RS65572B1 - Inhibitor irak4 u kombinaciji sa inhibitorom bcl-2 za upotrebu u lečenju kancera - Google Patents

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova patentna prijava koristi prioritet SAD privremene patentne prijave pod serijskim brojem 62/579,502, podnete 31. oktobra 2017.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Difuzni krupnoćelijski B-limfom (u daljem tekstu takođe nazvan „DLBCL“) je agresivni limfom koji može da nastane u limfnim čvorovima ili izvan limfnog sistema, u gastrointestinalnom traktu, testisima, štitnoj žlezdi, koži, dojkama, kostima ili mozgu. DLBCL je kancer B ćelija, vrste belih krvnih zrnaca odgovornih za proizvodnju antitela. To je najčešći tip ne-Hočkinovog limfoma kod odraslih, sa godišnjom incidencom od 7-8 slučajeva na 100000 ljudi godišnje. Ovaj kancer se javlja prvenstveno kod starijih osoba, sa medijanom starosti pri dijagnostikovanju od oko 70 godina, mada može da se javi i kod dece i mladih odraslih u retkim slučajevima. DLBCL je agresivan tumor i prvi znak ove bolesti je obično zapažanje brzo rastuće mase. Petogodišnja stopa preživljavanja je samo 58%.

[0003] DLBCL ima podtipove koji su dobili nazive prema ćeliji od koje potiču i uključuju tip sličan B-ćelijama germinalnog centra (GCB) i tip sličan aktiviranim B-ćelijama (ABC). Oni se odlikuju po tome što imaju lošiju prognozu i, u nekim slučajevima, zahtevaju posebne pristupe lečenju.

[0004] Pored toga, Waldenstrom-ova makroglobulinemija (WM) je ne-Hočkinov limfom koji pogađa dve vrste B ćelija, limfoplazmacitoidne ćelije i plazma ćelije. WM karakteriše visok nivo cirkulišućeg antitela, imunoglobulina M (IgM), koji stvaraju i luče ćelije uključene u bolest. WM je retka bolest, sa samo oko 1500 slučajeva godišnje u Sjedinjenim Državama. Za WM ne postoji jedinstveni opšteprihvaćeni tretman i značajne varijacije u kliničkom ishodu zbog nedostataka u poznavanju molekularnih osnova bolesti. Stope objektivnog odgovora su visoke (> 80%), ali su stope potpunog odgovora niske (0-15%).

[0005] Drugi tipovi ne-Hočkinovog limfoma uključuju limfom ćelija plašta (MCL), limfom marginalne zone (MZL), folikularni limfom (FL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), sitnoćelijski limfocitni limfom (SLL), limfom CNS-a i limfom testisa. Ne-Hočkinov limfom može da bude uzrokovan raznim faktorima kao što su uzročnici infekcija (virus Epstein-Barr, virus hepatitisa C i humani virus leukemije T-ćelija), tretmani zračenjem i hemoterapijom i autoimune bolesti. Kao grupa, ne-Hočkinov limfom pogađa 2.1% populacije SAD tokom njihovog života. Procenat ljudi koji prežive duže od pet godina nakon dijagnoze je 71%.

[0006] Pored toga, mijeloproliferativne neoplazme (MPN) uključuju mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Ovi kanceri nastaju od prekursora mijeloidnih linija u koštanoj srži. Dodatni tipovi MPN uključuju hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju (CNL), policitemiju veru, primarnu mijelofibrozu, esencijalnu trombocitemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju i mastocitozu. Iako su razvijene istraživačke terapije lekovima, nedostaju pouzdani lekovi.

[0007] Solidni tumor je abnormalna masa tkiva koja obično ne sadrži ciste ili tečna područja. Solidni tumori mogu da budu benigni ili maligni. Solidni tumori se obično nazivaju po tipu ćelija koje ih formiraju. Sarkomi, karcinomi, melanomi i glioblastomi su glavni tipovi solidnih malignih tumora. Sarkomi su tumori krvnih sudova, kostiju, masnog tkiva, ligamenta, limfnih sudova, mišića ili tetiva. Karcinomi su tumori koji se formiraju u epitelnim ćelijama. Epitelne ćelije se nalaze u koži, žlezdama i sluznicama organa, kao što su bešika, ureteri i delovi bubrega. Za solidne tumore postoji niz tretmana i njihova prognoza zavisi od tipa kancera i karakteristika pacijenta (npr. starost, pol, genetski faktori, faktori životne sredine, druge bolesti ili poremećaji, itd.).

[0008] WO 2015/104688 otkriva derivate oksazolo- i tiazolo-piridina kao inhibitore IRAK4 za lečenje kancera. WO 2017/023941 otkriva derivate benzoksazola i benzotiazola kao inhibitore IRAK za lečenje proliferativnih bolesti i predlaže kombinacije sa inhibitorom BCL-2 kao što je venetoklaks. WO 2014/190163 se odnosi na upotrebu inhibitora IRAK1 ili 4 za lečenje mijelodisplastičnog sindroma i opisuje kombinaciju sa inhibitorom BCL-2 kao što je venetoklaks.

[0009] Shodno tome, postoji potreba za novim tretmanima za kancer.

SAŽETAK

[0010] U ovom dokumentu je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u lečenju kancera zajedno sa inhibitorom BCL-2, gde je jedinjenje

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i gde je inhibitor BCL-2 venetoklaks.

[0011] U nekim primerima izvođenja, kancer je ne-Hočkinov limfom izabran od DLBCL, WM, MCL, MZL, FL, CLL, SLL, limfoma CNS-a i limfoma testisa. U nekim primerima izvođenja, ne-Hočkinov limfom je DLBCL ili WM.

[0012] U drugim primerima izvođenja, kancer je mijeloproliferativna neoplazma izabrana od MDS, AML, CML, CNL, policitemije vere, primarne mijelofibroze, esencijalne trombocitemije, hronične eozinofilne leukemije i mastocitoze. U nekim primerima izvođenja, mijeloproliferativna neoplazma je MDS ili AML.

[0013] U nekim primerima izvođenja, kancer je solidni maligni tumor, kao što je kancer pankreasa ili kancer dojke.

KRATAK OPIS SLIKA

[0014]

SL. 1 prikazuje odgovor rasta tumora u tri grupe miševa sa tumorom koji su bili tretirani jedinjenjem A, venetoklaksom ili njihovom kombinacijom, posle 21 dana.

SL. 2 prikazuje promenu telesne težine u tri grupe miševa sa tumorom koji su bili tretirani jedinjenjem A, venetoklaksom ili njihovom kombinacijom prikazanim na SL.1.

SL. 3 prikazuje odgovor rasta tumora u tri grupe miševa prikazanih na SL. 1 nakon 19 dana odmora od leka, praćenog nastavkom prethodnog lečenja.

SL. 4 prikazuje odgovor rasta tumora u tri grupe miševa sa tumorom koji su lečeni jedinjenjem A, venetoklaksom ili njihovom kombinacijom, posle 27 dana lečenja.

SL. 5 prikazuje promenu telesne težine u tri grupe miševa sa tumorom koji su lečeni jedinjenjem A, venetoklaksom ili njihovom kombinacijom.

DETALJAN OPIS

[0015] Ukoliko nije drugačije definisano, značenje svih tehničkih i naučnih izraza upotrebljenih u ovom tekstu onakvo je kako uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj predmet ovog teksta pripada. Kako se koristi u specifikaciji i pridruženim patentnim zahtevima, ukoliko nije specifikovano suprotno, naredni izrazi imaju značenja koja su navedena da bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska.

[0016] Oblici u jednini obuhvataju i izraze u množini, ukoliko kontekst jasno ne kazuje drugačije.

[0017] Kako se koriste u ovom tekstu, izrazi „opcioni“ ili „opciono“ znače da se potom opisani događaj ili slučaj može, ali ne mora desiti, i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili slučaj dešava kao i slučajeve kada se ne dešava.

[0018] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz ’jedinjenje/jedinjenja’ obuhvata jedinjenja objavljena u predmetnom pronalasku.

[0019] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „obuhvata“ ili „koji obuhvata“ uopšteno se koristi u smislu uključuje, to jest dopušta prisustvo jedne ili više osobina ili komponenti.

[0020] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „ili“ znači „i/ili“, ako nije navedeno drugačije.

[0021] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „uključujući“ kao i drugi oblici, na primer

„uključuju“, „uključuje“ i „uključeno“ nije ograničavajući.

[0022] Fraza „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koji su fiziološki tolerabilni i, kada se primene kod sisara, tipično ne izazivaju alergijsku ili sličnu sporednu reakciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na uznemirenje želuca ili vrtoglavicu.

[0023] Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na proizvod dobijen reakcijom jedinjenja predmetnog pronalaska sa pogodnom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one koje su izvedene iz odgovarajućih neorganskih baza, na primer soli Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn i Mn; primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama, na primer hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, izonikotinatne, acetatne, laktatne, salicilatne, citratne, tartratne, pantotenatne, bitartaratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentisinatne, fumaratne, glukonatne, glukaronatne, saharatne, formatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, 4-metilbenzensulfonatne ili p-toluensulfonatne soli, i slično. Određena jedinjenja pronalaska (mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim organskim bazama kao što su lizin, arginin, guanidin, dietanolamin ili metformin. Pogodne bazne soli uključuju, ali se ne ograničavaju na soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, ili cinka.

[0024] Kako se ovde koristi, izraz „stereoizomer“ je izraz koji se koristi za sve izomere pojedinačnih jedinjenja formule (I) koji se razlikuju samo po orijentaciji svojih atoma u prostoru. Termin stereoizomer obuhvata izomere koji su slika u ogledalu (enantiomeri) jedinjenja predmetnog pronalaska, mešavine izomera koji su slika u ogledalu (racemati, racemske mešavine) jedinjenja predmetnog pronalaska, geometrijske (cis/trans ili E/Z, R/S) izomere jedinjenja predmetnog pronalaska i izomere jedinjenja predmetnog pronalaska sa više od jednog hiralnog centra koji nisu jedni drugima odraz u ogledalu (dijastereoizomeri).

[0025] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu, na jednom ili više atoma koji čine ta jedinjenja, sadržati atomske izotope u neprirodnim proporcijama. Na primer, predmetni pronalazak obuhvata i izotopski obeležene varijante predmetnog pronalaska koje su identične sa ovde navedenim, osim po tome što su jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od preovlađujuće atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi za taj atom. Svi izotopi bilo kojeg određenog opisanog atoma ili elementa razmatraju se u okviru jedinjenja predmetnog pronalaska, i njihovih upotreba. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporisani u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, na primer<2>H („D“),<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se obično pripremiti sledećim postupcima dobro poznatim u struci, na primer supstituisanjem izotopom neobeleženog reagensa reagensom koji je obeležen izotopom.

[0026] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „farmaceutski prihvatljivi nosač“ odnosi se na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što su fosfatom puferisani slani rastvor, voda, emulzije (npr., emulzije ulje/voda ili voda/ulje), i različiti tipovi sredstava za vlaženje. Kompozicije mogu uključivati i stabilizere i prezervanse. Primeri nosača, stabilizera i adjuvansa pominju se u literaturi, na primer, Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].

[0027] Izraz „lečenje“/„lečiti“ označava bilo koje lečenje bolesti kod sisara, uključujući: (a) zaustavljanje bolesti, tj., usporavanje ili zadržavanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili (b) olakšavanje oboljenja, tj., izazivanje povlačenja kliničkih simptoma i/ili (c) ublažavanje ili ukidanje bolesti i/ili njenih propratnih simptoma.

[0028] Kako se koristi u ovom tekstu, izrazi „prevenira“, „prevenirati“ i „prevencija“ odnose se na postupak preveniranja početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili sprečavanje da subjekt oboli. Kako se koriste u ovom tekstu, „prevenira“, „prevenirati“ i „prevencija“ uključuju i odlaganje početka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjenje rizika da subjekt oboli.

[0029] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „subjekt“ odnosi se na životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.

[0030] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz, „terapijski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera; ili kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili stereoizomer, efikasnu u proizvođenju željenog terapijskog odgovora kod određenog pacijenta koji pati od AML. Konkretno, izraz „terapijski efikasna količina“ uključuje količinu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera, koja, kada se primeni, indukuje pozitivnu modifikaciju oboljenja ili poremećaja koji treba lečiti ili koja je dovoljna da prevenira razvoj ili da u nekoj meri ublaži jedan ili više simptoma oboljenja ili poremećaja kod subjekta, koji treba lečiti. U vezi sa terapijskom količinom jedinjenja, može se razmotriti i to da količina jedinjenja upotrebljena za lečenje subjekta bude dovoljno niska da se izbegnu neželjeni ili jaki sporedni efekti, u okviru dobre medicinske procene. Terapijski efikasna količina jedinjenja ili kompozicije variraće u zavisnosti od određenog stanja koje se leči, jačine stanja koje se leči ili prevenira, trajanja lečenja, prirode istovremene terapije, starosti i fizičkog stanja krajnjeg korisnika, specifičnog upotrebljenog jedinjenja ili kompozicije, određenog upotrebljenog farmaceutski prihvatljivog nosača.

[0031] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti sama ili primenjivati zajedno sa drugim tipom terapijskog sredstva. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz

„zajednička primena“ odnosi se na bilo koji vid primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja, tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno efikasna u subjektu, što može uključiti sinergističke efekte dve jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti u istoj formulaciji ili u zasebnim formulacijama, u isto vreme ili jedno za drugim. U određenim primerima izvođenja, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti unutar jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata, ili nedelju dana jedno posle drugog. U nekim primerima izvođenja, dodatno terapijsko jedinjenje primenjuje se unutar oko 5 minuta do unutar oko 168 sati pre ili posle primene jedinjenja formule I, jedinjenja formule II ili jedinjenja formule III. Prema tome, subjekt koji dobije takvo lečenje može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapijskih jedinjenja.

[0032] U određenim primerima izvođenja, zajednička primena jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava (npr., jednim ili više dodatnih hemioterapijskih sredstava) obezbeđuje poboljšanu efikasnost u odnosu na pojedinačnu primenu jedinjenja prema pronalasku ili jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava. U određenim takvim primerima izvođenja, zajednička primena obezbeđuje aditivan efekat, pri čemu se aditivan efekat odnosi na zbir efekata pojedinačne primene jedinjenja prema pronalasku i jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava.

[0033] U ovom dokumentu obezbeđeno je jedinjenje za upotrebu u lečenju kancera zajedno sa inhibitorom BCL-2, pri čemu je jedinjenje

(takođe označeno kao jedinjenje A ili (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin)-4-il)oksazol-4-karboksamid); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i

pri čemu je inhibitor BCL-2 venetoklaks.

Farmaceutske kompozicije

[0034] U određenim primerima izvođenja, ovi postupci uključuju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno, opciono pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.

[0035] Kako se ovde koristi, termin „kompozicija“ je namenjen da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinovanja određenih sastojaka u određenim količinama.

[0036] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutska kompozicija“ se odnosi na kompoziciju(e) koja sadrži terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i konvencionalni farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0037] Farmaceutska kompozicija(e) ovog pronalaska mogu da se primenjuju oralno, na primer u obliku tableta, obloženih tableta, pilula, kapsula, granula ili eliksira. Primena, međutim, takođe može da se obavi rektalno, na primer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenski, intramuskularno ili supkutano, u obliku sterilnih rastvora ili suspenzija za injekcije, ili topikalno, na primer u obliku masti ili krema ili transdermalnih preparata, u obliku flastera, ili na druge načine, na primer u obliku aerosola ili nazalnih sprejeva.

[0038] Farmaceutska(e) kompozicija(e) obično sadrži(e) oko 1% do 99%, na primer, oko 5% do 75%, ili od oko 10% do oko 30% po težini jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Količina jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutskoj(im) kompoziciji(ama) može da se kreće od oko 1 mg do oko 1000 mg ili od oko 2.5 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili u bilo kom opsegu koji spada u širi opseg od 1 mg do 1000 mg ili više ili niže od gore pomenutog opsega.

[0039] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za formulisanje otkrivenih jedinjenja kao za farmaceutsku primenu.

[0040] Kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu da se koriste za lečenje pojedinca kome je to potrebno. U određenim primerima izvođenja, pojedinac je sisar kao što je čovek, ili sisar koji nije čovek. Kada se primenjuju kod životinje, kao što je čovek, kompozicija ili jedinjenje poželjno se primenjuju u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži, na primer, jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutski prihvatljivi nosači dobro su poznati u struci i uključuju, na primer, vodene rastvore kao što su voda ili fiziološki puferisani slani rastvor ili druge rastvarače ili prenosnike kao što su glikoli, glicerol, ulja kao što je maslinovo ulje, ili injektabilne organske estre.

[0041] U poželjnom primeru izvođenja, kada su takve farmaceutske kompozicije namenjene za primenu kod ljudi, posebno za invazivne puteve primene (tj., puteve kao što su injekcija ili implantacija, koji zaobilaze transport ili difuziju kroz epitelnu barijeru), vodeni rastvor ne sadrži pirogene, ili suštinski ne sadrži pirogene. Ekscipijenti se mogu odabrati, na primer, tako da utiču na odloženo oslobađanje sredstva ili da selektivno ciljaju jednu ili više ćelija, tkiva ili organa. Farmaceutska kompozicija može biti u jediničnoj doznoj formi kao što je tableta, kapsula (uključujući kapsulu za posipanje i želatinsku kapsulu), granula, liofilizat za rekonstituciju, prašak, rastvor, sirup, supozitorija, injekcija, ili slično. Kompozicija može takođe biti prisutna u transdermalnom sistemu za dostavu, npr. kožni flaster. Kompozicija može takođe biti prisutna u rastvoru pogodnom za površinsku primenu, kao što su kapi za oči.

[0042] Farmaceutski prihvatljivi nosač može sadržati fiziološki prihvatljiva sredstva koja deluju, na primer, tako da stabilizuju, povećaju rastvorljivost ili povećaju apsorpciju jedinjenja kao što je jedinjenje pronalaska. Takva fiziološki prihvatljiva sredstva uključuju, na primer, ugljene hidrate kao što su glukoza, saharoza ili dekstrani, antioksidante kao što su askorbinska kiselina ili glutation, helirajuća sredstva, proteine niske molekulske težine ili druge stabilizere ili ekscipijente. Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača, uključujući fiziološki prihvatljivo sredstvo, zavisi, na primer, od puta primene kompozicije. Preparat farmaceutske kompozicije može biti samoemulgujući sistem za dostavu leka ili samomikroemulgujući sistem za dostavu leka. Farmaceutska kompozicija (preparat) takođe može biti lipozom ili drugi polimerni matriks koji može imati u sebi inkorporisano, na primer, jedinjenje pronalaska. Lipozomi, na primer, koji sadrže fosfolipide ili druge lipide su netoksični, fiziološki prihvatljivi nosači koji se mogu metabolisati i relativno su jednostavni za spravljanje i primenu.

[0043] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ koristi se ovde da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne forme koji su, u okvirima dobre medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi prema riziku.

[0044] Izraz „farmaceutski prihvatljivi nosač“, kako se ovde koristi, označava farmaceutski prihvatljivi materijal, kompoziciju ili prenosnik, na primer tečnu ili čvrstu potpornu supstancu, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili inkapsulirajući materijal. Svaki nosač mora biti

„prihvatljiv“ u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; (3) celulozu, i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; (4) sprašeni tragant; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijente, kao što su kakao buter i vosak za supozitorije; (9) ulja, kao ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) puferišuća sredstva, kao magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu koja ne sadrži pirogene; (17) izotonični slani rastvor; (18) Ringer-ov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore puferisane fosfatom; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim formulacijama.

[0045] Farmaceutska kompozicija (preparat) može se primeniti kod subjekta bilo kojim od brojnih puteva primene uključujući, na primer, oralni (na primer, aplikatori kao u vodenim ili nevodenim rastvorima ili suspenzijama, tablete, kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), boluse, praškove, granule, paste za nanošenje na jezik); apsorpciju preko oralne mukoze (npr., sublingvalno); analni, rektalni ili vaginalni (na primer, kao pesar, krem ili pena); parenteralni (uključujući intramuskularni, intravenski, supkutani ili intratekalni kao, na primer, sterilni rastvor ili suspenzija); nazalni; intraperitonealni; supkutani; transdermalni (na primer kao flaster nanet na kožu); i površinski (na primer, kao krem, mast ili sprej nanet na kožu, ili u vidu kapi za oči). Jedinjenje takođe može biti formulisano za inhalaciju. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje se može jednostavno rastvoriti ili suspendovati u sterilnoj vodi. Detalji o odgovarajućim putevima primene i za njih pogodnim kompozicijama mogu se naći, na primer, u SAD pat. br. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 i 4,172,896, kao i u tamo citiranim patentima.

[0046] Formulacije pogodno mogu biti predstavljene u vidu jedinične dozne forme i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa nosačkim materijalom kako bi se proizvela jedna dozna forma variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči, određenog načina primene. Količina aktivnog sastojka, koja može da se kombinuje sa nosačkim materijalom kako bi se proizvela jedna dozna forma obično će biti ona količina jedinjenja koja proizvodi terapijski efekat. Obično, od sto procenata, ova količina će biti u rasponu od oko 1 procenta do oko devedeset devet procenata aktivnog sastojka, poželjno od oko 5 procenata do oko 70 procenata, najpoželjnije od oko 10 procenata do oko 30 procenata.

[0047] Postupci pripremanja ovih formulacija uključuju korak udruživanja aktivnog jedinjenja, kao što je jedinjenje prema pronalasku, sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i bliskim udruživanjem jedinjenja predmetnog pronalaska sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili oba, i zatim, ako je potrebno, uobličavanjem proizvoda.

[0048] Formulacije pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti u vidu kapsula (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), kašeta, pilula, tableta, lozengi (uz korišćenje baze prijatnog ukusa, obično saharoza i akacija ili tragant), lofilizata, praškova, granula, ili u vidu rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili vode u ulju, ili kao eliksir ili sirup, ili u vidu pastila (uz korišćenje inertne baze, kao što je želatin i glicerin, ili šećer i akacija) i/ili kao sredstvo za ispiranje usta i slično, svaki kao aktivni sastojak sadrži unapred određenu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kompozicije ili jedinjenja mogu da se primene i kao bolus, elektuarijum ili pasta.

[0049] Za pripremanje čvrstih doznih formi za oralnu primenu (kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule) tablete, pilule, dražeje, praškove, granule i slično), aktivni sastojak je pomešan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo koje od sledećeg: (1) potporne supstance ili ekstenderi, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silicijumova kiselina; (2) povezivači, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanti, kao glicerol; (4) dezintegrišuća sredstva, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapiokin skrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat; (5) sredstva za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) ubrzivači apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja; (7) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenti, kao kaolinska i bentonitna glina; (9) lubrikanti, kao talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine; (10) kompleksujuća sredstva, kao što su modifikovani i nemodifikovani ciklodekstrini; i (11) sredstva za bojenje. U slučaju kapsula (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu sadržati i puferišuća sredstva. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu biti upotrebljene i kao potporne supstance u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama uz korišćenje ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.

[0050] Tableta se može napraviti komprimovanjem ili ukalupljivanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu se pripremiti uz korišćenje povezivača (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikanta, inertnog razblaživača, prezervansa, dezintegrišućeg sredstva (na primer, natrijum skrob glikolat ili unakrsno povezana natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnog ili dispergujućeg sredstva. Ukalupljene tablete mogu se napraviti ukalupljivanjem, u pogodnoj mašini, smeše sprašenog jedinjenja ovlažene inertnim tečnim razblaživačem.

[0051] Tablete i druge čvrste dozne forme farmaceutskih kompozicija, kao što su dražeje, kapsule (uključujući kapsule za posipanje i želatinske kapsule), pilule i granule, mogu opciono biti urezane ili pripremljene sa omotačima i ljuskama, kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u struci farmaceutskog formulisanja. Mogu biti formulisane i tako da osiguraju sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka koji se u njima nalazi uz korišćenje, na primer, različitih proporcija hidroksipropilmetil celuloze da bi se osigurao željeni profil oslobađanja, drugih polimernih matriksa, lipozoma i/ili mikrosfera. Mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se neposredno pre upotrebe mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu za injekcije. Ove kompozicije mogu takođe opciono sadržati sredstva za zamućivanje i mogu biti takvog sastava da otpuštaju aktivni sastojak/sastojke samo ili preferencijalno u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri ugrađujućih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojak takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je pogodno, sa jednim ili više ekscipijenata opisanih gore.

[0052] Tečne dozne forme korisne za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, liofilizate za rekonstituisanje, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog sastojka, tečne dozne forme mogu sadržati inertne razblaživače koji se često koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, ciklodekstrini i njegovi derivati, solubilišuća sredstva i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno, ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, pšeničnih klica, masline, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, i njihove mešavine.

[0053] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu uključivati i adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, sredstva za zaslađivanje, poboljšanje ukusa, bojenje, davanje mirisa i prezervanse.

[0054] Pored aktivnih jedinjenja, suspenzije mogu sadržati suspendujuća sredstva kao što su, na primer, etoksilisani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitanski estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragant, i njihove mešavine.

[0055] Formulacije farmaceutskih kompozicija za rektalnu, vaginalnu, ili uretralnu primenu mogu biti predstavljene supozitorijama koje se mogu pripremiti mešanjem jednog ili više aktivnih jedinjenja sa jednim ili više pogodnih neiritirajućih ekscipijenata ili nosača koji uključuju, na primer, kakao buter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, a tečni na temperaturi tela i prema tome, tope se u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivno jedinjenje.

[0056] Formulacije farmaceutskih kompozicija za primenu u ustima mogu biti u vidu tečnosti za ispiranje usta, ili oralnog spreja, ili oralne masti.

[0057] Alternativno ili dodatno, kompozicije se mogu formulisati za dostavu preko katetera, stenta, žice, ili drugog intralumenskog uređaja. Dostava takvim uređajem može biti posebno korisna za dostavu u mokraćnu bešiku, uretru, ureter, rektum, ili crevo.

[0058] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu uključuju i pesare, tampone, kremove, gelove, paste, pene ili sprejove koji sadrže nosače za koje je u struci poznato da su pogodni.

[0059] Dozne forme za lokalnu ili transdermalnu primenu uključuju praškove, sprejove, masti, paste, kremove, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje može se pod sterilnim uslovima mešati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim prezervansima, puferima ili propelantima koji mogu biti potrebni.

[0060] Pored aktivnog jedinjenja, masti, paste, kremovi i gelovi mogu sadržati ekscipijente kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.

[0061] Pored aktivnog jedinjenja, praškovi i sprejovi mogu sadržati ekscipijente kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak ili mešavine tih supstanci. Sprejovi mogu dodatno sadržati uobičajene propelante kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici kao što su butan i propan.

[0062] Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost osiguravanja kontrolisane dostave jedinjenja predmetnog pronalaska u telo. Takve dozne forme mogu se napraviti rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe se mogu koristiti za povećanje protoka jedinjenja kroz kožu. Stopa tog protoka može se kontrolisati obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope protoka ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.

[0063] Smatra se da su i oftalmične formulacije, očne masti, praškovi, rastvori i slično obuhvaćeni ovim pronalaskom. Primeri oftalmičnih formulacija opisani su u SAD publikacijama br. 2005/0080056, 2005/0059744 i SAD pat. br. 6,583,124. Po želji, tečne oftalmične formulacije imaju osobine slične lakrimalnim tečnostima, očnoj vodici ili tečnosti staklastog tela ili su kompatibilne sa tim tečnostima. Poželjan put primene je lokalna primena (npr., površinska primena, na primer kapi za oči, ili primena preko implanta).

[0064] Izrazi „parenteralna primena“ i „primenjen parenteralno“, kako se koriste u ovom tekstu, označavaju načine primene različite od enteralne i površinske primene, obično injekcijom, i uključuju, bez ograničenja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijsku, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, supkutikularnu, intraartikularnu, supkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.

[0065] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu sadrže jedno ili više aktivnih jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija ili sterilnih praškova koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostatike, rastvorke koji čine da formulacije budu izotonične sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.

[0066] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), i njihove pogodne mešavine, biljna ulja kao što je maslinovo ulje, i organske estre za injekcije, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može se održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.

[0067] Ove kompozicije mogu sadržati i adjuvanse kao što su prezervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i sredstva za dispergovanje. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Isto tako, može biti poželjno uključiti u kompozicije izotonična sredstva, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slično. Pored toga, produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se postići uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.

[0068] U nekim slučajevima, kako bi se produžio efekat leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz supkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji ima slabu rastvorljivost u vodi. Stopa apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja, koja zauzvrat može zavisiti od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom prenosniku.

[0069] Injektabilne depo-forme izrađuju se formiranjem mikroinkapsuliranih matriksa predmetnih jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od srazmeri leka prema polimeru i prirode određenog upotrebljenog polimera, može se kontrolisati brzina oslobađanja leka. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo-injektibilne formulacije se takođe pripremaju zatvaranjem leka unutar lipozoma ili mikroemulzija koje su kompatibilne sa telesnim tkivom.

[0070] Za upotrebu u postupcima ovog pronalaska, aktivna jedinjenja se mogu dati sama po sebi ili u vidu farmaceutske kompozicije koja sadrži, na primer, oko 0.1 do oko 99.5% (poželjnije, oko 0.5 do oko 90%) aktivnog sastojka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0071] Postupci unošenja mogu se obezbediti i punjivim ili biorazgradivim uređajima. Poslednjih godina razvijeni su i testirani in vivo različiti polimerni uređaji sa sporim oslobađanjem za kontrolisanu dostavu lekova, uključujući proteinske biofarmaceutike. Različiti biokompatibilni polimeri (uključujući hidrogelove), uključujući biorazgradive i nerazgradive polimere, mogu se koristiti za formiranje implanta za produženo oslobađanje jedinjenja na određenom ciljnom mestu.

[0072] Stvarni dozni nivoi aktivnih sastojaka u farmaceutskim formulacijama mogu se menjati tako da se dobije količina aktivnog sastojka koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za određenog pacijenta, kompoziciju i način primene, bez toksičnosti za pacijenta.

[0073] Odabrani dozni nivo zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost određenog jedinjenja ili kombinacije upotrebljenih jedinjenja, ili njihovog estra, soli ili amida, puta primene, vremena primene, brzine ekskrecije određenog jednog ili više upotrebljenih jedinjenja, trajanja lečenja, drugih lekovi, jedinjenja i/ili materijala koji se koriste u kombinaciji sa određenim jednim ili više korišćenih jedinjenja, starosti, pola, težine, stanja, opšteg zdravstvenog stanja i prethodne istorije bolesti pacijenta koji se leči i sličnih faktora dobro poznatih u medicinskoj struci.

[0074] Lekar ili veterinar prosečno obučen u struci lako može odrediti i prepisati terapijski potrebnu efikasnu količinu farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar može započeti sa nivoima doza farmaceutske kompozicije nižim od onih koji su potrebni za postizanje željenog terapijskog efekta i postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat. Pod

„terapijski efikasna količina“ misli se na koncentraciju jedinjenja koja je dovoljna da izazove željeni terapijski efekat. Uopšteno, podrazumeva se da će efikasna količina jedinjenja varirati u skladu sa težinom, polom, starošću i istorijom bolesti subjekta. Ostali faktori koji utiču na efikasnu količinu mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na težinu pacijentovog stanja, poremećaj koji se leči, stabilnost jedinjenja i, ako je poželjno, drugu vrstu terapijskog sredstva koje se daje sa jedinjenjem pronalaska. Veća ukupna doza može se isporučiti višestrukim davanjem sredstva. Postupci za određivanje efikasnosti i doziranje poznate su stručnjacima u ovoj oblasti (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).

[0075] Uopšteno, pogodna dnevna doza aktivnog jedinjenja upotrebljenog u kompozicijama i postupcima pronalaska biće ona količina jedinjenja koja predstavlja najnižu dozu efikasnu u postizanju terapijskog efekta. Takva efikasna doza će obično zavisiti od gore opisanih faktora.

[0076] Po želji, efikasna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se primeniti kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se daju odvojeno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim formama. U nekim primerima izvođenja ovog pronalaska, aktivno jedinjenje može se primenjivati dva ili tri puta dnevno. U poželjnim primerima izvođenja, aktivno jedinjenje će se primenjivati jednom dnevno.

[0077] Pacijent koji dobija ovaj tretman je bilo koja životinja kojoj je to potrebno, uključujući primate, posebno ljude, i druge sisare kao što su konji, goveda, svinje i ovce; i živinu i domaće životinje uopšte.

[0078] Sredstva za vlaženje, emulgatori i lubrikansi, na primer natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, prezervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompozicijama.

[0079] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanata uključuju: (1) antioksidante rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slično; (2) antioksidante rastvorljive u ulju, kao što su askorbil palmitat, butilisani hidroksianizol (BHA), butilisani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol, i slično; i (3) metal-helirajuća sredstva, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina, i slično.

[0080] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (1) kako bi se dopunila i/ili poboljšala preventivna i/ili terapijska efikasnost preventivnog i/ili terapijskog efekta jedinjenja predmetnog pronalaska, (2) kako bi se modulisala farmakodinamika, dodatno poboljšala apsorptivnost ili dodatno snizila doza preventivnog i/ili terapijskog jedinjenja predmetnog pronalaska, i/ili (3) smanjili ili ublažili sporedni efekti preventivnog i/ili terapijskog jedinjenja predmetnog pronalaska. Kako se koristi u ovom tekstu, fraza „zajednička primena“ odnosi se na bilo koji oblik primene dva ili više različitih terapijskih jedinjenja tako da se drugo jedinjenje primenjuje dok je prethodno primenjeno terapijsko jedinjenje još uvek efikasno u telu (npr., dva jedinjenja su istovremeno efikasna kod pacijenta, što može uključivati sinergističke efekte dva jedinjenja). Na primer, različita terapijska jedinjenja mogu se davati ili u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama, istovremeno ili jedno za drugim. U određenim primerima izvođenja, različita terapijska jedinjenja mogu se primeniti unutar jednog sata, 12 sati, 24 sata, 36 sati, 48 sati, 72 sata ili nedelju dana jedno posle drugog.

Prema tome, osoba koja dobija takvo lečenje može imati koristi od kombinovanog efekta različitih terapijskih jedinjenja. Odgovarajuća jedinjenja mogu se davati istim ili različitim putem i istim ili različitim postupkom.

[0081] Istovremeni lek koji sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska i drugi lek može se primeniti u vidu kombinovanog preparata u kojem su obe komponente sadržane u jednoj formulaciji, ili se može primeniti u vidu zasebnih formulacija. Primena zasebnih formulacija uključuje istovremenu primenu i/ili davanje formulacija sa nekim vremenskim intervalom. U slučaju primene sa nekim vremenskim intervalima, jedinjenje predmetnog pronalaska može se primeniti prvo, posle čega sledi drugi lek ili se drugi lek može primeniti prvi, posle čega sledi jedinjenje predmetnog pronalaska, uz uslov da su dva jedinjenja bar neko vreme istovremeno aktivna kod pacijenta tokom zajedničke terapije. Postupak primene odgovarajućih lekova može se izvesti istim ili različitim putem i istim ili različitim postupkom.

[0082] Doza drugog leka može se pravilno odabrati na osnovu doze koja je bila klinički korišćena, ili to može biti snižena doza koja je efikasna kada se primeni u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Proporcija jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog leka može se pravilno odabrati u skladu sa starošću i težinom subjekta kod kojeg se primenjuje, postupcima primene, vremenu primene, poremećajem koji se leči, simptomom, i njihovom kombinacijom. Na primer, drugi lek se može koristiti u količini od oko 0.01 do oko 100 delova po masi, na bazi 1 dela po masi jedinjenja predmetnog pronalaska. Drugi lek može predstavljati kombinaciju dva ili više proizvoljnih lekova u odgovarajućoj srazmeri. Drugi lek koji dopunjuje i/ili pojačava preventivnu i/ili terapijsku efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska uključuje ne samo one koji su već otkriveni, već i one koji će biti otkriveni u budućnosti, na osnovu gornjeg mehanizma.

[0083] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati zajedno sa nehemijskim postupcima lečenja kancera. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati zajedno sa terapijom zračenjem. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku može se primenjivati zajedno sa operativnim lečenjem, termoablacijom, terapijom usmerenim ultrazvukom, krioterapijom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom.

Postupci za lečenje

[0084] DLBCL je agresivni limfom koji može da nastane u limfnim čvorovima ili izvan limfnog sistema, u gastrointestinalnom traktu, testisima, štitnoj žlezdi, koži, dojkama, kostima ili mozgu. DLBCL je kancer B ćelija, vrste belih krvnih zrnaca odgovornih za proizvodnju antitela. DLBCL obično nastaje iz normalnih B ćelija, ali može da predstavlja i malignu transformaciju drugih vrsta limfoma ili leukemije. DLBCL ima podtipove koji su imenovani prema ćeliji od koje potiču i uključuju tip sličan B-ćelijama germinalnog centra (GCB) i tip sličan aktiviranim B-ćelijama (ABC), pri čemu svaki ima drugačiju kliničku prezentaciju i prognozu. Tumorske ćelije u podgrupi koja je slična B-ćelijama germinalnog centra veoma liče na normalne B ćelije u germinalnom centru i uglavnom su povezane sa povoljnom prognozom. Tumorske ćelije slične aktiviranim B-ćelijama su povezane sa lošijom prognozom, a njihov naziv potiče iz studija koje pokazuju kontinuiranu aktivaciju određenih puteva koji se normalno aktiviraju kada B ćelije stupe u interakciju sa antigenom. Put NF-κB, koji je normalno uključen u transformaciju B ćelija u plazma ćelije, važan je primer jednog takvog puta.

[0085] Aktivnost kinaze IRAK-4 je neophodna za signalizaciju receptora sličnog toll-u (TLR) i receptora interleukina-1 (IL-1R) u različitim tipovima mijeloidnih i limfoidnih ćelija. Regrutovanje IRAK4 ka obim receptorima i njihovu kasniju aktivaciju olakšava adapterski protein MYD88, koji je mutiran u ~22% slučajeva DLBCL. Mutacija L265P koja aktivira MYD88 nalazi se u ~30% ABC i ~6% GCB podtipova DLBCL i dovodi do konstitutivne aktivacije NF-kB signalizacije koja je povezana sa lošijom prognozom. U Valdenstromovoj makroglobulinemiji (WM), mutacija L265P koja aktivira MYD88 prisutna je u >90% slučajeva.

[0086] Određeni inhibitori IRAK-4, kao što je ovde otkriveno jedinjenje A, pokazuju efikasnost zavisnu od doze u modelima tumora ksenotransplantata ABC-DLBCL MYD88-L265P korišćenjem ćelijskih linija OCI-LY3 i OCI-LY10. Jedinjenje A je efikasno kod tumora ABC-DLBCL PDX koji sadrže aktivirajuće mutacije u signalnim putu TLR/IL-1R, kao i u signalnom putu B-ćelijskog receptora (BCR) (dvostruki mutanti MYD88 i CD79B). Na BCR put indirektno utiču ne-kinazni ciljevi, kao što su inhibitori B-ćelijskog limfoma 2 (BCL-2). Tretman samo inhibitorom IRAK-4 i tretman samo inhibitorom BCL-2, kao što je venetoklaks, nije rezultovao značajnim odgovorom tumora. Međutim, tretman inhibitorom IRAK-4 i inhibitorom BCL-2 pokazao je sinergistički efekat inhibicije rasta tumora.

[0087] Ovde su otkriveni postupci za lečenje ili prevenciju difuznog krupnoćelijskog B-limfoma ili Valdenstromove makroglobulinemije koji obuhvataju davanje jedinjenja A sa venetoklaksom (ABT-199). U nekim primerima izvođenja, DLBCL je DLBCL sličan aktiviranim B-ćelijama. U nekim primerima izvođenja, DLBCL karakteriše mutacija L265P u MYD88 i/ili BCL translokacija.

Ne-Hočkinovi limfomi

[0088] Kombinacija inhibitora IRAK-4 i inhibitora BCL-2 može da bude korisna u lečenju ili prevenciji drugih ne-Hočkinovih limfoma, kao što su limfom ćelija plašta (MCL), limfom marginalne zone (MZL), folikularni limfom (FL), hronična limfocitna leukemija (CLL), sitnoćelijski limfocitni limfom (SLL), limfom CNS-a i limfom testisa. Ne-Hočkinovi limfomi su kanceri koji počinju u belim krvnim zrncima zvanim limfociti. Ovi kanceri mogu da deluju na B-ćelije ili T-ćelije, pri čemu su B-ćelijski limfomi češći. Indolentni limfomi rastu sporo, kao što su FL i MZL. Agresivni limfomi koji brzo rastu uključuju DLBCL.

[0089] MZL se često javlja u želucu. Limfom limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom (MALT) je najčešći oblik limfoma marginalne zone koji se javlja izvan limfnih čvorova. Drugi tipovi uključuju limfom nodalne marginalne zone koji se javlja unutar limfnih čvorova i limfom marginalne zone slezine unutar slezine.

[0090] FL je limfom B-ćelija folikularnog centra (centrocita i centroblasta), koji ima bar delimično folikularni obrazac. Uzrokuje ga translokacija između hromozoma 14 i 18 koja rezultuje prekomernom ekspresijom gena bcl-2. Tumor je sačinjen od folikula koji sadrže mešavinu centrocita (zarezane ćelije folikularnog centra) i centroblasta (velike nezarezane ćelije folikularnog centra). Ovi folikuli su okruženi nemalignim ćelijama, uglavnom T-ćelijama. U folikulima tipično preovlađuju centrociti; centroblasti su obično u manjini.

[0091] CLL je najčešći tip leukemije. CLL deluje na B ćelijske limfocite, koji potiču iz koštane srži, razvijaju se u limfnim čvorovima i normalno se bore protiv infekcije tako što proizvode antitela. Kod CLL, B ćelije rastu na nekontrolisan način i akumuliraju se u koštanoj srži i krvi, gde istiskuju zdrave krvne ćelije. CLL je stadijum sitnoćelijskog limfocitnog limfoma (SLL), vrste B-ćelijskog limfoma, koji se javlja prvenstveno u limfnim čvorovima. CLL i SLL se smatraju istom osnovnom bolešću, samo sa različitim pojavnim oblicima. Kod većina ljudi se dijagnoza postavlja bez simptoma kao rezultat rutinskog testa krvi koji pokazuje veliki broj belih krvnih zrnaca. Kako napreduje, CLL dovodi do otečenih limfnih čvorova, slezine i jetre, i na kraju do anemije i infekcija.

[0092] Limfom CNS-a, takođe poznat kao mikrogliom i primarni limfom mozga, je primarni intrakranijalni tumor koji se javlja uglavnom kod pacijenata sa teškom imunodeficijencijom (obično kod pacijenata sa AIDS-om). Limfom CNS-a je u velikoj meri povezan sa infekcijom virusom Epstein-Barr (EBV) (> 90%) kod imunodeficijentnih pacijenata (kao što su oni sa AIDS-om i imunosuprimirani pacijenti). Limfom CNS-a je vrsta DLBCL.

[0093] Limfom testisa je retka ekstranodalna prezentacija ne-Hočkinovog limfoma. Limfom testisa je vrsta DLBCL. Limfom testisa je često povezan sa Burkitt-ovim NHL-om i ne-Burkittovim sitnoćelijskim NHL-om, T-ALL, primarnim difuznim krupnoćelijskim limfomom testisa, agresivnim B-ćelijskim limfomom povezanim sa HIV-om i limfomom povezanim sa HTLV-1. Limfom je najčešći sekundarni kancer testisa. Među muškarcima starijim od 50 godina, limfom testisa je češći od primarnih tumora testisa.

Leukemije

[0094] Kombinacija inhibitora IRAK-4 i inhibitora BCL-2 može da bude korisna u lečenju ili prevenciji leukemije uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) i mijelodisplastične sindrome (MDS). Leukemija je grupa kancera koji obično počinju u koštanoj srži i rezultuju velikim brojem abnormalnih belih krvnih zrnaca. Ova bela krvna zrnca nisu u potpunosti razvijena i nazivaju se blasti ili leukemične ćelije. Tačan uzrok leukemije nije poznat.

[0095] Kod akutne limfoblastne leukemije (ALL) i AML dolazi do brzog povećanja broja nezrelih krvnih zrnaca. Pretrpanost koja je rezultat takvih ćelija čini koštanu srž nesposobnom da proizvodi zdrava krvna zrnca. Neophodno je hitno lečenje akutne leukemije zbog brzog napredovanja i akumulacije malignih ćelija, koje se potom prelivaju u krvotok i šire na druge organe tela. Kod hronične limfocitne leukemije (CLL) i hronične mijelogene leukemije (CML), dolazi do prekomernog nakupljanja relativno zrelih, ali još uvek abnormalnih belih krvnih zrnaca. Dok su za progresiju obično potrebni meseci ili godine, ćelije se proizvode mnogo većom brzinom od normalne, što za rezultat ima mnoštvo abnormalnih belih krvnih zrnaca. Za razliku od akutne leukemije koja se leči odmah, hronični oblici se ponekad prate neko vreme pre lečenja kako bi se osigurala maksimalna efikasnost terapije. Kod ALL i CLL, kancerogena promena se dešava u tipu ćelije srži koja normalno nastavlja da formira limfocite, ćelije imunog sistema koje se bore protiv infekcija. Većina limfocitnih leukemija uključuje specifičan podtip limfocita, B ćeliju. Kod AML i CML, kancerogena promena se dešava u tipu ćelije srži koja normalno nastavlja da formira crvena krvna zrnca, neke druge vrste belih krvnih zrnaca i trombocite.

[0096] Mijelodisplastični sindromi su grupa kancera kod kojih nezrele krvne ćelije u koštanoj srži ne sazrevaju i stoga ne postaju zdrave krvne ćelije. Neki tipovi se mogu razviti u akutnu mijeloidnu leukemiju. Svetska zdravstvena organizacija je identifikovala sledeće kategorije mijelodisplastičnog sindroma: refraktorna anemija, refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima, refraktorna anemija sa viškom blasta u transformaciji i hronična mijelomonocitna leukemija. Faktori rizika za razvoj jednog od ovih sindroma uključuju prethodnu hemoterapiju ili terapiju zračenjem, izlaganje određenim hemikalijama kao što su duvanski dim, pesticidi i benzol, i izloženost teškim metalima kao što su živa ili olovo. Problemi sa formiranjem krvnih zrnaca rezultuju nekom kombinacijom malog broja crvenih krvnih zrnaca, malog broja trombocita i malog broja belih krvnih zrnaca. Neke tipove odlikuje porast nezrelih krvnih zrnaca, zvanih blasti, u koštanoj srži ili krvi. Tipovi MDS su zasnovani na specifičnim promenama u krvnim ćelijama i koštanoj srži. Tipična stopa preživljavanja nakon dijagnoze je 2.5 godine.

Mijeloproliferativne neoplazme

[0097] Mijeloproliferativne neoplazme uključuju hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju (CNL), policitemiju veru (PCV), primarnu mijelofibrozu, esencijalnu trombocitemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju i mastocitozu. CNL je retka mijeloproliferativna neoplazma koju karakteriše perzistentna neutrofilija u perifernoj krvi, mijeloidna hiperplazija u koštanoj srži i istovremeno povećanje jetre i slezine. CNL može da utiče na krv, koštanu srž, slezinu i jetru ili drugo tkivo koje može biti infiltrirano neutrofilima.

[0098] Policitemija vera (PCV) je neuobičajena neoplazma u kojoj koštana srž stvara previše crvenih krvnih zrnaca. Takođe može dovesti do prekomerne proizvodnje belih krvnih zrnaca i trombocita. Budući da je primarna policitemija, policitemija vera je uzrokovana neoplastičnom proliferacijom i sazrevanjem eritroidnih, megakariocitnih i granulocitnih elemenata sa razvojem takozvane panmijeloze. Za razliku od sekundarnih policitemija, PCV je povezana sa niskim nivoom hormona eritropoetina (EPO) u serumu.

[0099] Primarna mijelofibroza je relativno redak kancer koštane srži u kome proliferacija abnormalnog klona hematopoetskih matičnih ćelija u koštanoj srži i drugim mestima dovodi do fibroze, odnosno zamene srži ožiljnim tkivom. Mijelofibroza se može razviti kao posledica policitemije vere ili esencijalne trombocitemije. Mijelofibroza je oblik mijeloidne metaplazije, koja se odnosi na promenu tipa ćelije u krvotvornom tkivu koštane srži. Proizvodnja citokina kao što je faktor rasta fibroblasta od strane abnormalnog klona hematopoetskih ćelija (posebno megakariocita) dovodi do zamene hematopoetskog tkiva koštane srži vezivnim tkivom putem kolagenske fibroze. Smanjenje hematopoetskog tkiva narušava sposobnost pacijenta da stvara nova krvna zrnca, što rezultuje progresivnom pancitopenijom, nedostatkom svih vrsta krvnih zrnaca. Dolazi do progresivnog stvaranja ožiljka, ili fibroze, koštane srži i hemopoetske ćelije su prisiljene da migriraju u druga područja, posebno u jetru i slezinu, koje postaju uvećane.

[0100] Esencijalna trombocitemija je retko hronično stanje krvi koje karakteriše prekomerna proizvodnja trombocita od strane megakariocita u koštanoj srži. Može se, iako retko, razviti u akutnu mijeloidnu leukemiju ili mijelofibrozu. Megakariociti su osetljiviji na faktore rasta. Aktiviraju se trombociti poreklom iz abnormalnih megakariocita, što, zajedno sa povišenim brojem trombocita, doprinosi povećanoj verovatnoći pojave tromboze.

[0101] Hronična eozinofilna leukemija se karakteriše viškom eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca) koji se nalaze u koštanoj srži, krvi i drugim tkivima. Hronična eozinofilna leukemija može da ostane ista dugi niz godina, ili može brzo da napreduje u akutnu leukemiju.

[0102] Mastocitoza je redak poremećaj aktivacije mast ćelija kod dece i odraslih uzrokovan prisustvom prevelikog broja mast ćelija (mastocita) i CD34+ prekursora mast ćelija. Mast ćelije se nalaze u vezivnom tkivu, uključujući kožu, sluzokožu želuca i creva i druga mesta. Oni igraju važnu ulogu u odbrani ovih tkiva od bolesti. Oslobađanjem hemijskih „alarma“ kao što je histamin, mast ćelije privlače druge ključne igrače imunološkog odbrambenog sistema u delove tela gde su potrebni. Ljudi pogođeni mastocitozom su podložni svrabu, koprivnjači i anafilaktičkom šoku, uzrokovanom oslobađanjem histamina iz mast ćelija. Najčešća kožna mastocitoza je urtikarija pigmentoza, koja se često javlja kod dece.

Solidni maligni tumori

[0103] Sarkomi, karcinomi, melanomi i glioblastomi su glavni tipovi solidnih malignih tumora. Sarkomi su tumori u krvnim sudovima, kostima, masnom tkivu, ligamentima, limfnim sudovima, mišićima ili tetivama. Karcinomi su tumori koji se formiraju u epitelnim ćelijama. Epitelne ćelije se nalaze u koži, žlezdama i sluznicama organa. Melanomi su tumori koji se razvijaju u ćelijama koje sadrže pigment poznatim kao melanociti. Glioblastom je agresivan kancer koji se prvo javlja u mozgu. Može da nastane iz normalnih moždanih ćelija ili da se razvije iz postojećeg astrocitoma niskog stepena. Solidni tumor raste na anatomskom mestu izvan krvotoka (za razliku, na primer, od kancera hematopoetskog porekla kao što su leukemije) i zahteva formiranje malih krvnih sudova i kapilara za snabdevanje rastuće tumorske mase hranljivim materijama itd.

[0104] Neograničavajući primeri solidnih malignih tumora uključuju bilijarni kancer (npr. holangiokarcinom), kancer mokraćne bešike, kancer dojke (npr. adenokarcinom dojke, papilarni karcinom dojke, kancer mlečne žlezde, medularni karcinom dojke), kancer mozga (npr. meningiom; gliom, npr. astrocitom, oligodendrogliom, glioblastomi; meduloblastom), kancer grlića materice (npr. adenokarcinom grlića materice), kolorektalni kancer (npr. kancer debelog creva, kancer rektuma, kolorektalni adenokarcinom), kancer želuca (npr. adenokarcinom želuca), gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), kancer glave i vrata (npr. karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, oralni kancer (npr. oralni karcinom skvamoznih ćelija (OSCC)), kancer bubrega (npr. nefroblastom ili Vilmsov tumor, karcinom bubrežnih ćelija), kancer jetre (npr. hepatocelularni kancer (HCC), maligni hepatom), kancer pluća (npr. bronhogeni karcinom, sitnoćelijski kancer pluća (SCLC), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća), neuroblastom, neurofibrom (npr. neurofibromatoza (NF) tipa 1 ili tipa 2, švanomatoza), neuroendokrini kancer (npr. gastroenteropankreasni neuroendoktrini tumor (GEP-NET), karcinoidni tumor), osteosarkom, kancer jajnika (npr. cistadenokarcinom, embrionalni karcinom jajnika, adenokarcinom jajnika), kancer pankreasa (npr. andenokarcinom pankreasa, intraduktalna papilarna mucinozna neoplazma (IPMN)), kancer prostate (npr. adenokarcinom prostate), kancer kože (npr. karcinom skvamoznih ćelija (SCC), keratoakantom (A), melanom, karcinom bazalnih ćelija (BCC)) i sarkom mekog tkiva (npr. maligni fibrozni histiocitom (MFH), liposarkom, maligni tumor omotača perifernih nerava (MPNST), hondrosarkom, fibrosarkom, miksosarkom, osteosarkom).

Dodatne maligne bolesti

[0105] Pored kancera o kojima se govorilo iznad u tekstu, otkriveni postupci su korisni u lečenju širokog spektra kancera.

[0106] U određenim primerima izvođenja, kancer je akutna limfoblastna leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML), adrenokortikalni karcinom, analni kancer, karcinom slepog creva, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih kanala, kancer mokraćne bešike, kancer kosti, tumor mozga, astrocitom, tumor mozga i kičmene moždine, gliom moždanog stabla, atipični teratoidni/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, embrionalni tumori centralnog nervnog sistema, kancer dojke, tumori bronhija, Burkitov limfom, karcinoidni tumor, karcinom nepoznatog primarnog porekla, kancer centralnog nervnog sistema, kancer grlića materice, kanceri dečijeg doba, hordom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, duktalni karcinom in situ (DCIS), embrionalni tumori, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, estezioneuroblastom, Juingov sarkom, ekstrakranijalni tumor klicinih ćelija, ekstragonadalni tumor klicinih ćelija, kancer ekstrahepatičnih žučnih kanala, kancer oka, fibrosarkom, fibrozni histiocitom kosti, kancer žučne kese, kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST), tumor klicinih ćelija, tumor klicinih ćelija jajnika, gestacijski trofoblastni tumor, gliom, leukemija vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, kancer srca, hepatocelularni kancer, histiocitoza, kancer Langerhansovih ćelija, Hočkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, tumori ćelija ostrvaca, Kapoši sarkom, kancer bubrega, histiocitoza Langerhansovih ćelija, kancer larinksa, leukemija, kancer usana i usne duplje, kancer jetre, lobularni karcinom in situ (LCIS), kancer pluća, limfom, limfom povezan sa AIDS-om, makroglobulinemija, kancer dojke kod muškaraca, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, metastatski skvamozni karcinom vrata sa okultnim primarnim poreklom, karcinom trakta srednje linije koji uključuje gen NUT, kancer usta, sindrom multiple endokrine neoplazije, multipli mijelom/neoplazma plazma ćelija, mycosis fungoides, mijelodisplastični sindrom, mijelodisplastična/mijeloproliferativna neoplazma, hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijeloidna leukemija (AML), mijelom, multipli mijelom, hronični mijeloproliferativni poremećaj, kancer nosne šupljine, kancer paranazalnog sinusa, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, kancer usne duplje, kancer usana, kancer orofarinksa, osteosarkom, kancer jajnika, kancer pankreasa, papilomatoza, paragangliom, kancer paranazalnog sinusa, kancer nosne šupljine, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, kancer farinksa, feohromocitom, parenhimski tumori pinealne žlezde srednje diferencijacije, pineoblastom, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija, pleuropulmonalni blastom, kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS), kancer prostate, kancer rektuma, kancer bubrežnih ćelija, karcinom bistrih renalnih ćelija, kancer bubrežne karlice, kancer uretera, kancer prelaznih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, karcinomom pljuvačne žlezde, sarkom, Sezari sindrom, kancer kože, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, skvamozni kancer vrata sa okultnim primarnim poreklom, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (HNSCC), kancer želuca, supratentorijalni tumori primitivnog neuroektoderma, limfom T-ćelija, kancer testisa, kancer grla, timom, karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, trostruko negativni kancer dojke (TNBC), gestacijski trofoblastni tumor, kancer nepoznatog primarnog porekla, neuobičajeni kancer u detinjstvu, kancer uretre, kancer materice, sarkom materice, Waldenstrom-ova makroglobulinemija ili Vilmsov tumor.

[0107] U daljim primerima izvođenja pronalaska, kancer je odabran od kancera bešike, kancera dojke, kancera jednjaka, kancera želuca, kancera glave i vrata, Kapošijevog sarkoma, kancera pluća (uključujući nesitnoćelijski kancer pluća i sitnoćelijski kancer pluća), melanoma, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera penisa, kancera prostate, kancera klicinih ćelija testisa, timoma i karcinoma timusa.

[0108] Ovde su otkriveni postupci za lečenje ili prevenciju drugih podtipova B-ćelijskog ne-Hočkinovog limfoma (NHL) uključujući, ali ne ograničavajući se na, limfom ćelija plašta (MCL), limfom marginalne zone (MZL), folikularni limfom (FL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), sitnoćelijski limfocitni limfom (SLL), limfom CNS-a i limfom testisa, koji obuhvataju davanje jedinjenja A sa venetoklaksom (ABT-199).

[0109] Ovde su otkriveni postupci za lečenje ili prevenciju leukemije uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) i mijelodisplastične sindrome (MDS), koji obuhvataju davanje jedinjenja A sa venetoklaksom (ABT-199). Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje ili prevenciju mijeloproliferativnih neoplazmi i kancera solidnog tumora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kancer pankreasa i kancer dojke.

[0110] Zajednička primena inhibitora BCL-2 obezbeđuje poboljšanu efikasnost u odnosu na odvojenu primenu jedinjenja A i inhibitora BCL-2. U određenim primerima izvođenja, zajednička primena inhibitora BCL-2 daje sinergistički efekat.

[0111] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje A i inhibitor BCL-2 se daju istovremeno. U drugim primerima izvođenja, inhibitor BCL-2 se primenjuje u roku od oko 5 minuta do oko 168 sati pre ili posle primene jedinjenja A.

[0112] U određenim primerima izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde otkriveno, za upotrebu u lečenju ili prevenciji DLBCL ili WM zajedno sa inhibitorom BCL-2 koji je venetoklaks, kako je ovde diskutovano.

Primer 1: In vivo inhibicija rasta tumora na modelu tumora ABC-DLBCL

[0113] Ženkama miševa SCID Beige je implantirana ćelijska linija ABC-DLBCL OCI-Ly10, koja sadrži mutacije koje aktiviraju put TLR (MYD88-L265P) i BCR (CD79A ITAM). Miševi su tretirani jedinjenjem A (50 mg/kg, qd (jednom dnevno), po (oralnim putem), suspenzija u 0.5% Tween 20 i 0.25% hidroksietil celuloze), venetoklaksom (75 mg/kg, qd, po, rastvor u 60% Phosal 50PG, 30% PEG 400 i 10% etanola) ili njihovom kombinacijom, neprekidno tokom 21 dana. Tretman pojedinačnim sredstvom u vidu jedinjenja A i venetoklaksa je pokazao umerenu inhibiciju rasta tumora (TGI) od 63%, odnosno 71%, a kombinacija je pokazala regresiju tumora (REG). SL. 1 ilustruje ove efekte na rast tumora. Kao što je prikazano na SL. 2, kombinacija je pokazala podnošljivost na kraju tretmana, bez gubitka telesne težine u odnosu na težinu pre doziranja.

[0114] Nakon 21-dnevnog perioda tretiranja lekom, miševima je dat 19-dnevni odmor od leka. U roku od 5 dana odmora od leka, došlo je do brzog rasta tumora kod prethodno lečenih miševa tretiranih pojedinačnim lekom i ovaj brzi rast se nastavio tokom ostatka odmora od leka, kao što je prikazano na SL. 3. Nasuprot tome, tumori miševa tretiranih kombinovanim lekovima nisu započeli uočljivi ponovni rast sve do 10. dana odmora od leka i nastavili su sa sporom stopom rasta u narednih 9 dana. Nakon 19-dnevnog odmora od leka, doziranje odgovarajućih tretmana lekovima je ponovo uspostavljeno za svaku kohortu. Posle 7 dana ponovnog doziranja, tumori u svakoj kohorti su pokazali antitumorske odgovore na odgovarajuće tretmane lekovima u vidu kombinacije jedinjenja A i venetoklaksa, ponovo dovodeći tumore u regresiju, kao što je prikazano na SL.3.

Primer 2: In vivo inhibicija rasta tumora na modelu tumora ABC-DLBCL

[0115] Ženkama miševa SCID Beige su implantirane ćelije SU-DHL-2 koje nose mutacije koje aktiviraju put MYD88-S222R. Miševi su tretirani jedinjenjem A (100 mg/kg, qd, po, suspenzija u 0.5% Tween 20 i 0.25% hidroksietil celuloze), venetoklaksom (75 mg/kg, qd, po, rastvor u 60% Phosal 50PG, 30% PEG 400 i 10% etanola) ili njihovom kombinacijom neprekidno tokom 27 dana.

[0116] Svi podaci o stanju organizma, uključujući telesnu težinu, dužinu tumora, prečnik tumora, ulceraciju tumora, kliničke znakove i mortalitet životinja su prikupljeni u program Study Director. Ulceracija tumora je u sistemu od 6 nivoa ocenjena ozbiljnošću od 4 ili više, što zahteva pažnju. Na kraju studije (24 sata nakon poslednje doze), sve preživele životinje su eksterno pregledane na moguće kliničke abnormalnosti ili neželjene kliničke znakove, poslednji put su obavljena merenja težine i veličine tumora.

[0117] Tretman pojedinačnim sredstvom u vidu jedinjenja A pokazao je umerenu inhibiciju rasta tumora (TGI) od 66% 28. dana. Nije primećen značajan efekat na rast tumora kod tretmana pojedinačnim sredstvom u vidu venetoklaksa. Tretman kombinacijom jedinjenja A i venetoklaksa je pokazao TGI od 24% 28. dana (SL.4).

[0118] Kombinacija je bila podnošljiva na kraju tretmana, bez gubitka telesne težine u odnosu na težinu pre doziranja (SL.5).

[0119] Iako su diskutovani specifični primeri izvođenja predmetnog pronalaska, gornja specifikacija je ilustrativna, a ne ograničavajuća. Mnoge varijacije pronalaska će postati očigledne stručnjacima u ovoj oblasti nakon pregleda ove specifikacije i dole navedenih zahteva. Puni obim pronalaska treba da se odredi pozivanjem na patentne zahteve i opis.

Claims (17)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju kancera zajedno sa inhibitorom BCL-2, gde je jedinjenje
2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i gde je inhibitor BCL-2 venetoklaks. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, gde je jedinjenje
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevima 1 ili 2, gde je kancer difuzni krupnoćelijski B-limfom (DLBCL) ili Waldenstrom-ova makroglobulinemija (WM).
4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3, gde su DLBCL ili WM naznačeni mutacijom L265P u MYD88.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, gde je kancer DLBCL.
6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, gde je DLBCL aktivirani B-ćelijski podtip DLBCL.
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3 ili 4, gde je kancer WM.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, gde je kancer ne-Hočkinov limfom.
9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, gde je ne-Hočkinov limfom izabran od limfoma ćelija plašta (MCL), limfoma marginalne zone (MZL), folikularnog limfoma (FL), hronične limfocitne leukemije (CLL), sitnoćelijskog limfocitnog limfoma (SLL), limfoma CNS-a i limfoma testisa.
10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, gde je kancer i) leukemija; ii) mijeloproliferativna neoplazma; ili iii) solidni maligni tumor.
11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, gde je leukemija akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna limfoblastna leukemija (ALL), hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML).
12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10 ili 11, gde je leukemija mijelodisplastični sindrom.
13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12, gde je mijelodisplastični sindrom izabran od refraktorne anemije, refraktorne anemije sa prstenastim sideroblastima, refraktorne anemije sa viškom blasta u transformaciji i hronične mijelomonocitne leukemije.
14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, gde je mijeloproliferativna neoplazma izabrana od hronične mijelogene leukemije (CML), hronične neutrofilne leukemije (CNL), policitemije vere (PCV), primarne mijelofibroze, esencijalne trombocitemije, hronične eozinofilne leukemije i mastocitoze.
15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 10, gde je solidni maligni tumor izabran od bilijarnog kancera, holangiokarcinoma, kancera bešike, kancera dojke, adenokarcinoma dojke, papilarnog karcinoma dojke, kancera mlečne žlezde, medularnog karcinoma dojke, kancera mozga, meningioma, glioma, astrocitoma, oligodendroglioma, glioblastoma, meduloblastoma, kancera grlića materice, adenokarcinoma grlića materice, kolorektalnog kancera, kancera debelog creva, kancera rektuma, kolorektalnog adenokarcinoma, kancera želuca, adenokarcinoma želuca, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), kancera glave i vrata, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata, oralnog kancera, oralnog karcinoma skvamoznih ćelija (OSCC), kancera bubrega, nefroblastoma, Vilmsovog tumora, karcinoma bubrežnih ćelija, kancera jetre, hepatocelularnog kancera (HCC), malignog hepatoma, kancera pluća, bronhogenog karcinoma, sitnoćelijskog kancera pluća (SCLC), nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), adenokarcinoma pluća, neuroblastoma, neurofibroma, neurofibromatoze (NF) tipa 1 ili tipa 2, švanomatoze, neuroendokrinog kancera, gastroenteropankreasnog neuroendoktrinog tumora (GEP-NET), karcinoidnog tumora, osteosarkoma, kancera jajnika, cistadenokarcinoma, embrionalnog karcinoma jajnika, adenokarcinoma jajnika, kancera pankreasa, andenokarcinoma pankreasa, intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN), kancera prostate, adenokarcinoma prostate, kancera kože, karcinoma skvamoznih ćelija (SCC), keratokantoma (A), melanoma, karcinoma bazalnih ćelija (BCC), malignog fibroznog histiocitoma (MFH), liposarkoma, malignog tumora omotača perifernih nerava (MPNST), hondrosarkoma, fibrosarkoma, miksosarkoma i osteosarkoma.
16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-15, gde se jedinjenje i inhibitor BCL-2 primenjuju istovremeno.
17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-15, gde se inhibitor BCL-2 primenjuje u roku od oko 5 minuta do oko 168 sati pre ili posle primene jedinjenja.