RS65594B1 - Kristalni oblici antagonista cxcr7 receptora (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3s,4s)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline - Google Patents

Kristalni oblici antagonista cxcr7 receptora (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3s,4s)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline

Info

Publication number
RS65594B1
RS65594B1 RS20240646A RSP20240646A RS65594B1 RS 65594 B1 RS65594 B1 RS 65594B1 RS 20240646 A RS20240646 A RS 20240646A RS P20240646 A RSP20240646 A RS P20240646A RS 65594 B1 RS65594 B1 RS 65594B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
crystalline form
isoxazole
phenyl
difluoro
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20240646A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Guerry
Raumer Markus Von
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS65594B1 publication Critical patent/RS65594B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na nove kristalne oblike (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (na koje se nadalje poziva kao na “JEDINJENJE”):
,
postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenute kristalne oblike, farmaceutske kompozicije pripremljene od takvih kristalnih oblika, i njihove upotrebe kao modulatora CXCL11/CXCL12 receptora CXCR7, naročito za lečenje raka, autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplanta, ili fibroze. Pronalazak se dalje odnosi na pomenute kristalne oblike kao farmaceutike u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili radioterapije i/ili ciljane terapije u lečenju raka (naročito tumora mozga uključujući maligne gliome, glioblastom multiforme; neuroblastom; rak pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/duktalni adenokarcinom pankreasa; gastrointestinalne rakove uključujući karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom, rak želuca; Kapošijev sarkom; leukemije uključujući leukemiju T-ćelija odraslih; limfom; rak pluća; rak grudi; rhabdomiosakom; rak prostate; skvamozni rak egzofagusa; oralni skvamocelularni karcinom; rak endometrijuma; tiroidni karcinom uključujući papilarni tiroidni karcinom; metastatički raki; metastaze pluća; kožni rak uključujući melanom i metastatski melanom; rak bešike; multipli mijelom; osteosarkom; rak glave i vrata; i bubrežni karcinomi uključujući svetloćelijski karcinom bubrega, metastatski svetloćelijski karcinom bubrega ).
[0002] Receptori hemokina su grupa receptora kuplovanih sa G-proteinom (GPCRs) koji vezuju peptidne ligande hemokina sa visokim afinitetom. Predominantna funkcija receptora hemokina je usmeravanjae kretanja leukocita do limfnih organa i tkiva pod uslovima mirovanja kao i u toku zapaljenja, ali uloga izvesnih receptora hemokina na nehematopoietske ćelije i njihove progenitore je takođe prepoznata.
[0003] CXCR7 (zvani ACKR3, zvani RDC1, zvani CMKOR1, zvani GPR159) imaju dva poznata liganda hemokina: CXCL12 (zvani faktor 1 izveden iz stromalnih ćelija, SDF-1; zvani faktor stimulacije rasta Pre-B ćelija, PBSF) i CXCL11 (zvani l-TAC, zvani a hemoatraktant INF-y-induciblnih T ćelija).
[0004] CXCL12, hemoatraktant dobijen iz strome učestvuje u imunološkom nadzoru i u regulaciji inflamatornih odgovora. CXCL12 luče stromalne ćelije koštane srži, endotelne ćelije, srce, skeletni mišići, jetra, mozak, bubrezi, parenhimske ćelije i igra suštinsku ulogu u proliferaciji matičnih ćelija, preživljavanju i vraćanju hematopoeze/progenitora u koštanu srž (Rankin SM et al.; Immunol let.2012, 145(1-2):47-54). CXCL12 takođe regrutuje progenitorske ćelije izvedene iz koštane srži na mesta formiranja vaskulature. Štaviše, igra istaknutu ulogu u karcnogenezi. CXCL12 promoviše regrutovanje endotelnih progenitorskih ćelija i supresorskih ćelija dobijenih iz mijeloida na mesta tumora, kao i druge ćelije izvedene iz koštane srži. Povrh toga, CXCL12 reguliše angiogenezu/vaskulogenezu povezanu sa napredovanjem tumora i igra ključnu ulogu u zasejavanju cirkulišućih tumorskih ćelija na metastatska mesta. Pored svojih hemotaktičkih funkcija, pokazalo se da CXCL12 reguliše proliferaciju tumorskih ćelija, pokretljivost i preživljavanje (Kryczek I et al.; Rak Res.2005, 65(2):465-72; Teicher BA et al.; Clin Can Res.2010, 16(11):2927-31; Domanska UM et al.; European J of Rak.2013, 49(1):219-30).
[0005] Pored CXCR7, CXCL12 vezuje i aktivira CXCR4 (zvani Fusin, zvani receptor sa sedam transmembranskih domena koji potiče iz leukocita; LESTR, zvani D2S201E, zvani receptor sa sedam transmembranskih domena, zvani HM89, zvani protein 3 povezan sa lipopolisaharidom; lap3, zvani - protein 3 povezan sa LPS) dok CXCL11 vezuje i aktivira CXCR3 (zvani GPR9, zvani CD183).
[0006] Interakcija CXCR7 i njegovih liganada CXCL12 i CXCL11 (koji se nadalje nazivaju CXCR7 osa) je prema tome uključen u vođenje ćelija koje nose receptor do specifičnih mesta u teču, naročito do mesta zapaljenja, povrede imuniteta i imune disfunkcije i takođe u vezi sa oštećenim tkivom, izazivanjem apoptoze, ćelijskog rasta i angiostaze. CXCR7 i njegovih liganada su pojačano regulisane i visoko eksprimnove u različitim patološkim situacijma uključujući rak, autoimune poremećaje, zapaljenja, infekcije, odbacivanja transplanta, fibrozu i neurodegeneraciju.
[0007] Rak je među vodećim uzrocima smrti širom sveta. Tumori se sastoje od abnormalno proliferirajućih malignih ćelija raka, ali i od funkcionalno podržavajućeg mikrookruženja. Ovo tumorsko mikrookruženje se sastoji od složenog niza ćelija, komponenti ekstracelularnog matriksa i signalnih molekula i uspostavlja se izmenjenom komunikacijom između stromalnih i tumorskih ćelija. Kako tumori rastu u veličini, oni izazivaju proizvodnju različitih faktora koji mogu pomoći tumoru da raste, kao što su angiogeni faktori (koji podstiču unutrašnji rast krvnih sudova) ili to može pomoći da se izbegne napad imunog odgovora domaćina. CXCL12 je takav angiogeni i imuno-modulatorni faktor proizveden u tumorima.
[0008] Prisutni kristalni CXCR7 modulatori mogu biti koristni, sami, ili u kombinaciji kod raka gde ekspresija CXCL11/CXCL12 receptora CXCR7 je u korelaciji sa napredovanjem bolesti kod raka (između ostalih kod raka pankreasa, adenokarcinoma pankreasa, raka dojke, hormonskog refraktornog raka prostate, karcinoma bubrežnih ćelija, cervikalnog raka, cervikalne intraepitelne neoplazije, papilarnog karcinoma tiroidee, raka bešike, Evingovog sarkoma, raka debelog creva, kolorektalnih raka, raka pluća, adenokarcinoma pluća, raka nemalih ćelija pluća, meningioma, MALT limfoma, karcinoma skvamoznih ćelija kože, neuro-endokrinih tumora, karcinoma nazofaringsa, glioblastoma multiforme, astrocitoma, glioma, hepatoćelijski karcinom, raka dojke pozitivnog na estrogen, osteosarkom, raka žučne kese, tumora bubrega, i karconoma bubrežnih ćelija). CXCR7 se takođe eksprimuje kod leukemije, adenokarcinoma, metastaza mozga, multiple mijeloma, raka glave i vrata, primaranog kutanoznog melanoma, melanoma, metastaskog melanoma, rhabdomiosarka, adenoma hipofize, oralnog karcinoma skvamoznih ćelija, oralnih tumora, limfoplazmacitnog limfoma, leukemije T-ćelija odraslih, tumora mozga, skvamoznog raka jednjaka, raka jednjaka, karcinoma jajnika, limfoma, tumora izazvanih virusom, otorinolaringološke neoplazme, Burkitovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, tiroidnog raka, karcinom skvamoznih ćelija grlića materice, raka endometrijuma, neuroblastoma, gastro-intestinalnog raka, limfoproliferativne bolesti, ekstramamarne Pagetove bolest, akutne mijeloidne leukemije, raka želuca, tumora nervnog omotača i horiokarcinoma, malignog pleuralnog mezotelioma, neurilemnoma, meningioma, difuznog limfoma velikih B ćelija, oralne leukoplakije, Kapošijevog sarkoma, i alveolarnog rhabdomiosarkoma (za pregled videti Sun et al.; Rak Metastasis Rev.2010, 29(4), 709-722).
[0009] Prikazani CXCR7 modulatori mogu biti korisni, sami ili u kombinaciji, u bolestima kada je dokazano modulacija CXCR7 pomoću siRNK, shRNk, mikroRNK, prekomerne ekspresije, životinja sa utišanim CXCR7, CXCR7 agonistima, CXCR7 antagonistima, antitelima ili nanotelima da menja rast tumora u eksperimentalnim modelima bolesti kao pojedinačna sredstva , ili u kombinaciji sa citotoksičnim terapijama uključujući između ostalog hepatocelularni karcinom (Xue TC et al.; Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123; Zheng et al.; Journal of Experimental and Clinical Rak Research.2010, 11;29:31), Kapošijev sarkom (Raggo C et al.; Rak Res. 2005, 65(12):5084-95), Leukemiju T-ćelija (Jin Z et al.; Int J Rak.2009, 125(9):2229-35), limfom (Burns JM et al.; J Exp Med. 2006, 203(9):2201-13), karcinome pluća, rak dojke (Miao Z et al.; PNAS. 2007, 104(40):15735-40), rak želuca (De-Min M et al.; World J Surg Oncol.2016, 14(1):256-266), rhabdomiosarkom (Grymula K et al.; Int J rak.
2010, 127(11):2554-68), rak prostate (Wang J et al.; J Biol Chem.2008, 283(7):4283-94), rak pankreasa (Shakir M et al.; Pancreas.2015, 44(4):528-34), skvamozni rak jednjaka (Zhou SM et al.; Oncol Rep.2016, 35(6):3453-9), rak endometrijuma (Long P et al.; Tumour boil.2016, 37(6):7473-80), papilarni karcinom tiroidee (Zhang H et al.; Tumour boil. 2016, 37(2):2415-23), oralni karcinom skvamoznih ćelija (Chen N et al.; Tumour boil. 2016, 37(1):567-75), metastaza pluća (Goguet-Surmenian et al.; Br J Rak. 2013, 109(6):1579-85), melanom (McConnell AT et al.; Br J Dermatol.2016, doi: 10.1111/bjd.14720), rak bešike (Liu L et al.; Mol Med Rep.2013, 8(1):140-6), multiple mijelom (Azab AK et al.; Blood.2014, 124(12):1905-14), osteosarkom (Zhang Y et al.; Oncol Rep.2014, 32(3):965-72), rak debelog creva (Wang HX et al.; Mol Clin Oncol.2015, 3(6):1229-1232), astrocitom stepena IV (Walters MJ et al.; Br J Rak. 2014, 110(5):1179-88), rake glave i vrata (Maussang D et al.; J Biol Chem. 2013, 288(41):29562-72), neuroblastom (Liberman J et al.; Plos One. 2012, 7(8):e43665) i glioblastom (Liu Y; Antirak Res.2015, 35(1):53-64 ; Walters MJ et al.; Br J Rak.2014, 110(5):1179-88; Ebsworth K et al.; J Clin Oncol.2012, 30(15) e13580); i da menja krvne sudove povezane sa tumorom (Miao Z et al.; PNAS.2007, 104(40):15735-40); i smanjuje rasejavanje ćelija tumora (Grymula K et al.; Int J rak.2010, 127(11):2554-68).
[0010] Prikazani CXCR7 modulatori mogu biti korisni, sami ili u. kombinaciji, u bolestima u kojima modulacija CXCR7 (npr. pomoću siRNA, shRNA, mikroRNAs, prekomerne ekspresije, životinja sa utišanim CXCR7, CXCR7 agonistima, CXCR7 antagonistima, antitelima ili nanotelima) je pokazano da regulišu migraciju leukocita (Berahovich RD et al.; Immunology.2014, 141(1):111-22) i da pospešuje popravku mijelina/neurona (Williams JL et al.; J Exp Med.2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol.2010, 68(6):915-24), obezbeđujući korisne efekte na eksperimentalne modele bolesti zapaljenskihm autoimunih i demijeliniirajućih bolesti, uključujući multiplu skleroze i automimog encefalomijelitisa (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation.2011, 6; 8:170; Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7), Guilain-Barov sindrom ili autoimuni neuritis (Brunn A et al.; Neuropathol Appl Neurobiol.2013, 39(7):772-87), reumatoidni artritis (Watanabe K et al.; Arthritis Rheum.2010, 62(11):3211-20), akutnu plućnu inflamaciju / akutnu povredu pluća (Ngamsri KC et al.; J Immunol.
2017, 198(6):2403-2413; Petty JM et al.; J Immunol.2007, 178(12):8148-57), astma (Gasparik V et al.; ACS Med Chem Lett. 2012 Jan 12; 3(1):10-4; Chang HC et al.; Immunology. 2017 DOI: 10.1111/imm.12881); za ublažavanje plućne hipertenzije izazvane hroničnom hipoksijom (Sartina E et al.; Pediatr Res.2012, 71(6):682-8); fibroze pluća (Cao Z et al.; Nat Med.2016,; 22(2):154-62); i ateroskleroze (Zhao D et al.; Biochemistry.2015, 17; 54(45):6806-14; Ma W. et al.; Biochem Pharmacol.2014, 1; 89(1):99-108).
[0011] Pored toga, CXCR7 je predloženo da bude uključen u migraciju srčanih matičnih ćelija (Chen D et al.; Sci Rep. 2015, 5:16813), hroničnu vaskulopatiju alografta (Thomas MN et a.; Transpl Int. 2015, 28(12):1426-35), zapaljensku bolest creva (Werner L et al.; Theranostics.2013, 3(1):40-6), hronični rinosinuzitis (Patadia M et al.; Am J Rhinol Allergy. 2010, 24(1):11-6), humane plućne vaskularne bolesti (Rafii S et al.; Nat Cell Biol. 2015, 17(2):123-36), i razvoj ozbiljne preeklampsije (Lu J et al.; Exp Mol Pathol. 2016, 100(1):184-91); i da se poboljšaju korisni efekti hezenhimalnih stem ćelija na osnovu terapija za bubrežnu ishemijuku/reperfuzionu povredu (Liu H et al.; Plos One.2012, 7(4):e34608) i da se izazove anksiolitičko ponašanje (Ikeda Y et al.; Cell.
2013, 5; 155(6):1323-36). Pored gore pomenutih bolesti CXCR7 modulatori mogu biti korisni u lečenju odbacivanja bubrežnog alografta, sistemskog eritematoznog lupusa, osteoartritisa, plućnih vaskularnih bolesti, akutne bubrežne insuficijencije, ishemije uključujući cerebralnu ishemiju, hronično odbacivanje alografta, akutni koronarni sindrom, povređeni centralni nervni sistem; hiperlipidemiju, HSCs transplantaciju, hipertenziju, plućnu hipertenziju, heomolitički uremijski sindrom povezan sa šiga toksinom, HIV / AIDS; cirozu, poremećaji povezani sa stresom, proliferativna dijabetička retinopatija, encefalitis virusa Zapadnog Nila, vaskularna povreda, plućna fibroza, endometrioza, autoimuni tiroiditis, bolesti povezane sa horoidalnom neovaskularizacijom, aplastična anemija, Sjögren-ova bolest i vitiligo.
[0012] Mehanički, nedavne studije su pružile sve više dokaza da je aktivacija CKSCL12 puta potencijalni mehanizam otpornosti tumora na konvencionalne terapije i biološke agense putem višestrukih komplementarnih akcija: (i) direktnim promovisanjem preživljavanja ćelija raka, invazije i fenotipa ćelija raka koji inicira matične ćelije raka i/ili tumora; (ii) regrutovanjem “distalne strome” tj., mijeloidne ćelije koje potiču iz koštane srži) da olakšaju imuno-supresiju, recidiv tumora, i metastaze; i (iii) pospešivanjem angiogeneze direktno ili na parakrini način (Duda DG et al: CXCL12 (SDF1alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for antirak therapies?; Clin Rak Res; 2011, 17(8); 2074–80) nedavno razmatrani pretklinički i klinički podaci koji podržavaju potencijalnu upotrebu anti-CXCL12 sredstava uključujući CXCR7 modulatore kao senzibilizatore za trenutno dostupne terapije u lečenju raka. Pored toga, poboljšanje u ekspresiji CXCR7 na endotelu čini se da je kritičan za inflamatornu infiltraciju kod autoimunih bolesti. CXCL12 i CXCL11 su ključni ligandi u zapaljenskom imunom odgovoru: (i) delovanjem na ćelijsku migraciju, na ćelijsku adheziju i ćelijsko preživljavanje (Kumar R et al.; Cell Immunol. 2012, 272(2):230-41); (ii) by driving differentiation, maturation and polarization of cell i.e., makrofage (Ma W. et al.; Biochem Pharmacol.2014, 1; 89(1):99-108), CD4+ T ćelije (Zohar Y et al.; J Clin Invest.
2014, 124(5):2009-22), progenitore oligodendrocita (Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24); (iii) učestvovanjem u homing postupku (Lewellis SW et al.; J Cell Biol.2013, 4; 200(3):337-55). Prema tome, ciljanje CXCR7 i tako regulisanje nivoa njegovih liganada bi imalo odlučujuću ulogu u patogenezi širokog spektra autoimunih i zapaljenskih bolesti. Sanchez-Martin et al (Trends Mol Med.2013, 19(1):12-22) skoro su diskutovali disregulaciju CXCR7 u bolestima i istakali činjenicu da je ovaj receptor atraktivna terapijska meta za lečenje autoimunih bolesti i zapaljenja.
[0013] Prema tome, prikazani CXCR7 antagonisti mogu biti korisni, sami ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili hemoterapijom i/ili radioterapijom i/ili imunoterapijom; naročito u kombinaciji sa hemoterapijom, radioterapijom, inhibitorima EGFR, inhibitorima aromataze, imunoterapijom kao što je naročito blokada PD1 i/ili PDL1 i/ili blokada CTLA4, ili druge ciljane terapije; za prevenciju/profilaksu ili lečenje raka kao što su karcinomi, adenokarcinomi, neuroendokrini tumori; rak kože uključujući melanom i metastatski melanom; rak pluća uključujući rak nemalih ćelija pluća; metastatski rak; metastaze pluća; rak bešike uključujući rak urinarne bešike; karcinom urotelnih ćelija; bubrežni karcinomi ujključujući karcinom bubrežnih ćelija; metastatski karcinom bubrežnih ćelija, metastatski karcinom bubrežnih bistrih ćelija; gastro-intestinalni rakovi uključujući karcinom debelog creva, kolorektalni adenom, kolorektalni adenokarcinom, kolorektalni rak, metastatski kolorektalni rak, porodična adenomatozna polipoza (FAP), rak jednjaka, oralni karcinom svamoznih ćelija; rak želuca, rak žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom; kancer pankreasa kao štoje adenokarcinom pankreasa ili duktalni (adeno)karcinom pankreasa; rak endometrijuma; rak jajnika; rak grlića materice; neuroblastom; rak prostate uključujući rak prostate otporan na kastraciju; tumori mozga uključujući metastaze mozga; maligne gliome, glioblastom multiform, meduloblastom, meningiome; rak dojke uključujući trostruko negativni karcinom dojke; oralne tumore; nazofaringealne tumore; rak grudnog koša; rak glave i vrata; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T-ćelija odraslih; karcinom tiroidee uključujući papilarni karcinom tiroidee; horiokarcinom; Evingov sarkom; osteosarkom; rabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hodžkinov limfom, MALT limfom; primarni intra-okularni limfom B-ćelija, multiple mijelom i tumori izazvani virusom; i bolesti koje uključuju CXCR7 i/ili CXCL12 i /ili CXCL11 posredovane metastaze, hemotaksija, ćelijska adhezija, trans-endotena migracija, ćelijska proliferacija i/ili preživljavanje.
[0014] Posebno, potencijalna uloga CXCR7 u tumorima mozga, malignantim gliomima i u glioblatsomu multiforme je poznata iz literature. Modulatori CXCL12 puta uključujući CXCR7 modulatore su pomenuti kao potencijalna terapeutska sredstva za lečenje kancera mozga u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima ili radioterapijom. Na primer, Hattermann et al (Rak research 2010, 70 (8):3299-3308) uče da CXCL12 “stimulacijom sprečena apoptoza izazvana kamptotecinom i temozolomidom i i da CXCR7 antagonist smanjuje antiapoptotički efekat CXCL12”. Autori zaključuju da “je CXCR7 funkcionalni receptor za CXCL12 u astrocitomima/glioblastomima i posreduje u otpornosti lekovima izazvane apoptoze”. Pored toga, Hattermann et al (Oncol Rep.2012, 27: 1348-1352) uče da “CXCL12 poništava antiproliferativan efekat temozolomida”. Autori takođe uče da ovaj efekat može gotovo biti potpuno poništen specifičnim antagonistom CXCR7, “ukazujući da je anti-apoptotički efekat CXCL12 uglavnom posredovan pomoću CXCR7”. Ebsworth et al (Neuro Oncol (2013) 15 (suppl 3):iii37-iii61. ET-023) uče da antagonist CXCR7 značajno produžava preživljavanja kada se daje u kombinaciji sa radioterapijom u modelu glioblastoma. Ovaj nalaz je podržan drugim istraživanjima (npr. Ebsworth K et al.; J Clin Oncol.2012, 30(15) e13580; Walters MJ et al.; Br J Rak.2014, 110(5):1179-88) otkrivajući da in vivo inhibicija CXCR7 zajedno sa radioterapijom dovodi do značajno produženog vremena preživljavanja na još jednom modelu glioblastoma na pacovima. Dodatno, Liu SC et al (Neuro-Oncology 2014; 16(1):21-28) uči da inhibicija CXCL12 posle ozračivanja inhibira recidiv tumora kod autohtnonih tumora mozga kod pacova. Liu SC et al (Neuro Oncol.2013, 16(1):21-8) takođe uči da inhibicija CXCL12 na modelu metastaza mozga posle zračenje izaziva značajnu inhibiciju rasta tumora i produženi životni vek u poređenju sa samim ozračivanjem. Calatozzolo C et al (Rak Biol Ther. 2011, 11(2), 1-12) uči u in vitro eksperimentima da antagonisti CXCR7 su pokazali potpunu inhibiciju proliferacije glioblastoma.
[0015] Posebno, uloga CXCR7 kod tumora pankreasa, je opisana u literaturi. Shakir et al. (Pancreas. 2015, 44(4):528-34) je primetio da CXCR4 i CXCR7, posle interakcije sa CXCL12, aktivira nishodne protein kinaze koje pospešuju agresivnije ponašanje. Pored toga, ekspresija CXCR7 i CXCl12 je u korelaciji sa histološkim stadijumima tumora (Liu Z et al.; World J Surg Oncol.2014, 12:348). Ovi nalazi su mogu biti korisni u lečenju kancera pankreasa.
[0016] CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju papilarnog karcinom tiroidee. Liu Z et al. (J Surg Res. 2014, 191(2):379-88) su opisali da CXCR7 informaciona RNK i nivoi proteina su značajno povećani kod papilarnog karcinom tiroidee i u korelaciji su sa napredovanjem tumora. CXCR7 može da reguliše proliferaciju, ćelijski ciklus, apoptozu, invaziju, i ekspresiju regulatornih proteina ćelijskog ciklusa uključenih u S-G2 fazu tranzicije. Utišavanje CXCR7 kod ćelija papilarnog karcinoma tiroidee suzbija ćelijsku proliferaciju i invaziju, izazva zaustavljanje S faze, i pospešuje apoptozu. Zhang H et al (Tumor Biol. 2016, 37(2):2415-23) dalje pokazuje da CXCR7 utiče na rast ćelija pailarnog karcinoma tiroide i učestvuje u tumorgenezi pailarnog karcinoma tiroide, verovatno preko regulacije angiogeneze pomoću proangiogenim VEGF ili IL-8. Ekspresija i funkcija CXCR7 ose kod raka tiroidee potvrdili su Zhu X et al. (Int J Oncol.2016, 48(6):2321-9)
CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju kancera pluća: Korišćenjem kombinacije prekomerne ekspresije i interference RNK, Miao Z et al (PNAS.2007, 104(40):15735-40) su ustanovili da CXCR7 pospešuje rast tumora obrazovanih od ćelija raka dojke i raka pluća i pospešuju eksperimentalne metastaze pluća. Iwakiri S et al. (Iwakiri S et al.; Rak.2009, 115(11):2580-93) su primetili da viša ekspesija CXCR7 je povezana sa ranim i recidivom metastaza u patološkoj fazi I raka nemalih ćelija pluća.
[0017] CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju hepatocelularnog karcinoma: zabeleženo je da je ekspresija CXCR7 povećena u tkivima hepatocelularnog karcinoma. Isključivanje CXCR7 ekspresije. Značajno inhibira invaziju ćelija hepatocelularnog karcinoma, adheziju i angiogenezu. Pored toga, nishodna regulacija ekspresije CXCR7 vodi do smanjenja rasta tumora na modelu ksenografta hepatocelularnog karcinoma (Zheng K et al.; J Exp Clin Rak Res.2010, 29:31). Monnier J et al. (Eur J Rak.2012, 48(1):138-48) takođe je primetio u kohorti 408 humanog hepatocelularnog karcinoma, da je CXCR7 značajno viši kod tumora u poređenju sa normalnim kontrolama jetre. Imunohistohemijsko bojenje na sekcijama humanog hepatocelularnog karcinoma je potvrdilo da je ekspresija CXCR7 bila znatno viša u tkivima raka. Pomoću RNAi iz CXCR7 u hepatocelularnim ćelijskim linijama karcinoma, Xue TC et all (Exp Ther Med. 2012, 3(1):117-123) su primetili da nishodna regulacija CXCR7 smanjuje rast tumora i broj plućnih metastaza kod golih miševa. Povrh toga, tissue microarray je pokazao da HCCs sa visokom ekspresijom CXCR7 su skloni da metastaziraju u plućima. Smanjena regulacija CXCR7 inhibira rast i plućne metastaze humanih ćelija hepatocelularnog karcinoma sa visokim metastatskim potencijalom.
[0018] CXCR7 modulatori mogu takođe biti korisni u lečenju metastatskog raka debelog creva: Guillemot et al. (Br J Rak. 2012, 107(12):1944-9) su primetili posle injekcije ćelija kolorektalnog raka, miševi tretirani sa antagonistom CXCR7 su pokazali značajno smanjenje u metastazi pluća. Wang HX et al (Mol Clin Oncol.2015, 3(6):1229-1232) ispitivali su ekspresiju CXCR7 kod uzorka raka debelog creva i primetili da su nivoi CXCR7 znatno viši kod tumora debelog creva u poređenju sa onima normalnog tkiva debelog creva. Pored toga, limfni čvor metastatkog tumora debelog creva je pokazao znatno višu ekspresiju CXCR7 u poređenju sa nemetastatskim tumorima.
[0019] CXCR7 je takođe zableženo da se eksprimuje u metastazama mozga (Salmaggi et al.; Rak Biol Ther.2009, 8:17, 1-7). Autori su zaključili da put CXCL12/CXCR4/CXCR7 može biti interesantna meta za dalje ispitivanje uloge ovih molekula u invaziji i proliferaciji metastatskih ćelija.
[0020] Posebno, uticaj CXCR7 na zapaljensku bolest demijelinacije je poznat iz literature. CXCR7 je izražen u različitim regionima preko mozga odraslog miša i njegova ekspresija je pojačano regulisana na modelu za multiplu sklerozu (Banisadr G et al.; J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Mar; 11(1):26-35). Izmenjen uzorak ekspresije CXCL12 na krvno moždanoj barijeri (BBB) je uključen u multiplu sklerozu i u korelaciji je sa težinom bolesti (McCandless EE et al.; Am J Pathol. 2008, 172(3):799-808). Antagonizam CXCR7 je pokazano da je efikasan u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu kod miševa. Ova skora istraživanja jako ukazuju na CXCR7 kao molekul za modifikovanje bolest kod multiple skleroze pomoću komplementarnih mehanizama: (i) olakšavanjem da leukociti uđu u perivasuparni prostor pomoću redistribucije CXCL12 na BBB (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Cruz-Orengo L et al.; J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39) i regulisanjem aktivacije integrina posredstvom CXCR4 (Hartmann TN et al.; J Leukoc Biol.2008,; 84(4):1130-40) (ii) direktnim dejstvom mikroglijalne hematotakse (Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7) i na infmatornim monocitima, olakšavajući njihov ulazak u mozak (Douglas SD et al.; J Leukoc Biol.
2017; 102: 1155-1157) (iii) pospešivanjem remijelinacije pomoću povišenih nivoa CXCL12 pospešujući sazrevanje CXCR4-posredovanih oligodendrocitnih progenitorskih ćelija (Williams JL et al.; J Exp Med.2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol.2010, 68(6):915-24). Nedavno, Chu et al (Neuroscientist.2017, 23(6): 627-648) pregledao je važnost ciljanja CXCL12/CXCR4/CXCR7 ose za bolesti demijelinacije, usled njiove centralne uloge u pospešivanju i migraciji, proliferaciji i diferencijaciji oligodendrocita progenitorskih ćelija. Prema tome, antagonizam CXCR7 može terapeutski sprečiti zapaljenje i pošešiti opravke mijelina kod demijelinizovanog CNS odraslih.
[0021] Posebno, potencijalna uloga CXCR7 u reumatoidnom artritisu je poznata iz literature. CXCR7 je zabeleženo da se eksprimije ne endotelnim ćelijama u u sinovijumu. Takođe, povišeni nivoi CXCL12 i CXCL11 mRNA su nađeni u sinovijalnom tkivu reumatoidnog artritisa (Ueno et al.; Rheumatol Int. 2005, 25(5):361-7). CXCL12 je pokazao da igra centralnu ulogu u akumulaciji CD4+ T ćelija i monocita u sinovijumu (Nanki T et al.; J Immunol. 2000, 165(11):6590-8; Blades MC et al.; Arthritis Rheum. 2002 Mar; 46(3):824-36). Pored toga, CXCL12 učestvuje u reumatoidnom artritisu koji se obrađuje preko njegovih pro-angiogenih funkcija i njegovim dejstvom na regrutaciju osteoklasta i diferencijaciju. Prema tome, modulatori CXCL12 puta uključujući CXCR7 modulatore su predloženi kao potencijalna terapeutska srestva za lečenje reumatoridnog artritisa. Villalvilla et al (Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9):1077-87) skoro su diskutovali prekliničke i kliničke podatke koji podržavaju potencijalnu upotrebu anti-CXCL12 sredstava kod lečenja reumatoidnog artritisa. Watanabe et al (Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20) uče da inhibitor CXCR7 inhibitor profilaktiči i terapeutski smanjuje kliničke znakove bolesti i angiogenezu kod mišjeg modela artritisa izazvanog kolagenom.
[0022] Posebno, CXCR7 je uključen u nekoliko inflamatronih bolesti. Na primer, CXCL12 i CXCL11 su uključenu u akutne i hronične procese zapaljenja pluća kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (Petty JM et al.; J Immunol.2007, 178(12):8148-57; Porter JC et al.; J Immunol.2008, 180(3):1866-77). CXCL12 je nađeno da je povećan u plućima kod i ljudi i na životinjskom modelima (Phillips RJ et al.; J Clin Invest.2004, 114(3):438-46). Utišavanje CXCR7 u plućima i anti-CXCL12 sredstva je pokazano da smanjuju zapaljenje i hiperaktivnost disajnih puteva na modelima astme (Gasparik V et al.; ACS Med Chem Lett.2012 Jan 12; 3(1):10-4; Lukacs NW et al.; Am J Pathol. 2002, 160(4):1353-60). Antagonizam CXCR7 ili blokada CXCL12 je pokazano da smanjuje zapaljenje pluća, stabiliše plućnu epitelnu barijeru kod akutne povrede pluća na miševima (Ngamsri KC et al.; J Immunol. 2017, 198(6):2403-2413; Konrad FM et al.; Cell Death Dis.2017, 8 (5)). Cao et al (Nat Med.2016,; 22(2):154-62) uče da modulator CXCR7 posle povrede pluća " pospešuje alveolarnu popravku i smanjuje fibrozu" na mišijem modelu fibroze pluća. Uloga za CXCR7 u fibrozi pluća je takođe opisana (Ding BS et al.; Nature.
2014, 505(7481):97-102).
[0023] CXCL12 i CXCL11 je takođe zabeleženo da su povećani u zapaljenskim bolestima creva (Koelink PJ et al.; Pharmacol Ther. 2012, 133(1):1-18). CXCR7 je nađeno da su povećani u perifernoj krvi T ćelija kod zapaljenskih bolesti creva (Werner L et al.; J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90). Autor je postavio hipotezu da "povećana ekspresija CXCR7 u perifernoj krvi pacijenata sa zapljenskom bolesti creva mogao podstaći povećan influks T ćelija na mesta zapaljenja mukoze " (Werner L et al.; Theranostics. 2013, 3(1):40-6). Na mišjim modelima zapaljenske bolesti creva, modulatori CXCL12 puta mogu smanjiti infiltraciju T ćelija i smanjiti oštećenje tkiva (Mikami S et al.; J Pharmacol Exp Ther.2008, 327(2):383-92; Xia XM et al.; PLoS One.2011, 6(11):e27282).
[0024] Povećani nivoi CXCL12 i CXCL11 takođe je ustanovljeo u lezijama psorijatične kože (Chen SC et al.; Arch Dermatol Res.2010, 302(2):113-23; Zgraggen S et al.; PLoS One.2014, 9(4):e93665). Zgraggen et al uče da blokada CXCL12 poboljšava tok hroničnog zapaljenja kože na dva različita modela zapaljenja kože sličnog psorijazi.
[0025] Nekoliko drugih autoimunih poremećaja kao što je sistemski eritemski lupus (SLE) pokazuju izmenjenu ekspresiju CXCR7/CXCR4 u korelaciji sa pogoršaninom migracijom SLE B ćelija pospešenom CXCL12- (Biajoux V et al.; J Transl Med.2012, 18; 10:251). Pored toga, CXCL12 je značajno povečan kod nefritičnih bubrega na višestukim mišjim modelima upusa. Wang et al. (J Immunol.2009, 182(7):4448-58) uči da delovanje na CXCL12 osu je dobra terapeutska meta kod lupusa, je antagonist CXCR4 značajno ublažava bolest, produžavajući preživljavanje i smanjenje nefritisa i limfoproliferacije.
[0026] CXCL12 i CXCR4 je nađeno da su povećano i kod tiroidea autoimunih pacijenata si na životinjskim modelima (Armengol MP et al.; J Immunol.2003, 170(12):6320-8). Liu et al. (Mol Med Rep.2016, 13(4):3604-12) uče da blokiranje CXCR4 smanjuje težinu autoimunog tiroiditisa kod miševa, smanjujući infiltraciju i proizvodnju autoantitela.
[0027] Virani et al (Virani S et al.; AJRI.2013, 70:386-397) uče da blokada CXCL12 ograničava angiogenezu u lezijama endometrioze.
[0028] Biološke osobine modulatora CXCR7 takođe uključuju, ali nisu ograničene na, bilo koju fiziološku funkciju i/ili ćelijsku funkciju povezanu i/ili kontrolisanu njenim ligandima CXCL11, CXCL12, BAM22 i njihove srodne peptide. Prema tome, trošenje CXCL12 senzibilizira ćelije raka na hemoterapiju in vivo i tretriranje CXCL12 blokira metastaze karcinoma debelog creva (Duda et al.; Clin. Rak Res.201117(8) 2074-2080; Naumann et al.; Plos One.2010, 5(2) e9175). CXCR7 je takođe receptor za CXCL11 (zvani mali induciibilni citokin podfamilije b, član 11; scyb11, zvani interferon-gamma-inducibilni protein 9; ip9, zvani mali induciibilni citokin podfamilije b, član 9b; scyb9b) i prema tome modulatori aktivnosti CXCR7 mogu takođe biti korišćeni u indikacijama sa patologijom u vezi sa CXCL11 (Rupertus K et al.; Clin Exp Metastasis.2014, 31(4):447-59; Zohar Y et al.; J Clin Invest.2014, 124(5):2009-22; Antonelli A et al.; Thyroid. 2013, 23(11):1461-9). CXCR7 funkcioniše takođe kao receptor za opijatni peptid BAM22 i njegove srodne peptide (peptid E, peptidi BAM12, BAM14, BAM18) i prema tome modulatori aktivnosti CXCR7 verovatno mogu takođe biti korišćeni u indikacijama sa opisatnim peptidima povezanim sa srodnim patologijama (Ikeda et al.; Cell.2013, 155, 1323-1336). CXCR7 je takođe pokazano da funkcioniše kao receptor hvatač CXCl11 i CXCL12. Prema tome, CXCR7 ciljanje je pokazano da menja lokalnu koncentraciju CXCl11 i CXCL12 vodeći do disregulacije koncentracionih gradijenata CXCl11 i CXCL12.
[0029] Izvesna izoksazolna jedinjenja koja su jedinjenja blokatori SMYD proteina su poznata iz WO2016/040515, gde jedinjenja iz WO2016/040515, izoksazolni prsten je supstituisan sa izvesnim (ciklo-)alkil supstituentima umesto prikazanog fenilnog supstituenta; i piperidinski deo ne nosi karokasmidni susptituent. Izvesna pirolna jedinjenja su poznata kao antibakterijska sredstva iz WO2006/087543, WO2005/026149 i J. Med. Chem 2014, 57(14), 6060-6082. Ciklični diamini kao inhibitori faktora Xa su poznati iz WO2005/032490. WO2004/050024 opisuje jedinjenja pirolidina kao modulatore receptora hemokina. US 2014/154179A1 opisuje antagoniste CXCR7 korisne za lečenje kancera. Ni jedan od opisanih primera u pomenutom dokumentu ne sadrži izoksazolni prsten kao 5-člani heteroarilni prsten i sva jedinjenja sadrže centralni 5-člani pirolidisnki prsten umesto 6-članog piperidinskog prstena.
[0030] Prikazani pronalazak obezbeđuje nove kristalne oblike (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline koji su modulatori receptora CXCR7, tj. oni deluju kao antagonisti CXCR7 receptora i korisni su za prevenciju ili lečenje bolesti koje reaguju na aktiviranje receptora CXCL12 i/ili receptora CXCL11, naročito raka. U sprečavanju ili lečenju raka pomenuti kristalni oblici mogu takođe biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i/ili radioterapijom i/ili ciljanom terapijom.
Opis slika
[0031]
Slika 1 prikazuje Dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku 1 dobijen u primeru 1. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 1 prikazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta sa značajnim intenzitetom su zabeleženi): 3.6° (53%), 7.2° (31%), 8.2° (68%), 8.7° (46%), 9.1° (6%), 10.8° (50%), 13.9° (9%), 17.0° (26%), 17.5° (12%), 18.3° (100%).
Slika 2 prikazuje Dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku 2 dobijen u primeru 2. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 1 prikazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta sa značajnim intenzitetom su zabeleženi): 6.7° (46%), 8.5° (100%), 10.9° (19%), 13.2° (15%), 14.1° (13%), 14.5° (31%), 16.0° (16%), 17.4° (20%), 18.4° (16%), 20.8° (14%).
Slika 3 prikazuje Dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku 3 dobijen u primeru 3. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta sa značajnim intenzitetom su zabeleženi): 6.8° (26%), 8.2° (100%), 8.8° (11%), 14.1° (27%), 16.0° (16%), 17.9° (31%), 21.0° (26%), 24.1° (17%).
Slika 4 prikazuje Dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku 4 dobijeni u primeru 4. Dijagram difrakcije X-zraka meren postupkom 2 prikazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-40° 2teta sa značajnim intenzitetom su zabeleženi): 6.4° (100%), 8.3° (38%), 8.9° (12%), 13.6° (20%), 14.1° (9%), 15.4° (14%), 16.7° (28%), 18.0° (32%), 23.2° (42%).
[0032] Da bi se izbegla bilo koja sumnja, gore navedeni signali opisuju eksperimentalne rezultate difrakcije X-zraka na prikazane na Slici 1 do Slike 4. Razume se da, nasuprot gore navedene liste signala, samo selekcja karakterističnih signala je potrebna da potpuno i nedvosmisleno karakteriše JEDINJENJE u odgovarajućem kristalnom obliku prikazanog pronalaska.
[0033] U dijagramima difrakcije X-zraka na Sl.1 do Sl.4 ugao refrakcije 2teta (2 θ) je prikazan na horizontalnoj osi i intenzitet je na vertikalnoj osi.
Detaljni opis prema pronalasku
[0034]
1) Prvo izvođenje pronalaska odnosi se na kristalne oblike JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
karakterisanog pomoću:
a. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ:3.6°, 8.2°, i 18.3° (posebno 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, i 18.3°; naročito 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, i 18.3°); ili
b. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, and 10.9° (posebno 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, i 14.5°; naročito 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, i 20.8°); ili
c. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 8.2°, 17.9°, i 21.0° (posebno 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, i 21.0°; naročito 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, i 24.1°).
Razume se da, kristalni oblici prema izvođenju 1) sadrže JEDINJENJE (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku slobodne baze (tj ne u obliku soli). Dalje, pomenuti kristalni oblici mogu sadržati nekooridinacioni i/ ili koordinacioni rastvarač. Koordinacioni rastvarač je korišćen vode kao izraz za kristalni solvat. Slično, nekristalni rastvarač je vode korišćen kao izraz za fiziosorbni ili fizički zarobljeni rastvarač (definicije prema Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Kristalni oblik 1 posebno je anhidrid, tj. ne sadrži koordinacionu vodu, ali mogu sadržati nekoordinacioni rastvarač kao što je izopropanol, metanol, etanol i / ili vodu. Kristalni oblik 2 posebno je anhidrid, tj. ne sadrži koordinacionu vodu, ali mogu sadržati nekoordinacioni rastvarač kao što je izopropanol, metanol, etanol i / ili voda. Kristalni oblik 3 naročito je dihidrat, tj. sadrži oko 2 ekvivalenta koordinacione vode, i može sadržati dodatno nekoordinacioni rastvarač kao što je voda.
2) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 1), karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3°; gde je pomenuti kristalni oblik posebno karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, i 18.3°.
3) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema izvođenju 2), gde pomenuti kristalni oblik je naročito karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, i 18.3°.
4) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema izvođenju 2) ili 3), koji suštinski prikazuje uzorak difrakcije X-zraka kako je prikazan na Slici 1.
5) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 4), koji ima endotermalni slučaj na 259 °C ± 10 °C kao to je određeno diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom (npr. korišćenjem vode opisanog postupka).
6) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 5), gde je pomenuti oblik dobijen pomoću:
a) mešanja 10 mg JEDINJENJA sa 1 mL metanola, ili mešanje 20 mg JEDINJENJA sa 1 mL 3 prema 1 smeše metanola i acetonitrila;
b) rastvaranje JEDINJENJE zagrevanjem na 65 °C ± 10 °C sa stopom od 0.1°C/min;
c) hlađenje smeše na 20 °C ± 10 °C pomoću sa stopom od 0.1 °C/min; i
d) ceđenjem i sušenjem proizvoda (npr. na sobnoj temperature i sniženom pritisku od oko 10 mbar u toku 4 sata).
7) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 6), gde pomenuti kristalni oblik je anhidrid tj. ne sadrži koordinacionu vodu).
8) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 1, karakterisan pomoću:
a. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, i 14.5°; ili
b. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, i 21.0°.
9) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenjima 1) ili 8), karakterisan pomoću:
a. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, i 20.8°; ili
b. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, i 24.1°.
10) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenjima 1) ili 8), karakterisan pomoću:
a. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9° (posebno 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, i 14.5°); ili na takav kristalni oblik prema izvođenju 9), koji suštinski prikazuje uzorak difrakcije X-zraka prikazan na Slici 2; ili
b. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 8.2°, 17.9°, 21.0° (posebno 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, i 21.0°); ili na takav kristalni oblik prema izvođenju 9), koji suštinski prikazuje uzorak difrakcije X-zraka kako je prikazan na Slici 3.
11) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 1, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.5° (posebno 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 16.0°, 17.4°, 18.4°, i 20.8°).
12) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, i 10.9° prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 8) do 11), gde pomenuti kristalni oblik je anhidrid tj. ne sadrži koordinacionu vodu).
13) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 1, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, 21.0° (posebno 6.8°, 8.2°, 8.8°, 14.1°, 16.0°, 17.9°, 21.0°, i 24.1°).
14) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 8.2°, 17.9°, i 21.0°prema izvođenju 1); ili na takav kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 8) do 10), ili 13), gde pomenuti kristalni oblik je dihidrat (tj. sadrži oko 2 ekvivalenta koordinacione vode, gde se razume da pomenuta oko 2 ekvivalenta koordinacione vode odgovaraju kristalnom obliku JEDINJENJA koji ima sadržaj vode od oko 6.9 % (npr. kako je određeno GVS / eksperimentima sorpcije vode).
[0035] Dalje opisan je (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku 4, oblik koji je posebno karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.4°, 8.3°, 16.7°, 18.0°, i 23.2° (naročito 6.4°, 8.3°, 8.9°, 13.6°, 14.1°, 15.4°, 16.7°, 18.0°, i 23.2°); i koji suštinski prikazuje prikazuje uzorak difrakcije X-zraka na prahu kako je prikazan na Slici 4. Kristalni oblik 4 posebno može sadržati dodatni koordinacioni ili nekordinacioni rastvarač kao što je THF i / ili voda.
[0036] Da bi se izbegla bilo koja sumnja, gde god se jedan od gore pomenutih izvođenja odnosi na "signale u Dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ", pomenuti Dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen korišćenjem kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2 , bez K α2 skidanja; i treba razumeti da tačnost 2 θ vrednosti koja je vode obezbeđena je u opsegu od /- 0.1-0.2°. Posebno, kada se navodi ugao referakcije 2teta (2 θ) za signal prema izvođenjima pronalaska i patentnim zahtevima, data 2 θ vrednost treba razumeti kao interval od pomenute vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednsoti plus 0.2° (2 θ /- 0.2°); i poželjno od pomenute vrednosti minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1° (2 θ /- 0.1°).
[0037] Gde je oblik množine korišćen za jedinjenja, čvrstu supstancu, farmaceutske kompozicije , bolesti i slično, ova namera je da označava takođe pojedinačno jedinjenje, čvrstu supstancu, ili slično.
[0038] Izraz “enentiomerno obogaćen” se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da označava naročito da bar 90, poželjno bar 95, i najpoželjnije 99 procenata mase JEDINJENJA je prisutno u obliku enantiomera JEDINJENJA. Razume se da je JEDINJENJE prisutno u enantiomerno obogaćenoj apsolutnoj (3S,4S)-konfiguraciji.
[0039] Izraz “suštinski čist” se razume u kontekstu prikazanog pronalska da označava da bar 90, poželjno bar 95, i najpoželjnije bar 99 procenata mase kristala JEDINJENJA su prisutni u kristalnom obliku prema prikazanom pronalasku, naročito u pojedinačnom kristalni oblik prema prikazanom pronalasku.
[0040] Kada je definisano signal u npr. Dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, uobičajeni pristup je da se ovo radi u smislu odnosa S/N (S = signal, N = šum). Prema ovoj definiciji, kada se navodi da signal treba da bude prisutan u Dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, raume se da signal u Dijagramu difrakcije X-zraka na prahu je definisan da ima odnos S/N (S = signal, N = šum) veći od x (x je numerička vrednost veća od 1), uglavnom veća od 2, naročito veća od 3.
[0041] U kontekstu sa navodom da kristalni oblik suštinski pokazuje uzorak difrakcije X-zraka koji je prikazan na Sl. 1 do Sl. 4, tim redom, izraz "suštinski" označava da bar glavni pik dijagrama je prikazann na pomenutim slikama, tj. one imaju relativni intenzitet veći od 10%, naročito veći od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, koji je prisutan. Međutim, osoba iz struke će znati da prah difrakcije X-zraka će prepoznati da relativni intenziteti u Dijagramu difrakcije X-zraka na prahu mogu biti podložni jakim varijacija intenziteta usled poželjnog efekta orijentacije.
[0042] Osim ako nije korišćen u vezi sa temperaturom, izraz “oko” smešten ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se u ovoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% X. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smešten ispred temperature “Y” u ovoj prijavani odnosi se na interval koji se proteže od temeprature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC, poželjno na interval koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC, posebno na interval koji se proteže od Y minus 3 ºC do Y plus 3 ºC. Sobna temperatura od oko 25 ºC. Gde u ovoj prijavi izraz n ekvivalenata je korišćen gde n je ceo broj, misli se da u okviru ove prijave da se n odnosi na oko broja n, poželjno n se odnosi na tačan broj n.
[0043] Gde god je korišćena reč “između” ili "do" korišćena je da se opiše brojčani opseg, razume se da krajnje tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je opisan temperaturni opseg između 40ºC i 80ºC (ili 40ºC do 80ºC), ovo znači da krajnje tačke 40ºC i 80ºC su uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana da je celi broj između 1 i 4 (ili 1 do 4), ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
[0044] Izraza % mas/mas odnosi se na maseni procenat u odnosu na ukupnu masu kompozicije uzete u obzir. Slično, izraz v/v odnosi se na odnos zapremine dve komponente uzete u obzir. Izraz "vol" označva zapreminu (u L, npr. rastvarača) po masi (u kg, npr. reaktata). Na primer 7 zap označava 7 litara (rastvarača) po kg (reaktanta).
[0045] Kristalni oblici, naročito suštinski čisti kristalni oblici, JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) mogu biti korišćeni kao lekovi, npr. u obliku farmaceutske kompozicije za unutrašnje ili parenteralno davanje .
[0046] 15) Još jedno izvođenje prema tome odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-cklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) za upotrebu kao lek.
[0047] Kristalna čvrsta supstanca, naročito suštinski čista kristalna supstanca, JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) može biti korišćena kao pojedinačna komponenta ili kao smeša za druge kristalne oblike ili amorfni oblik JEDINJENJA.
[0048] Proizvodnja farmaceutske kompozicije može se postići na način koji poznat bilo kom sručnjaku iz ove oblasti (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem kristalnih oblika prikazanog pronalaska, opciono u kombinaciju sa drugim terapeutski vrednim supstancama, u oblik za galensko davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, intercnim farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim materijalima nosača i, ukoliko je poželjno, uobičajenim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama.16) Drugo izođenje pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivni sastojak kristalni oblik JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilnr kiselinr prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), i bar jedan farmaceutski prihvatljiv materijal.
[0049] Takve farmaceutske kompozicije prema izvođenju 16) su naročito korisne za prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja u vezi sa CXCR7 receptorom ili njegovim ligandima.
[0050] 17) Dalje opisana je farmaceutska kompozicija prema izvođenju 14), gde pomenuta farmaceutska kompozicija je u obliku tablete.
[0051] 18) Dalje opisana je farmaceutska kompozicija prema izvođenju 14), gde je pomenuta farmaceutska kompozicija u obliku kapsule.
[0052] 19) Dalje izvođenje prema pronalasku odnosi se na upotrebu kristalnog oblika JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) [naročito kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 7)], u proizvodnji farmaceutske kompozicije u kojoj pomenuta faramceutska kompozicija sadrži aktivni sastojak JEDINJENJE (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv materijal nosača.
[0053] Da bi se izbegla svaka sumnja, izvođenje 19) odnosi se na upotrebu kristalnog oblika prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) [naročito kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 7)] koji je pogodan/ koji je korišćen kao kao krajnji korak izolovanja JEDINJENJA (npr. u cilju ispunjavanja zahteva čistoće farmaceutskog proizvoda), gde krajnja farmaceutska kompozicija prema izvođenju 17) može ili ne može sadržati pomenuti kristalni kristalni oblik (npr. jer originalni kristalni oblik JEDINJENJA je dalje transformisan u toku postupka proizvodnje i / ili je rastvoren u farmaceutski prihvatljivim materijalima); prema tome, u krajnjoj farmaceutskoj kompoziciji, JEDINJENJE može biti prisutno u nekristalnom obliku, u drugom kristalni obliku, ili u rastvorom obliku, ili slično).
[0054] 20) Dalje opisana, ali nije prema pronalasku, je faramceutska kompozicija koja sadrži kao aktivno jedinjenje JEDINJENJE (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline, gde pomenuta farmaceutska kompozicija je proizvedena pomoću kristalnog oblika JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) [naročito kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 2) do 7)] i bar jednog farmaceutski prihvatljivog materijala nosača.
[0055] 21) Dalje opisana je farmaceutska kompozicija prema izvođenju 20), gde pomenuta farmaceutaka kompozicija je u obliku kapsule.
[0056] 22) Dalje izvođenje pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti ili poremećaja u vezi sa CXCR7 receptorom ili njegovim ligandima.
[0057] 23) Drugo izvođenje pronalaska odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), za upotrebu u pripemanju leka za prevenciju/profilaksu ili lečenje bolesti ili poremćaja u vezi sa CXCR7 receptorom ili njegovim ligandima.
[0058] Kristalni oblici JEDINJENJA kako je definisano u bilo kom od ozvođenja 1) do 14) su korisni za prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti ili poremećaja u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima koji su naročito poremćaji u vezi sa disfunkcijom CXCR7 receptora, ili disfunkcijom liganala signalizacije preko CXCR7, li disfunkcije CXCR7 liganada (CXCL12 i CXCL11) signalizacije preko njihovih drugih receptora (CXCR4 i CXCR3).
[0059] Takve bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorom CXCR7 i njegovim ligandima su naročito izabrani iz grupe koja obuhvata
● rak (posebno tumori mozga uključujući maligne gliome, glioblastom multiforme; neuroblastom; rak pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/duktalni adenokarcinom pankreasa; gastro-intestinalne rakove uključujući karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom i rak želuca; Kapošijev sarkom; leukemije uključujući leukemiju T-ćelija odraslih; limfom; rak pluća; rak dojke; rhabdomiosarkom; rak prostate; svamozni rak jednjaka; oralni karcinom skvamoznih ćelija; rak endometrijuma; karcinom tiroidee uključujući papiralni karcinom tiroidee; metastatski rakovi; metastaze pluća; rak kože uključujući melanom i metastatski melanom; rak bešike; multipli mijelomi; osteosarkom; rak glave i vrata; i bubrežni karcinomi uključujući bubrežni karcinom bistrih ćelija, metastatski bubrežni karcinom bistrih ćelija); ● inflamatorne bolesti (posebno hronični rinosinuzitis, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, ateroskleroza, miokarditis, i sarkoidoza; naročito hronični rinosinuzitis, astmu, i aterosklerozu);
● autoimune poremećaje (posebno (zapaljenske) bolesti demijelnizacije; multiple skleroza (MS); Žilijan Barov sindrom; reumatoidni artritis (RA); zapaljenske bolesti creva (IBD, naročito koji obuhvata Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); sistemski eritemski lupus(SLE); lupus nefritis; intersticijalni cistitis; celijakija; autoimuni encefalomijelitis; oesteoartritis; i dijabetes tipa I; naročito autoimunih poremećaja koji imaju zapaljensku komponentu kao što su (zapaljenske) bolesti demijelnizacije, multiple skleroza, Žilijan Barov sindrom, reumatoidni artritis, zapaljenske bolesti creva, sistemski eritemski lupus, lupus nefritis, i autoimuno ecefalomiijelitis);
● odbacivanja transplanta (posebno odbacivanje bubrežnog alografta, odbacivanje srčanog alografta, i bolest graft naspram domaćina izazvana transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija); i
● fibrozu (posebno fibrozu jetre, cirozu jetre, fibrozu pluća, naročito idiopatsku plućnu fibrozu).
[0060] Posebno takve bolesti ili poremećaji u vezi sa receptorom CXCR7 ili njegovim ligandima su rakovi, autoimuni poremećaji (naročito autoimuni poremećaji koji imaju zapaljensku komponentu), i fibroza.
[0061] Dodatno, druge bolesti ili poremećaji koji se odnose na receptor CXCR7 ili njegove ligande su bolesti koji uključuju CXCR7 i / ili CXCL12 i / ili CXCL11 posredovane metastaze, hemotaksiju, ćelijske adhezije, transendothelijalnu migraciju, ćelijske proliferacije i/ili preživljavanje.
[0062] Dodatno, dalje određenje bolesti ili poremećaji koji se odnose na receptor CXCR7 ili njegove ligande su proliferativna dijabetičarska retinopatija; Encelafiltis virusa Zapadnog Nila; plućne vaskularne bolesti, akutni zastoj bubrega, ishemiju uključujući cerebralnu ishemiju, akutni koronarni sindrom, povređeni centralni nervni sistem, hiperlipidemiju, hipertenziju, plućnu hipertenziju, Šiga toksin u vezi sa hemolitičkim uremijskim sindrom, preeklampsiju, vaskularnu povredu, HIV / AIDS, angiogenezu, i moždanu i neuronsku disfunkciju (kao što su zapaljenske komponente Alchajmerove bolesti), poremećaji u vezi sa stresom (kao što su anksioznost, depresija i poremećaj post-traumatskog stresa), i bolesti koje uključuju opisatne receptore, endometrioza, autoimuni tiroiditis, bolest u vezi horoidalne vaskularizacije, aplastična anemija, Sjögrenov sindrom i vitiligo. U podizvođenju, takva druga određena bolest ili poremećaj se odnose na receptor CXCR7 ili njegove ligande su plućna hipertenzija.
[0063] Izraz "rak" odnosi se na sve vrste karcinoma; adenokarcinome; leukemije; sarkome; limfome; mijelome; metastatski rakove; tumore mozga; neuroblastome; rak pankreasa; gastro-intestinalne rakove; rakove pluća; rakove dojke; rakove prostate; rakove endometrijuma; rakove kože; rakove bešike; rakove glave i vrata; neuroendokrine tumore; rakove jajnika; rakove grlića materice; oralne tumore; nazofariengalne tumore; torakalne rakove; i virusno izazvane tumore.
[0064] Posebno izraz se odnosi na tumore mozga uključujući metastaze tumora, maligne gliome, glioblastom multiforme, meduloblastom, meningiome; neuroblastom; rak pankreasa uključujući adenokarcinom pankreasa/duktalni adenokarcinom pankreasa; gastro-intestinalne rakove uključujući karcinom debelog creva, kolorektalni adenom, kolorektalni adenokarcinom, metastatski kolorektalni rak, porodičnu adenomatoznu polipozu (FAP), rak želuca, rak žučnih kanala, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom; Kapošijev sarkom; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T-ćelija odraslih; limfome uključujući Burkitov limfom, Hodžkinov limfom, MALT limfom, i primarni intra-okular limfom B-ćelija; rak pluća uključujući rak nemalih ćelija pluća; rak dojke uključujući trostruko negativan karcinom dojke; rhabdomiosarkom; rak prostate uključujući rak prostate otporan na kastraciju; skvamozni rak jednjaka; (oralni) karcinom skvamoznih ćelija; rak endometrijuma; karcinom tiroidee uključujući papiralni karcinom tiroidee; metastatski rakovi; metastaze pluća; rak kože uključujući melanom i metastatski melanom; rak bešike uključujući urinarni rak bešike, karcinom urotelnih ćelija; multipli mijelomi; osteosarkom; rak glave i vrata; i bubrežne karcinome uključujući karcinom bubrežnih ćelija bubrežni karcinom bistrih ćelija, metastatski karcinom bubrežnih ćelija, metastatski bubrežni karcinom bistrih ćelija; kao i neuroendokrini tumori; rak jajnika; rak grlića materice; oralni tumori; nazofaringealni tumori; rak toraksa; horiokarcinom; Evingov sarkom; i virusno izazvani tumori. Naročito izraz "rak" odnosi si se na maligne gliome posebno glioblastom multiforme, neuroblastom; rak pankreasa posebno duktalni adenokarcinom pankreasa; Kapošijev sarkom; leukemiju T-ćelija odraslih, limfom; rak pluća; rak dojke; rhabdomiosarkom; rak prostate; skvamozni rak jednjaka; (oralni) karcinom skvamoznih ćelija; rak endometrijuma; papiralni karcinom tiroidee; metastatski rak; metastaze pluća; melanom; rak bešike; multipli mijelomi; osteosarkom; gastro-intestinalni rakovi, posebno karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom i rak želuca; rak glave i vrata; i bubrežni karcinom bistrih ćelija. Poželjno izraz "rak" odnosi se na maligni gliom, posebno glioblastom multiforme; rak pankreasa, posebno duktalni adenokarcinom pankreasa; papiralni karcinom tiroidee; hepatocelularni karcinom; rak pluća; rak dojke; metastatski rakovi; metastaze pluća; melanoma; karcinom debelog creva; rak glave i vrata; i bubrežni karcinom bistrih ćelija.
[0065] Kristalni oblici JEDINJENJA definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) mogu naročito biti korisni kao terapeutska sredstva za prevenciju / profilaksu ili lečenje gore definisanog raka, pri ćemu je rak metastatski rak / rak koji obrazuje metastaze.
[0066] Kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) mogu posebno biti korisni kao terapeutska sredstva za prevenciju / profilaksu ili lečenje raka. Oni mogu biti korišćeni kao pojednačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava i/ili radioterapijom i/ili ciljanom terapijom. U podizvođenju, kada je jedinjenje formule (I) korišćeno za prevenciju / profilaksu ili lečenje raka u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i / ili radioterapijom i / ili ciljanom terapijom, takav rak je naročito maligan gliom, posebno glioblastom multiforme; rak pankreasa, naročito duktalni adenokarcinom pankreasa; papiralni karcinom tiroidee; metastaze pluća; melanom; rak pluća; metastatski rakovi; hepatocelularni karcinom; rak dojke; kolorektalni rak; ili rak glave i vrata. Takav kombinovani tretman može biti postignut simultano, odvojeno ili tokom određenog vremenskog perioda.
[0067] Pronalazak, prema tome, takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže prihvatljivi materijal nosača, i:
● kristalni oblik JEDINJENJA kako je definisano prema bilo kom od izvođenja 1) do 14);
● i jedno ili više citotoksičnih hemoterapeutskih sredstava.
[0068] Dalje je opisan kit koji sadrži
● farmaceutsku kompoziciju, pomenuta kompozicija sadrži faramceutski prihvatljiv materijal nosača, i kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14);
● i uputsvo za upotrebu pomenute farmaceutske kompozicije za prevenciju ili lečenje raka (naročito malignog glioma, posebno glioblastoma multiforme), u kombinaciji sa hemoterapijom i / ili radiotherapijom i / ili ciljanom terapijom.
[0069] Izraz "radioterapija" ili "radiaciona terapija" ili "radiaciona onkologija ", odnosi se na medicinsku upotrebu jonizujućeg zračenja u prevenciji (pomoćnoj terapiji) i / ili lečenja rak; uključujući spoljašnju i unutrašnju radioterapiju.
[0070] Izraz "ciljana terapija" odnosi se na prevenciju / profilaksu (pomoćna terapija) i / ili lečenje raka sa jednim ili više anti-neoplastičnih sredstava kao mali molekuli ili antitela koja deluju na specifične tipove ćelija raka ili stromalnih ćelija. Neke ciljane terapije blokiraju dejstvo izvesnih enzima, proteina ili drugih molekula uključenih u rast i širenje raka. Drugi tipovi ciljanih terapija pomažu imunom sistemu da ubije ćelije raka (imunoterapije); ili dostave toksične supstance direktno u ćelije raka i ubiju ih. Primer ciljane terapije koje je naročito pogodna da bude kombinovana sa jedinjenjima prikazanog pronalaska je imunoterapija, naročito imunoterapija koja cilja receptor 1 programirane ćelijske smrti 1 (PD-1 receptor) ili njegovog liganda PD-L1 (Feig C et al, PNAS 2013).
[0071] Kada su kombinovana sa jedinjenjima formule (I), izraz "ciljana terapija" naročito se odnosi na sredstva kao što su:
a) inhibitori receptora epidermalnog faktro rasta (EGFR) ili blokiranje antitela (na primer Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Ikotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab i Cetuksimab);
b) inhibitori B-RAF (na primer Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818); c) inhibitori aromataze (na primer Eksemestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestan, Fadrozol); d) inhibitori imune kontrolne tačke (na primer, anti-PD1 anttela kao što su Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab, AMP-514/MED10680; mali molekuli anti PD1 sredstava kao što su na primer jedinjenja opisana u WO2015/033299, WO2015/044900 i WO2015/034820; anti-PD1L antitela, kao što su BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C); anti-PDL2, kao što su AMP224, anti-CTLA-4 antitela, kao što su ipilimumab, tremilmumab);
e) Vakcinacioni prilazi (na primer vakcinacija dendritskim ćelijama, peptidna ili proteinska vakcinacija (na primer sa gp100 peptidom ili MAGE-A3 peptidom);
f) Ponovno uvođenje pacijenata dobijenih ili alogenih (ne-samo) ćelija raka genetski modifikovanih da luče imunomodulatorne faktore kao što je genomom granulocitnog monocitnog stimulišućegi faktora kolonija (GMCSF) transficirana vakcina tumorskih ćelija (GVAX) ili genom tirozin kinazoga 3 (Flt-3) liganda transfektovana vakcina tumorskih ćelija (FVAX) , ili receptorom sličanim tolu pospešena vakcina zasnovana na tumoru GM-CSF (TEGVAX);
g) usvojena imunoterapija na bazi T-ćelija, uključujući genetski izmenjene T-ćelije sa himernim antigenskim receptorom (CAR) (na primer CTL019);
h) Terapija citokina ili zasnovana naimunocitokinima (na Interf primer interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin 2, interleukin 15);
i) Antagonisti receptora sličnih tolu (TLR) (na primer resikcimod, imikvimod, glukopiranozilni lipid A, CpG oligodezoksinukleotidi);
j) talidomidni analozi (na primer Lenalidomid, Pomalidomid);
k) Indoleamin-2,3-Dioksigenani (IDO) i/ili triptofan-2,3-dioksigenazni (TDO) inhibitori (na primer NLG919/Indoksimod, 1MT (1-metiltriptofan), INCB024360);
l) Aktivatori T-ćelisjkih kostimulatornih receptora (na primer anti-limfocitni aktivacioni gen 3 (LAG-3) antitela (kao što su BMS-986016); i T ćelijska imunoglobulinska mucin-3 (TIM-3) antitela, anti-CD137/4-1BB antitela (na primer BMS-663513/ urelumab), receptori slični imunoglobulinu anti- ćelija ubica (KIR) na primer Lirilumab (IPH2102/BMS-986015); anti-OX40/CD134 (superfamilija receptora faktroa nekroze tumora, član 4), anti OX40-Ligand/CD252; anti-glukokortikoidno induovana TNFR familija srodnih gena (GITR) (kao što je TRX518) , anti-CD40 (TNF receptor superfamilje član 5) antitela (kao što su CP-870,893); anti-CD40-Ligand antitela (kao što je BG9588); anti-CD28 antitela);
m) Molekuli koji vezuju tumor specifični antigen kao površinski marker T-ćelija kao što su bispecifična antitela ili fragmenti antitela, proteini mimetici antitela kao što su dizajnirani ankirinski ponavlajući proteini (DARPINS), bispecifični T-ćelijskil angaživači (BITE, na primer AMG103, AMG330);
n) Antitela ili inhibitori male molekulske mase koji ciljaju receptor u faktora 1 stimulacije kolonija (CSF-1R) (na primer RG7155 ili PLX3397).
[0072] Kada je korišćen u kombinaciji sa kristalnim oblicima JEDINJENJA kako su definisana prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), inhibitori imune kontrole tačke kao što su oni izlistani pod d), i naročito ona koja ciljaju receptor 1 programirane ćelijske smrti 1 (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1, su poželjni.
[0073] Izraz "hemoterapija" odnosi se na lečenje raka sa jednim ili više citotoksičnih anti-neoplastičnih sredstava ("citotoksičnih hemoterapijskih sredstava "). Hemoterapija je često korišćena zajedno sa drugim terapijama raka, kao što je radiaciona terapija ili hirurgija. Izraz naročito odnosi se na konvencionalna hematoterapeutska sredstva koja deluju tako da ubijaju ćelije koje se brzo dele, jedna od glavnih osobina većine ćelija raka. Hemoterapija može koristit jedan lek u isto vreme (hemoterapija pojedinačnim sredstvom) ili nekoliko lekova od jednom (kombinovana hemoterapija ili polihemoterapija). Hemoterapija pomoću lekova koji se pretvaraju u one sa citotoksičnom aktivnosti samo posle izlagana svetlu se naziva fotohemoterapija ili fotodinamična terapija.
[0074] Izraz “citotoksično hemoterapijsko sredstvo” ili “hemoterapijsko sredstvo” kako je vode korišćeno odnosi se na aktivno anti-neoplastično sredstvo koje uključuje apoptozu ili nekrotičnu smrt ćelija. Kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjima (I), izraz naročito odnosi se na konvencionalnu citotoksična hemoterapijska sredstva kao što su:
a) alkilaciona sredstva (na primer mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, busulfan, dakarbazin, temozolomid, tiotepa ili altretamin; naročito temozolomid);
b) Lekovi koji sadrže platinu (na primer cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin);
c) antimetabolitski lekovi drugs (na primer 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, methotreksat, gemcitabin, citarabin, fludarabin ili pemetreksed);
d) anti-tumorski antibiotici (na primer daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, actinomicin-D, bleomicin, mitomicin-C ili mitoksantron);
e) mitotički inhibitori (na primer paclitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindesin ili estramustin); ili
f) topoizomerazni inhibitori (na primer etoposid, teniposid, topotekan, irinotekan, diflomotekan ili elomotekn).
[0075] Kada je korišćen u kombinaciji sa kristalnim oblicima JEDINJENJA kako su definisana prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), poželjna citotoksična hemoterapijska sredstva su gore pomenuta alkilaciona sredstva (posebno mehloretamin, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, streptozocin, karmustin, lomustin, melfalan, busulfan, dacarbazin, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC) i njihovi prolekovi kao što su naročito temozolomid, tiotepa, altretamin; ili farmaceutski prihvatljve soli ovih jedinjenja; posebno temozolomid); i mitotički inhibitori (posebno paclitaksel, docetaksel, iksabepilon, vinblastin, vinkristin, vinorelbine, vindesin, estramustin; ili farmaceutski prihvatljve soli ovih jedinjenja; posebno paclitaksel). Najpoželjnija citotoksična hemoterapijska sredstva koja se koriste u komnbinaciji sa jedinjenjima formule (I) su ona rutinski korišćena u glioblastoma multiforme, posebno temozolomida. Jednako poželjna je radioterapija.
[0076] Hemoterapija koja može biti davana sa namerom lečenja ili može ciljati produženi život ili palijativne simptome.
a) Hemoterapija kombinovanog modaliteta je upotreba leka sa drugim tretmanima za rak, kao što je radiocina terapija ili hirurgija.
b) Indukciona hemoterapija je lečenje prve linije raka sa hemoterapeutskim lekom. Ovaj tip hemoterapije se koristi u svrhe lečenja.
c) Konsolidaciona hemoterapija je data posle remisije u cilju produžavanja celokupnog vremena bez bolesti i poboljšanje celokupnog preživaljavanja. Lek koji je davan je isti kao lek koji je postigao remisiju.
d) Intenziviranje hemoterapije je identično konsolidacionoj hemoterapiji ali drugačiji lek nego u indukcionoj hemoterapiji je korišćen.
e) Kombinovana hemoterapija uključuje lečenje pacijenta sa nekoliko različitih lekova simultano. Lekovi se razlikuju u njihovim mehanizmima i sporednim dejstvima. Najveća prednost je smanjivanje šansi za razvijanje otpornosti prema bilo kom sredstvu. Takođe, lekovi mogu često biti korišćeni pri nižim dozama, smanjene toksičnosti.
f) Neoadjuvantna hemoterapija je data pre lokalnog lečenja kao što je hirurgija, i poželjna je za smanjivanje primarnog tumora. Takođe je davan rakovima sa visokim rizikom od mikrometastatske bolesti.
g) Adjuvantna hemoterapija je data posle lokalnog lečenja (radioterapijom ili operacijom). Može biti korišćena kada postoji malo dokaza da je rak prisutanali postoji rizik od vraćanja. Takođe je koristan u ubijanju bilo kojih ćelija raka koje su se raširile na druge delove tela. Ove mikrometastaze mogu biti lečene sa adujvantnom hemoterapijom i mogu smanjiti odnos recidiva izazvan ovim diseminovanim ćelijama.
h) Hemoterapija za održavanje je ponovljeno lečenje sa niskom dozom da bi se produžila remisija.
i) Spasonosna hemoterapija ili palijativna hemoterapija je davana bez namere lečenja, ali jednostavno da smanji opterećenje tumorom i poveća dužinu života. Za ove režime, bolji toksični profil se generalno očekuje.
[0077] Kada je kombinovan sa kristalnim oblicima JEDINJENJA kako su definisana prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), preventivni ili lekoviti oblici hemoterapije (ili mutatis mutandis: radioterapije) kao što su oni izlistani gore pod a), b) c), d), e), i naročito g) i / ili h) su poželjni.
[0078] “Simultano”, kada se odnosi na davanje tipa, u ovoj prijavi znači da tip davanja koji je u pitanju se sastoji od davanja dva ili više aktivnih sastojka i/ili lečenja u približno isto vreme; pri čemu se razume da će simultano davanje dovesti do izlaganja subjekta istovremeno dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u isto vreme. Kada se daju simultano, pomenuta dva ili više aktivna sastojaka mogu biti davana u fiksnoj doznoj kombinaciji, ili u ekvivalentnoj doznoj kombinaciji koja nije fiksna (npr. korišćenjem dve ili više različite farmaceutske kompozicije da se daju istim putem davanja u približno isto vreme), ili nefiksnom doznom kombinacijom pomoću dve ili više različita puta davanja; gde pomenuto davanje vodi suštitnski simultanom izlaganju subjekta dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja.
[0079] “Kombinacija fiksne doze”, kada se poziva na tip davanja, označava u ovoj prijavi da tip davanja koji je u pitanju se sastoji od davanja jedne farmaceutske kompozicije koja se sastoji od dva ili više aktivna sastojaka.
[0080] “Odvojeno”, kada se odnosi na tip davanja, označava u ovoj prijavi da tip davanja koji je u pitanju se sastoji u davanju dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u različitim tačkama u vremenu; gde se razume da odvojeno davanje će voditi do faze lečenja (npr. bar oko 1 sat, posebno bar 6 sati, naročito bar 12 sati) gde subjekt je izložen dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenjima u isto vreme; gde takvo "odvojeno davanje" može pod izvesnim uslovima obuhvatati fazu lečenja u kojoj za izvesan vremenski period (npr. bar 12 sati, naročito bar jedan dan) subjekat je izložen samo jednom od dva ili više aktivnih sredstava i/ili lečenja. Odvojeno davanje prema tome naročito odnosi se na situaciju u kojoj jedan aktivan sastojak i/ili tretman je davan npr. jednom dnevno i drugi je davan npr. dva puta dnevno, tri puta dnevno, svakog drugog dana, gde kao posledica takvog tipa davanja subjekat je izložen dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u isto vreme u toku suštinski celog perioda lečenja. Odvojeno davanje se takođe odnosi na situaciju u kojoj bar jedan aktivan sastojak i/ili lečenje je davano u periodu suštinski dužem od dnevnog (kao što je jednom ili dva puta dnevo) davanja (npr. gde jedan aktivni sastojak i/ili lečenje je dato npr. jednom ili dva puta dnevno i drugi je dat jednom nedeljno). Na primer kada je korišćen u kombinaciji sa (npr. nedeljno ili dvonedeljno) radioterapijom prikazani kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) bi moguće biti korišćeni "odvojeno".
[0081] Pod davanjem “tokom vremenskog perioda” se misli u prikazanoj prijavi da naknadno davanje dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u različita vremena. Izraz se naročito odnosi na postupak davanja prema kome celokupno davanje jednog od aktivnih sastojaka i/ili lečenje je završeno pre davanja drugog /ili pre nego što počne drugo. Na ovaj način je moguće davanje jednog aktivnog sastojka i/ili lečenja u toku nekoliko meseci pre davanja drugih sastojaka i/ili lečenja.
[0082] Davanje “u toku vremenskog perioda” takođe obuhvata situacije u kojima kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) će biti korišćeni u lečenju koji počinje posle završetka inicijalnog lečenja hemoterapeutikom ili radioterapeutikom ili ciljanom terapijom (na primer indukcionom hemoterapijom), gde opciono pomenuto lečenje bi bio u kombinaciji sa drugim / tekućim lečenjem hemoterapeutikom ili radioterapeutikom ili ciljanom terapijom (na primer u kombinaciji sa konsolidacionom hemoterapijom, intenziviranom hemoterapijom, adjuvantnom hemoterapijom, ili hemoterapijom održavanja; ili njihovim radioterapeutskim ekvivalentima); gde takva dalja / tekuća lečenja hemoterapeuticima ili radioterapeuticima ili ciljanom terapijom će biti simultana ili odvojena sa lečenjem pomoću kristalnih oblika JEDINJENJA kako su definisana prema bilo kom od izvođenja 1) do 14).
[0083] Autoimuni poremećaji mogu biti definisano tako da obuhvataju (zapaljenske) bolesti demijelnizacije; multiple sklerozu (MS); Žilijan Barov sindrom; reumatoidni artritis (RA); zapaljensku bolest creva (IBD, naročito koji obuhvata Kronovu bolest i ulcerozni kolitis); sistemski eritemski lupus (SLE); lupus nefritis; intersticijalni cistitis; celijakiju; autoimuni encefalomijelitis; oesteoartritis; i dijabetes tipa I. Pored toga, autoimune bolesti dalje sadrže poremećaj kao što je psorijaza; psorijatički artritis; antifosfolipidni sindrom; tiroiditis kao što je Hašomotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; mijastenija gravis; uveitis; episkleritis; skleritis; Kavasakijeva bolest; uveo-retinitis; posteriorni uveitis; uveitis u vezi sa Behčetovom bolešću; uveomeningitisni sindrom; alergijski encefalomijelitis; atopijske bolesti kao što su rinitis, konjuktivitis, dermatitis; i postinfekcijske autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i postinfekcijski glomerulonefritis. U podizvođenju, autoimuni poremećaji naročito se odnose na autoimune poremećaje koji imaju zapaljensku komponentu u kojoj određeni primeri su (zapaljenske) bolesti demijelnizacije, multiple skleroza (MS), Žilijan Barov sindrom, reumatoidni artritis (RA), zapaljenske bolesti creva (IBD, naročito koji obuhvata Kronovu bolest i ulcerozni kolitis), sistemski eritemski lupus (SLE), lupus nefritis, i autoimuno ecefalomiijelitis.
[0084] Inflamatorne bolesti mogu biti definisane da obuhvataju naročito hronični rinusitis, kao i astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), aterosklerozu, miokarditis, bolest suvog oka, sarkoidozu, zapaljenske miopatije, i akutnu povredu pluća.
[0085] Odbacivanja transplanta mogu biti definisana tako da obuhvataju odbacivanje transpliranih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača i koža; bolest graft naspram domaćina izazvan transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija; hronično odbacivanje alografta i hronična vaskulopatija alografta.
[0085] Fibroza može biti definisana tako da sadrži naročito fibrozu jetre, cirozu jetre, fibrozu pluća, idiopatsku plućnu fibrozu, bubrežnu fibrozu, endomiokardijalnu fibrozu, i artrofibrozu.
[0086] Kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) su takođe korisni u postupku profilakse ili lečenja tumora koji obuhvataju davanje efikasne količine pomenutog kristalnog oblika gde pomenuta efikasna količina vodi do promena osobina tumora, i gde pomenuta modifikacija je postugnuta modulacijom puta CXCL11/CXCL12 receptora; gde pomenuta profilaksa ili lečenje. može biti opciono efikasno u kombinaciji sa konvencionalnim hemoterapeutskim ili radioterapeutskim lečenjem (u kom slučaju tumor je posebno maligni gliom, posebno glioblastom multiforme). Takvo kombinovano lečenje može biti postignuto simultano, odvojeno i/ili u toku vremenskog prerioda.
[0087] Kristalni oblici JEDINJENJA kako su definisani prema bilo kom od izvođenja 1) do 14) su takođe korisni u postupku modulacije imunog odgovora koji obuhvat adavanje efikasne količine pomenutog kristalnog oblika u kome efikasna količina menja zapaljenske bolesti i gde pomenuti odgovor je posredovan putem CXCL11/CXCL12 receptora.
[0088] Dalje opisan je postupak dobijanja JEDINJENJA u enantiomerno obogaćenom obliku, i postupak za dobijanje i karakterizaciju kristalnih oblika JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 14). Pomenuti postupci su opisani u postupcima dole datog eksperimentalnog dela.
Eksperimentalni postupci:
[0089] Sve temeprature su navedene u °C. Komercijalno dostupni materijali su korišćeni kako su dobijeni bez daljih prečišćavanja. Osim ako nije drugačije navedeno, sve reakcije su izvedene u staklenom posuđu sušenom u sušnici pod atmosferom azota ili argona. Jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu ili preparativnom HPLC-u. Jedinjenja opisana u pronalasku su karakterisana pomoću LC-MS podataka (retenciono vreme tRje davano u min; molekulska masa dobijena iz masenog spektra je data u g/mol) korišćenjem dole datih uslova . U slučajevima u kojima jedinjenja prema prikazanom pronalasku se javljaju kao smeša konformacionih izomera, naročito vidljivim u LC-MS spektrima, retenciona vremena najzastupljenijih konformera su data.
NMR spektroskopija
[0091] Bruker Avance II spektofotometar snabdeven sa 400 MHz (<1>H) Ultrashield™ Magnet i BBO glavom sonde od 5mmi li PAXTI glavom sonde od 1mm , ili Bruker Avance III HD Ascend 500 MHz (<1>H), magnet snabdeven sa DCH kriosondom Hemisjki pomaci ( δ) su zabeleženu u delovima po milionu (ppm) relativno prema protonskoh rezonanci koja potične od nekompletne deuterizacije NMR rastvarača, npr. za dimetilsulfokside�(H) 2.49 ppm, za hloroform δ(H) 7.24 ppm. Skraćenice s, d, t, q i m odnose se na singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet i br na širok, tim redom. Konstante kuplovanja J su zabečežene u Hz.
Analitička LC-MS kontrola kvaliteta (QC):
Oprema i uslovi:
[0092] Pumpa: Vodas Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Vodas SQ Detektor, DAD: Acquity UPLC PDA Detektor, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Kolone: Acquity UPLC CSH C181.7 µm 2.1x50 mm ili Acquity UPLC HSS T3 C181.8 µm 2.1x50 mm od Vodas, termostatirane u Acquity UPLC Column Manager na 60°C. eluenti: A1: H2O 0.05% FA; B1: AcCN 0.045% FA. Method: Gradijent: 2% B 98% B u toku 2.0 min. protok: 1.0 mL/min. Detekcija: UV 214nm i ELSD, i MS, tR je dat u min.
Analitički LC-MS
Oprema:
[0093] Binarna gradijentna pumpa Agilent G4220A ili ekvivalent sa masenom spektroskopskom detekcijom (jednostruki kvadripolnimaseni analizator Thermo Finnigan MSQPlus ili ekvivalent).
Uslovi:
[0094] Postupak A (kiseli uslovi): Kolona Zorbax SB-vod (3.5 μm, 4.6 x 50 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.04% TFA [eluent B]; gradijent: 95% B → 5% B u toku 1.5 min (protok: 4.5 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Preparativna LC-MS
Oprema:
[0095] Binarna gradijentna pumpa Gilson 333/334 ili ekvivalent za mesenu spektrometrijsku detekciju (pojedinačni kvadripolini maseni analizator, Thermo Finnigan MSQPlus ili akvivalent).
Uslovi:
[0096] Postupak B (bazni uslovi): Kolona Vodas XBridge C18 (10 μm, 30 x 75 mm); uslovi: MeCN [eluent A]; voda 0.5% NH4OH (25% vod.) [eluent B]; gradjient: 95% B → 5% B, u toku 6.5 min (protok: 75 mL/min). Detekcija: UV/Vis MS.
Hiralna analitička hromatografija
Oprema:
[0097] HPLC: Dionex HPG-3200SD pumpa sa Dionex DAD-3000 UV detektorom.
[0098] SFC : CO2snabdevanje: Aurora Fusion A5 Evolution; pumpa: Agilent G4302A; UV detektor: Agilent G1315C.
Uslovi:
[0099] HPLC: Kolone: ChiralPak AY-H, 5 μm, 250x4.6 mm ili Regis (R,R) Whelk-O1250x4.6mm, 5µm; eluent: A: Hept, 0.05% DEA, B: Etanol, 0.05% DEA, protoka 0.8 do 1.2 mL/min.
[0100] SFC Kolona Regis (R,R) Whelk-O1, 4.6x250 mm, 5µM; eluent: A: 60% CO2, B: 40% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1
Hiralna preparativna hromatografija
Oprema:
[0101] HPLC: 2 Varian SD1 pumpa sa Dionex DAD-3000 UV detektorom.
[0102] SFC: CO2snabdevanje: Maximator DLE15-GG-C; pumpe: 2 SSI HF CP 300; UV detektor: Dionex DAD-3000.
Uslovi:
[0103] HPLC: Kolone: ChiralPak IA, IB, IC, IE, ili IF, 5 μm, 20x250 mm, ili Regis (R,R) Whelk-O1, 21.1x250mm, 5µm; eluent: adekvatna smeša A (0% do 90% Hept) i B (10% do 100% EtOH, 0.1% DEA), protok : odgovarajući protok 16, 23 ili 34 mL/min.
[0104] SFC: Kolone: Regis (R,R) Whelk-O1, 30x250 mm, 5µm ili ChiralPak IC, 30x250 mm, 5µm; eluent: odgovarajuća smeša A (60% do 80% CO2), i B (30% do 40% DCM/EtOH/DEA 50:50:0.1), protok 160 mL/min
Analiza difrakcije X-zraka (XRPD)
XRPD postupak 1:
[0105] Uzorci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 Advance X‑ray difraktomentru snabdevenom sa Lynxeye detektorom koji radi sa CuK α‑zračenjem u refleksionom modu (kuplovana dva Teta/Teta). Tipično, cev sa X-zracima radi na 40kV/40mA. Veličina koraka od 0.02° (2 θ) i vreme koraka 76.8 sec u opsegu skeniranja 3 ‑ 50° u 2 θ su primenjeni. Prorez za divergenciju je podešan na 0.3. Prahovi su blago pritisnuti u silikonski držač pojedinačnog kristala uzorka debljine 0.5 mm i uzorci su rotirani u njihovoj sopstvenoj ravni u toku merenja. Podaci difrakcije su zabeleženi korišćenjem kombinovanih i zračenja Cu K α1 i K α2, bez K α2 skidanja. Tačnost 2 θ vrednosti kako je obezbeđeno vode je u opsegu /‑ 0.1‑0.2° kao što je generalno slučaj za konvencionalo zabeležene uzorke difrakcije X-zraka na prahu.
XRPD postupak 2:
[0106] Uzorci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 GADDS-HTS difraktomentru snabdevenom sa automatizovanim XYZ stupnjem, laserskim video mikroskopom za pozicioniranje auto-uzorka i Vantec-500 detektor koji radi sa CuK α-zračenjem u refelksionom modu. Tipično, cev sa X-zracima radi na 40 kV/40 mA. Optika X-zraka se sastoji od pojedinačnih Göbel-ovih multislojnih ogledala kuplovanih sa pinhole kolimatorom od 0.5 mm. Tipično pojedinačni okvir je zabeležen preko 180s sa položajima goniometra od teta1 na 4° i teta2 na 16° i razmakom detektora od 20 cm. Okvir je integrisan u opsegu 5-35° 2 θ. Uzorci sa kojima se radi su pripremljeni u abijentalnim uslovima kao uzorci ravne ploče pomoću praha koji je dobijen bez mlevenja. Približno 5-10 mg uzoraka je blago presovano na stranu pokrovnog stakla da bi se dobila ravna površina. Uzorak nije pomeran tokom merenja. Difrakcioni podaci su zabeleženi pomoću kombinovanog Cu K α1 i K α2 zračenja, bez K α2 skidanja. Tačnost 2 θ vrednosti su vode obezbeđene u opsegu od /‑ 0.1‑0.2° kako je to generalno slučaj za konvencionalno snimljene uzorke difrakcije X-zraka na prahu.
Gravimetrijska analiza sorpcije pare (GVS)
[0107] Merenja su izvedena na instrumentu za višestruke uzorke SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) koji radi u stepping modu na 25°C. Uzorak je dozvoljeno da se uravnoteži na 40% RV pre početaka prethodno definisanog programa vlažnosti (40-0-95-0-95-40% RV, koraci 5% ΔRH i sa maksimalnim vremenom ekvilibracije od 24 sata po koraku su primenjeni. Oko 20 do 30 mg svakog uzorka je korišćeno. Higroskopna klasifikacija se vrši prema the European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86), npr., blago higroskopan: porast u masi je manji od 2% i jednak ili veći od 0.2% mas/mas; higoskopan: porast u masi je manji od 15% i jednak ili veći od 2% mas/mas. Promena mase između 40% relativni vlažnosti i 80% relativne vlažnosti u prvom adsopcionom skaniranju je razmatrano.
Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)
[0108] DSC podaci su sakupljeni na Mettler Toledo STARe System (DSC822e modul, ćelija za merenje sa keramičnim senzorom i STAR softver verzija 9.20) snabdeven sa 34 položajem auto-samplera. Instrument je kalibrisan na energiju i temperaturu pomoću serifikovanog indijuma. Tipično 1-5 mg svakog uzorka, u automatski probušenom aluminijumskom sudu, je zagrevano na 10 ̊C min<-1>, osim ako nije drugačije navedeno, od -20°C do 280°C. Prečišćavanje azotom 20 mL min<-1>je održavano u preko uzorka. Vršne temerature su zabeležene radi tačke topljenja.
Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0109] TGA podaci su sakupljeni na Mettler Toledo STARe System (TGA851e modulu i STAR softveru verzija 9.20) snabdeveno sa autosemplerom sa 34 položaja. Tipično oko 5 mg uzorka, u automatski probušenom aluminijumskoj posudi, je zagrevano na 10 ̊C min<-1>, osim ako nije drugačije navedeno, od 30°C do 250°C. Prećišćavanje azotom na 10 mL min<-1>je održavano preko uzorka.
Skraćenice (prethodno i nadalje korišćene):
[0110]
vod. vodeni
Boc butiloksikarbonil
d dani
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIPEA diizopropil-etilamin, Hünig-ova, etil-diizopropilamin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
Et etil
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
FC fleš hromatogarfija
h sati
HATU 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat Hept heptan
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija
HV uslovi visokog vakuma
LC-MS tečna hromatografija – masena spektrofotometrija
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
mL mililitar
min minuti
Nr broj
Ph fenil
prep. Preparativna
rpm obrtaja u minuti
ST sobna temepratura
s sekunde
sat. zasićeni
SFC hromatografija superkritičnih fluida
tBu terc-butil = tercijarni butil
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
T3P Propilfosfonski anhidrid
tRretenciono vreme
Referentni primer 1: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
1-terc-butil estar 3-etil estar 4-((S)-1-Fenil-etilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0111] U suv balon snabdeven sa Dean-Štarkovim trapom i refluksnim kondenzatorom, 1-t-butil estar 3-etil estar 4-oksopiperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (10 g, 37 mmol) je rastvoren u toluenu (150 mL). (S)-(-)- αmetilbenzilamin (6.71 g, 55.4 mmol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0.36 g, 1.85 mmol) su dodati i smeša je zagrejana do refluksa u toku 3 h. Smeša je zatim ohlađena na ST, isprana tri puta sa vod. zas. NaHCO3(3 X 100 mL) i osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao gusto žuto ulje. LC-MS postupak A: tR= 1.01 min; [M+H]<+>= 375.18.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.38 (m, 5 H), 4.63 (m, 1 H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H) 3.46-3.38 (m, 1 H) 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.43-35 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H) , 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-((S)-1-Fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0112] Natrijum borohidrid (1.43 g, 37.85 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) na -15°C pod N2. TFA (10.7 mL, 0.14 mmol) je dodat u kapima u toku 20 min.1-terc-butil estar 3-etil estar 4-((S)-1-fenil-etilamino)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dikarboksilne kiseline (10.5 g, 28 mmol) je dodat u toku 10 min na -14 do -18°C. Dobijena smeša je mešana u toku 60 min na 0°C. Led-voda (100 mL) je dodat pažljivo i reakciona smeša je mešana u toku 10 min na ST.3 M vod.rastvor NaOH je dodat da bi se smeša dovela do pH 11. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (2 X 100 mL), spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (2 X 100 mL), osušeni preko MgSO4i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću FC preko 120 g silikagela sa heptan / EtOAc sistemom (1:0 do 4:1) kao eluentom da bi se dobio naslovni proizvod kao žuto ulje (9.5 g). Naslovno jedinjenje je kontaminirano pomoću ~10 % odgovarajućeg (3S,4R)-izomera. LC-MS postupak A: tR= 0.71 min; [M+H]<+>= 377.33.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.41 (m, 5 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 4.02 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.74-3.85 (m, 3 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.89-2.94 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.60-1.65 (m, 1 H), 1.42-1.46 (m, 11 H), 1.28-1.38 (m, 3 H).
(1-terc-butil estar 3-etil estar 3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0113] Rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra (3R,4S)-4-((S)-1-fenil-etilamino)-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (9.6 g, 25.5 mmol) u MeOH (250 mL) je dodat u suspenziju Pd(OH)220% na aktiviranom ugljeniku (1 g) pod H2. Smeša je mešana u toku 18 h na ST. Suspenzije je proceđena kroz Celite i proceđena je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio naslovni proizvod kao blago žuto ulje (5.65 g). Naslovno jedinjenje sadrži ~10 % odgovarajućeg (3S,4R)-izomera. LC-MS method A: tR= 0.54 min; [M+H]<+>= 273.26.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.56-4.65 (m, 1 H), 4.40-4.65 (m, 2 H), 4.04-4.30 (m, 3 H), 3.59-3.72 (m, 1 H), 3.01-3.21 (m, 2 H), 2.51-2.68 (m, 2 H), 1.98-2.11 (m, 1 H), 1.73-1.77 (m, 1 H), 1.46 (m, 8 H), 1.26-1.39 (m, 3 H).
1-terc-butil estar 3-etil estar (3R,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0114] U rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estara (3R,4S)-4-amino-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (12.15 g, 27.2 mmol) u DCM (200 mL) na ST dodata je 5-(2,4-difluorofenil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (6.1 g, 26.3 mmol). TEA (15.2 mL, 109 mmol) je zatim dodat, a zatim T3P 50% u DCM (32.4 mL, 54.4 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 24 h na ST. Reakciona smeša je isprana dva puta sa vod. zas. NaHCO3(2 X 100 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i uparen. Sirovi ostatak je pročišćen pomoću FC preko 100 g silikagela sa heptan/EtOAc sistemom (1:0 to 85:15) kao eluentom da bi se dobilo naslovno jedinjenja kao beli prah (10.25 g); Naslovno jedinjenje sadrži ~10 % odgovarajućeg (3S,4R)-izomera; LC-MS method A: tR= 1.15 min; [M+H]<+>= 480.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96-8.00 (m, 1 H), 7.81-7.89 (m, 1 H), 6.98-7.13 (m, 2 H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 4.42-4.52 (m, 1 H), 3.97-4.28 (m, 2 H), 3.14-3.21 (m, 1 H), 2.88-3.08 (m, 2 H), 2.03-2.18 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.58 (s, 2 H), 1.48-1.52 (m, 9 H), 1.28-1.37 (m, 3 H).
(1-terc-butil estar 3-etil estar 3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline
[0115] Natrijum etoksid (3.225 g, 45 mmol) je dodat u rastvor 1-terc-butil estar 3-etil estra (3R,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (3.6 g, 7.5 mmol) u smešu EtOH (40 mL) i EtOAc (20 mL). Smeša je mešana na ST u toku 1 dan. Reakciona smeša je tretirana sa vod. zas. NH4Cl (25 mL). DCM (50 mL) je dodat. Organska faza je odvojena i vod. sloj je ekstrahovan tri puta sa DCM (3 X 50 mL). Spojeni kombinovani slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep. LC-MS sa baznim uslovima (postupak B). Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezboji prah (1.91 g), sadržalo je ~10 % odgovarajućeg (3S,4R)- izomera.
[0116] Enantiomerno čisto naslovno jedinjenje je dobijeno hiralnim preparativnim SFC smeše 1-terc-butil estra 3-etil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline koja sadrži ~10% (1-terc-butil estar 3-etil estar 3R,4R)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline pomoću kolone ChiralPak IC, 5 μm, 30x250 mm; sa smešom A (80%CO2) i B (50% DCM, 20% MeOH, 0.1% DEA) kao eluenta i protok 160 mL/min. Chiral HPLC: tR= 3.29 min. LC-MS postupak A: tR= 1.06 min; [M+H]<+>= 480.08.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90-8.94 (m, 1 H), 8.04-8.10 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 4.23-4.32 (m, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.92-3.97 (m, 1 H), 2.80-3.06 (m, 2 H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 1.77-1.81 (m, 1 H), 1.48-1.58 (m, 1 H), 1.40-1.46 (m, 9 H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
(3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar [0117] 1-terc-butil estar 3-etil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (4.98 g, 10.7 mmol) je rastvorno u THF-u (80 mL). Vod. rastvor 1M NaOH rastvora (20 mL, 20 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na ST u toku 3 h. Reakciona smeša je zakišeljena do oko pH = 3 sa 2M vod. rastvorom HCl (10 mL) i ekstrahovan tri puta sa DCM (3 X 50 mL). Spojene organske faze su osušene prako MgSO4, proceđene i koncentrovane. Naslovno jedinjenje je dobijeno kao beli prah (4.56 g); LC-MS postupak A tR= 0.99 min; [M+H]<+>= 452.33.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.07 (td, J1= 8.6 Hz, J2= 6.4 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.34 (td, J1= 8.5 Hz, J2= 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.04-4.17 (m, 1 H), 3.92-3.95 (m, 1 H), 2.79-3.01 (m, 2 H), 2.60 (td, J1= 11.0 Hz, J2= 4.0 Hz, 1 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 1.36-1.54 (m, 10 H).
terc-butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-ilciklopropilkarbamoill)-piperidin-1-karboksilne kiseline
[0118] U rastvor 1-terc-butil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-1,3-dikarboksilne kiseline (400 mg, 0.88 mmol) u DMF-u (15 mL) su dodati 1-(pirimidin-2-il)ciklopropan-1-amin hidrohlorid (171 mg, 0.975 mmol), DIPEA (0.805 mL, 4.61 mmol) i HATU (404 mg, 1.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 4h. Isparljive supstance su uparene i sirova smeša je prečišćena pomoću prep. LC-MS sa baznim uslovima (Postupak B) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (419 mg); LC-MS postupak A tR=0.95 min;
[M+H]<+>= 568.97.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.92-4.1 (m, 2 H) 3.63 (m, 1 H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.15-3.26 (m, 2 H), 2.75-2.92 (m, 1H), 1.42-154 (m, 4 H), 1.22-1.44 (m, 11 H).
hidrohlorid (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-4-{[5-(2,4-Difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
[0119] terc-Butil estar (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-3-(1-pirimidin-2-ilciklopropilkarbamoill)-piperidin-1-karboksilne kiseline (419 mg, 0.74 mmol) je rastvoren u dioksanu (10 mL). HCl u dioksanu 4M (5 mL, 20 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana na ST u toku 1 h. Rastvarači su uparani i ostatak je osušen na HV da bi se dobilo naslovno sirovo jedinjenje kao beli prah (365 mg). LC-MS postupak A: tR= 0.64 min; [M+H]<+>= 469.17.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38-9.41 (m, 1 H), 9.27-9.29 (m, 1 H), 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.06 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.07-3.20 (m, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 1.86-1.89 (m, 1 H), 1.51 (m, 1 H), 1.37-1.41 (m, 1 H), 1.03-1.11 (m, 2 H).
(1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
[0120] U suspenziju hidrochlorida metil estra (3S,4S)-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (200 mg , 0.396 mmol) u DCM (20 mL) na ST je dodat ciklopropankarboksaldehid (0.03 mL, 0.396 mmol) praćeno pomoću DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (221 mg, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 2 h na ST. Reakciona smeša je tretirana sa vod. zas. NaHCO3dva puta (50 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4i uparena. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću prep. LC-MS pod baznim uslovima (postupak B) da bi se dobilo naskovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (148 mg); Chiral HPLC: tR= 2.42 min; LC-MS method A: tR= 0.69 min; [M+H]<+>= 523.04.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.08 (dd, J1= 8.2 Hz, J2= 15.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.12-7.23 (m, 2 H), 3.95-4.06 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.72 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 2.18-2.27 (m, 2 H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.01 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 1.85 (d, J = 11.0 Hz.1 H), 1.54-1.66 (m, 1 H), 1.45-1.51 (m, 1 H), 1.31-1.41 (m, 1 H), 1.04-1.16 (m, 2 H), 0.79-0.90 (m, 1 H), 0.49 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.10 (d, J = 4.1 Hz, 2 H).
II. Biološki testovi
In vitro test
[0121] Antagonistički efekat JEDINJENJA na CXCR7 receptor je određivan prema sledećem eksperimentalnom postupku.
[0122] U testu je korišćena Tango CXCR7-bla U2OS ćelijska linija od Invitrogen-a. Ove ćelije sadrže humani receptor CXCR7 hemokina povezan za TEV proteazno mesto i Gal4-VP16 transkripcioni faktor stabilno integrisan u Tango GPCR-bla U2OS roditeljsku ćelijsku liniju. Ova roditeljska ćelijska linija stabilno eksprimuje beta-arestin/TEV proteazni fuzioni protein i beta-laktamazni reporter gen pod kontrolom UAS element odgovora.
[0123] Posle vezivanja liganda i aktivacije receptora, beta-arestin molekul obeležen protezom regrutuje se za CXCR7 koji je vezan za C-kraju sa proteznim mestom cepanja za faktor transkripcije. Proteaza cepa transkripcioni faktor od CXCR7, što translocira nukleus i aktivira ekspresiju beta-laktamaze. FRET-osposobljeni supstrat dozvoljava da se detektuje ekspresija beta-laktamaze.
[0124] Tango CXCR7-bla U2OS ćelije koje su odvojene iz šolje kulture sa 0.05% tripsin-EDTA i sakupljene u medijumu za rast (McCoy’s 5A 90% (v/v), dializirane FCS 10% (v/v), 0.1mM NEAA, 25mM HEPES (pH 7.3), 1 mM natrijum piruvatom, P/S 1% (v/v) 50 μg/mL Higromicin, 100 μg/mL Geneticin, 200 μg/mL Zeocin), centrifugirane i resuspendovane u medijumu za testiranje (McCoy’s 5A 90% (v/v), dializirane FCS 1% (v/v), 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES (pH 7.3), P/S 1% (v/v)).10’000 ćelija po bunarčiću (u 30 μL) je zasejano na ploču sa 384 bunarčića (sa crvnim zidovima, prozirnog dna). Ploča je inkubirana na 37°C / 5% CO2u toku 24 sata. Testirana jedinjenja su rastvorena do 10 mM u DMSO i serijski razblažena u DMSO do 500X krajnje koncentracije za krive odgovora na dozu. Jedinjenja su zatim razblažena 1:100 u medijumu za testiranje do 5X krajnje koncentracije.10 μL/bunarčiću jedinjenja je dodato na ploču za testiranje i inkubirano u toku 15 minuta na 37°C. Nakon toga CXCL12/SDF1- α je razblažen u medijumu za testiranje do krajnje koncentracije (njena EC80 vrednost za aktivaciju receptora) i 10 μl/bunarčiću su dodati na ploču za testiranje. Agonist vodi do aktivacije receptora i na osnovu toga do regrutovanja b-arestina. Jedinjenja koja deluju kao antagonisti smanjuju ovu aktivaciju. Ploča je inkubitana u toku 22 h na 37 °C.10 μL/bunarčiću detekcionog reagensa (LiveBLAzer<TM>-FRET B/G (CCF4-AM) substrate) je premešteno u ploču za testiranje i ploća je inkubirana u toku 2 sata na sobnoj temperaturi zaštitćenoj od svetla. Određen je intenzitet fluorescencije (Scan1: Ex 409/20 nm, Em 460/30 nm, Scan 2: Ex 409/20 nm, Em 530/30 nm). Izračunati emisioni odnos je korišćen za IC50određivanje. Izračunate IC50vrednosti mogu fluktuirati u zavisnosti od dnevne ćelijske performanse testa. Fluktuacije ove vrste su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Srednje vrednosti IC50iz nekoliko merenja su davane kao geometrijske srednje vrednosti. Jedinjenje referentnog primera 1 je testirano da ima IC50od 3 nM u ovom testu.
III. Primeri
Primer 1: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku 1
[0125] 1 mL MeOH je dodato u 10 mg JEDINJENJA (npr. kako je dobijeno iz Referentnog primera 1) u standarnoj HPLC fioli, suspenzija je rastvorena zagrevanjem na 65 °C sa stopom 0.1 °C/min dok mešanje sa magnetnom mešalicom na 500 rpm pomoću Crystal 16 uređaja (Crystallization Systems, NL). Rastvor je zatim ohlađen na 20 °C sa stopom od 0.1 °C/min. Dobijena čvrsta supstanca je JEDINJENJE u kristalnom obliku 1.
[0126] Alternativno, 1mL MeOH/MeCN 3/1 je dodato u 20 mg JEDINJENJA (npr. kako je dobijeno u Referentnom primeru 1) u standarnoj HPLC fioli, suspenzija je rastvorena zagrevanjem na 65 °C sa stopom 0.1°C/min uz mešanje sa magnetnom mešalicom na 500 rpm pomoću Crystal 16 uređaja (Crystallization Systems, NL). Rastvor je zatim ohlađen na 20 °C sa stopom od 0.1 °C/min. Dobijena čvrsta supstanca je JEDINJENJE u kristalnom obliku 1.
Primer 2: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku 2
[0127] 100 mg JEDINJENJA u obliku 1 je suspendovano u 1 mL DCM i blago mešano na ST sa magnetnom mešačicom smešteno u staklenu fiolu od 4 mL. Posle 1 nedelje, čvrsta supstaca je izolovana i čvrsta supstanca je JEDINJENJE u kristalnom obliku 2.
Primer 3: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku 3
[0128] 50mg JEDINJENJA u obliku 2 je suspendovano u 0.4 mL vode u staklenoj fioli od 4 mL i blago mućkano na ST u orbitalnoj mućkalici. Posle 1 dana, dobijena čvrsta supstanca, kada je merena u vlažnom stanju, je JEDINJENJE u kristalnom obliku 3. Kristalni oblik 3 je dihidrat.
XRPD postupak 2 Oblik 3, Slika 3
Primer 4: (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline u kristalnom obliku 4
[0129] 10 mg JEDINJENJA je rastvoreno u 3 mL THF u staklenoj fioli od 4 mL i omogućeno je da se upari u ambijentalnim uslovima. Posle potpunog uparavanja čvrste supstance (posle 3 dana), izmerena čvrsta supsanca je JEDINJENJE u kristalnom obliku 4.
[0130] Alternativno, 10 mg JEDINJENJA u obliku 2 je suspendovano u 0.02 mL THF/H2O 9/1 i fiola je dozvoljeno da stoji zatvorena na ST. Posle 6 dana dobijena čvrsta supstanca je JEDINJENJE u kristalnom obliku 4.
XRPD postupak 2 Oblik 4, Slika 4

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
    a. gde je pomenuti kristalni oblik kristalni oblik 1 karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 8.2°, i 18.3°; ili b. gde je pomenuti kristalni oblik kristalni oblik 2 karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, i 10.9°; ili c. gde je pomenuti kristalni oblik kristalni oblik 3 karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 8.2° 17.9°, i 21.0°; gde pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez K α2 skidanja; i sa tačnošću 2 θ vrednosti u opsegu od 2 θ /- 0.2°.
  2. 2. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema zahtevu 1, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, i 18.3°; gde pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez K α2 skidanja; i sa tačnošću 2 θ vrednosti u opsegu 2 θ /- 0.2°.
  3. 3. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-Ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema zahtevu 1, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 3.6°, 7.2°, 8.2°, 8.7°, 9.1°, 10.8°, 13.9°, 17.0°, 17.5°, i 18.3°; gde pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez K α2 skidanja; i tačnošću 2 θ vrednosti u opsegu 2 θ /- 0.2°.
  4. 4. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 2 do 3, koji ima endotermalni slučaj na 259 °C ± 10 °C kao što je određeno diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom.
  5. 5. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 2 do 4, gde je pomenuti kristalni oblik anhidrid.
  6. 6. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 2 do 5, dobijen pomoću: a) mešanja 10 mg 1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline (sa 1 mL metanola, ili mešanjem 20 mg (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline sa 1 mL smeše 3 prema 1 metanola i acetonitrila; b) rastvaranje (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline zagrevanjem na 65 °C ± 10 °C sa stopom 0.1°C/min; c) hlađenje smeše na 20 °C ± 10 °C sa stopom od 0.1 °C/min; i d) ceđenje i sušenje proizvoda.
  7. 7. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida ((3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema zahtevu 1, karakterisan pomoću a. prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, i 14.5°; ili b. prisustvom signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, i 21.0°; gde pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijem pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez K α2 skidanja; i sa tačnošću 2 θ vrednosti u opsegu od 2 θ /- 0.2°.
  8. 8. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema zahtevu 7, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.7°, 8.5°, 10.9°, 13.2°, i 14.5°, gde je pomenuti kristalni oblik anhidrid.
  9. 9. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema zahtevu 7, karakterisan pomoću prisustva signala u dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 θ: 6.8°, 8.2°, 14.1°, 17.9°, i 21.0°, gde je pomenuti kristalni oblik dihidrat.
  10. 10. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 9, za upotrebu kao leka.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-ilciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 9, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  12. 12. Upotreba kristalnog oblika jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 9, u proizvodnji farmaceutske kompozicije, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivno sredstvo jedinjenje (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amid (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline, i bar jedan farmaceutski prihvatljivi materijal nosača.
  13. 13. Kristalni oblik jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 9, za upotrebu u prevenciji ili lečenju raka, autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplanta, ili fibroze.
  14. 14. Upotreba kristalnog oblika jedinjenja (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3S,4S)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za dobijanje lekva za prevenciju ili lečenje raka, autoimunih poremećaja, inflamatornih bolesti, odbacivanja transplanta, ili fibroze.
RS20240646A 2018-01-26 2019-01-25 Kristalni oblici antagonista cxcr7 receptora (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3s,4s)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline RS65594B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2018051938 2018-01-26
EP19701240.4A EP3743422B1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
PCT/EP2019/051819 WO2019145460A1 (en) 2018-01-26 2019-01-25 Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65594B1 true RS65594B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=65139016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240646A RS65594B1 (sr) 2018-01-26 2019-01-25 Kristalni oblici antagonista cxcr7 receptora (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3s,4s)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11339148B2 (sr)
EP (1) EP3743422B1 (sr)
JP (1) JP7076010B2 (sr)
KR (1) KR102502046B1 (sr)
CN (1) CN111683945B (sr)
AU (1) AU2019212888B8 (sr)
BR (1) BR112020015024A2 (sr)
CA (1) CA3088478A1 (sr)
CL (1) CL2020001928A1 (sr)
EA (1) EA202091746A1 (sr)
ES (1) ES2976567T3 (sr)
HR (1) HRP20240552T1 (sr)
HU (1) HUE066704T2 (sr)
IL (1) IL276227B2 (sr)
MA (1) MA51664B1 (sr)
MX (1) MX392844B (sr)
MY (1) MY206631A (sr)
PH (1) PH12020551121A1 (sr)
PL (1) PL3743422T3 (sr)
RS (1) RS65594B1 (sr)
SG (1) SG11202006943TA (sr)
TW (1) TWI822724B (sr)
UA (1) UA125327C2 (sr)
WO (1) WO2019145460A1 (sr)
ZA (1) ZA202005286B (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA45782B1 (fr) 2016-07-28 2021-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7 pipéridine
JP7749552B2 (ja) * 2019-10-31 2025-10-06 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1565436B1 (en) 2002-11-27 2012-04-25 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7115646B2 (en) 2003-10-08 2006-10-03 Bristol Myers Squibb, Co. Cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
JP4058106B2 (ja) 2005-02-18 2008-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピペリジン誘導体
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP6094578B2 (ja) 2011-06-09 2017-03-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
WO2013084241A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
MX359651B (es) * 2012-11-29 2018-10-05 Chemocentryx Inc Antagonistas de cxcr7.
MA38679B1 (fr) 2013-05-30 2019-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7
CN105705489B (zh) 2013-09-04 2019-04-26 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
US20170253601A1 (en) * 2014-09-10 2017-09-07 Epizyme, Inc. Substituted Pyrrolidine Compounds
CA2960280A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Substituted piperidine compounds
JP6582056B2 (ja) * 2014-12-01 2019-09-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃｘｃｒ７受容体調節剤
MA45782B1 (fr) * 2016-07-28 2021-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Modulateurs du récepteur de cxcr7 pipéridine

Also Published As

Publication number Publication date
TW201932460A (zh) 2019-08-16
CL2020001928A1 (es) 2020-12-18
KR20200116115A (ko) 2020-10-08
IL276227B1 (en) 2024-06-01
WO2019145460A1 (en) 2019-08-01
IL276227A (en) 2020-09-30
SG11202006943TA (en) 2020-08-28
EP3743422C0 (en) 2024-03-13
CN111683945A (zh) 2020-09-18
AU2019212888B8 (en) 2024-01-04
PH12020551121A1 (en) 2021-05-31
CA3088478A1 (en) 2019-08-01
ZA202005286B (en) 2025-02-26
CN111683945B (zh) 2023-11-10
MY206631A (en) 2024-12-27
AU2019212888B2 (en) 2023-12-21
HUE066704T2 (hu) 2024-08-28
JP7076010B2 (ja) 2022-05-26
MX392844B (es) 2025-03-24
EP3743422B1 (en) 2024-03-13
UA125327C2 (uk) 2022-02-16
MX2020007881A (es) 2022-06-02
US20210115033A1 (en) 2021-04-22
MA51664A (fr) 2021-05-05
KR102502046B1 (ko) 2023-02-20
AU2019212888A8 (en) 2024-01-04
JP2021511382A (ja) 2021-05-06
EP3743422A1 (en) 2020-12-02
HRP20240552T1 (hr) 2024-07-19
BR112020015024A2 (pt) 2021-01-19
EA202091746A1 (ru) 2020-11-26
ES2976567T3 (es) 2024-08-05
US11339148B2 (en) 2022-05-24
MA51664B1 (fr) 2024-05-31
PL3743422T3 (pl) 2024-07-01
IL276227B2 (en) 2024-10-01
TWI822724B (zh) 2023-11-21
AU2019212888A1 (en) 2020-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102497091B1 (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
CN103896946B (zh) 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
RS65594B1 (sr) Kristalni oblici antagonista cxcr7 receptora (1-pirimidin-2-il-ciklopropil)-amida (3s,4s)-1-ciklopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-izoksazol-3-karbonil]-amino}-piperidin-3-karboksilne kiseline
HK40040315A (en) Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
HK40040315B (en) Crystalline forms of the cxcr7 receptor antagonist (3s,4s)-1-cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
EA042649B1 (ru) Кристаллические формы (1-пиримидин-2-ил-циклопропил)амида (3s,4s)-1-циклопропилметил-4-{[5-(2,4-дифторфенил)изоксазол-3-карбонил]амино}пиперидин-3-карбоновой кислоты
BR112019001551B1 (pt) Moduladores do receptor de piperidina cxcr7, seu uso e composição farmacêutica os compreendendo
HK40006072A (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators
HK40006072B (en) Piperidine cxcr7 receptor modulators