RS65912B1

RS65912B1 - Nova heterociklična jedinjenja kao inhibitori monoacilglicerol lipaze

Info

Publication number: RS65912B1
Application number: RS20240963A
Authority: RS
Inventors: Charles Bell; Joerg Benz; Luca Gobbi; Uwe Grether; Zbinden Katrin Groebke; Benoit Hornsperger; Buelent Kocer; Carsten Kroll; Bernd Kuhn; Marius Daniel Rinaldo Lutz; Fionn O`Hara; Hans Richter; Martin Ritter; Didier Rombach; Martin Kuratli
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2018-08-13
Filing date: 2019-08-12
Publication date: 2024-10-31
Also published as: US20260022130A1; JP2021534139A; CN112867720A; JP2024174966A; MA53219B1; PE20211089A1; CL2021000362A1; RU2769507C1; IL279173A; TWI812770B; FI3837263T3; WO2020035424A1; EP4474017A2; ES2986417T3; EP3837263B1; EP4474017A3; US20230050901A1; PH12021500013A1; US11802133B2; PT3837263T

Description

OPIS

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja korisna za terapiju ili profilaksu kod sisara, a posebno na inhibitore monoacilglicerol lipaze (MAGL) za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka, mentalnih poremećaja, multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene i/ili depresije kod sisara.

Osnove pronalaska

Endokanabinoidi (EC) su signalni lipidi koji vrše svoje biološko delovanje interakcijom sa kanabinoidnim receptorima (CBR), CB1 i CB2. Oni modulišu višestruke fiziološke procese, uključujući neuroinflamaciju, neurodegeneraciju i regeneraciju tkiva (lannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). U mozgu, glavni endokanabinoid, 2-arahidonoilglicerol (2-AG), proizvode diacilglicerol lipaze (DAGL) a hidrolizuje ga monoacilglicerol lipaza, MAGL. MAGL hidrolizuje 85% 2-AG; preostalih 15% hidrolizuju ABHD6 i ABDH12 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL se eksprimira u celom mozgu i u većini tipova moždanih ćelija, uključujući neurone, astrocite, oligodendrocite i ćelije mikroglija (Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). Hidroliza 2-AG dovodi do formiranja arahidonske kiseline (AA), prekursora prostaglandina (PG) i leukotriena (LT). Oksidativni metabolizam AA se povećava u upaljenim tkivima. Postoje dva glavna enzimska puta oksigenacije arahidonske kiseline uključena u inflamatorne procese, ciklooksigenaza koja proizvodi PG-ove i 5-lipoksigenaza koja proizvodi LT-ove. Od različitih proizvoda ciklooksigenaze nastalih tokom upale, PGE2 je jedan od najvažnijih. Ovi proizvodi su otkriveni na mestima upale, npr. u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata koji pate od neurodegenerativnih poremećaja, i veruje se da doprinose inflamatornom odgovoru i progresiji bolesti. Miševi kojima nedostaje MAGL (Mgll-/-) pokazuju dramatično smanjenu aktivnost 2-AG hidrolaze i povišene nivoe 2-AG u nervnom sistemu, dok su druge vrste fosfo- i neutralnih lipida koje sadrže arahidonoil, uključujući anandamid (AEA), kao i druge slobodne masne kiseline, nepromenjene. Obrnuto, nivoi AA i prostaglandina izvedenih iz AA i drugih ikosanoida, uključujući prostaglandin E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2) i tromboksan B2 (TXB2), jako su smanjeni. Enzimi fosfolipaze A2(PLA2) smatrani su glavnim izvorom AA, ali miševi sa nedostatkom cPLA2imaju nepromenjene nivoe AA u mozgu, ojačavajući ključnu ulogu MAGL u mozgu za proizvodnju AA i regulisanje inflamatornog procesa mozga.

Neuroinflamacija je česta patološka promena karakteristična za bolesti mozga uključujući, ali ne ograničavajući se na, neurodegenerativne bolesti (npr. multipla skleroza, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, traumatska povreda mozga, neurotoksičnost, moždani udar, epilepsija i mentalni poremećaji kao što su anksioznost i migrena). Proizvodnja ikosanoida i prostaglandina u mozgu reguliše proces neuroinflamacije. Proinflamatorni agens lipopolisaharid (LPS) proizvodi robusno, vremenski zavisno povećanje ikosanoida u mozgu, koje je izrazito oslabljeno kod Mgll-/- miševa. Tretman pomoću LPS takođe indukuje široko rasprostranjeno povećanje proinflamatornih citokina uključujući interleukin-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6, i faktor a nekroze tumora-a (TNF-a), koje je sprečeno kod Mgll-/- miševa.

Neuroinflamaciju karakteriše aktivacija urođenih imunih ćelija centralnog nervnog sistema, mikroglija i astrocita. Prijavljeno je da antiinflamatorni lekovi mogu suzbiti aktivaciju ćelija glija i napredovanje bolesti na pretkliničkim modelima, uključujući Alchajmerovu bolest i mutiplu sklerozu (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). Važno je da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL takođe blokira aktivaciju mikroglijalnih ćelija u mozgu izazvanu LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).

Pored toga, pokazalo se da genetski i/ili farmakološki poremećaj aktivnosti MAGL pruža zaštitu kod nekoliko životinjskih modela neurodegeneracije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i multiplu sklerozu. Na primer, nepovratni MAGL inhibitor se široko koristi na pretkliničkim modelima neuroinflamacije i neurodegeneracije (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). Sistemska injekcija takvog inhibitora rekapitulira fenotip Mgll-/- miševa u mozgu, uključujući povećanje nivoa 2-AG, smanjenje nivoa AA i proizvodnju srodnih ikosanoida, kao i sprečavanje proizvodnje citokina i aktivacije mikroglija nakon neuroinflamacije izazvane LPS-om (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), što zajedno potvrđuje da je MAGL meta za lek.

Usled genetskog i/ili farmakološkog poremećaja aktivnosti MAGL, povećavaju se endogeni nivoi prirodnog supstrata MAGL u mozgu, 2-AG. Prijavljeno je da 2-AG pokazuje blagotvorne efekte na bol sa, na primer, anti-nociceptivnim efektima kod miševa (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2015, 353, 424.) i na mentalne poremećaje, kao što je depresija na modelima hroničnog stresa (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).

Štaviše, oligodendrociti (OL), mijelinizirajuće ćelije centralnog nervnog sistema i njihovi prekursori (OPC) eksprimiraju kanabinoidni receptor 2 (CB2) na membrani. 2-AG je endogeni ligand receptora CB1 i CB2. Prijavljeno je da i kanabinoidi i farmakološka inhibicija MAGL smanjuju osetljivost OL i OPC na ekscitotoksične povrede i stoga mogu biti neuroprotektivni (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). Pored toga, farmakološka inhibicija MAGL povećava broj mijelinizirajućih OL u mozgu miševa, što sugeriše da inhibicija MAGL može promovisati diferencijaciju OPC u mijelinizujućim OL in vivo (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). Inhibicija MAGL takođe je pokazala da promoviše remijelinizaciju i funkcionalni oporavak na mišjem modelu progresivne multiple skleroze (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).

Konačno, poslednjih godina se govori da je metabolizam veoma važan u istraživanju raka, a posebno metabolizam lipida. Istraživači veruju da de novo sinteza masnih kiselina igra važnu ulogu u razvoju tumora. Mnoge studije su ilustrovale da endokanabinoidi imaju antitumorigensko dejstvo, uključujući antiproliferaciju, indukciju apoptoze i antimetastatske efekte. MAGL kao važan enzim za razgradnju i za metabolizam lipida i za sistem endokanabinoida, dodatno kao deo potpisa ekspresije gena, doprinosi različitim aspektima tumorigeneze (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol.2011, 18(7), 846-856).

Zaključno, suzbijanje delovanja i/ili aktivacije MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za lečenje ili prevenciju neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i mentalnih poremećaja. Nadalje, suzbijanje delovanja i/ili aktivacija MAGL je nova obećavajuća terapijska strategija za obezbeđivanje neuroprotekcije i regeneracije mijelina. Shodno tome, postoji velika nezadovoljena medicinska potreba za novim MAGL inhibitorima.

Sažetak pronalaska

U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde opisano.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje proces proizvodnje ovde opisanih jedinjenja uree formule (I), koji obuhvata:

reakciju prvog amina formule 1, pri čemu, R<1>je kao što je ovde opisano, poželjno pri čemu, R<1>je vodonik,

sa drugim aminom 2, pri čemu, A, L, m, n, X i R<2>su kao što je ovde opisano

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formiralo navedeno jedinjenje formule (I).

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa procesima opisanim ovde.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano za inhibiranje monoacilglicerol lipaze (MAGL) kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije monoacilglicerol lipaze kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za inhibiranje monoacilglicerol lipaze kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiranje monoacilglicerol lipaze kod sisara, koji obuhvata primenu na sisaru delotvorne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i/ili mentalnih poremećaja kod sisara, koji obuhvata primenu na sisaru efikasdelotvorne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara, pri čemu taj postupak obuhvata primenu na sisaru efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

Treba shvatiti da se funkcije, celi brojevi, karakteristike, jedinjenja, hemijski ostaci ili grupe opisane u kombinaciji sa određenim aspektom, otelotvorenjem ili primerom pronalaska, mogu primeniti na bilo koji drugi aspekt, otelotvorenje ili primer opisan ovde, osim ako nisu kompatibilni. Sve karakteristike otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), i/ili svi koraci bilo kog postupka ili procesa koji su otkriveni na taj način, mogu se kombinovati u bilo koju kombinaciju, osim kombinacija gde se barem neke od takvih karakteristika i/ili koraka međusobno isključuju. Pronalazak nije ograničen na podatke iz bilo kog prethodnog otelotvorenja. Pronalazak se proširuje na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju karakteristika otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve prateće tvrdnje, apstrakte i crteže), ili na bilo koji novi pronalazak ili bilo koju novu kombinaciju, koraka bilo koje metode ili postupka otkrivenih na taj način.

Termin „alkil“ se odnosi na jedno- ili multivalentnu, npr. jedno- ili dvovalentnu, linearnu ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu od 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim poželjnim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, („C1−6-alkil“), npr.1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. U drugim otelotvorenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika, npr. 1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkil uključuju metil, etil, propil, 2-propil (izopropil), n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil i 2,2-dimetilpropil. Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri alkila su metil i terc-butil.

Termin „alkoksi“ se odnosi na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekulski ostatak preko atoma kiseonika. Osim ako nije drugačije naznačeno, alkoksi grupa sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim poželjnim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika („C1−6-alkoksi“). U drugim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika. U još drugim otelotvorenjima, alkoksi grupa sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za alkoksi grupu uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i terc-butoksi. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za alkoksi je metoksi.

Termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br), ili jod (I). Poželjno, termin „halogen“ ili „halo“ se odnosi na fluor (F), hlor (Cl) ili brom (Br). Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri za „halogen“ ili „halo“ su fluor (F) i hlor (Cl).

Termin „cikloalkil“ kako se ovde koristi, označava zasićenu ili delimično nezasićenu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu. U nekim poželjnim otelotvorenjima, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupu sa 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu. „Biciklični cikloalkil“ se odnosi na cikloalkil ostatke koji se sastoje od dva zasićena karbocikla koji imaju zajednička dva atoma ugljenika, tj. most koji razdvaja dva prstena je jedna veza ili lanac jednog ili dva atoma u prstenu, i na spirociklične ostatke, tj. dva prstena koja su povezana preko jednog zajedničkog atoma u prstenu. Poželjno, cikloalkil grupa je zasićena monociklična ugljovodonična grupa od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu, npr.3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Neki neograničavajući primeri za cikloalkil uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Termini „heterociklil“ i „heterocikloalkil“ ovde se koriste naizmenično i odnose se na zasićeni ili delimično nezasićeni mono ili biciklični, poželjno monociklični sistem prstena od 3 do 10 atoma u prstenu, poželjno od 3 do 8 atoma u prstenu, pri čemu, 1, 2 ili 3 od navedenih atoma u prstenu su heteroatomi izabrani od N, O i S, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. Poželjno, od 1 do 2 navedena atoma u prstenu su izabrani od N i O, a preostali atomi u prstenu su atomi ugljenika. „Biciklični heterocikl“ se odnosi na heterociklične ostatke koji se sastoje od dva cikla koji imaju zajednička dva atoma u prstenu, tj. most koji razdvaja dva prstena je jednostruka veza ili lanac jednog ili dva atoma u prstenu, i na spirociklične ostatke, tj. dva prstena koja su povezana preko jednog zajedničkog atoma u prstenu. Neki neograničavajući primeri monocikličnih heterociklil grupa uključuju azetidin-3-il, azetidin-2-il, oksetan-3-il, oksetan-2-il, 1-piperidil, 2-piperidil, 3-piperidil, 4-piperidil, 2-oksopirolidin-1-il, 2-oksopirolidin-3-il, 5-oksopirolidin-2-il, 5-oksopirolidin-3-il, 2-okso-1-piperidil, 2-okso-3-piperidil, 2-okso-4-piperidil, 6-okso-2-piperidil, 6-okso-3-piperidil, morfolino, morfolin-2-il i morfolin-3-il.

Termin „aril“ se odnosi na monociklični, biciklični ili triciklični karbociklični sistem prstena koji ima ukupno 6 do 14 članova u prstenu, poželjno od 6 do 12 članova u prstenu i poželjnije od 6 do 10 članova u prstenu, i pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan. Neki neograničavajući primeri arila uključuju fenil i 9H-fluorenil (npr. 9H-fluoren-9-il). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer arila je fenil.

Termin „heteroaril“ se odnosi na jedno- ili multivalentni, monociklični ili biciklični sistem prstena koji ima ukupno od 5 do 14 članova u prstenu, poželjno od 5 do 12 članova u prstenu, i poželjnije od 5 do 10 članova u prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, i najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma. Poželjno je da se „heteroaril“ odnosi na 5-10-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S i N. Najpoželjnije, „heteroaril“ se odnosi na 5-10-člani heteroaril koji sadrži od 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S i N. Neki poželjni, ali neograničavajući primeri heteroarila uključuju tiazolil (npr. tiazol-2-il); oksazolil (npr. oksazol-2-il); 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d]tiazol-2-il; 1,2,4-oksadiazol-5-il; piridil (npr.2-piridil); pirazolil (npr. pirazol-1-il); imidazolil (npr. imidazol-1-il); benzoksazolil (npr. benzoksazol-2-il) i oksazolo[5,4-c]piridin-2-il.

Termin „hidroksi“ se odnosi na −OH grupu.

Termin „cijano“ se odnosi na −CN (nitrilnu) grupu.

Termin „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno, „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika alkil grupe zamenjeni atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjni, ali neograničavajući primeri haloalkila su trifluormetil (CF3) i trifluoretil (npr.2,2,2-trifluoretil).

Termin „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkoksi grupe zamenjen atomom halogena, poželjno fluorom. Poželjno, „haloalkoksi“ se odnosi na alkoksi grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika iz alkoksi grupe zamenjena atomom halogena, najpoželjnije fluorom. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer za haloalkoksi je trifluormetoksi (−OCF3).

Termin „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika alkil grupe zamenjen hidroksi grupom. Poželjno, „hidroksialkil“ se odnosi na alkil grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika alkil grupe, zamenjeni hidroksi grupom. Poželjni, ali neograničavajući primeri hidroksialkila su hidroksimetil i hidroksietil (npr.2-hidroksietil). Posebno poželjan, ali neograničavajući primer hidroksialkila je hidroksimetil.

Termin „haloaril“ se odnosi na aril grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika aril grupe zamenjen atomom halogena. Poželjno, „haloaril“ se odnosi na aril grupu pri čemu su 1, 2 ili 3 atoma vodonika, poželjnije 1 ili 2 atoma vodonika, najpoželjnije 1 atom vodonika aril grupe zamenjeni atomom halogena. Posebno poželjan, ali neograničavajući primer haloarila je hlorfenil, posebno 4-hlorfenil.

Termin „ariloksi“ se odnosi na aril grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekulski ostatak preko atoma kiseonika. Poželjan, ali neograničavajući primer za ariloksi je fenoksi.

Termin „haloariloksi“ se odnosi na haloaril grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekulski ostatak preko atoma kiseonika. Poželjan, ali neograničavajući primer za haloariloksi je 4-fluorfenoksi.

Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze obuhvataju, bez ograničenja, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično. Soli izvedene iz organskih baza obuhvataju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući i supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, cikličnih amina i baznih jonoizmenjivačkih smola, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliiminske smole i sl. Konkretne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su hidrohloridne soli.

Termin „farmaceutski prihvatljiv estar“ se odnosi na estre koji hidrolizuju in vivo i uključuju one koji se lako razgrađuju u ljudskom telu da bi napustili matično jedinjenje ili njegovu so. Pogodne estarske grupe uključuju, na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, naročito alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkandioinskih kiselina, u kojima svaki alkil ili alkenil ostatak povoljno ima najviše 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri pojedinih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate. Primere farmaceutski prihvatljivih vrsta prolekova opisali su Higuchi i Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Termin „zaštitna grupa“ (protective group, PG) označava grupu koja selektivno blokira reaktivni centar u višefunkcionalnom jedinjenju na takav način da hemijska reakcija može selektivno da se odigra na drugom nezaštićenom reaktivnom centru u smislu koji se tipično

1

pripisuje u sintetskoj hemiji.

Zaštitne grupe moguće je ukloniti na odgovarajućem mestu. Primeri zaštitnih grupa su amino-zaštitne grupe, karboksi-zaštitne grupe ili hidroksi-zaštitne grupe. Specifične zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc), benziloksikarbonil (Cbz), fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i benzil (Bn). Dalje konkretne zaštitne grupe su terc-butoksikarbonil (Boc) i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Konkretnija zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil (Boc). Primeri za zaštitne grupe i njihova primena u organskoj sintezi opisani su, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ čiji su autori T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5.izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

Termin „reagens za formiranje uree“ se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je u stanju da prevede prvi amin u vrstu koja će reagovati sa drugim aminom, pri čemu se formira derivat uree. Neograničavajući primeri reagensa za formiranje uree uključuju bis(trihlormetil) karbonat, fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil)karbonat i 1,1'-karbonildiimidazol. Reagensi za formiranje uree opisani u G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140 su ovde uključeni referencom.

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže više asimetričnih centara, i mogu biti prisutna u obliku optički čistih enantiomera, smeše enantiomera, kao što su, na primer, racemati, optički čisti dijastereoizomeri, smeše dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili smeše dijastereoizomernih racemata. U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) prema pronalasku je cis-enantiomer formule (Ia), odnosno (Ib), kako je ovde opisano.

Prema Kan-Ingold-Prelogovoj konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti konfiguracije „R“ ili „S“.

Skraćenica „MAGL“ se odnosi na enzim monoacilglicerol lipazu. Termini „MAGL“ i „monoacilglicerol lipaza“ se ovde koriste naizmenično.

Termin „lečenje“ koji se ovde koristi uključuje: (1) inhibiranje statusa, poremećaja ili stanja (npr. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog recidiva u slučaju lečenja održavanja, najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma istog); i/ili (2) ublažavanje stanja (tj., izazivanje regresije statusa, poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma). Korist za pacijenta koji se leči je ili statistički značajna ili barem primetna za pacijenta ili lekara. Međutim, biće jasno da, kada se lek daje pacijentu za lečenje bolesti, ishod ne može uvek biti efikasno lečenje.

Termin „profilaksa“ kako se ovde koristi uključuje: sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma statusa, poremećaja ili stanja koje se razvija kod sisara, a posebno čoveka koji može biti pogođen ili predisponiran za status, poremećaj ili stanje, ali još uvek ne doživljava niti pokazuje kliničke ili subkliničke simptome statusa, poremećaja ili stanja.

Termin „neuroinflamacija“ kako se ovde koristi odnosi se na akutnu i hroničnu inflamaciju nervnog tkiva, koje je glavna tkivna komponenta dva dela nervnog sistema; mozga i kičmene moždine centralnog nervnog sistema (CNS) i grananja perifernih nerava perifernog nervnog sistema (PNS). Hronična neuroinflamacija je povezana sa neurodegenerativnim bolestima kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i multipla skleroza. Akutna neuroinflamacija obično odmah prati povrede centralnog nervnog sistema, npr., kao rezultat traumatske povrede mozga (traumatic brain injury, TBI).

Termin „traumatska povreda mozga“ („TBI“, takođe poznat kao „intrakranijalna povreda“) odnosi se na oštećenje mozga koje je posledica spoljne mehaničke sile, kao što su veliko ubrzanje ili usporavanje, udar, eksplozivni talasi ili penetracija projektilom.

Termin „neurodegenerativne bolesti“ se odnosi na bolesti koje su povezane sa progresivnim gubitkom strukture ili funkcije neurona, uključujući smrt neurona. Primeri neurodegenerativnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu.

Termin „mentalni poremećaji“ (koji se nazivaju i mentalne bolesti ili psihijatrijski poremećaji) odnosi se na ponašanja ili mentalne obrasce koji mogu prouzrokovati patnju ili lošu sposobnost funkcionisanja u životu. Takve karakteristike mogu biti uporne i mogu se ponovo pojaviti, ili se javljaju kao jedna epizoda. Primeri mentalnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, anksioznost i depresiju.

Termin „bol“ se odnosi na neprijatno senzorno i emocionalno iskustvo povezano sa stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva. Primeri bola uključuju, ali nisu ograničeni na, nociceptivni bol, hronični bol (uključujući idiopatski bol), neuropatski bol uključujući neuropatiju izazvanu hemoterapijom, fantomski bol i phsihogeni bol. Poseban primer bola je neuropatski bol, koji je uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja pogađa bilo koji deo nervnog sistema koji je uključen u telesna osećanja (tj. somatosenzorni sistem). U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatski bol koji je rezultat amputacije ili torakotomije. U jednom otelotvorenju, „bol“ je neuropatija indukovana hemoterapijom.

Termin „neurotoksičnost“ se odnosi na toksičnost u nervnom sistemu. Javlja se kada izlaganje prirodnim ili veštačkim toksičnim supstancama (neurotoksinima) menja normalnu aktivnost nervnog sistema na takav način da prouzrokuje oštećenje nervnog tkiva. Primeri neurotoksičnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, neurotoksičnost nastalu izlaganjem supstancama koje se koriste u hemoterapiji, lečenju zračenjem, terapijama lekovima, zloupotrebom droga i transplantacijom organa, kao i izlaganjem teškim metalima, određenim namirnicama i aditivima za hranu, pesticidima, industrijskim rastvaračima i/ili rastvaračima za čišćenje, kozmetici i nekim prirodnim supstancama.

Termin „kancer“ se odnosi na bolest koju karakteriše prisustvo neoplazme ili tumora koji je rezultat abnormalnog nekontrolisanog ćelijskog rasta (takve ćelije su „ćelije kancera“). Kao što se ovde koristi, termin kancer eksplicitno uključuje, ali nije ograničen na, hepatocelularni karcinom, karcinogenezu debelog creva i rak jajnika.

Termin „sisar“ koji se ovde koristi uključuje i ljude i živa bića koja nisu ljudi, i uključuje, ali nije ograničen na ljude, primate koji nisu ljudi, pse, mačke, miševe, goveda, kopitare i svinje. U posebno poželjnom otelotvorenju, termin „sisar“ se odnosi na ljude.

Jedinjenja iz pronalaska

U prvom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

pri čemu:

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; a L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −CH2O−, −CH2OCH2−, −CF2CH2− i −CH2CF2−; ili

(ii) X je N; m je 1; n je 1 ili 2; i L je −(CH2)p− ili −CF2CH2−;

p je izabrano od 1, 2 i 3;

A je izabrano od:

(i) aril supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) heteroaril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>, i

(iii) heterocikloalkil supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>;

R<1>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<2>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i hidroksi-C1−6-alkila;

R<3>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila;

svaki od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, cijana, hidroksi, C1−6-alika, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, halo-C1−5-alkila-CH(OH)−, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, CH3SO2, C3−10-cikloalkila, C3−10-cikloalkila supstituisanog sa R<13>, heterocikloalkilom, heterocikloalkil supstituisan sa R<14>, heteroarilom, arilom i haloarilom; i

1

svaki od R<13>i R<14>je nezavisno C1−6-alkil, halo-C1−6-alkil ili hidroksi.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (I):

pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano. Poželjno, navedeno jedinjenje formule (Ia) ima enantiomerni višak (ee) > 80%, poželjnije > 90%, naročito > 99%.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ib):

pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano. Poželjno, navedeno jedinjenje formule (Ib) ima enantiomerni višak (ee)> 80%, poželjnije > 90%, naročito > 99%.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Ic):

pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano. Poželjno je da navedeno jedinjenje formule (Ic) ima enantiomerni višak (ee) > 80%, poželjnije > 90%, naročito > 99%.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (Id):

pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano. Poželjno je da navedeno jedinjenje formule (Id) ima enantiomerni višak (ee) > 80%, poželjnije > 90%, naročito > 99%.

U jednom otelotvorenju, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, pri čemu, X je C-R<3>i R<3>je hidroksi ili halogen, L nije −O− ili −CH2O−.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −CH2O− i −CH2OCH2−; ili

(ii) X je N; m i n su 1; i L je −(CH2)p−.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1; i

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−.

U drugom poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

R<3>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i halogena; i

p je 1 ili 2.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

1

R<3>je vodonik; i

p je 1 ili 2.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, p je 1 ili 2.

U jednom otelotvorenju, predmetni opis obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je izabrano od:

(i) arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>, i

(ii) heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je izabrano od:

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>.

U još jednom poželjnom otelotvorenju, predmetni opis daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je aril supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A fenil je supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>.

U jednom otelotvorenju, predmetni opis obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

A je izabrano od:

(i) arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>, i

(ii) fenila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<4>je izabran od vodonika, halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, heteroarila i haloarila;

R<6>je vodonik ili halogen;

R<7>je izabran od vodonika, C1−6-alkila, arila i halo-C1−6-alkila;

R<8>je vodonik ili C1−6-alkil; i

R<9>je vodonik.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni opis daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

A je izabrano od:

(i) arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>, i

1

(ii) fenila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<4>je izabran od halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila i haloarila;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1−6-alkil;

R<8>je vodonik; i

R<9>je vodonik.

A je izabrano od:

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<4>je izabran od hlora, OCF3i CF3;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, fluora, hlora, pirolidinila, ciklopentila, ciklopropila i hlorfenila;

R<6>je vodonik;

R<7>je terc-butil;

R<8>je vodonik; i

R<9>je vodonik.

U daljem posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, A je izabrano od fenila, 4-terc-butiltiazol-2-ila, 4-terc-butiloksazol-2-ila, 2-hlor-4-fluor-fenila, 4-(trifluormetil)fenila, 4-(trifluormetoksi)fenila, 4-hlorfenila, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d]tiazol-2-ila, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-ila, 5-(trifluormetil)-2-piridila, 4-(trifluormetil)pirazol-1-ila, 2-fluor-4-(trifluormetil)fenila, 2,4-difluorfenila, 4-hlor-3-fluorfenila, 4-cijanofenila, 4,4-difluor-1-piperidila, 5-terc-butiloksazol-2-ila, 4-metoksi-2-fluorfenila, 2-hlor-4(trifluormetil)fenila, 6-(trifluormetil)-3-piridila, 3-(trifluormetil)fenila, 2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenila, 4-hlor-2-fluor-fenila, 4-fluor-2-(trifluormetil)fenila, 2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenila, 4-fluor-2-cijano-fenila, 2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenila, 2-hlor-4-cijanofenila, 4-(trifluormetil)imidazol-1-ila, 4-fluor-2-metil-fenila, 4-terc-butilpirazol-1-ila, 1,3-benzoksazol-2-ila, 4-hlor-3-(4-hlorfenil)fenila, 2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenila, 2,4-dihlorfenila, 3-metoksi-4-(trifluormetil)fenila, 5-metil-6-(trifluormetil)-3-piridila, 3-hlorfenila, 2-hlorfenila, 2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenila, 2-metil-4-(trifluormetil)fenila, 3-

1

fluor-5-(trifluormetil)fenila, 2-fluor-6-(trifluormetil)fenila, 3-hlor-4-(trifluormetil)fenila, 2,4-difluor-5-(trifluormetil)fenila, 2-fluor-5-(trifluormetil)fenila, 2-metoksi-4-(trifluormetil)fenila, 4-hlor-2-(trifluormetil)fenila, 4-hlor-3-(trifluormetil)fenila, 4-hlor-3-ciklopropil-fenila, 4-hlor-3-morfolino-fenila, 2-cijano-4-(trifluormetil)fenila, oksazolo[5,4-c]piridin-2-ila, 4-metil-3-(trifluormetil)fenila, 3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenila, 2-fluor-4-metil-fenila, 4-metoksi-2-(trifluormetil)fenila, 4-metil-2-(trifluormetil)fenila, 3,4-dihlorfenila, 2,5-dihlorfenila, 5-metil-6-(trifluormetil)-3-piridila, 4,5-bis(trifluormetil)-2-piridila, 2-fluor-4-(trifluormetil)-fenila, 2-fluor-4-(pentafluor-lambda6-sulfanil)fenila, 2,4-bis(trifluormetil)fenila, 2-metil-3-(trifluormetil)fenila, 2-metil-4-(trifluormetoksi)fenila, 3-hlor-4-(trifluormetil)fenila, 3-ciklopropil-4-hlor-fenila, 2-hlor-3-(trifluormetil)fenila, 2-hlor-3-ciklopropil-fenila, 3-(2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenila, 2-hlor-3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-fenila, 2-hlor-3-(5-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)fenila, 2-fluor-4-(trifluormetil)fenila, 2-fluor-4-metil-fenila, 2-fluor-6-(trifluormetil)fenila, i 2-(trifluormetil)-4-metil-fenila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<1>je vodonik ili metil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<1>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<2>je vodonik ili C1-6-alkil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<2>je vodonik ili metil.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je izabrano od vodonika, halogena i C1−6-alkila.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<3>je izabrano od vodonika, metila, fluora i trifluormetila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako

1

je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od vodonika, halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od hlora, OCF3i CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od vodonika, hlora, fluora, OCF3i CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabrano od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, heteroarila i haloarila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabrano od vodonika, cijano, halogena, heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila i haloarila.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabrano od vodonika, cijano, fluora, hlora, pirolidinila, ciklopentila, ciklopropila i hlorfenila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabrano od vodonika, metila, metoksi, cijano, fluora, hlora, pirolidinila, morfolinila, pirazolila, ciklopentila, ciklopropila i 4-hlorfenila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<6>je vodonik ili halogen.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<6>je vodonik ili fluor.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<6>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je izabran od vodonika,

1

C1−6-alkila, arila i halo-C1−6-alkila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je C1-6-alkil.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je tercbutil.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je izabrano od vodonika, terc-butila, fenila i CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik ili C1-6-alkil.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik ili metil.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<9>je vodonik.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>je halogen.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>je fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<11>je halogen.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<11>je fluor.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<10>i R<11>su fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<12>je vodonik.

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−,

2

−OCH2−, −CH2O− i −CH2OCH2−; ili

(ii) X je N; m i n su 1; i L je −(CH2)p−;

p je 1 ili 2;

A je izabrano od:

(i) aril supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) heteroaril supstituisan sa R<7>, R<8>i R<9>, i

(iii) heterocikloalkil supstituisan sa R<10>, R<11>i R<12>;

R<1>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<2>je izabran od vodonika ili C1−6-alkila;

R<3>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila;

R<4>je izabran od vodonika, halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila;

R<6>je vodonik ili halogen;

R<7>je izabran od vodonika, C1−6-alkila, arila i halo-C1−6-alkila;

R<8>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<9>je vodonik;

R<10>je halogen;

R<11>je halogen; i

R<12>je vodonik.

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2;

A je izabrano od:

(i) arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>, i

(ii) fenila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<1>je vodonik;

R<2>je izabran od vodonika ili C1−6-alkila;

R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila;

R<4>je izabran od halogena, halo-C1−6-alkoksi i halo-C1−6-alkila;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1−6-alkil;

R<8>je vodonik; i

R<9>je vodonik.

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2;

A je izabrano od:

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<1>je vodonik;

R<2>je izabran od vodonika ili metila;

R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila;

R<4>je izabran od hlora, OCF3i CF3;

R<6>je vodonik;

R<7>je terc-butil;

R<8>je vodonik; i

R<9>je vodonik.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −CH2OCH2−, −CF2CH2−, −CH2=CH2−, −(CR<16>R<17>)q-CH2O−, i −CH2CF2−; ili (ii) X je N; m je 1; n je 1 ili 2; i L je −(CH2)p− ili −CF2CH2−;

p je izabrano od 1, 2 i 3;

q je 0 ili 1;

A je izabrano od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<10>, R<11>i R<12>;

R<1>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<2>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i hidroksi-C1−6-alkila;

svaki od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, cijano, hidroksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkanoila, halo-C1−5-alkil-CH(OH)−, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, CH3SO2, C3−10-cikloalkila, C3−10-cikloalkila supstituisanog sa R<13>, 3- do 14-članog heterocikloalkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<14>i R<15>, 5- do 14-članog heteroarila, C6-C14-arila, C6-C14-ariloksi, halo-C6-C14-arila, i halo-C6-C14-ariloksi;

svaki od R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran od C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, halogena i hidroksi; i

R<16>i R<17>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−10-cikloalkil. U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −CF2CH2−, −CH2=CH2−, −(CR<16>R<17>)q-CH2O−, i −CH2OCH2−; ili

(ii) X je N; m i n su 1; i L je −(CH2)p−.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, p je 2.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, q je 0 ili 1.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, q je 0.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je A izabran od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>.

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

2

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) piridila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, cijano, C1−6-alkila, C1−6-alkanoila, SF5, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila, 3- do 14-članog heterociklila, 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<14>i R<15>, 5- do 14-članog heteroarila, C6-C14-ariloksi i halo-C6-C14-arila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od halogena, SF5, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila i 3- do 14-članog heterocikloalkila.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<4>je izabran od hlora, SF5, metila, metoksi, OCF3, CF3, ciklopripila i 2-azaspiro[3.3]heptan-2-ila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, 5- do 14-članog heteroarila i halo-C6-C14-arila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila i halo-C6-C14-arila.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<5>je izabran od vodonika, cijano, fluora, hlora, metila, CF3, pirolidinila, ciklopentila, ciklopropila i hlorfenila.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je izabrano od vodonika, C1−6-alkila, C6-C14-arila, halo-C6-C14-arila, halo-C6-C14-ariloksi i halo-C1−6-alkila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<7>je tercbutil ili CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je izabrano od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik ili halo-C1-6-alkil.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<8>je vodonik ili CF3.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<14>je izabran od C1−6-alkila, C1−6-alkoksi i halogena.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, R<15>je vodonik ili halogen.

(i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −(CR<16>R<17>)q-CH2O−, −CH2OCH2−, −CF2CH2−, i −CH2=CH2−; ili

(ii) X je N; m i n su 1; i L je −(CH2)p−;

p je 1 ili 2;

q je 0 ili 1;

A je izabrano od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<10>, R<11>i R<12>;

R<1>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<2>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<3>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila;

R<4>je izabran od vodonika, halogena, cijano, SF5, C1−6-alkila, C1−6-alkanoila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<14>i R<15>, 5- do 14-članog heteroarila, halo-C6-C14-arila i C6-C14-ariloksi;

2

R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, 5- do 14-članog heteroarila i halo-C6-C14-arila;

R<6>je vodonik ili halogen;

R<7>je izabran od vodonika, C1−6-alkila, C6-C14-arila, halo-C6-C14-arila, halo-C6-C14-ariloksi i halo-C1−6-alkila;

R<8>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila;

R<9>je vodonik;

R<10>je halogen;

R<11>je halogen;

R<12>je vodonik;

R<14>je izabran od halogena, C1−6-alkila i C1-6-alkoksi;

R<15>je vodonik ili halogen; i

R<16>i R<17>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−10-cikloalkil. U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2;

A je izabrano od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<1>je vodonik;

R<2>je vodonik ili C1−6-alkil;

R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila;

R<4>je izabran od halogena, SF5, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila i 3- do 14-članog heterocikloalkila;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila i halo-C6-C14-arila;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil;

R<8>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i

2

R<9>je vodonik.

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2;

A je izabrano od:

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) piridila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<1>je vodonik;

R<2>je vodonik ili metil;

R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila;

R<4>je izabran od hlora, SF5, metila, metoksi, OCF3, CF3, ciklopropila i 2-azaspiro[3.3]heptan-2-ila;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, fluora, hlora, metila, CF3, pirolidinila, ciklopentila, ciklopropila i hlorfenila;

R<6>je vodonik;

R<7>je izabran od terc-butila, metila i CF3;

R<8>je vodonik ili CF3; i

R<9>je vodonik.

X je C-R<3>; i

R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila.

X je C-R<3>; i

R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila.

2

−OCH2−, −(CR<16>R<17>)q-CH2O−, −CH2OCH2−, −CF2CH2−, i −CH2=CH2−; ili

(ii) X je N; m i n su 1; i L je −(CH2)p−;

p je 1 ili 2;

q je 0 ili 1;

R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila; i

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2; i

R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila.

X je C-R<3>;

m i n su 0; ili

m i n su 1;

L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2− i −CH2O−;

p je 1 ili 2; i

R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila.

A je izabrano od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<10>, R<11>i R<12>;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, 5- do 14-članog heteroarila i halo-C6-C14-

2

arila;

R<6>je vodonik ili halogen;

R<8>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila;

R<9>je vodonik;

R<10>je halogen;

R<11>je halogen;

R<12>je vodonik;

R<14>je izabran od halogena, C1−6-alkila i C1−6-alkoksi; i

R<15>je vodonik ili halogen.

A je izabrano od:

(i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i

(ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil;

R<8>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i

R<9>je vodonik.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule

(I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:

A je izabrano od:

(i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>;

(ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i

(iii) piridila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>;

R<5>je izabran od vodonika, cijano, fluora, hlora, metila, CF3, pirolidinila, ciklopentila,

2

ciklopropila i hlorfenila;

R<6>je vodonik;

R<7>je terc-butil, metil i CF3;

R<8>je vodonik ili CF3; i

R<9>je vodonik.

X je C-H;

m i n su 0;

L je −CH2O−;

A je C6-C14-aril supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

R<1>, R<2>i R<6>su vodonik;

R<4>je halo-C1−6-alkil; i

R<5>je halogen ili C1−6-alkil.

X je C-H;

m i n su 0;

L je −CH2O−;

A je C6-C14-aril supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

R<1>, R<2>i R<6>su vodonik;

R<4>je halo-C1−6-alkil; i

R<5>je halogen.

X je C-H;

m i n su 0;

L je −CH2O−;

A je fenil supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

R<1>, R<2>i R<6>su vodonik;

R<4>je CF3; i

R<5>je fluor ili metil.

X je C-H;

m i n su 0;

L je −CH2O−;

A je fenil supstituisan sa R<4>, R<5>i R<6>;

R<1>, R<2>i R<6>su vodonik;

R<4>je CF3; i

R<5>je fluor.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izabranu od jedinjenja otkrivenih u Tabeli 1.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, izabrane od:

(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetoksi)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlor-3-fluorbenzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-

1

karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-hlor-2-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(+)- ili (-)-3-hlor-4-((1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)benzonitril;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)oksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-dihlorfenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[4-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-

2

4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[[3-hlor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

6-(3-((2,4-bis(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-[4-[3-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((3,4-dihlorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((2,5-dihlorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

rac-(4aR,8aS)-6-(2-metil-3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-(((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-metilazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(pentafluor-16-sulfaneil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-2-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-[4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((2-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona;

rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-4-(trifluormetoksi)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4#a!,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[4-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-(2-hlor-3-ciklopropil-fenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-hlor-fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(5-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-fluor-4-metil-fenil)vinil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona;

(4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-fluor-6-(trifluormetil)stiril)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; i

(4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli ili estre jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano. U određenom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I) kako je ovde opisano, posebno soli hidrohlorida. U daljem posebnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive estre jedinjenja prema formuli (I) kako je ovde opisano.

4

U još jednom posebnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja prema formuli (I) kako je ovde opisano.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule (I) su izotopski označena tako da im je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima različitu atomsku masu ili maseni broj. Smatra se da takva izotopski označena (tj. radioaktivno obeležena) jedinjenja formule (I) spadaju u opseg ovog pronalaska. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja formule (I) uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su, bez ograničenja,<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, odnosno<125>I. Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u studijama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi tricijum, odnosno<3>H i ugljenik-14, odnosno,<14>C, posebno su korisni za tu svrhu s obzirom na njihovu jednostavnost ugradnje i spremna sredstva detekcije. Na primer, jedinjenje formule (I) može biti obogaćeno sa 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 ili 99 procenata datog izotopa.

Zamena težim izotopima kao što je deuterijum, odnosno<2>H, može doneti određene terapijske prednosti usled veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo poluživot ili manje potrebne doze.

Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N može biti korisna u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje popunjenosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) uglavnom se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima ili postupcima u skladu s opisima u Primerima, kao što je navedeno u nastavku, upotrebom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno upotrebljenog neoznačenog reagensa.

Procesi proizvodnje

Priprema jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku može se izvesti sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim putevima. Sinteze iz pronalaska prikazane su na sledećim opštim šemama. Potrebne veštine za izvođenje reakcije i prečišćavanja dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno.

Ako jedna od polaznih supstanci, intermedijera ili jedinjenja formule (I) sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa koje su nestabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (kao što je opisano npr. u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T. W. Greene i P. G. M. Wutts, 5. izd., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.) mogu se uvesti pre kritičnog koraka, primenom postupaka koji su dobro poznati u struci. Takve zaštitne grupe se mogu ukloniti u kasnijoj fazi sinteze, koristeći standardne postupke opisane u literaturi.

Ako polazne supstance ili intermedijeri sadrže stereogene centre, jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju kao smeše dijastereomera ili enantiomera, koji mogu biti razdvojeni postupcima koje su dobro poznati u struci, npr. hiralne HPLC, hiralne SFC metode ili hiralna kristalizacija. Racemska jedinjenja, na primer, mogu biti, razdvojena na svoje antipode preko dijastereomernih soli putem kristalizacije pomoću optički čistih kiselina ili separacijom antipoda pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, koristeći hiralni adsorbent ili hiralni eluent. Jednako je moguće odvojiti polazne supstance i intermedijere koji sadrže stereogene centre kako bi se dobile dijastereomerno / enantiomerno obogaćene polazne supstance i intermedijeri. Korišćenje takvih dijastereomerno /enantiomerno obogaćenih polaznih supstanci i intermedijera u sintezi jedinjenja formule (I) tipično će dovesti do odgovarajućih dijastereomerno / enantiomerno obogaćenih jedinjenja formule (I).

Stručnjak za ovu oblast će znati da će se u sintezi jedinjenja formule (I) - ukoliko se ne želi drugačije - primeniti „strategija ortogonalne zaštitne grupe“ koja omogućava cepanje nekoliko zaštitnih grupa jedne po jedne bez uticaja na druge zaštitne grupe u molekulu. Princip ortogonalne zaštite je dobro poznat u struci i opisan je i u literaturi (npr. Barany i R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc.1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

1996, 35, 2056).

Stručnjak za ovu oblast znaće da redosled reakcija može varirati u zavisnosti od reaktivnosti i prirode intermedijera.

Detaljnije, jedinjenja formule (I) se mogu proizvoditi postupcima datim dole, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Takođe, za reakcione uslove opisane u literaturi, koji utiču na opisane reakcije, videti na primer: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Zaključeno je da je pogodno izvesti reakcije u prisustvu ili odsustvu rastvarača. Ne postoji konkretno ograničenje vezano za prirodu rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog uticaja na reakciju ili reagense koji su uključeni, i da može bar u određenoj meri da rastvori reagense. Opisane reakcije se mogu odvijati u širokom opsegu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritična za pronalazak. Pogodno je izvesti opisane reakcije u temperaturnom opsegu od -78°C do refluksa. Vreme potrebno za reakciju može takođe da varira u velikoj meri, u zavisnosti od mnogih faktora, naročito temperature reakcije i prirode reagenasa. Međutim, tipično je od 0,5 sati do nekoliko dana dovoljno da se dobiju opisani intermedijeri i jedinjenja. Redosled reakcija nije ograničen na onaj koji je prikazan na šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen.

Ako polazne supstance ili intermedijeri nisu komercijalno dostupni ili njihova sinteza nije opisana u literaturi, mogu se pripremiti analogno postojećim procedurama za bliske analoge ili kako je navedeno u eksperimentalnom odeljku.

U predmetnom tekstu se koriste sledeće skraćenice:

AcOH = sirćetna kiselina, ACN = acetonitril, Bn = benzil, Boc = terc-butiloksikarbonil, CAS RN = registarski broj hemijskog apstrakta, Cbz = benziloksikarbonil, Cs2CO3= cezijum karbonat, CO = ugljen monoksid, CuCl = bakar(I) hlorid, CuCN = bakar(I) cijanid, CuI = bakar(I) jodid, DAST = (dietilamino)sumpor trifluorid, DBU = 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en, DCM = dihlormetan, DEAD = dietil azodikarboksilat, DIAD = diizopropil azodikarboksilat, DMAP = 4-dimetilaminopiridin, DME = dimetoksietan, DMEDA = N,N'-dimetiletilendiamin, DMF = N,N-dimetilformamid, DIPEA = N,N-diizopropiletilamin, dppf = 1,1 bis(difenil fosfino)ferocen, EDC.HCl = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid, EI = uticaj elektrona, ESI = elektrosprej jonizacija, EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, h = sat(i), FA = mravlja kiselina, H2O = voda, H2SO4= sumporna kiselina, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorfsfat, HBTU = O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluor-fosfat, HCl = hlorovodonik, HOBt = 1-hidroksi-1H-benzotriazol; HPLC = tečna hromatografija visokih performansi, iPrMgCI = izopropil magnezijum hlorid, I2= jod, IPA = 2-propanol, ISP = jonski sprej pozitivan (režim), ISN = jonski sprej negativan (režim), K2CO3= kalijum karbonat, KHCO3= kalijum bikarbonat, KI = kalijum jodid, KOH = kalijum hidroksid, K3PO4= trobazni kalijum fosfat, LiAlH4ili LAH = litijum aluminijum hidrid, LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid, LiOH = litijum hidroksid, MgSO4= magnezijum sulfat, min = minut(i), ml = mililitar, MPLC = tečna hromatografija srednjeg pritiska, MS = maseni spektar, nBuLi = n-butil litijum, NaBH3CN =natrijum cijanoborhidrid, NaH = natrijum hidrid, NaHCO3= natrijum hidrogen karbonat, NaNO2= natrijum nitrit, NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborhidrid, NaOH = natrijum hidroksid, Na2CO3= natrijum karbonat, Na2SO4= natrijum sulfat, Na2S2O3= natrijum tiosulfat, NBS = N-bromsukcinimid, nBuLi = n-butil litijum, NEt3= trietilamin (TEA), NH4Cl = amonijum hlorid, NMP = N-metil-2-pirolidon, OAc = acetoksi, T3P = propilfosfonski anhidrid, PE = petrol etar, PG = zaštitna grupa, Pd-C = paladijum na aktivnom uglju, PdCl2(dppf)-CH2Cl2= kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlormetan, Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), Pd(OAc)2= paladijum(II) acetat, Pd(OH)2= paladijum hidroksid, Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), PTSA = p-toluensulfonska kiselina, R = bilo koja grupa, RT = sobna temperatura, SFC = superkritična tečna hromatografija, S-PHOS = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil, TBAI = tetra butil amonijum jod, TEA = trietilamin, TFA = trifluorsirćetna kiselina, THF = tetrahidrofuran, TMEDA = N,N,N',N'-tetrametil etilendiamin, ZnCl2= cink hlorid, Hal = halogen.

Jedinjenja formule I pri čemu, A, L, X, m, n, R<1>i R<2>su kao što je ovde opisano, mogu se sintetisati analogno literaturnim postupcima i/ili kao što je prikazano, na primer, na Šemi 1.

Šema 1

Shodno tome, 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-oni 1 su podvrgnuti reakciji sa intermedijerima 2 u prisustvu reagensa za formiranje uree kao što je bis(trihlormetil) karbonat koristeći odgovarajuću bazu i rastvarač kao što je, npr. natrijum bikarbonat u DCM-u, da bi se dobila jedinjenja formule I (korak a). Dalji reagensi za formiranje uree uključuju, ali nisu ograničeni na fosgen, trihlormetil hloroformat, (4-nitrofenil) karbonat ili 1,1'-karbonil diimidazol. Reakcije ovog tipa i upotreba ovih reagensa su opširno opisani u literaturi (npr. G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). Stručnjak za ovu oblast će znati da redosled dodavanja reagensa može biti važan u ovoj vrsti reakcija zbog reaktivnosti i stabilnosti intermedijerno formiranih karbamoil hlorida, kao i za izbegavanje stvaranja neželjenih simetričnih nusproizvoda uree.

Intermedijeri 1 se mogu sintetizovati kao što je prikazano, na primer, na Šemi 2 i/ili analogno metodama opisanim u literaturi.

Šema 2

Stoga, derivati 3-aminopiperidin-4-ola 3 u kojima „PG“ označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je Cbz ili Boc zaštitna grupa mogu biti acilovani, na primer, acil hloridima 4 gde je R<1>kako je ovde definisano i „LG“ označava odgovarajuću odlazeću grupu (npr. Cl ili Br), koristeći odgovarajuću bazu kao što je natrijum ili kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili natrijum acetat u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, voda, aceton ili njihova smeša, dajući intermedijere 5 (korak a). Intermedijeri 4 su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema literaturnim postupcima u ahiralnom (R<1>= H), racemskom (R<1>nije H) ili enantiomerno čistom obliku (R<1>nije H).

Intermedijeri 5 se mogu ciklizovati u intermedijere 6 koristeći postupke dobro poznate u struci, na primer tretmanom 5 natrijum hidridom u THF-u ili kalijum terc-butoksidom u IPA i vodi (korak b). Reakcije tog tipa su opisane u literaturi (npr. Z. Rafinski et al., J. Org. Chem.

2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).

Uklanjanjem zaštitne grupe iz intermedijera 6, primenom postupaka poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry” autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N. Y), dobijaju se intermedijeri 1 (korak c).

Intermedijeri 1 se mogu dobiti kao smeše dijastereomera, odnosno enantiomera, ili kao pojedinačni stereoizomeri, u zavisnosti od toga da li su racemske smeše ili enantiomerno čisti oblici cis- ili trans-3-aminopiperidin-4-ol derivata 3 ili intermedijera 4 korišćeni u sintezi. Intermedijeri 3 su komercijalno dostupni i njihova sinteza je takođe opisana u literaturi (npr. WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279). Optički čisti cis-konfigurisani intermedijeri 1B i 1C mogu se dobiti, na primer, prema Šemi 3 hiralnim razdvajanjem komercijalno dostupnog rac-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (1A) (opciono u obliku soli kao što je npr. hidrohlorid) koristeći postupke poznate u struci, npr. dijastereomernom kristalizacijom soli ili hiralnom hromatografijom (korak a).

Šema 3

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa B. Intermedijeri tipa B u kojima su A, m, n i R<2>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme metodama dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 4.

Šema 4

Ketoni 7, bilo komercijalno dostupni ili pripremljeni prema postupcima poznatim u struci, mogu biti podvrgnuti, na primer, Vitigovoj reakciji sa alkiliden trifenilfosforanima tipa 8a u pogodnom rastvaraču kao što je, npr. THF, metil-THF ili DMSO, što daje intermedijere 9 (korak a). Fosforani 8a mogu da se formiraju tretiranjem odgovarajućih fosfonijumovih soli odgovarajućom bazom kao što je BuLi, NaH ili KOtBu u pogodnom rastvaraču kao što je THF, dioksan ili metil-THF i mogu se izolovati ili koristiti in situ. Fosfonijumove soli su zauzvrat lako dostupne iz aril/heteroaril/heterociklično supstituisanog alkilhalida (gde je halid Cl, Br i jod) i trifenilfosfina u pogodnom rastvaraču kao što je toluen. Zagrevanje se može primeniti za ubrzavanje reakcije ili pokretanje reakcije do završetka (npr. H. J. Cristau, F. Plénat u PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(s): Frank R. Hartley, 07th August 2006, Series Editor(s): Prof. Saul Patai).

Alternativno, intermedijeri 9 se mogu dobiti korišćenjem Horner-Vodsvort-Emonsove (HWE) reakcije koristeći ketone 7 i fosfonate 8b, pri čemu, R<a>je alkil, na primer metil ili etil. Fosfonati 8b su in situ α-metalizovani korišćenjem odgovarajuće baze i rastvarača kao što je NaH, nBuLi ili KOtBu u THF-u (korak a). Fosfonati 8b se lako pripremaju koristeći, na primer, Arbuzovu reakciju alkilovanjem aril/heteroaril/heterocikličnog halida (gde je halid Cl, Br i jod) sa komercijalno dostupnim trialkil fosfitom (npr. Chem. Rev.1984, 84, 577).

Reakcije olefinacije oba tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Current Org. Chem.

2015, 19(9), strana 744; Chem. Rev. 1989, 89(4), 863; Org. React. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res.1983, 16, 411).

Redukcija dvostruke veze u intermedijerima 9 korišćenjem, npr., vodonika u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na drvenom uglju u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača kao što je EtOAc, MeOH ili AcOH daje jedinjenja 10 (korak b).

4

Uklanjanjem zaštitne grupe iz intermedijera 10 primenom postupaka poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4 M HCl u dioksanu na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N.Y.), dobijaju se intermedijeri B (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa C. Intermedijeri tipa C u kojima su A, R<2>i p kao što je ovde opisano, r = 0, 1 ili 2 i (m+n) = 2 ili 3 mogu se dobiti postupcima dobro poznatim u struci i kao što je ilustrovano opštim sintetičkim postupcima navedenim u Šemi 5.

Šema 5

Alkilovanje opciono monozaštićenih derivata piperazina ili 1,4-diazepana 11a,b (komercijalno dostupnih ili sintetisanih analogno literaturnim postupcima) sa aril/heteroaril/heterociklil supstituisanim alkil derivatima 12, komercijalno dostupnim ili sintetisanim prema literaturnim postupcima i u kojima LG označava odgovarajuću odlazeću grupu kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. mezilat (metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. triflat (trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. tozilat (p-toluensulfonat koristeći odgovarajuću bazu u odgovarajućem rastvaraču (npr. natrijum hidrid u DMF-u) na temperaturi od 0° C do temperature ključanja rastvarača, daje intermedijere 14a,b (korak a).

Alternativno, jedinjenja 11a,b mogu biti podvrgnuta reakciji reduktivne aminacije sa aldehidima tipa 13 korišćenjem odgovarajućeg redukcionog agensa i rastvarača kao što je NaBH3CN u MeOH, AcOH ili njihova smeša, što daje intermedijere 14a,b (korak a).

Uklanjanjem zaštitne grupe iz intermedijera 14b primenom postupaka poznatih u struci (npr. Boc grupe koristeći TFA u DCM-u ili 4M HCl u dioksanu na temperaturi od 0 °C do sobne temperature, Cbz grupe koristeći vodonik u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd ili Pd(OH)2na drvenom uglju u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH, EtOH, EtOAc ili njihova smeša, i kao što je opisano, na primer, u „Protective Groups in Organic Chemistry“ autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts, 4. izd., 2006, Wiley N. Y.), dobijaju se intermedijeri C (korak c).

U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule I su jedinjenja tipa Ie. Jedinjenja Ie u kojima su A, p, R<1>i R<2>kao što je ovde definisano i (m+n) = 2 ili 3 mogu se pripremiti analogno procedurama iz literature ili postupcima opisanim u šemi 6 ispod.

Šema 6

Jedinjenja 1 mogu biti spojena sa derivatima piperazina ili 1,4-diazepana 11a primenjujući, na primer, uslove navedene u Šemi 1, korak a, što daje intermedijere 15 (korak a).

Intermedijeri 15 se mogu preesti u jedinjenja IC analogno postupku opisanom u Šemi 5, korak a (korak b).

Alternativno, jedinjenja 1 mogu biti spojena sa monozaštićenim derivatima piperazina ili 1,4-diazepana 11b u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je zaštitna grupa Cbz ili Boc, primenjujući, na primer, uslove navedene u Šemi 1, korak a, što daje intermedijere 16 (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe objavljenim postupcima ili kako je opisano u Šemi 5, korak c, obezbeđuje intermedijere 15 (korak d).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa D. Intermedijeri tipa D u kojima su A, m, n i R<2>kao što je ovde opisano i R<3>je izabran od vodonika, halogena, C1-6-alkoksi, C1-6-alkila i halo-C1-6-alkila, mogu se dobiti prema postupcima dobro poznatim u struci i kao što je ilustrovano opštim sintetičkim postupcima navedenim u Šemi 7.

Šema 7

Alkoholi tipa 17 mogu biti podvrgnuti Micunobuovoj reakciji sa intermedijerima 18 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Cbz, Boc ili Bn, koristeći odgovarajući fosfin kao što je trifenilfosfin i dialkil azodikarboksilat kao što je DEAD ili DIAD u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF da bi se dobili intermedijeri 19 (korak a). Micunobuove reakcije tog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Org. Chem. Front.2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 19 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u Šemi 3, korak c, daje intermedijere D (korak b).

Alternativno, intermedijeri 19 mogu biti pripremljeni od alkohola 17 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 20 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat koristeći odgovarajuću bazu u odgovarajućem rastvaraču (npr. natrijum hidrid u DMF-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak c).

Nadalje, intermedijeri 19 mogu da se sintetišu alkilovanjem alkohola tipa 18 sa jedinjenjima 21 u uslovima koji su opisani u koraku c (korak d).

U drugom otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa E. Intermedijeri tipa E u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 8. U slučaju da je R<3>hidroksi grupa, može se primeniti odgovarajuća strategija zaštitne grupe poznata onima koji su vešti u ovoj oblasti.

4

Šema 8

Funkcionalni ostatak karboksilne kiseline u derivatima 22 u kojima PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je, npr. Boc, Cbz ili Bn zaštitna grupa, bilo komercijalno dostupan ili pripremljen postupcima poznatim u ovoj oblasti, može se pretvoriti u hlorid kiseline (LG = Cl) ili Vajnrebov amid (LG = NMeOMe) primenom postupaka naširoko opisanih u literaturi, dajući intermedijer 23 (korak a).

Intermedijeri 23 mogu da reaguju sa jedinjenjima tipa 24, bilo komercijalno dostupnim ili sintetisanim prema postupcima poznatim u oblasti i kako je opisano u nastavku, dajući intermedijere 25 (korak b).

Ako jedinjenja 24 nisu komercijalno dostupna, mogu se pripremiti analogno literaturnim postupcima. Na primer, deprotonovanje reaktivne metil grupe u opcionao supstituisanim heterociklima 27 korišćenjem odgovarajuće baze kao što je nBuLi ili LiHMDS u odgovarajućem rastvaraču, npr.THF-u, heksanu ili njihovoj smeši, na temperaturi u rasponu od -78 °C do sobne temperature, daje intermedijere 24 u kojima MX = Li (korak d).

Jedinjenja 24 u kojima MX = MgHal, pri čemu, Hal je Cl, Br ili I (Grinjarovi reagensi) mogu se pripremiti reakcijom odgovarajućih supstituisanih benzil halida 28 sa magnezijumom u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, opciono u prisustvu katalitičkih količina joda na temperaturi u rasponu od 0 °C do tačke ključanja rastvarača (korak d).

Jedinjenja 25 se mogu dalje prevesti u jedinjenja 26 reakcijom dezoksifluorovanja korišćenjem odgovarajućeg sredstva za fluorovanje kao što je DAST, deokso-fluor (bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid) ili aminodifluorsulfmijum tetrafluorborati (XtalFluor-E®, XtalFluor-M® u prisustvu, npr. trietilamin trihidrofluorida i TEA ili DBU) u odgovarajućem rastvaraču kao što su DCM ili ACN (korak d).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 26 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u Šemi 3, korak c, daje intermedijere E (korak e).

U daljem otelotvorenju, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa F. Intermedijeri tipa F u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 9. U slučaju da je R<3>hidroksi grupa, može se primeniti odgovarajuća strategija zaštitne grupe poznata onima koji su vešti u ovoj oblasti.

Šema 9

Funkcionalni ostatak karboksilne kiseline u intermedijerima 29, bilo komercijalno dostupnim ili pripremljenim postupcima poznatim u struci, gde PG označava odgovarajuću zaštitnu grupu kao što je, npr. Boc, Cbz ili Bn zaštitna grupa, može se pretvoriti, na primer, u hlorid kiseline (LG = Cl) ili Vajnrebov amid (LG = NMeOMe) primenom postupaka naširoko opisanih u literaturi, dajući intermedijer 30 (korak a).

Intermedijeri 30 mogu da reaguju sa jedinjenjima tipa 31, bilo komercijalno dostupnim ili sintetisanim prema postupcima poznatim u oblasti i kako je opisano u nastavku, dajući intermedijere 32 (korak b).

U slučaju da jedinjenja 31 nisu komercijalno dostupna, mogu se pripremiti analogno literaturnim postupcima. Na primer, deprotonovanje opciono supstituisanih aril ili heteroaril prstenova 33 korišćenjem odgovarajuće baze kao što je n-BuLi, sec-BuLi, terc-BuLi, LiHMDS, NaH, KH u odgovarajućem rastvaraču, kao što je THF, n-heksan ili njihova smeša, na

4

temperaturi u rasponu od -78 °C do sobne temperature, daje intermedijere 31 u kojima, zavisno od korišćene baze, MX = Li, Na ili K (korak c).

Jedinjenja 31 u kojima MX = MgHal, pri čemu, Hal je Cl, Br ili I (Grinjarovi reagensi) mogu se pripremiti reakcijom odgovarajućih opciono supstituisanih aril ili heteroaril halida 34 direktnim ubacivanjem magnezijuma (npr. strugotina magnezijuma opciono u prisustvu katalitičkih količina praha joda, u prisustvu LiCl ili Rikeovog magnezijuma, organskih halida) ili razmenom halogen-magnezijum tretiranjem 34 gde je Hal poželjno brom ili jod, sa alkilmagnezijum halidom kao što je iPrMgCl (opciono u prisustvu LiCl) u odgovarajućim rastvaračima kao što su dietil etar ili THF na temperaturi u rasponu od 0 °C do tačke ključanja rastvarača (korak d).

Jedinjenja 32 dalje mogu da se prevedu u jedinjenja 35 reakcijom dezoksifluorovanja korišćenjem odgovarajućeg sredstva za fluorovanje kao što je DAST, deokso-fluor (bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid) ili aminodifluorosulfmijum tetrafluorborati (XtalFluor-E®, XtalFluor-M® u prisustvu, npr. trietilamin trihidrofluorida i TEA ili DBU) u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM ili ACN (korak e).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 35 primenompostupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u Šemi 3, korak c, daje intermedijere F (korak f).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa G. Intermedijeri tipa G u kojima su A, m, n, R<2>kao što je ovde opisano i R<3>je vodonik, C1-6-alkoksi, C1-6-alkil i halo-C1-6-alkil, mogu se dobiti postupcima dobro poznatim u struci i kao što je ilustrovano opštim sintetičkim postupcima navedenim u Šemi 10.

Šema 10

Intermedijeri 38 mogu se pripremiti od alkohola 36 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Cbz, Boc ili Bn, koji se mogu alkilovati jedinjenjima 37 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu, kao što je natrijum hidrid, kalijum terc-butoksid, u odgovarajućem

4

rastvaraču (npr. u DMF-u ili THF-u) na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 38 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak c, daje intermedijere G (korak b).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa H. Intermedijeri tipa H u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 11.

Šema 11

Alkoholi tipa 17 mogu biti podvrgnuti Micunobuovoj reakciji sa intermedijerima 39 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Cbz, Boc ili Bn, koristeći odgovarajući fosfin kao što je trifenilfosfin i dialkil azodikarboksilat kao što je DEAD ili DIAD u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF da bi se dobili intermedijeri 41 (korak a). Micunobuove reakcije tog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Org. Chem. Front.2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 41 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u Šemi 4, korak c, daje intermedijere H (korak b).

Alternativno, intermedijeri 41 mogu biti pripremljeni od alkohola 17 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 40 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu kao što je Cs2CO3, NaH, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak c).

Reakcija intermedijera H sa intermedijerima 1, na primer korišćenjem uslova opisanih u šemi 1, korak a, daje jedinjenja tipa If, gde su A, R<1>, R<2>, R<3>, m i n kao što je ovde definisano.

4

Alternativno, jedinjenja tipa If se mogu pripremiti prema Šemi 12.

Šema 12

Alkoholi tipa 17 mogu biti podvrgnuti Micunobuovoj reakciji sa intermedijerima 42, koristeći odgovarajući fosfin, kao što je trifenilfosfin, i dialkil azodikarboksilat, kao što je DEAD ili DIAD, u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, da bi se dobila jedinjenja ID (korak a). Micunobuove reakcije tog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev.2009, 109 (6), 2551).

Alternativno, jedinjenja ID mogu biti direktno pripremljena od alkohola 17 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 43 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu kao što je Cs2CO3, NaH, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak b).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa J. Intermedijeri tipa J u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 13.

4

Šema 13

Intermedijeri 46 mogu biti pripremljeni od heterocikloalkila ili heteroarila 45 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 44 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OS2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu, kao što je Cs2CO3, K2CO3, NaH, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak a).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 46 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u šemi 4, korak c, daje intermedijere J (korak b).

Reakcija intermedijera J sa intermedijerima 1 daje jedinjenja tipa Ig, pri čemu su A, R<1>, R<2>, R<3>, m i n kako su ovde definisani.

Alternativno, jedinjenja tipa Ig mogu se direktno pripremiti iz heterocikloalkila ili heteroarila 45 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 47 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa, kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat), koristeći odgovarajuću bazu, kao što su Cs2CO3, K2CO3, NaH, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (Šema 14).

Šema 14

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa K. Intermedijeri tipa K u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro

4

poznatim u struci i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 15.

Šema 15

Alkoholi tipa 48 mogu biti podvrgnuti Micunobuovoj reakciji sa intermedijerima 39 u kojima je PG pogodna zaštitna grupa kao što je Cbz, Boc ili Bn, koristeći odgovarajući fosfin kao što je trifenilfosfin i dialkil azodikarboksilat kao što je DEAD ili DIAD u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF da bi se dobili intermedijeri 49 (korak a). Micunobuove reakcije tog tipa su naširoko opisane u literaturi (npr. Org. Chem. Front.2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 49 primenom postupaka iz literature i kao što je opisano, na primer, u šemi 4, korak c, daje intermedijere K (korak b).

Alternativno, intermedijeri 49 mogu biti pripremljeni od alkohola 48 koji se mogu alkilovati jedinjenjima 40 u kojima je LG pogodna odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, OSO2alkil (npr. metansulfonat), OSO2fluoralkil (npr. trifluormetansulfonat) ili OSO2aril (npr. p-toluensulfonat) koristeći odgovarajuću bazu kao što je Cs2CO3, NaH, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi od 0 °C do temperature ključanja rastvarača (korak c).

U nekim otelotvorenjima, intermedijeri 2 su intermedijeri tipa L. Intermedijeri tipa L u kojima su A, m, n, R<2>i R<3>kao što je ovde opisano mogu da se pripreme postupcima dobro poznatim stručnjaku za ovu oblast i kao što je prikazano opštim sintetičkim procedurama navedenim u Šemi 16.

Šema 16

Intermedijeri 51 mogu da se pripreme, na primer, iz aldehida 50, komercijalno dostupnih ili pripremljenih postupcima poznatim u oblasti, koristeći Vitigovu reakciju ili Horner-Vodsvort-Emonsovu (HWE) reakciju koristeći alkiliden trifenilfosforane tipa 8a, odnosno fosfonate 8b, kako je opisano u koraku a u Šemi 4 (korak a).

Redukcija dvostruke veze u intermedijerima 51 primenom uslova opisanih u koraku b u Šemi 4 daje jedinjenja 52 (korak b).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 52 primenom postupaka poznatih u struci i kako je navedeno u koraku c u Šemi 4 daje intermedijere L (korak c).

Uklanjanje zaštitne grupe iz intermedijera 51 primenom postupaka poznatih u struci i kako je navedeno u koraku c u Šemi 4 daje intermedijere M (korak d).

sa drugim aminom 2, pri čemu, A, L, m, n, X i R<2>su kao što je ovde opisano

1

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedena baza natrijum bikarbonat.

U jednom otelotvorenju, obezbeđen je postupak prema pronalasku, pri čemu je navedeni reagens za formiranje uree izabran od bis(trihlormetil) karbonata, fosgena, trihlormetil hloroformata, (4-nitrofenil)karbonata i 1,1'-karbonildiimidazola, pri čemu je poželjno da je navedeni reagens za formiranje uree bis(trihlormetil) karbonat.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) kako je ovde opisano, kada je proizvedeno u skladu sa bilo kojim procesom opisanim ovde.

Aktivnost inhibiranja MAGL

Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori MAGL. Shodno tome, u jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u postupku inhibicije MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za inhibiranje MAGL kod sisara.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiranje MAGL kod sisara, koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

Jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost merenjem enzimske aktivnosti MAGL prateći hidrolizu 4-nitrofenilacetata koja daje 4-nitrofenol, koji apsorbuje na 405-412 nm (G.G. Muccioli, G. Labar, D.M. Lambert, Chem. Bio. Chem. 2008, 9, 2704-2710). Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „4-NPA test“.

Test 4-NPA je izveden na pločama sa 384 bunarčića za testiranje (crne sa providnim dnom, površina tretirana protiv vezivanja, Corning Ref.3655) u ukupnoj zapremini od 40 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 25 μM do 1,7 nM.1 μl razblaženog jedinjenja (100% DMSO) dodato je u 19 μl MAGL (rekombinantni divlji tip) u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 ml)). Ploča je mućkana 1 min pri 2000 o/min (Variomag Teleshake), a zatim inkubirana 15 minuta na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 20 μl 4-nitrofenilacetata (Sigma N-8130) u test puferu sa 6% EtOH. Konačne koncentracije u testu su bile 1 nM MAGL i 300 μM 4-nitrofenilacetata. Nakon mućkanja (1 min, 2000 o/min) i 5 min inkubacije na RT, apsorpcija na 405 nm merena je prvi put (Molecular Devices,

2

SpectraMax Paradigm). Zatim je izvršeno drugo merenje nakon inkubacije tokom 80 min na RT. Iz dva merenja, nagib je izračunat oduzimanjem prvog od drugog merenja.

Alternativno, jedinjenja su profilisana za MAGL inhibitornu aktivnost određivanjem enzimske aktivnosti praćenjem hidrolize prirodnog supstrata 2-arahidonoil glicerola što daje arahidonsku kiselinu, koja može biti praćena masenom spektrometrijom. Ovaj test se u daljem tekstu skraćeno zove „2-AG test“.

Test 2-AG je izveden na pločama za testiranje sa 384 bunarčića (PP, Greiner kat. br.

784201) u ukupnoj zapremini od 20 μl. Razblaženja jedinjenja napravljena su u 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297) na polipropilenskoj ploči u 3-strukim koracima razblaživanja kako bi se dobio konačni opseg koncentracije u testu od 12,5 μM do 0,8 pM. 0,25 μl razblaženog jedinjenja (100% DMSO) dodato je u 9 μl MAGL u puferu za testiranje (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 ml), 0,01% (V/V) Tween. Nakon mućkanja, pločica je inkubirana 15 min na RT. Da bi reakcija započela, dodato je 10 μl 2-arahidonoil glicerola u puferu za testiranje. Konačne koncentracije u testu bile su 50 pM MAGL i 8 μM 2-arahidonoil glicerola. Nakon mućkanja i 30 min inkubacije na RT, reakcija je prekinuta dodavanjem 40 μl acetonitrila koji sadrži 4 μM d8-arahidonske kiseline. Količina arahidonske kiseline praćena je SPE sistemom (Agilent Rapidfire) na mreži spojenim sa trostrukim četvoropolnim masenim spektrometrom (Agilent 6460). C18 SPE kertridž (G9205A) korišćen je za podešavanje tečnosti acetonitrila/vode. Maseni spektrometar je radio u režimu negativnog elektrospreja prema masenim prelazima 303,1 � 259,1 za arahidonsku kiselinu i 311,1 � 267,0 za d8-arahidonsku kiselinu. Aktivnost jedinjenja izračunata je na osnovu odnosa intenziteta [arahidonska kiselina/d8-arahidonska kiselina].

Tabela 1

4

[a]: ako nije drugačije naznačeno (pogledajte [b]), aktivnost je izmerena u 4-NPA testu; [b]: mereno u 2-AG testu.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri imaju IC50's za inhibiciju MAGL ispod 25 μM, poželjno ispod 10 μM, poželjnije ispod 5 µM mereno u MAGL testu opisanom ovde.

U jednom otelotvorenju, jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri kako je opisano ovde imaju vrednost IC50(MAGL inhibicija) između 0,000001 µM i 25 µM, posebna jedinjenja imaju vrednost IC50između 0,000005 µM i 10 µM, dalja konkretna jedinjenja imaju vrednost IC50između 0,00005 µM i 5 µM, kao što je mereno u MAGL testu koji je ovde opisan.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre kako je ovde opisano, pri čemu navedena jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri imaju IC50za MAGL ispod 25 μM, poželjno ispod 10 μM, poželjnije ispod 5 µM mereno u testu za MAGL koji se sastoji od od sledećih koraka:

a) dobijanje rastvora jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, u DMSO-u;

b) dobijanje rastvora MAGL (rekombinantnog divljeg tipa) u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina);

c) dodavanje 1 µl rastvora jedinjenja iz koraka a) u 19 µl rastvora MAGL iz koraka b);

d) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

e) inkubiranje 15 minuta na RT;

f) dodavanje 20 µl rastvora 4-nitrofenliacetata u test puferu (50 mM tris(hidroksimetil)aminometan; 1 mM etilendiamin tetrasirćetna kiselina, 6% EtOH); g) mućkanje smeše 1 min na 2000 o/min;

h) inkubiranje 5 minuta na RT;

i) merenje apsorbance smeše na 405 nm prvi put;

j) inkubiranje daljih 80 min na RT;

k) merenje apsorbance smeše na 405 nm drugi put;

l) oduzimanje apsorbance izmerene pod i) od apsorbance izmerene pod k) i izračunavanje nagiba apsorbance;

pri čemu:

i) koncentracija jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra u testu posle koraka f) je u opsegu od 25 µM do 1,7 nM;

ii) koncentracija MAGL u testu nakon koraka f) je 1 nM;

iii) koncentracija 4-nitrofenilacetata u testu nakon koraka f) je 300 µM; i iv) koraci a) do 1) se ponavljaju najmanje 3 puta, svaki put sa različitom koncentracijom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.

Korišćenje jedinjenja iz pronalaska

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano koja se koriste kao terapeutski aktivna supstanca.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu kancera kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

1

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi kancera kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za upotrebu u pripremi leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, raka i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili

2

neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara.

U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu raka kod sisara.

U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, raka jajnika, neuropatskog bola, neuropatije indukovane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara.

U poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara.

U posebno poželjnom otelotvorenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano za pripremu leka za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za lečenje ili profilaksu neuroinflamacije i/ili neurodegenerativnih bolesti kod sisara, koji postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti kod sisara, pri čemu taj postupak obuhvata primenu na sisaru delotvorne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

U jednom aspektu, ovaj pronalazak pruža metod za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije i/ili bola kod sisara, koja metoda obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

U poželjnom otelotvorenju, ovaj pronalazak pruža metod za lečenje ili profilaksu multiple skleroze, Alchajmerove bolesti i/ili Parkinsonove bolesti kod sisara, koji postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

U posebno poželjnom otelotvorenju, ovaj pronalazak pruža metod za lečenje ili profilaksu multiple skleroze kod sisara, koji se sastoji od davanja efikasne količine jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano.

Farmaceutske kompozicije i primena

U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je opisano ovde i terapeutski inertan nosač.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se koriste kao medikamenti (npr. u obliku farmaceutskih preparata). Farmaceutski preparati mogu da se primenjuju interno, npr. oralno (npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija), nazalno (npr. u obliku sprejeva za nos) ili rektalno (npr. u obliku čepića). Međutim, primena takođe može da bude parentalna, npr. intramuskularna ili intravenozna (npr. u obliku injekcionih rastvora).

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu da se obrađuju farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim adjuvansima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao adjuvansi za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule.

Odgovarajući adjuvansi za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste supstance i tečni polioli, itd.

Pogodni adjuvansi za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično.

Pogodni adjuvansi za injekcione rastvore su, na primer, voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, i slično.

Pogodni adjuvansi za čepiće su, na primer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polučvrsti ili tečni polioli i slično.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, supstance koje povećavaju viskoznost, stabilizatore, agense za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Oni mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.

Doze mogu da variraju u širokom opsegu i biće, naravno, prilagođene individualnim potrebama u svakom posebnom slučaju. Generalno, u slučaju oralne primene dnevne doze od oko 0,1 mg do 20 mg po kilogramu telesne težine, poželjno od oko 0,5 mg do 4 mg po

4

kilogramu telesne težine (npr. oko 300 mg po osobi), poželjno podeljeno u 1-3 pojedinačne doze, koje mogu da se sastoje od, na primer, jednakih količina, trebalo bi da budu odgovarajuće. Međutim, treba da bude jasno da se gornja granica koja je navedena ovde može da prekorači kada se to pokaže indikovanim.

U skladu sa pronalaskom, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se koristiti za lečenje ili profilaksu mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom tipa 2 (kao što su, bez ograničenja, dijabetička retinopatija, dijabetička neuropatija i dijabetička nefropatija), bolestima koronarnih arterija, gojaznosti i osnovnim inflamatornim bolestima, hroničnim inflamatornim i autoimunim/inflamatornim bolestima.

Primeri

Radi jasnoće, sledeći primeri su dati samo u informativne svrhe:

41, 63, 65, 68, 69, 70, 71, 78, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 106, 107, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 295.

Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Zahtevi, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima primera.

U slučaju da se preparativni primeri dobijaju kao smeša enantiomera, čisti enantiomeri mogu da se izdvoje postupcima opisanim ovde ili postupcima koji su poznate stručnjacima za ovu oblast, npr. hiralnom hromatografijom (npr. hiralni SFC) ili kristalizacijom.

Svi primeri reakcija i intermedijeri su pripremljeni u atmosferi argona, ako nije drugačije naznačeno.

Metoda A1

Primer 11

rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 4-nitrofenil 4-(4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 245 µmol, BB2) u DMF-u (1,5 ml), dodat je rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorid (45,9 mg, 294 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) i TEA (49,6 mg, 68,3 l, 490 µmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana 18 h na 80 °C. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana tri puta sa H2O i NaHCO3. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, eluiranje gradijentom MeOH/EtOAc 0-10%), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasto ulje (0,045 g; 43,2%). MS (ESI): m/z = 426,4 [M+H]<+>.

Metoda A2

Primer 3

rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-terc-butiltiazol-2-il)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U ledeno hladnu suspenziju bis(trihlormetil) karbonata (45,3 mg, 153 µmol, CAS RN 32315-10-9) i NaHCO3(73,3 mg, 873 µmol) u DCM-u (2 ml) u jednoj porcijije dodat 4-tercbutil-2-(4-piperidilmetil)tiazol hidrohlorid (60 mg, 218 µmol, Enamine Ltd) i smeša je mešana na RT preko noći. Suspenzija je filtrirana, a filtrat je uparen. Ostatak je razblažen u DCM-u (1 ml) i dodat kap po kap u ledeno hladan rastvor rac-(4aR, 8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorida (50 mg, 218 µmol, ChemBridge Corporation, BB1) i DIPEA (152 µl, 870 µmol) u DCM-u (1 ml). Suspenzija je mešana na RT tokom 19 h da bi postala rastvor. Reakciona smeša je sipana u H2O i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je tri puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM: MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna pena (0,039 g; 42,5%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]<+>.

Metoda A3

Primer 34

(+)- ili (-)-4-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]metil]benzonitril

U ledeno hladan rastvor bis(trihlormetil)karbonata (39,9 mg, 134 µmol, CAS RN 32315-10-9) u DCM-u dodat je NaHCO3(64,5 mg, 768 µmol) i (+)-cis-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (30 mg, 192 µmol, BB1a) i smeša je mešana na RT preko noći. U suspenziju je dodat 4-(piperidin-4-ilmetil)benzonitril (38,5 mg, 192 µmol, CAS RN 333987-57-8) i DIPEA (99,3 mg, 134 µl, 768 µmol). Suspenzija je mešana na RT tokom 4,5 h. Reakciona smeša je sipana u H2O i DCM, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je tri puta ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su dva puta isprani pomoću H2O, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom DCM: MeOH (100: 0 do 90: 10), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna guma (0,023 g, 31,3%). MS (ESI): m/z = 383,2 [M+H]<+>.

Metoda A4

Primer 79

(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor 4-nitrofenil(4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (25 mg, 77,8 µmol, BB7a) u NMP-u (1 ml) dodat je DIPEA (25,1 mg, 34 µl, 195 µmol) i 4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-metilpiperidin; hidrohlorid (19,5 mg, 66,1 µmol, BB12). Reakciona bočica je mešana na 140 °C tokom 45 min. Sirova supstanca je prečišćena pomoću reversno fazne HPLC, što daje 23,2 mg željenog proizvoda. MS (ESI): m/z = 440,2 [M+H]<+>.

Metoda A5

Primer 64

(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Bočica za mikrotalasnu pećnicu je osušena toplotnim pištoljem i u nju su dodati bis(trihlormetil) karbonat (26,6 mg, 89,6 µmol) i natrijum bikarbonat (32,3 mg, 384 µmol). Bočica je stavljena u atmosferu argona i dodat je DCM (1 ml) da bi se dobila suspenzija. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin; hidrohlorid (36,1 mg, 121 µmol, BB15). Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 minuta i na RT preko noći. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodati su DCM (500 µl) i DIPEA (49,7 mg, 67,1 µl, 384 µmol), a zatim (4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (21,1 mg, 47,5 µmol, BB1a). Dobijena beličasta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 7 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu, dodat je DCM i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo žuto ulje (58 mg). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC i liofilizovan, što daje naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (21,1 mg, prinos 37,1%). MS (ESI): m/z = 444,2 [M+H]<+>.

Metoda A6

Primer 39

(4aR,8aS)-6-[4-[(2-fluor-4-metoksifenoksi)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 2-fluor-4-metoksifenola (16,5 mg, 13 µl, 116 µmol), (4aR,8aS)-6-[4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (34,5 mg, 116 µmol, BB16) i trifenilfosfina (33,5 mg, 128 µmol) u DCM-u (580 µl) ukapavanjem je dodat DIAD (25,8 mg, 24,8 µl, 128 µmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM i isprana 1 M vod.

rastvorom NaOH. Faze su odvojene i vod. faza je dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do suva da bi se dobilo crveno ulje (99 mg). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC i liofilizovan da bi se dobilo željeno jedinjenje (20 mg, prinos 40,9%) u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI): m/z = 422,3 [M+H]<+>.

Metoda A7

Primer 42 i 43

(4aS,8aR)-6-(4-(((6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (primer 42)

i

(4aR,8aS)-6-(4-(((6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (primer 43)

Korak a) rac-(4aR,8aS)-6-(4-(hlormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor rac-(4aR,8aS)-6-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (80 mg, 269 µmol, BB16) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je DIPEA (52,2 mg, 70,5 µl, 404 µmol), DMAP (1,64 mg, 13,5 µmol) i metansulfonil hlorid (46,2 mg, 404 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodat je 4,4-difluorpiperidin; hidrohlorid (84,8 mg, 538 µmol), DIPEA (139 mg, 188 µl, 1,08 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcija je zatim mešana na 70 °C tokom 14 h. Sirova reakcija je podvrgnuta prečišćavanju reversno faznom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao sporedni proizvod (35 mg). MS (ESI): m/z = 315,1 [M+H]<+>.

Korak b) (4aS, 8aR)-6-(4-(((6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on (primer 42) i (4aR,8aS)-6-(4-(((6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3b][1,4]oksazin-3(4H)-on (primer 43)

U rastvor rac-(4aR,8aS)-6-(4-(hlormetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (70 mg, 222 µmol) u suvom DMF-u (1 ml) dodat je 6-(trifluormetil)piridin-3-ol (54,2 mg, 332 µmol) i Cs2CO3(108 mg, 332 µmol). Reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 18 h. Nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom preko celita, filtrat je koncentrovan do suva, a sirovi ostatak je prečišćen i enantiomeri odvojeni hiralnim SFC-om da bi se dobio Primer 42 (33,8 mg) i Primer 43 (32,5 mg). MS (ESI): m/z = 443,2 [M+H]<+>za oba primera.

Metoda A8

Primer 26

(4aS,8aR)-6-(4-((4-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor rac-(4aR,8aS)-6-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (75 mg, 252 µmol, BB16) u suvom DMF-u (2 ml) dodat je DIPEA (39,1 mg, 52,9 µl, 303 µmol), DMAP (3,08 mg, 25,2 µmol) i metansulfonil hlorid (30,3 mg, 265 µmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodat je 4-(trifluormetil)-1H-pirazol (68,6 mg, 504 µmol) i K2CO3(87,1 mg, 631 µmol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 18 h. Nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom preko celita, filtrat je koncentrovan do suva pod vakuumom, a sirovi ostatak je direktno prečišćen fleš hromatografijom sa smešom eluenata DCM i MeOH (0% do 10%), da bi se dobilo 90 mg željenog proizvoda kao racemata. Ovo je podvrgnuto SFC hiralnom odvajanju kako bi se dobio Primer 26 (25 mg) kao bezbojno ulje i enantiomer (31 mg) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 416,2 [M+H]<+>.

Metoda A9

Primer 37

(4aR,8aS)-6-(4-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U rastvor (4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (40 mg, 256 µmol, BB1a) u suvom DMF-u (2 ml) ohlađen na 0 °C dodat je DIPEA (39,7 mg, 53,7 µl, 307 µmol) i 4-nitrofenil karbonhloridat (61,9 mg, 307 µmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min. LCMS kontrola je pokazala formiranje intermedijernog karbamata. Dodati su DIPEA (116 mg, 157 µl, 896 µmol) i 4,4-difluor-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidin; dihidrohlorid (89,5 mg, 307 µmol, BB17) i reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim mešana na 100 °C tokom 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, a sirovi ostatak je direktno podvrgnut prečišćavanju putem SFC da bi se dobilo željeno jedinjenje (9,5 mg) kao svetlonarandžasto ulje. MS (ESI): m/z = 401,3 [M+H]<+>.

Metoda A10

Primer 125

(+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-hlorfenil)etinil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U zaptivenoj epruveti, 4-[2-(2-hlorfenil)etinil]piperidin (BB18, 0,02 g, 0,078 mmol) i 4-nitrofenil(4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB7a, 0,025 g, 0,078 mmol) pomešani su u ACN (0,6 ml). Zatim je dodata Hunigova baza

1

(0,041 ml, 0,234 mmol), zatim DMAP (0,005 g, 0,039 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C preko noći. Smeša je uparena do suva, a sirovi ostatak je prečišćen reversno fazom HPLC da bi se dobila naslovno jedinjenje (0,013 g, 41%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 402,2 [M+H]<+>.

Metoda B1

Primer 1

(+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Enantiomeri iz primera 3 su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (kolona Chiralcel OD ) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (20: 80). Frakcije su uparene da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,012 g; 34,3%). MS (ESI): m/z = 421,2 [M+H]<+>.

Metoda B2

Primer 12

(+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Enantiomeri iz primera 13 su razdvojeni koristeći preparativnu hiralnu HPLC (kolona Chiralpak AD ) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (40: 60). Frakcije su uparene da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetlosmeđe ulje (0,013 g; 28,4%). MS (ESI): m/z = 428,2 [M+H]<+>.

Metoda B3

Primeri 103, 104 i 105

(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (izomer A+B, izomer C, izomer D)

2

Stereoizomeri iz primera 117 su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC hromatografijom (kolona Reprosil Chiral NR ) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (40: 60) da bi se dobili primeri 103 i 104 kao pojedinačni izomeri i primer 105 kao smeša dva stereoizomera. Frakcije su uparene da bi se dobila željena jedinjenja kao bezbojne čvrste supstance.

Metoda C

Primer 21

rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Smeša rac-cis-6-(piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (35 mg, 130 µmol, BB3), 4-(trifluormetil)benzaldehida (22,7 mg, 17,4 µl, 130 µmol) i natrijum triacetoksiborhidrida (27,6 mg, 130 µmol) u DCM-u (1 ml) mešana je na RT tokom 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (8 mg, 14,4%). MS (ESI): m/z = 427,4 [M+H]<+>.

Ako nije drugačije naznačeno, sledeći primeri su sintetisani od rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorida (ChemBridge Corporation) i odgovarajućih gradivnih blokova analogno ovde opisanim reakcionim postupcima.

4

1

2

4

1

2

4

1

11

12

1

14

1

11

12

1

11

12

1

14

1

14

Primer 222

(4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Korak a) terc-butil 3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata (CAS br. 142253-56-3) (2,60 g, 13,9 mmol) i 2,6-dihlor-4-(trifluormetil)piridina (CAS br. 39890-98-7) (3,00 g, 13,9 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je NaH (60%, 1,11 g, 27,8 mmol) i smeša je mešana 3 h na 25 °C. Rastvor je sipan u zas. vod. rastvor NH4Cl (50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakumom da bi se dobio sirovi terc-butil 3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilat (3,00 g, 59%) kao bezbojno ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku. LC-MS (ESI): m/z = 367,1 [M+H]<+>.

14

Korak b) 2-(azetidin-3-ilmetoksi)-6-hlor-4-(trifluormetil)piridin

Rastvor trifluorsirćetne kiseline (6,3 ml, 81,8 mmol, 10 ekv.) i terc-butil 3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilata (3,00 g, 8,18 mmol) u DCM-u (30 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (HCl uslov) da bi se dobio 2-(azetidin-3-ilmetoksi)-6-hlor-4-(trifluormetil)piridin (1,00 g, 46%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]<+>.

Korak c) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor 2-(azetidin-3-ilmetoksi)-6-hlor-4-(trifluormetil)piridina (150 mg, 0,560 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0,29 ml, 1,69 mmol) i 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (BB7a) (199 mg, 0,620 mmol) u ACN-u (5 ml) mešan je na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (100 mg, 40%) kao bezbojno ulje. LC-MS (ESI): m/z = 449,2 [M+H]<+>.

Korak d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (75 mg, 0,17 mmol) i cezijum fluorida (101 mg, 0,670 mmol) u DMSO (3 ml) mešan je na 80 °C tokom 16 h. Rastvor je filtriran i prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (22 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI): m/z = 433,0 [M+H]<+>.

Primer 223

(4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

1

Korak a) terc-butil 3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata (CAS br. 142253-56-3) (1,56 g, 8,33 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je NaH (60%, 741 mg, 18,5 mmol), a zatim 2,6-dihlor-3-(trifluormetil)piridin (CAS br. 55304-75-1) (2,00 g, 9,26 mmol). Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. Rastvor je sipan u zas. vod. rastvor NH4Cl (50 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (petrol etar:EtOAc = 5:1) da bi se dobio terc-butil 3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilat (1,10 g, 32%) kao bezbojno ulje. LC-MS (ESI): m/z = 311,0 [M-56+H]<+>.

Korak b) 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-2-hlor-3-(trifluormetil)piridin

Rastvor trifluorsirćetne kiseline (0,37 ml, 4,8 mmol) i terc-butil 3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karboksilata (1,1 g, 3,0 mmol) u DCM-u (30 ml) mešan je na 25 °C tokom 4 h. Rastvor je koncentrovan pod vakumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću Prep-HPLC (HCl stanje) da bi se dobio 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-2-hloro-3-(trifluorometil)piridin (600 mg, 75%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI): m/z = 267,0 [M+H]<+>.

Korak c) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 6-(azetidin-3-ilmetoksi)-2-hlor-3-(trifluormetil)piridina (100 mg, 0,380 mmol) i 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (Bb7a) (120 mg, 0,380 mmol) u ACN-u (5 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,13 ml, 0,75 mmol) uz mešanje na 25 °C. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (76 mg, 45%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI): m/z = 449,1 [M+H]<+>.

Korak d) (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Rastvor (4aR,8aS)-6-[3-[[6-hlor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona (70 mg, 0,16 mmol) i cezijum fluorida (95 mg, 0,62 mmol) u DMSO (3 ml) mešan je na 60 °C tokom 24 h. Rastvor je filtriran i zatim prečišćen pomoću prep-HPLC (TFA uslovi) da bi se dobio (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-

1 1

heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (38 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ESI): m/z = 433,3 [M+H]<+>.

Sinteza gradivnih blokova

BB1a i BB1b

(+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on i (-)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

Enantiomeri rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on dihidrohlorida (BB1, 500 mg, 2,18 mmol, ChemBridge Corporation) odvojeni su preparativnom hiralnom HPLC tehnikom (kolona ReprosilChiral NR) korišćenjem izokratske smeše EtOH (koji sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (30: 70).

Prvi enantiomer koji se eluira: (+)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB1a). Žuta čvrsta supstanca (0,150 g; 44,0%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

Drugi enantiomer koji se eluira: (-)-cis-4a,5,6,7,8,8A-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on. (BB1b). Žuta čvrsta supstanca (0,152 g; 44,6%). MS (ESI): m/z = 157,1 [M+H]<+>.

BB2

(4-nitrofenil)4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor 4-(4-(trifluormetil)benzil)piperidina (100 mg, 411 µmol, CAS RN 192990-03-7) u DCM-u (1 ml) dodat je TEA (83,2 mg, 115 µl, 822 µmol). Nakon hlađenja na 0 °C, dodat je 4-nitrofenil karbonohloridat (91,1 mg, 452 µmol, CAS RN 7693-46-1), reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana je 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM i zatim isprana sa H2O i zas. vodenim rastvorom NaHCO3. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovasupstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel 10 g, eluiranje sa EtOAc/heptan 0-50%), da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca. (0,165 g; 98,3%). MS (ESI): m/z = 409,3 [M+H]<+>.

BB3

rac-(4aR,8aS)-6-(piperazin-1-karbonil)-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U smešu rac-terc-butil 4-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperazin-1-karboksilata (100 mg, 271 µmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (155 mg, 105 µl, 1,36 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 15 h u atmosferi argona. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj H2O je koncentrovan pod

1 2

vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je triturirana sa DCM tokom 30 min pa je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobila svetložuta guma (70 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 269,3 [M+H]<+>.

Korak a) rac-terc-butil 4-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperazin-1-karboksilat

U smešu trifosgena (1,29 g, 4,36 mmol) i Na2CO3(1,98 g, 18,7 mmol) u THF-u (3 ml) na 0 °C dodat je kap po kap rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (1,16 g, 6,23 mmol, CAS RN 57260-71−6) u THF-u (90 ml). Reakciona smeša je mešana 10 min. na 0 °C, zatim ostavljena da se zagreje do RT i mešanje je nastavljeno na RT tokom 5 h. Suspenzija je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u THF-u (40 ml) i uz mešanje dodat kap po kap u suspenziju rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on hidrohlorida (1200 mg, 6,23 mmol, Chembridge Corporation) i DIPEA (4,83 g, 6,53 ml, 37,4 mmol) u THF-u (40 ml) na 0 °C. Nakon 30 min. na 0° C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na RT i mešana na RT tokom 15 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen dodatkom DCM i ispran vodom, vod. rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1,13 g, 58,6%). MS (ESI): m/z = 313,3 [M+H]<+>.

BB4

(4-nitrofenil) 4-(fenoksimetil)piperidin-1-karboksilat

Jedinjenje je pripremljeno analogno BB2 korišćenjem 4-(fenoksimetil)piperidina (CAS N63614-86-8) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB5

2-(4-piperidilmetil)-5-(trifluormetil)piridin; hidrohlorid

terc-butil 4-[[5-(trifluormetil)-2-piridil]metil]piperidin-1-karboksilat (320 mg, 0,930 mmol) rastvoren je u 4 M HCl u EtOAc (10,0 ml, 40 mmol) i rastvor je mešan na 20 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (0,259, 94,8%). MS (ESI): m/z = 245,0 [M-HCL+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[[5-(trifluormetil)-2-piridil]metil]piperidin-1-karboksilat 2-brom-5-(trifluormetil)piridin (500,0 mg, 2,21 mmol, CAS RN 1000773-62-5) degasiran je pa je dodat 9-BBN rastvor 0,5 M u THF-u (4,87 ml, 2,43 mmol, CAS RN 280-64-8). Dobijeni rastvor je zagrevan uz refluks 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je dodat u rastvor terc-butil 4-metilenpiperidin-1-karboksilata (480,1 mg, 2,43 mmol, CAS RN

1

159635-49-1), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) hlorida (161,89 mg, 0,220 mmol, CAS RN 72287-26-4) i K2CO3(611,56 mg, 4,42 mmol) u DMF-u (5 ml) i vodi (0,5 ml). Reakciona smeša je zagrevana 4 h na 80 °C. Smeša je ohlađena na RT i sipana u vodu, pH je podešen na 11 sa 10% vodenim rastvorom NaOH i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo sirovo ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (adsorbent silika gel; gradijent PE: EtOAc 10: 1 onda 5: 1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (320 mg, 0,930 mmol, 42%). MS (ESI): m/z = 289,0 [M-C4H8+H]<+>.

BB6

rac-(4aS,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Rac-benzil (4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (125 mg, 431 µmol) rastvoren je u MeOH (5 ml). Reakcioni rastvor je degasiran pod vakuumom i napunjen argonom. Pd-C (20 mg, 188 µmol) dodat je pod atmosferom argona. Argon je evakuisan iz reakcione smeše, koja je zatim napunjena je vodonikom. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz filter za špric i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (62 mg, 92,2%). MS (ESI): m/z = 157,098 [M+H]<+>.

Korak a) rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat U suspenziju rac-benzil (3S,4S)-3-amino-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (317 mg, 1,27 mmol, sintetisanog prema US patentu 2011/59118 A1) i natrijum acetata (208 mg, 2,53 mmol, CAS RN 127-09-3) u smeši acetona (4 ml)/H2O (0,5 ml) dodat je kap po kap rastvor hloracetil hlorida (150 mg, 107 µl, 1,33 mmol, CAS RN 79-04-9) u acetonu (3 ml) na temperaturi od 0-5 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h i nakon toga je uparena do suva dajući žutu gumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (385 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 325,2 [M-H]-.

Korak b) rac-benzil-(4aS,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat

U rastvor rac-benzil (3S,4S)-3-(2-hloracetamido)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (385 mg, 1,18 mmol) u suvom THF-u (4 ml) uz mešanje je dodat NaH (67,9 mg, 1,7 mmol) na 0 °C. Smeša je ostavljena da dostigne RT, a zatim mešana 90 minuta pod atmosferom argona. Dodata je H2O (5 ml) i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta na RT. THF je pod vakuumom uklonjen iz reakcione smeše. Ostatak je tretiran pomoću DCM i organska faza je isprana sa

1 4

H2O i zasićenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (reversno fazna kolona od 12 g, gradijent 0-100% ACN (0,1% FA) u vodi (0,1% FA) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (133 mg, 38,9%). MS (ESI): m/z = 291,3 [M+H]<+>.

BB7a i BB7b

4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB7a) i 4-nitrofenil (4aS,8aR)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilat (BB7b)

U suspenziju rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; dihidrohlorida (4,5 g, 19,6 mmol, BB1) u suvom DCM-u (125 ml) na 0 °C dodat je DIPEA (6,35 g, 8,58 ml, 49,1 mmol), zatim 4-nitrofenil karbonohloridat (4,35 g, 21,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min i na RT tokom 2 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom DCM i prebačena u levak za odvajanje radi ekstrakcije zas. vod. rastvorom Na2CO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva da bi se dobilo 6,62 g sirovog racemskog proizvoda (BB7) kao žute čvrste supstance. Sirova supstanca je direktno dostavljena na hiralno SFC razdvajanje kako bi se dobio enantiomer BB7b (2,72 g, drugi eluirajući enantiomer) kao žuta čvrsta supstanca, i enantiomer BB7a (3,25 g, prvi eluirajući enantiomer) kao svetlobež čvrsta supstanca, ali kontaminirana sa BB7b. Dalje SFC hiralno odvajanje je izvršeno da bi se dobilo 2,71 g BB7a. MS (ESI): m/z = 322,2 [M+H]<+>za oba enantiomera.

BB8

5-terc-butil-2-(4-piperidilmetil)oksazol; hidrohlorid

Rastvor terc-butil 4-[(5-terc-butiloksazol-2-il)metil]piperidin-1-karboksilata (167 mg, 518 µmol) u 2M HCl u dietil etru (2,59 ml, 5,18 mmol) mešan je na RT tokom 5 h pa je dodato još 1,29 ml (2,59 mmol) 2M HCl u dietil etru. Bela suspenzija je mešana na RT preko noći. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, zatim filtrirana i isprana dietil etrom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,126 g, 94,0%). MS (ESI): m/z = 223,2 [M+H]<+>.

Korak a) (5-terc-butiloksazol-2-il)metil-trifenil-fosfonijum bromid

U rastvor 2-(brommetil)-5-(terc-butil)oksazola (600 mg, 2,75 mmol, CAS RN 1334492-54-4) u dietil etru (5 ml) dodat je trifenilfosfin (722 mg, 2,75 mmol, CAS RN 603-35-0) i smeša je mešana na RT tokom 64 h. Suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu, a zatim filtrirana. Filter pogača je isprana malom zapreminom hladnog dietil etra da bi se dobilo željeno

1

jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (0,864 g, 65,4%). MS (ESI): m/z = 400,2 [M-Br+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[(5-terc-butiloksazol-2-il)metilen]piperidin-1-karboksilat U ledeno hladnu suspenziju (5-terc-butiloksazol-2-il)metil-trifenil-fosfonijum bromida (355 mg, 739 µmol) u THF-u (7 ml) dodat je 1M rastvor kalijum terc-butilata u THF-u (738 µl, 738 µmol) i reakcija je mešana na ovoj temperaturi 15 min. Zatim je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (162 mg, 813 µmol, CAS RN 79099-07-3) dodat u zamućeni, narandžasti rastvor i mešanje je nastavljeno na 0 °C još 15 min., zatim na RT tokom 42 h. Reakciona smeša je sipana u poluzasićeni vodeni rastvor NH4CI i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 12 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (100: 0 do 50: 50), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,180 mg, 76,0%). MS (ESI): m/z = 321,3 [M+H]<+>.

Korak c) terc-butil 4-[(5-terc-butiloksazol-2-il)metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[(5-terc-butiloksazol-2-il)metilen]piperidin-1-karboksilata (180 mg, 562 µmol) u MeOH (1 ml) i EtOAc (1 ml) dodat je 10% Pd/C (17,9 mg, 16,9 µmol) i suspenzija je mešana u atmosferi vodonika na 1,3 bara tokom 2 h. Suspenzija je filtrirana preko mikrofiltera i filtrat je uparen da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,167 g; 92,2%). MS (ESI): m/z = 323,3 [M+H]<+>.

BB12

4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-metil-piperidin; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-metil-piperidin-1-karboksilata (186 mg, 0,520 mmol) u EtOAc (1,5 ml) dodata je HCl u EtOAc (4 M, 1,5 ml) na 0 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan pod vakumom, zatim osušen liofilizacijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (64,0 mg, 0,220 mmol, prinos 40,3%). MS (ESI): m/z = 258 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-metil-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(hidroksimetil)-4-metil-piperidin-1-karboksilata (500 mg, 2,14 mmol, CAS RN: 614730-97-1) u DCM-u (5 ml) dodat je NEts (0,45 ml, 3,22 mmol) i metansulfonil hlorid (0,23 ml, 3,0 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0° C tokom 2 h. Smeša je dva puta isprana vodom (po 3 ml) na 0 °C i osušena iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (766 mg, 2,46 mmol, 98,5%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI):

1

m/z =256 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-metil-piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-metil-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilata (450 mg, 1,46 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je Cs2CO3(620 mg, 1,9 mmol) i 2-hlor-4-fluorfenol (0,14 ml, 1,46 mmol) na 15 °C. Smeša je zagrejana na 90 °C i mešana tokom 16 h. Reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (10 ml), dva puta ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (po 10 ml) i osušen iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (0,7 g) kao svetložuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC i osušen liofilizacijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (186 mg, 0,520 mmol, prinos 35,5%). MS (ESI): m/z =302 [M-56+H]<+>.

BB15

4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-fluor-piperidin; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-fluor-piperidin-1-karboksilata (220 mg, 0,610 mmol) u EtOAc (2 ml) dodat je HCl/EtOAc (0,4 ml, 3,6 mmol) na 0 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 2,5 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom, zatim osušen liofilizacijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (136,7 mg, 75,4%).

Korak a) terc-butil 4-fluor-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-fluor-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 2,14 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je NEt3(0,45 ml, 3,22 mmol) i metansulfonil hlorid (0,23 ml, 3 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Smeša je dva puta isprana sa H2O (po 3 ml) na 0° C i osušena iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje kao bezbojno ulje (766 mg, 98,5%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 256 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-fluor-piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-fluor-4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilata (383 mg, 1,23 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je Cs2CO3(601 mg, 1,85 mmol), 2-hlor-4-fluorfenol (0,13 mL, 1,35 mmol) i 2-hlor-4-fluorfenol (0,13 ml, 1,35 mmol) na 15 °C. Smeša je zagrejana na 85 °C i mešana 16 h. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 5 ml) na 15° C, kombinovani organski slojevi su tri puta isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (po 5 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC i osušen liofilizacijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (275 mg, 0,760 mmol, 61,5%). MS (ESI): m/z = 306 [M-56+H]<+>.

BB16

rac-(4aR,8aS)-6-(4-(hidroksimetil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-

1

pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

U suspenziju rac-(4aR,8aS)-heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; dihidrohlorida (450 mg, 1,96 mmol, BB1) u suvom DMF-u (9 ml) ohlađenu na 0 °C u inertnoj atmosferi dodat DIPEA je (787 mg, 1,06 ml, 6,09 mmol) i 4-nitrofenil karbonohloridat (475 mg, 2,36 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Dodati su piperidin-4-ilmetanol (271 mg, 2,36 mmol, CAS RN 6457-49-4) i DIPEA (381 mg, 515 µl, 2,95 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100° C tokom 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom, a sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa kolonom od 24 g SiO2koristeći smešu eluenata DCM i MeOH (5% do 25%). Sirovi proizvod je podvrgnut prečišćavanju putem SFC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (338 mg). MS (ESI): m/z = 298,3 [M+H]<+>.

BB17

4,4-difluor-1-(piperidin-4-ilmetil)piperidin; dihidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata (453 mg, 1,07 mmol) u dioksanu (2,5 ml) dodat je HCl (4,0 M rastvor u dioksanu) (2,67 ml, 10,7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (286 mg) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 219,3 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(brommetil)piperidin-1-karboksilata (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) u suvom DMF-u (4 ml) dodat je 4,4-difluorpiperidin; dihidrohlorid (425 mg, 2,7 mmol) i CS2CO3(1,17 g, 3,59 mmol). Reakcija je zatim mešana na 80 °C uz mikrotalasno zračenje tokom 60 minuta. Nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom, filtrat je zatim koncentrovan pod vakuumom, a dobijeni sirovi ostatak je suspendovan u DCM-u i filtriran kroz sloj celita da bi se dobila sirovo žuto ulje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni SiO2, koristeći eluentnu smešu n-heptana i EtOAc (10% do 60%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (453 mg). Jedinjenje je preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 319,3 [M+H]<+>.

BB19

So N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etan-1-amin; bis(trifluoracetat)

U rastvor terc-butil 3-(((2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilata (1 g, 2,42 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (5,53 g, 3,74 ml, 48,5 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom

1

1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1,29 g). MS (ESI): m/z = 313,5 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(((2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat

U suvu bočicu sa septumom pod azotom je dodat terc-butil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilat (0,852 g, 4,57 mmol), trietilamin (1,39 g, 1,91 ml, 13,7 mmol), 2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etan-1-on (1,11 g, 780 µl, 4,57 mmol) i suvi DCM (28 ml).1 M titanijum tetrahlorid u DCM-u (2,29 ml, 2,29 mmol) dodat je pomoću šprica u ledom ohlađenu bočicu (egzotermnu). Reakcija je mešana preko noći na RT, zatim pažljivo deaktivirana rastvorom NaCNBH3(862 mg, 13,7 mmol) u MeOH (8,79 g, 11,1 ml, 274 mmol) i mešana preko noći. Reakcija je zalužena zas. rastvorom NaHCO3. Dobijena nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom kroz celit. Ekstrakcijom filtrata pomoću DCM, organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u n-heptanu da bi se dobio terc-butil 3-(((2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB26

3-hlor-4-(4-piperidilmetoksi)benzonitril; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-[(2-hlor-4-cijano-fenoksi)metil]piperidin-1-karboksilata (300 mg, 0,860 mmol) u EtOAc (3 ml) dodata je HCl u EtOAc (4 M, 2,0 ml) na 0 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom, zatim osušen liofilizacijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (238 mg, 0,830 mmol, prinos 96%). MS (ESI): m/z = 251 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(((metilsulfonil)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor N-Boc-4-piperidin metanola (10,0 g, 46,5 mmol, 1 ekv.) u DCM-u (200 ml) dodat je NEt3(7,04 g, 69,7 mmol), zatim je dodat metansulfonil hlorid (3,95 ml, 51,1 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu, vodena faza je ekstrahovana dva puta pomoću DCM (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml) i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je direktno korišćen bez ikakvog prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[(2-hlor-4-cijano-fenoksi)metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(metilsulfoniloksimetil)piperidin-1-karboksilata (700 mg, 2,39 mmol) u DMF-u (7 ml) dodat je Cs2CO3(855 mg, 2,62 mmol) i 3-hlor-4-hidroksibenzonitril (0,25 ml, 2,39 mmol) na 15 °C. Smeša je zagrejana na 85 °C i mešana tokom 16 h. Reakciona

1

smeša je razblažena sa EtOAc (8 ml) na 15° C, tri puta isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (po 8 ml), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i upareni. Bezbojni ostatak (0,75 g) prečišćen je pomoću prep-HPLC i osušen liofilizacijom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (531 mg, 1,51 mmol, 53,4%). MS (ESI): m/z = 295 [M-56+H]<+>.

BB27

4-((4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-((4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata (430 mg, 1,29 mmol) u dioksanu (3 ml) dodata je HCl (4 M rastvor u dioksanu; 3,22 ml, 12,9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (362 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 234,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-((4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-(brommetil)piperidin-1-karboksilata (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN: 158407-04-6) u suvom DMF-u (4 ml) dodat je 4-(trifluormetil)-1H-imidazol (293 mg, 2,16 mmol) i Cs2CO3(1,17 g, 3,59 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 14 h. Nerastvorljive supstance su uklonjene filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi ostatak je suspendovan u DCM-u i filtriran kroz sloj celita da bi se dobilo žuto ulje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni sa SiO2, koristeći smešu eluenata n-heptana i EtOAc (10% do 90%). Ovo je dalo prvu frakciju (301 mg) željenog proizvoda kao bezbojno ulje, i drugu frakciju (261 mg) smeše željenog proizvoda sa nečistoćama. Druga frakcija je podvrgnuta SFC prečišćavanju, a prečišćeni proizvod je kombinovan sa prvom frakcijom da bi se dobilo 430 mg željenog proizvoda kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 334,2 [M+H]<+>.

BB29

3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin

Trifluorsirćetna kiselina (2 g, 1,35 ml, 17,5 mmol) dodata je u rastvor terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karboksilata (320 mg, 875 µmol) u DCM-u (4.37 ml) i rastvor je mešan na RT tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a dobijeno bledo ulje (470 mg) razblaženo je dodatkom EtOAc i isprano vod. rastvorom Na2CO3. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se jedinjenje dobilo kao žuto ulje (259 mg, 877 µmol). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karboksilat

1

U rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)fenola (525 mg, 357 µl, 2,67 mmol), terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata (500 mg, 2,67 mmol, CAS RN: 142253-56-3) i trifenilfosfina (770 mg, 2,94 mmol) u DCM-u (13,4 ml) dodat je DIAD (594 mg, 571 µl, 2,94 mmol) kap po kap i reakcija je mešana na RT tokom 17 h. Reakciona smeša je deaktivirana dodavanjem zas. vod. rastvora NaHCO3(20 ml). Faze su odvojene i vod. faza je dva puta ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suva. Ostatak je rastvoren u EtOH (7 ml) i dodat je homogeni rastvor cink hlorida (218 mg, 1,6 mmol) u EtOH (2 ml, 0,5 M). Smeša je mešana 30 min tokom kojih se istaložila bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOH. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje sa belim talogom. Sirovi proizvod je imobilisan na sorbentu Isolute i prečišćen hromatografijom na koloni (40 g, 0 do 30% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (764,6 mg, 1,99 mmol, 74,4%). MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]<+>.

BB30

N-benzil-N-(2-hidroksietil)piperidin-4-karboksamid hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-(benzil(2-hidroksietil)karbamoil)piperidin-1-karboksilata (0,080 g, 221 µmol) u DCM-u (1 ml) dodata je 2 M HCl u dietil etru (1,1 ml, 2,21 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h, a zatim koncentrovana pod vakumom na 22 °C da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (63 mg) (BB30). MS (ESI): m/z = 263,18 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(benzil(2-hidroksietil)karbamoil)piperidin-1-karboksilat

U staklenoj epruveti od 10 ml, u 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilnu kiselinu (0,1 g, 436 µmol) u DMF-u (2 ml) dodat je 2-(benzilamino)etan-1-ol (72,5 mg, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µl, 1,31 mmol) i HATU (182 mg, 480 µmol), mešan na RT tokom 1 h i ekstrahovan sa H2O/DCM. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 50% do 100% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo jedinjenje kao svetložuto ulje (156 mg).

BB31

N-benzilpiperidin-4-karboksamid hidrohlorid

Terc-butil 4-(benzilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat (0,138 g, 433 µmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodata je 2M HCl u dietil etru (2,17 ml, 4,33 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Ostatak je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje (108 mg) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 219,15 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(benzilkarbamoil)piperidin-1-karboksilat

1 1

U staklenoj epruveti od 10 ml, u 1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilnu kiselinu (0,1 g, 436 µmol) u DMF-u (2 ml) dodat je fenilmetanamin (51,4 mg, 52,4 µl, 480 µmol), DIPEA (169 mg, 229 µl, 1,31 mmol) i HATU (182 mg, 480 µmol), mešan na RT tokom 2 h i ekstrahovan sa H2O/DCM. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 50% do 100% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo jedinjenje kao bezbojno ulje (0,138 g).

BB32

4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilata (100 mg, 311 µmol) u dioksanu (1 ml) dodat je HCl (4,0 M rastvor u dioksanu; 1,17 ml, 4,67 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 14 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo 84 mg sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 222,3 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-(brommetil)piperidin-1-karboksilata (0,5 g, 1,8 mmol, CAS RN 158407-04-6) u suvom DMF-u (4 ml) dodat je 4-(terc-butil)-1H-pirazol (268 mg, 2,16 mmol) i NaH (86,3 mg, 2,16 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 14 h. Reakcija je deaktivirana dodavanjem nekoliko kapi zas. vod. rastvora NH4Cl, i prebačena u levak za razdvajanje radi raspodele između DCM i zas. vod. rastvora NaHCO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni SiO2, eluiranjem smešom n-heptana i EtOAc (5% do 60%) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (102 mg). MS (ESI): m/z =322,3 [M+H]<+>.

BB33

(2R,4aR,8aS)-2-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on U rastvor 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (Izomer A, 1,10 g, 4,26 mmol) u EtOAc (16 ml) i MeOH (16 ml) u atmosferi argona je dodat Pd-C (227 mg, 213 µmol) i suspenzija je mešana u atmosferi vodonika (balon) na 1 bar tokom 24 h. Suspenzija je filtrirana preko mikrostaklenog filtera i isprana sa 20 ml EtOAc u atmosferi inertnog gasa. Filtrat je uparen, dajući BB33 kao bezbojnu čvrstu supstancu (715 mg). MS (ESI): m/z = 170,8 [M+H]<+>. Beleška: Samo jedan enantiomer formiran tokom redukcije.

Korak a) 2-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U rastvor 3-aminopiridin-4-ola (2,5 g, 22,7 mmol) u DMF-u (100 ml) kap po kap je dodat 2-hlorpropanoil hlorid (3,03 g, 2,31 ml, 23,8 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 30

1 2

min. Nakon dodavanja K2CO3(7,84 g, 56,8 mmol), suspenzija je zagrevana na 100 °C (uljana kupka) tokom 20 h. DMF je uklonjen pod vakuumom, zatim je dodato 100 ml EtOAc i mešano na RT tokom 10 minuta i isprano sa 50 ml H2O, ekstrahovano 3 puta sa EtOAc. Organske faze su kombinovane, osušene sa MgSO4i koncentrovane pod vakuuom da bi se dobilo 3,72 g 2-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) 6-benzil-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-ijum bromid

Suspenzija 2-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (3,72 g, 22,7 mmol) u DCM-u (32 ml) i MeOH (8 ml) tretirana je (brommetil)benzenom (4,65 g, 3,23 ml, 27,2 mmol) i smeša je mešana na RT tokom 60 h. Nastala je suspenzija, koja je ohlađena na 0 °C, dodato je 20 ml n-heksana, a zatim je talog filtriran. Ostatak je ispran sa 15 ml hladnog DCM/n-heksan da bi se dobilo jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (5,2 g). MS (ESI): m/z = 255 [M+H]<+>.

Korak c) 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on U suspenziju 6-benzil-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-ijum bromida (5,2 g, 15,5 mmol) u EtOH (38 ml) dodat je u porcijama NaBH4(763 mg, 20,2 mmol) (egzotermno, 22 °C do 30 °C, žuta suspenzija). Nakon što je egzotermna reakcija prestala, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim na 60 °C tokom 1 h i na 22 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena, podeljena između H2O i EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su dva puta isprani pomoću H2O, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 120 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (50 do 100 za 30 min) da se obezbedi jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (2,48 g) koja se može koristiti u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak d) 6-benzil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on Enantiomeri su razdvojeni preparativnom hiralnom HPLC (kolona Chiralcel OD ) koristeći izokratsku smešu EtOH (koja sadrži 0,05% NH4OAc): n-heptan (10: 90). Frakcije su uparene da bi se dobila željena jedinjenja kao svetložute čvrste supstance (izomer A 1,17 g, izomer B 1,10 g).

BB34

N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormetil)fenil)etan-1-amin

U dvogrloj bočici od 100 ml, benzil 3-(((2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat (0,913 g, 2,05 mmol) rastvoren je u smeši THF (5 ml) i MeOH (5 ml). Dodat je 10% Pd/C (109 mg, 102 µmol) u atmosferi argona.

1

Bočica je pročišćena i napunjena gasovitim H2(3 puta). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 4 h. Suspenzija je filtrirana preko dikalita, koncentrovana, i dobijeno naslovno jedinjenje (611 mg, bezbojno ulje) korišćeno je direktno za sledeći korak. MS (ESI): m/z = 313,4 [M+H]<+>.

Korak a) benzil 3-(((2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat

U suvu bočicu sa septumom dodat je benzil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilat (0,5 g, 2,27 mmol), NEts (689 mg, 949 µl, 6,81 mmol), 2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormetil)fenil)etan-1-on (554 mg, 391 µl, 2,27 mmol) i suvi DCM (15 ml). IM titanijum tetrahlorid u DCM-u (1,13 ml, 1,13 mmol) dodat je pomoću šprica i bočica je ohlađena u ledenom kupatilu (egzotermno). Reakcija je mešana na RT preko noći, pažljivo deaktivirana rastvorom NaCNBH3(428 mg, 6,81 mmol) u MeOH (4,36 g, 5,51 ml, 136 mmol) i sirćetnoj kiselini (0,1 ml) i mešana na RT preko noći. Reakcija je zalužena zas. vod. rastvorom NaHCO3i dobijena nerastvorljiva supstanca je filtrirana preko celita. Filtrat je ekstrahovan pomoću DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (913 mg). MS (ESI): m/z = 447,2 [M+H]<+>.

BB35

N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-amin

U dvogrloj bočici od 100 ml, benzil 3-(((1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat (0,660 g, 1,48 mmol) rastvoren je u EtOAc (20 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je 10% Pd/C (78,5 mg, 73,8 µmol) u atmosferi argona. Bočica je pročišćena i napunjena EE gasom (3 puta). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 4 h. LC-MS je pokazao smešu naslovnog proizvoda N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-amina zajedno sa dehalogenovanim sporednim proizvodima N-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2-hlorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-aminom i N-(azetidin-3-ilmetil)-1-fenil-2,2,2-trifluoretan-1-aminom. Reakciona smeša je filtrirana preko dikalita, koncentrovana pod vakuumom i korišćena direktno za sledeći korak.

Korak a) benzil 3-[[[1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluor-etiliden]amino]metil]azetidin-1-karboksilat

U suvu bočicu sa septumom u atmosferi azota dodat je benzil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilat (0,500 g, 2,27 mmol, CAS RN 1016731-24-0), NEt3(689 mg, 949 µl, 6,81 mmol), 1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretan-1-on (556 mg, 2,27 mmol i suvi DCM (16,4 ml).

1 4

Titanijum tetrahlorid (1 M rastvor u DCM-u; 1,13 ml, 1,13 mmol) dodat je pomoću šprica u ledo ohlađenu bočicu (egzotermno). Reakcija je mešana preko noći na RT, zatim pažljivo deaktivirana rastvorom NaCNBH3(428 mg, 6,81 mmol) u MeOH (4,36 g, 5,51 ml, 136 mmol) i mešana tokom 6 h. LCMS je pokazao da se reakcija zaustavila na iminu.

Reakcija je zalužena zas. rastvorom NaHCO3. Dobijena nerastvorljiva supstanca je filtrirana preko celita i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM-a. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (1 g).

Korak b) benzil 3-(((1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat

U dvogrloj bočici od 25 ml, benzil 3-[[[1-(2,4-dihlorfenil)-2,2,2-trifluoretiliden]amino]metil]azetidin-1-karboksilat (1 g, 2,25 mmol) rastvoren je u THF-u (10 ml) i MeOH (1 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Dodati su sirćetna kiselina (135 mg, 129 µl, 2,25 mmol) i NaCNBH3(423 mg, 6,74 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 6 h. Reakcija je zalužena zas. rastvorom NaHCO3. Dobijena nerastvorljiva supstanca je filtrirana preko celita i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM-a. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (660 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB36

Cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin; hidrohlorid

Terc-butil cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (115 mg, 321 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i 2M HCl u etru (161 µl, 321 µmol). Reakcija je mešana na RT tokom 6 h, zatim je rastvarač uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod (94 mg, bezbojna pena) korišćen je u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 258,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat Micunobuova reakcija: U četvorogrloj bočici za sulfonovanje od 50 ml u atmosferi argona, terc-butil cis-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (840 mg, 3,66 mmol) rastvoren je u THF-u (15 ml), dodati su 2-hlor-4-fluorfenol (590 mg, 439 µl, 4,03 mmol) i trifenilfosfin (1,06 g, 4,03 mmol). Bistri rastvor je mešan 5 minuta na RT, zatim ohlađen na 0-2 °C i dodat je DEAD (702 mg, 638 µl, 4,03 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je

1

mešana na 2-4 °C tokom 1 h, zatim mešana preko noći na RT. Dodato je 50 ml dietiletra, smeša je isprana sa 2x 25 ml vode, 3x 20 ml 1 N NaOH, 1x 20 ml zasićenog vodenog rastvora soli, organska faza je osušena sa Mg2SO4, nakon uklanjanja rastvarača pod vakuumom dobijeno je 2,7 g žutog ulja. Da bi se uklonio trifenilfosfin oksid, ostatak je mešan u n-heptanu/dietiletru tokom 30 minuta, čvrste supstance su uklonjene filtracijom, filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo 1,8 g sirovog proizvoda koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 30% EtOAc u heptanu, 40 min): terc-butil cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat, 1,21 g bela čvrsta supstanca.

BB39

3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karboksilata (415 mg, 1,14 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,3 g, 875 µl, 11,4 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo 455 mg svetložutog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (200 mg, 1,15 mmol) u suvom THF-u (5 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (1,65 M rastvor u THF-u, 735 µl, 1,21 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta, a zatim je dodat 1-(brommetil)-2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzen (315 mg, 1,15 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad NaSO4i uparene do suva da bi se dobilo 418 mg sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]<+>.

BB40

N-(azetidin-3-il)-2-hlor-4-fluor-benzamid; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[(2-hlor-4-fluor-benzoil)amino]azetidin-1-karboksilata (346 mg, 1,05 mmol) u DCM-u (3,5 ml) dodata je TFA (0,7 ml) na 0 °C. Rastvor je mešan na 0 °C tokom 2 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (600 mg) kao svetložuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (0,1% TFA u H2O i MeCN) i osušen liofilizacijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (223 mg, 0,650 mmol, prinos 59,2%). MS (ESI): m/z = 229 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[(2-hlor-4-fluor-benzoil)amino]azetidin-1-karboksilat

1

U rastvor 2-hlor-4-fluorbenzojeve kiseline (500 mg, 2,86 mmol), 1-Boc-3-(amino)azetidina (493 mg, 2,86 mmol) i DMAP (35,0 mg, 0,290 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (714 mg, 3,72 mmol) na 0 °C. Smeša je zagrejana na 30 °C i mešana tokom 16 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (5 ml), tri puta isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (po 10 ml) i osušena iznad Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (0,72 g) kao žuto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC i osušen liofilizacijom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (546 mg, 1,66 mmol, prinos 57,9%). MS (ESI): m/z = 273 [M-56+H]<+>.

BB41

N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluor-N-metil-1-[4-(trifluormetil)fenil]etanamin; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((metil(2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilata (0,256 g, 600 µmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,37 g, 925 µl, 12 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (268 mg). MS (ESI): m/z = 327,4 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((metil(2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat

U suvu bočicu sa septumom i molekulskim sitima od 3 Å pod mlazom azota je dodat terc-butil 3-((metilamino)metil)azetidin-1-karboksilat (0,300 g, 293 µl, 1,5 mmol), TEA (455 mg, 626 µl, 4,49 mmol), 2,2,2-trifluor-1-(4-(trifluormetil)fenil)etan-1-on (363 mg, 255 µl, 1,5 mmol) i suvi DCM (9,86 ml).1 M titanijum tetrahlorid u DCM-u (749 μl, 749 μmol) dodat je pomoću šprica u ledom ohlađenu bočicu (egzotermno). Reakcija je mešana preko noći na RT, zatim pažljivo deaktivirana rastvorom NaCNBH3(282 mg, 4,49 mmol) u MeOH (3,64 ml, 89,9 mmol) i mešana na RT tokom 2 h. Reakcija je zalužena zas. rastvorom NaHCO3. Dobijena nerastvorljiva supstanca je filtrirana preko celita i filtrat je ekstrahovan pomoću DCM-a. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u n-heptanu) i direktno je korišćena za sledeći korak.

BB42

N-metil-N-(piperidin-4-il)-1-(3-(trifluormetil)fenil)ciklopropan-1-karboksamid hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-(N-metil-1-(3-(trifluormetil)fenil)ciklopropan-1-

1

karboksamido)piperidin-1-karboksilata (0,301 g, 706 μmol) u DCM-u (2 ml) dodat je 2M HCl u dietil etru (3,53 ml, 7,06 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT preko noći, a zatim koncentrovana pod vakumom na 22 °C da bi se dobilo 256 mg BB42 kao beličasta čvrsta supstanca, MS (ESI): m/z = 327,2 [M+H]<+>

Korak a) terc-butil 4-(N-metil-1-(3-(trifluormetil)fenil)ciklopropan-1-karboksamido)piperidin-1-karboksilat

U staklenoj epruveti od 20 ml, u 1-(3-(trifluormetil)fenil)ciklopropan-1-karboksilnu kiselinu (177 mg, 770 μmol) u DMF-u (5 ml) dodat je HATU (293 mg, 770 μmol) i DIPEA (271 mg, 367 μl, 2,1 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta, a zatim je dodat terc-butil 4-(metilamino)piperidin-1-karboksilat (0,15 g, 700 μmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana smešom voda/DCM. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (301mg). MS (ESI): m/z = 371,2 [M-56+H]<+>BB43

2-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-N-metil-N-(piperidin-4-il)acetamid; hidrohlorid U rastvor terc-butil 4-(2-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-N-metilacetamido)piperidin-1-karboksilata (0,301 g, 692 μmol) u DCM-u (2 ml) dodat je HCl (3,46 ml, 6,92 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana, a zatim koncentrovana pod vakuumom na 22 °C da bi se dobilo 252 mg BB43 kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 335,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(2-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-N-metilacetamido)piperidin-1-karboksilat

U staklenoj epruveti od 20 ml, u 2-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)sirćetnu kiselinu (184 mg, 770 μmol) u DMF-u (5 ml) dodat je HATU (293 mg, 770 μmol), DIPEA (271 mg, 367 μl, 2,1 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta, a zatim je dodat terc-butil 4-(metilamino)piperidin-1-karboksilat (0,150 g, 700 μmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h, a zatim ekstrahovana vodom/DCM. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio terc-butil 4-(2-(2-hlor-3-(trifluormetil)fenil)-N-metilacetamido)piperidin-1-karboksilat kao svetložuto ulje, 301 mg, MS (ESI): m/z = 379,1 [M-56+H]<+>

BB44

2-(2-hlor-5-(trifluormetil)fenil)-N-metil-N-(piperidin-4-il)acetamid; hidrohlorid Sintetisan iz 2-(2-hlor-5-(trifluormetil)fenil)sirćetne kiseline i terc-butil 4-(metilamino)piperidin-1-karboksilata. Pogledajte sintezu BB43 za više detalja. MS (ESI): m/z

1

= 335,1 [M+H]<+>.

BB46

3-metil-5-(piperidin-4-ilmetoksi)-2-(trifluormetil)piridin; dihidrohlorid

U epruveti od 25 ml, terc-butil 4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (87 mg, 232 μmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml), a zatim je dodata 2 M HCl u etru (697 μl, 1,39 mmol), reakciona smeša je mešana 12 h na RT. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, dajući 80 mg BB46 kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 275,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat

U epruveti od 5 ml, terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (80,7 mg, 375 μmol) rastvoren je u DMF-u (1,5 ml), zatim je dodat 60% NaH u ulju (18 mg, 450 μmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana 20 minuta, zatim je dodat 5-brom-3-metil-2-(trifluormetil)piridin (90 mg, 60 μl, 375 μmol) i mešan je 2 h na RT, dajući smeđi rastvor. Dodato je 10 ml zas. rastvora NH4Cl, ekstrahovan je vodom/etil acetatom, osušen iznad MgSO4, rastvarač je uklonjen na 40 °C/150 mbar. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0 do 40% EtOAc u n-heptanu, za 35 minuta) da bi se dobilo 87 mg terc-butil 4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilata. MS (ESI): m/z = 319,2 [M-56+H]<+>

BB58

N-(azetidin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluor-1-(4-fluorfenil)etan-1-amin

U dvogrloj bočici od 100 ml, benzil 3-(((1-(2-hlor-4-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat (707 mg, 1,64 mmol) kombinovan je sa THF-om (5 ml) i MeOH (5 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Dodat je 10% Pd/C (87,3 mg, 82,1 μmol) u atmosferi argona. Bočica je pročišćena i napunjena sa H2(3 puta). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana preko dekilita, koncentrovana i korišćena direktno za sledeći korak. Bezbojno ulje (472 mg). MS (ESI): m/z = 263,2 [M+H]<+>(orto-hlor je izgubljen tokom hidrogenovanja).

Korak a:) Benzil 3-(((1-(2-hlor-4-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)metil)azetidin-1-karboksilat

U suvu bočicu pod mlazom azota dodat je benzil 3-(aminometil)azetidin-1-karboksilat (0,5 g, 2,27 mmol), trietilamin (689 mg, 949 μl, 6,81 mmol), 1-(2-hlor-4-fluor-fenil)-2,2,2-trifluor-etanol (519 mg, 2,27 mmol) i suvi DCM (15 ml). 1M titanijum tetrahlorid u DCM-u (1,13 ml, 1,13 mmol) dodat je pomoću šprica u ledom ohlađenu bočicu (egzotermno). Reakcija

1

je mešana preko noći na RT, pažljivo deaktivirana metanolnim rastvorom natrijum cijanoborhidrida (428 mg, 6,81 mmol) u metanolu (4,36 g, 5,51 ml, 136 mmol) i sirćetne kiseline (0,1 ml) i mešana preko noći na RT. Reakcija je zalužena zas. rastvorom NaHCO3. Dobijena nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom preko celita, filtrat je ekstrahovan DCM-om, organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Prečišćavanje: Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 50 g, 0% do 50% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo 707 mg benzil 3-(((1-(2-hlor-4-fluorfenil)-2,2,2-trifluoretil)amino)metil)azetidin-1-karboksilata kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 431,2 [M+H]<+>.

BB59

2,2,2-trifluor-1-(piperidin-4-il)-N-(3-(trifluormetil)benzil)etan-1-amin; hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-((3-(trifluormetil)benzil)amino)etil)piperidin-1-karboksilata (0,140 g, 318 μmol) u DCM-u (2 ml) dodata je 2M HCl u dietil etru (1,59 ml, 3,18 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT preko noći, a zatim koncentrovana pod vakumom na 22 °C da bi se dobilo 119 mg naslovnog jedinjenja kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 340,8 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(2,2,2-trifluor-1-((3-(trifluormetil)benzil)amino)etil)piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-(1-amino-2,2,2-trifluoretil)piperidin-1-karboksilata (0,150 g, 531 μmol) i 3-(trifluormetil)benzaldehida (92,5 mg, 71,1 μl, 531 μmol) u 1,2-DCE (1 ml) mešan je 1 h na RT. Zatim je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (225 mg, 1,06 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je sipana u zas. rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo 145 mg željenog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 383,1 [M-56+H]<+>BB69

2-metil-3-((4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 2-metil-3-((4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karboksilata (0,36 g, 1,04 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je trifluorsirćetna kiselina (1,19 g, 10,4 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom da bi se dobio BB69 kao svetložuto ulje, 399 mg, smeša sva četiri stereoizomera. MS (ESI): m/z = 246,1 [M+H]<+>.

1

Korak a) terc-butil 2-metil-3-((4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karboksilat U dvogrloj bočici od 25 ml, terc-butil-3-hidroksi-2-metilazetidin-1-karboksilat (215 mg, 1,15 mmol) rastvoren je u DMF-u (5 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Na 0 °C, dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju) (41,8 mg, 1,05 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min. Zatim je dodat 1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzen (0,250 g, 1,05 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je sipana u 20 ml zas. rastvora NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 70% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo 360 mg terc-butil 2-metil-3-((4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karboksilata kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]<+>

BB87

3-fluor-5-(trifluormetil)benzil 4-metilbenzensulfonat

U rastvor (3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)metanola (100 mg, 72,5 μl, 515 μmol, ekv: 1) u DCM-u (2,58 ml) dodat je anhidrid p-toluensulfonske kiseline (185 mg, 567 μmol), DIPEA (79,9 mg, 108 μl, 618 μmol) i DMAP (6,29 mg, 51,5 μmol). Reakciona smeša je mešana 4 h na 0 °C i 2 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je preneta u EtOAc i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobilo žuto ulje (178 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

Analogno sa BB39, i ako nije drugačije navedeno, intermedijeri prikazani u sledećoj tabeli pripremljeni su od komercijalno dostupnih benzil bromida ili pripremljenih intermedijera tozilata i odgovarajućih gradivnih blokova terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata.

1 1

12

1

Analogno BB29, intermedijeri BB20, BB25 i BB61 iz sledeće tabele su pripremljeni od komercijalno dostupnih fenola. Tamo gde su naznačene soli trifluoracetati, sirovi proizvod nastao koncentrovanjem reakcione smeše korišćen je direktno bez dalje neutralizacije ili prečišćavanja.

1 4

Analogno BB26, intermedijeri BB21 - BB24 i BB28 iz sledeće tabele su pripremljeni od komercijalno dostupnih fenola.

1

Metoda D1

BB9

4-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin; trifluoracetat

Smeša terc-butil 4-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (750,0 mg, 1,97 mmol) u DCM-u (20 ml) i TFA (0,76 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u H2O (20 ml) i ispran dva puta sa PE: EA = 10 : 1 (po 20 ml). Vodeni sloj je liofilizovan da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta čvrsta supstanca (716 mg, 1,82 mmol, 87,8%). MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat

1

Smeša 2-hlor-4-(trifluormetil)fenola (500 mg, 2,54 mmol), 1-boc-4-hidroksipiperidina (768 mg, 3,82 mmol) i trifenilfosfina (1334 mg, 5,09 mmol) u THF-u (10 ml) mešana je na 0 °C dok se potpuno nije rastvorila. DIAD (1542 mg, 7,63 mmol) polako je dodavan kap po kap na 0 °C. Smeša je mešana na 20° C tokom 3 h, a zatim koncentrovana pod vakumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (760 mg, 2 mmol, prinos 78,7%). MS (ESI): m/z = 324,0 [M-56+H]<+>.

BB57

3-(((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)oksi)metil)azetidin; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-(((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)oksi)metil)azetidin-1-karboksilata (158 mg, 435 μmol) u DCM-u (1,74 ml) dodata je TFA (793 mg, 536 μl, 6,96 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio 3-(((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)oksi)metil)azetidintrifluoroacetat (202 mg, 434 μmol, prinos 99,7%) kao bezbojno ulje. Sirova supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 264,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata (100 mg, 534 μmol) u suvom THF-u (2,67 ml) dodat je 1,65 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (340 μl, 561 μmol) i zamućena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, a zatim je dodat 1-(brommetil)-2-fluor-6-(trifluormetil)benzen (137 mg, 534 μmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Sirova reakcija je razblažena etil acetatom i ekstrahovana zas. vod. rastvorom NaHCO3, organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana etil acetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva da bi se dobilo bistro ulje. Sirova reakcija je imobilizovana na sorbentu Isolute i prečišćena hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0 do 30% EtOAc u smeši heptana kako bi se dobio terc-butil 3-(((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)oksi)metil)azetidin-1-karboksilat (158 mg, 413 μmol, prinos 77,3%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]<+>

Metoda D2

BB10

4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin; so mravlje kiseline Smeša terc-butil 4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (440 mg, 0,610 mmol) i 5,0 ml 4 M HCl u EtOAc u EtOAc (10 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u H2O (5 ml) i ispran

1

dva puta sa PE: EA (3 : 1; po 10 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući željeno jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (124 mg, 0,350 mmol, prinos 65,3%). MS (ESI): m/z = 312,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-[[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,19 mmol), ciklopentil bromida (266 mg, 1,78 mmol), Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6(13,4 mg, 0,010 mmol, CAS RN 870987-63-6), NiCl2.glima (0,77 mg, 0,060 mmol), dtbbpy (19,2 mg, 0,070 mmol, CAS RN 72914-19-3), TTMSS (296 mg, 1,19 mmol, CAS RN 1873-77-4) i Na2CO3(252 mg, 2,38 mmol) u DMF-u (20 ml) degasiran je barbotiranjem mlaza argona tokom 20 min. Reakciona smeša je ozračena plavim LED svetlom (4×1) na 25 °C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa H2O i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (460 mg, 1,12 mmol, 53,8%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

U smešu terc-butil 4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (460 mg, 0,640 mmol) u EtOAc (10 ml) dodat je vlažni Pd/C (40 mg), a zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 12 h u atmosferi H2(1520 mmHg). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (460 mg, 1,12 mmol, 99.5%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M+H-56]<+>.

ВВ11

2-(4-piperidilmetil)-1,3-benzoksazol; so mravlje kiseline

Rastvor 2-aminofenola (1,0 g, 9,16 mmol) i 1-Boc-4-piperidilsirćetne kiseline (2,68 g, 11 mmol) u polifosfornoj kiselini (2,2 g) mešan je na 180 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena smešom 12 M vodenog rastvora NH4OH i leda da bi dostigla pH > 7, a zatim je tri puta ekstrahovana sa EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, a ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući željeno jedinjenje kao smeđe ulje (251 mg, 0,960 mmol, 9,7%). MS (ESI): m/z = 217,2 [M+H]<+>.

Metoda D3

BB13

4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)fenoksi]piperidin; hidrohlorid

1

Rastvor terc-butil 4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (1000 mg, 2,37 mmol) u 4 M rastvoru HCl u dioksanu (50 ml) mešan je na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (845 mg, 2,35 mmol, 96,2%). MS (ESI): m/z = 322,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilat

Smeša 3-brom-4-hlorfenola (1000 mg, 4,82 mmol), 1-Boc-4-hidroksipiperidina (1164 mg, 5,78 mmol) i trifenilfosfina (2529 mg, 9,64 mmol) mešana je u THF-u (10 ml) dok sepotpuno nije rastvorila. Zatim je DIAL) (1948 mg, 9,64 mmol) polako dodavan kap po kap na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h, koncentrovana i ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom dajući jedinjenje kao žuto ulje (1300 mg, 3,33 mmol, 69,0%). MS (ESI): m/z = 336,0 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (1150 mg, 2,94 mmol) i 4-hlorfenilboronske kiseline (506 mg, 3,24 mmol), Na2SO3(1248 mg, 11,8 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) i H2O (5 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (340 mg, 0,290 mmol, CAS RN 14221-01-3), i smeša je mešana na 110 °C u atmosferi N2 tokom 12 h. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje gradijentom 5 - 20% EtOAc - PE dajući željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (1100 mg, 2,6 mmol, 88,5%). MS (ESI): m/z = 366,1 [M-56+H]<+>.

BB14

4-[[2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin; trifluoracetat

U smešu terc-butil 4-[[2-(1-terc-butoksikarbonilpirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (150,0 mg, 0,290 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,0 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana pod vakumom, a zatim liofilizovana dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu gumu (149 mg, 0,280 mmol, prinos 85,1%). MS (ESI): m/z = 310,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[[2-(1-terc-butoksikarbonilpirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-[[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (600 mg, 1,43 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-2-il)pirazol-1-karboksilata (846 mg, 2,86 mmol) i K2CO3(592 mg, 4,28 mmol) u DMF-u (10 ml) i H2O (0,5 ml) mešana je na 80 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (30 ml) i ekstrahovana dva puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo

1

jedinjenje kao svetložuto ulje (520 mg, 1,02 mmol, prinos 71,8%). MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[[2-(1-terc-butoksikarbonilpirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-[[2-(1-terc-butoksikarbonilpirazol-4-il)-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (180 mg, 0,350 mmol) i vlažnog Pd/C (18 mg) u EtOAc (10 ml) mešana je na 30 °C tokom 24 h u atmosferi H2(~1520 mm Hg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakumom da bi se jedinjenje dobilo kao smeđe ulje (150 mg, 0,290 mmol, 83%). MS (ESI): m/z = 354,1 [M-56-100+H]<+>.

BB18

4-[2-(2-hlorfenil)etinil]piperidin

U suspenziju terc-butil 4-((2-hlorfenil)etinil)piperidin-1-karboksilata (0,05 g, 0,156 mmol) u MeOH (3 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (0,391 ml, 1,56 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je uparena do suva, a ostatak je trituriran u diizopropil etru, uklonjen filtracijom i dalje osušen pod visokim vakumom dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu u vidu soli hidrohlorida (0,02 g, 50%). MS (ESI): m/z = 220,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[2-(2-hlorfenil)etinil]piperidin-1-karboksilat

U zaptivenoj epruveti, smeša terc-butil 4-etinilpiperidin-1-karboksilata (0,1 g, 0,478 mmol, CAS RN 287192-97-6,), 1-brom-2-hlorbenzena (0,084 ml, 0,717 mmol), bakar (I) jodida (0,002 g, 0,009 mmol), TEA (0,666 ml, 4,78 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0,027 g, 0,038) u THF-u (2,8 ml) degasirana je tokom 5 minuta u atmosferi argona. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 70 °C i mešana tokom 4 h. Smeša je uklonjena filtracijom preko sloja dikalita, isprana sa EtOAc i matični lugovi su upareni do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika gela, uz eluiranje gradijentom od 0-50% EtOAc/n-heptana dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,05 g, 33%). MS (ESI): m/z = 264,1 [M-56+H]<+>.

BB48a

Terc-butil 4-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat Degasirani rastvor terc-butil 4-metilenpiperidin-1-karboksilata (4465 mg, 22,6 mmol, CAS RN 159635-49-1) u 9-BBN (45,3 ml, 22,6 mmol) refluktovan je tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je dodat u rastvor 4-brom-3-fluorbenzotrifluorida (5,0 g, 20,6 mmol, CAS RN 40161−54-4), Pd(dppf)Cl2(1514 mg, 2,06 mmol) i K2CO3(5687 mg, 41,1 mmol) u DMF-u (50 ml) i vodi (5 ml). Reakciona smeša je zagrevana 5 h na 80 °C. Nakon

1 1

što je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu, pH je podešen na 1110% vodenim rastvorom NaOH, a smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni pomoću zasićenog vodenog rastvora soli i Na2SO4, filtrirani i upareni da bi se dobio ostatak, koji je dalje prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, PE : EtOAc = 10: 1 do 5: 1) dajući jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (240 mg, 3,2%). MS (ESI): m/z =306 [M+H-56]<+>.

BB51a

Smeša terc-butil 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (1000 mg, 2,62 mmol) i PtO2(100 mg, 0,440 mmol) u EtOAc (20 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h u atmosferi H2(1520 mmHg). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (940 mg, 93,5%). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]<+>.

Korak a) 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzen

Smeša 2-brom-1-metil-4-(trifluormetil)benzena (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), benzoil peroksida (835 mg, 3,45 mmol) i NBS (4,07 g, 23,01 mmol) u CCl4(50,0 ml, 23,0 mmol) mešana je na 70 °C tokom 5 h. Smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana dva puta pomoću DCM-a (po 20 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom dajući željeno jedinjenje kao svetložuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (7,1 g, 97%).

Korak b) 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzen

Smeša 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzena (7,1 g, 22,3 mmol) i trietil fosfita (30 ml) mešana je na 155 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio trietil fosfit, ostatak je razblažen vodom (100 ml) i ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc (po 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EtOAc = 100: 1 do 10:1) dajući jedinjenje kao svetložuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (8 g, 95,5%).

Korak c) terc-butil 4-(2-brom-4-(trifluormetil)benziliden)piperidin-1-karboksilat U smešu 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzena (6,9 g, 18,4 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je natrijum hidrid (2,21 g, 55,2 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim je dodat 1-Boc-4-piperidon (7,33 g, 36,79 mmol, CAS RN 79099-07-3) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim

1 2

rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 100 : 1 do 50: 1), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca (4 g, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M-56+H]<+>.

Korak d) terc-butil 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-[[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (2,0 g, 4,76 mmol), ciklopropilboronske kiseline (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57-9) i kalijum karbonata (1973 mg, 14,3 mmol) u DMF-u (10 ml) i vodi (0,5 ml) mešana je na 80 °C u atmosferi azota tokom 12 h. Smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući jedinjenje kao svetložuto ulje (1020 mg, prinos 56,2%). MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]<+>.

BB53a

Terc-butil 3-[(4-hlorfenil)metoksi]pirolidin-1-karboksilat

U rastvor N-Boc-3-hidroksipirolidina (1,0 g, 5,34 mmol) i 4-hlorbenzil bromida (1,32 g, 6,41 mmol) u ACN-u (10 ml) dodat je kalijum karbonat (1,48 g, 10,68 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 15 h. Zatim je smeša koncentrovana i razblažena vodom i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (326 mg, prinos 19,6%) MS (ESI): m/z = 256,0 [M-56+H]<+>.

Metoda D4

BB70

3-[4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin

U rastvor terc-butil 3-[4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karboksilata (500 mg, 1,58 mmol, BB70a) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (1,0 ml, 0,950 mmol) na 25 °C, reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 12 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu (150 mg, 0,690 mmol, 43,8%). MS (ESI): m/z = 218,1 [M+H]<+>.

BB72a

terc-butil 4-(4-hlor-3-ciklopropil-fenoksi)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,28 mmol, BB90), kalijum karbonata (354 mg, 2,56 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (121 mg, 1,41 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) i vodi (1 ml) dodat je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlor

1

paladijum(II) (187,28 mg, 0,260 mmol). Smeša je mešana na 100 °C u atmosferi azota tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je razblažen dodatkom EtOAc (30 ml), ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, organska faza je osušena iznad Na2SO4, koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 5% - 10% EtOAc-PE) dajući jedinjenje kao svetložuto ulje (220 mg, 48,9%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M-56+H]<+>.

BB73a

Terc-butil 4-(4-hlor-3-morfolino-fenoksi)piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,28 mmol, BB90), cezijum karbonata (834 mg, 2,56 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena (159 mg, 0,260 mmol) i morfolina (112 mg, 1,28 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (187 mg, 0,260 mmol) i smeša je mešana na 110 °C u atmosferi azota tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je razblažen dodatkom EtOAc (30 ml), ispran vodom, a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, organska faza je osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 5% - 10% EtOAc-PE) da bi se dobilo željeno jedinjenje (360 mg, prinos 70,9%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 397,1 [M H]<+>.

BB74a

Terc-butil 4-[2-metil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[2-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (2,0 g, 4,71 mmol, BB74b) u THF-u (40 ml) dodat je litijum metid (11,8 ml, 18,9 mmol) kap po kap na -70 °C. Smeša je mešana na -70 °C tokom 1 h, a zatim mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u ledenu vodu (100 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (780 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 260,1 [M-100+H]<+>.

BB75a

Terc-butil 4-[2-cijano-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat

U rastvor cink cijanida (2214 mg, 18,9 mmol) i terc-butil 4-[2-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (1600 mg, 3,77 mmol, BB74b) u DMA (30 ml) dodat je dppf (627 mg, 1,13 mmol), N,N-diizopropiletilamin (1,97 ml, 11,3 mmol), cink u prahu (245 mg, 3,77 mmol) i Pd2(dba)3(1036 mg, 1,13 mmol) na 20 °C, zatim je smeša mešana na 140 °C u atmosferi azota tokom 4 h. Smeša je filtrirana. Filtrat je sipan u vodu (100 ml) i ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim

1 4

vodenim rastvorom soli (50 ml), osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući naslovno jedinjenje kao svetlosmeđu čvrstu supstancu (2,3 g, sirovo). MS (ESI): m/z = 315,0 [M-56+H]<+>.

BB76a

Terc-butil 4-(oksazolo[5,4-c]pridin-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilat

U rastvor heksahloretana (2,47 g, 10,4 mmol) u toluenu (20 ml) dodat je trifenilfosfin (3,28 g, 12,5 mmol) i NEt3(4,65 ml, 33,4 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 5 minuta, zatim je dodat terc-butil 4-[2-[(3-hidroksi-4-piridil)amino]-2-okso-etil]piperidin-1-karboksilat (1,4 g, 4,17 mmol) i mešana je na 80 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio toluen, zatim razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 10: 1 do 1: 0) dajući jedinjenje kao žuto ulje (814 mg, prinos 21%). MS (ESI): m/z = 318,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[2-[(3-hidroksi-4-piridil)amino]-2-okso-etil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor 4-aminopiridin-3-ola (3,0 g, 27,3 mmol) i 1-Boc-4-piperidilsirćetne kiseline (7,95 g, 32,7 mmol) u DMF-u (30 ml) dodat je HOBt (6,26 g, 40,9 mmol), EDCI (6,34 g, 40,87 mmol) i NEt3(11,39 ml, 81,74 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h. Zatim je smeša koncentrovana, ostatak sipan u vodu (100 ml), a zatim ekstrahovan tri puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen reversno faznom hromatografijom i liofilizovan da bi se dobile dve serije željenog jedinjenja. Serija 1 kao bezbojna čvrsta supstanca (1,2 g, čistoća 85%, 11,1%) i serija 2 kao bezbojna čvrsta supstanca (520 mg, čistoća 76,7%, prinos 4,4%). MS (ESI): m/z = 336,1 [M+H]<+>za obe serije.

BB77

4-hlor-3-(2-piperidin-4-iletinil)piridin

Intermedijer BB77 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći 3-brom-4-hlor-piridin u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 221,1 [M+H]<+>.

BB78

3-hlor-2-(2-piperidin-4-iletinil)piridin

Intermedijer BB78 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći 2-brom-3-hlor-piridin u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 221,1

1

[M+H]<+>.

BB79

4-[2-(2-hlor-4-fluorfenil)etinil]piperidin

Intermedijer BB79 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći 1-brom-2-hlor-4-fluor-benzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 238,1 [M+H]<+>.

BB80

4-[2-(3-hlorfenil)etinil]piperidin

Intermedijer BB80 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći 1-brom-3-hlorbenzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]<+>.

BB81

4-[2-(4-hlorfenil)etinil]piperidin

Intermedijer BB81 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći l-brom-4-hlorbenzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 220,2 [M+H]<+>.

BB82

4-[2-(2-hlor-4-hlorfenil)etinil]piperidin

Intermedijer BB82 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći 1-brom-2,4-dihlorbenzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao svetložutu amorfnu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 254,1[M+H]<+>.

BB83

4-[2-(2-hlorfenil)etinil]piperidin-4-ol

Intermedijer BB83 je pripremljen analogno sa BB18, ali koristeći terc-butil 4-etinil-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (CAS RN 275387-83-2) u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 218,1[M-H2O+H]<+>.

BB84

3-[2-(2-hlorfenil)etinil]azetidin

U rastvor terc-butil 3-[2-(2-hlorfenil)etinil]azetidin-1-karboksilata (0,035 g, 0,120 mmol) u DCM-u (0,6 ml) dodata je TFA (0,92,4 ml, 1,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena dodatkom DCM, sipana u zasićeni vod. rastvor NaHCO3i ekstrahovana pomoću DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, upareni i dalje osušeni pod visokim vakuumom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (0,02 g, 87%) u vidu svetložutog

1

ulja. MS (ESI): m/z = 192,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-(2-hlorfenil)etinil]azetidin-1-karboksilat

Jedinjenje je pripremljeno analogno intermedijeru BB18, ali koristeći terc-butil 3-etinilazetidin-1-karboksilat (CAS RN 287193-01−5) u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): m/z = 236,1 [M-56+H]<+>.

BB85

3-[2-(2,4-dihlorfenil)etinil]azetidin

Intermedijer BB85 je pripremljen analogno intermedijeru BB84, ali koristeći 1-brom-2,4-dihlor-benzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 226,1 [M+H]<+>.

BB86

3-[2-(2-hlor-4-fluor-fenil)etinil]azetidin

Intermedijer BB86 je pripremljen analogno intermedijeru BB84, ali koristeći 1-brom-2-hlor-4-fluor-benzen u koraku a), dajući naslovno jedinjenje kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]<+>.

Analogno sa BB9a, sledeći gradivni blokovi su pripremljeni od odgovarajućih gradivnih blokova

Analogno sa BB15a, sledeći gradivni blokovi su pripremljeni od odgovarajućih gradivnih blokova.

1

Analogno sa BB9 korak a, sledeći gradivni blokovi su pripremljeni od odgovarajućih polaznih supstanci.

Metoda D5

BB51

So mravlje kiseline 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidina U smešu terc-butil 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (940 mg, 2,45 mmol, BB51a) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (2,0 ml, 2,45 mmol). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak

1

je dva puta prećišćen pomoću prep-HPLC dajući željeno jedinjenje kao svetložutu gumu (111 mg, 12,4%). MS (ESI): m/z = 284,2 [M+H]<+>.

Korak a) 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzen

Smeša 2-brom-1-metil-4-(trifluormetil)benzena (5,5 g, 23,0 mmol, CAS RN 128-08-5), benzoil peroksida (835 mg, 3,45 mmol) i NBS (4,07 g, 23,0 mmol) u CCI4 (50,0 ml, 23,0 mmol) mešana je na 70 °C tokom 5 h. Smeša je sipana u vodu (20 ml) i ekstrahovana dva puta pomoću DCM-a (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom, dajući jedinjenje kao svetložuto ulje (7,1 g, 97%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzen

Smeša 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzena (7,1 g, 22,3 mmol) i trietil fosfita (30,0 ml) mešana je na 155 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio trietil fosfit. Ostatak je razblažen vodom (100 ml) i ekstrahovan tri puta sa EtOAc (sa po 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 100 : 1 do 10: 1), dajući naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (8 g, 21,3 mmol, 95,5%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak c) terc-butil 4-(2-brom-4-(trifluormetil)benziliden)piperidin-1-karboksilat U smešu 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzena (6,9 g, 18,4 mmol) u THF-u (100 ml) dodat je NaH (2,21 g, 55,2 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim je dodat 1-Boc-4-piperidon (7,33 g, 36,8 mmol, CAS RN 79099-07-3) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u vodu (100 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 100 : 1 do 50: 1), dajući željeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (4 g, 9,52 mmol, 51,7%). MS (ESI): m/z = 365,9 [M-56+H]<+>.

Smeša terc-butil 4-[[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (2,0 g, 4,76 mmol), ciklopropilboronske kiseline (818 mg, 9,52 mmol, CAS RN 411235-57-9) i kalijum karbonata (1973 mg, 14,3 mmol) u DMF-u (10 ml) i vodi (0,5 ml) mešana je na 80 °C tokom 12 h u atmosferi azota. Smeša je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana tri puta

1

pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC dajući jedinjenje kao svetložuto ulje (1020 mg, prinos 56,2%) MS (ESI): m/z = 326,0 [M-56+H]<+>.

Korak e) terc-butil 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (1000 mg, 2,62 mmol) i PtO2(100 mg, 0,440 mmol) u EtOAc (20 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h u atmosferi vodonika (1520 mm Hg). Zatim je smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući jedinjenje kao svetložutu čvrstu supstancu (940 mg, prinos 93,5%). MS (ESI): m/z = 328,2 [M+H]<+>.

Metoda D6

BB92

N-metil-N-[4-(trifluormetil)fenil]piperidin-4-amin; trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-[N-metil-4-(trifluormetil)anilino]piperidin-1-karboksilata (150 mg, 0,420 mmol) u DCM-u (1 ml) dodata je TFA (0,1 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću pre-HPLC (u prisustvu TFA) dajući željeni proizvod kao žutu čvrstu supstancu (120 mg, 77,0%). MS (ESI): m/z = 259,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[4-(trifluormetil)anilino]piperidin-1-karboksilat

U rastvor p-trifluormetilanilina (1,17 ml, 9,31 mmol, CAS RN 455-14-1) u DCM-u (30 ml) dodata je AcOH (0,560 g, 9,31 mmol) i 1-BOC-4-piperidon (2,78 g, 14,0 mmol, CAS RN 79099-07-3). Zatim je 1M rastvor BH3/THF (27,9 ml, 27,9 mmol) pažljivo dodat na 0 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (30 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani vodom H2O, a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio žuti ostatak, koji je prečišćen eluiranjem na koloni silika gela sa gradijentom PE: EtOAc (20: 1 do 5: 1) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (2,0 g, 62,4%). MS (ESI): m/z = 289,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[N-metil-4-(trifluormetil)anilino]piperidin-1-karboksilat U rastvor NaH (52,3 mg, 60,0% mas.%, 1,31 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je terc-butil 4-[4-(trifluormetil)anilino]piperidin-1-karboksilat (300 mg, 0,870 mmol) na 0 °C u atmosferi azota. Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min, a zatim je dodat jodmetan (371 mg, 2,61 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 ml) i

1

ekstrahovana tri puta sa EtOAc, kombinovani organski slojevi su dva puta isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio svetložuti ostatak, koji je prečišćen eluiranjem na koloni silika gela sa gradijentom PE: EtOAc (20: 1 do 5: 1) da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (160 mg, 51,3%). MS (ESI): m/z = 303,1 [M-56+H]<+>.

BB93

N-metil-N-(4-(trifluormetil)fenil)azetidin-3-amin (so trifluorsirćetne kiseline) Naslovno jedinjenje je pripremljeno analogno sa metodom D6 od terc-butil 3-[N-metil-4-(trifluormetil)anilino]azetidin-1-karboksilata (48%). MS (ESI): m/z = 231,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[4-(trifluormetil)anilino]azetidin-1-karboksilat

U rastvor p-trifluormetilanilina (0,780 ml, 6,21 mmol, CAS RN 455-14-1), AcOH (1,86 g, 31,0 mmol) i 1-BOC-3-azetidinona (2,13 g, 12,4 mmol, CAS RN 398489-26-4) u EtOH (10 ml) dodat je NaBH3CN (1,95 g, 31,0 mmol) na 25 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI (20 ml) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su dva puta isprani sa H2O i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio žuti ostatak, koji je prečišćen eluiranjem na koloni silika gela sa gradijentom PE: EtOAc (10:1 do 5:1) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (340 mg, 17,3%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[N-metil-4-(trifluormetil)anilino]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-[4-(trifluormetil)anilino]azetidin-1-karboksilata (300 mg, 0,950 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je NaH (45,5 mg, 60% mas.%, 1,14 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana 15 min, a zatim je dodat jodmetan (404 mg, 2,85 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u H2O (20 ml) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su tri puta isprani sa H2O i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom kako bi se dobio žuti ostatak. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela uz eluiranje sa gradijentom PE: EtOAc (10:1 do 5:1) dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (310 mg, 98,9%). MS (ESI): m/z =275,2 [M-56+H]<+>.

Metoda D7

BB94

N-metil-N-(piperidin-4-il)-2-(3-(trifluormetil)fenil)acetamid hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-[metil-[2-[3-(trifluormetil)fenil]acetil] amino]piperidin-1-karboksilata (0,080 g, 200 µmol) u DCM-u (1 ml) dodat je 2 M rastvor HCl u dietil etru (999

1 1

µl, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (67 mg, 199 µmol) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[metil-[2-[3-(trifluormetil)fenil]acetil]amino]piperidin-1-karboksilat

U smešu 2-(3-(trifluormetil)fenil)sirćetne kiseline (105 mg, 513 µmol, CAS RN 351-35-9) u DMF-u (5 ml) uz mešanje je dodat HATU (195 mg, 513 µmol) i DIPEA (181 mg, 244 µl, 1,4 mmol). Posle 15 min, uz mešanje je dodat terc-butil 4-(metilamino)piperidin-1-karboksilat (0,100 g, 467 µmol, CAS RN 147539-41-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa H2O. Org. faza je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa 20 g SiO2, koristeći smešu eluenata n-heptana i EtOAc (0% do 100%) da bi se željeno jedinjenje dobilo kao svetložuto ulje (85 mg, 213 µmol). MS (ESI): m/z = 459,259 [M+CH3CN+NH4]<+>.

Metoda D8

BB194

3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin

U rastvor terc-butil 3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karboksilata (0,023 g, 0,057 mmol) u DCM-u (1 ml) dodata je TFA (0,088 ml, 1,14 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena dodatkom DCM, sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni do suva da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (0,007 g, 35%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 224,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(3-brom-4-hlorfenoksi)azetidin-1-karboksilat

U zaptivenoj epruveti, 3-brom-4-hlorfenol (0,1 mg, 0,482 mmol) i terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilat (0,083 g, 0,482 mmol) rastvoreni su u toluenu (1,5 ml). Bočica je degasirana argonom, zatim je dodat (tributilfosforaniliden)acetonitril (CAS RN 157141-27-0, 0,195 ml, 0,723 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 30 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc, sipana u zas. vod. rastvor NaHCO3i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje gradijentom od 0 do 20% EtOAc/heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,116 g, 53%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 308,1 [M-56+H]<+>.

1 2

Korak b) terc-butil 3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karboksilat U bočici za mikrotalasnu pećnicu, terc-butil 3-(3-brom-4-hlorfenoksi)azetidin-1-karboksilat (0,075 g, 0,165 mmol), ciklopropilboronska kiselina (0,021 g, 0,248 mmol) i K2CO3(0,046 g, 0,331 mmol) pomešani su u dioksanu (1,6 ml). Zatim je dodata voda (0,4 ml), zatim bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid (0,012 g, 0,016 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 130 °C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, sipana u vodu i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje gradijentom 0 do 10% EtOAc/heptan, dajući naslovno jedinjenje (0,023 g, 43%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 268,2 [M-56+H]<+>.

Metoda D9

BB197

3-(2-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin, trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-(2-hlor-3-ciklopropil-fenoksi)azetidin-1-karboksilata (0,1 g, 0,310 mmol) u DCM-u (2,5 ml) dodata je TFA (0,25 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (0,083 g, prinos 80%) kao tamnosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 224,6 [M H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(3-brom-2-hlor-fenoksi)azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (0,5 g, 2,89 mmol) i 3-brom-2-hlor-fenola (0,5 g, 2,41 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je PPh3(0,948 g, 3,62 mmol), a zatim dietil azodikarboksilat (0,47 ml, 3,62 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je prečišćena pomoću reversno fazne HPLC da bi se dobio naslovni proizvod (0,4 g, 46%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 308,3 [M-56 H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-(2-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karboksilat

U zaptivenoj epruveti, ciklopropilboronska kiselina (0,071 g, 0,830 mmol,), terc-butil 3-(3-brom-2-hlor-fenoksi)azetidin-1-karboksilat (0,2 g, 0,550 mmol) i Na2CO3(0,117 g, 1,1 mmol) pomešani su u 1,4-dioksanu (5 ml) i vodi (1 ml). Zatim je dodat Pd(dppf)Cl2(0,040 g, 0,060 mmol) i smeša je mešana na 110 °C tokom 12 sati. Smeša je prečišćena pomoću reversno fazne HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,12 g, 67%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 268,1 [M-56+H]<+>.

Metoda D10

BB202

5-(4-piperidiloksi)-2-(trifluormetil)benzonitril, trifluoracetat

1

U rastvor terc-butil 4-[3-cijano-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (0,05 g, 0,140 mmol) u DCM-u (1,5 ml) dodata je TFA (0,2 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (0,051 g, 98%) kao svetlosmeđe ulje. MS (ESI): m/z = 271,6 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat U rastvor 3-brom-4-(trifluormetil)fenola (0,5 g, 2,54 mmol) i l-Boc-4-hidroksipiperidina (0,512 g, 2,54 mmol) u THF-u (8,5 ml) dodat je PPh3(1 g, 3,82 mmol), a zatim dietil azodikarboksilat (0,665 g, 3,82 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje smešom PE:EtOAc 5:1 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,5 g, 47%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 370,2 [M-56 H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[3-cijano-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat U zaptivenoj epruveti, terc-butil 4-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat (0,2 g, 0,470 mmol), Zn(CN)2(0,111 g, 0,940 mmol), CuI (0,09 g, 0,470 mmol) pomešani su u DMF-u (10 ml). Zatim je dodat Pd(PPh3)4(0,109 g, 0,090 mmol) i reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 16 sati. Smeša je prečišćena pomoću reversno fazne HPLC hromatografije dajući naslovni proizvod (0,05 g, 29%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 315,5 [M-56+H]<+>.

Metoda E

Primer 263

(+)-5-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]oksi-2-(trifluormetil)benzonitril

U zaptivenoj epruveti, (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB 205, 0,2 g, 0,420 mmol), Zn(CN)2(0,098 g, 0,840 mmol), Zn (0,027 g, 0,420 mmol), dppf (0,232 g, 0,420 mmol), Hunigova baza (0,108 g, 0,840 mmol) pomešani su u DMA (10 ml) i smeša je degasirana. Zatim je dodat Pd2(dba)3(76,59 mg, 0,080 mmol) i reakciona smeša je mešana na 130 °C tokom 16 h. Smeša je prečišćena pomoću reversno fazne HPLC hromatografije da bi

1 4

se dobilo naslovno jedinjenje (0,055 g, 30%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 425,3 [M+H]<+>.

Metoda F

Primer 265

(+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on

U zaptivenoj epruveti, (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on (BB203, 0,2 g, 0,420 mmol), 2-aspiro[3,3]heptan (CAS RN 665-04-03, 0,117 g, 0,630 mmol), BINAP (0,052 g, 0,080 mmol) i K2CO3(0,173 g, 1,25 mmol) pomešani su u DMF-u (10 ml) i smeša je degasirana. Zatim je dodat Pd2(dba)3(76,59 mg, 0,080 mmol) i reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je razblažen vodom (50 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC radi dobijanja naslovnog jedinjenja (0,06 g, 29%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI): m/z = 495,1 [M+H]<+>.

Metoda G

Primer 293

(4aR,8aS)-6-(3-(4-hidroksi-2-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-on

Bor tribromid (11,3 mg, 4,29 µl, 45,3 µmol) dodat je u ledom ohlađeni rastvor (4aR,8aS)-6-(3-(4-metoksi-2-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona (primer 216, 20 mg, 45,3 µmol) u DCM-u (0,5 ml).

1

Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Dodat je zasićeni rastvor vodenog NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Slojevi su odvojeni, organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep. HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI): m /z = 427,2 [M+H]<+>.

Sledeći primeri navedeni u donjoj tabeli pripremljeni su analogno postupku opisanom za pripremu iz primera 265 korišćenjem naznačenih intermedijera i/ili komercijalno dostupnih jedinjenja i korišćenjem pomenute metode prečišćavanja kao što je reversno fazna HPLC ili fleš hromatografija na silika gelu.

1

Analogno gore opisanim metodama, sledeći gradivni blokovi su pripremljeni od odgovarajuće polazne supstance navedene u donjoj tabeli.

2

21

22

BB91

4-[[2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin; so mravlje kiseline Rastvor terc-butil 4-[[2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (500 mg, 1,21 mmol) u 6 M rastvoru HCl u MeOH (10,0 ml) mešan je na 20 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana pod vakumom, prečišćena na reversno faznoj koloni da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (84,4 mg, prinos 21,8%). MS (ESI): m/z = 313,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[[2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (800 mg, 1,90 mmol; BB51, korak c), pirolidina (163 mg, 2,28 mmol), Rufos (4,25 mg, 0,010 mmol) i kalijum terc-butoksida (320 mg, 2,86 mmol) u toluenu (15 ml) dodat je paladijum(II) acetat (1,28 mg, 0,010 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 15 h pod atmosferom N2.

2

Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakumom da bi se uklonio toluen. Smeša je razblažena sa H2O (40 ml) i zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 40 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1:0 do 8:1) da bi se jedinjenje dobilo kao svetložuto ulje (552 mg, 1,34 mmol, 36,7%) MS (ESI): m/z = 411,1 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[[2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[[2-pirolidin-1-il-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (525 mg, 0,660 mmol) u MeOH (20 ml) dodat je vlažni Pd/C (~ 52 mg) i smeša je mešana na 20 °C u atmosferi H2(balon) tokom 1 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (500 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB95

3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin 4-metilbenzensulfonat

U rastvor 3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata (50 mg, 144 µmol, ekv: 1) u EtOAc (0,8 ml) dodata je 4-metilbenzensulfonska kiselina monohidrat (29,7 mg, 173 µmol, ekv: 1,2) i smeša je zagrevana na refluksu tokom 1,5 sata. Bistri, bezbojni rastvor je ostavljen da se ohladi na RT. Nije bilo taloženja. Rastvor je uparen da bi se željeni proizvod dobio kao bezbojna pena. MS (ESI): m/z = 248,1 [M-TsOH+H]+.

Korak a) terc-butil 3-[(E)-2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etenil]azetidin-1-karboksilat

U ledeno hladan rastvor dietil (2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)fosfonata (300 mg, 955 µmol) u THF-u (2 ml) dodat je natrijum hidrid 55% u mineralnom ulju (41,7 mg, 955 µmol) i smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta. U svetlosmeđu smešu ukapavanjem je dodat rastvor terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata (177 mg, 955 µmol) u THF-u (1 ml). To je dovelo do trenutne promene boje reakcione smeše. Mešanje je nastavljeno 1 sat na temperaturi ledenog kupatila, nakon čega je sledilo mešanje na RT 1,5 sata. Reakciona smeša je sipana u vodu i etil acetat, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Organski slojevi su jednom isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni od 12 g silika gela korišćenjem sistema MPLC i eluiranjem gradijentom n-heptan: etil acetat (100: 0 do 25: 75), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (0,108 g, 32,8%). MS (ESI): m/z = 290,2 [M-56+H]+.

2 4

Korak b) terc-butil 3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil (E)-3-(2-fluor-4-(trifluormetil)stiril)azetidin-1-karboksilata (105 mg, 304 µmol) u MeOH (1 ml) i etil acetatu (1 ml) dodat je 10% Pd/C (11 mg, 304 µmol) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na 1,7 bara i RT tokom 30 minuta. Suspenzija je filtrirana. Filtrat je uparen da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (0,104 g; 98,5%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M-56+H]<+>.

BB96

4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)azepan hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)azepan-1-karboksilata (620 mg, 1,73 mmol) u DCM-u (7,5 ml) dodata je 2 M HCl u etru (10 ml, 20 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na RT. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, sirova supstanca je sakupljena kao bela čvrsta supstanca (490 mg, 1,67 mmol, 96,1%) i korišćena direktno u sledećem koraku. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+

Korak a) terc-butil 4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)azepan-1-karboksilat

U četvorogrlom balonu za sulfonovanje od 25 ml u atmosferi argona, terc-butil 4-(hidroksimetil)azepan-1-karboksilat (480 mg, 2,09 mmol) rastvoren je u THF-u (10 ml). Zatim su dodati 2-hlor-4-fluorfenol (337 mg, 251 µl, 2,3 mmol) i trifenilfosfin (604 mg, 2,3 mmol) i bistri rastvor je mešan 5 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na 0 °C i u porcijama je dodat DEAD (401 mg, 365 µl, 2,3 mmol) tokom 10 min. Smeša je mešana tokom 1 h na 0 °C, a zatim preko noći na RT. Smeša je preneta u EtOAc (50 ml), isprana vodom (2x25 ml), organska faza je isprana pomoću 1 M NaOH (3x25 ml), zasićenog vodenog rastvora soli (20 ml), osušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u N-heptanu/dietiletru i smeša je mešana 30 minuta, talog TPPO je filtriran i sirova supstanca je koncentrovana pod vakuumom. Sirova supstanca je adsorbovana na sorbentu Isolute® i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (0 - 30% EtOAc/heptan) preko silika gela (50 g) kako bi se dobio željeni proizvod (630 mg, 1,76 mmol, 84,1%) kao žuto ulje. LC-MS (ESI): m/z: 302,1 [M-56+H]+

BB97

4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]azepan hidrohlorid

U rastvor terc-butil 4-(4-(trifluormetil)benzil)azepan-1-karboksilata (88 mg, 246 µmol, ekv: 1) u DCM-u (1,5 ml) dodata je 2 M HCl u etru (3,08 ml, 6,16 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, sirova supstanca je sakupljena kao bela čvrsta supstanca (71 mg, 0,24 mmol, 98,2 %) i korišćena direktno u sledećem koraku. LC-MS (ESI): m/z: 258,2 [M+H]+

2

Korak a: Trifenil(4-(trifluormetil)benzil)fosfonijum bromid

Trifenilfosfin (1,84 g, 7 mmol) i 1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzen (1,61 g, 6,74 mmol) rastvoreni su u ksilenu (35 ml). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa na 155 °C tokom 3,5 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Istaložena bela kristalna čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom i osušena pod vakuumom. Konačno jedinjenje (3,30 g, 6,58 mmol, prinos 97,7%) dobijeno je kao beli prašak i direktno korišćeno u sledećem koraku. LC-MS (ESI): m/z: 421,2 [M+H]+

Korak b: terc-butil (E)-4-(4-(trifluormetil)benziliden)azepan-1-karboksilat Suspenzija natrijum hidrida (88,6 mg, 2,22 mmol) u DMF-u (7,5 ml) ohlađena je u ledenoj kupki, zatim je dodat trifenil(4-(trifluormetil)benzil)fosfonijum bromid (1,11 g, 2,22 mmol). Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 5 min, zatim 25 min na RT. Dodat je terc-butil 4-oksoazepan-1-karboksilat (315 mg, 1,48 mmol) i dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom 28 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, razblažena dodatkom vode (50 ml) i EtOAc (40 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (3x 30ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom, 10% rastvorom LiCl, osušene sa Na2SO4 i koncentrovane pod vakuumom. Preostalo ulje je tretirano sa Et2O kako bi se istaložio trifenilfosfoksid koji je uklonjen filtracijom. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0 - 35% EtOAc/heptan) preko silika gela (50 g) da bi se dobio željeni proizvod (92 mg, 259 µmol, prinos 17,5%) kao žuto ulje. LC-MS (ESI): m/z: 300,2 [M-56+H]+

Korak c: terc-butil 4-(4-(trifluormetil)benzil)azepan-1-karboksilat

Rastvor terc-butil (E)-4-(4-(trifluormetil)benziliden)azepan-1-karboksilata (90 mg, 253 µmol) rastvoren je u MeOH (2,5 ml). Reakcioni sud je evakuisana i ponovo napunjen argonom 5 puta. U atmosferi argona dodat je Pd-C (13,5 mg, 12,7 µmol) i atmosfera je zamenjena vodonikom tri puta. Reakcija je mešana u atmosferi vodonika na 1 bar tokom 24 h. Atmosfera je zamenjena argonom i reakciona smeša je filtrirana preko sloja dikalita. Filter pogača je isprana metanolom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (89 mg, 249 µmol, prinos 98,3%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (ESI): m/z: 302,2 [M-56+H]+

BB98

3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)azetidin-1-karboksilat (110 mg, 299 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je TFA (273 mg, 184 µl, 2,39 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo 110 mg svetložute čvrste supstance (96%). MS (ESI): m/z = 268,1 [M+H]<+>.

2

Korak a) terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)azetidin-1-karboksilat

U staklenoj epruveti od 20 ml, rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)benzen tiola (440 mg, 2,07 mmol) u suvom THF-u (6 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (2,17 ml, 2,17 mmol) i žuta reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta a je dodat terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilat (489 mg, 2,07 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 5 h i preko noći na 70 °C. Sirova reakcija je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa H2O, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4 i uparene do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom (SiO2, n-eptan/EtOAc (0 do 40% tokom 40 minuta), dajući proizvod kao viskozno ulje (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M-56]<+>.

BB99

3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)azetidin-1-karboksilat (100 mg, 250 µmol) rastvoren je u DCM-u i dodata je TFA (228 mg, 154 µl, 2 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 8 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta čvrsta supstanca (102 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 300,0 [M+H]<+>.

U staklenoj epruveti od 20 ml, rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)benzentiola (440 mg, 2,07 mmol) u suvom THF-u (6 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (2,17 ml, 2,17 mmol) i žuta reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil 3-bromazetidin-1-karboksilata (489 mg, 2,07 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 5 h i preko noći na 70 °C. Sirova reakcija je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa H2O, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4 i uparene do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, n-eptan/EtOAc (0 do 40% tokom 40 minuta) da bi se dobio željeni proizvod kao viskozno ulje (467 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 312,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)azetidin-1-karboksilat mCPBA (347 mg, 1,41 mmol) u jednoj porciji je uz mešanje dodat u rastvor terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)azetidin-1-karboksilata (345 mg, 938 µmol) u DCM-u (6 ml) u ledenoj kupki. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u 5 ml zasićenog rastvora Na2CO3i ekstrahovana dva puta sa DCM (po 20 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC

2

(YMC-Triart C18, ACN/H2O 0,1% HCOOH) da bi se proizvod dobio kao beli prah (253 mg, 67,5%) MS (ESI): m/z = 344,0 [M-56+H]<+>.

BB100

3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfinil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfmil)azetidin-1-karboksilat (50 mg, 130 µmol) rastvoren je u DCM-u (1,5 ml), dodata je TFA (149 mg, 100 µl, 1,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 8 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se jedinjenje dobilo kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 284,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)azetidin-1-karboksilat Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB99, korak a, i korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) terc-butil 3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfinil)azetidin-1-karboksilat Sulfoksidni intermedijer je izolovan iz sinteze odgovarajućeg sulfonskog gradivnog bloka BB99, korak b. Proizvod je dobijen kao beli liofilizovani prah (50 mg, 13,9%) MS (ESI): m/z = 328,1 [M-56+H]<+>.

BB101

3-((2-hlor-4-((trifluormetil)fenil)tio)metil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifhiormetil)fenil)tio)metil)azetidin-1-karboksilata (0,200 g, 524 µmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (478 mg, 323 µl, 4,19 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se jedinjenje dobilo kao svetložuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (267 mg). MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[[2-hlor-4-(trifluormetil)fenil]sulfanilmetil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)benzentiola (0,400 g, 1,88 mmol) u suvom THF-u (6 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (1,98 ml, 1,98 mmol) i zamućena reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 min, a zatim je dodat terc-butil 3-(brommetil)azetidin-1-karboksilat (471 mg, 1,88 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 19 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (762 mg). MS (ESI): m/z = 326,1 [M-56+H]<+>.

BB102

2

3-((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)sulfonil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat terc-butil 3-((2-fluor-6-(trifluormetil)fenil)metilsulfonil)azetidin-1-karboksilat (0,047 g, 118 µmol) rastvoren je u DCM-u (0,5 ml) i dodata je TFA (108 mg, 72,9 µl, 946 µmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje kao žuto ulje (56 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 298,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)tio)azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-merkaptoazetidin-1-karboksilata (0,400 g, 2,11 mmol) u suvom THF-u (5 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (2,22 ml, 2,22 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 min, nakon čega je dodat 2-(brommetil)-1-fluor-3-(trifluormetil)benzen (CAS RN 239087-08-2). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 14 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad NaSO4i uparene do suva da bi se dobio sirovi proizvod (805 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 310,2 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metilsulfonil]azetidin-1-karboksilat 3-hlorbenzoperoksidna kiselina (283 mg, 1,64 mmol) dodata je uz mešanje u jednoj porciji u rastvor terc-butil 3-((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)tio)azetidin-1-karboksilata (0,300 g, 821 µmol) u DCM-u (5 ml) u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta i sipana u 5 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i ekstrahovana dva puta pomoću DCM (po 10 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u n-heptanu) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (47 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 415,1 [M+NH4]<+>.

BB103

3-((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)sulfinil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat terc-butil 3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metilsulfinil]azetidin-1-karboksilat (0,086 g, 225 µmol) rastvoren je u DCM-u (1ml) i dodata je TFA (206 mg, 139 µl, 1,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje kao žuto ulje (93 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 282,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metilsulfmil]azetidin-1-

2

karboksilat

Sulfoksidni intermedijer je izolovan iz sinteze BB102, korak b, kao bezbojno ulje (86 mg, 28%). MS (ESI): m/z = 404,1 [M+Na]<+>.

BB104

3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)metil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat (0,145 g, 350 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je TFA (320 mg, 216 µl, 2,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje kao žuto ulje (181 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 314,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfonil)metil)azetidin-1-karboksilat

3-hlorbenzoperoksidna kiselina (352 mg, 1,57 mmol) uz mešanje je u porcijama dodata u rastvor terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)tio)metil)azetidin-1-karboksilata (BB101, korak a) (0,300 g, 786 µmol) u DCM-u (5 ml) u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 minuta i sipana u 5 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana dva puta pomoću DCM (po 10 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 100% EtOAc u nheptanu) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (145 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 314,0 [M-56+H]<+>.

BB105

3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfinil)metil)azetidin 2,2,2-trifluoracetat terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfmil)metil)azetidin-1-karboksilat (0,086 g, 216 µmol) rastvoren je u DCM-u (1 ml) i dodata je TFA (197 mg, 133 µl, 1,73 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje kao žuto ulje (99 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 298,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(((2-hlor-4-(trifluormetil)fenil)sulfmil)metil)azetidin-1-karboksilat

Sulfoksidni intermedijer je izolovan iz sinteze BB104, korak a. Željeni proizvod je dobijen kao žuto ulje (80 mg, 25,6%). MS (ESI): m/z = 398,1 [M+H]<+>.

BB106

3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)tio)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

21

U rastvor terc-butil 3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)tio)azetidin-1-karboksilata (0,282 g, 772 µmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (880 mg, 595 µl, 7,72 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (302 mg) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metilsulfanil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-merkaptoazetidin-1-karboksilata (0,200 g, 1,06 mmol) u suvom THF-u (2 ml) dodat je 1 M rastvor kalijum terc-butoksida u THF-u (1,11 ml, 1,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, nakon čega je dodat 1-(brommetil)-2-fluor-4-(trifluormetil)benzen (272 mg, 1,06 mmol, CAS RN 239087-07-1). Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 14 h. Sirova reakcija je razblažena dodatkom EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad NaSO4i uparene do suva i prečišćene fleš hromatografijom (silika gel, 20 g, 0% do 80% EtOAc u nheptanu) da bi se željeni proizvod dobio kao bezbojno ulje (288 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 310,2 [M-56+H]<+>.

Analogno sa BB84, sledeći intermedijeri su pripremljeni od odgovarajućih komercijalno dostupnih polaznih supstanci.

Analogno sa BB18, sledeći intermedijeri su pripremljeni od odgovarajućih

21

komercijalno dostupnih polaznih supstanci.

BB149

1-[2-(azetidin-3-il)etinil]ciklopentanol hidrohlorid

U rastvor terc-butil 3-[2-(1-hidroksiciklopentil)etinil]azetidin-1-karboksilata (0,02 g, 0,075 mmol) u dioksanu (0,5 ml) dodata je 4 M HCl u dioksanu (0,094 ml, 0,377 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 18 h. Smeša je uparena do suva, a ostatak je trituriran u diizopropil etru, uklonjen filtracijom i dalje osušen pod visokim vakumom dajući naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu u vidu soli hidrohlorida (0,013 g, 87%). MS (ESI): m/z = 166,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-(1-hidroksiciklopentil)etinil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-etilazetidin-1-karboksilata (0,2 g, 1,1 mmol) u THF-u (6,5 ml) na -78 °C dodat je nBuLi (0,759 ml, 1,21 mmol) kap po kap i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je ciklopentanon (0,107 ml, 1,21 mmol) u THF-u (3 ml) dodat kap po kap u smešu koja je mešana na -78 °C tokom 2 h. Smeša je ostavljena da se zagreje na 0 °C, sipana u zas. vodeni rastvor NH4OH i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz eluiranje gradijentom EtOAc:n-heptan (0 do 100%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (0,020 g, 7%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M-56-18+H]<+>.

BB150

4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin format

Smeša terc-butil 4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (400,0 mg, 0,970 mmol) i TFA (1,0 ml, 0,970 mmol) u DCM-u (10 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC (ACN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod (300 mg, 94,4%) kao bezbojna guma. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]<+>.

Korak a: terc-butil 4-[3-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat U rastvor 3-brom-5-(trifluormetil)fenola (2,0 g, 8,3 mmol), 1-Boc-4-hidroksipiperidina (1,84 g, 9,13 mmol, CAS RN 106-52-5) i PPh3(2,61 g, 9,96 mmol) u THF-u (32,6 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (1,96 ml, 9,96 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (ACN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) i koncentrovan pod vakumom da bi se dobio željeni proizvod (2,6 g, prinos 73,9%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 367,9 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[3-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,18 mmol), pirazola (160,47 mg, 2,36 mmol), CuI (22,37 mg, 0,120 mmol), cezijum karbonata (1152 mg, 3,54 mmol) i N,N'-dimetiletilen diamina (519,15 mg, 5,89 mmol) u DMF-u (5 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O vodu (30 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski sloj je ispran amonijakom (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (400 mg, prinos 82,5%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 356,2 [M-56+H]<+>.

BB151

4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin

Smeša 4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidina (250,0 mg, 0,740 mmol) i Pd/C (50,0 mg, mas. 10%) u THF-u (10 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h u atmosferi H2(1520 mmHg). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakumom da bi se dobilo željeno jedinjenje (240 mg, 95,4%) kao svetlosmeđa guma. MS (ESI): m/z = 342,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(p-tolilsulfonilhidrazono)piperidin-1-karboksilat

21

U rastvor 4-metilbenzensulfon hidrazida (9,35 g, 50,19 mmol, CAS RN 1576-35-8) u MeOH (100 ml) dodat je 1-Boc-4-piperidon (10,0 g, 50,19 mmol, CAS RN 17502-28-8) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod (18,4 g, 99,8%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 368,2 [M+H]<+>.

Korak b) 2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)benzaldehid

Smeša NaH (187,39 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 4,68 mmol) u 2,2,2-trifluoretanolu (16,67 ml, 228,74 mmol, CAS RN75-89-8) mešana je na 0 °C. Rashladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h, a zatim je dodat 2-fluor-4-(trifluormetil)benzaldehid (1,0 g, 5,21 mmol, CAS RN 763-93-9) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (30 ml) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (po 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (1,2 g, 84,7%) kao svetložuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 - 10,34 (m, 1H), 7,93 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J=8,7 Hz, 2H).

Korak c) terc-butil 4-[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-1-karboksilat

Smeša 2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)benzaldehida (1000,0 mg, 3,67 mmol), terc-butil 4-(p-tolilsulfonilhidrazono)piperidin-1-karboksilata (1350,3 mg, 3,67 mmol) i cezijum karbonata (1795,9 mg, 5,51 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 h u atmosferi N2. Smeša je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakumom, a ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (MeCN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod (980 mg, 58,6%) kao svetložuta guma. MS (ESI): m/z = 400,1 [M-56+H]<+>.

Korak d) terc-butil 4-[hidroksi-[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 4-[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)benzoil]piperidin-1-karboksilata (900,0 mg, 1,98 mmol) u MeOH (45 ml) dodat je NaBH4(149,54 mg, 3,95 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je prečišćena pomoću prep-HPLC (MeCN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) (650 mg, 71,9%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 384,0 [M-56-OH+H]<+>.

Korak e) 4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin Smeša terc-butil 4-[hidroksi-[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (400,0 mg, 0,870 mmol) i MsOH (840,43

21

mg 8,74 mmol) u DCM-u (4 ml) mešana je na 40 °C tokom 24 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(5 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuto ulje (260 mg, 76,2%). MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]<+>.

BB152

4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin trifluoracetat

U smešu terc-butil 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (240,0 mg, 0,580 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (1,0 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h, a zatim koncentrovana pod vakumom da bi se dobila so 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (240 mg, 96,7%) kao svetložuta guma. MS (ESI): m/z = 313,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil 4-[3-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,18 mmol, BB98, intermedijer a), 1,2,4-triazola (162,8 mg, 2,36 mmol) i CuI (22,37 mg, 0,120 mmol) u DMF-u (5 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (20 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani amonijakom (20 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml, tri puta), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 50 : 1 ~ 3 : 1) kako bi se dobio željeni proizvod (240 mg, 49,4%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 357,1 [M-56+H]<+>.

BB153

3-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karboksilata (300,0 mg, 0,530 mmol) u DCM-u (7,5 ml) dodata je TFA (1,04 ml) na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (280 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 252,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 2-hlor-5-hidroksibenzotrifluorida (1 g, 5,1 mmol CAS RN 6294-93-5), tercbutil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (0,97 g, 5,6 mmol CAS RN 141699-55-0) i trifenilfosfina (1,6 g, 6,11 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (1,2 ml, 6,11 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena reversno faznom hromatografijom (MeCN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) da bi se

21

naslovno jedinjenje (820 mg, 28,7%) dobilo kao smeđa čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 295,9 [M-56+H]<+>.

BB154

4-(4-hlor-3-pirazol-1-il-fenoksi)piperidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-(4-hlor-3-pirazol-1-il-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (260,0 mg, 0,690 mmol) u DCM-u (5,38 ml) dodata je TFA (1,34 ml, 17,46 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao narandžasto ulje (250 mg, prinos 92,7). MS (ESI): m/z =278,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilat

U rastvor 1-Boc-4-hidroksipiperidina (2,04 g, 10,12 mmol, CAS RN 106-52-5), 3-brom-4-hlorfenola (2,0 g, 9,64 mmol, CAS RN 2402-82-6) i trifenilfosfina (3,03 g, 11,57 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je diizopropil azodikarboksilat (2,28 ml, 11,57 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 15 h. Smeša je zatim koncentrovana i ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (MeCN i voda koja sadrži 0,1% V/VFA) da bi se dobio željeni proizvod (2,8 g, 74,3%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 335,9 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-(4-hlor-3-pirazol-1-il-fenoksi)piperidin-1-karboksilat

U smešu terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (1,0 g, 2,56 mmol), pirazola (139,4 mg, 2,05 mmol), cezijum karbonata (2501,8 mg, 7,68 mmol) i 1,10-fenantrolina (225,49 mg, 2,56 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je CuI (48,59 mg, 0,260 mmol) i smeša je mešana na 110 °C tokom 12 h u atmosferi N2. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (10 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani, a ostatak prečišćen reversno faznom hromatografijom (ACN i voda koja sadrži 0,1% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod (265 mg, 22,5%, čistoća 82%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 378,1 [M+H]<+>.

BB155

4-[5-(4-piperidiloksi)-2-(trifluormetil)fenil]morfolin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-[3-morfolino-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (400,0 mg, 0,93 mmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (1,0 ml) i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod (300 mg) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 331,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4(3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karboksilat

U rastvor 3-brom-4-(trifluormetil)fenola (500,0 mg, 2,54 mmol, CAS RN1214385-56-4) i 1-Boc-4-hidroksipiperidina (512 mg, 2,54 mmol, CAS RN 106-52-5) u THF-u (8,5 ml)

21

dodat je PPh3 (1000,9 mg, 3,82 mmol) i dietil azodikarboksilat (664,53 mg, 3,82 mmol) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu koristeći PE: EA = 5 : 1 kao eluent da bi se dobio željeni proizvod (503 mg, prinos 46,6%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 369,2 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 4-(3-morfolino-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,18 mmol), morfolina (154 mg, 1,77 mmol, CAS RN 110-91-8), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalena (146,77 mg, 0,24 mmol, CAS RN 76189-55-4), cezijum karbonata (1,15 g, 3,54 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (172,47 mg, 0,240 mmol, CAS RN 76971-72-7) u DMF-u (10 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent 5% do 33% EtOAc u PE) da bi se dobio željeni proizvod (480 mg, 94,6%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS (ESI): m/z = 431,1 [M+H]<+>.

BB156

4-(4-hlor-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenoksi)piperidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-[4-hlor-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (196,0 mg, 0,520 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,01 ml, 13,13 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (178 mg, 87,6%) kao smeđe ulje. MS (ESI): m/z = 279,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[4-hlor-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenoksi]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-(3-brom-4-hlor-fenoksi)piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,28 mmol, BB102, intermedijer a), 1,2,4-triazola (176,8 mg, 2,56 mmol), CuI (24,3 mg, 0,130 mmol) i cezijum karbonata (1250,9 mg, 3,84 mmol) i dimetil glicina (1,0 ml, 1,28 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je na 120 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio DMF, razblažena dodatkom H2O (50 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su upareni, a ostatak je prečišćen reversno faznom fleš hromatografijom (ACN i voda koja sadrži 0,1% V/V FA) da bi se naslovno jedinjenje (196 mg, 37,1%) dobilo kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 323,0 [M-56+H]<+>.

BB157

4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin trifluoracetat

U smešu terc-butil 4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (360,0 mg, 0,930 mmol) u DCM-u (18 ml) dodata je TFA (1,8 ml). Smeša je mešana na 25 °C

21

tokom 12 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao svetložuta guma (370 mg, 99,2%). MS (ESI): m/z = 286,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermedijer b), ciklopropilboronske kiseline (151,86 mg, 1,77 mmol), Na2CO3 (374,74 mg, 3,54 mmol) i Pd(PPh3)4 (13,6 mg, 0,010 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i H2O (1 ml) mešana je na 95 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakumom i prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EtOAc = 20: 1~ 5 : 1) da se dobije željeni proizvod (380 mg, 83,7%) kao bezbojna guma. MS (ESI): m/z = 330,1 [M-56+H]<+>.

BB158

4-[3-pirazol-1-il-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-[3-pirazol-1-il-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (180,0 mg, 0,440 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (0,5 ml). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h, a zatim koncentrovana pod vakumom da bi se dobio željeni proizvod (180 mg, 96,7%) u obliku svetložute gume. MS (ESI): m/z = 312,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 4-[3-pirazol-1-il-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilat Smeša terc-butil 4-[3-brom-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,18 mmol, BB103, intermedijer b), pirazola (120,35 mg, 1,77 mmol), CuI (22,37 mg, 0,120 mmol), N, N'-dimetiletilen diamina (519,45 mg, 5,89 mmol) i Cs2CO3 (767,99 mg, 2,36 mmol) u DMF-u (10 ml) mešana je na 110 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (30 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani amonijakom (20 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml), osušeni iznad Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EA = 5 : 1) da se dobije željeni proizvod (190 mg, 39,2%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 356,1 [M-56+H]<+>.

BB159

4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilata (70,0 mg, 0,180 mmol) u DCM-u (1 ml) dodata je TFA (0,2 ml) i smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 68,9%) kao smeđe ulje. MS (ESI): m/z = 280,1 [M+H]+.

Korak a) 2-(dietoksifosforilmetil)-1,3-difluor-5-(trifluormetil)benzen

22

Rastvor 2-(brommetil)-1,3-difluor-5-(trifluormetil)benzena (1,29 ml, 3,27 mmol, CAS RN 493038-91-8) u trietil fosfitu (5,44 g, 32,73 mmol) mešan je na 160 °C tokom 5 h. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja naslovnog jedinjenja (600 mg, 55,2%; bezbojno ulje) koje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) terc-butil 4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilat

Smeša 2-(dietoksifosforilmetil)-1,3-difluor-5-(trifluormetil)benzena (400,0 mg, 1,2 mmol) u THF-u (4 ml) dodata je u natrijum hidrid (144,49 mg, 3,61 mmol) u THF-u (4 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, a zatim je 1-Boc-4-piperidon (479,83 mg, 2,41 mmol, CAS RN 79099-07-3) dodat u prethodnu smešu. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (50 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 1 : 0 do 2: 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg, 22,0%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 322,0 [M-56+H]<+>.

Korak c) terc-butil 4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metilen]piperidin-1-karboksilata (100,0 mg, 0,270 mmol) u MeOH (8 ml) dodat je Pd/C (10,0 mg, mas. 10%). Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h u atmosferi H2, zatim je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (70 mg, 69,6%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M-56+H]<+>.

BB160

4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenoksi]piperidin trifluoracetat

U smešu terc-butil 4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenoksi]piperidin-1-karboksilata (145,0 mg, 0,330 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (1,0 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod (149 mg, 99,6%) kao svetlosmeđa guma. MS (ESI): m/z = 340,1 [M+H]<+>.

Korak a) 1-hlor-2-(4-hlorfenil)-3-fluor-4-metoksi-benzen

Smeša 4-bromhlorbenzena (1,41 g, 7,34 mmol, CAS RN 106-39-8), (6-hlor-2-fluor-3-metoksi-fenil) boronske kiseline (1,0 g, 4,89 mmol, CAS RN 867333-04-8) i K2CO3 (2,03 g, 14,68 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) i H2O (1,5 ml) mešana je u atmosferi N2 na 110 °C tokom 1 h u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je sipana u H2O (20 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći PE kao eluent da bi se dobio željeni proizvod (110 mg, 8,3%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) 4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenol

U smešu 1-hlor-2-(4-hlorfenil)-3-fluor-4-metoksi-benzena (215,0 mg, 0,790 mmol) u DCM-u (7 ml) dodat je rastvor BBr3 (993,36 mg, 3,97 mmol) u DCM-u (7 ml) kap po kap na -78 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakcija je deaktivirana dodavanjem MeOH (1 ml), zatim vode (10 ml), a smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM (po 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom radi dobijanja željenog proizvoda (120 mg, 57,5%) kao svetlosmeđe čvrste supstance koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak c) terc-butil 4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenoksi]piperidin-1-karboksilat Smeša 4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenola (120,0 mg, 0,470 mmol), 1-BOC-4-hidroksipiperidina (187,88 mg, 0,930 mmol, CAS RN 106-52-5), PPh3 (244,85 mg, 0,930 mmol) i DIAD (0,18 ml, 0,930 mmol) u THF-u (12 ml) mešana je na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O i ekstrahovana tri puta pomoću EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4 i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 1 : 0~20 : 1) da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuta guma (150 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 384,0 [M-56+H]<+>.

BB161

3-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karboksilata (400,0 mg, 1,14 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (2,0 ml) na 20 °C. Nakon mešanja tokom 2 h, smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (410 mg, 98,6%) kao svetložuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak a) terc-butil 3-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karboksilat

U rastvor 2-hlor-4-(trifluormetil)fenola (1000,0 mg, 5,09 mmol, CAS RN 35852-58-5) i terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (1057,5 mg, 6,11 mmol, CAS RN 141699-55-0) u THF-u (20 ml) dodat je PPh3 (1999,49 mg, 7,63 mmol) i dietil azodikarboksilat (1329,05 mg, 7,63 mmol), smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Rastvor reakcione smeše je uparen u vakuumu, ostatak je prečišćen reversno faznom fleš hromatografijom (0,1% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod (800 mg, 2,27 mmol, prinos 44,7%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 296,0 [M-56+H]<+>.

BB162

3-((2-fluor-6-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilata (400,0 mg, 1,15 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) dodata je TFA (2,0 ml) na 25 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je osušen pod vakumom da bi se dobilo željeno jedinjenje kao žuto ulje (300 mg, 22%). MS (ESI): m/z = 250,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilat U rastvor 2-fluor-6-(trifluormetil)benzil bromida (1000,0 mg, 3,89 mmol, CAS RN 239087-08-2) i terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (673,92 mg, 3,89 mmol, CAS RN 141699-55-0) u suvom THF-u (10 ml) na 25 °C dodat je t-BuOK (5,84 ml, 5,84 mmol; 1,0 M u suvom THF) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u H2O (10 ml) i ekstrahovana tri puta pomoću EA (po 20 ml). Kombinovani organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (gradijent PE: EA = 10 : 1 do 2: 8) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (1100 mg, 80,9%). MS (ESI): m/z = 294,0 [M-56+H]<+>.

BB163

3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karboksilata (350,0 mg, 1,19 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) na 25 °C dodata je TFA (1,0 ml, 1,19 mmol) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je osušen pod vakuumom da bi se obezbedilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (260 mg, 70,9%). MS (ESI): m/z = 194,0 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-(2-trimetilsililetinil)azetidin-1-karboksilat

U rastvor trimetilsilil acetilena (9,97 g, 101,55 mmol, CAS RN 1066-54-2) u suvom THF-u (200 ml) na 25 °C dodat je i-PrMgCl (48,57 ml, 97,14 mmol; 1,0 M u suvom THF-u) i smeša je mešana na 25 °C tokom 15 minuta. Zatim je dodat rastvor 1-Boc-3-jodazetidina (25,0 g, 88,3 mmol, CAS RN 254454-54-1), a zatim FeCl2 (0,34 g, 2,65 mmol) u suvom DMF-u (606 ml) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u zasićeni vod. rastvor NH4Cl (200 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 150 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 20 : 1 do 10: 1) da bi se dobio željeni proizvod kao crno ulje (18 g, 80,4%).

22

1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 4,11 (t, J =8,4 Hz, 2H), 3,92 (dd, J=6,5, 8,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,17 (m, 1H), 1,44 (s, 10H), 0,16(s, 9H).

Korak b) terc-butil 3-etinilazetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-(2-trimetilsililetinil)azetidin-1-karboksilata (6243 mg, 24,64 mmol) u suvom MeOH (40 ml) dodat je kalijum karbonat (1700 mg, 12,32 mmol) na 25 °C i reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h. Smeša je filtrirana, filtrat je sipan u zasićeni vod. rastvor NH4Cl (100 ml) i ekstrahovan sa EA (100 ml, tri puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 50 : 1 do 15: 1), kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetložuto ulje (4100 mg, 91,8%). 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM- d) δ = 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,93 (dd, J=6,5, 8,2 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 1H), 2,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).

Korak c) terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etinil]azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-etilazetidin-1-karboksilata (1000,0 mg, 5,52 mmol) i 4-brom-3-fluortoluena (1251,58 mg, 6,62 mmol, CAS RN 452-74-4) u suvom THF-u (20 ml) dodat je Pd(PPh3)4 (530,63 mg, 0,460 mmol), CuI (87,83 mg, 0,460 mmol) i TEA (4644,2 mg, 46,0 mmol) na 25 °C. Smeša je pročišćena sa N2 tokom 1 min, a zatim mešana na 60 °C u atmosferi N2 tokom 12 h. Smeša je sipana u zasićeni vod. rastvor NH4Cl (50 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 20 : 1 do 10: 1), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (650 mg, 40,7%).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7,33 - 7,28 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 4,05 (dd, J=6,4, 8,1 Hz, 2H), 3,66 - 3,49 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

Korak d) terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karboksilat

Serija a: U rastvor terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etinil]azetidin-1-karboksilata (50,0 mg, 0,170 mmol, 1 ekv.) u EtOAc (5 ml) dodat je Pd/C (50,0 mg, mas. 10%) na 25 °C. Smeša je mešana na 40 °C pod balonom sa gasovitim vodonikom tokom 12 h. LCMS analiza je pokazala 79,8% željenog proizvoda.

Serija b: U rastvor terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etinil]azetidin-1-karboksilata (500,0 mg, 1,73 mmol) u EtOAc (10 ml) dodat je Pd/C (250,0 mg, mas.10%) na 25 °C i smeša je mešana na 40 °C pod balonom sa gasovitim vodonikom tokom 6 h. LCMS je pronašao 80,4% željenog proizvoda. Serije a i b su kombinovane, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je osušen pod vakuumom da bi se jedinjenje dobilo kao bezbojno ulje (350 mg, 69,0%). MS (ESI): m/z = 238,1 [M-56+H]<+>. BB164

3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karboksilata (180,0 mg, 0,5 mmol) u suvom DCM-u (10 ml) dodata je TFA (1,0 ml, 1,19 mmol) na 25 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg, 80,2%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-etilazetidin-1-karboksilata (800,0 mg, 4,41 mmol, BB111, intermedijer b) i 3-trifluormetil-4-bromanizola (1350,9 mg, 5,3 mmol, CAS RN 400-72-6) u suvom THF-u (30 ml) na 25 °C dodat je Pd(PPh3)4(509,41 mg, 0,440 mmol), CuI (84,31 mg, 0,440 mmol) i TEA (4458,42 mg, 44,14 mmol). Smeša je pročišćena sa N2tokom 1 min, a zatim mešana na 60 °C u atmosferi N2tokom 12 h. Smeša je sipana u zasićeni vod. rastvor NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (50 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE: EA = 20 : 1 do 10: 1) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (160 mg, 8,2%). MS (ESI): m/z = 300,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etil]cizetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etinil]azetidin-1-karboksilata (230,0 mg, 0,65 mmol) u EtOAc (10 ml) na 25 °C dodat je Pd/C (150,0 mg, mas. 10%), smeša je mešana na 40 °C pod balonom sa H2(oko 15 psi) tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen pod vakumom da bi se željeno jedinjenje dobilo kao bezbojno ulje (180 mg, 77,4%). MS (ESI): m/z = 304,1 [M-56+H]<+>.

BB165

3-[[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilata (130,0 mg, 0,380 mmol) u DCM-u (6,5 ml) dodata je TFA (1,3 ml, 16,87 mmol) i reakcija je mešana na 20 °C. Nakon 12 h, smeša je uparena da bi se dobio željeni sirovi proizvod kao svetlosmeđe ulje (130 mg, 96,1%). MS (ESI): m/z = 246,5 [M+H]<+>.

Korak a) 4-brom-1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzen

Rastvor 5-brom-2-metilbenzotrifluorida (2000 mg, 8,37 mmol, CAS RN 86845-27-4), N-bromsukcinimida (1489 mg, 8,37 mmol, CAS RN 128-08-5) i benzoil peroksida (101,34

22

mg, 0,420 mmol, CAS RN 2685-64-5) u ugljen tetrahloridu (30 ml) mešan je na 90 °C tokom 12 h. Smeša je uparena i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (100% PE) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđe ulje (690 mg, 25,9%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) terc-butil 3-[[4-brom-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (337,5 mg, 1,95 mmol, CAS RN 22214-30-8) u THF-u (9 ml) dodat je t-BuOK (1,95 ml, 1,95 mmol), zatim je dodat 4-brom-1-(brommetil)-2-(trifluormetil)benzen (590,0 mg, 1,86 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Smeša je sipana u vod. rastvor NH4Cl (200 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC (ACN i voda koja sadrži 0,225% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđe ulje (300 mg, 39,4%). MS (ESI): m/z = 356,3 [M-56+H]<+>.

Korak c) terc-butil 3-[[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[[4-brom-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karboksilata (250,0 mg, 0,610 mmol), trimetilboroksina (114,8 mg, 0,910 mmol), K2CO3(168,5 mg, 1,22 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) i H2O (2,5 ml) dodat je Pd(dppf)Cl2(89,18 mg, 0,120 mmol). Reakcija je mešana na 100 °C tokom 12 h. Smeša je filtrirana, koncentrovana, a ostatak je prečišćen reversnom fleš hromatografijom (ACN i voda koja sadrži 0,1% V/V FA) da bi se dobio željeni proizvod kao svetlosmeđe ulje (146 mg, 69,4%). MS (ESI): m/z = 290,4 [M-56+H]<+>.

BB166

3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata (300,0 mg, 0,830 mmol) u DCM-u (5 ml) dodata je TFA (1,0 ml) i mešan je na 25 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (300 mg, 96,3%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI): m/z = 260,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-etinilazetidin-1-karboksilata (710,6 mg, 3,92 mmol, B111, intermedijer b) i 2-brom-1-metoksi-3-(trifluormetil)benzena (500,0 mg, 1,96 mmol) u suvom DMSO (17, 5 ml) na 25 °C dodat je Pd(PPh3)2Cl2(137,6 mg, 0,200 mmol) i CS2CO3(1278 mg, 3,92 mmol). Smeša je pročišćena sa N2tokom 1 min, a zatim mešana na 110 ° C u atmosferi N2tokom 12 h. Smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen na silika gelu (PE: EtOAc = 20: 1), dajući željeni proizvod kao svetložuto ulje (600 mg, 86,1%) koje je

22

korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak b) terc-butil 3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilata (400,0 mg, 1,13 mmol) u EtOAc (20 ml) dodat je vlažni Pd/C (50 mg, 10 mas.%). Smeša je 3 puta pročišćena sa H2, a zatim mešana na 40 °C u atmosferi H2(balon) tokom 12 h.

Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod kao svetložuto ulje (300 mg, prinos 74,2%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

BB167

3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata (100,0 mg, 0,290 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je TFA (0,5 ml) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje (98 mg, 94,2%). MS (ESI): m/z = 244,1 [M+H]-.

Korak a) terc-butil 3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-etilazetidin-1-karboksilata (606,6 mg, 3,35 mmol) i 2-brom-5-metilbenzotrifluorida (400,0 mg, 1,67 mmol) u suvom DMSO (14,9 ml) na 25 °C dodat je Pd(PPh3)2Cl2(117,46 mg, 0,170 mmol) i CS2CO3(1091 mg, 3,35 mmol). Smeša je pročišćena sa N2tokom 1 min, a zatim mešana na 110 ° C u atmosferi N2tokom 12 h. Reakciona smeša je sipana u H2O i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je uparen, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc = 20: 1) da bi se željeno jedinjenje dobilo kao žuto ulje (390 mg, prinos 68,7%). MS (ESI): m/z = 284,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etinil]azetidin-1-karboksilata (390,0 mg, 1,15 mmol) u EtOAc (19,5 ml) dodat je vlažni Pd/C (150 mg, 10 mas.%), smeša je pročišćena 3 puta sa H2i mešana na 40 °C u atmosferi H2(balon) tokom 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se željeni proizvod dobio kao svetložuto ulje (295 mg, prinos 72,9%). MS (ESI): m/z = 288,1 [M-56+H]<+>.

BB168

1-[2-[2-(azetidin-3-il)etil]-5-(trifluormetil)fenil]etanon trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-[2-acetil-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata (50,0 mg, 0,130 mmol) u DCM-u (1 ml) dodata je TFA (0,2 ml) i rastvor je mešan na 20 °C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana da bi se željeni proizvod dobio kao svetlosmeđe ulje (50 mg, prinos 96,4%). MS (ESI): m/z = 272,1 [M+H]<+>.

22

Korak a) 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzen

U rastvor [2-brom-4-(trifluormetil)fenil]metanola (500,0 mg, 1,96 mmol, CAS RN 497959-33-8) i PPh3 (770,5 mg, 2,94 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je ugljen tetrabromid (975,3 mg, 2,94 mmol) i smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EA = 0 : 1~20 : 1), dajući željeni proizvod kao bezbojno ulje (600 mg, prinos 96,3%).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7,78 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 4,53 (s, 2H).

Korak b) 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzen

Rastvor 2-brom-1-(brommetil)-4-(trifluormetil)benzena (600,0 mg, 1,89 mmol) u trietil fosfitu (3136 mg, 18,87 mmol) mešan je na 160 °C tokom 5 h. Smeša je koncentrovana na 100 °C pod sniženim pritiskom da bi se uklonila većina trietil fosfita, što daje sirovi proizvod (700 mg) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 375,2 [M+H]<+>.

Korak c) terc-butil 3-[(E)-2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilat Smeša 2-brom-1-(dietoksifosforilmetil)-4-(trifluormetil)benzena (600,0 mg, 1,6 mmol) u THF-u (10 ml) dodata je u drugu suspenziju NaH (191,9 mg, 4,8 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) u THF-u (10 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Zatim je dodat terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilat (296,3 mg, 1,6 mmol) i smeša je mešana na 20 °C tokom 11 h. Reakciona smeša je sipana u vod. rastvor NH4Cl (100 ml) i ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc = 20: 1), dajući željeni proizvod kao svetložuto ulje (450 mg, 69,3%). MS (ESI): m/z = 352,0 [M56+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ = 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 6,71 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 15,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).

Korak c) terc-butil 3-[(E)-2-[2-acetil-4-(trifluormetil)fenil]vinil]cizetidin-1-karboksilat

Rastvor tributil(1-etoksivinil)kalaja (426,7 mg, 1,18 mmol), terc-butil 3-[(E)-2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilata (400,0 mg, 0,980 mmol) i Pd(Ph3P)Cl2(138,2 mg, 0,200 mmol) u THF-u (16 ml) mešan je na 80 °C u atmosferi N2tokom 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je vod. rastvor KF (10 ml). Smeša je mešana 10 minuta, ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 20 ml) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF-u (20 ml) i dodat je vod. rastvor HCl (0,6 N, 20 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 h, ekstrahovana tri puta sa EtOAc (po 20 ml) i

22

kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE: EtOAc = 20: 1), dajući željeni proizvod (280 mg, prinos 77%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 314,1 [M-56+H]<+>.

Korak e) terc-butil 3-[2-[2-acetil-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-[(E)-2-[2-acetil-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilata (50,0 mg, 0,140 mmol) u EtOAc (5 ml) dodat je vlažni Pd/C (20,0 mg, 10 mas.%) i smeša je mešana na 20 °C u atmosferi H2(balon) tokom 12 h. Reakcija je zatim zagrejana na 50 °C i mešana još 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan, dajući željeni proizvod (50 mg, 99,5%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]<+>.

BB169

3-[2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-[2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilata (400,0 mg, 0,980 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je TFA (1,0 ml) i smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom, dajući željeni proizvod (413 mg, prinos 99,8%) kao žuto ulje. MS (ESI): m/z = 308,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat Suspenziji terc-butil 3-[(E)-2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilata (600,0 mg, 1,48 mmol, BB116, intermedijer c) i MgO (118,1 mg, 2,95 mmol) u EtOAc (20 ml) dodat je Pd/C (300,0 mg, 10 mas.%), smeša je mešana na 25 °C u atmosferi H2(balon) tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom, dajući željeni proizvod (500 mg, 82,9%) kao svetložuto ulje. MS (ESI): m/z = 352,0 [M-56+H]<+>.

BB174

2-(azetidin-3-ilmetoksi)-5-(trifluormetil)piridin 2,2,2-trifluoracetat

Sinteza BB174 je obavljena analogno sa BB57, počevši od terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata i 2-brom-5-(trifluormetil)piridina. MS (ESI): m/z = 233,1 [M+H]<+>.

BB175

3-metil-5-[[rac-(3R,4R)-3-metil-4-piperidil]metoksi]-2-(trifluormetil)piridin dihidrohlorid

terc-butil (rac-3R,4R)-3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat (198 mg, 510 µmol) rastvoren je u DCM-u (2 ml) i dodata je 2 M HCl u etru (1,53 ml, 3,06 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 180 mg željenog proizvoda

22

kao bela čvrsta supstanca (98%) MS (ESI): m/z = 289,3 [M+H]<+>.

a) terc-butil (rac-3R, 4R)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat

U rastvor metil estra cis-N-BOC-3-metilpiperidin-4-karboksilne kiseline (2 g, 7,77 mmol) u THF-u (10 ml) uz mešanje je dodat litijum borhidrid (5,83 ml, 11,7 mmol) na 2-5 °C. Reakciona smeša je zatim zagrevana na refluksu tokom 3 sata, a zatim ohlađena na 2-5 °C. Dodata je voda i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (po 30 ml). Organski sloj je ispran pomoću vode, NaHCO3i zasićenog vodenog rastvora soli, slojevi su odvojeni, a organske supstance su osušene iznad Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 65%) dobijen je proizvod kao bezbojno ulje (930 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 174,1 [M-56+H]<+>.

b) terc-butil (rac-3R,4R)-3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karboksilat

terc-butil (3R,4R)-4-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-1-karboksilat (239 mg, 1,04 mmol) rastvoren je u DMF-u (4,17 ml), i NaH u mineralnom ulju (60%, 45,8 mg, 1,15 mmol) dodat je na RT. Reakcija je mešana 20 minuta, zatim je dodat 5-brom-3-metil-2-(trifluormetil)piridin (250 mg, 167 µl, 1,04 mmol) i mešanje je nastavljeno 12 h na RT. Reakcija je deaktivirana sa 10 ml zas. rastvora NH4Cl i ekstrahovana tri puta pomoću vode/EtOAc. Organske faze su kombinovane i osušene iznad MgSO4, a rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Fleš hromatografija (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 50%) dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu (148 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 333,2 [M-56+H]<+>.

BB176

3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-metilazetidin 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-metilazetidin-1-karboksilata (0,265 g, 729 µmol) u DCM-u (4 ml) dodata je TFA (832 mg, 562 µl, 7,29 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 264,2 [M+H]<+>.

Korak a) [2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metil metansulfonat

U ledeno hladan rastvor (2-fluor-4-(trifluormetil)fenil)metanola (840 mg, 4,33 mmol) i trietilamina (1,31 g, 1,81 ml, 13 mmol) u DCM-u (8 ml) ukapavanjem je dodat kmetansulfonil hlorid (496 mg, 337 µl, 4,33 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 ml) i DCM (20 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa DCM (20 ml). Organski slojevi su jednom isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni, dajući željeno jedinjenje

2

kao žuto ulje (1,13 g, 96%).

Korak b) terc-butil 3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-2-metil-azetidin-1-karboksilat

U ledeno hladan rastvor terc-butil 3-hidroksi-2-metilazetidin-1-karboksilata (250 mg, 1,34 mmol) u DMF-u (3 ml) u porcijama je dodat NaH (60% u mineralnom ulju, 58,7 mg, 1,47 mmol) i smeša je mešana na temperaturi ledenog kupatila 5 min, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi 40 min. Rastvor 2-fluor-4-(trifluormetil)benzil metansulfonata (436 mg, 1,6 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je u kapima u smešu na RT. Mešanje suspenzije je nastavljeno na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI (10 ml) i EtOAc (20 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (gradijent n-heptan: EtOAc 100: 0 do 0: 100), dajući terc-butil 3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-2-metil-azetidin-1-karboksilat kao bezbojno ulje (0,265 g, prinos 54,6%). MS (ESI): m/z = 308,2 [M-56+H]<+>.

BB 177

2-(azetidin-3-ilmetoksi)-4,5-bis(trifluormetil)piridin 2,2,2-trifluoracetat Sinteza BB177 izvedena je analogno sa BB57, polazeći od terc-butil 3-(hidroksimetil)azetidin-1-karboksilata i 2-hlor-4,5-bis(trifluormetil)piridina. MS (ESI): m/z = 301,2 [M+H]<+>.

BB179

3-((4-hlor-2-fenoksibenzil)oksi)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

Sinteza BB179 izvedena je analogno sa BB39, polazeći od terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata i 1-(brommetil)-4-hlor-2-fenoksibenzena (sinteza opisana u nastavku). MS (ESI): m/z = 290,2 [M+H]<+>.

1-(brommetil)-4-hlor-2-fenoksibenzen

i) U bočici sa okruglim dnom od 10 ml, metil 4-hlor-2-fenoksibenzoat (547 mg, 2,08 mmol) razblažen je u toluenu (3,82 ml) i reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu.

70% natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid u toluenu (649 mg, 637 µl, 2,25 mmol) polako je ukapavanjem dodavan na maks. 15 °C da bi se dobio svetložuti rastvor. Reakciona smeša je mešana 30 min na RT. Sirova reakciona smeša, koja sadrži proizvod (4-hlor-2-fenoksifenil)metanol, korišćena je direktno u sledećem koraku.

ii) U bočici sa okruglim dnom od 25 ml, 48% bromovodonična kiselina u H2O (6,49 g, 4,35 ml, 38,5 mmol) ohlađena je u ledenom kupatilu. Zatim je ukapavanjem polako dodat 4-hlor-2-fenoksifenil)metanol (sirov, 488 mg, 2,08 mmol) i smeša je mešana na 50 °C tokom

2 1

2 h. Dodata je 48% bromovodonična kiselina u H2O (6,25 g, 2,18 ml, 19,25 mmol) i smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h, zatim ohlađena na RT. Vodena faza je odvojena, organska faza je četiri puta isprana sa H2O i uparena. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (gradijent 0% do 25% EtOAc u smeši heksana) i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 85%.

BB 181

3-((1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metoksi)azetidin 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metoksi)azetidin-1-karboksilata (165 mg, 443 µmol) u DCM-u (2 ml) dodata je TFA (202 mg, 137 µl, 1,77 mmol) i reakcija je mešana na RT tokom 8 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom, EtOAc i n-heptanom), dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (170 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 272,2 [M+H]<+>.

Korak a) 1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metanol

U trogrloj bočici od 50 ml, 1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropan-1-karboksilna kiselina (1 g, 4,33 mmol) kombinovana je sa THF-om (20 ml) da bi se dobio bezbojni rastvor. Na 0 °C, 1,0 M rastvor kompleksa boran tetrahidrofurana u THF-u (6,49 ml, 6,49 mmol) ukapavanjem je dodat u periodu od 15 minuta. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h. Ukapavanjem je dodat MeOH (2 ml), a zatim 1 M vod. rastvor HCl i mešano je 30 min. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc (po 40 ml), a organski slojevi su isprani 10% vod. rastvorom Na2CO3(40 ml), a zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (40 ml). Organske frakcije su spojene i osušene iznad Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0% do 30%) da bi se jedinjenje dobilo kao bezbojno ulje (90%) MS (ESI): m/z = 201,0 [M-16+H]<+>.

Korak b) 1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil]metil metansulfonat

U ledeno hladan rastvor (1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metanola (350 mg, 1,61 mmol) i TEA (326 mg, 449 µl, 3,22 mmol) u DCM-u (6 ml) ukapavanjem je dodat metansulfonil hlorid (185 mg, 126 µl, 1,61 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h, zatim na RT preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 ml) i DCM (10 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa DCM (10 ml). Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni da bi se dobilo željeno intermedijerno jedinjenje mezilata kao žuto ulje (435 mg, 91%). MS (ESI): m/z = 201,0 [M-mezil+H]<+>.

Korak c) terc-butil 3-((1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metoksi)azetidin-1-karboksilat U ledeno hladan rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (220 mg, 1,27

2 2

mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je natrijum hidrid u mineralnom ulju (60%, 61 mg, 1,52 mmol) u porcijama i smeša je mešana na temperaturi ledenog kupatila tokom 5 min, a zatim mešana na RT tokom 40 min. Rastvor 1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil)metil metansulfonata (431 mg, 1.46 mmol) rastvoren je u DMF-u (1 ml) i dodat je u kapima u smešu na RT. Mešanje suspenzije je nastavljeno na RT tokom 16 h, zatim na 55 °C tokom 2,5 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4CI (10 ml) i EtOAc (20 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je jednom ekstrahovan sa EtOAc (50 ml). Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i upareni. Fleš hromatografija (gradijent EtOAc u n-heptanu 0 do 40%) dala je proizvod u obliku bezbojnog ulja (165 mg, 35%) MS (ESI): m/z = 316,2 [M-56+H]<+>.

BB182

2-((azetidin-3-iloksi)metil)-6-(4-fluorfenoksi)-4-(trifluormetil)piridin 4-metilbenzensulfonat

Terc-butil 3-((6-(4-fluorfenoksi)-4-(trifluormetil)piridin-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat (150 mg, 339 µmol) rastvoren je u atmosferi argona u EtOAc (2 ml), dodata je ptoluensulfonska kiselina monohidrat (77,4 mg, 407 µmol) i smeša je mešana na RT tokom 5 minuta, zatim na 80 °C tokom 3 h na i na RT preko noći. Reakciona smeša je uparena da bi se dobilo jedinjenje kao 180 mg žutog ulja koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-((6-brom-4-(trifluormetil)piridin-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (272 mg, 1,57 mmol) u suvom THF-u (8 ml) dodat je 1 M kalijum terc-butoksid u THF-u (1,57 ml, 1,57 mmol) i mutna reakciona smeša je mešana na RT tokom 30 min. 2-brom-6-(brommetil)-4-(trifluormetil)piridin (500 mg, 1,57 mmol) dodat je na 0-2 °C i reakcija je mešana na 0-2 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, ekstrahovana vodom, organska faza je sakupljena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni do suva. Sirova supstanca je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0% do 40%), dajući proizvod kao svetložuto ulje (41%) MS (ESI): m/z = 355,1 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[[6-(4-fluorfenoksi)-4-(trifluormetil)-2-piridil]metoksi]azetidin-1-karboksilat

Terc-butil 3-((6-brom-4-(trifluormetil)piridin-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat (260

2

mg, 632 µmol) i 4-fluorfenol (70,9 mg, 632 µmol) rastvoreni su u DMF-u (2 ml), zatim je dodat K2CO3(131 mg, 948 µmol) i smeša je mešana na 80 °C tokom 30 h. Reakciona smeša je uparena pod vakumom, a ostatak je rastvoren u EtOAc i ekstrahovan vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent EtOAc u nheptanu, 0 do 30%) da bi se proizvod dobio kao svetložuto ulje (93%). MS (ESI): m/z = 443,4 [M+H]<+>.

BB183

6-((azetidin-3-iloksi)metil)-2-(4-fluorfenoksi)-3-(trifluormetil)piridin 4-metilbenzensulfonat

terc-butil 3-((6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)piridin-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat (170 mg, 384 µmol) rastvoren je u atmosferi argona u EtOAc (2,27 ml) i dodata je p-toluensulfonska kiselina monohidrat (87,7 mg, 461 µmol). Reakcija je mešana na RT tokom 5 minuta, zatim na 80 °C tokom 3 h i mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom do suva, dajući željeni proizvod kao svetložuto ulje (89%) MS (ESI): m/z = 343,2 [M+H]<+>.

Korak a) metil 6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)pikolinat

Metil 6-hlor-5-(trifluormetil)pikolinat (800 mg, 3,34 mmol), 4-fluorfenol (412 mg, 3,67 mmol) i K2CO3(692 mg, 5,01 mmol) rastvoreni su u DMF-u (6 ml) i mešani na 80 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT i ekstrahovana tri puta vodom (po 20 ml), dva puta sa EtOAc (po 30 ml), zasićenim vodenim rastvorom soli (20 ml), osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena pod vakuumom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 50%) da bi se proizvod dobio kao bela čvrsta supstanca (67%). MS (ESI): m/z = 316,1 [M+H]<+>.

Korak b) (6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)piridin-2-il)metanol

U rastvor metil 6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)pikolinata (705 mg, 2,24 mmol) u THF-u (8 ml) uz mešanje je dodat 2 M litijum borhidrid u THF-u (1,34 ml, 2,68 mmol) na 2-5 °C. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 h, a zatim ohlađena na 2-4 °C i deaktivirana sa 10 ml vode (sporo dodavanje). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (po 30 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, sa 10 ml rastvora NaHCO3i 10 ml zasićenog rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 50%) dalo je proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu (95%). MS (ESI): m/z = 288,2 [M+H]<+>.

Korak c) 6-(brommetil)-2-(4-fluorfenoksi)-3-(trifluormetil)piridin

2 4

U rastvor (6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)piridin-2-il)metanola (330 mg, 1,15 mmol) u suvom DCM-u (5 ml) dodat je tetrabrommetan (457 mg, 1,38 mmol). Smeša je ohlađena na 0-3 °C i tokom 10 minuta je dodat trifenilfosfin (392 mg, 1,49 mmol) u 1 ml suvog DCM. Smeša je mešana 1 h na 2-4 °C, zatim je dodato 20 ml DCM i silika gel. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a ostatak podvrgnut fleš hromatografiji na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 40%) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (94%). MS (ESI): m/z = 350,0 [M+H]<+>.

Korak d) terc-butil 3-((6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)piridin-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (183 mg, 1,06 mmol) u suvom THF-u (5 ml) dodat je 1 M kalijum terc-butoksid u THF-u (1,11 ml, 1,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 min. Zatim je dodat 6-(brommetil)-2-(4-fluorfenoksi)-3-(trifluormetil)piridin (370 mg, 1,06 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h, a zatim razblažena sa EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću EtOAc. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 30%) da bi se proizvod dobio kao bezbojno ulje (34%). MS (ESI): m/z = 387,2 [M-56+H]<+>.

BB184

2-((azetidin-3-iloksi)metil)-4-(4-fluorfenil)tiazol 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor terc-butil 3-((4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilata (150 mg, 412 µmol) u suvom DCM-u (1,5 ml) u atmosferi argona je dodat TFA (282 mg, 190 µl, 2.47 mmol) i rastvor je mešan na RT tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom (azeotrop sa toluenom, EtOAc i heptanom), dajući željeni proizvod kao žutu čvrstu supstancu (98%). MS (ESI): m/z = 265,2 [M+H]<+>.

Korak a) (4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)metanol

U rastvor etil 4-(4-fluorfenil)tiazol-2-karboksilata (835 mg, 3,32 mmol) u suvom THF-u (10 ml) uz mešanje je dodat 2 M litijum borhidrid u THF-u (1,99 ml, 3,99 mmol) na 2-5 °C. Reakciona smeša je mešana 3 h na RT, zatim ohlađena na 2-4 °C i deaktivirana vodom (10 ml, sporo dodavanje). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc (po 30 ml), a organski slojevi su isprani vodom, sa 10 ml rastvora NaHCO3i 10 ml zasićenog vodenog rastvora soli. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 60%), dajući željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (94%) MS (ESI): m/z = 210,1 [M+H]-.

2

Korak b) 2-(brommetil)-4-(4-fluorfenil)tiazol

U rastvor (4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)metanola (400 mg, 1,91 mmol) u suvom DCM-u (7 ml) dodat je tetrabrommetan (761 mg, 2,29 mmol), rastvor je ohlađen na 0-3 °C i dodat je trifenilfosfin (652 mg, 2,49 mmol) u 1 ml suvog DCM tokom 10 min. Smeša je mešana na 2-4 °C tokom 1 h, zatim je dodato 20 ml DCM. Reakciona smeša je ekstrahovana vodom, zasićenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 40%), dajući 480 mg naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje (83%). MS (ESI): m/z = 273,9 [M+H]-Korak c) terc-butil 3-((4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)metoksi)azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (293 mg, 1,69 mmol) u suvom THF-u (6 ml) dodat je 1 M kalijum terc-butoksid u THF-u (1,77 ml, 1,77 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 15 min. Nakon hlađenja na 2-4 °C dodat je 2-(brommetil)-4-(4-fluorfenil)tiazol (460 mg, 1,69 mmol) u 1 ml THF. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h, razblažena sa EtOAc i ekstrahovana 1 M vod. rastvorom NaHCO3. Organska faza je sakupljena, a vodena faza je ponovo ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2SO4i uparene do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 40%), dajući željeni proizvod kao svetložutu čvrstu supstancu (89%). MS (ESI): m/z = 365,2 [M+H]<+>.

BB186

rac-(2R,3S)-3-(2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-metilpirolidin 2,2,2-trifluoracetat

U rastvor rac-terc-butil (2R,3S)-3-(2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-metilpirolidin-1-karboksilata (225 mg, 530 µmol) u suvom DCM-u (2 ml) u atmosferi argona dodata je TFA (242 mg, 163 µl, 2,12 mmol) i rastvor je mešan na RT preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom do suva (azeotrop sa n-heptanom), dajući 233 mg naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje (97%). MS (ESI): m/z = 324,1 [M+H]<+>.

Korak a) rac-terc-butil (2R,3S)-3-(2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi)-2-metilpirolidin-1-karboksilat

U rastvor rac-terc-butil (2R,3S)-3-hidroksi-2-metilpirolidin-1-karboksilata (CAS: 1807941-04-3, 150 mg, 745 µmol) u suvom THF-u (4 ml) u atmosferi argona dodat je 1 M kalijum terc-butoksid u THF-u (783 µl, 783 µmol). Smeša je mešana na RT tokom 15 minuta, zatim je ohlađena na 2-4 °C i polako je dodat rastvor 1-brom-2-fluor-4-(trifluormetil)benzena (181 mg, 745 µmol) u 0,5 ml suvog THF. Smeša je mešana na RT tokom 2 h, a zatim

2

ekstrahovana sa EtOAc i 5% vodenim rastvorom NaHCO3, nakon čega sledi voda i zasićeni vodeni rastvor soli. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena do suva. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (gradijent EtOAc u n-heptanu, 0 do 40%), dajući proizvod kao svetložuto ulje (71%). MS (ESI): m/z = 368 [M-56+H]<+>.

Sledeći intermedijeri su sintetisani od 4-nitrofenil (4aR,8aS)-3-oksoheksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(5H)-karboksilata (BB7a) i odgovarajućih gradivnih blokova analogno ovde opisanim metodama reakcije.

BB206

3-[2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin;4-metilbenzensulfonska kiselina Jedinjenje je pripremljeno analogno BB95 od terc-butil 3-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karboksilata i monohidrata 4-metilbenzensulfonske kiseline. Nakon hlađenja je nastala suspenzija koja je filtrirana. Filter pogača je isprana malom zapreminom EtOAc, dajući željeni proizvod kao bezbojnu čvrstu supstancu (71,6%). MS (ESI): m/z = 248,2 [M+H]<+>.

Korak a) Dietil (2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)fosfonat

Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB159, korak a, od 1-(brommetil)-2-fluor-4-(trifluormetil)benzena i trietil fosfita. Bezbojno ulje (83,4%). MS (ESI): m/z = 315,2 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[(E)-2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilat Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95, korak a, od dietil (2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)fosfonata i terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata, dajući jedinjenje kao bezbojno ulje (69,9%). MS (ESI): m/z = 290,1 [M-56+H]<+>.

Korak c) terc-butil 3-[2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95, korak b, od terc-butil 3-[(E)-2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]vinil]azetidin-1-karboksilata. Bezbojno ulje (92,0%). MS (ESI): m/z = 292,2 [M-56+H]<+>.

BB208

3-[2,2-difluor-2-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin; 4-metilbenzensulfonska NLVHOLQD

2

Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95 od terc-butil 3-(2,2-difluor-2-(4-(trifluormetil)fenil)etil)azetidin-1-karboksilata i 4-metilbenzensulfonske kiseline monohidrata, i korišćenjem supstance izolovane iz filtrata nakon uparavanja, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (30%). MS (ESI): m/z = 266,2 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-[metoksi(metil)amino]-2-okso-etil]azetidin-1-karboksilat U supenziju 2-(1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)sirćetne kiseline (2 g, 9,29 mmol) i HATU (3,89 g, 10,2 mmol) u DCM-u (65 ml) dodat je DIPEA (2,64 g, 3,57 ml, 20,4 mmol) i smeša je mešana na RT 30 minuta pre dodavanja N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (906 mg, 9,29 mmol). Mešanje je nastavljeno na RT preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su dva puta isprani vodom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 25 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (100: 0 do 0: 100), dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (100%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 203,2 [M-56+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[2-okso-2-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat U ledeno hladan rastvor terc-butil 3-(2-(metoksi(metil)amino)-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (0,8 g, 3,1 mmol) u THF-u (5 ml) u 2-grloj bočici pročišćenoj argonom i i osušenoj toplotom ukapavanjem je dodat 2,22 M mutni rastvor (4-(trifluormetil)fenil)magnezijum bromida u THF-u (1,95 ml, 4,34 mmol). Smeđi rastvor je mešan u ledenoj kupki tokom 2,5 h, uz omogućavanje da temperatura poraste na RT. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 25 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (100: 0 do 0: 100), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (25,9%). MS (ESI): m/z = 342,3 [M-H]-.

Korak c) terc-butil 3-[2,2-difluor-2-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karboksilat U rastvor terc-butil 3-(2-okso-2-(4-(trifluormetil)fenil)etil)azetidin-1-karboksilata (50 mg, 146 µmol) u toluenu (0,3 ml) u atmosferi argona dodat je bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (50% rastvor u THF-u, 387 mg, 379 µl, 874 µmol) i smeša je mešana na 80 °C tokom 19 h. Tamna smeša je ostavljena da se ohladi i dodata je još jedna serija bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (50% rastvor u THF-u, 387 mg, 379 µl, 874 µmol). Zagrevanje je nastavljeno na 80 °C još 4 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor

2

NaHCO3i EtOAc, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan pomoću EtOAc. Organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani, tretirani silika gelom i upareni. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 4 g koristeći MPLC sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptan: EtOAc (100: 0 do 50: 50), dajući željeno jedinjenje kao svetlosmeđe ulje (45,1%). MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]-.

BB209

3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin;4-metilbenzensulfonska kiselina Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95 od terc-butil 3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karboksilata. Bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 250,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karboksilat

U rastvor 2-fluor-5-(trifluormetil)fenola (321 mg, 1,78 mmol), terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (334 mg, 1,78 mmol; CAS RN: 103057-44-9) i trifenilfosfina (467 mg, 1,78 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanon) (450 mg, 1,78 mmol, CAS RN 10465-81-3) u porcijama i smeša je mešana na RT tokom 40 h. U suspenziju je dodat silika gel i uparena je. Jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela od 24 g koristeći MPLC (ISCO) sistem za eluiranje sa gradijentom n-heptana: EtOAc (100: 0 do 75: 25), dajući željeno jedinjenje kao bezbojno ulje (8,3%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 294,1 [M-56+H]<+>.

BB210

3-[2-hlor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin;4-metilbenzensulfonska kiselina Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95 od terc-butil 3-[2-hlor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karboksilata. Bezbojno ulje. MS (ESI): m/z = 266,1 [M+H]<+>.

Korak a) terc-butil 3-[2-hlor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karboksilat Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB209, korak a, od 2-hlor-5-(trifluormetil)fenola i terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata. Bezbojna čvrsta supstanca koja je korišćena nakon hromatografije bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI): m/z = 310,1 [M-56+H]<+>.

BB211

3-[(E)-2-(2-fluor-4-metil-fenil)vinil]azetidin;4-metilbenzensulfonska kiselina Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB95 od terc-butil 3-[(E)-2-(2-fluor-4-metilfenil)vinil]azetidin-1-karboksilata i 4-metilbenzensulfonske kiseline monohidrata. Bezbojna čvrsta supstanca (87%). MS (ESI): m/z = 192,2 [M+H]<+>.

Korak a) 1-(dietoksifosforilmetil)-2-fluor-4-metil-benzen

2

Jedinjenje je pripremljeno analogno sa BB206, korak a, od 1-(brommetil)-2-fluor-4-metilbenzena i trietil fosfita, nakon čega sledi hromatografija na koloni silika gela od 40 g korišćenjem MPLC (ISCO) sistema uz eluiranje gradijentom n-heptana: EtOAc (100: 0 do 0: 100). Bezbojna tečnost (85%). MS (ESI): m/z = 261,1 [M+H]<+>.

Korak b) terc-butil 3-[(E)-2-(2-fluor-4-metil-fenil)vinil]azetidin-1-karboksilat Jedinjenje je pripremljeno analogno primeru BB206, korak b, od terc-butil 3-formilazetidin-1-karboksilata i 1-(dietoksifosforilmetil)-2-fluor-4-metil-benzena. Bezbojno ulje (7%). MS (ESI): m/z = 236,2 [M-56+H]<+>.

24

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p− −O−, −OCH2−, −CH2OCH2−, −CF2CH2−, −CH=CH− −(CR<16>R<17>)q-CH2O−, i −CH2CF2−; ili (ii) X je N; m je 1; n je 1 ili 2; i L je −(CH2)p− ili −CF2CH2−; p je izabrano od 1, 2 i 3; q je 0 ili 1; A je izabrano od: (i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; (ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i (iii) 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<10>, R<11>i R<12>; R<1>je vodonik ili C1−6-alkil; R<2>je izabran od vodonika, C1−6-alkila i hidroksi-C1−6-alkila; R<3>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, C1−6-alkoksi, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila; svaki od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno izabran od vodonika, halogena, cijano, hidroksi, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, hidroksi-C1−6-alkila, C1−6-alkanoila, halo-C1−5-alkil-CH(OH)−, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, SF5, CH3SO2, C3−10-cikloalkila, C3−10-cikloalkila supstituisanog sa R<13>, 3- do 14-članog heterocikloalkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila supstituisanog sa R<14>i R<15>, 5- do 14-članog heteroarila, C6-C14-arila, C6-C14-ariloksi, halo-C6-C14-arila, i halo-C6-C14-ariloksi; svaki od R<13>, R<14>i R<15>je nezavisno izabran od C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, halo-C1−6-alkoksi, halogena i hidroksi; i R<16>i R<17>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C3−10-cikloalkil.
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (i) X je C-R<3>; m je 0 ili 1; n je izabrano od 0, 1 i 2; i L je izabrano od −(CH2)p−, −O−, −OCH2−, −CF2CH2−, −CH=CH− −(CR<16>R<17>)q-CH2O− i −CH2OCH2−; ili (ii) X je N; m i n su 1; i L je –(CH2)p–; p je 1 ili 2; q je 0 ili 1; R<2>je vodonik ili C1−6-alkil; i R<3>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C-R<3>; m i n su 0; ili m i n su 1; i L je izabrano od −(CH2)p− −O−, −OCH2− i −CH2O−; p je 2; q je 0; R<2>je vodonik ili C1−6-alkil; i R<3>je izabran od vodonika, halogena i C1−6-alkila.
4. Jedinjenje formule I prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C-R<3>; m i n su 0; ili m i n su 1; i L je izabrano od −(CH2)p− −O−, −OCH2− i −CH2O−; p je 2; q je 0; R<2>je vodonik ili metil; i R<3>je izabran od vodonika, fluora i metila.
5. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<4>je izabran od vodonika, halogena, hidroksi, cijano, C1−6-alkila, C1−6-alkanoila, SF5, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila, 3- do 14-članog hetrociklila, 3- do 14-članog hetrocikloalkila supstituisanog sa R<14>i R<15>, 5- do 14-članog heteroarila, C6-C14-ariloksi i halo-C6-C14-arila; R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila, 5- do 14-članog heteroarila i halo-C6-C14-arila; R<6>je vodonik ili halogen; R<7>je izabran od vodonika, C1−6-alkila, C6-C14-arila, halo-C6-C14-arila, halo-C6-C14-ariloksi i halo-C1−6-alkila; R<8>je izabran od vodonika, halogena, C1−6-alkila i halo-C1−6-alkila; R<9>je vodonik; R<10>je halogen; R<11>je halogen; R<12>je vodonik; R<14>je izabran od C1−6-alkila, C1−6-alkoksi i halogena; i R<15>je vodonik ili halogen.
6. Jedinjenje formule I prema zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, A je izabrano od: (i) C6-C14-arila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; i (ii) 5- do 14-članog heteroarila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; R<4>je izabran od halogena, SF5, C1−6-alkila, C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkoksi, halo-C1−6-alkila, C3−10-cikloalkila i 3- do 14-članog heterocikloalkila; R<5>je izabran od vodonika, cijano, halogena, C1−6-alkila, halo-C1−6-alkila, 3- do 14-članog heterocikloalkila, C3−10-cikloalkila i halo-C6-C14-arila; R<6>je vodonik; R<7>je C1−6-alkil ili halo-C1−6-alkil; R<8>je vodonik ili halo-C1−6-alkil; i R<9>je vodonik.
7. Jedinjenje formule I prema zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, A je izabrano od: (i) fenila supstituisanog sa R<4>, R<5>i R<6>; (ii) oksazolila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; i (iii) piridila supstituisanog sa R<7>, R<8>i R<9>; R<4>je izabran od hlora, SF5, metila, metoksi, OCF3, CF3, ciklopropila i 2-azaspiro[3.3]heptan-2-ila; R<5>je izabran od vodonika, cijano, fluora, hlora, metila, CF3, pirolidinila, ciklopentila, ciklopropila i hlorfenila; R<6>je vodonik; R<7>je terc-butil ili CF3; R<8>je vodonik ili CF3; i 24 R<9>je vodonik.
8. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, R<1>je vodonik.
9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od: (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3 (4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3 (4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-terc-butiltiazol-2-il)metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((4-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((4-hlorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlorbenzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aS,8aS))-6-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aRS,8aS)-6-[4-(fenoksimetil)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d]tiazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aS,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-((3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (-)-(4aR,8aR)-6-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (-)-(4aS,8aR)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetil)benzil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlorbenzil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(trifluormetil)-2-piridil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(4-((4-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aS,8aR)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetoksi)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2,4-difluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro- 24 2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlor-3-fluorbenzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-4-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]metil]benzonitrila; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlorbenzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4,4-difluorpiperidin-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((5-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-fluor-4-metoksifenoksi)metil]piperidin-1-karbonil]heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aS,8aR)-6-(4-(((6-(trfluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(((6-(trfluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aS,8aR)-6-[4-[[2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aS,8aR)-6-[4-[(2-hlor-4-fluor-fenoksi)metil]-4-metil-piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aS,8aR)-6-(4-((2,4-difluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-hlor-2-fluorfenoksi)metil)piperidin-1- 24 karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-2-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]metoksi]-5-fluor-benzonitrila; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluormetil)benzil)piperazin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-3-hlor-4-((1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)benzonitril; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(trifluormetil)-1H-imidazol-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluor-2-metilfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (2R,4aR,8aS)-2-metil-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(benzo[d]oksazol-2-ilmetil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)oksi)piperidin-1- 24 karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(1H-pirazol-4-il)-4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-dihlorfenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-metoksi-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]oksimetil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(3-hlorfenoksi)metil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2-hlorfenoksi)metil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2-hlorfenil)metoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(3-hlorfenil)metoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(4-hlorfenoksi)metil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(4-hlorfenil)metoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a- 24 heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-hlor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metoksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-hlor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2-hlor-4-fluorfenoksi)metil]-3-fluorazetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-3-(trifluormetil)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-3-metilazetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-difluor-5-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-metoksi-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[4-hlor-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a- 24 heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-(4-hlor-3-morfolin-4-ilfenoksi)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[2-metil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; 2-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]piperidin-4-il]oksi-5-(trifluormetil)benzonitrila; (4aR,8aS)-6-[4-(oksazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[(2-hlor-4-fluorfenoksi)metil]azepan-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]azepan-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-pirazol-1-il-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-(1,2,4-triazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[4-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-(4-hlor-3-pirazol-1-il-fenoksi)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(4-(3-morfolino-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[4-hlor-3-(1,2,4-triazol-1-il)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8, 8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]- 2 4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-pirazol-1-il-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-(4-hlorfenoksi)piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-difluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[4-hlor-3-(4-hlorfenil)-2-fluor-fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-acetil-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-brom-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-4-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[6-fluor-5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-dihlorfenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-dihlorfenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a- 2 1 heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(trifluormetoksi)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[5-(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[rel-(3R,4R)-3-metil-4-[[5-metil-6-(trifluormetil)-3-piridil]oksimetil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[rel-(3S,4S)-3-metil-4-[[5-metil-6-(trifluormetil)-3-piridil]oksimetil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-2-metil-azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-bis(trifluormetil)-2-piridil]oksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksimetil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-2-metil-azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(4-hlor-2-fenoksi-fenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(pentafluor-lambda6-sulfanil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[1-(2,4-dihlorfenil)ciklopropil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[6-(4-fluorfenoksi)-4-(trifluormetil)-2-piridil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[6-(4-fluorfenoksi)-5-(trifluormetil)-2-piridil]metoksi]azetidin-1- 2 2 karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]-3-(trifluormetil)pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[rac-(2R,3S)-3-[2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]-2-metil-pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[rel-(2R,3S)-3-[2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]-2-metil-pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[rel-(2S,3R)-3-[2-brom-5-(trifluormetil)fenoksi]-2-metil-pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-bis(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-2-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-4-(trifluormetoksi)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[3-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-brom-2-hlor-fenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(2-hlor-3-ciklopropil-fenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]- 2 4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-5-[[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]-4-piperidil]oksi]-2-(trifluormetil)benzonitrila; (+)-5-[1-[(4aR,8aS)-3-okso-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil]azetidin-3-il]oksi-2-(trifluormetil)benzonitrila; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-brom-4-hlorfenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-metilazetidin-1-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-difluorazetidin-1-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3-fluor-3-metil-azetidin-1-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-difluor-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-hlor-fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(3-metilazetidin-1-il)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(3-fluor-3-metil-azetidin-1-il)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(3-(3-(3-(terc-butoksi)azetidin-1-il)-2-hlorfenoksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][14]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(5-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)fenoksi]azetidin-1- 2 4 karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-5-hlor-fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(3-hlor-5-pirolidin-1-il-fenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-on; (4aR,8aS)-6-[3-[[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2,2-difluor-2-[4-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(trifluormetoksi)fenil]metil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[(3R ili 3S)-3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[(3S ili 3R)-3-[2-fluor-5-(trifluormetil)fenoksi]pirolidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-fluor-4-metil-fenil)vinil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((3-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-fluor-6-(trifluormetil)stiril)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2,3-dimetilbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2,4-dimetilbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-metil-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-(4-hidroksi-2-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karbonil)heksahidro- 2 2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3( 4H)-ona; i (4aR,8aS)-6-[3-[[4-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona.
10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrani od: (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-(terc-butil)oksazol-2-il)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-fluorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-(trifluormetoksi)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(4-hlor-3-fluorbenzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(3-(trifluormetil)fenoksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-hlor-4-(trifluormetoksi)fenoksi]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-hlor-2-fluorfenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4-fluor-2-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-fluor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1- 2 karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-(2-(pirolidin-1-il)-4-(trifluormetil)benzil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopentil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (+)- ili (-)-3-hlor-4-((1-((4aR,8aS)-3-oksooktahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6-karbonil)piperidin-4-il)metoksi)benzonitril; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-fluorpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((4',6-dihlor-[1,1'-bifenil]-3-il)oksi)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(cis-4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-3-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-hlor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (+)- ili (-)-(4aR,8aS)-6-(4-((2-hlor-4-fluorfenoksi)metil)-4-metilpiperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-dihlorfenil)metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-fluor-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[[2-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenil]metil]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[3-hlor-4-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[[2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-fluor-6-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]- 2 4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(3-(2-fluor-4-(trifluormetil)fenetil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; 6-(3-((2,4-bis(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-hlor-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(3-metil-4-(((5-metil-6-(trifluormetil)piridin-3-il)oksi)metil)piperidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((3,4-dihlorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2,5-dihlorbenzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(2-metil-3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-(((4,5-bis(trifluormetil)piridin-2-il)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(trifluormetil)benzil)oksi)-2-metilazetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-fluor-4-(pentafluor-16-sulfaneil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-2-(trifluormetoksi)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[3-ciklopropil-4-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-fluor-4-metil-fenil)etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metoksi-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluormetil)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-metil-2-(trifluormetil)fenil]etil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro- 2 2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((2-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-4-(trifluormetoksi)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; rac-(4aR,8aS)-6-[2-metil-3-[[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]metoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-(4-hlor-3-ciklopropilfenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[4-[2-hlor-3-(trifluormetil)fenoksi]piperidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-(2-hlor-3-ciklopropil-fenoksi)azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)-2-hlor-fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[2-hlor-3-(5-oksa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)fenoksi]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8a-heksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-[3-[(E)-2-(2-fluor-4-metil-fenil)vinil]azetidin-1-karbonil]-4,4a,5,7,8,8aheksahidropirido[4,3-b][1,4]oksazin-3-ona; (4aR,8aS)-6-(3-((E)-2-fluor-6-(trifluormetil)stiril)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona; i (4aR,8aS)-6-(3-((4-metil-3-(trifluormetil)benzil)oksi)azetidin-1-karbonil)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3(4H)-ona.
11. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je: 2

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, koje je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do , ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji obuhvata: reakciju prvog amina formule 1, 2 pri čemu, R<1>je kako je opisano u bilo kom od zahteva 1 do 16,

sa drugim aminom 2, pri čemu, A, L, m, n, X i R<2>su kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1 do 16

u prisustvu baze i reagensa za formiranje uree, da bi se formiralo navedeno jedinjenje formule (I).
18. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i terapeutski inertni nosač.
20. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19, za upotrebu u lečenju ili profilaksi neuroinflamacije, neurodegenerativnih bolesti, bola, kancera i/ili mentalnih poremećaja kod sisara.
21. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19, za upotrebu u lečenju ili profilaksi multiple skleroze, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, traumatske povrede mozga, neurotoksičnosti, moždanog udara, epilepsije, anksioznosti, migrene, depresije, hepatocelularnog karcinoma, karcinogeneze debelog creva, kancera jajnika, neuropatskog bola, neuropatije izazvane hemoterapijom, akutnog bola, hroničnog bola i/ili spastičnosti povezane sa bolom kod sisara. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5