RS65704A - Aza-arilpiperazini - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na hemijska jedinjenja formule (I) kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i estre, gde R1 do R4 imaju značenje dato u zahtevu 1. Mogu se koristiti u obliku farmaceutskih preparata za tretiranje ili prevenciju poremećaja centralnog nervnog sistema, oštećenja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularne poremećaje, gastrointestinalne poremećaje, dijabetes, gojaznost i sleep apneju.

Description

AZA-ARiLPIPERAZIN!

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate piperazin, na procese i intermedijare za njihovo dobijanje, na farmaceutske smeše koje ih sadrže i na njihovu medicinsku primenu. Aktivna jedinjenja ovog pronalaska su korisna u tretiranju gojaznosti i drugih poremećaja.

Pronalazak se posebno bavi jedinjenjima formule I i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i estrima.

gde

R<1>je vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A<1>iliA<2>;

R2 je vodonik, alkil ili alkoksi;

R<3>je alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;

R3 je alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil;

R4 je vodonik ili alkil;

A1 je

R<a>je vodonik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil;

R<b>je vodonik ili alkil; ili R<a>i R<b>zajedno sa atomom kiseonika i atomom ugljenika za koji su vezani formiraju tetrahidrofuranil;

R<c>je haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil; A2 je

Rd je alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil;

R<e>je vodonik ili alkil; ili R<d>i R<e>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju pirolidinil ili benziloksikarbonilpiperazinil;

Rf je vodonik ili alkil; i R9 je vodonik ili alkil.

Gojaznost je oboljenje na koje utiču faktori životne sredine gde tradicionalni postupci gubljenja težine dijetom i vežbom treba da se dopune terapeutskim proizvodima (S. Parker, "Obesity. Trends i Treatments", (Gojaznost. Trendovi i tretmani) Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).

Da li je neko klasifikovan kao gojazan ili da ima višak kilograma, obično se određuje na osnovu indeksa telesne mase (BMI) koji se izračunava deljenjem telesne mase (kg) sa visinom na kvadrat (m<2>). Stoga, jedinica za BMI je kg/m<2>i moguće je da se izračuna BMI opseg koji je povezan sa minimalnim mortalitetom u svakoj deceniji života. Višak kilograma je definisan kao BMI u opsegu 25-30 kg/m<2>, a gojaznost kao BMI veći od 30 kg/m<2>. Postoje problemi sa ovom definicijom jer ne uzima u obzir proporciju telesne mase koja predstavlja mišiće u odnosu na mast (adipozno tkivo). Da bi se to uračunalo, gojaznost se može takođe definisati na osnovu sadržaja telesne masti: veći od 25% i 30% kod muškara i žena, sledstveno.

Sa porastom BMI javlja se i povećani rizik od smrti iz raznih razloga nezavisnih od drugih faktora rizika. Najčešće bolesti u vezi sa gojaznošću su kardiovaskularne bolesti (naročito hipertenzija), dijabetes (gojaznost pogoršava razvoj dijabetesa), oboljenje žučne kese (naročizo rak) i reproduktivne bolesti. Istraživanje je pokazalo da čak i skromno smanjenje telesne mase može da dovede do značajnog smanjenja rizika razvoja koronarnog srčanog oboljenja.

Jedinjenja označena kao sredstva protiv ojaznosti uključuju Orlistat (XENICAL®) i Sibutramin. Orlistat (inhibitor lipaze) inhibira direktno apsorpciju masti i ima tendenciju da stvori sa velikom učestanošću neprijatne (iako relativno bezopasne) nus pojave kao što je dijareja. Sibutramin (smeša inhibitora reapsorpcije 5-HT/noradrenalin) može da povisi krvni pritisak i srčani ritam kod nekih pacijenata. Inhibitori otpuštanja/reapsorpcije serotonina fenfluramin (Pondimin) i deksfenfluramin (ReduxTm) su prijavljeni da smanjuju unos hrane i telesnu masu tokom dužeg perioda (većeg od 6 meseci). Ipak, oba proizvoda su povučena nakon prijavljivanja prleiminamih dokaza o abnormalitetima srčanog zaliska u vezi sa njihovom primenom. Stoga postoji potreba za razvojem sigurnijeg sredstva protiv gojaznosti.

Predmet je ovog pronalaska da se obezbedie selektivni, ligandi receptora 5HT2 koji direktno deluju, za primenu u terapiji i naročito za primenu kao sredstva protiv gojaznosti. Dalje je predmet ovog pronalaska da se obezbede ligandi direktnog dejstva selektivni za 5-HT2B i/ili 5HT2C receptore, za primenu u terapiji i naročito za primenu kao sredstva protiv gojaznosti. Dalje je predmet ovog pronalaska da se obezbede selektivni, direktno delujući 5-HT2C receptor ligandi, poželjno 5-HT2C receptor agonisti, za primenu u terapiji i naročito za primenu kao sredstva protiv gojaznosti.

Jedinjenja formule (I) su korisna u tretiranju i/ili sprečavanju poremećaja koji uključuju povišenu glukozu u krvnoj plazmi, naročito diabetes mellitus (uključujući Tip II ili diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM); Tip I ili diabetes mellitus koji zavisi od insulina (IDDM); i Tip III ili dijabetes povezan sa neodgovarajućom ishranom). Dijabetes može biti sekundaran od oboljenja pankreasa, ili dijabetes povezan sa upotrebom steroida. Jedinjenja formule (I) su takođe korisna u tretiranju i/ili sprečavanju posledica hiperglikemije; u tretiranju i/ili sprečavanju dijabetičnih komplikacija; i u tretiranju insulinske zavisnosti.

Pronalazak ima posebnu primenu u tretmanu ili prevenciji diabetes mellitusa (uključujući Tip II ili diabetes mellitus koji nije zavisan od insulina(NIDDM); Tip I ili insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM); i Tip III ili dijabetes povezan sa neodgovarajućom ishranom), i naročito u tretiranju ili prevenciji Tip II dijabetesa.

Ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja prema formuli I za akutni i/ili hronični tretman i/ili prevenciju poremećaja koji uključuju povišenu glukozu u krvnoj plazmi, naročito akutni i/ili hronični tretman poremećaja uključujući povišenu glukozu u krvnoj plazmi, i naročito akutni tretman poremećaja koji uključuju povišenu glukozu u krvnoj plazmi.

Dijabetes je oboljenje oboljenje u kome je poremećena pacijentova sposobnost da kontroliše nivoe glukoze u krvi, jer je sposobnost da se odgovarajuće reguje na delovanje insulina delimično izgubljena. Kod Tip II dijabetesa, koji se često naziva diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM), koji pogađa 80-90% svih dijabetičnih pacijenata u razvijenim zemljama, Langerhansova ostrvca u pankreasu još uvek proizvode insulin. Međutim, ciljni organi, uglavnom mišići, jetra i masna tkiva, ispoljavaju duboki otpor insulinskoj stimulaciji, tako da telo kompenzuje proizvodnjom abnormalno visokih nivoa insulina. U kasnijim fazama oboljenja, ipak, sekrecija insulina se smanjuje zahvaljujući iscrpljenosti pankreasa.

Sadašnja prva linija tretmana za dijabetes obično uključuje usvajanje ishrane siromašne mastima i glukozom i redovno vežbanje. Ipak, to se može ublažiti i kako bolest napreduje, tretman sa hipoglikemičnim lekovima, npr. sulfonilureama ili metforminom, postaje neophodan. Obaćavajuća nova klasa lekova je nedavno uvedena i ona obnavlja osetljivost pacijenata na njihov sopstveni insulin (insulin senzitifikatori), time vraćajući nivoe glukoze u krvi i trigliceride na normalu, i tako ukidajući, ili makar smanjujući, zahteve za spoljnim insulinom. Troglitazon (ResulinTM) i roziglitazon (AvandiaTM) pripadaju klasi tiazolidindiona (TZD) PPARy-agonista i bili su prvi predstavnici klase koja je odobrena za tretman NIDDM u nekoliko zemalja. Ova jedinjenja, ipak, imaju neke nus efekte uključujući retku ali ozbiljnu toksičnost za jetru (kao što je viđeno sa troglitazonom) i povećanu telesnu masu kod ljudi. Stoga, novi, bolji i efikasniji lekovi za tretiranje stanja koja uključuju hiperglikemiju, naročito NIDDM su hitno potrebni. Nedavne studije su dale dokaz da bi sadejstvo PPARoc i PPARy rezultiralo u jedinjenjima sa povećanim terapeutskim potencijalom, tj. sa poboljšanim efektom lipidnog profila na normalizaciju nivoa glukoze i insulina (Keller i VVahli: Trends Endocrin. Metab.1993; 4: 291296, Macdonald i Lane: Current Biology Vol-5 pp. 618-621

(1995)). Nova jedinjenja pvpg pronalaska se mogu koristit kao efikasni lekovi za tretiranje i prevenciju dijabetesa, naročito diabetes mellitusa koji ne zavisi od insulina.

U ovom opisu pojam "alkil", sam ili u kombinaciji, označava pravu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 8 ugljenikova atoma, poželjno pravu ili razgranatu alkil grupu sa 1-4 ugljenikova atoma. Primeri pravih i razgranatih C1-C8 alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercbutil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, poželjno metil, etil, propil i izopropil. Naročito poželjna su metil i etil.

Pojam "cikloalkil", samili u kombinaciji, označava cikloalkil prsten sa 3 do 8 ugljenikova atoma i poželjno cikloalkil prsten sa 3 do 6 ugljenikova atoma. Primeri C3-C6 cikloalkila su ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetilciklopropil, ciklobutil, metilciklobutil, ciklopentil, metil-ciklopentil, cikloheksil, metilcikloheksil, dimetilcikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, poželjno ciklopropil i ciklopentil i naročito ciklopropil.

Pojam "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O- u kojoj pojam "alki!" ima pretodno dato značenje, kao metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi, poželjno metoksi i etoksi.

Pojam "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu kako je pretodno definisano, gde jedan ili nekoliko vodonikovih atoma, poželjno jedan do tri vodonikova atoma je zamnjene sa halogenom. Primeri haloalkil grupa su trifluormetil, trifluoretil, pentafluoretil i trihlormetil. Poželjni primeri su monofluormetil, trifluormetil i difluormetil. Naročito poželjan je trifluormetil.

Pojam "karboni!" se odnosi na grupu formule -C(O)-.

Pojam "aril", sam ili u kombinaciji, označava fenil ili naftil grupu koja proizvoljno nosi jedan do tri supstituenta gde je svaki nezavisno izabran između alkil, alkoksi, halogen, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, hidroksi, amino, nitro i slično, kao fenil, p-tolil, 4-metoksifenil, 4-terc-butoksifenil, 4-fluorfenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-hlorfenil, 4-hidroksifenil, 1-naftil i 2naftil. Poželjni su fenil, 4-fluorfenil, 1-naftil i 2-naftil i naročito fenil.

Pojam "aralkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil ili cikloalkil grupu, poželjno alkil grupu kako je pretodno definisano u kojoj je jedan ili nekoliko, poželjno jedan vodonikov atom zamenjen sa aril grupom kao što je pre definisano. Poželjan je benzil.

Pojam "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino grupu vezanu preko atoma azota sa sekundarnom amino grupom koja nosi alkil ili cikloalkil substituent i tercijarnu amino grupu koja nosi dva slična ili različita alkil ili cikloalkil supstituenta ili dva azotna supstituenta koji zajedno formiraju prsten, kao na primer, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, morfolin-1-il, pirolidin-1-il ili piperidinil etc, poželjno amino, dimetilamino i dietilamino inaročitoprimami amino.

Pojam "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod i poželjno fluor, hlor ili brom i naročito hlor i brom.

Pojam "karboksi", sam ili u kombinaciji, označava -COOH grupu.

Pojam "alkenil" sam ili u kombinaciji označava pravu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži ugljenik ugljenik dvostruku vezu i 1 do 10, poželjno 1 do 8 ugljenikova atoma, poženije 1-4 ugljenikova atoma. Poželjni primeri su etenil i alil.

Pojam "cijano", sam ili u kombinaciji, označava -CN grupu.

Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki uli na drugi način nepoželjne. Soli su formurane sa neorganskim kiselinama kao hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, poželjno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama kao sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Uz to ove soli mogu da se dobiju dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slboodnu kiselinu. Soli dobijene iz neorganske baze uključuju, ali nisu time ograničene, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijaka, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali nisu time ograničene, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine uključujući proridne supsatituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmanjivačke smole, kao izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginine, N-etilpiperidin, piperidin, poliaminske smole i slično. Jedinjenje formule I se može takođe predstaviti u obliku amfoternih jona.

Pronalazak posebno uključuje farmaceutski upotrebljive solvate jedinjenja prema formuli I. Jedinjenja formule I mogu da se solvatizuju, npr. hidriraju. Solvatacija se može izvesti u toku procesa proizvodnje ili se može desiti npr. kao poseldica higroskopnih svojstava početno anhidrovanog jedinjenja formule I (hidratacija). Pojam farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvata fiziološki upotrebljive solvate.

"Farmaceutski prihvatljivi estri" znači da jedinjenja opšte formule (I) mogu da se deriviraju na funkcionalnu grupu radi obezbeženja derivata koji su sposobni za konverziju nazad na polazna jedinjenja in vivo. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estrike derivate, kao metoksimetil estare, metiltiometil estare i pivaloiloksimetil estare. Uz to, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji su sposobni da stvore polazna jedinjenja opšte formule (I) in vivo, su u okviru ovog pronalaska.

Detaljnije, na primer, COOH grupa jedinjenja prema formuli I može da se estarifikuje. Alkil i aralkil estri su primeri prikladnih estara. Metil, etil, propil, butil i benzil estri su poželjni estri. Metil i etil estri su naročito poželjni. Dalji primeri farmaceutski upotrebljivih estara su jedinjenja formule I, gde hidroksi grupa može da se estarifikuje. Primeri takvih estara su format, acetat, propionat, butirat, izobutirat, valerat, 2-metilbutirat, izovalerat i N,N-dimetilaminoacetat. Poželjni estri su acetat i N,N-dimetilaminoacetat.

Pojam "inhibitor lipaze" se odnosi na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer želudačne i pankreasne lipaze. Na primer orlistat i lipstatin kako je opisano u U.S.Patent No. 4,598,089 su moćni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni proizvod mikrobnog porekla, a orlistat je rezultat hidrogenacije lipstatina. Drugi lipazni inhibitori uključuju klasu jedinjenja obično navedenu kao panklincini, analogi orlistata (Mutoh et al, 1994). Pojam "lipazni inhibitor" se odnosi takođe na polimerno vezane lipazne inhibitore na primer opisane u Međunarodnoj patentnoj prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ovi polimeri su karakteristični po tome što su supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Pojam "lipazni inhibitor" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Pojam "lipazni inhibitor" se poželjno odnosi na orlistat.

Orlistat je poznato jedinjenje korisno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i h.iperlipidemije. Videti, U.S.Patent No. 4,598,089 izdat 1. jula 1986, koji takođe objavljuje postupke za dobijanje orlistata i U.S.Patent No. 6,004,96 koji objavljuje prikladne farmaceutske smeše. Dalje prikladne farmaceutske smeše su opisane na primer u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/09122 i VVO00/09123. Dodatni postupci za dobijanje orlistata su objavljeni uz Evropskim patentnoj prijavama Nos. 185,359, 189,577, 443,449, i 524,495.

Orlistat se poželjno daje oralno od 60 do 720 mg dnevno u podeljenim dozama dva do tri puta dnevno. Poželjno je gde se od 180 do 360 mg, najpoželjnije 360 mg dnevno lipaznog inhibitora daje subjektu, poželjno u podeljenim dozama dva ili, naročito, tri puta dnevno. Poželjno je da je subjekat gojazan ili čovek sa viškom kilograma, tj. čovek sa indeksom telesne mase od 25 i više. Obično, poželjno je da se lipazni inhibitor daje tokom uzimanja obroka koji sadrži mast. Obično, za davanje lipaznog inhibitora kako je gore definisano poželjno je da se tretman daje čoveku koji ima jaku porodičnu istoriju gojaznosti i postigao je indeks telesne mase od 25 ili više.

Orlistat se ljudima može davati u uobičajenim oralnim oblicima, kao što su

tablete, prevučene tablete, tvrde i meke želatinozne kapsule, emulzije ili suspenzije. Primeri nosača koji se mogu koristiti za tablete, prevučene tablete, dražeje i tvrde želatinozne kapsule su laktoza, drugi šećeri i šećerni alkoholi kao sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili drugi punioci; surfaktanti kao natrijum fauni sulfat, Brij 96, ili Tween 80; dezintegratori kao natrijum škrob glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao povidon, krospovidon; talk;

stearinska kiselina ili njene soli i slično. Prikladni nosači za meke želatinozne kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Štaviše, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, rastvarače, stabilizatore, ovlaživače, emulzifikatore, zaslađivače, boje, arome, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, prevlake i antioksidante. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski vredne supstance. Formulacije mogu zgodno da budu u pojedinačnim dozirnim oblicima i mogu se proizvesti na bilo koji način poznat u farmaceutskoj nauci. Poželjno, orlistat se daje prema formulaciji primazanoj u Primerima i u U.S. Patent No. 6,004,996, sledstveno.

U nomenklaturi koja se koristi u ovoj prijavi ugljenikovi atomi osnovnog prstenastog sistema jedinjenja prema formuli I su obeleženi kako sledi:

gde je R1 vezan na poziciji 6, R2 je vezan na poziciji 9 a R3 je vezan na poziciji 4. Poželjna su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i estri

gde

R1 je vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil;

R2 je vodonik, alki! ili alkoksi;

R3 je alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; i R4 je vodonik ili alkil.

Isprekidana linija u formuli I (označena kao<*>) predstavlja jednogubu ili dvogubu vezu

U skladu sa tim, jedinjenja formule (I) su prema jednoj od sledećih formula (la) i (lb)

gde su R1 do R4 kao što je prethodno definisano.

Poželjna jedinjenja formule I su ona koja imaju formulu lb. Naročito su poželjna jedinjenja formule I koja odgovaraju formuli la.

Jedinjenja formule I mogu da sadrže nekoliko asimetričnih centara i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeša enantiomera kao, nap primer, racemata, optički čistih diastereoizomera, smeša diastereoizomera, diastereoizomernih racemata ili smeša diastereoizomernih racemata. Optički aktivni oblici se mogu dobiti na primer razdavajanjem racemata,, asimetričnom sintezom ili asimetričnom hromatografijom (hromatografija sa hiralnim adsorbensom ili eluentom).

Pojam "asimetričan ugljenikov atom (C<*>) označava ugljenikov atom sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog-Convention asimetrični ugljenikov atom može biti "R" ili "S" konfiguracije.

Poželjna su hiralna jedinjenja formule (la), gde ugljenikov atom broj 9a ima R konfiguraciju.

Poželjna su hiralna jedinjenja formule (!c),

gde su R1 do R4 kako je ranije definisano.Formula (Ic) označava da je asimetrični ugljenikov atom C<*>

R konfiguracija i R1 do R4 su definisani ranije uz uslov da u slučaju da R3 označava R3 alkoksimetil ili poželjno hidroksimetil, C<*>je S kofiguracija. R3 supstituent zauzima ekvivalentnu stereohemijsku poziciju u trodimenzionalnom prostoru.

Dalje poželjna jedinjenja formule (I) su ona, gde C<*>je R konfiguracija i gde R3 označava alkil.

Dalje poželjna su ona jedinjenja prema formuli (I), gde je C<*>S konfiguracija i R3 označava alkoksimetil ili poželjno hidroksimetil. Poželjna su jedinjenja prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri. Naročito poželjna su jedinjenja prema formuli I i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjne soli su soli hlorovodonične kiseline. Poželjna jedinjenja prema formuli I su ona, gde je R2 vodonik ili alkil, poželjno vodonik ili metil. Naročito poželjna su jedinjenja formule I, gde je R2 vodonik. Dalje naročito poželjna su ona jedinjenja formule I, gde je R2 metil.

Dalje, poželjna su jedinjenja formule I, gde je R3 alkil, naročito metil.

Štaviše, poželjna su jedinjenja prema formuli I, gde je R4 vodonik. Poželjna su jedinjenja prema formuli I, gde je R1 vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, amino ili haloalkil.

Dalje poželjni aspekt ovog pronalaska su jedinjenja formule I, gde je R1 halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil.

Poželjna su jedinjenja formule I, gde je R1 vodonik, hlor, brom, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.

Dalje poželjna su jedinjenja formule I, gde je R1 hlor, brom, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.

Takođe poželjna su jedinjenja formule I, gde je R1 hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A1 ili A2.

Naročito poželjna su ona jedinjenja formule I, gde je R1 fluormetil, difluormetil, hidroksi-etil, metoksietil, etoksietil, ciklopropilmetoksi-etil ili alil-S-.

Dalje poželjna su jedinjenja formule I, gde je R1 vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S- ili alkenil-S-.

Dalje poželjna su jedinjenja formule I, gde R1 je A1 i posebno, gde je Ra vodonik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; Rb je vodonik ili alkil; i Rc je haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil.

Takođe poželjna su jedinjenja formule I, gde je Ra vodonik ili metil.

Dalje poželjna su jedinjenja formule I, gde je Rb vodonik ili alkil.

Drugi poželjni aspekt pronalaska su jedinjenja formule I, gde je Rc trifluormetil ili metil.

Takođe poželjna su ona jedinjenja formule I, gde R1 je A2 i posebno, gde je Rd alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil; Re je vodonik ili alkil; Rf je vodonik ili alkil; i R9 je vodonik ili alkil.

Poželjna su ona jedinjenja formule I, gde su Rf i R9 vodonik. Poželjna su jedinjenja formule I, gde je Rd alkil, cikloheksil, fenil, benzil ili alil.

Dalje poželjna su jedinjenja formule I, gde je R1 vodonik. Primeri poželjnih jedinjenja formule I su: 1. (R)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 2. (4R,9aR)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 3. (4R,9aS)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 4. (R)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 5. (4R,9aR)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 6. (4R,9aS)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 7. (R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 8. (4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2)3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 9. (4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 10. (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 11. (4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1 ,2,3 A9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 12. Etil estar (4R,9aR)-3-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-akrilne kiseline; 13. (4R,9aR)-6-(3-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 14. (4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-karbonitril; 15. (4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 16. (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksimetil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 17. (4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 18. (R)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 19. (4R,9aR)-4-Metil-1 ^.S^.g.ga-heksahidro^^a.S-triaza-fluoren-e-il amin; 20. (R)-6-Hlor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 21. (4R,9aR)-6-Benziloksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 22. (4R,9aR)-6-Metoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2)4a,5-triaza-fluoren; 23. (4R,9aR)-6-Etoksi-4-metil-1,2,3l4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 24. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-iloksi)-etanol; 25. (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksi)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 26. (4R,9aR)-6-Ciklobutilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4x,5-triazafluoren; 27. (4R,9aR)-6-Etoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 28. (4R,9aR)-6-Cikloheksilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 29. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il-metoksi)etanol; 30. (4R,9aR)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol; 31. (4R,9aR)-6-lzobutil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 32. (4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 33. (4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 34. (4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon; 35. (4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-on; 36. (4R,9aR)-1 -(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-on; 37. (4R,9aR)-2,2,2-Trifluor-1 -(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon; 38. (4R,9aR)-1-(RS)-(4-Metil-1,2,3)4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)etanol; 39. (4R,9aR)-6-(1 -(RVHidroksi-etilH-metil-S^.g^a-tetrahidro-l H-2,4a,5-triazafluoren; 40. (4R,9aR)-6-(1 -(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren; 41. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Metoksi-etil)-4-metil-1)2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 42. (4R,9aR)-6-(1 -(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 43. (4R,9aR)-6-(1 -(R)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 44. (4R,9aR)-6-(l-(R)-Cidopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro2,4a,5-triaza-fluoren; 45. (4R,9aR)-6-(1 -(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4x,5-triazafluoren; 46. (4R,9aR)-6-(1 -(S)-Cidopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 47. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-metil-1>2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1 -ol; 48. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1 -(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1 -ol; 49. (4R,9aR)-(R)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol; 50. (4R,9aR)-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol; 51. (4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol; 52. (4R,9aR)-3-Metil-2-(RS)-(4-metil-1,2;3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-2-ol; 53. (4R,9aR)-1-Metoksi-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren6-il)-propan-2-ol; 54. (4R,9aR)-5-CMoro-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-pentan-2-ol; 55. (4R,9aR)4-Metil-6-(2-(RS)-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 56. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 57. (4R,9aR)-6-((RS)-1 -Fluor-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 58. (4R,9aR)-6-((RS)-1 -Fluor-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 59. (4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren; 60. (4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren; 61. (4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-1 ^.S^^.ga-heksahidro^^a.S-triaza-fluoren; 62. (4R,9aR)-6-lzopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren; 63. (4RJ9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 64. (4R,9aR)-6-(l-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 65. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 66. (4R,9aR)-6-(1 -(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; 67. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; 68. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il metilestar (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline; 69. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il metilestar (4R,9aR)-terc-butil-karbaminske kiseline; 70. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il metilestar cikloheksil-karbaminske kiseline; 71. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il metilestar (4R,9aR)- etil-karbaminske kiseline; 72. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il metilestar (4R,9aR) - fenil-karbaminske kiseline; 73. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il metilestar (4R,9aR)-benzil-karbaminske kiseline; 74. 4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren6-il metilestar (4R,9aR)- alil-karbaminske kiseline; 75.1 -(RS)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-propil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline; 76. 1 -(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-butil estar (4R,9aR)-etil -karbaminske kiseline; 77.1-(S)-(4-metil-1 ,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-etil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline; 78. 1-(S)-(4-metil-1 ,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-i!)-eti! estar (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline; 79. 1 -(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-etil estar (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline; 80. 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)- pirolidine-1-karboksilne kiseline; i 81. Benzil estar 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline.

Primeri naročito poželjnih jedinjenja formule I su: (4R,9aR)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4>9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren;

(4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(R)-6-Hlor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren;

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren;

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2)3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren;

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; i

(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren.

Postupci za proizvodnju jedinjenja prema formuli I su predmet ovog pronalaska. Supstituenti i indeksi koji su korišćeni u sledećim šemama imaju gore dato značenje osim ako je drugačije naznačeno.

U slučaju da je R3 hidroksialkil hidroksi grupa može da se protektuje sledećim reakcijama postupcima koji su dobro poznati u nauci kao na primer terc-butil-dimetilsilil.

1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule II i III mogu se dobiti prema Šemi 1 postupkom gde je 7-aza-indol-2-karboksilat formule A prvo reagovao sa alfa halo alkannitrilom (npr., 2-brom propionitril) u prikladnom rastvaraču (npr., DMF) sa prikladnom bazom (npr., natrijum hidrid). Jedinjenja formule II odgovaraju jedinjenjima formule I, gde su R2 i R4 vodonik. Jedinjenja formule III odgovaraju jedinjenjima formule I, gde je R2 alkil ili alkoksi i R4 je vodonik.

Intermedijar B je redukovan i cikliran u tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoren II ili III reakcijom sa prikladnim redukcionim sredstvom u prikladnom rastvaraču (npr., UAIH4 u THF ili dietiletru). Ra u Šemi 1 je alkil grupa, poželjno niža alkil grupa, poželjno metil ili etil.

Dobijanje jedinjenja prema formuli A:

Jedinjenja formule A, gde je R1 vodonik ili halogen, naročito hlor su opisani in WO 0044753.

Jedinjenja formule A, gde je R1 definisan kao pre, uz uslov da R1 nije vodonik mogu biti dobijeni analognim procesima kao što su opisani u WO 0044753, npr. oksidacijom piridinskog azota u N-oksid pod odgovarajućim oksidacionim uslovima, kao meta-hlorperoksibenzoeva kiselina u dihlormetanu i tretiranje N-oksida sa nukleofilnim sistemom, kao čist anhidrid sirćetne kiseline ili bromid benzoeve kiseline u prisustvu prikladne baze, kao npr. heksametildisilazaneu prikladnom rastvaraču kao što je, npr. tetrahidrofuran. Indolni azot može biti proizvoljno zaštićen u ovom procesu, poželjno sa Boe grupom.

Jedinjenje formule A, gde je R1 kao što je pre definisano uz uslov da R1 nije halogen može takođe biti dobijen analognim procesima kao što su opisani u Svnthesis 1996, 877 iz N-zaštićenih (poželjno Boe) 3-alkil-2-aminopiridina, putem dvostrukog deprotektovanja bazom, kao n-butillitijum u prikladnom rastvaraču kao, npr. tetrahidrofuran i zatim tretiranjem intermedijara dietiloksalatom i dehidratacijom dobijenog proizvoda pod kiselim uslovima, npr. hlorovodoničnom kiselinom u odgovarajućem alkoholu, kao što je npr. etanol.

Jedinjenja prema formuli A naročito u slučaju da je R2 alkoksi može takođe da se sintetiše u postupku gde etil estri 2-(etoksikarbonilmetil-amino)-nikotinske kiseline, koji se mogu dobiti npr. reakcijom etil estra 2-amino-nikotinske kiseline sa glioksalom i perhlornom kiselinom u etanolu, su ciklirani u odgovarajuće etil estre 3-hidroksi-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline koji su onda alkilovani prikladnim alkilujućim sredstvima u orgovarajućem rastvaraču (npr. etil jodid u tetrahidrofuranu).

Alfa halo alkannitrili se mogu ili nabaviti iz komercijalnih izvora ili sintetisati, npr. reakcijom akrilonitrila sa bromalkalnima pod UV ozračavanjem u prisustvu npr. trifenilfosfina i prikladnog katalizatora kao bakar(l)hlorid u prikladnom rastvaraču kao, npr. tetrahidrofuran (analogno postupku opisaniom u J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (22), 6719). Alfa halo alkannitrili se mogu takođe dobiti postupkom gde se alkoksiacetonitril derivat ozračava u prisustvu prikladnog bormujućeg sredstva kao npr. N-bromsukcinimid u tetrahidrofuranu (analogno postupku opisanom u J. Org. Chem. 1976,14 (17), 2846). U slučaju da je R3 hidroksimetil slobodna OH grupa je protektovana.

1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5)triaza-fluoreni formule II i III mogu se takođe dobiti prema Šemi 2 postupkom gde 7-aza-indol-2-karboksilat formule A je prvo reagovao sa Boc-sulfamidatom X u prikladnom rastvaraču (npr., DMF) sa prikladnom bazom (npr., kalijum terc-butilat ili natrijum hidrid) praćeno

uklanjanjem Boe zaštitne grupe (Boe označava terc-butoksikarbonil) sa prikladnim reagensom npr. trifluorsirćetnom kiselinom (TFA) i zatvarnjem prstena u prisustvu baze (npr., kalijum karbonata). Stereohemija ugljenikovog atoma vezanog za R3 u Boc-sulfamidatu X je invertovana (>90% e.e.) u ovoj sekvenci reakcije. Intermedijar amid D je redukovan sa prikladnim redukcionim sredstvom u prikladnom rastvaraču (npr., LiAIH4, u terc-butil metil etru ili boran-dimetilsulfid kompleks u THF). Ra u Šemi 2 je alkil grupa, poželjno niža alkil grupa, poželjno metil ili etil. U slučaju da R3 označava hidroksialkil odgovarajuća hidroksi grupa može da se protektuje, npr. terc-butil-dimetilsilil grupom. Jedinjenja II i III su definisana kao u Šemi 1.

Hiralna jedinjenja prema formulama II i III mogu se npr. dobiti kako sledi:

Ako se koristi racemski Boc-sulfamidat X u ovom procesu, enantiomeri intermedijara D se mogu dobiti postupcima poznatim u nauci, npr. preparativnom hiralnom HPLC.

Enantiomeri 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena II i III se mogu dobiti bilo primenom hiralnog sulfamidata X ili separacijom enentiomera preparativnom HPLC ili kristalizacijom sa prikladnim hiralnim kiselinama, separacijom diastereoizomernih soli i izolacijom enetiomera iz tih soli. Alternativni pristup enantiomerima 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluorena II i III uključuje separaciju enantiomera prekursora C, npr. preparativnom hiralnom HPLC.

7-Aza-indol derivati H mogu se dobiti prema Šemi 5, polazeći od protektovanih o-jodoanilinas (PG1 označava prikladnu zaštitnu grupu kao npr. N-metoksikarbonil) reakcijom unakrsnog kuplovanja sa prikladno supstituisanim i proizvoljno protektovanim karbinolima (poželjna zaštitna grupa PG2 su silil etri, posebno poželjan je terc-butil-dimetilsilil). Reakcija se nastavlja u prisustvu prikladnog katalizatora (npr., bis-trifenilfosfin paladijum dihlorid i bakar(l)jodid kao ko-katalizator) u prikladnom rastvaraču (npr. trietilamin). Intermedijar E se tretira bazom (npr. LiOH u THF/vodi) i daje indol derivat F. Nakon deprotektovanja (npr., sa tetrabutilamonijum fluoridom) u prikladnom rastvaraču (npr., THF), dobijeni alkohol je oksidovan (npr., sa mangan dioksidom u dihlormetanu), dajući indol derivat G. Alkilovanje G sa Boc-sulfamidatom X u prikladnom rastvaraču (npr., DMF) u prisustvu odgovarajuće baze (npr., natrijum hidrid ili kalijum terc-butilat) dovodi do

intermedijara H. Stereohemija ugljenikovog atoma vezanog za R3 u Boc-sulfamidatu Xje invertovana (>90% e.e.) u ovoj sekvenci reakcije.

Alternativno, jedinjenja formule H mogu se dobiti prema Šemi 6:

7-Aza-indol derivati H mogu se takođe dobiti prema Šemi 6, polazeći od protektovanih o-jodanilina (prikladna zaštitna grupa, PGI, je, npr. N-metoksikarbonil) reakcijom ukrštenog kuplovanja sa derivatima propargil alkohola u prisustvu prikladnog katalizatora (npr., bis-trifenilfosfin paladijum dihlorid i bakar(l)jodid kao ko-katalizator) u prikladnom rastvaraču (npr. trietilamin), praćeno tretiranjem bazom (npr. LiOH u THF/vodi). Alkoholni intermedijar je oksidovan, npr. mangan dioksidom u dihlormetanu, dajući indol derivat G. Alkilovanje G sa Boc-sulfamidatom X u prikladnom rastvaraču (npr., DMF) u prisustvu prikladne base (npr., kalijum terc-butilat ili natrijum hidrid) dovodi do intermedijara H. Stereohemija ugljenikovog atoma vezanog za R3 u Boc-sulfamidatu X je ivertovana (>90% e.e.) u ovoj sekvenci reakcije.

Kao što je opisano u Šemi 7, intermedijari formule H se mogu dalje prerađivati u jedinjenja formule II bilo uklanjanjem Boe zaštitne grupe (npr., with trifluorsirćetna kiselina) dajući imin intermedijar koji nije izolovan već redukovan direktno sa litijum aluminium hidridom dajući II kao razdvojivu smešu epimera, ili direktnim reduktivnim aminovanjem (npr., sa natrijum triacetoksiborohidridom, molekulskim sitima i sirćetnom kiselinom u prikladnom rastvaraču, npr., dihlormetanu) dajući jedinjenje N, praćeno uklanjanjem zaštitne grupe (npr., sa hlorovodoničnom kiselinom u etil acetatu).

Razni supstituenti R2, poželjno one funkcionalne grupe koje ne tolerišu postupke opisane za sintezu 1,2,3,4-tetrahidro[2,4x,5]triaza-fluorena se mogu uvesti polazeći od 1,2,3,4-tetrahidro[2,4a,5] triaza-fluorena IV prema Šemi 8. Do tog kraja, azot amina iz II može biti zaštićen, npr. kao the terc-butil karbamat, radi proizvodnje jedinjenja formule IV. 1,2,3,4-Tetrahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule III u kojima je R2 metil supstituent mogu se takođe dobiti kako je naznačeno u Šemi 9 od intermedijara IV e se aldehidni deo prvo uvodi, npr. reakcijom Vilsmeier-Haack formilacije i zatim redukcijom formil intermedijara pod odgovarajućim uslovima (npr., trietilsilan i trifluorsirćetna kiselina u dihlormetanu). Pod tim uslovima zaštitna grupa može takođe da se odcepi, npr. ako je terc-butil karbamat grupa. Heksahidro[2,4x,5]triaza-fluoren derivati formule V mogu se dobiti kako je opisano u Šemi 10 od jedinjenja formule II ili III (analogno VVO 0044753) ili IV redukcijom sa odgovarajućim rastvaračima ili smešama rastvarača (npr. THF7TFA ili NaCNBH3in sirćetnoj kiselini, sledstveno). Jedinjenja formule V mogu se takođe dobiti iz jedinjenja formule II ili III (analogno VVO 0044753) istovremenom redukcijom i deprotektovanjem terc-butoksi karbonil grupe redukujućim sredstvima u odgovarajućim kiselim rastvaračima ili smešama rastvarača (npr. THF/TFA). Jedinjenja formule la mogu se dobiti kako je prikazano u Šemi 11:

Heksahidro[2,4a,5]triaza-fuoren derivati formule la mogu se takođe dobiti kako je pokazano u Šemi 11 od intermedijara J gde je indol deo redukovan sa magnezijumom u metanolu dajući indolin-amid K, koji se onda redukuje pod prikladnim uslovima (npr., LiAIH4u dietiletru).

Jedinjenja V se mogu alternativno dobiti kako je opisnao u Šemi 12. Indol intermedijari L su redukovani sa prikladnim redukcionim sredstvom (npr., magnezijum u metanolu).

Indolin derivat M je alkilovan sa alkilujućim sredstvom kao što je npr. sulfamidat X u prisustvu prikladne baze kao, npr. natrijum hidrid u prikladnom rastvaraču kao N,N-dimetilformamid. Intermedijar K može se dobiti sekvencijalnim tretiranjem intermedijara N kiselinom (npr. trifluorsirćetnom kiselinom u dihlormetanu) praćeno bazom kao npr. kalijum karbonat u metanolu. Redukcija intermedijara K prikladnim redukcionim sredstvom kao litijum aluminium hidrid u prikladnom rastvaraču kao, npr. tetrahidrofuran ili dietil ether daje derivate V. U slučaju da R3 označava hidroksialkil odgovarajuća hidroksi grupa se može protektovati sa npr. terc-butil-dimetilsilil grupom.

PG označava zaštitnu grupu kompatibilnu sa hemijskom transformacijom, npr. kao opisana u T.W. Greene i P.G. M. Wuts, Protective grupa in organic svnthesis (Zaštitna grupa u organskim sintezama), 2nd edition, pp. 309; poželjno Boe.

Ra je definisan kao pre i R7 je alkil, aril, cikloalkil, alkoksialkil ili ariloksialkil.

R5 i R6 su vodonik ili alkil, ili R5 i R6 zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju prsten, kao morfolin-1-il, pirolidinil ili piperidinil. Jedinjenja prema formuli IX se mogu dobiti prema Šemi 2 i prateći redukciju prema Šemi 10.

Razni supstituenti R1 poželjno one funkcionalne grupe koje ne tolerišu metode opisane za heksahidro[2,4a,5]triaza-fluoren sintezu se mogu uvesti polazeći od heksahidro[2,4a,5]triaza-fluoren derivata IX.

Nekoliko primera za elaboraciju jedinjenja IX je istaknuto u Šemi 13.

a) Amin derivati O (npr. reakcijom ukršetnog kuplovanja sa benzofenon iminom u prisustvu baze kao npr. natrijum terc-butoksid i odgovarajućeg

katalizatora kao, npr. tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hlorform kompleks i R-(+)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalen kao ligand u prikladnom rastvaraču kao, npr. toluen i cepanje imin funkcionalne grupe (sa, npr. paladijumom na uglju i amonijum formatom u metanolu). Amin supstituent se može dalje alkilovati ili konvertovati u amide ili sulfonamide postupcima poznatim u nauci. U slučaju gde supstituenti R5 i R6 zajedno formiraju prsten kao kod, npr. morfolina, supstituent se može uvesti sa npr. paladijum(ll) acetatom, 2,2'-dihidroksi-1,1 '-dinaftilom, natrijum terc-butilatom i morfolinom u toluenu.

b) Estar-supstituisani derivati P (npr. preko brom-litijum razmene, kvenčovanjem litijum intermedijara ugljen dioksidom i esterifikacijom kiseline)

ili preko reakcija karbonilacije (npr. pod atmosferom ugljenmonoksida sa prikladnim katalizatorom kao, npr. bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hloridom u odgovarajućem alkoholu kao, npr. metanol ili etanol u prisustvu baze kao, npr. trietilamin), koji se mogu dalje prevesti u amide (T) ili redukovati do benzilnih alkohola (U), a poslednji se opet mogu alkilovati ili arilovati postupcima poznatim onima koji su vični nauci.

c) Cijano derivat Q (npr. sa bakar(l) cijanidom i tetraetilamonijum cijanidom, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) kao katalizatorom i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen kao ligand u dioksanu), koji može dalje biti redukovan u benzilni amin, koji se opet može alkilovati i acilovati, sledstveno metodama poznatim onima koji su vični nauci. d) a, p-nezasićeni derivat estra R (npr. reakcijom ukrštenog kuplovanja sa etil akrilatom sa alilpaladijum hloridnim dimerom kao katalizatorom, odgovarajućom bazom kao, npr. natrijum acetatom i tri(o-tolil)fosfin kao ligand u toluenu), koji se može dalje derivirati dajući a,p-nezasićene amide, ili redukovati u alilni alkohol (W, R7 je H) derivat koji ponovo može proizvoljno da se alkiluje postupcima poznatim onome ko je vičan u nauci. e) Alkil, trifluormetil, ili ciklopropil derivati S (npr, metil grupa može da se uvede reakcijom ukrštenog kupolovanja sa trimetilboroksinom u prisustvu katalizatora kao, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i odgovarajuće baze kao, npr. natrijum karbonat u smeši rastvarača kao, npr. dimetoksietan i voda. Trifluormetil supstituent se može uvesti reakcijom intermedijara IX sa, npr. trifluoracetatom i bakar(l)jodidom u odgovarajućem rastvaraču kao, npr. 1-metil-2-pirolidonu. Ciklopropil supstituent se može uvesti na primer preko paladijum-katalizovane (npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) reakcije IX sa prethodno formiranim kompleksom 9-borabiciklo[3.3.1]nonana i propargilbromida u prisustvu odgovarajuće baze kao, npr. natrijum hidroksid u odgovarajućem rastvaraču kao, npr. tetrahidrofuranu.

Cepanje zaštitne grupe u jedinjenjima prema formuli Ic, gde PG označava zaštitnu grupu, poželjno Boe, može se izvesti, npr. sa kiselinom kao što je trifluorsirćetna kiselina ili vodonik hlorid u prikladnom rastvaraču kao etil acetat radi dobijanja jedinjenja formule Id.

Tetra- i heksahidro[2,4a,5]triaza-fluoreni formule lb i la mogu se dobiti iz jedinjenja formule II, III i V, sledstveno, postupcima poznatim u nauci (npr. March, Advanced Organic Chemistrv, 4 th. edition, page 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff.), npr. reakcijama alkilovanja (npr. sa R4-Br pod baznim uslovima), Mannich reakcijama ili acilovanjem praćeno redukcijom itd.

Boc-sulfamidat X može se dobiti prema Šemi 16 tretiranjem Boc-protektovanih etanolamin derivata sa tionil hloridom u prikladnom rastvaraču npr. THF ili etil acetatu u prisustvu prikladne baze npr. trietilamina ili imidazola i oksidujućeg intermedijara (npr., sa natrijum metaperiodatom i rutenijum(IV) oksidom) u prikladnom rastvaraču (npr. etil acetat). Gde R3 nije vodonik, stereohemija ugljenikovog atoma vezanog za R3 ostaje nepromenjena (e.e. > 97%) tokom ove sekvence.

Dalje je predmet ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja prema formuli I za primenu kao terapeutski aktivne supstance.

Dalje je predmet pronalaska da obezbedi jedinjenja formule I kako je opisano gore za proizvodnju lekova za profilaksu i terapiju oboljenja koja su izazvana poremećajima povezanim sa 5-HT2 receptorima, 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2c podtipovi, naročito 5-HT2c podtip.

Slično cilj je pronalaska da obezbedi farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje formule I i terapeutski inertan nosač.

Dalje je predmet ovog pronalaska da obezbedi jedinjenje u skladu sa formulom I za primenu u proizvodnji lekova za tretiranje i profilaksu poremećaja ishrane i gojaznosti.

Takođe poželjna je primena jedinjenja u skladu sa formulom I za proizvodnju lekova za tretiranje i profilaksu diabetes mellitusa (DM) uključujući Tip I dijabetes (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetes (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetes koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetes povezan sa primenom steroida, Tip III dijabetes (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), diabetes insipidus, hiperglikemiju, dijabetične komplikacije i rezistentnost na insulin.

Naročito poželjna je primena jedinjenja u skladu sa formulom I za proizvodnju lekova za tretiranje diabetes mellitusa (DM), (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetes (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetes koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetes povezan sa primenom steroida, Tip III dijabetes (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), hiperglikemiju, dijabetične komplikacije i rezistentnost na insulin.

Dalje je posebno poželjan predmet ovog pronalaska da obezbedi jedinjenje u skladu sa formulom I za primenu u proizvodnji lekova za tretiranje Tip II dijabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)).

Predmet pronalaska je primena jedinjenja u skladu sa formulom I za proizvodnju lekova za tretiranje i profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularne poremećaje, gastrointestinalne poremećaje, dijabetes insipidus i sleep apneju (nemogućnost disanja u snu).

Naročit predmet pronalaska je gornja primena, gde su poremećaji centralnog nervnog sistema izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-prinudni poremećaji, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaji sna, seksualna disfunkcija, psihoze, šizofrenija, migrena i druga stanja povezana sa cefalnim bolom ili drugim bolom, povišenim intrakranijalnim pritiskom, epilepsijom, poremećajima ličnosti, poremećajima ponašanja u vezi sa starošću, poremećajima ponašanja povezanim sa demencijom, organskim mentalnim poremećajima, mentalnim poremećajima u detinjstvu, agresivnošću, poremećajima pamćenja povezanim sa starošću, hroničnim sindromom umora, zavisnošću od druge i alkohola, bulimijom, anorexia nervosa, predmenstrualnom napetošću, traumom, šlogom, neurodegenerativnim bolestima, encefalitisom i meningitisom.

Dalje poželjno ostvarenje ovog pronalaska je gore pomenuta upotreba jedinjenja prema formuli I, gde je karbiovaskularni poremećaj tromboza.

Takođe poželjna je prethodno pomenuta primena jedinjenja prema formuli I, gde je gastrointestinalni poremećaj disfunkcija gastrointestinalnog motiliteta.

Dalji predmet pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I, kada se proizvode prema postupcima opisanim ovde.

Dalje ostvarenje pronalaska je metod za tretiranje i profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, diabetes insipidusa i sleep apneje, gde metod obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule I kako je opisano. Poželjan je ovaj metod, tamo gde su poremećaji centralnog nervnog sistema izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-prinudni poremećaji, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaji sna, seksualna disfunkcija, psihoze, šizofrenija, migrena i druga stanja povezana sa cefalnim bolom ili drugim bolom, povišenim intrakranijalnim pritiskom, epilepsijom, poremećajima ličnosti, poremećajima ponašanja u vezi sa starošću, poremećajima ponašanja povezanim sa demencijom, organskim mentalnim poremećajima, mentalnim poremećajima u detinjstvu, agresivnošću, poremećajima pamćenja povezanim sa starošću, hroničnim sindromom umora, zavisnošću od druge i alkohola, bulimijom, anorexia nervosa, predmenstrualnom napetošću, traumom, šlogom, neurodegenerativnim bolestima, encefalitisom i meningitisom.

Poželjan je metod za tretiranje i profilaksu diabetes mellitusa (DM), Tip I dijabetes (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), diabetes insipidus, hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin, gde metod podrazumeva davanje efikasne količine jedinjenja u skladu sa formulom I.

Naročito poželjan je metod za tretiranje i profilaksu diabetes mellitusa (DM), Tip I diabetes (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin, gde metod podrazumeva davanje efikasne količine jedinjenja u skladu sa formulom I.

Poželjan je predmet pronalaska obezbeđivanje metoda za tretiranje i profilaksu poremećaja u ishrani i gojaznosti, gde metod podrazumeva davanje efikasne količine jedinjenja formule I.

Poželjan je predmet pronalaska obezbeđivanje metoda za tretiranje i profilaksu Tip II dijabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM), gde metod podrazumeva davanje efikasne količine jedinjenja formule I.

I dalje je poželjan predmet pronalaska obezbeđivanje metoda za tretiranje gojaznosti kod ljudi, gde metod podrazumeva davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I i terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze, posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat. Takođe predmet pronalaska je postupak kao opisani gore za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje.

I dalje je poželjan predmet obezbeđivanje metoda za tretiranje Tip II dijabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM) kod ljudi, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja I i terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze, posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat. Takođe predmet pronalaska je postupak kao opisani gore za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje jedinjenja prema fomuli I i inhibitor lipaze, naročito orlistat.

I dalje je poželjan predmet pronalaska obezbeđivanje metoda za tretiranje diabetes mellitusa (DM), Tip I dijabetesa (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II dijabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), diabetes insipidus, hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin kod ljudi što obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema formuli I i terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze. psoebno, gde je inhibitor lipaze orlistat. Dalje predmet pronalaska je da se obezbedi metod kao što je gore opisano za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje jedinjenja prema formuli I i inhibitora lipaze, naročito orlistata.

I dalje je naročito poželjan predmet pronalaska obezbeđivanje metoda za tretiranje diabetes mellitusa (DM), Tip I diabetesa (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin kod ljudi što obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja prema formuli I i terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze, posebno gde je inhibitor lipaze orlistat. Takođe je predmet pronalaska da obezbedi metod kako je opisano gore za istovremeno, odvojeno i sekvencijalno davanje jedinjenja prema formuli I i inhibitora lipaze, naročito orlistata.

Dalje predmet pronalaska je primena jedinjenja formule I u proizvodnji leka za tretiranje i prevenciju gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima tretman sa inhibitorom lipaze i posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat.

Dalje predmet pronalaska je primena jedinjenja formule I u proizvodnji leka za tretiranje i prevenciju Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)) kod pacijenta koji takođe prima tretman sa inhibitorom lipaze i posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat.

Dalje poželjan predmet pronalaska je primena jedinjenja formule I u proizvodnji leka za tretiranje i prevenciju diabetes mellitusa (DM), Tip I diabetesa (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), diabetes insipidus, hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin kod pacijenta koji takođe prima tretman sa inhibitorom lipaze i posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat.

Dalje posebno poželjan predmet pronalaska je primena jedinjenja formule I u proizvodnji leka za tretiranje i prevenciju diabetes mellitusa (DM), Tip I diabetesa (insulin zavisni diabetes mellitus (IDDM)), Tip II diabetesa (diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM)), dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezanog sa primenom steroida, Tip III dijabetesa (dijabetes vezan sa nepravilnom ishranom diabetes), hiperglikemije, dijabetične komplikacije i rezistentnosti na insulin kod pacijenta koji takođe prima tretman sa inhibitorom lipaze i posebno, gde je inhibitor lipaze orlistat.

Takođe je predmet pronalaska obezbeđivanje farmaceutske smeše koja sadrži jedinjenje formule I, terapeutski inertan nosač i terapeutski efikasnu količinu inhibitora lipaze, posebno gde je inhibitor lipaze orlistat.

Ostale kombinacije koje se mogu razmatrati su kombinacije koje sadrže Sibutramin.

Takođe je poželjni predmet pronalaska obezbeđenje metoda za tretiranje i/ili prevenciju kod sisara poremećaja gde je blagotvorno smanjenje koncentracije glukoze u krvi, obuhvatajući davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I. Naročito je poželjna ona primena ili metod gde poremećaji uključuju poremećaje sa povišenim nivoom glukoze u krvnoj plazmi.

Jedinjenja formule (I) mogu da se koriste u tretiranju (uključujući preventivni tretman) poremećaja povezanih sa funkcijom 5-HT2 receptora. Jedinjenja mogu da deluju kao agonisti ili antagonisti receptora. Poželjno, jedinjenja se mogu koristiti u tretmanu (uključujući preventivni tretman) poremećaja povezanih sa funkcijom 5-HT2B i/ili 5-HT2c receptora. Poželjno, jedinjenja se mogu koristiti u tretiranju (uključujući preventivni tretman) poremećaja gde je potreban agonist 5-HT2c receptora.

Dalje poželjno ostvarenje ovog pronalaska je postupak dobijanja jedinjenja formule I, koji sadrži jednu od sledećih reakcija:

a) redukcija jedinjenja prema formuli B radi dobijanja jedinjenja formule lb

gde su R1 do R3 definisani kao u zahtevu 1, R4 označava vodonik i Ra

označava alkil, poželjno metil ili etil; poželjn redukciono sredstvo npr. UAIH4, naročito u THF ili dietil etru;

b) redukcija jedinjenja prema formuli D, poželjno sa npr. LiAIH4, naročito u terc-butil metil etru ili boran-dimetilsulfid kompleksu u THF radi dobijanja

Jedinjenje formule lb

gde su R1 do R3 definisani kao u zahtevu 1 i, gde je R4 vodonik;

c) redukcija jedinjenja prema formuli lb poželjno sa redukcionim sredstvom u prikladnom rastvaraču ili smeši rastvarača npr. THF/TFA ili NaCNBH3u

sirćetnoj kiselini radi dobijanja Jedinjenje formule la

gde su R1 do R3 kako je definisano u zahtevu 1 i, gde R4 označava poželjno vodonik; d) redukcija jedinjenja prema formuli K, poželjno sa npr. LiAIH4, naročito u dietil etru ili THF

gde su R1 do R4 definisani kao pre;

e) cepanje zaštitne grupe (PG) Jedinjenja prema formuli Ic, poželjno u prisustvu kiselina kao trifluorsirćetne kiseline ili HCI u prikladnom rastvaraču

kao etil acetat radi dobijanja Jedinjenja formule Id

gde su R1 do R3 definisani kao u zahtevu 1. Poželjna zaštitna grupa (PG) je Boe grupa.

Drugi poželjan aspekt ovog pronalaska su sledeći intermedijari:

terc-butil estar (4R,10aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline;

1-terc-butil estar 2-etil estar 7-oksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline;

1-terc-butil estar 2-etil estar 6-brom-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline;

etil estar 6-brom-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;

etil estar 6-hidroksi-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline; i 1-terc-butil estar 2-etil estar 6-hidroksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline.

Procesi kako su opisani gore se mogu izvoditi radi dobijanja jedinjenja pronalaska u obliku slobodne baze ili kisele adicione soli. Ako se jedinjenje pronalaska dobije kao kisela adiciona so, slobodna baza može da se dobije alkalizacijom rastvora kisele adicione soli. Suprotno, ako je proizvod postupka slobodna baza, kisela adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so se može dobiti rastvaranjem slobodne baze u prikladnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za dobijanje kiselih adicionih soli iz baznih jedinjenja.

Smeše ovog pronalaska mogu da se formulišu na konvencionalan način primenom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati za oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr. intravensko, intramuskularno ili subkutano) transdermalno ili rektalno davanje ili u obliku prikladnom za davanje inhalacijom ili uduvavanjem.

Za oralno davanje, farmaceutske smeše mogu da budu u obliku, npr. tableta ili kapsula dobijenih konvencionalnim načinom sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao vezivnim sredstvima (npr. predgelatinirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); puniocima (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikantima (npr. magnezijum stearat, talk ili silika); dezintegratorima (npr. krompirov škrob ili natrijum škrob glikolat); ili ovlaživačima (npr. natrijum lauril sulfat). Tablete mogu biti prevučene postupcima dobro poznatim u nauci. Tečni preparati za oralno davanje mogu biti u obliku npr. rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti suvi proizvodi za sjedinjavanje sa vodom ili drugim prikladnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu biti pripremljeni konvencionalnim načinom sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao suspndujućim sredstvima (npr. sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenovane jestive mastiš); emulzifikatorima (npr. lecitin ili akacija); nevodenim nosačima (npr. bademovo ulje, uljani estri ili etil alkohol); i konzervansima (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).

Za bukalno davanje smeša može biti u obliku tableta ili lozengi formulisanih na konvencionalan način.

Aktivna jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana za parenteralno davanje injekcijama, uključujući primenu konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije mogu biti u pojedinačnim dozama npr. ampule ili u višedoznim sudovima, sa dodatim konzervansom. Smeše mogu imati oblike kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanom ili vodenom nosaču, i mogu sadržati sredstva kao suspendujuća, stabilišuća i/ili dispergujuća sredstva. Alternativno, aktivan sastojak mpže biti u praškastom obliku koji se rekonstruiše sa prikladnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.

Aktivna jedinjenja pronalaska mogu takođe da budu formulisana u rektalnim smešama kao supozitorije ili klistiri, npr. sadržeći konvencionalnu osnovu za supozitorije kao kakao puter ili druge gliceride.

Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, aktivna jedinjenja pronalaska se obično daju u obliku rastvora ili suspenzije iz suda sa raspršivačem koji pacijent sticka ili pumpa ili kao aerosolni sprej iz suda pod pritisko, ili kao raspršivač sa primenom odgovarajućeg propelanta, npr. dihlordifluormetana, trihlorfluormetana, dihlortetrafluoretana, ugljendioksida ili drugog prikladnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozirna jedinica se može odrediti pomoću ventila koji ispušta odmerenu količinu. Sud pod pritiskom ili raspršivač mogu da sadrže rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i punjenja (napravljeni npr. od želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisane sa praškastom mešavinom jedinjenja pronalaska i prikladne praškaste baze kao laktoza ili škrob.

Predložena doza aktivnog jedinjenja pronalaska za oralno, parenteralno ili bukalno davanje kod prosečnog odraslog čoveka za tretiranje stanja navedenih gore (npr., gojaznosti) je 0.1 do 500 mg aktivnog jedinjenja po pojedinačnoj dozi koja se može dati, na primer, 1 do 4 puta dnevno.

Pronalazak će sada biti opisan detaljno sledećim primerima. Treba imati u vidu da će pronalazak biti opisan putem primera samo i modifikacija detaklja može da se uradi bez odstupanja od opsega pronalaska.

Postupci ispitivanja

1. Vezivanje za receptore serotonina

Vezivanje jedinjenja formule (I) za receptore serotonina je određeno in vitro standardnim metodama. Preparati su ispitivani u skladu sa ispitivanjima datim u nastavku.

Metod (a): Za vezivanje u 5-HT2c receptor 5-HT2c receptori su radio označeni sa [<3>H]-5-HT. Afinitet jedinjenja za 5-HT2c receptore u CHO ćelijskoj liniji je određen prema postupku D. Hoyer, G. Engel i H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.

Metod (b): Za vezivanje u 5-HT2B receptor 5-HT2B receptori su radio označeni sa [<3>H]-5-HT. Afinitet jedinjenja za human 5-HT2B receptore u CHO ćelijskoj liniji je određen prema postupku K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels i H. Lubbert, FEBS Lett, 1994, 342, 85-90.

Metod (c): Za vezivanje u 5-HT2A receptor 5-HT2A receptor su radio označeni sa [<125>l]-DOI. Afinitet jedinjenja za 5-HT2A receptore u CHO ćelijskoj liniji je određen prema postupku D. J. McKenna i S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989,9,3482-90.

Tako određena aktivnost jedinjenja iz primera je prikazana u Tabeli 1.

Poželjna jedinjenja formule I kako je opisano gore imaju Ki (2C) vrednosti ispod 10000 nM; naročito poželjna jedinjenja imaju Ki (2C) vrednosti ispod 1000 nM, Naročito poželjna jedinjenja imaju Ki (2C) vrednosti ispod 100 nM. Najpoželjnija jedinjenja imaju Ki (2C) vrednosti ispod 30nM.

2. Funkcionalna aktivnost

Funkcionalna aktivnost jedinjenja formule (I) je ispitivana primenom Fluorimetric Imaging Plate reader (fluorimetrijski čitač) (FLIPR). CHO ćelije koje luče humane 5-HT2c ili humane 5-HT2A receptore se broje i usađuju u standarne mikrotitracione ploče sa 96 bunarčića jedan dan pre ispitivanja radi dobijanja sraslog monosloja. Ćelije se onda pune bojom osetljivom na kalcijum, Fluo-3-AM. Neuključena boja se uklanja atomatskim peračem ćelija ostavljajući ukupnu zapreminu od 100 gL/bunarčiću oglednog pufera (Hanks balansirani slani rastvor koji sadrži 20 mM Hepes i 2.5 mM probenecida). Lek (rastvoren u 50 gl_ oglednog pufera) se dodaju brzinom od70 gL/sec u svaki bunarčić FLIRP 96 ploče sa bunarčićima tokom merenja fluorescencije. Merenje je vršeno u intervalima od 1 sec i maksimalni fluorescentni signal je izmeren (približno 10-15 sec nakon dodavanja leka) i poređeno sa reakcijom koju daje 10 AM 5-HT (definisan kao 100%) prema kome je izražen kao procenat reagovanja (relativna efikasnost). Krive reakcionih doza su dobijene primenom Graphpad Prism (Graph Softvvare Inc.).

Jedinjenja formule (I) imaju aktivnost na h5-HT2c receptor u opsegu od 10,000 do 0.01 nM.

Poželjna jedinjenja formule I kako su opisana gore imaju aktivnost na h5-HT2c receptor ispod 10000nM; posebno poželjna jedinjenja ispod 1000nM, Naročito poželjna jedinjenja ispod 100nM. Najpoželjnija jedinjenja imaju aktivnost na h5HT2c receptor ispod 30nM.

3. Regulisanje ponašanja u ishrani

In vivo aktivnost jedinjenja formule (I) seprocenjuje prema njhovoj sposobnosti da regulišu ponašanje uzimanja hrane snimanjem konzumiranja hrana kod životinja kojima je hrana uskraćena.

Pacovi su trenirani da imaju pristup hrani tokom 2 h dnevno a hrana im je usklraćivana 22 h. Kada su trenirani po ovom rasporedu, količina hrane uzete svakog dana tokom ta 2 h je bila konzistentna dan za danom.

Da bi se ispitala spobonost 5-HT2c receptor agonista da smanje unos hrane, 8 životinja je korišćeno u unakrsnoj studiji. Pacovi su pojednično smešteni u kutije od pleksiglasa sa rešetkom na podu i papirom postavljenim iznad poda kaveza da skupi sva prosipanja. Hranilica napunjena prethodno odmerenom količinom hrane im je data tokom 2h. Na kraju sesije uzimanja hrane, pacovi su vraćani u njihove kaveze za boravak. Svaki pacov je izmeren pre početka eksperimenta i beležena je količina hrane koju pojede tokom 2 h sesije uzimanja hrane. Davane su ili razne doze test jedinjenja ili nosača oralno 60 minuta pre dvočasovne sesije hranjenja. U eksperiment je bila uključena pozitivna kontrola Sibutramin.

Anova analiza sa ponovljenim merenjima je korišćena praćeno posthoc testom Student Neumann-Keuls.<*>P < 0.05 u poređenju sa pacovima koji su dobijali fiziološki rastvor.

Minimalna efikasna doza (m.e.d.) je definisana kao najniža doza koja proizvodi statistički značajno smanjenje unosa hrane. Minimalne efikasne doze za izabrana naročito poželjna jedinjenja formule I su 30 mg/kg p.o. i manje.

Primeri

Primer 1

(R)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hvdrohlorid

U rastvor 0.3 g (1.3 mmol) (R)-6-hlor-4-metil-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona u 20 ml terc-butil metil etra, 0.20 g (5.1 mmol) litijum aluminium hidrid se doda i suspenzija se zagreva do refluksa tokom 1 h i ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se sipa u 20 ml zasićenog vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata i filtrira preko dikalit speed plus. Filtrat se ekstrahuje četiri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, dried preko magnezijum sulfata i filtriraju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan : metanol (49 : 1) kao eluentom. Bezbojno ulje (81%) se rastvori u etil acetatu i 0.6 ml 2M rastvors hlorovodonične kiseline u etil acetatu se doda. Dobijena suspenzija se meša na 0° C tokom 15 min i filtrira; filtrat se opere sa etil acetatom i osuši pod visokim vakuumom.

ISP-MS: m/e = 222.2 ([M+H+] )

Elementarna analiza: C11H13CI2N3(258.152)

Intermedijari

a) etil estar (R)-1-(2-terc-Butoksikarbonilamino-1-metil-etil)-6-hlor-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-karboksilne kiseline

Rastvor 3.0 g (13.3 mmol) etil estra 6-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline u 70 ml N,N-dimetilformamida se ohladi do 0° C i 1.58 g (14.0 mmol) kalijum terc-butoksid se doda. Posle 30 min, 3.49 g (14.7 mmol) (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline terc-butil estar se doda odjednom. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 1.5 h reakciona smeša se sipa u 100 ml 10% vodene limunske kiseline. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu četiri puta sa vodom, jednom slanim rastvorom i onda se osuše preko magnezijum sulfata. Posle filtracije rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se prečisti fleš hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (9: 1, onda 5:1) kao eluentom dajući proizvod kao žuto ulje (98.0%).

ISP-MS: m/e = 382.3 ([M+H<+>])

b) (R)-6-Hlor-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on

Rastvor 6.70 g (17.5 mmol) (R)-1-(2-terc-butoksikarbonilamino-1-metiletil)-6-hlor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline etil estar u 80 ml dihlormetan se ohladi do 0° C i 27 ml (0.35 mol) trifluorsirćetne kiseline se dodaje tokom 4 min. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 1 h isparive komponente se uklone na rotacionom evaporatoru. Ostatak se rastvori u 40 ml metanola i 9.70 g (70.2 mmol) kalijum karbonata se doda. Posle mešanja tokom 2.5 h reakciona smeša se razblaži sa vodom i etil acetatom i faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Posle uparavanja, ostatak se apsorbuje u 50 ml terc-butil metil etru nakon čega proizvod počinje da se taloži. Čvrst deo se sakupi filtracijom, opere sa 20 ml terc-butil metil etra i osuši pod visokim vakuumom dajući proizvod kao bledo žut prah. Koncentrovani matični rastvori se prečiste fleš hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom kao eluentom dajući drugu šaržu proizvoda (86.6 % total).

EI-MS: m/e = 235.2 ([M+H<+>])

Primer 2

(4R,9aR)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Rastvor 0.50 g (1.54 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-hlor-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana se ohladi do 0° C i tretira sa 2.5 ml (3.72 g, 32.7 mmol) trifluorsirćetne kiseline. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 1 h na sobnoj temperaturi isparive komponente se uklone na rotacionom evaporatoru i ostatak se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan : metanol: amonijak (9: 1 : 0.1) kao eluentom. Tako dobijena slobodna baza se rastvori u 8 ml etil acetata i tretira sa 0.85 ml 2M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Posle 1 h dobijena suspenzija se filtrira; filtrat se osuši pod visokim vakuumom dajući proizvod kao bezbojne kristale(55.5%).

EI-MS: m/e = 224.2 ([M+H<+>])

Elementarna analiza: ChHmCIN3.HCK266.731)

Intermedijari

a) terc-butil estar (R)-6-hlor-4-metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 1.94 g (8.75 mol) (R)-6-hlor-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5triaza-fluorena u 20 ml dihlormetana se doda sukcesivno 2.3 g (10.5 mmol) ditercbutil dikarbonata i 53.5 mg (0.44 mmol) N,N-dimetilaminopiridina. Posle 3 h rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (7: 1) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao žuto ulje (97.6%).

ISP-MS: m/e = 322.3 ([M+H<+>])

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Hlor-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2karboksilne kiseline

U rastvor 0.65 g (2.0 mmol) terc-butil estra (R)-6-hlor-4-metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 10 ml sirćetne kiseline se doda 0.64 g (10.1 mmol) natrijum cijano borohidrida. Posle 3 h reakciona smeša se sipa u 10% vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (4: 1) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao bezbojni ulje (65.7%).

ISP-MS: m/e = 324.3 ([M+H+] )

Primer 3

a) (4R,9aS)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

U rastvor 1.0 g (4.27 mmol) (R)-6-hlor-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1- ona (Primer 1, intermedijar b) u 30 ml metanola se doda 0.62 g (25.5 mmol) magnezijum jedinjenja. Posle nekoliko minuta počinje proizvodnja gasa. Temperature se održava na temperaturi ambijenta sa rashladnim kupatilom. Posle 2.5 h reakciona smeša se sipa u smešu 60 ml 1N hlorovodonične kiseline, leda i 90 ml pufera pH 7 i ekstrahuje se dva puta sa etil acetatom. Organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Posle uparavanja rastvarača preostalo svetio smeđe ulje (350 mg) se rastvori u 20 ml terc-butil metil etra, 0.25 g (6.60 mmol). U rastvor se doda litijum aluminium hidrid i reakciona smeša se zagreva do refluksa tokom 1 h. Uljano kupatilo se ukloni i smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Suspenzija se sipa u 7 ml zasićenog vodenog rastvor kalijum natrijum tartrata i filtrira preko dikalit speed plus. Filtrat se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan : metanol (49 1) kao eluentom. Bezbojno ulje(28 mg) se rastvori u 2 ml etil acetat i 0.1 ml 2M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu se doda. Dobijena suspenzija se meša na 0° C tokom 45 min i filtrira. Filtrat se opere sa etil acetatom i osuši pod visokim vakuumom dajući željeno jedinjenje kao bezbojni prah (2.1 %)

ISP-MS: m/e = 224.1 ([M+h<f>])

Primer 4

(R)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 1 iz (R)-6-brom-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-ona.

Svetio žuti kristali (45.4%).

ISP-MS: m/e = 266.2 ([M+H+] )

Intermedijari

a) 1-terc-butil estar 2-etil estar pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline

U rastvor 80.9 g (0.43 mol) etil estar 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne

kiseline u 1800 ml acetonitrila se doda 111.4 g (0.51 mol) di-terc-butil dikarbonata praćeno 2.60 g (0.02 mol) 4-dimetilaminopiridina. Posle 1 h rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (9: 1) kao eluentom dajući proizvod kao žuto ulje (96.6%).

ISP-MS: m/e = 291.2 ([M+H<+>] )

b) 1-terc-butil estar 2-etil estar 7-oksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline

U rastvor 88.7 g (0.31 mol) 1-terc-butil estar 2-etil estar pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u 1600 ml dihlormetana se doda 150.5 g (0.61 mol) 3-hlorperoksibenzoeve kiseline. Posle 7 h drugih 150.5 g (0.61 mol) 3-hlorperoksibenzoeve kiseline se doda. Posle 24 h reakciona smeša se sipa u 960 ml zasićenog vodenog rastvora kalijum karbonata. Voda i dihlormetan (1750 ml, 1 : 1) se dodaju, posle 5 min vodena faza se odvoji i ekstrahuje tri puta svaka sa 900 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se operu sa 1000 ml vode i 1000 ml slanog rastvora, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru dok se ne formira bela suspenzija. 150 ml terc-butil metil etra se doda i suspenzija se filtrira. Filtrat se opere sa 70 ml terc-butil metil etra i osuši pod visokim vakuumom dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (59.5%).

EI-MS: m/e = 306.2 ([M])

c) 1-terc-butil estar 2etil estar 6-Brom-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline

Suspenziji 30.0 g (0.098 mol) 1-terc-butil estar 2-etil estra 7-oksi-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u toluenu se dodaju istovremeno rastvori 20.5 ml (15.8 g, 0.098 mol) heksametildisilazana u 420 ml toluena i 29.4 ml (45.3 g, 0.24 mol) benzoil bromida u 420 ml toluena tokom 1 h. Posle dodatnog sata reakciona smeša se sipa u 400 ml 10% vodenog rastvora natrijum karbonata i faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa 500 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi operu dva puta sa 600 ml zasićenog rastvora natrijum karbonat i slanim rastvorom. Posle filtracije i uklanjanja rastvarača ostatak se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (24: 1 onda 19: 1) kao eluentom dajući proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu (50.9%).

ISP-MS: m/e = 371.1 ([M+H<+>])

d) 6 etil estar-Brom-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline

Rastvor 18.4 g (0.05 mol) 1-terc-butil estar 2-etil estra 6-brom-pirolo[2,3-b]piridin-1,2-dikarboksilne kiseline u 165 ml dihlormetana se ohladi do 0° C i onda se doda 38.0 ml trifluorsirćetne kiseline tokom 5 min. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 2 h na sobnoj temperaturi reakciona smeša se sipa u 500 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj se ekstrahuje tri puta sa 150 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se operu sa 200 ml slanog rastvora, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Rastvarač se upari i ostatak se osuši pod visokim vakuumom dajući 12.0 g (95.5%) željeni proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu.

ISP-MS: m/e = 269.2 ([M+H<+>])

e) etil estar (R)-6-Brom-1 -(2-terc-butoksikarbonilamino-1 -metil-etil)-1 H-pirolo[2,3b]piridin-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, intermedijar a) iz etil estra 6-brom-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, kalijum terc-butoksid i terc-butil estar (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline. Žuta guma (93.2%).

ISP-MS: m/e = 426.3 ([M+H<+>]) f) (R)-6-Brom-4-metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-l -on Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 1, intermedijar b) iz etil estar (R)-6-brom-1 -(2-terc-butoksikarbonilamino-1 -metil-etil)-1 H-pirolo [2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (73.6%).

ISP-MS: m/e = 282.0 ([M+H<+>])

Primer 5

(4R,9aR)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio smeđa čvrsta supstanca (37.1%).

ISP-MS: 268.2 ([M+H<+>])

Elementarna analiza: C11H15BrCIN3(304.619)

Intermedijari

a) terc-butil estar (R)-6-Brom-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2, intermedijar a) iz (R)-6-brom-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluorena, 4-(dimetilamino)piridina i di terc-butil dikarbonata.

Svetio žuta pena (97.3%).

ISP-MS: m/e = 366.1 ([M+H<+>])

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2, intermedijar b) iz terc-butil estra (R)-6-brom-4-metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijum cijano borohidrida.

Bezbojna čvrsta supstanca (82.5%).

ISP-MS: m/e = 370.3 ([M+H<+>])

Primer 6

(4R,9aS)-6-Brom-4-metil-1)2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aS)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (77.8%).

ISP-MS: m/e = 270.2 ([M+H+J )

Elementarna analiza: CnH15BrCIN3(304.619)

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aS)-6-Brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2, intermedijar b) iz terc-butil estar (R)-6-brom-4-metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijum cijano borohidrida.

Bezbojna čvrsta supstanca (6.2%).

ISP-MS: m/e = 370.3 ([M+H+])

Primer 7

(R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (R)-4,6-dimetil-3,4dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuta čvrsta supstanca (57.0%).

ISP-MS: m/e = 204.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (R)-4,6-Dimetil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.20 g (0.55 mmol) terc-butil estra (R)-6-brom-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijara) u 10 ml 1,2-dimetoksietana se doda 63 mg (55 pmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Posle 30 min, 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata i 0.09 ml (0.65 mmol) 1M rastvora trimetilboroksina u THF se doda i dobijena suspenzija se zagreva do refluksa tokom 5 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, sipa u 20 ml 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1:1) kao eluentom dajući željeni proizvod kao žutu čvrstu supstancu (71.1%).

ISP-MS: We = 302.3 ([M+H<+>])

Primer 8

(4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-4,6-dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuta čvrsta supstanca (75.9%).

ISP-MS: We = 204.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-4,6-Dimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 19.5 g (0.053 mol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 800 ml 1,2-dimetoksietana se doda 12.2 g (0.01 mol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i suspenzija se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Voda (400 ml), 16.8 g (0.16 mol) natrijum karbonat, i 13.3 g (0.10 mol) trimetilboroksina se doda i reakciona smeša se zagreva do refluksa i meša tokom 3 h pod refluksom. Suspenzija se sipa u 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat i faze se odvoje. Organski sloj se opere slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (4: 1) kao eluentom dajući jedinjenjže kao svetio žuto ulje (52.6%).

ISP-MS: m/e = 304.3 ([M+H<+>])

Primer 9

-(4R,9aR)-6-Etil=4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-etil-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Prljavo bela čvrsta supstanca (94.5%).

ISP-MS: m/e = 218.3 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Etil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.70 g (1.90 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 14 ml N.N-dimetilformamida se doda 73.0 mg [1,1'bis(difenifosfino)ferocen]-dihlorpaladijum(ll) i posle 15 min, 4.8 ml 1M rastvora trietilboran u THF i 0.79 g (5.70 mmol) kalijum karbonata se dodaju. Posle 4 h još 2.4 ml rastvora trietilboran se doda i reakciona smeša meša preko noći na 65° C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i suspenzija se sipa u vodu i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa terc-butil metil etru: n- heksan (1 : 4) kao eluentom dajući proizvod kao bezbojno ulje (89.5%).

ISP-MS: m/e = 318.4 ([M+H<+>])

Primer 10

(4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-trifluormetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio smeđa čvrsta supstanca (73.0%).

ISP-MS: m/e = 258.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.8 g (2.17 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro/1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 12 ml 1-metil-2-pirolidona, 2.36 g (17.4 mmol) natrijum trifluoracetat se doda. Posle formiranja rastvora, 1.65 g (8.7 mmol) bakar jodida se doda i reakciona smeša se zagreva do 180° C tokom 2 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, etil acetat i voda se dodaju i suspenzija se filtrira kroz sloj dikalit speed plus. Faze se odvoje, vodeni sloj se opere sa etil acetatom i kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom preko silika gela (0.032 - 0.063 mm) sa terc-butil metil etru: n-heksan (1 : 5) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (27.7%).

ISP-MS: m/e = 358.3 ([M+H<+>])

Primer 11

(4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-ciklopropil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio smeđa čvrsta supstanca (62.0%).

ISP-MS: m/e = 230.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Suspenzija 150.0 mg (1.23 mmol) 9-borabiciklo[3.3.1]nonana i 47 pl (0.62 mmol) propargil bromida u 1 ml tetrahidrofuran a se zagreva do refluksa tokom 2 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i onda 0.61 ml (1.83 mmol) degazifikovanog 3M rastvora natrijum hidroksida se doda i posle 1 h smeša 0.20 g (0.54 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) i 19.0 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 1 ml tetrahidrofurana se doda. Smeša se zagreva do refluksa tokom 16 h, onda ohladi na sobnu temperaturu i sipa u vodu i etil acetat; faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi se operu sa 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksanom kao eluentom dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje (35.2%).

ISP-MS: m/e = 330.4 ([M+H<+>] )

Primer 12

etil estar (4R,9aR)-3-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-akrilne kiseline; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2etoksikarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuta čvrsta supstanca (66.5%).

ISP-MS: m/e = 288.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(2-Etoksikarbonil-vinil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 1.0 g (2.71 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidrol H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) i 0.36 ml (3.25 mmol) etil akrilata u 30 ml toluena se doda 0.67 g (8.15 mmol) natrijum acetata, 82.6 mg (0.27 mmol) tri(o-tolil)fosfina i 0.04 mg (0.1 mmol) alilpaladijum hlorid dimera. Reakciona smeša se zagreva pod refluksom tokom 20 h, onda sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se opere sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline i slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na koloni na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (9 1) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (91.2%).

ISP-MS: m/e = 388.3 ([M+H<+>])

Primer 13

(4R,9aR)-6-(3-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(3metoksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio braon ulje (90.5%).

ISP-MS: m/e = 262.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(3-Hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 245.0 mg (0.63 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2-etoksikarbonil-vinil)-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-tiraza-fluoren-2-karboksilne kiseline r (Primer 12, intermedijar) u 10 ml dietil etra se doda 50.0 mg (1.32 mmol) litijum aluminium hidrida. Posle 2 h reakciona smeša se sipa u zasićen vodeni rastvor kalijum natrijum tartrata i etil acetat onda filtrira kroz kratak sloj dikalit spped plus. Vodena faza se ekstrahuje četiri puta sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan kao eluentom dajući jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (50.5%).

ISP-MS: m/e = 348.6 ([M+H+])

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(3-Metoksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 160.0 mg (0.46 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(3-hidroksi-propil)-4-metil3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 4 ml tetrahidrofurana se ohladi do 0° C i tretira sa 24.0 mg (0.51 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) natrijum hidrida. Posle 30 min 32 ul (0.51 mmol) metil jodida se doda i rashladno kupatilo se ukloni. Posle 6 h još 0.64 ul (1.02 mmol) metil jodida se doda i reakcija se meša prekpo noći. Reakciona smeša se sipa u vodu i se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu na rotacionom evaporatoru. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1: 4) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (73.9%).

ISP-MS: m/e = 362.4 ([M+H<+>])

Primer 14

(4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-karbonitril; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-cijano-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline. Svetio žuta čvrsta supstanca (62.3%).

ISP-MS: m/e = 215.4 ([M+H+])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Cijano-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.20 g (0.54 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 5 ml dioksana se doda 195.0 mg (2.17 mmol) bakar(l) cijanida, 22.5 mg (22 umol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0), 48.2 mg (8711 mol) 1,1'bis(difenilfosfino)ferocena i 0.13 g (0.81 mmol) tetraetilamonijum cijanida i suspenzija se zagreva do refluksa i meša tokom 1.5 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira i filtrat se opere sukcesivno sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim 10% rastvorom limunske kiselina, slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se odmah prečisti fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) dajući željeno jedinjenje kao bezbojnu penu (98.4%).

ISP-MS: m/e = 315.3([M+H<+>])

Primer 15

(4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5/triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6ciklopropilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuti kristali (89.6%).

ISP-MS: m/e = 274.4 ([M+H+] )

Intermedijari

a) 2-terc-butil estar 6-metil estar (4R,9aR)-4-Metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6dikarboksilne kiseline

U rastvor 6.0 g (16.3 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 60 ml metanola se doda 0.57 g (0.8 mmol) i 3.4 ml (2.5 g, 24.4 mmol) trietilamina i reakciona smeša se meša na 80° C tokom 24 h pod atmosferom ugljenmonoksida na 40 bar. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, sipa u smeša vode, etil acetata i slanog rastvora i ekstrahuje se sa još delova etil acetata. Kombinovani organski slojevi se odvoje, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) dajući proizvod kao svetio žutu penu (74.4%).

ISP-MS: mle = 348.5 ([M+H+])

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 4.2 g (12.1 mmol) 2-terc-butil estar 6-metil estra (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dikarboksilne kiseline u 100 ml tetrahidrofurana se ohladi do 0° C i tretira u kapima sa 48.4 ml diizobutilaluminium hidrida (48.4 mmol; 1M rastvor u THF). Rashladno kupatilo se ukloni i posle 1 h na sobnoj temperaturi reakcija se kvenčuje sa 10% vodenim rastvorom kalijum natrijum tartrata i doda se etil acetat. Dvofazni sistem se filtrira kroz sloj dikalit speed plus; filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom i organska faza se osuši preko magnezijum sulfata. Posle filtracije i uparavanja ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.062 mm) sa etil acetatom kao eluentom dajući željeni proizvod kao svetio žutu penu (67.3%).

ISP-MS: m/e = 320.4 ([M+H<+>])

c) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 1.2 g (37.6 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 30 ml N,N-dimetilformamida se doda 0.18 g (41.4 mmol) natrijum hidrida. Posle 30 min 0.72 ml (1.01 g, 75.2 mmol) (brommetil)ciklopropana se doda i reakcija se meša 3 h. Reakciona smeša se sipa u 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski sloj se opere slanim rastvoirom, osuše preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa gradijentom etil acetat: n-heksan (1 : 1 do 100: 0) kao eluentom dajući jedinjenje kao svetio žuto ulje (67.1%).

ISP-MS: m/e = 374.5 ([M+H<+>])

Primer 16

(4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksimetil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2metoksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro- 1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

EI-MS: m/e = 278.3 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i 2-brometil metil etra.

Bezbojno ulje (33.8%).

ISP-MS: m/e = 378.5 ([M+H<+>])

Primer 17

(4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6

metoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (95.3%).

ISP-MS: m/e = 234.4 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estra (4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i metil jodida.

Svetio žuto ulje (75.8%).

ISP-MS: m/e = 334.4 ([M+H+] )

Primer 18

(R)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid 1:1.45

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (R)-4-metil-3,4,9,9a tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (51.7%).

EI-MS: m/e = 189.2 [M])

Elementarna analiza: CnHnCINa.l.45HCI (242.130)

Računato sa 0.48% vode

Intermedijari

a) etil estar (R)-1-(2-terc-Butoksikarbonilamino-1-rrietil-etil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 1 intermedijar a), iz etil estra 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline, kalijum terc-butoksida i terc-butil estra (S)-5-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (100 %).

ISP-MS: m/e = 348.4 ([M+H<+>])

b) (R)-4-Metil-3,4-dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1 -on

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 1 intermedijar b), iz etil estra (R)-1-(2-terc-butoksikarbonilamino-1 -metil-etil)-1 H-pirolo [2,3-b]pihdin-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (70.2%).

EI-MS: m/e = 201.1 ([M])

(R)-4-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje je dobijeno analogno Primeru 1 od (R)-4-metil-3,4dihidro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1 -onq.

Bledo žuto ulje (79%).

ISP-MS: m/e = 188.3 ([M+H<+>])

d) terc-butil estar (R)-4-Metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje je dobijeno analogno Primeru 2 intermedijar a) od (R)-4metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluorena, 4-(dimetilamino)piridina i di terc-butil dikarbonata.

Žuto ulje (96.1%).

EI-MS: m/e = 287.3 ([M])

e) terc-butil ester (R)-4-Metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje je dobijeno analogno Primeru 2 intermedijar b) od terc-butil estra (R)-4metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline i natrijum cijano borhidrida.

Svetio braon ulje (83.4%).

ISP-MS: m/e = 290.3 ([M+H<+>])

Primer 19

(4R,9aR)-4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4x,5-triaza-fluoren-6-ilamine Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-amino-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bela pena (78.2%).

EI-MS: m/e = 205.2 ([M+H<+>])

Intermedijari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(Benzhidriliden-amino)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Smeša koja se sastoji od 0.20 g (0.54 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, 91 ul (0.54 mmol) benzofenon imina, 73.0 mg (0.76 mmol) natrijum terc-butoksida, 5.6 mg (0.01 mmol) tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum hlorform kompleksa i 10.1 mg (0.02 mmol) R(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena u 3 ml toluena se meša na refluksu tokom 1 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, sipa u 10% vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa n-heksan : etil acetat (2: 1) kao eluentom dajući proizvod kao žutu penu (94.3%).

ISP-MS: m/e = 469.3 ([M+H+] )

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Amino-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.23 g (0.49 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(benzhidriliden-amino)-4-metil/3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne

kiseline u 2.5 ml metanola se doda 0.46 g (7.4 mmol) amonijum formata i 104 mg (0.05 mmol) 5% paladijuma na uglju i suspenzija se meša 1 h na 60° C. Ohlađena reakciona smeša se filtrira kroz kratak sloj dikalit speed plus, ekstrahuje sa 10% vodenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) dajući proizvod kao bezbojno ulje (58.9%).

ISP-MS: m/e = 305.3 ([M+H<+>])

Primer 20

(R)-6-Hlor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Rastvor 0.25 g (0.71 mmol) terc-butil estra (R)-6-hlor-9-formil-4-metil-3,4-dihidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana se ohladi do 0° C. Trifluorsirćetna kiselina (5.0 ml) i, posle 5 min, 0.68 ml (4.30 mmol) trietil silana se doda. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 7 h na sobnoj temperaturi rastvor se sipa u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje se četiri puta sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan metanol: amonijak (49: 1 : 0.1) kao eluentom. Dobijeno ulje se rastvori u 5 ml etil acetata i tretira u kapima sa 0.22 ml 2.1 M rastvorom hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Suspenzija se filtrira; filtrat se opere sa etil acetatom i osuši pod visokim vakuumom dajući jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (69.4%).

ISP-MS: m/e = 236.2 ([M+H<+>])

Elementarna analiza: C12H15CI2N3(272.179)

Računato sa 0.46% vode

Intermedijar

terc-butil estar (R)-6-Hlor-9-formil-4-metil-3,4-dihidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

N,N-Dimetilformamid (10 ml) se ohladi do 1° C i tretira u kapima sa 5.1 ml (56.0 mmol) fosfor oksihlorida. Posle dodavanja temperatura se ponovo ohladi do 1° C i rastvor 1.0 g (3.11 mmol) terc-butil estra (R)-6-hlor-4-metil-3,4-dihidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 2, intermedijar

a) u 10 ml N,N-dimetilformamida se doda. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 1.5 h na sobnoj temperaturi reakciona smeša se sipa u zasićen vodeni

rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje se tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 3) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao žutu penu (55.2%).

ISP-MS: m/e = 350.3 ([M+H<+>]

Primer 21

(4R,9aR)-6-Benziloksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojno ulje (93.7%).

ISP-MS: m/e = 296.4 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro- IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 3.0 g (8.15 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 30 ml toluena se doda 0.20 g (0.29 mmol) (S)-(-)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 'binaftila i 0.12 g (0.12 mmol) di-paladijum-lris(dibenzilidenaceton)hlorform kompleksa. Posle 30 min, 1.0 ml (1.06 g, 9.80 mmol) benzilalkohola i 0.70 g (16.0 mmol) natrijum hidrida (55 - 65% disperzija u ulju) se doda i reakciona smeša se meša 3.5 h na 70° C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se sipa na 10% vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata i filtriraju. Posle uparavanja isparivih komponenti , ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 4) kao eluentom.

Žuto ulje (62.0%).

ISP-MS: m/e = 396.4 ([M+H<+>])

Primer 22

(4R,9aR)-6-Metoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-metoksi-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (95.4%).

ISP-MS: m/e = 220.4 ([M+H<+>])

Intermedijari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 3.90 g (9.86 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-benziloksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 21, intermedijar) u 30 ml metanol: etil acetat (1 : 1 v/v) doda se 0.20 g 10% paladijum na uglju i reakcija se hidrogenuje na atmosferskom pritisku 2 h. Posle filtracije preko dikalit speed plus filtrat se upari i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 1) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao bezbojnu penu (82.0%).

ISP-MS: m/e = 306.4 ([M+H<+>])

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Metoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.25 g (0.82 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 2 ml N,N-dimetilformamida, 40 mg (0.90 mmol) natrijum hidrida (55 - 65% disperzija u ulju) se doda. Posle 30 min, 0.10 ml (0.23 g, 1.64 mmol) metil jodida se doda. Posle 1 h reakciona smeša se sipa na vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Organski slojevi se operu dva puta sa vodom, onda slanim rastvorom i osuše se preko magnezijum sulfata. Posle filtracije i uparavanja rastvarača proizvod se prečisti hromatografijom na koloni na silika gelu (0.032

- 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1: 5) kao eluentom.

Bezbojno ulje (80.3%).

ISP-MS: m/e = 320.4 ([M+H<+>])

Primer 23

(4R,9aR)-6-Etoksi-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-etoksi-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline. Svetio žuto ulje (87.8%).

ISP-MS: m/e = 234.4 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Etoksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 22 intermedijar b), iz terc-butil estar (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i etil bromida.

Bezbojno ulje (64.6%).

ISP-MS: m/e = 334.74 ([M+H+])

Primer 24

(4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoreri-6-iloksi)etanol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2-hidroksietoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio braon čvrsta supstanca (84.1 %).

ISP-MS: m/e = 250.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(2-Hidroksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 22 intermedijar b), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i 2-brometanola.

Bezbojno ulje (48.9%).

ISP-MS: m/e = 350.5 ([M+H<+>])

Primer 25

(4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksi)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2metoksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro- 1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio braon ulje (97.3%).

ISP-MS: m/e = 264.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(2-Metoksi-etoksi)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 22 intermedijar b), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksi-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i 2-brometil metil etra.

Bezbojni ulje (72.3%).

ISP-MS: m/e = 364.3 ([M+H<+>])

Primer 26

(4R,9aR)-6-Ciklobutilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6ciklobutilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (78.8%).

ISP-MS: m/e = 288.3 ([M+H<+>] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Ciklobutilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i (brommetil)ciklobutana.

Svetio žuto ulje (16.2%).

ISP-MS: m/e = 388.76 ([M+H<+>] )

Primer 27

(4R,9aR)-6-Etoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-etoksimetil-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (93.6%).

ISP-MS: m/e = 248.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Etoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i etil bromida.

Svetio žuto ulje (69.6%).

ISP-MS: m/e = 348.5 ([M+H+] )

Primer 28

(4R,9aR)-6-Cikloheksilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estar (4R,9aR)-6cikloheksilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (45.5%).

ISP-MS: m/e = 316.77 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Cikloheksilmetoksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, natrijum hidrida i (brommetil)cikloheksana.

Svetio žuto ulje (19.0%).

ISP-MS: m/e = 416.4 ([M+H<+>])

Primer 29

(4R>9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetoksi)etanol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2-hidroksietoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (82.8%).

ISP-MS: m/e = 264.2 ([M+H+] )

Intermediiari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksimetil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H- 2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 15 intermedijar c), iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2karboksilne kiseline, natrijum hidrida i 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-pirana.

Svetio žuto ulje (30.3%).

ISP-MS: m/e=448.5 ([M+H+'J)

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(2-Hidroksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.16 g (0.36 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksimetil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 3 ml metanola se doda 0.136 g (0.71 mmol) para-toluensulfonske kiseline. Posle 30 min, rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan : metanol amonijak (19 :1 : 0.1) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao svetio žuto ulje (71.6%).

ISP-MS: m/e = 364.2 ([M+H<+>])

Primer 30

(4R,9aR)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-metanol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 15, intermedijar b).

Bela čvrsta supstanca (25.6%).

ISP-MS: m/e = 220.4 ([M+H+] )

Primer 31

(4R,9aR)-6-lzobutil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; hidrohlorid

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-izobutil-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojna čvrsta supstanca (62.5%).

ISP-MS: m/e = 246.79 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-lzobutil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 2.0 g (5.43 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 50 ml 1,2-dimetoksietana doda se 0.75 g (0.65 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma. Posle 20 min, 16.3 ml (16.3 mmol) triizobutilaluminiuma (1M rastvor u n-heksanu) se doda i reakciona smeša se zagreva pod refluksom tokom 66 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu još

8.1 ml (8.1 mmol) triizobutilaluminiuma (1M rastvor u n-heksanu) se doda i reakcija ponovo zagreva pod refluksom. Posle 5 h reakcija se sipa na 1M vodenim rastvor natrijum hidroksida i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 3) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao svetio braon ulje (76.2%).

ISP-MS: m/e = 346.4 ([M+H+] )

Primer 32

(4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6 difluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio braon ulje (98.0%).

ISP-MS: m/e = 240.4 ([M+H+] )

Intermedijari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2karboksilne kiseline

Rastvor 2.0 g (5.43 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 15 ml tetrahidrofurana se ohladi do -75° C i tretira sa 4.40 ml (0.65 mmol) terc-butillitijuma (1.5 M rastvor u n-pentanu). Posle 30 min, 0.60 ml (0.63 g, 8.15 mmol) N,N-dimetilformamida se doda u kapima. Posle 2.5 h reakciona smeša se sipa na 10% vodeni rastvor limunske kiseline i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 3) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao žuto ulje (40.1%).

ISP-MS: m/e = 319.5 ([M+H+] )

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-Difluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 83.0 ul (0.10 g, 0.63 mmol) dietilaminosumpor trifluorida u 3 ml dihlorrmetana doda se 0.20 g (0.63 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-formil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline rastvorenog u 3 ml dihlormetana i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 5.5 h. Posle 1 h na refluksu reakcija se sipa na vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se fleš-hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 2) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao svetio braon ulje (28.1 %).

ISP-MS: mle = 340.3 ([M+H<+>] )

Primer 33

(4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6 fluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojno ulje (88.6%).

ISP-MS: m/e = 222.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 82.0 ul (0.11 g, 0.63 mmol) dietilaminosumpor trifluorida u 2 ml dihlormetana se ohladi do -78° C i tretira sa rastvorom 0.20 g (0.63 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(2-hidroksi-etoksimetil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 15, intermedijar b) u 2 ml dihlormetana. Rashladno kupatilo se ukloni i reakcija meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se ekstrahuje sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, opere slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (1 : 2) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (51.7%).

ISP-MS: m/e = 322.4 ([M+H<+>])

Primer 34

(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (93.9%).

ISP-MS: m/e = 232.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-Acetiyl-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Postupak 1:

Rastvor 0.50 g (1.0 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) u 20 nil dietil etra se ohladi do -100° C i tretira u kapima sa 1.0 ml (1.5 mmol) terc-butillitijuma (1.5 M rastvor u n-pentanu). Posle 30 min, 0.14 ml N,N-dimetilacetamida se doda i reakciona temperatura se podigne na -75° C. Posle 30 min, reakcija se kvenčuje sa 10% vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se flešhromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heptan (1:1) kao eluentom.

Žuto ulje (55.4%).

1SP-MS: m/e = 332.2 ([M+H<+>])

Postupak 2:

U rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 38, intermedijar) (229 mg) u CH2CI2(4 ml) se doda Mn02(598 mg) pod argonom. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 h. Još Mn02(299 mg) se doda i smeša se meša 2 dana. Smeša se filtrira kroz Celite® tupfer, opere sa CH2CI2 i filtrat se koncentriše u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni [Si02; izoheksan - etil acetat (4:1) J. Deo (15 mg) prečišćenog intermedijara se deprotektuje prema postupku opisanom za Primer 56 dajući (4R,9aR)-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-etanon di-trifluoracetat (37 mg) kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 20/50; 235 nm] 98.7%, 1.11 min; MS (ES) 231.0 (MH<+>).

Primer 35

(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-on

(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-1-on di-trifluoracetat (40 mg) se pravi iz terc-butil estra 6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (190 mg) prema postupku 2 opisanom u Primeru 34 dajući proizvod kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 20/50; 220 nm] 98.0%,2.46 min; MS (ES) 245.0 (MH<+>).

Primer 36

(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1 on

(4R,9aR)-1-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-1-on di-trifluoracetat (35 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1-hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (142 mg) prema postupku 2 opisanom u Primeru 34 dajući proizvod kao žutu ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 220 nm] 99.3%,1.08 min; MS (ES) 259.0 (MH<+>).

Primer 37

(4R,9aR)-2,2,2-Trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren6-il)-etanon

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-trifluoracetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Žut čvrsta supstanca (40.7%).

ISP-MS: m/e = 304.3 ([M+Na<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluoracetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.30 g (0.86 mmol) 2-terc-butil estar 6-metil estra (4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dikarboksilne kiseline (Primer 15, intermedijar a) u 5 ml toluena doda se 0.16 ml (0.15 g, 1.08 mmol)

(trifluormetil)trimetilsilana. Rastvor se ohladi do -75° C i 221.11 (0.022 mmol) tetrabutilamonijum fluorida (1M u tetrahidrofuran) se doda. Rashladno kupatilo se ukloni i posle 2 h na sobnoj temperaturi reakcija se sipa na 1M hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i

upare. Ostatak se fleš-hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (I 2) kao eluentom dajući željeno jedinjenje kao svetio žuto ulje (23.7%).

Primer 38

(4R,9aR)-1-(RS)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a, 5-triaza-fluoren-6-il)etanol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(RS)hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio braon ulje (77.6%).

ISP-MS: m/e = 234.3 (M+H<+>)

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1 -(RS)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 6.0 g (16.3 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 250 ml dietil etra se ohladi do -100° C i tretira sa 11.9 ml (17.9 mmol) terc-butillitijuma (1.5 M u n-pentana). Posle 15 min, 1.0 ml (0.79 g, 17.9 mmol) acetaldehida se doda i reakcija se meša 40 min na istoj temperaturi. Posle zagrevanja na -75° C reakciona smeša se sipa na 10% vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heksan (2: 3) kao eluentom dajući prvu šaržu jedinjenja. Preostale frakcije koje sadrže proizvod se spoje i hromatografišu ponovo dajući drugu šaržu jedinjenja (56.9%o total).

Svetio braon ulje.

ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H<+>)

Primeri 39 i 40

(4R,9aR)-6-(1-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9>9a-tetrahidro-1H-2I4a,5-triazafluoren i

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren

Rastvor 3.09 g (9.27 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(RS)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 38, intermedijar) u 33 ml dihlormetana se ohladi do 0° C i tretira sa 8.8 ml (12.7 g, 0.11 mol) trifluorsirćetne kiseline. Rashladno kupatilo se ukloni i isparive komponente se uklone na rotacionom evaporatoru. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa dihlormetan : metanol: amonijak (19: 1 : 0.1). Preostalo ulje se rastvori u dihlormetanu i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahuje dok se sav proizvod ekstrahuje iz vodene faze. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Preostalo svetio braon ulje se hromatografiše na Chiralpak-AD koloni sa 7% etanol / n-heptan dajući dva diastereoizomera, prvi se eluira R-diastereomer.

Primer 39: (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren

Svetio braon čvrsta supstanca (36.5%).

ISP-MS: m/e = 234.2 (M+H<+>)

Primer 40: (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren

Svetio braon ulje (38.4%).

ISP-MS: m/e = 234.2 (M+H<+>)

Primer 41

(4R,9aR)-6-(1-(R)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(R)metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (87.8%).

ISP-MS: m/e = 248.2 (M+H<+>)

Intermediiari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.68 g (2.91 mmol) (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroksi-etil)-4-metil3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluorena (Primer 39) u 5 ml dihlormetana se doda 0.70 g (0.32 mmol) di-terc-butildikarbonata i 17.8 mg (0.15 mmol) 4(dimetilamino)piridina. Posle 1 h rastvarač se upari i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heptan (1 : 2) kao eluentom.

Bezbojna pena (77.7%).

ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H<+>)

b) (terc-butil estar 4R,9aR)-6-(1-(R)-Metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.75 g (2.25 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(R)-hidroksi-etil)-4-metil3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml

N,N-dimetilformamida se doda 0.12 g (2.70 mmol) natrijum hidrida (55 - 65% disperzija u ulju). Posle 30 min, 0.28 ml (0.64 g, 4.50 mmol) metil jodida se doda i reakciona smeša se meša na 50°C 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša se sipa na 10% vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu slanim rastvorom, osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i upare. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom: n-heptan (1 : 2) kao eluentom.

Žuto ulje (89.6%).

ISP-MS: m/e = 348.4 (M+H<+>)

Primer 42

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(S)metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (94.2%).

ISP-MS: m/e = 248.2 (M+H<+>)

Intermedijari

a) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 41 intermedijar a), iz (4R,9aR)-6-(1-(S)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluorena (Primer 40), di-terc-butildikarbonata i 4-(dimetilamino)piridina.

Bezbojna pena (94.4%).

ISP-MS: m/e = 334.3 (M+H<+>)

Alternativno, ovo jedinjenje se dobija na sledeći način:

U mešani rastvor (R)-Me-CBS-oksazaborolidina (770 u3, 1M u toluenu) u THF (3 ml) se doda boran-dimetilsulfid (770 ul, 2M u THF) na 0 °C pod azotom. Rastvor se meša 5 min, onda se doda terc-butil estar 6-acetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 34, intermedijar b) (255 mg) u THF (2.5 ml) u kapima tokom 45 min. Rastvor se meša na 0°C 3 h, kvenčuje sa metanolom i deli između vodenog amonijum hlorida i EtOAc. Faze se odvoje i organski sloj se opere slanim rastvorom, osuši (MgS04) i koncentriše u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni [Si02; izoheksan-etil acetat (1:1)] dajući terc-butil estar 6-((1S)-1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (185 mg) kao bezbojno ulje:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz) i 1.24 (3H, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH<+>).

b) terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 41 intermedijar b), od terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1 -(S)-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline.

Žuto ulje (88.7%).

ISP-MS: m/e = 348.4 (M+H<+>)

Primer 43

(4R,9aR)-6-(1-(R)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(R)etoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripremljeno analogno Primeru 41, Intermedijari a) i b).

Svetio žuto ulje (86.1%).

ISP-MS: m/e = 262.2 (M+H<+>)

Primer 44

(4R,9aR)-6-(1-(R)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(R)ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripremljeno analogno Primeru 41, Intermedijari a) i b).

Svetio žuto ulje (90.4%).

ISP-MS: m/e = 288.2 (M+H<+>)

Primer 45

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(S)etoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripremljeno analogno Primeru 41, Intermedijari a) i b).

Bezbojno ulje (96.1%).

ISP-MS: m/e = 262.2 (M+H<+>)

Primer 46

(4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(S)ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline, pripremljeno analogno Primeru 41, Intermedijari a) i b).

Svetio žuto ulje (89.9%).

ISP-MS: m/e = 288.2 (M+H<+>)

Primeri 47 i 48

(4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol

i

(4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol

Ova jedinjenja se dobijaju analogno Primerima 39 i 40 iz terc-butil estra (4R,9aR)4-metil-6-((RS)-3,3,3-trifluor-1-hidroksi-propil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline i zatim separacijom diastereoizomera.

Primer 47: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-(R)-propan-1-ol

Svetio braon čvrsta supstanca (50.9%).

ISP-MS: m/e = 302.1 ([M+H<+>])

Primer 48: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-metil-1,2,3,4,9,9x-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-(S)-propan-1-ol

Bezbojna čvrsta supstanca (36.4%).

ISP-MS: m/e = 302.1 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-((RS)-3,3,3-Trfluor-1 -hidroksi-propil)-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 38 intermedijarima, iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b), terc-butillitijuma i 3,3,3-trifluorpropanala.

Svetio braon ulje (50.5%).

ISP-MS: m/e = 402.4 ([M+H<+>])

Primeri 49 i 50

(4R,9aR)-(R)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol

i

(4R,9aR)-(S)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-tiazol-2-il-metanol

Ova jedinjenja se dobijaju analogno Primerima 39 i 40 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-((RS)-hidroksi-tiazol-2-il-metil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline i zatim separacijom diastereoizomera.

Primer 49: (4R,9aRHR)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)tiazol-2-il-metanol

Svetio žuta pena (29.6%).

ISP-MS: m/e = 303.2 ([M+H<+>])

Primer 50: (4R,9aRHS)-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)tiazol-2-il-metanol

Svetio žuta pena(41.9%).

ISP-MS: m/e = 303.2 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-((RS)-Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 38 intermedijarima, iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b), terc-butillitijuma i 2-tiazolkarboksaldehida.

Bezbojna pena (82.3%).

ISP-MS: We = 403.4 ([M+H<+>])

Primer 51

(4R,9aR)-2-(4-Metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propan-2-ol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (73.5%).

ISP-MS: m/e = 248.3 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1 -Hidroksi-1 -metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 0.30 g (0.81 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 5 ml tetrahidrofurana se ohladi do -78° C i tretira sa 0.61 ml (0.98 mmol) rastvora n-butillitijum (1.6 M u n-heksanu). Posle 30 min, 80 ul (71 mg, 1.22 mmol) acetona se doda. Posle 30 min, reakcija se kvenčuje sa 10% vodenim amonijum hloridom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i filtrira. Rastvarao se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetatom : n-heksan (1:1) kao eluentom dajući jedinjenje kao svetio žutu penu (24.4%).

ISP-MS: m/e = 348.5 ([M+H+] )

Primer 52

(4R,9aR)-3-Metil-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butan-2-ol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(RS)hidroksi-1,2-dimetil-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (79.5%).

ISP-MS: m/e = 276.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hidroksi-1,2-dimetil-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 51 intermedijar, iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b), n-butillitijuma i 3-metil-2-butanona.

Bezbojni ulje (39.8%).

ISP-MS: m/e = 374.5 ([M+H+] )

Primer 53

(4R,9aR)-1-Metoksi-2-(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-propan-2-ol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-(RS)hidroksi-2-metoksi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline.

Svetio žuto ulje (84.6%).

ISP-MS: m/e = 278.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hidroksi-2-metoksi-1-metil-etil)-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 51, intermedijar, iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b), n-butillitijuma i metoksi-2-propanonae.

Bezbojno ulje (46.5%).

ISP-MS: m/e = 378.4 ([M+H<+>])

Primer 54

(4R,9aR)-5-Hlor-2-(RS)-(4-metil-1,2,3>4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-pentan-2-ol

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(4-hlorl - (RS)-hidroksi-l-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojno ulje (77.8%).

ISP-MS: m/e = 310.2 ([M+H<+>])

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(4-Hlor-1 -(RS)-hidroksi-l -metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Rastvor 0.30 g (0.81 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline u 20 ml dietil etra se ohladi do -100° C i tretira u kapima sa 651.11(0.97 mmol) terc-butillitijuma (1.5 M rastvor u n-pentanu). Posle15 min, 0.12 g (0.11 ml, 0.98 mmol) 5-hlor-2-pentanona se doda, temperaturi se dopusti da poraste do -75° C i posle dodatnih 15 min, reakcija se kvenčuje sa 10% vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i filtrira. Rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 - 0.063 mm) sa etil acetat: n-heksan (1 : 2) kao eluentom dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (50.9%).

ISP-MS: m/e = 410.4 ([M+H+])

Primer 55

(4R,9aR)-4-Metil-6-(2-(RS)-metil-tetrahidro-furan-2-il)-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

Ovo jedinjenje se dobija analogno Primeru 2 iz terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6(2-metil-tetrahidro-furan-(RS)-2-il)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline.

Bezbojni ulje (94.1%).

ISP-MS: m/e = 274.2 ([M+H+] )

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-(2-metil-tetrahidro-furan-(RS)-2-il)-3,4,9,9a-tetrahidrol H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

U rastvor 0.20 g (0.49 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-(4-hlor-1-(RS)-hidroksi-metil-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 49, intermedijar) u 2.0 ml N,N-dimetilformamida se doda 25.5 mg (0.59 mmol) natrijum hidrida (55 - 65% disperzija u ulju). Posle 1 h reakciona smeša se sipa na 10% vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se opere slanim rastvorom, osuši preko magnezijum sulfata i filtrira. Rastvarač se ukloni na rotacionom evaporatoru i ostatak se hromatografiše na silika gelu (0.032 -0.063 mm) sa etil acetat: n-heksan (1 : 3) kao eluentom dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (78.5%).

ISP-MS: m/e = 347.5 ([M+H<+>] )

Primer 56

(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; di-trifluoracetat

U mešani rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (92 mg) u CH2CI2(3 ml) na 0°C pod argonom se doda DAST (73 0). Rastvor se meša 1 h i deli između CH2CI2i vodenog NaHC03. Faze se odvoje, the ogranski delovi operu slanim rastvorom, osuše (MgS04) i koncentrišu u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni [Si02; izoheksan - etil acetat (4:1)]. Prečišćeni proizvod se rastvori u CH2CI2(1 ml) doda i se trifluorsirćetna kiselina (1 ml). Rastvor se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi 1 h i koncentriše u vakuumu dajući (4R,9aR)-6-((RS)-1-fluor-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren di-trifluoracetat (50 mg) kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 235 nm] 97%, 0.71 min; MS (ES) 235.0 (MH<+>).

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1 -hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

U mešani rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) (2 g) u THF (24 ml) na -78°C se doda n-butillitijum (2.72 ml, 2.5 M u heksanima) u kapima. Rastvor se meša na -78°C 45 min i doda se acetaldehid (604 ul) u THF (2 ml) u kapima. Rastvor se meša još 2 h, ostavi da se azgreje na sobnu temperaturu polako i meša još 4.5 h. Reakcija se kvenčuje sa vodenim amonijum hloridom (20 ml), razblaži sa etil acetatom i faze odvoje. Organski delovi se operu sukcesivno sa vodom i slanim rastvorom, osuše (MgS04) i koncetrišu u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni [Si02; izoheksan - etil acetat (3:2)] dajući terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9atetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (742 mg) kao žuto ulje:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (IH, dd, J 6 i 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.25 (1.5H, R epimer, d, J 6.5 Hz) i 1.24 (1.5H, S epimer, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH<+>).

Primer 57

(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren (59 mg) se dobija iz terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-

propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) primenom postupka opisanog u Primeru 56 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC (Xterra; 20/50; 250 nmj 100%, 2.17 min; MS (ES) 250.3 (MH<+>).

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1 -Hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-Hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline (465 mg) se dobija iz (4R,9aR)-6-brom-4metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorena (Primer 5, intermedijar b) (1 g), primenom propionaldehida (390 gl) umesto acetaldehida, prema postupku opisanom u Primeru 56, intermedijar, dajući proizvod kao bledo žutu čvrstu supstancu (465 mg):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.15 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.47 (1H, t, J 5.5 Hz), 4.42-4.30 (1H, br s), 4.29-4.14 (1H, br s), 4.02-3.92 (2H, m), 3.92-3.83 (1H, br s), 3.11-2.94 (2H, m), 2.81-2.58 (1H, br s), 2.52 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.85-1.72 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.48 (9H, s),1.24 (1.5H, epimer 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, epimer 2, d, J 7 Hz), 0.95 (1.5H, epimer 1, t, J 7.5 Hz) i 0.94 (1.5H, epimer 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 348.0 (MH<+>).

Primer 58

(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren di-trifluoracetat (47 mg) se dobija iz terc-butil estar 6-(1 -hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg) prema postupcima opisanim u Primeru 56 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 98.6%,1.60 min; MS (ES) 264.0 (MH<+>).

Intermedijar

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-Hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-(1-Hidroksi-butil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline (430 mg) se dobija iz (4R,9aR)-6-brom-4metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluorena (Primer 5, intermedijar b) (1 g), primenom butiraldehida (4871 t1) umesto acetaldehida, prema postupku opisanom u Primeru 56, intermedijar, dajući proizvod kao prljavo belu čvrstu supstancu (420 mg):<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.14 (IH, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.40-4.29 (1H, br s), 4.26-4.13 (1H, br s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.93-3.86 (1H, br s), 3.11-2.92 (2H, m), 2.77-2.57 (1H, br s), 2.51 (1H, dd, J 6 i 16 Hz), 1.77-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.39 (2H, m), 1.24 (1.5H, epimer 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, epimer 2, d, J 7 Hz), 0.94 (1.5H, epimer 1, t, J 7.5 Hz) i 0.93 (1.5H, epimer 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 362.1 (MH<+>).

Primer 59

(4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren terc-butil estar (4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-100,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

THF (5 mL) se ohladi do -78 °C pod atmosferom argona. n-Butil litijum (1.6 M u heksanima, 0.5 mL, 0.8 mmol) se doda i smeša se meša na -78 °C 5 min. Smeša terc-butil estra (4R,9aR)-6-brom-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 5, intermedijar b) (0.2 g, 0.54 mmol) u THF (5 mL) se doda u kapima, održavajući temperaturu ispod -70 °C. Dobijeni tamno crveni rastvor se meša na -78 °C 30 min i doda se etil disulfid (0.13 mL,1.08 mmol). Smeša se meša na -78 °C 2 h i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu 2 h. Voda (1 mL) se doda i smeša se sipa na izolutno HM-N SPE punjenje i eluira sa etil acetatom (10 mL). Eluant se upari pod sniženim pritiskom i sirovi materijal se prečisti reversnofaznom preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min onda 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min) dajući the naslovno jedinjenje (0.071 g, 53 % prinos) kao bledo žuto ulje: m/z 350.14 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.21 min.

(4R,9aR)-6-Etilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-.4a,5-triaza-fluoren

Smeša terc-butil estra (4R,9aR)-6-etilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (0.02 g, 0.057 mmol), DCM (2 mL) i TFA (2 mL) se mućka na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se rastvori u metanolu i prebaci na SCX-2 jonoizmenjivačku kolonu (500 mg) i opere sa metanolom (10 mL), doda se amonijak u metanolu (2M, 3 mL) i eluent sakupi i upari pod sniženim pritiskom dajući naslovno jedinjenje (0.014 g, 100 % prinos) kao bledo žuto ulje: m/z 250.25 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.23 min.

Primer 60

(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren terc-butil estar (4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom alil disulfida radi proizvodnje 0.0578 g (30 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 462.16 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.45 min.

(4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)- 6-alilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-

fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.014 g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 262.19 (Mh<f>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.49 min.

Primer 61

(4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom propil disulfida radi proizvodnje 0.053 g (27 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 364.24 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.94 min.

(4R,9aR)-6-Propilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 iz terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-propilsulfanil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.015 g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 264.24 (MH+); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 220 nm XTERRA 2.0 ml/min) 2.02 min.

Primer 62

(4R,9aR)-6-lzopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triazafluoren

terc-butil estar (4R,9aR)-6-lzopropilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom izopropil disulfida radi proizvodnje 0.051 g (26 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 364.31 (MH<+>); NMR 8H (400 MHz, CDCI3) 1.25 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, 16.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J 16.5 i 6.0 Hz), 3.02-3.11 (4H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 6.36 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.0 (1H, d, J 7.0 Hz).

(4R,9aR)-6-lzopropilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza fluoren

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)6-izopropilsulfanil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0146 g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 264.3 (MH<+>); NMR 8H (400 MHz, CDCI3) 1.37 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J 16.0 i 5.5 Hz), 2.69-3.15 (5H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J 7.5 Hz) i 7.04 (1H, d, J 7.0 Hz).

Primer 63

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

U rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) u DMF (1 ml) se doda NaH (12 mg) pod argonom. Smeša se mućka na sobnoj temperaturi 25 min, doda se metil jodid (19 pl) i smeša se mućka još 24 h. Smeša se deli između betvveen CH2CI2i vodenog NH4CI, faze se odvoje i osušeni organski sloj se koncentriše u vakuumu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min onda 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min). Prečišćeni proizvod se deprotektuje prema postupku opisanom za Primer 56 dajući (4R,9aR)-6-(1-(RS)-metoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9aheksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat kao bezbojno ulje (53 mg): HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 0.74 min; MS (ES) 262.1

(MH<+>).

Primer 64

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-propil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat (32 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1-hidroksi-propil)-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg), primenom ciklopropilmetil bromida (29 pll) umesto metil jodida, prema postupcima opisanim u Primeru 63 dajući proizvod kao bezbojno ulje. HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 1.44 min; MS (ES) 302.1 (MH<+>).

Primer 65

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Metoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren di-trifluoracetat (69 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1 -hidroksi-butil)-4-metil3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), prema postupku opisanom u Primeru 63 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99.8%,1.05 min; MS (ES) 276.0

(MH<+>).

Primer 66

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Etoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren di-trifluoracetat (41 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1 -hidroksi-butil)-4-metil3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), primenom etil jodida (21 pl) umesto metil jodida, prema postupcima opisanim u Primeru 63 dajući proizvod kao žuto ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99.8%, 1.46 min; MS (ES) 290.3 (MH<+>).

Primer 67

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren

(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ciklopropilmetoksi-butil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro2,4a,5-triaza-fluoren di-trifluoracetat (53 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1-hidroksi-butil)-4metil-3,4,9,9a-tetrahidro-IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), primenom ciklopropilmetil bromida (29 0) umesto metil jodida, prema postupku opisanom u Primeru 63 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99.6%,2.29 min; MS (ES) 316.4

(MH<+>).

Primer 68

(4R,9aR)-lzopropil-karbaminske kiseline 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triazafluoren-6-ilmetilestar

terc-butil estar (4R,9aR)- 6-lzopropilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline Rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 15, intermedijar b)

(0.01g, 0.03 mmol) i DCM (1 mL) se doda u PS-BEMP (2.2 mmol/g, 0.03 g, 0.06 mmol). Smeša se mućka na sobnoj temperaturi 5 min, izopropil izocijanat (17 gL, 0.15 mmol) se doda, smeša se zagreva na 40 °C i ostavi da se mućka 24 h. PSTrisamin (4.7 mmol/g, 0.06 g, 0.3 mmol) i DCM (1 mL) se dodaju i reakciona smeša se ostavi da se mućka na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša se filtrira i čvrst deo opere sa DCM (3 mL). Filtrat se upari i sirovi proizvod prečisti reverznofaznom preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol so 100 % 0 so 10 min onda 100 metanol so 13 min, 20 mL/min) dajući naslovno jedinjenje (0.053 g, 44 % prinos) kao bledo žutog ulja: m/z 405.29 (MH<+>); NMR 6H(400 MHz, CDCI3) 1.15 (6H, d.16.5 Hz), 1.24 (3H, d,16.5 Hz), 1.47 (9H, s) 2.50-2.60 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, br s), 5.04 (2H, s), 6.50 (1H, d, 17.0 Hz) i 7.18 (1H, d, J 7.0 Hz).

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triazafluoren-6-ilmetilestar (4R,9aR)-Izopropil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-6-izopropilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0033 g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 305.33 (MH<+>); NMR 6H(400 MHz, CDCI3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.33 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.46 (1H, dd, J 16.0 i 6.5 Hz), 2.62 (1H, t, J 11.5 Hz), 2.84 (1H, d, J 12.0 Hz), 2.953.01 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J 12.0 i 3.5 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.354.39 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.11 (1H, d, 17.0 Hz) (NH neprimećen).

Primer 69

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-terc-Butil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-terc-Butilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 68 primenom terc-butil izocijanata radi proizvodnje 0.0061 g (49 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 419.28 (MH<+>); NMR 5H (400 MHz, CDCI3) 1.24 (3H, d, 17.0 Hz), 1.32 (9H, s),1.47 (9H, s), 2.522.57 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.50 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.17 (1H, d, J 7.0 Hz).

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR) - terc-Butil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)6-terc-butilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.003 g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 319.32 (MH<+>); NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 3.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.32 (9H, s), 2.45 (1H, dd,116.0 i 6.0 Hz), 2.61 (1H, t, J 12.0 Hz), 2.80 (1H, d, J 12.0 Hz), 2.94 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 11.5 i 3.5 Hz), 3.91-3.98 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, d, 17.0 Hz) i 7.1 (1H, d, J7.0 Hz).

Primer 70

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 68 primenom cikloheksilizocijanata radi proizvodnje 0.0058 g (44 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 445.28 (MH<+>); NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 1.08 (6H, d, 16.5 Hz), 1.23 (3H, d, 17.0 Hz), 1.28 (6H, d, 17.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.60 (2H, m), 3.0-3.16 (2H, m), 3.84-4.0 (2H, m), 4.44-4.96 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.48 (1H, d, 17.0 Hz), 7.24 (1H, d, J 7.0 Hz) i 8.25 (1H, br s).

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar cikloheksil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-6-cikloheksilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0039g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 345.31 (MH<+>); NMR 6H(400 MHz, CDCI3) 1.1-1.21 (6H, m),1.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.56-1.61 (4H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.91-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, dd, 116.0 i 6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz), 2.78 (1H, d, 112.5 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 12.0 i 3.5 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.42 (1H, d, J 7.0 Hz) i 7.10 (1H, d, J 7.0 Hz).

Primer 71

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-Etil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R19aR)-6-Etilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Etil izocijanat (22 mL, 0.31 mmol) se doda u smešu DMAP (0.008 g, 0.063 mmol) terc-butil estra (4R,9aR)-6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline (Primer 15, intermedijar b) (0.02 g, 0.063 mmol), 4A molekulskih sita (0.02 g, smrvljena) i DCM (2 mL). Reakcioni sud se zapečati i zagreva na 140 °C u CEM Discoverer' mikropećnici 15 min. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, DCM (2 mL) i AP-trisamin (2.49 mmol/g, 0.25 g, 0.63 mmol) se dodaju, reakcioni sud se zapečati i zagreva na 130 °C u CEM Discoverer' mikropećnici 5 min. Reakciona smeša se filtrira i čvrst deo operesa DCM (4 mL) filtrat se upari i sirovi proizvod prečisti reverznofaznom preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min onda 100 % metanol do 13 min, 20 mL/min) dajući naslovno jedinjenje (0.053 g, 22 % prinos) kao bledo žuto ulje: m/z 391.28 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 2.98 min, 99 %.

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-6-etilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0011g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 291.28 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 0.55 min, 98.3 %.

Primer 72

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-fenil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-4-metil-6-fenilkarbamoiloksimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 71 primenom fenilizocijanata dajući 0.0106g (38 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 439.28 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 5.76 min, 82 %.

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-fenil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-fenilkarbamoiloksimetil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0023g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 339.11 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 n l/min) 1.33 min, 99.2 %.

Primer 73

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-benzil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-benzilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 71 primenom benzilizocijanata radi proizvodnje 0.008g (29 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 453.08 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 5.28 min, 98.7 %<.>

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-Benzil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)6-benzilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0023g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 353.30 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.10 min, 99.8 %.

Primer 74

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-alil-karbaminske kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-6-alilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 71 primenom alilizocijanata radi proizvodnje 0.0094g (37 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 403.04 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 3.51 min, 98 %<.>

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-alil-karbaminske kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-6-alilkarbamoiloksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0012g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 303.09 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 0.60 min, 96.3 %.

Primer 75

I

1 -(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline

U rastvor terc-butil estra (4R,9aR)-6-(1-hidroksi-propil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (52 mg) u THF (1 ml) se doda NaH (12 mg). Smeša se mućka 5 mins, etilizocijanate se doda i smeša mućka 18 h. Smeša se deli između CH2CI2i vodenog amonijum hlorida, faze se odvoje i organski delovi se koncentrišu u vakuumu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min onda 100 metanol do 13 min, 20 mL/min). Prečišćeni proizbod se deprotektuje prema postupku opisanom za Primer 56 dajući 1-(RS)-(4metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-propil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline (59 mg) kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 0.78 min; MS (ES) 319.2 (MH<+>).

Primer 76 1 -(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-butil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline 1 -(RS)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-il)-butil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline (50 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1 -hidroksibutil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (54 mg), prema postupku opisanom u Primeru 75 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100%, 1.09 min; MS (ES) 333.3 (MH<+>).

Primer 77

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-etil estar (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-etil-karbaminske kiseline (50 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1SH1-hidroksietilH4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (40 mg) prema postupku opisanom u Primeru 75 dajući proizvod kao bezbojno ulje: HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 99.5%, 1.90 min; MS (ES) 304.0 (MH<+>).

Primer 78

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-propil-karbaminske kiseline (55 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-((1S)-1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline (40 mg), primenom propilizocijanata (22 pl) umesto etilizocijanata, prema postupku opisanom u Primeru 75 dajući proizvod kao bezbojno ulje. HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 99.9%., 3.45 min; MS (ES) 318.0 (MH<+>).

Primer 79

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline

1-(S)-(4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-il)-etil estar di-trifluoracetat (4R,9aR)-izopropil-karbaminske kiseline (58 mg) se dobija iz terc-butil estra 6-(1S)-(1-hidroksi-etil)-(4R,9aR)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H-2,4a,5-triaza-fluoren-2karboksilne kiseline (40 mg), primenom izopropilizocijanata (24 0) umesto etilizocijanata, prema postupku opisanom u Primeru 75 dajući proizvod kao bezbojno ulje. HPLC [Xterra; 20/50; 255 nm] 100%, 3.17 min; MS (ES) 318.4 (MH<+>).

Primer 80

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-pirolidin-1-karboksilne kiseline

terc-butil estar (4R,9aR)-4-Metil-6-(pirolidin-1 -karboniloksimetil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1 H2,4a,5-triaza-fluoren-2-karboksilne kiseline

Smeša terc-butil estra 6-hidroksimetil-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline (0.02 g, 0.063 mmol) i DCM (1 mL) se ohladi do 0 °C i doda se karbonil diimidazol (0.010 g, 0.063 mmol), smeša se meša na 0 °C 2 h, i meša na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša pirolidina (10 mL, 0.13 mmol) i DCM (1 mL) se doda i reakciona smeša se zapečati i mućka na 60 °C 48 h. Reakciona smeša se ohladi i voda se doda (2 mL), smeša se mućka na sobnoj temperaturi 1 h onda filtrira kroz PTFE. Filtrat se upari i sirovi proizvod prečisti reverznofaznom preparativnom HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 pm 60 A 30 mm x 300 mm kolona, UV detekcija na 254 nm, mobilna faza 95: 5 metanol: voda i 10 mmol amonijum acetat, gradijent 50 metanol do 100 % 0 do 10 min onda 100 % metanol do 13 min) dajući naslovno jedinjenje (0.16 g, 61 % prinos) kao bledo žuto ulje: m/z 417.07 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 rim. XTERRA 2.0 ml/min) 4.20 min, 99.3 %.

4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-pirolidin-1-karboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom terc-butil estra (4R,9aR)-4-metil-6-(pirolidin-1-karboniloksimetil)-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren-2-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0018g proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 317.21 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 0.76 min, 100 %.

Primer 81

benzil estar 4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline

benzil estar 2-terc-butoksikarbonil-4metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 80 primenom benzil estra piperazin-1-karboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0143g (40 % prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 566.30 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 6.03 min, 99.6 %.

benzil estar 4-metil-1,2,3,4,9,9aheksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estar (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline

Ovo se dobija prema postupku opisanom u Primeru 59 primenom benzil estar 2-terc-butoksikarbonil-4-metil-1,2,3,4,9,9aheksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ilmetil estra (4R,9aR)-piperazin-1,4-dikarboksilne kiseline radi proizvodnje 0.0035g (31% prinos) proizvoda kao bledo žutog ulja: m/z 466.26 (MH<+>); HPLC (50 % do 80 % gradijent [95:5 MeOH : voda, 10 mmol amonijum acetat] 255 nm XTERRA 2.0 ml/min) 1.93 min, 95.6

PRIMERA

PRIMER B

PRIMER C

Claims (36)

1. Jedinjenje formule (I) naznačeno time što R<1>je vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino, haloalkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkoksialkil, alkilkarbonil, haloalkilkarbonil, alkil-S-, alkenil-S-, A1 ili A2; R2 je vodonik, alkil ili alkoksi; R3 je alkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; R4 je vodonik ili alkil; A1 je R<a>je vodonik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; R<b>je vodonik ili alkil; ili R<a>i R<b>zajedno sa atomom kiseonika i atomom ugljenika za koji su vezani formiraju tetrahidrofuranil; Rc je haloalkil, alkil, alkoksialkil ili tiazolil; A2 je Rd je alkil, cikloalkil, aril, aralkil ili alkenil; R<e>je vodonik ili alkil; ili R<d>i R<e>zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju pirolidinil ili benziloksikarbonilpiperazinil; Rf je vodonik ili alkil; R9 je vodonik ili alkil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i estri.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, n a z n a č e n o time što je R1 vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkenil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksi, hidroksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, arilalkoksialkil, amino ili haloalkil.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, n a z n a č e n o t i m e što je R<2>je vodonik.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, n az n a če n o t i m e što je R<2>metil.

5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R<3>metil.

6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačeno time što jeR4 vodonik.

7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačeno time što je R<1>vodonik, halogen, alkil, cikloalkil, alkoksikarbonilalkenil, alkoksialkil, cijano, cikloalkilalkoksialkil, alkoksialkoksialkil, amino ili haloalkil.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, n a z n a č e n o time što je R<1>vodonik, hlor, brom, metil, etil, trifluormetil, ciklopropil, etoksikarboniletenil, metoksipropil, cijano, ciklopropilmetoksimetil, metoksietoksimetil, metoksimetil ili primarni amino.

9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačeno time što je R<1>fluormetil, difluormetil, hidroksi-etil, metoksietil, etoksietil, ciklopropilmetoksi-etil ili alil-S-.

10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačeno time što je jedinjenje formule (la) aR<1>do R<4>su definisani u zahtevima 1 do 9.

11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačeno time što je jedinjenje formule (lb) aR<1>do R<4>sudefinisani u zahtevima 1 do 9.

12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, izabrano između: (4R,9aR)-6-Hlor-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Brom-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (R)-4,6-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4,6-Dimetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Etil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4-Metil-6-trifluormetil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Ciklopropil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Ciklopropilmetoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; (4R,9aR)-6-Metoksimetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (R)-6-Hlor-4,9-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R)9aR)-6-Difluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Fluormetil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hidroksi-etil)-4-metil-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-2,4a,5-triazafluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Metoksi-etil)-4-metil-1)2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triazafluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Etoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4I9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Ciklopropilmetoksi-etil)-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2,4a,5-triaza-fluoren; i (4R,9aR)-6-Alilsulfanil-4-metil-1,2,3,4,9,9a-heksahidro-2-4a,5-triaza-fluoren.

13. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 naznačen time što sadrži jednu od sledećih reakcija: a) redukcija jedinjenja prema formuli B radi dobijanja jedinjenja formule lb gde su R<1>do R<3>definisani kao u zahtevima 1 do 12, R<4>označava vodonik i R<a>označava alkil; b) redukcija jedinjenja prema formuli D, radi dobijanja Jedinjenje formule lb gde su R<1>do R<3>definisani kao u zahtevima 1 do 12 i, gde je R<4>vodonik; c) redukcija jedinjenja prema formuli lb radi dobijanja Jedinjenje formule la gdesuR<1>do R<4>definisani kao u zahtevima 1 do 12; d) redukcija jedinjenja prema formuli K, radi dobijanja jedinjenja formule la gde su R<1>do R<4>definisani kao u zahtevima 1 do 12; e) cepanje zaštitne grupe (PG) Jedinjenja prema formuli Ic, radi dobijanja Jedinjenja formule Id gde su R<1>do R<3>definisani kao u zahtevima 1 do 12.

14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za upotrebu kao terapeutski aktivnih supstanci.

15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za profilaksu i terapiju oboljenja izazvanih poremećajima koji su povezani sa 5-HT2 receptorima.

16. Farmaceutska smeša naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski inertan nosač.

17. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za tretiranje i profilaksu poremećaja ishrane i gojaznosti.

18. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za tretiranje i profilaksu diabetes mellitusa, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezan sa primenom steroida, Tip III dijabetesa, hiperglikemije, dijabetičnih komplikacije i rezistentnosti na insuiin.

19. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za tretiranje Tip II dijabetesa.

20. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 za proizvodnju lekova za tretiranje i profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularne poremećaje, gastrointestinalne poremećaje, dijabetes insipidus i sleep apneju (nemogućnost disanja u snu).

21. Primena prema zahtevu 20, n a z n a č e n a t i m e što su poremećaji centralnog nervnog sistema izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-prinudni poremećaji, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaji sna^seksualna disfunkcija, psihoze, šizofrenija, migrena i druga stanja povezana sa cefalnim bolom ili drugim bolom, povišenim intrakranijalnim pritiskom, epilepsijom, poremećajima ličnosti, poremećajima ponašanja u vezi sa starošću, poremećajima ponašanja povezanim sa demencijom, organskim mentalnim poremećajima, mentalnim poremećajima u detinjstvu, agresivnošću, poremećajima pamćenja povezanim sa starošću, hroničnim sindromom umora, zavisnošću od druge i alkohola, bulimijom, anorexia nervosa, predmenstrualnom napetošću, traumom, šlogom, neurodegenerativnim bolestima, encefalitisom i meningitisom.

22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, kada se proizvodi prema zahtevu 13.

23. Postupak za tretiranje i profilaksu premećaja centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnih poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, diabetes insipidusa i sleep apneje, a postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12.

24. Postupak prema zahtevu 23, n a z n a č e n t i m e što su poremećaji centralnog nervnog sistema izabrani između depresije, atipične depresije, bipolarnih poremećaja, poremećaja anksioznosti, opsesivno-prinudni poremećaji, socijalne fobije ili stanja panike, poremećaji sna, seksualna disfunkcija, psihoze, šizofrenija, migrena i druga stanja povezana sa cefalnim bolom ili drugim bolom, povišenim intrakranijalnim pritiskom, epilepsijom, poremećajima ličnosti, poremećajima ponašanja u vezi sa starošću, poremećajima ponašanja povezanim sa demencijom, organskim mentalnim poremećajima, mentalnim poremećajima u detinjstvu, agresivnošću, poremećajima pamćenja povezanim sa starošću, hroničnim sindromom umora, zavisnošću od druge i alkohola, bulimijom, anorexia nervosa, predmenstrualnom napetošću, traumom, šlogom, neurodegenerativnim bolestima, encefalitisom i meningitisom.

25. Postupak za tretiranje i profilaksu poremećaja ishrane i gojaznosti, gde postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12.

26. Postupak za tretiranje i profilaksu poremećaja izabranih između diabetes mellitusa, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezan sa primenom steroida, Tip III dijabetesa, hiperglikemije, dijabetičnih komplikacije i rezistentnosti na insulin, gde postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12.

27. Postupak prema zahtevu 26 za tretiranje i profilaksu Tip II dijabetesa.

28. Postupak tretiranja gojaznosti kod ljudi kojima je takav tretman potreban, koji obuhvata davanje ljudima terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 i terapeutski efikasne količine inhibitora lipaze.

29. Postupak prema zahtevu 28, n a z n a č e n t i m e što je inhibitor lipaze orlistat.

30. Postupak prema zahtevima 28 do 29 za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje.

31. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 u proizvodnji lekova za tretiranje i preventivu gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa inhibitorom lipaze.

32. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 u proizvodnji lekova za tretiranje i preventivu diabetes mellitusa, Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, dijabetesa koji je sekundaran u odnosu na oboljenje pankreasa, dijabetesa povezan sa primenom steroida, Tip III dijabetesa, hiperglikemije, dijabetičnih komplikacije i rezistentnosti na insulin kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa inhibitorom lipaze.

33. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 12 u proizvodnji lekova za tretiranje i preventivu Tip II dijabetesa kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa inhibitorom lipaze.

34. Primena prema zahtevima 31, 32 i 33, n a z n a č e n a time što je inhibitor lipaze orlistat.

35. Farmaceutska smeša prema zahtevu 16naznačena time da još sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora lipaze.

36. Farmaceutska smeša prema zahtevu 35, n a z n a č e n a t i m e što je inhibitor lipaze orlistat.