RS58944B1 - Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatin za lečenje raka dojke u ranoj fazi - Google Patents

Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatin za lečenje raka dojke u ranoj fazi

Info

Publication number
RS58944B1
RS58944B1 RS20190845A RSP20190845A RS58944B1 RS 58944 B1 RS58944 B1 RS 58944B1 RS 20190845 A RS20190845 A RS 20190845A RS P20190845 A RSP20190845 A RS P20190845A RS 58944 B1 RS58944 B1 RS 58944B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pertuzumab
trastuzumab
patients
her2
treatment
Prior art date
Application number
RS20190845A
Other languages
English (en)
Inventor
Sreedhara Alavattam
Lukas C Amler
Mark C Benyunes
Emma L Clark
Toledo Pelizon Christina H De
Glover Zephania W Kwong
Lada Mitchell
Jayantha Ratnayake
Graham A Ross
Ru-Amir Walker
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47073543&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58944(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS58944B1 publication Critical patent/RS58944B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

OPIS
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na primenu pertuzumaba, prvog u klasi HER2 inhibitora dimerizacije.
Naročito se izum odnosi na pertuzumab, trastuzumab i hemoterapiju zasnovanu na karboplatinu za upotrebu u neoadjuvantnom lečenju ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta, pri čemu se rani HER2-pozitivni rak dojke nije proširio van dojke ili aksilarnih limfnih čvorova i gde hemoterapija na bazi karboplatina sadrži docetaksel i karboplatin.
Pronalazak se odnosi na kombinovanje dva HER2 antitela za lečenje HER2-pozitivnog raka bez povećanja srčane toksičnosti; lečenje ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke; dalje, pronalazak se odnosi na produženje preživljavanja bez progresije u populaciji pacijenata sa pozitivnim rakom dojke HER2; lečenje HER2-pozitivnog raka istovremenom primenom mešavine pertuzumaba i trastuzumaba iz iste intravenske kese; lečenje HER2-pozitivnog metastatskog raka želuca; lečenje HER2-pozitivnog raka dojke pertuzumabom, trastuzumabom i vinorelbinom; lečenje HER2-pozitivnog raka dojke pertuzumabom, trastuzumabom i inhibitorom aromataze; i lečenje malog raka jajnika, primarnog peritoneala ili jajovoda.
Pronalazak se takođe odnosi na proizvod koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu koje sadrži podatke o bezbednosti i/ili efikasnosti; način izrade proizvoda i postupak osiguravanja sigurne i efikasne upotrebe pertuzumaba.
Dodatno, pronalazak se odnosi na intravensku (IV) kesu koja sadrži stabilnu mešavinu pertuzumaba i trastuzumaba pogodnu za primenu kod pacijenta s rakom.
Osnova pronalaska
Članovi HER porodice receptora tirozin kinaza su važni posrednici rasta ćelija, diferencijacije i preživljavanja. Porodica receptora uključuje četiri različita člana, uključujući receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR, ErbB1 ili HER1), HER2 (ErbB2 ili pi85<neu>), HER3 (ErbB3) i HER4 (ErbB4 ili tyro2). Članovi porodice receptora su uključeni u različite tipove maligniteta.
Rekombinantna humanizovana verzija mišjeg anti-HER2 antitela 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab ili HERCEPTIN<®>; US Patent No.5,821,337) je klinički aktivna kod pacijenata sa HER2-prekomerno eksprimirajućim metastatskim karcinomom dojke koji su primili opsežnu prethodnu terapiju protiv raka (Baselga et al., J. Clin. Oncol.14:737-744 (1996)).
Trastuzumab je dobio odobrenje od Uprave za hranu i lekove 25. septembra 1998. godine za lečenje pacijenata s metastatskim rakom dojke čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 protein. Trenutno, trastuzumab je odobren za upotrebu kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa hemoterapijom ili hormonskom terapijom u metastatskom okruženju, i kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa hemoterapijom kao adjuvantno lečenje za pacijente u ranom stadijumu HER2-pozitivnog raka dojke. Terapija bazirana na trastuzumabu sada je preporučeni tretman za pacijente sa HER2-pozitivnim ranim stadijumom raka dojke koji nemaju kontraindikacije za njegovu upotrebu (Herceptin<®>informacije o prepisivanju; NCCN smernice, verzija 2.2011). Trastuzumab plus docetaksel (ili paklitaksel) je registrovani standard za negu u tretmanu metastatskog karcinoma dojke prve linije (MBC) (Slamon et al. N Engl J Med.2001; 344 (11): 783-792; Marty et et al. i J Clin Oncol.2005; 23(19):4265-4274].
Dok je primena trastuzumaba dovela do odličnih rezultata u lečenju raka dojke, nedavni podaci iz kliničkog ispitivanja lapatiniba ukazuju da čak i uz primenu trastuzumaba, HER2 ima aktivnu ulogu u biologiji tumora (Geyer et al., N Engl J Med 2006; 355: 2733-2743).
Pacijenti koji su tretirani sa HER2 antitelom trastuzumab su odabrani za terapiju na osnovu HER2 ekspresije. Vidi, na primer, W099 / 31140 (Paton i dr.), US2003 / 0170234A1 (Hellmann, S.) i US2003/0147884 (Paton et al.); kao i WO01/89566, US2002/0064785 i US2003/0134344 (Mass et al.). Vidi, takođe, US Patent No.6,573,043, US Patent No. 6,905,830 i US2003 / 0152987, Cohen i dr., koji se odnose na imunohistohemiju (IHC) i fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH) za detekciju HER2 prekomerne ekspresije i amplifikacije. Dakle, optimalno upravljanje metastatskim rakom dojke sada uzima u obzir ne samo opšte stanje pacijenta, medicinsku istoriju i status receptora, već i status HER2.
Pertuzumab (poznat i kao rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo 2C4 (rhuMAb 2C4); Genentech, Inc, South San Francisco) je prvi u novoj klasi agenata poznatih kao inhibitori HER dimerizacije (HDI) i funkcija koje inhibiraju sposobnost HER2 da formira aktivne heterodimere ili homodimere sa drugim HER receptorima (kao što su EGFR/HER1, HER2, HER3 i HER4). Vidi, na primer, Harari i Yarden Oncogene 19: 6102-14 (2000); Yarden i Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); i Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003).
Pokazalo se da pertuzumab blokada formiranja HER2-HER3 heterodimera u tumorskim ćelijama inhibira kritičnu ćelijsku signalizaciju, što rezultira smanjenom proliferacijom i preživljavanjem tumora (Agus et al. Cancer Cell 2: 127-37 (2002)).
Pertuzumab je podvrgnut testiranju kao jedinstveni agens u kliničkom ispitivanju faze Ia kod pacijenata sa uznapredovanim karcinomom i ispitivanjima faze II kod pacijenata sa rakom jajnika i rakom dojke, kao i sa karcinomom pluća i prostate. U fazi I studije, pacijenti sa neizlječivim, lokalno uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim solidnim tumorima koji su napredovali tokom ili nakon standardne terapije tretirani su pertuzumabom intravenski svake 3 nedelje. Pertuzumab se generalno dobro podnosio. Regresija tumora je postignuta kod 3 od 20 pacijenata čiji odgovor je vrednovan. Dva pacijenta su potvrdila parcijalne odgovore. Stabilna bolest koja traje duže od 2,5 meseca primećena je u 6 od 21 bolesnika (Agus i dr. Pro Am Soc Clin Oncol 22: 192 (2003)). U dozama od 2,0-15 mg/kg, farmakokinetika pertuzumaba bila je linearna, a srednji klirens se kretao od 2,69 do 3,74 ml/dan/kg, a srednji terminalni poluvek eliminacije bio je od 15,3 do 27,6 dana. Antitela na pertuzumab nisu otkrivena (Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22: 197 (2003)).
US 2006/0034842 opisuje postupke za lečenje raka koji eksprimira ErbB s kombinacijama anti-ErbB2 antitela. US 2008/0102069 opisuje upotrebu trastuzumaba i pertuzumaba u lečenju HER2-pozitivnog metastatskog raka, kao što je rak dojke. Baselga et al., J Clin Oncol, Godišnji sastanak ASCO 2007, deo I, kol.25, br.18S (Dodatak od 20. juna), 2007: 1004 izveštavaju o tretmanu pacijenata sa prethodno lečenim HER2-pozitivnim rakom dojke, koji je napredovao tokom tretmana trastuzumabom, sa kombinacijom trastuzumaba i pertuzumaba. Portera et al., J Clin Oncol, Godišnji sastanak ASCO 2007, deo I, kol. 25, br. 18S (Dodatak od 20. juna), 2007: 1028 procenili su efikasnost i bezbednost kombinovane terapije trastuzumab+pertuzumab kod pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke, koji su imali progresivnu bolest na terapiji baziranoj na trastuzumabu. Autori su zaključili da je potrebna dodatna evaluacija efikasnosti kombinovanog tretmana kako bi se definisao ukupni rizik i korist ovog režima lečenja.
Pertuzumab je procenjen u studijama II faze u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke koji su prethodno primali trastuzumab za metastatsku bolest. Jedna studija, koju je sproveo državni institut za rak (NCI), uključila je 11 pacijenata s prethodno lečenim HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke. Dva od 11 pacijenata su pokazali delimičan odgovor (PR) (Baselga et al., J Clin Oncol Godišnji sastanak ASCO 2007; 25: 18S (Dodatak od 20. juna): 1004. Rezultati faze II neoadjuvantne studije koja procenjuje efekat novog kombinovanog režima pertuzumabom i trastuzumabom plus hemoterapija (docetaksel) kod žena sa ranim HER2-pozitivnim rakom dojke, predstavljeni na CTRC-AACR San Antonio Simpozijumu o raku dojke (SABCS) ), 8-12. decembar 2010. godine, pokazali su da dva HER2 antitela plus docetaksel dati u neoadjuvantnom okruženju pre operacije značajno su poboljšali stopu potpunog nestanka tumora (patološka potpuna stopa odgovora, pCR, 45,8%) u dojci za više od polovine u odnosu na trastuzumab plus docetaksel (pCR od 29%). 0 procenta), p=0.014.
WO 2009/154651 opisuje kombinovano lečenje trastuzumabom, pertuzumabom i taksanom kod HER2-pozitivnog metastatskog raka dojke.
Patentne publikacije koje se odnose na HER2 antitela uključuju: US Patent br.
5,677,171; 5,720,937; 5,720,954; 5,725,856; 5,770,195; 5,772,997; 6,165,464; 6,387,371; 6,399,063; 6,015,567; 6,333,169; 4,968,603; 5,821,337; 6,054,297; 6,407,213; 6,639,055; 6,719,971; 6,800,738; 8,075,890; 5,648,237; 7,018,809; 6,267,958; 6,685,940; 6,821,515; 7,060,268; 7,682,609; 7,371,376; 6,127,526; 6,333,398; 6,797,814; 6,339,142; 6,417,335; 6,489,447; 7,074,404; 7,531,645; 7,846,441; 7,892,549; 8,075,892; 6,573,043; 6,905,830; 7,129,051; 7,344,840; 7,468,252; 7,674,589; 7,919,254; 6,949,245; 7,485,302; 7,498,030; 7,501,122; 7,537,931; 7,618,631; 7,862,817; 7,041,292; 6,627,196; 7,371,379; 6,632,979; 7,097,840; 7,575,748; 6,984,494; 7,279,287; 7,811,773; 7,993,834; 8,076,066; 8,044,017; 7,435,797; 7,850,966; 7,485,704; 7,807,799; 8,142,784; 7,560,111; 7,879,325; 8,241,630; 7,449,184; 8,163,287; 7,700,299; 7,981,418; 8,247,397; and US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2008/0286280; US 2005/0063972; US 2006/0182739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2011/0250194; US 2012/0034213; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US 2008/0050748; US 2009/0155803; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 2007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2012/0034609; US 2012/0093838; US 2004/0082047; US 2012/0065381; US 2009/0187007; US 2011/0159014; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/0258685; US 2009/0148402; US 2009/0099344; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2012/0107391; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753; US 2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2012/0003217; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2011/0064736; US 2008/0038271; US 2008/0050385; US 2010/0285010; US 2011/0223159; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0245103; US 2011/0246399; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2011/0151454; US 2011/0223619; US 2012/0107302; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; US 2011/0044977; US 2012/0121586.
Sažetak pronalaska
Izum se odnosi na pertuzumab, trastuzumab i hemoterapiju zasnovanu na karboplatinu za upotrebu u neoadjuvantnom lečenju ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta, pri čemu se rani HER2-pozitivni rak dojke nije proširio van dojke ili aksilarnih limfnih čvorova i gde hemoterapija na bazi karboplatina sadrži docetaksel i karboplatin.
U jednom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za proširenje preživljavanja bez progresije u populaciji pacijenata sa HER2 pozitivnim rakom dojke za 6 meseci ili više, koja uključuje davanje Pertuzumaba, Trastuzumaba i hemoterapije (npr. Taksana, kao što je Docetaksel) pacijentima u populaciji. Opcionalno, postupak rezultira objektivnom stopom odgovora od 80% ili više kod pacijenata u populaciji. Rak dojke je opcionalno metastatski ili lokalno rekurentan, neoperabilni rak dojke, ili de novo stadijum IV bolesti. U jednom primeru, pacijenti u populaciji nisu primili prethodno lečenje ili su imali recidiv nakon adjuvantne terapije, imaju frakciju izbacivanja leve komore (LVEF) od ≥50% na početku i/ili imaju funkcionalni status onkološke grupe Eastern Cooperative Group (ECOG PS ) od 0 ili 1. Opcionalno, HER2-pozitivan rak dojke je definisan kao imunohistohemijski (IHC) 3+ i/ili fluorescentni in situ hibridizacioni (FISH) amplifikacioni odnos ≥2.0. Opcionalno, postupak smanjuje rizik od smrti za oko 34% ili više u odnosu na pacijenta koji je primao trastuzumab i hemoterapiju.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na postupak kombinovanja dva HER2 antitela za lečenje HER2-pozitivnog raka bez povećanja srčane toksičnosti u HER2-pozitivnoj populaciji pacijenata sa rakom, koji obuhvata davanje pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije pacijentima u populaciji. Opcionalno, kardiološka toksičnost u populaciji pacijenata se prati u pogledu učestalosti simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (LVSD) ili kongestivnog zatajenja srca (CHF) ili za smanjenje frakcije izbacivanja leve komore (LVEF). HER2-pozitivni rak dojke je opcionalno metastatski ili lokalno rekurentan, neoperabilni rak dojke, ili de novo stadijum IV bolesti.
U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na proizvod koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu, gde umetak u pakovanju sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, slici 8 ili slici 10.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu proizvoda koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu, gde umetak u pakovanju sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, slici 8 ili slici 10.
U sličnom aspektu, pronalazak se odnosi na proizvod koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu, gde umetak u pakovanju sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, slici 8 ili slici 10.
Opcionalno, proizvod sadrži bočicu s jednom dozom koja sadrži oko 420 mg pertuzumaba.
Opcionalno, umetak u pakovanju dalje sadrži okvir upozorenja u Primeru 4.
Opcionalno, uputstvo u pakovanju dalje daje podatke o efikasnosti opšteg preživljavanja (OS) u primeru 9 ili tabeli 14.
U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na neoadjuvantni postupak lečenja ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke koji se sastoji od davanja pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije pacijentu sa rakom dojke, pri čemu je hemoterapija zasnovana na karboplatinu izabranom od docetaksela i karboplatina, pri čemu se rani HER2-pozitivni rak dojke nije proširio van dojke ili aksilarnih limfnih čvorova. Opciono, pertuzumab se primenjuje istovremeno sa hemoterapijom zasnovanom na karboplatinu. U jednoj realizaciji ovpg postupka, primena pertuzumaba ne povećava srčanu toksičnost u odnosu na tretman bez pertuzumaba. Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje HER2-pozitivnog raka kod pacijenta koji obuhvata istovremenu primenu mešavine pertuzumaba i trastuzumaba iz iste intravenske kese na pacijentu. Takav postupak opciono dalje obuhvata primenu hemoterapije na pacijentu.
U sličnom aspektu, pronalazak se odnosi na intravensku (IV) kesu koja sadrži stabilnu mešavinu pertuzumaba i trastuzumaba pogodnu za primenu kod pacijenta s rakom. Mešavina je opciono u slanom rastvoru; npr. koji sadrži oko 0,9% NaCl ili oko 0,45% NaCl. i.v. kesa je opcionalno 250mL poliolefinska ili polivinilhloridna infuzijska kesa od 0,9% slane otopine. U jednom primeru, i.v. kesa sadrži smesu od oko 420 mg ili oko 840 mg pertuzumaba i od oko 200 mg do oko 1000 mg trastuzumaba. U jednom primeru, smesa je stabilna do 24 sata na 5° C ili 30° C. Stabilnost mješavine može se proceniti pomoću jednog ili više testova odabranih iz analize boje, izgleda i jasnoće (CAC), koncentracije i mutnoće, analize čestica, hromatografije na molekularnim sitima (SEC), Jonoizmenjivačke hromatografije (IEC), elektroforeze kapilarne zone (CZE), kapilarno izoelektrično fokusiranje slike (iCIEF) ili testa jačine.
Ovaj pronalazak nudi novi režim lečenja raka želuca. Posebno se ovaj pronalazak odnosi na lečenje HER2-pozitivnog gastričnog karcinoma kod ljudi kombinacijom trastuzumaba, pertuzumaba i najmanje jedne hemoterapije.
S jedne strane, otkriće se odnosi na postupak tretiranja HER2-pozitivnog raka želuca kod ljudi, koji se sastoji od davanja subjektu pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije.
U jednom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje raka želuca kod ljudi koji se sastoji od davanja pertuzumaba subjektu sa rakom želuca, pri čemu se pertuzumab daje u dozi od 840 mg u svim ciklusima tretmana.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na postupak poboljšanja preživljavanja kod ljudi sa HER2-pozitivnim rakom želuca, koji se sastoji od davanja subjektu pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije.
Sa druge strane, otkriće se odnosi na pertuzumab za upotrebu u lečenju HER2-pozitivnog raka želuca kod ljudi u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom.
U daljem postupku, otkriće se odnosi na upotrebu pertuzumaba u pripremi medikamenta za lečenje HER2-pozitivnog raka želuca, gde tretman obuhvata davanje pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom.
U još jednom aspektu, otkriće se odnosi na upotrebu trastuzumaba u pripremi medikamenta za lečenje HER2-pozitivnog raka želuca, gde tretman obuhvata davanje trastuzumaba u kombinaciji sa pertuzumabom i hemoterapijom.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na komplet koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i instrukcije za davanje pertuzumaba za lečenje HER2-pozitivnog raka želuca kod pacijenta u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom.
U još jednom aspektu, otkriće se odnosi na komplet koji sadrži bočicu sa trastuzumabom i uputstva za davanje trastuzumaba za lečenje HER2-pozitivnog raka želuca kod pacijenta u kombinaciji sa pertuzumabom i hemoterapijom.
U svim aspektima otkrića, rak želuca može biti, na primer, neresektabilni lokalno uznapredovali rak želuca, ili metastatski rak želuca, ili uznapredovali, post-operativni rekurentni rak želuca, koji ne može biti pogodan za terapiju lečena poznatim postupcima. U svim aspektima otkrića, rak želuca uključuje adenokarcinom želuca ili gastroezofagealni spoj. U svim aspektima otkrića, u određenom primeru pacijent nije primio prethodno lečenje protiv raka za metastatski rak želuca. U svim aspektima otkrića, u posebnom primeru, hemoterapija obuhvata ordiniranje platine i/ili fluoropirimidina. U određenom primeru, platina je cisplatin. U drugim primerima, fluoropirimidin sadrži kapecitabin i/ili 5-fluorouracil (5-FU). U svim aspektima, pacijentov HER2-pozitivan status može, na primer, biti IHC3+ ili IHC2+/ISH . U svim aspektima, u posebnim realizacijama, tretman poboljšava preživljavanje, uključujući opšte preživljavanje (OS) i/ili preživljavanje bez progresije (PFS) i/ili brzinu odgovora (RR). U svim aspektima otkrića, u konkretnim primerima, pacijent ima ECOG PS od 0-1. U svim aspektima otkrića, ciklusi tretmana su generalno odvojeni jedan od drugog četiri nedelje ili manje, ili tri nedelje ili manje, ili dve nedelje ili manje, ili jednu nedelju ili manje.
U posebnom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje HER2 pozitivnogneresektabilnog ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja kod čoveka koji nije primio prethodnu hemioterapiju za metastatsku bolest, osim prethodne adjuvantne ili neoadjuvantne terapije koja je završena više od šest meseci pre trenutnog lečenja, koja obuhvata primenu pertuzumaba, trastuzumaba, cisplatina i kapecitabina i/ili fluorouracila (5-FU) na pacijentu u količini koja poboljšava preživljavanje bez progresije (PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (OS), kada pacijent ima ECOG PS od 0-1. U posebnom primeru otkrića, na pacijenta nije primenjeno prethodno lečenje platinom.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za poboljšanje preživljavanja bez progresije kod pacijenta sa HER2 pozitivnim neresektabilnim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja koji uključuje davanje pertuzumaba pacijentu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom.
U još jednom aspektu, otkriće se odnosi na postupak lečenja HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta koji se sastoji od davanja pertuzumaba, trastuzumaba i vinorelbina pacijentu. Opciono, pertuzumab i trastuzumab se zajednički daju pacijentu iz jedne intravenske kese. Rak dojke je opciono metastatski ili lokalno uznapredovao. U jednom primeru otkrića, pacijent nije prethodno primio sistemsku nehormonsku antikancerogenu terapiju u metastatskom okruženju.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta koji se sastoji od primene pertuzumaba, trastuzumaba i inhibitora aromataze (npr. anastrazola ili letrozola) pacijentu. Opciono, rak dojke je napredni rak dojke pozitivan na hormonske eceptore, pri čemu je hormonski receptor, na primer, receptor estrogena (ER) i/ili receptor progesterona (PgR). Prema ovom primeru otkrića, pacijent nije prethodno primio sistemsku nehormonalnu antikancerogenu terapiju u metastatskom okruženju. Štaviše, pacijent ovde dobija opciono indukcionu hemoterapiju (npr. sadrži taksan).
U dodatnom primeru, pronalazak se odnosi na postupak za lečenje pacijenta koji boluje od raka koji se sastoji od davanja pacijentu početne doze od 840 mg pertuzumaba, praćene svake 3 nedelje dozom od 420 mg pertuzumaba, koja dalje obuhvata ponovnu primenu doze od 840 mg. pertuzumaba na pacijentu ako je vreme između dve uzastopne doze od 420 mg 6 nedelja ili više. Opciono, postupak se dalje sastoji od primene 420 mg pertuzumaba svake 3 nedelje nakon ponovne primene doze od 840 mg. U jednom primeru, pacijent koji boluje od raka ima HER2-pozitivan rak dojke.
U daljem aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje HER2-pozitivnog metastatskog ili lokalno rekurentnog raka dojke kod pacijenta koji se sastoji od davanja pertuzumaba, trastuzumaba i taksoida (npr. docetaksel, paklitaksel ili nab-paklitaksel) pacijentu, pri čemu pacijent je prethodno lečen trastuzumabom i/ili lapatinibom kao adjuvantnom ili neoadjuvantnom terapijom.
U još jednom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje niskog HER3 jajnika, primarnog peritonealnog ili kancera jajovoda kod pacijenta koji se sastoji od davanja pertuzumaba i hemioterapije pacijentu, pri čemu hemioterapija obuhvata taksoid (npr. paklitaksel) ili topotekan.
U dodatnom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje malog
1
HER3 jajnika, primarnog peritonealnog ili kancera jajovoda kod pacijenta koji se sastoji od davanja pertuzumaba i hemioterapije pacijentu, pri čemu nizak HER3 rak eksprimira HER3 mRNA u odnosu koncentracije jednake ili niže od oko 2,81 kao što je određeno lančanom reakcijom polimeraze (PCR). U jednom primeru, hemioterapija se sastoji pd gemcitabina, karboplatina, paklitaksela, docetaksela, topotekana ili pegilovanog lipozomalnog doksorubicina (PLD). Opciono, hemoterapija sadrži paklitaksel ili topotekan. U jednom primeru otkrića, rak je epitelni karcinom jajnika koji je otporan na platinu ili otporan na platinu.
Kratak opis slika
Slika 1 daje šematsku strukturu HER2 proteina i sekvence amino kiselina za domene I-IV (SEQ ID No.1-4, respektivno) ekstracelularnog domena.
Slike 2A i 2B prikazuju poravnanja aminokiselinskih sekvenci varijabilnih lakih (VL) (slika 2A) i varijabilnih teških (VH) (slika 2B) domena mišjeg monoklonskog antitela 2C4 (SEQ ID No. 5 i 6, respektivno); VLi VHdomene varijante 574/pertuzumab (SEQ ID No. 7 i 8, respektivno) i humane VLi VHokvire konsenzusa (hum k1, laka kappa podgrupa I; humIII, teška podgrupa III) (SEQ ID No. 9 i 10). Zvezdice identifikuju razlike između varijabilnih domena pertuzumaba i mišjeg monoklonskog antitela 2C4 ili između varijabilnih domena pertuzumaba i humanog okvira. Regioni određivanja komplementarnosti (CDR) su u zagradama.
Slike 3A i 3B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca pertuzumaba (Slika 3A; SEQ ID NO. 11) i teškog lanca (Sl. 3B; SEQ ID No. 12). CDR-ovi su prikazani masnim slovima. Izračunata molekulska masa lakog lanca i teškog lanca je 23,526.22 Da i 49,216.56 Da (cisteina u redukovanom obliku). Ugljenohidrantna grupa je vezana za Asn 299 teškog lanca.
Slike 4A i 4B prikazuju aminokiselinske sekvence lakog lanca pertuzumaba (Slika 4A; SEQ ID NO.13) i teškog lanca (Sl.4B; SEQ ID NO.14.) redom. Granice varijabilnih lakih i varijabilnih teških domena su označene strelicama.
Slike 5A i 5B prikazuju varijantu sekvence lakog lanca pertuzumaba (Slika 5A; SEQ ID NO. 15) i varijante sekvence teškog lanca pertuzumaba (Slika 5B; SEQ ID NO.
16), redom.
Slika 6 prikazuje šemu studije u Primeru 1. ECOG = Istočna kooperativna onkološka grupa; PD = progresivna bolest. Napomene: Trastuzumab, pertuzumab i cisplatin se daju IV infuzijom prvog dana svakog 3-nedeljnog ciklusa. Kapecitabin se primenjuje oralno dva puta dnevno, od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa. (a) HER2-pozitivni tumor definisan ili kao IHC 3+ ili IHC 2+ u kombinaciji sa ISH (tj., IHC3 / ISH ili ICH2 /ISH ); (b) Trastuzumab u udarnoj dozi od 8 mg/kg za ciklus 1 i dozi od 6 mg/kg za naredne cikluse; (c) Pertuzumab prvog dana svakog ciklusa, pri udarnoj dozi od 840 mg za ciklus 1 i dozi od 420 mg za cikluse 2-6.
Slika 7 prikazuje upis, populaciju planiranu za lečenje i sigurnosnu populaciju, kao i povlačenje pacijenata u studiji iz Primera 3.
Slika 8 je Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije (PFS) prema proceni Nezavisne revizorske ustanove (IRF) za studiju u primeru 3.
Slika 9 prikazuje PFS po podgrupi pacijenta za studiju u Primeru 3.
Slika 10 prikazuje ukupno preživljavanje za studiju u Primeru 3.
Slika 11 je pregled rasporeda doziranja u HER2-pozitivnom, neoadjuvantnom raku dojke, pacijente sa faktorima niskog srčanog rizika u Primeru 5. Dodatna radioterapija, hormonska terapija i hemioterapija nakon operacije i tokom adjuvantnog tretmana sa trastuzumabom su dozvoljeni ako je istraživač to smatrao neophodnim.
Slika 12 prikazuje srednju promenu LVEF (centralna očitavanja) za studiju u Primeru 5.
Slika 13 prikazuje kompletan patohistološki odgovor (pCR) za studiju u Primeru 5. Slika 14 prikazuje patološki potpuni odgovor statusom hormonskog receptora u studiji u Primeru 5.
Slika 15 prikazuje pertuzumab SEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (840 mg) na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Prošireni prikaz; potpuni prikaz (umetak).
Slika 16 prikazuje trastuzumab SEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (840 mg) na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Prošireni prikaz; potpuni prikaz (umetak).
Slika 17 prikazuje pertuzumab IEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Potpuni prikaz.
Slika 18 prikazuje trastuzumab IEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Prošireni prikaz; potpuni prikaz (umetak).
Slika 19 prikazuje CE- SDS EIF - neredukovani profil pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Prošireni prikaz.
Slika 20 prikazuje CE- SDS LIF redukovani profil pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Prošireni prikaz.
Slika 21 je CZE pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Potpuni prikaz.
Slika 22 prikazuje iCIEF pertuzumab/trastuzumab mešavine na 30 °C u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata. Potpuni prikaz.
Slika 23 prikazuje krive odgovora na dozu potencije (µg / ml u odnosu na RFU) pertuzumab/trastuzumab mešavine, samo pertuzumab i samo trastuzumab u 0,9% fiziološkom rastvoru PO IV infuzionih kesa (1) Vreme= 0; (2) Vreme= 24 sata.
Slika 24 prikazuje pertuzumab SEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (1560mg) u 0,9% fiziološkom rastvoru IV infuzionih kesa (1) PO 5 °C T0; (2) PO 5 °C T24 sata; (3) PO 30 °C T0; (4) PO 30 °C T24 sata; (5) PVC 5 °C T0; (6) PVC 5 °C T24 sata; (7) PVC 30 °C T0; (8) PVC 30 °C T24 sata. Prošireni prikaz, potpuni prikaz (umetak).
Slika 25 prikazuje trastuzumab SEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (1560mg) u 0,9% fiziološkom rastvoru IV infuzionih kesa (1) PO 5 °C T0; (2) PO 5 °C T24 sati; (3) PO 30 °C T0; (4) PO 30 °C T24 sata; (5) PVC 5 °C T0; (6) PVC 5 °C T24 sata; (7) PVC 30 °C T0; (8) PVC 30 °C T24 sata. Prošireni prikaz, potpuni prikaz (umetak).
Slika 26 prikazuje pertuzumab IEC (Pertuzumab-brzi) profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (1560mg) u 0.9% fiziološkom rastvoru IV infuzionih kesa (1) PO 5 °C T0; (2) PO 5 °C T24 sata; (3) PO 30 °C T0; (4) PO 30 °C T24 sata; (5) PVC 5 °C T0; (6) PVC 5 °C T24 sata; (7) PVC 30 °C T0; (8) PVC 30 °C T24 sata. Potpuni prikaz.
Slika 27 prikazuje trastuzumab IEC profil pertuzumab/trastuzumab mešavine (1560mg) u 0,9% fiziološkom rastvoru IV infuzionih kesa (1) PO 5 °C T0; (2) PO 5 °C T24 sata; (3) PO 30 °C T0; (4) PO 30 °C T24 sata; (5) PVC 5 °C T0; (6) PVC 5 °C T24 sata; (7) PVC 30 °C T0; (8) PVC 30 °C T24 sata. Potpuni prikaz.
Slika 28 prikazuje šemu studije za Primer 7.
Slika 29 prikazuje dizajn studije za Primer 8.
Slika 30 prikazuje dizajn studije za deo 1 Primera 11.
Slika 31 prikazuje dizajn studije za deo 2 Primera 11.
1
Slika 32 prikazuje uzete uzorke i vremenske tačke za studiju faze IIa raka želuca (GC) u Primeru 1.
Slika 33 pokazuje demografiju populacije pacijenata u dve grupe GC studije, tretirane sa 420 mg (grupa A) ili 840 mg (grupa B) pertuzumaba.
Slika 34 prikazuje GC anamnezu pacijenata u grupama A i B, redom.
Slika 35 prikazuje raspored GC pacijenta u grupama A i B, redom.
Slika 36 prikazuje opštu stopu odgovora studije GC u grupama A i B, redom.
Slika 37 prikazuje rezultate procene koncentracije pertuzumaba 42. dana kod raka želuca (GC) u odnosu na metastatski rak dojke (MBC). Dan 42. Cdo je ~ 37% niži u GC (JOSHUA 840/420mg) u odnosu na MBC (CLEO 840/420mg). Režimi JOSHUA 840/420mg i 840/840mg oba daju rezultate u danu 42 Cdo ≥20µg/mL kod 90% pacijenata. Režim JOSHUA 840/840mg daje rezultate u danu 42 Cdo u GC u odnosu na onaj koji je primećen kod MBC (CLEO 840/420mg).
Detaljni opis poželjnih otelotvorenja
Rečnik nekih skraćenica koje se ovde koriste: neželjena reakcija na lekove (ADR), neželjeni događaj (AE), alkalna fosfataza (ALP), apsolutni broj neutrofila (ANC), površina ispod krive koncentracija-vreme (AUC), elektroforeza kapilarne zone (CZE) , boja, izgled i jasnoća (CAC), klinička procena pertuzumaba i trastuzumaba (CLEOPATRA), interval pouzdanosti (CI), hromogena in situ hibridizacija (CISH), maksimalna koncentracija (Cmax), kompletan odgovor (CR), obrazac za prikaz slučaja ( CRF), kompjuterizovana tomografija (CT), zajednički terminološki kriterijumi za neželjena dejstva (CTCAE), docetaksel (D), toksičnost koja ograničava dozu (DLT), etički komitet (EC), epirubicin, cisplatin i 5-fluorouracil (ECF), ehokardiogram (ECHO), receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR), Evropska unija (EU), estrogenski receptor (ER), 5-fluorouracil, metotreksat i doksorubicin (FAMTKS), fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), 5-fluorouracil (5-FU), odnos rizika (HR), receptor za humani epidermalni faktor rasta (EGFR), rak želuca (GC), dobra klinička praksa (GCP), receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2), jonoizmenjivačka hromatografija (IEC), imunohistohemija (IHC), nezavisna ustanova za pregled (IRF), institucionalni pregledni odbor (IRB), in situ hibridizacija (ISH), intravensko (IV), kapilarno izoelektrično fokusiranje slike (iCIEF), ejekciona frakcija leve komore (LVEF), mitomicin C, cisplatin i 5-fluorouracil (MCF), magnetna rezonanca (MRI), metastatski rak dojke (MBC),višestruka spregnuta akvizicija (MUGA), nije značajan (NS), opšte preživljavanje (OS), potpuni patološki odgovor (pCR), poliolefin (PO), polivinil hlorid (PVC), progresivna bolest (PD), preživljavanje bez progresije (PFS), farmakokinetički (PK), parcijalni odgovor (PR), progesteronski receptor (PgR), kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST), ozbiljan neželjeni događaj (SAE), ekskluzivna hromatografija (SEC), stabilna bolest (SD), tim za upravljanje studijom ( SMT), sterilna voda za inekcije (SVFI), vreme do maksimalne koncentracije u plazmi (tmak), gornja granica normale (ULN).
I. Definicije
Termin „hemioterapija“, kako se ovde koristi, odnosi se na tretman koji obuhvata primenu hemioterapije, kao što je ovde definisano.
„Preživljavanje“ se odnosi na pacijenta koji ostaje živ i uključuje opšte preživljavanje kao i preživljavanje bez progresije.
„Ukupno preživljavanje“ ili „OS“ se odnosi na pacijenta koji ostaje živ kroz određeni vremenski period, kao što je 1 godina, 5 godina, itd. od vremena dijagnoze ili tretmana. Za potrebe kliničkog ispitivanja opisanog u primeru, opšte preživljavanje (OS) se definiše kao vreme od datuma randomizacije populacije pacijenata do datuma smrti iz bilo kog razloga.
„Preživljavanje bez progresije“ ili „PFS“ se odnosi na pacijenta koji ostaje živ, bez napredovanja ili pogoršanja raka. U svrhu kliničkog ispitivanja opisanog u primeru, preživljavanje bez progresije (PFS) se definiše kao vreme od randomizacije ispitivane populacije do prve dokumentovane progresivne bolesti ili nekontrolisane toksičnosti ili smrti iz bilo kog razloga, što god nastupi prvo. Progresija bolesti može se dokumentovati bilo kojim klinički prihvaćenim postupkom, kao što je, na primer, radiografska progresivna bolest, kako je određeno Kriterijumima za procenu odgovora kod čvrstih tumora (RECIST) (Therasse et al., J Natl Ca Inst 2000; 92 (3): 205-216), karcinomatozni meningitis dijagnostikovan citološkom procenom cerebralne spinalne tečnosti, i/ili medicinska fotografija za praćenje recidiva potkožnih lezija na zidu grudnog koša.
Pod „proširenjem preživljavanja“ podrazumeva se povećanje opšteg preživljavanja ili preživljavanja bez progresije kod pacijenta koji je tretiran u skladu sa ovim pronalaskom u odnosu na neobrađenog pacijenta i/ili u odnosu na pacijenta koji je tretiran sa jednim ili više odobrenih anti-tumorskih agenasa, ali ne prima tretman u skladu sa ovim pronalaskom. U posebnom primeru, „produžavanje preživljavanja“ znači proširenje preživljavanja bez progresije (PFS) i/ili opšteg preživljavanja (OS) pacijenata obolelih od raka koji primaju kombinovanu terapiju iz ovog pronalaska (npr. lečenje kombinacijom pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije) u odnosu na pacijente koji su lečeni samo trastuzumabom i hemioterapijom. U drugom posebnom primeru, „produžavanje
1
preživljavanja“ znači proširenje preživljavanja bez progresije (PFS) i/ili opšteg preživljavanja (OS) pacijenata obolelih od raka koji primaju kombinovanu terapiju iz ovog pronalaska (npr. lečenje kombinacijom pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije) u odnosu na pacijente koji su lečeni samo pertuzumabom i hemioterapijom.
„Objektivni odgovor" odnosi se na merljivi odgovor, uključujući kompletan odgovor (CR) ili delimični odgovor (PR).
Pod „potpunim odgovorom" ili „CR" podrazumeva se nestanak svih znakova raka kao odgovor na lečenje. To ne znači uvek da je rak izlečen.
„Parcijalni odgovor" ili "PR" se odnosi na smanjenje veličine jednog ili više tumora ili lezija ili obima raka u telu, kao odgovor na lečenje.
"HER receptor" je receptorska proteinska tirozinska kinaza koja pripada porodici HER receptora i uključuje EGFR, HER2, HER3 i HER4 receptore. HER receptor će generalno sadržati ekstracelularni domen, koji može vezati HER ligand i/ili dimerizovati sa drugim HER receptor molekulom; lipofilni transmembranski domen; konzervirani intracelularni domen tirozin kinaze; i karboksil-terminalni signalni domen koji sadrži nekoliko tirozinskih ostataka koji se mogu fosforilisati. HER receptor može biti „prirodna sekvenca" HER receptora ili njena „varijanta aminokiselinske sekvence". Poželjno je da je HER receptor prirodna sekvenca humanog HER receptora.
Izrazi „ErbB2" i „HER2" ovde se koriste naizmenično i odnose se na humani HER2 protein opisan, na primer, u Semba et al., PNAS (USA) 82: 6497-6501 (1985) i Iamamoto et al. Nature 319: 230-234 (1986) (Genebank access broj X03363). Termin „erbB2" se odnosi na gen koji kodira humani ErbB2, a „neu" se odnosi na gen koji kodira p185<neu>pacova. Preferirani HER2 je prirodna sekvenca humanog HER2.
Ovde, "HER2 ekstracelularni domen" ili "HER2 ECD" se odnosi na domen HER2 koji je izvan ćelije, bilo vezan za ćelijsku membranu, ili u cirkulaciji, uključujući njegove fragmente. Aminokiselinska sekvenca HER2 je prikazana na Slici 1. U jednom otelotvorenju, ekstracelularni domen HER2 može da sadrži četiri domena: „Domen I" (aminokiselinski ostaci od oko 1-195; SEQ ID NO: 1), „Domen II" (aminokiselinski ostaci od oko 196-319; SEQ ID NO: 2), „Domen III" (aminokiselinski ostaci od oko 320-488: SEQ ID NO 3), i „Domen IV" (aminokiselinski ostaci od oko 489-630; SEQ ID NO: 4) (numerisanje ostatka bez signalnog peptida). Videti Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5: 317-328 (2004), i Plovman et al. Proc. Natl. Acad. Sci.90: 1746-1750 (1993), kao i na slici 6.
„HER3" ili „ErbB3" ovde se odnosi na receptor kako je opisano, na primer, u US
1
Pat. br.5,183,884 i 5,480,968, kao i Kraus et al. PNAS (USA) 86: 9193-9197 (1989).
Rak „niskog HER3" je onaj koji izražava HER3 na nivou koji je manji od srednjeg nivoa za HER3 ekspresiju u tipu raka. U jednom primeru otkrića, rak sa niskim HER3 je epitelni karcinom jajnika, peritoneala ili jajovoda. Nivo HER3 DNK, proteina i/ili mRNK u kanceru može se proceniti da bi se utvrdilo da li je rak nizak HER3 rak. Videti, na primer, US Patent br.7,981,418 za dodatne informacije o niskom HER3 kanceru. Opciono, HER3 mRNA test ekspresije je izveden da bi se odredilo da je rak nizak HER3 rak. U jednom primeru otkrića, procenjen je nivo HER3 mRNA u kanceru, npr. korišćenjem lančane reakcije polimeraze (PCR), kao što je kvantitativni PCR reverzne transkripcije (kRT-PCR). Opciono, rak eksprimira HER3 u odnosu koncentracije jednakim ili nižim od oko 2,81 kao što je procenjeno kRT-PCR, npr. upotrebom instrumenta COBAS z480®.
„HER dimer" ovde je nekovalentno povezan dimer koji sadrži najmanje dva HER receptora. Takvi kompleksi se mogu formirati kada je ćelija koja eksprimira dva ili više HER receptora izložena HER ligandu i može se izolovati imunoprecipitacijom i analizirati pomoću SDS-PAGE kao što je opisano u Slivkovski et al., J. Biol. Chem., 269 (20): 14661-14665 (1994), na primer. Drugi proteini, kao što je podjedinica receptora citokina (npr. Gpl30) mogu biti povezani sa dimerom. Poželjno, HER dimer sadrži HER2.
„HER heterodimer" ovde je nekovalentno povezan heterodimer koji sadrži najmanje dva različita HER receptora, kao što su EGFR-HER2, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimeri.
„HER antitelo" je antitelo koje se vezuje za HER receptor. Opciono, HER antitelo dalje interferira sa HER aktivacijom ili funkcijom. Poželjno, HER antitelo se vezuje za HER2 receptor. HER2 antitela od interesa ovde su pertuzumab i trastuzumab.
„HER aktivacija" se odnosi na aktivaciju, ili fosforilaciju, jednog ili više HER receptora. Generalno, aktivacija HER-a dovodi do transdukcije signala (npr. koji je uzrokovan intracelularnim kinaznim domenom HER receptora koji fosforilišu tirozinske ostatke u HER receptoru ili polipeptidu supstrata). Aktivacija HER može biti posredovana vezivanjem HER liganda za HER dimer koji sadrži HER receptor od interesa. Vezivanje HER liganda za HER dimer može aktivirati kinazni domen jednog ili više HER receptora u dimeru i time rezultirati fosforilacijom tirozinskih ostataka u jednom ili više HER receptora i/ili fosforilaciji tirozinskih ostataka u dodatnim polipeptidima supstrata, kao što su Akt ili MAPK intracelularne kinaze.
„Fosforilacija" se odnosi na dodavanje jedne ili više fosfatnih grupa proteinu, kao što je HER receptor ili njegov supstrat.
1
Antitelo koje „inhibira HER dimerizaciju" je antitelo koje inhibira ili ometa formiranje HER dimera. Poželjno je da se takvo antitelo vezuje za HER2 na njegovom heterodimernom mestu vezivanja. Najpoželjnije antitelo koje inhibira dimerizaciju ovde je Pertuzumab ili MAb 2C4. Drugi primeri antitela koja inhibiraju dimerizaciju HER uključuju antitela koja se vezuju za EGFR i inhibiraju njihovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora (na primer EGFR monoklonsko antitelo 806, MAb 806, koji se vezuje za aktivirani ili „nevezani" EGFR; pogledajte Johns et al., J. Biol. Chem., 279 (29): 30375-30384 (2004); antitela koja se vezuju za HER3 i inhibiraju njihovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora i antitela koja se vezuju za HER4 i inhibiraju njihovu dimerizaciju sa jednim ili više drugih HER receptora.
„HER2 inhibitor dimerizacije" je agens koji inhibira formiranje dimera ili heterodimera koji sadrži HER2.
„Heterodimerno vezujuće mesto" na HER2, odnosi se na mesto u ekstracelularnom domenu HER2 koje kontaktira ili se povezuje sa regionom u ekstracelularnom domenu EGFR, HER3 ili HER4 nakon formiranja dimera. Region se nalazi u domenu II HER2 (SEQ ID NO: 15). Franklin et al. Cancer Cell 5: 317-328 (2004).
HER2 antitelo koje se „vezuje za heterodimerno mesto vezivanja" HER2, vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono se takođe vezuje za ostatke u drugim domenima HER2 ekstracelularnog domena, kao što su domeni I i III, SEQ ID NO: 1 i 3), i mogu sterički ometati, barem donekle, formiranje HER2-EGFR, HER2-HER3 ili HER2-HER4 heterodimera. Franklin et al. Cancer Cell 5: 317-328 (2004) karakterišu HER2-pertuzumab kristalnu strukturu, deponovanu u RCSB Banci podataka o proteinu (ID kod IS78), ilustrujući egzemplarno antitelo koje se vezuje za heterodimerno vezujuće mesto HER2.
Antitelo koje se „vezuje za domen II" HER2 vezuje se za ostatke u domenu II (SEQ ID NO: 2) i opciono ostatke u drugom domenu(ima) HER2, kao što su domeni I i III (SEQ ID NO: 1 i 3) , redom). Poželjno, antitelo koje se vezuje za domen II vezuje se za spoj između domena I, II i III HER2.
Za ovde navedene svrhe, „pertuzumab" i „rhuMAb 2C4", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i promenljive teške aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO: 7 i 8, redom. Kada je pertuzumab intaktno antitelo, poželjno sadrži IgG1 antitelo; u jednoj realizaciji koja sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca u SEQ ID NO: 11 ili 15, i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca u SEQ ID NO: 12 ili 16. Antitelo se opciono proizvodi rekombinantnim ćelijama jajnika
1
kineskog hrčka (CHO). Termini „pertuzumab" i „rhuMAb 2C4" ovde obuhvataju bioslične verzije leka sa usvojenim imenom u Sjedinjenim Državama (USAN) ili međunarodnim nezaštićenim imenom (INN): Pertuzumab.
Za ovde navedene svrhe, „trastuzumab" i rhuMAb4D5 ", koji se koriste naizmenično, odnose se na antitelo koje sadrži varijabilne lake i varijabilne teške aminokiselinske sekvence unutar SEQ ID NO: 13 i 14, redom. Tamo gde je trastuzumab intaktno antitelo, poželjno sadrži IgG1 antitelo; u jednoj realizaciji koja sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO: 13 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO: 14. Antitelo se opciono proizvodi od ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO). Termini „trastuzumab" i „rhuMAb4D5" ovde obuhvataju bioslične verzije leka sa usvojenim imenom u Sjedinjenim Državama (USAN) ili međunarodnim nezaštićenim imenom (INN): Trastuzumab.
Termin „antitelo" je ovde upotrebljen u najširem smislu, i specifično pokriva monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr. bispecifična antitela) i fragmente antitela, dokle god pokazuju željenu biološku aktivnost.
„Humanizovani” oblici ne-humanih (npr. mišjih) antitela su himerna antitela koja sadrže minimalnu sekvencu dobijenu iz ne-humanog imunoglobulina. Najvećim delom, humanizovana antitela su humani imunoglobulini (antitelo primalac) kod kojih su ostaci hipervarijabilnog regiona primaoca zamenjeni ostacima hipervarijabilnog regiona nehumane vrste (donorsko antitelo), kao što je miš, pacov, zec ili ne-humani primat koji ima željenu specifičnost, afinitet i kapacitet. U nekim slučajevima, ostaci okvirnog regiona (FR) humanog imunoglobulina zamenjeni su odgovarajućim ne-humanim ostacima. Nadalje, humanizovana antitela mogu da uključe ostatke koji nisu nađeni u antitelu primaocu ili u donorskom antitelu. Te modifikacije su načinjene kako bi se dodatno preradilo dejstvo antitela. Uopšteno, humanizovano antitelo sadrži u suštini sva ili barem jedan, a obično dva varijabilna domena, u kojima sve ili suštinski sve hipervarijabilne petlje odgovaraju onima iz ne-humanog imunoglobulina, a svi ili suštinski svi FR-i su oni iz sekvenci humanog imunoglobulina. Humanizovano antitelo će opciono takođe da sadrži najmanje deo konstantnog regiona imunoglobulina (Fc), tipično humanog imunoglobulina. Za više detalja pogledajte: Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); i Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Humanizovana HER2 antitela specifično uključuju trastuzumab (HERCEPTIN®) kao što je opisano u Tabeli 3 U.S. Patenta 5,821,337 i kao što je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kao što je ovde opisano i definisano.
1
„Intaktno antitelo" ovde je ono koje sadrži dve oblasti vezivanja antigena i Fc oblast. Poželjno, intaktno antitelo ima funkcionalnu Fc oblast.
„Fragmenti antitela” obuhvataju deo netaknutog antitela, poželjno sadrže njegov antigen-vezujuću region. Primeri fragmenata antitela uključuju Fab, Fab’, F(ab’)2i Fv fragmente; dvojna antitela; linearna antitela; jednolančane molekule antitela; i multispecifična antitela nastala od fragmenata antitela.
„Nativna antitela” su obično heterotetramerni glikoproteini od oko 150.000 daltona, sastavljeni od dva identična laka (L) lanca i dva identična teška (H) lanca. Svaki laki lanac je povezan sa teškim lancem pomoću jedne kovalentne disulfidne veze, dok broj disulfidnih veza varira između teških lanaca različitih imunoglobulinskih izotipova. Svaki teški i laki lanac takođe ima pravilno razmaknute intralančane disulfidne mostove. Svaki teški lanac ima na jednom kraju varijabilni domen (VH), praćen nizom konstantnih domena. Svaki laki lanac ima varijabilni domen na jednom kraju (VL) i konstantni domen na drugom kraju. Konstantni domen lakog lanca je poravnat sa prvim konstantnim domenom teškog lanca, a varijabilni domen lakog lanca je poravnat sa varijabilnim domenom teškog lanca. Veruje se da određeni aminokiselinski ostaci formiraju interfejs između varijabilnih domena lakog i teškog lanca.
Termin „hipervarijabilni region" kada se ovde koristi odnosi se na aminokiselinske ostatke antitela koji su odgovorni za vezivanje antigena. Hipervarijabilni region obično sadrži aminokiselinske ostatke iz „regiona koji određuje komplementarnost" ili „CDR" (npr. ostaci 24-34 (L1), 50-56 (L2) i 89-97 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 31-35 (H1), 50-65 (H2) i 95-102 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca, Kabat et al., Sekvence proteina od imunološkog interesa, 5. izd. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) i/ili one ostatke iz „hipervarijalne petlje" (npr. ostaci (npr. ostaci 26-32 (L1), 50-52 (L2) i 91-96 (L3) u varijabilnom domenu lakog lanca i 26-32 (H1), 53-55 (H2) i 96-101 (H3) u varijabilnom domenu teškog lanca; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). „Okvirni region" ili „FR" ostaci su oni ostaci varijabilnog domena koji nisu ostaci hipervarijabilnog regiona kao što su ovde definisani.
Termin „Fc region“ ovde se koristi za definisanje regiona C-terminala teškog lanca imunoglobulina, uključujući Fc regije nativne sekvence i varijante Fc regiona. Iako granice Fc regiona teškog lanca imunoglobulina mogu da variraju, Fc region teškog lanca humanog IgG je obično definisan tako da se proteže od aminokiselinskog ostatka na položaju Cis226 ili od Pro230 do karboksil-terminusa. C-terminal lizin (ostatak 447 prema EU sistemu numerisanja) regiona Fc može da se ukloni, na primer, tokom proizvodnje ili
2
prečišćavanja antitela ili rekombinantnim inženjeringom nukleinske kiseline koja kodira teški lanac antitela. Prema tome, kompozicija netaknutih antitela može da sadrži populacije antitela sa uklonjenim ostacima K447, populacije antitela bez uklonjenih ostataka K447 i populacije antitela koja imaju smešu antitela sa i bez ostataka K447.
Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde je numeracija ostataka u teškom lancu imunoglobulina ona u EU indeksu kao u Kabat et al., Sekvence proteina imunološkog interesa, 5. izd. Služba za javno zdravstvo, Nacionalni institut za zdravlje, Bethesda, MD (1991). „EU indeks kao u Kabatu“ odnosi se na brojanje ostataka humanog IgG1 EU antitela.
„Funkcionalni Fc region“ poseduje „efektorsku funkciju“ Fc regiona nativne sekvence. Primeri „efektorske funkcije“ uključuju komplement-zavisnu citotoksičnost ; vezivanje Fc receptora; citotoksičnost posredovanu ćelijom koja zavisi od antitela (ADCC); fagocitozu; smanjenje aktivnosti receptora na površini ćelije (npr. receptora B ćelija; BCR), itd. Takve efektorske funkcije generalno zahtevaju da Fc region bude kombinovan sa domenom vezivanja (npr. varijabilni domen antitela) i mogu se proceniti upotrebom različitih testova kako je ovde opisano, na primer.
„Fc region nativne sekvence“ sadrži aminokiselinsku sekvencu identičnu sa aminokiselinskom sekvencom Fc regiona koja se nalazi u prirodi. Humani Fc regioni nativne sekvence uključuju humani Fc region nativne sekvence IgG1 (ne-A i A alotipi); humani Fc region nativne sekvence IgG2; humani Fc region nativne sekvence IgG3; i humani Fc region nativne sekvence IgG4, kao i njihove varijante koji se javljaju u prirodi.
„Varijanta Fc regiona“ sadrži aminokiselinsku sekvencu koja se razlikuje od sekvence Fc regiona sa nativnom sekvencom, na osnovu najmanje jedne modifikacije aminokiseline, poželjno jedne ili više supstitucija aminokiselina. Poželjno je da varijanta Fc regiona ima najmanje jednu supstituciju aminokiselina u poređenju sa Fc regionom nativne sekvence ili Fc regionom matičnog polipeptida, npr. od oko jedne do deset aminokiselinskih supstitucija, i poželjno od oko jedne do pet aminokiselinskih supstitucija u Fc regionu nativne sekvence ili u Fc regionu matičnog polipeptida. Varijanta Fc regiona će poželjno imati najmanje oko 80% homologije sa Fc regionom nativne sekvencie i/ili sa Fc regionom matičnog polipeptida, a najpoželjnije barem oko 90% homologije sa njim, poželjnije barem oko 95% homologije sa njim.
U zavisnosti od aminokiselinske sekvence konstantnog domena njihovih teških lanaca, netaknuta antitela mogu se svrstati u različite klase. Postoji pet glavnih klasa netaknutih antitela: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, a neke od njih mogu dalje da se dele na „potklase” (izotipove), npr. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA i IgA2. Konstantni domeni teškog lanca koji odgovaraju različitim klasama antitela zovu se α, δ, ε, γ i μ. Podjedinične strukture i trodimenzione konfiguracije različitih klasa imunoglobulina su dobro poznate.
„Golo antitelo” je antitelo koje nije konjugovano sa heterolognim molekulom, kao što je citotoksični deo ili radiološka oznaka.
Antitelo „zrelog afiniteta“ je ono sa jednim ili više izmena u jednom ili više HVR-a, što rezultira poboljšanjem afiniteta antitela za antigen, u poređenju sa matičnim antitelom koji ne poseduje te promene. Antitela specifično zrelog afiniteta će imati nanomolarne ili čak i pikomolarne afinitete za ciljani antigen. Antitela zrelog afiniteta proizvedena su postupcima poznatim u struci. Marks et al. Bio/tehnologija 10:779-783 (1992) opisuje sazrevanje afiniteta pomoću mešanja VH i VL domena. Slučajna mutageneza CDR-a i/ili okvirnih ostataka je opisana u: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sei, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); i Hawkins et al, J. Mol. Biol.226:889-896 (1992).
„Deamidisano" antitelo je ono u kome je jedan ili više njegovih ostataka asparagina derivatizovano, npr. u asparaginsku kiselinu, sukcinimid ili izo-asparaginsku kiselinu.
Termini „kancer“ i „kancerogeni“ odnose se na fiziološko stanje sisara koje se tipično karakteriše neregulisanim rastom ćelija, ili ga opisuju.
„Rak želuca" specifično obuhvata metastatski ili lokalno uznapredovani neresektabilni rak želuca, uključujući, bez ograničenja, histološki potvrđen adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja sa neoperabilnom (ne resektabilnom) lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, koja nije pogodna za lečenje, i post-operativno rekurentni napredni rak želuca, kao što je adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja, kada je planirano da se operacijom izleči bolest.
„Uznapredovali“ kancer je onaj koji se proširio van mesta ili organa gde je nastao, putem lokalne invazije ili metastaze. Prema tome, termin „uznapredovali“ kancer obuhvata i lokalno uznapredovali kancer i metastatsku bolest.
„Refraktorni“ kancer je onaj koji progresira čak i ako je antitumorski agens, kao što je hemioterapija, primenjen na pacijentu obolelom od kancera. Primer za refraktorni kancer je onaj koji je refraktoran na platinu.
„Rekurentni“ kancer je onaj koji je ponovo porastao, ili na početnom mestu, ili na udaljenom mestu, nakon odgovora na inicijalnu terapiju, kao što je operacija.
„Lokalno rekurentni“ kancer je kancer koji se vraća posle lečenja na istom mestu kao prethodno lečeni kancer.
„Neresektabilni“ kancer ne može da se ukloni (resektuje) putem operacije.
„Rak dojke u ranoj fazi" odnosi se na rak dojke koji se nije proširio izvan dojke ili aksilarnih limfnih čvorova. Takav rak se generalno tretira neoadjuvantnom ili adjuvantnom terapijom.
„Neoadjuvantna terapija" se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje pre operacije. „Adjuvantna terapija" se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje nakon operacije. „Metastatski" rak se odnosi na rak koji se proširio sa jednog dela tela (npr. dojke) na drugi deo tela.
Ovde je „pacijent“ ili „ispitanik“ humani pacijent. Pacijent može biti „pacijent sa kancerom“, tj. onaj ko je oboleo ili ima rizik da oboli od jednog ili više simptoma kancera, konkretno karcinoma želuca ili dojke.
„Populacija pacijenata“ se odnosi na grupu pacijenata sa kancerom. Takve populacije se mogu koristiti da pokažu statistički značajnu efikasnost i/ili bezbednost leka, kao što je pertuzumab.
„Relapsni“ pacijent je onaj koji ima znakove ili simptome kancera posle remisije. Opciono, pacijent je dobio relaps posle adjuvantne ili neoadjuvantne terapije.
Kancer ili biološki uzorak koji „pokazuje ekspresiju, amplifikaciju ili aktivaciju HER“ je onaj koji, na dijagnostičkom testu, eksprimira (uključujući prekomernu ekspresiju) receptor HER, ima amplifikovan gen HER, i/ili na drugi način pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju receptora HER.
Rak ili biološki uzorak koji „pokazuje HER aktivaciju" je onaj koji u dijagnostičkom testu pokazuje aktivaciju ili fosforilaciju HER receptora. Takva aktivacija se može odrediti direktno (npr. merenjem HER fosforilacije pomoću ELISA) ili indirektno (npr. profiliranjem ekspresije gena ili detekcijom HER heterodimera, kao što je ovde opisano).
Ćelija raka sa „prekomernom ekspresijom ili amplifikacijom HER receptora" je ona koja ima značajno više nivoe HER receptora proteina ili gena u odnosu na nekanceroznu ćeliju istog tipa tkiva. Takva prekomerna ekspresija može biti uzrokovana amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom. Preterana ekspresija HER receptora ili amplifikacija može se odrediti u dijagnostičkim ili prognostičkim testiranjem procenom povećanih nivoa HER proteina koji se nalazi na površini ćelije (npr. putem imunohistohemijskog testa; IHC). Alternativno ili dodatno, može se meriti nivo HER-kodirajuće nukleinske kiseline u ćeliji, npr. preko in situ hibridizacije (ISH), uključujući
2
fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH; videti V098 / 45479 objavljen oktobra, 1998.) i hromogenu in situ hibridizaciju (CISH; videti, npr. Tanner et al., Am. J. Pathol. 157 (5) : 1467-1472 (2000), Bella et al., J Clin. Oncol. 26: (May 20 suppl; abstr 22147) (2008)), tehnike južnjačkog blotinga ili polimerazne lančane reakcije (PCR), kao što je kvantitativna PCR u realnom vremenu (kRT-PCR). Takođe se može proučavati prekomerna ekspresija HER receptora ili amplifikacija merenjem prolivenog antigena (npr., HER vanćelijski domen) u biološkoj tečnosti kao što je serum (videti, npr., US Patent No. 4,933,294 izdat 12. juna 1990; V091/05264 objavljen 18. aprila 1991; US Patent 5,401,638 izdat 28. marta 1995; i Sias et al., J. Immunol. Methods 132:73-80 (1990). Pored prethodnih testova, stručno lice može koristiti različite dostupne in vivo testove. Na primer, ćelije organizma pacijenta mogu da se izlože antitelu koje je eventualno obeleženo detektabilnim obeleživačem, npr. radioaktivnim izotopom, a ispitivanje vezivanja antitela za ćelije u pacijentu se može izvesti, npr., spoljnim skeniranjem na radioaktivnost ili analiziranjem biopsije, uzete od pacijenta koji je prethodno izložen antitelu.
„HER2-pozitivan“ kancer sadrži ćelije kancera koje imaju nivoe HER2 više od normalnih. Primeri za HER2-pozitivan kancer uključuju HER2-pozitivan karcinom dojke i HER2-pozitivan karcinom želuca. Opciono, HER2-pozitivan kancer ima imunohistohemijski rezultat (IHC) od 2+ ili 3+, i/ili odnos amplifikacije in situ hibridizacije (ISH) ≥2,0.
Ovde „antitumorski agens“ ukazuje na lek koji se koristi za lečenje kancera. Neograničavajući primeri za antitumorske agense ovde uključuju agense za hemioterapiju, dimerizacione inhibitore HER, HER antitela, antitela protiv antigena povezanih sa tumorom, anti-hormonska jedinjenja, citokine, lekove koji ciljaju EGFR, anti-angiogene agense, inhibitore tirozin kinaze, agense i antitela inhibitore rasta, citotoksične agense, antitela koja indukuju apoptozu, inhibitore COX, inhibitore farnezil transferaze, antitela koja vezuju onkofetalni protein CA 125, HER2 vakcine, Raf ili ras inhibitore, lipozomski doksorubicin, topotekan, taksan, dvojne inhibitore tirozin kinaze, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib i bevacizumab.
„Epitop 2C4“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuje antitelo 2C4. U cilju traženja antitela koja se uglavnom vezuju za epitop 2C4, može se sprovesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow i David Lane (1988). Poželjno, antitelo blokira vezivanje 2C4 za HER2 za oko 50% ili više. Alternativno, može da se izvede mapiranje epitopa da se proceni da li se antitelo vezuje uglavnom za 2C4 epitop HER2. Epitop 2C4 obuhvata ostatke iz domena II (SEQ ID NO: 2) ekstracelularnog domena HER2. 2C4 i pertuzumab se vezuju za ekstracelularni domen HER2 na spoju domena I, II i III (SEQ ID NO: 1, 2 i 3, respektivno). Franklin et al. Cancer Cell 5: 317-328 (2004).
„Epitop 4D5“ je region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuju antitelo 4D5 (ATCC CRL 10463) i trastuzumab. Ovaj epitop je blizu transmembranskog domena HER2, i u domenu IV HER2 (SEQ ID NO: 4). U cilju traženja antitela koja se vezuju za epitop 4D5, može se sprovesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow i David Lane (1988). Alternativno, može da se izvede mapiranje epitopa da se proceni da li se antitelo uglavnom vezuje za 4D5 epitop HER2 (npr. bilo koji ili više ostataka u regionu otprilike od ostatka 529 do otprilike ostatka 625, uključujući i HER2 ECD, numerisanje ostatka uključujući signalni peptid).
„Lečenje“ se odnosi i na terapeutski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere. Oni kojima je lečenje neophodno obuhvataju one koji već imaju kancer, kao i one kod kojih kancer treba sprečiti. Prema tome, pacijent koga treba lečiti prema ovome može biti dijagnostikovan da ima kancer ili može imati predispoziciju ili da je suspektan zakancer.
Termin „efikasna količina" se odnosi na količinu leka koja je efikasna u lečenju raka kod pacijenta. Efektivna količina leka može redukovati broj ćelija raka; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj. usporiti do izvesnog stepena i poželjno zaustaviti) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; sprečiti (tj. usporiti do izvesnog stepena i poželjno zaustaviti) metastaze tumora; inhibirati, do određenog stepena, tumorski rast; i/ili ublažiti do izvesnog stepena jedan ili više simptoma kancera. Prema stepenu do koga lek može sprečiti rast i/ili uništiti postojeće ćelije raka, on može biti citostatični i/ili citotoksični lek. Efikasna količina može produžiti preživljavanje bez progresije (npr. mereno kriterijumima za procenu odgovora za čvrste tumore, RECIST ili promenama CA-125), rezultira u objektivnom odgovoru (uključujući delimični odgovor, PR, ili kompletan odgovor, CR), povećanje ukupnog vremena preživljavanja, i/ili poboljšanje jednog ili više simptoma raka (npr. prema proceni FOSI).
Izraz „citotoksično sredstvo" kako je ovde korišćen, odnosi se na supstancu koja inhibira ili sprečava funkciju ćelija i/ili prouzrokuje destrukciju ćelija. Termin obuhvata radioaktivne izotope (npr.At<211>, I<131>, I<125>, Y<90>, Re<186>, Re<188>, Sm<153>, Bi<212>, P<32>i radioaktivni izotopi Lu), hemoterapeutska sredstva i toksine kao što su toksini malih molekula ili
2
enzimatski aktivni bakterijski toksini gljivičnog, biljnog ili životinjskog porekla, uključujući fragmente i / ili njihove varijante.
„Hemioterapija“ je primena hemioterapeutskog jedinjenja korisnog za lečenje kancera. Primeri hemoterapeutskih agenasa, koji se koriste u hemoterapiji, uključuju agense za alkilaciju kao što su tiotepa i CITOKSAN® ciklosfosfamid; alkil sulfonate kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbukon, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilendiofosforamid i trimetilolomelamin; TLK 286 (TELCITA ™); acetogenine (posebno bullatacin i bullatacinone); delta-9-tetrahidrokanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapahon; lapachol; kolhicini; betulinska kiselina; kamptotecin (uključujući sintetički analog topotekan (HICAMTIN®), CPT-11 (irinotekan, CAMPTOSAR®), acetilkamptotecin, skopolektin i 9-aminokamptotecin); briostatin; callistatin; CC-1065 (uključujući njegove adozelesin, carzelesin i bizelesin sintetičke analoge); podofilotoksin; podofilinska kiselina; tenipozid; kriptoficini (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KV-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotni iperiti kao što su hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uramustin; nitrosuree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; bisfosfonate, kao što je klodronat; antibiotike kao što su enediinski antibiotici (npr., kalihemicin, posebno kaliheamicin gama1I i kaliheamicin omegaI1 (vidi, na primer, Agnev, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)) i antracikline kao što je anamicin, AD 32, alkarubicin, daunorubicin, deksrazoksan, DKS-52-1, epirubicin, GPKS-100, idarubicin, KRN5500, menogaril, denimicin, uključujući denimicin A, esperamicin, neokarzinostatin hromofor i srodni hromoproteinski enidiin antiobiotski hromofori, aclacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicin, daktinomicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMICIN® doksorubicin (uključujući morfolino-doksorubicin, cijanomorfolin-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin, liposomski doksorubicin, i deoksidoksorubicin), esorubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin i zorubicin; analoge folne kiseline kao što su denopterin, pteropterin i trimetreksat; analoge purina kao što su fludarabin, 6-
2
merkaptopurin, tiamiprin i tioguanin; analoge pirimidina kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin i floksuridin; androgene kao što su kalusterone, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan i testolakton; anti-adrenale kao što su aminoglutetimid, mitotan i trilostan; dopuna folne kiseline kao što je folinska kiselina (leukovorin); aceglatone; anti-folatni antineoplastični agensi kao što su ALIMTA®, LI231514 pemetreksed, inhibitore dihidrofolat reduktaze kao metotreksat, anti-metabolite kao što je 5-fluorouracil (5-FU) i njegovi prolekovi kao što su UFT, S-1 i kapecitabin, i inhibitore sintaze timidilata i inhibitoreformiltransferaze ribonukleotidnonog glicinamida kao što je raltitreksed (TOMUDEKSRM, TDKS); inhibitore dihidropirimidin dehidrogenaze kao što je eniluracil; aldophosphamide glicoside; aminolevulinska kiselina; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatrakate; defofamin; demecolcine; diazikuone; elfornithine; elliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; majtanzinoide kao što su maitansin i ansamitocini; mitoguazone; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoksantron; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK7 polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rhizokin; sizofiran; spirogermanium; tenuazonska kiselina; triazikuone; 2,2 ', 2 "-triklorotrietilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verracurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindesin (ELDISINE®, FILDESIN®); dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; taksani; hloranbucil; gemcitabin (GEMZAR®); 6-tioguanin; merkaptopurin; platina; analozi platine ili analogi na bazi platine kao što su cisplatin, oksaliplatin i karboplatin; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin (ONCOVIN®); vinka alkaloid; vinorelbin (NAVELBINE®); novantron; edatrekate; daunomicin; aminopterin; keloda; ibandronat; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometiloritinit (DMFO); retinoide kao retinoična kiselina; farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivate bilo kog od gore navedenih; kao i kombinacije dva ili više gore navedenih kao što je CHOP, skraćenica za kombinovanu terapiju ciklofosfamida, doksorubicina, vinkristina i prednizolona, i FOLFOKS, skraćenica za režim lečenja sa oksaliplatinom (ELOKSATIN ™) u kombinaciji sa 5- FU i leukovorin.
U ovu definiciju takođe spadaju antihormonalni agensi koji regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumore kao što su anti-estrogeni i selektivni modulatori receptora estrogena (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEKS® tamoksifen), raloksifen, droloksifen 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LI117018, onapriston i FARESTON® toremifen; inhibitori aromataze; i anti-androgeni
2
kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolanski nukleozidni citozinski analog); antisense oligonukleotide, naročito one koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima koji su uključeni u proliferaciju aberantih ćelija, kao što su, na primer, PKC-alfa, Raf, H-Ras i receptor za epidermalni faktor rasta (EGF-R); vakcine, kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN® vakcina, LEUVECTIN® vakcina i VAKSID® vakcina; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® inhibitor topoizomeraze 1; ABARELIKS® rmRH; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivate bilo kog od gore navedenih.
„Taksan" je hemoterapija koja inhibira mitozu i ometa mikrotubule. Primeri taksana uključuju paclitaksel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Prinston, N.J.); albumin-projektovanu formulaciju nanočestica paklitaksela ili nab-paklitaksela bez kremofora, (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); i docetaksel (TAXOTERE®; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France).
„Antitiklin" je vrsta antibiotika koji potiče od gljivice Streptococcus peucetius, primeri uključuju: daunorubicin, doksorubicin i epirubicin, itd.
„Hemoterapija bazirana na antraciklinima" se odnosi na režime hemioterapije koji se sastoje od jednog ili više antraciklina. Primeri uključuju 5-FU, epirubicin i ciklofosfamid (FEC); 5-FU, doksorubicin i ciklofosfamid (FAC); doksorubicin i ciklofosfamid (AC); epirubicin i ciklofosfamid (EC); itd.
Za ovde navedene svrhe „hemoterapija zasnovana na karboplatinu" se odnosi na režim hemoterapije koji se sastoji od jednog ili više karboplatina. Primer je TCH (docetaksel/TAXOL®, karboplatin i trastuzumab/HERCEPTIN®).
„Inhibitor aromataze" inhibira enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama. Primeri inhibitora aromataze su: 4 (5) -imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® megestrol acetat, AROMASIN® eksemestane, formestanie, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol i ARIMIDEKS® anastrozol. U jednom primeru, inhibitor aromataze ovde je letrozol ili anastrozol.
„Antimetabolitna hemoterapija" je upotreba sredstva koje je strukturno slično metabolitu, ali ga telo ne može koristiti na produktivan način. Mnoge antimetabolitne hemoterapije ometaju proizvodnju nukleinskih kiselina, RNK i DNK. Primeri antimetabolitnih hemoterapeutskih sredstava uključuju gemcitabin (GEMZAR®), 5-fluorouracio (5-FU), kapecitabin (KSELODA ™), 6-merkaptopurin, metotreksat, 6-tioguanin, pemetreksed, raltitreksed, arabinosilcitozin ARA-C citarabin (CITOSAR-U ®), dakarbazin (DTIC-DOME®), azocitozin, deoksicitozin, piridmiden, fludarabin
2
(FLUDARA®), kladrabin, 2-deoksi-D-glukoza itd.
Pod „hemoterapijski rezistentnim“ rakom podrazumeva se da je pacijent koji je bolovao od raka napredovao dok je primao hemoterapijski režim (tj. pacijent je „hemoterapijski refraktorni“), ili je pacijent napredovao u roku od 12 meseci (na primer, u roku od 6 meseci) nakon završetka hemoterapijskog režima.
Termin „platina" ovde se koristi da označi hemoterapiju baziranu na platini, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.
Termin „fluoropirimidin" se ovde koristi da označi antimetabolitnu hemoterapiju, uključujući, bez ograničenja, kapecitabin, floksuridin i fluorouracil (5-FU).
„Fiksna“ ili „nepromenljiva“ doza terapeutskog agensa ovde podrazumeva dozu koja se daje humanom pacijentu bez obzira na težinu (WT) ili površinu tela (BSA) pacijenta. Fiksna ili nepromenljiva doza se, znači, ne daje kao doza u mg/kg ili mg/m<2>, nego kao apsolutni iznos terapeutskog agensa.
„Udarna“ doza ovde generalno obuhvata inicijalnu dozu terapeutskog agensa datu pacijentu, i praćena je jednom ili više doza održavanja istog. Generalno, primenjuje se jedna udarna doza, ali se ovde razmatraju višestruke udarne doze. Obično količina datih udarnih doza premašuje količinu datih doza održavanja, i/ili se udarne doze daju češće od doza održavanja, kako bi se postigla željena stabilna koncentracija terapeutskog agensa ranije nego što se to može postići sa dozama održavanja.
Doza „održavanja“ ovde označava jednu ili više doza terapeutskog agensa datih pacijentu tokom perioda lečenja. Obično se doze održavanja daju sa razmakom u intervalima lečenja, kao što je približno svake nedelje, približno svake 2 nedelje, približno svake 3 nedelje, ili približno svake 4 nedelje, poželjno svake 3 nedelje.
„Infuzija“ ili „davanje infuzije“ se odnosi na uvođenje rastvora koji sadrži lek u telo kroz venu, u terapeutske svrhe. Generalno, to se postiže putem intravenske (i.v.) kese.
„Intravenska kesa“ ili „i.v. kesa“ je kesa koja može da sadrži rastvor koji se može davati putem vene pacijentu. U jednom primeru, rastvor je fiziološki rastvor (npr. oko 0,9% ili oko 0,45% NaCl). Opciono, i.v. kesa je načinjena od poliolefina ili polivinil hlorida.
„Zajedničko davanje" podrazumeva intravenozno davanje dva (ili više) lekova tokom iste primene, umesto uzastopnih infuzija dva ili više lekova. Generalno, to je stavljanje dva (ili više) leka u istu i.v. kesu pre njihove zajedničke primene.
„Srčana toksičnost" se odnosi na bilo koju toksičnu nuspojavu koja nastaje primenom leka ili kombinacije lekova. Srčana toksičnost može se proceniti na osnovu
2
jednog ili više: incidencije simptomatske sistoličke disfunkcije leve komore (LVSD) ili kongestivnog zatajenja srca (CHF) ili smanjenja frakcije izbacivanja leve komore (LVEF).
Fraza „bez povećanja srčane toksičnosti" za kombinaciju lijekova, uključujući pertuzumab, odnosi se na učestalost srčane toksičnosti koja je jednaka ili manja od one koja je uočena kod pacijenata koji se leče lijekovima koji nisu pertuzumab u kombinaciji lijekova (npr. jednaka ili manja od one koja proizlazi iz primene trastuzumaba i hemioterapije, npr. docetaksel).
„Bočica“ je posuda pogodna da sadrži tečnost ili liofilizovani preparat. U jednom primeru, bočica je bočica za jednokratnu upotrebu, npr. bočica za jednokratnu upotrebu od 20 cm3 sa zapušačem.
„Uputstvo za upotrebu” je brošura koja se po nalogu Uprave za hranu i lekove (FDA) ili drugog regulatornog organa mora staviti u pakovanje svakog leka koji se izdaje na recept. U brošuri se obično nalazi zaštitni znak leka, njegovo generičko ime i njegov mehanizam delovanja; navode se njegove indikacije, kontraindikacije, upozorenja, mere predostrožnosti, neželjeni efekti i načini doziranja; takođe sadrži uputstva za preporučenu dozu, vreme i put primene.
Izraz „podaci o bezbednosti" odnosi se na podatke dobijene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji pokazuju prevalenciju i ozbiljnost neželjenih događaja koji upućuju korisnika na bezbednost leka, uključujući i smernice o tome kako da se prate i spreče neželjene reakcije na lek. Tabela 3 i tabela 4 daju podatke o bezbednosti za pertuzumab. Podaci o bezbednosti obuhvataju jedan ili više (npr. dva, tri, četiri ili više) najčešćih neželjenih događaja (AE) ili neželjenih reakcija (ADR) u tabelama 3 i 4. Na primer, podaci o bezbednosti sadrže informacije o neutropeniji, febrilnoj neutropeniji, dijareji i/ili toksičnosti srca, kao što je ovde opisano.
„Podaci o efikasnosti" se odnose na podatke dobijene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koja pokazuju da lek efikasno leči bolest, kao što je rak. Podaci o efikasnosti za pertuzumab su dati u ovde datim primerima. Što se tiče HER2-pozitivnog metastatskog ili lokalno rekurentnog, neresektabilnog raka dojke, podaci o efikasnosti za pertuzumab su u Tabeli 2, Tabeli 5, Slika 8 i Slika 10 ovde. Podaci o bezbednosti obuhvataju jednu ili više (npr. dve, tri, četiri ili više) primarnih krajnjih tačaka (preživljavanje bez progresije, PFS, IRF) i/ili sekundarnih tačaka (ukupno preživljavanje (OS); preživljavanje bez progresije (PFS)) od strane istraživača, stopa objektivnog odgovora (ORR), uključujući kompletan odgovor (CR), parcijalni odgovor (PR), stabilnu bolest (SD) i progresivnu bolest (PD) i/ili trajanje odgovora) u Tabeli 2, Tabeli 5, Slici 8 i Slici 10. Na primer, podaci o efikasnosti sadrže informacije o preživljavanju bez progresije (PFS) i/ili ukupnom preživljavanju (OS) kako je ovde opisano.
„Stabilna mešavina" kada se odnosi na mešavinu dva ili više lekova, kao što su pertuzumab i trastuzumab znači da svaki od lekova u mešavini u suštini zadržava svoju fizičku i hemijsku stabilnost u mešavini, kako je procenjeno u jednom ili više analitičkih testova. Primeri analitičkih testova za ovu svrhu uključuju: boju, izgled i jasnoću (CAC), analizu koncentracije i zamućenosti, analizu čestica, ekskluzionu hromatografiju, jonoizmenjivačku hromatografiju (IEC), elektroforezu kapilarne zone (CZE), kapilarnu izoelektričnu sliku fokusiranje (iCIEF) i test jačine. U jednom primeru, pokazalo se da je mešavina stabilna do 24 sata na 5 °C ili 30 °C.
Lek koji je primenjen „istodobno“ sa jednim ili više drugih lekova daje se tokom istog ciklusa terapije, istog dana lečenja kao jedan ili više drugih lekova, i opciono, u isto vreme kao jedan ili više drugih lekova. Na primer, za terapije kancera koje se daju svake 3 nedelje, istodobno primenjeni lekovi se daju 1. dana 3-nedeljnog ciklusa.
II. Sastavi antitela i hemoterapije
HER2 antigen koji se koristi za proizvodnju antitela može biti, npr. rastvorljivi oblik ekstracelularnog domena HER2 receptora ili njegovog dela, koji sadrži željeni epitop. Alternativno, ćelije koje eksprimiraju HER2 na njihovoj ćelijskoj površini (npr. NIH-3T3 ćelije transformisane da prekomerno eksprimiraju HER2 ili ćelijsku liniju karcinoma kao što su SK-BR-3 ćelije, vidi Stancovski et al. PNAS (USA) 88: 8691-8695 (1991)) može se koristiti za stvaranje antitela. Drugi oblici HER2 receptora korisni za dobijanje antitela biće očevidni stručnjacima za ovu oblast.
Različiti postupci za izradu monoklonskih antitela su dostupni u ovoj oblasti. Na primer, monoklonska antitela mogu biti napravljena pomoću postupka hibridoma, koji su prvi opisali Kohler i dr., Nature 256:495 (1975) ili mogu da se naprave postupcima rekombinantne DNK (U.S. Patent No.4,816,567).
Anti-HER2 antitela korišćena u skladu sa ovim pronalaskom, trastuzumab i pertuzumab, su komercijalno dostupni.
(i) Humanizovana antitela
Postupci za humanizovanje nehumanih antitela su opisane u struci. Ako je moguće, ljudsko antitelo ima jedan ili više ostataka amino kiseline uvedenih iz izvora koji nije ljudskog porekla. Ovi ne-humani aminokiselinski ostaci se često nazivaju „uvoznim” ostacima, koji se tipično uzimaju iz „uvoznog” varijabilnog domena. Humanizacija može da se na kraju obavi postupkom Vintera i saradnika (Jones i dr., Nature 321:522-525
1
(1986); Riechmann i dr., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen i dr. Science, 239:1534-1536 (1988)), supstitucijom niza hipervarijabilne oblasti za odgovarajuće nizove humanog antitela. Prema tome, takva "humanizovana" antitela su himerna antitela (U.S. Patent br.
4,816,567), pri čemu se u značajno manjoj meri netaknuti humani varijabilni domen zamenjuje odgovarajućom sekvencom vrsta koje nisu ljudskog porekla. U praksi, humanizovana antitela su tipično humana antitela u kojima su neki ostaci hipervarijabilne regije i eventualno neki FR ostaci supstituisani ostacima sa analognih mesta u antitelima glodavaca.
Izbor humanih varijabilnih domena, i lakih i teških, koji će se koristiti za dobijanje humanizovanih antitela, veoma je važan za smanjivanje antigenosti. U skladu sa takozvanom metodom „najboljeg poklapanja“, sekvenca varijabilnog domena antitela glodara upoređuje se sa celom bibliotekom poznatih sekvenci humanih varijabilnih domena. Humana sekvenca koja je najbliža sekvenci glodara zatim se prihvata kao humani okvirni region (FR) za humanizovano antitelo (Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). Drugi postupak koristi određeni okvirni region dobijen iz sekvence konsenzusa svih humanih antitela određene podgrupe lakih ili teških lanaca. Isti okvir se može koristiti za nekoliko različitih humanizovanih antitela (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Nadalje, važno je da antitela budu humanizovana uz zadržavanje velikog afiniteta prema antigenu, i drugih povoljnih bioloških osobina. Da bi se to postiglo, prema poželjnom postupku, humanizovana antitela se pripremaju postupkom analize matičnih sekvenci i različitih konceptualnih humanizovanih proizvoda pomoću trodimenzionalnih modela matičnih i humanizovanih sekvenci. Trodimenzionalni imunoglobulinski modeli obično su dostupni, i poznati su stručnjacima u ovoj oblasti. Dostupni su računarski programi koji ilustruju i prikazuju verovatne trodimenzionalne konformacijske strukture odabranih kandidatskih imunoglobulinskih sekvenci. Pregled ovih prikaza omogućava analizu verovatne uloge ostataka u funkcionisanju kandidata za imunoglobulinsku sekvencu, tj. analizu ostataka koji utiču na sposobnost kandidata imunoglobulina da veže svoj antigen. Na ovaj način, FR ostaci se mogu izabrati i kombinovati iz recipijenta i sekvenci uvoza tako da se postigne željena karakteristika antitela, kao što je povećani afinitet za ciljni antigen(e). Uopšteno, ostaci hipervarijabilnog regiona direktno i najneposrednije utiču na vezivanje antigena.
US patent br. 6,949,245 opisuje proizvodnju primernih humanizovanih HER2
2
antitela koja vezuju HER2 i blokiraju aktivaciju liganda HER receptora.
Humanizovana HER2 antitela specifično uključuju trastuzumab (HERCEPTIN®) kao što je opisano u Tabeli 3 U.S. Patenta 5,821,337 i kao što je ovde definisano; i humanizovana 2C4 antitela kao što je pertuzumab kao što je ovde opisano i definisano.
Humanizovana antitela ovde mogu, na primer, da sadrže ne-humane ostatke hipervarijabilnog regiona inkorporirane u humani varijabilni teški domen i mogu dalje da sadrže zamenu okvirnog regiona (FR) na poziciji izabranoj iz grupe koja se sastoji od 69H, 71H i 73H koristeći sistem numerisanja varijabilnog domena naveden u Kabat et al., Sekvence proteina imunološkog interesa, 5. izd. Služba za javno zdravstvo, Nacionalni institut za zdravlje, Bethesda, MD (1991). U jednom otelotvorenju, humanizovano antitelo sadrži FR supstitucije u dve ili sve pozicije 69H, 71H i 73H.
Primeri humanizovanog antitela od interesa ovde obuhvataju varijabilne ostatke koji određuju komplementarnost teškog domena GFTFTDYTMX (SEQ ID NO: 17), gde je X poželjno D ili S; DVNPNSGGSIYNQRFKG (SEQ ID NO: 18); i / ili NLGPSFYFDY (SEQ ID NO: 19), opciono sadrži aminokiselinske modifikacije tih CDR ostataka, npr. gde modifikacije suštinski održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Na primer, varijanta antitela za upotrebu u postupcima predmetnog pronalaska može imati od oko jednog do oko sedam ili oko pet aminokiselinskih supstitucija u gore navedenim varijabilnim teškim CDR sekvencama. Takve varijante antitela se mogu pripremiti sazrevanjem afiniteta, npr. kao što je opisano u daljem tekstu.
Humanizovano antitelo može da sadrži varijabilne ostatke za određivanje komplementarnosti lakog domena KASQDVSIGVA (SEQ ID NO: 20); SASYX<1>X<2>X<3>gde je X<1>poželjno R ili L, X<2>je poželjno Y ili E, a X<3>je poželjno T ili S (SEQ ID NO: 21); i/ili QQYYIYPYT (SEQ ID NO: 22), npr. pored onih varijabilnih CDR ostataka teških domena u prethodnom paragrafu. Takva humanizovana antitela opciono sadrže aminokiselinske modifikacije gore navedenih CDR ostataka, npr. gde modifikacije suštinski održavaju ili poboljšavaju afinitet antitela. Na primer, varijanta antitela od interesa može imati od oko jednog do oko sedam ili oko pet aminokiselinskih supstitucija u gore navedenim varijabilnim lakim CDR sekvencama. Takve varijante antitela se mogu pripremiti sazrevanjem afiniteta, npr. kao što je opisano u daljem tekstu.
Ova aplikacija takođe razmatra antitela sa zrelim afinitetom koja vezuju HER2. Matično antitelo može biti humano antitelo ili humanizovano antitelo, npr. ono koje sadrži varijabilne lake i/ili promenljive teške sekvence SEQ ID NO. 7 i 8, respektivno (tj. koje sadrže VL i /ili VH pertuzumaba). Varijanta pertuzumaba zrelog afiniteta se poželjno vezuje za HER2 receptor sa afinitetom koji je viši od afiniteta mišjeg 2C4 ili pertuzumaba (npr. od oko dva ili oko četiri puta, do oko 100 puta ili oko 1000 puta poboljšanog afiniteta, npr. procenjeno korišćenjem HER2- ekstracelularnog domena (ECD) ELISA). Primeri promenljivih teških CDR ostataka za supstituciju uključuju H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 ili kombinacije dva ili više (npr. dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam ovih ostataka). Primeri varijabilnih lakih CDR ostataka za supstituciju uključuju L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 ili kombinacije dva ili više (npr. dva, tri, četiri, pet ili do oko deset ovih ostataka).
Humanizacija mišjeg 4D5 antitela da bi se dobila njegova humanizovana varijanta, uključujući trastuzumab, opisana je u U.S. Pat. br. 5,821,337, 6,054,297, 6,407,213, 6,639,055, 6,719,971, i 6,800,738, kao i u Carter et al. PNAS (USA), 89:4285-4289 (1992). HuMAb4D5-8 (trastuzumab) je vezao HER2 antigen 3 puta jače nego mišje 4D5 antitelo i imao je sekundarnu imunološku funkciju (ADCC) koja je omogućila usmerenu citotoksičnu aktivnost humanizovanog antitela u prisustvu ljudskih efektorskih ćelija. HuMAb4D5-8 se sastojao od varijabilnih lakih (VL) CDR ostataka ugrađenih u konsenzusni okvir VLk podgrupe I i varijabilnih teških (VH) CDR ostataka inkorporiranih u konsenzusni okvir VHpodgrupe III. Antitelo dalje obuhvata supstitucije okvirnog regiona (FR) kao položaje: 71, 73, 78 i 93 VH(Kabat numerisanje FR ostataka; i FR supstitucija na poziciji 66 VL(Kabat numerisanje FR ostataka). Trastuzumab sadrži ne-A alotipski humani i 1 Fc region.
Razmatrani su različiti oblici humanizovanog antitela ili afinitetno sazrelog antitela. Na primer, humanizovano antitelo ili afinitetno sazrelo antitelo može biti fragment antitela. Alternativno, humanizovano antitelo ili afinitetno sazrelo antitelo može biti intaktno antitelo, kao što je intaktno IgG1 antitelo.
(ii) Kompozicije pertuzumaba
U jednom primeru HER2 kompozicije antitela, kompozicija sadrži mešavinu glavne vrste antitela pertuzumaba i jednu ili više njenih varijanti. Poželjan primer glavne vrste antitela pertuzumaba ovde je onaj koji sadrži varijabilne lake i varijabilne teše aminokiselinske sekvence u SEQ ID NO 7 i 8, a najpoželjnije sadrži aminokiselinsku sekvencu lakog lanca SEQ ID NO. 11 i aminokiselinsku sekvencu teškog lanca SEQ ID NO. 12 (uključujući deamidisane i/ili oksidovane varijante tih sekvenci). U jednom primeru, kompozicija sadrži mešavinu glavne vrste antitela pertuzumaba i njenu varijantu aminokiselinske sekvence koja sadrži ekstenziju lidera amino-terminala. Poželjno je ekstenzija lidera amino-terminala na lakom lancu varijante antitela (npr. na jednom ili dva
4
laka lanca varijante antitela). Glavna vrsta HER2 antitela ili varijanta antitela može biti antitelo pune dužine ili fragment antitela (npr. Fab od F(ab=)2 fragmenata), ali poželjno je da su oba antitela pune dužine. Varijanta antitela ovde može da sadrži ekstenziju lidera amino-terminala na bilo kom ili više njegovih teških ili lakih lanaca. Poželjno, ekstenzija lidera amino-terminala je na jednom ili dva laka lanca antitela. Ekstenzija lidera aminoterminala poželjno sadrži ili se sastoji od VHS-. Prisustvo ekstenzije lidera aminoterminala u kompoziciji može se detektovati različitim analitičkim tehnikama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, N-terminalnu analizu sekvence, analizu za heterogenost punjenja (na primer, hromatografiju izmene katjona ili elektroforezu kapilarne zone), masenu spektrometriju, itd. Količina varijante antitela u kompoziciji generalno se kreće od količine koja čini granicu detekcije bilo kog testa (poželjno jeanaliza sekvence N-terminala) koji se koristi za detekciju varijante do količine koja je manja od količine antitela glavne vrste. Generalno, oko 20% ili manje (npr. od oko 1% do oko 15%, na primer od 5% do oko 15%) molekula antitela u kompoziciji sadrže ekstenziju lidera amino-terminala. Takve procentualne količine se poželjno određuju korišćenjem kvantitativne analize sekvence N-terminala ili analize katjonske razmene (poželjno je da se koristi kolona sa visokom rezolucijom, slabom katjonskom izmenom, kao što je PROPAC WCX-10™ kolona za izmenu katjona). Pored varijante ekstenzije lidera amino-terminala, razmatrane su i druge izmene aminokiselinske sekvence antitela glavne i/ili varijante glavne vrste, uključujući ali ne ograničavajući se na antitelo koje sadrži C-terminalni ostatak lizina na jednom ili oba teška lanca, varijanta deamidiranog antitela, itd.
Štaviše, antitelo ili varijanta glavne vrste mogu dalje sadržati varijacije glikozilacije, neograničavajući primeri koji uključuju antitelo koje sadrži G1 ili G2 oligosaharidnu strukturu vezanu za njegov Fc region, antitelo koje sadrži ugljenohidratnu grupu vezanu za njegov laki lanac (npr. jednu ili dve grupe ugljenih hidrata, kao što su glukoza ili galaktoza, vezane za jedan ili dva laka lanca antitela, na primer vezane za jedan ili više lizinskih ostataka), antitelo koje sadrži jedan ili dva ne-glikozilovana teška lanca ili antitelo koje sadrži sialidovani oligosaharid vezan za jedan ili dva teška lanca itd.
Kompozicija može biti izolovana iz genetski modifikovane ćelijske linije, npr. ćelijska linija jajnika kineskog hrčka (CHO) koja eksprimira HER2 antitelo ili može biti pripremljena sintezom peptida.
Za više informacija o primerima pertuzumab kompozicija, pogledajte US Patent No. 7,560,111 i 7,879,325 kao i US 2009/0202546A1.
(iii) Kompozicije trastuzumaba
Sastav Trastuzumaba generalno sadrži smešu antitela glavne vrste (koji obuhvata sekvence lakog i teškog lanca SEQ ID NO: 13 i 14, respektivno), i njihove varijante, naročito kisele varijante (uključujući deamidisane varijante). Poželjno je količina takvih kiselih varijanti u kompoziciji manja od oko 25% ili manja od oko 20% ili manja od oko 15%. Pogledajte, npr. U.S. Pat. No. 6,339,142. Pogledajte takođe Harris et al., J. Chromatography, B 752:233-245 (2001) u vezi oblika trastuzumaba rastvorive pomoću katjonsko-izmenjivačke hromatografije, uključujući Vrh A (Asn30 deamidisane do Asp u oba laka lanca); Vrh B (Asn55 deamidisan u izoAsp u jednom teškom lancu); Vrh 1 (Asn30 deamidisan u Asp u jednom lakom lancu); Vrh 2 (Asn30 deamidisan u Asp u jednom lakom lancu, i Asp 102 izomerisan u izoAsp u jednom teškom lancu); Vrh 3 (glavni vrh antitela ili antitelo glavne vrste); Vrh 4 (Asp102 izomerizovan u izoAsp u jednom teškom lancu); i Vrh C (Asp 102 sukcinimid (Asu) u jednom teškom lancu). Takve varijantne forme i kompozicije su uključene u ovaj pronalazak.
(iv) 5-FU i Cisplatin
Ne postoji jedan, standardni, globalno prihvaćen hemioterapijski režim za uznapredovali rak želuca, ali se 5-fluorouracil (5-FU) plus cisplatin naširoko koristi za ovu indikaciju. U studijama II faze kod pacijenata bez prethodne hemioterapije, 5-FU cisplatin proizvela je stope odgovora od približno 40% i srednje ukupno preživljavanje od 7-10,6 meseci (Lacave AJ, Baron FJ, Anton LM, et al. Ann Oncol 1991;2:751-754; Rougier P, Ducreux M, Mahjoubi M, et al. Eur J Cancer 1994;30A:1263-1269; Vanhoefer U, Wagner T, Lutz M, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 6: apstrakt S27.)
(v) Kapecitabin
Kapecitabin je opsežno testiran kod pacijenata sa uznapredovalim rakom želuca. Rezultati efikasnosti faze II za monoterapiju kapecitabinom pokazuju stopu odgovora od 19% i 26% i opšte preživljavanje od 8,1 i 10,0 meseci u istraživanjima Koizumi et al 2003 (Koizumi W, Kurihara M, Sasai T, et al. Cancer 1993;72:658-62; Sakamoto J, Chin K, Kondo K, et al. Anti-Cancer Drugs 2006;17:2331-6. Za kapecitabin u kombinaciji sa platinom postoji veliki broj studija koje pokazuju stope odgovora u rasponu od 28% do 65%, vreme do progresije od 5,8 do 9 meseci i opšte preživljavanje od 10,1 do 12 meseci (Kang Y, Kang WK, Shin DB, et al. J Clin Oncology 2006;24 Suppl 18:abstract LBA4018; Park Y, Kim B, Ryoo B, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24 Suppl 18: abstract 4079; Kim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. Ann Oncol 2002;13:1893-8; Park YH, Kim BS, Ryoo BY, et al. Br J Cancer 2006;94:959-63).
III. Izbor pacijenata za lečenje
Otkrivanje HER2 se može koristiti za selekciju pacijenata za lečenje u skladu sa ovim pronalaskom. Postoji nekoliko komercijalnih testova odobrenih od strane FDA da bi se identifikovali HER2-pozitivni pacijenti sa rakom. Ovi postupci uključuju HERCEPTEST<®>(Dako) i PATHWAY<®>HER2 (imunohistohemijske testove (IHC)) i PathVision<®>i HER2 FISH pharmDx™ (FISH testovi). Korisnici bi trebalo da pogledaju uputstva u kompletima specifičnih testova za informacije o validaciji i performansama svakog testa.
Na primer, HER2 prekomerna ekspresija može biti analizirana pomoću IHC, npr. koristeći HERCEPTEST<®>(Dako). Odlomci tkiva stavljeni u parafin iz biopsije tumora mogu biti podvrgnuti IHC testu i odgovarati kriterijumima intenziteta bojenja HER2 proteina kao što sledi:
Rezultat 0 nije zabeleženo obojenje niti je uočeno obojenje membrane u manje od 10% tumorskih ćelija.
Rezultat 1+ bledo/jedva primetno obojenje membrane je uočeno u više od 10% tumorskih ćelija. Ćelije su obojene samo u delu njihove membrane.
Rezultat 2+ slabo do umereno kompletno obojenje membrane je uočeno u više od 10% tumorskih ćelija.
Rezultat 3+ umereno do jako potpuno obojenje membrane je uočeno u više od 10% tumorskih ćelija.
Oni tumori sa ocenom 0 ili 1+ za HER2 procenu prekomerne ekspresije mogu biti okarakterisani kao HER2-negativni, dok se tumori sa 2+ ili 3+ ocenom mogu okarakterisati kao HER2-pozitivni.
Tumori koji prekomerno eksprimiraju HER2 mogu se oceniti imunohistokemijskim rezultatima koji odgovaraju broju kopija HER2 molekula izraženih po ćeliji i mogu se odrediti biohemijski:
0 = 0-10,000 kopija/ćeliji,
1 = najmanje oko 200.000 kopija/ćeliji,
2 = najmanje oko 500.000 kopija/ćeliji,
3 = najmanje oko 2.000.000 kopija/ćeliji.
Prekomerna ekspresija HER2 na nivou 3+, što dovodi do ligandno nezavisne aktivacije tirozin kinaze (Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987)), javlja se u približno 30 % karcinoma dojke i kod ovih pacijenata, opstanak bez relapsa i opšto preživljavanja su smanjeni (Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987)).
Prisustvo prekomerne ekspresije HER2 proteina i amplifikacije gena su visoko korelirani, dakle, alternativno ili dodatno, upotreba in situ hibridizacije (ISH), npr. fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), testovi za detekciju amplifikacije gena se takođe mogu koristiti za selekciju pacijenata koji su pogodni za lečenje u skladu sa ovim pronalaskom. FISH testovi kao što su INFORM™ (koji prodaje Ventana, Arizona) ili PathVision<®>(Visis, Illinois) mogu se izvesti na formalinom fiksiranom tumorskom tkivu ugrađenom u parafin, da bi se odredilo kolika je(ako postoji) HER2 amplifikacija u tumoru.
Najčešće, HER2-pozitivan status se potvrđuje korišćenjem arhiviranog tumorskog tkiva ugrađenim u parafin, koristeći bilo koji od prethodnih postupaka.
Poželjno su HER2-pozitivni pacijenti koji imaju ocenu 2+ ili 3+ IHC ili koji su FISH ili ISH pozitivni izabrani za lečenje u skladu sa ovim pronalaskom.
Videti takođe US Patent No. 7,981,418 i Primer 11 za alternativne testove za skrining pacijenata za terapiju sa pertuzumabom.
IV. Farmaceutske formulacije
Terapijske formulacije HER2 antitela korišćene u skladu sa ovim pronalaskom su pripremljene za čuvanje mešanjem antitela željenog stepena čistoće sa opcionim farmaceutski prihvatljivim nosačima, ekscipijensima ili stabilizatorima (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), obično u obliku liofilizovanih formulacija ili vodenih rastvora. Takođe su razmatrani kristali antitela (videti US Pat Appln 2002/0136719). Prihvatljivi nosači, ekscipijensi ili stabilizatori su netoksični za primaoce u primenjenim dozama i koncentracijama, i uključuju pufere, kao što je fosfatni, citratni, i puferi drugih organskih kiselina; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što je oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabene, kao što je metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; i m-krezol); polipeptide male molekulske mase (manje od 10 ostataka); proteine, kao što je serum albumin, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere, kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline, kao što je glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrate, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatne agense, kao što je EDTA; šećere, kao što je saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra-jone koji grade soli, kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. kompleksi Zn-protein); i/ili nejonske surfaktante, kao što je TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG). Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u WO 97/04801.
Formulacije liofilizovanih antitela su opisane u U.S. Pat. Nos.6,267,958, 6,685,940 i 6,821,515. Poželjna formulacija HERCEPTIN<®>(trastuzumaba) je sterilan, beli do bledo žuti liofilizirani prah bez konzervansa za intravenozno (IV) davanje, koji sadrži 440 mg trastuzumaba, 400 mg α,α-trehaloza dehidrata, 9,9 mg L-histidina-HCl, 6,4 mg L-histidina i 1,8 mg polisorbata 20, USP. Rekonstrukcija 20 ml bakteriostatske vode za injekcije (BVFI), koja sadrži 1,1% benzil alkohola kao konzervansa, daje rastvor sa više doza koji sadrži 21 mg/mL trastuzumaba, pri pH od približno 6,0. Za više detalja, pogledajte informacije o propisivanju trastuzumaba.
Poželjna formulacija pertuzumaba za terapeutsku upotrebu obuhvata 30 mg/mL pertuzumaba u 20 mM histidin acetata, 120 mM saharoze, 0,02% polisorbata 20, na pH 6,0. Alternativna formulacija pertuzumaba sadrži 25 mg/mL pertuzumaba, 10 mM pufera histidin-HCl, 240 mM saharoze, 0,02% polisorbata 20, pH 6,0.
Formulacija placeba koja je korišćena u kliničkim ispitivanjima opisanim u Primerima je ekvivalentna pertuzumabu, bez aktivnog sredstva.
Formulacija ovde može takođe da sadrži više od jednog aktivnog jedinjenja, kao što je neophodno za naročitu indikaciju koja se leči, poželjno one sa komplementarnim aktivnostima koje ne utiču negativno jedna na drugu. Različiti lekovi koji se mogu kombinovati sa inhibitorom HER dimerizacije opisani su u odeljku Postupak u daljem tekstu. Takvi molekuli su pogodno prisutni u kombinaciji u količinama koje su efikasne za nameravane svrhe.
Formulacije za primenu in vivo moraju biti sterilne. To se lako postiže filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
V. Postupci lečenja
U prvom aspektu postupka lečenja, otkriće se odnosi na postupak za proširenje preživljavanja bez progresije u populaciji pacijenata sa HER2 pozitivnim rakom dojke za 6 meseci ili više, koja uključuje davanje pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije (npr. taksana, kao što je docetaksel) pacijentima u populaciji. Opciono, populacija pacijenata uključuje odgovarajući broj pacijenata (npr. 200 ili više, 300 ili više ili 400 ili više pacijenata) tako da se statistički značajno proširenje PFS u populaciji može proceniti.
Klinički podaci iz faze III CLEOPATRA u Primeru 3 ispod pokazuju da je srednji PFS procenjen od strane istraživača bio 12,4 meseci sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel i 18,5 meseci sa pertuzumabom i trastuzumabom plus docetakselom, tako da je poboljšanje u srednjem PFS bilo 6 meseci ili više (npr. u odnosu na pacijente koji ne primaju pertuzumab (tj. pacijenti koji primaju samo tastuzumab i docetaksel).
U dodatnom ili alternativnom primeru otkrića, obezbeđen je postupak dobijanja objektivne stope odgovora od 80% ili više u populaciji pacijenata sa HER2 pozitivnim rakom dojke koja sadrži davanje pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije (npr. taksan, kao što je docetaksel) pacijentima u populaciji.
U povezanom aspektu, otkriće se odnosi na postupak kombinovanja dva HER2 antitela za lečenje HER2-pozitivnog raka bez povećanja srčane toksičnosti u HER2-pozitivnoj populaciji pacijenata sa rakom, koji obuhvata davanje pertuzumaba, trastuzumaba i hemoterapije pacijentima u populaciji. Opciono, populacija pacijenata uključuje odgovarajući broj pacijenata (npr. 200 ili više, 300 ili više ili 400 ili više pacijenata) tako da se može napraviti statistički značajna procjena nedostatka srčane toksičnosti koja je rezultat kombinacije. Klinički podaci iz faze III CLEOPATRA u Primeru 3 pokazuju da kombinovanje pertuzumaba i trastuzumaba ne pogoršava srčanu toksičnost. Srčana toksičnost može se pratiti u pogledu učestalosti simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (LVSD) ili kongestivnog zatajenja srca (CHF), ili smanjenja frakcije izbacivanja leve komore (LVEF), npr. kao što je opisano u Primeru 3 ispod.
Opciono, rak dojke je metastatski ili lokalno rekurentan, neresektabilni rak dojke, ili de novo bolest Stadijuma IVt, definisan je kao imunohistohemijska (IHC) 3+ i/ili fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) amplifikacioni odnos> 2,0.
Opciono, pacijenti u populaciji nisu primili prethodno lečenje ili su imali recidiv nakon adjuvantne terapije, imaju frakciju izbacivanja leve komore (LVEF) od ≥50% na početku i/ili imaju funkcionalni status onkološke grupe Eastern Cooperative Group (ECOG PS ) od 0 ili 1.
U alternativnom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na postupak lečenja ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke koji se sastoji od davanja pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije pacijentu sa rakom dojke, gde hemioterapija sadrži hemioterapiju zasnovanu na karboplatinu. Ovaj aspekt pronalaska je podržan kliničkim podacima u Primeru 5. U jednom primeru otkrića, hemioterapija obuhvata hemioterapiju zasnovanu na antraciklinima, npr. koja sadrži 5-FU, epirubicin i ciklofosfamid (FEC). U alternativnom otelotvorenju hemioterapija sadrži hemioterapiju zasnovanu na karboplatinu, npr. koja sadrže taksan (npr. docetaksel), karboplatin pored HERCEPTIN® /trastuzumaba (npr. TCH režim). U jednom otelotvorenju, pertuzumab se primenjuje istovremeno sa hemioterapijom na bazi karboplatina, npr. gde se pertuzumab, trastuzumab i hemioterapija primenjuju u ciklusima od 3 nedelje sa pertuzumabom, trastuzumabom i
4
hemioterapijom koja se primenjuje 1. dana svakog ciklusa. Podaci u ovim primerima pokazuju da primena pertuzumaba ne povećava srčanu toksičnost u odnosu na lečenje bez pertuzumaba (tj. u odnosu na trastuzumab sa hemioterapijom baziranom na antriklinu (npr. FEC) i bez pertuzumaba ili u odnosu na trastuzumab sa hemioterapijom zasnovanom na karboplatinu i bez pertuzumaba (tj. TCH). U ranoj fazi HER2-pozitivna terapija raka dojke koja se ovde razmatra uključuje neoadjuvantnu terapiju.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje HER2-pozitivnog raka kod pacijenta koji obuhvata istovremenu primenu mešavine pertuzumaba i trastuzumaba iz iste intravenske kese na pacijentu. Ovaj primer je primenljiv za lečenje bilo kog HER2-pozitivnog raka, uključujući HER2-pozitivni rak dojke, HER2-pozitivni rak želuca, HER2-pozitivni metastatski ili lokalno rekurentni, neresektabilni rak dojke, ili de novo bolest Stadijuma IV, rani HER2- pozitivan rak dojke, itd. Opciono, ovaj postupak dalje obuhvata davanje hemioterapije pacijentu.
U još jednom primeru otkrića, postupci lečenja sadrže, sastoje se u suštini od ili se sastoje od primene pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije, kao što je platina (npr. cisplatin) i/ili fluoropurimidin (npr. kapecitabin i/ili 5-fluorouracil (5-FU)) za lečenje HER2-pozitivnog raka želuca.
Posebno, postupci tretmana iz otkrića obuhvataju, sastoje se u suštini od ili se sastoje od primene pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije, kao što je platina i/ili fluoropurimidin, npr. cisplatina i/ili kapecitabina i/ili 5-fluorouracila (5-FU), pacijentu sa metastatskim rakom želuca, neresektabilnim lokalno uznapredovalim rakom želuca ili post-operativno rekurentnim rakom želuca. U određenim primerima otkrića, rak želuca nije podložan kurativnoj terapiji.
U alternativnom primeru otkrića, obezbeđen je postupak za lečenje HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta koji obuhvata davanja pertuzumaba, trastuzumaba i vinorelbina pacijentu. Rak dojke prema ovom primeru je opciono metastatski ili lokalno uznapredovao. Opciono, pacijent nije prethodno primao sistemsku nehormonsku antikancerogenu terapiju u metastatskom okruženju.
U drugom aspektu, otkriće se odnosi na postupak za lečenje HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta koji se sastoji od primene pertuzumaba, trastuzumaba i inhibitora aromataze (npr. anastrazola ili letrozola) pacijentu. Prema ovom primeru otkrića, rak dojke je uznapredovali rak dojke, uključujući rak dojke pozitivan na hormonski receptor, kao što je estrogen receptor (ER) - pozitivan i/ili progesteron receptor (PgR) - pozitivni rak dojke. Opciono, pacijent nije prethodno primio sistemsku nehormonalnu antikancerogenu terapiju u metastatskom okruženju. Ovaj postupak lečenja opciono dalje obuhvata davanje indukcione hemioterapije (npr.uključujući taksan) pacijentu.
Terapija u skladu sa ovim pronalaskom proširuje preživljavanje bez progresije (PFS) i/ili ukupno preživljavanje (OS) tretiranog pacijenta.
Antitela i hemioterapijski tretmani se daju pacijentu u skladu sa poznatim postupcima. Specifični režimi primene i formulacije su opisani ovde u primerima.
U skladu sa jednim otelotvorenjem, pertuzumab se primenjuje u dozi koja proizvodi Cminravnotežnog stanja od ≥ 20 ug/mL kod 90% pacijenata koji primaju pertuzumab i trastuzumab.
U skladu sa jednim posebnim otelotvorenjem pronalaska, primenjuje se pertuzumab od približno 840 mg (udarna doza), nakon čega sledi jedna ili više doza od približno 420 mg (doza(e) za održavanje) antitela. Doze za održavanje se poželjno primenjuju svake 3 nedelje, ukupno najmanje dve doze, do klinički progresivne bolesti ili toksičnosti koja se ne može kontrolisati, poželjno do oko 6 ili 7 ili 8 ili 9 ili 10 ili 11 ili 12 ili 13 ili 14 ili 15 ili 16 ili 17 ili više doza. Takođe se razmatraju i duži periodi lečenja, uključujući više ciklusa lečenja.
U skladu sa drugim posebnim otelotvorenjem, pertuzumab se daje u dozi od 840 mg za sve cikluse lečenja.
Trastuzumab se obično primenjuje kao intravenska udarna doza od oko 8 mg kg, nakon čega sledi primena doza od 6 mg kg u narednim ciklusima. Trastuzumab se obično daje svake 3 nedelje do kliničke progresivne bolesti ili toksičnosti koja se ne može kontrolisati, poželjno do oko 17 ili više doza.
U posebnom otelotvorenju, trastuzumab se primenjuje kao intravenska (IV) infuzija prvog dana svakog ciklusa tretmana do procene progresije bolesti od strane istraživača ili toksičnosti koja se ne može kontrolisati, pri udarnoj dozi od 8 mg/kg za ciklus 1 i dozi od 6 mg/kg za naredne cikluse.
U sledećem posebnom otelotvorenju, pertuzumab se primenjuje kao IV infuzija prvog dana svakog ciklusa, za ukupno šest ciklusa ili dok istraživač ne proceni progresiju bolesti ili toksičnost koja se ne može kontrolisati, šta god se prvo dogodi, bilo pri udarnoj dozi od 840 mg za ciklus 1 i dozi od 420 mg za naredne cikluse ili pudarnoj dozi od 840 mg za ciklus 1 i dozi od 840 mg za naredne cikluse.
U daljem aspektu otkrića, za lečenje raka želuca, cisplatin 80 mg/m<2>se tipično daje kao IV infuzija prvog dana svakog ciklusa, za ukupno najmanje šest ciklusa.
U daljem aspektu otkrića, za lečenje raka želuca, kapecitabin 1000 mg/m<2>se obično daje oralno dva puta dnevno, od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa, za ukupno najmanje šest ciklusa. Primena kapecitabina može se produžiti po proceni prisutnog lekara nakon pažljive procene rizika i koristi za pojedinačne pacijente.
Doze i rasporedi za hemioterapiju koja se koristi za lečenje HER2-pozitivnog raka dojke su opisani u primerima dole, ali druge doze i rasporedi su poznati i razmatrani u skladu sa ovim pronalaskom.
VI. Proizvodi
Jedan primer proizvoda uključuje intravensku (i.v.) kesu koja sadrži stabilnu mešavinu pertuzumaba i trastuzumaba pogodnu za primenu kod pacijenta s rakom. Mešavina je opciono u slanom rastvoru; npr. koji sadrži oko 0,9% NaCl ili oko 0,45% NaCl. Primer i.v. kese je poliolefinska ili polivinilhloridna infuziona kesa, npr. kesa od 250 ml. U skladu sa jednim primerom pronalaska, smeša sadrži oko 420 mg ili oko 840 mg pertuzumaba i od oko 200 mg do oko 1000 mg trastuzumaba (npr. od oko 400 mg do oko 900 mg trastuzumaba).
Opciono, smeša u IV kesu je stabilna do 24 sata na 5 °C ili 30 °C. Stabilnost mešavine može se proceniti pomoću jednog ili više testova odabranih iz analize boje, izgleda i jasnoće (CAC), koncentracije i mutnoće, analize čestica, hromatografije na molekularnim sitima (SEC), jonoizmenjivačke hromatografije (IEC), elektroforeze kapilarne zone (CZE), kapilarno izoelektrično fokusiranje slike (iCIEF) ili testa jačine.
U alternativnom primeru, pronalazak se odnosi na proizvod koji sadrži bočicu sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu, gde umetak u pakovanju sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, na slici 8 ili slici 10. Opciono, bočica s jednom dozom sadrži oko 420 mg pertuzumaba. U jednom primeru bočica se nalazi u kartonskoj kutiji.
U povezanom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak izrade proizvoda koji obuhvata ambalažu zajedno sa bočicom sa pertuzumabom i uputstvo za upotrebu, gde umetak u ambalaži sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, na slici 8 ili slici 10.
U sličnom povezanom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za sigurnu i efikasnu upotrebu pertuzumaba, koji obuhvata pakovanje sa bočicom sa pertuzumabom u njemu i uputstvo za upotrebu, gde umetak u pakovanju sadrži podatke o bezbednosti u Tabeli 3 ili Tabeli 4 i/ili podatke o efikasnosti u Tabeli 2, Tabeli 5, na slici 8 ili slici 10.
VII. Deponovanje bioloških materijala
Sledeće ćelijske linije hibridoma su deponovane u American Type Culture
4
Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA (ATCC):
Oznaka antitela Br. ATTC Datum deponovanja 4D5 ATCC CRL 10463 četvrtak, 24. maj 1990. 2C4 ATCC HB-12697 četvrtak, 8. april 1999.
Dalji detalji pronalaska su ilustrovani sledećim primerima.
PRIMER 1
Studija faze IIa koja procenjuje pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim naprednim rakom želuca Uprkos naglom opadanju učestalosti u svetu i smanjenju smrtnosti tokom druge polovine dvadesetog veka, rak želuca ostaje drugi vodeći svetski uzrok smrtnosti od raka, nakon raka pluća (Parkin, D. Oncogene 23:6329-40 (2004)). Učestalost raka želuca varira široko prema geografskom regionu (Kelley et al. J Clin Epidemiol 56:1-9 (2003); Plummer et al. Epidemiologija raka želuca. U: Butlet et al., editors. Mehanizmi karcinogeneze: doprinos molekularne epidemiologije. Lion: IARC Scientific Publications No 157, IARC (2004)). U Japanu, Koreji, Kini i nekim zemljama Centralne i Južne Amerike, učestalost je 20 do 95 slučajeva na 100.000 muškaraca. Nasuprot tome, u Sjedinjenim Državama, Indiji i Tajlandu učestalost je 4 do 8 slučajeva na 100.000 muškaraca. Učestalost u zapadnoj Evropi kreće se od 37 slučajeva na 100.000 muškaraca u delovima Italije do 12 na 100.000 muškaraca u Francuskoj. Učestalost kod žena sledi sličan geografski obrazac, ali je oko 50% niža nego kod muškaraca. Postoje jasne epidemiološke razlike između raka lokalizovanog za želučanu kardiju (gastroezofagealni spoj) i lokaliziranog u ostatku želuca Rak kardije čini 39% slučajeva raka želuca kod belaca u Sjedinjenim Državama, ali samo 4% slučaja raka želuca kod muškaraca u Japanu. Iz razloga koji nisu jasni, rak želučane kardije i donjeg jednjaka brzo se povećao u razvijenim zemljama od 1970-ih.
Do danas, jedini potencijalno kurativni tretman za rak želuca je operacija. Stope preživljavanja raka želuca značajno su se poboljšale u Japanu poslednjih godina kao rezultat ranije detekcije i boljih hirurških tehnika (Inoue et al. Postgrad Med J 81:419-24 (2005)). Međutim, u Zapadnoj Evropi i Severnoj Americi, rak želuca se često dijagnostikuje u kasnijoj fazi kada resekcija više nije moguća. Shodno tome, ukupno preživljavanje od 5 godina u ovim populacijama ne prelazi 25% (Ajani, J. The Oncologist 10 Suppl 3:49-58 (2005); Catalano et al. Clin Rev Oncol/Hematol 54: 209-41 (2005)).
Bez obzira na njihov geografski region, pacijenti sa neresektabilnom bolešću zbog lokalno uznapredovalog rasta ili metastatskog širenja imaju lošu prognozu, sa ukupnim 5-godišnjim preživljavanjem u rasponu od 5% -15% (Cunningham et al., Annals of Oncology 16 Suppl 1:i22-3(2005)). Za pacijente sa neresektabilnom bolešću prilikom dijagnoze i za pacijente sa rekurentnom bolešću nakon operacije, glavna terapijska opcija je hemioterapija (Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak. Smernice kliničke prakse NCCN u onkologiji. Rak želuca. Verzija 1. National Comprehensive Cancer Network, (2006)). Pokazano je da je hemioterapija data sa palijativnim namerama bolja u odnosu na najbolju podršku kod pacijenata sa uznapredovalim rakom želuca (Wagner et al. J Clin Oncol 24: 2903-9 (2006)).
Studija BO18255 (ToGA) je bila randomizirana, otvorena, multicentrična, međunarodna, komparativna studija III faze koja je osmišljena za procjenu efikasnosti i sigurnosti trastuzumaba u kombinaciji s hemioterapijom u poređenju sa samom hemioterapijom kao terapijom prve linije kod bolesnika s neoperabilnom, lokalno uznapredovalim ili rekurentnim i/ili metastatski HER2-pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja. Primarni cilj ove studije bio je da se uporedi opšte preživljavanje pacijenata tretiranih trastuzumabom u kombinaciji sa fluoropirimidinom (5-FU ili kapecitabin) plus cisplatin. Rezultati studije BO18255 pokazali su značajnu kliničku korist kada je trastuzumab korišćen u kombinaciji sa hemioterapijom kod pacijenata sa rakom želuca. Sveukupno preživljavanje, primarni krajnji cilj, bilo je značajno poboljšano u grupi trastuzumab plus hemioterapija u poređenju sa grupom samo sa hemioterapijom (p = 0,0045, log-rank test; odnos rizika, 0,74). Srednje vreme preživljavanja je bilo 13,8 meseci u grupi sa trastuzumabom i hemoterapijom, a 11,1 meseci u grupi samo sa hemioterapijom, a rizik smrtnosti je smanjen za 26% kod pacijenata u grupi trastuzumab plus hemioterapija. Sve druge sekundarne krajnje tačke pokazale su klinički značaj sa sličnim odnosom opasnosti i mogućnosti. (Videti, npr. Bang et al., Lancet 28; 376(9742):687-97 (2010)).
Kao rezultat ove studije, trastuzumab je sada indiciran, uključujući EU i SAD, u kombinaciji sa cisplatinom i kapecitabinom ili 5-FU, za lečenje pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želučanog ili gastroezofagealnog spoja koji nisu primili prethodni tretman za metastatsku bolest.
Trenutno ne postoji jedinstveni, standardni, globalno prihvaćeni hemioterapeutski režim za uznapredovali rak želuca. Uprkos uspehu testa ToGA, postoji velika potreba za obezbeđivanje novih i efikasnih mogućnosti lečenja za ovo ozbiljno stanje. Posebno postoji potreba za novim terapeutskim pristupima koji imaju za cilj da izbegnu morbiditet
4
povezan sa lečenjem i/ili da povećaju preživljavanje kod pacijenata sa rakom želuca. Shodno tome, ovaj primer je randomizovana, multicentrična, otvorena studija koja procenjuje dve različite doze pertuzumaba kod pacijenata sa HER2-pozitivnim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 u dve grupe lečenja. Pacijenti u grupi A primaju udarnu dozu pertuzumaba od 840 mg za ciklus 1 i dozu od 420 mg za cikluse 2-6, a pacijenti u grupi B primaju 840 mg pertuzumaba tokom svih šest ciklusa. Pacijenti u obe lečene grupe primaju trastuzumab, cisplatin i kapecitabin. Šema studije je prikazana na slici 6. Dužina studije je približno 24 meseca (4 meseca za angažovanje i 20 meseci praćenja nakon poslednjeg primljenog pacijenta). Kraj studije će biti kada se pojavi progresivna bolest kod svih pacijenata ili su se svi pacijenti povukli ili prekinuli studiju, zavisno od toga šta je ranije.
Ciljna populacija
Ispitivanje obuhvata približno 30 pacijenata.
Pacijenti moraju ispunjavati sledeće kriterijume za prijem u studiju:
• Histološki potvrđen adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja sa neoperabilnom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, koja nije podložna kurativnoj terapiji.
• Pacijenti sa uznapredovalom bolešću koji dođu nakon operacije (kada je cilj operacije bilo lečenje) takođe imaju pravo na prijem.
• Merljiva bolest, prema kriterijumima procene odgovora kod čvrstih tumora (RECIST), v1.1, procenjena primenom tehnika snimanja (kompjuterizovana tomografija (CT) ili magnetne rezonance (MRI)), ili nemerljiva bolest koja se može pratiti.
• HER2-pozitivni tumor definisan ili kao IHC 3+ ili IHC 2+ u kombinaciji sa ISH , kako je procenjeno u centralnoj laboratoriji na primarnom ili metastatskom tumoru. ISH pozitivnost je definisana kao odnos ≥2,0 za broj kopija HER2 gena i broj signala za CEP17.
• Dostupnost formalin-fiksiranog tkiva ugrađenog u parafin (FFPE) sa najmanje 5 mm invazivnog tumora za centralnu potvrdu prihvatljivosti HER2 je obavezna.
• Istočna kooperativna onkološka grupa (ECOG) Status izvršenja od 0 ili 1. • Osnovna frakcija izbacivanja leve komore (LVEF) ≥55% (mereno ehokardiogramom (ECHO) ili višestrukom spregnutom akvizicijom (MUGA) skeniranje).
• Očekivano trajanje života je najmanje 3 meseca.
• Muškarac ili žena.
• Starost ≥ 18 godina.
4
• Potpisan informisani pristanak.
• Za žene potencijalnog reproduktivnog doba i muškarce sa partnerima reproduktivnog potencijala: sporazum o upotrebi visoko efikasnog nehormonskog oblika kontracepcije ili dva efektivna oblika nehormonske kontracepcije od strane pacijenta i/ili partnera.
• Upotreba kontracepcije mora da se nastavi za vreme trajanja studije i najmanje 6 meseci nakon poslednje doze studijskog leka.
Pacijenti koji ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma nisu uključeni u studiju: • Prethodna hemoterapija za uznapredovanu ili metastatsku bolest, osim što je prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija dozvoljena ako je proteklo najmanje 6 meseci od završetka adjuvantne ili neoadjuvantne terapije i uključivanja u studiju.
• Nije dozvoljena adjuvantna ili neoadjuvantna terapija platinom.
• Nedostatak fizičkog integriteta gornjeg gastrointestinalnog trakta ili sindroma malabsorpcije (npr. Pacijenti sa parcijalnom ili totalnom gastrektomijom mogu ući u studiju, ali ne i oni sa sondom za jejunostomiju).
• Aktivno (značajno ili nekontrolisano) gastrointestinalno krvarenje.
• Rezidualna relevantna toksičnost koja je rezultat prethodne terapije (npr. neurološka toksičnost ≥ stepena≥2 (NCI CTCAE)), sa izuzetkom alopecije.
• Druga malignost u poslednjih 5 godina, osim za karcinom in situ grlića materice ili karcinom bazalnih ćelija.
• Bilo koji od sledećih abnormalnih laboratorijskih testova neposredno pre randomizacije:
Ukupni bilirubin u serumu> 1,5 puta veći od gornje granice normale (ULN) ili, za pacijente sa poznatim
Gilbertsovim sindromom, ukupni bilirubin u serumu> 2 × ULN
Za pacijente bez metastaza u jetri i kostima:
AST ili ALT>2,5 × ULN i alkalna fosfataza (ALP)>2,5×ULN
Za pacijente sa metastazama u jetri i kostima: AST ili ALT >5×ULN i ALP >2.5×ULN
Za pacijente sa metastazama jetre i koštanim metastazama: AST ili ALT >5×ULN i ALP >10×ULN;
Za pacijente sa koštanim metastazama i bez metastaza jetre: AST ili ALT >2,5×ULN i ALP >10×ULN
Albumin <25 g/L
4
Klirens kreatinina <60 ml/min
Ukupan broj belih krvnih zrnaca (WBC) <2500/µL (<2,5×10<9>/L)
Apsolutni broj neutrofila (ANC) <1500/µL (<1.5×10<9>/L)
Trombociti <100,000/µL (<100×10<9>/L)
• Ozbiljne bolesti srca ili medicinska stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na:
istoriju dokumentovanog zatajenja srca ili sistolne disfunkcije (LVEF <50%);
nekontrolisane aritmije visokog rizika, kao što je atrijska tahikardija sa otkucajem srca> 100 / min u mirovanju;
značajnu ventrikularnu aritmiju (ventrikularna tahikardija) ili AV blok višeg stepena (AV blok drugog stepena Tip 2 (Mobitz II) ili AV blok trećeg stepena);
angina pektoris koja zahteva anti-anginalne lekove;
klinički značajna valvularna srčana oboljenja;
dokaz transmuralnog infarkta na EKG-u; slabo kontrolisana hipertenzija (npr. sistolni krvni pritisak> 180 mmHg ili dijastolni krvni pritisak> 100 mmHg);
dispneju u mirovanju usled komplikacija naprednog maligniteta ili druge bolesti, ili potrebu za podržavajuću terapiju kiseonikom;
lečenje hroničnom ili visokom dozom kortikosteroidne terapije;
dozvoljeni su inhalacioni steroidi i kratki ciklusi oralnih steroida protiv povraćanja ili kao stimulans apetita;
klinički značajna abnormalnost sluha; poznati nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze;
istorijske ili kliničke dokaze o metastazama u mozgu; ozbiljne nekontrolisane sistemske interkurentne bolesti (npr. infekcije ili slabo kontrolisani dijabetes).
• Trudna ili dojilja
Žene u reproduktivnoj dobi moraju imati negativan serumski test trudnoće u roku od 7 dana pre randomizacije, bez obzira na metodu kontracepcije.
• Radioterapiju u roku od 4 nedelje pre početka tretmana studije ili 2 nedelje pre početka studije lečenja, ako se palijativna radioterapija daje koštanim metastastičnim mestima periferno i pacijent se oporavlja od bilo koje akutne toksičnosti.
• Veću operaciju u roku od 4 nedelje pre početka studije lečenja, bez potpunog oporavka.
• Poznatu aktivnu infekciju HIV-om, virusom hepatitisa B ili virusom hepatitisa C.
4
• Poznatu preosetljivost na bilo koji od ispitivanih lekova.
• Nemogućnost pridržavanja naknadnog testiranja ili procedura, koje je odredio istraživač.
Eksperimentalni medicinski proizvodi: Doza, put i režim
Ciklusi lečenja traju 3 nedelje.
• Trastuzumab se primenjuje kao intravenska (i.v.) infuzija prvog dana svakog ciklusa sve do procene progresije bolesti od strane istraživača ili toksičnosti koja se ne može kontrolisati, pri udarnoj dozi od 8 mg kg za ciklus 1 i dozi od 6 mg kg za naredne cikluse.
• Pertuzumab se primenjuje kao i.v. infuzija prvog dana svakog ciklusa, ukupno šest ciklusa ili dok istraživač proceni progresiju bolesti ili toksičnost koja se ne može kontrolisati, šta god se desi prvo, kao što sledi za svaku grupu:
Grupa A: Pacijenti dobijaju pertuzumab sa udarnom dozom od 840 mg za ciklus 1 i dozom od 420 mg za cikluse 2-6.
Grupa B: Pacijenti dobijaju pertuzumab u dozi od 840 mg za cikluse 1-6.
Neeksperimentalni medicinski proizvodi
Ciklusi lečenja traju 3 nedelje.
• Cisplatin 80 mg/m<2>se daje kao i.v. infuzija prvog dana svakog ciklusa, za ukupno šest ciklusa.
• Kapecitabin 1000 mg/m<2>se daje oralno dva puta dnevno, od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa, za ukupno šest ciklusa. (Kapecitabin se može produžiti po proceni istraživača nakon pažljive procene rizika i koristi za pojedinačne pacijente.) Formulacije
Formulacija pertuzumaba
Svaka serija rekombinantnih antitela proizvedenih u kliničke svrhe zadovoljava zahteve za bezbednost virusa i farmakopeju SAD i zahteve evropske farmakopeje za sterilnost. Svaka serija zadovoljava tražene specifikacije za identitet, čistoću i snagu.
Pertuzumab je obezbeđen kao formulacija za jednokratnu upotrebu koja sadrži 30 mg/mL pertuzumaba formulisanog u 20-mM L-histidin-acetata (pH 6,0), 120-mM saharoze i 0.02% polisorbata 20.
Svaka bočica od 20 cc (14,0 ml rastvor po bočici) sadrži približno 420 mg pertuzumaba.
Formulacija trastuzumaba
Trastuzumab se isporučuje kao zamrznuto-sušeni preparat u nominalnom sadržaju
4
od 150 mg po bočici u većini zemalja (veličina bočice varira od zemlje do zemlje).
Trastuzumab se formuliše u histidin, trehalozu i polisorbat 20. Nakon rekonstitucije, svaki rastvor sadrži 21 mg/ml aktivnog leka sa pH od približno 6,0.
Procene
Efikasnost
Reakcija tumora koju je ispitao istraživač će se koristiti za sumiranje najboljeg ukupnog odgovora na kraju ciklusa 3 i 6 za svaku grupu tretmana, definisanu kao pacijenti sa potpunim ili delimičnim odgovorom koji određuje RECIST.
Sigurnost
Sigurnost će se procenjivati kroz rezimea neželjenih događaja, promene u rezultatima laboratorijskih testova i promene vitalnih znakova.
Farmakokinetika/Farmakodinamika
Procenjuje se minimalna (najniža) serumska koncentracija (Cmin) za pertuzumab na 43. dan. Pored toga, proceniće se PK parametri kao što su CL, Vss, AUC i poluživot. Procena PK parametara iz podataka prikupljenih do 43. dana omogućiće modeliranje i simulaciju za procenjenu dozu koja predviđa stabilno stanje ≥20 µg / ml kod 90% pacijenata.
Statističke analize
Farmakokinetičke analize
Podaci o individualnoj i srednjoj serumskoj koncentraciji pertuzumaba u vremenu biće tabelirani i prikazani na nivou doze. Farmakokinetika seruma pertuzumaba će biti sumirana procenom ukupne izloženosti (površina ispod krive (AUC)), maksimalne serumske koncentracije (Cmax), minimalne serumske koncentracije (Cmin), vremena do stacionarnog Cmaxi Cmin, ukupnog klirensa seruma, zapremine raspodele i polu-život eliminacije (t1⁄2). Procene za ove parametre će biti tabelirane i sažete opisnim statistikama (srednja vrijednost, standardna devijacija, minimum i maksimum). U zavisnosti od posmatranih podataka o vremenu koncentracije pertuzumaba u serumu, može se koristiti pristup PK populacije za procenu doze koja će postići PK ciljne koncentracije.
Posmatrane Cmaxi Cminza trastuzumab će biti prikazane tabelarno i sumarno deskriptivnom statistikom za svaku specificiranu tačku uzorkovanja PK. Za sve PK analize, koristiće se stvarna vremena prikupljanja uzoraka (a ne planirana).
PK parametri (AUC, Cmax, t1⁄2) Pertuzumaba će se izračunati korišćenjem nekompartmentalnih postupaka, a sistemski klirens će biti izveden iz koncentracija u plazmi standardnim postupcima.
Analizirane populacije
Populacija planirana za lečenje
Svi randomizirani pacijenti koji primaju barem jednu dozu ispitivanog leka će biti uključeni u populaciju koja je planirana za lečenje (pacijenti će biti raspoređeni u grupe za lečenje kao randomizirani za potrebe analize).
Bezbednosna populacija
Svi randomizirani pacijenti koji primaju barem jednu dozu ispitivanog leka će biti uključeni u populaciju gde se planira ispitivanje bezbednosti (pacijenti će biti raspoređeni u grupe za lečenje tokom lečenja).
Veličina uzorka
Svrha ove studije je da se proceni Cminza Pertuzumab 43. dana kod pacijenata koji su primali dva različita režima doziranja pertuzumaba. Ovi podaci će se zatim analizirati pomoću postupka populacione PK da bi se identifikovala doza pertuzumaba koja će postići koncentraciju u stabilnom stanju PK ciljnog nivoa od ≥20 µg/mL u približno 90% pacijenata sauznapredovalim rakom želuca. Analize uz korišćenje pretpostavke da se pertuzumab ponaša slično trastuzumabu u uznapredovalom karcinomu želuca sugerišu da se sa veličinom uzorka od 15 pacijenata po grupi (ukupno 30 pacijenata u ovoj studiji), doza za postizanje željene ciljne koncentracije može proceniti sa prihvatljivim stepenom preciznost (koeficijent varijacije <15%).
Klinički rezultati
Klinički rezultati ove faze IIa studije raka želuca (GC) prikazani su na slikama 32-37.
Slika 32 prikazuje uzete uzorke i vremenske tačke.
Slika 33 pokazuje demografiju populacije pacijenata u dve grupe GC studije, lečene sa 420 mg (grupa A) ili 840 mg (grupa B) pertuzumaba.
Slika 34 prikazuje GC istorijat pacijenata u grupama A i B, redom.
Slika 35 prikazuje raspored pacijenta u grupama A i B, redom.
Slika 36 prikazuje opštu stopu odgovora u grupama A i B, redom.
Bezbednosni podaci
Dijareja je bila najsnažniji događaj koji se pojavio kod 90% ispitanika i tipično je bila stepena 1 i 2 sa početkom u ciklusu 1; nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog dijareje.
Stepen ≥ 3 neželjena dejstva (AEs) (> 13%) uključuju dijareju, stomatitis, umor/asteniju, smanjen apetit, hiponatremiju, anemiju i neutropeniju. Sa izuzetkom
1
neutropenije i hiponatremije (više u grupi A) i smanjenog apetita (višeg u grupi B), učestalost ovih događaja bila je slična u standardnim i grupama sa visokim dozama pertuzumaba.
Asimptomatske promene u ejekcionoj frakciji (EF), neutropenijska groznica, osip i reakcija preosetljivosti na lekove nisu bile povezane sa većom dozom pertuzumaba.
Ozbiljna neželjena dejstva (SAE) pojavila su se kod 60% pacijenata, a učestalost nije bila povezana sa visokim dozama pertuzumaba.
Iako se više pacijenata povuklo iz terapije u grupi B, nije jasno da li je to bilo zbog veće doze pertuzumaba, jer događaji koji navode na prekid terapije nisu bili ujednačeni.
Rezultati farmakokinetike (PK)
Slika 37 prikazuje rezultate procene koncentracije pertuzumaba 42. dana kod karcinoma želuca (GC) (JOSHUA) u odnosu na metastatski rak dojke (MBC) (CLEOPATRA).
Rezime rezultata
- Najniže koncentracije pertuzumaba su niže u GC u poređenju sa MBC. • Koncentracije između ciklusa (tj. dana 7, 14) su u skladu sa očekivanim koncentracijama MBC kao što je klirens linearan kod ovih viših koncentracija.
• Najniži nivoi sa dozom od 840/420 mg su oko 37% niži u poređenju sa ispitivanjem CLEOPATRA (Primer 3), verovatno zbog nelinearnog klirensa na nižim koncentracijama (nepotpuno zasićenje receptora).
- 840/840 mg doza u GC obezbeđuje najniže koncentracije slične 840/420 mg dozi u MBC.
- Kovarijante ne utiču na PK.
Zaključci
Bazirano na pertuzumab PK u GC, 840/840 mg doza će biti korišćena za lečenje raka želuca. Očekuje se da ova doza održava najniže nivoe iznad ciljnog> 20 µg/mL kod 90% pacijenata i obezbeđuje slične najniže nivoe kao što su oni uočeni kod MBC.
PRIMER 2
Studija faze III koja procenjuje pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim naprednim rakom želuca Ovo je faza III, randomizirana, otvorena, multicentrična klinička studija dizajnirana da proceni efikasnost pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom želuca.
Pacijenti u grupi za tretman primaju trastuzumab, cisplatin i kapecitabin i/ili 5-
2
fluorouracil. U drugoj grupi, pacijenti dobijaju ili placebo ili pertuzumab.
Režimi lečenja:
Pertuzumab
Doza od 840 mg za cikluse 1-6
Trastuzumab
8 mg/kg udarne doze prati 6 mg/kg q3w
Kapecitabin
1000 mg/m<2>bid d1-14 q3w x 6
5-Fluorouracil
800 mg/m<2>/dan kontinualna iv infuzija d1-5 q3w x 6
Cisplatin
800 mg/m<2>q3w x 6
Primarna krajnja tačka:
Ukupno preživljavanje (OS)
Sekundarne krajnje tačke:
Preživljavanje bez progresije (PFS), vreme do progresije bolesti (TTP), stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi, trajanje odgovora, Qol, sigurnost, intenzitet bola, potrošnja analgetika, promena težine, farmakokinetika.
Glavni kriterijumi za izbor pacijenata
Kriterijumi za uključivanje:
• Adenokarcinom želuca ili GEJ
• Neoperabilna lokalno uznapredovala i/ili metastatska bolest
• Merljiva (RECIST) ili nemerljiva oboljenja koja se mogu proceniti
• HER2-pozitivni tumor: IHC 2+ ili 3+ i/ili ISH+
• Adekvatna funkcija organa i status performansi ECOG ≤2
• Pisani informisani pristanak
Kriterijumi za isključivanje:
• Prethodna adjuvantna hemioterapija u roku od 6 meseci
• Hemioterapija uznapredovale bolesti
• Kongestivno zatajenje srca ili osnovna LVEF <50%
• Klirens kreatinina <60 ml/min
Očekuje se da će ovde opisani postupci lečenja koji obuhvataju davanje pertuzumaba, trastuzumaba i hemioterapije, npr. cisplatin i kapecitabin, zadovoljiti primarnu završnu tačku (OS). Posebno, očekuje se da će ovde tretirani postupci biti terapeutski efikasni kod pacijenata sa karcinomom želuca koji se leče, na primer, produžavanjem preživljavanja, uključujući ukupno preživljavanje (OS) i/ili preživljavanje bez progresije (PFS) i/ili vreme do napredovanja bolesti (TTP) i/ili stopu objektivnog odgovora (ORR) u odnosu na tretman samo trastuzumabom i hemioterapijom.
PRIMER 3
Rezultati faze III, randomizovanog, dvostruko slepog, placebo-kontrolisanog registracionog ispitivanja za procenu efikasnosti i bezbednosti placebo trastuzumab docetaksel u odnosu na pertuzumab trastuzumab docetaksel kod pacijenata sa prethodno netretiranim HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (CLEOPATRA)
Protokol za procenu pertuzumaba u HER2-pozitivnom metastatskom raku dojke se nalazi na http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00567190 i u US 2009/0137387 kao i WO2009/154651.
Ovaj primer se odnosi na kliničke podatke dobijene u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa HER2-pozitivnim MBC, koji nisu primili hemioterapiju ili biološku terapiju za svoju metastatsku bolest. Pacijenti su randomizirani 1:1 da bi dobili placebo plus trastuzumab plus docetaksel ili pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel. Primarna krajnja tačka bila je preživljavanje bez progresije (PFS), na osnovu procene tumora. PFS je definisano kao vreme od randomizacije do prve dokumentovane radiografske progresivne bolesti (PD) prema kriterijumima procene odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.0 (Therasse et al. J Natl Cancer Inst 92: 205-16 (2000)) ili smrti iz bilo kog uzroka, ako se dogodi u roku od 18 nedelja od posljednje procene tumora kod pacijenta. Sekundarne krajnje tačke uključivale su ukupno preživljavanje (OS), PFS prema proceni istraživača, stopu objektivnog odgovora (ORR) i bezbednost.
Pacijenti: Prihvatljivi pacijenti imali su centralno potvrđen HER2-pozitivan (definisan kao imunohistokemijski (IHC) 3+ i/ili fluorescentni in situ hibridizacioni (FISH) odnos amplifikacije ≥ 2,0 (Carlson et al. J Natl Compr Canc Netw 4 Suppl 3: S1-22 ( 2006)), lokalno rekurentni, neresektabilni ili metastatski rak dojke, ili de novo IV fazu bolesti. Pacijenti su bili stariji od 18 godina, imali su frakciju izbacivanja leve komore (LVEF) od ≥50% na početku (određenu ehokardiogramom ili višestrukom spregnutom akvizicijom ) i statusom performansi Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG PS) od 0 ili 1. Pacijenti su možda primili jedan hormonski tretman za MBC pre randomizacije ili neoadjuvantnu ili adjuvantnu sistemsku terapiju raka dojke, uključujući trastuzumab i/ili
4
taksane, pod uslovom da su imali interval bez bolesti od ≥12 meseci između završetka neoadjuvantne ili adjuvantne terapije i dijagnoze. metastatske bolesti. Kriterijumi isključivanja su uključivali terapiju za MBC (osim gore opisanog); metastaze centralnog nervnog sistema; istorijat izloženosti kumulativnoj dozi doksorubicina> 360 mg/m<2>ili njegov ekvivalent; anamnezu smanjenja LVEF-a na <50% tokom ili nakon prethodne terapije trastuzumabom; trenutnu nekontrolisanu hipertenziju; istoriju oštećene srčane funkcije; oštećenu koštanu srž, funkciju bubrega ili jetre; trenutno poznatu infekcijau HIV-om, HBV ili HCV; trudnoću; laktaciju; i odbijanje upotrebe nehormonske kontracepcije
Procedure: Pacijenti su primali udarnu dozu od 8 mg/kg trastuzumaba, nakon čega je usledila doza održavanja od 6 mg/kg svake 3 nedelje do procene radiografske ili kliničke PD od strane istraživača ili toksičnost koju nije moguće kontrolisati. Docetaksel je primenjivan svake 3 nedelje u početnoj dozi od 75 mg/m<2>, povećavajući se na 100 mg/m<2>ako se toleriše. Po protokolu, istraživač može smanjiti dozu za 25% do 55 mg/m<2>ili 75 mg/m<2>(ako je pacijentu bila povećana doza) kako bi se upravljalo tolerancijom. Preporučeno je da pacijenti prime najmanje 6 ciklusa docetaksela. Pertuzumab ili placebo su davani u fiksnoj udarnoj dozi od 840 mg, praćeno sa 420 mg svake 3 nedelje do radiografske ili kliničke PD procenjene od strane istraživača ili do toksičnosti koju nije moguće kontrolisati. U slučaju prekida hemioterapije zbog kumulativne toksičnosti, terapija antitelima je nastavljena do PD, neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pristanka. Svi lekovi su davani intravenski.
Procene: Svaki centar i IRF je procjenjivao PFS standardnom RECIST-prihvaćenom metodologijom svakih 9 nedelja do procene PD od strane IRF. Procene LVEF-a su vršene na početku, svakih 9 nedelja tokom perioda lečenja, na prekidu lečenja, svakih 6 meseci u prvoj godini nakon prekida lečenja, zatim godišnje do 3 godine u periodu praćenja. Laboratorijski parametri i ECOG status su procenjivani u svakom ciklusu. Nepovoljni događaji (AEs) su kontinuirano praćeni i ocenjivani prema NCI-CTCAE verziji 3.0. Svi srčani događaji i ozbiljni neželjeni događaji (SAE) do kojih je došlo tokome prekida terapije praćeni su do rezolucije ili stabilizacije do 1 godine nakon konačne doze. Kardijalni događaji i SAE-ovi povezani sa tretmanom sa početkom nakon tretmana
REZULTATI
Populacija studije: Ukupno 808 pacijenata je bilo uključeno i randomizirano da prima placebo plus trastuzumab plus docetaksel (n = 406) ili pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel (n = 402) (Slika 7). Osnovne karakteristike su bile slične između grupa
Preživljavanje bez progresije: Lečenje pertuzumabom plus trastuzumab plus docetaksel značajno je poboljšalo PFS-IRF, stratifikovano prema prethodnom statusu lečenja i regionu, u poređenju sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel (HR = 0,62; 95% CI 0,51 do 0,75; p <0,0001) (Slika 8). Srednja vrednost PFS-IVRF-a je produžena za 6,1 meseci sa 12,4 meseca sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel na 18,5 meseci sa pertuzumabom i trastuzumabom i docetakselom. Korist za PFS od mešavine pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel je primećena u svim predefinisanim podgrupama (Slika 9).
Procena PFS od strane istraživača blisko je odgovarala PFS-IRF. Srednja vrednost PFS-a procenjena od strane istraživača bila je 12,4 meseca sa placebom plus trastuzumab plus docetaksel i 18,5 meseci sa pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel (HR = 0,65; 95% CI 0,54 do 0,78; p <0,0001).
Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti: Privremena analiza OS-a je izvršena kada je došlo do 43% događaja (n = 165) koji su planirani za konačnu analizu OS-a. Više smrtnih slučajeva dogodilo se u grupi lečenoj sa placebom plus trastuzumab plus doketaksel (n = 96; 23,6%) nego u grupi koja je dobijala pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel (n = 69; 17,2%) (Slika 10). HR (0,64; 95% CI 0,47 do 0,88; p = 0,0053) za OS nije ispunilo O'Brien-Fleming-ovu granicu zaustavljanja Lan-DeMets α-potrošne funkcije za ovu privremenu analizu preživljavanja (HR ≤0,603, p ≤0,0012), i prema tome, nije bilo statistički značajno. Međutim, podaci su pokazali snažan trend koji ukazuje na korist od preživljavanja u korist mešavine pertuzumaba plus trastuzumab plus docetaksel. U vreme prekida podataka, pacijenti u obe lečene grupe su bili praćeni za OS sa srednjim vremenom od 19,3 meseci (Kaplan-Meier procena).
ORR je iznosio 69,3% i 80,2% u grupi placebo plus trastuzumab plus docetaksel i grupi pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel grupi, respektivno. Razlika u stopama odgovora između tretmana je 10,8% (95% CI 4,2 do 17,5; p = 0,0011) (Tabela 2).
Tabela 2: Ukupna stopa odgovora
Izloženost lečenju: Srednji broj ciklusa koji je primenjen po pacijentu bio je 15 i 18 sa srednjim vremenom tretmana procenjenim na 11,8 i 18,1 meseci za placebo plus trastuzumab plus docetaksel i za pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel, respektivno. Smanjenje doze nije dozvoljeno za placebo, pertuzumab ili trastuzumab. Pacijenti su primili srednju dozu od osam ciklusa doketaksela u svakoj grupi. Na osnovu bezbednosne populacije, 61 (15,4%) pacijenata u grupi placebo plus trastuzumab plus docetaksel primili su povećavanje doze docetaksela na 100 mg/m<2>u bilo kom ciklusu u poređenju sa 48 (11,8%) pacijenata u grupi pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel. Srednja vrednost intenziteta doze docetaksela bila je 24,8 mg/m<2>/nedeljno u grupi placebo plus trastuzumab plus docetaksel i 24,6 mg/m<2>/nedeljno u grupi pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel. Razlozi za trajno prekidanje svih tretmana u studiji prikazani su na slici 7.
Podnošljivost i srčana sigurnost: Profil AE tokom perioda lečenja je generalno bio uravnotežen između grupa za tretman (Tabela 3). Učestalost sledećih neželjenih efekata (svi stepeni) bila je> 5% veća kod pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel: dijareja, osip, upala sluzokože, febrilna neutropenija i suva koža.
Tabela 3: Neželjena dešavanja (svi stepeni) sa ≥25% učestalosti u bilo kojoj grupi ili ≥5% razlike između grupa i stepena ≥3 neželjena dejstva sa ≥ 2% učestalosti u bezbednosnoj populaciji
Učestalost sledećeg stepena ≥3 AE bila je> 2% veća kod pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel: neutropenija, febrilna neutropenija i dijareja (Tabela 3). Učestalost stepena ≥3 febrilne neutropenije kod pacijenata iz Azije bila je 12% u grupi placebo plus trastuzumab plus docetaksel i 26% u grupi pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel; u svim drugim geografskim regionima učestalost je bila ≤10% u obe grupe.
LVSD (svi stepeni) je češće prijavljivana u grupi koja je primala placebo plus trastuzumab plus docetaksel, u poređenju sa pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel (8,3% i 4,4%, respektivno). Stepen ≥3 LVSD je prijavljen kod 2,8% pacijenata koji su primali placebo plus trastuzumab plus docetaksel i kod 1,2% pacijenata koji su primali pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel. Među pacijentima sa procenom LVEF-a nakon početka lečenja, smanjenje LVEF-a sa ≥10 procentnih poena od početnog do <50% u bilo kom stadijumu lečenja zabeleženo je kod 6,6% i 3,8% pacijenata u grupi placebo plus trastuzumab plus docetaksel i grupi pertuzumab plus trastuzumab plus docetaksel.
U bezbednosnoj populaciji, većina smrtnih slučajeva u obe lečene grupe pripisana je PD (81 (20,4%) u grupi koja je primala placebo, 57 (14,0%) u pertuzumab grupi). Smrtni slučajevi zbog drugih uzroka osim PD su generalno izbalansirane i sličan broj pacijenata je umro zbog AE (10 (2,5%) u grupi koja je primala placebo, 8 (2,0%) u pertuzumab grupi), pri čemu su infekcije najčešći uzrok smrt zbog AE.
DISKUSIJA
Ovi podaci pokazuju da kombinacija anti-HER2 monoklonalnih antitela pertuzumaba i trastuzumaba sa docetakselom produžava PFS kod pacijenata sa HER2-pozitivnim MBC u postavci prve linije. Tretman pertuzumabom plus trastuzumabom plus docetakselom premašio je očekivanja, što je rezultiralo statistički značajnim smanjenjem PFS rizika (HR = 0,62) i poboljšanjem u srednjem PFS od 6,1 meseci.
Kombinacija je dobro podnošena i pertuzumab nije povećao stopu simptomatske ili asimptomatske srčane disfunkcije. Pre ovih podataka, očekivalo se da će lećenje sa dva HER2 antitela pogoršati srčanu toksičnost. Međutim, ovi podaci pokazuju da to nije bio slučaj na osnovu testova koji su ovde dati za procenu srčane toksičnosti: učestalost simptomatske sistoličke disfunkcije leve komore (LVSD) uključujući kongestivnu insuficijenciju srca (CHF), smanjenje frakcije izbacivanja leve komore (LVEF).
AE-ovi povezani sa pertuzumabom, uključujući osip na koži, upalu sluzokože i suvu kožu, uglavnom su bili blagi. Postojala je povećana stopa dijareje stepena ≥3 i febrilne neutropenije kod lečenja pertuzumabom plus trastuzumabom i plus docetakselom. Kontrolna grupa u CLEOPATRA imala je sličan PFS u odnosu na prethodne randomizirane studije koje su pokazale da kombinacija trastuzumaba i docetaksela u HER2-pozitivnim MBC ima srednju PFS od 11,7 meseci Marty et al. J Clin Oncol 23:4265-74 (2005).
Bez vezivanja bilo kojom teorijom, ovi podaci ukazuju da ciljanje HER2-pozitivnih tumora sa dva anti-HER2 monoklonska antitela sa komplementarnim mehanizmima delovanja dovodi do sveobuhvatnije blokade HER2 i naglašava klinički značaj sprečavanja formiranja HER2 dimera zavisnih od liganda. za optimalno stišavanje HER2 signalizacije. Ova studija je pokazala da kombinovana HER2 blokada trastuzumabom i pertuzumabom poboljšava ishod bolesnika sa naprednom HER2-pozitivnom bolešću u postavci prve linije. Ovi podaci su značajni po tome što podržavaju prvu odobrenu upotrebu inhibitora dimerizacije HER2 za lečenje HER2-pozitivnih pacijenata na rak.
PRIMER 4
Proizvod, uključujući pertuzumab
Klinički podaci faze III u Primeru 3 su korišćeni u razvoju proizvoda koji sadrži bočicu (npr. bočicu sa jednom dozom) sa pertuzumabom i uputstvo u pakovanju koje daje informacije o bezbednosti i/ili efikasnosti leka, kao i postupak izrade proizvoda koji se sastoji od pakovanja pertuzumaba u bočici (npr. bočica sa jednom dozom) i uputstvo za upotrebu pertuzumaba kao što je dole navedeno.
Pertuzumab je sterilna, bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledo žuta tečnost za i.v. infuziju. Svaka bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30 mg/mL u 20 mM L-histidin acetatu (pH 6,0), 120 mM saharoze i 0,02% polisorbaa 20.
Pertuzumab se isporučuje u bočici sa jednom dozom koja sadrži tečni koncentrat bez konzervansa u koncentraciji od 30 mg/mL spreman za infuziju. Svaka bočica leka pertuzumab sadrži ukupno 420 mg pertuzumaba. Čuvajte bočice u frižideru na temperaturi od 2 °C do 8 °C (36 °F do 46 °F) do vremena korišćenja. Čuvajte bočicu u spoljnoj kutiji da biste je zaštitili od svetlosti.
POTPUNE INFORMACIJE O PROPISIVANJU UPOZORENJE: EMBRIO-FETALNA TOKSIČNOST
Izlaganje leku PERTUZUMAB može dovesti do smrti embriona i fetusa i urođenih mana. Ispitivanja na životinjama su rezultirala oligohidramnim, odloženim bubrežnim razvojem i smrću. Savetovati pacijente o ovim rizicima i potrebi za efikasnom kontracepcijom. 5,1, 8,1, 8,6)
1 INDIKACIJE I UPOTREBA
Pertuzumab je indikovan za upotrebu u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom za lečenje pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke koji nisu prethodno primili anti-HER2 terapiju ili hemioterapiju za metastatsku bolest.
2 DOZIRANJE I PRIMENA
2.1 Preporučene doze i rasporedi
Početna doza pertuzumaba je 840 mg primenjena kao 60-minutna intravenska infuzija, nakon toga svake 3 nedelje u dozi od 420 mg koja se primenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 do 60 minuta. Kada se primenjuje sa pertuzumabom, preporučena
1
početna doza trastuzumaba je 8 mg/kg primenjena kao 90-minutna intravenska infuzija, nakon toga svake tri nedelje praćena dozom od 6 mg/kg primenjenom kao intravenska infuzija tokom 30 do 90 minuta. Kada se primenjuje sa pertuzumabom, preporučena početna doza docetaksela je 75 mg/m<2>primenjena kao intravenska infuzija. Ako se početna doza dobro podnosi, doza se može povećavati na 100 mg/m2 svake 3 nedelje.
2.2 Promena doze
Za odložene ili propuštene doze, ako je vreme između dve uzastopne infuzije manje od 6 nedelja, treba primeniti dozu od 420 mg pertuzumaba. Nemojte čekati sledeću planiranu dozu. Ako je vreme između dve uzastopne infuzije 6 nedelja ili više, početnu dozu pertuzumaba od 840 mg treba ponovo primeniti kao 60-minutnu intravensku infuziju, i nakon toga svake 3 nedelje u dozi od 420 mg koja se primenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 do 60 minuta. Brzina infuzije pertuzumaba može biti usporena ili prekinuta ako pacijent razvije reakciju povezanu s infuzijom. Infuziju treba odmah prekinuti ako pacijent doživi ozbiljnu reakciju preosetljivosti [vidi Upozorenja i mere opreza (5.2)].
Frakcija izbacivanja leve komore (LVEF):
Zadržati doziranje pertuzumabom i trastuzumabom najmanje 3 nedelje zbog:
• pada LVEF na manje od 40% ili
• LVEF od 40% do 45% sa 10% ili većim apsolutnim smanjenjem ispod vrednosti predtretmana [videti Upozorenja i mere opreza (5.2)]
Pertuzumab se može nastaviti ako se LVEF vrati na više od 45% ili na 40% do 45% povezano sa manje od 10% apsolutnog pada ispod vrednosti predtretmana.
Ako se posle ponovljene procene u roku od otprilike 3 nedelje LVEF nije poboljšala ili se još više smanjila, treba ozbiljno razmotriti prekid davanje pertuzumaba i trastuzumaba, osim ako se smatra da koristi za pojedinog pacijenta prevazilaze rizike [videti Upozorenja i mere opreza ( 5.2)]. Treba prestati sa davanjem pertuzumaba ili ga ukinuti ako se prestane sa davanjem trastuzumaba ili se ukine. Ako se docetaksel ukine, može se nastaviti sa lečenjem pertuzumabom i trastuzumabom. Smanjenje doze se ne preporučuje za pertuzumab. Za modifikacije doze docetaksela, videti informacije o propisivanju docetaksela.
2.3 Priprema za primenu
Dajte samo kao intravensku infuziju. Ne primenjujte kao intravenski pritisak ili bolus. Ne mešajte pertuzumab sa drugim lekovima.
Priprema: Pripremite rastvor za infuziju, koristeći aseptičnu tehniku, na sledeći način:
2
• Parenteralne lekove treba pregledati vizuelno radi utvrđivanja čestica i obezbojenja pre primene.
• Izvadite odgovarajuću zapreminu pertuzumab otopine iz bočice.
• Razblažite u 0,9% natrijum-hlorid-PVC-u od 250 ml ili ne-PVC poliolefinske infuzijske kese.
• Mešati razblaženi rastvor blagom inverzijom. Nemojte tresti.
• Primenite odmah nakon pripreme.
• Ako se razblaženi rastvor za infuziju ne koristi odmah, može se čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C do 24 sata.
• Razblažite samo sa 0,9% natrijum hloridom. Ne koristiti rastvor dekstroze (5%).
3 Oblici i snaga doza
Pertuzumab 420 mg/14 ml (30 mg/mL) u bočici za jednokratnu upotrebu
4 Kontraindikacije
Nijedna
5 Upozorenja i mere opreza
5.1 Embrio-fetalna toksičnost
Pertuzumab može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se daje trudnoj ženi. Lečenje trudnih cinomolgus majmuna pertuzumabom rezultiralo je oligohidramnom, odloženim razvojem bubrega fetusa i embrio-fetalnom smrću. Ako se pertuzumab primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, pacijentkinja treba da bude obaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus [videti Upotreba u specifičnim populacijama (8.1)]. Proverite status trudnoće pre početka primene pertuzumaba Savetovati pacijentkinje o rizicima od embrio-fetalne smrti i urođenih mana i potrebi za kontracepcijom tokom i nakon tretmana. Obavestite pacijentkinje da odmah kontaktiraju svog lekara ako sumnjaju da su trudne. Ako se pertuzumab primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima pertuzumab, odmah prijavite izloženost na Genentekov broj za neželjene događaje 1-888-835-2555. Podstičite žene koje mogu biti izložene tokom trudnoće da se upišu u Registar trudnoće u MotHER kontaktirajući 1-800-690-6720 [videti Informacije o savetovanju pacijenata (17)]. Pratite pacijentkinje koji zatrudne tokom terapije pertuzumabom na oligohidramnion. Ako dođe do oligohidramniona, obavite testiranje fetusa prikladno za gestacijsku dob i u skladu sa standardima zaštite u zajednici. Efikasnost intravenske hidratacije u lečenju oligohidramniona zbog izlaganja pertuzumabu nije poznata.
5.2 Disfunkcija leve komore
Zabeleženo je smanjenje LVEF kod lekova koji blokiraju aktivnost HER2, uključujući pertuzumab. U randomiziranom ispitivanju, pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nije bio povezan sa povećanjem učestalosti simptomatske sistolne disfunkcije leve komore (LVSD) ili smanjenjem LVEF u poređenju sa placebom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom [vidi Kliničke studije (14.1)] . Disfunkcija leve komore pojavila se kod 4,4% pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom i 8,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Simptomatska sistolna disfunkcija leve komore (kongestivno zatajenje srca) pojavila se kod 1,0% pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom i 1,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo [videti Neželjene reakcije (6.1)].. Pacijenti koji su prethodno primili antracikline ili prethodnu radioterapiju u grudnom području mogu biti izloženi većem riziku od smanjee LVEF. Pertuzumab nije ispitivan kod pacijenata sa vrednosti LVEF pre tretmana ≤ 50%, prethodnom istorijom CHF, smanjenjem LVEF na <50% tokom prethodne terapije trastuzumabom ili stanjima koja mogu da pogoršaju funkciju leve komore, kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni miokardni infarkt, ozbiljna srčana aritmija koja zahteva lečenje ili kumulativnu prethodnu antraciklinsku izloženost> 360 mg/m<2>doksorubicina ili njegovog ekvivalenta. Proceniti LVEF pre početka primene pertuzumaba i u redovnim intervalima (npr.svaka tri meseca) tokom lečenja kako bi se osiguralo da je LVEF unutar normalnih granica ustanove. Ako je LVEF <40%, ili je 40% do 45% sa apsolutnim smanjenjem od 10% ili više ispod vrednosti pre lečenja, zadržati pertuzumab i trastuzumab i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Prestanite davanje pertuzumaba i trastuzumaba ako se LVEF nije poboljšao ili se još smanjio, osim ako su koristi za pojedinog pacijenta veće od rizika [videti Doziranje i način primene (2.2)].
5.3 Reakcije povezane sa infuzijom, reakcije preosetljivosti/anafilaksija Pertuzumab je bio povezan sa infuzijom i reakcijama preosetljivosti [videti Neželjene reakcije (6.1)]. Reakcija infuzije definisana je u randomiziranom ispitivanju kao bilo koji događaj opisan kao preosetljivost, anafilaktička reakcija, akutna infuzijska reakcija ili sindrom otpuštanja citokina koji se javlja tokom infuzije ili istog dana kao i infuzija. Početna doza pertuzumaba data je dan pre trastuzumaba i docetaksela kako bi se omogućilo ispitivanje reakcija povezanih s pertuzumabom. Prvog dana, kada je primenjen samo pertuzumab, ukupna učestalost infuzijskih reakcija bila je 13,0% u grupi tretiranoj pertuzumabom i 9,8% u grupi tretiranoj placebom. Manje od 1% su bili stepen 3 ili 4. Najčešće reakcije infuzije (≥1,0%) bile su pireksija, hladnoća, umor, glavobolja, astenija,
4
preosetljivost i povraćanje. Tokom drugog ciklusa, kada su svi lekovi primenjeni istog dana, najčešće reakcije infuzije u grupi tretiranoj sa pertuzumabom (≥1,0%) bile su umor, disgesija, preosetljivost, mijalgija i povraćanje. U randomiziranom ispitivanju, ukupna učestalost reakcija preosjetljivosti/anafilaksije bila je 10,8% u grupi lečenoj pertuzumabom i 9,1% u grupi koja je primala placebo. Učestalost reakcija preosetljivosti anafilaksije stepena 3-4 bila je 2% u grupi tretiranoj pertuzumabom i 2,5% u grupi koja je primala placebo prema Nacionalnom institutu za rak - Zajednički terminološki kriterijumi za neželjena dejstva (NCI - CTCAE) (verzija 3) . Sveukupno, 4 pacijenta u grupi tretiranoj pertuzumabom i 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo imalo je anafilaksiju. Pažljivo posmatrajte pacijente 60 minuta nakon prve infuzije i 30 minuta nakon naknadnih infuzija pertuzumaba. Ako dođe do značajne reakcije povezane sa infuzijom, usporite ili prekinite infuziju i primenite odgovarajuće medicinske terapije. Pažljivo pratite pacijente do potpunog razrešenja znakova i simptoma. Razmotrite trajni prekid kod bolesnika sa teškim infuzijskim reakcijama [vidi Doziranje i način primene (2.2)].
5.4 Testiranje HER2
Detekcija prekomerne ekspresije HER2 proteina neophodna je za selekciju pacijenata prikladnih za terapiju pertuzumabom, jer su to jedini studirani pacijenti i za koje je pokazana korist [vidi indikacije i način upotrebe (1) i kliničke studije (14)]. U randomiziranom ispitivanju, pacijenti sa rakom dojke morali su da imaju dokaz o prekomernoj ekspresiji HER2 definisanoj kao 3+ IHC pomoću Dako HERCEPTEST<®>ili FISH amplifikacionim odnosom ≥2.0 Dako HER2 FISH PHARMDX™ test kompletom. Dostupni su bili samo ograničeni podaci za pacijente čiji je rak dojke bio pozitivan pomoću FISH, ali koji nisu pokazali prekomernu ekspresiju proteina pomoću IHC. Procenu statusa HER2 treba da vrše laboratorije sa dokazanim znanjem o specifičnoj tehnologiji koja se koristi. Neprikladne performanse testa, uključujući upotrebu suboptimalno fiksiranog tkiva, neuspeh u korištenju određenih reagensa, odstupanje od specifičnih instrukcija za ispitivanje i neuspeh da se uključe odgovarajuće kontrole za validaciju analize, može dovesti do nepouzdanih rezultata.
6 Neželjena dejstva
Sledeće neželjene reakcije detaljnije su opisane u drugim delovima oznake:
• Toksičnost embriona i fetusa [videti Upozorenja i mere opreza (5.1)] • Disfunkcija leve komore [videti Upozorenja i mere opreza (5.2)]
• Reakcije povezane sa infuzijom, reakcije preosetljivosti / anafilaksa [videti Upozorenja i mere opreza (5.3)]
6.1 Iskustvo u kliničkim ispitivanjma
Pošto se klinička ispitivanja vode u veoma različitim uslovima, stope neželjenih reakcija koje su uočene u kliničkim ispitivanjima leka ne mogu se direktno uporediti sa stopama u kliničkim ispitivanjima drugog leka i moguće je da ne odražavaju stope zapažene u kliničkoj praksi. U kliničkim ispitivanjima, pertuzumab je procenjen na više od 1400 pacijenata sa različitim malignitetima, a lečenje pertuzumabom je bilo pretežno u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim agensima.
Neželjene reakcije opisane u Tabeli 4 identifikovane su kod 804 bolesnika sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke lečenim u randomizovanom ispitivanju. Pacijenti su randomizirani da primaju ili pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom ili placebo u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Srednja dužina trajanja studije bila je 18,1 meseci za pacijente u grupi tretiranoj pertuzumabom i 11,8 meseci za pacijente u grupi koja je primala placebo. Nije bilo dozvoljeno prilagođavanje doze za pertuzumab ili trastuzumab. Stope neželjenih događaja koje su rezultirale stalnim prekidom svih terapija u studiji bile su 6,1% za pacijente u grupi tretiranoj pertuzumabom i 5,3% za pacijente u grupi koja je primala placebo. Nuspojave su dovele do prekida samog docetaksela kod 23,6% pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom i 23,2% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije koje su se pojavile kod najmanje 10% pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom. Najčešće nuspojave (> 30%) kod pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom bile su dijareja, alopecija, neutropenija, mučnina, umor, osip i periferna neuropatija.
Najčešće nuspojave NCI - CTCAE (verzija 3) Stepen 3 - 4 (> 2%) bile su neutropenija, febrilna neutropenija, leukopenija, dijareja, periferna neuropatija, anemija, astenija i umor. Povećana učestalost febrilne neutropenije primećena je kod azijskih pacijenata u obe grupe tretmana u odnosu na pacijente drugih rasa i drugih geografskih regiona. Među azijskim pacijentima, učestalost febrilne neutropenije bila je veća u grupi tretiranoj pertuzumabom (26%) u poređenju sa grupom tretiranom placebom (12%).
Tabela 4: Siže neželjenih reakcija koje se javljaju kod ≥ 10% pacijenata u grupi za lečenje pertuzumabom u randomizovanoj studiji
* U ovoj tabeli ovo označava neželjenu reakciju koja je prijavljena u vezi sa fatalnim ishodom ;;Sledeće klinički značajne neželjene reakcije su prijavljene kod 10% pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom: ;Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Paronihija (7,1% u grupi tretiranoj pertuzumabom u odnosu na 3,5% u grupi tretiranoj placebom); Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Pleuralni izliv (5,2% u grupi tretiranoj pertuzumabom, 5,8% u grupi tretiranoj placebom); Srčani poremećaji: Disfunkcija leve komore (4,4% u grupi lečenoj pertuzumabom u odnosu na 8,3% u grupi koja je primala placebo) uključujući simptomatsku sistoličku disfunkciju leve komore (CHF) (1,0% u grupi lečenoj pertuzumabom u odnosu na 1,8% u placebo tretiranoj grupi); Poremećaji imunog sistema: Preosetljivost (10,1% u grupi tretiranoj pertuzumabom u odnosu na 8,6% u grupi koja je primala placebo). ;Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primili pertuzumab i trastuzumab nakon prekida primene docetaksela ;U randomiziranom ispitivanju, neželjene reakcije su prijavljivane ređe nakon prekida lečenja docetakselom. Sve neželjene reakcije u grupi lečenoj pertuzumabom i trastuzumabom su se javile kod <10% pacijenata sa izuzetkom dijareje (19,1%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (12,8%), osipa (11,7%), glavobolje (11,4%) i umora (11,1%). ;6.2 Imunogenost ;Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunološki odgovor na pertuzumab. Pacijenti u randomiziranom ispitivanju su testirani na više vremenskih tačaka za antitela na pertuzumab. Približno 2,8% (11/386) pacijenata u grupi tretiranoj pertuzumabom i 6,2% (23/372) pacijenata u grupi koja je primala placebo je pozitivno na anti-pertuzumab antitela. Od ovih 34 bolesnika, nijedan nije imao anafilaktičke/hipersenzitivne reakcije koje su bile jasno povezane sa anti-terapeutskim antitelima (ATA). Prisustvo pertuzumaba u serumu pacijenta na nivoima koji se očekuju u vreme uzimanja ATA uzoraka može ometati sposobnost ovog testa da detektuje antipertuzumab antitela. Pored toga, test može biti detekcija antitela na trastuzumab. Kao rezultat, podaci možda neće tačno odražavati stvarnu učestalost razvoja anti-pertuzumab antitela. Podaci o imunogenosti su u velikoj meri zavisni od osetljivosti i specifičnosti primenjenih postupaka ispitivanja. Pored toga, na uočenu učestalost pozitivnog rezultata u postupku testiranja može uticati nekoliko faktora, uključujući rukovanje uzorcima, vremenski raspored prikupljanja uzoraka, interferenciju sa lekovima, prateće lekove i osnovnu bolest. Iz ovih razloga, poređenje incidencije antitela na pertuzumab sa incidencijom antitela na druge proizvode može dovesti u zabludu. ;7 Interakcije lekova ;Nisu uočene interakcije iizmeđu pertuzumaba i trastuzumaba ili između pertuzumaba i docetaksela. ;8 Upotreba u posebnim populacijama ;8.1 Trudnoća ;Kategorija trudnoće D ;Rezime rizika ;Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije o pertuzumabu kod trudnica. Na osnovu nalaza u studijama na životinjama, pertuzumab može izazvati oštećenje fetusa kada se daje trudnoj ženi. Efekti pertuzumaba su verovatno prisutni tokom svih trimestara trudnoće. Pertuzumab primenjen na trudne majmune cinomolgusa rezultirao je oligohidramnionom, odloženim razvojem bubrega fetusa i smću embriona i fetusa u klinički značajnim izlaganjima 2,5 do 20 puta većim od preporučene doze za ljude, na osnovu Cmax. Ako se pertuzumab primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, pacijentkinja treba da bude obaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus. Ako se pertuzumab primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima pertuzumab, odmah prijavite izloženost na Genentekov broj za neželjene događaje 1-888-835-2555. Podstičite žene koje mogu biti izložene tokom trudnoće da se upišu u Registar trudnoće u MotHER kontaktirajući 1-800-690-6720 [videti Informacije o savetovanju pacijenata (17)]. ;Podaci o životinjama ;Ispitivanja reproduktivne toksikologije su sprovedena na cinomolgus majmunima. ;Trudni majmuni su tretirani gestacionim danom (GD) 19 sa udarnim dozama od 30 do 150 mg/kg pertuzumaba, nakon čega su usledile dvonedeljne doze od 10 do 100 mg/kg. Ovi nivoi doze doveli su do klinički značajne izloženosti 2,5 do 20 puta veće od preporučene doze za ljude, na osnovu CmaxIntravenska primena pertuzumaba od GD19 do GD50 (period organogeneze) bila je embriotoksična, sa dozno-zavisnim povećanjem embrio-fetalne smrti između GD25 do GD70. Incidenca embrio-fetalnog gubitka bila je 33, 50, i 85% za ženke tretirane dvo-nedeljnim dozama pertuzumaba od 10, 30 i 100 mg/kg, respektivno (2,5 do 20 puta veće od preporučene doze za ljude, na osnovu Cmax). Kod carskih rezova na GD100, u svim grupama pertuzumaba identifikovani su oligohidramni, smanjena relativna težina pluća i bubrega i mikroskopski dokazi o hipoplaziji bubrega u skladu sa odloženim bubrežnim razvojem. Izloženost pertuzumabu prijavljena je kod potomaka iz svih tretiranih grupa, na nivoima od 29% do 40% u serumskim nivoima majke na GD100. ;8.3 Dojilje ;Nije poznato da li se pertuzumab izlučuje u majčino mleko, ali se ljudski IgG izlučuje u majčino mleko. Budući da se mnogi lekovi izlučuju u majčino mleko i zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenčadi na pertuzumab, treba doneti odluku da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje leka, uzimajući u obzir poluvreme eliminacije pertuzumaba i važnost leka za majku [videti Upozorenja i mere opreza (5.1), Klinička farmakologija (12.3)]. ;8.4 Pedijatrijska upotreba ;Bezbednost i efikasnost pertuzumaba nisu ustanovljene kod pedijatrijskih pacijenata. ;8.5 Geriatrijska upotreba ;Od 402 pacijenta koji su primili pertuzumab u randomiziranom ispitivanju, 60 pacijenata (15%) bilo je ≥ 65 godina starosti i 5 pacijenata (1%) bilo je ≥75 godina. Nema opšte razlike u efikasnosti i bezbednosti pertuzumaba između ovih pacijenata i mlađih pacijenata. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije uočena značajna razlika u farmakokinetici pertuzumaba između pacijenata <65 godina (n = 306) i pacijenata ≥ 65 godina (n = 175). ;8.6 Ženke reproduktivnog potencijala ;Pertuzumab može prouzrokovati oštećenje embriona i fetusa kada se primenjuje tokom trudnoće. Savetovati pacijente u vezi sa prevencijom i planiranjem trudnoće. Savetujte žene reproduktivnog potencijala da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju pertuzumab i 6 meseci nakon poslednje doze pertuzumaba. Ako se pertuzumab primenjuje tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima pertuzumab, odmah prijavite izloženost na Genentekov broj za neželjene događaje 1-888-835-2555. Podstičite žene koje mogu biti izložene tokom trudnoće da se upišu u Registar trudnoće u MotHER kontaktirajući 1-800-690-6720 [videti Informacije o savetovanju pacijenata (17)]. ;8.7 Oštećenje bubrega ;Prilagođavanje doze pertuzumaba nije potrebno kod bolesnika sa blagim (klirensom kreatinina [CLcr] 60 do 90 ml/min) ili umerenim (CLcr 30 do 60 ml/min) oštećenjem bubrega. Nije moguće prilagoditi dozu za pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (CLcr manje od 30 ml/min) zbog ograničenih dostupnih farmakokinetičkih podataka [videti Klinička farmakologija (12.3)]. ;8.8 Oštećenje jetre ;Nisu sprovedene kliničke studije za procenu efekta oštećenja jetre na farmakokinetiku pertuzumaba. ;10 PREDOZIRANJE ;Do sada nije prijavljeno predoziranje lekom pertuzumab. ;11 Opis ;Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje cilja domen ekstracelularne dimerizacije (Poddomen II) proteina receptora 2 ljudskog epidermalnog faktora rasta (HER2). Pertuzumab se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK u kulturi ćelija sisara (jajnik kineskog hrčka) koja sadrži antibiotik, gentamicin. Gentamicin se ne može detektovati u finalnom proizvodu. Pertuzumab ima približnu molekulsku masu od 148 kDa. Pertuzumab je sterilna, bistra do blago opalescentna, bezbojna do bledo smeđa tečnost za intravensku infuziju. Svaka bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30 mg/mL u 20 mM L-histidin acetatu (pH 6.0), 120 mM saharozi i 0.02% polisorbatu 20. ;12 Klinička farmakologija ;12.1 Mehanizam delovanja ;Pertuzumab cilja domen ekstracelularne dimerizacije (Poddomen II) proteina receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta2 (HER2) i time blokira heterodimerizaciju HER2 zavisnu od liganda sa drugim članovima HER porodice, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Kao rezultat toga, pertuzumab inhibira ligand-iniciranu intracelularnu signalizaciju kroz dva glavna signalna puta, mitogen-aktiviranu protein (MAP) kinazu i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K). Inhibicija ovih signalnih puteva može ;;;1 ;dovesti do zaustavljanja rasta ćelija i apoptoze. Pored toga, pertuzumab posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti koja zavisi od antitela (ADCC). Dok je sam pertuzumab inhibirao proliferaciju humanih tumorskih ćelija, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba značajno je povećala anti-tumorsku aktivnost u HER2-preterano ekspresionim modelima ksenografta. ;12.2 Farmakokinetika ;Pertuzumab je pokazao linearnu farmakokinetiku u opsegu doza od 2 - 25 mg/kg. Na osnovu PK analize stanovništva koja je obuhvatila 481 pacijenta, medijana klirensa (CL) pertuzumaba je bila 0,24 L/dan, a srednji polu-život bio je 18 dana. Sa početnom dozom od 840 mg nakon čega je usledila doza održavanja od 420 mg svake tri nedelje nakon toga, koncentracija stabilnog stanja pertuzumaba je postignuta nakon prve doze održavanja. Analiza PK populacije ukazuje da nema PK razlika u odnosu na starost, pol i etničku pripadnost (japanski vs. ne-japanski). Osnovni nivo serumskog albumina i mala telesna težina kao kovarijanti samo su imali mali uticaj na PK parametre. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne težine ili baznog nivoa albumina. Nisu uočene interakcije lekova između pertuzumaba i trastuzumaba ili između pertuzumaba i docetaksela u pod-ispitivanju 37 pacijenata u randomizovanom ispitivanju. Nije sprovedena studija o oštećenju bubrega za pertuzumab. Na osnovu rezultata populacijske farmakokinetičke analize, izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim (CLcr 60 do 90 ml/min, n = 200) i umerenim oštećenjem bubrega (CLcr 30 do 60 ml/min, n = 71) bili su slični onima kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći od 90 ml/min, n = 200). Nije uočena veza između izlaganja CLcr i pertuzumaba u opsegu posmatranog CLcr (27 do 244 ml min). ;12.3 Elektrofiziologija srca ;Efekat pertuzumaba sa početnom dozom od 840 mg nakon čega je sledila doza održavanja od 420 mg svakea tri nedelje na QTc intervalu procenjen je u podgrupi od 20 pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke u randomizovanom ispitivanju. Nije bilo velikih promena u srednjem QT intervalu (tj. više od 20 ms) od placeba na osnovu Fridericia metode korekcije. Malo povećanje srednjeg QTc intervala (tj. manje od 10 ms) ne može se isključiti zbog ograničenja dizajna ispitivanja. ;13 NEKLINIČKA TOKSIKOLOGIJA ;13.1 Karcinogeneza, mutageneza, oštećenje plodnosti ;Dugoročna ispitivanja na životinjama nisu sprovedena da bi se procenio kancerogeni potencijal pertuzumaba. Nisu sprovedena ispitivanja za procenu mutagenog ;;;2 ;potencijala pertuzumaba. Nisu urađene specifične studije plodnosti na životinjama da bi se procijenio učinak pertuzumaba Nisu zabeleženi štetni efekti na muške i ženske reproduktivne organe u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do šest meseci kod cinomolgus majmuna. ;14 Klinička ispitivanja ;14.1 Metastatski rak dojke ;Randomizovano ispitivanje je bilo multicentrično, dvostruko slepo, placebokontrolisano ispitivanje 808 pacijenata s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke. Uzorci tumora dojke je trebalo da pokažu HER2 prekomernu ekspresiju definisanu kao 3+ IHC ili FISH amplifikacioni odnos ≥ 2,0 određen u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su randomizovani 1: 1 da bi primali placebo plus trastuzumab i docetaksel ili pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel. Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom (pre ili bez prethodne adjuvantne/neoadjuvantne anti-HER2 terapije ili hemioterapije) i geografskog regiona (Evropa, Severna Amerika, Južna Amerika i Azija). Pacijenti sa prethodnom adjuvantnom ili neoadjuvantnom terapijom morali su da imaju period bez bolesti duži od 12 meseci pre uključivanja u ispitivanje. Pertuzumab je primenjivan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, nakon čega je sledilo 420 mg svake 3 nedelje. Trastuzumab je davan intravenozno u početnoj dozi od 8 mg/kg, nakon čega je sledilo 6 mg/kg svake 3 nedelje. Pacijenti su tretirani pertuzumabom i trastuzumabom do progresije bolesti, odustajanja od pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel je dat kao početna doza od 75 mg/m<2>intravenskom infuzijom svake 3 nedelje u toku najmanje 6 ciklusa. Doza docetaksela može se povećati na 100 mg/m<2>po proceni istraživača ako se početna doza dobro podnosi. ;U vreme primarne analize, srednji broj ciklusa primenjenog tretmana studije bio je 16,2 u grupi lečenoj placebom i 19,9 u grupi lečenoj pertuzumabom. ;Primarni krajnji cilj randomizovanog ispitivanja bio je preživljavanje bez progresije (PFS) kako je procjenjivala nezavisna ustanova za pregled (IRF). PFS je definisan kao vreme od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (iz bilo kog uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedelja od poslednje procene tumora. Dodatne krajnje tačke uključivale su ukupno preživljavanje (OS), PFS (prema proceni istraživača), stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora. ;Demografske i polazne karakteristike pacijenata bile su u ravnoteži između grupa tretmana. Srednja starost je bila 54 (raspon 22 do 89 godina), sa 59% jbelaca, 32% azijata i 4% crne rase. Sve su bile žene sa izuzetkom 2 pacijenta. Sedamnaest procenata pacijenata je bilo upisano u Severnoj Americi, 14% u Južnoj Americi, 38% u Evropi i 31% u Aziji. Prognostičke karakteristike tumora, uključujući status hormonskih receptora (pozitivnih 48%, negativnih 50%), prisustvo visceralne bolesti (78%) i samo ne-visceralne bolesti (22%) bile su slične u ispitivanim grupama. Približno polovina pacijenata primila je prethodno adjuvantnu ili neoadjuvantnu anti-HER2 terapiju ili hemoterapiju (placebo 47%, pertuzumab 46%). Među pacijentima sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore, 45% je imalo prethodno adjuvantnu hormonsku terapiju, a 11% je dobilo hormonsku terapiju za metastatsku bolest. Jedanaest procenata pacijenata je dobilo prethodni adjuvantni ili neoadjuvantni tastuzumab. ;Randomizovano ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje u PFS koje je procenjeno IRF-om u grupi lečenoj pertuzumabom u poređenju sa grupom koja je primala placebo [odnos rizika (HR) = 0,62 (95% CI: 0,51, 0,75), p < 0,0001] i porast u srednjem PFS od 6,1 meseca (srednji PFS od 18,5 meseci u grupi lečenoj pertuzumabom u odnosu na 12,4 meseci u grupi koja je primala placebo) (videti Sliku 8). Rezultati za PFS koji su ispitivani od strane istraživača bili su uporedivi sa onima koji su primećeni za PFS procenjene sa IRF. Dosledni rezultati primećeni su u nekoliko podgrupa pacijenata, uključujući starost (<65 ili ≥ 65 godina), rasu, geografski region, prethodnu adjuvantnu/neoadjuvantnu anti-HER2 terapiju ili hemioterapiju (da ili ne) i prethodni adjuvantni /neoadjuvantni trastuzumab (da ili ne). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor-negativnim oboljenjem (n = 408), odnos rizika bio je 0,55 (95% CI: 0,42, 0,72). U podgrupi pacijenata sa hormonskim receptor-pozitivnim oboljenjem (n = 388), odnos rizika bio je 0,72 (95% CI: 0,55, 0,95). U podgrupi pacijenata sa ograničenom bolešću na nevisceralnu metastazu (n = 178), odnos rizika bio je 0,96 (95% CI: 0,61, 1,52). ;U vreme PFS analize, umrlo je 165 pacijenata. Više smrtnih slučajeva dogodilo se u grupi tretiranoj placebom (23,6%) u poređenju sa grupom tretiranom sa pertuzumabom (17,2%). U analizi privremenog ukupnog preživljavanja, rezultati nisu bili zreli i nisu zadovoljili unapred određenu granicu zaustavljanja za statistički značaj. Videti Tabelu 5 i Sliku 10. ;;Tabela 5: Sažetak efikasnosti iz randomizovanog ispitivanja ;; ;;;; 4 ; ;; * HR i p-vrednost za privremenu analizu ukupnog preživljavanja nisu zadovoljili prethodno definisanu granicu zaustavljanja (HR ≤ 0,603, p ≤ 0,0012).
16 Kako se isporučuje/skladišti i rukuje
16.1 Kako se isporučuje
Pertuzumab se isporučuje kao bočica od 420 mg/14 ml (30 mg/mL) za jednokratnu upotrebu koja sadrži rastvor bez konzervansa. NDC 50242-145-01. Čuvajte bočice u frižideru na temperaturi od 2 °C do 8 °C (36 °F do 46 °F) do vremena korišćenja. Čuvajte bočicu u spoljnoj kutiji da biste je zaštitili od svetlosti.
NEMOJTE ZAMRZAVATI. NEMOJTE TRESTI.
17 Informacije o savetovanju pacijenata
Savetujte trudnice i žene reproduktivnog potencijala da izloženost pertuzumabu može dovesti do oštećenja fetusa, uključujući embrio-fetalnu smrt ili urođene defekte [videti Upozorenja i mere opreza (5.1) i Upotreba u posebnim populacijama (8.1)].
Savetujte žene reproduktivnog potencijala da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju pertuzumab i 6 meseci nakon poslednje doze pertuzumaba [videti Upozorenja i mere opreza (5.1) i Upotreba u posebnim populacijama (8.1).
Savetujte dojilje koje se leče pertuzumabom da prekinu sa dojenjem ili da prekinu sa uzimanjem pertuzumaba, uzimajući u obzir važnost leka za majku (videti Upotreba u posebnim populacijama (8.3)).
Podstičite žene koje su izložene pertuzumabu tokom trudnoće da se upišu u Registar trudnoće u MotHER kontaktirajući 1-800-690-6720 [videti Upozorenja i mere opreza (5.1) i Upotreba u posebnim populacijama (8.1)].
Prema tome, sveobuhvatni podaci o bezbednosti i efikasnosti faze III za pertuzumab kao u Primeru 3 obezbeđuju proizvod u ovom primeru. Ovaj proizvod se može koristiti u postupku osiguranja sigurne i efikasne upotrebe pertuzumaba za lečenje pacijenata.
PRIMER 5
Lečenje raka dojke u ranoj fazi pertuzumabom
Antraciklini (koji se obično koriste u kombinaciji sa 5-FU i ciklofosfamidom) imaju centralnu ulogu u lečenju raka dojke. Romond et al. NEJM 353 (16): 1673-1684 (2005), i Poole et al. NEJM 355 (18): 1851-1852 (2006).
Taksani su takođe integralni u standardnim režimima za lečenje raka dojke, koji se koriste u kombinaciji sa antraciklinima u režimu koji je poznat kao TAC (Martin et al. NEJM 352 (22): 2302-2313 (2005)) ili u nizu sa antraciklinima u režimu poznatom kao AC->T (Romond et al., supra; Joensuu et al. NEJM 354 (8): 809-820 (2006)).
Karboplatin je i aktivan i dobro podnošljiv hemioterapijski agens i postoje studije o raku dojke koje pokazuju jasnu efikasnost u kombinaciji sa taksanom i trastuzumabom u režimu poznatom kao TCH (Slamon et al. BCIRG 006. SABS (2007); Robert et al. J. Clin. Oncol. 24: 2786-2792 (2006)). Međutim, kod metastatskog raka dojke postoje negativni podaci (Forbes et al. BCIRG 007 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Abstract No. LBA516 (2006)).
Prethodno neoadjuvantno ispitivanje sa pertuzumabom (NeoSphere) je procenjeno u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom (Gianni et al. Cancer Research 70 (24) (Suppl. 2) (decembar 2010.)), ali ne u kombinaciji sa antraciklinskom ili karboplatinom hemioterapijom.
Sledeći režimi hemioterapije su procenjeni u ovom primeru:
FEC Lečenje raka dojke sastoji se od 5-fluorouracila, epirubicina i ciklofosfamida.
FEC ->T Sekvencijalna hemioterapija, koja se sastoji od niza FEC hemioterapije praćene nizom docetaksela.
TCH Režim hemioterapije za lečenje HER2-pozitivnog karcinoma dojke kombinacijom koja sadrži taksan (docetaksel), karboplatin i trastuzumab (HERCEPTIN®) Grupe tretmana u ovom ispitivanju su:
Grupa A
Nizovi 5-fluorouracila, epirubicina i ciklofosfamida (FEC) praćeni nizovima docetaksela (T) (FEC -> T) sa trastuzumabom i pertuzumabom koji se daju od početka hemioterapijskog režima (tj. istovremeno sa antraciklinom)
5-fluorouracil (500 mg/m<2>), epirubicin (100 mg/m<2>), a zatim ciklofosfamid (600 mg/m<2>) za tri ciklusa, a zatim docetaksel za tri ciklusa sa trastuzumabom (8 mg/kg prvog dana prvog tretmana) sa epirubicinom i 6 mg/kg svake 3 nedelje nakon toga) i pertuzumabom (840 mg na 1. dan tretmana sa FEC sa 420 mg svake 3 nedelje nakon toga). Početna doza za docetaksel je 75 mg/m<2>za ciklus 4 (prvi ciklus docetaksela), zatim 100 mg/m<2>za cikluse 5-6, ako se ne pojavi toksičnost koja ograničava dozu. Svi lekovi će se davati i.v. putem.
ILI
Grupa B
FEC ->T sa trastuzumabom i pertuzumabom datim od početka tretmana taksanom (tj. nakon antraciklina)
5-fluorouracil (500 mg/m<2>), epirubicin (100 mg/m<2>), a zatim ciklofosfamid (600 mg/m<2>) za tri ciklusa, a zatim docetaksel za tri ciklusa sa trastuzumabom (8 mg/kg prvog dana prvog lečenja docetakselom i 6 mg/kg svake 3 nedelje nakon toga) i pertuzumabom (840 mg na 1. dan tretmana lečenja docetakselom sa 420 mg svake 3 nedelje nakon toga). Početna doza za docetaksel je 75 mg/m<2>za ciklus 4 (prvi ciklus docetaksela), zatim 100 mg/m<2>za cikluse 5-6, ako se ne pojavi toksičnost koja ograničava dozu. Svi lekovi će se davati i.v. putem.
ILI
Grupa C
Taksan (docetaksel), karboplatin i trastuzumab (TCH) sa pertuzumabom, sa oba antitela koja se daju od početka hemioterapije.
Karboplatin (AUC6 korišćenjem Kalvertove formule) koji sledi docetaksel 1. dana sa trastuzumabom (8 mg/kg 1. dana prvog tretmana karboplatinom i docetakselom i 6 mg/kg svake 3 nedelje nakon toga) i pertuzumabom (840 mg 1. dana sa 420 mg svake 3 nedelje nakon toga) tokom šest ciklusa. Doza za docetaksel je 75 mg/m<2>za sve cikluse. Svi lekovi će se davati i.v. putem.
Svi pacijenti će primati trastuzumab svake tri nedelje ukupno godinu dana od početka lečenja (od ciklusa 1-17 za pacijente u grupama A i C i ciklusa 4-20 za pacijente u grupi B) bez obzira da li primaju dodatnu hemioterapiju ili ne.
Primarni cilj
Primarni cilj je procenjen kada su svi pacijenti primili šest ciklusa neoadjuvantnog lečenja, operisali se i uzeli sve potrebne uzorke ili su povučeni iz ispitivanja, štogod se desi ranije.
Sekundarni ciljevi
Da se izvrši preliminarna procena aktivnosti povezane sa svakim režimom, kao što pokazuje ukupna stopa patološkog odgovora.
Da se proceni bezbednosni profil svakog režima lečenja, uključujući preoperativni (neoadjuvantni) i post-operativni (adjuvantni) tretman.
Da se ispita ukupno preživljavanje, vreme do kliničkog odgovora, vreme do odgovora, preživljavanje bez bolesti i preživljavanje bez progresije za svaku grupu lečenja.
Da se ispitaju biomarkeri koji mogu biti povezani sa primarnim i sekundarnim krajnjim tačkama efikasnosti u skladu sa svakom grupom lečenja.
Da se ispita stopa konzervativne operacije dojke kod svih pacijenata sa T2-3 tumorima kod kojih je planirana mastektomija pri dijagnozi.
Biće napravljena opšta procena rizika i koristi za svaki režim.
Pregled dizajna studije
Ovo je bila faza II otvorenog, randomizovanog, multicentričnog ispitivanja za procenu podnošljivosti i aktivnosti povezanih sa trastuzumabom i pertuzumabom kada se koristi pored antraciklinskih ili karboplatinskih hemioterapijskih režima kao neoadjuvantna terapija kod pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke u ranoj fazi i> 2cm u prečniku ili lokalno uznapredovao ili pod upalom (videti Sliku 11).
Primenjeno je šest ciklusa aktivne hemioterapije. Međutim, ako se smatra da je pacijentima potrebna dalja terapija posle operacije, sugerisano je da su pacijenti koji su primali FEC->T primili CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) a da su pacijenti koji su primili TCH, ali za koje se smatra da im je potrebna dalja hemioterapija primili FEC (5-fluorouracil, epirubicin i ciklofosfamid).
Nakon završetka operacije (i nakon završetka post-operativne hemioterapije, ako je bilo potrebno), pacijenti su primali radioterapiju po lokalnom kliničkom standardu, a oni pacijenti čiji su tumori bili pozitivni na estrogen-receptor prilmili su hormonsko delovanje u skladu sa lokalnim kliničkim standardom.
Ukratko, svi pacijenti su primili najmanje 6 ciklusa aktivne hemioterapije i dva antitela, pertuzumab i trastuzumab plus operaciju i radioterapiju (prema lokalnom standardu) plus bilo koje navedeno hormonsko delovanje (prema lokalnom standardu) i nastavili da primaju trastuzumab do jedne godine ukupno.
Pacijenti čiji je tretman neoadjuvantnog ispitivanja prekinut pre operacije, tretirani su prema lokalnoj praksi. Približno 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka, od pacijenata je zatraženo da izvrše konačnu procenu bezbednosti (zvanu Završna poseta).
Populacija studije
Pregled
Pacijentkinje, starosti 18 godina ili više, sa ranim stadijumom HER2-pozitivnog raka dojke čiji su primarni tumori> 2 cm bez metastaza.
Kriterijumi za uključivanje
1. Pacijentkinje sa lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim stadijumom, unilateralnim i histološki potvrđenim invazivnim rakom dojke. Početnu procenu raka dojke treba da izvrši lekar sa iskustvom u hirurgiji raka dojke. Pacijenti sa upalnim rakom dojke moraju biti u stanju da imaju biopsiju jezgrenom iglom.
2. Primarni tumor> 2cm u prečniku.
3. HER2-pozitivan rak dojke potvrđen u centralnoj laboratoriji. Tumori moraju biti HER2 3+ pomoću IHC ili FISH/CISH (FISH/CISH pozitivno obavezni za HER2 2+ tumore).
4. Dostupnost FFPE tkiva (Bufer formalin metoda fiksacije će biti prihvaćena) za centralnu potvrdu prihvatljivosti HER2 (tumorsko tkivo FFPE će kasnije biti korišćeno za procenu statusa biomarkera).
5. Pacijentkinje, starosti ≥ 18 godina.
6. Polazna vrednost LVEF ≥ 55% (mereno ehokardiografijom ili MUGA). 7. Status performansi ECOG ≤ 1.
8. Najmanje 4 nedelje od glavne nepovezane operacije, sa potpunim oporavkom.
Istovremena medikacija i lečenje
Dozvoljenje terapije
Istovremeno lečenje su svi lekovi na recept, preparati bez recepta, biljni lekovi ili radioterapija koje pacijent koristi u intervalu koji počinje 7 dana pre nego što se pacijent upiše za ispitivanje i nastavlja kroz ispitivanje.
Tokom ispitivanja dozvoljeni su sledeći tretmani:
1. Prihvatljivi postupci kontracepcije moraju se koristiti kada pacijentkinja ili muški partner nisu hirurški sterilizovani ili ne zadovoljavaju definiciju ispitivanja postmenopauzalnog perioda (≥ 12 meseci amenoreje).
2. H1i H2antagonist (npr. difenhidramin, cimetidin)
3. Analgetici (npr. paracetamol acetaminofen, meperidin, opioidi)
4. Kratkotrajna upotreba kortikosteroida za lečenje ili prevenciju alergijskih ili infuzionih reakcija
5. Antiemetici (odobreni profilaktički serotoninski antagonisti, benzodiazepini, ondansetron itd.)
6. Lekovi za lečenje dijareje (npr. loperamid)
7. Faktori stimulacije kolonija (npr. G-CSF)
8. Antagonist estrogenskog receptora (npr. tamoksifen) ili inhibitori aromataze (npr. anastrazol, eksemestan) nakon završetka post-operativne hemioterapije prema lokalnoj praksi.
Isključene terapije
Sledeće terapije su isključene tokom perioda lečenja ispitivanja:
9. Terapije protiv raka, osim onih koje se primenjuju u ovom ispitivanju, uključujući citotoksičnu hemioterapiju, radioterapiju, (osim za adjuvantnu radioterapiju za rak dojke nakon završetka hemioterapije ili dodatne adjuvantne hemioterapije odmah nakon operacije, ako se smatra neophodnom) imunoterapija i biološkaantikancerogena terapija.
10. Bilo koja ciljana terapija.
11. Lečenje steroidima, osim terapije za zamenu hormona štitne žlezde i kratkotrajnog kortikosteroida, radi lečenja ili prevencije alergijskih ili infuzionih reakcija.
12. Visoke doze sistemskih kortikosteroida. Visokom dozom se smatra> 20 mg deksametazona dnevno (ili ekvivalentno) tokom> 7 uzastopnih dana.
13. Bilo koji istraživački agens, osim onih koji se koriste za ovo ispitivanje.
14. Iniciranje biljnih lekova. Biljni lekovi čije primanje je započeto pre ulaska u ispitivanje koji se nastavljaju tokom ispitivanja su dozvoljeni i moraju se prijaviti na odgovarajućem eCRF-u.
15. Sve oralne, injektirane ili implantirane hormonske metode kontracepcije.
REZULTATI
Osnovne karakteristike pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke u ranoj fazi su date u Tabeli 6 u nastavku.
1
Tabela 6: Osnovne karakteristike u bezbednosnoj populaciji
CBE, klinički pregled dojki; ECOG PS, stanje performansi grupe Eastern Cooperative Oncology Group; ER, estrogenski receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; FISH, fluorescentna in situ hibridizacija; H, trastuzumab; IHC, imunohistohemija; P, pertuzumab; PR, receptor progesterona; T, docetaksel; TCH, Docetaksel/Karboplatin/Trastuzumab
Bezbednosni podaci su prikazani na Slici 12 i u Tabelama 7 i 8 ispod.
2
Tabela 7: Sveukupni srčani događaji
FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; H, trastuzumab; LVEF, frakcija izbacivanja leve komore; LVSD, sistolna disfunkcija leve komore; P, pertuzumab; T, docetaksel; TCH, docetaksel/karboplatin/trastuzumab
Tabela 8: Deset najčešćih neželjenih događaja tokom neoadjuvantnog stepena lečenja ≥ 3
FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaksel; TCH, docetaksel/karboplatin/trastuzumab
Podaci o efikasnosti su prikazani na slikama 13 i 14 kao i u tabelama 9 i 10 ispod.
Tabela 9: Klinički stepen odgovora tokom neoadjuvantnog lečenja
FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaksel; TCH, docetaksel/karboplatin/trastuzumab
Tabela 10: Operacija konzervacije dojke kod pacijenata za koje je planirana mastektomija
CI, interval pouzdanosti; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaksel; TCH, docetaksel/karboplatin/trastuzumab
ZAKLJUČCI
• Rezultati ovog ispitivanja ukazuju na nisku učestalost simptomatskog i asimptomatskog LVSD u svim grupama
- Istovremena primena pertuzumaba i trastuzumaba s epirubicinom rezultirala je sličnom srčanom podnošljivošću u poređenju sa sekvencijalnom primenom ili režimom
4
bez antraciklina
• Neutropenija, febrilna neutropenija, leukopenija i dijareja su najčešće prijavljivane neželjene pojave (stepen ≥3) u svim grupama
• Bez obzira na izabranu hemioterapiju, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba u neoadjuvantnom okruženju rezultirala je visokom patološkom stopom potpunog odgovora (pCR) (57 do 66%)
• TRIPHAENA podržava primenu pertuzumaba i trastuzumaba uz hemioterapiju baziranu na antracilinu ili karboplatinu u neoadjuvantnim i adjuvantnim postavkama raka dojke u ranom stadijumu.
PRIMER 6
Istovremena primena pertuzumaba i trastuzumaba
U kliničkim ispitivanjima faze III iznad pertuzumab je primenjen intravenskom (IV) infuzijom u kese sa fiziološkim rastvorom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke praćeni trastuzumabom i hemoterapeutskim sredstvom docetaksel takođe uz primenu i.v. infuzije fiziološkog rastvora. Proces i.v. infuzije za pertuzumab i trastuzumab traje otprilike 60 do 90 minuta svaki sa 30 do 60 minuta perioda posmatranja pacijenta posle svakog leka. Zbog ovog režima lečenja po pacijentu, poseta može trajati i do 7,5 sati ukupno. Kako su medicinske isplate i za lek i za primenu leka bile nedavno pomno proučavane, naglasak je stavljen na poslovne prakse kako bi se skratilo vreme i povećalo korišćenje medicinskih resursa u kliničkim i bolničkim uslovima. Očekuje se povećana efikasnost brige o pacijentu, usklađenosti i tretman skraćivanjem vremena koje pacijenti provode u klinici za svaki ciklus lečenja.
Kao deo kliničkog ispitivanja, pertuzumab faze III, pertuzumab i trastuzumab se daju putem intravenske (i.v.) infuzije pacijentima sekvencijalno, tj. jedan lek za drugim. Dok se pertuzumab daje kao prosečna doza (420 mg za održavanje, 840 mg kao udarna doza), trastuzumab se zasniva na težini (6 mg/kg za doze za održavanje). Da bi se povećala praktičnost i smanjilo vreme u klinici za pacijente, procenjena je izvodljivost istovremene primene pertuzumaba sa trastuzumabom u jednoj i.v. infuzionoj kesi od 250 ml 0,9% fiziološkog rastvora od poliolefina (PO) ili polivinil hlorida (PVC). Pokazalo se da su pojedinačna monoklonska antitela stabilna u infuzionim kesama (PO i/ili PVC) tokom 24 sata na 5 °C i 30 °C. U ovom ispitivanju, kompatibilnost i stabilnost pertuzumaba (420 mg i 840 mg) pomešanih sa 420 mg trastuzumaba (6 mg/ kg doze za pacijenta od 70 kg) ili 720 mg (6 mg/kg za pacijenta od 120 kg) u i.v. kesama do 24 sata na 5 °C ili 30 °C je procenjena. Kontrole (tj. pertuzumab sam u i.v. kesi, trastuzumab sam u i.v. kesi) i uzorci smeše monoklonskih antitela (mAb) su procenjeni korišćenjem postojećih pertuzumab i trastuzumab analitičkih postupaka, koji uključuju boju, izgled i jasnoću (CAC), koncentraciju i zamućenost pomoću UV-spec skeniranja, analizu čestica pomoću HIAC-Roico, ekskluzione hromatografije (SEC), i jonoizmenjivačke hromatografije (IEC). Dodatno, elektroforeza kapilarne zone (CZE), kapilarno izoelektrično fokusiranje slike (iCIEF) i potentnost (samo pertuzumab test za anti-proliferaciju) korišćeni su za merenje smeše koja sadrži 1:1 pertuzumaba: trastuzumab i njihove odgovarajuće kontrole (samo pertuzumab 420 mg i samo 420 mg trastuzumaba) samo kao reprezentativni slučaj.
Rezultati nisu pokazali značajne razlike u gornjim testovima u pertuzumab trastuzumab mešavinama između vremena nulte (T0) kontrole i uzorka pohranjenog do 24 sata na 5 °C ili 30 °C. Fizičko-hemijski testovi koji su gore navedeni su mogli da detektuju oba molekula, kao i manje varijante u smeši leka, iako su u hromatogramima uočena neka preklapanja vrsta monoklonskih antitela. Pored toga, mešavina leka testirana specifičnom inhibicijom proliferacije ćelija pertuzumabom pokazala je sličnu potentnost pre i posle skladištenja. Rezultati ovog ispitivanja su pokazali da su primese pertuzumaba i trastuzumaba fizički i hemijski stabilne u infuzionoj kesi do 24 sata na 5 °C ili 30 °C i mogu se koristiti za kliničku primenu ako je potrebno.
Doza I: 840mg mešavine pertuzumab/trastuzumab (420mg pertuzumaba i 420mg trastuzumaba)
Priprema uzorka: Sve procedure su izvedene aseptično pod poklopcem laminarnog protoka. Za ovo ispitivanje pripremljeni su uzorci PO i.v. infuzijske kese sa tri vrste kombinacija lekova: 1) 420mg mešavine pertuzumab/trastuzumab, 2) 420mg samo pertuzumaba i 3) 420mg samo trastuzumaba. Uzorci samo pertuzumaba i trastuzumaba su služili kao kontrole.
Trastuzumab je rekonstituisan sa 20 ml bakteriostatske vode za injekcije (BVFI) i ostavljen na laboratorijskoj klupi oko 15 minuta pre upotrebe. Da bi se pripremila doza uzorka pertuzumab/trastuzumab, 14 ml pertuzumaba (420 mg) je razblaženo direktno u i.v. infuzionu kesu koja je sadržala nominalni rastvor od 0,9% fiziološkog rastvora od 250mL (± 25mL), bez uklanjanja jednake količine fiziološkog rastvora, a zatim 20 ml rekonstituisani trastuzumab (420 mg) upotrebom igle veličine 18 na sobnoj temperaturi. Očekuje se da ukupna koncentracija dva proteina kombinovana u IV kesi od 250 ml bude približno 3 mg/mL. Slično tome, samostalna i.v. kesa pertuzumaba (420 mg) je pripremljena sa 14 ml od 30 mg/mL leka koji je direktno razblažen u i.v. infuzionu kesu. Konačna očekivana koncentracija bila je približno 1 mg/mL. Samostalno i.v. infuziono pakovanje trastuzumaba (420 mg) je takođe pripremljeno na isti način osim što je u kesu dodato 20 ml od 21 mg/mL leka. Konačna očekivana koncentracija bila je približno 1 mg/mL.
I.V. kese od PO su ručno pomešane pažljivo laganim pokretom pomicanja naprednazad nekoliko puta kako bi se osigurala homogenost. Posle mešanja, 10 ml uzorka je uklonjeno špricom iz svake kese i uskladišteno u sterilnim 15cc centrifuškim epruvetama koje se koriste kao kontrola razređenog uzorka u nultom vremenu (T0). I.V. kese su zatim uskladištene pokrivene folijom na 30 °C tokom 24 sata (T24). Odmah nakon skladištenja, ostatak uzorka je uklonjen špricom iz svake kese i stavljen u sterilne PETG posude od 250 ml. Uzorci T0 i T24 su držani do 24 sata na 5 °C ili odmah analizirani sa CAC, UV-spec skeniranjem (koncentracija i zamućenost), SEC, IEC, CZE, iCIEF, HIAC-Roico, kao i potencija. Kvalitet proizvoda uzoraka testiran je pertuzumab i trastuzumab specifičnim postupcima SEC i IEC, dok je izveden samo postupak pertuzumab specifičan za potenciju. Ostali korišćeni testovi su bili postupci koji nisu specifični za određeni proizvod. Svi testovi su kvalifikovani za predviđeno testiranje u njihovim molekulima i korišćeni bez dalje optimizacije postupka.
Doza II: 1560mg mešavine pertuzumab/trastuzumab (840mg pertuzumaba i 720mg trastuzumaba)
Priprema uzorka: Pregledan je gornji opseg doze koadministracije mAb (ukupna smeša od 1560mg: 840 mg pertuzumaba i 720 mg trastuzumaba) u uzorcima PO i PVC i.v. infuzionih kesa. U slučaju da se primeti povećanje agregacije proteina, sklonost stvaranja vrsta visoke molekulske težine (HMVS) bi se verovatnije pojavila u gornjoj dozi od 1560mg ukupnog mAb nego u smeši koja sadrži 840 mg. Da bi se smanjio rizik za vreme upotrebe u velikom rasponu doza, i PO i PVC i.v. infuzione kese su proučavane kako bi se osiguralo da nema interakcija.
Tri vrste kombinacija lekova (mešavina, 840 mg samo pertuzumaba i 720 mg samo trastuzumaba) su pripremljene i tretirane slično kao i doza I studije. Mešavina pertuzumab/trastuzumab sadržala je 28 ml pertuzumaba (840 mg) razređenog direktno u PO ili PVC i.v. infuzijske kese, nakon čega je usledilo 34mL rekonstituisanog trastuzumaba (720 mg) pomoću igle veličine 18 na sobnoj temperaturi. Očekuje se da ukupna koncentracija dva mAbs kombinovana u jednoj i.v. kesi od 250 ml bude približno 5mg/mL. Za kontrole su pripremljeni uzorci infuzijske i.v. kese samo pertuzumab i trastuzumab i tretirani slično kao i doza I studije, osim 28mL od 30 mg/mL pertuzumaba i 34mL od 21mg/mL. trastuzumab je direktno razređeno u svaku PO ili PVC i.v. infuzionu kesu. Konačna očekivana koncentracija bila je približno 3 mg/mL za pojedinačne uzorke pertuzumaba (840 mg) i trastuzumaba (720 mg). Kese su skladištene nepokrivene na temperaturi od 5 °C ili 30 °C do 24 sata. Uzorci T0 i T24 su odmah analizirani ili držani od 24 do 48 sati na 5 °C pomoću CAC, UV-spec skeniranja (koncentracija i zamućenost), SEC, IEC i HIAC-Roico.
Detalji o tipovima doza, i.v. infuzionim kesama, dozi i pripremi, temperaturama skladištenja i testovima su sumirani u Tabeli 11.
Tabela 11: tip i.v. kese, doza, priprema i uslovi ispitivanja
<a>n=2
<b>kontrolna
P= pertuzumab ; T= trastuzumab
Testovi
Svi uzorci su držani na 5 ° C ili odmah analizirani. Tipično, uzorci su analizirani u roku od 24 do 48 sati od pripreme i čuvanja. Sledeći testovi su sprovedeni kako bi se utvrdio kvalitet proizvoda i kratkotrajna stabilnost mešavine pertuzumab/trastuzumab, uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba razređeni u i.v. infuzione kese za fiziološki rastvor. Pošto nekoliko testova, npr. SEC, IEC, CZE, iCIEF i potentnosti, nisu optimizovani za kvantitativnu procenu mešavina mAb, samo hromatografska ili elektrofrografska preklapanja ovih uzoraka i njihovih pojedinačnih kontrola pre i posle skladištenja na 5 °C ili 30 °C su prikazani ovde. Zbog konzistentnosti, bez vrednosti, npr. procenat istaknute površine, izračunati su za sve tri vrste uzoraka iz tečne hromatografije i elektroforetskih analiza koje su izvršene.
Boja, izgled i jasnoća (CAC)
Boja, izgled i jasnoća uzoraka određeni su vizuelnom kontrolom pod belom fluorescentnom svetlošću sa crnom i belom pozadinom na sobnoj temperaturi. Staklena bočica od 3 cm je napunjena sa 1 ml svakog uzorka za CAC testiranje. Za poređenje je korišćena negativna kontrola (prečišćena voda) sa odgovarajućom zapreminom uzorka.
UV-Vis spektrofotometrijsko skeniranje za merenje koncentracije Koncentracija je određena merenjem UV-apsorbcije na spektrofotometru HP8453 preko volumetrijske pripreme uzorka. Instrument je ispran sa 0,9% fiziološkim rastvorom. Apsorbancija na Amax(278nm ili 279nm) i 320nm u kvarcnoj kiveti sa dužinom staze od 1 cm su mereni za svaki uzorak. Apsorbancija na 320nm se koristi da se koriguje rasipanje pozadinskog svetla u rastvoru. Određivanje koncentracije je izračunato korišćenjem apsorpcione moći od 1,50 (mg/mL)<1>cm<-1>za molekule pertuzumaba i trastuzumaba.
Amax- A3201 Koncentracija proteina (mg/mL) = × Faktor razblaživanja ×
1,50 dužina staze kivete
Ekskluziona hromatografija (SEC: specifična za pertuzumab i specifična za transuzumab)
Svaki uzorak je ubrizgan u TOSOHAAS® kolonu G3000 SWXL, 7.8 X 300mm na sobnoj temperaturi na AGILENT 1100® HPLC. Eluirani vrhovi su praćeni na 280 nm. Hromatografske integracije su analizirane pomoću softvera CHROMELEON®. Temperatura autosamplera održavana je na 2-8 °C tokom celog ciklusa a korišćene mobilne faze su bile 0,2M kalijum fosfata, 0,25mM kalijum hlorida, pH 6,2 i 100mM kalijum fosfata, pH 6.8 za pertuzumab test i trastuzumab test, respektivno. Preporučeno početno ubrizgavanje, kako je određeno postupkom ispitivanja, bilo je 200 µg sa zapreminom injekcije od 20 µL. Razblaženi uzorak od 420 mg ubrizgan je u dozi manjoj od preporučene količine zbog niske koncentracije proteina nakon razređivanja u i.v. kesama. Maksimalna zapremina injekcije HPLC uzorka je bila 100 uL, što ograničava zapreminu koja se može ubrizgati u jednom trenutku. Kao rezultat, zapremine injekcije su modifikovane na 100 µL na 160 µg proteina za uzorke samo pertuzumaba i samo trastuzumaba (grupa s dozom od 420 mg) i 73 µL na 200 µg proteina za mešavinu pertuzumab/trastuzumab (840 mg dozna grupa). Modifikacija zapremina injekcije korišćena je u prethodnim ispitivanjima i.v. kesa i neophodna je za rukovanje uzorcima niske koncentracije
Jonoizmenjivačka hromatografija (IEC)
Analiza karboksipeptidaze B (CpB) unesenog pertuzumaba i trastuzumaba za heterogenost naelektrisanja korišćena je od strane IEC za svaki uzorak. Za IEC specifične za pertuzumab, uzorci su ili testirani regularnim IEC ("Pertuzumab-regular IEC") ili modifikovanom "brzom" verzijom IEC ("Pertuzumab-IEC-fast") za visoku propusnost, postupkom za izvođenje ovih eksperimenata.. IEC testovi su koristili DIONEKS® VCKS slabu katjonsku izmenjivačku kolonu uravnoteženu rastvaračem A (20 mM MES, 1 mM Na2EDTA pH 6,00) i rastvarač B (250mM natrijum hlorid u rastvaraču A) praćen na 280nm za pertuzumab-regularne IEC i pertuzumab-IEC- brzo, dok su rastvarač A (10 mM natrijum fosfat, pH 7,5) i rastvarač B (100 mM natrijum hlorid u rastvaraču A) praćeni na 214 nm korišćeni za trastuzumab na AGILENT 1100® HPLC. Vrhovi su eluirani pri brzini protoka od 0,8 ml/min sa povećanjem gradijenta od 18% -100% rastvarača B tokom 35 minuta i 90 minuta za pertuzumab-regularne-IEC i Pertuzumab-IEC-brzo, i 15% - 100% rastvarač B tokom 55 minuta za trastuzumab-IEC. Temperatura kolone je održavana na 34 °C ili 42 °C i na ambijentu za pertuzumab-regularno-IEC ili Pertuzumab-brzo-IEC i trastuzumab-IEC, dok je temperatura automatskog uzorka održavana na 2-8 °C tokom čitavog ciklusa .
HIAC-ROYCO<TM>svetlosna zamračenost za sub-vidljive čestice
Broj čestica u razblaženom proizvodu leka je izveden korišćenjem HIAC-ROYCO<TM>sistem za brojanje tečnih čestica, model 9703. Prosečni kumulativni broj čestica na ≥10µm i ≥25µm po mililitru tabeliran je u svakom uzorku pomoću PHARMSPEC v2.0<TM>. Postupak testiranja je modifikovan za postupak malih zapremina, koristeći ili četiri očitavanja od 1 ml ili četiri očitavanja od 0,4 ml po testnoj sesiji, a odbacujući prvo očitavanje svakog uzorka. Uzorci HIAC-ROYCO<TM>su degazirani pod vakuumom približno 10-15 minuta svaki. Za ovaj set uzoraka nije prikupljena veličina ispod 10µm.
UV-Vis spektrofotometrijsko skeniranje za merenje zamućenosti
Optička gustina uzoraka iz i.v. kese (1 mg/mL ili 3 mg/mL) je merena u kvarcnoj kiveti sa dužinom puta od 1 cm na HP8453 spektrofotometru. Očitavanja uzoraka su ispražnjena prečišćenom vodom. Merenja apsorbancije su zabeležena na 340nm, 345nm, 350nm, 355nm i 360nm, a zamućenost je izražena kao prosek ovih talasnih dužina.
Kapilarna zonska elektroforeza, CZE
CZE je izvršena pomoću sistema kapilarne elektroforeze PROTEOMELAB PA800<TM>(Beckman Coulter) sa neutralno obloženom kapilarom (50 µm x 50 cm). Pufer se sastojao od 40 mM ɛ-amino kaproične kiseline/sirćetne kiseline, pH 4,5, 0,2% hidroksipropil metil celuloze (HPMC). Uzorci su razblaženi do 0,5 mg/mL u vodi i injektovani u kapilaru na 1 psi tokom 10 sekundi. Separacija je izvršena korišćenjem napona od 30 kV tokom 15 minuta, a vrste su detektovane UV zračenjem na 214 nm.
CE-SDS-LIF, smanjen i nesmanjen
Svaki uzorak je derivatizovan 5 karboksitetrametilrodamin sukcinimidil estrom, fluorescentnom bojom. Nakon uklanjanja slobodne boje kroz gel filtraciju (koristeći NAP-5 kolone), neredukovani uzorci su pripremljeni dodavanjem 40 mM jodoacetamida i zagrevani na 70 °C tokom 5 minuta. Za analizu redukovanih uzoraka, derivatizovani uzorci su pomešani sa SDS do konačne koncentracije od 1% (v/v) i 10 ml rastvora koji sadrži 1 M DTT, i zagrevani na 70 °C tokom 20 minuta. Pripremljeni uzorci su analizirani na Beckman Coulter ProteomeLab PA800 sistemu koristeći 50 mm I.D. 31,2 cm kondenzovane silike u kapilaru održavane su na 20 °C tokom analize. Uzorci su uvedeni u kapilaru elektrokinetičkim ubrizgavanjem na 10 kV tokom 40 sekundi. Odvajanje je izvedeno pri konstantnom naponu od 15 kV u reverznom polarnom (negativnom do pozitivnom) režimu koristeći CE-SDS radni pufer kao medijum za prosejavanje. Za pobuđivanje fluorescencije korišćen je argonski jonski laser koji radi na 488 nm i rezultirajući signal emisije koji se prati na 560 nm.
iCIEF
Varijante distribucije mešavine pertuzumab/trastuzumab, samo pertuzumab i samo trastuzumab su procenjene pomoću iCIEF-a korišćenjem iCE280<TM>analizatora (Convergent Bioscience) kapilarnog uloška s fluoruglejnikom(100 µm x 5 cm). Rastvor amfolita se sastojao od smeše 0,35% metil celuloze (MC), 0,47% farmalita 3-10 nosača amfolita, 2.66% farmalit 8-10,5 nosača amfolita i 0,20% pI markera 7,05 i 9,77 u prečišćenoj vodi. Anolit je bio 80 mM fosforne kiseline, a katolit je bio 100 mM natrijum
1
hidroksida, oba u 0.10% metilcelulozi. Uzorci su razblaženi u prečišćenoj vodi i CpB je dodavan u svaki razblaženi uzorak u odnosu enzima prema supstratu 1: 100, nakon čega je usledila inkubacija na 37 °C tokom 20 minuta. Uzorci tretirani sa CpB su pomešani sa rastvorom amfolita i zatim fokusirani uvođenjem potencijala od 1500 V za jedan minut, nakon čega sledi potencijal od 3000 V za 10 minuta. Slika fokusiranih varijanti Pertuzumab naboja dobijena je prolaskom ultraljubičastog zračenja od 280 nm kroz kapilaru i u sočivo digitalnog fotoaparata s uređajem za punjenje. Ova slika je zatim analizirana kako bi se odredila distribucija različitih varijanti naboja.
Test potentnosti anti-proliferacije
Ova procedura testiranja zasniva se na sposobnosti pertuzumaba da inhibira proliferaciju MDA MB 175 VII ćelija karcinoma dojke kod ljudi. Ukratko, ćelije su posejane u mikrotitarske ploče za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i inkubirane preko noći na 37 °C pod 5% CO2da bi se omogućilo pričvršćivanje ćelija. Sledećeg dana, medijum kulture je uklonjen i serijska razblaženja svakog standarda, kontrole i uzorak(ci) su dodati na ploče. Ploče su zatim inkubirane četiri dana na 37 °C pod 5% CO2, a relativni broj živih ćelija je indirektno kvantificiran korišćenjem redox boje, ALAMARBLUE® prema protokolu proizvođača. Svaki uzorak je testiran u triplikatu, a promene u boji izmerene fluorescencijom bile su direktno proporcionalne broju živih ćelija u kulturi. Apsorbancija svakog ležišta je zatim merena na fluorescentnom čitaču ploča sa 96 bunarčića. Rezultati, izraženi u relativnim jedinicama fluorescencije (RFU), ucrtani su u odnosu na koncentraciju antitela. Kvantitativna merenja nisu izvršena, niti moguća, budući da nije bilo dostupnih referenci za mešavinu pertuzumab/trastuzumab. Prema tome, rezultati su samo poređenja kriva odgovora na dozu.
REZULTATI I DISKUSIJA
Doza I: 840mg ukupno mešavine pertuzumab/trastuzumab (420mg pertuzumaba i 420mg trastuzumaba)
Kvalitet proizvoda od ukupne mešavine 840mg pertuzumab/trastuzumab (420mg pertuzumaba i 420mg trastuzumaba), samo pertuzumaba (420mg) i trastuzumaba (420mg) u infuzionim kesama (n = 1) pre i posle skladištenja na 30 °C do 24 sata je procenio CAC, merenje koncentracije pomoću UV-spec skeniranja, zamućenosti i HIAC Royco (Tabela 12). Samostalne i.v. infuzione kese pertuzumaba i trastuzumaba smatraju se kontrolama koje su takođe pripremljene da bi se procenila sposobnost testa da se odaberu odgovarajući atributi proizvoda.
2
Tabela 12: Doza 1840mg: Podaci o stabilnosti za mešavinu pertuzumab/trastuzumab, pertuzumab ili trastuzumab u 0,9% fiziološkom rastvoru PO i.v. infuzijske kese (n = 1)
RT= sobna temperatura
ª Boja, izgled i jasnoća: CL =jasan ; SOPL= blago opalescentan, CO = bezbojan Nakon skladištenja, mešavina pertuzumab/trastuzumab, i uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba pojavili su se kao bistra i bezbojna tečnost bez vidljivih čestica kao što je CAC primetio. Merenja koncentracije i zamućenosti nisu pokazala merljive promene u bilo kojoj od tri vrste uzoraka nakon 24 sata na 30 °C. Analiza čestica HIAC Royco nije otkrila više od 6 čestica većih od ili jednakih 10µm i nema čestica većih od 25 µm za mešavinu pertuzumab/trastuzumab, uzorke samo pertuzumaba i samo trastuzumaba posle skladištenja. Ovi rezultati su uporedivi sa samo 0,9% fiziološkog rastvora. Nedostatak vidljive precipitacije ili čestica ukazuje da su mešavina i kontrole dovoljno stabilne nakon razređivanja u infuzijskim kesama od 0,9% fiziološkog rastvora. Mešavina pertuzumab/trastuzumab, razblažena u fiziološkom rastvoru, izvršena je na SEC, specifičnim postupcima za pertuzumab i trastuzumab i pokazala je slične vršne profile između T0 i T24 (slike 15 i 16). Nije bilo povećanja u vrstama visoke molekularne težine (HMWS) i vrstama niske molekularne težine (LMWS). Slično tome, nije bilo promena u glavnom vrhu u bilo kom uzorku. Glavni vrh i površina vrha HMWS i LMWS prekrivaju se i ne mogu se razlikovati u mešavini pertuzumab/trastuzumab, zbog sličnosti veličine između pertuzumaba i trastuzumaba (molekulska masa je približno 150kD). Pored toga, poređenje T0 i T24 za uzorak koji je primenljiv samo za pertuzumab i trastuzumab nije pokazalo nikakve promene u površini ili profilu vrha kao što je detektovano sa dva gore navedena postupka SEC.
Za analizu mešavine pertuzumab/trastuzumab korišćena su dva postupka specifične za pertuzumab ili trastuzumab IEC (Slike 17 i 18). U testovima hromatografije izmene katjona, svaki molekul tipično sadrži tri različita područja koja su eluirana na osnovu relativnog naboja, sa ranim eluiranjem kiselih varijanti, praćenih glavnim vrhom i na kraju osnovnim varijantama kasnog eluiranja. U samim hromatogramima pertuzumaba i trastuzumaba, uočen je profil koji pokazuje kisele varijante, glavni vrh i osnovne varijante i koji se može uporediti između početnog materijala i posle skladištenja na 30 °C. Ovi rezultati su takođe u skladu sa prethodnim ispitivanjima koja su sprovedena u infuzionim kesama za fiziološki rastvor za samo pertuzumab ili trastuzumab. Za hromatogram mešavine pertuzumab/trastuzumab, vrhovi Pertuzumaba eluiraju prvi nakon čega slede vrhovi trastuzumaba. Zbog prirode separacije katjona i razlike u neto punjenju između pertuzumaba (~ pI 8.7) i trastuzumaba (~ pI 8.9), dva glavna vrha ili glavne naelektrisane vrste su primećene u mešavini pertuzumab/trastuzumab. Nasuprot tome, SEC test se razdvaja na osnovu hidrodinamičke veličine molekula i pokazuje samo jedan glavni vrh zbog sličnosti veličine između pertuzumaba i trastuzumaba. Čini se da se nabijeni regioni svakog molekula međusobno preklapaju u mešavini pertuzumab/trastuzumab. Konkretno, čini se da se osnovne varijante pertuzumaba za koje se očekuje da će se eluirati približno 32 minuta i 35 minuta preklapaju sa glavnim vrhom trastuzumaba (slike 17 i 18). Nadalje, očekuje se da će se kisele varijante trastuzumaba eluirati pre nego glavni vrh tastuzumaba ko-eluira sa osnovnim varijantama i glavnim vrhom pertuzumaba. Uprkos preklapajućim vršnim regionima, mešavina pertuzumab/trastuzumab pokazala je slične profile kromatografskih vrhova pre i posle skladištenja u i.v. kesama za fiziološki rastvor tokom 24 sata na 30 °C.
Mešavina pertuzumab/trastuzumab, i uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba su takođe testirani na CE-SDS LIF u neredukovanim uslovima nakon skladištenja 24 sata na 30 °C. Mešavina pertuzumab/trastuzumab je pokazala dosledne profile vrha bez vidljivih promena nakon skladištenja u odnosu na početni materijal (slike 19 i 20). Vrlo mala varijacija osnovnog nivoa, koja se pripisuje buci, takođe se osmatra i ne utiče na površinu vrha. Slično SEC, neredukovana mešavina pertuzumab/trastuzumab
4
pokazala je samo jedan superponirani monomer koji čini i glavne vrste i pertuzumaba i trastuzumaba. Uzorci pertuzumaba i trastuzumaba nisu pokazali nikakve promene na T0 u odnosu na T24. Međutim, uočeni su i očekivani pojedinačni molekularni atributi, npr. fragmentni vršni nivo i vrste između mešavine pertuzumab/trastuzumab, samo pertuzumab i trastuzumab.
Dva glavna vrha poznata kao laki lanac (LC) i teški lanac (HC) otkrivena su na 17 i 21,5 minuta, kada su mešavina pertuzumab/trastuzumab, samo pertuzumab i samo trastuzumab delovali na CE-SDS LIF redukovanom sa DTT (Slika 20). Nije bilo povećanja fragmentacije ili istovremenog smanjenja LC i HC nakon skladištenja na 30 °C za mešavinu pertuzumab/trastuzumab. Štaviše, nisu uočene razlike u profilu vrhova u uzorcima samo pertuzumab i samo trastuzumab posle skladištenja.
Testovi separacije naboja CZE i iCIEF pokazuju uporedive vršne profile za mešavinu pertuzumab/trastuzumab posle skladištenja na 30 °C (slike 21 i 22).. Samo pertuzumab i trastuzumab u poređenju sa njihovim T0 takođe su pokazali dosledne profile vrhova bez promena nakon skladištenja. Nadalje, uočeno je i prisustvo različitih manjih vrsta, mada nije bilo novih vrhova nakon razređivanja u i.v. kesi fiziološkog rastvora. Kao što se vidi u lEC testu na bazi naboja, mogu se detektovati dva glavna vrha koja su okružena manjim vrhovima koji se preklapaju i pripisuju se razlici u molekularnom pl.
Rezultati potentnosti zasnovani na poređenju krive odgovora na dozu nisu pokazali uticaj na potentnost mešavine pertuzumab/trastuzumab skladištene na 30 °C 24 sata u poređenju sa odgovarajućom krivom T0 doze (Slika 23). Trastuzumab sam je pokazao malu aktivnost u testu jačine pertuzumaba. Kriva odgovora na dozu mešavine pertuzumab/trastuzumab u odnosu na krivu odgovora na dozu pertuzumaba ili trastuzumaba pokazala je da su potrebne manje doze pertuzumaba/trastuzumaba da bi se inhibirao rast ćelija u poređenju sa samim pertuzumabom, što ukazuje da može postojati dopunsko ili sinergističko delovanje mešavine na inhibiciju proliferacije ćelija.
Doza II: ukupno 1560mg mešavine pertuzumab/trastuzumab (840mg pertuzumaba i 720mg trastuzumaba)
Pored ispitivanja doze I na 840mg ukupnog mAb, veća doza od 1560mg mešavine (840mg pertuzumaba i 720mg trastuzumaba) i njihove pojedinačne kontrole lekova (840mg samo pertuzumaba i 720mg samo trastuzumaba) je izabrana da se ispita uticaj razblaženja ova tri mAb tipa u PO ili PVC i.v. infuzijskim kesama na 5 °C ili 30 °C do 24 sata. Kvalitet proizvoda ovih infuzionih kesa pre i posle skladištenja je ocenjivan pomoću CAC, UV-spec skeniranja (koncentracija i zamućenost) i HIAC-ROYCO<TM>su sumarizovani u Tabeli 13 a SEC i lEC su prikazani na slikama 24-27.
Tabela 13: Doza II 1560mg: Podaci o stabilnosti za mešavinu pertuzumab/trastuzumab, pertuzumab ili trastuzumab u 0,9% fiziološkom rastvoru PO i.v. infuzijskih kesa (n = 1 za kontrolu; n=2 za mešavinu)
Za pripremu mešavine pertuzumab/trastuzumab pripremljene su dve kese za infuziju PO ili PVC i.v. dok je samo jedna infuzijska kesa pripremljena za uzorke samo pertuzumaba i trastuzumaba.
Čestice iz ovih kesa određivane su vizuelnim posmatranjem, zamućenosti i HIAC-Royco merenjima. Svi uzorci su izgledali bistri i bezbojni nakon skladištenja na 5 °C ili 30 °C do 24 sata. Nije uočena nikakva vidljiva čestična materija i nije došlo do značajne promene zamućenosti posle skladištenja. Za mešavinu pertuzumab/trastuzumab, samo pertuzumab i trastuzumab, HIAC-Royco je pokazao slične vrednosti čestica pre i posle skladištenja, sa povećanjem od nula do 10 čestica po mililitru na ≥10 µm i nultim povećanjem čestica po mililitru na ≥25 µm za i PO i PVC i.v. infuzijske kese skladištene na 5 °C ili 30 °C. Slično tome, uzorci samo pertuzumaba i trastuzumaba nisu pokazali značajne razlike u česticama pre i nakon skladištenja u PO ili PVC i.v. infuzijskim kesama. Za sve tri vrste uzoraka, UV-spec skeniranje nije pokazalo nikakve promene iznad normalne varijabilnosti u koncentraciji proteina, što ukazuje na odsustvo adsorpcije proteina ili taloženja u i.v. infuzijskim kesama između T0 i T24 sati na 5 °C ili 30 °C.
Mešavina pertuzumab/trastuzumab i uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba analizirani su pomoću SEC i IEC postupka specifičnog za pertuzumab ili trastuzumab za procenu njihove fizičke i hemijske stabilnosti, odnosno, kako je prethodno opisano. Za mešavinu pertuzumab/trastuzumab nisu uočene promene u SEC u hromatografskim profilima između uzoraka T0 i T24 sata na 5 °C ili 30 °C u PO ili PVC i.v. infuzijskim kesama (slike 24 i 25), slično rezultatima mešavine doze I od 840mg. Pored toga, nije primećeno povećanje ili smanjenje vrste visokomolekularne mase (HMWS), glavnog vrha i vrste niske molekularne mase (LMWS), što ukazuje na stabilan rastvor za doziranje u gornjim granicama sadržaja proteina u 0,9% fiziološkog rastvora. Isto tako, uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba nisu pokazali nikakve promene nakon skladištenja u i.v. infuzijskim kesama.
IEC analiza, koristeći specifične postupke i za pertuzumab i za trastuzumab, mešavinu pertuzumab/trastuzumab korišćena je za procenu hemijske stabilnosti i pokazala je usporedive vršne profile varijanti naboja bez uočenih promena u odnosu na početnu vremensku tačku nakon izlaganja 5 °C ili 30 °C u i.v. infuzijskim kesama PO ili PVC (slike 26 i 27). Iako je primećeno značajno preklapanje varijantnih vrsta naboja dva mAbs, ove vrste vrhova nisu bile pogođene povećanjem sadržaja mAb u i.v. infuzijskoj kesi. Uzorci samo pertuzumaba i samo trastuzumaba u i.v. infuzijskim kesama PO ili PVC nisu pokazali nikakve promene pre i nakon izlaganja 5 °C ili 30 °C. Ovi rezultati su u skladu sa ispitivanjem doze I od 840 mg.
ZAKLJUČAK
Svi fizičko-hemijski testovi ne ukazuju na značajne promene u mešavinama (do 840 mg Pertuzumaba i 720 mg Trastuzumaba za 1560mg ukupne doze) ili u pojedinačnim pertuzumab (do 840mg) i trastuzumab (do 720 mg) i.v. infuzionim kesama (PO ili PVC) za T0 do T24 sati na 5 °C ili 30 °C. osim toga, jačine mešavine (do 840mg) i pojedinačnih mAb pre i nakon skladištenja bile su uporedive. Nisu uočene razlike u i.v. kesama koje su sadržavale mešavinu pertuzumaba i trastuzumaba u poređenju sa pojedinačnim mAb komponentama u i.v. kesama tokom ovog ispitivanja.
Sadašnje ispitivanje takođe pokazuje da su mnogi testovi korišćeni za merenje pojedinačnih mAb bili dovoljni za kvalitativno obeležavanje mešavine.
PRIMER 7
Istovremena primena pertuzumaba i trastuzumaba i kombinovana terapija s vinorelbinom
Ovo je randomizovano, dvostruko otvoreno, multicentrično ispitivanje II faze za procenu pertuzumaba kod bolesnika s HER2-pozitivnim uznapredovalim rakom dojke (metastatskim ili lokalno uznapredovalim) koji ranije nisu primili sistemsku nehormonsku antikancerogenu terapiju u metastatskom okruženju. Dizajn ispitivanja je prikazan u tabeli 28.
Pacijenti su randomizirano određeni u odnosu 2: 1 za dve grupe lečenja:
• Pertuzumab dat u kombinaciji sa trastuzumabom i vinorelbinom (grupa A) • Trastuzumab i vinorelbin (kontrolna grupa B)
Grupa A će imati dve kohorte kao što sledi:
Kohorta 1: (prvih 95 pacijenata): Pertuzumab i trastuzumab se primenjuju sekvencijalno u odvojenim infuzijskim kesama, a zatim vinorelbin. Pacijenti će primati pertuzumab nakon čega sledi trastuzumab sekvencijalno u odvojenim infuzijskim kesama, nakon čega sledi vinorelbin.
Pertuzumab (i.v. infuzija)
Primenjen je 1. dana prvog ciklusa lečenja kaoudarna doza od 840 mg, a zatim 420 mg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa.
Početne infuzije pertuzumaba će se davati tokom 90 (± 10) minuta, a pacijenti će biti posmatrani najmanje 30 minuta od kraja infuzije za simptome povezane sa infuzijom, kao što su groznica, drhavica itd. Prekid ili usporavanje infuzije može smanjiti takve simptome. Ako se infuzija dobro podnosi, naknadne infuzije se mogu primeniti tokom 30 (± 10) minuta, a pacijenti se posmatraju još 30 minuta.
Trastuzumab (I.v. infuzija)
1. dana prvog ciklusa lečenja kao udarna doza od 8 mg/kg, a zatim 6 mg/kg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Vinorelbin (i.v. infuzija posler trastuzumaba)
1. i 8. dana prvog ciklusa lečenja u dozi od 25 mg/m<2>, a zatim 30-35 mg/m<2>1. i 8. dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Kohorta 2: Drugih 95 pacijenata će primati pertuzumab i trastuzumab koji se primenjuju zajedno u jednoj infuzionoj kesi od ciklusa 2 pa nadalje, nakon čega sledi vinorelbin.
Doziranja u 1 ciklusu
Za prvi ciklus lečenja, pertuzumab i trastuzumab će se primenjivati u odvojenim infuzionim kesama kao što je opisano za kohortu 1.
Vinorelbin će se primenjivati nakon pertuzumaba i trastuzumaba kako je opisano za kohortu 1.
1
Doziranja u sledećim ciklusima
Ako se primena sva tri leka dobro podnosi u ciklusu 1, onda će se prvog dana svakog narednog ciklusa lečenja od 3 nedelje pertuzumab 420 mg i trastuzumab 6 mg/kg davati zajedno u jednoj infuzionoj kesi.
Prvu kombinovanu infuziju pertuzumaba i trastuzumaba treba primeniti tokom 90 (± 10) minuta sa praćenjem srca i pažljivim praćenjem reakcija povezanih s infuzijom tokom postupka, nakon čega sledi period posmatranja od 60 minuta. Ako se ova prva kombinovana infuzija dobro podnosi, naknadne kombinovane infuzije mogu se primeniti tokom 60 (± 10) minuta nakon čega sledi period posmatranja od 30 minuta sa praćenjem srca.
Vinorelbin će se primenjivati nakon pertuzumaba i trastuzumaba kako je opisano za kohortu 1.
Kontrolna grupa - grupa B
Ukupno 95 pacijenata će biti randomizovano u grupu B.
Trastuzumab (i.v. infuzija)
1. dana prvog ciklusa lečenja kao udarna doza od 8 mg/kg, a zatim 6 mg/kg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Vinorelbin (i.v. infuzija posler trastuzumaba)
1. i 8. dana prvog ciklusa lečenja u dozi od 25 mg/m<2>, a zatim 30-35 mg/m<2>1. i 8. dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Ishodi efikasnosti:
Primarni
• Da uporedi objektivne stope odgovora (ORR) koje je procenio slepi nezavisni odbor za pregled (IRC) pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i vinorelbinom nasuprot trastuzumabu i vinorelbinu
Sekundarni
• U grupi za lečenje pertuzumabom uporediti delotvornost i sigurnost pertuzumaba i trastuzumaba koji se primenjuju zajedno u jednoj kesi za infuziju u odnosu na konvencionalnu sekvencijalnu primenu u odvojenim infuzijskim kesama
• Poređenje pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i vinorelbinom u odnosu na trastuzumab i vinorelbin u odnosu na:
◦ ORR koji procenjuje ispitivač
1 1
◦ Vreme za odgovor koje su procenili IRC i ispitivač
◦ Trajanje odgovora koje su procenili IRC i ispitivač
◦ Preživljavanje bez progresije (PFS)
◦ Vreme do progresije (TTP)
◦ Ukupno preživljavanje (OS)
◦ Bezbednost i podnošljivost
Kvalittet života (upitnici EQ-5D i FACT-B)
Kriterijumi za uključivanje
Pacijenti moraju ispunjavati sledeće kriterijume kako bi bili prihvatljivi za ovu studiju u skladu s vremenskim rasporedom procena:
1. Ženski ili muški pacijenti stariji od 18 godina
2. Histološki ili citološki potvrđen i dokumentovan adenokarcinom dojke sa metastatskom ili lokalno uznapredovalom bolešću koja nije podložna kurativnoj resekciji
3. HER2-pozitivan (definisan kao imunohistohemijska (IHC) 3+ ili in situ hibridizacija (ISH) pozitivna) prema proceni lokalne laboratorije na primarnom ili metastatskom tumoru (ISH pozitivnost je definisana kao odnos od 2.0 ili više za broj HER2 genskih kopija na broj signala za CEPI7 ili za testove sa jednom sondom, broj HER2 gena veći od 4).
4. Najmanje jedna mjerljiva lezija i/ili nemerljiva bolest koja se može procenjivati prema kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1
5. Status izvođenja ECOG 0 ili 1
6. Frakcija izbacivanja leve komore (LVEF) od najmanje 50%
7. Negativni test na trudnoću kod žena u reproduktivnoj dobi (premenopauzalno ili manje od 12 meseci amenoreje nakon menopauze, a koje nisu podvrgnute hirurškoj sterilizaciji)
8. Za žene reproduktivnog potencijala koje su seksualno aktivne, pristanak na upotrebu visoko efikasnog, nehormonalnog oblika kontracepcije ili dva efektivna oblika nehormonske kontracepcije tokom i najmanje 6 meseci nakon tretmana
9. Plodni muškarci koji su voljni i sposobni da koriste efikasna nehormonska sredstva kontracepcije (barijerni metod kontracepcije u kombinaciji sa spermicidalnim želeom ili hirurška sterilizacija) tokom i najmanje 6 meseci nakon tretmana u okviru istraživanja.
10. Očekivano trajanje života od najmanje 12 nedelja
1 2
Kriterijumi za isključivanje
Pacijenti koji ispunjavaju bilo koji od sledećih kriterijuma za isključenja neće biti prihvatljivi za ovo ispitivanje:
1. Prethodna sistemska nehormonska antikancerogena terapija u metastatskom ili lokalno uznapredovalom raku dojke
2. Prethodno odobreni ili istraživački anti-HER2 agensi u bilo kom okruženju lečenja raka dojke, osim trastuzumaba u adjuvantnom ili neoadjuvantnom okruženju
3. Progresija bolesti tokom primanja trastuzumaba u adjuvantnom ili neoadjuvantnom okruženju
4. Interval bez bolesti od završetka adjuvantnog ili neo-adjuvantnog sistemskog nehormonskog tretmana do rekurentne bolesti manji od 6 meseci
5. Anamneza hematološke toksičnosti persistentnog stepena 2 ili više (NCI-CTC, verzija 4.0) koja je rezultat prethodne adjuvantne ili neoadjuvantne terapije
6. Radiografski dokazi o metastazama centralnog nervnog sistema (CNS) kao što su procenjeni pomoću CT ili MRI
7. Trenutna periferna neuropatija 3 ili višeg stepena (NCI-CTC, verzija 4.0)
8. Anamneza drugih maligniteta u zadnjih 5 godina, osim za karcinom in situ grlića materice ili karcinom bazalnih ćelija
9. Ozbiljna nekontrolisana prateća bolest koja bi kontraindikovala upotrebu bilo kog ispitivanog leka koji se koristi u ovom ispitivanju ili koja bi pacijenta izložila visokom riziku od komplikacija povezanih sa lečenjem
10. Neadekvatna funkcija organa, o čemu svedoče sledeći laboratorijski rezultati:
• Apsolutni broj neutrofila <1,500 ćelija/mm<3>
• Broj trombocita <100,000 cells/mm<3>
• Hemoglobin <9 g/dL
• Ukupni bilirubin veći od gornje granice normale (ULN) (osim ako pacijent nije dokumentovao Gilbertov sindrom)
• AST (SGOT) ili ALT (SGPT) >2,.5 × ULN
• AST (SGOT) ili ALT (SGPT) >1,5 × ULN sa istovremenom serumskom alkalnom fosfatazom >2.5 × ULN; Serumska alkalna fosfataza može bitii >2,5 × ULN samo ako su prisutne metastaze u kostima i AST (SGOT)) <1.5 × ULN
• Serumski kreatinin >2,0 mg/dL ili 177 µmol/L
• Međunarodni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno
1
tromboplastinsko vreme ili parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT ili PTT)> 1,5 × ULN (osim u slučaju terapijske koagulacije)
11. Nekontrolisana hipertenzija (sistolni>150 mm Hg i/ili dijastolni>100 mm Hg) ili klinički značajna (tj. aktivna) kardiovaskularna bolest: cerebrovaskularna nesreća (CVA) / moždani udar ili infarkt miokarda u 6 meseci pre prvog ispitivanja leka, nestabilna angina, kongestivna srčana insuficijencija (CHF) New York Heart Association (NYHA) stepena II ili više, ili ozbiljna srčana aritmija koja zahteva lekove
12. Trenutno poznata infekcija HIV-om, HBV-om ili HCV-om
13. Dispneja u mirovanju zbog komplikacija naprednog maligniteta ili druge bolesti koja zahteva kontinuiranu terapiju kiseonikom
14. Veliki hirurški zahvat ili značajna traumatska povreda u roku od 28 dana pre randomizacije ili predviđanje potrebe za većim operacijama tokom tretmana studije
15. Primanje intravenskih (IV) antibiotika za infekciju u roku od 14 dana pre randomizacije
16. Trenutno hronično dnevno lečenje kortikosteroidima (doza jednaka ili veća od 10 mg/dan metilprednizolona), isključujući inhalacijske steroide
17. Poznata preosetljivost na bilo koji od ispitivanih lekova ili na ekscipijente rekombinantnih humanih ili humanizovanih antitela
18. Anamneza primanja bilo kog istraživačkog tretmana u roku od 28 dana pre randomizacije
19. Istovremeno učešće u bilo kom kliničkom ispitivanju
Očekuje se da će tretman ovde pokazati sigurnost i delotvornost istovremene primene pertuzmaba i trastuzumaba iz iste intravenske (i.v.) kese na pacijentima s HER2-pozitivnim rakom (npr. HER2-pozitivnim rakom dojke), kao i bezbednost i efikasnost pertuzumaba u kombinaciji sa vinorelbinom prema jednom ili više primarnih ili sekundarnih ishoda efikasnosti gore.
PRIMER 8
Pertuzumab kombinovan sa inhibitorima aromataze
Ovaj primer je randomizovano, dvostruko, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze II koja pokazuje efikasnost i sigurnost pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom plus inhibitor aromataze kod bolesnika u prvoj liniji s HER2-pozitivnim i pozitivnim na hormonske receptore(metastatski ili lokalno uznapredovali) rak dojke. Dizajn ispitivanja je prikazan u tabeli 29.
Primarni ciljevi
1 4
Da se uporedi preživljavanje bez napredovanja (PFS) pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom plus inhibitor aromataze (AI) naspram trastuzumab plus AI.
Sekundarni ciljevi
Poređenje pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom plus Al u odnosu na trastuzumab plus Al. u odnosu na:
- Ukupno preživljavanje (OS)
- Ukupna stopa odgovora( ORR)
- Stopa kliničke koristi (CBR)
- Trajanje odgovora
- Vreme do odgovora
- Bezbednost i podnošljivost
- Kvalittet života (upitnici EQ-5D)
Dizajn ispitivanja
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u jednu od dve grupekoje dobijaju tretman:
- Pertuzumab dat u kombinaciji sa trastuzumabom plus AI (grupa A).
- Trastuzumab plus Al (kontrolna grupa B).
Po nahođenju istraživača, pacijenti mogu primati i indukcionu hemioterapiju (taksan ili docetaksel ili paklitaksel), u kombinaciji sa grupom za tretman monoklonskih antitela do prvih 18 nedelja perioda lečenja. Kod pacijenata koji primaju indukcionu hemioterapiju, tretman AI će početi nakon faze indukcije hemioterapije.
Faktori stratifikacije za analizu će biti:
- Izabran za primanje indukcione hemioterapije (Da/Ne).
- Vreme od adjuvantne hormonske terapije (<12 meseci, ≥12 meseci, ili bez prethodne hormonske terapije).
Pacijenti sa pozitvnim HER2 i pozitivnim na hormonski receptor (estrogenski receptor (ER) -pozitivni i/ili progesteronski receptori (PR)-pozitivni) uznapredovali rak dojke (metastatski ili lokalno uznapredovali) koji ranije nisu primali sistemsku nehormonalnu antikancerogenu terapiju u metastatskoj postavci.
Kriterijumi za uključivanje
1. Starosti veće od ili jednaka 18 godina.
2. Status u postmenopauzi> 1 godina (ispunjava jedan ili više kriterijuma za nacionalnu sveobuhvatnu mrežu raka (NCCN), Verzija 2.2011).
3. Histološki ili citološki potvrđen i dokumentovan adenokarcinom dojke sa
1
metastatskom ili lokalno uznapredovalom bolešću koja nije podložna kurativnoj resekciji.
4. HER2-pozitivan (definisan kao imunohistohemijska (IHC) 3+ ili in situ hibridizacija (ISH) pozitivna) prema proceni lokalne laboratorije na primarnom ili metastatskom tumoru (ISH pozitivnost je definisana kao odnos od 2.0 ili više za broj HER2 genskih kopija na broj signala za CEP17 ili za testove sa jednom sondom, broj HER2 gena veći od 4).
5. Pozitivni na hormonske receptore definisane kao ER-pozitivne i/ili PgR-pozitivne procenjene lokalno kao što je definisano institucionalnim kriterijumima.
6. Najmanje jedna merljiva lezija i/ili nemerljiva bolest koja se može procenjivati prema kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1.
7. Status izvođenja ECOG 0 ili 1.
8. Frakcija izbacivanja leve komore (LVEF) od najmanje 50%.
9. Očekivano trajanje života od najmanje 12 nedelja.
Kriterijumi za isključivanje
1. Prethodna sistemska nehormonska antikancerogena terapija u metastatskom ili lokalno uznapredovalom raku dojke.
2. Interval bez bolesti od završetka adjuvantnog ili neo-adjuvantnog sistemskog nehormonskog tretmana do rekurentne bolesti u toku 6 meseci.
3. Prethodno odobreni ili istraživački anti-HER2 agensi u bilo kojoj postavci lečenja raka dojke, osim trastuzumaba i/ili lepatiniba u adjuvantnom ili neoadjuvantnom okruženju.
4. Progresija bolesti tokom primanja trastuzumaba i/ili lapatiniba u adjuvantnom okruženju.
5. Anamneza hematološke toksičnosti persistentnog stepena 2 ili više (NCI-CTC, verzija 4.0) koja je rezultat prethodne adjuvantne ili neoadjuvantne terapije.
6. Radiografski dokazi o metastazama centralnog nervnog sistema (CNS) kao što je procenjeno CT ili MRI.
7. Trenutna periferna neuropatija 3. ili višeg stepena (NCI-CTC, verzija 4.0).
8. Anamneza drugog maligniteta u zadnjih 5 godina, osim za karcinom in situ grlića materice ili karcinom bazalnih ćelija.
9. Ozbiljna nekontrolisana prateća bolest koja bi kontraindikovala upotrebu bilo kog ispitivanog leka koji se koristi u ovom ispitivanju ili koji bi pacijenta izložio visokom riziku od komplikacija povezanih sa lečenjem.
1
10. Neadekvatna funkcija organa, o čemu svedoče sledeći laboratorijski rezultati:
- Apsolutni broj neutrofila <1,500 ćelija/mm3.
- Broj trombocita <100,000 cells/mm<3.>
- Hemoglobin <9 g/dL.
- Ukupni bilirubin veći od gornje granice normale (ULN) (osim ako pacijent nije dokumentovao Gilbertov sindrom).
- AST (SGOT) ili ALT (SGPT) >2,5 × ULN.
- AST (SGOT) ili ALT (SGPT) >1,5 × ULN sa istovremenom serumskom alkalnom fosfatazom >2.5 × ULN alkalna fosfataza može bitii >2.5 × ULNsamo ako su prisutne metastaze u kostima i AST (SGOT) i ALT (SGPT) <1.5 × ULN.
- Serumski kreatinin >2,0 mg/dL ili 177 µmol/L.
- Međunarodni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) ili parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT)> 1,5 × ULN (osim u slučaju terapijske koagulacije).
11. Nekontrolisana hipertenzija (sistolni>150 mm Hg i/ili dijastolni>100 mm Hg) ili klinički značajna (tj. aktivna) kardiovaskularna bolest: cerebrovaskularna nesreća (CVA)/moždani udar ili infarkt miokarda u 6 meseci pre prvog ispitivanja leka, nestabilna angina, kongestivna srčana insuficijencija (CHF) New York Heart Association (NYHA) stepena II ili više, ili ozbiljna srčana aritmija koja zahteva lekove.
12. Trenutno poznata infekcija HIV-om, HBV-om ili HCV-om.
13. Dispneja u mirovanju zbog komplikacija naprednog maligniteta ili druge bolesti koja zahteva kontinuiranu terapiju kiseonikom.
14. Veliki hirurški zahvat ili značajna traumatska povreda u roku od 28 dana pre randomizacije ili predviđanje potrebe za većim operacijama tokom tretmana studije.
15. Nedostatak fizičkog integriteta gornjeg gastrointestinalnog trakta, klinički značajan sindrom malapsorpcije ili nemogućnost uzimanja oralnih lekova.
16. Primanje intravenskih antibiotika za infekciju u roku od 14 dana pre randomizacije.
17. Trenutno hronično dnevno lečenje kortikosteroidima (doza jednaka ili veća od 10 mg/dan metilprednizolona), isključujući inhalacijske steroide.
18. Poznata preosetljivost na bilo koji od ispitivanih lekova ili na ekscipijente rekombinantnih humanih ili humanizovanih antitela.
19. Anamneza primanja bilo kog istraživačkog tretmana u roku od 28 dana pre
1
randomizacije.
20. Istovremeno učešće u bilo kom kliničkom ispitivanju.
Grupa A
Pertuzumab (i.v. infuzija)
Primenjen je 1. dana prvog ciklusa lečenja kaoudarna doza od 840 mg, a zatim 420 mg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa.
Početne infuzije pertuzumaba će se davati tokom 90 (± 10) minuta, a pacijenti će biti posmatrani najmanje 30 minuta od kraja infuzije za simptome povezane sa infuzijom, kao što su groznica, drhavica itd. Prekid ili usporavanje infuzije može smanjiti takve simptome. Ako se infuzija dobro podnosi, naknadne infuzije se mogu primeniti tokom 30 (± 10) minuta, a pacijenti se posmatraju još 30 minuta.
Trastuzumab (i.v. infuzija data posle pertuzumaba) 1. dana prvog ciklusa lečenja kao udarna doza od 8 mg/kg, a zatim 6 mg/kg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Al (oralno)
Primenjen u skladu sa oznakom na proizvodu (anastrozol: 1 mg jednom dnevno; letrozol: 2,5 mg jednom dnevno).
indukcijska hemioterapija
Pacijenti koji primaju indukcionu hemioterapiju do prvih 18 nedelja perioda lečenja će dobiti taksan (docetaksel svake 3 nedelje ili paklitaksel nedeljno), koji se primjenjuje u skladu s odgovarajućom oznakom na proizvodu.
Hemoterapija će se primenjivati nakon infuzija monoklonskih antitela (pertuzumab i/ili trastuzumab).
Kod pacijenata koji primaju indukcionu hemioterapiju tretman AI će početi nakon faze indukcije hemioterapije.
Kontrolna grupa -grupa B
Trastuzumab (i.v. infuzija)
1. dana prvog ciklusa lečenja kao udarna doza od 8 mg/kg, a zatim 6 mg/kg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa, da se primenjuje u skladu sa oznakom na proizvodu.
Al (oralno)
Primenjen u skladu sa oznakom na proizvodu (anastrozol: 1 mg jednom dnevno; letrozol: 2,5 mg jednom dnevno).
indukcijska hemioterapija
1
Isto kao za ispitnu grupu.
Primarni ishod efikasnosti
PFS (definisano kao vreme od randomizacije do prve radiografski dokumentovane progresije bolesti ili smrti iz bilo kog uzroka, šta god nastupi prvo).
Sekundarni ishod efikasnosti
- OS
- ORR
- CBR
- Trajanje odgovora
- Vreme do odgovora
Bezbednost
- Učestalost i ozbiljnost neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja (SAE)
- Učestalost CHF
- LVEF tokom ispitivanja
- Abnormalnosti laboratorijskih testova
Očekuje se da će kombinacija pertuzumaba, trastuzumaba i AI biti sigurna i efikasna u populaciji pacijenata i da će dodavanje pertuzumaba trastuzumabu i AI produžiti preživljenje bez progresije (PFS) u odnosu na trastuzumab plus AI bez Pertuzumaba.
PRIMER 9
Pertuzumab za poboljšanje ukupnog preživljavanja (OS) kod pacijenata sa kancerom
Osnova: U ispitivanju CLEOPATRA u gornjem primeru 3, 808 pacijenata s HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke prve linije (1L) randomizovano je za lečenje placebo+trastuzumab+docetaksel (Pla+T+D) ili pertuzumab+trastuzumab+docetaksel (P)+T+D). Primarni krajnji cilj nezavisno pregledanog preživljavanja bez progresije bio je značajno poboljšan sa P+T+D vs Pla+T+D (odnos rizika (HR) = 0,62; P <0,0001; srednji, 18,5 vs 12,4 mths) (Primer 3 gore). Ovaj primer uključuje drugu privremenu ukupnu analizu preživljavanja (OS) nakon dužeg praćenja.
Postupci: Ova preliminarna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena primenom Lan-DeMets α-potrošne funkcije sa O'Brien-Flemingovom granicom zaustavljanja da bi se održala ukupna greška tipa I na 5%. Na osnovu broja opaženih OS
1
događaja, OBF granica za statistički značaj ove analize bila je P≤0,0138. Log-rank test stratifikovan prema prethodnom statusu tretmana i geografskom regionu, korišćen je za poređenje OS između grupa u populaciji planiranoj za lečenje. Kaplan-Meier pristup je korišćen za procenu srednje vrednosti OS u obe grupe; Za procenu HR i 95% CI korišćen je stratificirani Cox proporcionalni model rizika. Analizirane su podgrupe OS za faktore stratifikacije i druge ključne karakteristike polazne osnove.
Rezultati: U vreme ove analize, prosečno praćenje je bilo 30 meseci i 267 smrtnih slučajeva (69% planiranih događaja za konačnu analizu). Rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje OS u korist P+T+D (HR = 0,66; 95% interval pouzdanosti (CI), 0,52-0,84; P = 0,0008). Ovaj HR predstavlja smanjenje od 34% rizika od smrti. Analiza je postigla statistički značaj i stoga se smatra potvrdnom analizom OS. Srednje OS je bilo 37.6 mes u grupi Pla i još nije dostignuto u grupi P. Efekat tretmana je generalno bio dosledan u predefinisanim podgrupama na osnovu osnovnih varijabli i faktora stratifikacije, uključujući: prethodnu (neo)adjuvantnu terapiju (HR = 0,66; 95% CI, 0,46-0,94); bez prethodne (neo)adjuvantne terapije (HR = 0.66; 95% CI, 0,47-0,93); prethodna (neo)adjuvantna T (HR = 0,68; 95% CI, 0,30-1,55); bolest koja je negativna na hormonski receptor (HR = 0,57; 95% CI, 0,41-0,79); i pozitivna bolest hormonskih receptora (HR = 0,73; 95% CI, 0,50-1,06). Kaplan-Meier procene stope OS pokazuju dobit preživljavanja sa P+T+D od 1, 2 i 3 godine.
Tabela 14: Korist za ukupno preživljavanje sa pertuzumabom
Većina pacijenata je primila terapiju protiv raka nakon prekida lečenja u okviru ispitivanja (64% Pla grupa, 56% P grupa). Naknadna terapija HER2-usmerenim agensima (T, lapatinib, T emtansin) bila je izbalansirana između grupa. Uzroci smrti ostali su nepromenjeni u odnosu na prvu privremenu analizu OS, a najčešći uzrok je progresivna bolest. Neželjeni događaji koji su doveli do smrti bili su retki i izbalansirani između grupa.
Zaključci: Lečenje pacijenata s HER2-pozitivnim 1L MBC s P+T+D u poređjenju
11
sa Pla+T+D bilo je povezano s poboljšanjem OS, što je bilo i statistički značajno i klinički korisno. Ovi rezultati pokazuju da kombinovana HER2 blokada i hemoterapija koja koristi P+T+D režim mogu se smatrati standardom za brigu o pacijentima sa HER2-pozitivnim MBC u 1L okruženju.
Ovi podaci koji se odnose na OS mogu biti uključeni na pakovanju sa informacijama koje se odnose na pertuzumab u proizvodu, kao u Primeru 4, na primer.
PRIMER 10
Pertuzumab i trastuzumab sa taksanom kao prva linija terapije za pacijente sa HER2-pozitivnim uznapredovalim rakom dojke (PERUSE)
Osnova: Pertuzumab (P), humanizovano monoklonsko antitelo, inhibira signalizaciju nizvodno od HER2 vezivanjem za domen dimerizacije receptora i sprečavanjem heterodimerizacije sa drugim članovima HER porodice. Epitop koji prepoznaje P razlikuje se od onog koji je vezan za trastuzumab (H) i tako njihovi komplementarni mehanizmi delovanja rezultiraju sveobuhvatnijom HER2 blokadom. Podaci iz studije III faze CLEOPATRA pokazali su značajno poboljšanje PFS kod pacijenata (Pts) koji su primali P+H+ docetaksel u poređenju sa H docetaksel placebo kao tretman prve linije HER2-pozitivnog metastatskog raka dojke (BC).
Dizajn ispitivanja: Ovo je faza IIIb, multicentrična, otvorena studija sa jednom grupom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim BC koji nisu lečeni sistemskom nehormonalnom antitumorskom terapijom za metastatski rak. Pts će primiti P: 840 mg početne doze, 420 mg q3w IV; H: 8 mg/kg početna doza, 6 mg/kg q3w IV; taksan: docetaksel, paclitaksel, ili nab-paclitaksel prema lokalnim smernicama. Lečenje će se obavljati do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Planirana izmena protokola će omogućiti pacijentima pozitivnim na hormonske receptore da dobiju endokrinu terapiju uz P+H nakon završetka terapije taksanom, u skladu sa kliničkom praksom.
Kriterijumi prihvatljivosti: Na početku, pacijenti moraju imati LVEF> 50%, ECOG PS 0, 1 ili 2, interval bez bolesti od ≥6 meseci, i ne smeju primati ranije anti-HER2 agense za lečenje metastatskog BC. Dozvoljeni su prethodni H i/ili lapatinib u (neo)adjuvantnom okruženju, pod uslovom da nije bilo progresije bolesti tokom lečenja. Pacijenti ne smeju imati anamnezu drugih maligniteta u zadnjih 5 godina, osim za karcinom in situ grlića materice ili karcinom bazalnih ćelija. Ne sme biti kliničkih ili radiografskih dokaza metastaza CNS-a ili klinički značajnog kardiovaskularnog oboljenja.
Specifični ciljevi: Budući da H nije bio široko dostupan u (neo)adjuvantnom okruženju pre upisa u CLEOPATRA, relativno mali procenat pacijenata u CLEOPATRA je prethodno primio H. PERUSE će proceniti sigurnost i podnošljivost P+H+ izbor taksana kao prve linije terapije za pacijente sa HER2-pozitivnim metastatskim ili lokalno uznapredovalim BC u populaciji pt koja je verovatno imala šire izlaganje prethodnoj H terapiji.
Statističke metode: Primarni ciljevi PERUSE ispitivanja su sigurnost i tolerancija. Sekundarne krajnje tačke uključuju PFS, OS, ORR, CBR, trajanje odgovora, vreme do odgovora i QoL. Konačna analiza će se izvršiti kada se prati 1500 pacijenata najmanje 12 meseci nakon zadnjeg tretmana, osim ako su izgubljeni za praćenje, zbog povlačenja pristanka ili smrti ili ako je sponzor prerano prekinuo ispitivanje. Analize sigurnosti planirane su nakon upisa od ~350, 700 i 1000 pacijenata. Pored toga, nadzorni odbor za podatke i sigurnost će pregledati podatke o sigurnosti nakon što je prijavljeno ~ 50 pacijenata, a zatim svakih 6 meseci.
Očekuje se da će pertuzumab i trastuzumab sa taksanom biti efikasni kao prva linija terapije za pacijente sa HER2-pozitivnim rakom dojke u skladu sa protokolom u ovom primeru.
PRIMER 11
Pertuzumab u kombinaciji sa hemioterapijom kod raka jajnika sa niskim HER3
Epitelni karcinom jajnika, zajedno sa primarnim karcinomom peritoneuma i karcinomom jajovoda, je peti vodeći uzrok smrti od raka kod žena u Evropi (Bray et al. Int. J. Cancer 113: 977-90 (2005)). Karcinom jajnika se često ne dijagnostikuje sve dok ne napreduje do napredne faze, kada je standardni tretman hirurška resekcija praćena hemioterapijom. Iako je dodavanje taksana hemioterapiji baziranoj na platini rezultiralo sa otprilike 80% pacijenata koji su postigli potpuni odgovor (CR), bolest se ponavlja kod većine pacijenata, a više od 50% pacijenata kojima je dijagnosticiran epitelni karcinom jajnika na kraju umire od svoje bolesti ( Du Bois et al. Cancer 115: 1234-1244 (2009)). Nakon neuspeha hemioterapije na bazi platine, postoji nekoliko terapijskih opcija. Pacijenti sa bolestima osetljivim na platinu (recidiv bolesti se javlja više od 6 mjeseci nakon posljednjeg ciklusa hemioterapije na bazi platine) često se povlače terapijom baziranom na platini i imaju preživljavanje bez progresije (PFS) od približno 9-10; međutim, kod pacijenata sa primarnom bolešću otpornom na platinu, prognoza je znatno lošija. Za ove pacijente, ponovni tretman lečenjem baziranim na platini ili operaciji nisu razumni, umesto toga, pacijenti sa rezistencijom na platinu se često leče hemioterapijom sa jednim agensom, kao što su topotekan, pegilovani lipozomalni doksorubicin (PLD), paklitaksel i gemcitabin.
Stope objektivnog odgovora za pacijente sa bolešću rezistentnom na platinu kreću se između 10-20%, dok je prosečno preživljavanje bez progresije (PFS) u rasponu od 3,5 do 4 meseca. Bolest otporna na platinu nije izlečiva; Ciljevi lečenja ovih pacijenata uključuju ublažavanje simptoma, produženo preživljavanje i poboljšanje kvaliteta života (QoL). Sveukupno, rezultati velikih kliničkih ispitivanja provedenih u posljednjih 20 godina pokazuju da je srednji PFS za pacijente s uznapredovalom bolešću u rasponu od 16-23 meseca, dok je srednja vrednost ukupnog preživljavanja (OS) u rasponu od 31-65 meseci.
Većina ćelijskih linija raka jajnika i mnogi uzorci biopsije raka jajnika izražavaju sve članove HER porodice receptora (Campiglio et al. J. Cell Biochem 73: 522-32 (1999)). EGFR i HER2 su proučavani najopsežnije i testirana su višestruka sredstva koja ciljaju receptor ili povezane intracelularne tirozin kinaze.
U nedavnom ispitivanju, kvantitativne analize HER2 proteina pokazale su da maligni tumori jajnika imaju značajno više nivoe HER2 u poređenju sa benignim tumorima jajnika i normalnim jajnicima. Štaviše, uočena je korelacija između nivoa HER2 i HER3 proteina (Steffensen et al. Int J Oncol.33:195-204 (2008)). Ispitivanja u sistemima kultura ćelija pokazala su da HER3-HER2 heterodimeri aktivirani heregulinom izazivaju najjače proliferativne i transformacione odgovore bilo koje moguće receptorske kombinacije (Pinkas-Kramarski et al. EMBO J. 15:2452-67 (1996); Riese et al. Mol Cell Biol 15:5770-6 (1995). Štamparska greška u: Mol Cell Biol 16:735 (1996)). Potentnost ovih bioloških odgovora je verovatno rezultat dvostruke i efikasne aktivacije puteva MAP kinaze i PI3 kinaze. Štaviše, HER3 je najsnažniji aktivator PI3 kinaze/AKT puta (Olayioye et al. EMBO J 19: 3159-67 (2000)). Istraživanja na HER2-pojačanim ćelijskim linijama raka dojke pokazuju da je HER3, ali ne i EGFR, bio kritičan za HER2 signalizaciju i da je HER3 inhibirao rast u trodimenzionalnoj kulturi i indukovao brzu regresiju tumora in vivo ksenografta (Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 68). : 5878-87 (2008)).
Pored toga, ekspresija HER3 je implicirana kao mogući faktor rizika za rak jajnika (Tanner i dr. J Clin Oncol 24: 4317-23 (2006)).
U fazi II multicentričnog ispitivanja (TOC2689g) kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom jajnika koji se vratio nakon terapije ili je bio refraktoran na hemoterapiju baziranu na platini, pacijenti koji su bili uključeni u kohortu 1 (n = 61) primili su udarnu dozu od 840 mg pertuzumaba, praćeno s 420 mg pertuzumaba 1. dana
11
svakog 3-nedeljnog ciklusa, a pacijenti u grupi 2 (n = 62) primili su 1050 mg pertuzumaba 1. dana svakog 3-nedeljnog ciklusa. Slični rezultati su primećeni u obe grupe u smislu ukupne stope odgovora i srednjeg PFS. Osam pacijenata (4 u svakoj kohorti) je imalo dokaz stabilne bolesti (SD) u trajanju od najmanje 6 meseci. Srednji PFS i OS su bili 6,6 nedelja, odnosno 52,7 nedelja za celu populaciju.
Rezultati ovog ispitivanja doveli su do dva randomizirana ispitivanja faze II u populaciji osetljivoj na platinu i otpornoj na platinu. U ispitivanju TOC3258g, efikasnost i bezbednost gemcitabina pertuzumaba u odnosu na gemcitabin placebo su procenjivani kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom jajnika, primarnog peritoneuma ili kancera jajovoda koji je bio otporan na hemioterapiju baziranu na platini (Amler et al. J Clin Oncol 26: 5552 (2008). Ispitivanje je omogućilo pacijentima da pređu na primanje pertuzumaba u vreme progresije bolesti. U grupi sa gemcitabinom placebo je bilo srednji PFS od 2,6 meseca i 2,9 meseci u gemcitabinu pertuzumab grupi. Srednje OS je bio slično između grupa lečenja. Od najčešćih nuspojava (AE), one povećane (za najmanje 6 pacijenata) u kohorti lečenoj pertuzumabom uključuju umor, mučninu, dijareju, bol u leđima, dispepsiju, stomatitis, glavobolju, epistaksu, rinoreju, osip i stepen 3 -4 neutropenije.
U studiji BO17931, 149 pacijenata sa karcinomom jajnika koji su imali recidiv 6 meseci nakon terapije bazirane na platini randomizirani su kako bi primili kombinaciju paklitaksela i karboplatina ili gemcitabina sa ili bez pertuzumaba. Posle 6 ciklusa lječenja, hemoterapija je prekinuta, a pacijenti u grupi hemioterapija pertuzumab nastavili su da primaju samo pertuzumab do 11 dodatnih ciklusa (ukupno 17 ciklusa pertuzumaba). Nije bilo značajnih razlika u PFS ili OS za ukupnu grupu. Srednji PFS je bio 34,1 nedelja za grupu hemioterapija pertuzumab naspram 31,3 za grupu koja je primala samo hemioterapiju; međutim, eksplorativna analiza podgrupe ekspresije HER3 mRNA sa intervalom od 6-12 meseci bez tretmana ukazuje na trend kliničke koristi kod pacijenata koji izražavaju visoke nivoe HER3 mRNA (Kaye et al. J Clin Oncol 26: 5520 (2008)).
Arhivski uzorci tkiva pacijenata uključenih u obe randomizirane studije Faze II ispitani su kvantitativnom lančanom reakcijom polimeraze reverzne transkriptaze (qRT-PCR) za nivoe ekspresije mRNA HER receptora EGFR, HER2, HER3 i dva HER liganda: amfiregulin i betacelulin.
Samo tumorska ekspresija HER3 mRNA bila je povezana sa značajnom razlikom u PFS. Za pacijente koji su postigli klinički odgovor, PR su primećeni kod 9 pacijenata u grupi gemcitabin pertuzumab i 3 u grupi gemcitabin placebo. Šest pacijenata sa gemcitabin pertuzumab sa PR imalo je tumorske HER3 mRNA nivoa niže od srednjeg nivoa. Nasuprot tome, nijedan pacijent iz grupe gemcitabin placebo čiji su nivoi HER3 mRNA bili niži od srednjeg nivoa ispitivane populacije nije iskusio PR. Dodatnih 6 pacijenata postiglo je PR, a svi ovi pacijenti imali su tumorske HER3 mRNA nivoe na ili iznad srednjeg nivoa ispitivane populacije. Od tih pacijenata, 3 su primila gemcitabin pertuzumab, a 3 su primila gemcitabin placebo, što ukazuje da nema efekta pertuzumaba u ovoj populaciji.
Pacijenti sa niskom HER3 mRNK ekspresijom (nižom od srednjeg nivoa ispitivane populacije) pokazali su odnos PFS rizika (HR) od 0,32 nasuprot tol. 68 za pacijente sa ekspresijom HER3 mRNA većoj ili jednakoj od srednjeg nivoa tj. efekat dodavanja pertuzumaba sa trendom u suprotnom smeru. Nije bilo značajne koristi u OS za pacijente sa niskom HER3 mRNA ekspresijom; međutim, kod pacijenata koji su primali pertuzumab uočen je trend prema većem OS. OS za pacijente koji izražavaju visoku HER3 mRNK ekspresiju pokazala je HR od 1,59.
Da bi se procenila prognostička vrednost, ekspresija HER3 mRNA je korelirana sa PFS i OS za pacijente u grupi gemcitabin placebo. Srednji PFS bio je 1,4 meseca za pacijente s niskom HER3 mRNA ekspresijom (n = 35), u poređenju sa 5,5 meseci za pacijente s visokom HER3 mRNA ekspresijom (n = 24). Slično tome, srednjo OS za pacijente sa niskom ekspresijom HER3 mRNA bio je 8,4 meseca, u poređenju sa 18,2 meseca za pacijente s visokom HER3 mRNA ekspresijom.
U ispitivanju BO17931, kod pacijenata sa niskom ekspresijom HER3 mRNA (niža od srednjeg nivoa ove ispitne populacije), nije primećen efekat tretmana. Međutim, u istraživačkoj analizi pacijenata sa intervalom bez terapije od 6-12 meseci, došlo je do koristi za kombinaciju hemioterapije sa pertuzumabom u smislu PFS.
Pregled ovog ispitivanja
Ovo je multicentrično ispitivanje sa dva dela; nerandomizirani sigurnosni deo 1 i slučajni, dvostruko-slepi deo 2.
Deo 1 će biti obavljen kako bi se procenila bezbednost i podnošljivost pertuzumaba u novoj kombinaciji sa dva hemioterapijska sredstva (topotekan ili paklitaksel). Drugi deo ispitivanja je randomizirano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano, dvo-grupno, multicentrično, prospektivno ispitivanje pertuzumaba u kombinaciji s hemioterapijom (topotekan, paklitaksel ili gemcitabin). Pacijenti će primati probni lek do progresije bolesti prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1, progresije bolesti prema kriterijiumima Intergrupe ginekološkog raka (GCIG) za CA-125 bolest koja se može oceniti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili smrti. PFS
11
će se procenjivati u prvom delu ispitivanja, ali zbog malog broja pacijenata i PFS događaja po kohorti, rezultati će biti samo opisni. Dizajn ispitivanja za prvi deo ispitivanja dat je na slici 30.
U drugom delu ispitivanja, pacijenti će biti randomizirani u razmeri 1: 1 kako bi primili ili:
- Grupa A: Pertuzumab u kombinaciji sa hemioterapijom (topotekan, paklitaksel ili gemcitabin), ili
- Grupa B: Pertuzumab-placebo u kombinaciji sa hemioterapijom (topotekan, paklitaksel ili gemcitabin).
Dodeljivanje studijskog leka će biti dvostruko slepo u odnosu na to da li pacijent prima pertuzumab ili pertuzumab-placebo. Dodeljeno sredstvo za hemioterapiju biće u nadležnosti istraživača.
Faktori stratifikacije za drugi deo ispitivanja će biti:
- Odabrana kohorta hemoterapije (topotekan u odnosu na paklitaksel nasuprot gemcitabina).
- Prethodna anti-angiogena terapija (da nasuprot ne). Ako je pacijent prethodno učestvovao u slepom ispitivanju sa anti-angiogenim agensom, pacijent će biti uključen u isti stratum sa pacijentima za koje se zna da su prethodno primili anti-angiogeni agens.
- Interval bez tretmana (TFI) od terapije platinom (strogo manje od 3 meseca u odnosu na 3 do 6 meseci uključivo, pre prvog lečenja u okviru ispitivanja).
Dizajn ispitivanja za Deo 2 ispitivanja dat je na Slici 31.
Primarni ciljevi ispitivanja:
Deo 1: Primarni cilj prvog dela ovog ispitivanja je utvrditi sigurnost i podnošljivost pertuzumaba u kombinaciji s topotekanom ili paklitakselom.
Deo 2: Primarni cilj dela 2 ovog ispitivanja je odrediti da li je pertuzumab plus hemioterapija bolji od placebo plus hemioterapija po meri PFS.
Sekundarni ciljevi ispitivanja:
Deo 1: Sekundarni cilj prvog dela ovog ispitivanja je da se deskriptivno proceni PFS pertuzumaba u kombinaciji sa topotekanom ili paklitakselom.
Deo 2: Sekundarni ciljevi dela 2 ovog ispitivanja su odrediti da li je pertuzumab plus hemioterapija bolji od placebo plus hemioterapija u odnosu na:
- OS
- Objektivna stopa odgovora.
11
- Biološki interval bez progresije (PFIBIO).
- Bezbednost i podnošljivost.
- QoL.
Mere ishoda delotvornosti
Sledeće mere ishoda delotvornosti će se meriti u delu 1 ispitivanja:
- PFS, koji se definiše kao vreme od randomizacijeu prvi deo ispitivanja, do progresije bolesti po RECIST verziji 1.1 ili prema GCIG kriterijumima u CA-125 proceni bolesti ili smrti iz bilo kog uzroka, što god se prvo dogodi.
Mere ishoda delotvornosti za deo 2 ispitivanja su sledeće:
- PFS, koji se definiše kao vreme od randomizacije u drugi deo ispitivanja, do progresije bolesti po RECIST verziji 1.1 ili prema GCIG kriterijima u CA-125 proceni bolesti ili smrti iz bilo kog uzroka, što god se prvo dogodi.
- OS, definisan kao vreme od randomizacijeu drugi deo ispitivanja do smrti iz bilo kog razloga.
- Objektivna stopa odgovora (ORR), koja će biti zasnovana na RECIST verziji 1.1 i procenjena najboljim (potvrđenim) ukupnim odgovorom (BOR); definisana kao najbolji odgovor zabeležen od početka lećenja u delu 2 ispitivanja do progresije/ponavljanja bolesti (uzimajući kao referencu za PD, najmanja merenja zabeležena od početka lečenja u delu 2 ispitivanja). Pacijenti treba da imaju dve uzastopne procene delimičnog odgovora (PR) ili potpunog odgovora (CR) da bi bili ispitanici. PR ili CR se moraju potvrditi sa 2 uzastopne evaluacije tumora u razmaku od najmanje 4 nedelje. U analizu objektivnog odgovora biće uključeni samo pacijenti sa merljivom bolešću na početku.
- Pacijenti koji imaju odgovor prema RECIST verziji 1.1 i koriste kriterijum 50% odgovora za CA-125 definisani su kao osobe koje reaguju, dok su pacijenti koji imaju samo odgovor kao što je definisano prema RECIST definisani kao RECIST ispitanici. Pacijenti koji nemaju odgovor prema RECIST, ali imaju odgovor definisan korištenjem kriterijuma 50% odgovora za CA-125 definisani su kao CA-125 ispitanici.
- PFIBIO, definisan na osnovu progresivnog serijskog podizanja serumskog CA-125 (procenjen prema kriterijumima CGIG) kao vreme od datuma randomizacije u drugom delu ispitivanja do prvog dokumentovanog povećanja nivoa CA-125 na: dva puta viša od gornje granice normale (za pacijente sa normalnim CA-125 ili povišenim CA-125 pre tretmana i početnom normalizacijom tokom tretmana), ili dva puta iznad vrednosti (za pacijente sa povišenim osnovnim CA-125 koji se nisu normalizovali na lečenje).
11
Merenje bezbednosti
U prvom delu ispitivanja bezbednost i tolerancija biće procenjivane nakon što su svi pacijenti primili 3 ciklusa lečenja.
Pored toga, mere bezbednosnog ishoda za ovu studiju će biti procenjene u Delovima 1 i 2 ispitivanja, i to su:
- Učestalost, priroda i ozbiljnost svih AE, ozbiljnih neželjenih događaja (SAE), AE sa NCI-CTCAE verzijom 4,0 stepena ≥3, i AE koji su uzrokovali prerano povlačenje iz tretmana u okviru ispitivanja.
- Prerano povlačenje iz ispitivanja i tretmana ispitivanja.
- Srčani poremećaji/učestalosta kongestivnog zatajenja srca
- Abnormalnosti laboratorijskih testova.
- Frakcija izbacivanja leve komore
Kriterijumi za uključivanje
1. Ženskii pacijenti od 18 godina ili stariji.
2. Niski nivoi ekspresije mRNA HER3 (odnos koncentracije jednak ili manji od 2,81, kako je procenjeno pomoću qRT-PCR na instrumentu COBAS z480®).
3. Histološki ili citološki potvrđen i dokumentovan epitelni karcinom jajnika koji je otporan na platinu ili refraktoran (definisan kao progresija u roku od 6 mjeseci od završetka najmanje 4 ciklusa terapije platinom ili progresije tokom terapije platinom).
4. Najmanje jedna merljiva lezija i/ili nemerljiva bolest prema RECIST verziji 1.1 ili antigen-125 (CA-125) za rak koji se procenjuje prema kriterijumima ginekološkog centra Intergroup (GCIG). Prihvatljivi su sledeći histološki tipovi:
- Adenokarcinom bez drugačije specifikacije
- Adenokarcinom prozirnih ćelija.
- Endometrioidni adenokarcinom.
- Maligni Brenerov tumor.
- Mešani epitelni karcinom, uključujući maligne mešane Müllerine tumore. - Mucinozni adenocarcinom.
- Ozbiljan adenocarcinom.
- Karcinom prelaznih ćelija.
- Nediferencirani karcinom.
5. Status izvršenja Istočne kooperativne onkološke grupa (ECOG) od 0 do 2.
6. LVEF veća od ili jednaka 55%.
Doziranje i primena pertuzumaba
11
Pertuzumab i pertuzumab-placebo će se primenjivati kao intravenska infuzija prvog dana prvog ciklusa tretmana kao udarna doza od 840, a zatim 420 mg prvog dana svakog sledećeg 3-nedeljnog ciklusa. Početna infuzija pertuzumab/pertuzumab-placebo će se primeniti tokom 60 minuta, nakon čega sledi 60-minutni period opažanja u sedećem položaju, ako se infuzija dobro podnosi, naknadne infuzije se mogu dati tokom 30 minuta, nakon čega sledi 30-minutni opservacijski period, nakon čega će se primenjivati hemoterapijski agens. Pred-lečenje treba sprovoditi u skladu sa lokalnom praksom i izabranom hemioterapijom.
Doziranje i primena topotekana
Topotekan treba davati 1,25 mg/m2 kao 30-minutnu intervensku infuziju dnevno u danima 1-5 svake 3 nedelje, prema uputstvima u rezimeu karakteristika proizvoda.
Doziranje i primena paklitaksela
Paklitaksel treba davati u dozi od 80 mg/m2 kao 1-satnu i.v. infuziju 1.8.,15. i 22. dana. Farmaceut treba da prati rezime karakteristika proizvoda za informacije o pripremi i primeni doze od 80 mg/m<2>.
Doziranje i primena gemcitabina
Gemcitabin (samo 2. deo ispitivanja) treba davati u dozi od 1000 mg/m2 kao 30-minutnu intervensku infuziju 1. i 8. dana svake 3 nedelje, prema uputstvima u rezimeu karakteristika proizvoda.
HER3 mRNA ekspresija
Od pacijenata će se tražiti da posebno pristanu na prikupljanje i testiranje uzoraka primarnog tumorskog tkiva kako bi se odredio nivo HER3 mRNA, uključujući nivoe mRNA i proteina drugih receptora HER porodice, npr. HER2, pre nego što daju saglasnost za učešće u ispitivanju. Samo pacijenti koji imaju tumore koji izražavaju niske nivoe HER3 mRNK će imati pravo da učestvuju u ispitivanju.
Tokom početnog skrininga za HER3 nivoe mRNA, drugi receptori HER porodice (npr. EGFR, HER2 ili HER4) će se procenjivati na nivo mRNA i/ili proteina paralelno sa HER3 procenom, da bi se dobila potpunija sliku statusa porodice HER receptora pomoću nivoa mRNK.
Granica definisana za prihvatljivost ispitivanja definisana je kao odnos koncentracije od ≤2,81 kako je procenjeno pomoću qRT-PCR na instrumentu COBAS z480® koristeći “COBAS® HER2 & HER3 (qRT-PCR) test ekspresije mRNA” koji je obezbedila Roche Molecular Diagnostics. Obrazloženje za definiciju isključivanja zasniva se na modelu isključivanja u prethodnim ispitivanjima, kao i na transformacionoj funkciji
11
koja je morala biti uvedena nakon što je test prebačen na novi instrument; COBAS z480®. Očekuje se da će 40-50% ispitanih pacijenata imati nivoe HER3 mRNA ispod granice od 2,81 i da će 30% pacijenata koji izražavaju niske nivoe HER3 mRNK biti neprihvatljivi za upis zbog drugih kriterijuma uključivanja/isključivanja.
Za sve pacijente pre skrininga biće potrebno podneti uzorak primarnog tumora fiksiranog u formalin,ugrađenog u parafin; citološki uzorci nisu prihvatljive zamene. Pacijentima će se procenjivati nivo ekspresije mRNA HER3, kao i ekspresija mRNA i nivoi ekspresije proteina drugih receptora HER porodice primenom qRT-PCR testa i IHC. Takva procena ekspresije mRNA/proteina HER receptora će se desiti nakon dobijanja pacijentovog informisanog pristanka u bilo kom trenutku nakon primarne operacije i pre skrininga.
Očekuje se da će pertuzumab u kombinaciji sa topotekanom ili paklitakselom biti siguran i efikasan kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika, primarnog karcinoma peritoneuma ili karcinoma jajovoda.
Pored toga, očekuje se da će pertuzumab plus hemioterapija (topotekan, paklitaksel ili gemcitabin) biti bolji od placebo plus hemoterapija kod pacijenata sa epitelnim karcinomom jajnika, primarnog peritoneuma ili jajovoda, gde se efikasnost meri pomoću PFS.
12
12
12
12
12
12
��
1
11
12
1
��
1
1

Claims (2)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Hemioterapija zasnovana na pertuzumabu, trastuzumabu i karboplatinu za upotrebu u neoadjuvantnom lečenju ranog stadijuma HER2-pozitivnog raka dojke kod pacijenta, pri čemu se rani HER2-pozitivni rak dojke nije proširio van dojke ili aksilarnih limfnih čvorova i gde hemoterapija na bazi karboplatina sadrži docetaksel i karboplatin.
2. Pertuzumab, trastuzumab i hemioterapija zasnovana na karboplatinu za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se pertuzumab primenjuje istovremeno sa hemioterapijom zasnovanom na karboplatinu.
RS20190845A 2011-10-14 2012-10-11 Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatin za lečenje raka dojke u ranoj fazi RS58944B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547535P 2011-10-14 2011-10-14
US201161567015P 2011-12-05 2011-12-05
US201261657669P 2012-06-08 2012-06-08
US201261682037P 2012-08-10 2012-08-10
US201261694584P 2012-08-29 2012-08-29
PCT/US2012/059683 WO2013055874A2 (en) 2011-10-14 2012-10-11 Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
EP12778010.4A EP2766040B1 (en) 2011-10-14 2012-10-11 Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel and carboplatin for the treatment of early-stage breast cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58944B1 true RS58944B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=47073543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190845A RS58944B1 (sr) 2011-10-14 2012-10-11 Pertuzumab, trastuzumab, docetaksel i karboplatin za lečenje raka dojke u ranoj fazi

Country Status (30)

Country Link
US (9) US20130095172A1 (sr)
EP (7) EP4635572A3 (sr)
JP (9) JP2014530235A (sr)
KR (5) KR102770098B1 (sr)
CN (8) CN114984205A (sr)
AU (4) AU2012322797B2 (sr)
BR (1) BR112014007521A8 (sr)
CL (1) CL2014000889A1 (sr)
DK (4) DK4234033T3 (sr)
EA (1) EA034390B1 (sr)
ES (4) ES3045013T3 (sr)
FI (3) FI4241849T3 (sr)
HK (1) HK1202242A1 (sr)
HR (1) HRP20191247T1 (sr)
HU (1) HUE044352T2 (sr)
IL (5) IL301603A (sr)
IN (1) IN2014CN02703A (sr)
LT (4) LT2766040T (sr)
MX (2) MX2014004021A (sr)
MY (2) MY172326A (sr)
PE (1) PE20142363A1 (sr)
PH (2) PH12014500733B1 (sr)
PL (4) PL4234033T3 (sr)
PT (4) PT4241849T (sr)
RS (1) RS58944B1 (sr)
SG (3) SG10201606756PA (sr)
SI (4) SI2766040T1 (sr)
UA (2) UA123092C2 (sr)
WO (1) WO2013055874A2 (sr)
ZA (1) ZA201401259B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
KR101253576B1 (ko) 2005-02-23 2013-04-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 이량체화 억제제를 이용한 암 환자에서의 질환진행까지의 시간 또는 생존의 연장
EP2899541A1 (en) 2007-03-02 2015-07-29 Genentech, Inc. Predicting response to a HER dimerisation inhbitor based on low HER3 expression
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
MX2011004625A (es) 2008-11-03 2011-07-20 Syntarga Bv Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2956934C (en) 2010-04-21 2019-07-09 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
PT4241849T (pt) 2011-10-14 2024-10-30 Hoffmann La Roche Utilizações do inibidor da dimerização de her2 pertuzumab e artigo de fabrico que inclui o mesmo
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
AR095863A1 (es) 2013-04-16 2015-11-18 Genentech Inc Variantes de pertuzumab, su evaluación, método de tratamiento, método de preparación y artículo de fabricación
WO2014205138A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CN104726462A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京天广实生物技术股份有限公司 抗her2人源化抗体mil41、其制备方法及用途
AU2015205574B2 (en) 2014-01-10 2019-08-15 Byondis B.V. Method for purifying Cys-linked antibody-drug conjugates
HRP20160797T1 (hr) * 2014-01-10 2016-08-12 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Duokarmicin adsc, namijenjen upotrebi u liječenju raka endometrija
MX368396B (es) * 2014-01-10 2019-10-01 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-farmaco (adc) de duocarmicina que muestran actividad antitumoral in vivo mejorada.
WO2016094341A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Triple combination therapy, comprising ganetespib, a taxane and an antibody, for use in the treatment of her2 positive breast cancer
EP3304072A4 (en) * 2015-05-29 2018-12-05 Expression Pathology, Inc. Quantifying her2 protein for optimal cancer therapy
CA2986263A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
AU2017235545A1 (en) * 2016-03-15 2018-10-25 Seagen Inc. Combination therapy using a LIV1-ADC and a chemotherapeutic
CN110505880A (zh) * 2016-11-04 2019-11-26 基因泰克公司 Her2阳性乳腺癌的治疗
EP3562844A1 (en) * 2016-12-28 2019-11-06 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
MY189536A (en) 2017-01-17 2022-02-16 Hoffmann La Roche Subcutaneous her2 antibody formulations
US11077189B2 (en) 2017-03-02 2021-08-03 Genentech Inc. Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer
KR102267593B1 (ko) * 2018-10-19 2021-06-21 주식회사 프로티나 Her2 및 her3의 헤테로다이머를 표적으로 하는 약물 및 이의 스크리닝 방법
AU2020207962A1 (en) * 2019-01-18 2021-07-22 University Of Southern California Methods and compositions to improve the safety and efficacy of cellular therapies
EP3975990A1 (en) * 2019-05-27 2022-04-06 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
WO2020264161A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Donald Picker Method of reconstituting liposomal annamycin
EP3989978B1 (en) 2019-06-28 2025-12-17 Board of Regents, The University of Texas System Preparation of preliposomal annamycin lyophilizate
EP4058024A1 (en) * 2019-11-15 2022-09-21 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
US20230175069A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-08 University Of Pittsburgh-Of The Commonweal Th System Of Higher Education Compositions and methods for detecting gene fusions of esr1 and ccdc170 for determining increased resistance to endocrine therapy and for cancer treatment
CN111710425A (zh) * 2020-06-19 2020-09-25 复旦大学附属中山医院 一种免疫检查点抑制剂心脏毒性评估方法，系统及装置
EP4171748A1 (en) * 2020-06-29 2023-05-03 Genentech, Inc. Pertuzumab plus trastuzumab fixed dose combination
JP2024543621A (ja) * 2021-12-07 2024-11-21 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｈｅｒ２＋がんの治療におけるｒｘｒアゴニストおよびタキサンの使用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0171407B1 (en) 1984-01-30 1993-11-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
CA1339946C (en) 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
DK0474727T3 (da) 1989-05-19 1998-01-12 Genentech Inc HER2 ekstracellulært domæne
EP0494135B1 (en) 1989-09-29 1996-04-10 Oncogene Science, Inc. Human "neu" related protein p100 and use of the same for detecting preneoplastic or neoplastic cells in a human
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
CA2116774C (en) 1991-09-19 2003-11-11 Paul J. Carter Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies
CA2226575C (en) 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
ES2337091T3 (es) 1996-11-27 2010-04-20 Genentech, Inc. Purificacion por afinidad de polipeptido en una matriz de proteina.
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
IL138034A0 (en) 1998-03-27 2001-10-31 Genentech Inc Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism
BRPI9910332B8 (pt) 1998-05-06 2021-05-25 Genentech Inc método para purificação de um polipeptídio a partir de uma composição
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
WO2000069460A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Genentech, Inc. TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
AT500848B1 (de) 1999-06-25 2008-01-15 Genentech Inc Humanisierte anti-erbb2-antikörper
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
JP4579471B2 (ja) 1999-06-25 2010-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる前立腺癌の処置
PL202369B1 (pl) 1999-08-27 2009-06-30 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB2, zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB oraz zestaw zawierający to przeciwciało
US20200048362A1 (en) 2000-03-16 2020-02-13 Immunogen, Inc. Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
CN1447696A (zh) 2000-05-19 2003-10-08 杰南技术公司 用于提高对ErbB拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验
US20030232399A1 (en) 2000-06-14 2003-12-18 Robertson John Forsyth Russell Cancer detection methods and reagents
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
KR20100031769A (ko) 2000-12-28 2010-03-24 알투스 파마슈티컬스 인코포레이티드 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법
WO2003013434A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
EP1300146A1 (en) 2001-10-03 2003-04-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors
US20040048525A1 (en) 2002-01-28 2004-03-11 Sagucio Esteban N. Watercycle for wet rider
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
RS96304A (sr) 2002-05-17 2006-10-27 Aventis Pharma S.A. Primena docetaksel/doksorubicin/ ciklofosfamida u adjuvantnoj terapiji raka dojke i jajnika
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
LT1543038T (lt) 2002-09-11 2017-07-10 Genentech, Inc. Baltymo gryninimas
WO2004030621A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 The Trustees Of Boston University Method of treating cancer using adenosine and its analogs
WO2004048525A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
US20050025753A1 (en) 2003-04-30 2005-02-03 Wei Han Methods for production of non-disease causing hemoglobin by ex vivo oligonucleotide gene editing of human stem/progenitor cells
HUE029951T2 (en) 2003-07-28 2017-04-28 Genentech Inc Reduction of Protein A Dissolution in Protein A Affinity Chromatography
EP1737489B1 (en) 2004-04-08 2012-01-11 David B Agus ErbB2 antagonists for tumor pain therapy
EP1755673B1 (en) 2004-04-12 2014-07-23 MedImmune, LLC Anti-il-9 antibody formulations and uses thereof
MXPA06014065A (es) 2004-06-01 2007-01-31 Genentech Inc Conjugados de droga-anticuerpo y metodos.
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
US20050280299A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Alfmeier Corporation Mounting adaptor for seat assembly, and seat assembly having mounting adaptor
HRP20141111T1 (hr) 2004-07-22 2015-01-02 Genentech, Inc. Sastav her2-protutijela
WO2006031370A2 (en) 2004-08-19 2006-03-23 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2586844A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Ctla-4 antibody and aromatase inhibitor or combination treatment for breast cancer
ZA200704796B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
ES2710439T3 (es) 2005-01-21 2019-04-25 Genentech Inc Dosificación fija de anticuerpos HER
WO2006089290A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience Inc.. Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
KR101253576B1 (ko) 2005-02-23 2013-04-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 이량체화 억제제를 이용한 암 환자에서의 질환진행까지의 시간 또는 생존의 연장
US20060204505A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Sliwkowski Mark X Methods for identifying tumors responsive to treatment with HER dimerization inhibitors (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20070009976A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Helmut Lenz Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
AU2007254950A1 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Thallion Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions, and kits for treating Shiga toxin associated conditions
MX2008015581A (es) * 2006-06-05 2008-12-17 Genentech Inc Prolongacion de la supervivencia de pacientes con cancer con niveles elevados de egf o tgf-alfa.
KR101155847B1 (ko) 2006-06-14 2012-06-20 도요타 지도샤（주） 배기 가스 정화용 촉매
ES2392630T3 (es) 2006-08-21 2012-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia antitumoral con anticuerpos anti-VEGF
WO2008031531A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
EP2899541A1 (en) * 2007-03-02 2015-07-29 Genentech, Inc. Predicting response to a HER dimerisation inhbitor based on low HER3 expression
EP1997534A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Pierre Fabre Medicament Cancer treatment combination therapy comprising vinflunine and trastuzumab
US8529901B2 (en) 2007-06-06 2013-09-10 Hoffmann-La Roche, Inc. Composition of a first non-labeled monoclonal antibody binding to a tumor antigen and a non-cross reactive second monoclonal antibody labeled with a NIR fluorescence label
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
CA2690334C (en) 2007-06-08 2017-02-14 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
AU2008298948B2 (en) 2007-09-12 2014-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
EP2211854A4 (en) * 2007-10-19 2011-01-12 Bipar Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER USING BENZOPYRONE-TYPE PARP INHIBITORS
CN105315323A (zh) 2007-10-30 2016-02-10 健泰科生物技术公司 通过阳离子交换层析进行的抗体纯化
JP2011503111A (ja) 2007-11-12 2011-01-27 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる乳がんの治療
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US20090203015A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-13 Celera Corporation Multiplex assays for hormonal and growth factor receptors, and uses thereof
US20090226455A1 (en) 2008-03-06 2009-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and her antagonists
NZ587706A (en) 2008-03-18 2012-12-21 Genentech Inc Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
US9235334B2 (en) 2008-05-09 2016-01-12 Genesis Industries, Llc Managing landbases and machine operations performed thereon
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US20110256149A1 (en) 2008-10-09 2011-10-20 Medimmune, Llc Antibody formulation
PL2752189T3 (pl) * 2008-11-22 2017-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Zastosowanie przeciwciała anty-VEGF w połączeniu z chemioterapią do leczenia raka sutka
RU2011140486A (ru) 2009-03-06 2013-04-20 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Композиции, содержащие гуманизированные антитела к cd19
JP5705836B2 (ja) 2009-05-29 2015-04-22 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２を発現する胃癌患者のｈｅｒ２シグナル伝達のためのモジュレーター
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2772691C (en) 2009-09-28 2017-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN103476407A (zh) 2010-12-09 2013-12-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用帕利他赛和曲妥珠单抗-mcc-dm1治疗her2阳性癌症
EP2683413A1 (en) 2011-03-07 2014-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag In vivo selection of therapeutically active antibodies
PT4241849T (pt) 2011-10-14 2024-10-30 Hoffmann La Roche Utilizações do inibidor da dimerização de her2 pertuzumab e artigo de fabrico que inclui o mesmo
WO2013083810A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
EP2793941A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
KR101915942B1 (ko) 2012-06-08 2018-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
JP6335169B2 (ja) 2012-08-17 2018-05-30 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト コビメチニブ及びメベムラフェニブを投与することを含むメラノーマの併用療法
JP6998646B2 (ja) 2012-11-30 2022-02-04 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－ｌ１阻害剤併用療法を必要とする患者の同定
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
AR095863A1 (es) 2013-04-16 2015-11-18 Genentech Inc Variantes de pertuzumab, su evaluación, método de tratamiento, método de preparación y artículo de fabricación
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CN106163558A (zh) 2014-04-25 2016-11-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用曲妥珠单抗‑mcc‑dm1和帕妥珠单抗治疗早期乳腺癌的方法
JP6910339B2 (ja) 2015-07-07 2021-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体−薬物複合体とｂｃｌ−２阻害剤の併用療法
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN110505880A (zh) 2016-11-04 2019-11-26 基因泰克公司 Her2阳性乳腺癌的治疗
EP3562844A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Genentech, Inc. Treatment of advanced her2 expressing cancer
MY189536A (en) 2017-01-17 2022-02-16 Hoffmann La Roche Subcutaneous her2 antibody formulations
US11077189B2 (en) 2017-03-02 2021-08-03 Genentech Inc. Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer
KR102762217B1 (ko) 2017-10-20 2025-02-07 비온테크 에스이 치료법에 적합한 리포조말 rna 제형의 제조 및 저장
EP4171748A1 (en) 2020-06-29 2023-05-03 Genentech, Inc. Pertuzumab plus trastuzumab fixed dose combination
MX2023000622A (es) 2020-07-14 2023-02-22 Genentech Inc Ensayos para combinaciones de dosis fija.
CA3204489A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer
MX2024011183A (es) 2022-03-14 2024-09-18 Genentech Inc Tratamientos conjuntos para el cancer de mama.

Also Published As

Publication number Publication date
SI4403228T1 (sl) 2025-11-28
EP4403228A3 (en) 2024-10-23
CN116271013A (zh) 2023-06-23
JP2023109779A (ja) 2023-08-08
JP2022062010A (ja) 2022-04-19
CN109908341A (zh) 2019-06-21
CN114984205A (zh) 2022-09-02
AU2018203970A1 (en) 2018-06-21
SI4234033T1 (sl) 2025-05-30
FI4241849T3 (fi) 2024-11-12
EP3598981A3 (en) 2020-06-10
NZ750877A (en) 2020-09-25
US20130095172A1 (en) 2013-04-18
EP4635572A2 (en) 2025-10-22
US20200376120A1 (en) 2020-12-03
ES2993341T3 (en) 2024-12-27
EP4403228A2 (en) 2024-07-24
JP7352760B2 (ja) 2023-09-28
EP4234033B1 (en) 2025-01-29
PH12014500733B1 (en) 2019-07-17
WO2013055874A2 (en) 2013-04-18
KR20240109285A (ko) 2024-07-10
ES2736005T3 (es) 2019-12-23
DK4234033T3 (da) 2025-03-31
SG10202110077QA (en) 2021-10-28
IL231350B2 (en) 2023-08-01
UA123092C2 (uk) 2021-02-17
EA034390B1 (ru) 2020-02-03
LT4241849T (lt) 2024-11-25
LT4403228T (lt) 2025-10-27
EP4241849A2 (en) 2023-09-13
MX2014004021A (es) 2014-04-30
AU2019261666B2 (en) 2021-08-05
FI4234033T3 (fi) 2025-03-31
JP2026028254A (ja) 2026-02-19
BR112014007521A2 (pt) 2017-12-12
PH12019500519A1 (en) 2021-06-14
CN116808199A (zh) 2023-09-29
PL4234033T3 (pl) 2025-04-28
ES3023516T3 (en) 2025-06-02
IL323574A (en) 2025-11-01
CL2014000889A1 (es) 2014-07-25
US20190117769A1 (en) 2019-04-25
IN2014CN02703A (sr) 2015-07-03
MY172326A (en) 2019-11-21
US20160175438A1 (en) 2016-06-23
KR20230073340A (ko) 2023-05-25
LT4234033T (lt) 2025-04-10
SG10201606756PA (en) 2016-10-28
EP3598981A2 (en) 2020-01-29
PL2766040T3 (pl) 2019-11-29
US20200206348A1 (en) 2020-07-02
EP4241849B1 (en) 2024-09-18
HUE044352T2 (hu) 2019-10-28
US20220362379A1 (en) 2022-11-17
EP4234033A2 (en) 2023-08-30
KR102099991B1 (ko) 2020-04-14
EP4403228B1 (en) 2025-07-16
KR20170023195A (ko) 2017-03-02
AU2012322797A1 (en) 2014-03-20
PT4403228T (pt) 2025-10-07
JP2023109780A (ja) 2023-08-08
KR102679155B1 (ko) 2024-06-28
SI2766040T1 (sl) 2019-08-30
EP4234033A3 (en) 2023-09-20
AU2019261666A1 (en) 2019-11-28
SI4241849T1 (sl) 2025-01-31
AU2018203970B2 (en) 2019-11-21
BR112014007521A8 (pt) 2018-04-10
EA201490779A1 (ru) 2015-11-30
EP2766040B1 (en) 2019-05-15
IL309917A (en) 2024-03-01
EP4234034A2 (en) 2023-08-30
US20230277663A1 (en) 2023-09-07
IL301603A (en) 2023-05-01
CN104334189A (zh) 2015-02-04
CN116271011A (zh) 2023-06-23
KR20230028585A (ko) 2023-02-28
DK2766040T3 (da) 2019-07-22
HK1202242A1 (en) 2015-09-25
IL231350A0 (en) 2014-04-30
CN116271011B (zh) 2023-10-27
NZ621367A (en) 2016-04-29
WO2013055874A3 (en) 2013-06-20
EP4234034A3 (en) 2023-09-20
MY194408A (en) 2022-11-30
PE20142363A1 (es) 2015-01-30
DK4403228T3 (da) 2025-10-13
PT4241849T (pt) 2024-10-30
CN116236569A (zh) 2023-06-09
US20230277664A1 (en) 2023-09-07
EP2766040A2 (en) 2014-08-20
FI4403228T3 (fi) 2025-10-15
PT4234033T (pt) 2025-03-20
US20210015919A1 (en) 2021-01-21
US12527867B2 (en) 2026-01-20
HRP20191247T1 (hr) 2019-10-18
JP2020090507A (ja) 2020-06-11
CN117018187A (zh) 2023-11-10
AU2016204962A1 (en) 2016-08-04
CN109908341B (zh) 2023-06-27
LT2766040T (lt) 2019-08-12
PL4403228T3 (pl) 2025-11-03
KR20140075725A (ko) 2014-06-19
PT2766040T (pt) 2019-07-11
UA116095C2 (uk) 2018-02-12
JP2020033353A (ja) 2020-03-05
EP4635572A3 (en) 2026-04-22
JP6646785B1 (ja) 2020-02-14
PL4241849T3 (pl) 2025-01-13
JP2014530235A (ja) 2014-11-17
IL231350B1 (en) 2023-04-01
JP7303957B1 (ja) 2023-07-05
EP4241849A3 (en) 2023-09-20
JP2017222663A (ja) 2017-12-21
AU2016204962B2 (en) 2018-03-08
ES3045013T3 (en) 2025-11-27
SG11201401432XA (en) 2014-05-29
IL286921A (en) 2021-10-31
MX2019009153A (es) 2019-10-14
AU2012322797A8 (en) 2014-06-26
PH12014500733A1 (en) 2014-06-30
KR102770098B1 (ko) 2025-02-20
JP2024009803A (ja) 2024-01-23
DK4241849T3 (da) 2024-11-18
ZA201401259B (en) 2019-01-30
AU2012322797B2 (en) 2016-04-21
KR102502545B1 (ko) 2023-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12527867B2 (en) Uses for and article of manufacture including HER2 dimerization inhibitor Pertuzumab
CA3167799C (en) Combined use of pertuzumab, trastuzumab, and anthracycline-based chemotherapy for neoadjuvant therapy of early-stage her2-positive breast cancer
HK40112190A (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
NZ750877B2 (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
NZ621367B2 (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
NZ732854B2 (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
NZ732854A (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab