RS65727B1 - Heterociklična i heteroaril jedinjenja za lečenje hantingtonove bolesti - Google Patents

Heterociklična i heteroaril jedinjenja za lečenje hantingtonove bolesti

Info

Publication number
RS65727B1
RS65727B1 RS20240779A RSP20240779A RS65727B1 RS 65727 B1 RS65727 B1 RS 65727B1 RS 20240779 A RS20240779 A RS 20240779A RS P20240779 A RSP20240779 A RS P20240779A RS 65727 B1 RS65727 B1 RS 65727B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridazin
tetramethylpiperidin
triazolo
phenol
pyrazol
Prior art date
Application number
RS20240779A
Other languages
English (en)
Inventor
Nadiya Sydorenko
Md Rauful Alam
Michael A Arnold
Suresh Babu
Anuradha Bhattacharyya
Guangming Chen
Aleksey I Gerasyuto
Gary Mitchell Karp
Andrew J Kassick
Anthony R Mazzotti
Young-Choon Moon
Jana Narasimhan
Jigar Patel
Anthony Turpoff
Matthew G Woll
Wuming Yan
Nanjing Zhang
Original Assignee
Ptc Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ptc Therapeutics Inc filed Critical Ptc Therapeutics Inc
Publication of RS65727B1 publication Critical patent/RS65727B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Aspekt predmetnog opisa se odnosi na jedinjenja, njihove oblike i farmaceutske kompozicije i postupke upotrebe takvih jedinjenja, oblika ili kompozicija korisnih za lečenje ili ublažavanje Hantingtonove bolesti. Posebno, drugi aspekt ovog opisa se odnosi na supstituisana biciklična heterociklična i heteroaril jedinjenja, njihove oblike i farmaceutske kompozicije i postupke upotrebe takvih jedinjenja, oblika ili kompozicija za lečenje ili ublažavanje Hantingtonove bolesti.
OSNOVA
[0002] Hantingtonova bolest (HD) je progresivni, autozomalni dominantni neurodegenerativni poremećaj mozga, koji ima simptome koje karakterišu nevoljni pokreti, kognitivno oštećenje i mentalno pogoršanje. Smrt, obično uzrokovana pneumonijom ili bolešću koronarnih arterija, obično se javlja 13 do 15 godina nakon pojave simptoma. Prevalencija HD je između tri i sedam osoba na 100000 u populacijama zapadnoevropskog porekla. U Severnoj Americi, procenjuje se da 30000 ljudi ima HD, dok je dodatnih 200000 ljudi u opasnosti da naslede bolest od pogođenog roditelja. Bolest je uzrokovana ekspanzijom neprekinutih trinukleotidnih CAG ponavljanja u "mutantnom" huntingtin (Htt) genu, što dovodi do proizvodnje HTT (Htt proteina) sa ekspandiranim poli-glutaminskim (poliQ) nizom, takođe poznatom kao sekvenca "CAG ponovka". Ne postoje trenutne terapije malim molekulima koje ciljno deluju na osnovni uzrok bolesti, ostavljajući veliku nezadovoljenu potrebu za lekovima koji se mogu koristiti za lečenje ili poboljšanje HD. Shodno tome, ostaje potreba da se identifikuju i obezbede jedinjenja mali molekuli za lečenje ili poboljšanje HD.
[0003] WO 2017/100726 se odnosi na jedinjenja, njihove oblike i farmaceutske kompozicije i postupke upotrebe takvih jedinjenja, njihovih oblika ili kompozicija za lečenje ili ublažavanje Hantingtonove bolesti.
REZIME
[0004] Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva.
[0005] Posebno, pronalazak je usmeren na grupu jedinjenja kako je navedena u priloženom skupu patentnih zahteva koja su pokrivena opštom formulom (I). Opštiji opisi formule (I) nisu u skladu sa pronalaskom i uključeni su samo u svrhu ilustracije.
[0006] Aspekt predmetnog opisa se odnosi na jedinjenja koja sadrže jedinjenje formule (I):
ili njegov oblik, pri čemu R1, R2, W1, W2, W3, W4i W5su kao što su ovde definisani.
[0007] Aspekt predmetnog opisa se takođe odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika ili kompozicije.
[0008] Aspekt predmetnog opisa se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, koja sadrži primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika.
[0009] Aspekt predmetnog opisa dalje se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika za pripremu leka korisnog za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, koja sadrži primenu na subjekta efikasne količine leka.
[0010] Aspekt predmetnog opisa se dalje odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegov oblik koji se koristi u kombinaciji sa drugim agensima korisnim za upotrebu u lečenju ili poboljšanju HD kod subjekta kome je to potrebno, koja sadrži primenu na subjekta efikasne količine kombinovanog proizvoda za lečenje ili poboljšanje HD.
DETALJAN OPIS
[0011] Aspekt predmetnog opisa se odnosi na jedinjenja koja sadrže jedinjenje formule (I):
ili njegov oblik, u kome:
isprekidana linija predstavlja jednu ili više dvogubih veza izborno prisutnih tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama;
W1je nezavisno C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, ili S tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama;
W2je nezavisno C-Ra, CH-Ra, N, ili N-Rbtamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama, i;
W3je nezavisno C, CH ili N tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama;
pri čemu je najmanje jedan od W1, W2, ili W3jednak N ili N-Rb;
W4i W5su nezavisno C-Raili N,
pri čemu kada je W1jednako S ili O, W2je C-Ra, i W3je C;
Raje, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: vodonik, cijano, halogen, hidroksi, C1-
6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i hidroksi-C1-6alkil;
Rbje izabran od sledećih: vodonik i C1-6alkil;
R1je izabran od sledećih: C3-10cikloalkil i heterociklil,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili,
pri čemu, alternativno, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta;
R2je izabran od sledećih: fenil, heterociklil, i heteroaril, pri čemu je heterociklil zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O, ili S, i pri čemu, svaki slučaj fenil, heterociklil i heteroaril je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta, i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom;
R3je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil i hidroksi-C1-6alkil;
R4je izabran od sledećih: C3-10cikloalkil, fenil, heteroaril i heterociklil,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabran od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkil, fenil, heterociklil i heteroaril je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R7supstituenta;
R5je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: halogen, hidroksi, cijano, nitro, C1-
6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, oksim, amino, C1-6alkilamino, (C1-6alkil)2-amino i C1-6alkil-tio;
R6je izabran od sledećih: fenil i heteroaril,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabran od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj fenil i heteroaril je izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta;
R7je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil i C3-10cikloalkil; i
R8je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil i C3-10cikloalkil;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
ASPEKTI OPISA
[0012] Jedan aspekt predmetnog opisa obuhvata jedinjenje formule (I) koje sadrži, jedinjenje formule (I.1):
ili njegov oblik, u kome:
isprekidana linija predstavlja jednu ili više dvogubih veza izborno prisutnih tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama;
W1je nezavisno C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O ili S tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama;
W2je nezavisno C-Ra, CH-Ra, N ili N-Rbtamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama, i;
W3je nezavisno C, CH ili N tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama; pri čemu najmanje jedan od W1, W2ili W3je N ili N-Rb;
W4i W5su nezavisno C-Raili N,
pri čemu kada je W1jednako S ili O, W2je C-Rai W3je C;
Raje, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: vodonik, cijano, halogen, hidroksi, C1-
6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i hidroksi-C1-6alkil;
Rbje izabran od sledećih: vodonik i C1-6alkil;
R1je izabran od sledećih: C3-10cikloalkil i heterociklil, pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabran od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili,
pri čemu, alternativno, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta;
R2je izabran od sledećih: fenil, heterociklil i heteroaril,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj fenila, heterociklila i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta, i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom;
R3je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil i hidroksi-C1-6alkil;
R4je izabran od sledećih: C3-10cikloalkil, fenil, heteroaril i heterociklil,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkila, fenila, heterociklila i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R7supstituenta;
R5je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: halogen, hidroksi, cijano, nitro, C1-
6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, oksim, amino, C1-6alkilamino, (C1-6alkil)2-amino i C1-6alkil-tio;
R6je izabran od sledećih: fenil i heteroaril, pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj fenila i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta;
R7je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil i C3-10cikloalkil;
R8je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-
6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil ili C3-10cikloalkil.
[0013] Jedan aspekt obuvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W4je N.
[0014] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je C-Ra, W3je C, W4je N i W5je C-Ra.
[0015] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je CH, W4je N i W5je C-Ra.
[0016] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W4je N.
[0017] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je CH, W4je N i W5je C-Ra.
[0018] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W3i W4su N.
[0019] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je C-Ra, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0020] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je CH-Ra, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0021] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2i W4su N.
[0022] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je CH, W4je N i W5je C-Ra.
[0023] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rbi W4je N.
[0024] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rb, W3je CH, W4je N i W5je C-Ra.
[0025] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W3i W4su N.
[0026] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je C-Ra, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0027] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W3i W4su N.
[0028] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0029] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2, W3i W4su N.
[0030] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je N, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0031] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W3i W4su N.
[0032] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0033] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2, W3i W4su N.
[0034] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je N, W4je N i W5je C-Ra.
[0035] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S i W4je N.
[0036] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S, W2je C-Ra, W3je C, W4je N i W5je C-Ra.
[0037] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O i W4je N.
[0038] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O, W2je C-Ra, W3je C, W4je N i W5je C-Ra.
[0039] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W5je N.
[0040] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je C-Ra, W3je C, W4je C-Rai W5je N.
[0041] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je CH, W4je C-Rai W5je N.
[0042] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W5je N.
[0043] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je CH, W4je C-Rai W5je N.
[0044] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W3i W5su N.
[0045] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je C-Ra, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0046] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je CH-Ra, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0047] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2i W5su N.
[0048] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je CH, W4je C-Rai W5je N.
[0049] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rbi W5je N.
[0050] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rb, W3je CH, W4je C-Rai W5je N.
[0051] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W3i W5su N.
[0052] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je C-Ra, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0053] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W3i W5su N.
[0054] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0055] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2, W3i W5su N.
[0056] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je N, W3je N, W4je C-Rbi W5je N.
[0057] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W3i W5su N.
[0058] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0059] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2, W3i W5su N.
[0060] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je N, W4je C-Rai W5je N.
[0061] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S i W5je N.
[0062] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S, W2je C-Ra, W3je C, W4je C-Rai W5je N.
[0063] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O i W5je N.
[0064] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O, W2je C-Ra, W3je C, W4je C-Rai W5je N.
[0065] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb.
[0066] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su C-Ra.
[0067] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je CH i W4i W5su C-Ra.
[0068] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rb.
[0069] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je N-Rb, W3je C i W4i W5su C-Ra.
[0070] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je CH i W4i W5su C-Ra.
[0071] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W3je N.
[0072] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je C-Ra, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0073] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je CH-Ra, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0074] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N.
[0075] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je CH i W4i W5su C-Ra.
[0076] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rb.
[0077] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rb, W3je CH i W4i W5su C-Ra.
[0078] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W3su N.
[0079] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je C-Ra, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0080] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W3je N.
[0081] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0082] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2i W3su N.
1
[0083] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je N, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0084] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W3je su N.
[0085] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Rb, W2je N-Rb, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0086] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2i W3su N.
[0087] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je N i W4i W5su C-Ra.
[0088] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S.
[0089] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su C-Ra.
[0090] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O.
[0091] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su C-Ra.
[0092] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W4i W5su N.
[0093] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su N.
[0094] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je CH i W4i W5su N.
[0095] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W4i W5su N.
[0096] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je CH i W4i W5su N.
[0097] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W3, W4i W5su N.
[0098] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je C-Ra, W3je N i W4i W5su N.
[0099] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je CH-Ra, W3je N i W4i W5su N.
[0100] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2, W4i W5su N.
[0101] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je CH i W4i W5su N.
[0102] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rbi W4i W5su N.
[0103] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1i W2su N-Rb, W3je CH i W4i W5su N.
[0104] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W3, W4i W5su N.
[0105] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je C-Ra, W3je N i W4i W5su N.
[0106] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rbi W3, W4i W5su N.
[0107] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N-Rb, W2je CH-Ra, W3je N i W4i W5su N.
[0108] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2, W3, W4i W5su N.
[0109] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je C-Ra, W2je N, W3je N i W4i W5su N.
[0110] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W2je N-Rbi W3, W4i W5su N.
[0111] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je CH-Ra, W2je N-Rb, W3je N i W4i W5su N.
[0112] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1, W2, W3, i W4i W5su N.
[0113] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je N, W2je N, W3je N, i W4i W5su N.
[0114] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S i W4i W5su N.
[0115] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je S, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su N.
[0116] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O i W4i W5su N.
[0117] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu W1je O, W2je C-Ra, W3je C i W4i W5su N.
[0118] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: vodonik, cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-
6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i hidroksi-C1-6alkil.
[0119] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: vodonik, hidroksi, C1-6alkil, C1-6alkoksi, i C1-6alkil-amino.
[0120] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje vodonik.
[0121] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje hidroksi.
[0122] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje C1-6alkil izabran od metil, etil, propil, izopropil, i terc-butil.
[0123] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje metil.
[0124] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje C1-6alkoksi izabran od metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i terc-butoksi.
[0125] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje metoksi.
[0126] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje C1-6alkil-amino pri čemu C1-6alkil je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil.
[0127] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Raje C1-6alkil-amino izabran od metilamino i etilamino.
[0128] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rbje izabran od sledećih: vodonik i C1-6alkil.
[0129] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rbje vodonik.
[0130] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je izabran od sledećih: C3-
10cikloalkil i heterociklil,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili, pri čemu, alternativno, svaki slučaj C3-10cikloalkila i heterociklila je izborno
supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0131] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je C3-10cikloalkil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0132] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je C3-10cikloalkil izabran od sledećih: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heksanil, i adamantil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0133] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je C3-10cikloalkil izabran od ciklobutila i cikloheksila, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4substituentom, ili alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0134] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je heterociklil izabran od sledećih: azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, (1R,5S)-3-azabiciklo[3.1.0]heksil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-
1
azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-il, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-il, 9-azabiciklo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciklo[3.3.1]nonil, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonil, i 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili, alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0135] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je heterociklil izabran od sledećih: piperidinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonil, i 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili, alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0136] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je heterociklil izabran od sledećih: azetidin-1-il, tetrahidrofuran-3-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 1,4-diazepan-1-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il, 9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il, (1R,5S)-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il, i 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili, alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0137] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R1je heterociklil izabran od sledećih: piperidin-4-il, piperazin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il, i 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R3supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R4supstituentom, ili, alternativno, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R3supstituenta.
[0138] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je izabran od sledećih: fenil, heterociklil, i heteroaril,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj fenila, heterociklila, i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta, i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0139] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je fenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0140] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heterociklil izabran od sledećih: azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,4-diazepanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, i 2,3-dihidro-1H-indenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0141] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je 2,3-dihidro-1H-indenil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0142] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heterociklil izabran od sledećih: azetidin-1-il, tetrahidrofuran-3-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, 1,4-diazepan-1-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, i 2,3-dihidro-1H-inden-5-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0143] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je 2,3-dihidro-1H-inden-5-il izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0144] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heteroaril izabran od sledećih: furanil, 1H-pirolil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1,3-oksazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1H-indolil, 1H-indazolil, benzofuranil, 1H-benzimidazolil, 1H-benzotriazolil, i hinolinil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0145] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heteroaril izabran od sledećih: piridinil, 1H-indazolil, 1H-benzimidazolil, 1H-benzotriazolil, i hinolinil, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0146] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heteroaril izabran od sledećih: furan-3-il, 1H-pirol-3-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1,3-oksazol-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, piridazin-5-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-
1
il, pirazin-3-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, benzofuran-2-il, benzofuran-5-il, 1H-benzimidazol-5-il, 1H-benzimidazol-6-il, 1H-benzotriazol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 1H-benzotriazol-6-il, 1H-benzotriazol-7-il, i hinolin-7-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0147] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R2je heteroaril izabran od sledećih: piridin-2-il, 1H-indazol-6-il, 1H-benzimidazol-6-il, 1H-benzotriazol-7-il, i hinolin-7-il, izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R5supstituenta i izborno, sa jednim dodatnim R6supstituentom.
[0148] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-
6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i hidroksi-C1-6alkil.
[0149] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: halogen, C1-6alkil, i C1-6alkil-amino.
[0150] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je halogen izabran od bromo, hloro, fluoro i jodo.
[0151] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je fluoro.
[0152] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je C1-6alkil izabran od metil, etil, propil, izopropil, i terc-butil.
[0153] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je metil.
[0154] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je C1-6alkil-amino pri čemu C1-6alkil je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil.
[0155] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R3je terc-butilamino.
[0156] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R4je izabran od sledećih: C3-
10cikloalkil, fenil, heteroaril, i heterociklil,
pri čemu heterociklil je zasićen ili delimično nezasićen 3-7 -člani monocikličan, 6-10 -člani bicikličan ili 13-16 -člani policikličan sistem prstena koji ima 1, 2 ili 3 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabrana od sledećih: N, O ili S, i pri čemu, svaki slučaj C3-10cikloalkila, fenila, heterociklila, i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva ili tri R7supstituenta.
1
[0157] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: halogen, hidroksi, cijano, nitro, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, oksim, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, i C1-
6alkil-tio.
[0158] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: halogen, hidroksi, C1-6alkil, i oksim.
[0159] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je halogen izabran od bromo, hloro, fluoro i jodo.
[0160] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je halogen izabran od hloro i fluoro.
[0161] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je hidroksi.
[0162] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je C1-6alkil izabran od metil, etil, propil, izopropil, i terc-butil.
[0163] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je metil.
[0164] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R5je oksim.
[0165] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R6je izabran od sledećih: fenil i heteroaril,
pri čemu heteroaril je 3-7 -člani monocikličan ili 6-10 -člani bicikličan sistem prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma članova prstena nezavisno izabran od sledećih: N, O ili S, i
pri čemu, svaki slučaj fenila i heteroarila je izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
[0166] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R6je fenil, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
[0167] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R6je heteroaril izabran od sledećih: furanil, tienil, 1H-pirolil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 1,3-tiazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazol-il, piridinil, piridin-2(1H)-on-il, piridazinil, pirimidinil, pirimidin-4(3H)-on-il, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1H-indolil, 1H-indazolil, benzofuranil, 1H-benzimidazolil, 1H-benzotriazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1H-pirolo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[1,5-a]piridinil, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinil, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinil, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinil, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-
1
c]piridazinil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, i hinolinil, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
[0168] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R6je heteroaril izabran od sledećih: furanil, tienil, 1H-pirolil, 1H-pirazolil, 1H-imidazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 1,3-tiazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazol-il, piridinil, piridin-2(1H)-on-il, piridazinil, pirimidinil, pirimidin-4(3H)-on-il, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1H-benzotriazolil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[1,5-a]piridinil, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinil, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinil, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, i [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
[0169] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R6je heteroaril izabran od sledećih: furan-2-il, furan-3-il, thien-2-il, thien-3-il, 1H-pirol-3-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-4-il, 2H-1,2,3-triazol-2-il, 2H-1,2,3-triazol-4-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 4H-1,2,4-triazol-4-il, 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-5-il, 1,2-oksazol-4-il, 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-3-il, 1,3-oksazol-4-il, 1,3-oksazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2(1H)-on-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4(3H)-on-6-il, pirazin-1-il, pirazin-2-il, 1,3,5-triazin-2-il, 1H-indol-3-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, benzofuran-2-il, benzofuran-5-il, 1H-benzimidazol-2-il, 1H-benzimidazol-5-il, 1H-benzimidazol-6-il, 1H-benzotriazol-4-il, 1H-benzotriazol-5-il, 1H-benzotriazol-6-il, 1H-benzotriazol-7-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il, pirolo[1,2-a]pirimidin-7-il, pirolo[1,2-a]pirazin-7-il, pirolo[1,2-b]piridazin-2-il, pirazolo[1,5-a]piridin-2-il, pirazolo[1,5-a]piridin-5-il, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il, 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-7-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-2-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, imidazo[1,2-a]pirazin-2-il, imidazo[1,2-a]pirazin-3-il, imidazo[1,2-a]pirazin-6-il, imidazo[1,5-a]piridin-6-il, imidazo[1,5-a]piridin-7-il, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il, hinolin-6-il, hinolin-7-il, i hinolin-8-il, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
1
[0170] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu R6je heteroaril izabran od sledećih: furan-3-il, thien-3-il, 1H-pirol-3-il, 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, 1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-5-il, 1H-imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-4-il, 2H-1,2,3-triazol-2-il, 2H-1,2,3-triazol-4-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 4H-1,2,4-triazol-4-il, 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-5-il, 1,2-oksazol-4-il, 1,3-oksazol-2-il, 1,3-oksazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2(1H)-on-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4(3H)-on-6-il, pirazin-2-il, 1,3,5-triazin-2-il, 1H-benzotriazol-6-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il, imidazo[1,2-a]piridin-7-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il, imidazo[1,2-b]piridazin-6-il, imidazo[1,2-a]pirazin-3-il, imidazo[1,2-a]pirazin-6-ilimidazo[1,5-a]piridin-7-il, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-il, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-5-il, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il, i [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il, izborno supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri R8supstituenta.
[0171] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R7je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-
6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i C3-10cikloalkil.
[0172] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R8je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-
6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, amino-C1-6alkil, i C3-10cikloalkil.
[0173] Jedan aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R8je, u svakom slučaju, nezavisno izabran od sledećih: cijano, halogen, hidroksi, C1-6alkil, deutero-C1-4alkil, halo-C1-
6alkil, C1-6alkoksi, halo-C1-6alkoksi, amino, C1-6alkil-amino, (C1-6alkil)2-amino, i C3-
10cikloalkil.
[0174] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R8je cijano.
[0175] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je halogen izabran od bromo, hloro, fluoro i jodo.
[0176] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je halogen izabran od bromo, hloro i fluoro.
[0177] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R8je hidroksi.
[0178] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je is C1-6alkil izabran od metil, etil, propil, izopropil, i terc-butil.
1
[0179] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je C1-6alkil izabran od metil, etil, i propil.
[0180] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu Rs je deutero-C1-4alkil pri čemu C1-4alkil je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više atoma deuterijuma tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama.
[0181] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu Rs je (<2>H3)metil.
[0182] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je halo-C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više halogena izabranih od bromo, hloro, fluoro, i jodo tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama.
[0183] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je halo-C1-6alkil izabran od triflurometil i difluorometil.
[0184] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je C1-6alkoksi izabran od metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i terc-butoksi.
[0185] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je C1-6alkoksi izabran od metoksi i etoksi.
[0186] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je halo-C1-6alkoksi, pri čemu C1-6alkoksi je izabran od sledećih: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i terc-butoksi delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više halogena izabranih od bromo, hloro, fluoro, i jodo tamo gde je dozvoljeno prema dostupnim valencama.
[0187] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je difluorometoksi.
[0188] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I) pri čemu R8je amino.
[0189] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je C1-6alkil-amino pri čemu C1-6alkil je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil.
[0190] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je metilamino.
[0191] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je (C1-6alkil)2-amino pri čemu C1-6alkil je nezavisno izabran od metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, i terc-butil.
[0192] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je dimetilamino.
[0193] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je C3-10cikloalkil izabran od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheksil.
[0194] Sledeći aspekt obuhvata jedinjenje formule (I), pri čemu Rs je ciklopropil.
2
[0195] Jedan aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje izabrano od formule (Ia), formule (Ib), formule (Id), formule (Ie), formule (If), formule (Ig), formule (Ih), formule (Ii), formule (Ij), formule (Ik), formule (II), formule (Im), formule (In), formule (Io), formule (Ip), formule (Iq), formule (Is), formule (It), formule (Iu), formule (Iv), formule (Iw), formule (Ix), formule (Iy), formule (Iz), formule (Iaa), formule (Ibb), formule (Icc), formule (Idd), formule (Iee), formule (Iff), formule (Igg), formule (Ihh), formule (Iii), formule (Ijj), formule (Ikk), formule (Ill), formule (Imm), formule (Inn), formule (Ioo), formule (Ipp), formule (Iqq), formule (Irr), formule (Iss), formule (Itt), formule (Iuu), formule (Iww), formule (Ixx), formule (Iyy), formule (Izz), formule (Iaaa), formule (Ibbb), formule (Iccc), formule (Iddd), formule (Ieee), formule (Ifff), formule (Iggg), ili formule (Ihhh):
�
ili njegov oblik.
[0196] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje izabrano od formule (Ie), formule (Ii), formule (Ik), formule (Ip), formule (Iq), formule (It), formule (Iu), formule (Ix), formule (Iz), formule (Ibb), formule (Icc), ili formule (Idd):
ili njegov oblik.
[0197] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje izabrano od formule (Ia1), formule (Ib1), formule (Id1), formule (Ie1), formule (If1), formule (Ig1), formule (Ih1), formule (Ii1), formule (I1j), formule (Ik1), formule (Il1), formule (Im1), formule (In1), formule (Io1), formule (Ip1), formule (Iq1), formule (Is1), formule (It1), formule (Iu1), formule (Iv1), formule (Iw1), formule (Ix1), formule (Iy1), formule (Iz1), formule (Iaa1), formule (Ibb1), formule (Icc1), formule (Idd1), formule (Iee1), formule (Iff1), formule (Igg1), formule (Ihh1), formule (Iii1), formule (Ijj1), formule (Ikk1), formule (Ill1), formule (Imm1), formule (Inn1), formule (Ioo1), formule (Ipp1), formule (Iqq1), formule (Irr1), formule (Iss1), formule (Itt1), formule (Iuu1), formule (Iww1), formule (Ixx1), formule (Iyy1), formule (Izz1), formule (Iaaa1), formule (Ibbb1), formule (Iccc1), formule (Iddd1), formule (Ieee1), formule (Ifff1), formule (Iggg1), ili formule (Ihhh1):
2
�
�
�
ili njegov oblik.
[0198] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje izabrano od formule (Ie1), formule (Ii1), formule (Ik1), formule (Ip1), formule (Iq1), formule (It1), formule (Iu1), formule (Ix1), form
2
ili njegov oblik.
[0199] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ie1):
ili njegov oblik.
[0200] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ii 1):
ili njegov oblik.
[0201] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ik1):
ili njegov oblik.
[0202] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ip 1):
ili njegov oblik.
[0203] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Iq 1):
ili njegov oblik.
[0204] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (It1):
ili njegov oblik.
[0205] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Is1):
1
ili njegov oblik.
[0206] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ix1):
ili njegov oblik.
[0207] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Iz1):
ili njegov oblik.
[0208] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Ibb 1):
ili njegov oblik.
[0209] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Icc1):
2
ili njegov oblik.
[0210] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) obuhvata jedinjenje formule (Idd1):
ili njegov oblik.
[0211] Aspekt jedinjenja formule (I) ili njegov oblik obuhvata jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
�
�
�
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
[0212] Aspekt jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika (pri čemu broj jedinjenja (#<1>) označava da je izolovan oblik soli) obuhvata jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
4
Jedinjenje Naziv
12<1>2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
4
4 Jedinjenje Naziv
40<1>2-[6-metoksi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-
4
4
Jedinjenje Naziv
85 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
1
Jedinjenje Naziv
99 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
2
Jedinjenje Naziv
127<1>5-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
4
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
[0213] Sledeći aspekt jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika je so jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
Jedinjenje Naziv
29 2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid
1
2
4
pri čemu oblik jedinjenja soli je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
[0214] Aspekt predmtnog opisa uključuje jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njihovog oblika za upotrebu u lečenju ili poboljšanju HD kod subjekta kome je to potrebno, koje sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika na subjekta.
[0215] Sledeći aspekt ovog opisa uključuje so jedinjenja grupe jedinjenja ili njihovog oblika za upotrebu u lečenju ili poboljšanju HD kod subjekta kome je to potrebno, koji sadrži primenu efikasne količine soli jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika na subjekta.
HEMIJSKE DEFINICIJE
[0216] Hemijski termini korišćeni iznad i u celom opisu ovde, osim ako nisu drugačije definisani, stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da imaju sledeća naznačena značenja.
[0217] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkil" se generalno odnosi na zasićene ugljovodonične radikale koji imaju od jednog do osam atoma ugljenika u konfiguraciji ravnog ili razgranatog lanca, uključujući, ali ne ograničavajući se na, metil, etil, n-propil (koji se takođe označava kao propil ili propanil), izopropil, n-butil (koji se takođe označava kao butil ili butanil), izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil (koji se takođe označava kao pentil ili pentanil), n-heksil (koji se takođe označava kao heksil ili heksanil) i slično. U određenim aspektima, C1-6alkil uključuje, ali nije ograničen na C1-4alkil i slično. C1-6alkil radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0218] Kako se ovde koristi, termin "C2-8alkenil" se generalno odnosi na delimično nezasićene ugljovodonične radikale koji imaju od dva do osam atoma ugljenika u konfiguraciji ravnog ili razgranatog lanca i jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, uključujući, ali ne ograničavajući se na, etenil (koji se takođe označava kao vinil), alil, propenil i slično. U određenim aspektima, C2-8alkenil uključuje, ali nije ograničen na, C2-6alkenil, C2-4alkenil i slično. C2-8alkenil radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0219] Kako se ovde koristi, termin "C2-8alkinil" se generalno odnosi na delimično nezasićene ugljovodonične radikale koji imaju od dva do osam atoma ugljenika u konfiguraciji ravnog ili razgranatog lanca i jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik, uključujući, ali bez ograničenja, etinil, propinil, butinil i slično. U određenim aspektima, C2-8alkinil uključuje, ali nije ograničen na, C2-6alkinil, C2-4alkinil i slično. C2-8alkinil radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0220] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkoksi" se generalno odnosi na zasićene ugljovodonične radikale koji imaju od jednog do osam atoma ugljenika u konfiguraciji ravnog ili razgranatog lanca formule: -O-C1-6alkil, uključujući, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, nheksoksi i slično. U određenim aspektima, C1-6alkoksi uključuje, ali nije ograničen na C1-
4alkoksi i slično. C1-6alkoksi radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0221] Kako se ovde koristi, termin "C3-10cikloalkil" se generalno odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični radikal, uključujući, ali ne ograničavajući se na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, 1H-indanil, indenil, tetrahidro-naftalenil i slično. U određenim aspektima, C3-10cikloalkil uključuje, ali nije ograničen na C3-8cikloalkil, C5-
8cikloalkil, C3-10cikloalkil i slično. C3-10cikloalkil radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0222] Kako se ovde koristi, termin "aril" se generalno odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični radikal prstenaste strukture atoma ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, antracenil, fluorenil, azulenil, fenantrenil i slično. Aril radikal je izborno supstituisan sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisane gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0223] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" se generalno odnosi na monociklični, biciklični ili policiklični radikal prstenaste strukture atoma ugljenika u kome su jedan ili više članova prstena atoma ugljenika zamenjeni, gde je to dozvoljeno strukturnom stabilnošću, sa jednim ili više heteroatoma, kao što je kao O, S ili N atom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, 1,3-tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, indolil, indazolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil, 1,3-benzotiazolil, 1,3-benzoksazolil, purinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, 1,3-diazinil, 1,2-diazinil, 1,2-diazolil, 1,4-diazanaftalenil, akridinil, furo[3,2-b]piridinil, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 6H-tieno[2,3-b]pirolil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, 1H-pirolo[2,3-c]piridinil, 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, pirolo[1,2-b]piridazinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil i slično. Heteroaril radikal je izborno supstituisan na članu prstena atoma ugljenika ili azota sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisani gde je to dozvoljeno dostupnim valencama.
[0224] U određenim aspektima, nomenklatura za heteroaril radikal može da se razlikuje, kao na primer u neograničavajućim primerima gde furanil takođe može biti označen kao furil, tienil takođe može biti označen kao tiofenilom, piridinil takođe može biti označen kao piridil, benzotienil može takođe biti označen kao benzotiofenil i 1,3-benzoksazolil takođe može biti označen kao 1,3-benzooksazolil.
[0225] U nekim drugim aspektima, termin za heteroaril radikal može takođe uključivati druge regioizomere, kao što su neograničavajući primeri gde termin pirolil takođe može uključivati 2H-pirolil, 3H-pirolil i slično, termin pirazolil može takođe uključivati 1H-pirazolil i slično, termin imidazolil može takođe uključivati 1H-imidazolil i slično, termin triazolil takođe može uključivati 1H-1,2,3-triazolil i slično, termin oksadiazolil može takođe uključivati 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil i slično, termin tetrazolil takođe može uključivati 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil i slično, termin indolil takođe može uključivati 1H-indolil i slično, termin indazolil može takođe uključivati 1H-indazolil, 2H-indazolil i slično, termin benzoimidazolil može takođe uključivati 1H-benzoimidazolil i termin purinil takođe može uključivati 9H-purinil i slično.
[0226] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil" se generalno odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični, biciklični ili policiklični radikal prstenaste strukture atoma ugljenika u kome su jedan ili više članova prstena atoma ugljenika zamenjeni, gde je to dozvoljeno strukturnom stabilnošću, sa heteroatomom, kao što je O, S ili N atom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oksiranil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, triazolinil, triazolidinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tetrazolinil, tetrazolidinil, piranil, dihidro-2H-piranil, tiopiranil, 1,3-dioksanil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-diazepanil, 1,3-benzodioksolil, 1,4-benzodioksanil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(1H)-il, (3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(1H)-il, (3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(1H)-il, heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(2H)-il, (3aS,6aS)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(2H)-il, (3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4-b]pirol-(2H)-il, heksahidropirolo[3,4-c]pirol-(1H)-il, (3aR,6aS)-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-(1H)-il, (3aR,6aR)-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-(1H)-il, oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridinil, oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, (4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, (4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridinil, heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (7R,8aS)-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aS)-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, (8aR)-oktahidropirolo[1,2-a]pirazin-(1H)-il, heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-(2H)-on, oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksil, (1R,5S)-3-azabiciklo[3.1.0]heksil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktil, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktil, 8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-enil, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-enil, 9-azabiciklo[3.3.1]nonil, (1R,5S)-9-azabiciklo[3.3.1]nonil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, (1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktil, (1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktil, 1,4-diazabiciklo[3.2.2]nonil, azaspiro[3.3]heptil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptil, 2,7-diazaspiro[3.5]nonil, 5,8-diazaspiro[3.5]nonil, 2,7-diazaspiro[4.4]nonil, 6,9-diazaspiro[4.5]decil i slično Heterociklil radikal je izborno supstituisan na članu prstena atoma ugljenika ili azota sa vrstama supstituenta kao što su ovde opisani gde je to dozvoljeno dostupnim valencama.
[0227] U određenim aspektima, nomenklatura za heterociklil radikal može da se razlikuje, kao na primer u neograničavajućim primerima gde 1,3-benzodioksolil takođe može biti označen kao benzo[d][1,3]dioksolil i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil takođe može biti označen kao 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksinil.
1
[0228] Kako se ovde koristi, termin "deutero-C1-4alkil," odnosi se na radikal formule: -C1-4alkildeutero, pri čemu C1-4alkil je delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više atoma deuterijuma gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0229] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkoksi-C1-6alkil" se odnosi na radikal formule: -C1-
6alkil-O-C1-6alkil.
[0230] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkil-amino" se odnosi na radikal formule: -NH-C1-
6alkil.
[0231] Kako se ovde koristi, termin "(C1-6alkil)2-amino" se odnosi na radikal formule: -N(C1-
6alkil)2.
[0232] Kako se ovde koristi, termin "C1-6alkil-tio" se odnosi na radikal formule: -S-C1-6alkil.
[0233] Kako se ovde koristi, termin "amino-C1-6alkil" se odnosi na radikal formule: -C1-6alkil-NH2.
[0234] Kako se ovde koristi, termin "halo" ili "halogen" se generalno odnosi na radikal atoma halogena, uključujući fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0235] Kako se ovde koristi, termin "halo-C1-6alkoksi" se odnosi na radikal formule: -O-C1-
6alkil-halo, pri čemu C1-6alkil je delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0236] Kako se ovde koristi, termin "halo-C1-6alkil" se odnosi na radikal formule: -C1-6alkilhalo, pri čemu C1-6alkil je delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0237] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" se odnosi na radikal formule: -OH.
[0238] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi-C1-6alkil" se odnosi na radikal formule: -C1-6alkil-OH, pri čemu C1-6alkil je delimično ili potpuno supstituisan sa jednim ili više hidroksi radikala gde to dozvoljavaju dostupne valence.
[0239] Kako se ovde koristi, termin "supstituent" označava pozicione promenljive na atomima molekula jezgra koje su supstituisane na određenoj poziciji atoma, zamenjujući jedan ili više vodonika na naznačenom atomu, pod uslovom da nije prekoračena normalna valenca naznačenog atoma, i da zamena rezultira stabilnim jedinjenjem. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja. Stručnjak iz date oblasti tehnike treba da primeti da se za svaki ugljenik, kao i heteroatom sa valencama koje izgledaju kao nezadovoljene kao što je ovde opisano ili prikazano, pretpostavlja da imaju dovoljan broj atoma vodonika da zadovolje opisane ili prikazane valence. U određenim slučajevima jedan ili više supstituenata koji imaju dvostruku vezu (npr. "okso" ili "=O") kao tačku vezivanja mogu biti opisani, prikazani ili navedeni ovde u okviru grupe supstituenata, pri
2
čemu struktura može pokazati samo jednostruku vezu kao tačka vezivanja za jezgro strukture Formule (I). Stručnjak iz date oblasti tehnike bi razumeo da, dok je prikazana samo jednostruka veza, dvostruka veza je namenjena za te supstituente.
[0240] Kako se ovde koristi, termin "i slično", u vezi sa definicijama hemijskih termina datim ovde, znači da varijacije u hemijskim strukturama koje bi stručnjak u ovoj oblasti mogao da očekuje obuhvataju, bez ograničenja, izomere (uključujući lančane, granajuće ili pozicione strukturne izomere), hidrataciju sistema prstenova (uključujući zasićenje ili delimičnu nezasićenost monocikličnih, bicikličnih ili policikličnih struktura prstena) i sve druge varijacije tamo gde to dozvoljavaju dostupne valence koje rezultiraju stabilnim jedinjenjem.
[0241] Za potrebe ovog opisa, gde jedna ili više supstituentskih promenljivih za jedinjenje formule (I) ili njegov oblik obuhvataju funkcionalne grupe ugrađene u jedinjenje formule (I), pri čemu svaka funkcionalna grupa koja se pojavljuje na bilo kojoj lokaciji unutar otkrivenog jedinjenja može biti nezavisno izabrana, i po potrebi, nezavisno i/ili izborno supstituisana.
[0242] Kako se ovde koristi, termini „nezavisno izabrani“ ili „svaki izabran“ odnose se na funkcionalne promenljive u spisku supstituenata koje se mogu pojaviti više puta u strukturi Formule (I), pri čemu je obrazac supstitucije pri svakom pojavljivanju nezavisan od obrasca u bilo kom drugom slučaju. Dalje, podrazumeva se da upotreba promenljive generičkog supstituenta na bilo kojoj formuli ili strukturi za jedinjenje opisano ovde uključuje zamenu generičkog supstituenta sa supstituentima vrste koji su uključeni u određeni rod, npr., aril može biti zamenjen fenilom ili naftalenilom i slično, i da dobijeno jedinjenje treba da bude uključeno u opseg ovde opisanih jedinjenja.
[0243] Kako se ovde koriste, termini "svaka instanca" ili "u svakom slučaju, kada su prisutni", kada se koriste ispred izraza kao što je "... C3-14cikloalkil, C3-14cikloalkil-C1-4alkil, aril, aril-C1-
4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterociklil i heterociklil-C1-4alkil", imaju za cilj da se odnose na C3-14cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklil prstenaste sisteme kada je svaki prisutan ili pojedinačan ili kao supstituent.
[0244] Kako se ovde koristi, termin "izborno supstituisan" označava izbornu supstituciju sa specificiranim supstituentskim promenljivama, grupama, radikalima ili delovima.
OBLICI JEDINJENJA
[0245] Kako se ovde koristi, termin "oblik" označava jedinjenje Formule (I) koje ima oblik izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika slobodne kiseline, slobodne baze, soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, dijastereomera, stereoizomera i tautomera.
[0246] U određenim aspektima koji su ovde opisani, oblik jedinjenja Formule (I) je slobodna kiselina, slobodna baza ili njena so.
[0247] U određenim aspektima opisanim ovde, oblik jedinjenja Formule (I) je njegova so.
[0248] U određenim aspektima opisanim ovde, oblik jedinjenja Formule (I) je njegov izotopolog.
[0249] U određenim aspektima opisanim ovde, oblik jedinjenja Formule (I) je njegov stereoizomer, racemat, enantiomer ili dijastereomer.
[0250] U određenim aspektima koji su ovde opisani, oblik jedinjenja Formule (I) je njegov tautomer.
[0251] U određenim aspektima opisanim ovde, oblik jedinjenja Formule (I) je farmaceutski prihvatljiv oblik.
[0252] U određenim aspektima opisanim ovde, jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik je izolovan za upotrebu.
[0253] Kako se ovde koristi, termin "izolovan" označava fizičko stanje jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika nakon izolovanja i/ili prečišćavanja iz sintetičkog postupka (npr. iz reakcione smeše) ili prirodnog izvora ili njihove kombinacije u skladu sa postupkom izolacije ili prečišćavanja ili postupcima koji su ovde opisani ili koji su dobro poznati stručnjaku (npr. hromatografija, rekristalizacija i slično) u dovoljnoj čistoći da se karakterišu standardnim analitičkim tehnikama opisanim ovde ili dobro poznatim stručnjaku.
[0254] Kako se ovde koristi, termin "zaštićen" znači da je funkcionalna grupa u jedinjenju Formule (I) ili njegovom obliku u obliku modifikovanom da spreči neželjene sporedne reakcije na zaštićenom mestu kada je jedinjenje podvrgnuto reakciji. Odgovarajuće zaštitne grupe prepoznaće stručnjak iz date oblasti tehnike, kao i pozivanjem na standardne udžbenike kao što je npr. T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Takve funkcionalne grupe uključuju hidroksi, fenol, amino i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi ili fenol uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (npr. t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil, supstituisani benzil, metil, metoksimetanol i slično. Pogodne zaštitne grupe za amino, amidino i guanidino uključuju tbutoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu uključuju alkil, aril ili arilalkil estre. U određenim slučajevima, zaštitna grupa može takođe biti polimerna smola, kao što je Wang smola ili 2-hlorotritil-hloridna smola. Zaštitne grupe se mogu dodati ili ukloniti u skladu sa standardnim tehnikama, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti i kao što je ovde opisano. Stručnjacima će takođe biti jasno, iako takvi zaštićeni derivati jedinjenja opisani ovde možda nemaju farmakološku aktivnost kao takvu, oni se mogu
4
primenjivati na subjekta i nakon toga metabolisati u telu da formiraju ovde opisana jedinjenja koja su farmakološki aktivna. Stoga se takvi derivati mogu opisati kao "prolekovi".
[0255] Kako se ovde koristi, termin "prolek" označava oblik trenutnog jedinjenja (npr., prekursor leka) koji se transformiše in vivo da bi se dobilo aktivno jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik. Transformacija se može desiti različitim mehanizmima (npr., metaboličkim i/ili nemetaboličkim hemijskim procesima), kao što je, na primer, hidroliza i/ili metabolizam u krvi, jetri i/ili drugim organima i tkivima. Rasprava o upotrebi prolekova je obezbeđena od strane T. Higuchi i W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
[0256] U jednom primeru, kada jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može sadržati estar formiran zamenom atoma vodonika kiselinske grupe funkcionalnom grupom kao što je alkil i slično. U drugom primeru, kada jedinjenje formule (I) ili njegov oblik sadrži hidroksilnu funkcionalnu grupu, oblik proleka se može pripremiti zamenom atoma vodonika hidroksila sa drugom funkcionalnom grupom kao što je alkil, alkilkarbonil ili fosfonatni estar i slično. U drugom primeru, kada jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik sadrži funkcionalnu grupu amina, oblik proleka se može pripremiti zamenom jednog ili više atoma vodonika amina funkcionalnom grupom kao što je alkil ili supstituisani karbonil. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja Formule (I) ili njihovog oblika uključuju ona jedinjenja supstituisana sa jednom ili više od sledećih grupa: estri karboksilne kiseline, sulfonatni estri, estri aminokiselina, estri fosfonata i mono-, di- ili trifosfatni estri ili alkil supstituenti, gde je prikladno. Kao što je ovde opisano, osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti razume da jedan ili više takvih supstituenata mogu da se koriste za obezbeđivanje jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika kao proleka.
[0257] Jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana mogu postojati u nerastvorenim, kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično, a opis ovde ima za cilj da obuhvati i solvatirane i nesolvatirane oblike.
[0258] Kako se ovde koristi, termin "solvat" označava fizičku povezanost jedinjenja opisanog ovde sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička povezanost uključuje različite stepene jonske i kovalentne veze, uključujući vodoničnu vezu. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Kako se ovde koristi, "solvat" obuhvata kako rastvorenu fazu tako i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata uključuju etanolate, metanolate i slično.
[0259] Kako se ovde koristi, termin "hidrat" označava solvat u kome je molekul rastvarača voda.
[0260] Jedinjenja Formule (I) mogu da formiraju soli, za koje je predviđeno da budu uključene u obim ovog opisa. Podrazumeva se da pozivanje na jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik ovde uključuje upućivanje na njegove oblike soli, osim ako nije drugačije naznačeno. Termin "so(li)", kako se ovde koristi, označava kisele soli formirane sa neorganskim i/ili organskim kiselinama, kao i bazne soli formirane sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kada jedinjenje formule (I) ili njegov oblik sadrži i bazni deo, kao što je, bez ograničenja, aminski deo, i kiseli deo, kao što je, ali ne ograničavajući se na karboksilnu kiselinu, cviterjoni („unutrašnji soli") mogu se formirati i uključene su u termin "so(li)" kako se ovde koristi.
[0261] Termin „farmaceutski prihvatljiva(e) so(li)“, kako se ovde koristi, označava one soli jedinjenja opisanih ovde koje su bezbedne i efikasne (tj., netoksične, fiziološki prihvatljive) za upotrebu kod sisara i koji poseduju biološku aktivnost, iako su druge soli takođe korisne. Soli jedinjenja Formule (I) mogu se formirati, na primer, reakcijom jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se so taloži ili u vodenom medijumu nakon čega sledi liofilizacija.
[0262] Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju jednu ili više soli kiselih ili baznih grupa prisutnih u ovde opisanim jedinjenjima. Posebni aspekti kiselih adicionih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat, askorbat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, butirat, hlorid, citrat, kamforat, kamforsulfonat, etansulfonat, format, fumarat, gentisinat, glukonat, glukaronat, glutamat, jodid, izonikotinat, laktat, maleat, metansulfonat, naftalensulfonat, nitrat, oksalat, pamoat, pantotenat, fosfat, propionat, saharat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, toluensulfonat (takođe poznat kao tozilat), trifluoroacetatne soli i slično. Određeni posebni aspekti kiselih adicionih soli uključuju hlorid, bromid ili dihlorid.
[0263] Pored toga, o kiselinama koje se generalno smatraju pogodnim za formiranje farmaceutski korisnih soli iz baznih farmaceutskih jedinjenja razmatraju se, na primer, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection i Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; i u The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. na njihovoj veb stranici).
[0264] Pogodne bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka.
[0265] Sve takve kisele soli i bazne soli treba da budu uključene u opseg farmaceutski prihvatljivih soli kao što su ovde opisane. Pored toga, sve takve kisele i bazne soli se smatraju ekvivalentnim slobodnim oblicima odgovarajućih jedinjenja za potrebe ovog opisa.
[0266] Jedinjenja formule (I) i njihovi oblici mogu dalje postojati u tautomernom obliku. Svi takvi tautomerni oblici se razmatraju i namera je da budu uključeni u obim jedinjenja Formule (I) ili njihovog oblika kao što je ovde opisano.
[0267] Jedinjenja Formule (I) ili njihov oblik mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i stoga postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da ovaj opis obuhvati sve stereoizomerne oblike jedinjenja Formule (I) kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše.
[0268] Ovde opisana jedinjenja mogu uključivati jedan ili više hiralnih centara, i kao takva mogu postojati kao racemske smeše (R/S) ili kao suštinski čisti enantiomeri i dijastereomeri. Jedinjenja mogu postojati i kao suštinski čista (R) ili (S) enantiomeri (kada je prisutan jedan hiralni centar). U jednom posebnom aspektu, ovde opisana jedinjenja su (S) izomeri i mogu postojati kao enantiomerno čiste kompozicije koje suštinski sadrže samo (S) izomer. U drugom posebnom aspektu, ovde opisana jedinjenja su (R) izomeri i mogu postojati kao enantiomerno čiste kompozicije koje suštinski sadrže samo (R) izomer. Kao što će stručnjak u ovoj oblasti prepoznati, kada je prisutno više od jednog hiralnog centra, ovde opisana jedinjenja mogu takođe postojati kao (R,R), (R,S), (S,R) ili (S,S) izomer, kako je definisano IUPAC Nomenclature Recommendations.
[0269] Kako se ovde koristi, termin "suštinski čist" se odnosi na jedinjenja koja se uglavnom sastoje od jednog izomera u količini većoj ili jednakoj 90%, u količini većoj ili jednakoj 92%, u količini većoj ili jednakoj 95 %, u količini većoj ili jednakoj 98%, u količini većoj ili jednakoj 99%, ili u količini jednakoj 100% pojedinačnog izomera.
[0270] U jednom aspektu opisa, jedinjenje formule (I) ili njegov oblik je suštinski čist (S) enantiomerni oblik prisutan u količini većoj ili jednakoj 90%, u količini većoj ili jednakoj 92%, u količini većoj ili jednakoj 95%, u količini većoj ili jednakoj 98%, u količini većoj ili jednakoj 99%, ili u količini jednakoj 100%.
[0271] U jednom aspektu opisa, jedinjenje formule (I) ili njegov oblik je suštinski čist (R) enantiomerni oblik prisutan u količini većoj ili jednakoj 90%, u količini većoj ili jednakoj 92%, u količini većoj ili jednakoj 95%, u količini većoj ili jednakoj 98%, u količini većoj ili jednakoj 99%, ili u količini jednakoj 100%.
[0272] Kako se ovde koristi, "racemat" je svaka smeša izometrijskih oblika koji nisu "enantiomerno čisti", uključujući smeše kao što su, bez ograničenja, u odnosu od oko 50/50, oko 60/40, oko 70/30, ili oko 80/20.
[0273] Pored toga, ovaj opis obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje formule (I) ili njegov oblik sadrži dvostruku vezu ili fuzionisani prsten, i cis- i transforme, kao i smeše, su obuhvaćeni obimom opisa. Dijastereomerne smeše se mogu razdvojiti u njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika postupcima koji su dobro poznati stručnjacima, kao što je, na primer, hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se mogu razdvojiti upotrebom hiralne HPLC kolone ili drugim hromatografskim postupcima poznatim stručnjacima. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralna pomoćna supstanca kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiseli hlorid), odvajajući dijastereomere i pretvarajući (npr., hidrolizujući) pojedinačne dijastereomere u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka od jedinjenja Formule (I) mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog opisa.
[0274] Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) ovih jedinjenja (uključujući soli, solvate, estre i prolekove jedinjenja, kao i soli, solvate i estre prolekova), kao što su oni koji mogu postojati zbog asimetričnih ugljenika na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu postojati čak i u odsustvu asimetričnih ugljenika), rotamerni oblici, atropizomeri i dijastereomerni oblici, razmatrani su u okviru ovog opisa, kao i pozicioni izomeri (kao što su, na primer, 4-piridil i 3-piridil). Pojedinačni stereoizomeri ovde opisanih jedinjenja mogu, na primer, biti u suštini bez drugih izomera, ili mogu biti prisutni u racemskoj smeši, kao što je opisano gore.
[0275] Upotreba termina "so", "solvat", "estar", "prolek" i slično, ima za cilj da se podjednako primeni na so, solvat, estar i prolek enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, pozicionih izomera, racemata ili izotopologa ovih jedinjenja.
[0276] Termin "izotopolog" se odnosi na izotopski obogaćena jedinjenja koja su ovde opisana koja su identična onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja obično se nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u ovde opisana jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao npr.<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<35>Cl i<36>Cl, respektivno, od kojih je svaki takođe u okviru ovog opisa.
[0277] Određena izotopski obogaćena jedinjenja koja su ovde opisana (npr., ona označena sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima raspodele jedinjenja i/ili supstrata u tkivu. Tricijum (tj.<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) izotopi su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije. Dalje, zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može pružiti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće stabilnosti metabolizma (npr., povećani in vivo poluživot ili smanjeni zahtevi za dozom) i stoga mogu biti poželjniji u nekim okolnostima.
[0278] Polimorfni kristalni i amorfni oblici jedinjenja Formule (I) i soli, solvata, hidrata, estara i prolekova jedinjenja Formule (I) su dalje uključeni u ovaj opis.
UPOTREBe JEDINJENJA
[0279] Aspekt predmetnog opisa se odnosi na jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegov oblik za upotrebu u lečenju ili poboljšanju HD kod subjekta kome je to potrebno, koje sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika na subjekta.
[0280] Aspekt predmetnog opisa odnosi se na jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegov oblik za upotrebu u kombinovanoj terapiji da bi se obezbedila aditivna ili sinergistička aktivnost, čime se omogućava razvoj kombinovanog proizvoda za lečenje ili poboljšanje HD.
[0281] Pored monoterapeutske upotrebe, ova jedinjenja su korisna u kombinovanoj terapiji sa predmetnim standardnim agensima, koji imaju aditivnu ili sinergističku aktivnost sa jednim ili više poznatih agenasa.
[0282] Kombinovana terapija koja sadrži jedinjenja koja su ovde opisana u kombinaciji sa jednim ili više poznatih lekova može se koristiti za lečenje HD bez obzira da li HD reaguje na poznati lek.
[0283] Određeni aspekti predmetnog opisa obuhvataju jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegov oblik za upotrebu u kombinovanoj terapiji za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, uključujući primenu efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika i efikasne količine jednog ili više agenasa.
[0284] U jednom aspektu jedinjenja za upotrebu ili postupka koji je ovde dat, jedinjenja ili njihov oblik za upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa mogu se primenjivati na subjekta ili biti u kontaktu sa subjektom ili ćelijom (ćelijama) pacijenta pre, istovremeno sa ili posle primene na subjekta ili pacijenta ili kontakta ćelije sa dodatnim agensom (agensima). Jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegovog oblika i dodatni agens(i) mogu biti za upotrebu u primeni na subjekta ili u kontaktu sa ćelijom u jednoj kompoziciji ili različitim kompozicijama. U specifičnom aspektu, jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njihovog oblika je za upotrebu u kombinaciji sa genskom terapijom za inhibiranje HTT ekspresije (upotrebom, npr., vektora za oslobađanje virusa) ili primenu drugog inhibitora HTT malog molekula. U drugom specifičnom aspektu, jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegovog oblika je za upotrebu u kombinaciji sa zamenom ćelija upotrebom diferenciranih ne-mutantnih HTT matičnih ćelija. U drugom specifičnom aspektu, jedinjenje iz grupe jedinjenja ili njegovog oblika je za upotrebu u kombinaciji sa zamenom ćelija upotrebom diferenciranih HTT matičnih ćelija.
[0285] U jednom aspektu, ovde je dato jedinjenje grupe jedinjenja ili njegov oblik za upotrebu u kombinaciji sa suportivnim terapijama standarda nege, uključujući palijativnu negu.
[0286] Aspekt predmetnog opisa uključuje upotrebu jedinjenja iz grupe jedinjenja ili njegovog oblika u pripremi kompleta koji sadrži jedinjenje ili njegov oblik i uputstva za primenu efikasne količine jedinjenja ili njegovog oblika i efikasne količine jednog ili više agenasa u kombinovanoj terapiji za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno.
[0287] Shodno tome, ovaj opis se odnosi na jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik za upotrebu u lečenju ili poboljšanju HD. U skladu sa upotrebom ovog opisa, identifikovana su jedinjenja koja su korisna u selektivnom tretmanu ili poboljšanju HD i data je upotreba ovih jedinjenja za lečenje ili poboljšanje HD.
[0288] Sledeći aspekt upotrebe ovog opisa odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika u proizvodnji leka za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, uključujući primenu efikasne količine leka na subjekta.
[0289] Sledeći aspekt upotrebe predmetnog opisa odnosi se na upotrebu jedinjenja iz grupe jedinjenja ili njegovog oblika u pripremi kompleta koji sadrži jedinjenje ili njegov oblik i uputstva za primenu jedinjenja za lečenje ili poboljšanje HD u subjektu kome je to potrebno.
[0290] U jednom pogledu, za svaki od takvih aspekata, predmet je naivan tretman. U sledećem pogledu, za svaki od takvih aspekata, subjekt nije naivan na tretman.
[0291] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" se odnosi na: (i) sprečavanje pojave bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest, poremećaj i/ili stanje, ali još uvek nije dijagnostikovan da ima bolest, poremećaj i/ili stanje; (ii) inhibiranje bolesti, poremećaja ili stanja, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (iii) ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja, tj., izazivajući regresiju bolesti, poremećaja i/ili stanja.
[0292] Kako se ovde koristi, termin "subjekat" se odnosi na životinju ili bilo koji živi organizam koji ima osećaj i moć voljnog kretanja, i koji zahteva kiseonik i organsku hranu. Neograničavajući primeri uključuju pripadnike vrsta ljudi, primata, konja, svinja, goveda, miša, pacova, pasa i mačaka. U određenim aspektima, subjekat je sisar ili životinja toplokrvni kičmenjak. U drugim aspektima, subjekat je čovek. Kako se ovde koristi, termin "pacijent" može da se koristi naizmenično sa "subjekat" i "čovek".
[0293] Kako se ovde koristi, termini "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" označavaju količinu jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika, kompozicije ili leka koji postiže ciljnu koncentraciju u plazmi koja je efikasna u lečenju ili poboljšanju HD kao što je opisano ovde i na taj način proizvodeći željeni terapeutski, meliorativni, inhibitorni ili preventivni efekat kod subjekta kome je to potrebno. U jednom aspektu, efikasna količina može biti količina potrebna za lečenje HD kod subjekta ili pacijenta, preciznije, kod čoveka.
[0294] U sledećem aspektu, odnosi koncentracije i biološkog efekta uočeni u pogledu jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika ukazuju na ciljnu koncentraciju u plazmi koja se kreće od približno 0.001 µg/mL do približno 50 µg/mL, od približno 0.01 µg/mL do približno 20 µg/mL, od približno 0.05 µg/mL do približno 10 µg/mL, ili od približno 0.1 µg/mL do približno 5 µg/mL. Da bi se postigle takve koncentracije u plazmi, ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju u dozama koje variraju, kao što je, na primer, bez ograničenja, od 0.1 ng do 10000 mg.
[0295] U jednom aspektu, doza koja se primenjuje da bi se postigla efikasna ciljna koncentracija u plazmi može se primeniti na osnovu faktora specifičnih za subjekta ili pacijenta, pri čemu doze koje se primenjuju na osnovu težine mogu biti u opsegu od oko 0.001 mg/kg/dan do oko 3500 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 3000 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 2500 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 2000 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 1500 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 1000 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 500 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 250 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 200 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 150 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 75 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 25 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan, ili oko 0.001 mg/kg/dan do oko 0.1 mg/kg/dan, ili od oko 0.01 mg/kg/dan do oko 3500 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 3000 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 2500 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 2000 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 1500 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 1000 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 500 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 250 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 200 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 150 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 75 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 25 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan, ili oko 0.01 mg/kg/dan do oko 0.1 mg/kg/dan, ili od oko 0.1 mg/kg/dan do oko 3500 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 3000 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 2500 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 2000 mg/kg/dan, ili oko 0.1
1
mg/kg/dan do oko 1500 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 1000 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 500 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 250 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 200 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 150 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 75 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 25 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 5 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 1 mg/kg/dan, ili oko 0.1 mg/kg/dan do oko 0.5 mg/kg/dan.
[0296] Efikasne količine za dati subjekt mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i prosuđivanja kliničara ili praktičara koji je vešt u ovoj oblasti u svetlu faktora koji se odnose na subjekat. Doziranje i primena mogu da se podese da obezbede dovoljne nivoe aktivnog(ih) agensa(agenasa) ili da održe željeni efekat. Faktori koji se mogu uzeti u obzir uključuju genetski skrining, ozbiljnost stanja bolesti, status progresije bolesti, opšte zdravlje subjekta, etničku pripadnost, starost, težinu, pol, ishranu, doba dana i učestalost primene, kombinaciju (kombinacije) lekova, reakcije osetljivosti, iskustvo sa drugim terapijama i tolerancija/odgovor na terapiju.
[0297] Doza koja se primenjuje da bi se postigla efikasna ciljna koncentracija u plazmi može se oralno primeniti jednom (jednom u periodu od približno 24 sata; tj. "q.d."), dva puta (jednom u periodu od približno 12 sati; tj., "b.i.d." ili "q.12h"), tri puta (jednom u periodu od približno 8 sati; tj. "t.i.d." ili "q.8h"), ili četiri puta (jednom u periodu od približno 6 sati; tj. "q.d.s.", "q.i.d." ili " q.6h") dnevno.
[0298] U određenim aspektima, doza koja se primenjuje da bi se postigla efikasna ciljna koncentracija u plazmi takođe se može primeniti u jednoj, podeljenoj ili kontinuiranoj dozi za pacijenta ili subjekta koji ima težinu u opsegu između oko 40 do oko 200 kg (koja doza može prilagoditi za pacijente ili subjekte iznad ili ispod ovog opsega, posebno za decu ispod 40 kg). Očekuje se da tipični odrasli subjekt ima srednju težinu u rasponu od oko 70 kg. Farmaceutske kompozicije dugog dejstva mogu se primenjivati svaka 2, 3 ili 4 dana, jednom nedeljno ili jednom u dve nedelje u zavisnosti od poluživota i brzine klirensa određene formulacije.
[0299] Jedinjenja i kompozicije opisane ovde mogu se primenjivati na subjekta putem bilo kog puta za isporuku leka koji je poznat u tehnici. Neograničavajući primeri uključuju oralni, okularni, rektalni, bukalni, topikalni, nazalni, sublingvalni, transdermalni, subkutani, intramuskularni, intravenski (bolus i infuzija), intracerebralni i plućni put primene.
[0300] U sledećem aspektu, primenjena doza se može podesiti na osnovu doznog oblika opisanog ovde formulisanog za isporuku na oko 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0,
2
10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ili 4000mg/dan.
[0301] Za bilo koje jedinjenje, efikasna količina se može inicijalno proceniti ili u testovima ćelijske kulture ili u relevantnim životinjskim modelima, kao što su životinjski model miša, zamorca, šimpanze, marmozeta ili tamarina. Relevantni životinjski modeli se takođe mogu koristiti za određivanje odgovarajućeg opsega koncentracije i načina primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i puteva primene kod ljudi. Terapijska efikasnost i toksičnost mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., ED50(doza terapeutski efikasna kod 50% populacije) i LD50(doza smrtonosna za 50% populacije). Odnos doze između terapijskih i toksičnih efekata je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos, LD50/ED50. U određenim aspektima, efikasna količina je takva da se postiže veliki terapeutski indeks. U daljim posebnim aspektima, doza je unutar opsega cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malo ili nimalo toksičnosti. Doziranje može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od primenjenog doznog oblika, osetljivosti pacijenta i načina primene.
[0302] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za modulaciju količine HTT (Huntingtin proteina), koji sadrže dovođenje u kontakt ljudske ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom. U specifičnom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za modulaciju količine HTT, koji sadrže dovođenje u kontakt humane ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom koji modulira ekspresiju HTT. Humana ćelija može biti u kontaktu sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom in vitro, ili in vivo, npr. u nehumanoj životinji ili u čoveku. U specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku sa HD. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili od čoveka sa HD, uzrokovana ponavljanjem CAG u Htt genu, što dovodi do gubitka HTT ekspresije i/ili funkcije. U sledećem aspektu, humana ćelija je od čoveka sa HD. U sledećem aspektu, humana ćelija je u čoveku sa HD. U jednom aspektu, jedinjenje je oblik jedinjenja formule (I).
[0303] U specifičnom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za pojačavanje inhibicije mutantnog HTT transkribovanog sa Htt gena, koji sadrži dovođenje u kontakt humane ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom. Humana ćelija može biti u kontaktu sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom in vitro, ili in vivo, npr. u nehumanoj životinji ili u čoveku. U specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku sa HD. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku sa HD, uzrokovana ponavljanjem CAG u Htt genu, što dovodi do gubitka divljeg tipa "normalne" HTT ekspresije i/ili funkcije. U sledećem aspektu, humana ćelija je od čoveka sa HD. U sledećem aspektu, humana ćelija je u čoveku sa HD. U jednom aspektu, jedinjenje je oblik jedinjenja formule (I).
[0304] U sledećem aspektu, ovde je obezbeđen postupak za modulaciju inhibicije mutantnog HTT transkribovanog sa Htt gena, koji sadrži primenu HD jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika na ne-humani životinjski model. U specifičnom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za modulaciju inhibicije mutantnog HTT transkribovanog sa Htt gena, koji sadrži primenu HD jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika na ne-humani životinjski model. U specifičnom aspektu, jedinjenje je oblik jedinjenja formule (I).
[0305] U sledećem aspektu, ovde je obezbeđen postupak za smanjenje količine mutantnog HTT, koji sadrži dovođenje u kontakt humane ćelije sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom. U specifičnom aspektu, ovde je dat postupak za smanjenje količine mutantnog HTT, koji sadrži dovođenje u kontakt humane ćelije sa jedinjenjem Formule (I) koje inhibira transkripciju mutanta. HTT (huntingtin iRNK) iz Htt gena. U sledećem specifičnom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za smanjenje količine HTT, koji sadrži dovođenje u kontakt humane ćelije sa jedinjenjem Formule (I) koje inhibira ekspresiju mutantnog HTT transkribovanog sa Htt gena. Humana ćelija može biti u kontaktu sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom in vitro, ili in vivo, npr. u nehumanoj životinji ili u čoveku. U specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili u čoveku sa HD. U sledećem specifičnom aspektu, humana ćelija je od ili od čoveka sa HD, uzrokovana ponavljanjem CAG u Htt genu, što dovodi do gubitka HTT ekspresije i/ili funkcije. U sledećem aspektu, humana ćelija je od čoveka sa HD. U sledećem aspektu, humana ćelija je u čoveku sa HD. U jednom aspektu, jedinjenje je oblik jedinjenja formule (I).
[0306] U određenim aspektima, lečenje ili poboljšanje HD sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom (pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim agensom) ima terapeutski efekat i/ili blagotvorno dejstvo. U specifičnom aspektu, tretman HD jedinjenjem Formule (I) ili njegovim oblikom (pojedinačno ili u kombinaciji sa dodatnim agensom) rezultira u jednom, dva ili više od sledećih efekata: (i) smanjuje ili ublažava ozbiljnost HD; (ii) odlaže početak HD; (iii) inhibira napredovanje HD; (iv) smanjuje hospitalizaciju subjekta; (v) smanjuje dužinu hospitalizacije subjekta; (vi) povećava preživljavanje subjekta; (vii) poboljšava kvalitet života subjekta; (viii) smanjuje broj simptoma povezanih sa HD; (ix) smanjuje ili ublažava težinu simptoma (jednog ili više) povezanih sa HD; (x) smanjuje trajanje simptoma povezanog sa HD;
4
(xi) sprečava ponavljanje simptoma povezanih sa HD; (xii) inhibira razvoj ili pojavu simptoma HD; i/ili (xiii) inhibira napredovanje simptoma povezanog sa HD.
METABOLITI
[0307] U obim predmetnog opisa je takođe uključena upotreba in vivo metaboličkih proizvoda ovde opisanih jedinjenja. Takvi proizvodi mogu biti rezultat, na primer, oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, esterifikacije i slično primenjenog jedinjenja, prvenstveno usled enzimskih procesa. Shodno tome, opis uključuje upotrebu jedinjenja proizvedenih postupkom koji obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja opisanog ovde sa tkivom sisara ili sisara tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da se dobije njegov metabolički proizvod.
[0308] Takvi proizvodi se obično identifikuju pripremanjem radioaktivno-obeleženog izotologa (npr.,<14>C ili<3>H) ovde opisanog jedinjenja, primenom radioaktivno-obeleženog jedinjenja u dozi koja se može detektovati (npr., veća od oko 0.5 mg/kg) na sisara kao što je pacov, miš, zamorac, pas, majmun ili čovek, omogućavajući dovoljno vremena da dođe do metabolizma (obično oko 30 sekundi do oko 30 sati) i identifikujući metaboličku konverziju proizvoda iz urina, žuči, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Proizvodi konverzije se lako izoluju pošto su „radioaktivno-obeleženi“ zbog toga što su izotopski obogaćeni (drugi se izoluju upotrebom antitela sposobnih da vežu epitope koji prežive u metabolitu). Strukture metabolita se određuju na konvencionalni način, npr., pomoću MS ili NMR analize. Generalno, analiza metabolita se može uraditi na isti način kao i konvencionalne studije metabolizma lekova koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Proizvodi konverzije, sve dok se ne nalaze na drugi način in vivo, su korisni u dijagnostičkim testovima za terapeutsko doziranje ovde opisanih jedinjenja čak i ako nemaju sopstvenu biološku aktivnost.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0309] Aspekti predmetnog opisa uključuju upotrebu jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika u farmaceutskoj kompoziciji za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno, uključujući primenu efikasne količine jedinjenja Formule (I) ili njihovog oblika u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0310] Aspekt predmetnog opisa uključuje upotrebu farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika u pripremi kompleta koji sadrži farmaceutsku kompoziciju jedinjenja Formule (I) ili njegovog oblika i uputstva za primenu jedinjenja za lečenje ili poboljšanje HD kod subjekta kome je to potrebno.
[0311] Kako se ovde koristi, termin "kompozicija" označava proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije navedenih sastojaka u određenim količinama.
[0312] Farmaceutska kompozicija može biti formulisana tako da se postigne fiziološki kompatibilan pH, u rasponu od oko pH 3 do oko pH 11. U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija je formulisana tako da se postigne pH od oko pH 3 do oko pH 7. U sledećim aspektima, farmaceutska kompozicija je formulisana da postigne pH od oko pH 5 do oko pH 8.
[0313] Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na ekscipijens za primenu farmaceutskog sredstva, kao što su jedinjenja koja su ovde opisana. Termin se odnosi na bilo koji farmaceutski ekscipijens koji se može primeniti bez nepotrebne toksičnosti. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu se delimično odrediti prema određenoj kompoziciji koja se primenjuje, kao i prema određenom načinu primene i/ili doznom obliku. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju nosače, rastvarače, stabilizatore, adjuvanse, razblaživače, itd. Shodno tome, postoji širok spektar pogodnih formulacija farmaceutskih kompozicija za trenutna jedinjenja koja su ovde opisana (videti, npr. Remington's Pharmaceutical Sciences).
[0314] Pogodni ekscipijensi mogu biti molekuli nosači koji uključuju velike, sporo metabolisane makromolekule kao što su proteini, polisaharidi, polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline, polimerne aminokiseline, kopolimeri aminokiselina i neaktivna antitela. Drugi primeri ekscipijenasa uključuju antioksidante kao što je askorbinska kiselina; helatirajuće agense kao što je EDTA; ugljene hidrate kao što su dekstrin, hidroksialkilceluloza, hidroksialkilmetilceluloza (npr., hidroksipropilmetilceluloza, takođe poznata kao HPMC), stearinska kiselina; tečnosti kao što su ulja, voda, fiziološki rastvor, glicerol i etanol; sredstva za vlaženje ili emulgovanje; pH puferske supstance; i slično. Lipozomi su takođe uključeni u definiciju farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0315] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti formulisane u bilo kom obliku pogodnom za ovde opisanu predviđenu upotrebu. Pogodne formulacije za oralnu primenu uključuju čvrste materije, tečne rastvore, emulzije i suspenzije, dok pogodne formulacije za inhalaciju za plućnu primenu uključuju tečnosti i prahove. Alternativne formulacije uključuju sirupe, kreme, masti, tablete i liofilizovane čvrste supstance koje se mogu rekonstituisati sa fiziološki kompatibilnim rastvaračem pre primene.
[0316] Kada su namenjene za oralnu upotrebu, na primer, mogu se pripremiti tablete, pastile, pastile, vodene ili uljane suspenzije, nevodeni rastvori, disperzibilni praškovi ili granule (uključujući mikronizovane čestice ili nanočestice), emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa uključujući zaslađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedilo ukusan preparat.
[0317] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi pogodni za upotrebu u kombinaciji sa tabletama uključuju, na primer, inertne razblaživače, kao što su celuloze, kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za raspadanje, kao što je natrijum kroskarmeloza, umreženi povidon, kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, kao što su povidon, skrob, želatin ili bagrem; i lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsuliranje da bi se odložilo raspadanje i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat pojedinačno ili sa voskom.
[0318] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer celulozom, laktozom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa ne-vodenim ili uljanim medijumom, kao što je glicerin, propilen glikol, polietilen glikol, ulje od kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0319] U sledećim aspektima, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao suspenzije koje sadrže jedinjenje Formule (I) ili njegov oblik u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa pogodnih za proizvodnju suspenzije. U sledećim aspektima, ovde opisani farmaceutski preparati mogu biti formulisani kao disperzibilni praškovi i granule pogodne za pripremu suspenzije dodavanjem jednog ili više ekscipijenasa.
[0320] Ekscipijensi pogodni za upotrebu u vezi sa suspenzijama obuhvataju suspendujuće agense, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakantova guma, guma bagrema, sredstva za dispergovanje ili vlaženje kao što je prirodni fosfatid (npr., lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr., polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholom (npr., heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom dobijenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida (npr., polioksietilen sorbitan monooleat); i sredstva za zgušnjavanje, kao što su karbomer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervansa kao što su sirćetna kiselina, metil i/ili n-propil p-hidroksi-benzoat; jedno ili više sredstava za bojenje; jedno ili više aroma; i jedan ili više zaslađivača kao što su saharoza ili saharin.
[0321] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu takođe biti u obliku emulzija ulje u vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili arahisovo ulje, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili mešavina ovih. Pogodni agensi za emulziju uključuju gume koje se javljaju u prirodi, kao što su guma bagrema i tragantova guma; fosfatidi koji se javljaju u prirodi, kao što su sojin lecitin, estri ili delimični estri dobijeni iz masnih kiselina; heksitol anhidridi, kao što je sorbitan monooleat; i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe da sadrže demulcent, konzervans, aromu ili sredstvo za bojenje.
[0322] Dodatno, ovde opisani farmaceutski preparati mogu biti u obliku sterilnog preparata za injekcije, kao što je sterilna vodena emulzija za injekcije ili uljana suspenzija. Takva emulzija ili suspenzija može biti formulisana u skladu sa poznatim stanjem tehnike koristeći ona pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje koja su gore pomenuta. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,2-propandiolu. Sterilni preparat za injekcije se takođe može pripremiti kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksna ulja mogu se koristiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje bledo fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili di-gliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se takođe koristiti u pripremi injekcija.
[0323] Ovde opisana jedinjenja mogu biti suštinski nerastvorljiva u vodi i umereno rastvorljiva u većini farmaceutski prihvatljivih protonskih rastvarača i biljnih ulja, ali generalno rastvorljiva u masnim kiselinama srednjeg lanca (npr., kaprilne i kaprinske kiseline) ili triglicerida i propilen glikol estara masnih kiselina srednjeg lanca. Dakle, u opisu se razmatraju jedinjenja koja su modifikovana supstitucijama ili dodacima hemijskih ili biohemijskih delova koji ih čine pogodnijim za isporuku (npr., povećava rastvorljivost, bioaktivnost, ukus, smanjuje neželjene reakcije, itd.), na primer esterifikacijom, glikozilacijom, PEGilacijom, itd.
[0324] U određenim aspektima, ovde opisano jedinjenje je formulisano za oralnu primenu u kompoziciji na bazi lipida pogodnoj za jedinjenja niske rastvorljivosti. Formulacije zasnovane na lipidima generalno mogu poboljšati oralnu biodostupnost takvih jedinjenja. Kao takve, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu sadržati efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegovog oblika, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom izabranim od masnih kiselina srednjeg lanca ili njihovih propilen glikol estara (npr., propilen glikol estri jestivih masnih kiselina kao što su kaprilne i kaprinske masne kiseline) i farmaceutski prihvatljivi surfaktanti, kao što je polisorbat 20 ili 80 (takođe označen kao Tween<®>20 ili Tween<®>80, respektivno) ili polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje.
[0325] U sledećim aspektima, bioraspoloživost jedinjenja niske rastvorljivosti može biti poboljšana upotrebom tehnika optimizacije veličine čestica uključujući pripremu nanočestica ili nanosuspenzija upotrebom tehnika poznatih stručnjacima. Oblici jedinjenja prisutni u takvim preparatima uključuju amorfne, delimično amorfne, delimično kristalne ili kristalne oblike.
[0326] U alternativnim aspektima, farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više pojačivača rastvorljivosti u vodi, kao što je ciklodekstrin. Neograničavajući primeri ciklodekstrina uključuju hidroksipropil, hidroksietil, glukozil, maltozil i maltotriozil derivate α-, β- i γ-ciklodekstrina i hidroksipropil-β-ciklodekstrina (HPBC). U određenim aspektima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži HPBC u opsegu od oko 0.1% do oko 20%, od oko 1% do oko 15%, ili od oko 2.5% do oko 10%. Količina upotrebljenog pojačivača rastvorljivosti može zavisiti od količine jedinjenja u kompoziciji.
PRIPREMA JEDINJENJA
OPŠTI SINTETIČKI POSTUPCI
[0327] Kao što je ovde otkriveno, opšti postupci za pripremu jedinjenja Formule (I) ili njihovog oblika kako je ovde opisano su dostupni putem standardne, dobro poznate sintetičke metodologije. Mnogi od početnih materijala su komercijalno dostupni ili, kada nisu dostupni, mogu se pripremiti upotrebom dole opisanih puteva upotrebom tehnika poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Sintetičke šeme date ovde obuhvataju višestruke reakcione korake, od kojih je svaki predviđen da stoji samostalno i može se izvesti sa ili bez bilo kakvog prethodnog ili sledećeg koraka (jednog ili više). Drugim rečima, razmatra se svaki od pojedinačnih koraka reakcije sintetičkih šema koji su ovde dati u izolaciji.
Šema A:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi A dole.
[0328] Jedinjenje A1 (u kome X1i X2su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje A2 nukleofilnom supstitucijom sa primarnim aminom u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dekanol i slično). Alternativno, jedinjenje A1 je konvertovano u jedinjenje A2 preko unakrsnog kuplovanja sa primarnim aminom u prisustvu pogodnog katalizatora (kao što je RuPhos Pd G2 i slično) i baze (kao što je natrijum terc-butoksid i slično) u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje A2 je konvertovano u jedinjenje A3 sekvencom diazotizacije/ciklizacije posle tretmana odgovarajućim reagensom (kao što je natrijum nitrit i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je sirćetna kiselina i slično). Jedinjenje A3 je konvertovano u jedinjenje A4 pomoću Suzuki kuplovanja sa aril- ili heteroaril-bornom kiselinom (ili pinakol bornim estrom) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje A3 je konvertovano u jedinjenje A4 pomoću Stille kuplovanja sa aril- ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), ligandom (kao što je X-Phos i slično) i bazom (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Sve zaštitne grupe na R1i R2su uklonjene posle tretmana sa pogodnim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema B:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi B dole.
[0329] Jedinjenje B1 (gde su X1i X2nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje B2 preko sekvence nukleofilne supstitucije/ciklizacije tretmanom sa hidrazinom (R1NH2NH2) i pogodnom bazom (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol i slično). Jedinjenje B2 je konvertovano u jedinjenje B3 pomoću Suzuki kuplovanja sa aril- ili heteroaril-bornom kiselinom (ili pinakol bornim estrom) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje B2 je konvertovano u jedinjenje B3 pomoću Stille kuplovanja sa aril- ili heteroarilstananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je X-Phos i slično) i baze (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje B3 je konvertovano u jedinjenje B4 tretmanom sa aktiviranim triflatom (kao što je Tf2O ili Tf2NPh i slično) u prisustvu pogodne baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlorometan i slično). Jedinjenje B4 je konvertovano u jedinjenje B5 hidrogenacijom upotrebom odgovarajućeg izvora vodonika (kao što je amonijum format i slično) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran i slično). Sve zaštitne grupe na R1i R2se uklanjanju posle tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema C:
1
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi C dole.
[0330] Jedinjenje C1 (u kome X1i X2su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje C2 pomoću Sonogashira kuplovanja sa TMS zaštićenim acetilenom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je Pd(PPh3)2Cl2i slično i CuI i slično) i pogodne baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je acetonitril i slično). Jedinjenje C2 je konvertovano u jedinjenje C3 zagrevanjem u odgovarajućem rastvaraču (kao što je DMF i slično) u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je K2CO3i slično). Jedinjenje C3 je konvertovano u jedinjenje C4 pomoću Suzuki kuplovanja sa aril- ili heteroarilbornom kiselinom (ili pinakol bornim estrom) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje C3 je konvertovano u jedinjenje C4 pomoću Stille kuplovanja sa aril- ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je X-Phos i slično) i baze (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje C4 je konvertovano u jedinjenje C5 (u kome X3je jod, brom i slično) halogenacijom sa pogodnim reagensom (kao što je NIS i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je DMF i slično). Jedinjenje C5 je konvertovano u jedinjenje C6 pomoću Suzuki kuplovanja sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim cikloalkil/cikloalkenil pinakol borskim estrom koji sadrži amino u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje C5 je konvertovano u jedinjenje C6 pomoću Negishi kuplovanja sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim
2
cikloalkil cink halogenidom koji sadrži amin u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Nakon tretmana sa sredstvom za uklanjanje zaštite odgovarajućim za zaštitnu grupu (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično), jedinjenje C6 je konvertovano u jedinjenje C7. U slučajevima kada postoji nezasićenost u prstenu koji sadrži osnovnu amino grupu, jedinjenje se može konvertovati u potpuno zasićeni analog pod atmosferom H2u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol i slično) i u prisustvu katalizatora (kao što je 10% Pd/C i slično).
Šema D:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi D dole.
[0331] Jedinjenje D1 (u kome X1, X2i X3su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je prevedeno u jedinjenje D2 pomoću Suzuki kuplovanja sa estrom vinil pinakol boronske kiseline u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje D2 je konvertovano u jedinjenje D3 zagrevanjem sa primarnim aminom (R1NH2) u pogodnom rastvaraču (kao što je acetonitril i slično). Jedinjenje D3 je konvertovano u jedinjenje D4 pomoću Suzuki kuplovanja aril- ili heteroaril-boronskom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje D3 je konvertovano u jedinjenje D4 pomoću Stille kuplovanjem sa aril ili heteroarilstananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je X-Phos i slično) i bazom (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje D4 je konvertovano u jedinjenje D5 tretmanom sa pogodnim oksidacionim agensom (kao što je mangan dioksid i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je toluen i slično). Sve zaštitne grupe na R1i R2se uklanjaju nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema E:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi E dole.
[0332] Jedinjenje E1 (u kome X1i X2su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje E2 preko sekvence kondenzacije/ciklizacije u prisustvu pogodne baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je acetonitril i slično). Jedinjenje E2 je konvertovano u jedinjenje E3 pomoću TIPS zaštite hidroksil grupe upotrebom odgovarajućeg reagensa (kao što je TIPSCl ili TIPSOTf i slično) u prisustvu pogodne baze (kao što je imidazol i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je DMF i slično). Jedinjenje E3 je konvertovano u jedinjenje E4 Suzuki kuplovanjem sa aril- ili heteroaril-boronskom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje E3 je konvertovano u jedinjenje E4 Stille kuplovanjem sa aril ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), ligandom (kao
4
što je X-Phos i slično) i bazom (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje E4 je konvertovano u jedinjenje E5 kroz hidrolizu metil estra u prisustvu pogodne baze (kao što je vodeni rastvor NaOH i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je metanol i slično), nakon čega sledi dekarboksilacija rezultujuće karboksilne kiseline zagrevanjem u odgovarajućem rastvaraču (kao što je npr. DMSO i slično). Jedinjenje E5 je konvertovano u jedinjenje E6 tretmanom sa aktiviranim triflatom (kao što je Tf2O ili Tf2NPh i slično) u prisustvu pogodne baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlorometan i slično). Jedinjenje E6 je konvertovano u jedinjenje E7 Suzuki kuplovanjem sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim estrom cikloalkil/cikloalkenil pinakol borne kiseline koji sadrži amino u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje E6 je konvertovano u jedinjenje E7 Negishi kuplovanjem sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim cikloalkil cink halogenidom koji sadrži amino u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). U slučajevima kada postoji nezasićenost u prstenu koji sadrži osnovnu amino grupu, jedinjenje se može konvertovati u potpuno zasićeni analog u atmosferi H2u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol i slično) i u prisustvu katalizatora (kao što je 10% Pd/C i slično). Bilo koja zaštitna grupa na R1i R2se uklanjaju nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema F:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi F dole.
[0333] Jedinjenje F1 (u kome X1i X2su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje F2 kroz nukleofilnu supstituciju sa metil 2-hidroksiacetatom u prisustvu pogodne baze (kao što je NaH i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je THF i slično). Jedinjenje F2 je konvertovano u jedinjenje F3 ciklizacijom nakon tretmana sa odgovarajućom bazom (kao što je NaOMe i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je THF i slično). Jedinjenje F3 je konvertovano u jedinjenje F4 Suzuki kuplovanjem sa arilili heteroaril-bornom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje F3 je konvertovano u jedinjenje F4 Stille kuplovanjem sa aril ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), ligandom (kao što je X-Phos i slično) i bazom (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje F4 je konvertovano u jedinjenje F5 kroz sekvencu hidrolize/dekarboksilacije u prisustvu pogodne baze (kao što je vodeni rastvor NaOH i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je DMSO i slično). Jedinjenje F5 je konvertovano u jedinjenje F6 tretmanom sa aktiviranim triflatom (kao što je Tf2O ili Tf2NPh i slično) u prisustvu pogodne baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dihlorometan i slično). Jedinjenje F6 je konvertovano u jedinjenje F7 Suzuki kuplovanjem sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim estrom cikloalkil/cikloalkenil pinakol borne kiseline koji sadrži amino u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje F6 je konvertovano u jedinjenje F7 Negishi kuplovanjem sa izborno supstituisanim i odgovarajuće zaštićenim cikloalkil cink halogenidom koji sadrži amino u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). U slučajevima kada postoji nezasićenost u prstenu koji sadrži osnovnu amino grupu, jedinjenje se može konvertovati u potpuno zasićeni analog pod atmosferom H2u pogodnom rastvaraču (kao što je metanol i slično) i u prisustvu katalizatora (kao što je 10% Pd/C i slično). Bilo koja zaštitna grupa na R1i R2se uklanjaju nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema G:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1 je C3-10cikloalkil ili heterociklil sistemi prstena i R2je fenil, heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi G dole.
[0334] Jedinjenje G1 (u kome X1i X2su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje G2 nukleofilnom supstitucijom sa primarnim aminom u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je Et3N i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dekanol i slično). Alternativno, jedinjenje G1 je konvertovano u jedinjenje G2 preko unakrsnog kuplovanja sa primarnim aminom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je RuPhos Pd G2 i slično) i baze (kao što je natrijum terc-butoksid i slično) u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje G2 je konvertovano u jedinjenje G3 (u kome R3je H, Me, Et i slično) ciklizacijom upotrebom odgovarajućeg reagensa (kao što je trietilortoformat i slično) u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je HCl i slično). Jedinjenje G3 je konvertovano u jedinjenje G4 Suzuki kuplovanjem sa aril- ili heteroaril-bornom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje G3 je konvertovano u jedinjenje G4 Stille kuplovanjem sa aril- ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je X-Phos i slično) i baze (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Sve zaštitne grupe na R1i R2se uklanjaju nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je HCl u dioksanu za Boc zaštitnu grupu i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
Šema H:
Jedinjenja formule (I), u kojoj R1je alkil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril, R2je vodonik, fluor, hlor, hidroksi, metoksi, aril ili heteroaril i R3je monocikličan ili bicikličan heterociklil ili heteroaril sistemi prstena, mogu biti pripremljena kao što je opisano u Šemi H dole.
[0335] Jedinjenje H1 (u kome X1, X2i X3su nezavisno brom, hlor i slično; W2i W3, su nezavisno CH ili N) je konvertovano u jedinjenje H2 nukleofilnom supstitucijom sa natrijum benzensulfinatom u pogodnom rastvaraču (kao što je THF, DMSO i slično). Jedinjenje H2 je konvertovano u jedinjenje H3 nukleofilnom supstitucijom sa primarnim aminom u prisustvu odgovarajuće baze (kao što je K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje H2 je konvertovano u jedinjenje H3 preko unakrsnog spajanja sa primarnim aminom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora (kao što je RuPhos Pd G2 i slično) i baze (kao što je natrijum terc-butoksid i slično) u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje H3 je konvertovano u jedinjenje H4 tretmanom sa natrijum azidom u odgovarajućem rastvaraču (kao što je DMSO i slično). Jedinjenje H4 je konvertovano u jedinjenje H5 redukcijom nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je metal cink i slično) u prisustvu odgovarajuće kiseline (kao što je sirćetna kiselina i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je CH2Cl2i slično). Jedinjenje H5 je konvertovano u jedinjenje H6 preko sekvence diazotizacije/ciklizacije nakon tretmana sa odgovarajućim reagensom (kao što je natrijum nitrit i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je sirćetna kiselina i slično). Jedinjenje H6 je konvertovano u jedinjenje H8 Suzuki kuplovanjem sa arilbornom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) H7 (u kome X4je brom, hlor i slično; R2je vodonik, fluor, hlor, hidroksi, metoksi, aril ili heteroaril; i P je zaštitna grupa kao što je MOM i slično) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje H8 je konvertovano u jedinjenje H9 Suzuki kuplovanjem sa aril- ili heteroaril-boronskom kiselinom (ili estrom pinakol borne kiseline) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni rastvor K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje H8 je konvertovano u jedinjenje H9 Stille kuplovanjem sa aril- ili heteroaril-stananom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je X-Phos i slično) i baze (kao što je CsF i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje H8 je konvertovano u jedinjenje H9 tretmanom sa pinakolatodiborom i bazom (kao što je KOAc i slično) u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) u odgovarajućem rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično), nakon čega sledi dodavanje aril- ili heteroaril-halida u prisustvu katalizatora (kao što je Pd(dppf)Cl2i slično) i baze (kao što je vodeni K2CO3i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Alternativno, jedinjenje H8 je konvertovno u jedinjenje H9 Buchwald-Hartwig kuplovanjem sa heteroarilom ili aminom u prisustvu katalizatora (kao što je Pd2(dba)3i slično), liganda (kao što je tBuX-Phos i slično) i baze (kao što je K3PO4i slično) u pogodnom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i slično). Jedinjenje H9 je konvertovano u jedinjenje H10 nakon tretmana sa uslovima odgovarajućim za uklanjanje zaštitnih grupa (kao što je HCl u dioksanu za MOM zaštitnu grupu) u pogodnom rastvaraču (kao što je dioksan i slično).
SPECIFIČNI SINTETIČKI PRIMERI
[0336] Da bi se detaljnije opisali i pomogli u razumevanju, ponuđeni su sledeći neograničavajući primeri da potpunije ilustruju obim ovde opisanih jedinjenja i ne treba da se tumače kao da specifično ograničavaju njihov obim. Smatra se da takve varijacije ovde opisanih jedinjenja koje sada mogu biti poznate ili kasnije razvijene, a koje bi bile u delokrugu stručnjaka iz ove oblasti tehnike da utvrdi, spadaju u obim jedinjenja kako je ovde opisano i sadržano u patentnim zahtevima. Ovi primeri ilustruju pripremu određenih jedinjenja. Stručnjaci će razumeti da tehnike opisane u ovim primerima predstavljaju tehnike, kako ih opisuju oni sa uobičajenim iskustvom u ovoj oblasti, koje dobro funkcionišu u sintetičkoj praksi, i kao takve predstavljaju poželjne načine za njihovo izvođenje. Međutim, treba imati na umu da stručnjaci u ovoj oblasti treba, u svetlu ovog otkrića, da razumeju da se mnoge promene mogu napraviti u specifičnim postupcima koji su otkriveni i dalje dobijaju sličan rezultat bez odstupanja od duha i obima ovog opisa.
[0337] Osim u sledećim primerima izvođenja jedinjenja, osim ako nije naznačeno suprotno, svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove, eksperimentalne podatke i tako dalje koji se koriste u specifikaciji i zahtevima treba razumeti kao modifikovane terminom "oko". Shodno tome, svi takvi brojevi predstavljaju aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele dobiti reakcijom ili kao rezultat promenljivih eksperimentalnih uslova. Prema tome, u okviru očekivanog opsega eksperimentalne ponovljivosti, termin "oko" u kontekstu rezultujućih podataka, odnosi se na opseg za date podatke koji mogu da variraju u skladu sa standardnom devijacijom od srednje vrednosti. Takođe, za date eksperimentalne rezultate, dobijeni podaci se mogu zaokružiti nagore ili naniže da bi se podaci prikazali dosledno, bez gubitka značajnih cifara. U najmanju ruku, a ne kao pokušaj da se ograniči primena doktrine ekvivalenata na obim zahteva, svaki numerički parametar treba tumačiti u svetlu broja značajnih cifara i tehnika zaokruživanja koje koriste stručnjaci iz date oblasti tehnike.
[0338] Dok su numerički opsezi i parametri koji postavljaju široki obim ovog opisa aproksimacije, numeričke vrednosti navedene u dole navedenim primerima su prikazane što je preciznije moguće. Bilo koja numerička vrednost, međutim, inherentno sadrži određene greške koje su nužno rezultat standardne devijacije pronađene u njihovim odgovarajućim merenjima testiranja.
1
PRIMERI JEDINJENJA
[0339] Kao što su gore korišćene, i u celom ovom opisu, sledeće skraćenice, osim ako nije drugačije naznačeno, imaće sledeća značenja:
1 1
12
1
14
Primer 1
Priprema jedinjenja 11
[0340]
1
�
[0341] Korak 1: U suspenziju 3,6-dihloropiridazin-4-amina (1.48 g, 9.02 mmol) u CH2Cl2(25 mL) je dodat di-tercbutil dikarbonat (2.2 g, 10 mmol) u jednoj porciji nakon čega je usledilo dodavanje nekoliko kristala DMAP. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Uočena je skoro potpuna konverzija praćena formiranjem di-Boc materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-20% EtOAc) da bi se dobio terc-butil N-(3,6-dihloropiridazin-4-il)karbamat (1.71 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca.
[0342] Korak 2: U smešu terc-butila N-(3,6-dihloropiridazin-4-il)karbamata (1.71 g, 6.47 mmol), CuI (75 mg, 0.39 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(140 mg, 0.20 mmol) u CH3CN (25 mL) u atmosferi argona je dodat Et3N (4.50 mL, 32.3 mmol), a zatim etinil(trimetil)silan (1.10 mL, 7.78 mmol). Smeša je zagrevana u atmosferi argona 1 h, nakon čega UPLC nije detektovao početni materijal. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je tretiran sa EtOAc. Čvrsta supstanca je filtrirana, dobro isprana sa EtOAc i odbačena. Matična tečnost je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-20% EtOAc) da bi se dobio terc-butil N-[6-hloro-3-(2-trimetilsililetinil)piridazin-4-il]karbamat (1.12 g, 53%) kao ulje koje je očvrslo stajanjem.
[0343] Korak 3: U rastvor terc-butil N-[6-hloro-3-(2-trimetilsililetinil)piridazin-4-il]karbamata (1.1 g, 3.4 mmol) u DMF (10 mL) je dodat K2CO3(1.00 g, 7.24 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C tokom 30 min. Reakcija je zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Nakon sušenja organske faze preko Na2SO4i koncentrovanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio terc-butil 3-hloropirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (0.600 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 254.3 [M+H]<+>.
[0344] Korak 4: 1-bromo-4-jodo-2-metoksibenzen (50 g, 160 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (75 mL) na -10°C.1 N BBr3u CH2Cl2(250 mL, 250 mmol) je kanuliran tokom više od 30 minuta, sa unutrašnjom temperaturom koja je ostala ispod 0°C tokom dodavanja. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, a zatim na sobnoj temperaturi dodatnih 16 h. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. 10% vodeni Na2CO3(250 mL) je dodavan u porcijama. Smeša je zatim podeljena između H2O i dihlorometana. Dihlorometanski sloj je osušen preko MgSO4i zatim filtriran. 2-bromo-5-jodofenol (46 g, 96%) je dobijen iz filtrata kao rozikasto-bela čvrsta supstanca.
[0345]<1>H NMR (aceton-d6) δ: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
1
[0346] Korak 5: 2-bromo-5-jodofenol (54.9 g, 184 mmol), rastvoren je u DMF (240 mL) na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodat 2.5 M natrijum terc-pentoksid u THF (90 mL, 230 mmol). Reakcija je mešana na 0°C tokom 15 minuta nakon što je dodavanje završeno. Hlorometil metil etar (18 mL, 225 mmol) je dodat u kapima tokom 30 minuta. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 h. Smeša je razblažena sa H2O (1500 mL) i ekstrahovana je u EtOAc (2 x 400 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (300 mL), a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je ispran kroz čep od silicijum dioksida upotrebom CH2Cl2u heksanima (0-10%) da bi se dobio 1-bromo-4-jodo-2-(metoksimetoksi)benzen (61 g, 97%) kao bistra tečnost.
[0347]<1>H NMR (aceton-d6) δ: 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
[0348] Korak 6: 1-bromo-4-jodo-2-(metoksimetoksi)benzen (49 g, 143 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (48.4 g, 174 mmol), PdCl2(dppf)-dihlorometan adukt (3.1 g, 3.6 mmol), dioksan (500 mL) i vodeni 1 N K2CO3(350 mL, 350 mmol) su zagrevani na 90°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je zatim podeljena između H2O i EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (EtOAc u heksanu, 20-50%), praćeno trituracijom sa heksanima, dalo je 4-(4-bromo-3-(metoksimetoksi)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (40.4 g, 77%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[0349]<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
[0350] Korak 7: Kalijum acetat (22 g, 224 mmol) je pumpan suv na 180°C u trajanju od 2 h, a zatim je boca napunjena argonom. Dodati su 4-(4-bromo-3-(metoksimetoksi)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (20 g, 54.5 mmol), PdCl2(dppf)-dihlorometan adukt (1.22 g, 1.47 mmol), bis(pinakolato)dibor (20.8 g, 81.9 mmol) i suvi toluen (200 mL). Ova smeša je zagrevana na 110°C tokom 2 dana. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>, eluiranjem etrom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, ponovo rastvoren u etru i ponovo filtriran kroz Celite<®>za uklanjanje čvrstih nečistoća. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (EtOAc u heksanu, 20-50%) dalo je sirovi proizvod (12 g) koji je uglavnom bio bez protodeboronovanih sporednih proizvoda. Ovo je rastvoreno u etru (100 mL) i isprano vodenim NaHCOs (2x1.5 L) i fiziološkim rastvorom, zatim osušeno preko MgSO4, a zatim filtrirano. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio čist proizvod (7.05 g, 32%) kao staklasta polučvrsta supstanca.
1
[0351]<1>H NMR (500 MHz, aceton-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
[0352] Korak 8: Smeša terc-butil 3-hloropirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilata (150 mg, 0.59 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazola (0.300 g, 0.724 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma(II) (25 mg, 0,033 mmol) i K2CO3(250 mg, 1.81 mmol) u bočici je ispražnjena i napunjena argonom. U smešu su dodati 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i zagrevana je na 90°C tokom 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom, i proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 puta). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (70-100% EtOAc) da bi se dobio terc-butil 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (0.15 g, 0.297 mmol, 100 masenih %, 50.2%) kao bela čvrsta supstanca.
[0353] MS m/z 506.6 [M+H]<+>;<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H).
[0354] Korak 9: Smeša terc-butil 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilata (140 mg, 0.28 mmol) u difenil etru (1.6 mL) je zagrevana na 200°C tokom 15 minuta i praćena pomoću UPLC. Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature i formiran je talog. Smeša je zatim razblažena pentanom. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana dodatnim pentanom. Nakon sušenja, 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirolo[3,2-c]piridazin (110 mg, 0.27 mmol) je rastvoren u DMF (1.5 mL) i dodat je N-jodosukcinimid (68 mg, 0.30 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 min i proizvod je istaložen iz rastvora. Reakcija je razblažena vodom i čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom i osušena. 7-jodo-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirolo[3,2-c]piridazin (140 mg, 97%) je dobijen kao tamno-braon čvrsta supstanca. MSm/z 532.4 [M+H]<+>;
[0355] Korak 10: 7-jodo-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirolo[3,2-c]piridazin (140 mg, 0.26 mmol) je suspendovan u CH2Cl2(2 mL) i dodat je ditercbutil dikarbonat (80 mg, 0.37 mmol), a zatim nekoliko kristala DMAP. Reakcija je mešana
1
na sobnoj temperaturi i praćena pomoću UPLC sve dok nije primećena potpuna potrošnja početnog materijala (20 min). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (60-100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio terc-butil 7-jodo-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (122 mg, 71%) kao bledo žuta pena.
[0356] MS m/z 632.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.60-1.69 (m, 2H).
[0357] Korak 11: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena sa terc-butil 7-jodo-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilatom (122 mg, 0.19 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilatom (75 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4(25 mg, 0.022 mmol) i K2CO3(80 mg, 0.58 mmol). Balon je zapečaćen gumenom pregradom, a zatim ispražnjen i napunjen argonom (3 X). Dodati su 1,4-dioksan (1.2 mL) i voda (0.3 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 6 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa CH2Cl2(3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (60-100% EtOAc) da bi se dobio terc-butil 7-(1-terc-butoksikarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (38 mg, 29%) i terc-butil 4-[3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (25 mg, 22%).
[0358] Korak 12: U terc-butil 7-(1-terc-butoksikarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (38 mg, 0.055 mmol) je dodat 4N HCl u dioksanu (1 mL, 4.0 mmol), a zatim MeOH (1 mL). Reakcija je zagrevana na 55°C tokom 8 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan u Et2O. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, dobro isprana sa viškom Et2O i osušena pod strujom azota da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ijum-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid (15 mg, 71%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
11
[0359] MS m/z 359.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 13.26 (br s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.20 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J=4.3, 1.9 Hz, 2H), 6.97-7.16 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 2.77-2.97 (m, 2H); 1 H nije zabeležen (NH ili OH).
[0360] Koristeći postupak opisan za Primer 1, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, odgovarajućih reagenasa i reakcionih uslova, dobijajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 2
Priprema jedinjenja 30
[0361]
[0362] Korak 1: Rastvor terc-butil 7-[5-terc-butoksikarbonil-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-9-karboksilata (pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 1, korak 11) (100 mg, 0.14 mmol) u MeOH (2 mL) i EtOAc (0.2 mL) je hidrogenizovan preko 10% Pd/C (20 mg, 0.02 mmol, 10 masenih %) i 10% Pd(OH)2/C (20 mg, 0.014 mmol, 10 masenih %) u Parr šejkeru na 50 psi H2preko 72 h. Katalizatori su filtrirani i isprani sa MeOH. Matična tečnost je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-10% MeOH) da bi se dobio terc-butil 7-[5-tercbutoksikarbonil-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat (46 mg, 46%) kao bledo žuta pena. MS m/z 631.4 [M+H]<+>.
[0363] Korak 2: U terc-butil 7-[5-terc-butoksikarbonil-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilat (46 mg, 0.063 mmol) je dodat 4N HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol), a zatim MeOH (1 mL). Reakcija je mešana na 50°C tokom 16 h. Isparljive materije su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak je zatim triturisan sa Et2O, a čvrsta supstanca je filtrirana i osušena u struji azota da bi se dobio 2-[7-(3-oksa-9-azoniabiciklo[3.3.1]nonan-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid (16 mg, 58%) kao žuta čvrsta supstanca. Stereohemija je dodeljena na osnovu NOESY podataka.
[0364] MS m/z 403.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.26 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.82 (ddd, J=14.5, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (ddd, J=14.5, 11.4, 3.2 Hz, 2H); 4 H nisu zabeleženi (3 NH i OH).
[0365] Koristeći postupak opisan za Primer 2, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, odgovarajućih reagenasa i reakcionih uslova, dobijajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
[0367] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena sa terc-butil 7-jodo-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilatom (43 mg, 0.07 mmol), terc-butil piperazin-1-karboksilatom (15 mg, 0.08 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (6.3 mg, 0,007 mmol), S-Phos (5.7 mg, 0.014 mmol) i Cs2CO2(45 mg, 0.14 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je DME (3 mL) i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (40-80% EtOAc) da bi se dobio terc-butil 7-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)-3-(2-( metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-
11
il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilat (18 mg, 38%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 690.4 [M+H]<+>.
[0368] Korak 2: U rastvor terc-butil 7-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-il)-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirolo[3,2-c]piridazin-5-karboksilata (18 mg, 0.026 mmol) u CH2Cl2(0.5 mL) plus 1 kap MeOH je dodata 4M HCl u 1,4-dioksanu (0.03 mL, 0.12 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2(0% do 30% MeOH) da bi se dobio 2-(7-piperazin-1-il-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (5 mg, 53%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0369] MS m/z 362.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 4H); 4 H nisu zabeleženi (3 NH i OH).
Primer 4
Priprema jedinjenja 8
[0371] Korak 1: Smeša 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (50 mg, 0.25 mmol), 4-[3-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazola (107 mg, 0.28 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma(II) (19 mg, 0.025 mmol) je prečišćena argonom. Dodat je 1,4-dioksan (2 mL) i vodeni 2 M K2CO3(0.35 mL, 0.7 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (50-100% EtOAc) da bi se dobio 2-[2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]- 5H-pirolo[2,3-b]pirazin (76 mg, 80%) kao žuta pena.
[0372] MS m/z 376.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H).
[0373] Korak 2: Smeša 2-[2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (76 mg, 0.20 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il) trifluorometansulfonata (120 mg, 0.42 mmol), vodenog 1 M K3PO4(0.1 mL, 0.1 mmol), XPhos (18 mg, 0.04 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (19 mg, 0.02 mmol) i 1,4-dioksana (2 mL) je zagrejana u atmosferi argona na 90°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom MeOH/EtOAc (0-10% MeOH) da bi se dobio 5-[2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)pirolo[3,2-b]piridin (40 mg, 39%) kao narandžasta pena.
[0374] MS m/z 513.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.06 (t, J=1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.56 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
[0375] Korak 3: Rastvor 2-[2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)pirolo[2,3-b]pirazina (40 mg, 0.08 mmol) i NaSEt (85 mg, 0.8 mmol) u NMP (2 mL) je zagrevan na 180°C u mikrotalasnom reaktoru 30 min. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena sa CH2Cl2(10 mL). Talog je filtriran vakuumskom filtracijom. Filtrat je koncentrovan i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0376] Smeša sirovog 5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)pirolo[2, 3-b]pirazin-2-il]fenola (0.039 g, 0.08 mmol) i 4 M HCl u dioksanu
11
(0.5 mL, 2 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Formirani talog je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran sa CH2Cl2(10 mL) da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol hidrohlorid (7 mg, 43%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0377] MS m/z 415.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.15-9.25 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
Primer 5
Priprema jedinjenja 10
[0379] Korak 1: U smešu 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (4.2 g, 27 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je 2,5-dihloropirazin (4.0 g, 27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i talog je sakupljen vakuumskom filtracijom da bi se dobio 5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazin-2-amin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (3.1 g, 43%).
11
[0380] MS m/z 269.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=12.4, 3.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 0.95-0.99 (m, 2H).
[0381] Korak 2: U suspenziju 5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amina (0.7 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat NBS (0.5 g, 3 mmol). Posle mešanja tokom 30 min, formirao se žuti talog. Talog je sakupljen vakuumskom filtracijom da bi se dobio 3-bromo-5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amin (0.7 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0382] MS m/z 347.2, 349.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 12H).
[0383] Korak 3: Smeša 3-bromo-5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amina (1.4 g, 4.0 mmol), CuI (0.05 g, 0.3 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.17 g, 0.24 mmol) je prečišćena argonom. THF (20 mL), Et3N (2.2 mL, 16 mmol) i etinil(trimetil)silan (0.8 mL, 6 mmol) su dodavani uzastopno. Dobijena smeša je mešana u atmosferi argona na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-10% MeOH) da bi se dobio 5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amin (1.42 g, 97%) kao tamno žuta čvrsta supstanca.
[0384] MS m/z 365.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 0.26 (s, 9H).
[0385] Korak 4: U rastvor 5-hloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (1.42 g, 3.89 mmol) u THF (20 mL) je dodat 1M rastvor TBAF u THF (12 mL). Reakciona smeša je mešana pod argonom na 60°C tokom 2 h, zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-10% MeOH) da bi se dobio 2-hloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-b]pirazin (450 mg, 56%) kao tamno crveno ulje.
[0386] MS m/z 293.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
[0387] Korak 5: Smeša 2-hloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-b]pirazina (50 mg, 0.1708 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazola (85 mg, 0.2052 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.01741 mmol) je prečišćena argonom. Dodati su vodeni 2 N K2CO3(0.5 mL, 1 mmol) i 1,4-dioksan (2 mL) i reakcija je zagrevana pod argonom na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena
11
do sobne temperature i razblažena sa CH2Cl2i zatim filtrirana kroz kolonu za razdvajanje faza i zatim koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-10% MeOH) da bi se dobio 2-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-b]pirazin (55 mg, 59%) kao tamno braon ulje kontaminirano sa ~20% 2-hloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirolo[2,3-b]pirazinom. MS m/z 545.5 [M+H]<+>.
[0388] Korak 6: U rastvor 2-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-b]pirazina (55 mg, 0.10 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat 4N HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Žuta čvrsta supstanca koja se istaloži je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa CH2Cl2i osušena da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol hidrohlorid (18 mg, 23%).
[0389] MS m/z 417.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.10 (s, 1H), 8.06-8.19 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).
[0390] Upotrebom postupka opisanog za Primer 5, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dobijajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 6
Priprema jedinjenja 23
[0391]
11
[0392] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 4-bromo-3,6-dihloropiridazinom (0.227 g, 1.0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (75.0 mg, 0.1 mmol) i 4 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolanom (0.171 mL, 1.0 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su dioksan (6 mL) i 2N vodeni rastvor K2CO3(1.5 mL, 3.0 mmol) i reakcija je zagrevana na 50°C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 3,6-dihloro-4-vinilpiridazin (0.145 g, 82%).
[0393] Korak 2: Smeša 3,6-dihloro-4-vinilpiridazina (0.34 g, 1.94 mmol) i 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0.72 mL, 4.6 mmol) rastvorena je u acetonitrilu (5 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan na 90°C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin (0.29 g, 62%). MS m/z 295.4 [M+H]<+>.
[0394] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazinom (0.15 g, 0.5 mmol), 4-(3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolom (0.32 mg, 0.76 mmol, pripremljen u Primeru 1, korak 7), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (58 mg, 0.05 mmol) i Na2CO3(160 mg, 1.5 mmol).
11
Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (10 mL) i voda (1.5 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin (0.145 mg, 52%) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS m/z 547.3 [M+H]<+>.
[0395] Korak 4: 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin (20 mg, 0.037 mmol) je rastvoren u 1 mL metanola, zatim je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. temperatura 2 h. Reakcija je koncentrovana i zatim triturisana sa 20% MeOH/etrom. Talog je filtriran i osušen da bi se dobilo 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il)fenol hidrohlorid (10 mg, 66%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0396] MS m/z 419.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 3.94 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 2H), 2.12 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=13.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (1 OH i 2 NH).
[0397] Upotrebom postupka opisanog za Primer 6, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
12
Jedinjenje Podaci
Primer 7
Priprema jedinjenja 26
[0398]
[0399] Korak 1: Smeša 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazina (0.28 g, 0.49 mmol, pripremljen u Primeru 6, korak 3) i mangan dioksida (0.28 g, 3.21 mmol) u toluenu (10 mL) je zagrevana na 125°C u zatvorenoj epruveti 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko malog sloja celita i koncentrovana. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin (0.2 g, 71%) kao žutomrka čvrsta supstanca. MS m/z 545.4 [M+H]<+>.
[0400] Korak 2: U rastvor 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazina (0.2 g, 0.36 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, triturisana sa 20% MeOH/etrom i talog je filtriran i osušen da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il)fenol hidrohlorid (120 mg, 78%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0401] MS m/z 417.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.42-5.58 (m, 1H), 2.53 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (1 OH i 2 NH).
[0402] Upotrebom postupka opisanog za Primer 7, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
[0404] Korak 1: U rastvor metil 4,6-dihloropiridazin-3-karboksilata (2.05 g, 9.9 mmol) u CH3CN (26 mL) je dodat rastvor metil 2-sulfanilacetata (0.90 mL, 10.0 mmol) u CH3CN (8.5 mL) ukapavanjem na 0°C. Po završetku dodavanja, ukapavanjem je dodat Et3N (1.40 mL, 10.0 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 15 min. Posle 15 minuta, dodata je dodatna porcija Et3N (1.40 mL, 10.0 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je razblažena vodom i koncentrovana. Smeša je zakiseljena sa 4N HCl do pH ≈ 3 i svetlo žuti rastvor je postao bezbojan i formiran je beli talog. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom da bi se dobio metil 3-hloro-7-hidroksi-tieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilat (2.26 g, 93.1% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 245.1 [M+H]<+>.
[0405] Korak 2: U rastvor metil 3-hloro-7-hidroksi-tieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilata (2.26 g, 9.24 mmol) u DMF (30 mL) dodat je imidazol (1.0 g, 15 mmol) i TIPSCI (2.25 mL, 10 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim zagrevana na 50°C tokom 24 h. Po završetku, reakcija je ohlađena do sobne temperature i zatim razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa EtOAc/CH2Cl2gradijentom (0-5% EtOAc), da bi se dobio metil 3-hloro-7-triizopropilsililoksitieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilat (2.04 g, 55.1% prinos) u obliku prljavo-bele čvrste supstance.
[0406] Korak 3: Smeša metil 3-hloro-7-triizopropilsililoksi-tieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilata (800 mg, 1.9 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazola (pripremljen u primeru 1, korak 7, 1.00 g, 2.4 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (85 mg, 0.10 mmol) i K2CO3(830 mg, 6.0 mmol) u bočici je ispražnjena i napunjena sa N2(ponovljeno 3 X), dodati su 1,4-dioksan (7 mL) i voda (1.8 mL) i smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i zakiseljena sa 4N HCl. Proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(3 X). Organske faze su kombinovane, osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Sirovi metil 7-hidroksi-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilat je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0407] Korak 4: Gore dobijeni sirovi metil 7-hidroksi-3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-6-karboksilat je pomešan sa 5 N NaOH (3 mL, 15 mmol) i MeOH (15 mL) i zagrevan na 95°C dok nije primećena potpuna hidroliza (6 h). Kada je završena, reakcija je ohlađena do sobne temperature i pažljivo
12
zakiseljena sa 4N HCl do pH 3-4. Intermedijerna karboksilna kiselina je ekstrahovana sa CH2Cl2/MeOH. Organska faza je osušena preko Na2SO4. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u DMSO (10 mL). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 60 min nakon čega je primećena potpuna dekarboksilacija intermedijera α-ketokiseline. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-5% MeOH) da bi se dobio 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-ol (0.64 g, 76% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 439.4 [M+H]<+>.
[0408] Korak 5: U rastvor 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-ola (204 mg, 0.47 mmol) u CH2Cl2(2.5 mL) je dodat DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol). Reakcija je ohlađena do 0°C i anhidrid triflične kiseline (0.09 mL, 0.53 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana na 0°C 30 min, zatim razblažena vodom i proizvodi su ekstrahovani sa CH2Cl2. Organska faza je osušena preko Na2SO4, isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/EtOAc gradijentom (0-5% MeOH) da bi se dobio [3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-il] trifluorometansulfonat (0.13 g, 48% prinos) kao bela pena. MS m/z 571.3 [M+H]<+>.
[0409] Korak 6: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena [3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-il] trifluorometansulfonatom (127 mg, 0,22 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3-dihidropiridinom (64 mg, 0.24 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) i (18 mg, 0.02 mmol), K2CO3(100 mg, 0.72 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su dioksan (1.2 mL) i voda (0.8 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH (sa 2.5 % NH4OH) /CH2Cl2gradijentom (0 do 10% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin (55.6 mg, 45% prinosa) kao braonkasta pena. MS m/z 560.5 [M+H]<+>.
[0410] Korak 7: U 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin (13.8 mg, 0.025 mmol) je dodat 4 N HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) i MeOH (0.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim ~2 h na 50°C. Isparljive materije su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa Et2O, i čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid (7 mg, 60% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0411] MS m/z 432.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.56-3.77 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
[0412] Upotrebom postupka opisanog za Primer 8, gore, dodatna jedinjenja opisana ovde mogu biti pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 9
Priprema jedinjenja 24
12
[0414] Korak 1: Rastvor 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-dihidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazina (50 mg, 0.089 mmol, iz Primera 8, korak 6) u MeOH (3 mL) je hidrogenizovan u Parr šejkeru preko PtzO (100 mg, 0.44 mmol) tokom 72 h na 50 psi H2. Katalizator je zatim filtriran i ispran sa MeOH. Matična tečnost je koncentrovana, a ostatak, sirovi 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tieno[3,2-c]piridazin, uzet je direktno u sledećem koraku.
[0415] Korak 2: Rastvor sirovog 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tieno[3,2-c]piridazina dobijenog iz koraka 1 iznad u MeOH (1 mL) je tretiran sa 4N HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim ~2 h na 50°C. Isparljive materije su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa Et2O, a čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa Et2O. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep HPLC upotrebom polarnog postupka (20-65% CH3CN/H2O). Nakon koncentrovanja željenih frakcija i tretmana ostatka sa 4N HCl u dioksanu (0.5 mL, 2 mmol), 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il)fenol dihidrohlorid (2.4 mg, 6% prinos) se dobija kao žuta čvrsta supstanca.
[0416] MS m/z 434.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) d: 9.32 (br s 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.18 (dd, J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1H nije zabeležen (NH ili OH).
Primer 10
Priprema jedinjenja 98
[0417]
12
[0418] Korak 1: Metil 3,6-dihloropiridazin-4-karboksilat (500 mg, 2.42 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)hidrazin dihidrohlorid (590 mg, 2.84 mmol) i DIPEA (1.3 mL, 7.26 mmol) su pomešani u MeOH (2 mL) i zagrevani na 70°C preko noći. UPLC je pokazao 2 pika sa željenom masom u približnom odnosu 2:3. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30%) da bi se dobio 5-hloro-2-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (230 mg, 31%) kao tamnoljubičasta čvrsta supstanca i 5-hloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (200 mg, 13.4%) kao braonkastonarandžasta čvrsta supstanca.
[0419] MS m/z 310.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 7.84 (s, 1H), 5.24 (tt, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=14.2, 12.3 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=14.2, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
[0420] Korak 2: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 5-hloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-olom (500 mg, 1.61 mmol), triizopropil-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]silanom (775 mg, 1.78 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (121 mg, 0.16 mmol) i K2CO3(451 mg, 3.23 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno
12
ukupno 3 X). Dodati su dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 5-[2-(metoksimetoksi)-4-triizopropilsililoksi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (200 mg, 21%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 584.4 [M+H]<+>.
[0421] Korak 3: U suspenziju 5-[2-(metoksimetoksi)-4-triizopropilsililoksi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ola (200 mg, 0.34 mmol) u CH2Cl2(4 mL) dodati su N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (247 mg, 0.69 mmol) i Et3N (0.15 mL, 1.03 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio [5-[2-(metoksimetoksi)-4-triizopropilsililoksi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il] trifluorometansulfonat (236 mg, 96%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. MS m/z 716.6 [M+H]<+>.
[0422] Korak 4: U smešu [5-[2-(metoksimetoksi)-4-triizopropilsililoksi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il]trifluorometansulfonata (236 mg, 0.33 mmol), dppf (38 mg, 0.066 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijuma(II) (49 mg, 0.066 mmol) i amonijum formata (10 mg, 1.65 mmol) u suvom THF (4 ml) je dodat Et3N (0.23 mL, 1.65 mmol). Smeša je prečišćena argonom i zatim zagrevana na 60°C tokom 6 h u zatvorenoj epruveti. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 15% MeOH) da bi se dobio triizopropil-[3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenoksi]silan (170 mg, 91%) kao siva čvrsta supstanca.
[0423] MS m/z 568.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.06-2.33 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (spt, J=7.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.6 Hz, 18H); 1 H nije zabeležen (NH).
[0424] Korak 5: U rastvor triizopropil-[3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenoksi]silana (273 mg, 0.48 mmol) u THF (4 mL) je dodat 1.0 M TBAF u THF (0.53 mmol, 0.53 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na
12
koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (101 mg, 51%) kao čista čvrsta supstanca. MS m/z 412.4 [M+H]<+>.
[0425] Korak 6: U suspenziju 3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenola (101 mg, 0.25 mmol) u CH2Cl2(2 mL) dodati su N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (133 mg, 0.37 mmol) i Et3N (0.104 mL, 0.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. UPLC je pokazao potpunu konverziju. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (20 do 100% EtOAc) da bi se dobio [3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenil] trifluorometansulfonat (121 mg, 91%) kao čista čvrsta supstanca.
[0426] MS m/z 544.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1 H nije zabeležen (NH).
[0427] Korak 7: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena [3-(metoksimetoksi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenil] trifluorometansulfonatom (51 mg, 0.094 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolom (23 mg, 0.11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (7 mg, 0.009 mmol) i K2CO3(26 mg, 0.19 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (1 mL) i voda (0.25 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin (40 mg, 89%) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS m/z 476.5 [M+H]<+>.
[0428] Korak 8: U rastvor 5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazina (40 mg, 0.084 mmol) u 1 mL CH2Cl2i 2 kapi MeOH je dodato 4 N HCl u 1,4-dioksanu (42 µL, 0,17 mmol) i reakcija je mešana 5 h dok UPLC nije pokazao potpunu potrošnju početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan u Et2O, a talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je dalje isprana dietil etrom i osušena da bi se dobio 5-(1-metilpirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4-
12
piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol dihidrohlorid (32 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0429] MS m/z 432.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.52 (t, J=13.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J=13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.62 (s, 6H); 2 NH nije zabeležen (NH i OH).
[0430] Upotrebom postupka opisanog za Primer 10, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 11
Priprema jedinjenja 22
1
[0432] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 5-hloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-olom (186 mg, 0.60 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 298.5 mg, 0.72 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (45 mg, 0.06 mmol) i K2CO3(252 mg, 1.80 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (229 mg, 68%) kao tamno žuta čvrsta supstanca. MS m/z 562.5 [M+H]<+>.
[0433] Korak 2: U rastvor 5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ola (229 mg, 0.41 mmol) u CH2Cl2(4 mL) je dodat N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (294 mg, 0.82 mmol) i Et3N (0.17 mL, 1.22 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-25% MeOH) da bi se dobio 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-
1 1
tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il trifluorometansulfonat (166 mg, 59%) kao čista čvrsta supstanca.
[0434] MS m/z 694.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (tt, J=12.3, 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1 H nije zabeležen (NH).
[0435] Korak 3: U rastvor 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il trifluorometansulfonata (166 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)2(11 mg, 0.048 mmol), dppf (27 mg, 0.048 mmol) i Et3N (0.17 mL, 1.2 mmol) u suvom THF (0.5 ml) je dodat amonijum format (77 mg, 1.2 mmol). Smeša je prečišćena argonom i zagrevana na 60°C tokom 2.5 h u zatvorenoj epruveti. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 20% MeOH) da bi se dobio 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin (115 mg, 88%) kao čista pena. MS m/z 546.5 [M+H]<+>.
[0436] Korak 4: U rastvor 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (115 mg, 0.21 mmol) u 1 ml CH2Cl2i 1 kap MeOH je dodata 4N HCl u dioksanu (0.11 mL, 0.44 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Žuta čvrsta supstanca koja se istaloži je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa CH2Cl2, Et2O i osušena da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol hidrohlorid (78 mg, 89%) kao žuta čvrsta supstanca:
MS m/z 418.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (tt, J=12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.46 (dd, J=14.2, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
[0437] Upotrebom postupka opisanog za Primer 11, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
1 2
Primer 12
Priprema jedinjenja 19
[0438]
1
[0439] Korak 1: 3,6-dibromopirazin-2-karbaldehid (340 mg, 1.28 mmol) i benzil 4-hidrazinopiperidin-1-karboksilat dihidrohlorid (412 mg, 1.28 mmol) su pomešani u DMF (3 mL) i mešani na sobnoj temperaturi 5 min. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0% do 30% EtOAc) da bi se dobio benzil 4-[(2E)-2-[(3,6) -dibromopirazin-2-il)metilen]hidrazino]piperidin-1-karboksilat (550 mg, 87%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0440] MS m/z 496.0, 498.0, 500.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.27-8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H).
[0441] Korak 2: Rastvor benzil 4-[(2E)-2-[(3,6-dibromopirazin-2-il)metilen]hidrazino]piperidin-1-karboksilata (550 mg, 1.11 mmol) u CH3CN (2 mL) je zagrevan u mikrotalasnom reaktoru na 200°C tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa EtOAc/CH2Cl2gradijentom (0% do 60% EtOAc) da bi se dobio benzil 4-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il)piperidin-1-karboksilat (78 mg, 16%). MS m/z 416.0, 418.0 [M+H]<+>.
[0442] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena je benzil 4-(5-bromopirazolo[3,4-b]pirazin-1-il)piperidin-1-karboksilatom (78 mg, 0.19 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (pripremljen u Primeru 1, korak 7, 93 mg, 0.23 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (14 mg, 0.019 mmol) i K2CO3(78 mg, 0.56 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom
1 4
(ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluiranjem sa EtOAc/CH2Cl2gradijentom (0-60% EtOAc) da bi se dobio benzil 4-(5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1)H-pirazol-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il)piperidin-1-karboksilat (69 mg, 59%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 624.3 [M+H]<+>;
[0443] Korak 4: U rastvor benzil 4-[5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il]piperidin-1-karboksilata (69 mg, 0.11 mmol) u EtOH (3 mL) je dodat 10% Pd/C (10 mg) i reakciona smeša je hidrogenizovana pod 1 atm H2tokom 16 h. Katalizator je uklonjen filtracijom, rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH). 5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil) pirazolo[3,4-b]pirazin (15 mg, 28%) dobija se kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 490.4 [M+H]<+>;
[0444] Korak 5: U rastvor 5-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazina (15 mg 0.031 mmol) u CH2Cl2(1 mL, sa jednom kapi MeOH) je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (15 µL, 0.06 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa Et2O (3 X) i osušen da bi se dobio 2-[1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; hidrohlorid (8 mg, 66%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0445] MS m/z 362.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11.68 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.14-2.31 (m, 2H).
Primer 13
Priprema jedinjenja 80
[0446]
1
[0447] Korak 1: U suspenziju 3,6-dihloropiridazin-4-amina (2.0 g, 12.2 mmol) u 1-dekanolu (3.5 mL) dodat je 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amin (2.3 mL, 1.1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (3 mL, 1.4 ekviv.) u 60 mL zatvorenoj epruveti sa poklopcem na navoj. Reakcija je mešana na 150°C tokom 72 h nakon čega je delimično očvrsnula reakciona smeša prebačena u balon sa okruglim dnom uz pomoć metanola. Organske komponente su koncentrovane da bi se dobilo gusto ulje, koje je isprano heksanom da bi se uklonio 1-dekanol (ovo može dovesti do očvršćavanja). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH (sa 2.5% NH4OH)/CH2Cl2gradijentom (5 do 30% MeOH/NH4OH). Prvo jedinjenje koje je eluirano je neodreagovali početni materijal 3,6-dihloropiridazin-4-amin. Zatim, smeša 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina i 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidina -4-il)piridazin-3,5-diamina eluira (ko-eluiraju), a zatim N3,N6-bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4,6-triamin. Hromatografija na koloni generalno daje 50-60% prinosa 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina i 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,5-diamina (odnos 2:1). Smeša 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina i 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,5-diamina (2.7 g, 77%) dobijena posle hromatografije je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0448] Korak 2: U rastvor smeše 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina i 6-hloro-N3-(2,2,6,6)-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,5-diamina (2.7 g, 9.5 mmol) u AcOH (8 mL) je dodat NaNO2(1.3 g, 19 mmol) u porcijama i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata lagano dok se ne postigne pH ~ 7. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom tri puta.
1
Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (1.22 g, 43%) kao braonkasta čvrsta supstanca:
[0449] MS m/z 295.8 [M+H]<+>;<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ: 8.56 (s, 1H), 5.76 (tt, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J=12.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
[0450] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazinom (1.11 g, 3.77). mmol), triizopropil(3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi)silanom (1.81 g, 4.15 mmol), [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (138 mg, 0.19 mmol) i K2CO3(1.56 g, 11.31 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (18 mL) i voda (4 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom, da bi se dobio sirovi 6-(2-(metoksimetoksi)-4-((triizopropilsilil)oksi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (1.67 g, 78%) kao braon čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0451] Korak 4: U rastvor 6-(2-(metoksimetoksi)-4-((triizopropilsilil)oksi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (1.67 g, 2.94 mmol) u THF (10 mL) je dodat 1.0 M TBAF u THF (3.1 mL, 3.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h dok TLC nije pokazala potpunu potrošnju početnog materijala. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (10-80% EtOAc) da bi se dobio 3-(metoksimetoksi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (985 mg, 81%) kao ulje žute boje. U rastvor 3-(metoksimetoksi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenola (985 mg, 2.39 mmol) u CH2Cl2(8 mL) je dodat N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin (1.71 g, 4.78 mmol) i Et3N (1.0 mL, 7.2 mmol). Reakcija je mešana 5 h dok UPLC nije pokazao potpunu konverziju. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-60% EtOAc) da bi se dobio 3-(metoksimetoksi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenil trifluorometansulfonat (20 mg, 71%).
1
[0452] MS m/z 545.6 [M+H]<+>;<1>H NMR (aceton-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (tt, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.04-2.27 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 1H nije zabeležen (NH).
[0453] Korak 5: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena [3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] trifluorometansulfonatom (50 mg, 0.092 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirol-1-karboksilatom (32 mg, 0,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (7 mg, 0.009 mmol) i K2CO3(26 mg, 0.18 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (18 mL) i voda (4 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio terc-butil 3-[3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]pirol-1-karboksilat (40 mg, 78%) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS m/z 562.3 [M+H]<+>.
[0454] Korak 6: U rastvor terc-butil 3-[3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il] fenil]pirol-1-karboksilata (40 mg, 0.071 mmol) u CH2Cl2(2 mL) plus 2 kapi MeOH, dodat je 4 N HCl u 1,4-dioksanu (36 µL). Reakcija je mešana 5 h dok UPLC nije pokazao potpunu potrošnju početnog materijala. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (sa 2.5% NH4OH) (5 do 30% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 5-(1H-pirol-3-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (22 mg, 74%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0455] MS m/z 418.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (tt, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.68 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.57 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
[0456] Upotrebom postupka opisanog za Primer 13, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
1
1
Primer 14
14 Priprema jedinjenja 67
[0457]
[0458] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena [3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] trifluorometansulfonatom (pripremljen u primeru 13, korak 4, 60 mg, 0.11 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (35 mg, 0.14 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksom (5 mg, 0.006 mmol) i kalijum acetatom (33 mg, 0.33 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je 1,4-dioksan (1 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 90 minuta, nakon čega je UPLC pokazao punu konverziju u borilovani proizvod. Sirovi proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu i direktno upotrebljen u sledećem koraku.
[0459] Korak 2: U sirovi 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (-0.11 mmol) je dodat 6-bromopiridin-3-ol (25 mg, 0.14 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (9 mg, 0.011 mmol), i vodeni 2 M K2CO3(141 µL, 0.282 mmol). Smeša je pročišćena argonom 5 min, a zatim zagrevana na 85°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 6-[3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]fenil]piridin-3-ol (37.5 mg, 68%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS m/z 490.3 [M+H]<+>.
[0460] Korak 3: 6-[3-(metoksimetoksi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (37.5 mg, 0.077 mmol) je rastvoren u 1 mL metanola, zatim je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0.5 mL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana, triturisana sa 20% MeOH/etrom, a nastali talog je filtriran da bi se dobio 6-[3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol dihidrohlorid (31 mg, 78%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[0461] MS m/z 446.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ : 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 1.75 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (NH i 2 OH).
[0462] Upotrebom postupka opisanog za Primer 14, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
14
14
14
14
14
14
1
11
Primer 15
12 Priprema jedinjenja 70
[0463]
[0464] Korak 1: Smeša imidazola (0.1 g, 1.47 mmol), 1-bromo-4-jodo-2-metoksibenzena (0.5 g, 1.6 mmol), 2-(2-piridil)benzimidazola (58.0 mg, 0.3 mmol), cezijum karbonata (1.2 g, 3.66 mmol), bakar (I) jodida (56 mg, 0.29 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana na 100°C tokom 48 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-80% EtOAc) da bi se dobio 1-(4-bromo-3-metoksifenil)-1H-imidazol (0.25 g, 62%).
[0465] MS m/z 253.3, 255.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
[0466] Korak 2: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 1-(4-bromo-3-metoksifenil)-1H-imidazol (127.0 mg, 0.5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (254.0 mg, 1.0 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksom (38.0 mg, 0.05 mmol) i kalijum acetatom (200.0 mg, 2.0 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a
1
zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je dioksan (1 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 90 min, nakon čega je UPLC pokazao punu konverziju u borilovani proizvod. Sirova smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno upotrebljena u sledećem koraku.
[0467] Korak 3: U sirovu smešu iz gornje reakcije dodat je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (38.0 mg, 0.05 mmol) i 6-hloro-3-(2,2,6,6)-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (pripremljen u primeru 13, korak 2, 100.0 mg, 0.34 mmol). Epruveta je zapečaćena gumenim septumom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Vodeni 2.0 M K2CO3(0.75 mL, 1.5 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoksifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (85 mg, 39%). MS m/z 433.3 [M+H]<+>.
[0468] Korak 4: U rastvor 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoksifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (50 mg, 0.115 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je dodat 1 M BBr3u CH2Cl2(0.6 mL, 0.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je metanol (3 mL) i reakcija je mešana dodatna 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (sa 2.5% NH4OH) (0% do 30% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 5-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (33 mg, 70%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0469] MS m/z 419.4 [M+H]<+>;<1>H NMR(metanol-d4) δ: 9.08 (s, 1H), 8.25 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (OH i NH).
[0470] Upotrebom postupka opisanog za Primer 15, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
1 4
1
Primer 16
Priprema jedinjenja 52
[0471]
[0472] Korak 1: Smeša 3,6-dihloropiridazin-4-amina (1.0 g, 6.0 mmol), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (1.0 g, 6.1 mmol) i DIPEA (1.6 mL, 9.1 mmol) u dekanolu (10 mL) je zagrevana na 150°C tokom 7 dana. Rastvarač je uklonjen duvanjem vazduha, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (2.5% NH4OH) (0% do 30% MeOH/NH4OH) da bi se dobila smeša 6-hloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,5-diamina i 6-hloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (0.85 g, 47%) kao braon čvrsta supstanca koja je korišćena kao u sledećem koraku.
1
[0473] Korak 2: U rastvor 6-hloro-N3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina, pripremljenog iznad (0.85 g, 2.9 mmol, -59% čistoće), u AcOH (4 mL) je dodat NaNO2(0.50 g, 1.21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata lagano do pH ≈ 7. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom tri puta. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 6-hloro-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (375 g, 43%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. MS m/z 309.1 [M+H]<+>.
[0474] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena [6-hloro-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazinom (72 mg, 0.23 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-ilpirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 116 mg, 0.28 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (17 mg, 0.023 mmol) i K2CO3(65 mg, 0.47 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (75 mg, 57%). MS m/z 561.4 [M+H]<+>.
[0475] Korak 4: U rastvor 6-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil) triazolo[4,5-c]piridazina (61 mg, 0.11 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (0.14 mL, 0.54 mmol) i reakciona smeša je mešana 16 h. Talog formiran tokom ovog vremena je sakupljen filtracijom, ispran sa CH2Cl2(3 X), i osušen da bi se dobio 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid (41 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0476] MS m/z 433.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.95 (tt, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (t, J=14.2Hz, 2H), 2.77 (dd, J=14.2, 3.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.70 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
1
[0477] Upotrebom postupka opisanog za Primer 16, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 17
Priprema jedinjenja 7
[0479] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinom (pripremljen u primeru 13, korak 2, 75 mg, 0.25 mmol), 4-(3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 150 mg, 0.36 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (25 mg, 0.029 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-
1
dioksan (4 mL) i vodeni 2.0 M K2CO3(0.3 mL, 0.60 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (125 mg, 90%) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 547.4 [M+H]<+>.
[0480] Korak 2: U rastvor 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (125 mg, 0.23 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat 4N HCl u dioksanu (3 mL, 12 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Žuta čvrsta supstanca koja je istaložena je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa CH2Cl2i Et2O i osušena da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrohlorid (95 mg, 91%).
[0481] MS m/z 419.5 [M+H]<+>;<1>HNMR (metanol-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.97 (tt, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 1.64 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (2NH i OH).
Primer 18
Priprema jedinjenja 34
[0483] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinom (pripremljen u primeru 13, korak 2, 50 mg, 0.17 mmol), 1-[3-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]pirazolom (61 mg, 0.20 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (13 mg, 0.17 mmol) i K2CO3(71 mg, 0.51 mmol). Boca je zapečaćena
1
gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su dioksan (4 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 6-(2-metoksi-4-pirazol-1-il-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (55 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 433.5 [M+H]<+>.
[0484] Korak 2: U rastvor 6-(2-metoksi-4-pirazol-1-il-fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (55 mg, 0.13 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat 1 M BBr3u CH2Cl2(0.64 mL, 0.64 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h nakon čega je UPLC pokazao potpunu potrošnju početnog materijala. Reakcija je ugašena sa MeOH (10 mL), koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (2.5% NH4OH) (0% do 30% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 5-pirazol-1-il-2-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol (38 mg, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0485] MS m/z 419.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
Primer 19
Priprema jedinjenja 14
[0486]
1
[0487] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 1,4-dibromo-2,5-difluoro-benzenom (3.2 g, 12 mmol), 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolom (2.95 g, 10.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(430 mg, 0.50 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (50 mL) i vodeni 2.0 M K2CO3(15 mL, 30 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-2- il-pirazol (1.51 g, 42%) kao braon ulje. MS m/z 343.0, 345.0 [M+H]<+>.
[0488] Korak 2: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena sa Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(200 mg, 0.23 mmol), 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (1.51 g, 4.40 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (2.90 g, 11.4 mmol) i KOAc (1.73 g, 17.6 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je 1,4-dioksan (22 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (5-50%
1 1
EtOAc) da bi se dobio 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1.54 g, 89%) kao braonkasta čvrsta supstanca.
[0489]<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9.5, 5.7 Hz, 1H), 5.38-5.51 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.39 (s, 12H).
[0490] Korak 3: Reakciona epruveta osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazinom (pripremljenim u primeru 13, korak 2, 75 mg, 0.25 mmol), 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (199 mg, 0.51 mmol) i Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25 mg, 0.029 mmol). Epruveta je zapečaćena gumenim poklopcem sa navojem, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (1 mL) i vodeni 2.0 M K2CO3(0.3 mL, 0.6 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (96 mg, 72%) kao braon čvrsta supstanca. MS m/z 523.4 [M+H]<+>;
[0491] Korak 4: U rastvor 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (96 mg, 0.18 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat 4N HCl u dioksanu (2 mL, 8 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Žuta čvrsta supstanca koja se istaloži je sakupljena vakuumskom filtracijom, isprana sa CH2Cl2i Et2O i osušena da bi se dobio 6-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin dihidrohlorid.
[0492] MS m/z 439.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.56 (d, J=15.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=12.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70-7.91 (m, 1H), 5.93 (tt, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 2.59-2.67 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 2 H nisu zabeleženi (2 NH).
[0493] Upotrebom postupka opisanog za Primer 19, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
1 2
Primer 20
Priprema jedinjenja 53
[0494]
[0495] Korak 1: Boca osušena u pećnici opremljena magnetnom mešalicom je napunjena 1-bromo-4-hloro-2-fluoro-5-metoksi-benzenom (100 mg, 0.42 mmol), (4-metoksifenil)bornom kiselinom (69.8 mg, 0.46 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (17.1 mg, 0.021 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (1.0 mL) i vodeni 1 M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana
1
sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-10% EtOAc) da bi se dobio 1-hloro-5-fluoro-2-metoksi-4-(4-metoksifenil)benzen (89.2 mg, 80%) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0496] MS m/z 267.8 [M+H]<+>;<1>H NMR(CDCl3) δ: 7.39 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
[0497] Korak 2: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 1-hloro-5-fluoro-2-metoksi-4-(4-metoksifenil)benzenom (56 mg, 0.21 mmol), bis(pinakolato)diborom (66.6 mg, 0.26 mmol), kalijum acetatom (61.8 mg, 0.63 mmol) i hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijumom(II) (8.3 mg, 0.011 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je 1,4-dioksan (1,4 mL) i reakcija je zagrevana na 120°C tokom 64 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je vodeni 1 M K2CO3(0.7 mL, 0.7 mmol), a zatim 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (pripremljen u primeru 13, korak 2, 40.9 mg, 0.14 mmol), i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleks (8.6 mg, 0.011 mmol). Smeša je prečišćena argonom i zagrevana na 90°C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 6-[5-fluoro-2-metoksi-4-(4-metoksifenil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[ 4,5-c]piridazin (28.5 mg, 29%). MS m/z 491.5 [M+H]<+>.
[0498] Korak 3: 6-[5-fluoro-2-metoksi-4-(4-metoksifenil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (28.5 mg, 0.058 mmol) je kombinovan sa dihlorometanom (2 mL) i 1N BBr3u dihlorometanu (0.6 mL, 0.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je metanol (0.5 mL) i reakcija je mešana 3 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je triturisan sa MeOH (3 x 2 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobio 6-fluoro-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-[1,1'-bifenil]-3,4'-diol hidrobromid kao prljavo bela čvrsta supstanca (11.3 mg, 36%).
[0499] MS m/z 463.5 [M+H]<+>;<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 11.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.94 (tt, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
1 4
[0500] Upotrebom postupka opisanog za Primer 20, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 21
Priprema jedinjenja 35
[0501]
1
[0502] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 4-bromo-5-fluoro-2-metoksi-anilinom (1.0 g, 4.5 mmol), 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolom (1.6 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(340 mg, 0.45 mmol) i K2CO3(1.9 g, 14 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (20 mL) i voda (2 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-60% EtOAc) da bi se dobio 5-fluoro-2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilin (1.25 g, 94%) kao bezbojno ulje. MS m/z 292.3 [M+H]<+>.
[0503] Korak 2: U dobro izmešanu suspenziju 5-fluoro-2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilina (1.25 g, 4.29 mmol) u THF (40 mL) pod protokom azota je uzastopno dodat CsI (1.67 g, 6.44 mmol), I2(1.09 g, 4.29 mmol), CuI (0.41 g, 2.15 mmol) i tBuONO (1.33 mL, 10.7 mmol). Reakciona smeša je snažno mešana na 65-70°C tokom 6 h. Posle hlađenja u kupatilu sa ledom i vodom, čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je razblažen dihlorometanom (500 mL), ispran sa 30% vodenim rastvorom amonijum hidroksida (150 mL), natrijum tiosulfatom (300 mL), fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-80% EtOAc) da bi se dobio 4-(2-fluoro-4-jodo-
1
5-metoksi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il- pirazol (0.92 g, 53%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 403.1 [M+H]<+>.
[0504] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 4-(2-fluoro-4-jodo-5-metoksi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (0.92 g, 2.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(171 mg, 0.23 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom (1.17 g, 4.57 mmol) i KOAc (0.68 g, 6.85 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodat je 1,4-dioksan (10 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 4-(2-fluoro-5-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (0.745 g, 81%) kao bistro ulje. MS m/z 403.3 [M+H]<+>.
[0505] Korak 4: Reakciona epruveta osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazinom (pripremljenim u primeru 13, korak 2, 98 mg, 0.33 mmol), 4-(2-fluoro-5-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolom (267 mg, 0.66 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(50 mg, 0.066 mmol) i K2CO3(276 mg, 2.0 mmol). Epruveta je zapečaćena gumenim poklopcem sa navojima, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 25% MeOH) da bi se dobio 6-(5-fluoro-2-metoksi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (150 mg, 42%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 535.4 [M+H]<+>.
[0506] Korak 5: 6-(5-Fluoro-2-metoksi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (80 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i tretiran sa 1 N BBr3u dihlorometanu (0.74 mL, 0.74 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je metanol (0.5 mL) i reakcija je mešana 1 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan u MeOH, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et2O i osušena pod vakuumom da bi se dobio 4-fluoro-
1
5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrobromid (33 mg, 41%) kao narandžasta čvrsta supstanca:
[0507] MS m/z 437.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92-9.03 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H); 1H nije zabeležen (NH ili OH).
[0508] Upotrebom postupka opisanog za Primer 21, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 22
Priprema jedinjenja 54
1
[0510] Korak 1: (4-hloro-2-fluoro-3-metoksi-fenil)borna kiselina (200 mg, 0.98 mmol) je kombinovana sa 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (271 mg, 1.17 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (80.0 mg, 0.098 mmol), nakon čega sledi dodavanje 1,4-dioksana (2.0 mL) i vodenog rastvora 1 M K2CO3(1.0 mL, 1.0 mmol). Smeša je mešana na 110°C tokom 2 h. Smeša je zatim podeljena između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 0-20% EtOAc u heksanu da bi se dobio 4-(4-hloro-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (165.7 mg, 54%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0511] MS m/z 311.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ: 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (td, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
[0512] Korak 2: 4-(4-hloro-2-fluoro-3-metoksi-fenil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (48.0 mg, 0.15 mmol) je kombinovan sa bis(pinakolato)diborom (49.0 mg, 0.19 mmol), kalijum acetatom (45.5 mg, 0.46 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijumom (II) (5.6 mg, 0.008 mmol) i 1,4-dioksanom (1.0 mL). Smeša je mešana na 120°C tokom 24 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. U smešu je dodat vodeni rastvor 1 M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol), 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (pripremljen u primeru 13, korak 2, 30.0 mg, 0.102 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (4.2 mg, 0.008 mmol). Smeša je mešana na 90°C tokom 6 h. Smeša je zatim podeljena između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 0-30% MeOH u CH2Cl2da bi se dobio 6-[3-fluoro-2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (10.6 mg, 20%). MS m/z 535.5 [M+H]<+>.
[0513] Korak 3: 6-[3-fluoro-2-metoksi-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (11 mg, 0.02 mmol) je kombinovan sa dihlorometanom (0.5 mL) i 1 N BBr3u dihlorometanu (0.10 mL, 0.10 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Dodat je metanol (0.5 mL) i reakcija je mešana 16 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Materijal je hromatografisan na silika gelu,
1
eluiranjem sa 0-30% MeOH u CH2Cl2, a zatim dalje prečišćen hromatografijom reverzne faze na C18 silika gelu, eluiranjem sa 10-100% MeCN u H2O, da bi se dobio 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid (1.1 mg, 11%).
[0514] MS m/z 437.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 6.9 Hz, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
Primer 23
Priprema jedinjenja 81
[0516] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazinom (pripremljen u primeru 13, korak 2, 85 mg, 0.29 mmol), (7-metoksi-6-hinolil)bornom kiselinom (70 mg, 0.35 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijumom(II) (22 mg, 0.029 mmol), i K2CO3(811 mg, 0.58 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su dioksan (2 mL) i voda (0.5 mL) i reakcija je zagrevana do 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 30% MeOH) da bi se dobio 7-metoksi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)hinolon (110 mg, 91%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. MS m/z 418.4 [M+H]<+>.
[0517] Korak 2: 7-metoksi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)hinolon (110 mg, 0.26 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(2 mL) i 1 N BBr3u dihlorometanu (1.3 mL, 1.3 mmol) je dodat ukapavanjem. Smeša je mešana na sobnoj
1
temperaturi 16 h. Dodat je metanol (5 mL) i reakcija je mešana 2 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan u Et2O, a nastali talog je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran sa CH2Cl2, Et2O i osušen da bi se dobio 6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)hinolin-7-ol hidrobromid (97 mg, 76%) kao narandžasta čvrsta supstanca.
[0518] MS m/z 404.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.21-9.25 (m, 2H), 9.11 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.66 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
Primer 24
Priprema jedinjenja 97
[0520] Korak 1: U rastvor 5-bromo-6-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazola (360 mg, 1.5 mmol) u DMF (5 mL) je dodat 60% NaH u mineralnom ulju (90 mg, 2.25 mmol) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0°C tokom 15 min, a zatim je dodat SEMCl (400 µL, 2.25 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i smeša je ugašena sa ledenom vodom (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL X 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (2% do 5% MeOH) da bi se dobila smeša 5-bromo-6-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola i (5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bromonijuma kao braon ulje (416 mg, 75%). MS m/z 371 [M+H]<+>.
1 1
[0521] Korak 2: Smeša 5-bromo-6-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola i (5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bromonijuma (370 mg, 1 mmol), B2(pin)2(280 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) i KOAc (196 mg, 2 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan da bi se dobila sirova smeša 6-metoksi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola i 2-(5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-1-ijuma, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0522] Korak 3: Smeša gornjeg sirovog 6-metoksi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazola i 2-(5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-1-ijuma (150 mg, 0.51 mmol), 6-hloro-3-(2, 2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (pripremljen u Primeru 13, korak 2, 147 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) i K2CO3(178 mg, 1.3 mmol) u 1,4-dioksanu-H2O (4 mL, 3/1, v/v) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa CH2Cl2/MeOH gradijentom (0% do 5% MeOH) da bi se dobila smeša 6-(6-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina i 6-(5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina kao braon ulje (220 mg, 79%). MS m/z 551 [M+H]<+>.
[0523] Korak 4: U rastvor smeše 6-(6-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina i 6-(5-metoksi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (220 mg, 0.4 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat TFA (912 mg, 8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi 6-(6-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (151 mg, 90%). MS m/z 421 [M+H]<+>.
[0524] Korak 5: U rastvor 6-(6-metoksi-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 0.36 mmol) u CH2Cl2(3 mL) je dodat 1.0 M BBr3u CH2Cl2(3 mL, 3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim ugašena sa MeOH (5 mL) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (sa 2.5%
1 2
NH4OH), filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio 2-metil-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol kao žuta čvrsta supstanca (30 mg, 21%).
[0525] MS m/z 407.3 [M+H]<+>;<1>HNMR (metanol-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 -2.24 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
Primer 25
Priprema jedinjenja 92
[0526]
[0527] Korak 1: 5-metoksi-2-nitroanilin (7.2 g, 43 mmol) i NBS (7.5 g, 43 mmol) rastvoreni su u acetonitrilu (70 mL) i ohlađeni na 0°C. Zatim je TFA (3.2 mL, 43 mmol) dodavan u kapima u smešu. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (100 mL) i pH je podešen na 8 dodavanjem 2.5 M NaOH. Formirani talog je rekristalizovan iz metanola da bi se dobio 4-bromo-5-metoksi-2-nitroanilin kao žuta čvrsta supstanca (9.65 g, 82%). MS m/z 247, 249 [M+H]<+>
[0528] Korak 2: U rastvor 4-bromo-5-metoksi-2-nitroanilina (4.92 g, 20 mmol) i TEA (5.6 mL, 40 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je dodat TFAA (5.6 mL, 40 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi intermedijer, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom
1
EtOAc/heksana (4% do 10% EtOAc) da bi se dobio N (4-bromo-5-metoksi-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamid kao žuta čvrsta supstanca (4.5 g, 66%). MS m/z 343,345 [M+H]<+>.
[0529] Korak 3: U rastvor N-(4-bromo-5-metoksi-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.42 g, 10 mmol) i Cs2CO3(9.78 g, 3 mmol) u DMF (50 mL) je dodat Mel (3.8 mL, 25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je 1 M NaOH (10 mL) i reakcija je mešana još 1 h. Smeša je podeljena između EtOAc i H2O. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio 4-bromo-5-metoksi-N-metil-2-nitroanilin kao žuto ulje bez daljeg prečišćavanja (2.34 g, 90%). MS m/z 261, 263 [M+H]<+>.
[0530] Korak 4: Smeša 4-bromo-5-metoksi-N-metil-2-nitroanilina (2.0 g, 7.7 mmol) i Fe (4.3 g, 77 mmol) u mravljoj kiselini (20 mL) su mešani na 100°C preko noći. Smeša je razblažena sa MeOH (100 mL). Filtrat je koncentrovan i zatim podeljen između EtOAc i H2O. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio 5-bromo-6-metoksi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.63 g, 88%).
[0531]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
[0532] Korak 5: Smeša 5-bromo-6-metoksi-1-metil-1H-benzo[d]imidazola (240 mg, 1 mmol), B2(pin)2(280 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) i KOAc (196 mg, 2 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 sata. Rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan da bi se dobio sirovi 6-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol bez prečišćavanja za sledeći korak. MS m/z 289 [M+H]<+>.
[0533] Korak 6: Smeša gornjeg sirovog 6-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazola, 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (pripremljen u primeru 13, korak 2, 200 mg, 0.68 mmol), Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.068 mmol) i K2CO3(188 mg, 1.36 mmol) u 1,4-dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 5% MeOH) da bi se dobio 6-(6-metoksi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin kao braon ulje (228 mg, 80%). MS m/z 421 [M+H]<+>.
[0534] Korak 7: U rastvor 6-(6-metoksi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0.24 mmol) u CH2Cl2(3 mL) je dodat 1 M BBr3u CH2Cl2(3 mL, 3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi
1 4
16 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (sa 2.5% NH4OH), filtriran i koncentrovan i prečišćen pomoću prep-TLC eluiranjem sa CH2Cl/30% MeOH (sa 2.5% NH4OH) da bi s dobio 1-metil-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol, kao žuta čvrsta supstanca (48 mg, 50%).
[0535] MS m/z 407.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (tt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
Primer 26
Priprema jedinjenja 94
[0537] Korak 1: U rastvor 5-bromo-6-metoksi-1H-indazola (250 mg, 1.1 mmol) u DMF (5 mL) je dodat 60% NaH u mineralnom ulju (66 mg, 1.65 mmol) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na 0°C tokom 15 min, a zatim je dodat SEMCl (300 µL, 1.65 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim je ugašena ledenom vodom (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL X 2). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen prko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 3% MeOH) da bi se dobila smeša 5-bromo-6-metoksi-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola i 5-bromo-6-metoksi-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazola kao braon ulje (315 mg, 80%). MS m/z 357, 359 [M+H]<+>.
1
[0538] Korak 2: Smeša 5-bromo-6-metoksi-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola i 5-bromo-6-metoksi-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazola (300 mg, 0.84 mmol), B2(pin)2(235 mg, 0.924 mmol), Pd (dppf)Cl2(61 mg, 0.084 mmol) i KOAc (165 mg, 1.68 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan da bi se dobila sirova smeša 6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola i 6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazola, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 405 [M+H]<+>.
[0539] Korak 3: Smeša 6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazola i 6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazola, 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (pripremljen u primeru 13, korak 2, 170 mg, 0.58 mmol), Pd(dppf)Cl2(42 mg, 0.058 mmol) i K2CO3(199 mg, 1.45 mmol) u 1,4-dioksanu-H2O (4 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0% do 3% MeOH) da bi se dobila smeša 6-(6-metoksi-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina i 6-(6-metoksi-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina kao braon ulje (217 mg, 70%). MS m/z 537 [M+H]<+>.
[0540] Korak 4: Rastvor 6-(6-metoksi-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina i 6-(6-metoksi-2-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-2H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (217 mg, 0.4 mmol) u CH2Cl2(1 mL) je dodat TFA (912 mg, 8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobila sirova 6-(6-metoksi-1H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin so trifluorosirćetne kiseline, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (150 mg, 90%). MS m/z 407 [M+H]<+>.
[0541] Korak 5: U rastvor 6-(6-metoksi-1H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 0.37 mmol) u CH2Cl2(3 mL) je dodat 1 M BBr3u CH2Cl2(3 mL, 3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (sa 2.5% NH4OH), filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-TLC eluiranjem sa CH2Cl/30% MeOH (sa 2.5% NH4OH) da bi se dobio 5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-indazol-6-ol kao žuta čvrsta supstanca (70 mg, 48%).
1
[0542] MS m/z 393.8 [M+H]<+>;<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 12.79 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58-5.87 (m, 1H), 2.17-2.35 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); 1 H nije zabeležen (NH).
Primer 27
Priprema jedinjenja 82
[0544] Korak 1: Smeša 6-metoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1.04 g, 3.6 mmol), 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (pripremljena u primeru 13, korak 2, 882 mg, 3 mmol), Pd(dppf)Cl2(220 mg, 0.3 mmol) i K2CO3(828 mg, 6 mmol) u 1,4-dioksanu (12 mL) i vodi (3 mL) je mešana na 90°C pod N2tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0 do 5% MeOH) da bi se dobio 6-metoksi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on kao narandžasto-žuta čvrsta supstanca (1 g, 79%).
[0545] MS m/z 421 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (d, J= 7.3 Hz, 4H), 1.27 (d, J= 21.2 Hz, 12H).
[0546] Korak 2: Smeša 6-metoksi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (210 mg, 0.5 mmol), NH2OH·HCl (69 mg, 1 mmol) i Et3N (0.17 mL, 1.25 mmol) u EtOH (4 mL) je mešana na 90°C
1
tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Talog je sakupljen filtracijom, ispran sa Et2O i osušen da bi se dobio 6-metoksi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on oksim kao bela čvrsta supstanca (174 mg, 80%). MS m/z 436 [M+H]<+>;
[0547] Korak 3: U rastvor 6-metoksi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on oksima (66 mg, 0.15 mmol) u CH2Cl2(3 mL) je dodat 1 M BBr3u CH2Cl2(2 mL, 2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim ugašena sa MeOH (5 mL) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (sa 2.5% NH4OH), filtriran, koncentrovan i zatim prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio 6-hidroksi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on oksim kao žuta čvrsta supstanca (33 mg, 52%).
[0548] MS m/z 421.9 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 10.93-11.19 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 (tt, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 2.20 (dd, J=12.1, 3.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); 1 H nije zabeležen (NH ili OH).
Primer 28
Priprema jedinjenja 42
[0549]
1
[0550] Korak 1: Smeša 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (pripremljenog u primeru 13, korak 1, 200 mg, 0.35 mmol) u trietilortoformatu (8 mL) i vodenom rastvoru 4N HCl (1 kap) je mešana na 100°C tokom 24 h. Sirova reakciona smeša je razblažena sa MeOH da bi se dobio bistar rastvor i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH (2.5% NH4OH)/CH2Cl2gradijentom (0 do 20% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin (144 mg, 70%) kao bistro ulje koje je očvrslo pod visokim vakuumom. MS m/z 294.5 [M+H]<+>.
[0551] Korak 2: U suspenziju 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (95 mg, 0.32 mmol) u CHCl3(0.5 mL) i MeOH (0.5 mL) dodat je N-bromosukcinimid (178 mg, 0.98 mmol). Reakcija je zagrevana na 70°C tokom 48 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH (sa 2.5% NH4OH)/CH2Cl2gradijentom (0 do 10% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 6-bromo-3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin (80 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca.
[0552] Korak 3: U rastvor 6-bromo-3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (25 mg, 0.07 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat 8 M metilamin u MeOH (63 µL, 0.5 mmol). Reakcija je mešana na 50°C dok se ne dobije potpuna konverzija početnog materijala. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH (sa 2.5% NH4OH)/CH2Cl2gradijentom (0 do 30% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 3-hloro-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amin (20 mg, 65%) kao čista čvrsta supstanca. MS m/z 323.2 [M+H]<+>.
[0553] Korak 4: Smeša 3-hloro-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (20 mg, 0.062 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijuma(II) (3.3 mg, 0.004 mmol) i 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazola (pripremljen u primeru 1, korak 7, 32 mg, 0.077 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) je prečišćen argonom 10 min. Zatim je dodat rastvor kalijum karbonata (15 mg, 0.11 mmol) u vodi (0.2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 3 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz mali sloj celita (ispiranje sa 20% MeOH/CH2Cl2). Organski rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N-metil-7-(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amin (17 mg, 68%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS m/z 575.4 [M+H]<+>.
1
[0554] Korak 5: U 3-[2-(metoksimetoksi)-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amin (17 mg, 0.03 mmol) je dodat 4 N HCl u dioksanu (1 mL, 4 mmol). Reakcija je mešana 4 h, a zatim filtrirana da bi se sakupio čvrsti talog. Čvrsta supstanca je dalje isprana dietil etrom i osušena da bi se dobio 2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid kao žuta čvrsta supstanca (12.6 mg, 60%).
[0555] MS m/z 447.9 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ : 8.79 (s, 1H), 8.50-8.62 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 4 H nisu zabeleženi (3 NH i OH).
[0556] Upotrebom postupka opisanog za Primer 28, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 29
Priprema jedinjenja 3
[0557]
1
[0558] Korak 1: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinom (pripremljenim u primeru 29, korak 1, 60 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (25 mg, 0.015 mmol) i 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 75 mg, 0.15 mmol) i Na2CO3(46 mg, 0.45 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (3 mL) i voda (0.4 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin (60 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 546.2 [M+H]<+>.
[0559] Korak 2: 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin (35 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u 1 mL metanola. Dodat je 4 N HCl u 1,4-dioksanu (500 µL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana, triturisana sa 20% MeOH/etrom, a talog je filtriran i osušen da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)fenol (25 mg, 86%). MS m/z 418.1 [M+H]<+>,<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.39-5.58 (m, 1H), 2.68 (t, J=13.9 Hz, 2H), 2.48 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (OH i 2 NH).
[0560] Upotrebom postupka opisanog za Primer 29, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
1 1
Jedinjenje Podaci
4 MS m/z 438.3 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.29 (s, 1H), 8.74 (d, J=0.9
Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.84-7.95 (m, 2H), 5.44-5.65 (m, 1H), 2.73 (t, J=13.9 Hz, 2H), 2.51 (dd, J=13.9, 3.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (2 NH).
Primer 30
Priprema jedinjenja 5
[0561]
[0562] Korak 1: Smeša 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamina (pripremljenog u primeru 13, korak 1, 180 mg, 0.63 mmol) u trietilortoacetatu (4 mL) i HCOOH (0.2 mL) je mešana na 100°C tokom 24 h. Reakcija je zatim ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen filtracijom i osušen pod vakuumom da bi se dobio 3-hloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c] piridazin (112 mg, 56%). MS m/z 308.2 [M+H]<+>.
[0563] Korak 2: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 3-hloro-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazinom (50 mg, 0.14 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (25 mg, 0.015 mmol), 4-[3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 75 mg, 0.15 mmol) i Na2CO3(46 mg, 0.45 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (1 mL) i voda (0.25 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-
1 2
il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin (60 mg, 66%) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 560.5 [M+H]<+>.
[0564] Korak 3: U rastvor 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (45 mg, 0.05 mmol) u 1 mL metanola je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (500 µL, 2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana, ostatak je triturisan u 20% MeOH/etru, a talog je filtriran i osušen da bi se dobio 2-(6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid (30 mg, 88%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0565] MS m/z 432.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.31-8.44 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (OH i 2 NH).
[0566] Upotrebom postupka opisanog za Primer 30, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 31
Priprema jedinjenja 1
[0567]
1
[0568] Korak 1: U rastvor 3,6-dibromopirazin-2-amina (504 mg, 2 mmol) i 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0.35 mL, 2 mmol) u EtOH (2 mL) je dodat DIEA (0.38 mL, 2 mmol). Reakciona smeša je podvrgnuta mikrotalasnom zračenju na 180°C tokom 3.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa MeOH (2.5% NH4OH)/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH/NH4OH) da bi se dobio 5-bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazin-2,3-diamin (0.35 g, 54%). MS m/z 328.0, 330.0 [M+H]<+>.
[0569] Korak 2: 5-bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirazin-2,3-diamin (0.18 mg, 0.54 mmol) rastvoren je u mravljoj kiselini (0.36 mL) i dobijeni rastvor je zagrejan na 100°C tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan da bi se dobio sirovi 5-bromo-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (0.18 g, 97%). MS m/z 338.1, 340.1 [M+H]<+>.
[0570] Korak 3: Boca osušena u pećnici je opremljena magnetnom mešalicom i napunjena 5-bromo-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazinom (50 mg, 0.15 mmol), 4-(3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-15-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolom (pripremljen u primeru 1, korak 7, 62 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (25 mg, 0.015 mmol) i Na2CO3(46 mg, 0.45 mmol). Boca je zapečaćena gumenom pregradom, a zatim ispražnjena i napunjena argonom (ponovljeno ukupno 3 X). Dodati su 1,4-dioksan (3 mL), voda (0.4 mL) i reakcija je zagrevana na 90°C tokom 16 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom (2 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 X). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom i prečišćene hromatografijom na koloni, eluiranjem sa
1 4
MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-20% MeOH) da bi se dobio 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (60 mg, 75%) kao žuta čvrsta supstanca. MS m/z 546.4 [M+H]<+>.
[0571] Korak 4: 5-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (30 mg, 0.05 mmol) je rastvoren u metanolu (1 mL), zatim je dodat 4 N HCl u 1,4-dioksanu (500 µL, 2 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana, triturisana sa 20% MeOH/etrom, a talog je filtriran i osušen da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenol hidrohlorid (22 mg, 86%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0572] MS m/z 418.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.29 (s, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 5.29-5.44 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.59 (s, 6H); 3 H nisu zabeleženi (OH i 2 NH).
[0573] Upotrebom postupka opisanog za Primer 31, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
Primer 32
Priprema jedinjenja 140
[0574]
1
[0575] Korak 1: U rastvor 5-bromo-2-hloro-piridin-3-ola (5 g, 23.9 mmol) u DMF (50 mL) dodat je natrijum hidrid (1.2 g, 30 mmol, 60 mas% u mineralnom ulju) i reakciona smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Dodat je MOMCl (2.2 mL, 29.1 mmol) i reakcija je mešana još jedan sat. Reakcija je ugašena vodom i podeljena između EtOAc i vode. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-25% EtOAc) da bi se dobio 5-bromo-2-hloro-3-(metoksimetoksi)piridin (4.8 g) kao bela čvrsta supstanca.
[0576]<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
[0577] Korak 2: Smeša 5-bromo-2-hloro-3-(metoksimetoksi)piridina (1g, 3.96 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.5 g, 5.40 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II) dihlormetan kompleksa (0.33 g, 0.40 mmol) i kalijum acetata (1.3 g, 13 mmol) je prečišćena argonom. Dodati su 1,4-dioksan (12 mL) i voda (3 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 90°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH. Organski slojevi su koncentrovani, a ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 2-hloro-3-(metoksimetoksi)-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol- 4-il)piridin (1.2 g, 93%).
[0578] MS m/z 324.2 [M+H]<+>,<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.74 (td, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.61-1.78 (m, 3H).
1
[0579] Korak 3: U bočicu za mikrotalasni reaktor dodat je 2-hloro-3-(metoksimetoksi)-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridin (110 mg, 0.34 mmol), tributil(tributilstanil)stanan (410 mg, 0.71 mmol), tetrkis(trifenilfosfin)paladijum(0) (40 mg, 0,03 mmol) i litijum hlorid (90 mg, 2.0 mmol). Smeša je prčišćena argonom. Dodat je 1,4-dioksan (2 mL) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 1.5 h na 150°C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa MeOH. Organski slojevi su koncentrovani, a ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-50% EtOAc) da bi se dobio 3-(metoksimetoksi)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(tributilstanil)piridin (106 mg, 55%).
[0580] MS m/z 580.6 [M+H]<+>,<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.03 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26-1.40 (m, 18H), 1.11-1.18 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9H).
[0581] Korak 4: U mikrotalasnu bočicu dodat je 3-(metoksimetoksi)-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(tributilstanil)piridin (0.11 g, 0.19 mmol), 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (300 mg, 0.10 mmol) tetrkis(trihenilfosfin)paladijum(0) (12 mg, 0.01 mmol) i 1,4-dioksan (2 mL). Smeša je poprskana argonom i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru 1.5 h na 150°C. Rastvarač je uklonjen, a sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom MeOH/CH2Cl2gradijenta (0-15% MeOH) da bi se dobio 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amin (0.04 g, 72%) sa manjim nečistoćama. MS m/z 548.6 [M+H]<+>. Jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0582] Korak 5: U rastvor 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0.02 g, 0.04 mmol) u MeOH (0.5 mL) je dodat 4.0 M HCl u dioksanu (1 mL). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen, a sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-15% MeOH) da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)piridin-3-ol (7 mg) kao žuta čvrsta supstanca.
[0583] MS m/z 420.5 [M+H]<+>,<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.13-9.20 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.97 (dt, J=1.1, 5.5 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 6H), 1.64 (s, 6H); 3H nisu zabeleženi (1 OH i 2 NH).
Primer 33
1
Priprema jedinjenja 136
[0585] Korak 1: 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol (5.57 g, 20.0 mmol), 5-bromo-2-hloro-3-fluoro-piridin (4.01 g, 19.05 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dihloropaladijum(II) (493.4 mg, 0.60 mmol), 1,4-dioksan (20.0 mL) i vodeni rastvor kalijum karbonata (2.0 M, 12.0 mL) su spojeni, prečišćeni argonom i mešani na 80°C tokom 3 h. Reakcija je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-60% EtOAc) da bi se dobio 2-hloro-3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridin (3.89 g, 73%) m/z 282.3 [M+H]<+>.
[0586] Korak 2: Nikl(II) hlorid (484.4 mg, 2,04 mmol), trifenilfosfin (2.14 g, 8.14 mmol) i N,N-dimetilformamid (11.0 mL) su spojni, degazirani argonom, zatim mešani na 50°C tokom 45 min. dodati su 2-hloro-3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridin (286.7 mg, 1.02 mmol) i 3-hloro-7-(2,2,6,6,-tetrametil-4-piperidil)-5,6-dihidropirolo[2,3-c]piridazin (300.0 mg, 1.02 mmol), reakcija je degazirana argonom, a zatim mešana na 50°C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između CH2Cl2, MeOH, fiziološkog rastvora i vodenog rastvora amonijum hidroksida (30%) (približno 9:1:5:5). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2/MeOH (9:1) i spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko Na2SO4, a zatim
1
filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH sa 2.5% v/v 30% vodenog amonijum hidroksida aditiva) da bi se dobio 3-[3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]- 7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-5,6-dihidropirolo[2,3-c]piridazin (735.0 mg, 19%). MS m/z 506.4 [M+H]<+>.
[0587] Korak 3: 3-[3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-5,6- dihidropirolo[2,3-c]piridazin (413.7 mg, 0.82 mmol) je rastvoren u metanolnom natrijum metoksidu (25 tež%, 15.0 mL) i mešan na 50°C tokom 3 h. Reakcija je podeljena između CH2Cl2i H2O, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2i spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je kombinovan sa mangan dioksidom (aktiviran, 3.56 g, 41.11 mmol) u CH2Cl2(6.0 mL) i mešan na 50°C u zatvorenoj epruveti 16 h. Reakcija je filtrirana kroz celit i isprana sa minimalnim CH2Cl2. Filtrat je kombinovan sa mangan dioksidom (aktiviran, 3.7 g, 42.5 mmol) i mešan na 60°C u zatvorenoj epruveti 24 h. Reakcija je filtrirana kroz celit, isprana sa CH2Cl2/MeOH i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-100% MeOH sa 2.5% v/v 30% vodenog amonijum hidroksida aditiva) da bi se dobio 3-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]- 7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-c]piridazin (47.3 mg, 11%). MS m/z 516.3 [M+H]<+>.
[0588] Korak 4: 3-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-c]piridazin (47.3 mg, 0.09 mmol) i bor tribromid (1.0 M u CH2C12, 2.0 mL, 2.0 mmol) su spojeni i mešani na sobnoj temperaturi pod argonom 20 h. Reakcija je obrnuto ugašena u MeOH i koncentrovana. Ostatak je hromatografisan na koloni C18 obrnute faze, eluiranjem sa 0-100% CH3CN u H2O (0.1% v/v TFA aditiva) gradijentu da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol dihidrohlorid (33.6 mg, 75%).
[0589] MS m/z 418.4 [M+H]<+>,<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.53 (s, 1H), 8.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.57 (tt, J= 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 5.55 (s, 6H), 3 H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
Primer 34
Priprema jedinjenja 141
1
[0591] Korak 1: nikl(II) hlorid heksahidrat (515.8 mg, 10.6 mmol), trifenilfosfin (11.1 g, 42.3 mmol) i N,N-dimetilformamid (52.5 mL) su spojeni, degazirani argonom, a zatim mešani na 50°C tokom 45 min. Dodati su 2-hloro-3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridin (1.49 g, 5.3 mmol) i 6-hloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamin (1.5 g, 5.3 mmol), reakcija je degazirana argonom i mešana na 50°C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između CH2Cl2, MeOH, fiziološkog rastvora i vodenog rastvora amonijum hidroksida (30%) (približno 9:1:5:5). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa CH2Cl2/MeOH (9:1) i spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je hromatografisan na koloni C18 obrnute faze, eluiranjem sa 0-100% CH3CN u H2O da bi se dobio 6-[3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamin (540.0 mg, 21%). MS m/z 495.5 [M+H]<+>.
[0592] Korak 2: 6-[3-fluoro-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamin (102.0 mg, 0.21 mmol) je rastvoren u metanolnom natrijum metoksidu (25 tež%, 4.0 mL) i mešan na 50°C tokom 2 h. Reakcija je podeljena između CH2Cl2i H2O, vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-100% MeOH sa 2.5% v/v 30% vodenog amonijum hidroksida aditiva) da bi se dobio 6-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-
1
il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamin (48.1 mg, 46%). MS m/z 507.4 [M+H]<+>.
[0593] Korak 3: 6-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazin-3,4-diamin (48.1 mg, 0.095 mmol), N,N-dimetilformamid (3.0 mL) i Bredereck-ov reagens (0.2 mL, 0.99 mmol) su spojeni i mešani na 100°C tokom 20 min. Reakcija je koncentrovana do sušenja. Ostatak je podeljen između fiziološkog rastvora i CH2Cl2i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncntrovani da bi se dobio 3-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin (50.9 mg, 104%). MS m/z 517.3 [M+H]<+>.
[0594] Korak 4: 3-[3-metoksi-5-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5 -c]piridazin (50.9 mg, 0.099 mmol) i bor tribromid (1.0 M u CH2Cl2, 2.0 mL, 2.0 mmol) su spojeni i mešani na sobnoj temperaturi pod argonom 16 h. Reakcija je obrnuto ugašena u MeOH i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni C18 reverzne faze, eluiranjem sa 0-100% CH3CN u H2O (0.1% v/v TFA aditiv) i zatim hromatografisana na silika gelu, eluiranjem sa 0-100/ MeOH (2.5% v/v 30% vodeni rastvor amonijum hidroksida aditiv) u CH2Cl2da bi se dobio 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol (12.3 mg, 25%).
[0595] MS m/z 419.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 5.50 (br t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.67 (br t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.41 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 3 H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
Primer 35
Priprema jedinjenja 117
[0596]
1 1
[0597] Korak 1: 1-tetrahidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol (105.0 mg, 0.38 mmol), 4,7-dibromo-1H-benzotriazol (195.7 mg, 0.71 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino(ferocen]dihloropaladijum(II) (16.1 mg, 0.020 mmol), 1,4-dioksan (2.0 mL) i vodeni rastvor kalijum karbonata (1.0 M, 1.0 mL) su spojeni i mešani na 80°C tokom 16 h. Reakcija je podeljena između EtOAc, H2O, i AcOH, i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (0-100% EtOAc) da bi se dobio 7-bromo-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1H-benzotriazol (67.6 mg, 51%). MS m/z 348.2 [M+H]<+>.
[0598] Korak 2: 7-bromo-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1H-benzotriazol (67.6 mg, 0.19 mmol), cezijum karbonat (238.5 mg, 0.73 mmol), acetonitril (2.0 mL) i 1-(hlorometil)-4-metoksi-benzen (70.0 µL, 0.516 mmol) su spojeni i mešani na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcija je koncentrovana i ostatak je podeljen između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAC/heksana (0-100% EtOAc) da bi se dobio 7-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol- 4-il)benzotriazol (26.4 mg, 29%). MS m/z 490.3 [M+Na]<+>.
[0599] Korak 3: 7-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]-4-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol (26.4 mg, 0.056 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) (4.8 mg, 0.0065 mmol), bis(pinakolato)dibor (18.5 mg, 0.072 mmol) i kalijum acetat (osušen na 250°C pod vakuumom neposredno pre
1 2
upotrebe, 21.7 mg, 0.22 mmol) i 1,4-dioksan (1.0 mL) su spojeni, degazirani argonom i mešani na 110°C tokom 1 h. Dodati su 6-hloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (iz Primera 13, korak 2, 16.6 mg, 0.0563 mmol), hloro(2-dicikloheksilfosfino -2',6'-dimetoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)paladijum(II) (4.1 mg, 0.006 mmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (1.0 M, 0.5 mL), rastvor je degaziran argonom, a zatim mešan na 80°C tokom 64 h. Reakcija je podeljena između EtOAc i H2O i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 6-[3-[(4-metoksifenil)metil]-7-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2 ,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (9.2 mg, 25%). MS m/z 648.7 [M+H]<+>.
[0600] Korak 4: 6-[3-[(4-metoksifenil)metil]-7-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4 -piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin (9.2 mg, 0.014 mmol) rastvoren je u trifluorosirćetnoj kiselini (2.0 mL) i mešan na 60°C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana do sušenja, a ostatak je hromatografisan na koloni C18 reverzne faze, eluiranjem sa 0-100% CH3CN u H2O (0.1% v/v TFA aditiva) da bi se dobio 6-[7-(1H-pirazol-4-il)-3H-benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin; 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1.7 mg, 21%).
[0601] MS m/z 444.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.24 (br s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.37-8.41 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J= 16.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 6H), 1.61-1.70 (m, 6H), 3 H nisu zabeleženi (NH).
Primer 36
Priprema jedinjenja 105
[0602]
1
[0603] Korak 1: U rastvor metil 2-hidroksiacetata (218 mg, 2.37 mmol) u THF (3 mL) je dodat NaH (93 mg, 2.33 mmol, 60 masenih%) na 0°C. Reakcija je mešana 30 minuta na 0°C, a rezultujuća suspenzija je dodavana polako u rastvor metil 4,6-dihloropiridazin-3-karboksilata (500 mg, 2.37 mmol) u THF (3 mL) na 0°C. Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zas. vodenim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc i H2O. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (20-50% EtOAc) da bi se dobio metil 6-hloro-4-(2-metoksi-2-oksoetoksi)piridazin-3-karboksilat (284 mg, 46%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 261.4 [M+H]<+>.
[0604] Korak 2: U rastvor metil 6-hloro-4-(2-metoksi-2-oksoetoksi)piridazin-3-karboksilata (284 mg, 1.09 mmol) u THF (11.0 mL) dodat je natrijum metoksid (0.22 mL, 1.2 mmol, 5.4 mol/L u MeOH) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, a zatim ugašena sa 1 M HCl. Smeša je podeljena između H2O i EtOAc, a organske faze su sakupljene i isprane fiziološkim rastvorom i koncentrovane da bi se dobio metil 3-hloro-7-hidroksifuro[3,2-c]piridazin-6-karboksilat (230 mg, 92%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS m/z 229.2 [M+H]<+>.
[0605] Korak 3: Smeša 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (18 mg, 0.022 mmol), 4-(3-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazola (118 mg, 0.29 mmol), metil 3-hloro-7-hidroksifuro[3,2-c]piridazin-6-karboksilata (50 mg, 0.22 mmol) i vodenog rastvora 2 M K2CO3(0.22 mL, 0.44 mmol) u dioksanu (1 mL) je prskana argonom tokom 10 minuta, a zatim zagrevana na 90°C tokom 3 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH. Organski slojevi su koncentrovani, a ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (5-20% MeOH) da bi
1 4
se dobio metil 7-hidroksi-3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-6-karboksilat (75 mg, 71%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. MS m/z 481.4 [M+H]<+>.
[0606] Korak 4: U rastvor metil 7-hidroksi-3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-6-karboksilata (280 mg, 0.58 mmol) u DMSO (7 mL) je dodat vodeni rastvor 1M NaOH (1.5 mL, 1.5 mmol). Reakcija je zagrevana na 50°C tokom 1 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Dodati su DMF (7 mL), Cs2CO3(360 mg, 1.1 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (300 mg, 0.84 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je podeljena između CH2Cl2i H2O i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa CH2Cl2. Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana i ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom EtOAc/heksana (20-60% EtOAc) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-7-il trifluorometansulfonat (43 mg, 13%) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 555.2 [M+H]<+>.
[0607] Korak 5: Smeša 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (27 mg, 0.10 mmol), 1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (7 mg, 0.0085 mmol), 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-7-il trifluorometansulfonata (43 mg, 0.078 mmol) i vodenog rastvora 2 M K2CO3(0.12 mL, 0.24 mmol) u dioksanu (0,5 mL) je prskana argonom tokom 10 minuta, a zatim zagrevana na 90°C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko celita, isprana sa MeOH. Organski slojevi su sakupljeni, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-50% MeOH) da bi se dobio 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin (7 mg, 16%) kao žuti film. MS m/z 544.5 [M+H]<+>.
[0608] Korak 6: 3-(2-(metoksimetoksi)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin (7 mg, 0.013 mmol) je rastvoren u MeOH (0.5 mL). Dodat je HCl (0.3 mL, 1.2 mmol, 4M u dioksanu) i reakcija je mešana na 40°C tokom 30 min. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni, eluiranjem sa 0 - 100 % MeCN/H2O (0.1% TFA). Proizvod je rastvoren u HCl (2 mL, 1.25 M u MeOH) i koncentrovan da bi se dobilo 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il)fenol hidrohlorid kao žuti film (2.0 mg, 34%).
1
[0609] MS m/z 416.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.60-1.66 (m, 6H), 3H nisu zabeleženi (2 NH i OH).
Primer 37
Priprema jedinjenja 163
[0611] Korak 1: Smeša Pd2(dba)3(4.3 mg, 0.0047 mmol), (Me)4tButilXPhos (5.8 mg, 0.012 mmol), toluena (0.6 mL) i 1,4-dioksana (0.15 mL) je poprskana argonom, zatim zagrevana na 120°C tokom 5 minuta i ohlađena do sobne temperature. Dodati su anhidrovani K3PO4(41.0 mg, 0.19 mmol), triazol (9.5 mg, 0.11 mmol) i 3-(metoksimetoksi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)feniltrifluorometansulfonat (Primer 13, korak 4, 50.0 mg, 0.091 mmol) i reakciona smeša je poprskana argonom i mešana na 120°C tokom 2 h. Po završetku, smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH//CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (30.0 mg, 71% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS m/z 464.4 [M+H]<+>.
[0612] Korak 2: 6-(2-(metoksimetoksi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (30.0 mg, 0.065 mmol) je rastvoren u metanolu (0.5 mL) i dodat je HCl u dioksanu (1.0 mL, 4.0 mmol, 4.0 mol/L). Reakciona smeša je mešana na 45°C tokom 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/NH4OH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH/2.5%NH4OH) da bi se dobio 2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol (19.0 mg, 70% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
1
[0613] MS m/z 420.5 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.09 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.71-7.83 (m, 2H), 5.74-5.94 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (s, 6H); 2 H nisu zabeleženi (NH i OH).
Primer 38
Priprema jedinjenja 171
[0614]
[0615] Korak 1: U rastvor 3,4,6-trihloropiridazina (20.04 g, 106 mmol) u smeši THF i DMSO (5:1, 200 mL) dodat je natrijum benzensulfinat (18.6 g, 111.1 mmol) i smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi. Potpuna konverzija je primećena za 40 minuta. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4. Zapremina rastvarača je smanjena isparavanjem. Prekristalizacija iz EtOAc/heksana daje 3,6-dihloro-4-(fenilsulfonil)piridazin (28.5 g, 93% prinos) u vidu bele čvrste supstance.
[0616] MS m/z 289.0 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.34 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.80 -7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H).
1
[0617] Korak 2: U balon sa okruglim dnom dodat je 3,6-dihloro-4-(fenilsulfonil)piridazin (1.0 g, 3.46 mmol), (3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amin (1.3 g, 5.2 mmol), K2CO3(2.18 g, 15.6 mmol) i dioksan (14.0 mL). Smeša je mešana na 100°C tokom 16 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija je podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi 6-hloro-N-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-4-(fenilsulfonil)piridazin-3-amin koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0618] MS m/z 427.2, 429.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ: 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.34 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H); 1H (NH) nije zabeležen.
[0619] Korak 3: Sirova smeša iz Koraka 2 je rastvorena u dioksanu (8 mL) i DMSO (2 mL). Dodat je NaN3(400.0 mg, 6.15 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 16 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom (4 puta) da bi se uklonio DMSO. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovanee se da bi se dobio sirovi 4-azido-6-hloro-N-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amin kao tamno braon ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0620] MS m/z 328.2, 330.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.33 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H); 1H (NH) nije zabeležen.
[0621] Korak 4: Sirovi proizvod iz Koraka 3 je rastvoren u CH2Cl2(10 mL) i AcOH (2 mL) i smeša je ohlađena na 0°C. U porcijama je dodata cinkova mreža (640.0 mg, 9.8 mmol) i smeša je mešana 3 h na 0°C. Po završetku, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 6-hloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamin (860.0 mg, 82% prinos u 3 koraka).
[0622] MS m/z 302.2, 304.2 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 6.46 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 1H (NH) nije zabeležen.
[0623] Korak 5: Rastvor 6-hloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3,4-diamina (860 mg, 2.8 mmol) u AcOH (6 mL) je ohlađen do 0°C. NaNO2(280 mg, 4.0 mmol) je rastvoren u vodi (1 mL) i rastvor je lagano dodat ukapavanjem u reakcionu
1
smešu. Smeša je zatim postepeno zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-10% MeOH) da bi se dobio 6-hloro-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin bishidrohlorid (450 mg, 50% prinos).
[0624] MS m/z 313.1, 315.1 [M+H]<+>;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9.87 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 5.30 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.61 -2.54 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); dodatni 2Hs su posledica bis HCl soli.
[0625] Korak 6: Bočica sa suvim poklopcem sa navojima je napunjena 6-hloro-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinom (200.0 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4(70.0 mg, 10 mol%) i 2-(4-hloro-2-(metoksimetoksi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom (270.0 mg, 0.90 mmol). Bočica je ispražnjena pod vakuumom i prečišćena argonom, nakon čega je usledilo dodavanje dioksana (2.2 mL) i vodenog rastvora K2CO3(2.0 M, 0.8 mL, 1.92 mmol). Smeša je zagrevana na 70°C tokom 16 h. Nakon završetka, rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-15% MeOH) da bi se dobio 6-(4-hloro-2-(metoksimetoksi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin (279.0 mg, 97%) kao braonkasta čvrsta supstanca. MS m/z 449.4, 451.4 [M+H]<+>.
[0626] Korak 7: Bočica sa suvim poklopcem sa navojima je napunjena 6-(4-hloro-2-(metoksimetoksi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinom (40.0 mg, 0.9 mmol), bis(pinakolato)diborom (30.0 mg, 0.12 mmol), Pd X-Phos G3 (4.0 mg, 0.05 mmol) i KOAc (18.0 mg, 0.18 mmol). Bočica je ispražnjena pod vakuumom i napunjena argonom. Ciklus argon/vakuum je izveden najmanje tri puta, a zatim je dioksan (0.5 mL) dodat u bočicu pod pritiskom Ar. Reakcija je zatim zagrevana na 100°C tokom 2 h. 3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6-(2-(metoksimetoksi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan -2-il)fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin je korišćen za sledeći korak bez izolacije. MS m/z 541.4 [M+H]<+>.
[0627] Korak 8: U smešu iz Koraka 7, dodat je 2 M vodeni rastvor K2CO3(0.1 mL), Pd X-Phos G3 (4.0 mg, 0.05 mmol) i 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on (20.0 mg, 0.11 mmol). Reakcija je zatim zagrevana na 100°C tokom 12 h. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH) da bi se dobio 4-(4-(3-
1
((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-(metoksimetoksi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on (35 mg, 75% prinos). MS m/z 522.4 [M+H]<+>.
[0628] Korak 9: U rastvor 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-(metoksimetoksi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35.0 mg, 0.067 mmol) u dihlorometanu (1.0 mL) i MeOH (100 µL) je dodat 2.0 M HCl u Et2O (1.5 mL, 0.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Zapremina rastvarača je smanjena isparavanjem. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa MeOH/NH4OH/CH2Cl2gradijentom (0-30% MeOH/2.5%NH4OH) da bi se dobio 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3-hidroksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on (16.0 mg, 50% prinos) u vidu čvrste supstance žute boje.
[0629] MS m/z 478.4 [M+H]<+>;<1>H NMR (metanol-d4) δ: 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.42 (d, J = 50 Hz 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); 2H nisu zabeleženi (NH i OH).
[0630] Upotrebom postupka opisanog za Primer 38, gore, dodatna jedinjenja koja su ovde opisana su pripremljena supstitucijom odgovarajućih početnih materijala, pogodnih reagenasa i reakcionih uslova, dajući jedinjenja kao što su ona izabrana od sledećih:
2
BIOLOŠKI PRIMERI
[0631] Sledeći in vitro biološki primeri pokazuju korist od jedinjenja iz ovog opisa za lečenje Hantingtonove bolesti.
[0632] Da bi se detaljnije opisali i pomogli u razumevanju ovog opisa, ponuđeni su sledeći neograničavajući biološki primeri da potpunije ilustruju obim opisa i ne treba ih tumačiti kao specifično ograničavanje njegovog obima. Takve varijacije predmetnog opisa koje mogu biti sada poznate ili kasnije razvijene, a koje bi bile u delokrugu stručnjaka u ovoj oblasti da utvrdi, smatraju se da spadaju u obim predmetnog opisa i kako je dalje navedeno u patentnim zahtevima.
2 1
[0633] Jedinjenja formule (I) su testirana korišćenjem Meso Scale Discovery (MSD) testa datog u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2016/066042, podnetoj 11. decembra 2016. i koja ima prioritet za privremenu prijavu Sjedinjenih Država U.S. 62/265,652 podnetu 10. decembra 2015. čiji je ceo sadržaj ovde uključen referencom.
[0634] Test endogenog Huntingtin proteina koji se koristi u Primeru 1 razvijen je upotrebom platforme za elektrohemiluminiscencijski test MSD zasnovan na ELISA.
Primer 1
Endogeni Huntingtin proteinski test
[0635] Meso Scale Discovery (MSD) ploče sa 96 ili 384 bunarčića su obložene preko noći na 4°C sa MW1 (prošireni poliglutamin) ili MAB2166 monoklonskim antitelom (za hvatanje) u koncentraciji od 1 µg/mL u PBS (30 µL po bunarčiću). Ploče su zatim isprane tri puta sa 300 µL pufera za ispiranje (0.05% Tween-20 u PBS) i blokirane (100 µL pufera za blokiranje; 5% BSA u PBS) tokom 4-5 sati na sobnoj temperaturi uz rotaciono mućkanje, a zatim isprane tri puta sa puferom za ispiranje.
[0636] Uzorci (25 µL) su prebačeni na MSD ploču obloženu antitelom i inkubirani preko noći na 4°C. Nakon uklanjanja lizata, ploča je isprana tri puta puferom za ispiranje i dodato je 25 µL #5656S (ćelijska signalizacija; zečje monoklonsko) sekundarnog antitela (razblaženog do 0.25 µg/mL u 0.05% Tween-20 u puferu za blokiranje) u svaki bunarčić i inkubirano uz mućkanje 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije sa sekundarnim antitelom, bunarčići su isprani puferom za ispiranje, nakon čega je 25 µL kozjeg anti-zečjeg SULFO TAG sekundarnog detekcionog antitela (potreban aspekt MSD sistema) (razblaženo do 0.25 µg/mL u 0.05% Tween-20 u blokirajućem puferu) je dodato u svaki bunarčić i inkubirano uz mućkanje 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon tri puta ispiranja puferom za ispiranje, 150 µL očitanog pufera T sa surfaktantom (MSD) je dodato u svaki prazan bunarčić, a ploča je snimljena na SI 6000 imidžeru (MSD) prema uputstvima proizvođača datim za ploče sa 96 ili 384 bunarčića. Dobijene IC50vrednosti (µM) za testirana jedinjenja su prikazana u tabeli 1.
[0637] Kao što je prikazano u Tabeli 1, ovde opisana test jedinjenja su imala sledeće IC50vrednosti, IC50vrednost između > 3 µM i ≤ 9 µM je označena jednom zvezdicom (*), IC50vrednost između > 1 µM i ≤ 3 µM je označena sa dve zvezdice (**), IC50vrednost između > 0.5 µM i ≤ 1 µM je označena sa tri zvezdice (***), IC50vrednost između > 0.1 µM i ≤ 0.5 µM
2 2
je označena sa četiri zvezdice (****) i IC50vrednost ≤ 0.1 µM je označena sa pet zvezdica (*****).
Tabela 1
Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50
1 **** 62 ***** 121 *****
2 **** 63 ***** 122 **
3 ***** 64 ** 123 *
4 ***** 65 *** 124 *****
5 ***** 66 ***** 125 ****
6 *** 67 ***** 126 ****
7 ***** 68 ***** 127 *****
8 ** 69 ***** 128 *****
9 ** 70 ***** 129 *****
10 ***** 71 **** 130 *****
11 ** 72 **** 131 *****
12 **** 73 ***** 132 ***
13 **** 74 **** 133 ****
14 **** 75 **** 134 *****
15 ** 76 **** 135 *****
16 **** 77 ***** 136 *****
17 ***** 78 ** 137 *****
18 ***** 79 *** 138 ****
19 ** 80 **** 139 ****
20 ***** 81 ** 140 *****
21 ** 82 **** 141 *****
22 ***** 83 ***** 142 *****
23 ***** 84 ** 143 *****
2
Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50 24 ***** 85 ** 144 ***** 25 ***** 86 ** 145 ** 26 ***** 87 **** 146 ** 27 ***** 88 **** 147 ** 28 ** 89 **** 148 ***** 29 ***** 90 **** 149 ** 30 *** 91 ** 150 ***** 31 ***** 92 ** 151 ***** 32 **** 93 ***** 152 **** 33 *** 94 *** 153 ***** 34 **** 95 **** 154 ***** 35 ***** 96 ***** 155 * 36 **** 97 ***** 156 **** 37 ***** 98 ***** 157 **** 38 ***** 99 ***** 158 ***** 39 ***** 100 ** 159 ***** 40 * 101 *** 160 **** 42 **** 102 ***** 161 ***** 43 *** 103 **** 162 ***** 46 *** 104 ***** 163 ***** 47 ** 105 ***** 164 ***** 48 **** 107 ***** 165 ***** 49 ** 108 ***** 166 **** 50 **** 109 ***** 167 ** 51 **** 110 **** 168 ***** 52 *** 111 ***** 169 *****
2 4
Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50 Jedinjenje IC50 53 ***** 112 ***** 170 ** 54 ***** 113 ***** 171 **** 55 **** 114 ** 172 **** 56 **** 115 **** 173 ***** 57 ***** 116 ***** 174 ***** 58 **** 117 * 175 *** 59 ***** 118 ** 176 ***** 60 ** 119 ****
61 ** 120 ****
2

Claims (28)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje, ili njegov oblik, izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol;
5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin;
2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol;
3-[2-hidroksi-4-(1H-pirazol-4-il(fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il(-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo-[2,3-b] pirazin;
2
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin;
4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
7-[(3-egzo)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-on;
4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[6-metoksi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(piperazin-1-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol;
2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{2-fluoro-5-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-on;
2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2
2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzen-1,4-diol;
3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol;
5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} pirimidin-5-ol;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol;
5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol;
2
5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(pirimidin-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} piridazin-3-ol;
5-(1H-pirol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]hinolin-7-ol; (3E)-3-(hidroksiimino)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1.2.3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-2,3-dihidro-1H-inden-5-ol;
4-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
1-ciklopropil-4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-on;
4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol;
5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
21
1-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} piridin-2(1H)-on;
5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-indazol-6-ol;
5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol;
2-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(2-aminopiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(metilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol;
5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-karbonitril;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-karbonitril;
5-(1,3-oksazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol;
5-(6-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(difluorometoksi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol;
6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1,2-oksazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-etoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(6-etoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo [1, 5-a]piridin-5-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol;
5-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} pirimidin-4(3H)-on;
5-(3-hloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(3-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3-karbonitril;
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol;
5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3 -ol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol;
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
21
5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol;
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-fluoro-2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(2-metil-1,3-oksazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol;
5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
2-{3-[(3S,4,S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il} -5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il} -5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}fenol;
2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; i
2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
21
2. Jedinjenje ili njegov oblik prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol;
5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin;
2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol;
3-[2-hidroksi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b] pirazin-2-il] fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
21
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(177-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin;
4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
7-[(3-egzo)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-on;
4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol;
21
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[6-metoksi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H--imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[7-(piperazin-1-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-3 -il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 - c]piridazin-6-il]fenol;
2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H--imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il] [1,1'-bifenil]-3,4'-diol;
2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{2-fluoro-5-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-on;
2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzen-1,4-diol;
21
3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol;
5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} pirimidin-5-ol;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol;
5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol;
5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
21
5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(pirimidin-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil} piridazin-3-ol;
5-(1H-pirol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]hinolin-7-ol; (3E)-3-(hidroksiimino)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-2,3-dihidro-1H-inden-5-ol;
4-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
1-ciklopropil-4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-on;
4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol;
5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
1-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol;
22
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-on;
5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-indazol-6-ol;
5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol;
2-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(2-aminopiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(metilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol;
5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-karbonitril;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-karbonitril;
5-(1,3-oksazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol;
5-(6-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-377-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(difluorometoksi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-imidazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol;
6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin;
5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1,2-oksazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-etoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(6-etoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol;
5-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-on;
5-(3-hloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(3-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3-karbonitril;
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol;
5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol;
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
22
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol;
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-fluoro-2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(2-metil-1,3-oksazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(4-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol; i
5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika soli, hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
3. Jedinjenje ili njegov oblik prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih:
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
2-{3-[(3S,4,S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il} -5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}fenol;
2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; i
22
2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov oblik, pri čemu jedinjenje je so jedinjenja, ili njen oblik, izabrana/izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih:
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol hidrohlorid;
3-[2-hidroksi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
22
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin hidrohlorid;
4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrobromid;
7-[(3-egzo)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin hidrohlorid;
4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol hidrobromid;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrobromid;
2-[6-metoksi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol hidrobromid;
2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
4-{2-fluoro-5-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H-on hidrohlorid;
2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzen-1,4-diol dihidrohlorid;
3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
22
5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol dihidrohlorid;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol dihidrohlorid;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol hidrohlorid;
5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol dihidrohlorid;
5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-metoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
22
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol hidrohlorid;
6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]hinolin-7-ol hidrobromid;
4-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrobromid;
4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrobromid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-on hidrohlorid;
5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol hidrohlorid;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol dihidrohlorid;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol dihidrohlorid;
5-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol format;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-karbonitril hidrohlorid;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-karbonitril hidrohlorid;
2
5-(1,3-oksazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol format;
5-[2-(difluorometoksi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol hidrohlorid;
6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridazin trifluoroacetat;
5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1,2-oksazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-etoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(6-etoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid;
5-(3-hloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2 1
5-(3-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-377-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3-karbonitril hidrohlorid;
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol hidrohlorid;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol dihidrohlorid;
5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-377-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol dihidrohlorid;
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridin-6-il)fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol dihidrohlorid;
2 2
5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrohlorid;
5-(4-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrohlorid;
5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol hidrohlorid;
5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol hidrohlorid;
2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
2
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid;
6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-on dihidrohlorid;
2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol hidrohlorid; i
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegov oblik, pri čemu jedinjenje je so jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol hidrohlorid;
2 4
3-[2-hidroksi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
2
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-en-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-6-en-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[7-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-7-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin hidrohlorid;
4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrobromid;
7-[(3-egzo)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-c]piridazin hidrohlorid;
4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol hidrobromid;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrobromid;
2-[6-metoksi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol hidrobromid;
2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
2
4-{2-fluoro-5-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H-on hidrohlorid;
2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol hidrohlorid;
2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzen-1,4-diol dihidrohlorid;
3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol hidrohlorid;
5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol dihidrohlorid;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol dihidrohlorid;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
2
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol hidrohlorid;
5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol dihidrohlorid;
5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-metoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol hidrohlorid;
6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]hinolin-7-ol hidrobromid;
4-hloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrobromide;
4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrobromide;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-on hidrohlorid;
5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol hidrohlorid;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol dihidrohlorid;
5-[1-(<2>H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol dihidrohlorid;
5-[5-(difluorometoksi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridazin-6-il]fenol format;
2
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-karbonitril hidrohlorid;
2-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-karbonitril hidrohlorid;
5-(1,3-oksazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol format;
5-[2-(difluorometoksi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol hidrohlorid;
6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridazin trifluoroacetat;
5-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-metoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1,2-oksazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(2-etoksipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(6-etoksipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
6-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid;
5-(3-hloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(3-metoksi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
4-{3-hidroksi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3-karbonitril hidrohlorid;
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol hidrohlorid;
5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-7H-pirolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol dihidrohlorid;
5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol hidrohlorid;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol dihidrohlorid;
24
5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo [4,5 -c]piridin-6-il)fenol dihidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol dihidrohlorid;
5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol hidrohlorid;
5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol dihidrohlorid;
5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrohlorid;
5-(4-metoksi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol dihidrohlorid;
5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol hidrohlorid; i
5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol hidrohlorid;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, ili njegov oblik, naznačeno time što jedinjenje je so jedinjenja, izabrana iz grupe koja se sastoji od sledećih:
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol hidrohlorid;
2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol hidrohlorid;
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperldin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on hidrohlorid;
6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroksifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-on dihidrohlorid;
2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol hidrohlorid; i
2-{3-[3-(terc-butilamino)ciklopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dihidrohlorid;
pri čemu oblik jedinjenja je izabran iz grupe koja se sastoji od njegovog oblika hidrata, solvata, racemata, enantiomera, diastereomera, stereoizomera i tautomera.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 4 za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 4 u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziji u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 4 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 ili 5 za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 ili 5 u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscpijenasa u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
24
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 ili 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 3 ili 6 za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 3 ili 6 u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što je efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 3 ili 6 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
22. Jedinjenje ili njegov oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol.
23. Jedinjenje ili njegov oblik prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što jedinjenje je so jedinjenja, pri čemu so jedinjenja je 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol hidrohlorid.
24. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22 ili 23 za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 24, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22 ili 23 u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u farmaceutskoj kompoziciji za upotrebu u medicinskom postupku koji sadrži lečenje ili poboljšanje Hantingtonove bolesti (HD) kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
27. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je u opsegu od 0.001 mg/kg/dan do 500 mg/kg/dan.
28. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 22 ili 23 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
24
RS20240779A 2018-06-27 2019-06-25 Heterociklična i heteroaril jedinjenja za lečenje hantingtonove bolesti RS65727B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862690653P 2018-06-27 2018-06-27
EP19736566.1A EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2019-06-25 Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PCT/US2019/038889 WO2020005873A1 (en) 2018-06-27 2019-06-25 Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65727B1 true RS65727B1 (sr) 2024-08-30

Family

ID=67180896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240779A RS65727B1 (sr) 2018-06-27 2019-06-25 Heterociklična i heteroaril jedinjenja za lečenje hantingtonove bolesti

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11858941B2 (sr)
EP (2) EP4434990A1 (sr)
JP (1) JP7421507B2 (sr)
KR (1) KR102823158B1 (sr)
CN (1) CN112654625B (sr)
AR (1) AR119651A1 (sr)
AU (2) AU2019294478B2 (sr)
BR (1) BR112020026545A2 (sr)
CA (1) CA3103976A1 (sr)
CL (3) CL2020003378A1 (sr)
CO (1) CO2020016285A2 (sr)
DK (1) DK3814357T3 (sr)
EA (1) EA202092896A1 (sr)
ES (1) ES2983003T3 (sr)
FI (1) FI3814357T3 (sr)
HR (1) HRP20240935T1 (sr)
HU (1) HUE068060T2 (sr)
IL (1) IL279688B2 (sr)
LT (1) LT3814357T (sr)
MX (1) MX2020014098A (sr)
PE (1) PE20211378A1 (sr)
PL (1) PL3814357T3 (sr)
PT (1) PT3814357T (sr)
RS (1) RS65727B1 (sr)
SG (1) SG11202012674PA (sr)
SI (1) SI3814357T1 (sr)
SM (1) SMT202400286T1 (sr)
UA (1) UA129258C2 (sr)
WO (1) WO2020005873A1 (sr)
ZA (1) ZA202100208B (sr)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
RU2020105929A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Скайхоук Терапьютикс, Инк. Способы и композиции для модулирования сплайсинга
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
JP7603592B2 (ja) 2019-02-05 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920926A4 (en) 2019-02-05 2022-10-19 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN119638696A (zh) 2019-02-06 2025-03-18 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
EP3937942A4 (en) * 2019-03-15 2022-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR CORRECTING ABERRANT SPLICING
CN114245794B (zh) * 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
US20240216369A1 (en) * 2019-11-01 2024-07-04 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
JP2023515620A (ja) * 2020-02-28 2023-04-13 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調節するための化合物及び方法
WO2021207453A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN116997548A (zh) 2020-05-13 2023-11-03 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗亨廷顿病的htt调节剂
EP4178963A1 (en) 2020-07-02 2023-05-17 Remix Therapeutics Inc. 5-[5-(piperidin-4-yl)thieno[3,2-c]pyrazol-2-yl]indazole derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
KR20230051168A (ko) 2020-07-02 2023-04-17 레믹스 테라퓨틱스 인크. 2-(인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,7-나프티리딘 유도체, 및 핵산 스플라이싱의 조절제로서의 및 증식성 질환의 치료를 위한 관련 화합물
WO2022060943A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060944A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
AU2021380758A1 (en) 2020-11-12 2023-06-15 Ptc Therapeutics Inc. Novel rna transcript
FI4243782T3 (fi) * 2020-11-13 2025-10-23 Ptc Therapeutics Inc Tabletti käytettäväksi huntingtonin taudin hoitamiseksi ja menetelmä sen valmistamiseksi
WO2022194800A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New thienopyrimidinone derivatives
TW202304446A (zh) 2021-03-29 2023-02-01 瑞士商諾華公司 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途
CA3227287A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Suresh Babu Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2023081857A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Skyhawk Therapeutics, Inc. Condensed pyridazine amine derivatives treating sca3
US12281116B2 (en) 2021-11-17 2025-04-22 Chdi Foundation, Inc. HTT modulators for treating Huntington's disease
EP4522279A1 (en) * 2022-05-10 2025-03-19 Foghorn Therapeutics Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof
CN119451674A (zh) * 2022-06-15 2025-02-14 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的杂环和杂芳基化合物
TW202432551A (zh) 2022-10-26 2024-08-16 日商安斯泰來製藥股份有限公司 稠環嗒嗪衍生物
CN120569372A (zh) 2023-01-24 2025-08-29 第一三共株式会社 经取代的苯化合物
KR20260009849A (ko) * 2023-05-09 2026-01-20 피티씨 테라퓨틱스, 에이치디, 인크. 2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(2h-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀의결정질 형태
WO2024249389A2 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 saturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2024249539A1 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 unsaturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2025040014A1 (zh) * 2023-08-18 2025-02-27 英矽智能科技知识产权有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
WO2025264449A1 (en) 2024-06-20 2025-12-26 Ptc Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (sr) 1963-04-04 1900-01-01
US3558618A (en) 1968-04-01 1971-01-26 Dow Chemical Co Novel 4h-pyrazino(1,2-a)pyrimidine-4-ones
GB1383409A (en) 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4122274A (en) 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4342870A (en) 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
JPS56150091A (en) 1980-03-28 1981-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine- 4-one derivative and its manufacture
FR2567518B1 (fr) 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US5089633A (en) 1987-04-28 1992-02-18 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins
US5599816A (en) 1990-05-02 1997-02-04 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
EP0640083A1 (en) 1992-05-13 1995-03-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrido 1,2-a]pyrimidinone derivatives as fungicides
DE69435005T2 (de) 1993-05-11 2008-04-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antisense Oligonukleotide die anomales Splicing verhindern und deren Verwendung
WO1996039407A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
CA2269561C (en) 1998-04-22 2007-06-05 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Naphthalene derivative and liquid crystal composition comprising the same
HK1040076A1 (zh) 1998-09-21 2002-05-24 希雷生物化学有限公司 作为整联蛋白抑制剂的喹嗪酮
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
US6172216B1 (en) 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
US6210892B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing
EP1652839A3 (en) 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AU2001230426C1 (en) 2000-01-24 2006-06-22 Astrazeneca Ab Therapeutic morpholino-substituted compounds
WO2002038738A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Cold Spring Harbor Laboratory Chimeric molecules to modulate gene expression
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
WO2002087589A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine for inhibiting drug elimination pump
JP2005516005A (ja) 2001-12-07 2005-06-02 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物
GB0205281D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2493458A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
US7423133B2 (en) 2002-08-23 2008-09-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent glycosides and methods for their use
DE60326894D1 (de) 2002-09-30 2009-05-07 Neurosearch As 1,4-Diazabicycloalkanderivate, deren Herstellung und Verwendung
US20070078144A1 (en) 2003-01-29 2007-04-05 Stockwell Brent R Agents for treating neurodegenerative diseases
WO2004113335A2 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Chiron Corporation Pyridino[1,2-a]pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
GB0315494D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Biofocus Plc Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
BRPI0413234A (pt) 2003-08-01 2006-10-03 Genelabs Tech Inc derivados de imidazola bicìclica contra flaviviridae
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
US20050137203A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
KR20060127909A (ko) 2003-12-24 2006-12-13 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질
SE0400184D0 (sv) 2004-01-30 2004-01-30 Fyrkloevern Scandinavia Ab New therapeutical use
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
EP1732560A4 (en) 2004-04-08 2010-08-18 Neurogen Corp SUBSTITUTED CINNOLINE-4-YLAMINE
BRPI0510560A (pt) 2004-05-04 2007-11-20 Warner Lambert Co pirido[2,3-d] pirimidin-7-onas pirrolil substituìdas e seus derivados como agentes terapêuticos
WO2006078834A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
US7879992B2 (en) 2005-01-31 2011-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modification of MyD88 splicing using modified oligonucleotides
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2006219453A (ja) 2005-02-14 2006-08-24 Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子
US7563601B1 (en) 2005-06-01 2009-07-21 City Of Hope Artificial riboswitch for controlling pre-mRNA splicing
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US8258109B2 (en) 2005-10-20 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of LMNA expression
US20070105807A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Sazani Peter L Splice switch oligomers for TNF superfamily receptors and their use in treatment of disease
RU2008110911A (ru) 2005-12-06 2010-01-20 Ньюросерч А/С (DK) Новые диазабициклические арильные производные и их медицинское применение
WO2007071055A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP5425474B2 (ja) 2006-01-26 2014-02-26 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ハンチンチン対する、組成物及びその使用
JP5213723B2 (ja) 2006-01-27 2013-06-19 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド マイクロｒｎａの調節に使用するためのオリゴマー化合物及び組成物
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US20080247964A1 (en) 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
WO2007133756A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising heteroaryl fused bicycles
WO2007135121A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Neurosearch A/S Novel 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use
EP2079724B1 (en) 2006-07-20 2010-05-26 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
US8337941B2 (en) 2006-07-27 2012-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluorescent substrates for monoamine transporters as optical false neurotransmitters
WO2008014822A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives, new potent analgesics and anti-inflammatory agents
US20100029685A1 (en) 2006-10-25 2010-02-04 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
DE602007012308D1 (de) 2006-12-22 2011-03-10 Avexa Ltd Bicyclische pyrimidinone und deren verwendung
US20080171792A1 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Jobdevairakkam Christopher New Use of highly concentrated formulations of 4-phenylbutyrate for treatment of certain disorders
FR2914188B1 (fr) 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
SI2193133T1 (sl) 2007-09-27 2015-12-31 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Imidazolotiadiazoli za uporabo kot zaviralci protein-kinaze
US20100267712A1 (en) 2007-09-27 2010-10-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
WO2009131958A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US8633019B2 (en) 2008-05-27 2014-01-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
CA2728376C (en) 2008-06-20 2015-05-12 Rottapharm S.P.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives/mao inhibitors for treating depression
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
US8318732B2 (en) 2008-07-02 2012-11-27 Avexa Limited Compounds having antiviral properties
WO2010019243A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating viral infections
WO2010024903A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Yangbo Feng BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS
US20110224187A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Anandan Palani Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
EP2379564A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010093425A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Sepracor Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
FR2945289A1 (fr) 2009-05-11 2010-11-12 Sanofi Aventis Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010145208A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Abbott Laboratories Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
NZ599032A (en) 2009-09-11 2014-09-26 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of huntingtin expression
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US20150018301A1 (en) 2009-11-06 2015-01-15 The Johns Hopkins University LRRK-2-Mediated Neuronal Toxicity
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
CN102812023A (zh) 2010-01-13 2012-12-05 韩国巴斯德研究所 抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类
WO2011097644A2 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
EP3561060A1 (en) 2010-02-08 2019-10-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
WO2011097641A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful in treatment of diseases or conditions related to repeat expansion
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US20130225659A1 (en) 2010-07-19 2013-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of nuclear-retained rna
WO2012019106A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Positive and negative modulators of nmda receptors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
CN102617548A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 北京赛林泰医药技术有限公司 作为gpr受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用
WO2012104823A2 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Novartis Ag Pyridopyrimidinone compounds in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
US9447075B2 (en) 2011-08-02 2016-09-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
EP2742056B2 (en) 2011-08-11 2020-06-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2560008B1 (en) 2011-08-18 2016-11-30 Korea Institute of Science and Technology Pharmaceutical compositions for preventing or treating degenerative brain disease and method of screening the same
EP2751269B1 (en) 2011-08-29 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
WO2013059606A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Tufts Medical Center, Inc. Compounds and methods for the treatment of muscular disease, and related screening methods
GB201119538D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
ES2606630T3 (es) 2011-11-28 2017-03-24 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
USRE47689E1 (en) 2011-12-30 2019-11-05 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
ES2733644T3 (es) 2012-01-26 2019-12-02 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
JP6092897B2 (ja) 2012-02-10 2017-03-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
EA029155B1 (ru) 2012-03-01 2018-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
CA2868026C (en) 2012-03-23 2021-02-16 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
IN2014KN02601A (sr) * 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
WO2014012050A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Indiana University Research & Technology Corporation Compounds for treatment of spinal muscular atrophy
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
EP4144845B1 (en) 2012-10-12 2024-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds and uses thereof
CA2887884A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
US9227976B2 (en) * 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
PL2911671T3 (pl) 2012-10-25 2018-11-30 Usher Iii Initiative, Inc. Pirazolopirydazyny oraz sposoby leczenia zwyrodnieniowych chorób siatkówki i utraty słuchu związanych z zespołem ushera
JP6255711B2 (ja) 2012-11-01 2018-01-10 株式会社リコー エレクトロクロミック化合物、エレクトロクロミック組成物及び表示素子
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
CN105026398B (zh) 2013-03-05 2018-05-18 默克专利股份公司 用于治疗疾病诸如癌症的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014184163A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
RU2673542C2 (ru) 2013-06-25 2018-11-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
EA030631B1 (ru) 2013-07-31 2018-09-28 Новартис Аг 1,4-дизамещенные аналоги пиридазинхинолина и способы лечения состояний, связанных с smn-дефицитом
CN105392790B (zh) 2013-08-19 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物制备用于预防或治疗癌症的药物的用途
EP3082820B1 (en) 2013-12-19 2022-07-20 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
WO2015095446A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
ES2917473T3 (es) 2014-01-16 2022-07-08 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
WO2015136947A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Raqualia Pharma Inc. Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists
AU2015231239B2 (en) 2014-03-19 2018-11-29 Amydis, Inc. Amyloid targeting agents and methods of using the same
DK3143025T3 (da) 2014-05-15 2019-12-09 Hoffmann La Roche Forbindelser til behandling af spinal muskelatrofi
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
EP3157875A2 (en) 2014-06-17 2017-04-26 Novozymes A/S Biological phosphorus removal from wastewater
CA2952895C (en) 2014-06-25 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[1,2-a]pyrazin-1yl-benzamide compounds for treating spinal muscular atrophy
US20180282347A1 (en) 2014-12-02 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pest control agents
SMT201900347T1 (it) 2014-12-24 2019-07-11 Uniqure Ip Bv Soppressione del gene huntingtina indotta da rnai
PL3244891T3 (pl) 2015-01-16 2022-12-27 The General Hospital Corporation Związki poprawiające splicing mRNA
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
GB201502567D0 (en) 2015-02-16 2015-04-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN112679467B (zh) 2015-03-11 2024-11-01 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
GB201506933D0 (en) 2015-04-23 2015-06-10 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP6749343B2 (ja) 2015-05-20 2020-09-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物
EP4249472A3 (en) 2015-05-30 2023-12-13 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CN108025089A (zh) 2015-07-22 2018-05-11 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
WO2017023987A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
JP6659841B2 (ja) 2015-11-12 2020-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための組成物
JP2018533594A (ja) 2015-11-12 2018-11-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 筋萎縮性側索硬化症を処置するための化合物
US10383867B2 (en) 2015-11-28 2019-08-20 Russell Dahl Quinoline derivatives and their use for treating endoplasmic reticulum stress-related diseases and disorders
EP3386978B1 (en) 2015-12-10 2021-01-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
CN110946865B (zh) * 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
US10526345B2 (en) 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
CN109477108A (zh) 2016-05-04 2019-03-15 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物和其方法
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US20190264267A1 (en) 2016-07-25 2019-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
TW202500565A (zh) * 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
US11857599B2 (en) 2017-04-03 2024-01-02 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for treating spinal muscular atrophy
WO2018218133A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
RU2020105929A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Скайхоук Терапьютикс, Инк. Способы и композиции для модулирования сплайсинга
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
BR112020019385A2 (pt) 2018-03-21 2021-03-30 Relay Therapeutics, Inc. Inibidores de shp2 fosfatase e métodos de uso dos mesmos
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
EP3937942A4 (en) 2019-03-15 2022-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR CORRECTING ABERRANT SPLICING
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
WO2021007378A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for use in treating huntington's disease
US20240216369A1 (en) 2019-11-01 2024-07-04 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
WO2021207453A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
AU2021380758A1 (en) 2020-11-12 2023-06-15 Ptc Therapeutics Inc. Novel rna transcript
CA3227287A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Suresh Babu Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Also Published As

Publication number Publication date
SI3814357T1 (sl) 2024-09-30
EP3814357B1 (en) 2024-05-01
UA129258C2 (uk) 2025-03-05
AU2023203241B2 (en) 2025-01-02
AR119651A1 (es) 2022-01-05
EP4434990A1 (en) 2024-09-25
EP3814357A1 (en) 2021-05-05
IL279688B1 (en) 2024-09-01
AU2019294478A1 (en) 2021-01-21
HUE068060T2 (hu) 2024-12-28
PL3814357T3 (pl) 2024-09-16
LT3814357T (lt) 2024-06-25
ZA202100208B (en) 2025-05-28
AU2023203241A1 (en) 2023-06-15
EA202092896A1 (ru) 2021-04-13
IL279688A (en) 2021-03-01
US20260028347A1 (en) 2026-01-29
BR112020026545A2 (pt) 2021-03-23
SG11202012674PA (en) 2021-01-28
MX2020014098A (es) 2021-05-27
SMT202400286T1 (it) 2024-09-16
CA3103976A1 (en) 2020-01-02
CL2022003434A1 (es) 2023-06-02
PE20211378A1 (es) 2021-07-27
CN112654625A (zh) 2021-04-13
JP2021528467A (ja) 2021-10-21
ES2983003T3 (es) 2024-10-21
US11858941B2 (en) 2024-01-02
KR102823158B1 (ko) 2025-06-20
PT3814357T (pt) 2024-07-11
HRP20240935T1 (hr) 2024-11-22
CN112654625B (zh) 2024-08-06
CL2021003022A1 (es) 2022-07-01
IL279688B2 (en) 2025-01-01
JP7421507B2 (ja) 2024-01-24
DK3814357T3 (da) 2024-07-22
US20210238186A1 (en) 2021-08-05
AU2019294478B2 (en) 2023-03-23
CO2020016285A2 (es) 2021-01-18
KR20210042265A (ko) 2021-04-19
CL2020003378A1 (es) 2021-06-18
FI3814357T3 (fi) 2024-07-26
WO2020005873A1 (en) 2020-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112654625B (zh) 用于治疗亨廷顿氏病的杂环和杂芳基化合物
US12103926B2 (en) Compounds for treating huntington&#39;s disease
CA3139821A1 (en) Compounds for treating huntington&#39;s disease
JP2023522177A (ja) ハンチントン病を処置するための化合物
EP4539841A2 (en) Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington&#39;s disease
HK40116823A (en) Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington&#39;s disease
US20240132509A1 (en) Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington&#39;s disease
HK40043148B (en) Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington&#39;s disease
HK40043148A (en) Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington&#39;s disease
EA045009B1 (ru) Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
EA041957B1 (ru) Соединения для лечения болезни гентингтона
EA046152B1 (ru) Соединения для лечения болезни гентингтона