RS65871B1 - Postupci lečenja her2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke - Google Patents

Postupci lečenja her2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke

Info

Publication number
RS65871B1
RS65871B1 RS20240909A RSP20240909A RS65871B1 RS 65871 B1 RS65871 B1 RS 65871B1 RS 20240909 A RS20240909 A RS 20240909A RS P20240909 A RSP20240909 A RS P20240909A RS 65871 B1 RS65871 B1 RS 65871B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trastuzumab
mcc
cancer
treatment
breast cancer
Prior art date
Application number
RS20240909A
Other languages
English (en)
Inventor
Alice Elizabeth Guardino
Meghna Samant
Alexander Strasak
Melanie Smitt
Monika Patre
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS65871B1 publication Critical patent/RS65871B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OPIS
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku lečenja HER2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke, pri čemu je pacijent prethodno lečen taksanom, kao što je u nastavku definisano u zahtevima.
Osnove pronalaska
Terapije usmerene na karcinom dojke i HER2 receptor
Karcinom dojke je veoma značajan uzrok morbiditeta i smrtnosti širom sveta. Svake godine se na globalnom nivou dijagnostikuje više od 1,3 miliona slučajeva karcinoma dojke sa više od 450.000 smrtnih slučajeva povezanih sa bolešću (Jemal A, Bray F, Center M, et al.Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011; 61(2):69–90).
HER2 (ErbB2) receptorska tirozin kinaza je član porodice receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) transmembranskih receptora. Prekomerna ekspresija HER2 primećena je kod oko 20% humanih karcinoma dojke (u nastavku: HER2-pozitivni karcinom dojke), i povezana je sa agresivnim rastom i lošim kliničkim ishodima vezanim za ove tumore (Slamon et al (1987) Science 235:177-182). Prekomerna ekspresija proteina HER2 može se odrediti pomoću imunohistohemijskog testa fiksiranih tumorskih blokova (Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70).
Trastuzumab (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) predstavlja rekombinantno IgG1 kapa, monoklonsko antitelo dobijeno od DNK, koje je humanizovana verzija mišjeg anti-HER2 antitela (4D5) koje se selektivno vezuje sa velikim afinitetom u testu na bazi ćelija (Kd = 5 nM) za ekstracelularni domen HER2 (US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med.344:783-792). U in vitro testovima i u testovima na životinjama se pokazalo da trastuzumab inhibira proliferaciju ćelija humanog tumora koje prekomerno eksprimiraju HER2 (Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). Trastuzumab je medijator ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela, ADCC (Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) [apstrakt]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [apstrakt]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol.2:127-137).
HERCEPTIN® je odobren 1998. godine za lečenje pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomernom ekspresijom HER2 receptora (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol.14:737-744) koji su primili ekstenzivnu prethodnu antikancer terapiju, i od onda je korišćen kod više od 300.000 pacijenata (Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265–74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673–84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659–72; Slamon D, et al. [apstrakt]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52). Uprava za hranu i lekove SAD (FDA) je 2006. godine odobrila HERCEPTIN® (trastuzumab, Genentech Inc.) kao deo režima lečenja koje sadrži doksorubicin, ciklofosfamid i paklitaksel za adjuvantno lečenje pacijenata sa HER2-pozitivnim karcinomom dojke sa pozitivnim čvorovima.
Alternativni pristup ciljanoj terapiji antitelima predstavlja primena antitela za isporuku citotoksičnih lekova specifično u ćelije karcinoma koje eksprimiraju antigen. Konjugati antitelo-lek, ili ADC, su monoklonska antitela sa kojima su konjugovani veoma delotvorni citotoksični agensi. ADC predstavljaju novi pristup postizanju selektivnosti prema tumoru sistemskom primenom antitumorskih lekova. Pošto koriste površinske antigene koji su specifični za tumor, i/ili prekomerno eksprimirani, ADC su dizajnirani tako da se fokusiraju na isporuku veoma delotvornih citotoksičnih agensa u ćelije tumora. Ova metoda pruža mogućnost stvaranja povoljnijeg terapijskog prozora za takve agense nego što bi bilo moguće njihovom primenom kao slobodnih lekova.
Majtanzinoidi, derivati antimitotičkog leka majtanzina, vezuju se za mikrotubule slično kao lekovi od vinka alkaloida (Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev.5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507–9. DM1 je majtanzinoid koji sadrži tiol, i dobijen je iz prirodnog estra anzamitocina P3 (Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al. (1975) Science 189(4207):1002–1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1):1– 26.4). Povezani biljni estar, majtanzin, proučavan je kao hemioterapeutski agens kod oko 800 pacijenata, primenjen u dozi od 2,0 mg/m2 svake 3 nedelje, kao jedna doza ili tokom 3 uzastopna dana (Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). Uprkos aktivnosti u pretkliničkim ispitivanjima, aktivnost majtanzina u kliničkim ispitivanjima je bila umerena u dozama koje su mogle biti bezbedno isporučene. Dozno ograničavajuća toksičnost (DLT) je bila gastrointestinalna, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju (često praćenu zatvorom). Te toksičnosti su bile dozno zavisne, ali nisu zavisile od rasporeda.
Prijavljena je periferna neuropatija (pretežno senzorna), koja je bila najuočljivija kod pacijenata sa postojećom neuropatijom. Prijavljena su supklinička privremena povećanja transaminaze jetre, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina. Bila je uobičajena konstitutivna toksičnost, uključujući slabost, letargiju, disforiju i nesanicu. Manje uobičajene toksičnosti obuhvataju flebitis na mestu infuzije i blagu mijelosupresiju. Dalji razvoj leka je prekinut 80-ih godina prošlog veka, zbog uzanog terapijskog prozora.
Trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1, trastuzumab emtanzin, ado-trastuzumab emtanzin, KADCYLA®), novi konjugat antitelo-lek (ADC) za lečenje HER2-pozitivnog karcinoma dojke, sastoji se od citotoksičnog agensa DM1 (antimikrotubulni agens majtanzinoid koji sadrži tiol) konjugovanog sa trastuzumabom na bočnim lancima lizina preko MCC linkera, sa prosečnim opterećenjem lekom (odnos leka prema antitelu) od oko 3,5. Posle vezivanja za HER2 eksprimiranog na ćelijama tumora, T-DM1 trpi internalizaciju posredovanu receptorima, koja dovodi do intracelularnog oslobađanja citotoksičnih katabolita koji sadrže DM1, i zatim do ćelijske smrti.
U 1. fazi studije T-DM1 (TDM3569g), maksimalna podnošljiva doza (MTD) T-DM1 primenjena putem i.v. infuzije svake 3 nedelje (q3w) iznosila je 3,6 mg/kg. DLT (dozno ograničavajuća toksičnost) se sastojala od prolazne trombocitopenije kod pacijenata lečenih sa 4,8 mg/kg. Lečenje sa 3,6 mg/kg svake 3 nedelje se dobro podnosilo, i bilo je povezano sa značajnom kliničkom aktivnošću. (Krop (2010) J. Clin. Oncol.28(16):2698-2704). Ista studija je takođe pokazala da je nedeljna doza od 2,4 mg/kg takođe bila dobro podnošljiva, i da je imala antitumorsku aktivnost. (Beeram (2012) Cancer 118(23):5733-5740.)
2. faza studije (TDM4374g) je pokazala da T-DM1, primenjen u dozi od 3,6 mg/kg svake 3 nedelje, ima antitumorsku aktivnost kao pojedinačni agens kod populacije pacijenata sa jakim prethodnim lečenjem, koji imaju HER2-pozitivan metastatski karcinom dojke. (Krop (2012) 30(26):3234-3241.) 3. faza studije (TDM4370g, „EMILIA“) pokazala je da T-DM1, primenjen u dozi od 3,6 mg/kg svake 3 nedelje, značajno produžava preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje sa manjom toksičnošću u poređenju sa lečenjem lapatinibom i kapecitabinom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim uznapredovalim karcinomom dojke (2. i 3. linija lečenja metastatskog karcinoma dojke) prethodno lečenih trastuzumabom i taksanom. (Verma et al. (2012) New England Journal of Medicine 367:1783-1791.)
Miller et al. (2014), J. Clinical Oncology 32: 1437-1444 opisuju fazu 1b/2, otvorenu studiju kombinovanog lečenja sa T-DM1 i pertuzumabom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primili trastuzumab i bilo koju hemioterapiju. Pillow et al. (2014), J. of Medicinal Chemistry 57:78907899, otkrivaju lokacijski specifične trastuzumab majtanzinoid konjugate antitelo-lek sa poboljšanom terapijskom aktivnošću putem linkera i inženjeringa antitela. Lewis Philipps et al. (2008), Cancer Research 68:9280-9290, otkrivaju da trastuzumab-MCC-DM1 nudi superiornu aktivnost u poređenju sa nekonjugovanim trastuzumabom ili trastuzumabom povezanim sa majtanzinoidima putem disulfidnih linkera. Girish (2012), Cancer Chemotherapy and Pharmacology 69:1229-1240, opisuje kliničku farmakologiju T-DM1. Barginear et al. (2012), Molecular Medicine 18: 1473-1479, pružaju kliničko poboljšanje trastuzumaba-MCC-DM1. U saopštenju za javnost od 19. decembra 2014. godine, kompanija F. Hoffmann-La Roche Ltd. je objavila rezultate 3. faze studije MARIANNE. Ova studija je objavljena sa identifikatorom NCT01120184 na Clinicaltrials.gov. Philipps et al. (2013), Clinical Cancer Research 20: 456-468 opisuju dvostruko ciljanje Her2-pozitivnog karcinoma trastuzumabom-MCC-DM1 i pertuzumabom.
Uprava za hranu i lekove SAD odobrila je ado-trastuzumab emtanzin, koji se prodaje pod zaštićenim nazivom KADCYLA®, 22. februara 2013. godine za lečenje pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno lečeni trastuzumabom i taksanom.
Sažetak pronalaska
Pronalazak se odnosi na trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku lečenja HER2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke (prva linija lečenja metastatskog karcinoma dojke), pri čemu je pacijent prethodno lečen taksanom, kao što je u nastavku definisano u zahtevima. Iako postoje opcije lečenja za pacijente sa HER2-pozitivnim karcinomom u adjuvantnom, neoadjuvantnom i metastatskom stanju, potrebne su dodatne opcije, uključujući metastatsko stanje u „prvoj liniji“ lečenja, tj. za pacijente sa prethodno nelečenim metastatskim karcinomom dojke ili pacijente sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke.
Pronalazak je definisan u zahtevima. Bilo koji predmet izvan obima zahteva nije deo pronalaska i dat je samo u svrhu reference ili poređenja.
Predmetni pronalazak se delimično zasniva na zapažanju da je trastuzumab-MCC-DM1 neočekivano efikasan u lečenju pacijenata sa metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke u prvoj liniji lečenja kada su pacijenti prethodno lečeni taksanom, u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu lečeni taksanom.
Reference na postupke lečenja u sažetku i detaljan opis pronalaska u ovom opisu treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
Predmetni pronalazak obezbeđuje trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku lečenja HER2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke, pri čemu se postupak sastoji od primene terapijski efektivne količine samo trastuzumaba-MCC-DM1 kod pacijenta koji ima pomenuti karcinom dojke, pri čemu je pacijent prethodno lečen taksanom, a primena se dešava ≥6 meseci nakon prethodnog lečenja taksanom i pri čemu trastuzumab-MCC-DM1 predstavlja konjugat antitelo-lek, koji ima strukturu:
pri čemu, Tr je trastuzumab povezan preko ostatka linkera MCC sa majtanzinoidnim ostatkom leka DM1, i pri čemu p predstavlja odnos leka prema antitelu i kreće se u celobrojnim vrednostima od 1 do 8.
U nekim otelotvorenjima, prethodno lečenje je primenjeno u adjuvantnom stanju. U drugim otelotvorenjima, prethodno lečenje je primenjeno u neoadjuvantnom stanju.
U određenom otelotvorenju gorenavedenih aspekata, taksan je paklitaksel. U nekim otelotvorenjima, paklitaksel je primenjen intravenozno u dozi od 80 mg/m2 jednom nedeljno. U određenim otelotvorenjima, paklitaksel je primenjivan najmanje 18 nedelja.
U drugim otelotvorenjima, taksan je docetaksel. U nekim otelotvorenjima, docetaksel je primenjen intravenozno u dozi od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 svake 3 nedelje. U određenim otelotvorenjima, docetaksel je primenjivan najmanje 6 ciklusa.
U nekim otelotvorenjima, trastuzumab-MCC-DM1 se primenjuje svake tri nedelje u dozi od 3,6 mg/kg. U drugim otelotvorenjima, trastuzumab-MCC-DM1 se primenjuje svake nedelje u dozi od 2,4 mg/kg.
Kratak opis slika
SL. 1 daje šematsku strukturu HER2 proteina, i sekvence amino kiselina za domene I-IV (SEQ ID No.1-4, respektivno) ekstracelularnog domena.
SL. 2A i 2B prikazuju poravnanja aminokiselinskih sekvenci varijabilnih lakih (VL) (SL. 2A) i varijabilnih teških (VH) (SL.2B) domena mišjeg monoklonskog antitela 2C4 (SEQ ID No.5, odnosno 6); VL i VH domene varijante 574/pertuzumab (SEQ ID No.7, odnosno 8) i humane VL i VH okvire konsenzusa (hum id, laka kapa podgrupa I; humIII, teška podgrupa III) (SEQ ID No. 9, odnosno 10). Zvezdice identifikuju razlike između varijabilnih domena pertuzumaba i mišjeg monoklonskog antitela 2C4 ili između varijabilnih domena pertuzumaba i humanog okvira. Regioni koji određuju komplementarnost (CDR) navedeni su u zagradama.
SL. 3A i 3B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca (SL.3A; SEQ ID NO.11) i teškog lanca pertuzumaba (SL.3B; SEQ ID NO.12). CDR-ovi su prikazani masnim slovima. Izračunata molekulska masa lakog lanca i teškog lanca je 23.526,22 Da i 49.216,56 Da (cisteini u redukovanom obliku). Ugljenohidrantna grupa je vezana za Asn 299 teškog lanca.
SL. 4A i 4B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca trastuzumaba (SL. 4A; SEQ ID NO. 13), odnosno teškog lanca trastuzumaba (SL. 4B; SEQ ID NO. 14.) . Granice varijabilnih lakih i varijabilnih teških domena su označene strelicama.
SL. 5A i 5B prikazuju varijantu sekvence lakog lanca pertuzumaba (SL.5A; ID. SEQ ID NO.15), odnosno varijantu sekvence teškog lanca pertuzumaba (SL.5B; SEQ ID NO.16).
SL. 6 prikazuje šemu dizajna kliničkog ispitivanja MARIANNE opisanog u primeru 1.
<a>Lokalno progresivni ili rekurentni i nije podložan resekciji sa kurativnom namerom;
<b>Pertuzumab placebo. LD, početna doza.
SL. 7 prikazuje rezultate kliničkog ispitivanja MARIANNE opisanog u primeru 1. Sve u svemu, T-DM1 (KADCYLA®) je pokazao neinferiorno preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u poređenju sa standardnom metodom lečenja trastuzumabom (HERCEPTIN®) taksanom (HT), ali nije bio superiorniji u odnosu na HT. Međutim, podaci (osenčeno polje) ukazuju na efekat koji favorizuje KADCYLA® u odnosu na HT kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju taksanom, što ukazuje na to da takve pacijente treba izabrati za lečenje lekom KADCYLA® lokalno uznapredovalog i metastatskog Her2-pozitivnog karcinoma dojke u prvoj liniji lečenja.
Detaljan opis primera otelotvorenja
Definicije
Reči „sadrži“, „obuhvata“, „uključuju“, „uključujući“ i „uključuje“ kada se koriste u ovoj specifikaciji i zahtevima imaju za cilj da specificiraju prisustvo navedenih karakteristika, celih brojeva, komponenata ili koraka, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenata, koraka ili njihovih grupa.
Termini „lečiti“ i „lečenje“ odnose se na terapeutsko lečenje i na profilaktičke ili preventivne mere, gde je cilj da se spreči ili uspori (umanji) neželjena fiziološka promena ili poremećaj, kao što je rast, razvoj ili širenje hiperproliferativnog stanja, kao što je karcinom. U svrhu ovog opisa, korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. koje se ne pogoršava) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti i remisiju (delimičnu ili totalnu), bilo da može ili ne može da se detektuje. „Lečenje” može takođe da znači produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem bez lečenja. Oni kojima je lečenje neophodno obuhvataju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i one koji su skloni tome da imaju stanje ili poremećaj, ili one kod kojih stanje ili poremećaj treba sprečiti.
Termini „karcinom“ i „kancerogeni“ odnose se na fiziološko stanje sisara koje se tipično karakteriše neregulisanim rastom ćelija, ili ga opisuju. „Tumor“ sadrži jednu ili više ćelija karcinoma. Primeri karcinoma uključuju karcinom dojke.
Pominjanje tumora ili karcinoma kao „stadijuma 0“, „stadijuma I“, „stadijuma II“, „stadijuma III“, ili „stadijuma IV“, i različitih podstadijuma u okviru ove klasifikacije, ukazuje na klasifikaciju tumora ili karcinoma pomoću metoda Ukupnog grupisanja stadijuma ili Numeracije stadijuma rimskim brojevima, koje su poznate u struci. Iako stvarni stadijum karcinoma zavisi od vrste karcinoma, generalno, karcinom stadijuma 0 je lezija in situ, karcinom stadijuma I je mali lokalizovani tumor, karcinom stadijuma II i III je lokalno uznapredovali tumor koji pokazuje uključivanje u lokalne limfne čvorove, a karcinom stadijuma IV predstavlja metastatski karcinom. Specifični stadijumi za svaku vrstu tumora su poznati iskusnim kliničkim lekarima.
Termin „metastatski karcinom dojke“ označava stanje karcinoma dojke gde su ćelije karcinoma prenete sa originalnog mesta do jednog ili više drugih mesta u telu, putem krvnih sudova ili limfnog sistema, tako da formiraju jedan ili više sekundarnih tumora na jednom ili više organa osim dojke.
Termin „prva linija“ lečenja metastatskog karcinoma dojke ili „prethodno nelečeni“ metastatski karcinom dojke odnosi se na metastatski karcinom dojke koji nije bio lečen u metastatskom stanju.
Kao što se ovde koristi, termin „lokalno uznapredovali“ karcinom dojke odnosi se na progresivni ili rekurentni lokalno uznapredovali karcinom dojke.
Termin „prethodno lečenje“, u vezi sa taksanom, odnosi se na lečenje koje se dogodilo pre prve linije lečenja metastatskog ili lokalno uznapredovalog stanja. Na primer, „prethodno lečenje“ može da se odnosi na lečenje u neoadjuvantnom, adjuvantnom ili drugom stanju pre prve linije lečenja metastatskog ili lokalno uznapredovalog stanja.
„Uznapredovali“ karcinom je onaj koji se proširio van mesta ili organa gde je nastao, putem lokalne invazije ili metastaze. Shodno tome, termin „uznapredovali“ karcinom obuhvata i lokalno uznapredovali karcinom i metastatsku bolest.
„Refraktorni“ karcinom je onaj koji progradira čak i ako je antitumorski agens, kao što je hemioterapija, primenjen na pacijentu obolelom od karcinoma. Primer za refraktorni karcinom je onaj koji je refraktoran na platinu.
„Rekurentni“ karcinom je onaj koji se ponovo razvio, bilo na početnom mestu ili na udaljenom mestu, nakon odgovora na inicijalnu terapiju, kao što je operacija.
„Lokalno rekurentni“ karcinom je karcinom koji se vraća posle lečenja na istom mestu kao prethodno lečeni karcinom.
„Operabilni“ ili „resektabilni“ karcinom je karcinom koji je ograničen na primarni organ, i pogodan za operaciju (resekciju).
„Neresektabilni“ karcinom ne može da se ukloni (resektuje) putem operacije.
„HER2-pozitivan“ karcinom sadrži ćelije karcinoma koje imaju nivoe HER2 više od normalnih. Primeri za HER2-pozitivan karcinom uključuju HER2-pozitivan karcinom dojke i HER2-pozitivan karcinom želuca. Opciono, HER2-pozitivan karcinom ima imunohistohemijski rezultat (IHC) od 2+ ili 3+, i/ili odnos amplifikacije in situ hibridizacije (ISH) ≥2,0.
Ovde je „pacijent“ ili „ispitanik“ humani pacijent. Pacijent je „pacijent sa karcinomom“, tj. onaj ko je oboleo ili ima rizik da oboli od jednog ili više simptoma karcinoma, konkretno karcinoma želuca ili dojke.
„Populacija pacijenata“ se odnosi na grupu pacijenata sa karcinomom. Takve populacije se mogu koristiti da pokažu statistički značajnu efikasnost i/ili bezbednost leka, kao što je pertuzumab.
„Relapsni“ pacijent je onaj koji ima znakove ili simptome karcinoma posle remisije. Opciono, pacijent je dobio relaps posle adjuvantne ili neoadjuvantne terapije.
Karcinom ili biološki uzorak koji „pokazuje ekspresiju, amplifikaciju ili aktivaciju HER“ je onaj koji, na dijagnostičkom testu, eksprimira (uključujući prekomernu ekspresiju) receptor HER, ima amplifikovan gen HER, i/ili na drugi način pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju receptora HER.
„Neoadjuvantna terapija“ ili „preoperativna terapija“ se ovde odnosi na terapiju datu pre operacije. Cilj neoadjuvantne terapije je da obezbedi trenutno sistemsko lečenje, potencijalno iskorenjujući mikrometastaze koje bi se inače razmnožile ako bi se primenjivao standardni redosled operacije praćene sistemskom terapijom. Neoadjuvantna terapija može takođe pomoći da se smanji veličina tumora, omogućavajući time kompletnu resekciju prvobitno neresektabilnih tumora ili očuvanje delova organa i njegovih funkcija. Nadalje, neoadjuvantna terapija omogućava in vivo procenu efikasnosti leka, koja može dovesti do izbora narednog lečenja.
„Adjuvantna terapija“ se ovde odnosi na terapiju datu posle definitivne operacije, gde nema dokaza o rezidualnoj bolesti, kako bi se smanjio rizik od rekurencije bolesti. Cilj adjuvantne terapije je sprečavanje rekurencije karcinoma, pa tako i smanjenje šansi za smrt povezanu sa karcinomom. Adjuvantna terapija ovde specifično isključuje neoadjuvantnu terapiju.
„Preživljavanje“ se odnosi na pacijente koji ostanu živi, i uključuje preživljavanje bez bolesti (DFS), preživljavanje bez progresije (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Preživljavanje se može proceniti Kaplan-Majerovom metodom i sve razlike u preživljavanju se izračunavaju pomoću stratifikovanog log-rank testa.
„Preživljavanje bez progresije“ (PFS) je vreme od prvog dana lečenja do dokumentovane progresije bolesti (uključujući izolovanu progresiju u CNS) ili smrti iz bilo kog razloga u studiji, šta god da se desi prvo.
„Preživljavanje bez bolesti“ (DFS) odnosi se na pacijente koji ostaju živi, bez vraćanja karcinoma, u definisanom periodu vremena, kao što je oko 1 godine, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, oko 10 godina, itd. od početka lečenja ili od inicijalne dijagnoze. U jednom aspektu pronalaska, DFS se analizira prema principu nameravanog lečenja, tj. pacijenti se ocenjuju na osnovu dodeljene terapije. Događaji koji se koriste u analizi DFS mogu da uključe lokalnu, regionalnu i udaljenu rekurenciju karcinoma, pojavu sekundarnog karcinoma, i smrt iz bilo kog razloga kod pacijenata bez prethodnog događaja (npr. rekurencija karcinoma dojke ili drugi primarni karcinom).
„Ukupno preživljavanje” odnosi se na pacijente koji su ostali živi u definisanom periodu vremena, kao što je oko 1 godine, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 5 godina, oko 10 godina, itd. od početka lečenja ili od inicijalne dijagnoze. U studijama na kojima se zasniva ovaj pronalazak, događaj upotrebljen za analizu preživljavanja je smrt iz bilo kog razloga.
Pod „produženjem preživljavanja“ se misli na povećanje DFS i/ili OS kod lečenog pacijenta u odnosu na nelečenog pacijenta, ili u odnosu na protokol kontrole lečenja. Preživljavanje se prati najmanje oko šest meseci, ili najmanje oko 1 godine, ili najmanje oko 2 godine, ili najmanje oko 3 godine, ili najmanje oko 4 godine, ili najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina, itd. posle početka lečenja ili posle inicijalne dijagnoze.
„Odnos hazarda“ u analizi preživljavanja predstavlja sažetak razlika između dve krive preživljavanja, i predstavlja smanjenje rizika od smrti tokom lečenja u poređenju sa kontrolom, u periodu praćenja. Odnos hazarda je statistička definicija za stope događaja. U svrhu pronalaska, odnos hazarda je definisan da predstavlja verovatnoću događaja u eksperimentalnoj grupi podeljeno sa verovatnoćom događaja u kontrolnoj grupi u bilo kom specifičnom terminu.
Pod „monoterapijom” se podrazumeva terapeutski režim koji uključuje samo jedan terapeutski agens za lečenje karcinoma ili tumora tokom perioda lečenja.
Pod „terapijom održavanja“” podrazumeva se terapijski režim koji se daje da bi se smanjila verovatnoća recidiva ili progresije bolesti. Terapija održavanja može da se obezbedi za bilo koje vreme, uključujući produžene vremenske periode do životnog veka ispitanika. Terapija održavanja se može pružiti nakon inicijalne terapije ili u kombinaciji s početnom ili dodatnom terapijom. Doze koje se koriste za terapiju održavanja mogu varirati i mogu uključivati smanjene doze u poređenju sa dozama koje se koriste za druge tipove terapije.
„Definitivna operacija“ se ovde koristi kao što se taj termin koristi u medicinskoj zajednici. Definitivna operacija uključuje, na primer, postupke, hirurške ili druge, koji dovode do uklanjanja ili resekcije tumora, uključujući one koji dovode do uklanjanja ili resekcije svih grubo vidljivih tumora. Definitivna operacija uključuje, na primer, kompletnu ili kurativnu resekciju ili kompletnu grubu resekciju tumora. Definitivna operacija uključuje postupke koji se odvijaju u jednoj ili više faza, i uključuje, na primer, višefazne hirurške postupke gde se vrši jedan ili više hirurških ili drugih postupaka pre resekcije tumora. Definitivna operacija uključuje postupke za uklanjanje ili resekciju tumora, uključujući obuhvaćene organe, delove organa i tkiva, kao i okolne organe, kao što su limfni čvorovi, delovi organa ili tkiva.
Kao što je ovde definisano, termini „trastuzumab“, „HERCEPTIN®“ i „huMAb4D5-8“ se naizmenično koriste. Takvo antitelo poželjno sadrži laki i teški lanac aminokiselinskih sekvenci prikazanih na SL.4A (SEQ ID NO: 13), odnosno SL.4B (SEQ ID NO: 14).
Za ovde navedene svrhe, „pertuzumab“, „PERJETA®“ i „rhuMAb 2C4“ se naizmenično koriste. Takvo antitelo poželjno sadrži laki i teški lanac aminokiselinskih sekvenci prikazanih u SEQ ID NO: 7, odnosno 8. Kada je pertuzumab intaktno antitelo, poželjno sadrži IgG1 antitelo; u jednom otelotvorenju sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca u SEQ ID NO: 11 ili 15, i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca u SEQ ID NO: 12 ili 16. Antitelo se opciono proizvodi rekombinantnim ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO).
Kao što je definisano u nastavku, termini „T-DM1“, „trastuzumab-MCC-DM1“, „adotrastuzumab emtanzin“, „trastuzumab emtanzin“ i „KADCYLA®“ se naizmenično koriste.
Ovde „antitumorski agens“ ukazuje na lek koji se koristi za lečenje karcinoma.
Neograničavajući primeri za antitumorske agense ovde uključuju agense za hemioterapiju, dimerizacione inhibitore HER, HER antitela, antitela usmerena na antigene povezane sa tumorom, antihormonska jedinjenja, citokine, lekove koji ciljaju EGFR, antiangiogene agense, inhibitore tirozin kinaze, agense i antitela inhibitore rasta, citotoksične agense, antitela koja indukuju apoptozu, inhibitore COX, inhibitore farnezil transferaze, antitela koja vezuju onkofetalni protein CA 125, HER2 vakcine, Raf ili ras inhibitore, lipozomski doksorubicin, topotekan, taksan, dvojne inhibitore tirozin kinaze, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib i bevacizumab.
„Hemioterapija“ je primena hemioterapeutskog agensa korisnog za lečenje karcinoma. „Hemioterapeutski agens“ je hemijsko jedinjenje koje je od koristi u lečenju karcinoma, nezavisno od mehanizma dejstva. Klase hemioterapeutskih agenasa uključuju, ali se ne ograničavaju na alkilujuće agense, antimetabolite, biljne aklaloide koji sprečavaju formiranje deobnog vretena, citotoksične/antitumorske antibiotike, inhibitore topoizomeraze, antitela, fotosenzitizatore i inhibitore kinaze. Primeri za hemioterapeutske agense uključuju: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaksel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS br.51-21-8), gemcitabin (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS br.391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamin, dihlorplatina(II), CAS br. 15663-27-1), karboplatin (CAS br. 41575-94-4), paklitaksel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), temozolomid (4-metil-5-okso-2,3,4,6,8-pentazabiciklo [4.3.0] nona-2,7,9-trien-9-karboksamid, CAS br. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoksifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoksi]-N,N-dimetil-etanamin, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), i doksorubicin (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD i rapamicin.
Još primera za hemioterapeutske agense uključuje: oksaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (MEK inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leukovorin (folinska kiselina), rapamicin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotekan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (bez kremofora), albuminom konstruisane formulacije nanočestica paklitaksela (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), hlorambucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), kanfosfamid (TELCYTA®, Telik), tiotepu i ciklosfosfamid (CYTOXAN®, NEOSAR®); alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine (naročito bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analog topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove sintetičke analoge adozelesin, karzelesin i bizelesin); kriptoficine (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotne iperite kao što su hlorambucil, hlomafazin, hlorfosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracilni iperit; nitrozoureje kao što su karmustin, hlorzotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike kao što su enediinski antibiotici (npr. kaliheamicin, kaliheamicin gama1l, kaliheamicin omega1l (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicin, dinemicin A; bisfosfonate, kao što su klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatin hromofor i povezane hromofore hromoproteina endiinskih antibiotika), aklacinomisine, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicine, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i dezoksidoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicine kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicine, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; antimetabolite kao što su metotreksat i 5-fluoruracil (5-FU); analoge folne kiseline kao što je denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksate; analoge purina kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analoge pirimidina kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, didezoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što je kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenale kao što je aminoglutetimid, mitotan, trilostan; obnavljač folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinsku kiselinu; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elfornitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiureu; lentinan; lonidainin; majtanzinoide kao što je majtanzin i ansamitocin; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinsku kiselinu; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonsku kiselinu; triazikvon; 2,2’,2”-trihlortrietilamin; trihotecene (T-2 toksin, verakurin A, roridin A i angvidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid (Ara-C); ciklofosfamid; tiotepu; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što je cisplatin i karboplatin; vinblastin; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin (NAVELBINE®); novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA®, Roche); ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluormetilornitin (DMFO); retinoide kao što je retinolna kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivate svega gore nabrojanog.
Termin „delotvorna količina" se odnosi na količinu leka koja je delotvorna u lečenju karcinoma kod pacijenta. Delotvorna količina leka može da redukuje broj ćelija karcinoma; smanji veličinu tumora; inhibira (tj., do izvesnog stepena uspori i poželjno zaustavi) infiltraciju ćelija karcinoma u periferne organe; inhibira (tj., do izvesnog stepena uspori i poželjno zaustavi) metastaze tumora; inhibira, do određenog stepena, tumorski rast; i/ili ublaži do izvesnog stepena jedan ili više simptoma karcinoma. Prema stepenu do koga lek može da spreči rast i/ili da ubije postojeće ćelije karcinoma, on može biti citostatični i/ili citotoksični lek. Delotvorna količina može da produži preživljavanje bez progresije (npr. mereno kriterijumima za procenu odgovora za čvrste tumore, RECIST ili promenama CA-125), da dovede do objektivnog odgovora (uključujući delimični odgovor, PR, ili kompletan odgovor, CR), povećanja ukupnog vremena preživljavanja, i/ili poboljšanja jednog ili više simptoma karcinoma (npr. prema proceni FOSI). Termin „delotvorna količina“ posebno uključuje količinu pogodnu za postizanje bilo koje primarne ili sekundarne krajnje tačke kliničkog ispitivanja opisanog u primeru 1.
„Taksan" je hemioterapija koja inhibira mitozu i ometa mikrotubule. Primeri taksana uključuju paklitaksel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Prinston, N.J.); albuminprojektovanu formulaciju nanočestica paklitaksela ili nab-paklitaksela bez kremofora, (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); i docetaksel (TAXOTERE®; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France).
„Antraciklin" je vrsta antibiotika koji potiče od gljivice Streptococcus peucetius, primeri uključuju: daunorubicin, doksorubicin i epirubicin itd.
„Hemioterapija zasnovana na antraciklinima" se odnosi na režime hemioterapije koji se sastoje od jednog ili više antraciklina. Primeri uključuju 5-FU, epirubicin i ciklofosfamid (FEC); 5-FU, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC); doksorubicin i ciklofosfamid (AC); epirubicin i ciklofosfamid (EC); itd.
Za ovde navedene svrhe „hemioterapija zasnovana na karboplatinu“ se odnosi na režim hemioterapije koji se sastoji od jednog ili više karboplatina. Primer je TCH (docetaksel/TAXOL®, karboplatin i trastuzumab/HERCEPTIN®).
„Inhibitor aromataze“ inhibira enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama. Primeri inhibitora aromataze su: 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® megestrol acetat, AROMASIN® eksemestan, formestan, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol i ARIMIDEKS® anastrozol. U jednom otelotvorenju, inhibitor aromataze ovde je letrozol ili anastrozol.
„Antimetabolitna hemioterapija“ je upotreba sredstva koje je strukturno slično metabolitu, ali telo ne može da ga koristi na produktivan način. Mnoge antimetabolitne hemioterapije ometaju proizvodnju nukleinskih kiselina, RNK i DNK. Primeri antimetabolitnih hemioterapeutskih agenasa uključuju gemcitabin (GEMZAR®), 5-fluoruracil (5-FU), kapecitabin (XELODA™), 6-merkaptopurin, metotreksat, 6-tioguanin, pemetreksed, raltitreksed, arabinozil citozin ARA-C citarabin (CYTOSAR-U®), dakarbazin (DTIC-DOME®), azocitozin, dezoksi citozin, piridmiden, fludarabin (FLUDARA®), kladrabin, 2-dezoksi-D-glukozu, itd.
Pod „hemioterapijski rezistentnim“ karcinomom podrazumeva se da je pacijent sa karcinomom progradirao dok je primao hemioterapijski režim (tj. pacijent je „hemioterapijski refraktoran“), ili je pacijent progradirao u roku od 12 meseci (na primer, u roku od 6 meseci) nakon završetka hemioterapijskog režima.
Termin „platina" ovde se koristi da označi hemioterapiju baziranu na platini, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.
Termin „fluoropirimidin“ se ovde koristi da označi antimetabolitnu hemioterapiju, uključujući, bez ograničenja, kapecitabin, floksuridin i fluorouracil (5-FU).
„Fiksna“ ili „nepromenljiva“ doza terapeutskog agensa ovde podrazumeva dozu koja se daje humanom pacijentu bez obzira na težinu (WT) ili površinu tela (BSA) pacijenta. Fiksna ili nepromenljiva doza se, znači, ne daje kao doza u mg/kg ili mg/m<2>, nego kao apsolutni iznos terapeutskog agensa.
„Početna“ doza ili „LD“ ovde generalno obuhvata inicijalnu dozu terapeutskog agensa datu pacijentu, i praćena je jednom ili više doza održavanja istog. Generalno, primenjuje se jedna početna doza, ali se ovde razmatraju višestruke početne doze. Tipično količina datih početnih doza premašuje količinu datih doza održavanja, i/ili se početne doze daju češće od doza održavanja, kako bi se postigla željena stabilna koncentracija terapeutskog agensa ranije nego što se to može postići sa dozama održavanja.
Doza „održavanja“ ovde označava jednu ili više doza terapeutskog agensa datih pacijentu tokom perioda lečenja. Tipično se doze održavanja daju sa razmakom u intervalima lečenja, kao što je približno svake nedelje, približno svake 2 nedelje, približno svake 3 nedelje, ili približno svake 4 nedelje, poželjno svake 3 nedelje.
„Infuzija“ ili „davanje infuzije“ se odnosi na uvođenje rastvora koji sadrži lek u telo kroz venu, u terapeutske svrhe. Generalno, to se postiže putem intravenske (i.v.) kese.
„Intravenska kesa“ ili „i.v. kesa“ je kesa koja može da sadrži rastvor koji se može davati pacijentu preko vene. U jednom otelotvorenju, rastvor je fiziološki rastvor (npr. oko 0,9% ili oko 0,45% NaCl). Opciono, i.v. kesa je načinjena od poliolefina ili polivinil hlorida.
„Zajedničko davanje" podrazumeva intravenozno davanje dva (ili više) lekova tokom iste primene, umesto uzastopnih infuzija dva ili više lekova. Generalno, to je stavljanje dva (ili više) leka u istu i.v. kesu pre njihove zajedničke primene.
Lek koji je primenjen „konkurentno“ sa jednim ili više drugih lekova daje se tokom istog ciklusa terapije, istog dana lečenja kao jedan ili više drugih lekova, i opciono, u isto vreme kao jedan ili više drugih lekova. Na primer, za terapije karcinoma koje se daju svake 3 nedelje, konkurentno primenjeni lekovi se daju 1. dana 3-nedeljnog ciklusa.
„Srčana toksičnost" se odnosi na bilo koji toksični neželjeni događaj koji utiče na srce i koji nastaje primenom leka ili kombinacije lekova. Srčana toksičnost se može proceniti na osnovu jedne ili više incidencija simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (LVSD) ili kongestivnog zatajenja srca (CHF) ili smanjenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF).
Fraza „bez povećanja srčane toksičnosti" za kombinaciju lekova, uključujući pertuzumab, odnosi se na učestalost srčane toksičnosti koja je jednaka ili manja od one koja je uočena kod pacijenata koji se leče lekovima koji nisu pertuzumab u kombinaciji lekova (npr. jednaka ili manja od one koja proizlazi iz primene trastuzumaba i hemioterapije, npr. docetaksel).
„Bočica“ je pakovanje pogodno za držanje tečnosti ili liofilizovanog preparata. U jednom otelotvorenju, bočica je bočica za jednokratnu upotrebu, npr. bočica za jednokratnu upotrebu od 20 cm3 sa zatvaračem.
Termin „uputstvo za lek“ koristi se da se ukaže na uputstvo koje se uobičajeno nalazi u komercijalnim pakovanjima terapeutskog proizvoda, koje sadrži informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontraindikacijama i/ili upozorenjima u vezi sa upotrebom takvog terapeutskog proizvoda.
„Neželjeni događaj“ je bilo koji nepoželjan i nenameravani znak, simptom ili bolest vremenski povezana sa primenom ispitivanog (medicinskog) proizvoda ili drugom intervencijom nametnutom protokolom, bez obzira na to čemu se pripisuje; i uključuje: neželjene događaje (ND) koji nisu prethodno primećeni kod pacijenta, koji se pojavljuju tokom perioda prijavljivanja ND određenog protokolom, uključujući znake ili simptome povezane sa karcinomom dojke koji nisu bili prisutni pre perioda prijavljivanja ND; komplikacije koje se dešavaju kao rezultat intervencija koje zahteva protokol (npr. invazivni postupci, kao što je biopsija); ako je primenljivo, ND koji se dešavaju pre dodele studijskog lečenja povezani sa eliminisanjem lekova iz organizma, izostankom uhodavanja lečenja, ili drugim intervencijama obaveznim prema protokolu; prethodno postojeća medicinska stanja (osim stanja koje se ispituje) koja su se po proceni istraživača pogoršala prema ozbiljnosti ili učestalosti, ili su promenila karakter tokom perioda prijavljivanja ND određenog protokolom
Neželjeni događaj se klasifikuje kao „ozbiljni neželjeni događaji“ (OND) ako ispunjava sledeće kriterijume: dovodi do smrti (tj. ND zapravo izaziva smrt ili dovodi do smrti); opasan po život (tj. ND, po mišljenju istraživača, dovodi pacijenta u neposredan rizik od smrti, ali ne uključuje ND koji bi, da se dogodio u težem obliku, mogao da izazove smrt); zahteva ili produžava hospitalizaciju u bolnici; dovodi do trajnog ili značajnog invaliditeta/nesposobnosti (tj. ND dovodi do značajnog poremećaja sposobnosti pacijenta da obavlja normalne životne funkcije); dovodi do urođene anomalije/mane pri rođenju novorođenčeta/odojčeta koje je rođeno od majke izložene ispitivanom proizvodu; ili ga istraživač smatra značajnim medicinskim događajem na osnovu medicinske procene (npr. može ugroziti pacijenta ili može zahtevati medicinsku/hiruršku intervenciju kako bi se sprečio jedan od gorenavedenih ishoda). Svi neželjeni događaji koji ne ispunjavaju nijedan od kriterijuma za ozbiljne neželjene događaje smatraju se neželjenim događajima koji nisu ozbiljni. Termini „težak“ i „ozbiljan“ nisu sinonimi. Ozbiljnost (ili intenzitet) se odnosi na stepen određenog neželjenog događaja, npr. blagi (stepen 1), umereni (stepen 2) ili teški (stepen 3) infarkt miokarda (videti odeljak 5.2.2). „Ozbiljan“ je regulatorna definicija (videti prethodnu definiciju) i zasniva se na ishodu pacijenta ili događaja ili kriterijumima delovanja koji su obično povezani sa događajima koji predstavljaju pretnju po život ili funkcionisanje pacijenta. Ozbiljnost (a ne težina) služi kao vodič za definisanje obaveza regulatornog izveštavanja od strane Sponzora prema važećim regulatornim organima. Ozbiljnost i težinu treba nezavisno proceniti prilikom evidentiranja ND-a i OND-a na elektronskom obrascu za prijavu slučaja (eCRF).
Detaljan opis
Predmetni pronalazak se delimično zasniva na zapažanju da je trastuzumab-MCC-DM1 neočekivano efikasan u lečenju pacijenata sa metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke u prvoj liniji lečenja kada su pacijenti prethodno lečeni taksanom, u poređenju sa pacijentima koji prethodno nisu lečeni taksanom. Predmetni pronalazak obezbeđuje trastuzumab-MCC-DM1 za primenu u postupku lečenja HER2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke (prva linija lečenja metastatskog karcinoma dojke), pri čemu je pacijent prethodno lečen taksanom. Iako postoje opcije lečenja za pacijente sa HER2-pozitivnim karcinomom u adjuvantnom, neoadjuvantnom i metastatskom stanju, potrebne su dodatne opcije, uključujući metastatsko stanje u „prvoj liniji“ lečenja, tj. za pacijente sa prethodno nelečenim metastatskim karcinomom dojke. Sve u svemu, T-DM1 je pokazao neinferiorno preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u poređenju sa standardnim lečenjem kombinacijom HERCEPTIN taksan (HT), ali nije bio superiorniji u odnosu na HT. Međutim, podaci ukazuju na efekat koji favorizuje T-DM1 u odnosu na HT kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju taksanom, što ukazuje na to da takve pacijente treba izabrati za lečenje trastuzumabom-MCC-DM1, za prvu liniju lečenja metastatskog Her2-pozitivnog karcinoma dojke.
Trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1)
Predmetni pronalazak uključuje terapeutsko lečenje trastuzumabom-MCC-DM1 (T-DM1), konjugatom antitelo-lek (CAS reg. br.139504-50-0), koji ima strukturu:
gde je Tr trastuzumab povezan preko ostatka linkera MCC sa majtanzinoidnim ostatkom leka DM1 (US 5208020; US 6441163). Odnos leka prema antitelu, odnosno opterećenje lekom, predstavljeno je brojem p u gornjoj strukturi trastuzumab-MCC-DM1 i kreće se u celobrojnim vrednostima od 1 do 8. Trastuzumab-MCC-DM1 uključuje sve smeše različito opterećenih i vezanih konjugata antitelo-lek, gde je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8 ostataka leka kovalentno vezano za antitelo trastuzumab (US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993). Prosečno opterećenje lekom je oko 3,5.
Trastuzumab mogu da proizvode ćelije sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka, CHO) uzgajane u suspenziji. HER2 (ili c-erbB2) proto-onkogen kodira protein transmembranskog receptora od 185 kDa, koji je strukturno povezan sa receptorom epidermalnog faktora rasta. Trastuzumab je antitelo koje ima antigen vezujuće ostatke mišjeg antitela 4D5, ili one dobijene od njega (ATCC CRL 10463, deponovano u American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md.20852 prema Budimpeštanskom sporazumu 24. maja 1990). Primeri za humanizovana 4D5 antitela uključuju huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 i huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®), kao u US 5821337.
Trastuzumab-MCC-DM1 se može pripremiti, na primer, prema primeru 1 američke publikacije patentne prijave br.20110165155.
Formulacije trastuzumab-MCC-DM1
Trastuzumab-MCC-DM1 se može formulisati u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom za upotrebu u terapijskoj kombinaciji. Farmaceutske kombinacije sadrže trastuzumab-MCC-DM1 u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, glidansa, razblaživača ili ekscipijenasa.
Pogodni nosači, razblaživači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima, i uključuju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, vodorastvorljivi i/ili bubreći polimeri, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda, i slično. Određeni nosač, razblaživač ili ekscipijens koji će se koristiti zavisi od načina i svrhe za koju se primenjuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska. Rastvarači se generalno biraju na osnovu rastvarača koje stručnjaci iz ove oblasti prepoznaju kao bezbedne (GRAS) za davanje sisarima. Uopšteno, bezbedni rastvarači su netoksični vodeni rastvarači, kao što su voda i drugi netoksični rastvarači koji su rastvorljivi ili se mešaju u vodi. Pogodni vodeni rastvarači uključuju vodu, etanol, propilen glikol, polietilen glikole (npr. PEG 400, PEG 300), itd., i njihove smeše. Formulacije mogu takođe sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanata, agensa za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, agensa za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, agensa za zamućivanje, glidansa, agensa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma i drugih poznatih aditiva koji obezbeđuju elegantnu prezentaciju leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije), ili pomažu u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
Formulacije se mogu pripremiti pomoću klasičnih postupaka rastvaranja i mešanja. Na primer, supstanca leka u rasutom stanju (tj. jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili stabilizovani oblik jedinjenja (npr. kompleks sa derivatom ciklodekstrina ili drugim poznatim kompleksirajućim agensom) rastvara se u pogodnom rastvaraču u prisustvu jednog ili više goreopisanih ekscipijenasa. Jedinjenje iz predmetnog pronalaska je tipično formulisano u farmaceutske dozne oblike da se obezbedi lako kontrolisano doziranje leka, i da se omogući komplijansa pacijenta sa propisanim režimom.
Farmaceutska kompozicija (ili formulacija) za primenu može biti spakovana na razne načine, u zavisnosti od postupka primene leka. Generalno, artikal za distribuciju uključuje pakovanje u kom se nalazi farmaceutska formulacija u odgovarajućem obliku. Pogodna pakovanja su dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju materijale kao što su boce (plastične i staklene), kesice, ampule, plastične kese, metalni cilindri, i slično. Pakovanje takođe može da sadrži neprobojnu zaštitu da se spreči neželjeni pristup sadržaju pakovanja. Pored toga, pakovanje ima na sebi etiketu koja opisuje sadržaj pakovanja. Etiketa takođe može da sadrži odgovarajuća upozorenja.
Farmaceutske formulacije se mogu pripremiti za različite načine i vrste primene sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, nosačima, ekscipijensima ili stabilizatorima (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18. izdanje, Mack Publ. Co., Easton, PA), u obliku liofilizovane formulacije, mlevenog praha ili vodenog rastvora. Formulacija se može izvesti mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, i sa željenim stepenom čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoca u primenjenim dozama i koncentracijama. pH formulacije zavisi uglavnom od konkretne upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali može biti u opsegu od oko 3 do oko 8.
Farmaceutska formulacija je poželjno sterilna. Konkretno, formulacije za primenu in vivo moraju biti sterilne. Takva sterilizacija se lako postiže filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
Farmaceutska formulacija obično može da se čuva kao čvrsta kompozicija, liofilizovana formulacija ili vodeni rastvor.
Farmaceutske formulacije iz pronalaska će biti dozirane i primenjene na način u skladu sa dobrom medicinskom praksom, tj. uzimajući u obzir količine, koncentracije, raspored, tok, vehikulum i način primene. U ovom kontekstu se mogu razmatrati faktori kao što su konkretni poremećaj koji se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene, i drugi faktori poznati lekarima.
Prihvatljivi razblaživači, nosači, ekscipijensi i stabilizatori su netoksični za primaoca u primenjenim dozama i koncentracijama, i uključuju pufere, kao što je fosfatni, citratni, i puferi drugih organskih kiselina; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što je oktadecil dimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil, etanol ili benzil alkohol; alkil parabene, kao što je metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); polipeptide male molekulske mase (manje od oko 10 ostataka); proteine, kao što je albumin iz seruma, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere, kao što je polivinil pirolidon; aminokiseline, kao što je glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrate, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatne agense, kao što je EDTA; šećere, kao što je saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontrajone koji grade soli, kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. kompleksi Zn-protein); i/ili nejonske surfaktante, kao što je TWEEN™, uključujući Tween 80, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG), uključujući PEG400. Aktivni farmaceutski sastojci mogu takođe da se nalaze u mikrokapsulama pripremljenim, na primer, tehnikama koacervacije ili interfacijalne polimerizacije, na primer, mikrokapsule od hidroksimetil celuloze, odnosno želatinske mikrokapsule i mikrokapsule od poli-(metilmetakrilata), u koloidnim sistemima za isporuku leka (na primer, lipozomi, albuminske mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice i nanokapsule), ili u makroemulzijama. Takve tehnike su objavljene u Remington's Pharmaceutical Sciences 18. izdanje, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Drugi primeri formulacija lekova mogu se naći u Liberman, H.A. i Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2. izd., New York, NY.
Farmaceutske formulacije uključuju one koje su pogodne za ovde opisane načine primene. Formulacije mogu pogodno biti prezentovane u jediničnom doznom obliku, i mogu se dobiti bilo kojim postupkom dobro poznatim u farmaciji. Tehnike i formulacije generalno se nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences 18. izd. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Takvi postupci uključuju korak povezivanja aktivne supstance sa nosačem koji čini jedna ili više pomoćnih supstanci. Generalno, formulacije se pripremaju jednobraznim i bliskim dovođenjem u vezu aktivnog jedinjenja sa tečnim nosačima ili fino raspoređenim čvrstim nosačima, ili oba, a zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što je sterilna vodena ili uljasta suspenzija za injektovanje. Ova suspenzija se može formulisati prema poznatoj upotrebi u struci, uz upotrebu odgovarajućih agensa za dispergovanje ili kvašenje i agensa za suspendovanje koji su gore pomenuti. Sterilni preparat za injektovanje može biti rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu ili pripremljen iz liofilizovanog praha. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksirana ulja se mogu uobičajeno koristiti kao rastvarač ili suspendujući medijum. U tu svrhu se može koristiti bilo koje blago masno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se takođe koristiti u pripremi injekcija.
Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa nosećom supstancom radi stvaranja pojedinačnog doznog oblika variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i konkretnog načina primene. Na primer, formulacija sa vremenskim oslobađanjem namenjena oralnoj primeni na ljudima može da sadrži otprilike od 1 do 1000 mg aktivne supstance pomešane sa odgovarajućom i pogodnom količinom materijala nosača koja može da varira od oko 5 do oko 95% ukupne kompozicije (masa:masa). Farmaceutska kompozicija se može pripremiti tako da obezbedi lako merljive količine za primenu. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 µg aktivnog sastojka po mililitru rastvora, tako da može doći do infuzije pogodne zapremine brzinom od oko 30 ml/h.
Formulacije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za ubrizgavanje koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatske agense i rastvore koji formulaciju čine izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže agense za suspendovanje i zgušnjavanje.
Formulacije mogu da se pakuju u monodozna ili višedozna pakovanja, na primer, u zapečaćene ampule i bočice, i mogu se skladištiti u liofilizovanom stanju (liofilizovane), koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača za injekciju, na primer, vode, neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni rastvori za injekcije i suspenzije se pripremaju od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu subdozu, kao što je prethodno objavljeno, ili odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka.
Kao opšti predlog, početna farmaceutski delotvorna količina trastuzumaba-MCC-DM1 koja se primenjuje po dozi biće u opsegu od oko 0,3 do 15 mg/kg/dan telesne težine pacijenta.
Komercijalna T-DM1 fomulacija (KADCYLA®, ado-trastuzumab emtanzin) je sterilni liofilizovani prah bez konzervansa, od bele do prljavo bele boje, u bočicama za jednokratnu upotrebu. Svaka bočica sadrži 100 mg ili 160 mg ado-trastuzumab emtanzina. Nakon rekonstitucije, svaka bočica za jednokratnu upotrebu sadrži ado-trastuzumab emtanzin (20 mg/ml), polisorbat 20 [0,02% (m/v)], natrijum sukcinat (10 mM) i saharozu [6% (m/v)] sa pH vrednošću od 5,0 i gustinom od 1,026 g/ml. Dobijeni rastvor koji sadrži 20 mg/ml adotrastuzumab emtanzina primenjuje se putem intravenske infuzije nakon razblaživanja.
Primena farmaceutskih kompozicija
Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu se primeniti bilo kojim načinom koji je prikladan za stanje koje se leči. Pogodni načini uključuju oralni, parenteralni (uključujući potkožne, intramuskularne, intravenske, intraarterijske, inhalacione, intradermalne, intratekalne, epiduralne i infuzione tehnike), transdermalni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni, intraperitonealni, intrapulmonalni i intranazalni. Lokalna primena takođe može uključivati upotrebu transdermalne primene, kao što su transdermalni flasteri ili uređaji za jontoforezu. Za lokalni imunosupresivni tretman, jedinjenja se mogu primenjivati intralezionom primenom, uključujući perfuziju ili kontakt grafta na neki drugi način sa inhibitorom pre transplantacije. Podrazumeva se da poželjni način može da varira, na primer, u zavisnosti od stanja primaoca. Ako se jedinjenje primenjuje oralno, može se formulisati u obliku pilule, kapsule, tablete itd. sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, glidansom ili ekscipijensom. Ako se jedinjenje primenjuje parenteralno, može se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim parenteralnim nosačem ili razblaživačem, i u obliku injektabilne jedinične doze, kao što je detaljno opisano u nastavku.
Proizvodi
Proizvodi ili „kompleti“, koji sadrže trastuzumab-MCC-DM1 su korisni za ovde navedene postupke lečenja. U jednom otelotvorenju, komplet se sastoji od pakovanja koje sadrži trastuzumab-MCC-DM1. Komplet može dalje da sadrži etiketu ili uputstvo za lek, na pakovanju ili pridruženo pakovanju. Termin „uputstvo za lek“ koristi se da se ukaže na uputstvo koje se uobičajeno nalazi u komercijalnim pakovanjima terapeutskog proizvoda, koje sadrži informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontraindikacijama i/ili upozorenjima u vezi sa upotrebom takvog terapeutskog proizvoda. Pogodna pakovanja uključuju, na primer, boce, bočice, špriceve, blister pakovanje, itd. Pakovanje može biti izrađeno od različitih materijala, kao što je staklo ili plastika. Pakovanje može da sadrži trastuzumab-MCC-DM1 ili njegovu formulaciju koja je efikasna za upotrebu u ovde navedenom postupku lečenja i može imati sterilni priključak za pristup (na primer, pakovanje može da bude kesa za intravenski rastvor ili bočica koja ima čep koji se može probiti pomoću potkožne injekcione igle). Etiketa ili uputstvo za lek ukazuju na to da se kompozicija koristi u postupku lečenja, kao što je opisano i navedeno u ovom dokumentu. Proizvod može dalje da sadrži drugo pakovanje koje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekcije (BWFI), fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Proizvod može dodatno da sadrži druge materijale poželjne sa komercijalnog aspekta i sa aspekta upotrebe, uključujući druge pufere, razblaživače, filtere, igle i špriceve.
Komplet može dalje da sadrži uputstvo za primenu trastuzumaba-MCC-DM1. Na primer, ako komplet sadrži prvu kompoziciju koja sadrži trastuzumab-MCC-DM1 i drugu farmaceutsku formulaciju, komplet može dalje da sadrži uputstvo za istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu primenu prve i druge farmaceutske kompozicije na pacijentu kome je to potrebno.
Primeri
Primer 1
3. faza kliničkog ispitivanja
Ova studija (clinicaltrials.gov identifikator # NCT01120184; broj studije BO22589) je randomizovana, multicentrična studija 3. faze sa 3 grupe koja je procenila efikasnost i bezbednost trastuzumab emtanzina (T-DM1) sa pertuzumabom, ili samog trastuzumab emtanzina (T-DM1) (tj. sa placebom za pertuzumab), u poređenju sa kombinacijom trastuzumaba (herceptin) i taksana (docetaksel ili paklitaksel) kod pacijenata sa HER2-pozitivnim progresivnim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim ili prethodno nelečenim metastatskim karcinomom dojke (videti SL.6).
Faktori stratifikacije: Svetski region, prethodna neoadjuvantna terapija (ako je odgovor Da: prethodi trastuzumab/lapatinib), visceralna bolest.
Primarna krajnja tačka: Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po proceni nezavisne komisije (IRF), procenjena neinferiornost i superiornost.
Ključne sekundarne krajnje tačke: Ukupno preživljavanje (OS), PFS po proceni istraživača, stopa objektivnog odgovora (ORR), bezbednost, ishodi koje su prijavili pacijenti.
Kriterijumi za uključivanje i isključivanje za ovu studiju su sledeći:
Kriterijumi
Kriterijumi za uključivanje su sledeći: 1) odrasli pacijenti starosti >/=18 godina; 2) HER2-pozitivni karcinom dojke; 3) histološki ili citološki potvrđeni adenokarcinom dojke sa lokalno rekurentnom ili metastatskom bolešću, i kandidat za hemioterapiju. Pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću moraju imati rekurentnu ili progresivnu bolest, koja ne sme biti podložna resekciji sa kurativnom namerom; 4) pacijenti moraju imati merljivu i/ili nemerljivu bolest koja mora biti procenjiva prema kriterijumima RECIST 1.1; 5) ECOG status performansi 0 ili 1; 6) adekvatna funkcija organa utvrđena laboratorijskim rezultatima.
Kriterijumi za isključivanje su sledeći: 1) anamneza prethodne (ili bilo koje) hemioterapije za metastatski karcinom dojke ili rekurentnu lokalno uznapredovalu bolest; 2) interval od <6 meseci od poslednje doze citotoksične hemioterapije vinka-alkaloidom ili taksanom do vremena dijagnoze metastaze; 3) hormonska terapija <7 dana pre randomizacije; 4) terapija trastuzumabom i/ili lapatinibom (neo- ili adjuvantno stanje) <21 dan pre randomizacije; 5) prethodna terapija trastuzumab emtanzinom ili pertuzumabom.
Ishodne mere su bile sledeće:
Primarni ishodi su procenjeni korišćenjem sledećih mera: 1) preživljavanje bez progresije (PFS) na osnovu procena tumora koje je izvršila nezavisna ustanova za procenu (IRF); i 2) incidencija neželjenih događaja (ND).
Sekundarni ishodi su procenjeni korišćenjem sledećih mera: 1) ukupno preživljavanje (OS) skraćeno na 2 godine; 2) 1-godišnja stopa preživljavanja; 3) ukupna stopa preživljavanja (OS); 4) ukupna ili objektivna stopa odgovora; 5) trajanje odgovora; 6) vreme do neuspeha lečenja prema proceni nezavisne komisije (IRF); i 7) stopa kliničke koristi.
Kao što je prikazano na SL.7, podaci ukazuju na efekat koji favorizuje T-DM1 (Kadcyla®) za pacijente sa metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke u prvoj liniji lečenja koji su prethodno primali terapiju taksanom.
LISTA SEKVENCI
<110> GENENTECH, INC.
<120> METODE LEČENJA HER2-POZITIVNOG METASTATSKOG KARCINOMA DOJKE
<130> GNE-0423R1-WO
<140>
<141>
<150> 62/168809
<151> 30.05.2015.
<160> 16
<170> PatentIn verzija 3.5
<210> 1
<211> 195
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
<210> 4
<211> 142
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 5
<211> 119
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 6
<211> 107
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 7
<210> 8
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 8
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 10
<210> 11
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 11
<210> 12
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 12
<211> 214 <212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid” <400> 13
<211> 449
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 14
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 15
<211> 449
<212> PRT
<213> Veštačka sekvenca
<220>
<221> Izvor
<223> /napomena = „Opis veštačke sekvence: sintetički polipeptid”
<400> 16

Claims (1)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1.Trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku lečenja HER2-pozitivnog metastatskog karcinoma dojke koji nije lečen u metastatskom stanju, pri čemu se postupak sastoji od primene terapijski efektivne količine samo trastuzumaba-MCC-DM1 kod humanog pacijenta koji ima pomenuti karcinom dojke, pri čemu je humani pacijent primio lečenje taksanom pre metastatskog stanja, i primena trastuzumaba-MCC-DM1 se dešava ! 6 meseci nakon prethodnog lečenja taksanom i pri čemu trastuzumab-MCC-DM1 predstavlja konjugat antitelolek, koji ima strukturu:
    pri čemu, Tr je trastuzumab povezan preko ostatka linkera MCC sa majtanzinoidnim ostatkom leka DM1, i pri čemu p predstavlja odnos leka prema antitelu i kreće se u celobrojnim vrednostima od 1 do 8. 2.Trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu, lečenje taksanom pre metastatskog stanja je primenjeno u adjuvantnom stanju. 3.Trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu, lečenje taksanom pre metastatskog stanja primenjeno je u neoadjuvantnom stanju. 4.Trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu, trastuzumab-MCC-DM1 se primenjuje svake tri nedelje u dozi od 3,6 mg/kg. 5.Trastuzumab-MCC-DM1 za upotrebu u postupku prema zahtevu 1, pri čemu, trastuzumab-MCC-DM1 se primenjuje svake nedelje u dozi od 2,4 mg/kg.
RS20240909A 2015-05-30 2016-05-27 Postupci lečenja her2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke RS65871B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562168809P 2015-05-30 2015-05-30
EP16730123.3A EP3302551B1 (en) 2015-05-30 2016-05-27 Methods of treating her2-positive previously untreated metastatic breast cancer
PCT/US2016/034835 WO2016196373A2 (en) 2015-05-30 2016-05-27 Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65871B1 true RS65871B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=56134616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240909A RS65871B1 (sr) 2015-05-30 2016-05-27 Postupci lečenja her2-pozitivnog prethodno nelečenog metastatskog karcinoma dojke

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11406715B2 (sr)
EP (1) EP3302551B1 (sr)
JP (4) JP6822980B2 (sr)
CN (1) CN107614015A (sr)
DK (1) DK3302551T3 (sr)
ES (1) ES2984592T3 (sr)
FI (1) FI3302551T3 (sr)
HR (1) HRP20241134T1 (sr)
HU (1) HUE068105T2 (sr)
LT (1) LT3302551T (sr)
PL (1) PL3302551T3 (sr)
PT (1) PT3302551T (sr)
RS (1) RS65871B1 (sr)
SI (1) SI3302551T1 (sr)
WO (1) WO2016196373A2 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018158716A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
US20200114018A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine
US11564987B2 (en) 2018-10-21 2023-01-31 Slsg Limited Llc Combination immunotherapy for treatment of triple-negative breast cancer

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
DE69031120T2 (de) 1989-05-19 1998-01-15 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Her2 extrazellulare domäne
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE69738075T2 (de) 1996-11-27 2008-05-21 Genentech, Inc., South San Francisco Affinitätsreinigung von polypeptiden an einer protein a-matrix
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
WO1999048527A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Genentech, Inc. Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
NZ507557A (en) 1998-05-06 2003-10-31 Genentech Inc Protein purification by ion exchange chromatography
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
DE60040981D1 (de) 1999-05-14 2009-01-15 Genentech Inc BEHANDLUNG MIT ANTI-ErbB2 ANTIKÖRPERN
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2282120T3 (es) 1999-06-25 2007-10-16 Genentech, Inc. Tratamiento del cancer de prostata con anticuerpos anti-erbb2.
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
CA2407556C (en) 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
EP2289942B1 (en) 2002-04-10 2013-07-31 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
WO2004008099A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS THAT ARE RESPONSIVE TO TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
HUE033623T2 (en) 2002-09-11 2017-12-28 Genentech Inc protein purification
WO2004048525A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
DK3095793T3 (da) 2003-07-28 2020-05-25 Genentech Inc Reducering af udvaskning af protein A under en protein A-affinitetskromatografi
US7004206B2 (en) 2004-01-29 2006-02-28 Viken James P Automatic fluid exchanger
AU2005232657B2 (en) 2004-04-08 2010-12-16 David B. Agus ErbB antagonists for pain therapy
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
DK1771482T3 (da) 2004-07-22 2014-10-20 Genentech Inc HER2-antistofsammensætning
AU2005285347A1 (en) 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006063042A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
MY157955A (en) 2005-07-06 2016-08-30 Hoffmann La Roche Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
SI1934174T1 (sl) 2005-10-07 2011-08-31 Exelixis Inc Inhibitorji MEK in postopki za njihovo uporabo
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
WO2007145862A2 (en) 2006-06-05 2007-12-21 Genentech, Inc. Extending survival of cancer patients with elevated levels of egf or tgf-alpha
CL2007002404A1 (es) 2006-08-21 2008-04-18 Hoffmann La Roche Uso de un anticuerpo anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) para el tratamiento de un paciente que padece una recaida de cancer her2 positivo durante o despues del tratamiento con un anticuerpo anti-her2.
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
BRPI0812777A2 (pt) 2007-06-06 2014-12-02 Hoffmann La Roche Composição de um primeiro anticorpo monoclonal não-marcado que se liga a um antígeno de tumor e de um segundo anticorpo monoclonal que não sofre reação cruzada marcado com um marcador fluorescente nir
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
ES2533266T5 (es) 2007-10-30 2018-04-18 Genentech, Inc. Purificación de anticuerpos mediante cromatografía de intercambio catiónico
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2716670A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
DK2644194T3 (en) 2008-03-18 2017-07-03 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
CN102421448A (zh) 2009-05-29 2012-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
CN103476407A (zh) 2010-12-09 2013-12-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用帕利他赛和曲妥珠单抗-mcc-dm1治疗her2阳性癌症

Also Published As

Publication number Publication date
US11406715B2 (en) 2022-08-09
PL3302551T3 (pl) 2024-09-30
WO2016196373A3 (en) 2017-02-02
PT3302551T (pt) 2024-08-21
WO2016196373A2 (en) 2016-12-08
EP3302551B1 (en) 2024-06-26
JP2021073203A (ja) 2021-05-13
FI3302551T3 (fi) 2024-08-27
HUE068105T2 (hu) 2024-12-28
DK3302551T3 (da) 2024-08-26
ES2984592T3 (es) 2024-10-30
HRP20241134T1 (hr) 2024-11-22
US20220354961A1 (en) 2022-11-10
WO2016196373A8 (en) 2017-11-30
JP7330217B2 (ja) 2023-08-21
JP2023100635A (ja) 2023-07-19
EP3302551A2 (en) 2018-04-11
LT3302551T (lt) 2024-09-10
JP2018516920A (ja) 2018-06-28
JP6822980B2 (ja) 2021-01-27
CN107614015A (zh) 2018-01-19
SI3302551T1 (sl) 2024-10-30
US20190030181A1 (en) 2019-01-31
JP2025157247A (ja) 2025-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015249633B2 (en) Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
JP2024161445A (ja) 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
US20200069694A1 (en) Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
WO2017087280A1 (en) Methods of treating her2-positive cancer
RS58944B1 (sr) Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatin za lečenje raka dojke u ranoj fazi
US20220354961A1 (en) Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer
JP6910339B2 (ja) 抗ｈｅｒ２抗体−薬物複合体とｂｃｌ−２阻害剤の併用療法
HK1249444A1 (en) Methods of treating her2-positive locally advanced or previously untreated metastatic breast cancer
TWI848832B (zh) 用曲妥珠單抗安坦辛治療殘存乳癌之方法
CN121971642A (en) Methods of treating HER2 positive locally advanced or previously untreated metastatic breast cancer
HK1226957A1 (en) Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab