) * 2011-03-25 2020-02-11 Universite Laval Inhibitors of 17.beta.-hsd1, 17.beta.-hsd3 and 17.beta.-hsd10.
MA38694B1 (fr) * 2013-06-25 2020-01-31 Forendo Pharma Ltd Dérivés thérapeutiquement actifs d'estratriène-thiazole à substitution azote en position 17 en tant qu'inhibiteurs de la 17bêta.-hydroxystéroïde déshydrogénase
JP6456373B2 (ja) * 2013-06-25 2019-01-23 フォレンド ファーマ リミテッド １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として治療活性のあるエストラトリエンチアゾール誘導体
US10377791B2 (en) * 2013-06-25 2019-08-13 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 B-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
EP3237430B1 (en) 2014-12-23 2019-03-20 Forendo Pharma Ltd PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS
JP6523461B2 (ja) * 2014-12-23 2019-06-05 フォレンド ファーマ リミテッド １７β−ＨＳＤ１−阻害剤のプロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
IL294140A (en) 2022-08-01
CN115716860A (zh) 2023-02-28
NZ760155A (en) 2022-09-30
PL3634975T3 (pl) 2024-07-01
PT3634975T (pt) 2024-05-20
JP7064515B2 (ja) 2022-05-10
SG11201911776PA (en) 2020-01-30
CA3066196C (en) 2023-08-29
US20200317718A1 (en) 2020-10-08
MX2022000747A (es) 2023-01-24
JP2022065030A (ja) 2022-04-26
AU2018279205B2 (en) 2021-04-15
ZA201908404B (en) 2023-11-29
LT3634975T (lt) 2024-06-25
HRP20240679T1 (hr) 2024-08-16
EP3634975B1 (en) 2024-02-28
US11254703B2 (en) 2022-02-22
US20180354984A1 (en) 2018-12-13
SI3634975T1 (sl) 2024-06-28
WO2018224736A2 (en) 2018-12-13
WO2018224736A3 (en) 2019-01-17
EA201992826A1 (ru) 2020-05-14
US20220127303A1 (en) 2022-04-28
CA3066196A1 (en) 2018-12-13
UA126342C2 (uk) 2022-09-21
HUE066375T2 (hu) 2024-07-28
DK3634975T3 (da) 2024-05-27
FI3634975T3 (fi) 2024-05-03
US20240309043A1 (en) 2024-09-19
CN110945007B (zh) 2022-11-18
JP2020522539A (ja) 2020-07-30
ES2988187T3 (es) 2024-11-19
IL294140B1 (en) 2024-05-01
AU2018279205A1 (en) 2020-01-16
US10717761B2 (en) 2020-07-21
KR102420512B1 (ko) 2022-07-13
KR20200023362A (ko) 2020-03-04
EP3634975A2 (en) 2020-04-15
CL2019003562A1 (es) 2020-06-12
CN110945007A (zh) 2020-03-31
JP2024028916A (ja) 2024-03-05
IL271218A (en) 2020-01-30
MX391234B (es) 2025-03-21
MX2019014677A (es) 2022-04-01
IL294140B2 (en) 2024-09-01
US20250263431A1 (en) 2025-08-21
JP7401576B2 (ja) 2023-12-19
BR112019025782A2 (pt) 2020-06-23
JP7664359B2 (ja) 2025-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7664359B2 (ja) １５β－［３－プロパンアミド］－置換エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－１７－オン化合物および１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ－ゼの阻害に使用するためのそれらの１７－オキシム
KR20160042873A (ko) 17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 치료적 활성 17-질소 치환된 에스트라트리엔티아졸 유도체
CA3122049C (en) Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1
EA041058B1 (ru) 15.бета.-[3-пропанамидо]-замещенные эстра-1,3,5(10)-триен-17-оны и их 17-оксимы для применения в ингибировании 17.бета.-гидроксистероиддегидрогеназ
BR112019025782B1 (pt) Derivados esteroides terapeuticamente ativos, seus usos e seu método de preparação, e composição farmacêutica
BR122022024257B1 (pt) Derivados esteroides terapeuticamente ativos, seus usos e seu método de preparação, e composição farmacêutica