RS65901B1 - Makrociklično jedinjenje koje služi kao wee1 inhibitor i primene istog - Google Patents

Description

Opis

Unakrsno upućivanje na povezane prijave

CN201711058653.5, datum podnošenja: 01. novembar 2017.

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na makrociklično jedinjenje, i upotrebu istog u proizvodnji medikamenata za tretiranje bolesti povezanih sa Weel, posebno se odnosi na jedinjenje koje je predstavljeno formulom (II), stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

Osnovne informacije o pronalasku

Napredak ćelijskog ciklusa je složen proces koji se kontroliše od strane niza sistema za regulaciju ćelijskog ciklusa. Komponenta koja je srž sistema za regulaciju ćelijskog ciklusa su CKD-ovi / ciklinski kompleksi formirani kombinovanjem ciklin-zavisnih kinaza (CDK-ova) i ciklina, što može da promoviše ulaženje ćelije u ciklus proliferacije, u kome CDK1 (humani homolog, takođe poznat kao CDC2) /ciklin B kompleks ima ključnu ulogu u kontrolisanju ćelije radi njenog ulaženja u M fazu.

Neophodno je da se izvrši replikacija DNK pre nego što ćelija uđe u M fazu. Zbog interferencije različitih endogenih i egzogenih faktora, DNK će često biti mutirana ili oštećena. Ta abnormalna DNK mora da se popravi, u suprotnom će izazvati mitotičnu katastrofu i smrt ćelija. Glavna funkcija kontrolnih tačaka ćelijskog ciklusa je da suspenduju ćelijski ciklus i da omoguće da ćelija izvrši popravku DNK pre nego što uđe u M fazu. Kontrolna tačka G1/S na kraju G1 faze i kontrolna tačka G2/M u G2 fazi su dve glavne kontrolne tačke ćelijskog ciklusa, koji su odgovorni za identifikaciju i popravku oštećenja DNK. Normalne ćelije mogu da koriste kontrolnu tačku G1/S za izvršavanje popravke DNK u G1 fazi. Međutim, skoro 50% kancerogenih ćelija ima defekt gena za supresiju tumora p53, zbog čega im nedostaje funkcija G1/S kontrolne tačke, tako da moraju da se više oslanjaju na G2/M kontrolnu tačku za izvršavanje popravke DNK. G2/M kontrolna tačka je retko mutirana. Upravo zbog toga ćelije kancera mogu da izbegnu tretmane agensima koji oštećuju DNK i radijacijom.

Wee1 proteinska kinaza je regulator ćelijskog ciklusa koji pripada porodici serina i treoninskih proteinskih kinaza u nukleusu i ključna je kinaza u G2/M kontrolnoj tački. Humana porodica „Wee“ proteinskih kinaza uglavnom uključuje Wee1 i Myt1, koji mogu fosforilisati Tyr15 lokaciju CDC2, inhibirati aktivaciju CDC2 / ciklin B kompleksa i sprečavaju ćelije od ulaženja u M fazu dok se ne završi popravka DNK. Myt1 takođe može da fosforiliše Thr14 lokaciju na CDC2, što je takođe negativna regulacija CDC2 aktivnosti. Weel kinaza je veoma izražena u mnogim kancerogenim ćelijama. Inhibicijom Wee1 kinaze, ćelije tumora mogu direktno preskočiti popravku DNK u G2 fazi i unapred ući u mitozu, što dovodi do smrti ćelija tumora i ostvarenja svrhe lečenja raka.

Trenutno je Wee1 inhibitor kompanije AstraZeneca, AZD1775, unutar kliničke faze II, i u razvojnoj fazi je više od 30 kliničkih ispitivanja, koja su pokazala dobre terapijske efekte. AZD1775 je prvobitno razvila kompanija Merck, tako da je takođe poznat i kao MK-1775. U septembru 2013. Godine, Merck je ovo jedinjenje prepisao kompaniji AstraZeneca širom sveta, i povezani patenti uglavnom uključuju US20070254892, WO2007126122, EP2213673, WO2008133866, WO2011034743 i tako dalje. Abbott i Abbvie su takođe sproveli istraživanje o Weel inhibitorima, i srodni patenti uglavnom uključuju US2012220572, WO2013126656, WO2013012681, WO2013059485, WO2013013031, WO2013126656 i tako dalje. Patenti kompanije Almac za Wee1 inhibitore uključuju WO2014167347, WO2015019037, and WO2015092431.

WO2008133866 otkriva jedinjenje AZD1775, sledeće strukture:

AZD1775

WO2018/171633A1 se odnosi na makrociklični derivat piramizola[3,4-d]pirimidin-3-jedan kako je predstavljeno formulom (I) i/ili farmaceutski prihvatljivu so istog, sastav koji sadrži jedinjenje koje predstavlja formula (I) i/ili farmaceutski prihvatljivu so istog, postupak pripreme istog, upotrebu istog kao Weel inhibitora i upotrebu istog kao senzitizatora u hemoterapiji ili radioterapiji kancera

Detaljan opis predmetnog pronalaska Sva referisanja na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao referisanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i medikamente predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

Jedinjenje koje je predstavljeno formulom (II), stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog,

naznačeno time što

je jednostruka veza ili dvostruka veza;

R1 se bira između H i C1–3 alkila, naznačen time što je C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R5 se bira između H i C1–3 alkila, naznačen time što je C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R6 se bira između R61,

r je 1 ili 2;

m je 1 ili 2.

D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-;

R2 se bira između H i C1–3 alkila, naznačen time što je C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R3 i R4 se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 i C1–3 alkila, naznačeni time što su NH2 i C1–3 alkili opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

alternativno, R3 i R4 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil, naznačeni time što su 5– 7-člani cikloalkil i 5–7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R61 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1–3 alkoksi grupe i -O-C3–6 cikloalkila, naznačen time što su C1–3 alkoksi grupa i -O-C3–6 cikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R7 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1–3 alkila, C1–3 alkoksi grupe i 5–6-članog heterocikloalkila, naznačen time što su C1–3 alkil, C1–3 alkoksi grupa i 5–6-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

alternativno, R6 i R7 zajedno sa atomima prstena na koje su vezani formiraju prsten A, i prsten A se bira između 5–7-članog heterocikloalkila koji je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R se nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1–3 alkila, C1–3 alkoksi grupe i C1–3 alkilamino grupe;

5–7-člani heterocikloalkil sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno izabranih između -NH-, -S- i N.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R se nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, Et, -OCH3 i

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R1 se bira između H, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R2 se bira između H, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 i R4 se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R4 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R5 se bira između H, CH3 i Et, naznačen time što su CH3 i Et opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog otelotvorenja, R5 se bira između H, CH3 i -CH2OH, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R61 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

naznačen time što su -OCH3,

opcionalno supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R61 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R6 se bira između R61,

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R6 se bira između R61,

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 i R4 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil, 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; zatim funkcionalni deo

jе

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R6 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R7 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, -OCH3,

naznačen time što su CH3, -OCH3,

opcionalno supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R7 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, prsten A se bira između piperidila koji je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

је

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog se bira između

naznačeno time što

D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-;

r, m, R1, R2, R3, R4, R5, R61 i R7 su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku;

atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog se bira između

naznačeno time što

D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-;

r, R1, R2, R3, R4 su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku;

atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje predstavlja formula (I), stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljivu so istog,

naznačeno time što

je jednostruka veza ili dvostruka veza;

r je 1 ili 2;

D se bira između -N(R2)- i -C(R3)(R4)-;

R1 se bira između H i C1–3 alkila, naznačen time što je C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R2 se bira između H i C1–3 alkila, naznačen time što je C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R3 i R4 se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 i C1–3 alkila, naznačeni time što je NH2 ili C1–3 alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

alternativno, R3 i R4 se povezuju kako bi formirali 5–7-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, 5–7-člani cikloalkil i heterocikloalkil su opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3;

R se nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2 i C1–3 alkila;

5–7-člani heterocikloalkil sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno izabranih između -NH-, -S- i N;

atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R se nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R1 se bira između H, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R2 se bira između H, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 i R4 se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R4 se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, CH3 i Et, i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, R3 i R4 su povezane da formiraju 5–7-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, 5–7-člani cikloalkil ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; zatim funkcionalni deo

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, funkcionalni deo

se bira između

i druge varijable su onakve kako je definisano u predmetnom pronalasku.

Neka otelotvorenja pronalaska su izvedena iz bilo koje kombinacije gore navedenih varijabli.

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog se bira između

i

naznačeno time što

R1, R2, R3, R4 su onakve kako su definisane u predmetnom pronalasku.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje kako je prikazano ispod, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljivu so istog, koje se bira između

U nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska, jedinjenje, stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so istog se bira između

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog za upotrebu u tretiranju bolesti povezanih sa Weel, opciono, bolesti povezane sa Weel su solidni tumori.

Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so istog za upotrebu kao Weel inhibitora.

Tehnički efekti

Kao novi Wee1 inhibitor, jedinjenje predmetnog pronalaska ima dobar inhibitorni efekat na Weel kinazu i ima dobru permeabilnost. U pogledu farmakokinetike, značajno je poboljšao više farmakokinetičkih indikatora, uključujući in vivo stopu klirensa, vreme poluraspada, integral koncentracije in vivo i biološku raspoloživost. U pogledu in vivo efikasnosti leka, jedinjenje predmetnog pronalaska značajno poboljšava supresivni efekat na tumore, i hiralnost jedinjenja ima neočekivani efekat na in vivo efikasnost leka.

Definicija i opis

Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi kada se koriste u opisima i patentnim zahtevima predmetnog pronalaska imaju sledeća značenja.

Određeni izraz ili fraza treba da se smatraju neodređenim ili nejasnim u odsustvu određene definicije, već treba da se razumeju u uobičajenom smislu. Kada se ovde pojavi trgovački naziv, namenjen je da se odnosi na odgovarajuću robu ili aktivni sastojak istog. Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ se ovde koristi u smislu onih jedinjenja, materijala, sastava i/ili oblika doziranja, koja su pogodna za upotrebu u kontaktu sa ljudskim i životinjskim tkivima u opsegu pouzdane medicinske procene, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.

Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na so jedinjenja predmetnog pronalaska koja se priprema putem reagovanja jedinjenja koje ima specifičan supstituent predmetnog pronalaska sa relativno netoksičnom kiselinom ili bazom. Kada jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži relativno kiselu funkcionalnu grupu, so od adicije baze može se dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom baze u čistom rastvoru ili odgovarajućim inertnim rastvaračem. Farmaceutski prihvatljiva so od adicije baze uključuje so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijaka, organskog amina ili magnezijuma ili sličnih soli. Kada jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži relativno baznu funkcionalnu grupu, so od adicije kiseline se može dobiti dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom kiseline u čistom rastvoru ili odgovarajućim inertnim rastvaračem. Primeri farmaceutski prihvatljive soli od adicije kiseline uključuju neorgansku kiselinu, naznačenu time što neorganska kiselina uključuje, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, ugljenu kiselinu, bikarbonu, fosfornu kiselinu, monovodonik fosfat, divodonik fosfat, sumpornu kiselinu, vodonik sulfat, jodovodonična kiselina, fosforna kiselina i slično; i organsku kiselinu, naznačenu time što organska kiselina uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, izobuternu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, sukcinsku kiselinu, suberinsku kiselinu, fumarinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, mandeličnu kiselinu, ftalnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu,ptoluensulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, tartarsku kiselinu, i metansulfonska kiselina, i slično; i so aminokiseline (kao što su arginin i slično), i so organske kiseline kao što je glukuronska kiselina i slično. Određena specifična jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže i bazne i kisele funkcionalne grupe mogu se konvertovati u bilo koju baznu ili kiselu so.

Farmaceutska prihvatljiva so predmetnog pronalaska može se pripremati od matičnog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni funkcionalni deo putem konvencionalnog hemijskog postupka. Generalno, takva so se može pripremati reakcijom slobodnog kiselog ili baznog oblika jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskog rastvarača ili smeše istog.

Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis i trans izomer, (-)- i (+)-enantiomer, (R)- i (S)-enantiomer, dijastereoizomer, (D)-izomer, (L)-izomer, i racemska smeša i druge smeše, na primer, enantiomer ili dijastereoizomerom obogaćena smeša, koja su sva obuhvaćena opsegom predmetnog pronalaska. Supstituent, kao što je alkil, može imati dodatni asimetrični atom ugljenika. Svi ti izomeri i smeše su obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „enantiomer“ ili „optički izomer“ se odnosi na stereoizomere koji se jedan prema drugom odnose kao predmet i njegov odraz u ogledalu.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „cis-trans izomer“ ili „geometrijski izomer“ je uzrokovan nemogućnošću dvostruke veze ili jednostruke veze atoma ugljenika na prstenu da se slobodno rotira.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „dijastereomer“ se odnosi na stereoizomere u kojima molekuli imaju dva ili više hiralnih centara i koji se jedan prema drugom ne odnose kao predmet i njegov odraz u ogledalu.

Osim ako je drugačije navedeno, „(D)“ ili „(+)“ označava desnu rotaciju, „(L)“ ili „(-)“ označava levu rotaciju, „(DL)“ ili „(±)“ označava racemizaciju.

Osim ako je drugačije navedeno, apsolutna konfiguracija stereogenog centra je predstavljena klinastom ispunjenom vezom ( ) i klinastom isprekidanom vezom ( ), i relativna konfiguracija stereogenog centra je predstavljena pravolinijskom ispunjenom vezom ( ) i pravolinijskom isprekidanom vezom ( ). Valovita linija ( ) predstavlja vezu ( ) ili isprekidanu vezu ( ), ili predstavlja pravolinijsku ispunjenu vezu ( ) ili pravolinijsku isprekidanu vezu ( ).

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „obogaćen u jednom izomeru“, „obogaćen izomerom“, „obogaćen u jednom enantiomeru“ ili „obogaćen enantiomerom“ odnosi se na to da je sadržaj jednog od izomera ili enantiomera manji od 100%, i sadržaj izomera ili enantiomera je 60% ili više, ili 70% ili više, ili 80% ili više, ili 90% ili više, ili 95% ili više, ili 96% ili više, ili 97% ili više, ili 98% ili više, ili 99% ili više, ili 99.5% ili više, ili 99.6% ili više, ili 99.7% ili više, ili 99.8% ili više, ili 99.9% ili više.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „višak izomera“ ili „višak enantiomera“ se odnosi na razliku između relativnih procenata dva izomera ili enantiomera. Na primer, naznačen time što, ako je sadržaj jednog od izomera ili enantiomera 90%, i drugog 10%, onda je višak izomera ili enantiomera (ee vrednost) 80%.

Optički aktivan (R)- i (S)-izomer, ili D i L izomer može se pripremiti korišćenjem hiralne sinteze ili hiralnih reagensa ili drugih konvencionalnih tehnika. Ako se dobije jedna vrsta enantiomera određenog jedinjenja predmetnog pronalaska, čisti željeni enantiomer može se dobiti asimetričnom sintezom ili derivacijskim dejstvom hiralnog pomoćnog jedinjenja, popraćenim separacijom rezultujuće dijastereomerne smeše i raskidanjem veza pomoćne grupe.

Alternativno, kada molekul sadrži osnovnu funkcionalnu grupu (kao što je amino) ili kiselu funkcionalnu grupu (kao što je karboksil), jedinjenje reaguje sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom da bi formiralo so dijastereomerne izomera koji se zatim podvrgava dijastereomerne rezoluciji putem konvencionalnog postupka u predmetnoj oblasti da bi se dobio čist enantiomer. Dodatno, enantiomer i dijastereoizomer se generalno izoluju putem hromatografije koja koristi hiralnu stacionarnu fazu i opciono u kombinaciji sa hemijskim derivacijskim postupkom (kao što je karbamat generisan od amina). Jedinjenje predmetnog pronalaska može da sadrži neprirodan udeo atomskog izotopa na jednom ili više atoma koji čine jedinjenje. Na primer, jedinjenje može biti radioaktivni izotop, kao što su tritijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili C-14 (<14>C). Kao drugi primer, vodonik se može zameniti teškim vodonikom da bi se formirao deuterisani lek, i veza sastavljena od deuterijuma i ugljenika jača je od veze sastavljene od običnog vodonika i ugljenika. U poređenju sa nedeuterisanim lekovima, deuterisani lekovi su smanjili nuspojave i povećali stabilnost leka, povećali efikasnost i produžili biološko vreme poluraspada leka. Sve izotopne varijacije jedinjenja predmetnog pronalaska, bile radioaktivne ili ne, obuhvaćene su opsegom predmetnog pronalaska. Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na bilo koji agens ili nosač koji je u stanju da isporuči efektivnu količinu aktivne supstance predmetnog pronalaska, ne ometa biološku aktivnost aktivne supstance i nema toksične nuspojave za domaćina ili pacijenta. Reprezentativni nosač uključuje vodu, ulje, biljno i mineralno, bazu za kremu, bazu za losion, bazu za mast i slično. Baza sadrži sredstvo za suspenziju, zgušnjivač, pojačivač penetracije i slično. Njihove formule su dobro poznate stručnjacima u polju kozmetike ili u polju topikalne farmaceutike.

Za medikament ili farmakološki aktivan agens, izraz „efektivna količina“ ili „terapeutski efektivna količina“ se odnosi na netoksičnu, ali dovoljnu količinu da bi se ostvario željeni efekat medikamenta ili agensa. Za formu oralne doze predmetnog pronalaska, „efektivna količina“ aktivne supstance u sastavu se odnosi na količinu potrebnu za ostvarivanje željenog efekta prilikom kombinovanja sa drugom aktivnom supstancom u sastavu. Efektivna količina varira od osobe do osobe i određuje se u zavisnosti od starosti i opšteg stanja primaoca kao i specifične aktivne supstance. Odgovarajuću efektivnu količinu u pojedinačnom slučaju može da odredi stručnjak u predmetnoj oblasti na osnovu rutinskog eksperimenta.

Izraz „aktivni sastojak“, „terapeutski agens“, „aktivna supstanca“ ili „aktivni agens“ odnosi se na hemijski entitet koji efikasno može da leči ciljni poremećaj, bolest ili stanje.

„Opcion“ ili „opciono“ znači da sledeći događaj ili uslov mogu da se pojave, ali nisu neophodni, da izraz uključuje slučaj u kom se događaj ili stanje pojave i slučaj u kom se događaj ili stanje ne pojave.

Izraz „supstituisano“ znači da se jedan ili više atoma vodonika na određenom atomu supstitiuišu supstituentom, uključujući deuterijum i varijante vodonika, sve dok je valentnost specifičnog atoma normalna i supstituisano jedinjenje stabilno. Kada je supstituent kiseonik (tj. =O), to znači da su dva atoma vodonika supstituisana. Pozicije na aromatičnom prstenu ne mogu se supstituisati ketonom. Izraz „opciono supstituisano“ znači da se atom može zameniti supstituentom ili ne, osim ako je drugačije navedeno, tip i broj supstituenta mogu biti proizvoljni sve dok su hemijski ostvarivi.

Kada se bilo koja varijabla (kao što je R) pojavi u sadržaju ili strukturi jedinjenja više od jednom, definicija varijable u svakom pojavljivanju je nezavisna. Tako, na primer, ako je grupa supstituisana sa 0–2 R, grupa se može opciono zameniti sa najviše dva R, naznačena time što je definicija R u svakom pojavljivanju nezavisna. Štaviše, kombinacija supstituenta i/ili njegove varijante dozvoljena je samo kada kombinacija rezultira stabilnim jedinjenjem.

Kada je broj povezujuće grupe 0, kao što je za -(CRR)0-, to znači da je povezujuća grupa sa jednostrukom vezom.

Kada je jedna od varijabli izabrana između jednostrukih veza, to znači da su dve grupe vezane jednostrukom vezom direktno povezane. Na primer, kada L u A-L-Z predstavlja jednostruku vezu, struktura A-L-Z je zapravo A-Z.

Kada enumerativni supstituent ne pokazuje kojim atomom je vezan za supstituisanu grupu, takav supstituent može biti vezan bilo kojim od njenih atoma. Na primer, piridil kao supstituent može da se poveže sa supstituisanom grupom preko bilo kog atoma ugljenika na piridinskom prstenu. Kada enumerativna povezujuća grupa ne ukazuje pravac povezivanja, pravac povezivanja je proizvoljan, na primer, povezujuća grupa L sadržana u

je -M-W-, onda -M-W- može da poveže prsten A i prsten B da se formira

u istom pravcu kao i redosled čitanja s leva na desno, i oblik

u pravcu suprotnom redosledu čitanja s leva na desno. Kombinacije povezujućih grupa, supstituenta i/ili varijanti istih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „hetero“ predstavlja heteroatom ili heteroatomsku grupu (npr. atomsku grupu koja sadrži heteroatom), uključujući atom osim ugljenika (C) i vodonika (H) i atomsku grupu koja sadrži gore navedene heteroatome, na primer, kiseonik (O), azot (N), sumpor (S), silicijum (Si), germanijum (Ge), aluminijum (Al), boron (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, and the group consisting of -C(=O)N(H)-, - N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- i -S(=O)N(H)-, od kojih je svaki opciono supstituisan.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „prsten“ se odnosi na supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, cikloalkinil, heterocikloalkinil, aril ili heteroaril. Takozvani prsten uključuje jednostruki prsten, dvostruki prsten, spiralni prsten, kondenzovani prsten ili premošćeni prsten. Broj atoma u prstenu se obično definiše kao broj članova prstena, na primer, „5–7-člani prsten“ znači da je 5 do 7 atoma raspoređeno na prstenu. Osim ako je drugačije navedeno, prsten opciono sadrži 1 do 3 heteroatoma. Stoga, „5–7-člani prsten“ uključuje, na primer, fenil, piridinil i piperidinil; sa druge strane, izraz „5–7-člani heterocikloalkilni prsten“ uključuje piridil i piperidinil, ali isključuje fenil. Izraz „prsten“ takođe uključuje sistem prstena koji sadrži najmanje jedan prsten, naznačen time što svaki „prsten“ nezavisno zadovoljava gorenavedenu definiciju.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „heterociklično jedinjenje“ ili „heterociklični“ se odnosi na stabilni monociklični, biciklični ili triciklični prsten koji sadrži heteroatom ili heteroatomsku grupu, koji može biti zasićen, delimično nezaćien ili nezasićen (aromatičan) i može da sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između N, O i S, naznačen time što bilo koje od gorenavedenih heterocikličnih jedinjenja može da se kondenzuje sa benzenovim prstenom da bi se formirao biciklički prsten. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani (tj. NO i S(O)p, p je 1 ili 2). Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (npr. N ili NR, naznačen time što je R H ili drugi ovde definisani supstituent). Heterociklično jedinjenje se može povezati sa bočnom grupom bilo kog heteroatoma ili atoma ugljenika da bi se formirala stabilna struktura. Ako je rezultujuće jedinjenje stabilno, heterociklično jedinjenje koje je ovde opisano može imati supstituciju u poziciji ugljenika ili azota. Atom azota na heterocikličnom jedinjenju je opciono kvaternizovan. U poželjnom otelotvorenju, kada je ukupan broj S i O atoma heterocikličnog jedinjenja veći od 1, heteroatomi nisu susedni. U drugom poželjnom obliku. Ukupan broj S i O atoma heterocikličnog jedinjenja nije veći od 1. Kako se ovde koristi, izraz „aromatična heterociklična grupa“ ili „heteroaril“ se odnosi na stabilan 5-, 6- ili 7-člani monociklični ili biciklični, ili 7-, 8-, 9-, ili 10-člani biciklični heterociklični aromatični prsten koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma prstena nezavisno izabrana između N, O i S. Atom azota može da bude supstituisan ili nesupstituisan (tj. N ili NR, naznačen time što je R H ili drugi ovde definisani

supstituent). Heteroatomi azota i sumpora opciono mogu biti oksidovani (tj. NO i S(O)p, p je 1 ili 2). Vredi napomenuti da ukupan broj S i O atoma aromatičnog heterocikličnog jedinjenja nije veći od jedan. Premošćeni prsten je takođe uključen u definiciju heterocikličnog jedinjenja. Premošćeni prsten se formira kada jedan ili više od jednog atoma (i.e, C, O, N ili S) povezuje dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Poželjni premošćeni prsten uključuje, ali nije ograničen na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota i jednu grupu ugljenik-azot. Važno je napomenuti da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. U premošćenom prstenu, supstituent na prstenu može takođe biti prisutan na mostu.

Primeri heterocikličnog jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na: akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzomerkaptofuranil, benzomerkaptofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzoimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, benzodihidropiranil, hromin, cinolinil dekahidrohinolinil, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izoindolil, izoindolinil, izohindolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidro-izohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, hidroksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazin, fenotiazin, benzoksantinil, fenoloxazinil, ftalazinil, piperizinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, pirido-oksazolil, pirido-imidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksinil, hinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, izotiazolitienil, tieno-oksazolil, tieno-tiazolil, tieno-imidazolil, tienil, triazinil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil, 4H-1,2,4-triazolil i ksantenil. Takođe su uključena jedinjenja kondenzovanih prstena i spiro jedinjenja.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „hidrokarbil“ ili hiponimi istog (npr. alkil, alkenil, alkinil i aril itd.), samostalno ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na linearni, razgranati lanac ili ciklični ugljovodonični radikal ili bilo koju kombinaciju istih, oni mogu biti potpuno zasićeni (npr. alkil), mono- ili polinezasićeni (npr. alkenil, alkenil, alkinil i aril), mogu biti mono-, di- ili polisupstituisani, mogu biti monovalentni (npr. metil), divalentni (npr. metilen) ili multivilentni (npr. metil), takođe mogu uključivati divalentnu ili multivalentnu grupu, imaju specificiran broj atoma ugljenika (na primer, C1–C12 označava 1 do 12 atoma ugljenika, C1–12 se bira između C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 and C12; C3-12 se bira između C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 i C12). Izraz „hidrokarbil“ uključuje, ali nije ograničen na alifatični hidrokarbil i aromatični hidrokarbil, alifatični hidrokarbil uključuje lanačani i ciklični hidrokarbil, specifično uključuje, ali nije ograničen na alkil, alkenil i alkinil. Aromatični hidrokarbil uključuje, ali nije ograničen na, 6–12-člani aromatični hidrofil kao što su fenil, naftil i slično. U nekim otelotvorenjima, izraz „hidrokarbil“ se odnosi na linearnu ili razgranatu grupu ili kombinaciju istih koja može biti potpuno zasićena, mono- ili polinezasićena, i može uključivati divalentnu ili multivitalnu grupu. Primeri zasićene hidrokarbilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tercbutil, izobutil, sek-butil, cikloheksil, (cikloheksil)metil, ciklopropilmetil, i homolog ili izomer n-amil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i drugih atomskih grupa. Nezasićeni hidrokarbil ima jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Primeri nezasićenog alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, 2-propenil, butenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil, i više viših homologa i izomera.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „heterohidrokarbil“ ili hiponimi istog (kao što su heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkenil, heteroalkinil, i heteroaril itd.), samostalno ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na stabilnu linearnu, razgranatu ili cikličnu hidrokarbonsku grupu ili bilo koju kombinaciju istih, koja ima specificiran broj atoma ugljenika i najmanje jedan heteroatom. U nekim otelotvorenjima, izraz „heteroalkil“ samostalno ili u kombinaciji sa drugim izrazom se odnosi na stabilan linearni lanac, razgranatu alkil grupu ili kombinaciju istih koja ima specificiran broj atoma ugljenika i najmanje jedan heteroatom. U specifičnom otelotvorenju, heteroatom se bira između B, O, N i S, naznačen time što su azot i sumpor atomi opciono oksidovani i heteroatom azota je opciono

kvaternizovan. Heteroatom ili heteroatomska grupa se može nalaziti u bilo kojoj unutrašnjoj poziciji heterohidrokarbila, uključujući poziciju gde se hidrokarbil vezuje za preostali deo molekula. Ali izrazi „alkoksi“, „alkilamino“ i „alkiltio“ (ili tioalkil) se koriste u konvencionalnom značenju i odnose se na alkil grupu povezanu sa preostalim delom molekula putem atoma kiseonika, amino grupe ili atoma sumpora respektivno. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, - CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, - S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Mogu biti prisutna najviše dva uzastopna heteroatoma, kao što je -CH2-NH-OCH3.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „ciklohidrokarbil“, „heterociklohidrokarbil“ ili hiponimi istog (kao što su aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, cikloalkinil, heterocilkoalkinil, itd.) samostalno ili u kombinaciji sa drugim izrazom se odnosi na ciklizovani „hidrokarbil“ ili „heterohidrokarbil“. Nadalje, kod heterohidrokarbila ili heterociklohidrokarbila (npr. heteroalkil, i heterocikloalkil), jedan heteroatom može da zauzima poziciju gde se heterociklus vezuje za poziciju ostatka molekula. Primeri ciklohidrokarbila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, cikloheptil i slično. Neograničavajući primeri heterociklohidrokarbila uključuju 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuranindol-3-il, tetrahidro-tiofen-2-il, tetrahidrotiofen-3-il, 1-piperazinil i 2-piperazinil.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „heterocikloalkil“ samostalno ili u kombinaciji sa drugim izrazima označava ciklizovani „heteroalkil“. Dodatno, u „heterocikloalkilu“, heteroatomi mogu da zauzimaju poziciju vezanja heterocikloalkila za ostatak molekula. U nekim otelotvorenjima heterocikloalkil je 4–6-člani heterocikloalkil; u drugim otelotvorenjima, heterocikloalkil je 5–6-člani heterocikloalkil. Primeri heterocikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pepiridinil, piperazinil, morfolinil, dioksianil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, 1,2-oksazinil, 1,2-tiazinil, heksahidropiridazinil, homopiperazinil, homopiperidinil ili oksetanil.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „alkil“ se odnosi na linearni lanac ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu, može biti mono-supstituisan (npr. -CH2F) ili poli-supstituisan (npr. -CF 3), može biti monovalentan (npr. metil), divalentan (npr. metilen) ili multivalentan (npr. metil). Primeri alkila uključuju metil (Me), etil (Et), propil (kao što su n-propil i izopropil), butil (kao što su n-butil, izobutil, s-butil, t-butil), pentil (kao što su n-pentil, izopentil, neopentil) i slično.

Osim ako nije drugačije naznačeno, izraz „alkenil“ se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više od jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze u bilo kojoj poziciji na lancu, može biti mono-supstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri alkenila uključuju etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, i slično.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „alkinil“ se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više od jedne ugljenik-ugljenik trostruku vezu u bilo kojoj poziciji na lancu, može biti monosupstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri alkinila uključuju etinil, propinil, butinil, pentinil i slično.

Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkil uključuje bilo koji stabilan ciklični ili policiklični hidrokarbil, i bilo koji atom ugljenika je zasićen, može biti mono-supstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili mulvalentan. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, norbornanil, [2,2,2]biciklooktan, [4,4,0]biciklodekanil i slično.

Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkenil uključuje bilo kakve stabilne ciklične ili policiklične hidrokarbile koji imaju jednu ili više nezasićenih ugljenik-ugljenik dvostrukih veza u bilo kojoj poziciji na prstenu, može biti monosupstituisan ili poli-supstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri cikloalkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil, cikloheksenil i slično.

Osim ako je drugačije navedeno, cikloalkinil uključuje bilo kakve stabilne ciklične ili policiklične hidrokarbile koji imaju jednu ili više ugljenik-ugljenik trostrukih veza u bilo kojoj poziciji na prstenu, može biti mono-supstituisan ili polisupstituisan, i može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan.

Osim ako je drugačije navedeno, izraz „halo“ ili „halogen“ samostalno ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na atom fluorina, hlora, bromina ili joda. Nadalje, izraz „haloalkil“ je zamišljen tako da uključuje monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz „halo(C1-C4)alkil“ je zamišljen tako da sadrži, ali ne ograničavajući se na, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil i pentahloroetil.

Izraz „alkoksi grupa“ predstavlja bilo koji gore definisani alkil koji ima specificiran broj atoma ugljenika vezanih kiseonikovim mostom. Osim ako je drugačije navedeno, C1-6 alkoksi grupa uključuje C1, C2, C3, C4, C5 i C6 alkoksi grupu. Primeri alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etokxi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi i S-pentoksi grupu.

Osim ako je drugačije naznačeno, izraz „aril“ se odnosi na polinezasićeni aromatični supstituent, može biti mono- ili poli-supstituisan, može biti monovalentan, divalentan ili multivalentan, može imati jedan prsten ili više prstena (npr. jedan do tri prstena; naznačen time što je najmanje jedan prsten aromatičan), koji su zajedno kondenzovani ili kovalentno povezani. Izraz „heteroaril“ se odnosi na aril (ili prsten) koji sadrži jedan do četiri heteroatoma. U ilustrativnom primeru, heteroatom se bira između B, O, N i S, naznačen time što su atomi azota i sumpora opciono oksidovani, i atom azota opciono kvaternizovan. Heteroaril se može vezati za ostatak molekula putem heteroatoma. Neograničavajući primeri arila ili heteroarila uključuju fenil, naftil, bifenil, pirolil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oksazolil, fenil-oksazolil, izoksazolil, tiazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil benzotiazolil, purinil, benzimidazolil, indolil, izohinolil, hinoksalinil, hinolil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 2-fenil-4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-izohinolil, 5-izohinolil, 2-hinoksalinil, 5-hinoksalinil, 3-hinolil i 6-hinolil. Substituent bilo kog gore navedenog sistema prstena arila i heteroarila se bira između prihvatljivih supstituenata opisanih u nastavku.

Osim ako je drugačije navedeno, kada se aril kombinuje sa drugim izrazima (kao što su ariloksi, ariltio, arilalkil), aril uključuje aril i heteroaril prsten kako je iznad definisano. Tako je izraz „arilalkil“ zamišljen tako da sadrži grupu (npr. benzol, fenetil, piridilmetil, itd.) gde je aril vezan za alkil, uključujući alkil gde je atom ugljenika (e.g, metilen) zamenjen atomom kiseonika, na primer fenoksimetil, 2-piridiloksimetil, 3-(1-naftiloksi)propil, i slično.

Izraz „odlazeća grupa“ se odnosi na funkcionalnu grupu ili atom koji se može zameniti drugom funkcionalnom grupom ili atomom putem reakcije supstitucije (kao što je reakcija reakcije afinitetne supstitucije). Na primer, reprezentativne odlazeće grupe uključuju triflat; hlor, brom i jod; sulfonatne grupe, kao što su mesilat, tosilat, p-bromobenzensulfonat, p-toluenesolati i slično; aciloksi grupe, kao što su acetoksi, trifluoroacetoksi grupa i slično.

Izraz „zaštitna grupa“ uključuje, ali nije ograničena na, „amino zaštitnu grupu“, „hidroksi zaštitnu grupu“ ili „thio zaštitnu grupu“. Izraz „amino zaštitna grupa“ se odnosi na zaštitnu grupu koja je pogodna za blokiranje sporedne reakcije na azotu amino grupe. Reprezentativne amino zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na: formil; acil, kao što je alkanoil (npr. acetil, trihloroacetil ili trifluoroacetil); alkoksikarbonil, kao što je terc- butoksikarbonil(Boc); arilmetoksikarbonil kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc); arilmetil, kao što je benzil (Bn), tritil (Tr), 1,1-bis-(4'-metoksifenil)metil; silil, kao što je trimetilsilil (TMS) i terc-butildimetilsilil (TBS) i slično. Izraz „hidroksi zaštitna grupa“ se odnosi na zaštitnu grupu pogodnu za blokiranje sporedne reakcije na hidroksi grupi. Reprezentativne hidroksi zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na: alkil kao što je metil, etil i terc-butil; acil kao što je alkanoil (npr. acetil); arilmetil, kao što je benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), i difenilmetil (benzilhidril, DPM); silil, kao što je trimetilsilil (TMS) i terc-butil dimetil silil (TBS) i slično.

Jedinjenje predmetnog pronalaska može se pripremiti raznim sintetičkim metodama poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti, uključujući i sledeće enumerativno otelotvorenje, otelotvorenje formirano sledećim enumerativnim otelotvorenjem u kombinaciji sa drugim postupcima hemijske sinteze i ekvivalentnom zamenom poznatom stručnjacima u predmetnoj oblasti. Poželjno otelotvorenje uključuje, ali nije ograničeno na otelotvorenje predmetnog pronalaska.

Rastvarač koji je korišćen u predmetnom pronalasku je komercijalno dostupan. Predmetni pronalazak koristi sledeće skraćenice: aq označava vodu; HATU označava O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N',N'-tetrametiluronijum heksafluoro- fosfat; EDC označava N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid; m-CPBA označava 3-hloroperoksibenzojevu kiselinu; eq označava ekvivalent; CDI označava karbonildiimidazol; DCM označava dihlorometan; PE označava petrolejski etar; DIAD označava diizopropil azodikarboksilat; DMF označava N,N- dimetilformamid; DMSO označava dimetil sulfoksid; EtOAc označava etil acetat; EtOH označava etanol; MeOH označava metanol; CBz označava benziloksikarbonil, koji je amino zaštitna grupa; BOC označava tercbutoksikarbonil koji je aminska zaštitna grupa; HOAc označava sirćetnu kiselinu; NaCNBH3 označava natrijum cijanoflorid; r.t. označava sobnu temperaturu; O/N označava preko noći; THF označava tetrahidrofuran; BoczO označava di-tercbutildikarbonat; TFA označava trifluorosirćetnu kiselinu; DIPEA označava diizopropiletilamin; SOCl2 označava tionil hlorid; CS2 označava ugljenik disulfid; TsOH označava p-toluensolfonalnu kiselinu; NFSI označava N-fluoro-N-(fenilsulfonil) benzensulfonamid; NCS označava N-hlorosukcinimid; n-Bu4NF označava tetrabutilamonijum fluorid; iPrOH označava 2-propanol; mp označava tačku topljenja; LDA označava diizopropilamino litijum; EA označava etil acetat; NH3H2O označava amonijak; DEA označava dietanolamin; m-CPBA označava mhlorooksibenzojevu kiselinu; ACN označava acetonitril; Tris-HCl označava trishidroksimetilaminometan hidrohlorid; EDTA označava etilendiamintetrasirćetnu kiselinu;. IPA označava izopropil alkohol; NEAA označava

neesencijalne aminokiseline.

Jedinjenjima su nazivi dati ručno ili pomoću softvera ChemDraw<®>, komercijalno dostupna jedinjenja koriste nazive iz registra dobavljača.

Detaljan opis poželjnog otelotvorenja

Sledeći primeri dalje ilustruju predmetni pronalazak, ali predmetni pronalazak nije ograničen na iste. Predmetni pronalazak je detaljno opisan u tekstu, i njegova specifična otelotvorenja su takođe otkrivena, za jednog stručnjaka u predmetnoj oblasti, očigledno je modifikovanje i poboljšanje otelotvorenje predmetnog pronalaska unutar opsega priloženih patentnih zahteva.

ntermedijer 1

Pripremljen je u odnosu na postupak sinteze u WO2007126122.

Primer 1: Jedinjenje 1 i jedinjenje 2

Sintetička ruta:

Korak 1: Sinteza Jedinjenja 1-A

Rastvoru 2-acetil-6-bromopiridina (7,35 g, 36,74 mmol) u THF (150 ml) je dodat kapanjem 3-butenil magnezijum bromid (1 M, 55,12 ml) na 0–15 °C pod zaštitom azota, i zatim je reakcioni rastvor mešan na 10–20 °C tokom 3 sata.

100 ml rastvora zasićenog amonijum hlorida dodato je da bi se ugasila reakcija. Organski sloj je odvojen i ispran sa 50 ml zasićenog natrijum hlorida, osušen preko anhidratnog natrijum sulfata i koncentrisan do suvosti da bi se dobilo braon ulje. Ovo braon ulje je pročišćeno silikagel hromatografijom (PE/EA = 7/1) da bi se dobilo 1-A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,78–5,7 (m, 1H), 4,94–4,85 (m, 2H), 2,07– 2,01 (m, 1 H), 1,90–1,71 (m, 3H), 1,41 (s, 3H).

Korak 2: Sinteza jedinjenja 1-B

U smešu 1-A (3,47 g, 13,55 mmol) i 1-C (3,01 g, 13,55 mmol) u dioksanu (150 ml) dodat je N, N'-dimetiletilenediamin (1,31 g, 14,90 mmol, 1,60 ml), bakar jodid (2,58 g, 13,55 mmol) i kalijum karbonat (2,62 g, 18,97 mmol), popraćeno zamenom azota tri puta. Zatim je smeša mešana na 95 °C pod zaštitom azota tokom 1,5 sati, i dodato je 200 ml amonijum hidroksida (28%), i zatim ekstrahovano sa etil acetatom (300 ml × 2), organski slojevi su kombinovani, isprani sa zasićenom slanom vodom 200 ml, osušeni preko anhidratnog natrijum sulfata, i koncentrisan do suvosti pod smanjenim pritiskom. Smeša je pročišćena silika-gel hromatografijom (PE/EA = 3/1) da bi se dobilo 1-B.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s,1H), 8,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,77–5,67 (m, 2H) , 5,01–4,79 (m, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,15–2,11 (m, 1H), 1,85–1,75 (m, 2H), 1,70–1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).

Korak 3: Sinteza jedinjenja 1-D

Rastvoru 1-B (2,06 g, 5,18 mmol) u toluenu (700 ml) dodat je katalizator druge generacije Grubbs (1,32 g, 1,55 mmol), i smeša je mešana na 80 °C pod atmosferom azota tokom 6 sati. Dodat je dodatni katalizator druge generacije Grubbs (0,65 g, 0,775 mmol), i smeša je mešana na 80 °C pod atmosferom azota tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana, i filtrat je koncentrisan do suvosti da bi se dobio smeđi talog, koji je pročišćen silika-gel hromatografijom (PE/EA = 1/1) da bi se dobilo 1-D.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s,1H), 8,06 (t, J = 80 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39–5,25 (m, 3H), 4,66 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,40– 1,95 (m, 3H), 1,85–1,65 (m, 1H) 1,64 (s, 3H).

Korak 4: Sinteza jedinjenja 1-E

Rastvoru jedinjenja 1-D (360 mg, 974,45 µmol) u toluenu (35 ml) je dodata m-hloroperoksibenzojeva kiselina (265,09 mg, 1,31 mmol, 85% čistoće), i reakcija je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Reakcionom rastvoru su dodani 4- (4-metilpiperazin)anilin (242,30 mg, 1,27 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (503,76 mg, 3,90 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati.25 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i promešano, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (30 ml × 3). Organske faze su kombinovane, isprane jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml) i zasićenom slanom vodom (30 ml) respektivno, i osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji se izdvaja pripremnom tečnom (neutralnom) hromatografijom da bi se dobio 1-E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,70 (s, 3 H) 1,78 (br d, J = 13,54 Hz, 2 H), 2,04 (br d, J = 6,54 Hz, 1 H), 2,08–2,23 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,62–2,64 (m, 4 H), 3,21–3,24 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,51 (br d, J = 13,54 Hz, 1 H), 5,61–5,88 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,04 Hz, 3 H), 7,81–7.90 (m, 2 H), 8,87 (s, 1 H); MS m/z: 513,1 [M+H]<+>.

Korak 5: Sinteza jedinjenja 1 i 2

Jedinjenje 1-E (100 mg, 195,08 µmol) je izloženo SFC (hromatografskoj) koloni hiralne rezolucije: A.D.250 × 50mm ID, 10 µm, mobilna faza: A: superkritični COz, B: EtOH (0,1% NH3H2O), A: B = 55:45 pri 200 ml/min za dobijanje 1, vreme zadržavanja: 21 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 1,68 (br s, 2 H), 1,94 (br d, J = 7,04 Hz, 1 H), 2,00–2,20 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52–2,55 (m, 4 H), 3,12–3,15 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J = 9,54 Hz, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,85 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,69–7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS m/z: 513,1 [M+H]<+>. I 2, vreme zadržavanja: 42 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (br d, J = 5,02 Hz, 2 H), 1,94 (br s, 1 H), 2,03–2.18 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,52–2,55 (m, 4 H), 3,12–3,15 (m, 4 H), 4,16 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J = 11,04 Hz, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 6,85 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,71–7,81 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS m/z: 513,1 [M+H]<+>.

Primer 2: Jedinjenje 3

Sintetička ruta:

Korak 1: Sinteza jedinjenja 3-A

Jedinjenju 4-fluoronitrobenzen (2,46 g, 17,45 mmol, 1,85 ml) je dodat DMF (30 ml), praćeno adicijom K2CO3 (5,48 g, 39,66 mmol) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida (2,5 g, 15,86 mmol), reakciona smeša je reagovana na 60 °C tokom 6 sati. H2O (20 ml) je dodato reakcionom rastvoru za razređivanje, a zatim je dodato EtOAc (20 ml) za ekstrakciju, organska faza je osušena, filtrirana i koncentrisana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je pročišćen hromatografijom kolone (SiO2, PE/EA = 100/1 do 20/1) da bi se dobilo jedinjenje 3-A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,05–8,21 (m, 2 H), 6,78–6,93 (m, 2 H), 3,53–3,65 (m, 4 H), 2,09 (ddd, J = 19,46, 13,51, 5,84 Hz, 4 H); MS m/z: 242,09 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 3-B

Jedinjenje 3-A (1,5 g, 6,19 mmol) je dodato u THF (15 ml), zatim je dodato Pd/C (0,2 g, 10% čist), i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 sata pod atmosferom H2 (15 psi). Reakcioni rastvor je filtriran da bi se uklonio Pd/C, i organska faza je osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 3-B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,69–6,84 (m, 2 H), 6,53–6,64 (m, 2 H), 3,02–3,17 (m, 4 H), 1,97–2,13 (m, 4 H). MS m/z: 212,11 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 3

1-D (0,2, 541,36 µmol) je dodat toluenu (2 ml), zatim je dodata m-CPBA (153,87 mg, 757,90 µmol, 85% čistoće), reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 sata, zatim je dodato 3-B (126,39 mg, 595,50 µmol), reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata, zasićeni Na2SO3 rastvor (10 ml) je dodat reakcionom rastvoru, praćeno ekstrakcijom sa EtOAc (10 ml × 3) n, organska faza je osušena, filtrirana i koncentrisana da bi se dobilo braon ulje, koje je pročišćeno pripremnom TLC (SiO2, PE/EA = 1: 1) i pripremnom tečnom hromatografija visokih performansi da bi se dobilo 3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,86 (s, 1 H), 7,84–7,90 (m, 1 H), 7,77–7,83 (m, 1 H), 7,45–7,57 (m, 3 H), 6,95 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 5,72 (br s, 2 H), 4,22 (s, 1 H), 3,28–3.38 (m, 4 H), 2,04–2,24 (m, 6 H), 1,61–1,72 (m, 7 H). MS m/z: 533,24 [M+H]<+>.

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 4-A

Rastvoru jedinjenja 6-bromopiridin-2-karbaldehida (15 g, 80,64 mmol) u THF (150 ml) kapanjem je dodat 3-butenil magnezijum bromid (0,5 M, 725,78 ml) na 0–15 °C pod zaštitom azota. Zatim je reakcioni rastvor mešan na 10–20 °C tokom 12 sati. Dodato je 50 ml zasićenog amonijum hlorida. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa 200 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa 100 ml zasićene slane vode, osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana i osušena rotacijskim isparavanjem da bi se dobilo tamno braon ulje, koje se pročišćava silika-gel hromatografijom (PE/EA = 5/1) da bi se dobilo 4-A. MS m/z: 242,0 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 4-B

U reakcionu bocu je dodato jedinjenje 4-A (1,29 g, 5,34 mmol), intermedijer 1-C (1,13 g, 5,08 mmol), CuI (1,02 g, 5,34 mmol), K2CO3 (1,03 g, 7,43 mmol), N, N'- dimetiletilendiamin (518,25 mg, 5,88 mmol, 632,78 µl), 1,4-dioksan (20 ml), praćen zamjenom sa azotom u tri navrata. Zatim je reakcioni rastvor mešan na 95 °C tokom 13 sati pod atmosferom azota. Dodato je 50 ml amonijum hidroksida. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa 100 ml etil acetata, i organska faza je isprana sa 50 ml zasićene slane vode, osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana i osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 4-B. MS m/z : 384,2 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenj 4-C

Jedinjenje 4-B (1,3 g, 3,39 mmol), katalizator druge generacije Grubbs (863,44 mg, 1,02 mmol) i toluen (455 ml) dodati su u reakcionu bocu, praćeno zamenom azotom u tri navrata. Zatim je ovaj reakcioni rastvor mešan na 80 °C tokom 6 sati pod atmosferom azota. Reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem i prečišćen kolonskom hromatografijom (silika, petrolejski etar: etil acetat = 10: 1–1: 1) da bi se dobila sirovo 4-C. MS m/z: 355,9 [M+H]<+>.

Korak 4: Sinteza jedinjenja 4 i jedinjenja 5

Jedinjenje 4-C (0,159 g, 447,37 µmol), m-CPBA (124,43 mg, 612,89 µmol), i toluen (2 ml) su dodati u reakcionu bocu, i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 1 sata. Reakcionom rastvoru je dodat 4-(4-metilpiperizin)anilin (119,80 mg, 626,32 µmol), diizopropiletilendiamin (289,09 mg, 2,24 mmol, 389,61 µl), i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati.5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita je dodato reakcionom rastvoru, i 10 ml DCM je dodato za ekstrakciju. Organska faza je osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana i osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u 2 ml metanola i izdvojen pripremnom tečnom hromatografijom (hromatografska kolona: Luna C18100 × 30 mm 5 µm; mobilna faza: [voda (0,1% TFA) – ACN]; B (acetonitril)% 15%–35%, 10min) i oslobođen sa Albert-21 baznom smolom (pH je podešen na 7), filtriran i koncentrisan da bi se dobio talog. Gorenavedena operacija je ponovljena da bi se dobila još jedna serija taloga, i dve grupe taloga su izdvojene upotrebom SFC (hromatografska kolona: Chiralpak AD-H 250 × 30mm i.d.5µm, mobilna faza: A: COz, B: IPA (0,1% NH3H2O), gradijent: B% = 45%, brzina protoka: 75 g/min) da bi se dobilo 4, vreme zadržavanja: 10,5 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,85 (s, 1 H), 7.82–7.89 (m, 2 H), 7,45–7,54 (m, 2 H), 7,18–7,24 (m, 1 H), 6,91–6,96 (m, 2 H), 5,71–5,73 (m, 2 H), 4,92–4,97 (m, 1 H), 4,41–4,47 (m, 1 H), 3,19–3,27 (m, 4 H), 2,60–2,72 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 1,5–2,2 (m, 6 H); MS m/z : 499,2 [M+H]<+>.

I 5, vreme zadržavanja: 16 min.

Primer 4: Jedinjenje 6

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 6-A

Rastvoru jedinjenja 1-D (128 mg, 346,47 µmol) u toluenu (30 ml) je dodata m-hlorooksibenzojeva kiselina (92,85 mg, 457,34 µmol, 85% čistoće), i reakcija je mešana na 25 °C tokom 2 sata.6-B (134,54 mg, 485,06 µmol) i N, N-diizopropiletilamin (223,89 mg, 1,73 mmol) su dodati reakcionom rastvoru.

Reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati.10 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i promešano, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (10 ml × 3). Organske faze su kombinovane, iprane jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i zasićenom slanom vodom (20 ml) respektivno, i osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod 6-A. MS m/z: 599,1[M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 6

Rastvoru jedinjenja 6-A (265 mg, 442,63 µmol) u dihlorometanu (15 ml) je dodata trifluorosirćetna kiselina (7,70 g, 67,53 mmol), i reakcija je mešana na 20 °C tokom 30 minuta. Reakcioni rastvor je rotaciono isparen da bi se dobio sirovi proizvod, kome je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata da bi se podesila pH na 7–8, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 3). Organske faze su kombinovane, iprane jedanput sa zasićenom slanom vodom (20 ml), i osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji se izdvaja pripremnom tečnom (neutralnom) hromatografijom da bi se dobilo 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,61 (s, 3 H), 1,70 (br d, J = 5,02 Hz, 2 H), 1,86–1,97 (m, 1 H), 2,00–2,14 (m, 2 H), 2,97–3,01 (m, 4 H), 3,05–3,09 (m, 4 H), 4,23 (br s, 1 H), 4,42 (br d, J = 13,04 Hz, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,86 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,40 (br d, J = 9,04 Hz, 3 H), 7,71–7,82 (m, 2 H), 8,78 (s, 1 H). MS m/z: 499,0 [M+H]<+>.

Primer 5: Jedinjenje 7

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 7

Rastvoru jedinjenja 1–D (0,35 g, 947,38 µmol) u toluenu (30 ml) je dodata m-hlorooksibenzojeva kiselina (257,73 mg, 1,27 mmol, 85% čistoće), i reakcija je mešana na 25 °C tokom 2,5 sata.7-A (319,46 mg, 1,23 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (612,21 mg, 4,74 mmol) su dodati reakcionom rastvoru.

Reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati.10 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i promešano, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (15 ml × 3). Organske faze su kombinovane, isprane jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i zasićenom slanom vodom (20 ml) respektivno, i osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je izdvojen pripremnom tečnom (neutralnom) hromatografijom i pripremnom TLC (dihlorometan/metanol = 15/1) da bi se dobilo 7.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (br s, 11 H), 1,69 (br d, J = 14,82 Hz, 2 H), 1,94 (br s, 1 H), 2,06 (br s, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,48 (br s, 4 H), 3,05–3,10 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,41 (br d, J = 11,80 Hz, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,86 (br d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,18 (br s, 1 H), 7,39 (br d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,71– 7,82 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H). MS m/z: 581,1 [M+H]<+>.

Primer 6: Jedinjenje 8

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 8

Paladijum na ugljeniku (0,04g, 10% čistoće) je dodat anhidratnom metanolu (20 ml), zatim je dodato jedinjenje 1 (80 mg, 156,07 µmol), praćeno zamenom vodonikom u tri navrata i dovođenjem pod pritisak od 15 psi. Reakcioni rastvor je reagovan na 25 °C tokom 10 sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz levak sa pet rupa prekriven dijatomitom. Filtarski kolač je ispran metanolom (2 × 20 ml).

Filtrat je osušen rotacionim isparavanjem pod pritiskom da bi se dobio talog. Talog je rastvoren u 2 ml metanola i izdvojen upotrebom HPLC (hromatografska kolona: Waters Xbridge 150 × 25 mm 5 µm; mobilna faza: [voda (0,05% HCl) – ACN]; B%: 15%–35%, 12min) da bi se dobilo 8.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8,71 (s, 1H), 7,99–7,93 (m, 1H), 7,99–7,93 (m, 1H), 7,85 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (br d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83–3,74 (m, 2H), 3,65–3,61 (m, 1H), 3,48–3,39 (m, 1H), 3,31–3,29 (m, 2H), 3,25–3,20 (m, 3H), 2,85–2,79 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,38–2,21 (m, 3H), 1,90 (br dd, J = 7,3, 13,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H); MS m/z: 514,62 [M+H]<+>.

Primer 7: Jedinjenje 9

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 9

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 9 je dobijen istim postupkom kao u sintezi jedinjenja 1-E u primeru 1.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,69 (s, 3 H) 1,80 (br s, 4 H), 1,95– 2,05 (m, 3 H), 2,11–2,25 (m, 2 H), 2,35 (s, 6 H), 2,74 (br t, J = 12,18 Hz, 2 H), 3,72 (br d, J = 11,54 Hz, 2 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,50 (br d, J = 13,30 Hz, 1 H), 5,74 (br s, 2 H), 6,95 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,80–7,91 (m, 2 H), 8,86 (s, 1 H); MS m/z: 541,1 [M+H]<+>.

Primer 8: Jedinjenje 10

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 10-A

Rastvoru jedinjenja 1-Boc-homopiperazina (3g, 14,98 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 ml) dodati su p-nitrofluorobenzen (2,52 g, 14,98 mmol) i kalijum karbonat (3,00 g, 21,72 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na 100 °C tokom 12 sati. 120 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i promešano, filtrirano, i filter kolač je ispran sa 20 ml vode, i zatim osušeno rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod 10-A.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,36–1,46 (m, 9 H), 2,00 (br d, J = 5,78 Hz, 2H), 3,24–3,42 (m, 2 H), 3,61–3,73 (m, 6 H), 6,68 (br d, J = 9,28 Hz, 2 H), 8,14 (d, J = 9,28 Hz, 2 H).

Korak 2: Sinteza jedinjenja 10-B

Rastvoru jedinjenja 10-A (3 g, 9,34 mmol) u dihlorometanu (18 ml) je dodata trifluorosirćetna kiselina (9,24 g, 81,04 mmol), i reakcioni rastvor je mešan na 30 °C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrisan do suvosti, razređen sa 20 ml vode, vodena faza je ekstrahovana sa 30 ml dihlorometana, organska faza je odbačena, pH vode je podešen na 11–12 sa rastvorom natrijum hidroksida od 10%, i vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom 40 ml × 3, organska faza je isprana sa 40 ml zasićene slane vode, osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, i filtrirana, i reakcioni rastvor je koncentrisan do suvosti da bi se dobilo sirovo jedinjenje 10-B. MS m/z: 220,0 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 10-C

Rastvoru jedinjenja 10-B (1,87 g, 8,45 mmol) u metanolu (18,00 ml) dodat je formaldehid (6,72 g, 82,83 mmol), natrijum borohidrid acetat (3,58 g, 16,90 mmol) i sirćetna kiselina (507,54 mg, 8,45 mmol), i mešan je na 30 °C tokom 1 sata. pH reakcionog rastvora je podešena na 5 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom. Reakcioni rastvor je koncentrovan, i pH je zatim podešen na 11 sa 10% natrijum hidroksidom, ekstrahovan sa dihlorometanom 50 ml × 3, organska faza je isprana zasićenom slanom vodom 30 ml, i osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrisana da bi se dobilo sirovo jedinjenje 10-C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96 (quin, J = 5,90 Hz, 2 H), 2,29–2,36 (m, 3 H), 2,46– 2,53 (m, 2 H), 2,63–2,68 (m, 2 H), 3,52 (t, J = 6,26 Hz, 2 H), 3,57–3,61 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 9,54 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 9,54 Hz, 2 H). MS m/z: 235,9 [M+H]<+>.

Korak 4: Sinteza jedinjenja 10-D

Rastvoru jedinjenja 10-C (1,5 g, 6,38 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), dodat je paladijum na ugljeniku (760 mg, 644,07 µmol, 10% čistoće), i smeša je mešana na 30 °C i vodoničnom pritisku (15 psi) tokom 12 sata. Nakon završetka reakcije, reakcioni rastvor je filtriran kroz dijatomit i koncentrisan da bi se dobio sirovi proizvod 10-D.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,91 (dt, J = 11,42, 6,08 Hz, 2 H), 2,27– 2,37 (m, 3 H), 2,45–2,54 (m, 2 H), 2,58–2,64 (m, 2 H), 3,34 (t, J = 6,54 Hz, 2 H), 3,38–3,46 (m, 2 H), 6,48–6,53 (m, 2 H), 6,55–6,61 (m, 2 H). MS m/z: 206,1 [M+H]<+>.

Korak 5: Sinteza jedinjenja 10

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 10 je dobijen istim postupkom kao u sintezi jedinjenja 1-E u primeru 1.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (s, 3 H) 1,68 (br d, J = 3,76 Hz, 2 H), 1,94–1,99 (m, 2 H), 2,00–2,17 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,47–2,59 (m, 2 H), 2,63–2,70 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 6,26 Hz, 2 H), 3,50–3,54 (m, 2 H), 4,17 (br s, 1 H), 4,41 (br d, J = 11,04 Hz, 1 H), 5,65 (br s, 2 H), 6,60 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,17 (br d, J = 7,54 Hz, 1 H), 7,31 (br d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,70–7,80 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS m/z: 527,1 [M+H]<+>.

Primer 9: Jedinjenje 11

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 11-A

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, sirovi proizvod 11-A je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 10-D u primeru 8. MS m/z: 292,1 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 11-B

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, sirovi proizvod 11-B je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 1-E u primeru 1. MS m/z: 613,3 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 11

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 11 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 6 u primeru 4.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (s, 3 H), 1,91–1,95 (m, 2 H), 2,05–2.20 (m, 4 H), 2,83–2,89 (m, 2 H), 3,02–3,07 (m, 2 H), 3,51–3,56 (m, 4 H), 4,23 (br s, 1 H) 4,41 (br d, J = 13,56 Hz, 1 H), 5,66 (br s, 2 H), 6,61 (d, J = 9,04 Hz, 2 H), 7,18 (br d, J = 7,54 Hz, 1 H), 7,32 (br d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,71– 7,79 (m, 2 H), 8,75 (s, 1 H). MS m/z: 613,3 [M+H]<+>.

Primer 10: Jedinjenje 12-A i jedinjenje 12-B

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 12-A i jedinjenja 12-B

Jedinjenje 1-D (3,9g, 10,56 µmol) je podvrgnuto SFC hiralnoj rezoluciji (hromatografska kolona: DAICEL CHIRALPAK AS 250 mm × 50 mm, I.D., 10 µm; Mobilna faza: A: Superkritični COz, B: MeOH (0,1% NH3H2O), A: B = 75: 25 pri 200 ml/min) da bi se dobilo 12-A, vreme zadržavanja: 13,1 mm.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,97 (s, 1H), 7.94–7,89 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5,93–5,46 (br s, 2H), 4,55( m, 1H), 4,50–4,34 (br s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J = 14,1 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81–1.72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 370,2 [M+H]<+>.

I 12-B, vreme zadržavanja: 16,7 min.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,97 (s, 1H), 7,95–7,88 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04–5,43 (br s, 2H), 4,61–4,52 (m, 1H), 4,49–4,31 (br s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (m, J = 14,1 Hz, 2H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,81–1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 370,1 [M+H]<+>.

Primer 11: Jedinjenje 12

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 12

Jedinjenje 12-A (0,1g, 270,68 µmol) je rastvoreno u toluenu (7 ml), dodata je m-hlorooksibenzojeva kiselina (70,07 mg, 324,82 µmol, 80% čistoće), i reakcija je mešana na 30 °C tokom 1 sata. Anilin (27,73 mg, 297,75 µmol, 27,18 µl), N, N-diizopropiletilendiamin (87,46 mg, 676,70 µmol, 117,87 µl) su dodati reakcionom rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 30 °C tokom 12 sati.5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita je dodato reakcionom rastvoru, i 10 ml DCM je dodato za ekstrakciju. Organska faza je osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana, i osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je izdvojen pripremnom tečnom hromatografijom (hromatografska kolona: Waters Xbridge 150 × 25 mm 5 µm; mobilna faza: [H2O (10 mM NH4HCO3) – ACN]; B%: 33%–63%, 7min) da bi se dobilo 12.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92–7,86 (t, 1H), 7,85– 7,80 (d, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,57–7,50 (br s, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,73 (br s, 2H), 4,52 (m, J = 12,6 Hz, 1H), 4,43–4,27 (br s, 1H), 4,25–4,21 (s, 1H), 2,24–2,07 (m, 2H), 2,05–1,93 (m, 1H), 1,82–1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 415,2 [M+H]<+>.

Primer 12: Jedinjenje 13

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 13

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 13 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,88 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,92–7.84 (t, 1H), 7,84–7,77 (d, 1H), 7,66–7,56 (d, 2H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,17–7,08 (t, 1H), 5,72 (br s, 2H), 4,61–4,45 (m, 1H), 4,43– 4,31 (br s, 1H), 4,31– 4,21 (s, 1H), 2,14 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,81–1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 415,2 [M+H]<+>.

Primer 13: Jedinjenje 14

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 14

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 14 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89–7,83 (t, 1H), 7,82– 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26–7,24 (d, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,49 (m, J = 12,8 Hz, 1H), 4,41–4,28 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23–2,07 (m, 2H), 2,05–1,93 (m, 1H), 1,81–1,72 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]<+>.

Primer 14: Jedinjenje 15

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 15

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 15 je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89–7,83 (t, 1H), 7,82– 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (s,

3H), 2,15 (m, .7 = 14,1 Hz, 2H), 2,05–1,94 (m, 1H), 1,77 (m, .7 = 13,8 Hz, 1H),

1,68 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]<+>.

Primer 15: Jedinjenje 16

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 15

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 16 je dobijeno u

istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92–7,87 (t, 1H), 7,87–7,83 (d, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,31–7,28 (d, 1H), 7,26–7,23 (d, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,52 (m, J = 90 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21–2,09 (m, 2H), 2,06–1,95 (m, 1H), 1,77 (m, J = 13,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]<+>.

Primer 16: Jedinjenje 17

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 17

Osim što se koriste odgovarajući sirovi materijali, 17 je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,90 (s, 1H), 7,92–7,87 (t, 1H), 7,87– 7,82 (d, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30–7,28 (d, 1H), 7,26–7,23 (d, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,52 (m, J = 14,6 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22–2,08 (m, 2H), 2,06–1,93 (m, 1H), 1,82–1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 445,2 [M+H]<+>.

Primer 17: Jedinjenje 18

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 18-A

Jedinjenje natrijum hidrid (1,68 g, 42,07 mmol, čistoća 60%) je rastvoreno u DMF (20 ml), i N, N-dimetiletanolamin (1,5 g, 16,83 mmol, 1,69 ml) je polako dodavan na 0 °C pod atmosferom azota. Nakon mešanja tokom 1 sata, smeša p-fluoronitrobenzena (2,37 g, 16,83 mmol) u DMF (2 ml) dodata je reakcionom rastvoru i mešana na 15 °C pod atmosferom azota tokom 16 sati. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (20 ml) je dodat da ugasi reakciju, ekstrahovan sa etil acetatom (20 ml × 3), organske faze su kombinovane, isprane jedanput sa zasićenom slanom vodom (30 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i osušene rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je izdvojen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 10/1, TLC (dihlorometan/metanol = 10/1, Rf = 0,6)) da bi se dobilo 18-A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,22–8,17 (d, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H). MS m/z: 211,0 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 18-B

Jedinjenje 18-A (1 g, 4,76 mmol) je rastvoreno u THF (20 ml), Pd/C (650 mg, 548,85 µmol, čistoća 10%) je dodat, praćeno zamenom vodonika u tri navrata i dovođenje pod pritisak od 15 psi. Reakcioni rastvor je reagovan na 20 °C tokom 16 sati. Reakcioni rastvor je filtriran kroz levak sa pet otvora prekriven dijatomitom, filter kolač je ispran metanolom (2 × 20 ml), i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 18-B.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6,79–6,74 (d, 2H), 6,65–6,60 (d, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). MS m/z: 181,1 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 18

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 18 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (s, 1H), 7,90–7,83 (t, 1H), 7,82–7,76 (d, 1H), 7,48 (d, J = 90 Hz, 2H), 7,37 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,49 m, J = 13,3 Hz, 1H), 4,32 (br s, 1H), 4,26–4,19 (s, 1H), 4,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,25–2,08 (m, 2H), 2,06–1,93 (m, 1H), 1,81–1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 502,3 [M+H]<+>.

Primer 18: Jedinjenje 19

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 19

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 19 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,85 (s, 1H), 7,89–7,83 (t, 1H), 7,82–7,75 (d, 1H), 7,65–7,52 (br s, 1H), 7,51–7,45 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,49 (m, J = 12,8 Hz, 1H), 4,39–4,29 (br s, 1H), 4,28–4,16 (s, 1H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,22–2,08 (m, 2H), 2,05–1,93 (m, 1H), 1,77 (m, J = 4,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z: 502,3 [M+H]<+>.

Primer 19: Jedinjenje 20

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 20

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 20 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,88 (s, 1H), 7,90–7,85 (t, 1H), 7,84– 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52–7,45 (br s, 1H), 7,31–7,27 (d, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,51 (m, J = 13,8 Hz, 1H), 4,41–4,28 (br s, 1H), 4,27–4,20 (s, 1H), 3,00 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,48 (m, J = 5,6, 10,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23–2,12 (m, 2H), 2,11–2,03 (m, 3H), 1,99 (m, J = 10,5 Hz, 1H), 1,84 (m, J = 3,5, 9,8 Hz, 3H), 1,78–1,72 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 512,5 [M+H]<+>.

Primer 20: Jedinjenje 21

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 21

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 21 je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,88 (s, 1H), 7,90–7,85 (t, 1H), 7,84– 7,77 (d, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,57–7,51 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,24–7,19 (d, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,51 (m, J = 12,9 Hz, 1H), 4,43–4,29 (br s, 1H), 4,28–4,18 (m, 1H), 3,00 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,49 (m, J = 5,2, 10,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23–2,12 (m, 2H), 2,12–2,03 (m, 3H), 2,02–1,93 (m, 1H), 1,84 (m, J = 3,5, 9,6 Hz, 3H), 1,76–1,73 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS m/z: 512,4 [M+H]<+>.

Primer 21: Jedinjenje 22

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 22-A

2-fluoro-5-nitro-benzaldehid (8 g, 47,31 mmol), 1-metilpiperazin (9,48 g, 94,61 mmol, 10,49 ml), kalijum karbonat (13,08 g, 94,61 mmol) i N, N-dimetilformamid (20 ml) dodati su u reakcionu bocu. Zatim je mešavina reagovan na 90 °C tokom 2 sata. Reakcioni sistem je ohlađen na sobnu temperaturu, dodata je voda (40 ml), ekstrahovan sa etil acetatom (40 ml), ispran vodom (3 × 30 ml) i zasićenom slanom vodom (30 ml), osušen preko anhidratnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je izdvojen brzom kolonskom hromatografijom (broj silika-gel sita: 200 mesh; petrolejski etar: etil acetat = 1: 1 do 0: 1), i pročišćen da bi se dobilo jedinjenje 22-A.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10,11 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 90 Hz, 1H), 3,40–3,31 (m, 4H), 2,70– 2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).

Korak 2: Sinteza jedinjenja 22-B

22-A (2,4 g, 9,63 mmol) i THF (20 ml) su dodati u reakcionu bocu, zatim je sistem ohlađen na 0 °C u ledenoj kupki, popraćeno dodavanjem natrijum borohidrida (910,59 mg, 24,07 mmol) i metanola (6 ml), reakcioni sistem je promešan i reagovan na 25 °C tokom 2 sata. Reakcioni sistem je ohlađen na 0 °C u kupki sa ledenom vodom, i voda (50 ml) je polako dodavana i mešana 10 minuta da bi se reakcija ohladila, i reakcioni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 × 50 ml). Organske faze su kombinovane, iprane sa zasićenom slanom vodom (2 × 50 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je izdvojen brzom kolonskom hromatografijom (broj silika-gel sita: 200 mesh; petrolejski etar: etil acetat = 1: 1 do 0: 1), pročišćen da bi se dobilo jedinjenje 22-B. LCMS (ESI) (5– 95AB): M/z: 251,28 [M+1];<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,63 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H).

Korak 3: Sinteza jedinjenja 22-C

Jedinjenje 22-B (0,5 g, 1,99 mmol) i metanol (20 ml) su dodati u prethodno osušenu bocu s jednim grlom, zasićenu azotom, i zatim je dodat paladijum na ugljeniku (0,08 g, čistoća 10%), praćeno zamenom azotom u tri navrata, zatim zamenom vodonikom u tri navrata i dovođenjem na pritisak od 15 psi. Reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 sata.10 ml tetrahidrofurana je dodato reakcionom sistemu radi razblaživanja, reakcioni rastvor je propušten kroz levak sa pet otvora prekriven dijatomitom, i filter kolač je ispran tetrahidrofuranom (5 × 10 ml). Filtrati su kombinovani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 22-C. LCMS (ESI) m/z: 221,30 [M+1];<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,58–3,57 (m, 1H), 3,59 (br s, 1H), 2,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,72–2,48 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,30–1,22 (m, 1H).

Korak 4: Sinteza jedinjenja 22

Intermedijer 12-A (150 mg, 406,02 µmol), toluen (8 ml), mhlorooksibenzojeva kiselina (203,61 mg, 1,00 mmol, čistoća 85%) su dodati u reakcionu bocu, i reakcioni rastvor je promešan i reagovan na 25 °C tokom 1,5 sata, zatim je dodato jedinjenje 22-C (89,9 mg, 406,02 µmol) i N, N-diizopropiletilamin (131,19 mg, 1,02 mmol, 176,80 µl), reakcioni rastvor je mešan i reagovan tokom 10 sati. Reakcionom sistemu je dodato 10 ml zasićenog rastvora natrijum sulfita, i ekstrahovano sa 10 ml etil acetata, organska faza je isprana sa 10 ml zasićene slane vode, osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, koncentrisana pod pritiskom i osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod, koji je izdvojen upotrebom HPLC (hromatografska kolona: Waters Xbridge 150mm × 25mm 5µm; mobilna faza: [voda (0,05% HCl) – acetonitril]; B%: 10%–30%, 12 min), zatim je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata da bi se pH vrednost podesila na 7, i praćeno koncentracijom pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio acetonitril. Rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (3 × 10 ml), organska faza je osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, i koncentrisana rotacionim isparavanjem pod smanjenim pritiskom da bi dala proizvod, koji je pročišćen silika-gel pločom tankoslojne hromatografije (dihlorometan: metanol = 10: 1) da bi se dobilo jedinjenje 22. LCMS (ESI) : m/z: 542,63 [M+1];<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,87 (s, 1H), 7,98–7,89 (m, 1H), 7,83 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71–7,57 (m, 2H), 7,39 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,74 (br s, 2H), 4,78 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4.51 (br d, .7 = 12,8 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,73 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,22–2,10 (m, 2H), 2,06–1,93 (m, 1H), 1,77 (br d, .7 = 13,5 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,26 (s, 1H).

Primer 22: Jedinjenje 23

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 23-A

Jedinjenje 22-B (450 mg, 1,79 mmol) i sulfoksid hlorid (426,11 mg, 3,58 mmol, 259,82 µl) su rastvoreni u hloroformu (10 ml), i reakcioni rastvor je promešan i reagovan na 25 °C tokom 0,5 sata. Reakcioni sistem je smešten u kupku sa ledenom vodom, i zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata je polako dodat kapanjem da bi se pH podesio na 7–8. Reakcioni sistem je ekstrahovan sa etil acetatom (20 ml), ispran vodom (3 × 10 ml), osušen preko anhidratnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 23-A. LCMS (ESI): m/z: 269,73[M+1].

Korak 2: Sinteza jedinjenja 23-B

Jedinjenje 23-A (0,465 g, 1,72 mmol) je rastvoreno u anhidratnom MeOH (5 ml), nakon rastvaranja, dodat je natrijum metoksid (372,51 mg, 6,90 mmol), i zatim je reakcioni sistem stavljen u uljanu kupku i zagrejan na 60 °C, mešan i reagovan tokom 2 sata. Reakcioni sistem je ohlađen na sobnu temperaturu, dodata je voda (10 ml), metanol je uklonjen rotacionim isparavanjem pod smanjenim pritiskom, zatim je reakcioni sistem ekstrahovan sa etil acetatom (3 × 10 ml), organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenom slanom vodom (2 × 10 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrisane pod smanjenim pritiskom da bi se dobio talog. Talog je pročišćen silika-gel pločom tankoslojne hromatografije da bi se dobilo jedinjenje 23-B. LCMS (ESI): m/z:

265,31[M+1].

Korak 3: Sinteza jedinjenja 23-C

Jedinjenje 23-B (0,107 g, 403,31 µmol) je rastvoreno u anhidratnom tetrahidrofuranu (4 ml), zasićeno azotom i paladijumom na ugljeniku (0,05 g, čistoća 10%), praćeno zamenom azotom u tri navrata, zatim zamenom vodonikom u tri navrata i dovođenjem pritiska na 15 psi. Reakcioni rastvor je mešan i reagovan na 25 °C tokom 0,5 sata. 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added to the reaction system for dilution, the reaction solution was passed through a fivehole funnel covered with diatomite, and the filter cake was washed with anhydrous tetrahydrofuran (3 × 10 ml). Filtrati su kombinovani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 23-C. LCMS (ESI): m/z: 235,32[M+1].

Korak 4: Sinteza jedinjenja 23

Toluen (5 ml) i m-hlorooksibenzojeva kiselina (124,23 mg, 611,92 µmol, čistoća 85%) su dodati intermedijeru 12-A (113,03 mg, 305,96 µmol). Nakon mešanja i reagovanja na 25 °C tokom 2 sata, dodato je jedinjenje 23-C (72 mg, 305,96 µmol), N,N-diizopropiletilamin (98,86 mg, 764,90 µmol, 133,23 µl), i zatim je reakcioni rastvor mešan i reagovan tokom 10 sati. Reakcionom sistemu je dodato 10 ml zasićenog natrijum sulfitnog rastvora, ekstrahovan sa 10 ml etil acetata, i organska faza je isprana sa 10 ml zasićenog fiziološkog rastvora, osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, koncentrisana pod pritiskom i osušena rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u 1 ml metanola i odvojen upotrebom HPLC (hromatografska kolona: Waters Xbridge 150 × 255µm; mobilna faza: [voda (0,05% HCl) – acetonitril]; B%: 15%–30%, 12 min), zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat za podešavanje pH na 7, acetonitril je uklonjen rotacionim isparavanjem pod smanjenim pritiskom, rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 × 10 ml), organska faza je osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, i koncentrisana rotacionim isparavanjem pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 23. LCMS (ESI) : m/z: 556,66[M+1].

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,79 (s, 1H), 7,87–7,65 (m, 3H), 7,38 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (br d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 85 Hz, 1H), 5,65 (br s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,41–3,41 (m, 1H), 3,38 (d, J = 17,8 Hz, 3H), 3,40– 3,32 (m, 1H), 2,89 (br t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,56 (br s, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,11–2,02 (m, 2H), 1,99– 1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H).

Primer 23: Jedinjenje 24

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 24-A

Jedinjenje 2-BOC-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol (650 mg, 3,06 mmol) i p-fluoronitrobenzen (475,23 mg, 3,37 mmol) su rastvoreni u DMSO (15 ml) i dodat je K2CO3(846,34 mg, 6,12 mmol), Zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 12 sati.

50 ml vode je dodato polako i mešano 10 minuta, filtrirano, i filter kolač je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 24-A.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,58–3,48 (m, 2H), 3,32–3,26 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,09–2,96 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). MS m/z: 278,1 [M+H-56]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 24-B

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 24-B je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 18-B u primeru 17.

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,20 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 3,18–3,10 (m, 2H), 3,01 (m, J = 9H Hz, 2H), 2,96–2,86 (m, 2H), 1,38 (s, 10,5). MS m/z: 304,2 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 24-C

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 24-C je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,83 (s, 1H), 7,89–7,84 (t, 1H), 7,83– 7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,74 (br s, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,40–4,27 (br s, 1H), 4,26–4,21 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J = 9,8 Hz, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,15 (m, J = 14,0 Hz, 2H), 2,06–1,97 (m, 1H), 1,77 (m, J = 14,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS m/z: 625,4 [M+H]<+>.

Korak 4: Sinteza jedinjenja 24-D

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 24-D je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22-D u primeru 21. MS m/z: 525,2 [M+H]<+>.

Korak 5: Sinteza jedinjenja 24

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 24 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22 u primeru 21.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,82 (s, 1H), 7,88–7,83 (t, 1H), 7,83– 7,76 (d, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,48 (m, J = 10,9 Hz, 1H), 4,40–4,09 (m, 2H), 3,35 (m, J = 5,5 Hz, 2H), 3,27–3,20 (m, 2H), 3,05–2,96 (m, 2H), 2,88–2,75 (m, 2H), 2,46 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (m, J = 14,0 Hz, 2H), 2,00 (m, J = 9,1 Hz, 1H), 1,80–1,72 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MS m/z: 539,5 [M+H]<+>.

Primer 24: Jedinjenje 25

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 25-A

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 25-A je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 12 u primeru 11.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,83 (s, 1H), 7,89–7,84 (t, 1H), 7,84– 7,79 (d, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,91– 5,50 (br s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,39–4,27 (m, 1H), 4,26–4,22 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, J = 9,4 Hz, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,22–2,09 (m, 2H), 2,07–1,96 (m, 1H), 1,77 (m, J = 13,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). MS m/z: 625,4 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 25-B

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 25-B je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22-D u primeru 21. MS m/z: 525,3 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 25

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 25 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22 u primeru 21.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,82 (s, 1H), 7,88–7,83 (t, 1H), 7,82– 7,76 (d, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,73 (br s, 2H), 4,47 (m, J = 12,9 Hz, 1H), 4,38–4,08 (m, 2H), 3,41–3,30 (m, 2H), 3,26–3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,85–2,76 (m, 2H), 2,45 (m, J = 7,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20–2,11 (m, 2H), 2,05–2,00 (m, 1H), 1,79–1,73 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). MS m/z: 539,5 [M+H]<+>.

Primer 25: Jedinjenje 26

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 26-B

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, sirovi proizvod 26-B je dobijen u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 10-C u primeru 8.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 3,58 (s, 2 H) 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 2,40– 2,45 (m, 3 H). MS m/z: 193,0 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 26-C

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 26-C je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 10-D u primeru 8. MS m/z: 163,3 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 26

Rastvoru jedinjenja 12-A (100 mg, 270,68 µmol) u toluenu (7 ml) i dihlorometanu (1 ml) dodata je m-hlorooksibenzojeva kiselina (70,07 mg, 324,82 µmol, čistoća 80%). Reakcioni rastvor je mešan na 20 °C tokom 1 sata. N, N-diizopropiletilamin (104,95 mg, 812,04 µmol) i 26-B (52,70 mg, 324,82 µmol) su dodati reakcionom rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 20 °C tokom 12 sati. Voda (10 ml) je dodata reakcionom rastvoru, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (15 ml × 3), organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), particionisane, i organska faza je isprana zasićenom slanom vodom (20 ml) i particionisana. Organska faza je osušena preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirana, i rastvarač je uklonjen rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen pripremnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo 26.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73–7,83 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,41–4,44 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,50–3,51 (m, 2 H), 2,82–2,87 (m, 2 H), 2,53–2,72 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,00–2,16 (m, 2 H), 1,88–1,98 (m, 1 H), 1,69–1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 484,3 [M+H]<+>.

Primer 26: Jedinjenje 27

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 27

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 27 je dobijeno istom metodom kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,88 (s, 1 H), 7,82–7,92 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,77 (br s, 2 H), 4,49–4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,53–3,66 (m, 2 H), 2,91–2,94 (m, 2 H), 2,72–2,74 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,15–2,21 (m, 2 H), 1,99–2,04 (m, 1 H), 1,79–1,81 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H). MS m/z: 484,3 [M+H]<+>.

Primer 27: Jedinjenje 28

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 28

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 28 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,84 (m, 1 H), 7,83–7,90 (m, 1 H), 7,72–7,79 (m, 2 H), 7,20–7,25 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 8,2 Hz 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 1,98–2,17 (m, 2 H), 1,85–1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 433,0 [M+H]<+>.

Primer 28: Jedinjenje 29

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 29

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 29 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,83 (s, 1 H), 7,82–7,90 (m, 1 H), 7,67–7,79 (m, 2 H), 7,22–7,24 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,67 (br s, 2 H), 4,46 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 2,00–2,17 (m, 2 H), 1,85–1,97 (m, 1 H), 1,70 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 433,0 [M+H]<+>.

Primer 29: Jedinjenje 30

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 30

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 30 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,76–7,82 (m, 1 H), 7,65–7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45–7,51 (m, 2 H), 7,18–7,22 (d, 1 H), 6,93–7,01 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,38–4,46 (m, 1 H), 2,01–2,17 (m, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 1,86–1,98 (m, 1 H), 1,65–1,74 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H). MS m/z: 433,0 [M+H]<+>.

Primer 30: Jedinjenje 31

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 31

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 31 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,75–7,84 (m, 1 H), 7,65–7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44–7,53 (m, 2 H), 7,20–7,22 (d, 1 H), 6,94–7,01 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,38–4,48 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 2,00–2,18 (m, 2 H), 1,88–1,95 (m, 1 H), 1,65–1,74 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H). MS m/z: 433,0 [M+H]<+>.

Primer 31: Jedinjenje 32

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 32

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 32 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 1 H), 7,69–7,82 (m, 2 H), 7,36–7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16–7,20 (d, 1 H), 6,80–6,86 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,39–4,44 (d, J = 10,28 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,75–3,87 (m, 4 H), 3,01–3,15 (m, 4 H), 1,99– 2,18 (m, 2 H), 1,88–1,99 (m, 1 H), 1,65–1,71 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H); MS m/z: 500,3 [M+H]<+>.

Primer 32: Jedinjenje 33

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 33222

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 33 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 7,77–7,89 (m, 2 H) 7,46–7,51 (d, .7 = 9,2 Hz, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 6,86–6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,71 (br s, 2 H), 4,44–4,49 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,81–3,94 (m, 4 H), 3,08–3,21 (m, 4 H), 2,09–2,24 (m, 2 H), 1,94–2,04 (m, 1 H), 1,74–1,79 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H); MS m/z: 500,0 [M+H]<+>.

Primer 33: Jedinjenje 34

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 34

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 34 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 7,73–7,87 (m, 2 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,10–7,19 (m, 2 H), 6,90–6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,56–6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,55 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 1 H), 4,32 (br s, 1 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,44 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02–2,13 (m, 2 H), 1,85–1,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 1,65–1,72 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 513,3 [M+H]<+>.

Primer 34: Jedinjenje 35

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 35

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 35 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 1 H), 7,73–7,95 (m, 2 H), 7,69 (br s, 1 H), 7,09–7,19 (m, 2 H), 6,89–6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,52–6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,54 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 1 H), 4,33 (br s, 1 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,44 (br s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04–2,12 (m, 2 H), 1,85–1,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 1,64–1,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 513,3 [M+H]<+>.

Primer 35: Jedinjenje 36

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 36-B

Rastvoru jedinjenja 36-A (1,5 g, 10,78 mmol) u N,N-dimetilfomamidu (25 ml) dodat je kalijum karbonat (4,47 g, 32,35 mmol) i 2-hloroetildimetilamin hidrohlorid (2,33 g, 16,17 mmol). Reakcioni rastvor je mešan na 85 °C tokom 2 sata. Voda (10 ml) je dodata reakcionom rastvoru, i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (15 ml × 3). Organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenom slanom vodom (15 ml), osušene preko anhidridnog natrijum sulfata, filtrirane, i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je bio odvojen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 10/1) da bi se dobilo 36-B. MS m/z: 211,3 [M+H]<+>.

Korak 2: Sinteza jedinjenja 36-C

Rastvoru jedinjenja 36-B (717 mg, 3,41 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je vlažni paladijum na ugljeniku (300 mg, 253,31 µmol), i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati pod atmosferom vodonika (15 psi). Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 36-C.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.07 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,26–6,38 (m, 3 H), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,29–2,41 (m, 6 H); MS m/z: 181,2 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 36

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 36 je dobijen u istoj metodi kao sinteza jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,81 (s, 1 H), 7,82–7,88 (m, 1 H), 7,70–7,81 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,12–7,19 (m, 1 H), 6,98–7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,58–6,62 (d, J = 8,2, 1 H), 5,64 (br s, 2 H), 4,40–4,52 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,21 (br s, 1 H), 3,93–4,01 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,61–2,68 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,27 (s, 6 H), 2,04–2,14 (m, 2 H), 1,88–1,94 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,65–1,70 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 502,2 [M+H]<+>.

Primer 36: Jedinjenje 37

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 37-B

Rastvoru 4-fluoronitrobenzena (2,52 g, 14,98 mmol) u dimetil sulfoksidu (40 ml) dodat je kalijum karbonat (3,00 g, 21,72 mmol) i 37-A (3 g, 14,98 mmol), reakcioni rastvor je mešan na 100 °C tokom 12 sati.120 ml vode je dodato reakcionom rastvoru i promešano, suspenzija je filtrirana, a filter kolač je ispran jedanput sa 20 ml vode da bi se dobilo 37-B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,61–3,73 (m, 6 H), 3,24–3,42 (m, 2 H), 2,00 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,36–1,46 (m, 9 H).

Korak 2: Sinteza jedinjenja 37-C

Rastvoru od 37-B (3 g, 9,34 mmol) u dihlorometanu (18 ml) je dodata trifluorosirćetna kiselina (9,24 g, 81,04 mmol), i reakcija je mešana na 30 °C tokom 1 sata. Reakcioni rastvor je koncentrisan do suvosti, 20 ml vode je dodato sirovom proizvodu, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (30 ml), i organska faza je odbačena. pH vodene faze je podešen na 11–12 sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (40 ml × 3), organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenom slanom vodom (40 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata i filtrirane. Filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 37-C. MS m/z: 222,0 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 37-D

Rastvoru 37-C (1,87 g, 8,45 mmol) u metanolu (18 ml) je dodat formaldehid (6,72 g, 82,83 mmol), natrijum borohidrid acetat (3,58 g, 16,90 mmol) i sirćetna kiselina (507,54 mg, 8,45 mmol), reakcioni rastvor je mešan na 30 °C tokom 1 sata. pH reakcionog rastvora je podešen na 5 dodavanjem 2 mol/l razređene hlorovodonične kiseline, zatim je organska faza odstranjena destilacijom, pH vode je podešen na 11 sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (50 ml × 3), organske faze su kombinovane i isprane sa zasićenom slanom vodom (30 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane, i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 37-D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,57–3.61 (m, 2 H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,63–2,68 (m, 2 H), 2,46–2,53 (m, 2 H), 2,29–2,36 (m, 3 H), 1,96 (d, J = 5,8 Hz, 2 H); MS m/z: 235,9 [M+H]<+>.

Korak 4: Sinteza jedinjenja 37-E

Rastvoru 37-D (1,5 g, 6,38 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je paladijum na ugljeniku (760 mg, 644,07 µmol), i reakcioni rastvor je mešan na 30 °C tokom 12 sati pod atmosferom vodonika (15 psi). Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobilo 37-E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,55–6,61 (m, 2 H), 6,48–6,53 (m, 2 H), 3,38–3,46 (m, 2 H), 3,34 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,58–2,64 (m, 2 H), 2,45–2,54 (m, 2 H), 2,27–2,37 (m, 3 H), 1,91 (d, J = 11,4, 2 H); MS m/z: 206,1 [M+H]<+>.

Korak 5: Sinteza jedinjenja 37

Rastvoru 12-A (200 mg, 541,36 µmol) u toluenu (10 ml) je dodata mhloroperoksibenzojeva kiselina (140,13 mg, 649,63 µmol), reakcioni rastvor je mešan na 15 °C tokom 4 sata, 37-E (133,37 mg, 649,63 µmol) i N, N-diizopropiletilamin (209,90 mg, 1,62 mmol) su dodati reakcionom rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 15 °C tokom 12 sati.15 ml vode je dodato reakcionom rastvoru, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (15 ml × 3), organske faze su kombinovane i isprane sa natrijum sulfitom (20 ml), zatim dalje isprane natrijum bikarbonatom (20 ml) i zasićenom slanom vodom (20 ml), osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane, i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je izdvojen kolonskom hromatografijom (dihlorometan/metanol = 10/1, 0,5% NH3 H2O) i pripremnom tečnom (neutralnom) hromatografijom da bi se dobilo 37.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,75 (s, 1 H), 7,72–7,79 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 94 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,48–3,54 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,62–2,69 (m, 2 H), 2,49–2,55 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,01–2,15 (m, 2 H), 1,94–1,98 (m, 2 H), 1,69 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 1,60 (s, 3 H); MS m/z: 527,1 [M+H]<+>.

Primer 37: Jedinjenje 38

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 38

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 38 je dobijeno u istom postupku kao sinteza jedinjenja 37 u primeru 36.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 7,71–7,82 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,42 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,63 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,65 (t, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,04–2,17 (m, 2 H), 1,89 (d, J = 12,4 Hz, 3 H), 1,68–1,83 (m, 4 H), 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 541,1 [M+H]<+>.

Primer 38: Jedinjenje 39

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 39

Rastvoru od 12-A (100 mg, 270,68 µmol) u toluenu (7 ml) je dodata mhloroperoksibenzojeva kiselina (70,07 mg, 324,82 µmol), reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 1 sata, 4-hloroanilin (37,98 mg, 297,75 µmol) i N, N-diizopropiletilamin (139,93 mg, 1,08 mmol) su dodati reakcionom rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati.10 ml vode je dodato reakcionom rastvoru, vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (15 ml × 3), organske faze su kombinovane, i zatim isprane natrijum bikarbonatom (20 ml) i zasićenom slanom vodom (20 ml), i osušene preko natrijum sulfata i filtrirane, filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je odvojen pripremnom tečnom (neutralnom) hromatografijom da bi se dobilo 39.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (s, 1 H), 7,80–7,85 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47–7,52 (m, 2 H), 7,22–7,25 (m, 2 H), 5,64 (s, 2 H), 4,45 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,18 (br s, 1 H), 2,05–2,14 (m, 1 H), 1,85– 1,96 (m, 1 H), 1,69 (d, J = 17,6 Hz, 2 H), 1,62 (s, 3 H); MS m/z: 449,0 [M+H]<+>.

Primer 39: Jedinjenje 40

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 40-A

Rastvoru natrijum hidrida u DMF (20 ml) je dodat kalijum jodid (142,91 mg, 860,89 µmol), rastvor reakcije je mešan na 5–10 °C pod zaštitom azota, rastvor ciklopropanola (500 mg, 8,61 mmol) u DMF (0,5 ml) je polako dodavan reakcionom rastvoru i mešan na 5–10 °C tokom 1 sata. Zatim je rastvor p-fluoronitrobenzena (1,34 g, 9,47 mmol) u DMF (0,5 ml) dodat reakcionom rastvoru, i reakcioni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati. Zasićeni rastvor hlorida (15 ml) je dodat reakcionom rastvoru, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (20 ml × 3), organske faze su kombinovane i isprane jedanput sa zasićenom slanom vodom (20 ml) i osušene preko anhidratnog natrijum sulfata, filtrirane, i filtrat je osušen rotacionim isparavanjem da bi se dobio sirovi proizvod, koji je izdvojen kolonskom hromatografijom (petrolejski etar / etil acetat = 1–10/1) da bi se dobio 40-A.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,10–8,16 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 8,06 Hz, 2 H), 3,74–3,79 (m, 1 H), 0,72–0,84 (m, 4 H).

Korak 2: Sinteza jedinjenja 40-B

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 40-B je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 18-B u primeru 17.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6,87–6,93 (m, 2 H), 6,64–6,70 (m, 2 H), 3,65–3,71 (m, 1 H), 0,71–0,80 (m, 4 H). MS m/z: 150,0 [M+H]<+>.

Korak 3: Sinteza jedinjenja 40

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 40 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22 u primeru 21.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,86 (s, 1H), 7,89–7,83 (t, 1H), 7,82– 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, J = 90 Hz, 2H), 7,42 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (br s, 2H), 4,50 (m, J = 12,3 Hz, 1H), 4,33 (br s, 1H), 4,25–4,20 (s, 1H), 3,78–3,73 (m, 1H), 2,22–2,08 (m, 2H), 2,01 (m, J = 10,5 Hz, 1H), 1,77 (m, J = 13,8 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 0,82–0,78 (m, 4H). MS m/z: 471,3 [M+H]<+>.

Primer 40: Jedinjenje 41

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 41

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 40 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 22 u primeru 21.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8,85 (s, 1H), 7,90–7,83 (t, 1H), 7,82– 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29–7,24 (d, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,72 (br s, 2H), 4,50 (m, J = 12,5 Hz, 1H), 4,42–4,29 (br s, 1H), 4,29–4,21 (s, 1H), 3,40–3,26 (m, 4H), 2,20–2,05 (m, 6H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,79–1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS m/z : 534,1 [M+H]<+>.

Primer 41: Jedinjenje 42

Sintetička ruta

Korak 1: Sinteza jedinjenja 37

Osim što su korišćeni odgovarajući sirovi materijali, 37 je dobijeno u istom postupku kao u sintezi jedinjenja 26 u primeru 25.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,82 (s, 1 H) 7,82–7,88 (m, 1 H) 7,70–7,81 (m, 1 H) 7,58 (br s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,12–7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 6,58–6,62 (d, J = 8,2, 1 H) 5,64 (br s, 2 H) 4,42–4,51 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) 4,19 (br s, 1 H) 3,94–4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 2,62–2,68 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) 2,27 (s, 6 H) 2,03–2,14 (m, 2 H) 1,86–1,96 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) 1,69–1,73 (m, 1 H) 1,61 (s, 3 H); MS m/z: 502,2 [M+H]<+>.

Eksperimentalni primer 1: In vitro enzimsko inhibitorno delovanje jedinjenja predmetnog pronalaska

Eksperimentalni testovi su sprovedeni u kompaniji Eurofins, i rezultati su obezbeđeni od strane kompanije.

U testnom sistemu, 20 mM Tris-HCl, pH 8,5, 0,2 mM EDTA, 500 µm polipeptidnog supstrata (LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR), 10 mM magnezijum acetata i 10 µm [γ-<33>P]-ATP (čiji je intenzitet oko 500 cpm/pmol). Nakon dodavanja mešanog rastvora mg<2+>i ATP-a, reakcija je počela i reakcioni rastvor je inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 40 min.3% fosfatni pufer je dodat da bi se zaustavila reakcija. 10 µl reakcionog rastvora je filtrirano kroz protočni filter P30, isprano tri puta sa 75 mM fosfatnim puferom, jedanput metanolom, po 5 minuta svakoga puta. Nakon sušenja, vrednost je očitana postupkom brojanja scintilacija.

Tabela 1: Rezultati određivanja in vitro enzimskog delovanja jedinjenja predmetnog pronalaska (IC50)

Eksperimentalni zaključak:

Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dobar inhibitorni efekat na Wee1 kinazu.

Eksperimentalni primer 2: In vitro test permeabilnosti jedinjenja predmetnog pronalaska

Studija je koristila MDR1-MDCK II ćelije po odobrenju laboratorija Piet Borst Nizozemskog instituta za rak, koje su vrsta Madin-Darbi kanidnih bubrežnih ćelija transfektovanih ljudskim genom otpornosti na više lekova (MDR1). Ćelije mogu stabilno izraziti eflux transporter P glikoprotein (P-gp), tako da su pogodne za skrining P-gp supstrata ili inhibitora, i predviđaju da jedinjenja imaju visoku permeabilnost eflux barijera kao što su duodenum, krvno-moždana barijera, jezgro hepatocita i bubreg. Koristili smo ćelije od 5. do 35. Generacije MDR1-MDCK II za istraživanje permeabilnosti.

MDR1-MDCK II ćelije su kultivisane α-MEM medijumom (alfa-minimum esencijalni medij) pod uslovima od 37±1 °C, 5% CO2 i zasićene relativne vlažnosti. Nakon toga, ćelije su inokulisane u BD Tranwell ploču sa 96 bunarića sa gustinom inkulacije od 2,3 × 10<5>ćelija/cm<2>, i zatim su ćelije smeštene u inkubator sa ugljendioksidom tokom 4–7 dana i korišćene za transportne eksperimente. Postupak pripreme α-MEM medijuma je bio sledeći: tečna hranljiva baza je pripremljena rastvaranjem prašak (α-MEM prašak kompanije Gibco, kat. br.: 11900) u čistoj vodi, i dodati su L-glutamin i NaHCO3.10% FBS (fetalni goveđi serum), 1% PS (dvostruki antibiotik) i 1% NEAA su dodati za kompletiranje medija prilikom upotrebe. Sastojci α-MEM medija prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2. αMEM (1 l ×) sastojci

AZD1775 (ili jedinjenja predmetnog pronalaska) i digoksin su primenjeni u koncentraciji od 2 µm, dvosmerno (A B i B A smer), i duplirani u dva bunara. Fenoterol i propranolol su testirani pri koncentraciji od 2 µm, primenjeni jednosmerno (A-B smer), i duplirani u dva bunara.

Rastvor koji se nameravalo koristiti je prethodno inkubiran u vodenoj kupki od 37±1 °C tokom 30 minuta. Rastvor za doziranje i rastvor za prijem su dodati odgovarajućim pozicijama u bunarićima ćelijske ploče (75 i 250 µl za svaki

gornji i donji bunar, respektivno) da bi se započeo dvosmerni transportni

eksperiment. Nakon unošenja, ćelije su smeštene u inkubator na 37±1 °C, 5%

CO2 i zasićene relativne vlažnosti tokom 150 minuta. Informacije o prikupljanju

uzoraka prikazane su u tabeli 3.

Tabela 3. Informacije o prikupljanju uzoraka

Uzorak Zapremina uzorka Zaustavna Zapremina pufera po bunariću (µl) zapremina za transport (µl) rastvora (µl)

A-B strana za 50 250 100 primenu

A-B strana za 150 250 0 prijem

B-A strana za 50 250 100 primenu

B-A strana za 50 250 100 prijem

T0 50 250 100

Napomena: T<0>predstavlja početni uzorak rastvora za doziranje.

Nakon mešanja u vorteks mešalici, svi uzorci su centrifugirani pri 3.220

g tokom 10 minuta. Odgovarajuća zapremina supernatanta je preneta na ploču za

analizu uzoraka, i analiziran je upotrebom LC/MS/MS. Ako uzorci nisu analizirani

odmah nakon zaptivanja, skladišteni su na 2–8 °C.

Nakon što je transportni eksperiment završen, integritet MDR1-MDCK II ćelija je testiran pomoću testa odbijanja Lucifer žute. Nakon inkubacije fluorescentnog žutog rastvora tokom 30 minuta, prikupljeni su fluoroscentni žuti uzorci, i 2e čitač pločica je detektovao jedinicu relativne fluoroscentnosti (RFU) fluoroscentne žute u uzorku na 425/528 nm (pobuđivanje/emisija).

Polukvantitativna analiza je korišćena za testne proizvode AZD1775 (ili jedinjenje predmetnog pronalaska), kontrolne proizvode fenoterol, propranolol i digoksin. Odnos vršne oblasti analita prema internom standardu korišćen je kao koncentracija referentne supstance. Rezultati eksperimenta prikazani su u tabeli 4:

Tabela 4 Stopa prodiranja (10<-6>cm/s)

2

Eksperimentalni zaključak:

Svojstva permeabilnosti jedinjenja predmetnog pronalaska su znatno poboljšana u poređenju sa AZD1775, što je od prednosti za korišćenje lekova od strane organizama.

Eksperimentalni primer 3: Farmakokinetička procena jedinjenja

Svrha ovog eksperimenta bila je proučavanje farmakokinetike AZD1775 (ili jedinjenja predmetnog pronalaska) u plazmi ženskih Balb/c bezdlakih miševa nakon jedne intravenozne, jedne oralne primene.

Dvanaest miševa (obezbeđene od kompanije Lingchang Biotech) je nasumično podeljeno u dve grupe, po 6 ženki u svakoj grupi, i uzorci su prikupljeni unakrsnom kolekcijom krvi. Svim životinjama u intravenoznoj grupi je dato 1 mg/kg AZD1775 (ili jedinjenja predmetnog pronalaska) intravenoznom injekcijom.

Formulacija je bila bistri rastvor 5% HP-betaCD (Kunshan Ruisk Chemical Materials Co., Ltd.) koji sadrži 0,2 mg/ml AZD1775 (ili jedinjenja predmetnog pronalaska). Životinjama u oralnoj grupi je dato AZD1775 (ili jedinjenje predmetnog pronalaska) od 10 mg/kg. Formulacija je bila ujednačena suspenzija od 0,5% metilceluloze koja sadrži 1 mg/ml AZD1775 (ili jedinjenja predmetnog pronalaska). U intravenoznoj grupi, uzorci plazme su prikupljeni u 9 vremenskih tačaka, 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 8 sati i 24 sata nakon primene; u oralnoj grupi, uzorci plazme su prikupljeni u 8 vremenskih tačaka, 15 minuta, 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sata, 6 sati, 8 sati i 24 sata nakon primene. Uzorci su analizirani upotrebom LC-MS/MS da bi se dobili podaci o koncentraciji AZD1775 u plazmi (ili jedinjenja predmetnog pronalaska), i izračunati su farmakokinetički parametri, kao što su vršna koncentracija, vreme vršne vrednosti, brzina klirensa, vreme poluraspada, površina pod krivuljom koncentracija-vreme, bioraspoloživost itd. Rezultati istraživanja prikazani su u tabeli 5:

Tabela 5 rezultati farmakokinetičkog ispitivanja

(jedinjenja klirensa poluraspada koncentracije F (%) pripremljena u (ml/min/kg) T1/2 (h) AUC (nM.hr)

sv

Zaključak: U poređenju sa AZD1775, jedinjenja predmetnog pronalaska značajno poboljšavaju više indeksa farmakokinetike kod miševa, među kojima in vivo stopa klirensa, vreme poluraspada, in vivo integral koncentracije i bioraspoloživost imaju očigledne prednosti.

Eksperimentalni primer 4: In vivo studija

(1) In vivo farmakodinamička studija jedinjenja na ljudskim ćelijama raka debelog creva, u modelu LoVo ćelija potkožnog ksenograft tumora u BALB/c bezdlakim miševima

Eksperimentalni postupak: Odabrana eksperimentalna životinja (koju je obezbedila kompanija Shanghai Xipu'er-bikai Experimental Animal Co., Ltd.) bili su BALB/c bezdlaki miševi, stari 6–8 nedelja, teški 18–22 grama.

Ljudske LoVo ćelije raka debelog creva su kultivisane u monosloju in vitro. Uslovi kulture su bili Hamov F-12 medij koji sadrži kulturu u 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 u/ml penicilina, 100 µg/ml streptomicina i 2 mM glutamina, 5% CO2, na 37 °C. Konvencionalni tretman varenja sa tripsin-EDTA se izvodi dva puta nedeljno za pasažiranje. Kada je zasićenost ćelija bila 80–90%, ćelije su prikupljene, prebrojane i inokulisane.0,1 ml (10 × 10<6>) LoVo ćelije su subkutano inokulisane u desni deo svakog bezdlakog miša. Kada je prosečna zapremina tumora dostigla 213 mm<3>, podeljeni su u grupe i počela je primena leka. Doziranje: 40 mg/kg dva puta dnevno. Eksperimentalni indeks služi ispitivanju da li je rast tumora inhibiran, odložen ili izlečen. Prečnik tumora merio se vernier kaliperima dva puta nedeljno. Formula za izračunavanje zapremine tumora je: V = 0,5a × b<2>, a i b predstavljaju duge i kratke prečnike tumora, respektivno.

Antitumorska efikasnost jedinjenja je procenjena upotrebom TGI (%) ili relativne stope proliferacije tumora T/C (%). TGI (%) odražava stopu inhibicije rasta tumora. Izračunavanje TGI (%): TGI (%) = [(1 - (prosečna zapremina tumora na kraju primene u određenoj tretiranoj grupi na početku primene u ovoj tretiranoj grupi)) / (prosečna zapremina tumora kontrolne grupe koja dobiva rastvor na kraju tretmana -prosečna zapremina tumora kontrolne grupe na početku tretmana)] × 100%.

Nakon poslednje primene tokom 16 dana, rezultati eksperimenta su sledeći:

Tabela 6 Rezultati in vivo efikasnost leka na mišijim tumorima

Zaključak: U poređenju sa AZD1775, jedinjenja predmetnog pronalaska značajno povećavaju inhibitorni efekat na tumore kod miševa, i hiralnost jedinjenja ima neočekivani efekat na in vivo efikasnost leka.

(2) Studija in vivo farmakodinamike jedinjenja na ljudskom karcinomu pankreasa u modelu subkutano transplantovanog tumora u BxPC-3 BALB/c bezdlakom mišu

Eksperimentalni postupak: Odabrana eksperimentalna životinja bili su BALB/c bezdlaki miševi, stari 6–8 nedelja, teški 18–22 grama.

10. generacija BxPC-3 ćelija je kultivisana u monosloju in vitro. Uslovi kulture su bili medijum RPMI 1640 (proizvođač: Gibco, broj artikla: 22400-089) koji sadrži kulturu u 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 u/ml penicilina i 100 µg/ml streptomicina, 5% CO2, na 37 °C, pasažiranje je izvedeno 4 puta. Postupak pasažiranja je bio konvencionalni tretman varenja sa tripsin-EDTA dva puta nedeljno. Kada je zasićenost ćelija dostigla 80%–90%, ćelije su svarene sa tripsin-EDTA, prebrojane, i ponovo suspendovane u PBS pri gustini od 5 × 10<7>ćelija/ml. Svaka životinja je inokulisana sa 0,1 ml (5 × 10<6>) BxPC-3 ćelija u desnu stranu leđa. Kada je prosečna zapremina tumora dostigla 153 mm<3>, nasumično su podeljene u grupe prema zapremini tumora i počela je primena leka. Doziranje: 25 mg/kg, jednom dnevno.

Eksperimentalni indeks služi ispitivanju da li je rast tumora inhibiran, odložen ili izlečen. Prečnik tumora merio se vernier kaliperima dva puta nedeljno. Antitumorska efikasnost jedinjenja je procenjena upotrebom TGI (%) ili relativne stope proliferacije tumora T/C (%). TGI (%) odražava stopu inhibicije rasta tumora.

Izračunavanje TGI (%): TGI (%) = [(1 - (prosečna zapremina tumora na kraju primene u određenoj tretiranoj grupi na početku primene u ovoj tretiranoj grupi)) / (prosečna zapremina tumora kontrolne grupe koja dobiva rastvor na kraju tretmana - prosečna zapremina tumora kontrolne grupe na početku tretmana)] × 100%.

Nakon poslednje primene tokom 27 dana, rezultati su sledeći:

Tabela 7 Rezultati u vivo efikasnosti leka na mišijim tumorima

Zaključak: Iz tabele 7 je vidljivo da jedinjenje predmetnog pronalaska značajno povećava inhibitorni efekat na tumore u telu miševa u poređenju sa AZD1775.

(3) In vivo antitumorska efikasnost jedinjenja na CT26 modelu mišijeg raka debelog creva transplantovanog iz životinje

Eksperimentalni postupak: Odabrana eksperimentalna životinja bili su BALB/c bezdlaki miševi, stari 7 nedelja, teški 16–20 grama, ženke.

Ćelije: Mišije ćelije raka debelog creva CT26 (ćelijska banka Komiteta za očuvanje tipičnih kultura Kineske akademije nauka) kultivisane su u monosloju in vitro. Uslovi kulture su bili RPMI-1640 medijum koji sadrži 10% serum fetalne govedine i 37 °C 5% CO2 inkubator. Konvencionalni tretman varenja sa tripsin-EDTA se izvodi dva puta nedeljno za pasažiranje. Kada su ćelije bile u fazi eksponencijalnog rasta i kada je zasićenost bila 80–90%, ćelije su prikupljene, prebrojane i inokulisane. 0,1 ml DPBS (koji sadrži 3 × 10<5>CT26 ćelija) je subkutano inokulisan u desni deo leđa svakog miša. Kada je prosečna zapremina tumora dostigla 50–70 mm<3>, izvršena je randomizovana primena prema zapremini tumora. Doziranje: 30 mg/kg dva puta dnevno.

Eksperimentalni indeks služi ispitivanju da li je rast tumora inhibiran, odložen ili izlečen. Prečnik tumora merio se vernier kaliperima dva puta nedeljno. Antitumorska efikasnost jedinjenja je procenjena upotrebom TGI (%) ili relativne stope proliferacije tumora T/C (%). TGI (%) odražava stopu inhibicije rasta tumora.

Izračunavanje TGI (%): TGI (%) = [(1 - (prosečna zapremina tumora na kraju primene u određenoj tretiranoj grupi na početku primene u ovoj tretiranoj grupi)) / (prosečna zapremina tumora kontrolne grupe koja dobiva rastvor na kraju tretmana - prosečna zapremina tumora kontrolne grupe na početku tretmana)] × 100%.

Nakon poslednje primene tokom 18 dana, rezultati su sledeći:

Tabela 8 Rezultati in vivo efikasnosti leka na mišijim tumorima

)

Zaključak: Iz tabele 8 je vidljivo da jedinjenje predmetnog pronalaska značajno povećava inhibitorni efekat na tumore u telu miševa u poređenju sa AZD1775.

_____________________

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje je predstavljeno formulom (II), stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog,

   je jednostruka veza ili dvostruka veza; R1se bira između H i alkila, naznačen time što je alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R5se bira između H i alkila, naznačen time što je alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R6se bira između R61,

   r je 1 ili 2; m je 1 ili 2. D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-; R2se bira između H i alkila, naznačen time što je alkil opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R3i R4se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2i C1–3alkila, naznačeni time što su NH2i alkili opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; alternativno, R3i R4zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil, naznačeni time što su 5–7-člani cikloalkil i 5–7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R61se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, alkoksi grupe i -O-C3–6cikloalkila, naznačen time što su C1–3alkoksi grupa i -O-C3–6cikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R7se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1–3alkila, C1–3alkoksi grupe i 5–6-članog heterocikloalkila, naznačen time što su C1–3alkil, C1–3alkoksi grupa i 5–6-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; alternativno, R6i R7zajedno sa atomima prstena na koje su vezani formiraju prsten A, i prsten A se bira između 5–7-članog heterocikloalkila koji je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; R se nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2, alkila, C1–3alkoksi grupe i C1–3alkilamino grupe; 5–7-člani heterocikloalkil sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma ili heteroatomskih grupa nezavisno izabranih između -NH-, -S- i N.
2. 2. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se R nezavisno bira između F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, Et, -OCH3i
3. 3. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što se R1bira između H, CH3i Et, ili, R2se bira između H, CH3i Et; ili, R3i R4se nezavisno biraju između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3i Et; ili, R5se bira između H, CH3i Et, naznačen time što su CH3i Et opciono supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; ili, R61se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

   naznačen time što su -OCH3,

   opcionalno supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; ili, R6se bira između R61,

   ili, R7se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, -OCH3,

   naznačen time što su CH3, -OCH3,

   opcionalno supstituisani sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; ili, prsten A se bira između piperidila koji je opciono supstituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3.
4. 4. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 3, naznačeno time što se R3bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, CH3i Et; ili, R4se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, CH3i Et; ili, R5se bira između H, CH3i -CH2OH; ili, R61se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

   ili, R6se bira između R61,

   ili, R7se bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,

   ili, funkcionalnog dela
5. 5. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R3i R4zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil, 5–7-člani cikloalkil ili 5–7-člani heterocikloalkil je opciono suptituisan sa R, i broj R je 1, 2 ili 3; zatim funkcionalni deo

   је
6. 6. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zathevu 1, 4 ili 5, naznačeno time što se R6bira između H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, -OCH3,
7. 7. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je funkcionalni deo

   se bira između
8. 8. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1–4, koje se bira između

   naznačeno time što D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-; r, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, i R7su definisani u bilo kom patentnom zahtevu 1–4; atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru.
9. 9. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 8, koje se bira između

   naznačeno time što D se bira između -N(R2)-, -N<+>(O-)(R2)- i -C(R3)(R4)-; r, R1, R2, R3, R4su definisani u bilo kom od patentnih zahteva 1–4; atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru.
10. 10. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog, kako je definisano u patentnom zahtevu 9, naznačeno time što se funkcionalni deo

    se bira između
11. 11. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u patentnom zahtevu 9, koje se bira između
12. naznačeno time što su R1, R2, R3, R4definisani u bilo kom patentnom zahtevu 1–4; atom ugljenika sa „*“ je hiralni ugljenik i postoji u obliku (R) ili (S) jednog enantiomera ili obogaćen u jednom enantiomeru. 12. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je patentno zahtevano u patentnom zahtevu 1, koje se bira između
13. 13. Jedinjenje, stereoizomer istog ili farmaceutski prihvatljiva so istog kao što je definisano u patentnom zahtevu 12, koje se bira između
14. 14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1–13 za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa Weel, opciono, bolesti povezane sa Weel su solidni tumori.
15. 15. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog kako je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1–13 za upotrebu kao Weel inhibitora. ______________________ Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd