ES2979273T3 - Inhibidor de IRAK4 en combinación con un inhibidor de BCL-2 para uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar trastornos hematológicos y tumores malignos sólidos, utilizando compuestos de indazol sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos inhiben las quinasas IRAK4 y BCL-2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidor de IRAK4 en combinación con un inhibidor de BCL-2 para uso en el tratamiento del cáncer

Solicitudes realcionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de Solicitud de patente provisional de EE.UU. número de serie 62/579,502, presentada el 31 de octubre de 2017.

Antecedentes

El linfoma difuso de células B grandes (en lo sucesivo también denominado "DLBCL") es un linfoma agresivo que puede surgir en los ganglios linfáticos o fuera del sistema linfático, en el tracto gastrointestinal, testículos, tiroides, piel, mama, hueso o cerebro. El DLBCL es un cáncer de las células B, un tipo de glóbulo blanco responsable de la producción de anticuerpos. Es el tipo más común de linfoma no Hodgkin entre los adultos, con una incidencia anual de 7-8 casos por cada 100,000 personas al año. Este cáncer se da principalmente en individuos de edad avanzada, con una edad media de diagnóstico de aproximadamente 70 años, aunque también puede darse en niños y adultos jóvenes en casos poco frecuentes. El DLBCL es un tumor agresivo y el primer signo de esta enfermedad es típicamente la observación de una masa que crece rápidamente. La tasa de supervivencia a cinco años es sólo del 58%.

El DLBCL tiene subtipos que se denominan de acuerdo con su célula de origen e incluyen los similares a las células B de centro germinal (GCB) y los similares a las células B activadas (ABC). Se diferencian por tener un peor pronóstico y, en algunos casos, por requerir enfoques particularizados de tratamiento.

Además, la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) es un linfoma no Hodgkin que afecta a dos tipos de células B, las células linfoplasmocitoides y las células plasmáticas. La WM se caracteriza por tener niveles elevados de un anticuerpo circulante, la inmunoglobulina M (IgM), que fabrica y segrega las células implicadas en la enfermedad. La WM es una enfermedad rara, con sólo aproximadamente 1,500 casos al año en Estados Unidos. No existe un único tratamiento aceptado para la WM y existe una marcada variación en los resultados clínicos debido a las lagunas en el conocimiento de la base molecular de la enfermedad. Las tasas de respuesta objetiva son elevadas (> 80%), pero las tasas de respuesta completa son bajas (0-15%).

Otros tipos de linfoma no Hodgkin incluyen el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma de la zona marginal (MZL), el linfoma folicular (FL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma linfocítico pequeño (SLL), el linfoma del CNS y el linfoma testicular. El linfoma no Hodgkin puede ser causado por una varieadad de factores tales como agentes infecciosos (virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis C y virus de la leucemia humana de células T), tratamientos de radiación y quimioterapia, y enfermedades autoinmunes. Como un grupo, el linfoma no Hodgkin afecta al 2,1% de la población de US a lo largo de su vida. El porcentaje de personas que sobreviven más de cinco años después de el diagnóstico es del 71%.

Además, las neoplasias mieloproliferativas (MPN) incluyen el síndrome mielodisplásico (MDS) y la leucemia mieloide aguda (AML). Estos cánceres surgen de los precursores de los linajes mieloides en la médula ósea. Otros tipos de MPN incluyen la leucemia mielógena crónica (CML), la leucemia neutrofílica crónica (CNL), la policitemia vera, la mielofibrosis primaria, la trombocitemia esencial, la leucemia eosinofílica crónica y la mastocitosis. Aunque se han desarrollado terapias farmacológicas en investigación, se carece de curas fiables.

Un tumor sólido es una masa anormal de tejido que usualmente no contiene quistes ni áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos o malignos. Los tumores sólidos son típicamente denominados por el tipo de células que los forman. Los sarcomas, los carcinomas, los melanomas y los glioblastomas son los principales tipos de tumor sólido maligno. Los sarcomas son tumores en un vaso sanguíneo, hueso, tejido adiposo, ligamento, vaso linfático, músculo o tendón. Los carcinomas son tumores que se forman en las células epiteliales. Las células epiteliales se encuentran en la piel, las glándulas y el revestimiento de órganos, tales como la vejiga, los uréteres y partes del riñón. Los tumores sólidos tienen un rango de tratamientos y pronósticos dependiendo del tipo de cáncer y de las características del paciente (por ejemplo, edad, sexo, factores genéticos, factores ambientales, otras enfermedades o trastornos, etc.).

El documento WO 2015/104688 divulga derivados de oxazolo- y tiazolo-piridina como inhibidores de IRAK4 para tratar el cáncer. El documento WO 2017/023941 revela derivados de benzoxazol y benzotiazol como inhibidores de IRAK para tratar enfermedades proliferativas y sugiere combinaciones con inhibidor de BCL-2 tales como venetoclax. El documento WO 2014/190163 se refiere al uso de un inhibidor de IRAK1 o 4 para tratar el síndrome mielodisplásico y describe la combinación con un inhibidor de BCL-2 tal como el venetoclax.

En consecuencia, existe la necesidad de nuevos tratamientos para el cáncer.

Resumen

Se proporciona aquí un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer junto con un inhibidor de BCL-2,

en el que el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax.

En algunas realizaciones, el cáncer es un linterna no Hodgkin seleccionado de DLBCL, WM, MCL, MZL, FL, CLL, SLL, linterna del CNS y linterna testicular. En algunas realizaciones, el linterna no Hodgkin es DLBCL o WM.

En otras realizaciones, el cáncer es una neoplasia mieloproliferativa seleccionada de MDS, AML, CML, CNL, policitemia vera, mielofibrosis primaria, trombocitemia esencial, leucemia eosinofílica crónica y mastocitosis. En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es un MDS o una AML.

En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor maligno sólido, tal como el cáncer de páncreas o el cáncer de mama.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 muestra la respuesta del crecimiento tumoral en tres grupos de ratones portadores de tumores que habían sido tratados con el Compuesto A, venetoclax o una combinación de los mismos, después de 21 días.

La FIG. 2 muestra el cambio de peso corporal en los tres grupos de ratones portadores de tumores que habían sido tratados con el Compuesto A, venetoclax o una combinación de los mismos representados en la FIG. 1.

La FIG. 3 muestra la respuesta del crecimiento tumoral en los tres grupos de ratones representados en la FIG. 1 después de un descanso del fármaco de 19 días seguidas de la reanudación del tratamiento previo.

La FIG. 4 muestra la respuesta del crecimiento tumoral en tres grupos de ratones portadores de tumores que habían sido tratados con el Compuesto A, venetoclax o una combinación de los mismos, después de 27 días de tratamiento.

La FIG. 5 muestra el cambio de peso corporal en tres grupos de ratones portadores de tumores que habían sido tratados con el Compuesto A, venetoclax o una combinación de los mismos.

Descripción detallada

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona experta en la materia a la que pertenece. Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado para facilitar la comprensión de la presente invención.

Las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" abarcan referencias plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el suceso o la circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o la circunstancia ocurren, así como casos en los que no ocurren.

Tal como se utiliza aquí, el término "compuesto(s)" comprende los compuestos divulgados en la presente invención.

Tal como se utiliza aquí, el término "comprender" o "que comprende" se emplea generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de una o más características o componentes.

Tal como se utiliza aquí, el término "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "que incluye", así como otras formas, como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitativo.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones alérgicas o reacciones adversas similares, incluyendo pero no limitándose a molestias gástricas o mareos cuando se administran a mamíferos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a un producto obtenido por reacción del compuesto de la presente invención con un ácido o una base adecuados. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases inorgánicas adecuadas, tales como las sales de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn y Mn; Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, 4-metilbencenosulfonato o sales de p-toluenosulfonato, y similares. Ciertos compuestos de la invención (pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversas bases orgánicas como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina o metformina. Las sales de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "estereoisómero" es un término utilizado para todos los isómeros de compuestos individuales del compuesto de fórmula (I) que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros) de compuestos de la presente invención, mezclas de isómeros de imagen especular (racematos, mezclas racémicas) de compuestos de la presente invención, isómeros geométricos (cis/trans o E/Z, R/S) de compuestos de la presente invención e isómeros de compuestos de la presente invención con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereoisómeros).

En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes de la presente invención marcadas isotópicamente que son idénticas a las aquí citadas, pero por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se sustituyen por un átomo que tiene la masa atómica o el número másico diferente de la masa atómica predominante o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular según se especifique están contemplados dentro del ámbito de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H ("D"),3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Los compuestos marcados isotópicamente de las presentes invenciones pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos bien conocidos en la técnica, como por ejemplo sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.

Tal como se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los portadores farmacéuticos estándar, como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, como una emulsión aceite/agua o agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizadores y conservantes. Los ejemplos de portadores, estabilizadores y adyuvantes se mencionan en bibliografía como, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].

El término "tratamiento'V'tratar" se refiere a cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (a) Inhibir la enfermedad, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (b) Atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos y/o (c) Aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.

Tal y como se utilizan aquí, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a un método para prevenir la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes o impedir que un sujeto adquiera una enfermedad. Tal y como se utilizan aquí, "previene", "prevenir" y "prevención" también incluyen retrasar la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de que un sujeto adquiera una enfermedad.

Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano.

Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o una composición que comprenda el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, eficaz para producir la respuesta terapéutica deseada en un paciente en particular que padezca de AML. En particular, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, cuando se administra, que induce una modificación positiva en la enfermedad o trastorno a tratar o es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar en un sujeto. Con respecto a la cantidad terapéutica del compuesto, también puede considerarse que la cantidad del compuesto utilizada para el tratamiento de un sujeto es lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios indebidos o graves, dentro del ámbito del buen juicio médico. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición variará con la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando o previniendo, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, la edad y la condición física del usuario final. , el compuesto o composición específica empleada y el vehículo farmacéuticamente aceptable particular utilizado.

En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o administrarse conjuntamente con otro tipo de agente terapéutico. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de manera que el segundo compuesto se administra mientras el compuesto terapéutico administrado previamente sigue siendo eficaz en el organismo (por ejemplo, los dos compuestos son eficaces simultáneamente en el sujeto, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse en la misma formulación o en una formulación separada, de forma concomitante o secuencial. En algunas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse con una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana de diferencia entre ellos. En algunas realizaciones, el compuesto terapéutico adicional se administra en un plazo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 168 horas antes o después de la administración del compuesto de fórmula I, el compuesto de fórmula II o el compuesto de fórmula III. Así, un sujeto que recibe dicho tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.

En ciertas realizaciones, la administración conjunta de compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales (por ejemplo, uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales) proporciona una eficacia mejorada en relación con cada administración individual del compuesto de la invención o del uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones de este tipo, la administración conjunta proporciona un efecto aditivo, en el que un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto de la invención y el uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Se proporciona aquí un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer conjuntamente con un inhibidor de BCL-2, en el que el compuesto es

(también denominado Compuesto A o (R)-N-(5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-morfolinooxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oxazol-4-carboxamida); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax.

Composiciones farmacéuticas

En determinadas realizaciones, los presentes métodos incluyen una composición farmacéutica que comprende el compuesto aquí descrito, opcionalmente mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a composiciones que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable; y un portador convencional farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, píldoras, cápsulas, gránulos o elixires. No obstante, la administración también puede realizarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos o cremas o transdérmicas, en forma de parches, o de otras maneras, por ejemplo en forma de aerosoles o aspersiones nasales.

Las composiciones farmacéuticas usualmente contienen aproximadamente 1% al 99%, por ejemplo, aproximadamente 5% al 75%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso del compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad del compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg o en cualquier rango que caiga dentro del rango más amplio de 1 mg a 1000 mg o mayor o menor que el rango mencionado anteriormente.

La presente invención también proporciona métodos para formular los compuestos divulgados como para administración farmacéutica.

Las composiciones y los métodos de la presente invención pueden utilizarse para tratar a un individuo que los necesite. En ciertas realizaciones, el individuo es un mamífero, tal como un humano, o un mamífero no humano. Cuando se administra a un animal, tal como un humano, la composición o el compuesto se administra preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas como el agua o la solución salina fisiológicamente tamponada u otros disolventes o vehículos como glicoles, glicerol, aceites como el aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables.

En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, en particular para vías de administración invasivas (es decir, vías, como la inyección o la implantación, que eluden el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa está libre de pirógenos, o sustancialmente libre de pirógenos. Los excipientes pueden elegirse, por ejemplo, para efectuar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede presentarse en forma de unidades de dosificación, tales como tabletas, cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), gránulos, liófilos para reconstitución, polvo, solución, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de administración transdérmica, por ejemplo, un parche cutáneo. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para la administración tópica, como un colirio.

Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúen, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o para incrementar la absorción de un compuesto como un compuesto de la invención. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, que incluya un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación de la composición farmacéutica puede ser un sistema de administración de fármacos autoemulsionable o un sistema de administración de fármacos automicroemulsionable. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede tener incorporado en el mismo, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente sencillos de fabricar y administrar.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, como la carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como el propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, como el hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Una composición farmacéutica (preparación) puede administrarse a un sujeto por cualquiera de las diversas vías de administración, entre las que se incluyen, por ejemplo, oralmente (por ejemplo, empapado como en soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, tabletas, cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua); absorción a través de la mucosa oral (por ejemplo, sublingual); anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como pesario, crema o espuma); parenteral (incluida la intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); nasal; intraperitoneal; subcutánea; transdérmica (por ejemplo, como parche aplicado sobre la piel); y tópica (por ejemplo, como crema, pomada o aspersión aplicada sobre la piel, o como colirio). El compuesto también puede formularse para su inhalación. En ciertas realizaciones, un compuesto puede estar simplemente disuelto o suspendido en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas pueden encontrarse, por ejemplo, en los documentos de patente U.S. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 y 4,172,896, así como en las patentes citadas en las mismas.

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en el arte de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que se trate y del modo de administración particular. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación será generalmente aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad oscilará entre aproximadamente 1 por ciento a aproxiamadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto activo, como un compuesto de la invención, con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), cápsulas lisas, píldoras, tabletas, comprimidos para deshacer en la boca (utilizando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), liofilizados, polvos, gránulos, o como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también pueden administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.

Para preparar formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) agentes de relleno o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, como el glicerol; (4) agentes de desintegración, como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, como la parafina; (6) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas; (10) agentes complejantes, como las ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), las tabletas y las píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente con actividad de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas, como grageas, cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, pueden, opcionalmente, marcarse con corte o prepararse con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición tal que liberen los ingredientes activos sólos, o preferencialmente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Entre los ejemplos de composiciones de integración que pueden utilizarse se encuentran las sustancias poliméricas y las ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas útiles para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liófilos para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y sus derivados, agentes solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol polioxietilenado y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal, vaginal o uretral pueden presentarse en forma de supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos activos con uno o más excipientes no irritantes adecuados o portadores que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se derrita en el recto o la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para la administración en la boca pueden presentarse como un enjuague bucal, o una aspersión oral, o una pomada oral.

Alternativa o adicionalmente, las composiciones pueden formularse para su administración a través de un catéter, cánula, alambre u otro dispositivo intraluminal. La administración a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para la administración en la vejiga, uretra, uréter, recto, o intestino.

Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aspersión que contienen tales portadores que se conocen en la técnica como adecuados.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con los conservantes, tampones o propelentes que sean necesarios.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aspersiones pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener además propelentes habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención en el organismo. Tales formas de dosificación pueden fabricarse disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio adecuado. También pueden utilizarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Se describen formulaciones oftálmicas ejemplares en las publicaciones U.S. Nos.

2005/0080056, 2005/0059744 y la patente U.S. N° 6,583,124 . Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, el humor acuoso o el humor vítreo o son compaginables con dichos fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, tal como colirios, o administración a través de un implante).

Las expresiones "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", tal como se utilizan aquí, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, puede conseguirse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar su absorción a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones compatibles con el tejido corporal.

Para su uso en los métodos de esta invención, los compuestos activos pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,5% (más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90%) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Los métodos de introducción también pueden proporcionarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. En los últimos años se han desarrollado y probado in vivo diversos dispositivos poliméricos de liberación lenta para la administración controlada de fármacos, incluidos biofármacos proteínicos. Puede utilizarse una variedad de polímeros biocompatibles (incluidos hidrogeles), tanto biodegradables como no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un lugar objetivo particular.

Los niveles reales de dosificación de los principios activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar con el fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que resulte tóxica para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto particular o la combinación de compuestos empleados, o el éster, la sal o la amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto o compuestos particulares empleados, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto o compuestos particulares empleados, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y el historial médico previo del paciente tratado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

Un médico o veterinario que tiene conocimientos normales en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz necesaria de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar las dosis de la composición farmacéutica o el compuesto a niveles inferiores a los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta conseguir el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. En general, se entiende que la cantidad eficaz del compuesto variará de acuerdo con el peso, sexo, edad y el historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad eficaz pueden incluir, pero no se limitan a, la gravedad de la afección del paciente, el trastorno que se está tratando, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administra con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante administraciones múltiples del agente. Los métodos para determinar la eficacia y la dosificacion son conocidos por los expertos en la técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882).

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo utilizado en las composiciones y métodos de la invención será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.

Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo puede administrarse dos o tres veces al día. En las realizaciones preferidas, el compuesto activo se administrará una vez al día.

El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluidos los primates, en particular los humanos, y otros mamíferos como equinos, bovinos, porcinos y ovinos; y aves de corral y animales de compañía en general.

También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulgentes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes desmoldeantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables se incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos (1) para complementar y/o mejorar la eficacia preventiva y/o terapéutica del efecto farmacológico preventivo y/o terapéutico del compuesto de la presente invención, (2) para modular la farmacodinámica, mejorar la mejora de la absorción o reducir la dosificación del compuesto preventivo y/o terapéutico de la presente invención, y/o (3) para reducir o mejorar los efectos secundarios del compuesto preventivo y/o terapéutico de la presente invención. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de manera que el segundo compuesto se administra mientras el compuesto terapéutico administrado previamente sigue siendo eficaz en el organismo (por ejemplo, los dos compuestos son eficaces simultáneamente en el paciente, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. En ciertas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse con una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana de diferencia entre ellos. Así, un individuo que reciba dicho tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos. Los compuestos respectivos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes y por el mismo método o por métodos diferentes.

Un medicamento concomitante que comprende los compuestos de la presente invención y otro fármaco puede administrarse como una preparación de combinación en la que ambos componentes estén contenidos en una única formulación, o administrarse como formulaciones separadas. La administración mediante formulaciones separadas incluye la administración simultánea y/o la administración de las formulaciones separadas por algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administración con algunos intervalos de tiempo, el compuesto de la presente invención puede administrarse primero, seguido de otro fármaco o puede administrarse primero otro fármaco, seguido del compuesto de la presente invención, siempre que los dos compuestos sean activos simultáneamente en el paciente al menos parte del tiempo durante la terapia conjunta. El método de administración de los fármacos respectivos puede administrarse por la misma vía o por una vía diferente y por el mismo método o por uno diferente.

La dosificación del otro fármaco puede seleccionarse adecuadamente, basándose en una dosis que se haya utilizado clínicamente, o puede ser una dosificación reducida que sea eficaz cuando se administre en combinación con un compuesto de la presente invención. La relación de composición del compuesto de la presente invención y el otro fármaco puede seleccionarse adecuadamente en función de la edad y el peso de un sujeto a administrar, el método de administración, el tiempo de administración, el trastorno a tratar, el síntoma y la combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro fármaco puede utilizarse en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 partes en masa, basándose en 1 parte en masa del compuesto de la presente invención. El otro fármaco puede ser una combinación de dos o más tipos de fármacos arbitrarios en una proporción adecuada. El otro fármaco que complementa y/o potencia la eficacia preventiva y/o terapéutica del compuesto de la presente invención incluye no sólo los que ya se han descubierto, sino los que se descubrirán en el futuro, basándose en el mecanismo anterior.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con métodos no químicos de tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con radioterapia. En ciertas realizaciones, un compuesto de la invención puede administrarse conjuntamente con cirugía, con termoablación, con terapia de ultrasonidos focalizada, con crioterapia o con cualquier combinación de éstas.

Métodos de tratamiento

El DLBCL es un linfoma agresivo que puede surgir en los ganglios linfáticos o fuera del sistema linfático, en el tracto gastrointestinal, testículos, tiroides, piel, mama, hueso o cerebro. El DLBCL es un cáncer de las células B, un tipo de glóbulo blanco responsable de la producción de anticuerpos. Por lo general, el DLBCL surge de células B normales, pero también puede representar una transformación maligna de otros tipos de linfoma o leucemia. El DLBCL tiene subtipos que se denominan según su célula de origen e incluyen el tipo de célula B de centro germinal (GCB) y el tipo de célula B activada (ABC), cada uno de los cuales tiene una presentación clínica y un pronóstico diferentes. Las células tumorales del subgrupo de células B similares a las del centro germinal se parecen mucho a las células B normales del centro germinal y, por lo general, se asocian a un pronóstico favorable. Las células tumorales activadas similares a las células B se asocian a un peor pronóstico, y derivan su nombre de estudios que muestran la activación continua de ciertas vías que normalmente se activan cuando las células B interactúan con un antígeno. La vía NF-kB, que normalmente interviene en la transformación de las células B en células plasmáticas, es un ejemplo importante de una de estas vías.

La actividad de la quinasaIRAK-4 es necesaria para la señalización del receptor tipo Toll (TLR) y del receptor de interleucina-1 (IL-1R) en diversos tipos de células mieloides y linfoides. El reclutamiento de IRAK4 a estos receptores y su posterior activación se ve facilitado por la proteína adaptadora MYD88, que está mutada en el -22% de los casos de DLBCL. La mutación activadora MYD88 L265P se encuentra en el -30% del ABC y en el -6% de los subtipos GCB de DLBCL y conduce a una activación constitutiva de la señalización NF-kB que se asocia a un peor pronóstico. En la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), la mutación activadora MYD88-L265P está presente en >90% de los casos.

Ciertos inhibidores de IRAK-4, tales como el Compuesto A aquí divulgado, muestran una eficacia dependiente de la dosis en modelos tumorales de xenoinjerto ABC-DLBCL MYD88-L265P utilizando las líneas celulares OCI-LY3 y OCI-LY10. El Compuesto A es eficaz en tumores PDX ABC-DLBCL que contienen mutaciones activadoras tanto en la vía de señalización TLR/IL-1R como en la del receptor de células B (BCR) (dobles mutantes MYD88 y CD79B). La vía BCR se ve afectada indirectamente por objetivos no quinasas, tales como los inhibidores del linfoma de células B 2 (BCL-2). El tratamiento con un inhibidor de IRAK-4 solo y el tratamiento con un inhibidor de BCL-2, tales como venetoclax, solo no dieron lugar a una respuesta tumoral significativa. Sin embargo, el tratamiento tanto con un inhibidor de IRAK-4 como con un inhibidor de BCL-2 ha demostrado un efecto sinérgico de inhibición del crecimiento tumoral.

En el presente documento se divulgan métodos para tratar o prevenir el linfoma difuso de células B grandes o la macroglobulinemia de Waldenstrom que comprenden la administración del compuesto A con venetoclax (ABT-199). En algunas realizaciones, el LDCBG es un LDCBG de tipo células B activadas. En algunas realizaciones, el DLBCL se caracteriza por una mutación L265P en MYD88 y/o una translocación BCL.

Linfomas no Hodgkin

La combinación de un inhibidor de IRAK-4 y un inhibidor de BCL-2 puede ser ventajosa para tratar o prevenir otros linfomas no Hodgkins, tales como el linfoma de células del manto (MCL), el linfoma de zona marginal (MZL), el linfoma folicular (FL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma linfocítico pequeño (SLL), el linfoma del CNS y el linfoma testicular. Los linfomas no Hodgkin son cánceres que empiezan en los glóbulos blancos llamados linfocitos. Estos cánceres pueden afectar a las células B o a las células T, siendo más frecuentes los linfomas de células B. Los linfomas indolentes crecen lentamente, tales como el FL y el MZL. Los linfomas agresivos que crecen rápidamente incluyen el DLBCL.

El MZL ocurre a menudo en el estómago. El linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) es la forma más común de linfoma de la zona marginal que se produce fuera de los ganglios linfáticos. Otros tipos incluyen el linfoma de la zona marginal ganglionar que se produce dentro de los ganglios linfáticos y el linfoma de la zona marginal esplénica dentro del bazo.

El FL es un linfoma de las células B del centro folicular (centrocitos y centroblastos), que presenta al menos un patrón parcialmente folicular. Está causado por una translocación entre los cromosomas 14 y 18 que da lugar a la sobreexpresión del gen bcl-2. El tumor está compuesto por folículos que contienen una mezcla de centrocitos (células del centro del folículo escindidas) y centroblastos (células grandes del centro del folículo no escindidas). Estos folículos están rodeados de células no malignas, en su mayoría células T. En los folículos suelen predominar los centrocitos; los centroblastos usualmente están en minoría.

La CLL es el tipo más común de leucemia. La CLL afecta a los linfocitos de células B, que se originan en la médula ósea, se desarrollan en los ganglios linfáticos y normalmente combaten las infecciones produciendo anticuerpos. En la CLL, las células B crecen de forma descontrolada y se acumulan en la médula ósea y la sangre, donde desplazan a las células sanguíneas sanas. La CLL es un estadio del linfoma linfocítico pequeño (SLL), un tipo de linfoma de células B, que se presenta principalmente en los ganglios linfáticos. La CLL y el SLL se consideran la misma enfermedad subyacente, sólo que con apariencias diferentes. A la mayoría de las personas se les diagnostica sin síntomas como resultado de un análisis de sangre rutinario que muestra un recuento elevado de glóbulos blancos. A medida que avanza, la CLL provoca la inflamación de los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado y, finalmente, anemia e infecciones.

El linfoma del CNS, también conocido como microglioma y linfoma cerebral primario, es un tumor intracraneal primario que aparece sobre todo en pacientes con inmunodeficiencia grave (típicamente pacientes con SIDA). El linfoma del CNS está muy asociado a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) (> 90%) en pacientes inmunodeficientes (como los enfermos de SIDA y los inmunodeprimidos). El linfoma del CNS es un tipo de LDCBG.

El linfoma testicular es una presentación extraganglionar poco frecuente del linfoma no Hodgkin. El linfoma testicular es un tipo de LDCBG. El linfoma testicular se asocia frecuentemente con el NHL de Burkitt y el NHL de células pequeñas no de Burkitt, la T-ALL, el linfoma testicular difuso primario de células grandes, el linfoma agresivo de células B asociado al VIH y el linfoma asociado al HTLV-1. El linfoma es el cáncer testicular secundario más frecuente. Entre los hombres mayores de 50 años, el linfoma testicular es más frecuente que los tumores testiculares primarios.

Leucemias

La combinación de un inhibidor de IRAK-4 y un inhibidor de BCL-2 puede ser ventajosa para tratar o prevenir la leucemia, incluidas, pero no limitadas a, leucemia mieloide aguda (AML) y los síndromes mielodisplásicos (MDS). La leucemia es un grupo de cánceres que usualmente comienzan en la médula ósea y dan como resultado un elevado número de glóbulos blancos anormales. Estos glóbulos blancos no están completamente desarrollados y se denominan blastos o células leucémicas. Se desconoce la causa exacta de la leucemia.

En la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la AML, se produce un rápido aumento del número de células sanguíneas inmaduras. La aglomeración resultante de dichas células hace que la médula ósea sea incapaz de producir células sanguíneas sanas. En la leucemia aguda se requiere un tratamiento inmediato debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que pasan al torrente sanguíneo y se extienden a otros órganos del cuerpo. En la leucemia linfocítica crónica (CLL) y la leucemia mielógena crónica (CML), se produce una acumulación excesiva de glóbulos blancos relativamente maduros, pero aún anormales. Las células, que típicamente tardan meses o años en progresar, se producen a un ritmo muy superior al normal, lo que da lugar a muchos glóbulos blancos anormales. Mientras que la leucemia aguda se trata inmediatamente, las formas crónicas a veces se controlan durante algún tiempo antes del tratamiento para garantizar la máxima eficacia de la terapia. En la ALL y la CLL, el cambio canceroso se produce en un tipo de célula de la médula que normalmente pasa a formar linfocitos, que son células del sistema inmunitario que combaten las infecciones. La mayoría de las leucemias linfocíticas afectan a un subtipo específico de linfocito, el linfocito B. En la AML y la CML, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula que normalmente pasa a formar glóbulos rojos, algunos otros tipos de glóbulos blancos y plaquetas.

Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de cánceres en los que las células sanguíneas inmaduras de la médula ósea no maduran y, por tanto, no se convierten en células sanguíneas sanas. Algunos tipos pueden convertirse en leucemia mieloide aguda. La Organización Mundial de la Salud ha identificado las siguientes categorías de síndrome mielodisplásico: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica. Los factores de riesgo para desarrollar uno de estos síndromes incluyen la quimioterapia o la radioterapia previas, la exposición a ciertas sustancias químicas como el humo del tabaco, los pesticidas y el benceno, y la exposición a metales pesados como el mercurio o el plomo. Los problemas en la formación de las células sanguíneas dan lugar a alguna combinación de bajo nivel de glóbulos rojos, bajo nivel de plaquetas y bajo nivel de glóbulos blancos. Algunos tipos presentan un aumento de células sanguíneas inmaduras, llamadas blastos, en la médula ósea o en la sangre. Los tipos de MDS se basan en cambios específicos en las células sanguíneas y la médula ósea. La tasa de supervivencia típica después de el diagnóstico es de 2,5 años.

Neoplasias mieloproliferativas

Las neoplasias mieloproliferativas incluyen la leucemia mielógena crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), policitemia vera (PCV), mielofibrosis primaria, la trombocitemia esencial, leucemia eosinofílica crónica y mastocitosis. La CNL es una neoplasia mieloproliferativa poco frecuente que se caracteriza por una neutrofilia persistente en la sangre periférica, hiperplasia mieloide en la médula ósea y agrandamiento concomitante del hígado y el bazo. La CNL puede afectar a la sangre, la médula ósea, el bazo y el hígado, o a otros tejidos que pueden estar infiltrados de neutrófilos.

La policitemia vera (PCV) es una neoplasia poco frecuente en la que la médula ósea produce demasiados glóbulos rojos. También puede dar lugar a una sobreproducción de glóbulos blancos y plaquetas. Al tratarse de una policitemia primaria, la policitemia vera está causada por la proliferación neoplásica y la maduración de elementos eritroides, megacariocíticos y granulocíticos para producir lo que se denomina panmielosis. A diferencia de las policitemias secundarias, la<p>C<v>se asocia a un nivel sérico bajo de la hormona eritropoyetina (EPO).

La mielofibrosis primaria es un cáncer de médula ósea relativamente raro en el que la proliferación de un clon anormal de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y otros lugares provoca fibrosis, o la sustitución de la médula por tejido cicatricial. La mielofibrosis puede desarrollarse de forma secundaria a la policitemia vera o a la trombocitopenia esencial. La mielofibrosis es una forma de metaplasia mieloide, que se refiere a un cambio de tipo celular en el tejido hematopoyético de la médula ósea. La producción de citoquinas como el factor de crecimiento de fibroblastos por parte del clon celular hematopoyético anormal (en particular por parte de los megacariocitos) conduce a la sustitución del tejido hematopoyético de la médula ósea por tejido conectivo a través de la fibrosis colágena. La disminución del tejido hematopoyético merma la capacidad del paciente para generar nuevas células sanguíneas, lo que provoca una pancitopenia progresiva, es decir, una escasez de todos los tipos de células sanguíneas. Se produce una cicatrización progresiva, o fibrosis, de la médula ósea y las células hemopoyéticas se ven obligadas a migrar a otras zonas, en particular el hígado y el bazo, que se agrandan.

La trombocitemia esencial es una enfermedad sanguínea crónica rara caracterizada por la sobreproducción de plaquetas por los megacariocitos de la médula ósea. Puede, aunque raramente, evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda o una mielofibrosis. Los megacariocitos son más sensibles a los factores de crecimiento. Las plaquetas derivadas de los megacariocitos anormales se activan, lo que, junto con el elevado recuento de plaquetas, contribuye a la probabilidad de trombosis.

La leucemia eosinofílica crónica se caracteriza por un exceso de eosinófilos (un tipo de glóbulo blanco) que se encuentran en la médula ósea, la sangre y otros tejidos. La leucemia eosinofílica crónica puede permanecer igual durante muchos años o evolucionar rápidamente hacia una leucemia aguda.

La mastocitosis es un trastorno raro de activación de los mastocitos que afecta tanto a niños como a adultos y causado por la presencia de demasiadas células mastíticas (mastocitos) y precursores de mastocitos CD34+. Los mastocitos se localizan en el tejido conjuntivo, incluida la piel, los revestimientos del estómago y el intestino, y otros lugares. Desempeñan un papel importante ayudando a defender estos tejidos de las enfermedades. Al liberar "alarmas" químicas tales como la histamina, los mastocitos atraen a otros actores clave del sistema de defensa inmunológico a las zonas del cuerpo donde se les necesita. Las personas afectadas por mastocitosis son susceptibles de sufrir picor, urticaria y choque anafiláctico, causados por la liberación de histamina de los mastocitos. La mastocitosis cutánea más común es la urticaria pigmentosa, que suele observarse en niños.

Tumores sólidos malignos

Los sarcomas, carcinomas, melanomas y glioblastomas son los principales tipos de tumor maligno sólido. Los sarcomas son tumores en un vaso sanguíneo, hueso, tejido adiposo, ligamento, vaso linfático, músculo o tendón. Los carcinomas son tumores que se forman en las células epiteliales. Las células epiteliales se encuentran en la piel, las glándulas y el revestimiento de los órganos. Los melanomas son tumores que se desarrollan en las células que contienen pigmento conocidas como melanocitos. El glioblastoma es un cáncer agresivo que comienza en el cerebro. Pueden comenzar a partir de células cerebrales normales o desarrollarse a partir de un astrocitoma de bajo grado ya existente. Un tumor sólido crece en un lugar anatómico fuera del torrente sanguíneo (a diferencia, por ejemplo, de los cánceres de origen hematopoyético como las leucemias) y requiere la formación de pequeños vasos sanguíneos y capilares para suministrar nutrientes, etc. a la masa tumoral en crecimiento.

Ejemplos no limitantes de tumores malignos sólidos se incluyen cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer mamario, carcinoma medular de mama), cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma, glioblastomas; meduloblastoma), cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma de cuello uterino), cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma oral de células escamosas (OSCC)), cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), adenocarcinoma de pulmón), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), cáncer de páncreas (por ejemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN)), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (A), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)) y sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma).

Malignidades adicionales

Además de los cánceres comentados anteriormente, los métodos divulgados son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de cánceres.

En ciertas realizaciones, el cáncer es Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Cáncer Anal, Cáncer de Apéndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma de Células Basales, Cáncer de las Vías Biliares, Cáncer de Vejiga, Cáncer Óseo, Tumor Cerebral, Astrocitoma, Tumor Cerebral y de la Médula Espinal, Glioma del Tronco Cerebral, Tumor Teratoideo/Rabdoide Atípico del Sistema Nervioso Central, Tumores Embrionarios del Sistema Nervioso Central, Cáncer de Mama, Tumores Bronquiales, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma de Tumor Primario Desconocido, Cáncer del Sistema Nervioso Central, Cáncer de Cuello Uterino, Cánceres Infantiles, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crónica (CLL), Leucemia Mielógena Crónica (CML), Trastornos Mieloproliferativos Crónicos, Cáncer de Colon, Cáncer Colorrectal, Craneofaringioma, Linfoma Cutáneo de Células T, Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionarios, Cáncer de Endometrio, Ependimoblastoma, Ependimoma, Cáncer de Esófago, Estesioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor Extracraneal de Células Germinales, Tumor Extragonadal de Células Germinales, Cáncer de Vías Biliares Extrahepáticas, Cáncer Ocular, Fibrosarcoma, Histiocitoma Fibroso de Hueso, Cáncer de Vesícula Biliar, Cáncer Gástrico, Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST), Tumor de Células Germinales, Tumor de Células Germinales del Ovario, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Células Pilosas, Cáncer de Cabeza y Cuello, Cáncer de Corazón, Cáncer Hepatocelular, Histiocitosis, Cáncer de Células de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Cáncer Hipofaríngeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células de los Islotes, Sarcoma de Kaposi, Cáncer de Riñón, Histiocitosis de Células de Langerhans, Cáncer de Laringe, Leucemia, Cáncer de Labio y Cavidad Oral, Cáncer de Hígado, Carcinoma Lobulillar In Situ (LCIS), Cáncer de Pulmón, Linterna, Linterna Relacionado con el Sida, Macroglobulinemia, Cáncer de Mama Masculino, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma Maligno, Cáncer Escamoso Metastásico de Cuello con Primario Oculto, Carcinoma del Tracto Medio que Incolucra el Gen NUT, Cáncer de Boca, Síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple, Mieloma Múltiple/Neoplasia de Células Plasmáticas, Micosis Fungoide, Síndrome Mielodisplásico, Neoplasia Mielodisplásica/Mieloproliferativa, Leucemia Mielógena Crónica (CML), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Mieloma, Mieloma Múltiple, Trastorno Mieloproliferativo Crónico, Cáncer de la Cavidad Nasal, Cáncer del Seno Paranasal, Cáncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma No Hodgkin, Cáncer de Pulmón No Microcítico, Cáncer Oral, Cáncer de Cavidad Oral, Cáncer de Labio, Cáncer Orofaríngeo, Osteosarcoma, Cáncer de Ovario, Cáncer de Páncreas, Papilomatosis, Paraganglioma, Cáncer de Seno Paranasal, Cáncer de la Cavidad Nasal, Cáncer de Paratiroides, Cáncer de Pene, Cáncer de Faringe, Feocromocitoma, Tumores Parenquimatosos Pineales de Diferenciación Intermedia, Pineoblastoma, Tumor Hipofisario, Neoplasia de Células Plasmáticas, Blastoma pleuropulmonar, Cáncer de Mama, Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (CNS), Cáncer de Próstata, Cáncer Rectal, Cáncer de Células Renales, Carcinoma de Células Renales Claras, Cáncer de Pelvis Renal, Cáncer de Uréter, Cáncer de Células Transicionales, Retinoblastoma, Rabdomiosarcoma, Cáncer de Glándulas Salivales, Sarcoma, Síndrome de Sézary, Cáncer de Piel, Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, Cáncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tejidos Blandos, Carcinoma de Células Escamosas, Cáncer Escamoso de Cuello Con Primario Oculto, Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (HNSCC), Cáncer de Estómago, Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriales, Linfoma de Células T, Cáncer de Testículo, Cáncer de Garganta, Timoma, Carcinoma Tímico, Cáncer de Tiroides, Cáncer de Células de Transición de Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Mama Triple Negativo (TNBC), Tumor Trofoblástico Gestacional, Primario Desconocido, Cáncer Inusual de la Infancia, Cáncer Uretral, Cáncer Uterino, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom o Tumor de Wilms.

En otras realizaciones de la invención, el cáncer se selecciona del cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón (incluidos el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células pequeñas), melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de pene, cáncer de próstata, cáncer de células germinales testiculares, timoma y carcinoma tímico.

En el presente documento se divulgan métodos para tratar o prevenir otros subtipos de linfoma no Hodgkin (NHL) de células B, incluidos, pero no limitados a, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de la zona marginal (MZL) linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma del CNS y linfoma testicular que comprenden la administración del compuesto A con venetoclax (ABT-199).

Se divulgan en el presente documento métodos para tratar o prevenir la leucemia, incluida, pero no limitada a, leucemia mieloide aguda (AML) y síndromes mielodisplásicos (MDS), que comprenden la administración de un compuesto A con venetoclax (ABT-199). También se divulgan en el presente documento métodos para tratar o prevenir neoplasias mieloproliferativas y cánceres de tumores sólidos, incluidos, pero no limitados a, el cáncer de páncreas y cáncer de mama.

La administración conjunta del inhibidor de BCL-2 proporciona una eficacia mejorada en relación con la administración por separado del compuesto A y el inhibidor de BCL-2. En ciertas realizaciones, la administración conjunta del inhibidor de BCL-2 proporciona un efecto sinérgico.

En algunas realizaciones, t compuesto A y el inhibidor de BCL-2 se administran simultáneamente. En otras realizaciones, el inhibidor de BCL-2 se administra entre aproximadamente 5 minutos hasta dentro de aproximadamente 168 horas antes o después de la administración del compuesto A.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto A, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento o la prevención de la DLBCL o la WM junto con un inhibidor de BCL-2, que es venetoclax como se discute en el presente documento.

Ejemplo 1: Inhibición del crecimiento tumoral in vivo en el modelo de tumor ABC-DLBCL

Se implantaron ratones hembra SCID Beige con la línea celular ABC-DLBCL OCI-Ly10, que alberga mutaciones activadoras de las vías TLR (MYD88-L265P) y BCR (CD79A ITAM). Los ratones fueron tratados con el Compuesto A (50 mg/kg, qd, po, suspensión en 0,5% de Tween 20 y 0,25% de hidroxietilcelulosa), venetoclax (75 mg/kg, qd, po, solución en 60% de fosal 50PG, 30% de PEG 400, y 10% de etanol) o la combinación durante 21 días continuos. El tratamiento como agente único con el Compuesto A y venetoclax mostró una inhibición moderada del crecimiento tumoral (TGI) del 63% y el 71%, respectivamente, y la combinación demostró una regresión tumoral (REG). La FIG. 1 ilustra estos efectos sobre el crecimiento tumoral. La combinación se toleró al final del tratamiento sin pérdida de peso corporal en relación con el peso previo a la dosis, tales como se muestra en la FIG. 2.

Después del período de tratamiento farmacológico de 21 días, los ratones recibieron un descanso de dosificación de 19 días. A los 5 días del descanso, se produjo un rápido crecimiento tumoral en los ratones tratados previamente con un único fármaco y este rápido crecimiento continuó durante el resto del descanso de dosificación como se muestra en la FIG. 3. Por el contrario, los tumores de los ratones tratados con el fármaco combinado no iniciaron un rebrote detectable hasta el 10° día del descanso de fármaco y prosiguieron con un ritmo de crecimiento lento durante los 9 días siguientes. Tras los 19 días de descanso de fármaco, se restableció la dosificación de los respectivos tratamientos farmacológicos a cada cohorte. Tras 7 días de redosificación, los tumores de cada cohorte mostraron respuestas antitumorales a los tratamientos farmacológicos respectivos, con la combinación del Compuesto A más venetoclax llevando de nuevo a los tumores a la regresión como se muestra en la FIG. 3.

Ejemplo 2: Inhibición del crecimiento tumoral in vivo en el modelo de tumor ABC-DLBCL

Se implantaron ratones SCID Beige hembra con células SU-DHL-2 que albergaban mutaciones activadoras de la vía MYD88-S222R. Los ratones fueron tratados con el Compuesto A (100 mg/kg, qd, po, suspensión en 0,5% de Tween 20 y 0,25% de hidroxietilcelulosa), venetoclax (75 mg/kg, qd, po, solución en 60% de fosal 50PG, 30% de PEG 400 y 10% de etanol) o la combinación durante 27 días continuos.

Toda la adquisición de datos en vida, incluidos el peso corporal, longitud del tumor, diámetro del tumor, ulceración del tumor, signos clínicos y mortalidad de los animales se recolectó en el Director del Estudio. La ulceración tumoral se puntuó en un sistema de 6 niveles con una gravedad de 4 o superior que requería atención. Al final del estudio (24 horas después de la última dosis), se examinaron externamente todos los animales supervivientes para detectar posibles anomalías clínicas o signos clínicos adversos, se pesaron y se tomaron medidas del tumor por última vez.

El tratamiento como agente único con el Compuesto A mostró una inhibición moderada del crecimiento tumoral (TGI) del 66% en el día 28. No se observó ningún efecto significativo sobre el crecimiento tumoral con el tratamiento de agente único con Venetoclax. El tratamiento con una combinación del Compuesto A y Venetoclax exhibió una TGI del 24% en el día 28 (FIG. 4).

La combinación se toleró al final del tratamiento sin pérdida de peso corporal en relación con el peso previo a la dosis (FIG. 5).

Aunque se han discutido realizaciones específicas de la invención en cuestión, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Numerosas variaciones de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica al examinar esta memoria descriptiva y las reivindicaciones a continuación. El alcance total de la invención debe determinarse por referencia a las reivindicaciones y a la descripción.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para uso en el tratamiento del cáncer conjuntamente con un inhibidor de BCL-2, en el que el compuesto es
2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax. 2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
3. 3. El compuesto para uso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el cáncer es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).
4. 4. El compuesto para uso de la reivindicación 3, en el que el DLBCL o WM se caracteriza por una mutación L265P en MYD88.
5. 5. El compuesto para uso de las reivindicaciones 3 o 4, en el que el cáncer es DLBCL.
6. 6. El compuesto para uso de la reivindicación 5, en el que el DLBCL es el DLBCL subtipo de células B activadas.
7. 7. El compuesto para uso de las reivindicaciones 3 o 4, en el que el cáncer es WM.
8. 8. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el cáncer es un linfoma no Hodgkin.
9. 9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que el linfoma no Hodgkin se selecciona de linfoma de células del manto (MCL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma del CNS y linfoma testicular.
10. 10. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el cáncer es una i) leucemia; ii) una neoplasia mieloproliferativa; o iii) un tumor maligno sólido.
11. 11. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la leucemia es leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML),
12. 12. El compuesto para uso de las reivindicaciones 10 u 11, en el que la leucemia es un síndrome mielodisplásico.
13. 13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que el síndrome mielodisplásico se selecciona de anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica.
14. 14. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la neoplasia mieloproliferativa se selecciona de leucemia mielógena crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), policitemia vera (PCV), mielofibrosis primaria, trombocitemia esencial, leucemia eosinofílica crónica y mastocitosis.
15. 15. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que el tumor maligno sólido se selecciona de cáncer biliar, colangiocarcinoma, cáncer de vejiga, cáncer de mama, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer mamario, carcinoma medular de mama, cáncer cerebral, meningioma, glioma, astrocitoma, oligodendroglioma, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de cuello uterino, adenocarcinoma de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal, cáncer gástrico, adenocarcinoma de estómago, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral, carcinoma oral de células escamosas (OSCC), cáncer de riñón, nefroblastoma, tumor de Wilms, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno, cáncer de pulmón, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), adenocarcinoma del pulmón, neuroblastoma, neurofibroma, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis, cáncer neuroendocrino, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide, osteosarcoma, cáncer de ovario, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario, cáncer de páncreas, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata, cáncer de piel, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (A), melanoma, carcinoma de células basales (BCC), histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, y osteosarcoma.
16. 16. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el compuesto y el inhibidor de BCL-2 se administran simultáneamente.
17. 17. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el inhibidor de BCL-2 se administra dentro de aproximadamente 5 minutos hasta dentro de aproximadamente 168 horas antes o después de la administración del compuesto.