RS65576B1 - Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5 - Google Patents

Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5

Info

Publication number
RS65576B1
RS65576B1 RS20240619A RSP20240619A RS65576B1 RS 65576 B1 RS65576 B1 RS 65576B1 RS 20240619 A RS20240619 A RS 20240619A RS P20240619 A RSP20240619 A RS P20240619A RS 65576 B1 RS65576 B1 RS 65576B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydroisoquinolin
carboxamide
hydroxypropyl
pyridine
imidazo
Prior art date
Application number
RS20240619A
Other languages
English (en)
Inventor
Saravanan Vadivelu
Sridharan Rajagopal
Raghunadha Reddy Burri
Shivani Garapaty
Dhanalakshmi Sivanandhan
Manish Kumar Thakur
Tamizharasan Natarajan
Indu N Swamy
Nagendra Nagaraju
Subramaniam Kanagaraj
Zainuddin Mohd
Sayantani Sarkar
Swapan Kumar Samanta
Hariprakash
Original Assignee
Jubilant Episcribe Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jubilant Episcribe Llc filed Critical Jubilant Episcribe Llc
Publication of RS65576B1 publication Critical patent/RS65576B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske hemije uopšte. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na razvoj PRMT5 inhibitornih jedinjenja i njihovih tautomernih oblika, stereoizomera, geometrijskih izomera, polimorfa, hidrata, solvata, farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutskih kompozicija, aktivnih protiv proteina PRMT5.
[0002] Ovde opisana jedinjenja su supstituisana heterociklična jedinjenja koja inhibiraju enzim PRMT5 i mogu se koristiti u lečenju stanja posredovanog preko PRMT5 ili proliferativnog poremećaja ili kancera.
STANJE TEHNIKE
[0003] Metilacija arginina, koju vrše arginin metiltransferaze (PRMT), je modifikacija koja je uobičajena kao fosforilacija i ubikvitinacija (Larsen SC et al., Science Signaling, 2016, 9(443): RS9). Familija PRMT je grupa od devet proteina, koji su odgovorni za katalitički transfer metil grupe sa S-adenozilmetionina (SAM) do guanidinskih azotnih atoma arginina (Bedford M.T. et al., Molecular Cell, 2009, 33:1-13; Yang Y et al., Nature Review Cancer, 2013, 13:37-50).
[0004] Postoje tri glavne kategorije prema katalitičkoj aktivnosti PRMT: Tip I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 i PRMT8), Tip II (PRMT5 i PRMT9) i Tip III (PRMT7). Među ovim enzimima, PRMT5 je glavni enzim odgovoran za mono- i simetričnu dimetilaciju arginina. Ovaj protein je regulatorni protein koji poseduje kritičnu biološku funkciju u širokom spektru ćelijskih postupaka. Poznato je da metilacija pomoću PRMT5 reguliše organizaciju genoma, transkripciju, matične ćelije, primordijalne germinativne ćelije, diferencijaciju, ćelijski ciklus i sklapanje splajseozoma. Formira aktivni kompleks sa MEP50 i prenosi metil grupe sa S-adenozilmetoinina (SAM) na histonske proteine i faktore transkripcije. Ove metilacije formiraju mono i simetrično dimetilovane ostatke arginina.
[0005] Humani PRMT5 je prvi put identifikovan kao Jak-vezujući protein 1 (JBP1) (Pollack B.P. et al., J. Biological Chemistry, 1999, 274(44):31531-42; Branscombe T.L. et al., J. Biological Chemistry, 2001, 276(35):32971-6) i pokazano je da metiluje histone H2A, H4 na Arg3 (H2AR3, H4R3) i H3 na Arg8 (H3R8) zajedno sa nizom nehistonskih proteina uključujući P53 (Jansson et al., Nature Cell Biology, 2008, 10(12): 1431-9), i receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) (Hsu J.M. et al., Nature Cell Biology, 2011, 13(2): 174-81), NF-κB (Wei H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 2013, 110(13):13516-21).
[0006] Aktivnost PRMT5 ima važnu ulogu u ćelijskoj signalizaciji, remodeliranju hromatina i kontroli ekspresije gena, a samim tim i kod bolesti poput kancera, bolesti bubrega i srca i neuroloških poremećaja. Uglavnom funkcioniše kao ko-represor (represor transkripcije), pri čemu antitelo H4R3me2s prepoznaje DNK metiltransferaza DNMT3a. Jednom regrutovan, DNMT3a metilira susednu DNK da bi dodatno ojačao povezanu represiju gena pomoću PMRT5 (Fabrizo E. et al., EMBO Reports, 2002, 3(7):641-5; Zhao Q. et al., Nature Structural and Molecular Biology, 2009, 16:304-11). Osim što je represor transkripcije, PRMT5, zajedno sa PRMT7, igra važnu ulogu u spajanju iRNK preko metilirajućih splajseozomalnih proteina (Sm proteini D1, D3, BIB' itd.), koji se zatim sklapaju u male nuklearne ribonukleoproteine (snRNP). Iz tog razloga, ćelije sa nedostatkom PRMTS imaju brojne defekte u spajanju (Brahms H et al., RNA, 2001, 7(11):1531-42; Meister G et al., EMBO J, 2002, 21(21):5853-63; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
[0007] PRMT5 se pojavljuje kao važan enzim uključen u tumorigenezu i održavanje matičnih ćelija, jer je visoko eksprimiran u nekoliko tipova kancera, uključujući kancere jajnika, pluća, limfoida, glioblastoma, debelog creva, melanoma, želuca, bešike i germinativnih ćelija (Eckert D. et al., BMC Developmental Biology, 2008, 8(106): 1-11; Gu Z. et al., Biochemistry J, 2012, 446(2):235-41; Bao X. et al., J.Histochem Cytochem, 2013, 61(3):206-17; Nicholas C. et al., PLoS ONE, 2013, 8(9):e74710; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
[0008] PRMT5 se stoga smatra klinički relevantnim ciljnim mestom i potencijalom. Inhibitori PRMT5 su u razvoju kako je navedeno u prijavama, kao što su, WO 2017153518A1, WO2017153186A1, WO2016034671A1, WO216034673A1, WO2016034675A1, WO2016022605A1 i WO2015200677A2. WO2014/100719 i US2017/334861 otkrivaju dodatne inhibitore PRMT5. Međutim, još uvek postoji potreba za novim, potentnim inhibitorima PRMT5 kao terapijama protiv kancera.
REZIME PRONALASKA
[0009] Pronalazak je izložen u priloženom setu patentnih zahteva.
[0010] Karakteristike, aspekti i prednosti predmeta zaštite biće bolje shvaćeni u odnosu na sledeći opis.
DETALJAN OPIS
[0011] Stručnjacima će biti jasno da je ovo otkriće podložno varijacijama i modifikacijama drugačijim od onih koje su posebno opisane. Podrazumeva se da ovo otkriće uključuje sve takve varijacije i modifikacije. Otkriće takođe uključuje sve takve korake, karakteristike, kompozicije i jedinjenja na koje se upućuje ili ukazuje u ovoj specifikaciji, pojedinačno ili zajedno, i bilo koju i sve kombinacije bilo kog ili više takvih koraka ili karakteristika.
Definicije
[0012] Radi praktičnosti, pre daljeg opisa ovog otkrića, ovde su prikupljeni određeni termini koji se koriste u specifikaciji i primerima. Ove definicije treba da se čitaju u svetlu ostatka otkrića i da se razumeju kao od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Termini korišćeni ovde imaju značenja koja su jasna i poznata stručnjacima u ovoj oblasti, međutim, radi pogodnosti i kompletnosti, pojedini termini i njihova značenja su navedeni u nastavku.
[0013] Članovi "a", "an" i "the" se koriste za upućivanje na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana.
[0014] U celom opisu i zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč „sadrže“ i varijacije kao što su „sadrži“ i „koji sadrži“, podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva, ali ne isključujući bilo koji drugi ceo broj ili korak ili grupu celih brojeva ili koraka.
[0015] Termin "uključujući" se koristi da znači "uključujući, ali ne ograničavajući se na". „Uključujući“ i „uključujući, ali ne ograničavajući se na“ se koriste naizmenično.
[0016] U strukturnim formulama datim ovde i u celom ovom pronalasku, za sledeće termine su naznačena značenja, osim ako nije drugačije navedeno.
[0017] Termin "efikasna količina" se odnosi na količinu ili koncentraciju jedinjenja formule Ib, formule Ia i formule I koja proizvodi biološki odgovor bilo pojedinačno ili kada je prisutna u farmaceutskoj kompoziciji. Termin efikasna količina ili efikasna doza može se koristiti naizmenično kada se vrše merenja in vivo, ili in vitro.
[0018] Termin "citotoksični agensi" ili "inhibitori" se koristi za identifikaciju bilo kog agensa ili leka koji je u stanju da ubije ćelije uključujući ćelije kancera. Ovi agensi ili inhibitori mogu zaustaviti rast i deljenje ćelija kancera i mogu uzrokovati smanjenje veličine tumora.
[0019] Termin "necitotoksični agensi" ili "inhibitori" se koristi za identifikaciju bilo kog agensa ili inhibitora koji ne ubija direktno ćelije, već umesto toga utiče na ćelijski transport i metaboličke funkcije da bi na kraju proizveo ćelijsku smrt.
[0020] Termin "agensi inhibitori imunološke kontrolne tačke" ili "agensi imunomodulatora" se koriste za identifikaciju bilo kojeg agensa ili inhibitora koji blokiraju određene proteine koje proizvode neke vrste ćelija imunog sistema, kao što su T ćelije i neke ćelije kancera. Ovi proteini pomažu u održavanju imunoloških odgovora i mogu sprečiti T ćelije da ubijaju ćelije kancera. Kada su ovi proteini blokirani, "kočnice" imunološkog sistema se oslobađaju i T ćelije su u stanju da bolje ubijaju ćelije kancera. Inhibitori imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF 1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (poznata kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2. Termini "agensi imunomodulatora" i "inhibitori imunološke kontrolne tačke" se koriste naizmenično u ovom pronalasku.
[0021] Termin "alkil" se odnosi na ravne ili razgranate alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određeni broj atoma ugljenika, koji su vezani za ostatak molekula pomoću jednog atoma, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u otkriću. Na primer, koji nisu ograničeni, C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1-6 atoma ugljenika, ili 1-5, ili 1-4 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti ravne ili razgranate grupe. Reprezentativne razgranate alkil grupe imaju jednu, dve ili tri grane. Poželjne alkil grupe uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil i slično.
[0022] Termin "alkenil" se odnosi na alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može biti ravan ili razgranati lanac sa oko 2-6 atoma ugljenika, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Poželjne alkenil grupe uključuju, bez ograničenja, etenil, 1-propenil, 2-propenil, izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično.
[0023] Termin "alkinil" se odnosi na ravne ili razgranate hidrokarbil radikale koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koji imaju u opsegu od 2-6 atoma ugljenika, koji mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Poželjne alkinil grupe uključuju, bez ograničenja, etinil, propinil, butinil i slično.
[0024] Termin "alkoksi" se odnosi na alkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko kiseonika za ostatak molekula, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Na primer, C1-6alkoksi se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 4, ili 1 - 3 atoma ugljenika vezanih preko kiseonika za ostatak molekula. Poželjne alkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH3(metoksi), -OC2H5(etoksi) i slično.
[0025] Termin "alkilamino" se odnosi na alkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko amino veze za ostatak molekula, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Na primer, C1-6alkilamino se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 4 atoma ugljenika vezanih preko amino veze za ostatak molekula. Poželjne alkilamino grupe uključuju, bez ograničenja, -NHCH3, -N(CH3)2i slično.
[0026] Termin "haloalkil" se odnosi na halogen u alkil grupi kao što je gore definisan vezan preko alkil veze za ostatak molekula. Na primer, C1-6haloalkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 4 vezana atoma ugljenika preko halo veza sa ostatkom molekula. Poželjne haloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, -CH2Cl, -CHCl2, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i slično.
[0027] Termin "haloalkoksi" se odnosi na halogen u alkoksi grupi kao što je gore definisan vezan preko kiseonika za ostatak molekula. Na primer, C1-6haloalkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima od 1 - 6 atoma ugljenika, ili 1 - 4 atoma ugljenika vezanih preko kiseonika alkoksi grupe za ostatak molekula. Poželjne haloalkoksi grupe uključuju, bez ograničenja, -OCH2Cl, -OCHCl2i slično.
[0028] Termin "halogen" se odnosi na halogen radikal, na primer, fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0029] Termin "cikloalkil" se odnosi na nearomatični mono ili policiklični sistem prstena od oko 3 do 6 atoma ugljenika, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u pronalasku. Policiklični prsten označava ugljovodonične sisteme koji sadrže dva ili više sistema prstena sa jednim ili više zajedničkih atoma ugljenika u prstenu, tj. spiro, fuzionisane ili premoštene strukture. Na primer, koji nisu ograničeni, C3-6cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 6-članih atoma. Poželjne cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklooktanil, perhidronaftil, adamantil, noradamantil i norbornil grupe, premošćene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr. spiro-[4.4] non-2-il i slično.
[0030] Termin "aril" se odnosi na aromatični prsten koji ima određeni broj (5 do 6) atoma ugljenika, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Na primer, C5-6aril se odnosi na aril grupu koja ima 5 ili 6-članih atoma, ili 6-članih atoma. Poželjne aril grupe uključuju, bez ograničenja, fenil, naftil, indanil, bifenil i slično.
[0031] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični radikal heterocikličnog prstena kao što je gore definisan, koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Heteroaril prstenasti radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilne strukture. "Heteroaril" uključuje piridinil, tetrazolil i pirazolil.
[0032] Termin "heterociklil" se odnosi na radikal heterocikličnog prstena koji može biti izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su opisani u daljem tekstu u opisu. Heterociklični radikal prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilne strukture. Dalje, termin "heterociklil" se odnosi na stabilan 3 do 15-člani radikal prstena, koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih od azota, fosfora, kiseonika i sumpora. Za potrebe ovog otkrića, radikal heterocikličnog prstena može biti monociklični, biciklični ili triciklični sistemi prstena, a atomi azota, fosfora, ugljenika, kiseonika ili sumpora u radikalu heterocikličnog prstena mogu biti izborno oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Pored toga, atom azota može biti izborno kvaternizovan; a radikal prstena može biti delimično ili potpuno zasićen. Poželjne heterociklil grupe uključuju, bez ograničenja, azetidinil, akridinil, benzodioksolil, benzodioksanil, benzofuranil, karbazolil, cinolinil, dioksolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, piridil, pteridinil, purinil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrazolil, imidazolil, tetrahidroizohinolinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazinil, primidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolinil, triazolil, indanil, izoksazolil, izoksazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, hinolil, izohinolil, dekahidroizoindolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooksazolil, tienil, morfolinil, tiomorfolinil, tiamorfolinilsulfoksid, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, hromanil i izohromanil.
[0033] Izomerni oblici uključuju dijastereoizomere, enantiomere, tautomere i geometrijske izomere u "E" ili "Z" konfiguracionom izomeru ili mešavinu E i Z izomera. Takođe se podrazumeva da neki izomerni oblici kao što su dijastereomeri, enantiomeri i geometrijski izomeri mogu biti razdvojeni fizičkim i/ili hemijskim postupcima od strane stručnjaka.
[0034] Jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše treba da budu u okviru opisanog predmeta zaštite.
[0035] Jedinjenja koja su ovde otkrivena uključuju izotope vodonika, ugljenika, kiseonika, fluora, hlora, joda i sumpora koji se mogu ugraditi u jedinjenja, kao što su, ali bez ograničenja,<2>H (D),<3>H (T),<11>C<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<35>S,<36>Cl, i<125>I. Jedinjenja ovog otkrića u kojima su atomi izotopski obeleženi, na primer radioizotopi kao što su<3>H,<13>C,<14>C i slično se mogu koristiti u metaboličkim studijama, kinetičkim studijama i tehnikama snimanja kao što je pozitronska emisiona tomografija koja se koristi za razumevanje distribucije lekova u tkivima. Jedinjenja prema pronalasku gde je vodonik zamenjen deuterijumom mogu poboljšati metaboličku stabilnost i farmakokinetička svojstva leka kao što je poluživot in vivo. Jedinjenja prema pronalasku gde su izotopski obeleženi<18>F može biti koristan kao studije PET snimanja.
[0036] Termin "polimorfi" se odnosi na kristalne oblike istog molekula, a različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja i/ili vibracioni spektri kao rezultat rasporeda ili konformacija molekula u kristalnoj rešetki. Ovde opisana jedinjenja takođe mogu da ispolje polimorfizam. Ovo otkriće dalje uključuje različite polimorfe jedinjenja prema ovom pronalasku. Termin polimorf se odnosi na određeno kristalno stanje supstance, koja ima određena fizička svojstva kao što su difrakcija rendgenskih zraka, IR spektri, tačka topljenja i slično.
[0037] Termin "supstituisan" u odnosu na grupu označava da je atom vodonika vezan za atom člana unutar grupe zamenjen. Trebalo bi razumeti da izraz "supstituisan" uključuje implicitnu odredbu da takva supstitucija bude u skladu sa dozvoljenom valentnošću supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem (tj. onim koje ne prolazi spontano kroz transformaciju kao što je kao preuređivanje, ciklizacija ili eliminacija). U određenim primerima izvođenja, jedan atom može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom atoma. Pogodni supstituenti su ovde definisani za svaku supstituisanu ili izborno supstituisanu grupu.
[0038] Termin "prolekovi" se odnosi na prekursor jedinjenja Formule I koje posle primene prolazi kroz hemijsku konverziju metaboličkim postupcima pre nego što postanu aktivne farmakološke supstance. Ovde su opisani prolekovi jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, koji posle primene prolaze kroz hemijsku konverziju metaboličkim postupcima pre nego što postanu aktivne farmakološke supstance. Generalno, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja iz pronalaska, koji se in vivo lako pretvaraju u jedinjenje prema pronalasku.
[0039] Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu pripremiti u bilo kom čvrstom ili tečnom fizičkom obliku, na primer jedinjenje može biti u kristalnom obliku, u amorfnom obliku i imati bilo koju veličinu čestica. Pored toga, čestice jedinjenja mogu biti mikronizovane ili nanoizovane, ili mogu biti aglomerisane, granule čestica, prahovi, ulja, uljane suspenzije ili bilo koji drugi oblik čvrstih ili tečnih fizičkih oblika.
[0040] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na jedinjenja ili kompozicije koje su fiziološki podnošljive i koje tipično ne izazivaju alergijske ili slične neželjene reakcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na želudačne tegobe ili vrtoglavicu kada se primene na sisare.
[0041] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalne neželjene toksikološke efekte. Farmaceutski prihvatljive soli koje čine deo ovog otkrića uključuju soli izvedene iz neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, amonijum, supstituisane soli amonijuma, soli aluminijuma i slično; soli organskih baza kao što su N, N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, dicikloheksilamin, benzilamin, trialkilamin, tiamin, gvanidin, dietanolamin, α-feniletilamin, piperidin, morfolin, pirietilpiridin hidroksid, hidroksietilpiridin. Soli takođe uključuju soli aminokiselina kao što su glicin, alanin, cistin, cistein, lizin, arginin, fenilalanin, guanidin itd. Soli mogu uključivati kisele adicione soli gde je prikladno, a to su sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalogenidi, acetati, acetati maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, tozilati, benzoati, salicilati, hidroksinaftoati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati i slično.
[0042] Termini "Protein arginin metil transferaza" i "PRMT" imaju za cilj da se odnose na bilo koji od familije enzima koji prenose metil grupu na arginine histona ili proteina.
[0043] Termin "inhibitor protein arginin metil transferaze" ili "inhibitor protein arginin metil transferaze" se koristi za identifikaciju jedinjenja, koje je sposobno da stupi u interakciju sa protein arginin metil transferazom i inhibira njegovu aktivnost, tačnije njegovu enzimsku aktivnost. Inhibicija enzimske aktivnosti proteina arginin metil transferaze znači smanjenje sposobnosti proteina arginin metil transferaze za metilaciju argininskog ostatka histona ili drugih proteina.
[0044] Termin "inhibitor protein arginin metil transferaze-5" ili "inhibitor protein arginin metil transferaze-5 ili inhibitori PRMT5" se koristi za identifikaciju jedinjenja, koje je sposobno da stupi u interakciju sa protein arginin metil transferazom i inhibira njegovu aktivnost, naročito njegovu enzimsku aktivnost. Inhibiranje enzimske aktivnosti proteina arginin metil transferaze5 znači smanjenje sposobnosti proteina arginin metil transferaze-5 za simetričnu dimetilaciju argininskog ostatka histona ili drugih proteina.
Primeri izvođenja i aspekti koji se odnose na jedinjenja opšte formule I, Formule Ia ili Formule Ib, pri čemu opšte formule nisu u okviru ovog pronalaska:
[0045] Primeri izvođenja i aspekti koji se odnose na jedinjenja opšte Formule I, Formule Ia ili Formule Ib koja su otkrivena u nastavku nisu u okviru ovog pronalaska.
[0046] Ovo otkriće takođe obezbeđuje postupak za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti, uključujući kancer i infektivne bolesti, koji sadrži primenu na subjekta koji pati od proliferativnog poremećaja ili kancera terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I, Formule Ia, ili Formule Ib ili farmaceutske kompozicije, sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili ne-citotoksičnim agensima na subjekta kome je to potrebno.
[0047] Otkriće takođe obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenata uključujući primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, formule Ia ili formule Ib. Otkriće takođe obezbeđuje postupak za lečenje proliferativnih stanja ili kancera, koji sadrži primenu na subjekta koji pati od proliferativnih stanja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, u prisustvu ili odsustvu drugi klinički relevantni citotoksičnih agenasa ili necitotoksičnih agenasa kod kojih postoji potreba za tim.
[0048] Ovo otkriće obezbeđuje postupak lečenja poremećaja izazvanog, povezanog sa ili praćenog poremećajima ćelijske proliferacije i/ili angiogeneze i naknadnim metastazama, uključujući primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, formule Ia ili formule. Ib.
[0049] Otkriće obezbeđuje postupak lečenja kancera kod pacijenata uključujući primenu efikasne količine jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib. Kancer može biti ili hematološki malignitet ili solidni tumor. Hematološki malignitet je izabran iz grupe koja se sastoji od B-ćelijskog limfoma, T-ćelijskog limfoma i leukemije. U slučaju solidnih tumora, tumori su izabrani iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera pluća, kancera jajnika, kancera prostate, kancera glave, kancera vrata, kancera bubrega, kancera želuca, kancera debelog creva, kancera pankreasa i kancera mozga.
[0050] Kao što je gore diskutovano, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje proliferativnih bolesti. Proliferativne bolesti uključuju, na primer, tumorsku bolest i/ili metastaze. Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za lečenje proliferativne bolesti koja je otporna na tretman sa drugim hemoterapeuticima; ili tumor koji je otporan na lečenje drugim terapeuticima zbog rezistencije na više lekova.
[0051] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da uspore rast tumora, zaustave rast tumora ili dovedu do regresije tumora i da spreče formiranje tumorskih metastaza (uključujući mikrometastate) i rast metastaza (uključujući mikrometastate). Pored toga, mogu se koristiti u epidermalnoj hiperproliferaciji.
[0052] Jedinjenje formule I prema ovom pronalasku može se koristiti kao profilaktički ili terapeutski agens za kancer. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer dojke, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer jednjaka, kancer dvanaestopalačnog creva, kancer jezika, kancer ždrela, tumor mozga, neurinom, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, kancer jetre, kancer bubrega, kancer žučnih kanala, kancer tela materice, kancer grlića materice, kancer jajnika, kancer mokraćne bešike, kancer kože, hemangiom, maligni limfom, maligni melanom, kancer štitne žlezde, tumor kostiju, vaskularni fibrom, retinoblastom, kancer penisa, pedijatrijski solidni kancer, limfom, mijelom i leukemiju (uključujući, na primer, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija).
[0053] „Kombinovana terapija“ uključuje primenu predmetnih jedinjenja u dodatnoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali nisu ograničeni na, različiti antineoplastični agensi) i terapije koje nisu lekovi (kao što su, ali nisu ograničene na, operacija ili tretman zračenjem). Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno, koja će pojačati efekat jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja se mogu primenjivati istovremeno ili uzastopno sa drugom terapijom lekovima.
[0054] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak inhibicije aktivnosti PRMT5 koji sadrži primenu na pacijenta kome je potrebno lečenje, količine kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib i farmaceutski prihvatljivog nosača dovoljne da inhibira aktivnost PRMT5.
[0055] U jednom aspektu ovog primera izvođenja, otkriće obezbeđuje jedinjenje Formule I za upotrebu u inhibiciji PRMT5. U srodnom aspektu, otkriće obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, formule Ia ili formule Ib za proizvodnju leka za inhibiciju PRMT5.
[0056] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja i/ili prevencije neurodegenerativne bolesti ili poremećaja koji sadrži primenu na pacijenta kome je potrebno lečenje, terapeutski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I, Formule Ia ili formule Ib i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0057] U jednom aspektu ovog primera izvođenja, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji neurodegenerativnog poremećaja ili stanja. U povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I, formule Ia ili formule Ib za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju neurodegenerativnog poremećaja ili stanja.
[0058] U sledećem aspektu, jedinjenje se može primenjivati u kombinovanoj terapiji kombinovanjem jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib sa jednim ili više odvojenih agenasa, bez ograničenja na ciljna mesta kao što su DNK metiltransferaza, proteini toplotnog šoka (npr. HSP90), kinaze, epigenetske i druge matriksne metaloproteinaze.
[0059] U sledećem aspektu, predmetna jedinjenja mogu biti kombinovana sa antineoplastičnim agensima (npr. malim molekulima, citotoksičnim reagensima, necitotoksičnim reagensima, monoklonskim antitelima, antisens RNK i fuzionim proteinima) koji inhibiraju jedno ili više bioloških ciljnih mesta. Takva kombinacija može poboljšati terapijsku efikasnost u odnosu na efikasnost koju postiže bilo koji od agenasa sam i može sprečiti ili odložiti pojavu rezistentnih varijanti.
[0060] U sledećem aspektu, predmetna jedinjenja se mogu kombinovati sa imunokološkim lekovima bez ograničenja na PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 ili bilo koje druge lekove koji su uključeni u imunološku modulaciju.
[0061] Kao što je objašnjeno u odeljku o pozadini, enzimi PRMT5 igraju važnu ulogu u kanceru i drugim srodnim bolestima. Stoga, postoji potreba za inhibitorima PRMT5 za lečenje kancera i drugih bolesti ili stanja povezanih sa prekomernom ekspresijom PRMT5.
[0062] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule I, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima
u kojoj je A izabran od
ili
predstavlja izbornu jednostruku ili dvostruku vezu; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1 ili 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6aril, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C; R<8>je odsutan ili izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 člani zasisećni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu je 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od halogena, cijano ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0063] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule I, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima
A je
predstavlja izbornu jednostruku ili dvostruku vezu; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1 ili 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-
6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6aril, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>i R<11d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, cijano ili C1-6alkila; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0064] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule I, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
predstavlja izbornu jednostruku ili dvostruku vezu; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1 ili 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-
6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila, ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6aril, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-
6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0065] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule I, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
predstavlja izbornu jednostruku ili dvostruku vezu; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1 ili 2; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-
6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila i halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-
15heteroaril, ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SF5, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0066] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima
A je izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila, ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-
6alkil, C1-6haloalkil,C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, ili SO2Ra, pri čemu C5-6aril, i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C3-6cikloalkil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik,C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0067] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-5alkil, pri čemu C1-5alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila, ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih. halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0068] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izanran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, ili halogen; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od sledećih: N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0069] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, ili halogen; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-
15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, i pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0070] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A je izabran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila, ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, i pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0071] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>, i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0072] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 0; m je 0; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, oC1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0073] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 1; m je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0074] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0; m je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>je izabran od vodonika i C1-4alkila, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0075] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0; m je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0076] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0077] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksil, ili bromo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0078] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ia, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil i C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, hloro, ili bromo; R<7>je izabran od vodonika, ili C1-4alkila; R<12>je izabran od vodonika i C1-4alkila, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; Y<1>, Y<2>i Y<3>su nezavisno izabrani od sledećih: N ili CH; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C1-4alkenil, C1-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-
4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORai SO2Ra, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-6cikloalkil, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0079] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđena su jedinjenja formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima
pri čemu je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituiani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0080] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, mjihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1- 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>je izabran od vodonika ili C1-6alkila, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6aril, i pri čemu C5-
6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>i R<11d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-
15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-
15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0081] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0 ili 1; m je 0 -2; p je 1; o je 1- 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6aril, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-
6alkoksi ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0082] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0; m je 0 -2; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0083] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksil, ili halogen; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0084] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-6alkil; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-
6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-
6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rbi pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0085] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X je CH2, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, ili O; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednim ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbmi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0086] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-6alkil; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0087] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-5alkil, pri čemu C1-5alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-5alkil, ili halogen, pri čemu C1-5alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<9>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0088] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-5alkil, pri čemu C1-5alkil je izborno supstituisan sa hidroksil, ili halogen; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-5alkil, ili halogen, pri čemu C1-5alkil je izborno supstituisan sa hidroksilom, ili halogenom; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<9>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0089] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, ili halogen, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-
6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednim ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0090] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-
6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-
6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0091] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil, pri čemu je C1-4alkil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, ili halogen, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W je C; R<8>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, ili C1-6alkil; R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednim ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-
6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0092] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, ili hloro; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil ili halogen, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-
4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-4alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, ORa, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, OC(O)NRaRb, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0093] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili hidroksil; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, ili halogen, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-
6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O, ili S; W je izabran od N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril, ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabranih od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa groups izabrana od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-
6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0094] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, fluoro, ili hloro; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-4alkil, ili halogen, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: hidroksil, hloro, bromo, fluoro, ili jodo; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-
6haloalkil, ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>ili O ili S; W je C; R<8>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0095] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima je A izabran od
ili
; n je 0 ili 1; m je 0 ili 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, hidroksil, ili C1-4alkil; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6aril, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen ili hidroksil; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik; X i Y su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>ili O; Z je O; W je C; R<8>je vodonik; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0096] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0 ili 1; m je 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, hidroksil, ili C1-4alkil; R<7>je izabran od vodonika, ili C1-4alkila; R<11a>, R<11b>, R<11c>i R<11d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik; X je CR<10>; Y je izabran od CR<10>, ili O; Z je izabran od CR<10>, NR<10>ili O; W je C; R<8>je vodonik; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-
6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 510 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0097] U primeru izvođenja predmetnog otkrića, obezbeđeno je jedinjenje formule Ib, njihovi analozi, tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metaboliti i prolekovi, u kojima A je
; n je 0 ili 1; m je 1; p je 1; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, hidroksil, ili C1-4alkil; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, ili C1-4alkil, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen ili hidroksil; R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik; X je CR<10>; Y je izabran od CR<10>, ili O; Z je izabran od CR<10>, NR<10>ili O; W je C; R<8>je vodonik; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, okso, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S, ili O.
[0098] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule I ili njegovih analoga, tautomernih oblika, stereoizomera, geometrijskih izomera, polimorfa, hidrata, solvata, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutskih kompozicija, metabolita i prolekova kao što su ovde opisani, pri čemu postupak sadrži reagovanje jedinjenja formule II sa formulom III u prisustvu kuplujućeg reagensa i rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule I
[0099] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule I ili njegovih analoga, tautomernih oblika, stereoizomera, geometrijskih izomera, polimorfa, hidrata, solvata, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutskih kompozicija, metabolita i prolekova kao što su ovde opisani, pri čemu postupak sadrži reagovanje jedinjenja formule II sa formulom III u prisustvu kuplujućeg reagensa i rastvarača da bi se dobilo jedinjenje formule I, pri čemu X, Y i Z formule III su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C, p je 1 ili 2; o je 1 - 3; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa C1-6alkilom; n je 0-1; A formule II je izabran od
n je 0 - 1; m is0 - 2; R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa sledećim: hidroksil, halogen i njihove kombinacije; R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil ili halogen, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa sledećim: hidroksil, halogen i njihove kombinacije; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-
6haloalkil ili C1-6alkoksi; A formule I je izabran od
ili
predstavlja izbornu jednostruku ili dvostruku vezu; n je 0 ili 1; m je 0 - 2; p je 1 ili 2; o je 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila ili halogena; R<7>i R<12>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa C5-6arilom, i pri čemu C5-6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, hidroksil, ili cijano; R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil ili C1-6alkoksi; X, Y i Z su nezavisno izabrani od sledećih: CR<10>, NR<10>, O ili S; W i B su nezavisno izabrani od sledećih: N ili C; R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril ili C3-15heterociklil; i R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SC2Raili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0100] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je kuplujući reagens izabran iz grupe koja se sastoji od N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorida, hidroksibenzotriazola, anhidrida propan fosfonske kiseline i njihovih kombinacija.
[0101] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule I kao što je ovde opisano, pri čemu je rastvarač polarni aprotonski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od DMF, dioksana, acetonitrila, THF i njihovih kombinacija.
[0102] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0103] U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju kao što je ovde opisana, pri čemu je kompozicija u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, praška, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
[0104] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti, uključujući kancer i infektivne bolesti, koji se sastoji od davanja subjektu koji pati od proliferativnog poremećaja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule I, Formula Ia ili Formule Ib ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima za subjekta kome je to potrebno.
[0105] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti uključujući proliferativni poremećaj ili kancera; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima.
[0106] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule Ib, Formule la, Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, za lečenje i/ili prevenciju različitih bolesti uključujući proliferativni poremećaj ili kancer; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima kao što su karboplatin, bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid, doksorubicin, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat ciklofosfamid, 5-fluroruracil, imatinib, metotreksat, irinotekan, toptekan, vinblastin, etopozid, vinkristin, karmustin, paklitaksel, vorinostat, belinostat, panbinostat, romidepsin, hiadamid, entinostat, mocetininostat, afatinib, bosutinib, cetuksimab, enterctinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, rukslotinib, sorafeenib, sunitinib, vermurafenib, aksitinib, gefitinib, kobimetinib, karbozantinib, temozolomid, idarubicin, abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alopurinol, altretamin, anastrozol, asparaginaza, beksaroten, baricitinib, bleomicin, busulfan, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, natrijum, dasatinib, letrozol, tamoksifen, oksaliplatin, prokarbazin i zoleronat.
[0107] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje kancera kako je ovde opisan, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu kombinacije jedinjenja Formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima na subjekta kome je to potrebno.
[0108] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak lečenja kancera kao što je ovde opisan, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu kombinacije jedinjenja formule I ili farmaceutske kompozicije sa drugim klinički relevantnim agensima imunomodulatora na subjekta kome je to potrebno.
[0109] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak lečenja kancera kao što je ovde opisan, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu kombinacije jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib ili farmaceutske kompozicije sa drugim klinički relevantnim inhibitorima kontrolne tačke imuniteta. U sledećem primeru izvođenja ovog otkrića, inhibitori imunološke kontrolne tačke su izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećih: CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginaza, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1, PD-L2 i njihove kombinacije.
[0110] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak lečenja kancera kao što je ovde opisan, pri čemu pomenuti postupak sadrži primenu kombinacije jedinjenja Formule I, Formule Ia ili Formule Ib ili farmaceutske kompozicije sa drugim klinički relevantnim inhibitorima kontrolne tačke imuniteta kao što su nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, bms-986016, epacadostat, tremelimumab, inhibitori CD73 i inhibitori arginaze na subjekta kome je to potrebno.
[0111] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I ili farmaceutske kompozicije za lečenje stanja posredovanog preko PRMT5; lečenje i/ili prevenciju proliferativnog poremećaja ili kancera; ili lečenje kancera zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima.
[0112] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja posredovanog preko PRMT5 ili proliferativnog poremećaja ili kancera kao što je ovde opisan, pri čemu navedeni postupak sadrži primenu na subjekta koji pati od stanja posredovanog preko PRMT5 ili proliferativnog poremećaja ili kancera, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili farmaceutske kompozicije.
[0113] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu je A izabran od
[0114] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu n je 0 ili 1; m je 0-2; p je 1 ili 2; i o je 1-3.
[0115] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje formule Ia, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu, n je 0 ili 1; a m je 0-2.
[0116] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu, n je 0 ili 1; m je 0-2; a p je 1.
[0117] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I ili Formule Ia, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, njihove metabolite i prolekove R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksila ili C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila ili halogena.
[0118] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksila ili C1-6alkila, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila ili halogena; i R<5>i R<6>su nezavisno izabrani od vodonika, C1-6alkila, ili halogena, pri čemu C1-6alkil je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od hidroksila ili halogena.
[0119] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<7>je izabran od vodonika, ili C1-4alkila.
[0120] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu je R<12>odsutan ili je izabran od vodonika ili C1-4alkila, pri čemu C1-4alkil je izborno supstituisan sa C6arilom, i pri čemu C6aril je izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: C1-4alkil, C1-4alkoksi, halogen, hidroksil ili cijano.
[0121] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<11a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13a>, R<13b>, R<13c>, i R<13d>su nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, halogen, cijano, C1-6alkil, C1-6haloalkil, ili C1-6alkoksi.
[0122] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu su X, Y i Z nezavisno izabrani od CR<10>, NR<10>, O ili S.
[0123] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil, ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0124] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi jedinjenje formule Ia, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<10>je izabran od sledećeg: vodonik, halogen, hidroksil, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SF5, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, ili SO2Ra, pri čemu C5-6aril i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C3-6cikloalkil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik,C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil i C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0125] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu R<10>je izabran od sledećih: vodonik, halogen, hidroksil, okso, nitro, cijano, azido, nitrozo, amino, hidrazino, formil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C1-6alkilamino, COORa, C(O)Rb, C(S)Ra, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, NR<a>C(O)NRbRc, N(Ra)SORb, N(Ra)SO2Rb, NRaC(O)ORb, NRaRb, NRaC(S)NRbRc, NRaC(O)Rb, NRaC(S)Rb, SONRaRb, SO2NRaRb, OC(O)NRaRb, ORaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, ORa, RaNRbRc, RaORb, SRa, SORa, SO2Ra, ili 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-5 heteroatoma izabrana od sledećih: N, S ili O, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i 3-15 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten su izborno supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih od sledećih: halogen, hidroksil, cijano, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C(O)Rb, ili 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O, pri čemu 3-6 -člani zasićeni ili nezasićeni heterociklil ili heteroaril prsten je izborno supstituisan sa C(O)Rb, i pri čemu Ra, Rbi Rcsu nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heterociklil ili C3-15heteroaril, pri čemu C5-6aril, C3-6cikloalkil i C3-15heteroaril su izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabrana od sledećih: halogen, cijano, ili C1-6alkil; ili Rai Rbmogu biti uzeti zajedno tako da formiraju 5-10 -člani monocikličan ili bicikličan, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa 1-3 heteroatoma izabrana od N, S ili O.
[0126] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije, metabolite i prolekove, pri čemu je W izabran od N ili C.
[0127] U primeru izvođenja, predmetno otkriće se odnosi na jedinjenje Formule I, Formule Ia ili Formule Ib, njihove analoge, tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije i metabolite i prolekove, pri čemu je R<8>je odsutan ili je izabran od sledećih: vodonik, halogen, C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C1-4haloalkil, C3-6cikloalkil, C5-6aril, C3-15heteroaril i C3-
15heterociklil.
Primeri izvođenja i aspekti prema pronalasku za koji se traži zaštita:
[0128] U primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje, njegove tautomerne oblike, stereoizomere, geometrijske izomere, polimorfe, hidrate, solvate, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
N (3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 1),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 2),
N (2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksietil)-7-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 3),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 4),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 5),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 6)
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 7),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 8),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksiimidazo[1,2a]piridin-2-karboksamid (Primer 9),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 10),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 11),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 12),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 13),
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 14),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 15),
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 16),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 17),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 18),
(S)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 19),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 20),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 21),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 22),
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 23),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 24),
(S)-6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 25),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-26),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 27),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 28),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 29),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 30),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 31),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 32),
(S)-6-(5-hloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 33),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 34),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 35),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 36),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 37),
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 38),
(S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 39),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 40),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 41),
((S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 42),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 43),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 44),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 45),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 47),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 51),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 52),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 53),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 57),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 62),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 63),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 64),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 65),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 66),
(S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 69),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 70),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 71),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 72),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 73),
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 74),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 75,
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-78),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 79),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 81),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 82),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 85),
(S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 86),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 88),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 89),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 92),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 93),
(R)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 95), N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 96), N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 97),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 98),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 99),
N-(4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 100),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 102),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 103),
6-ciklopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 104),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 105),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 106),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107a) i (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107b) (Primeri 107a i 7b),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 108),
N-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksietil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 109),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 110),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 111),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 112),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 114),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 115),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 117),
(R)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (-Primer 118A),
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-119),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 120A),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (-(Primer 120B),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 121A),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 121B),
(S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 122),
(S)-6-cijano-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 123),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 125),
(S)-N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 128), (S)-N6-cikloheksil-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 130),
N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 134),
(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 138),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 139),
(S)-6-(cikloheksankarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 140),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 141),
(S)-6-(ciklopropanekarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 142),
(S)-6-(4-cijanobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 144),
6-(4-cijanobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 145),
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 146),
6-(ciklopentankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 150),
(S)-6-(azetidin-1-karbonil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)izoksazol-3-karboksamid (Primer 157),
6-(biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-karboksamid (Primer 160),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 165) i
(S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 166).
[0129] Jedinjenja prema pronalasku navedena iznad su specifična jedinjenja opšte formule I, formule Ia ili formule Ib.
[0130] Sledeći aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je gore opisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
[0131] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula, praha, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
[0132] Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje kao što je gore opisano, ili farmaceutska kompozicija kao što je gore opisana za upotrebu u lečenju stanja posredovanog preko PRMT5 izabranim od kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera jednjaka, kancera dvanaestopalačnog creva, kancera jezika, kancera ždrela, tumora na mozgu, neurinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jetre, kancera bubrega, kancera žučnih kanala, kancera tela materice, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera kože, hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, kancera štitne žlezde, tumora kostiju, vaskularnog fibroma, retinoblastoma, kancera penisa, pedijatrijskog solidnog kancera, limfoma, mijeloma i leukemije (uključujući, na primer, akutnu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija.
[0133] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje kao što je gore opisano ili na farmaceutsku kompoziciju kao što je gore opisana za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji različitih bolesti uključujući proliferativni poremećaj ili kancer; ili lečenje kancera i za lečenje stanja posredovanog preko PRMT5 zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima, pri čemu je bolest izabrana od kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera jednjaka, kancera dvanaestopalačnog creva, kancera jezika, kancera ždrela, tumora na mozgu, neurinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jetre, kancera bubrega, kancera žučnih kanala, kancera tela materice, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera kože, hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, kancera štitne žlezde, tumora kostiju, vaskularnog fibroma, retinoblastoma, kancera penisa, pedijatrijskog solidnog kancera, limfoma, mijeloma i leukemije (uključujući, na primer, akutnu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija.
PRIMERI
[0134] Kako se ovde koriste, simboli i konvencije koje se koriste u ovim postupcima, šemama i primerima su u skladu sa onima koji se koriste u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of the American Chemical Society ili Journal of Biological Chemistry. Standardne jednoslovne ili troslovne skraćenice se generalno koriste za označavanje aminokiselinskih ostataka, za koje se pretpostavlja da su u L-konfiguraciji osim ako nije drugačije naznačeno. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi početni materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Konkretno, sledeće skraćenice se mogu koristiti u primerima i u celoj specifikaciji:
Skraćenice:
[0135]
BSA Goveđi serum albumin;
DCE 1,2-dihloretan;
DCM dihlorometan;
DME 1,2-dimetoksietan;
DMF Dimetil formamid;
Hunigova baza N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamin;
Dioksan 1,4-Dioksan;
DMSO dimetilsulfoksid;
DTT Ditiotreitol;
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid;
HPLC tečna hromatografija visokog pritiska;
HOBT Hidrokibenzotriazol;
LiOH.H2O Litijum hidroksid monohidrat;
NMR Nuklearna magnetna rezonanca;
DCM kompleks [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II). dihlorometanski kompleks;
tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0); (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat);
RT Sobna temperatura;
TCEP (tris(2-karboksietil)fosfin);
TLC Tankoslojna hromatografija;
TMS tetrametil silan;
T3P anhidrid propan fosfonske kiseline;
TFA trifluorosirćetna kiselina; i
THF tetrahidrofuran.
[0136] Sledeći primeri daju detalje o sintezi, aktivnostima i primeni jedinjenja prema ovom pronalasku. Treba razumeti da je sledeće samo reprezentativno i da otkrivanje nije ograničeno detaljima navedenim u ovim primerima.
[0137] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti napravljena različitim postupcima, uključujući standardnu hemiju. Svaka prethodno definisana promenljiva će i dalje imati prethodno definisano značenje osim ako nije drugačije naznačeno. Ilustrativni opšti sintetički postupci su dati u sledećim šemama i mogu se lako prilagoditi za dobijanje drugih jedinjenja prema pronalasku.
[0138] Takođe je obezbeđen postupak kao što je prikazan u sledećoj Šemi-1, za dobijanje jedinjenja Formule I, gde su sve grupe kao što su ranije definisane.
Primer 1
Opšti postupak za sintezu jedinjenja formule I
[0139]
[0140] Navedeni postupak za dobijanje jedinjenja Formule I sadrži: (a) Reagovanje jedinjenja Formule II sa jedinjenjima Formule III u prisustvu reagensa za kuplovanje kao što je EDCI.HCl, HOBT, T3P i slično u rastvaračima kao što su polarni aprotični rastvarači kao što su DMF, dioksan i slično daje jedinjenje Formule I.
[0141] Jedinjenja formule I kada su izotopski obeležena mogu se sintetisati korišćenjem opšteg protokola datog u Šemi 1 korišćenjem odgovarajućih izotopski obeleženih početnih materijala.
Opšta razmatranja i analitički postupci:
[0142] Jedinjenja korišćena u reakcionim postupcima, ako nije drugačije pomenuto, bila su komercijalno dostupna i kupljena od Aldrich. NMR podaci su dobijeni na Varian 400 MHz spektrometru. Sva jedinjenja su okarakterisana sa<1>H NMR, HPLC i masenom spektrometrijom (LCMS (ES)), tečna hromatografija-masena spektrometrija). Sva<1>H hemijska pomeranja su prijavljena u delovima na milion (ppm) i merena su u odnosu na TMS ili rezidualni deuterisani DMSO kao rastvarač. LCMS (ES) merenja su obavljena na Agilent i Waters masenim spektrometrima. Prinosi datih jedinjenja odnose se na izolovana jedinjenja.
[0143] Primeri dati u nastavku dati su samo kao ilustracija i stoga ih ne treba tumačiti kao ograničavanje obima otkrivanja.
Opšti postupak za sintezu intermedijera
Sinteza 1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (I-1)
[0144]
Korak-1: Priprema 2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)izoindolin-1,3-diona (A3)
[0145]
[0146] U mešanu suspenziju jedinjenja 2-(oksiran-2-il-metil) izoindolin-1,3-diona (A2, 20.0 g, 98.0 mmol) u etanolu (200 mL) dodat je 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin (A1, 13.1 g, 98.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 16 h i hlađena do sobne temperature. Rastvarač je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod A3 (32.8 g) koji je korišćen u datom stanju za sledeći korak. MS (ESI) m/z = 337.2 [M+H]<+>.
Korak- 2: Priprema 1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (I-1)
[0147]
[0148] U mešani rastvor sirovog jedinjenja 2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2 hidroksipropil)izoindolin-1,3-diona (A3, 32.8 g, 97 mmol) u etanolu 200 mL dodat je hidrazin hidrat (24 mL, 488 mmol). Dodato je još 800 mL etanola. Reakciona smeša je mešana na 23-25°C do nestanka početnog materijala. Rastvarač je filtriran i ostatak je ispran dihlorometanom (DCM). Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je sipan u DCM i dodata je minimalna količina vode (~50mL). Organski i vodeni slojevi su razdvojeni. DCM sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje 1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol I-1 kao žuta sirupasta tečnost. Prinos: 24.4 g (90%).MS (ESI) m/z = 207.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (I-2)
[0149]
Korak-1: Priprema (R)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (A4)
[0150]
[0151] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidrohinolina (A1,1 g, 7.5 mmol) u THF (10 mL) na 0°C dodat je KF (0.87 g, 15 mmol). Posle 1 h dodat je (S)-oksiran-2il-metil-3-nitro benzensulfonat (A3, 2.2 g, 8.49 mmol) i dobijeni rastvor je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i isprana sa THF. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje A4 (1g) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 190.2 [M+H]<+>.
Korak-2: Priprema (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (I-2)
[0152]
[0153] U rastvor sirovog (R)-2-(Oksiran-2-il metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (A4, 1g, 4.85 mmol) u etanolu (20 mL) na -78°C je lagano barbotiran amonijak u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je hermetički zatvorena i zagrevana na 80°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod I-2 (1g, čistoća 80 %) je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 207.2 [M+H]<+>.
Sinteza 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino) propan-2-ola (I-3)
[0154]
Korak 1: Priprema 2-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)izoindolin-1,3-diona (B3)
[0155] U mešani rastvor N-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-amina (A4, 7.1 g, 28.4 mmol) u EtOH (60 mL) dodat je 2-(oksiran-2-ilmetil)-1H-inden-1,3(2H)-dion (A2, 5.7 g, 28.4 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 16 h na 80°C. Rastvarač je isparavan da bi se dobio proizvod B3 kao braon tečnost (10.1 g, 78 %). MS (ESI) m/z= 457.2 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino) propan-2-ola (I-3)
[0156] U mešani rastvor 2-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)izoindolin-1,3-diona (B3, 11 g, 2.41 mmol) u EtOH dodat je hidrazin hidrat (50 mL, 6.03 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u smeši etil acetata/H2O. Organski sloj je razdvojen i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio žuti uljani proizvod I-3 (5.6 g, 65%). MS (ESI) m/z= 327.1 [M+H]<+>.
Sinteza terc-butil (4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)karbamata (I-4)
[0157]
Korak 1: Priprema (terc-butoksikarbonil)homoserina (A8)
[0158]
[0159] U rastvor DL-homoserina (A7, 12.12 g, 101.89 mmol) u 1N NaOH (111 mL) i EtOH (97 mL) dodat je rastvor Boc anhidrida (24.43 g, 112 mmol) u THF (97 mL) tokom 15 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Smeša je zatim isprana etrom (3×200 mL), zakiseljena sa 1N HCl do pH 2 i ekstrahovana sa etil acetatom (6×250 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (250 mL), sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Da bi se dobilo 5.9 g A8 kao bezbojna tečnost. MS (ESI) m/z= 218.9 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema (terc-butoksikarbonil)homoserinedicikloheksil amin kompleksa (A10)
[0160]
[0161] U rastvor (terc-butoksikarbonil)homoserina (A8, 5.9 g, 26.9 mmol) u EtOH (41 mL) ukapavanjem je dodat dicikloheksilamin (A9, 5.82 mL, 29.3 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 12 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Bela čvrsta supstanca je sušena pod visokim vakuumom i zatim triturisana sa etrom (1000 mL). Fini beli prah je sakupljen filtracijom, ispran etrom i sušen pod visokim vakuumom. (6.37 g, 59% Prinos). Sirovi materijal A10 je kao takav korišćen za sledeći korak.
Korak 3: Priprema Metil (terc-butoksikarbonil)homoserinata (A11)
[0162]
[0163] U suspenziju kompleksa (terc-butoksikarbonil) homoserindicikloheksil amina (A10, 6.37 g, 15.9 mmol) u DMF (52 mL) dodat je jodometan (1.18 mL, 19.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Bistri rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (200 mL) i ekstrahovan etil acetatom (2 × 100 mL) i mešan 2 h pre nego što su slojevi razdvojeni. Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (250 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heksanom da bi se dobio metil (terc-butoksikarbonil) homoserinat A11 kao bezbojno ulje (2 g, 54% prinos). Sirovi materijal je kao takav uzet za sledeći korak.
Korak 4: Priprema metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butanoata (A12)
[0164]
[0165] U rastvor metil (terc-butoksikarbonil) homoserinata (A11, 0.2 g, 0.86 mmol) u suvom dihlorometanu (5 mL), dodat je diizopropil etil amin (0.75 mL, 4.2 mmol) i ohlađen do -60°C, triflični anhidrid (0.21 mL, 1,28 mmol) je dodat u reakcionu smešu polako i ostavljen je da se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem silika gela eluiranjem sa etil acetatom/heksanom da bi se dobio metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butanoat A11 kao bezbojna tečnost (0.18 g, 60%). MS (ESI) m/z = 349.2 [M+H]<+>.
Korak 5: Priprema terc-butil (4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)karbamata (A13)
[0166]
[0167] Rastvor metil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butanoat metil estra (A12, 0.18 g, 0.51 mmol) u 7 mL THF je ohlađen do 0°C u ledenom kupatilu. (1.29 mL, 1.29 mmol) 1M rastvora LiBH4u THF je zatim dodat odjednom. Ledeno kupatilo je uklonjeno 2 min. kasnije. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 22 h. Reakciona smeša je ugašena zas. rastvorom NH4, zatim je pažljivo dodat rastvor Cl zbog rezultujućeg oslobađanja vodonika. Kada je efervescencija prestala, dobijena smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom, a zatim sa dodatnim (3 × 20 mL) dihlorometanom. Organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, a zatim filtrirani i koncentrovani. Prečišćeni hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata/heksana da se dobije A13 kao bezbojna tečnost (0.14 g, 84.8%). MS (ESI) m/z = 321.2 [M+H]<+>.
Korak 6: Priprema TFA soli 2-amino-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butan-1-ola (I-4)
[0169] U rastvor terc-butil (4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)karbamata (A13, 0.14 g, 0.43 mmol) u DCM (5 mL), ohlađenom na 0°C, dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi materijal I-4 je kao takav korišćen za sledeći korak. MS (ESI) m/z =221.1 [M+H]<+>.
Sinteza (S)-1-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ola (I-5)
[0170]
Korak 1: (S)-1-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I5)
[0171] U mešani rastvor (S)-2-(oksiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (B2, 1.0 g, 5.28 mmol) u EtOH (10 mL) i metilamina (2.0 M rastvor THF) (3.96 mL, 7.92 mmol) su dodavani ukapavanjem na sobnoj temperaturi i reakcija je mešana 16 h na 80°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol I-5 kao svetlo žuta tečnost. Prinos: 1.0 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 221.16 [M+H]<+>
Sinteza etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6)
[0172]
[0173] U mešani rastvor 5-bromopiridin-2-amina (A14, 10 g, 57.8 mmol) u 1,4-dioksanu (120 mL) je dodat etil 3-bromo piruvat (A15, 10.83 mL, 86.71 mmol), a zatim NaHCOs (9.71 g, 115.6 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 100°C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je ispran smešom etil acetata/vode 2:1 (3 x 75 mL) i kombinovani organski sloj je koncentrovan. Prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata/heksana da se dobije I6 kao crno-braon čvrsta supstanca (15.3 g, 98%). MS (ESI) m/z =271 [M+H]<+>.
[0174] Dalje, sledeći intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola ilustrovanog za I-6.
Sinteza etil 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-17)
[0175]
[0176] U rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6, 2 g, 7.43 mmol) u 1,2-DME (50 mL) je dodata (4-fluorofenil)borna kiselina (A16, 1.56 g, 11.15 mmol), nakon čega sledi dodavanje Na2CO3(2.34 g, 22.29 mmol) rastvorenog u H2O (12 mL). Reakciona smeša je pročišćena sa gasovitim N2tokom 20 min, nakon čega je dodat Pd(dppf)Cl2DCM (0.54 g, 0.743 mmol). Dalje je prečišćen sa gasom N2još 10 minuta i mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i ekstrahovana smešom etil acetata/vode. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata/heksana da se dobije I-17 kao crno-braon čvrsti proizvod (2.0 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285.1 [M+H]<+>.
[0177] Sledeći intermedijeri su sintetisani korišćenjem protokola koji je ilustrovan za I-17.
Sinteza etil 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata I-28
[0178]
Korak 1: etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-27)
[0179]
[0180] Mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6, 4.0 g, 14.86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (A17, 6.42 g, 25.27 mmol) i KOAc (2.47 g, 25.27 mmol) u dioksanu (100 mL) je degaziran argonom tokom 30 minuta.
Zatim je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0.761 g, 1.04 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je ispran sa 30% dietil etrom u heksanu i koncentrovan filtrat da bi se dobio etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-a] piridin-2-karboksilat I-27 kao braon gumasta tečnost. Prinos: 7.8 g LC-MS(ES) m/z = 235.09 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-28)
[0181]
[0182] Mešani rastvor 5-bromo-2-metilpirimidina (A18, 0.5 g 2.8 mmol), etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-26, 1.55 g, 4.9 mmol) i natrijum karbonata (0.612 g, 5.7 mmol) u dioksanu:vodi (4:1) 15 mL je degaziran argonom tokom 20 minuta. Zatim je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0,126 g, 0,17 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa 20% MeOH u DCM (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen combiflash korišćenjem 3% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-28 kao tamna čvrsta supstanca. Prinos: 0.64 g (78%) LC-MS (ES) m/z = 283.3 [M+H]<+>.
[0183] Sledeći intermedijeri su sintetisani korišćenjem protokola koji je ilustrovan za I28.
Intermedijer Struktura LC/MS_m/z_ [M+H]<+>
Sinteza (S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1, 2-a]piridin-2-karboksamida (I-37)
Korak 1: Priprema etil 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-36)
[0185] Rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6, 3 g, 11.15 mmol), cezijum karbonata (7.3 g, 25.09 mmol) i jedinjenja borne kiseline A19 (4.92 g, 16.72 mmol) u DMF (60 mL) je prečišćen gasom argonom tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, tetrakis (0.427 g, 0.55 mmol) je dodat u reakcionu smešu i prečišćen argonom još 10 min. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100°C tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić i filtrat je razblažen ledeno hladnom vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je zatim ispran ledeno hladnom vodom (2x50 mL) i fiziološkim rastvorom. Konačno, organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa 70% etil acetata/heksanom kao eluentom da bi se dobilo jedinjenje I-36 kao bela čvrsta supstanca (0.9 g, 32%). MS (ESI) m/z = 256.9 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema etil 6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-37)
[0186] U rastvor etil 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I28, 0.75 g, 2.9 mmol) u DMF (6 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (0.13 g, 3.4 mmol) u inertnoj atmosferi. U reakcionu smešu je dodat etil jodid (A20, 0.28 mL, 3.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 12 h, zatim ugašena ledom i ekstrahovana etil acetatom/ledenom vodom, a zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata/heksana da bi se dobilo I-37 braon čvrsti proizvod (0.35 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285.3 [M+H]<+>.
[0187] Sledeći intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola koji je ilustrovan za I-37. Za intermedijere I-39 do I-41 cikloalkil tozilati su korišćeni umesto cikloalkil bromida.
Sinteza etil 7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-42)
[0188]
Korak 1: Priprema 4-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (A23)
[0189] U mešani rastvor 4-bromopiridin-2-amina (A21, 3 g, 17.4 mmol) u 1,2-DME (80 mL) i (4-fluorofenil)bornoj kiselini (A22, 3.0 g, 20.9 mmol) je dodat Na2CO3(3.7 g, 34.90 mmol) rastvoren u H2O (30 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2u trajanju od 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat Pd(PPh3)4i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2u trajanju od 10 min, a zatim mešan 1 h na 80-85°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni koristeći 30% etil acetat/heksan kao eluent da bi se dobio naslovni proizvod A23 kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g, 76 %). MS (ESI) m/z = 189.1 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema etil 7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-42)
[0190] U mešani rastvor 4-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (B9, 2.5 g, 13.2 mmol) u 1,2-DME (30 mL) je dodat etil 3-bromo piruvat (A8, 3.4 mL, 26.5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Uočen je beli talog koji je filtriran. Talog je ispran dietiletrom (10 mL × 2). Čvrsta supstanca je uzeta u EtOH i zagrevana 4 h na 70-75 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana da bi se uklonio etanol. Sirovo I-42 je bilo braon ulje i korišćeno je za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (2.0 g). MS (ESI) m/z =285.1 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-43)
[0191]
Korak 1: etil(Z)-6-(N'-hidroksikarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A24)
[0192] U suspenziju etil 6-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I9, 0.3 g, 1.39 mmol) u izopropanolu (25 mL) su dodati trietilamin (1.35 mL, 9.76 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (0.579 g, 8.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Rastvarač je isparavan, i sirovi ostatak je razblažen rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova B10 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.13 g, 37.5 %). MS (ESI) m/z =249 (M+H)<+>.
Korak 2: etil 6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksilat (I-43)
[0193] Suspenzija etil (Z)-6-(N'-hidroksikarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata B10 (0.1 g, 0.402 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (A16, 3 mL) je mešana na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak i prečišćena hromatografijom na koloni korišćenjem 3% smeše metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova I-43 kao uljasta masa (0.091 g, 83 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz,ppm) δ 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50-4.45 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 273.1 (M+H)<+>.
[0194] Sledeći intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola koji je ilustrovan za I-43.
Sinteza etil 6-izopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-48)
[0195]
[0196] U rastvor etil 6-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-22, 1.0 g, 4.35 mmol), PtO2u metanolu (30 mL) u autoklavu, reakcioni sud je pod pritiskom sa H2i zatim mešan 16 h na sobnoj temperaturi i filtriran preko prekrivenog celita. Filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio I-48 kao braon gumasta tečnost (0.065 g, 6.5%). MS (ESI) m/z = 233.1 [M+H]<+>.
Etil 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-49)
[0197]
[0198] U mešani rastvor etil 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I14, 0.40 g, 1.46 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat Pd/C (0.08 g, 0.471 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi 4 h. Po završetku reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran n-pentanom i osušen da bi se dobio etil 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-49 kao bledo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.30 g (75%) LC-MS (ES) m/z: 274.74 [M+H]<+>.
Etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-50)
[0199]
Korak-1: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A26)
[0200] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6, 0.50 g, 1.85 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilatu (A25, 0.86 g, 2.78 mmol) je dodat Na2CO3(0.59 g, 5.57 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2u trajanju od 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom PdCl2(dppf).DCM (0.15 g, 0.185 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2u trajanju od 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A26 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.50 g (72%) LC-MS (ES) m/z: 372.06 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A27)
[0201] U mešani rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A26, 0.35 g, 0.942 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je Pd/C (0.05 g, 0.471 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi 4 h. Po završetku reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran n-pentanom i osušen da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat B12 kao bledo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.27 g (77%) LC-MS (ES) m/z: 374.74 [M+H]<+>.
Korak 3: etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A27)
[0202] U rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A26, 0.25 g, 0.669 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C je dodata TFA (2.5 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Nakon završetka reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i isprana etrom i osušena da bi se dobilo jedinjenje etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A27 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.25 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 274.03 [M+H]<+>.
Korak 4: etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-50)
[0203] U rastvor etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A27, 0.250 g, 0.914 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C je dodat TEA (0.31 mL, 2.28 mmol) i acetil hlorid (0.10 mL, 1.37 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcija je razblažena sa DCM i isprana vodom, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin -2-karboksilat I-50 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.21 g (98%) LC-MS (ES) m/z: 316.12 [M+H]<+>.
Etil 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-51)
[0204]
Korak 1: etil 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A29)
[0205] U mešani rastvor etil 6-jodoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A28, 3.0 g, 9.49 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) dodat je etiniltrimetilsilan (2.02 ml, 14.23 mmol), trietilamin (6.31 mL, 47.45 mmol), zatim CuI (9.03 g, 64.74 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.66 g, 0.949 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcije, smeša je filtrirana kroz celit sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je razblažen vodom, organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio etil 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A29 željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (2.2 g, 81%) LC-MS m/z: 286.99 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A30)
[0206] U mešani rastvor etil 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A29, 2.20 g, 7.68 mmol) u THF (20 mL) je dodat tetra butil amonijum fluorid (4.44 mL, 15.36 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje etil 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A30 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 1.2 g (83%) LC-MS (ES) m/z: 214.99 [M+H]<+>.
Korak 3: etil 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-51)
[0207] U rastvor 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A30, 1 g, 4.66 mmol) u EtOH:H2O (1:1) (15 mL) je dodat NaN3(0.36, 5.60 mmol), CuI (0.08, 0.466 mmol) i jodometan (0.46 mL, 4.67 mmol). Dobijeni rastvor je mešan u mikrotalasnom reaktoru 1 h. Po završetku reakcija je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni 5.0% MeOH u DCM kao eluentu da bi se dobio etil 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2 -karboksilat I-51 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.30 g (18%) LC-MS (ES) m/z: 271.22 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-52)
[0208]
[0209] U rastvor etil 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A30, 1.0 g, 4.66 mmol) u EtOH:H2O (1:1) (15 mL) je dodat NaN3(0.36 g, 5.60 mmol), CuI (0.08 g, 0.466 mmol) i 2-jodopropan (0.46 mL, 4.67 mmol) i dobijeni rastvor je mešan u mikrotalasnom reaktoru 1 h. Po završetku reakcije razblažena je sa DCM i isprana vodom, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-60% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje etil 6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-52 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.30 g (18%) LC-MS (ES) m/z: 271.22 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(metilkarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-53)
[0210]
Korak 1; 6-amino-N-metilnikotinamid (A32)
[0211] U rastvor 6-aminonikotinske kiseline (A31, 1.0 g, 7.24 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (3.89 mL, 21.73 mmol), a zatim HATU (4.1 g, 10.86 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 min, a zatim je dodavan metil amin (2.0 M u THF) (5.43 mL, 10.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio 6-1 mino-N-metilnikotinamid B18 kao bela čvrsta supstanca, Prinos: 0.12 g (13%) LC-MS (ES) m/z: 150.12 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(metilkarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-53)
[0212] U mešani rastvor 6-amino-N-metilnikotinamida (A31, 0.9 g, 5.96 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je etil 3-bromo piruvat (A15, 1.12 mL, 8.94 mmol), a zatim je dodat NaHCOs (1.0 g, 11.92 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 100 °C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vodom i ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-(metilkarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-53 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.7 g, (50%). LC-MS m/z: 246.12 [M-H]-.
Sinteza etil 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-54)
Korak 1: etil 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A34)
[0214] U mešani rastvor 5-nitropiridin-2-amina (A33, 4.50 g, 3237 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je dodat etil 3-bromo piruvat (A15, 6.31 mL, 4856 mmol), a zatim NaHCOs (543 g, 64.74 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 100°C i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je trituriran sa vodom i ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A34 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 7.30 g, (96%). LC-MS m/z: 236.23 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A35)
[0215] U mešani rastvor etil 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A34, 7.30 g, 31.73 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat Pd/C (1.6 g, 15.86 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi 4 h. Po završetku reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobilo jedinjenje etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat A35 kao zelena čvrsta supstanca. Prinos: 4.50 g (70%) LC-MS (ES) m/z: 205.99 [M+H]<+>.
Korak-3: etil 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-54)
[0216] U rastvor etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A35, 0.50 g, 2.43 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C dodat je TEA (1.01 mL, 7.31 mmol) i dodat je acetil hlorid (0.26 mL, 3.65 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcije razblažen sa DCM i ispran vodom, organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje etil 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-55 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.40 g (66%) LC-MS (ES) m/z: 248.11 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-55)
[0217]
[0218] U mešani rastvor 6-aminopiridin-3-sulfonamida (A36, 0.80 g, 4.62 mmol) i NaHCO3(0.776 g, 9.24 mmol) u 1,4-dioksanu, dodat je etil 3-bromo-2-oksopropanoat (2, 0.87 mL, 6.93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-55) kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.61 g (49%) LC-MS (ES) m/z = 270.08 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-56)
[0219]
Sinteza etil 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-56)
[0220] U rastvor etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A35, 1.0 g, 4.87 mmol) u piridinu (10 mL) dodat je metan sulfonil hlorid (0.37 mL, 4.87 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Po završetku reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM i ispran vodom i sušen sa anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio etil 6(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-56 kao svetlo zelena čvrsta supstanca. Prinos: 0.70 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 284.08 [M+H]<+>.
Sinteza metil 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilata (I-57 & I-58)
[0221]
Korak 1: 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina (A37 i A38)
[0222] U mešani rastvor 5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (A36, 4.5 g, 27.60 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) dodata je 3-bromo-2-oksopropanska kiselina (A156, 87 g, 41.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Po završetku reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa etil acetatom i sušen da bi se dobila 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina A37 i A38 kao tamno braon smeša Prinos: 7.0 g, (sirov). LC-MS m/z: 229.96 [M-H]-.
Korak 2: metil 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat (I-57 i I-58)
[0223] U mešani rastvor smeše A37 i A38 (3, 4.5 g, 19.4 mmol) u metanolu (100 mL) je dodat H2SO4(10 mL) i reakciona smeša je mešana na temperaturi od 80°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je bazifikovan sa zasićenim NaHCO3do pH 8 do 9 i vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio metil 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat I-57 i I-58 kao roze čvrsta supstanca Prinos: 0.5 g, (10%). LC-MS m/z: 245.97 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilata (I-59)
[0224]
Korak 1: etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat (A40)
[0225] U mešani rastvor 5-bromopirimidin-2-amina (A39, 1.0 g, 5.74 mmol) u DMF (20 mL) dodat je etil 3-bromo piruvat (A15, 0.86 mL, 6.89 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temp. i zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vodom i ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat A40 kao svetlo braon čvrsta supstanca. Prinos: 1.50 g, (87%). LC-MS m/z: 268.20 [M-H]-.
Korak 2: etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat (I-59)
[0226] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilata (A40, 0.5 g, 1.85 mmol) u 1,4-dioksanu (300 mL) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilatu (A41, 0.57 g, 2.78 mmol) je dodat Na2CO3(0.58 g, 5.57 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat Pd(PPh3)4(0.21 g, 0.185 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-59 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.4 g (86%) LC-MS (ES) m/z: 272.31 [M+H]<+>.
Sinteza (6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilne kiseline (I61))
[0227]
Korak 1: 1-metil-4-(tributilstanil)piridin-2(1H)-on (A43)
[0228] U mešani rastvor 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A-42, 7.0 g, 37.23 mmol) u 1,4-dioksanu (140 mL) i Bis(tributildikalaju) (28.72 mL, 55.85 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (2.71 g, 3.72 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio 1-metil-4-(tributilstanil)piridin-2(1H)-on A43 kao crna tečnost. Prinos: 8.0 g (53%) LC-MS (ES) m/z: 400.17 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilat (I-60)
[0229] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilata (A40, 1.0 g, 3.70 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i 1-metil-4-(tributilstanil)piridin-2(1H)-onu (A43, 2.20 g, 5.55 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid PdCl2(PPh3)2(0.25 g, 0.372 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2u trajanju od 10 min i zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluent da bi se dobio etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4il)imidazo[1,2-a] pirimidin-2-karboksilat I-141 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.45 g (63%) LC-MS (ES) m/z: 299.20 [M+H]<+>.
Korak-3: (6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina (I61)
[0230] U mešani rastvor etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilata (I-60, 0.45 g, 1.51 mmol) u 1,2 dihloretanu (10 mL) dodat je trimetil kalaj hidroksid Me3SnOH (0.81 g, 4.53 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16h. Po završetku reakcija je isprana zasićenim rastvorom KF i organski rastvarač je sušen sa Na2SO4, filtriran i isparavan i sirovi proizvod je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4 i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1, 2-a]pirimidin-2-karboksilna kiselina I-61 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.45 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 271.09 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-62)
[0231]
Korak 1: etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (A45)
[0232] U mešani rastvor 5-bromopirazin-2-amina (A44, 2.0 g, 11.49 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) dodat je etil 3-bromo piruvat (A15, 2.16 mL, 17.24 mmol), a zatim je dodat NaHCO3(1.93 g, 22.98 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 100°C. Po završetku reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vodom i ispran sa npentanom i sušen da bi se dobio etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat A45 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 2.20 g, (71%). LC- MS m/z: 270.05 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I-62)
[0233] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A45, 1 g, 3.70 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i DMF (1 mL) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il )-1H-pirazolu (A41, 1.15 g, 5.55 mmol) je dodat Na2CO3(1.17 g, 11.10 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.27 g, 0.37 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-62 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.70 g (70%) LC-MS (ES) m/z: 272.26 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-63)
[0234]
Korak 1: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on (B27)
[0235] U mešani rastvor 4-boraneil-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A42, 5.0 g, 41.33 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2) -dioksaborolan) (15.74 g, 62.00 mmol) je dodat KOAc (8.10 g, 82.66 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2u trajanju od 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (3.02 g, 4.13 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on A46 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 8.0 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 154.18 [M+H]<+>(odgovarajuća boronska kiselina).
Korak 2: etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I-63)
[0236] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A45, 0.60 g, 2.22 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-onu (A46, 1.04 g, 4.44 mmol) je dodat Na2CO3(0.705 g, 6.66 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.16 g, 0.22 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirazin-2-karboksilat I-63 kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.50 g (45%) LC-MS (ES) m/z: 299.16 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-64)
[0237]
Korak 1: 1-metil-5-(tributilstanil)piridin-2(1H)-on (A48)
[0238] U mešani rastvor 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A47, 1.0 g, 5.37 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i tributildikalaju (2, 4.0 mL, 8.06 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.39 g, 0.537 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 16 h na 100°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-5% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio 1-metil-5-(tributilstanil)piridin-2(1H)-on A48 kao bezbojna tečnost. Prinos: 0.90 g (42%) LC-MS (ES) m/z: 400.16 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I64)
[0239] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A45, 1.0 g, 3.70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) i 1-metil-5-(tributilstanil)piridin-2(1H)-onu (A48, 2.21 g, 5.55 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat bis(trifenilfosfin)dihloropaladijum(II) PdCl2(PPh3)2(0.23 g, 0.37 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min i zatim mešan 6 h na 100°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-5% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a] pirazin-2-karboksilat I-64 kao braon čvrsta supstanca, Prinos: 0.19 g (18%) LC-MS (ES) m/z: 299.16 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (I-67)
[0240]
Korak 1: etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (A50)
[0241] U mešani rastvor 6-hloropiridazin-3-amina (A49, 2.0 g, 15.43 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) je dodat etil 3-bromo piruvat (A15, 2.32 mL, 18.51 mmol), a zatim NaHCO3(1.94 g, 23.14 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 h na 100°C. Po završetku reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vodom i ispran sa npentanom i sušen da bi se dobio etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat 3 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 2.20 g, (64%). LC- MS m/z: 226.05 [M+H]<+>.
Korak-2: etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (I-67)
[0242] U mešani rastvor etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A50, 1 g, 4.43 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i DMF (1 mL) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolu (A41, 1.38 g, 6.64 mmol) je dodat Na2CO3(1.40 g, 13.29 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.32 g, 0.44 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat I-67 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.70 g (59%) LC-MS (ES) m/z: 272.26 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (I-68)
[0243]
Korak 2: etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (I-68)
[0244] U rastvor etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A50, 1 g, 4.43 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je dodat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on (A48, 2.08 g, 8.86 mmol), Na2CO3(1.16 g, 13.29 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom PdCl2(dppf).DCM (0.15 g, 0.185 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% MeOH-DCM kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazin-2-karboksilat 5 kao bela čvrsta supstanca Prinos: 0.32 g, (18%). LC-MS (ES) m/z: 299.16 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (I-69)
[0245]
Korak 1: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (A51)
[0246] U mešani rastvor etil 6-hloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A50, 1.5 g, 6.64 mmol) u 1,2-dimetoksi etanu (30 mL) i H2O (6 mL) je dodat terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1, 3.08 g, 9.97 mmol) i Na2CO3(2.11 g, 19.94 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom PdCl2(dppf).DCM (0.54 g, 0.664 mmol), a dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% MeOH u DCM kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1, 2-b]piridazin-2-karboksilat A51 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 2.0 g (81%). LC-MS m/z: 370.98 [M-H]-.
Korak 2: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (A52)
[0247] U mešani rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A51, 1.0 g, 2.68 mmol) u MeOH je dodat 10% Pd/C (0,20 g) i dobijeni rastvor je mešan pod atmosferom gasa H2tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je trituriran dietil etrom, odliven i sušen da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat A52 kao žuta tečnost. Prinos: 1.0 g (95%) LC-MS (ES) m/z: 375.27 [M+H]<+>.
Korak 3: etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (A53)
[0248] U rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A52, 1.0 g, 2.67 mmol) u DCM:TFA (1:110 mL) dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi materijal je ispran dietil etrom i sušen da bi se dobio etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat A53 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.8 g, (sirov). LC-MS (ES) m/z: 275.22 [M+H]<+>.
Korak 4 etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat (I-69)
[0249] U mešani rastvor etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilata (A53, 0.8 g, 2.91 mmol) u (10 mL) je dodat TEA (2.03 mL, 14.58 mmol) i acetil hlorid (0.312 mL, 4.37 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcija je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je trituriran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksilat I-69 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.65 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 317.23 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-70)
Korak 1: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (A54)
[0251] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A45, 0.50 g, 1.85 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10 mL) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatu (0.86 g, 2.78 mmol) je dodat Na2CO3(0.59 g, 5.57 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom PdCl2(dppf).DCM (0.15 g, 0.185 mmol), a dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat A54 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.50 g (72%) LC-MS (ES) m/z: 373.06 [M+H]<+>.
Korak 2: etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (A55)
[0252] U mešani rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A54, 0.35 g, 0.942 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je Pd/C (0.05 g, 0.471 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi 4 h. Po završetku reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat A55 kao bledo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.27 g (77%) LC-MS (ES) m/z: 375.74 [M+H]<+>.
Korak 3: etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (A56)
[0253] U rastvor etil 6-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A55, 0.25 g, 0.669 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodata je TFA (2.5 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Nakon završetka reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i isprana etrom i sušena da bi se dobilo jedinjenje etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat B36 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.25 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 275.03 [M+H]<+>.
Korak 4: etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I-70)
[0254] U rastvor etil 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A56, 0.250 g, 0.914 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C je dodat TEA (0.31 mL, 2.28 mmol) i dodat je acetil hlorid (0.10 mL, 1.37 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcija je razblažena sa DCM i isprana vodom, organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-70 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.21 g (98%) LC-MS (ES) m/z: 317.12 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-71)
[0255]
[0256] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A45, 1 g, 3.70 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i 3,3-difluoroazetidin hidrohloridu (A56, 0.95 g, 7.40 mmol) je dodat Cs2CO3(3.60 g, 11.10 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)Pd2(dba)3(0.16 g, 0.18 mmol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (ksantfos) (0.10 g, 0.018 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-71 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.60 g (59%) LC-MS (ES) m/z: 283.26 [M+H]<+>
[0257] Sledeći intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola koji je ilustrovan za I-71.
I Masa
I 282.3
Sinteza metil 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-78)
[0258]
Korak 1: metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (A59)
[0259] U mešani rastvor 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (A58, 25.0 g, 159.14 mmol) u metanolu (250 mL) je dodat u kapima SOCl2(23.09 mL, 318.28 mmol) mL). Reakciona smeša je mešana 16 h na 80°C. Nakon završetka, dodavanje n-heksana (500 mL) je istaložilo čvrstu supstancu, ona je filtrirana i sušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat A59 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 26.0 g (95%) LC-MS (ES) m/z: 170.14 [M+H]<+>.
Korak 2: metil 3-amino-1H-pirazol-5-karboksilat (A60)
[0260] U mešani rastvor metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (A59, 25.0 g, 146.19 mmol) u metanolu (500 mL) je dodat Pd/C (3.80 g, 36.54 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana pod pritiskom H2balona na sobnoj temperaturi 4 h. Po završetku reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio metil 3-amino-1H-pirazol-5-karboksilat A60 kao bledo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 18.0 g (87%) LC-MS (ES) m/z: 142.16 [M+H]<+>.
Korak 3: metil 5-okso-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat (A61)
[0261] U mešani rastvor metil 3-amino-1H-pirazol-5-karboksilata (A60, 22.0 g, 124.92 mmol) u 1,4-dioksanu (440 mL) je dodat metil propiolat (13.30 mL, 149.90 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Po završetku reakcione smeše, rastvarač je koncentrovan do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 mreža) 0-50% EtOAc/n-Heksana kao eluenta da bi se dobio metil 5-okso-4,5dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2 -karboksilat A61 kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 7.0 g (29%) LC-MS (ES) m/z: 194.13 [M+H]<+>.
Korak 4: metil 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat (A62)
[0262] U mešani rastvor metil 5-okso-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (A61, 7.0 g, 36.25 mmol) u 1,4-dioksanu (140 mL) dodat je fosfor oksibromid (51.90 g, 181.26 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 4 h. Nakon završetka reakcione smeše, rastvarač je koncentrovan do sušenja i bazifikovan sa 1M rastvorom Na2CO3do Ph-8, zatim ekstrahovan sa EtOAc, organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio metil 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat A62 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 3.0 g (32%) LC-MS (ES) m/z: 255.97 [M+H]<+>.
Korak 5: metil 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat (I-78)
[0263] U mešani rastvor metil 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (A62, 1.0 g, 3.92 mmol) u N,N-dimetil formamidu (20 mL) dodat je metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (7, 1.10 mL, 7.84 mmol) i bakar (I) jodid (0.074 g, 0.39 mmol), pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcione smeše, ugašena je vodom i ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-50% EtOAc/n-Heksana kao eluenta da bi se dobio metil 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat I-78 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. Prinos: 0.25 g (26%) LC-MS (ES) m/z: Bez jonizacije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.55 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
Sinteza 1metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-79)
[0264]
[0265] U mešani rastvor metil 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (A62, 1 g, 3.90 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i DMF (1 mL) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolu (A41, 1.21 g, 5.85 mmol) je dodat Na2CO3(1.24 g, 11.70 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.28 g, 0.39 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio metil 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat I-79 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.51 g (51%) LC-MS (ES) m/z: 258.26 [M+H]<+>.
Sinteza metil 5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-80)
[0266]
[0267] U mešani rastvor metil 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (A62, 1.0 g, 3.90 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i 1-metil-4-(tributilstanil)piridin-2(1H)-onu (A43, 2.33 g, 5.85 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid PdCl2(PPh3)2(0.28 g, 0.392 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio metil 5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-karboksilat I-80 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.35 g (32%) LC-MS (ES) m/z: 285.20 [M+H]<+>.
Sinteza metil 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-81)
Korak 1: metil 3-bromo-2-oksobutanoat (A64)
[0269] U mešani rastvor CuBr2 (57.67 g, 258.6 mmol) u etil acetatu, metil 2-oksobutanoat (A63, 15.0 g, 9.17 mmol) je dodat rastvoren u hloroformu i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 1.5 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit i sloj silicijum dioksida. Zatim je filtrat koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je razblažen dihlorometanom i filtriran kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-bromo-2-oksobutanoat (2) kao braon tečnost. Prinos: 23.0 g (85%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31-5.26 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
Korak 2: metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (65)
[0270] U mešani rastvor 5-bromopirazin-2-amina (3, 4.0 g, 22.98 mmol) i NaHCOs (5.79 g, 68.96 mmol) u 1,4-dioksanu, dodat je metil 3-bromo-2-oksobutanoat (A44, 26.89 g, 137.93 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je razdvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen combiflash upotrebom 25% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat A65 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 1.3 g (20%) LC-MS (ES) m/z = 269.96 [M+H]<+>.
Korak 3: metil 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I-81)
[0271] Mešani rastvor metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (4, 0.7 g 2.59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (5, 0.808 g, 3.88 mmol) i natrijum karbonata (0.824 g, 7.77 mmol) u dioksanu: vodi (3:1) 17 mL je degazirano argonom tokom 20 minuta. Zatim je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0.189 g, 0.25 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 6 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa 10% MeOH u DCM (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen combiflash upotrebom 3.5% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-81 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.36 g (50%) LC-MS (ES) m/z = 272.19 [M+H]<+>.
Sinteza metil 3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo [1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-82)
[0272]
Sinteza metil 3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-82)
[0273] Mešani rastvor metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (4, 0.7 g 2.59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (3, 3.04 g, 12.96 mmol) i trikalijum fosfata (1.64 g, 7.7 mmol) u DMF: vodi (3:1) 12 mL je degaziran argonom 20 minuta. Zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.145 g, 0.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je ugašen vodom i ekstrahovan sa 10% IPA u CHCl3 (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen combiflash upotrebom 4.3% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-82 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.61 g (79%) LC-MS (ES) m/z = 299.15 [M+H]<+>.
Sinteza metil 3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-83)
[0274]
Korak 1: metil 3-metil-6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (2)
[0275] Mešani rastvor metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A65, 1.0 g, 3.7 mmol), heksabutildikalaja (2.83 mL, 5.5 mmol) u dioksanu (10 mL), degazira se argonom 30 minuta. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,429 g, 0,37 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 2.3% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-metil-6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat A66 kao svetlo braon gumasta tečnost. Prinos: 0.3 g (16.6%) LC-MS (ES) m/z = 482.25 [M+H]<+>.
Korak 2: metil 3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (I-83)
[0276] Mešani rastvor metil 3-metil-6-(tributilstanil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (2, 0.3 g, 0.62 mmol) i 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)- on (3, 0.141 g, 0.75 mmol) u dioksanu 15 mL je degaziran argonom tokom 20 minuta. Zatim je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (0.045 g, 0.062 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat I-83 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.2 g (71%) LC-MS (ES) m/z = 299.01 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(4-cijanofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (I-84)
[0277]
Korak 1: etil 6-(4-cijanofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat (3)
[0278] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (3, 1 g, 3.70 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i DMF (1 mL) i (4-cijanofenil)bornoj kiselini (2, 0.816 g, 5.55 mmol) je dodat K3PO4(2.35 g, 11.10 mmol) rastvoren u H2O (2 mL). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2tokom 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) PdCl2(dppf) (0.27 g, 0.37 mmol) i dobijeni rastvor je dalje prečišćen sa gasom N2tokom 10 min, a zatim mešan 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana smešom etil acetata/vode. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(4-cijanofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilat 3 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.50 g (50%) LC-MS (ES) m/z: 293.26 [M+H]<+>.
Sinteza etil 6-(3-hidroksioksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-84)
[0279]
Korak- 1: 5-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)piridin-2-amin (A67)
[0280] U mešani rastvor 5-bromopiridin-2-amina (A14, 2.0 g, 11.56 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) je dodat NaH (60% parafinsko ulje) (1.38 g, 34.68 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h.4-metoksi benzil hlorid (3.10 mL, 23.12 mmol) je dodat na °C. Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, ugašena ledenom vodom ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-30% EtOAc/n-heksana kao eluenta da bi se dobio 5-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)piridin-2-amin A67 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 4.0 g (85%) LC-MS (ES) m/z: 413.08 [M+H]<+>.
Korak 2: 3-(6-(bis(4-metoksibenzil)amino)piridin-3-il)oksetan-3-ol (A-68)
[0281] U mešani rastvor 5-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)piridin-2-amina (A-67, 3.0 g, 7.28 mmol) u suvom THF (60 mL) je ukapavanjem dodat n-BuLi (1.6 M rastvor) (5.46 mL, 8.736 mmol) na -78°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 h. Ukapavanjem je dodat rastvor oksetan-3-ona (0.65 g, 8.736 mmol) u THF na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 h i polako podignuta do temperature na sobnoj temperaturi, a zatim mešana 3 h. Po završetku reakcione smeše, ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-30% EtOAc/n-heksana kao eluenta da bi se dobio 3-(6-(bis(4-metoksibenzil)amino)piridin-3-il)oksetan-3-ol A-68 kao žuta lepljiva čvrsta supstanca. Prinos: 1.40 g (48%) LC-MS (ES) m/z: 407.16 [M+H]<+>.
Korak 3: 3-(6-aminopiridin-3-il)oksetan-3-ol (A69)
[0282] U rastvor 3-(6-(bis(4-metoksibenzil)amino)piridin-3-il)oksetan-3-ola (A68, 5.30 g, 13.05 mmol) u DCM (20 mL) je dodat na 0°C TFA (20 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i isprana etrom i sušena da bi se dobio 3-(6-aminopiridin-3-il)oksetan-3-ol A69 kao bela čvrsta materija. Prinos: 2.10 g (92%) LC-MS (ES) m/z: 167.18 [M+H]<+>.
Korak 4: etil 6-(3-hidroksioksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-85)
[0283] U mešani rastvor 3-(6-aminopiridin-3-il)oksetan-3-ola (B45, 2.1 g, 12.64 mmol) u 1,4-dioksanu (40 mL) dodat je etil 3-bromo-2-oksopropanoat (2, 3.31 mL, 18.96 mmol), a zatim NaHCOs (1.59 g, 18.96 mmol), zagrevan na 100°C 16 h. Nakon završetka reakcione smeše, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan sa vodom i ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobio etil 6-(3-hidroksioksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 1-85 kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 3.10 g, (67%). LC-MS m/z: 263.07 [M+H]<+>.
Sinteza metil 3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-87)
[0284]
[0285] U mešani rastvor metil 5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-86, 1.0 g, 5.23 mmol) u acetonitrilu (25 mL), dodat je 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2] oktan bis (4.63 g, 13.07 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 36 h. Po završetku reakcije razblažena je sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-30% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio metil 3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat I-87 kao žuta čvrsta supstanca Prinos: 0.3 g, (27%). LC-MS m/z: 210.07 [M+H]<+>.
Sinteza metil 3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-88)
[0286]
[0287] U mešani rastvor metil 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilata (I-78, 0.60 g, 2,44 mmol) u acetonitrilu (15 mL), dodat je 1-hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis (2.59 g, 7.32 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 36 h. Po završetku reakcije razblažena je vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-60% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobio metil 3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksilat I-88 kao žuta čvrsta supstanca Prinos: 0.2 g, (31%). LC-MS m/z: 262.04 [M-H]-.
Sinteza etil 6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-89)
[0288]
[0289] U rastvor etil 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata prečišćenog argonom (I-170.1 g, 0.35 mmol) u metanolu (30 mL) je dodat PtO2(10 tež%, 10 mg). Dobijena smeša je mešana 16 h u autoklavu na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash prečistača sa 5% MeOH u DCM kao eluentom da bi se dobio intermedijer I-89 kao braon uljasta tečnost (50%). MS (ESI) m/z = 289.1 [M+H]<+>.
[0290] Sledeći estarski intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola koji je ilustrovan za I-89.
Sinteza 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-100)
[0292] U mešani rastvor etil 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-56, 0.5 g, 1.76 mmol) u 10 mL THF:H2O (1:1) je dodat LiOH.H2O (0.15 g, 3.52 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je pH reakcione smeše doveden u opseg od 3 do 4 sa 2N HCl i ekstrahovan smešom DCM/metanola. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije I-100 kao bela čvrsta supstanca (0.42 g, 93%). MS (ESI) m/z = 257.1 [M+H]<+>.
[0293] Sledeći kiseli intermedijeri su sintetisani upotrebom protokola koji je ilustrovan za I-98.
Sinteza 6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-189)
[0294]
[0295] U rastvor 6-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-187, 0.05 g, 0.24 mmol) u etanolu (8 mL) je dodat 10 % Pd-C (0.03 g) i dobijena reakciona smeša je mešana 1 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije [praćeno pomoću LCMS], reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i odvojen je organski sloj. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod I-189 kao žuta polučvrsta supstanca (0.055 g) koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 209.2 (M+H)<+>.
Sinteza 7-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-190)
[0296]
[0297] U rastvor 7-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I188, 0.1 g, 0.49 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat 10 % Pd-C (0.03 g) i dobijena reakciona smeša je mešana 1 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije [praćeno pomoću LCMS], reakciona smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i odvojen je organski sloj. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni sirovi proizvod I-191 kao žuta polučvrsta materija koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja (0.09 g). MS (ESI) m/z = 209.1 (M+H)<+>.
Sinteza 7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline (1-192)
[0298]
Korak 1: Etil imidazo [1, 2-a] pirazin-2-karboksilat (A71)
[0300] U rastvor pirazin-2-amina (A70, 2.0 g, 2.10 mmol) i etil 3-bromo-2-oksopropanoata (A15, 3.0 mL, 2.30 mmol) u etanolu (15.0 mL) je dodat konc. HCl (1.0 mL) na 0°C i mešan je 12 h na 95°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom praćena dodavanjem vode (10 mL), smeša je zatim ekstrahovana sa DCM i organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCOs i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash prečistača sa 3% metanola u dihlorometanu kao eluentom da bi se dobio željeni proizvod A71 kao žuta čvrsta supstanca (0.4 g, 10 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 192.1 (M+H)<+>.
Korak 2: Etil 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazin-2-karboksilat (A-72)
[0301]
[0302] U rastvor etil imidazo [1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A71, 0.25 g, 1.30 mmol) u metanolu (15.0 mL) je dodat PtO2(0.1 g). Reakciona smeša je zatim mešana 12 sati pod atmosferom H2. Nakon završetka reakcije (praćena pomoću TLC), reakciona smeša je filtrirana kroz celit i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod A-72 kao viskozno ulje (0.22 g, 88 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (bs, 1H), 3.00 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 196.2 (M+H)<+>.
Sinteza etil 7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilata (A73)
[0303]
[0304] U rastvor etil 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazin-2-karboksilata (A72, 0.2 g, 1.02 mmol) u metanolu (10.0 mL) dodat je aceton (0.11 mL, 1.55 mmol), a zatim katalitička količina sirćetne kiseline (0.1 mL) na 0°C i mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Polako je dodat natrijum cijano borohidrid (0.13 g, 2.05 mmol) i dalje je mešan 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je dodata voda (10 mL) i zatim ekstrahovana u EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCOs i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću combi-flash prečistača sa 3% metanola u dihlorometanu kao eluentom da bi se dobio željeni proizvod A73 kao žuto ulje (0.21 g, 86 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.03 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 2.81-2.87 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 238.2 (M+H)<+>.
Sinteza 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilne kiseline (I-193)
[0305]
Korak 1:6-fenilmorfolin-3-tion (A75)
[0306]
[0307] U mešani rastvor 6-fenilmorfolin-3-ona (A11, 3.5 g, 20.0 mmol) u 100 mL suvog THF dodat je Lawsson-ov reagens (4.86 g, 12.0 mmol). Reakciona smeša je mešana 1.5 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodata 6N HCl (22.0 mL) i dalje mešana još 10 min. Reakciona smeša je koncentrovana i koncentrat je mešan sa smešom DCM/zas. NaHCOs. Odvojeni organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 25% etil acetata/heksana da bi se dobio proizvod B51 kao prljavo bela čvrsta supstanca (2.5 g, 65.7%). MS (ESI) m/z = 194.0 [M+H]<+>.
Korak 2: 5-(metiltio)-2-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oksazin (A76)
[0308]
[0309] U mešani rastvor 6-fenilmorfolin-3-tiona (B51, 1.0 g, 5.0 mmol) u 50 mL suvog DCM je dodat trimetil oksonijum tetrafluoroborat (1.3 g, 8.6 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i ugašena zasićenim rastvorom K2CO3(22.0 mL) na -10°C i ekstrahovana sa DCM. Odvojeni organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod B52 kao žuta čvrsta supstanca (0.950 g, 88.78%). MS (ESI) m/z = 208.1 [M+H]<+>.
Korak 3: 6-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oksazin-3-amin hidrohlorid (B53)
[0310]
[0311] U mešani rastvor 5-(metiltio)-2-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oksazina (B52, 0.950 g, 0.45 mmol) u 20 mL MeOH (1.3 g, 8.6 mmol) dodat je amonijum hlorid (0.294 g, 0.55 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 2 h. Nakon završetka reakcije, koncentrovana je da bi se dobio A77 kao beli čvrsti proizvod (1.05 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku. MS (ESI) m/z = 177.1 [M+H]<+>.
Korak 4: etil 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilat (A78)
[0312]
[0313] U mešani rastvor 6-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oksazin-3-amin hidrohlorida (A77, 0.65 g 0.30 mmol) u EtOH: dioksanu (10:10 mL) je dodat etil bromopiruvat A15 (0.5 mL, 0.36 mmol), a zatim NaHCOs (0.772 g, 10.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 16 h na 100°C i zatim koncentrovana. Koncentrat je ispran tri puta sa 30 mL etil acetata/vode (8:2). Odvojeni organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 25% etil acetata/heksana da bi se dobilo A78 kao braon lepljiva čvrsta supstanca (0.2 g). MS (ESI) m/z = 273.1 [M+H]<+>.
Korak 5: 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilna kiselina (I-193)
[0314]
[0315] U mešani rastvor etil 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilata (A78, 0.2 g, 0,08 mmol) u 30 mL MeOH:THF:H2O (1:1:1) je dodat LiOH.H2O (0.041 g, 10.0 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi i zatim isparavana do sušenja. pH vodenog rastvora je podešen na 4 upotrebom razbl. HCl i zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 1-192 kao bledo žuta čvrsta supstanca (0.2 g). MS (ESI): m/z = 245.0 [M+H]<+>.
Sinteza 6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilne kiseline (I-193)
[0316] Upotrebom postupka za sintezu od I193, sintetisano je jedinjenje I194
Sinteza (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ola (I-195)
[0317] Pripremljeno prema protokolima koji se primenjuju za jedinjenje I-2
[0318] Dalje, jedinjenja Formule I su pripremljena upotrebom gornjih intermedijera.
N(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 1)
[0319]
Primer 1
[0320] U rastvor karboksilne kiseline (1-102, 0.2 g, 0.86 mmol) u DMF (8 mL) je dodat DIPEA (0.45 mL, 2.60 mmol), a zatim EDC.HCl (0.333 g, 1.73 mmol) i HOBt (0.266 g, 1.73 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h, a zatim je dodat 1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I1, 0.179 g, 0.86 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h. Reakcija je praćena do kompletiranja početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 8%).<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm)- δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10 Hz, 1H,), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.6Hz, 1H,), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H,), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H,), 3.61 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, , 2H), (2 protona su spojena sa pikom vode-DMSO), 2.81 (d, J= 4.8 Hz, 2H,), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H); MS (ESI) m/z =419.2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 2)
[0321]
[0322]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- (TFA so): δ 8.33 (bs, 1H), 8.16-8.23 (m, 1H, isključen TFA proton), 7.40 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) & 3 alifatičnih protona spojenih ispod DMSO/H2O pika; MS (ESI) m/z =365.3 [M+H]<+>.
N-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksietil)-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 3)
[0323]
Primer 3
[0324] Prinos 5.8%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): δ 8.60 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.28-8.37 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.00-7.02 (m, 1H), 4.94 (bs,1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 2H) & 2 alifatičnih protona spojenih sa DMSO/H2O pikom; MS (ESI) m/z =445.2 [M+H]<+>.
(S)-N (3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 4)
[0325]
[0326] Prinos 6%.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm):δ 8.80 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.70-3.64 (m,1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 1H),0.90-0.80 (m, 3H); MS (ESI) m/z =445.2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 5)
[0327]
[0328] Prinos 13.75%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9.34 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.08 (bs, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), (2 H, proton spojen sa DMSO/H2O peak), 2.99 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.73-2.64 (m, 3H), 1.84-1.78 (q, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z =461.1 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 6)
[0329]
[0330] Prinos 25%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9.34 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (bs,1H), 7.79 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J =6.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H) (4H, proton spojen sa DMSO pikom), 2.83 (s, 2H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI) m/z =433.0 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (Primer 7)
[0331]
[0332] Prinos 3.2%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (t, J =7.6 Hz,1H), 7.84 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 7.00 (d, J =6.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J =4.4 Hz, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.4 (m, 3H, proton spojen sa DMSO/H2O pikom), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z =487.1 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 8)
[0334] Prinos 10 %.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H),7.02-6.97 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 3.96-3.87 (m,1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 419.2.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksiimidazo[1,2a]piridin-2-karboksamid (Primer 9)
[0335]
[0336] Prinos 25%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.246 - 8.241 (m, 1H), 8.21 (s, 1H),8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 4H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 4.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H) (1 proton je spojen sa pikom vode/DMSO), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H); MS (ESI) m/z =381.2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 10)
[0337]
[0338] U mešani rastvor 6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I31, 0.1 g, 0.42 mmol) u DMF je dodato jedinjenje (I1, 0.095 g, 0.46 mmol), a zatim DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol), HATU (0.18 g, 0.46 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje je obavljeno preparativnom HPLC da bi se dobio Primer 10 kao bela čvrsta supstanca (0.02 g, 11%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.94 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.29-7.20(m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 21H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.11-2.94 (m, 2H); MS (ESI) m/z=427.2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 11)
[0340] Prinos 15%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.90 (br, 1H), 8.33-8.26 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 445.2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 12)
[0341]
[0342] Prinos 7%.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm):δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (bs, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.89 (bs,1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 6H);MS (ESI) m/z = 393.1[M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 13)
[0343]
[0344] Prinos 22%.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm):δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (bs, 1H), 4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 431.2 [M+H]<+>.
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 14)
[0345]
[0346] Prinos 21%.<1>H NMR (CDCl3-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 452.2[M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 15)
[0348] Prinos 19.29%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.64 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H),7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 4.95 - 4.94 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), (1 proton je spojen sa pikom vode-DMSO) 2.83 (bs, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z =446.2 [M+H]<+>.
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 16)
[0349]
[0350] Prinos 9%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.65-8.34 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 12Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 445.2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 17)
[0351]
[0352] Prinos 10%.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.90 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 445.2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 18)
[0353]
[0354] U mešani rastvor 6-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I39, 0.10 g, 0.35 mmol) u DCM (10 mL) je dodato jedinjenje I2 (0.093 g, 0.45 mmol) i trietilamin (0.16 g, 1.65 mmol). Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i T3P (0.28 g, 0.881 mmol) je dodat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela upotrebom metanola u DCM kao eluenta da bi se dobio Primer18 kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 15.5 mg (9 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.80 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s,1H), 7.87 (s, 1H), 7.58-7.49(m, 2H), 7.09 (s, 3H), 7.02(s, 1H), 4.94 (bs, 1H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.63 (s,2H), 3.49-3.43 (m,1H), 2.84 (s, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6 Hz, 6H) (3 protona su spojena sa pikom DMSO/H2O); MS (ESI) m/z =473.3 [M+H]<+>.
(S)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 19)
[0355]
[0356] Prinos 3.2%.<1>H NMR (CD3OD-d6, 400 MHz, ppm):δ 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.10-7.07 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.32 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.94 (t, 2H, J = 10.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 3H), 2.72-2.71 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 433.2 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 20)
[0358] Prinos 3.2%.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.09-05.06 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.53- 2.47 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H); MS (ESI) m/z =487.2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 21)
[0359]
[0360]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 13.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 3H), 7.94 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 9.96 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 9.36 Hz), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.97 (bs, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 5H). MS (ES) m/z : 417.12 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 22)
[0362]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.1 (bs, 3H), 7.03 (bs, 1H), 5.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.97-4.9 (m, 5H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.5-3.44 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.85 (bs, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 473.19 [M+H]<+>.
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 23)
[0364]<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm) δ 9.82 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 5.92 (bs, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.43-4.30 (m, 3H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 3H), 3.32-2.94 (m, 5H), 1.83 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z: 514.26 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 24)
[0365]
[0366]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9.79 (bs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (bs, 2H), 7.85 (dd, J = 9.4, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 4H), 5.9 (bs, 1H), 4.6-4.52 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.25 (bs, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.4 (d, J= 6.9 Hz, 6H). LC-MS (ES) m/z : 461.16 [M+H]<+>.
(S)-6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 25)
[0367]
[0368]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.4, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.1-7.01 (m, 4H), 4.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.85-2.66 (m, 3H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.35-1.3 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 459.14 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-26)
[0369]
[0370]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 4H), 4.99 (bs, 1H), 3.99-3.96 (dd, J = 7.28 Hz, 3.32 Hz, 3H), 3.78 (bs, 2H), 3.53-3.39 (m, 4H), 3.05-2.66 (m, 7H), 1.80 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 435.19 [M+H]<+>.
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 27)
[0372]<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 9.44 Hz), 7.31 (d, 1H, 9.36 Hz), 7.18-7.04 (m, 4H), 5.16 (bs, 1H), 4.54 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 3H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.86-2.76 (m, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.69-1.49 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 476.18 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 28)
[0373]
[0374]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (m, 2H), 8.34 (m, 2H), 7.77 (dd, J1-3= 9.4 Hz, J1-2= 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.03 (bs, 1H), 4.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (bs, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.68 (bs, 5H), 2.54 (m, 1H). LC-MS (ES) m/z = 443.14 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 29)
[0375]
[0376]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.8 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (bs, 2H), 8.01 (dd, J1-3= 8.0 Hz, J1-2= 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J1-3= 9.4 Hz, J1-2= 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.02 (bs, 1H), 5.0 (bs, 1H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.35 to 3.25 (m, 3H), 2.85 (bs, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 442.16 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 30)
[0377]
[0378]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 4H), 5.0 (bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H), 2.89 (bs, 4H), 2.69 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 443.23 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 31)
[0379]
[0380] Prinos: 0.05 g (8.2%);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (bs, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.1 (bs, 3H), 7.02 (bs, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.32 (bs, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.7-2.66 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 448 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 32)
[0382] LC-MS (ES) m/z : 462.16 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 9.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, J = 5.64), 7.74 (d, 1H, J = 9.44 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 9.48 Hz), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.95 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) 2.33 (s, 3H).
(S)-6-(5-hloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 33)
[0383]
[0384] LC-MS (ES) m/z : 462.10 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.41 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 2.08Hz), 8.58 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 9.48 Hz), 7.28-7.17 (m, 4H), 5.93 (bs, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 34)
[0385]
[0386] LC-MS (ES) m/z = 458.17 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1-3= 9.4 Hz, J1-2= 2.6 Hz, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.12 (bs, 4H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.02 (bs, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.92 (bs, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 35)
[0387]
[0388] LC-MS (ES) m/z : 458.16 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.10 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.10-7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 4.96 (bs, 1H), 3.93 (d, J = 4.84 HZ, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 6H), 2.84-2.76 (m, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 36)
[0389]
[0390] LC-MS (ES) m/z : 432.11 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (bs, 3H), 7.02 (bs, 1H), 4.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.32 (bs, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 37)
[0391]
[0392] LC-MS (ES) m/z : 432.39 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 9.12 (s, 1H), 8.718 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.312 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.95 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 5H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.68 Hz, 6H).
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 38)
[0394] LC-MS (ES) m/z : 408.01 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.08 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.95 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 3H), 2.69-2.50 (m, 3H).
(S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 39)
[0395]
[0396] LC-MS (ES) m/z : 406.14 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 10.11 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.50 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 5.01 (bs, 1H), 3.97-3.42 (m, 5H), 2.89-2.66 (m, 5H), 2.08 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 40)
[0397]
[0398] LC-MS (ES) m/z = 430.17 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.68-7.59 (m, 4H), 7.09 (bs, 3H), 7.02 (bs, 1H), 4.96 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.78-2.69 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 41)
[0399]
[0400] LC-MS (ES) m/z : 444.15 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.99 (bs, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.85-2.58 (m, 6H).
((S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 42)
[0401]
[0402] LC-MS (ES) m/z : 420.21 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.36Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 12.04 Hz, 6.04Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 4.97 (bs, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 43)
[0403]
[0404] LC-MS (ES) m/z : 433.25 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.68 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.28-7.09 (m, 4H), 5.92 (bs, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 44)
[0405]
[0406] LC-MS (ES) m/z : 459.26 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.46 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.92 HZ, 1H), 3.62 (d, J = 3.16 Hz, 2H), 3.57-3.47 (m, 5H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 45)
[0407]
[0408] LC-MS (ES) m/z : 432.17 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H), 8.48 (dd, J = 12.24 Hz, J = 5.24 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.97 (d, J = 3.72Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 46)
[0410] LC-MS (ES) m/z : 432.16 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.47 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 10.24 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.97 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 47)
[0411]
[0412] LC-MS (ES) m/z : 459.24 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 11.72 Hz, 5.52 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 4H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.12 Hz, 1.52 Hz, 1H), 4.96 (bs, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.84 Hz, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 48)
[0413]
[0414] LC-MS (ES) m/z : 459.19 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 10.20 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 7.02 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.54-2.5 (m, 2H).
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 49)
[0415]
[0416] LC-MS (ES) m/z : 477.26 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 8.50 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.96 (bs, 1H), 4.52 (d, J = 12.88 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.31-3.07 m, 3H), 2.83-2.61 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.92 (t, J = 11.56 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 50)
[0417]
[0418] LC-MS (ES) m/z = 420.14 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.5 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.93 (bs, 1H), 4.6-4.52 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.33 (bs, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 51)
[0419]
[0420] LC-MS (ES) m/z : 459.23 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.99 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 9.48 Hz, 2.04 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H).
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 52)
[0421]
[0422] LC-MS (ES) m/z : 477.32 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 4.64 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.90 (bs, 1H), 4.59-4.38 (m, 2H), 4.23 (bs, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.34-2.92 (m, 8H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 53)
[0423]
[0424] LC-MS (ES) m/z = 420.2 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.1-7.0 (m, 4H), 4.97 (bs, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.5-3.35 (m, 2H), 2.84 (bs, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.54 (bs, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 54)
[0425]
[0426] LC-MS (ES) m/z: 434.21 [M-H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 8.48 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 4.97 (d, J=4.64 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 7H), 2.58-2.49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer 55)
[0427]
[0428] LC-MS (ES) m/z : 380.25 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 8.83 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 5.44 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), δ 2.83 (d, J = 5.04 Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 5H), 2.61-2.45 (m, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 56)
[0429]
[0430] LC-MS (ES) m/z = 366.22 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.1 (bs, 3H), 7.03 (bs, 1H), 4.97 (bs, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.84 (bs, 4H), 2.72 (bs, 2H), 2.53 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 57)
[0431]
[0432] LC-MS (ES) m/z = 366.19 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 5.0 (bs, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.85 (bs, 4H), 2.56 (bs, 2H), 2.42 (s, 3H).
(S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer 58)
[0434] LC-MS (ES) m/z : 443.16 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1 H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 5H), 4.96 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 24.6 Hz, 12.32 Hz, 4H), 3.91 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.84-2.49 (m, 6H).
(S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni Primer 59)
[0435]
[0436] LC-MS (ES) m/z : 442.23 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.20 (dd, J = 10.96 Hz, 5.56 Hz,1H), 8.15 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 4H), 7.02 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 6.97-6.95 (dd, J = 9.72 Hz, 1.96 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 24.28 Hz, 12.16 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Referentni Primer 60)
[0437]
[0438] LC-MS (ES) m/z : 420.20 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.24 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 10.76 Hz, 5.48 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 4.95 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.16 HZ, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.59-2.32 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-hidroksioksetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni Primer 61)
[0439]
[0440] LC-MS (ES) m/z : 423.24 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm) δ 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 3.56 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.96 (bs, 1H), 4.79 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.56 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 4.20 Hz, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 62)
[0441]
[0442] LC-MS (ES) m/z : 432.25 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.82 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 4.94 (bs, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.63 (bs, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 63)
[0443]
[0444] LC-MS (ES) m/z : 459.29 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.01 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 9.76 Hz, 1H), 7.87-7.78 (dd, J = 6.88 Hz, 7.28 Hz, 2H), 7.24-7.00 (m, 7H), 4.95 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.20 HZ, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.49-3.31 (m, 5H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a] pirazin-2-karboksamid (Primer 64)
[0445]
[0446] LC-MS (ES) m/z = 446.34 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.1 (bs, 3H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.63 (bs, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.85 (bs, 2H), 2.79 (bs, 4H), 2.71 (bs, 1H), 2.56 (bs, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirazin-2-karboksamid (Primer 65)
[0447]
[0448] LC-MS (ES) m/z = 473.38 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.5-3.44 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.84 (bs, 5H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 66)
[0449]
[0450] LC-MS (ES) m/z = 473.35 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.2 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.1-7.0 (m, 4H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Referentni Primer 67)
[0451]
[0452] LC-MS (ES) m/z : 384.26 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)-δ 8.66 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.01-7.00 (d, J = 6.20 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 11.12 Hz, 5.48 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 2.76-2.71 (m, 3H), 2.62 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Referentni Primer 68)
[0453]
[0454] LC-MS (ES) m/z : 438.30 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.13 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 4H), 4.95 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.36 HZ, 2H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 4H), 2.59-2.49 (m, 2H).
(S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 69)
[0455]
[0456] LC-MS (ES) m/z : 406.31 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.16 (dd, J = 11.24 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.86-6.83 (dd, J = 9.68 Hz, 1.88 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 10.80 Hz, 5.20 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 70)
[0458] LC-MS (ES) m/z : 438.40 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.15 (dd, J = 10.36 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 5H), 5.53-5.39 (m, 1H), 4.95 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.49-3.23 (m, 5H), 2.83-2.64 (m, 6H), 2.282.17 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 71)
[0459]
[0460] LC-MS (ES) m/z : 449.45 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.17 (dd, J = 12.52 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.95 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.83-2.79 (m, 3H), 2.76-2.64 (m, 3H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 72)
[0461]
[0462] LC-MS (ES) m/z : 436.35 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.19 (dd, J = 8.96 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.14-7.01 (m, 5H), 4.95 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 11.0 Hz, 5.40 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 4.56 Hz, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.12 Hz, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 73)
[0463]
[0464] LC-MS (ES) m/z : 439.39 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.76 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 10.76 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 4H), 5.52-5.39 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 10.60 Hz, 3.89 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 3H), 3.58-3.35 (m, 4H), 2.83 (d, J = 5.28 Hz, 2H), 2.78- 2.66 (m, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H).
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 74)
[0466] LC-MS (ES) m/z : 453.30 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 10.80 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 4.98 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 4.20 Hz, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 75)
[0467]
[0468] LC-MS (ES) m/z : 459.23 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.99 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01-7.98 (dd, J = 9.48 Hz, 2.04 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 76)
[0469]
Korak 1: dietil (4S,SS)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilat (A82)
[0470] U mešani rastvor dietil (2S, 3S)-2,3-dihidroksisukcinata (A81, 10.0 g, 48.50 mmol) u toluenu je dodat PTSA (1.84 g, 4.80 mmol) i 2,2-dimetoksipropan (2, 15.4 ml, 63.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zas. rastvorom NaHCO3i zatim vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i filtriran. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio dietil (4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilat A82 kao bledo braon ulje. Prinos: 9.0 g, (75%). LC-MS (ES) m/z: 247.26 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.87-4.82 (m, 2H), 4.11-4.08 (q, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.1 (t, 3H).
Korak 2: (4S,SS)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilna kiselina (A83)
[0471] U mešani rastvor dietil (4S,SS)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilata (A82, 9.0 g, 36.50 mmol), u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (60 mL) je ukapavanjem dodat 1N vodeni rastvor NaOH (55.0 mL, 54.80 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isprana sa DCM. Vodeni sloj je zakiseljen upotrebom konc. HCl do pH 2-3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije (4S,5S)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilna kiselina A83 kao bledožuto ulje. Prinos: 6.0 g, (75%). LC-MS (ES) m/z : 217.10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (bs, 1H), 4.71-4.69 (m 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (t, 3H).
Korak 3: etil (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilat (A84)
[0472] U mešani rastvor (4S, 5S)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilne kiseline (A83, 6.0 g, 27.40 mmol) u DCM (60 mL) na sobnoj temperaturi je dodat DMAP (0.33 g, 2.70 mmol) i T3P (24.70 mL, 82.4 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin (A1, 4.4 g, 32.90 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka reakcije, razblažena je sa DCM i ispran sa vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash sa 0-30% EA/heksanom kao eluenta. Frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilat A84 kao bledo žuto ulje. Prinos: 2.40 g, (26%). LCMS (ESI): m/z: 334.16 [M+H]+.
Korak 4: ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (A85)
[0473] U mešani rastvor etil (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilata (A84, 2.30 g, 6.80 mmol) u suvom THF na 0°C dodat je ukapavanjem LAH (5.10 ml, 10.30 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, ohlađena je do sobne temperature i ugašena ledeno hladnim vodenim rastvorom Rochelle soli. Ugašena smeša je filtrirana preko celita i isprana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metanol A85 kao bledo žuto ulje. Prinos: 1.3 g, (72%). LCMS (ESI): m/z, 278.19 [M+H]<+>.
Korak 5: ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonat (A86)
[0474] U mešani rastvor ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola (A85, 1.3 g, 4.60 mmol) u THF i piridinu na 0°C je dodat TsCl (1.30 g, 7.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcija je isparavana da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je razblažen sa EtOAc i zatim ispran sa hladnim vodenim rastvorom 1M HCl, zasićenim vodenim rastvorom. NaHCO3i fiziološkim rastvor. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash preko silika gela sa gradijentom upotrebom 20-30% EA/heksana da bi se dobio ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2 ,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol A86 kao bledožuto ulje koje na niskim temperaturama prelazi u čvrstu supstancu. Prinos: 0.9 g, (45%). LCMS (ESI): m/z 432.08 [M+H]+.
Korak 6: 2-(((4S,SS)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (A87)
[0475] U mešani rastvor 2-(((4S,SS)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (A86, 0.9 g, 2.0 mmol) u DMF je dodat NaN3(0.20 g 3.10 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 70°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je razblažena sa EtOAc i isprana zatim vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash preko silika gela sa gradijentom eluiranja 20-30% EA/heksana da bi se dobio 2-(((4S,5S)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
[0476] A87 kao bledožuto ulje. Prinos: 0.40 g, (66%). LCMS (ESI): m/z, 304.0 [M+H]<+>.
Korak 7: ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin (A88)
[0477] U rastvor ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4- metilbenzensulfonata (A87, 0.50 g, 1.60 mmol) u metanolu je dodat Pd/C (50% vlage) i reakciona smeša je održavana u atmosferi vodonika (30 psi) 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin A88 kao bledožuto ulje. Prinos: 0.40 g, (90%). LCMS (ESI): m/z 277.06 [M+H]<+>.
Korak 8: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil )-6-(trifluorometil)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (A89)
[0478] U mešani rastvor 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-102, 0.10 g, 0.46 mmol) u DMF (2.0 mL) je dodat ((4S, 5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1, 3-dioksolan-4-il)metanamin (A88, 0.13 g, 0.46 mmol) na 0°C dodat je HATU (0.26 g, 0.70 mmol) i DIPEA (0.25 mL, 1.40 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcije razblažena je etil acetatom i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A89 kao bledo žuto ulje. Prinos: 0.2 g, (90%). LCMS (ESI): m/z 489.18 [M+H]<+>.
Korak 9: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridin-2-karboksamid (primer 76)
[0479] U mešani rastvor N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (12, 0.2 g, 0.40 mmol) u MeOH (3 mL) i 1,4-dioksanu (2.0 mL) ukapavanjem je dodat 4N HCl na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcije koncentrovana je da bi se uklonio rastvarač i bazifikovana upotrebom vodenog rastvora amonijaka i ekstrahovana sa 5% MeOH/DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zasićen etrom i pentanom i sušen da bi se dobio N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bež čvrsta supstanca Prinos: 0.120 g (65%). LCMS (ESI): m/z 449.2, [M+H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.87 (bs 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.72-3.65 (m , 4H), 3.52 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.79-2.49 (m, 7H).
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2- karboksamid (primer 77)
[0480]
Korak 1: dietil (4R,SR)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilat (A91)
[0481] U mešani rastvor dietil (2R, 3R)-2,3-dihidroksisukcinata (A90, 20.0 g, 97.0 mmol) u toluenu je dodat PTSA (1.84 g, 9.70 mol) i 2,2-dimetoksipropan (2, 15.4 mL, 126.10 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zas. rastvorom NaHCO3, a zatim vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio dietil (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilat A91 kao bledo braon ulje. Prinos: 18.0 g, (75%). MS (ESI): masa m/z 247.2 [M+H]<+ 1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.87-4.82 (m, 2H), 4.11-4.08 (q, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.1 (t, 3H).
Korak 2: (4R,SR)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilna kiselina (A92)
[0482] U mešani rastvor dietil (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4,5-dikarboksilata (A91, 18.0 g, 73.40 mmol) u 1,4-dioksanu (130 mL) i vodi (130 mL) je dodat u kapima vodeni 1N rastvor NaOH (110.0 mL, 110.0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je isprana sa DCM. Vodeni sloj je zakiseljen upotrebom konc. HCl do pH 2-3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije (4R,5R)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilna kiselina A92 kao bledo žuto ulje. Prinos: 8.0 g, (50%). LC-MS (ES) m/z : 217.10 [M+H]<+ 1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (bs, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.19-4.14 (q, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.21 (t, 3H).
Korak 3: etil (4R,5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilat (A93)
[0483] U mešani rastvor (4R, 5R)-5-(etoksikarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksilne kiseline (A92, 5.0 g, 22.9 mmol) u DCM (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodat DMAP (0.27 g, 2.2 mmol) i T3P (20 mL, 34.3 mmol). Reakciona smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi. 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin (5, 3.60 g, 27.4 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka reakcije, razblažena je sa DCM i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash sa 0-30% EA/heksana kao eluenta. Frakcije su koncentrovane da bi se dobio etil (4R,5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilat A93 kao bledo žuto ulje. Prinos: 3.0 g, (39%). LCMS (ESI): masa m/z: 334.30 [M+H]<+>.
Korak 4: ((4R,5R)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanol (A94)
[0484] U mešani rastvor etil (4R, 5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1,3-dioksolan-4-karboksilata (A93, 3.8 g, 11.30 mmol) u suvom THF na 0°C je dodat LAH (8.5 mL, 17.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 1 h. Nakon završetka reakcije, ohlađena je do sobne temperature i ugašena ledeno hladnim vodenim rastvorom soli Rochelle. Ugašena smeša je filtrirana preko celita i isprana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije ((4R,5R)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metanol A94 kao bledožuto ulje. Prinos: 2.10 g, (67%). LCMS (ESI): masa m/z 278.30 [M+H]<+>.
Korak 5: ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonat (A95)
[0485] U mešani rastvor ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanola (A94, 2.0 g, 7.20 mmol) u piridinu na 0°C dodat je TsCl (2.0 g, 10.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcija je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je razblažen sa EtOAc i zatim ispran hladnim vodenim rastvorom 1M HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash preko silika gela sa gradijentom upotrebom 20-30% EA/heksana da bi se dobio ((4R,SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonat A95 kao bledo žuto ulje koje na niskim temperaturama prelazi u čvrstu supstancu. Prinos: 0.7 g, (22%). LCMS (ESI): m/z 432.1 [M+H]<+>.
Korak 5: 2-(((4R,SR)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (A96)
[0486] U mešani rastvor 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina (A95, 0.7 g, 1.62 mmol) u DMF je dodat NaN3(0.15 g, 2.40 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 70°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je razblažena sa EtOAc i isprana zatim vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash preko silika gela sa gradijentom eluiranja 20-30% EA/heksana da bi se dobio 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin A96 kao bledo žuto ulje. (0.25 g, 52%). LCMS (ESI): masa; m/z, 304.17 [M+H]<+>.
Korak 6: ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin (A97)
[0487] U rastvor ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4- metilbenzensulfonata (A96, 0.25 g, 0.8 mmol) u metanolu je dodat Pd/C (50% vlage) i reakciona smeša je održavana u atmosferi vodonika (30 psi) 1 h nakon završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana kroz celit i isprana metanolom. Organski sloj metanola je koncentrovan da bi se dobio ((4R,SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metanamin (A97) kao bledo žuto ulje. Prinos: 0.2 g, (90%). LCMS (ESI): masa; m/z 277.2 [M+H]<+>.
Korak 7: N-(((4R,SR)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (A98)
[0488] U mešani rastvor 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-102, 0.16 g, 0.70 mmol) u DMF (3.0 mL) je dodat ((4R, 5R)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1, 3-dioksolan-4-il)metanamin (A97, 0.2 mg, 0.70 mmol) na 0°C je dodat HATU (0.41 g, 1.0 mmol) i DIPEA (0.3 mL, 2.10 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcije razblažen etil acetatom i ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije N-(((4R,5R)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A98 kao bledo žuto ulje. Prinos: 0.30 g (88%). LCMS (ESI): masa, 488.2; m/z 489.2, [M+H]<+>.
Korak 8: N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridin-2-karboksamid (Primer 77)
[0489] U mešani rastvor N-(((4R,5R)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A98, 0.3 g, 0.60 mmol), u MeOH (5 mL) je dodat ukapavanjem 4N HCl na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku reakcije koncentrovan je da bi se uklonio rastvarač i bazifikovana upotrebom vodenog rastvora amonijaka i ekstrahovana je sa 5% MeOH/DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, koncentrovan i zasićen etrom i pentanom i sušen da se dobije N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.10 g (95% LCMS (ESI): m/z 449.13 [M+H] .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 10.64 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 4.87 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m , 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.79-2.49 (m, 6H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 78)
Korak 1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A99)
[0491] U rastvor 6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-113, 0.12 g, 0.49 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (0.25 mL, 1.47 mmol), a zatim HATU (0.28 g, 0.73 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin (A89, 0.13 g, 0.49 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću combi-flash kolone upotrebom 0-10% MeOH/DCM kao eluenta da bi se dobio N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)) metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin -2-karboksamid A99 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.20 g, (83%). LC-MS (ES) m/z: 503.23 [M+H]<+>.
Korak 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(5-metil-1,2,4- oksadiazol-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid
[0492] U mešani rastvor N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A99, 0.20 g 0.39 mmol) u MeOH (3 mL) na 0°C, dodat je 4N HCl u dioksanu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je ugašen sa rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi materijal je ispran dietil etrom i sušen da bi se dobio N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.011 g (6%) LC-MS (ES) m/z = 463.18 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 9.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), 4.589s, 1H), 3.72-3.50 (m, 5H), 2.80 (s, 2H), 2.68 (d, J = 2.72 Hz, 2H), 2.50-2.32 (m, 5H).
N-((2S,3S)-4-(3.,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2 -a]piridin-2-karboksamid (primer 79)
Korak 1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid(3)
[0494] U rastvor (R)-6-(1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-141, 0.13 g, 0.471 mmol) u DMF (3 mL) je dodat DIPEA (0.25 mL, 1.41 mmol), a zatim HATU (0.268 g, 0.706 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan -4-il)metanamin
[0495] (A89, 0.140 g, 0.471 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A100 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.22 g (83%) LC-MS (ES) m/z: 557.53 [M+H]<+>.
Korak 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3 -il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0496] U rastvor N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A100, 0.22 g, 39.49 mmol) u metanolu (4 mL) je dodat 4M HCL u dioksanu (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je bazifikovan sa zasićenim NaHCO3do pH-10 i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.10 g (49%). LC-MS (ES) m/z : 517.11 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm) δ 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 11.40 Hz, 5.32Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 4H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.72-3.50 (m, 5H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 5H), 2.49-2.32 (m,3H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 80)
Korak 1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (3)
[0498] U rastvor 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-131, 0.15 g, 0.55 mmol) u DMF (3 mL) je dodat DIPEA (0.27 mL, 1.67 mmol), a zatim HATU (0.250 g, 0.66 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan -4-il)metanamin [0499] (A89, 0.15 g, 0.55 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A101 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.22 g (75%) LC-MS (ES) m/z: 528.53 [M+H]<+>.
Korak 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-2-okso-1, 2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0500] U rastvor N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A101, 0.22 g, 0.41 mmol) u metanolu (4 mL) je dodat 4M HCL u dioksanu (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je isparavan, a vodeni sloj je bazifikovan sa zasićenim NaHCO3do pH-10 i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3- dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.032 g (18%). LC-MS (ES) m/z : 488.0 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25-8.22 (dd, J = 11.07 Hz, 5.68 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.04 Hz,1H), 4.87 (s, 1H), 4.58 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 3.71-3.50 (m, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.72 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.48 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 81)
[0501]
Korak 3: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il) metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A102)
[0502] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-109, 0.20 g, 0.82 mmol) u DMF (3 mL) je dodat DIPEA (0.43 mL, 2.47 mmol), a zatim HATU (0.47 g, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin (A89, 0.27 g, 0.99 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A102 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.30 g (72%) LC-MS (ES) m/z: 501.24 [M+H]<+>.
Korak 4: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid
[0503] U rastvor N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A102, 0.30 g, 0.60 mmol) u metanolu (4 mL) je dodat 4M HCL u dioksanu (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je isparavan, a vodeni sloj je bazifikovan sa zasićenim NaHCO3do pH-10 i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio N-((25,3 S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3 -dihidroksibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.06 g (21%). LC-MS (ES) m/z : 461.0 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm) δ 8.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 4H), 4.87 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 1H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 82)
[0504]
[0505] LC-MS (ES) m/z : 449.24 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.24 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.92 (bs, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.34-4.21 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 4H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 83)
[0506]
[0507] LC-MS (ES) m/z = 438.18 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.36 (bs, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.54 (bs, 2H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer 84)
[0508]
[0509] LC-MS (ES) m/z = 438.18 [M+H]<+>. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (bs, 2H), 7.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.59 (bs, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.55 (bs, 2H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 85)
[0510]
[0511] LC-MS (ES) m/z : 477.32 [M+H]<+>
(S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 86)
[0512]
[0513] LC-MS (ES) m/z : 401.43 [M+H]<+>
6-(difluorometil)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni Primer 87)
[0514]
[0515] LC-MS (ES) m/z : 405.46 [M+H]<+>
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 88)
[0516]
[0517] LC-MS (ES) m/z : 433.27 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.45 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 4.70 (d, J = 15.76 Hz, 1H), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.72-3.57 (m, 3H), 2.69-2.32 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 89)
[0518]
[0519] LC-MS (ES) m/z = 434.21 [M+H]<+>. Napomena : jedinjenje je rotamerno, javila su se dva seta pika.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 & 9.26 (s, 1H), 9.17 & 9.11 (s, 1H), 8.53 & 8.43 (s, 1H), 7.08 & 7.03 (bs, 3H), 6.94 & 6.91 (bs, 1H), 4.93 & 4.85 (bs, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.64 (bs, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.26 (bs, 1H), 3.1 (s, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56 (bs, 3H), 2.37 (bs, 2H). Na višoj temperaturi: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (bs, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.05 (bs, 4H), 4.63 (bs, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.82-3.35 (m, 6H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.65 (bs, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Referentni Primer 90)
[0520]
[0521] LC-MS (ES) m/z : 434.24 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.38 (bs, 1H), 7.52 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 5H), 5.72 (bs, 1H), 4.40 (bs, 3H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.44-3.15 (m, 9H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-karboksamid (Referentni Primer 91)
[0522]
[0523] LC-MS (ES) m/z = 434.24 [M+H]<+>. Napomena: jedinjenje je rotamerno, javila su se dva seta pika. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 & 8.73 (s, 1H), 8.51 & 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 & 7.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.08-6.86 (m, 4H), 4.96 & 4.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.23 (bs, 1H), 3.1 (s, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H). Na višoj temperaturi: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.05-6.9 (bs, 4H), 4.64 (bs, 1H), 4.05 (bs, 2H), 3.75-3.39 (m, 4H), 3.31-3.14 (m, 4H), 2.67 (bs, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 92)
[0524]
[0525] LC-MS (ES) m/z : 446.28 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.08-.93 (m, 4H), 5.01 (bs, 1H), 4.11-4.0 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.48 (d, J = 7.32 Hz, 3H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo [1,2-a] pirazin-2-karboksamid (Primer 93)
[0526]
[0527] LC-MS (ES) m/z = 473.38 [M+H]<+>. Napomena: jedinjenje je rotamerno, javila su se dva seta pika. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 & 9.2 (s, 1H), 9.23 & 9.08 (s, 1H), 8.39 & 8.3 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19-6.82 (m, 6H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 & 4.84 (bs, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.47-3.4374 (m, 4H), 3.1 (bs, 2H), 2.82-2.68 (m, 4H), 2.59 (bs, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer 94)
[0528]
[0529] LC-MS (ES) m/z = 473.38 [M+H]<+>. Napomena: jedinjenje je rotamerno, javila su se dva seta pika. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 & 9.04 (s, 1H), 8.99 & 8.71 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.0 & 4.84 (bs, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.64 (bs, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.59 (bs, 2H), 2.39 (bs, 2H).
(R)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 95)
[0531] LC-MS (ES) m/z : 467.36 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.23-9.13 (bs, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.08-6.89 (m, 4H), 4.98 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.81-2.58 (m, 5H), 2.39-2.32 (m, 2H).
Sinteza N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 96)
[0532]
Korak 1: Priprema N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamida (A106)
[0533] U rastvor 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-102, 0.1 g, 0.43 mmol) u DMF (5 ml) je dodat 1-amino-3-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)propan-2-ol (I3, 0.17 g, 0.52 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.124 g, 0.651 mmol), N, N-diizopropiletilamin (0.17 g, 13.03 mmol) i hidroksi benzotriazol (0.088 g, 0.65 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i bazifikovana rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovanog rastvarača pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 50% etil acetata/heksana kao eluenta da bi se dobio A106 kao žuta lepljiva masa (0.08 g, 34.33 %). MS (ESI) m/z = 539.2 [M+H]<+>.
Korak 2: Priprema N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (primer 96)
[0534] Rastvor N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A102, 0.08 g, 0.148 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) je zagrevan na 120°C tokom 2 h u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana, bazifikovana rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni upotrebom 7% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio naslovni Primer 96 kao bela čvrsta supstanca (0.0085 g, 13.7 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.78 (s, J = 9.2 Hz1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.08-7.07 (m, 2H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 419.2 [M+H]<+>.
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 97)
Korak-4: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (7)
[0536] U rastvor 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-123, 0.30 g, 1.21 mmol) u DMF (15 mL) je dodat DIPEA (0.60 mL, 3.63 mmol), a zatim HATU (0.55 g, 1.45 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)propan-2-ol (I-3, 0.59 g, 1.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio N-(3-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)- 2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A107) kao bela čvrsta supstanca Prinos: 0.35 g, 53%). LC-MS (ES) m/z: 555.19 [M+H]<+>
Korak 5: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo [1, 2-a] piridin-2-karboksamid
[0537] U rastvor N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A107, 0.20 g, 0.36 mmol) u TFA (4 mL). Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio N-(3-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 97 kao sivobela čvrsta supstanca Prinos: 0.045 g (30%) LC-MS (ES) m/z : 435.20 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.08 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.92 Hz, 2H), 5.43 (bs, 1H), 3.96 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.44-3.32 (m, 5H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 5H), 1.77 (d, J = 11.36 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((23-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 98)
[0538]
Korak 1: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-karboksamid (A108)
[0539] U rastvor 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-124, 0.75 g, 2.61 mmol) u DMF (15 mL) dodat je DIPEA (1.4 mL, 7.83 mmol), a zatim HATU (1.48 g, 3.91 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)propan-2-ol (I-3, 1.28 g, 3.91 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanol/dihlorometan kao eluent da bi se dobio 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid A108 kao žuta čvrsta supstanca (0.80 g, 53%). LC-MS (ES) m/z: 496.24 [M+H]<+>
Korak 2: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0540] U rastvor 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamida (A108, 0.140 g, 0.235 mmol) u TFA (2 mL). Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 98 kao sivobela čvrsta supstanca Prinos: 0.035 g (30%) LC-MS (ES) m/z : 476.25 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.02 Hz, 5.04Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 5.43 (bs, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.84 HZ, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.38-3.11 (m, 5H), 2.89-2.60 (m, 7H), 2.03 (s, 3H), 1.86 (t, J = 13.32 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 99)
[0541]
Korak 3: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1 ,2-dihidropiridin-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (A109)
[0542] U rastvor 6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-132, 0.28 g, 1.03 mmol) u DMF (6 mL) je dodat DIPEA (0.51 mL, 3.11 mmol), a zatim HATU (0.46 g, 1.23 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat 1-amino-3-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)propan-2-ol (5, 0.50 g, 1.54 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A109) kao beličasta čvrsta supstanca (0.15 g, 25%).
Korak 4: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin- 4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
[0543] U rastvor N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoksibenzil)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (A109, 0.150 g, 0.235 mmol) u TFA (4 mL). Reakciona smeša je mešana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio N-(3-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 99 kao bela čvrsta supstanca Prinos: 0.025 g (21%) LC-MS (ES) m/z : 458.0 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.12 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.44 Hz, 5.36Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.62-6.60 (dd, J = 7.04 Hz, 1.72 Hz,1H), 5.76 (bs, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.89 (t, J = 11.80 Hz, 1H).
Sinteza N-(4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)-6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (Primer 100)
[0544]
[0545] U rastvor 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-102, 0.043 g, 0.18 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.19 g, 0.6 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta. U reakcionu smešu je dodat 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (0.07 g, 0.2 mmol) i dodatna reakciona smeša je mešana 10 minuta na 0°C. TFA so 2-amino-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butan-1-ola (I4, 0.299 g, 2.475 mmol) dodata je u reakcionu smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi ili 16 h. Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i isprana vodom ohlađenom ledom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom etil acetata/n-heksana kao eluent da bi se dobio N-(4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)-6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.01 g, 11%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm):δ 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.76 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.13 -6.99 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.33 (s, 1H), 0.86 (d, 1H, J = 6 Hz); MS (ESI) m/z = 433.2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni Primer 101)
[0546]
[0547] Primer 101 kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.025 g, 14.5%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04-7.07 (m, 3H), 6.98-7.00 (m, 1H), 4.84 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 2.80-2.81 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 355.5 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 102)
[0548]
[0549] Primer 102 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 1 počevši od kiseline (I-177, 0.15 g, 0.83 mmol) i (I1, 0.15g, 0.7mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.015 g, 5.8%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (t, J = 5.2Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06-7.07 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4Hz, 3H)- 2 spojena alifatična protona. MS (ESI) m/z = 369.3 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 103)
[0550]
[0551] Primer 103 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 1 počevši od kiseline (I-178, 0.15 g, 0.83 mmol) i (I1, 0.15 g, 0.7 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.02 g, 6.6%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.59 (bs, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 5H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.89-1.90 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 369.2 [M+H]<+>.
6-ciklopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 104)
[0553] Primer 104 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 1 počevši od kiseline (I-185, 0.29 g, 1.4 mmol) i (I2, 0.29 g, 1.4mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.01 g, 8.7%). Jedinjenje je izolovano kao TFA so, s obzirom na to da je TFA so korišćena kao jedan eluent.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.80 (br, 1H), 4.52 (br, 1H), 4.36 (br, 1H), 4.17 (br, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 4H), 2.75 (br, 1H), 2.01 (br, 1H), 1.69 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 1.22 (br, 1H), 0.68 (br, 1H), 0.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 0.21 (t, 2H, J = 9.6 Hz). MS (ESI) m/z = 395.2 (M+H)<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-propil-5,6,7,8
tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 105)
[0554]
[0555] U mešani rastvor 7-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-191, 0.09 g, 0.43 mmol) u DMF (6 mL) je dodato jedinjenje (I1, 0.095 g, 0.46 mmol), zatim DIPEA (0.22 mL, 1.29 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje je obavljeno preparativnom HPLC da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0.05 g, 29 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (s, 1H), 7.02-7.08 (m, 4H), 6.98-7.02 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.20 (m, 1H spojen sa pikom DMSO-H2O), 2.65-2.82 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 3H), 0.65-0.75 (m,1H), 0.41-0.43 (m, 1H), 0.16-0.17 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 397.2 (M+H)<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 106)
[0556]
[0557] Primer 106 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-189, 0.05 g, 0.24 mmol) i (I-1, 0.74 g, 0.36 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.007 g, 7 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (bs, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 3H), 5.40-5.82 (bs, 1H), 3.90-4.30 (m, 3H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.20-3.49 (m, 2H ispod DMSO-H2O pika), 2.65-2.83 (m, 5H), 1.81-2.06 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 3H), 0.65-0.75 (m,1H), 0.41-0.45 (m, 1H), 0.20-0.21 (m, 1H): MS (ESI) m/z = 397.3 (M+H)<+>.
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107a) i (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107b)
[0559] Primer 107a i 107b je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-186, 0.4 g, 2.0 mmol) i (I2, 0.516 g, 2.0 mmol) kao bele čvrste supstance posle prečišćavanja preko preperativne HPLC upotrebom hiralne kolone Primer 107a (0.020 g, 5.1 %) i Primer 107b (0.045 g, 12.5 %).
Primer 107a
[0560]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.39 - 3.18 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 2H)2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385.2[M+H]<+>.
Primer 107b
[0561]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (bs, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (bs, 3H), 7.00 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.45 - 3.18 (m, 6H), 2.84 -2.67 (m, 6H), 2.11 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385.2[M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 108)
[0562]
[0563] Primer 108 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-178, 0.44 g, 2.12 mmol) i (I2, 0.52 g, 2.54 mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.125 g, 15%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 3H), 3.42-3.24 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z = 397.3 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 109)
[0564]
[0565] Primer 109 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-180, 0.1 g, 0.41 mmol) i (I1, 0.13 g, 0.61mmol) kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.016 g, 9.5%). Jedinjenje je izolovano kao TFA so, s obzirom na to da je TFA so korišćena kao jedan eluent.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (TFA salt) δ 9.76 (bs, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.23-7.25 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 1H), 5.83(bs, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.13-4.18(m, 2H), 4.03-4.074 (m, 2H), 3.26-3.45 (m, 6H), 3.07-3.11 (m, 4H), 2.92-2.95(m, 2H). MS (ESI) m/z = 431.3 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 110)
[0566]
[0567] Primer 110 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-181, 0.26 g, 1.074 mmol) i (I1, 0.243 g, 1.182 mmol) kao bela čvrsta supstanca (0.225 g, 49%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.06 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H). MS (ESI) m/z =431.2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 111)
[0568]
[0569] Primer 11 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-180, 0.1 g, 0.41 mmol) i (I1, 0.1 g, 0.49 mmol) kao bela čvrsta supstanca (0.044 g, 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.28-4.20 (m,1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z =435.2 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 112)
[0571] Primer 112 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-193, 0.2 g, 0.8 mmol) i (I2, 0.329 g, 1.6 mmol) kao bela čvrsta supstanca (0.033 g, 9.3 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 -7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.07 (bs, 3H), 7.00 (bs, 1H), 5.01 - 4.99 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 3H), 4.37 -4.34 (m, 1H), 3.98 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.82 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.86 -2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 433.4[M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazin-2-karboksamid (Referentni Primer 113)
[0572]
[0573] Primer 113 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 105 počevši od kiseline (I-192, 0.1 g, 0.47 mmol) i (I1, 0.12 g, 0.574 mmol) kao bela čvrsta supstanca (0.02 g, 10 %).<1>H NMR (, 400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.42 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.67 (m, 3H), 3.40-3.47 (m,1H), 2.89-2.96 (m, 6H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H),1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z = 398.0 (M+H)<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 114)
[0574]
[0575] U mešani rastvor 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-178, 0.64 g, 2.74 mmol) u DCM (10 mL) je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I2, 0.68 g, 3.28 mmol) i trietilamin (1.14 mL, 8.21 mmol). Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i T3P (2.78 mL, 4.38 mmol) je dodat na istoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je obavljeno pomoću Pre-HPLC da bi se dobilo Primer 114 kao bela čvrsta supstanca (0.032 g, 3%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 4H), 4.85 (bs, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.97 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.2-2.12 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 423.2 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 115)
[0576]
[0577] Primer 15 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 114 počevši od kiseline (I-89, 0.1 g, 0.39 mmol) i (I2, 0.1 g, 0.46 mmol) kao bela čvrsta supstanca (0.017 g, 10%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.04 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m,1H), 3.94 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m,1H), 3.60 (s, 2H), 3.42-3.16 (m, 5H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z =449.2 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 116)
[0578]
[0579] U mešani rastvor 6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilne kiseline (11, 0.3 g 1.14 mmol) u DMF dodati su (4 mL), HATU (0.652 g, 1.71 mmol) i DIPEA (0.99 mL, 5.72 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (12, 0.353 g, 1.71 mmol) rastvarajući se u DMF (2 mL) i reaguje smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 5.0% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom i ponovo prečišćene preparativnom HPLC da bi se dobio N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos: 0.062 g (12%) LC-MS (ES) m/z = 451.16 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (bs, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 6H), 5.87 (bs, 1H), 5.06-4.92 (m, 3H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 3H), 4.17 (bs, 2H), 4.03 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (bs, 1H), 3.32 (bs, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 117)
[0580]
Korak-1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A110)
[0581] U mešani rastvor 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-183A, 0.4 g 1.69 mmol) u DMF (3 mL) dodati su HATU (0.966 g, 2.54 mmol) i DIPEA (0.88 mL, 5.08 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metanamin (A89, 0.467 g, 1.69 mmol) je dodat rastvoren u DMF (2 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Po završetku, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 4.5% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (A110) kao braon gumasta čvrsta supstanca. Prinos: 0.42 g (48%) LC-MS (ES) m/z = 493.28 [M+H]<+>.
Korak 2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8 -tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid
[0582] U mešani rastvor N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (3, 0.4 g, 0.81 mmol) u MeOH (3 mL) na 0°C, dodat je 4N HCl u dioksanu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je ugašen sa rastvorom NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi materijal je ispran dietil etrom i na visokoj vakuum pumpi da bi se dobio N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.124 g (32%) LC-MS (ES) m/z = 453.18 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09-7.0 (m, 4H), 4.8 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.43-3.4 (m, 1H), 3.213.19 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.62-2.6 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.93-1.9 (m, 1H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid-Izomer-1 (Referentni Primer 118B)
Korak-1: metil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-196A i I-196B)
[0584] U rastvor metil 6-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-196A, 1.20 g, 4.55 mmol) u DCM ( 25 mL) na 0°C je dodat TEA (1.90 mL, 13.67 mmol) i dodat je acetil hlorid (0.48 mL, 6.82 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon završetka reakcije razblažen sa DCM i ispran vodom, organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio metil 6-(1-acetilpiperidin-4-il). )-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 6 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.25 g (15%) LC-MS (ES) m/z : 306.12 [M+H]<+>koji je prečišćen pomoću hiralne-HPLC da bi se dobilo metil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-196 : I196A i 1196B & 2 kao bela čvrsta supstanca. (Pik-1) Prinos: 0.090 g i (Pik-2) Prinos: 0.12 g.
Korak-2: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-karboksilna kiselina (I-197A)
[0585] U mešani rastvor metil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-196A, 0.09 g, 0.29 mmol) u (6 mL) THF:MeOH:HzO (2:1:1) je dodat LiOH (0.022 g, 0.92 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila sirova 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina I-197A kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.09 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 292.16 [M+H]<+>.
Korak 3: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7 ,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 118A)
[0586] U rastvor 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-197A, 0.09 g, 0.30 mmol) u DMF (6 mL) je dodat DIPEA (0.15 mL, 0.90 mmol), a zatim HATU (0.12 g, 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (8, 0.092 g, 0.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid 118A kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 8%). LC-MS (ES) m/z : 480.37 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 7.79 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 4.89 (bs, 1H), 4.42 (d, J = Hz, 1H), 4.11-4.07 (dd, J = 7.84 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.64 Hz, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 5H), 2.46-2.32 (m,4H), 1.98 (s, 4H), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.23-1.02 (m, 3H).
Korak-4: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (I-197B)
[0587] U mešani rastvor metil 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-196B 0.12 g, 0.393 mmol) u (6 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.028 g, 1.18 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila sirova 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7, 8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina I-197B kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.12 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 292.16 [M+H]<+>.
Korak 5: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7 ,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 118B)
[0588] U rastvor 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-197B, 0.12 g, 0.41 mmol) u DMF (6 mL) je dodat DIPEA (0.20 mL, 1.23 mmol), a zatim HATU (0.17 g, 0.45 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (8, 0.120 g, 0.61 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluenta da bi se dobio 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 118B kao bela čvrsta supstanca (0.025 g, 13%). LC-MS (ES) m/z : 480.34 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 7.82 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 4H), 4.91 (bs, 1H), 4.42 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.07-2.77 (m, 5H), 2.66-2.59 (m, 5H), 1.98 (m,4H), 1.78-1.52 (m, 5H), 1.23-1.10 (m, 3H).
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-119)
[0589]
[0590] U mešani rastvor 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-183A, 0.2 g 0.85 mmol) u DMF (3 mL), dodati su HATU (0.487 g, 1.28 mmol) i DIPEA (0.74 mL, 4.27 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim dodat je (S)-1-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I-5, 0.225 g, 1.02 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 3.0% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.20 g (53%) LC-MS (ES) m/z = 437.28 [M+H]<+>. Napomena: jedinjenje je rotamerno, javila su se dva seta pika. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 5.56 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.29 (bs, 1H), 4.03 (bs, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.57 (bs, 2H), 3.47 (bs, 1H), 3.13 (bs, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.76 (bs, 4H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.15 (bs, 1H), 1.87 (bs, 1H). Na višoj temperaturi: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.93 (bs, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.84 (bs, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.12 (bs, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 5H), 2.5 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 120A i 120B)
[0591]
Korak-:1 etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (2)
[0592] U mešani rastvor etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (0.7 g, 2.58 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je amonijum format (0.48 g, 7.76 mmol), a zatim 10% Pd/C (0.21 g). Reakciona smeša je zagrevana 16 h na 100°C. Po završetku reakcione smeše je filtrirana preko celita i isprana sa EtOAC. Filtrat je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hiralnom prep-HPLC da bi se dobio etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat I-97A i I-97B kao bela čvrsta supstanca Prinos: I-97A 0.12 g, (17%) i I-97B 0.08 g, (11%). LC-MS m/z: 275.17 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (I-184A)
[0593] U mešani rastvor etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridin-2-karboksilata (I-97A, 0.12 g, 0.43 mmol) u (6 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.05 g, 1.31 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da se dobije sirovi 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina I-184A kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.12 g (sirov) (91%) LC-MS (ES) m/z: 247.08 [M+H]<+>.
Korak 3: (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 120 A)
[0594]
[0595] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-184A, 0.12 g, 0.48 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol), a zatim HATU (0.27 g, 0.73 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I2, 0.12 g, 0.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep HPLC da bi se dobio (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 120A kao sivobela čvrsta supstanca Prinos: 0.009 g, (4%). LC-MS (ES) m/z : 435.35 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm)- δ 7.80 (dd, J = 11.16 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.68 Hz, 3H), 7.02 (bs, 1H), 4.90 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 4.27-4.22 (dd, J = 12.36 Hz, 5.12 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.39-3.17 (m, 5H), 2.82-2.62 (m, 6H), 2.13 (d, J = 11.56 Hz, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H).
Korak 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina I-184B
[0596] U mešani rastvor etil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (5, 0.08 g, 0.32 mmol) u (6 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.04 g, 0.97 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da se dobije sirova 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5, 6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina I-184B kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.08 g sirovog (93%) LC-MS (ES) m/z: 247.08 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il )-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (Primer 120B)
[0597]
[0598] U rastvor 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (I-184B, 0.18 g, 0.32 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol), a zatim HATU (0.27 g, 0.48 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (12, 0.08 g, 0.38 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do završetka dobijanja početnih materijala i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep HPLC (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 120B kao sivobela čvrsta supstanca Prinos: 0.019 g, (13%). LC-MS (ES) m/z : 435.40 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm)- δ 7.81 (dd, J = 11.20 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.60 Hz, 3H), 7.02 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.27-4.22 (dd, J = 12.36 Hz, 5.12 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.39-3.18 (m, 3H), 2.82-2.64 (m, 6H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (Primer 121A i 121B)
[0599]
Korak 1: etil (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-96B) (pik 1) i etil (S)- 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-96A) (pik 2)
[0600] U mešani rastvor etil 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (10.0 g, 38.75 mmol) u THF 200 mL, PtO2(1.4 g, 6.5 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2u trajanju od 48 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je isparavan da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje. Ovo jedinjenje prečišćeno hiralnom HPLC dajući etil (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-96A) kao crnu čvrstu supstancu. Prinos: 3.2 g (31%) LC-MS (ES) m/z = 263.24 [M+H]<+>i etil (S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (I-96B) kao crnu čvrstu supstancu. Prinos: 3.4 g (33.4%) LC-MS (ES) m/z = 263.24 [M+H]<+>.
Korak 2: (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (I-183A)
[0601] U mešani rastvor etil (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (4, 3.0 g 11.45 mmol) u MeOH : THF : H2O (1:1:1) 30 mL, dodat je LiOH.H2O (0.961 g, 22.9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je razblažen vodom i dva puta ispran dietil etrom. Zatim je vodeni sloj zakiseljen sa 1N HCl i koncentrovan do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (I-183A) kao bela gumena čvrsta supstanca. Prinos: 2.3 g (79%) LC-MS (ES) m/z = 235.22 [M+H]<+>.
[0602] I-183B je pripremljen upotrebom postupka sličnog za sintezu I-183A.
Korak 3: (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8 -tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (Primer 121A)
[0603] U mešani rastvor (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (6, 2.1 g 8.97 mmol) u DMF 15 mL, dodati su HATU (5.1 g, 13.46 mmol) i DIPEA (4.69 mL, 26.92 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (5, 2.77 g, 13.46 mmol) rastvoren u DMF 5 mL i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, rastvarač je isparavan iz reakcione smeše da bi se dobio ostatak. Ovaj ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM (3 puta). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću combiflash upotrebom 5.0% MeOH u DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid primer121A kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.4 g (37%) LC-MS (ES) m/z = 423.17 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.89 (bs, 1H), 4.32 (dd, J1-3= 12.4 Hz, J1-2= 5.2 Hz 1H), 3.98 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.82-2.62 (m, 7H), 2.45 (bs, 1H), 2.16 (bs, 1H), 1.9 (m, 1H).
[0604] Slično (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid Primer 121B je pripremljen prema gore navedenom protokolu.
(S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 122)
[0605]
Korak 1: 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (2)
[0606] U mešani rastvor etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (I-6, 10.0 g 37.17 mmol) u (200 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (2.67 g, 111.52 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organski rastvarač je isparavan i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karbonska kiselina 2 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 8.0 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 241.05 [M+H]<+>.
Korak-2: (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid ( Primer 122)
[0607] U rastvor 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (2, 8.0 g, 33.33 mmol) u DMF (160 mL) dodat je DIPEA (16.49 mL, 99.99 mmol), a zatim HATU (13.93 g, 36.66 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 6.86 g, 33.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluent da bi se dobio (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 8.0 g (56%) LC-MS (ES) m/z : 430.32 [M+H]<+>; δ 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 5H), 4.97 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.66 (d, J=12.24 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.84-2.72 (m, 5H).
(S)-6-cijano-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 123)
[0609] U rastvor (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (0.30 g, 0.692 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), dodati su cink cijanid (0.24 g, 2.09 mmol) i cink u prahu (0.0041 g, 0.034 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je degazirana argonom 15 min. U reakciju su dodati 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (0.019 g, 0.034 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0.031 g, 0.034 mmol), degazirani dodatnih 5 minuta i smeša je zagrevana na 140°C u trajanju od 6 h. Nakon završetka, reakciona masa je razblažena etil acetatom i isprana hladnom vodom. Organski sloj je odvojen i sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni upotrebom 3-5% metanola u dihlorometanu kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane i dalje prečišćene pomoću prep-HPLC da bi se dobio (S)-6-cijano-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid; bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.04 g (20%). LC-MS (ES) m/z : 376.24 [M+H]<+>,<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 5.28 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 5.90 (bs, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.31-3.20 (m,2H), 3.05-2.97 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 124)
[0610]
[0611] Primer 124 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 122. LC-MS (ES) m/z: 350.42 [M+H]<+>.
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 125)
[0612] Intermedijer 3 je pripremljen kao I-6, a Primer 125 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 122
[0613] LC-MS (ES) m/z: 368.41 [M+H]<+>.
(R)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (Primer 126)
[0614]
Korak 1: metil(S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil) imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat (1)
[0615] U mešani rastvor (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (3.0 g, 6.98 mmol) u metanolu (60 mL) je dodat trietilamin (2.12 mL, 20.96 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa gasom N2u trajanju od 20 min. U gornju reakcionu smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.51 g, 0.698 mmol) i dobijeni rastvor je napunjen ugljen monoksidom (CO) na 100 psi u parr sudu i reakcija je mešana 16 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Filtrat je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 0-10% metanola/dihlorometana kao eluent da bi se dobio metil(S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil) imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat 1 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.51 g (53%) LC-MS (ES) m/z: 409.36 [M+H]<+>.
Korak 2: (S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo [1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina (Referentni primer 126)
[0616] U mešani rastvor metil (S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilata (1, 1.50 g, 3.33 mmol) u (30 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.24 g, 9.99 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organski rastvarači su isparavani, a vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila (S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilna kiselina Primer 126 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 1.40 g (sirov) LC-MS (ES) m/z: 395.07 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperidin-1-karbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 127)
[0617]
[0618] Korak 1: U rastvor (S)-2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (0.25 g, 0.634 mmol) u DMF (6 mL) je dodat DIPEA (0.31 mL, 1.90 mmol), a zatim HATU (0.24 g, 0.634 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 min, a zatim je dodavan piperidin (2, 0.080 g 0.95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio (S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperidin-1-karbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao beličasta čvrsta supstanca. Prinos: 0.18 g (62%) LC-MS (ES) m/z : 395.07 [M+H]<+>; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 4H), 5.02 (bs, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75-3.44 (m, 6H), 3.15-2.89 (m, 4H), 2.66-2.07 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 6H).1.23-1.21 (m, 2H).
(S)-N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2, 6-dikarboksamid (primer 128)
[0619]
[0620] Primer 128 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 127. LC-MS (ES) m/z : 484.37 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.13 (s, 1H), 9.01 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 11.04 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.00-2.96 (m,2H), 2.84 (d, J = 5.16 Hz, 2H), 2.78-2.49 (m, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperazin-1-karbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 129)
[0621]
[0622] Primer 129 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 127. LC-MS (ES) m/z: 463.46 [M+H]<+>.
(S)-N6-cikloheksil-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 130 )
[0623]
[0624] Primer 130 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 127. LC-MS (ES) m/z : 476.40 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 7.74-7.71 (dd, J = 9.56 Hz, 1.40 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.02 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 4.95 (bs, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 7H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 1H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 131)
[0625]
[0626] Primer 131 je pripremljen prema postupku za koju je dat primer Primer 127. LC-MS (ES) m/z: 475.24 [M+H]<+>.
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oktahidropirolo[3,4-c] pirol-2-karbonil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 132)
[0628] Primer 132 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 127. LC-MS (ES) m/z: 489.25 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperidin-1-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 133)
[0629]
[0630] Korak 1: U mešani rastvor (S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperidin-1-karbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida (0.10 g, 0.21 mmol) u etanolu (3 mL) je dodat amonijum format (0.068 g, 1.08 mmol) i Pd/C (0.011 g, 0.10 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 48 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod je podvrgnut prep-HPLC radi prečišćavanja da bi se dobio N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperidin-1-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao prljavo bela čvrsta supstanca; LC-MS (ES) m/z: 466.26 [M+H]<+>.
N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 134)
[0631]
[0632] Primer 134 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 133. LC-MS (ES) m/z: 488.24 [M+H]<+>.
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(piperazin-1-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 135)
[0633]
[0634] Primer 135 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 133. LC-MS (ES) m/z: 467.27 [M+H]<+>.
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)-5,6 ,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 136)
[0635]
[0636] Primer 136 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 133. LC-MS (ES) m/z: 479.27 [M+H]<+>.
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(oktahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 137)
[0637]
[0638] Primer 137 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 133. LC-MS (ES) m/z: 493.62 [M+H]<+>.
(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 138)
[0639]
Korak 1: Etil 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (2)
[0640] U rastvor benzojeve kiseline (1, 0.35 g, 2.92 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (1.27 mL, 7.31 mmol), a zatim HATU (1.01 g, 2.68 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (A35, 0.50 g, 2.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod etil 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 2 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.44 g, (58%). LC-MS (ES) m/z: 310.10 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (3)
[0641] U mešani rastvor etil 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (2, 0.44 g, 1.42 mmol) u (8 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.179 g, 4.27 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakciona smeša je isparavana, a ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4 i koncentrovan da bi se dobila 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina 3 kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.40 g, (sirov). LC-MS (ES) m/z: 282.05 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil) imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid ( Primer 138)
[0642] U rastvor 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (7, 0.40 g, 1.42 mmol) u DMF (10 mL) dodat je DIPEA (0.74 mL, 4.27 mmol), a zatim HATU (059 g, 1.56 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 0.35 g, 1.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep HPLC da bi se dobio željeni proizvod (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.25 g, (37%). LC-MS (ES) m/z : 470.34 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10.41 (s, 1H).9.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25-8.22 (dd, J=5.72 Hz, 1H), 7.98 (d, H=7.2 Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.95 (d, J=4.68 Hz, 1H), 3.3-3.89 (m, 1H), 3.66-3.31 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.57-2.40 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 139)
[0643]
[0644] Primer 139 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z : 484.37 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10.61 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 11.36 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.44 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.52 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 4H), 4.96 (d, J = 4.04 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 6H).
(S)-6-(cikloheksankarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 140 )
[0645]
[0646] Primer 140 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 476.34 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)imidazo[1,2-a] piridin-2-karboksamid (primer 141)
[0647]
[0648] Primer 141 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z : 478.36 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10.11 (s, 1H).9.28 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.19 (dd, J=11.24 Hz, 1H), 7.48 (d, H=9.64 Hz, 1H), 7.27-7.24 (dd, J=9.71, 1.6 Hz, 1H), 7.09-6.90 (m, 4H), 4.97 (bs, 1H), 3.91 (d, J=11.2 Hz, 3H), 3.65-3.24 (m, 7H), 2.83 (s, 2H), 2.77-2.59 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 4H).
(S)-6-(ciklopropankarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 142 )
[0649]
[0650] Primer 142 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z : 434.30 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 10.39 (s, 1H).9.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22-8.19 (dd, J=5.68 Hz, 1H), 7.48 (d, H=9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.64 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.98 (bs, 1H), 3.89 (t, J=5.68 Hz, 1H), 3.65-3.26 (m, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.77-2.66 (m, 3H), 1.80 (t, J=5.92 Hz, 1H), 0.84-0.82 (m, 4H).
(S)-6-(ciklobutankarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 143)
[0651]
[0652] Primer 143 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 448.54 [M+H]<+>.
(S)-6-(4-cijanobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 144)
[0653]
[0654] Primer 144 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 495.21 [M+H]<+>.
Metil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (2)
[0655]
Korak 1: Metil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (2)
[0656] U mešani rastvor metil 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (1, 10.0 g, 42.55 mmol) u etanolu (150 mL) dodat je amonijum format (13.4 g, 212.76 mmol) i Pd/C (2.25 g, 21.27 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 48 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Ostatak je ispran sa n-pentanom i sušen da bi se dobilo jedinjenje metil 6-amino-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 2 kao crna čvrsta supstanca. Prinos: 7.50 g (84%) LC-MS (ES) m/z: 196.06 [M+H]<+>.
6-(4-cijanobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2 -a] piridin-2-karboksamid (Primer 145)
Korak 1: etil 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (5)
[0658] U rastvor 4-cijanobenzojeve kiseline (4, 0.42 g, 2.87 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (1.27 mL, 7.31 mmol), a zatim HATU (1.01 g, 2.68 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat etil 6-amino-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (2, 0.50 g, 2.39 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i vodom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 10% metanola u dihlorometanu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod etil 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 5 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.28 g, (35%). LC-MS (ES) m/z: 310.10 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (6)
[0659] U mešani rastvor etil 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (5, 0.28 g, 0.82 mmol) u (8 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.10 g, 2.48 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, organski rastvarači su isparavani, a vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da bi se dobila 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina 6 kao prljavo bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.28 g, (sirov). LC-MS (ES) m/z: 282.05 [M+H]<+>.
Korak 3:6-(4-cijanobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (primer 145)
[0660] U rastvor 6-(4-cijanobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (6, 0.28 g, 0.90 mmol) u DMF (10 mL) je dodat DIPEA (0.47 mL, 2.70 mmol), a zatim HATU (0.37 g, 0.99 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (7, 0.22 g, 1.08 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je praćena do potrošnje početnih materijala (LC/MS) i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću Prep HPLC da bi se dobio 6-(4-cijanobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.10 g, (22%). LC-MS (ES) m/z: 499.71 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.85 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 4H), 8.83 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.90-2.64 (m, 7H), 2.47-2.44 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H).
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (primer 146)
[0661]
[0662] Primer 146 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 145. LC-MS (ES) m/z : 474.38 [M+H]<+>, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) δ 8.59 (d, J=5.44 Hz, 1H), 7.857.82 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 4H), 4.89 (t, J=4.28 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.30-4.26 (dd, J=12.52, 5.16 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.92-2.63 (m, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(izonikotinamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 147)
[0663]
[0664] Primer 147 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 145. LC-MS (ES) m/z: 475.24 [M+H]<+>.
N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid (Referentni primer 148)
[0665]
[0666] Primer 148 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 145. LC-MS (ES) m/z: 465.24 [M+H]<+>.
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 149)
[0667]
Korak 1: N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 149)
[0668] U mešani rastvor (S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)imidazo[1,2-a]pilidin-2-karboksamida (0.20 g, 0.41 mmol) u etanolu (5 mL) je dodat amonijum format (0.13 g, 2.09 mmol) i Pd/C (0.021 g, 0.20 mmol) pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 48 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do sušenja. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid kao braon čvrsta supstanca. Prinos: 0.050 g (25%) LC-MS (ES) m/z: 482.26 [M+H]<+>.
6-(ciklopentankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-karboksamid (primer 150)
[0669]
[0670] Primer 150 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 482.26 [M+H]<+>.
6-(ciklopropankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 151)
[0671]
[0672] Primer 151 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 438.26 [M+H]<+>.
6-(cikloheksankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 152)
[0673]
[0674] Primer 152 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 480.30 [M+H]<+>.
6-(ciklobutankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 153)
[0675]
[0676] Primer 153 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 452.57 [M+H]<+>.
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 154)
[0677]
Korak 1: etil 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat (3)
[0678] U rastvor etil 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (A35, 1.0 g, 4.87 mmol) u piridinu (10 mL), dodat je benzen sulfonil hlorid (2, 0.75 mL, 5.84 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM i ispran vodom i sušen sa anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom silika gela (100-200 mreža) 0-80% EtOAc/n-heksana kao eluenta da bi se dobio etil 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat 3 kao svetlo zelena čvrsta supstanca. Prinos: 1.20 g (71%) LC-MS (ES) m/z: 346.08 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina (4)
[0679] U mešani rastvor etil 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilata (3, 0.8 g, 2.31 mmol) u (16 mL) THF:MeOH:H2O (2:1:1) je dodat LiOH (0.29 g, 6.95 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, organski rastvarači su isparavani i vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl do pH 3 do 4, a vodeni sloj je koncentrovan da se dobije sirova 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina 4 kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 0.80 g (sirov); LC-MS (ES) m/z: 318.02 [M+H]<+>.
Korak 3: (S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(fenilsulfonamido) imidazo[1,2-a]piridin-2- karboksamid (primer 154)
[0680] U rastvor 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (4, 0.80 g, 2.52 mmol) u DMF (16 mL) je dodat DIPEA (1.24 mL, 7.57 mmol), a zatim HATU (0.95 g, 2.52 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 0.62 g, 3.02 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen sa anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na combiflash koloni upotrebom 0-10% MeOH/DCM kao eluenta. Željene frakcije su koncentrovane i podvrgnute preparativnoj HPLC za dalje prečišćavanje da bi se dobio Primer 154 kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ES) m/z: 506.19 [M+H]<+>.
N-((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(fenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 155)
[0681]
[0682] LC-MS (ES) m/z: 510.63 [M+H]<+>.
(S)-6-(azetidin-1-karbonil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2- karboksamid (primer 156)
[0683]
[0684] Primer 156 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 127. LC-MS (ES) m/z: 434.51 [M+H]<+>.
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)izoksazol- 3-karboksamid (primer 157)
[0685]
[0686] Primer 157 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 461.49 [M+H]<+>.
6-(biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2- a]piridin-2-karboksamid (Primer 158)
[0687]
[0688] Primer 158 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 488.60 [M+H]<+>.
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oksazol- 2-karboksamid (Referentni primer 159)
[0689]
[0690] Primer 159 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 461.49 [M+H]<+>.
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol- 5-karboksamid (primer 160)
[0691]
[0692] Primer 160 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 138. LC-MS (ES) m/z: 477.56 [M+H]<+>.
N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-6-il)izoksazol-3-karboksamid (Referentni primer 161)
[0694] Primer 161 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 465.53 [M+H]<+>.
6-(biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Referentni primer 162)
[0695]
[0696] Primer 162 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 492.64 [M+H]<+>.
N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-6-il)oksazol-2-karboksamid (Referentni primer 163)
[0697]
[0698] Primer 163 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 465.53 [M+H]<+>.
N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a ]piridin-6-il)tiazol-5-karboksamid (Referentni primer 164)
[0699]
[0700] Primer 164 je pripremljen prema postupku ilustrovanom za Primer 149. LC-MS (ES) m/z: 481.59 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-etilimidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 165)
[0701]
[0702] LC-MS (ES) m/z: 379.48 [M+H]<+>.
(S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2- karboksamid (primer 166)
[0703]
[0704] LC-MS (ES) m/z: 415.46 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(pentafluoro-16-sulfaneil)imidazo[1,2-a]piridin-2- karboksamid (Referentni primer 167)
[0705]
[0706] LC-MS (ES) m/z: 477.47 [M+H]<+>.
Biološka procena
Ekspresija i prečišćavanje kompleksa PRMT5:MEP50
[0707] Humani PRMT5 pune dužine (NP_006100) i humani MEP50 pune dužine (NP_077007) sintetisani su u GenScript. PRMT5 subkloniran u pFastBac1 sa amino terminalnim obeleživačem FLAG (MDYKDDDDK) i MEP50 subkloniran u pFastBac HT vektor koji uvodi amino terminalni virus nazubljenosti duvana koji cepa His obeleživač (MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGA).
Ekspresija proteina:
[0708] Rekombinantni bakulovirus i ćelije insekata inficirane bakulovirusom (BIIC) su generisane prema Bac-to-Bac<®>protokolu (Life Technologies) i protein je eksprimiran u ćelijama insekata Sf9 (Spodopterafrugiperda) inficiranim bakulovirusom uzgajanim u medijumu bez seruma SF-900 II (Invitrogen) u posudi za centrifugiranje. Prekomerna ekspresija proteina je postignuta inficiranjem eksponencijalno rastuće Sf9 ćelijske kulture pri 1 × 106 ćelija/ml sa 5000-strukim razblaženjem PRMT5 i MEP50 (u odnosu 1:1) BIIC zaliha. Infekcije su vršene na 27 °C tokom 72 h, a ćelije su sakupljene centrifugiranjem i čuvane na -80°C radi prečišćavanja.
Prečišćavanje proteina:
[0709] Sf9 prekomerno eksprimirani humani FLAG-PRMT5-6×His-MEP50 proteinski kompleks pune dužine prečišćen je iz ćelijske paste u 2 koraka: hromatografija afiniteta nikla praćena hromatografijom isključivanja veličine. Zamrznute pelete su resuspendovane u 50 mMTris, pH 8.0, 250 mM NaCl, 5% (v/v) glicerola, 0.1% (tež./v) Triton X-100, 5 mM imidazola, 1 mM TCEP i liza ćelija je izvedena ultrazvučnom obradom. Homogenat je izbistren centrifugiranjem na 39 000 × g tokom 120 min i supernatant je filtriran kroz 0.8 µm filter membranu (Millipore). Prečišćeni supernatant je stavljen na 6 ml Ni-sepharoseTM 6 zrnca brzog protoka od (GE Healthcare). Kolona je temeljno isprana sa 12 CV pufera za ispiranje (50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 50 mM imidazola, 1 mM TCEP, Tris(2-karboksietil)fosfin hidrohlorida i 5% (v/v) u protoku glicerola brzinom od 1 mL/min sve dok UV apsorbanca eluata nije bila približno nula. Kompleks PRMT5:MEP50 je zatim eluiran sa 50 mM do 500 mM linearnim gradijentom imidazola u puferu (50 mMTris-HCl pH 8.0, 250 mM NaCl, 1 mM TCEP, 500 mM imidazola i 5% Glicerol). Čistoća eluiranih frakcija je ispitana na 12% SDS-PAGE gelu. Frakcije koje sadrže protein od interesa, za dalje prečišćavanje sakupljene su iz elucionog pika proteina i koncentrovane do 5 mL i ubrizgane u 26/60 Superdex 200 kolonu (GE) ekvilibrisanu sa 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 250 mMNaCl, 3 mM TCEP i 20% (v/v) glicerol. Glavni pik koji sadrži kompleks PRMT5:MEP50 eluiran je oko pozicije od 450 kDa. Frakcije koje sadrže PRMT5:MEP50 su koncentrovane do 2mg/mL za analizu. Svi hromatografski koraci su izvedeni na 4°C.
Opšti postupak za biološku procenu
PRMT5 biohemijski test
[0710] Opšti materijali kao što su S-adenocilmetionin (SAM), S-adenozilhomocistein (SAH), Tris-HCl, DTT, albumin goveđe kože (BSA) i Tween-20 su kupljeni od Sigma-Aldrich. 3H-SAM i streptavidin Flashplate sa 384 bunarčića su kupljene od Perkin Elmera. Supstrati koji su korišćeni su bili peptidni reprezentativni ostaci humanog histona 41-15 koji su nabavljeni od Rockland antitela i testova. Peptid je prečišćen do čistoće veće od 95%, a sekvenca je bila Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-amid.
PRMT5/MEP50 Enzimski test na peptidnim supstratima.
[0711] Svi testovi su izvedeni u puferu koji se sastojao od 50 mMTris-HCl, pH 8, 1 mM DTT, 0.01% BSA, 0.01% Tween-20, pripremljenom na dan upotrebe. Testirana jedinjenja su razblažena 3 puta u puferu za ispitivanje (konačna koncentracija DMSO od 1%) i dodata u OptiPlate sa 384 bunarčića (PerkinElmer, #6007290). Koktel (10 uL) enzima PRMT5/MEP50 i peptida je dodat u bunarčiće. Jedinjenja su ostavljena da se inkubiraju sa PRMT5/MEP50 tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim 5 µL<3>H-SAM je dodat da se inicira reakcija. Konačne koncentracije komponenti su bile sledeće: PRMT5/MEP50 - 10nM, H4, 1-15aa peptid - 100nM,<3>H-SAM - 1µM. Testovi su zaustavljeni dodatkom 1 mM SAH. 25 µL reakcije iz OptiPlate sa 384 bunarčića je zatim prebačeno na Flashplate sa 384 bunarčića i biotinilovanim peptidima je ostavljeno da se vežu za površinu streptavidina najmanje 1 h, pre nego što su dva puta isprani sa 50 mM Tris-HCl, pH 8, 0.1% Tween-20. Ploče su zatim očitane u PerkinElmer Topcount čitaču ploča da bi se izmerila količina<3>H-obeleženog peptida vezanog za površinu Flashplate mereno kao raspadanje u minuti (dpm), takođe označeno kao broj u minuti (cpm).
[0712] IC50vrednosti su izračunate upotrebom algoritma prilagođavanja promenljivog nagiba sa 4 parametra (cpm - broj u minuti, cmpd - signal u testiranom bunarčiću i cpmmax i cpmmin predstavljaju odgovarajuće kontrole minimalnog i maksimalnog signala).
Z-138 Test metilacije
[0713] Opšti reagensi. Z-138 suspenzijske ćelije (Cat# CRL-3001) su kupljene od ATCC. Iscove-ov modifikovani Dulbekov medijum (IMDM), konjski serum, penicilin-streptomicin, PBS i TMB-ELISA rastvor supstrata su kupljeni od ThermoFisher Scientific. Simetrično dimetil arginin antitelo je kupljeno od Cell Signaling Technologies. Anti-SNRPD3/SmD3 antitelo je kupljeno od Sigma-Aldrich.
[0714] ELISA za detekciju simetričnog di-metil arginina. Eksponencijalno rastuće Z-138 ćelije su postavljene u ploče sa 96 bunarčića (Costar 3596) pri gustini od 150 000 ćelija/mL, u zapremini od 80 µL. Ploča izvora jedinjenja je pripremljena izvođenjem 3-strukog razblaženja u deset tačaka u DMSO, tako da je konačna gornja koncentracija jedinjenja bila 10 µM, a DMSO 0.3%. Ukupna zapremina dodatih jedinjenja bila je 20 µL. Ćelije su inkubirane 96 h na 37°C, 5% CO2. Z-138 ćelije su direktno lizirane u medijumu sa 3X puferom za lizu (1X: 10 mM HEPES pH 7.9, 5 mM MgCl2, 1 M NaCl, 0.25 M saharoza, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, inhibitori proteaze i fosfataze). Lizati su razblaženi Tris puferom do konačne koncentracije soli od 100 mM NaCl i odgovarajuće količine su dodate u svaki bunarčić titarske ploče sa 96 bunarčića (ThermoFisher, #3855). Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi najmanje 3 h, a zatim isprane sa PBS-Tween 20 (0.05%). Ploče su blokirane sa 5% BSA na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, isprane sa PBS-Tween 20 i inkubirane sa primarnim antitelom na 4°C preko noći. Sledećeg dana, ploče su isprane sa PBST, a zatim sekundarnim antitelom (konjugat anti-zečjeg IgG i peroksidaze rena (CST, #7074) u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi. Posle završnog ispiranja, rastvor TMB je dodat u bunarčiće i ostavljen da se boja razvije u mraku na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa 1N H2SO4, a ploče su očitane na PerkinElmer EnVision čitaču koji je skenirao na 450 nM.
Z-138 Dugoročni testovi proliferacije
[0715] Ćelije Z-138 (ATCC, Cat# CRL-3001) su kultivisane u Iscove-ovom modifikovanom Dulbeko-ovom medijumu (IMDM), dopunjenim konjskim serumom do konačne koncentracije od 10%. Za procenu efekta jedinjenja na proliferaciju ćelija Z-138, ćelije koje eksponencijalno rastu su postavljene u ploče sa 96 bunarčića (Costar 3596) pri gustini od 150000 ćelija/mL u konačnoj zapremini medijuma od 80 µL. Ploča izvora jedinjenja je pripremljena izvođenjem 3-strukog razblaženja u deset tačaka u DMSO, tako da je konačna gornja koncentracija jedinjenja bila 10 uM, a DMSO 0.3%. Ukupna zapremina dodatih jedinjenja bila je 20 µL. Ćelije su inkubirane 96 h na 37°C, 5% CO2. U ovom trenutku, ćelije tretirane DMSO (Max) su prebrojane i ponovo zasejane pri sličnoj gustini zasejavanja. Ćelije su ponovo tretirane jedinjenjima i inkubirane su dodatna četiri dana. Vijabilnost ćelija je merena i 4. i 8. dana, dodavanjem 25 µL Cell Titer Glo reagensa u jednaku zapreminu ćelijske suspenzije. Luminescencija je očitana na PerkinElmer Victor3 čitaču sa više ploča. Koncentracija jedinjenja koje inhibira vitalnost ćelija za 50% je određena upotrebom 4-parametarskog, promenljivog nagiba krive normalizovane doze odgovora.
Procena biološke aktivnosti:
[0716] Tabela 1 ispod prikazuje biohemijske podatke za inhibiciju PRMT5 jedinjenja formule I. Jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "A" dala su IC500.01-1 µM; jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "B" dala su IC50=1-5 µM; i jedinjenja koja imaju aktivnost označenu kao "C" dala su IC50=>5 µM.
Tabela 1: Biohemijski podaci inhibicije PRMT5
Primer PRMT5 PRMT5_Z138_ PRMT5_Z138_SDM Enzim_IC50_µM GI50_Dan 8_µM ELISA_Dan 4_µM
Primer PRMT5 PRMT5_Z138_ PRMT5_Z138_SDM Enzim_IC50_µM GI50_Dan 8_µM ELISA_Dan 4_µM
Primer PRMT5 PRMT5_Z138_ PRMT5_Z138_SDM Enzim_IC50_µM GI50_Dan 8_µM ELISA_Dan 4_µM
Primer PRMT5 PRMT5_Z138_ PRMT5_Z138_SDM Enzim_IC50_µM GI50_Dan 8_µM ELISA_Dan 4_µM
[0717] Tabela 1 sumira biološku aktivnost jedinjenja. Zabeleženo je da su Primeri 1, 2, 4-8, 10-12, 14-20, 23, 36, 45, 47, 48, 96, 115, 116, 121A pokazali IC50vrednost u opsegu od 0.01-1 µM za sva tri testa i nađeno je da su potentni za inhibiranje PRMT5 enzima.
[0718] Optimalna biološka aktivnost je dobijena za Primere 124-167.

Claims (5)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje, njegovi tautomerni oblici, stereoizomeri, geometrijski izomeri, polimorfi, hidrati, solvati, farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
N (3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 1),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 2),
N-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksietil)-7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 3),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 4),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 5),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 6),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 7),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 8),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksiimidazo[1,2a]piridin-2-karboksamid (Primer 9),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 10),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 11),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 12),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 13),
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 14),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 15),
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 16),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 17),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 18),
(S)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 19),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 20),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 21),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 22),
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 23),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 24),
(S)-6-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 25),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-26),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 27),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 28),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 29),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 30),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 31),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 32),
(S)-6-(5-hloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 33),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 34),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 35),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 36),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 37),
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 38),
(S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 39),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 40),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 41),
((S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 42),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 43),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 44),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 45),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 47),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 51), (S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 52),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 53),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 57),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 62),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-karboksamid (Primer 63),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 64),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 65),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 66)
(S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 69),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 70),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 71),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 72),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(3-fluoropirolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 73),
(S)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 74),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 75),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 78),
N-((25,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 79),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 81),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 82),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 85),
(S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 86),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 88),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 89),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 92),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 93),
(R)-6-(4-cijanofenil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (Primer 95),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 96),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 97),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 98),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 99),
N-(4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 100),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 102),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 103),
6-ciklopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 104),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 105),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 106),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107a) i (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-metoksi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 107b) (Primeri 107a i 107b),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-izopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 108),
N-(2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-1-hidroksietil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 109),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 110),
N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 111),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 112),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 114),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 115),
N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oksazin-2-karboksamid (Primer 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroksibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 117),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid- Izomer-1 (Primer 118A), N((R)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer-119),
R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 120A),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 120B),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 121A),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 121B),
(S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 122),
(S)-6-cijano-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 123),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 125),
(S)-N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 128),
(S)-N6-cikloheksil-N2-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 130),
N6-(3,3-difluorociklobutil)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dikarboksamid (Primer 134),
(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 138),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 139),
(S)-6-(cikloheksankarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 140),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 141),
(S)-6-(ciklopropanekarboksamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 142),
(S)-6-(4-cijanobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 144),
6-(4-cijanobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 145),
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 146),
6-(ciklopentankarboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 150),
(S)-6-(azetidin-1-karbonil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)izoksazol-3-karboksamid (Primer 157),
6-(biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-karboksamid (Primer 160),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 165), i
(S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-2-hidroksipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid (Primer 166)
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 1, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, izborno u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih kompozicija.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je kompozicija u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule, praška, sirupa, rastvora, aerosola i suspenzije.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 ili 3 za upotrebu u lečenju stanja posredovanog preko PRMT5 izabranog od kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera jednjaka, kancera dvanaestopalačnog creva, kancera jezika, kancera ždrela, tumora mozga, neurinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jetre, kancera bubrega, kancera žučnog kanala, kancera tela materice, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera kože, hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, kancera štitne žlezde, tumora kosti, vaskularnog fibroma, retinoblastoma, kancera penisa, pedijatrijskog solidnog kancera, limfoma, mijeloma i leukemije (uključujući, na primer akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2 ili 3 za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji različitih bolesti uključujući proliferativni poremećaj ili kancer; ili lečenju kancera i za lečenje stanja posredovanog preko PRMT5 zajedno sa drugim klinički relevantnim citotoksičnim agensima ili necitotoksičnim agensima, pri čemu je bolest izabrana od kancera dojke, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera rektuma, kancera jednjaka, kancera dvanaestopalačnog creva, kancera jezika, kancera ždrela, tumora mozga, neurinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, sitnoćelijskog kancera pluća, kancera jetre, kancera bubrega, kancera žučnog kanala, kancera tela materice, kancera grlića materice, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera kože, hemangioma, malignog limfoma, malignog melanoma, kancera štitne žlezde, tumora kosti, vaskularnog fibroma, retinoblastoma, kancera penisa, pedijatrijskog solidnog kancera, limfoma, mijeloma i leukemije (uključujući, na primer akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL) ili leukemiju dlakavih ćelija.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
263
RS20240619A 2017-11-24 2018-11-23 Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5 RS65576B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741042307 2017-11-24
IN201841001334 2018-01-11
PCT/IN2018/050778 WO2019102494A1 (en) 2017-11-24 2018-11-23 Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EP18816264.8A EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2018-11-23 Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65576B1 true RS65576B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=64664352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240619A RS65576B1 (sr) 2017-11-24 2018-11-23 Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5

Country Status (24)

Country Link
US (1) US11459338B2 (sr)
EP (1) EP3704120B1 (sr)
JP (1) JP7368369B2 (sr)
KR (1) KR102780935B1 (sr)
CN (1) CN111542523B (sr)
AU (1) AU2018372211B2 (sr)
BR (1) BR112020010322A2 (sr)
CA (1) CA3083374A1 (sr)
DK (1) DK3704120T3 (sr)
ES (1) ES2979256T3 (sr)
FI (1) FI3704120T3 (sr)
HR (1) HRP20240736T1 (sr)
HU (1) HUE067265T2 (sr)
IL (1) IL274762B2 (sr)
LT (1) LT3704120T (sr)
MX (1) MX2020005363A (sr)
PL (1) PL3704120T3 (sr)
PT (1) PT3704120T (sr)
RS (1) RS65576B1 (sr)
SG (1) SG11202004537UA (sr)
SI (1) SI3704120T1 (sr)
SM (1) SMT202400203T1 (sr)
WO (1) WO2019102494A1 (sr)
ZA (1) ZA202003778B (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20230212143A9 (en) * 2019-03-29 2023-07-06 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Prmt5 inhibitor compounds
AU2020357395A1 (en) 2019-10-02 2022-04-21 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof
EP4050006B1 (en) * 2019-10-23 2025-01-01 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Bicyclic compound and use thereof
WO2021086879A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
BR112022012015A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
IL297625B2 (en) 2020-04-29 2026-05-01 Relay Therapeutics Inc PI3K-alpha inhibitors and methods of using them
CN111423377B (zh) * 2020-05-12 2021-06-01 中国药科大学 5-氨基-1h-吡唑衍生物、制备方法及医药用途
WO2021244542A1 (zh) * 2020-06-02 2021-12-09 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 3,4-二氢异喹啉类化合物及其应用
EP4188920A1 (en) 2020-07-31 2023-06-07 Tango Therapeutics, Inc. Piperidin-1-yl-n-pyrydine-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers
JP2023540548A (ja) 2020-09-04 2023-09-25 イノブストーン セラピューティクス リミテッド 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
WO2022063094A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 四氢异喹啉衍生物及其应用
US20240101570A1 (en) * 2020-11-24 2024-03-28 Amgen Inc. Tricyclic carboxamide derivatives as prmt5 inhibitors
US20250206717A1 (en) 2021-05-13 2025-06-26 Innovstone Therapeutics Limited Compound having anti-tumor activity and use thereof
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
WO2025016323A1 (zh) * 2023-07-14 2025-01-23 江苏亚虹医药科技股份有限公司 蛋白质精氨酸酶甲基转移酶-5抑制剂及其医药用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025166230A1 (en) * 2024-01-31 2025-08-07 Relay Therapeutics, Inc. PI3Kα INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025175249A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Olema Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (sr) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
WO1984002907A1 (en) 1983-01-21 1984-08-02 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
WO1986005519A1 (en) 1985-03-15 1986-09-25 James Summerton Polynucleotide assay reagent and method
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
JPH07121911B2 (ja) 1986-03-26 1995-12-25 クミアイ化学工業株式会社 ４（１ｈ）−ピリジノン誘導体および農園芸用殺菌剤
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
ES2069137T3 (es) 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
DK0547231T3 (da) 1991-07-03 1996-09-16 Shionogi & Co Phospholipase-A2-inhibitor
EP0533056A3 (en) 1991-09-14 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted aminopropanes, process for their preparation and their use as antimycotic agents
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
CA2125570A1 (en) 1991-12-10 1993-06-24 Frank Zurmuhlen Pyrimidinyl- or triazinyl-oxy(or thio)aldehyde derivatives and their use as herbicides or plant-growth regulators
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994022834A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
AU6971894A (en) 1993-05-27 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (sr) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
CN1088062C (zh) 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
WO1997009066A1 (en) 1995-09-08 1997-03-13 Kanebo, Ltd. Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
JP2000502354A (ja) 1995-12-29 2000-02-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
CA2251625A1 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Yumiko Shibouta Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
EP1473330B1 (en) 1996-07-17 2007-02-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for the synthesis of oxonol compound
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
EP0971878B1 (en) 1997-02-27 2008-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine compounds, their production and use as amyloid-beta production inhibitors
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
ID24525A (id) 1997-07-31 2000-07-20 Hoffmann La Roche Turunan-turunan hidroksikumaranon tersubstitusi-0 sebagai zat anti tumor dan zat antimetastatik
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
WO1999032447A2 (en) 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2348159A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Satoru Oi Aromatic amine derivatives, their production and use
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
EP1283039A4 (en) 2000-05-19 2007-05-30 Takeda Pharmaceutical INHIBITORS OF -SECRETASE
JP2004502665A (ja) 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療する化合物
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
EP1326619A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1379523B1 (en) 2001-03-27 2005-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1392687B1 (en) 2001-04-10 2017-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2002088089A1 (en) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine derivatives, nociceptin receptor antagonists containing the same as the active ingredient and medicinal compositions
DE60214392T2 (de) 2001-06-05 2008-01-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen
NZ529351A (en) 2001-06-07 2006-01-27 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
AU2002336749A1 (en) 2001-09-21 2003-04-01 Pharmacia And Upjohn Company Tricyclic indole derivatives as 5-ht ligands
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
US7205407B2 (en) 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
AU2002353844A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JPWO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2005-11-24 アステラス製薬株式会社 ナトリウムチャネル阻害剤
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
AU2003268512A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
WO2004052846A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
JP2006511587A (ja) 2002-12-20 2006-04-06 ミジェニックス コーポレイション アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ａｎｔ）リガンドならびにそれに関連する組成物および方法
WO2004078731A1 (en) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Quinoline-carboxylic acids and the derivatives thereof, a focused library
KR20060023520A (ko) 2003-03-11 2006-03-14 후지필름 일렉트로닉 머티리얼스 유.에스.에이., 아이엔씨. 신규한 감광성 수지 조성물들
JP2005060247A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
EP1735319B1 (en) 2004-03-26 2017-05-03 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
KR20070091665A (ko) 2004-12-22 2007-09-11 세라밴스 인코포레이티드 인다졸－카르복사미드 화합물
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
AU2006252540B2 (en) 2005-06-02 2011-12-01 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
ES2359673T3 (es) 2005-06-07 2011-05-25 Theravance, Inc. Compuestos de benzoimidazolona-carboxamida como agonista del receptor 5-ht4.
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007087548A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
CA2646430A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
CN101528744A (zh) 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
EP2099741A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
CA2670636A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2008079988A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
CN101686952A (zh) 2007-03-12 2010-03-31 Vm生物医药公司 新型钙离子通道调节剂
CN101679422A (zh) 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
AR066379A1 (es) 2007-05-02 2009-08-12 Boehringer Ingelheim Int Amidas de acido carboxilico su preparacion y su uso como medicamentos
WO2009038842A2 (en) 2007-06-15 2009-03-26 Mission Pharmacal Co. Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
WO2008156142A1 (ja) 2007-06-20 2008-12-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
US20120121540A1 (en) 2007-08-10 2012-05-17 Franz Ulrich Schmitz Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities For Treating Viral Infections
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
MY156226A (en) 2008-02-22 2016-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
US20090276250A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
JP2012506386A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１２０受容体アゴニストおよびその使用
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
CN106336400A (zh) 2008-12-08 2017-01-18 萌蒂制药国际有限公司 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
US20110177105A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Roman Lopez Novel Selective Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7, the Pharmaceutical Compositions Thereof and Their Therapeutic Applications
SG10201501062SA (en) 2010-02-11 2015-04-29 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
JP5749341B2 (ja) 2010-08-20 2015-07-15 ハチソン メディファーマ リミテッド ピロロピリミジン化合物およびその使用
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
EP2632461A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme Isoindolinone PDE10 INHIBITORS
CN106986862A (zh) 2010-12-22 2017-07-28 Abbvie 公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
CN102199623A (zh) * 2011-03-22 2011-09-28 中国科学院遗传与发育生物学研究所 蛋白质精氨酸甲基转移酶5的新用途
US20140221319A1 (en) 2011-06-29 2014-08-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small Molecule CD38 Inhibitors and Methods of Using Same
WO2013002880A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
CA2844982A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
US9296725B2 (en) 2012-05-24 2016-03-29 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as TYK2 inhibitors
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
CA2877301A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Michael J. Heller Dynamic biomimetic synzyme catalyst, catalysis, and catalytic systems
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
DK2877467T3 (en) 2012-07-26 2017-02-13 Glaxo Group Ltd 2- (AZAINDOL-2-YL) BENZIMIDAZOLES AS PAD4 INHIBITORS
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
AU2013305591B2 (en) 2012-08-24 2017-04-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
JP6196233B2 (ja) 2012-11-15 2017-09-13 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
US20150344457A1 (en) 2012-12-21 2015-12-03 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
US8993555B2 (en) * 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
JP6371851B2 (ja) 2013-08-27 2018-08-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
ES2642074T3 (es) 2013-09-04 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos útiles como inmunomoduladores
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
ES2693255T3 (es) 2014-02-27 2018-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que presenta actividad agonista de EP2 selectiva
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
CA2942997C (en) 2014-03-19 2022-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl syk inhibitors
EP3160466A4 (en) 2014-06-25 2017-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CA2952083C (en) 2014-07-17 2023-01-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2016031815A1 (ja) 2014-08-26 2016-03-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3189041B1 (en) 2014-09-03 2021-04-28 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
GB201415573D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2016034671A1 (en) * 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
US9877957B2 (en) 2014-09-05 2018-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
DK3200779T3 (en) 2014-10-03 2022-06-20 Maheshwari Divya Novel anthranilic acid derivatives
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
CA2986199C (en) 2015-05-21 2023-07-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
WO2017007405A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Catrina Anca Methods and compounds for the alleviation and/or prevention of bone loss
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
BR112018002709B1 (pt) 2015-08-12 2022-07-05 Syngenta Participations Ag Compostos, composição e método de combate, prevenção ou controle de doenças fitopatogênicas compreendendo o referido composto
JP6873977B2 (ja) 2015-09-08 2021-05-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 三環式ｐｉ３ｋ阻害化合物及び使用方法
US10457669B2 (en) 2015-10-21 2019-10-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
AU2016378650B2 (en) 2015-12-22 2020-12-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as S1P modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
AR107694A1 (es) 2016-02-23 2018-05-23 Padlock Therapeutics Inc Heteroarilos inhibidores de pad4
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
PE20181894A1 (es) 2016-03-10 2018-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos analogos de nucleosidos sustituidos para su uso como inhibidores de prmt 5
EA201990043A1 (ru) 2016-06-16 2019-05-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Антибактериальные соединения
US10493070B2 (en) 2016-06-30 2019-12-03 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
JP2019530732A (ja) 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
US12012467B2 (en) 2017-03-28 2024-06-18 Regents Of The University Of Michigan Small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
JP2020524663A (ja) 2017-06-21 2020-08-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｉｒａｋ４調節因子としてのイソインドリノン誘導体
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
SG11202002032SA (en) 2017-09-22 2020-04-29 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
ES3064093T3 (en) 2017-10-20 2026-04-22 Univ Vanderbilt Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
CN111511730B (zh) 2017-12-19 2023-07-25 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的被酰胺取代的吲哚化合物
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
CN111727390B (zh) 2018-02-14 2021-11-02 富士胶片株式会社 聚合性液晶组合物、光学膜、偏振片及图像显示装置
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN112041296B (zh) 2018-04-28 2023-12-29 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
US12440486B2 (en) 2018-08-01 2025-10-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York RBP4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
EP3833664B1 (en) 2018-08-06 2026-05-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
CN112654903B (zh) 2018-08-28 2022-09-27 富士胶片株式会社 层叠体及图像显示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7265024B2 (ja) 2019-09-27 2023-04-25 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
US20230002380A1 (en) 2019-11-15 2023-01-05 Yuhan Corporation Novel compounds having inhibitory activity against glucosylceramide synthase or pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
BR112022009409A2 (pt) 2019-11-15 2022-08-09 Yuhan Corp Novos derivados que têm grupamento 2,3-dihidro-1h-indeno ou 2,3-dihidrobenzofurano ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e composições farmacêuticas que os compreendem
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020005363A (es) 2020-10-01
IL274762B2 (en) 2023-10-01
AU2018372211A1 (en) 2020-05-21
AU2018372211B2 (en) 2023-02-02
ZA202003778B (en) 2022-12-21
PT3704120T (pt) 2024-07-03
CA3083374A1 (en) 2019-05-31
US20210371431A1 (en) 2021-12-02
ES2979256T3 (es) 2024-09-25
KR102780935B1 (ko) 2025-03-12
PL3704120T3 (pl) 2024-09-16
RU2020120705A (ru) 2021-12-27
HUE067265T2 (hu) 2024-10-28
IL274762B1 (en) 2023-06-01
EP3704120B1 (en) 2024-03-06
WO2019102494A1 (en) 2019-05-31
SI3704120T1 (sl) 2024-07-31
US11459338B2 (en) 2022-10-04
CN111542523B (zh) 2024-03-29
SMT202400203T1 (it) 2024-07-09
JP2021504481A (ja) 2021-02-15
JP7368369B2 (ja) 2023-10-24
DK3704120T3 (da) 2024-05-21
BR112020010322A2 (pt) 2020-11-17
EP3704120A1 (en) 2020-09-09
KR20200092346A (ko) 2020-08-03
FI3704120T3 (fi) 2024-06-03
LT3704120T (lt) 2024-06-25
HRP20240736T1 (hr) 2024-11-08
IL274762A (en) 2020-07-30
RU2020120705A3 (sr) 2022-02-11
SG11202004537UA (en) 2020-06-29
CN111542523A (zh) 2020-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102780935B1 (ko) Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
EP4306529B1 (en) Fgfr inhibitors and methods of use thereof
JP7721270B2 (ja) Ｂｒｍ標的化化合物および関連使用方法
JP2025528126A (ja) 複素環式化合物、その組成物、及びそれらによる処置方法
IL256250A (en) Hpk1 inhibitors and methods of using them
AU2013272701A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
JP2016512816A (ja) Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
KR20220070229A (ko) 아자-퀴놀린 화합물 및 그의 용도
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
WO2024254511A2 (en) Wrn inhibitors
JPWO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
TW202530222A (zh) 異雙官能化合物及治療疾病之方法
JP7833477B2 (ja) 血管拡張性失調症変異（ａｔｍ）キナーゼの選択的モジュレーターおよびその使用
RU2797822C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов prmt5
HK40036499A (en) Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
HK40036499B (zh) 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
TW202604522A (zh) 三環稠合之wrn抑制劑
HK1201265B (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity
HK1241873A1 (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity
HK1201265A1 (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity