RS66182B1 - Stabilne višedozne kompozicije koje sadrže antitelo i konzervans - Google Patents

Stabilne višedozne kompozicije koje sadrže antitelo i konzervans

Info

Publication number
RS66182B1
RS66182B1 RS20241258A RSP20241258A RS66182B1 RS 66182 B1 RS66182 B1 RS 66182B1 RS 20241258 A RS20241258 A RS 20241258A RS P20241258 A RSP20241258 A RS P20241258A RS 66182 B1 RS66182 B1 RS 66182B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
antibody
composition according
formulations
stable
Prior art date
Application number
RS20241258A
Other languages
English (en)
Inventor
Henrik Parshad
Dorthe Kot Engelund
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS66182B1 publication Critical patent/RS66182B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na stabilnu, višedoznu tečnu kompoziciju koja sadrži anti-TFPI antitelo opisano u WO2010/072691 i fenol kao pojedinačni konzervans i na upotrebu date kompozicije u terapiji.
POZADINA PRONALASKA
Imunoglobulini, monoklonska antitela (mAbs) i humanizovana antitela su u razvoju kao farmaceutski proizvodi već nekoliko godina. Postoji jasan podsticaj za razvoj višedoznih formulacija mAbs zbog potencijala za ponovlјeno doziranje što rezultira većom pogodnošću za pacijenta. Međutim, višedozne formulacije moraju da sadrže antimikrobna sredstva da bi ih zaštitila od mikrobne kontaminacije tokom izvlačenja višestrukih doza. Višedozne formulacije koje sadrže konzervanse nude nekoliko prednosti u odnosu na kontejnere sa jednom dozom. Na primer, gubitak proizvoda je minimiziran jer se iz istog kontejnera mogu dobiti različite doze. Osim toga, doze se mogu dobiti iz istog kontejnera tokom određenog vremenskog perioda bez brige o mikrobnom rastu. Štaviše, pakovanje je svedeno na minimum jer se više doza isporučuje u jednoj bočici.
Stoga postoji velika potreba za stabilnom, višedoznom tečnom farmaceutskom kompozicijom antitela.
Međutim, efekat konzervansa na stabilnost proteina je glavna briga. Antimikrobni konzervansi su poznati po tome da stupaju u interakciju sa proteinima i izazivaju probleme sa stabilnošću kao što je agregacija. Prema tome, identifikacija konzervanasa kompatibilnih sa formulacijom u koncentracijama koje takođe obezbeđuju željenu antimikrobnu efikasnost predstavlja veliki izazov tokom razvoja leka. Postoji opšti konsenzus da razvoj formulacija mAb visoke koncentracije predstavlja ozbiljne izazove u pogledu fizičke i hemijske stabilnosti mAb, kao što je povećano formiranje rastvorljivih kao i nerastvorljivih agregata koji, takođe, povećavaju verovatnoću imunogenog odgovora, i dovode do niske bioaktivnosti.
Formiranje agregata od strane polipeptida tokom skladištenja tečne farmaceutske kompozicije može negativno uticati na biološku aktivnost tog polipeptida, što može dovesti do gubitka terapeutske efikasnosti farmaceutske kompozicije. Štaviše, formiranje agregata može da izazove druge probleme kao što je blokada cevčica, membrana ili pumpi kada se farmaceutska kompozicija koja sadrži polipeptid primenjuje pomoću sistema za infuziju.
US 2004/0009168 (Kaisheva et al) opisuje višedoznu formulaciju IgG koja sadrži konzervans. WO 2008/071394 (F, Hoffmann-La Roche) opisuje stabilnu farmaceutsku parenteralnu formulaciju koja sadrži antitelo na amiloid-beta peptid. US 2007/0053871 (Li et al) opisuje stabilnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži protein ili antitelo, destabilizujuću koncentraciju konzervansa i stabilizujuću koncentraciju osmolita. WO 00/15224 (Eli Lilly and Company) opisuje stabilnu, rastvorljivu formulaciju koja sadrži protein, hidrofobni konzervans i nikotinamid. WO 2008/121615 (MedImmune, Inc) opisuje visokokoncentrovanu tečnu formulaciju antitela. WO 2009/070642 (MedImmune, Inc) opisuje stabilne liofilizovane formulacije bispecifičnih antitela. US 2004/0197324 (Genentech, Inc) opisuje formulacije antitela i proteina visoke koncentracije sa smanjenim viskozitetom, koje su stabilne, relativno izotonične i niske zamućenosti. US 2008/0112953 (Amgen, Inc) opisuje stabilnu formulaciju koja sadrži EGFR antitelo i pufer glutaminske kiseline. US 6,875,432 (Genentech, Inc) opisuje koncentrovanu proteinsku formulaciju smanjenog viskoziteta. US 6,685,940 (Genentech, Inc) opisuje stabilnu liofilizovanu proteinsku formulaciju pogodnu za supkutanu primenu. US 2008/0071063 (MedImmune, Inc) opisuje stabilnu formulaciju koja sadrži varijantu Fc regiona koja poboljšava stabilnost smanjenjem sklonosti ka brzoj agregaciji. WO 2010/017196 odnosi se na i stavlja na uvid javnosti anti-TFPI antitela.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na stabilnu tečnu kompoziciju sa više doza koja sadrži antitelo i fenol kao jedini konzervans, pri čemu je fenol prisutan u kompoziciji u količini od 0,1 do 1% (w/v) i pri čemu je antitelo HzTFPI4F36 kako je opisano in WO2010/072691. Kompozicija antitela je za upotrebu u terapiji; posebno za upotrebu u lečenju koagulopatije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđena je stabilna, višedozna tečna kompozicija koja sadrži antitelo i jedan konzervans kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
Prijavljeno je da formulacije monoklonskih antitela koje sadrže konzervanse, kao što je fenol, dovode do rastvorljivih i nerastvorljivih proteinskih agregata. Iako se fenol koristi u mnogim lekovima na bazi peptida i proteina, postoji nekoliko izveštaja o interakcijama između ovog konzervansa i proteinskih formulacija. Dalje je prijavljeno da benzil alkohol izaziva agregaciju rekombinantnog humanog interferona-Y (rhIFN-Y), rekombinantnog humanog faktora stimulacije kolonije granulocita (rhGCSF), rekombinantnog humanog antagonista receptora interleukina-1 (rhIL-1ra) i formulacija monoklonskih antitela. Opšte je poznato da je većina agregacije proteina povezana sa konformacionom denaturacijom ili nestabilnošću proteina. Pokazalo se da se benzil alkohol vezuje za delimično nesavijene proteine i ubrzava agregaciju. U studijama sa formulacijom monoklonskih antitela, koncentracija od 1% benzil alkohola je dovela do zamućenja i formiranja rastvorljivih agregata. Koncentracije benzil alkohola veće od 2% u istoj formulaciji monoklonskog antitela dovele su do precipitacije proteina.
Ovde su predstavljeni podaci koji iznenađujuće pokazuju da su formulacije koje sadrže antitelo u kombinaciji sa nizom različitih konzervanasa, rezultirale formulacijama sa niskim sadržajem agregata tokom 4 nedelje skladištenja na 40°C i skladištenja na 5°C i 40°C za 3 meseca.
Izraz „stabilna kompozicija” se odnosi na kompoziciju sa zadovoljavajućom fizičkom stabilnošću, zadovoljavajućom hemijskom stabilnošću ili zadovoljavajućom fizičkom i hemijskom stabilnošću.
Izraz „fizička stabilnost“ proteinskih kompozicija kako se ovde koristi odnosi se na sklonost proteina da formira biološki neaktivne i/ili nerastvorljive agregate proteina kao rezultat izlaganja proteina termo-mehaničkim naprezanjima i/ili interakcijama sa interfejsima i površinama koje destabilizuju, kao što su hidrofobne površine i interfejsi. Fizička stabilnost vodenih proteinskih kompozicija se procenjuje vizuelnom inspekcijom i/ili merenjem zamućenosti nakon izlaganja kompozicije koja je napunjena u odgovarajuće kontejnere (npr. patrone ili bočice), Inherentan kvalitet visokokoncentrovanih formulacija mAb je da ispoljavaju opalescenciju zbog Rejlijevog rasejanja. Otuda, kompozicija ne može da bude klasifikovana kao fizički nestabilna u pogledu agregacije proteina, kada pokazuje vizuelnu zamućenost na dnevnom svetlu. Međutim, kada su precipitati ili razdvajanje faza vidljivi na dnevnom svetlu, formulacija se klasifikuje kao fizički nestabilna.
Izraz „hemijska stabilnost“ proteinske kompozicije kako se ovde koristi odnosi se na promene u strukturi kovalentnog proteina koje dovode do stvaranja proizvoda hemijske degradacije sa potencijalno manjom biološkom potentnošću i/ili potencijalno povećanim imunogenim svojstvima u poređenju sa nativnom strukturom proteina. Mogu se formirati različiti proizvodi hemijske degradacije u zavisnosti od vrste i prirode prirodnog proteina i sredine kojoj je protein izložen. Eliminacija hemijske degradacije se najverovatnije ne može u potpunosti izbeći, a sve veće količine proizvoda hemijske degradacije koje se često primećuju tokom skladištenja i korišćenja proteinske kompozicije su dobro poznate stručnjaku u tehnici. Većina proteina je sklona deamidaciji, procesu u kome se amidna grupa bočnog lanca u glutaminilnim ili asparaginilnim ostacima hidrolizuje da bi se formirala slobodna karboksilna kiselina. Drugi putevi degradacije uključuju formiranje proizvoda visoke molekularne težine gde su dva ili više proteinskih molekula kovalentno vezani jedan za drugi putem, na primer, transamidacije i/ili disulfidnih interakcija koje dovode do stvaranja proizvoda degradacije kovalentno vezanih dimera, oligomera i polimera (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992).
Oksidacija (na primer ostaci metionina) se može navesti kao druga varijanta hemijske degradacije. Hemijska stabilnost proteinske kompozicije može se proceniti merenjem količine hemijskih proizvoda degradacije u različitim vremenskim tačkama nakon izlaganja različitim uslovima sredine (formiranje proizvoda degradacije se često može ubrzati, na primer, povećanjem temperature). Količina svakog pojedinačnog proizvoda degradacije se često određuje odvajanjem proizvoda degradacije u zavisnosti od veličine molekula i/ili naelektrisanja korišćenjem različitih tehnika hromatografije (npr. SEC-HPLC i/ili RP-HPLC).
SEC-HPLC se posebno koristi za kvantifikaciju proteinskih agregata. Uzorci se mogu, na primer, analizirati korišćenjem TSK G3000 SWXL kolone, izokratskim eluiranjem i naknadnom UV detekcijom na 214 nm. Ova metoda se koristi za određivanje sadržaja monomernog IgG i % proteina visoke molekularne težine (HMWP) koji se sastoje od dimernih vrsta ili većih, koji su razdvojeni prema veličini gel smolom. Sadržaj monomera i % HMWP se određuju u odnosu na ukupan sadržaj proteina detektovan metodom.
Stoga, kao što je gore navedeno, stabilna kompozicija se odnosi na kompoziciju sa zadovoljavajućom fizičkom stabilnošću, zadovoljavajućom hemijskom stabilnošću ili zadovoljavajućom fizičkom i hemijskom stabilnošću. Zadovoljavajuća stabilnost formulacije se može meriti povećanjem % proteina visoke molekularne težine (Δ% HMWP).
Zadovoljavajuća stabilnost formulacije može biti ona u kojoj je povećanje manje od 10% i poželjno manje od 5% proteina pronađenog kao agregat (Δ% HMVP) u formulaciji tokom perioda testiranja. Generalno, kompozicija mora biti stabilna tokom upotrebe i skladištenja (u skladu sa preporučenim uslovima upotrebe i skladištenja) do isteka roka trajanja.
Izraz „protein”, „polipeptid” i „peptid” kako se ovde koriste označava jedinjenje sastavljeno od najmanje pet gradivnih amino-kiselina povezanih peptidnim vezama.
Gradivne amino-kiseline mogu biti iz grupe amino-kiselina kodiranih genetskim kodom i mogu biti prirodne amino-kiseline koje nisu kodirane genetskim kodom, kao i sintetičke amino-kiseline. Prirodne amino-kiseline koje nisu kodirane genetskim kodom su npr. hidroksiprolin, y-karboksiglutamat, ornitin, fosfoserin, D-alanin i D-glutamin. Sintetičke amino-kiseline obuhvataju amino-kiseline proizvedene hemijskom sintezom, odnosno D-izomere amino-kiselina kodiranih genetskim kodom kao što su D-alanin i D-leucin, Aib (aaminoizobuterna kiselina), Abu (α-aminobuterna kiselina), Tle (tertbutilglicin), β-alanin, 3-aminometil benzojeva kiselina i antranilna kiselina.
Izraz „konzervans” se odnosi na farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji sprečavaju rast mikroorganizama unutar kompozicije. Preciznije, pronalazak obezbeđuje višedoznu tečnu kompoziciju koja sadrži konzervans koji štiti kompoziciju od mikrobne kontaminacije.
Kompozicija sadrži fenol kao pojedinačni konzervans, pri čemu je fenol prisutan u kompoziciji u količini od 0,1 to 1% (w/v), kao što je 0,1 do 0,5% (w/v), kao što je 0,15 ili 0,5% (w/v), posebno, 0,25 do 0,5% (w/v).
U jednoj realizaciji, kompozicija dodatno sadrži so. U nekim realizacijama, so može imati puferski kapacitet pri relevantnom pH. U jednoj realizaciji, so je neorganska so ili organska so ili kombinacija jedne ili više njih. U jednoj realizaciji, so je izabrana iz grupe koju čine natrijum hlorid, magnezijum hlorid, natrijum tiocijanat, amonijum tiocijanat, amonijum sulfat, amonijum hlorid, kalcijum hlorid, arginin hidrohlorid, cink hlorid, natrijum acetat, amino-kiselina ili njihova kombinacija.
U jednoj realizaciji, so je natrijum hlorid ili magnezijum hlorid, opciono u kombinaciji sa drugim solima. U jednoj realizaciji, so je arginin hidrohlorid. U jednoj realizaciji, so je kombinacija neorganske soli i arginin hidrohlorida.
U jednoj realizaciji, so je amino-kiselina. U jednoj realizaciji, koristi se L-stereoizomer amino-kiseline. U jednoj realizaciji, so je izabrana iz arginina, glicina, lizina, asparaginske kiseline ili glutaminske kiseline, ili njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, amino-kiselina je arginin ili glicin. U jednoj realizaciji, amino-kiselina je arginin, kao što je L-arginin. Aminokiselina se može dodati kompoziciji u obliku soli ili u slobodnom obliku, kako god je pogodno.
U jednoj realizaciji, kompozicija dodatno sadrži pufer. U jednoj realizaciji, pufer je pogodan farmaceutski prihvatljiv pufer, koji sadrži i farmaceutski prihvatljivu bazu i farmaceutski prihvatljivu kiselinu. U jednoj realizaciji, pufer ima pKa između 4 i 8, kao što je 5 do 7. U nekim realizacijama, pufer može biti so.
Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselina i baza mogu da uključuju neorganske kao i organske netoksične kiseline/baze kao što je dobro poznato u tehnici. Primeri su donatrijum acetat, natrijum karbonat, citrat, glicilglicin, histidin, glicin, lizin, arginin, maleat, sukcinat, natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum fosfat i tris(hidroksimetil)-amino metan ili njihove smeše. Svaki od ovih specifičnih pufera konstituiše alternativnu realizaciju pronalaska. U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljiv pufer sadrži histidin, maleat, sukcinat, fosfat ili tris(hidroksimetil)-amino metan. U jednoj realizaciji, farmaceutski prihvatljiv pufer sadrži histidin.
U jednoj realizaciji, pufer ima pKa vrednost od ± 1 pH jedinica u odnosu na ciljnu pH kompozicije.
U jednoj realizaciji, kompozicija je puferovana do pH vrednosti između 5 i 7, kao što je pH od 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 ili 7,0, ili na pH kao što je definisano bilo kojim rasponom između. U jednoj realizaciji, kompozicija je puferovana do pH vrednosti između 6,0 i 7,0, kao što su 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 ili7,0, ili do pH kao što je definisano bilo kojim rasponom između. U jednoj realizaciji, kompozicija je puferovana do pH vrednosti između 6,0 i 6,5. U jednoj realizaciji, kompozicija je puferovana do pH od 6,0 ili 6,5, kao što je 6,5.
U jednoj realizaciji, kompozicija dodatno sadrži surfaktant. U jednoj realizaciji pronalaska surfaktant je izabran iz detergenta, etoksilovanog ricinusovog ulja, poliglikolizovanih glicerida, acetiliranih monoglicerida, sorbitan estara masnih kiselina, polioksipropilen-polioksietilen blok polimera (npr. poloksamera kao što je Pluronic® F68, poloksamer 188 i 407, Triton X-100), polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina, polioksietilena i derivata polietilena kao što su alkilovani i alkoksilovani derivati (polisorbati, npr. Tween-20, Tween-40, Tween-80 i Brij-35), monoglicerida ili njihovih etoksilovanih derivata, diglicerida ili njihovih polioksietilenskih derivata, alkohola, glicerola, lektina i fosfolipida (npr. fosfatidil serin, fosfatidil holin, fosfatidil etanolamin, fosfatidil inozitol, difosfatidil glicerol i sfingomielin), derivata fosfolipida (npr. dipalmitoil fosfatidinska kiselina) i lizofosfolipida (npr. palmitoil lizofosfatidil-L-serin i 1-acil-sn-glicero-3-fosfatni estri etanolamina, holina, serina ili treonina) i alkila, alkoksil (alkil estarskih) derivata lizofosfatidil i fosfatidilholina, npr. lauroilni i miristoilni derivati lizofosfatidilholina, dipalmitoilfosfatidilholina i modifikacija grupe polarne glave, tj, holina, etanolamina, fosfatidinske kiseline, serina, treonina, glicerola, inozitola, i pozitivno naelektrisanih DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lizofosfatidilserina i lizofosfatidiltreonina, i glicerofosfolipida (npr. cefalina), gliceroglikolipida (npr. galaktopiransoida), sfingoglikolipida (npr. ceramida, gangliozida), dodecilfosfoholina, lizolecitina kokošijeg jajeta, derivata fuzidinske kiseline- (npr. natrijum tauro-dihidrofuzidat, itd,), masnih kiselina dugog lanca i njihovih soli C6-C12 (npr. oleinska kiselina i kaprilna kiselina), acilkarnitina i derivata, N α-acilovanih derivata lizina, arginina ili histidina, ili derivata lizina ili arginina sa acilovanim bočnim lancem, N α-acilovanih derivata dipeptida koji sadrže bilo koju kombinaciju lizina, arginina ili histidina i neutralne ili kisele amino-kiseline, N αacilovanih derivata tripeptida koji sadrže bilo koju kombinaciju neutralne amino-kiseline i dve naelektrisane amino-kiseline, DSS (dokusat natrijum, CAS registarski broj [577-11-7]), dokusat kalcijum, CAS registarski broj [128-49-4]), dokusat kalijum, CAS registarski broj [7491-09-0]), SDS (natrijum dodecil sulfat ili natrijum lauril sulfat), natrijum kaprilata, holne kiseline ili njenih derivata, holne kiseline i njihovih soli i konjugata glicina ili taurina, ursodeoksiholne kiseline, natrijum holata, natrijum dezoksiholata, natrijum tauroholata, natrijum glikoholata, N-heksadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propansulfonata, anjonskih (alkilaril-sulfonati) monovalentnih surfaktanta, cviterjonskih surfaktanata (npr. N-alkil-N,N-dimetilamonio-1-propansulfonati, 3-holamido-1-propildimetilamonio-1-propansulfonat), katjonski surfaktanti (kvaternarne amonijum baze) (npr. cetil-trimetilamonijum bromid, cetilpiridinijum hlorid), nejonskih surfaktanata (npr. Dodecil- β-D-glucopyranoside), poloksamina (npr. Tetronic-ovih), koji su tetrafunkcionalni blok kopolimeri dobijeni uzastopnim dodavanjem propilen oksida i etilen oksida u etilendiamin, ili surfaktant može biti izabran iz grupe derivata imidazolina, ili njihovih smeša, Svaki od ovih specifičnih surfaktanata predstavlja alternativnu realizaciju pronalaska, U jednoj realizaciji, surfaktant je Tween 80 (tj, polisorbat 80).
Upotreba surfaktanta u farmaceutskim kompozicijama je dobro poznata stručnjaku. Radi lakšeg snalaženja, se upućuje na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000.
U jednoj realizaciji, surfaktant je prisutan u kompoziciji u količini ispod 0,01%. U jednoj realizaciji, surfaktant je prisutan u kompoziciji u količini ispod 0,0075%, tj, između 0,001% i 0,005%, kao što je 0,001%. U jednoj realizaciji, nije prisutan surfaktant.
U jednoj realizaciji, kompozicija dodatno sadrži sredstvo za modifikaciju toničnosti. Primeri pogodnih sredstava za modifikaciju toničnosti uključuju soli (npr. natrijum hlorid), polihidrične alkohole (npr. propilenglikol, glicerol, ksilitol, manitol ili D-sorbitol), monosaharide (glukozu ili maltozu), disaharide (npr. saharozu), amino-kiseline (L-glicin, L-histidin, arginin, lizin, izoleucin, asparaginska kiselina, triptofan, treonin), polietilen glikole (npr. PEG 400) ili njihove smeše. U jednoj realizaciji, sredstvo za modifikaciju toničnosti je saharoza, manitol ili propilen glikol. U jednoj realizaciji, sredstvo za modifikaciju toničnosti je saharoza. U nekim realizacijama, pufer i/ili so kompozicije (kao što je gore opisano), takođe, deluje kao modifikator toničnosti ili će modifikator toničnosti delovati kao pufer i/ili so (i stoga će koncentracija modifikatora toničnosti u takvim slučajevima biti izračunata kao takva).
U jednoj realizaciji, sredstvo za modifikaciju toničnosti je prisutno u kompoziciji u količini između 50 i 250 mM, kao što je između 100 i 200 mM, na primer bilo koji od 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ili 200 ili bilo koji raspon između. U jednoj realizaciji, sredstvo za modifikaciju toničnosti je prisutno u kompoziciji u količini od 150 mM.
U jednoj realizaciji, kompozicija je izotonična.
Izraz „antitelo” obuhvata monoklonalna antitela (uključujući antitela pune dužine koja imaju Fc region imunoglobulina), kompozicije antitela sa poliepitopskom specifičnošću, bispecifična antitela, dijatela i jednolančane molekule, kao i fragmente antitela (npr. Fab, F( ab')2 i Fv).
Izraz „monoklonsko antitelo” kako se ovde koristi odnosi se na antitelo dobijeno iz populacije u suštini homogenih antitela, tj, pojedinačna antitela koja čine populaciju su identična osim mogućih mutacija koje se javljaju u prirodi, koje mogu biti prisutne u manjim količinama. Monoklonska antitela su visoko specifična, usmerena protiv jednog antigenskog mesta. Pored svoje specifičnosti, monoklonska antitela imaju prednost po tome što se sintetišu u kulturi hibridoma, nekontaminiranoj drugim imunoglobulinima. Modifikator „monoklonsko” ukazuje na karakter antitela kao dobijenog iz u suštini homogene populacije antitela, i ne treba se tumačiti kao da zahteva proizvodnju antitela bilo kojim posebnim metodom.
Antitelo je monoklonsko anti-TFPI antitelo HzTFPI4F36 kao što je opisano u WO2010/072691.
Podrazumeva se da je pronalazak posebno koristan tamo gde je antitelo prisutno u kompoziciji u visokim koncentracijama. Dakle, u jednoj realizaciji, antitelo je prisutno u koncentraciji od 50 mg/ml ili više, kao što je 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300 mg/ml ili više. U jednoj realizaciji, antitelo je prisutno u kompoziciji u količini između 50 mg/ml i 300 mg/ml, na primer, između 50 mg/ml i 250 mg/ml, kao što je između 50 mg/ml i 200 mg/ml, na primer, između 50 mg/ml i 150 mg/ml. U jednoj realizaciji, antitelo je prisutno u koncentraciji između 75 mg/ml i 300 mg/ml, na primer, između 75 mg/ml i 250 mg/ml, kao što je između 75 mg/ml i 200 mg/ml, na primer, između 75 mg/ml i 150 mg/ml. U jednoj realizaciji, antitelo je prisutno u koncentraciji između 100 mg/ml i 300 mg/ml, na primer, između 100 mg/ml i 250 mg/ml, kao što je između 100 mg/ml i 200 mg/ml, na primer, između 100 mg/ml i 150 mg/ml.
Kompozicije pronalaska su iznenađujuće pokazale stabilnost prema formiranju proteina visoke molekularne težine (HMWP) na 40°C tokom 4 nedelje i na 5°C i 40°C tokom 3 meseca.
U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije pronalaska su stabilne tokom više od 6 nedelja upotrebe i više od 3 godine skladištenja.
U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije pronalaska su stabilne tokom više od 4 nedelje upotrebe i više od 3 godine skladištenja.
U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije pronalaska su stabilne tokom više od 4 nedelje upotrebe i više od 2 godine skladištenja.
U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije pronalaska su stabilne tokom više od 2 nedelje upotrebe i više od 2 godine skladištenja.
U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije pronalaska su stabilne tokom više od 1 nedelje upotrebe i više od 6 meseci skladištenja.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je stabilna, višedozna tečna kompozicija kao što je ovde definisano za upotrebu u terapiji.
Izrazi „tretiranje” i „lečenje” kako se ovde koriste označavaju upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv stanja, kao što je bolest ili poremećaj. Izraz ima za cilj da obuhvati čitav spektar tretmana za dato stanje od kojeg pacijent pati, kao što je davanje aktivnog jedinjenja za ublažavanje simptoma ili komplikacija, za odlaganje progresije bolesti, poremećaja ili stanja, za ublažavanje ili olakšavanje simptoma i komplikacija, i/ili za izlečenje ili eliminaciju bolesti, poremećaja ili stanja, kao i za prevenciju stanja, pri čemu se prevencija treba razumeti kao upravljanje i briga o pacijentu u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje primenu aktivnih jedinjenja da bi se sprečio početak simptoma ili komplikacija.
Pacijent koji se leči je poželjno sisar; posebno ljudsko biće, ali može uključivati i životinje, kao što su psi, mačke, krave, ovce i svinje.
Stabilne kompozicije anti-TFPI antitela predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju koagulopatije (poremećaja krvarenja), kao što je hemofilija A, sa ili bez inhibitora, i hemofilija B, sa ili bez inhibitora ili na drugi način kako je opisano u WO2010/072691.
Prema tome, prema daljem aspektu, pronalazak obezbeđuje stabilnu kompoziciju anti-TFPI antitela iz predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju koagulopatije.
Pronalazak, takođe, obezbeđuje upotrebu stabilne kompozicije anti-TFPI antitela iz predmetnog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje koagulopatije.
Pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži stabilnu kompoziciju anti-TFPI antitela iz predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju koagulopatije.
Podrazumeva se da terapeutski i profilaktički (preventivni) režimi predstavljaju odvojene aspekte predmetnog pronalaska.
Farmaceutske formulacije pronalaska su generalno pogodne za parenteralnu primenu. Parenteralna primena se može izvesti supkutanom, intramuskularnom, intraperitonealnom ili intravenskom injekcijom pomoću šprica, opciono šprica nalik na olovku. Alternativno, parenteralna primena se može izvršiti pomoću infuzione pumpice.
Pronalazak je dalje opisan uz upućivanje na sledeće neograničavajuće primere.
PRIMERI
Primeri 1-3 se odnose na kompozicije antitela koje nisu obuhvaćene patentnim zahtevima.
Primer 1: 4-nedeljna analiza stabilnosti na 40°C za anti-IL-20
12 formulacija je pripremljeno (videti Tabelu 1 u daljem tekstu). Formulacije su pripremljene iz osnovnog rastvora koji sadrži ca, 150 mg/ml anti-IL-20 antitela i 10 mM histidinskog pufera, pH 6,5,. Ovaj osnovni rastvor je pripremljen konvencionalnim UF/DF/UF. Osnovni rastvor ekscipijenasa je pripremljen i pomešan u tačnoj proporciji. Konačne formulacije su punjene u Penfilla® patrone od 3 ml, staklo tipa 1. Formulacije su čuvane na 40°C tokom 4 nedelje, a zatim analizirane hemijski, farmaceutski i biofizički. Povećanje u formiranju proteinskih agregata (%HMWP) je mereno pomoću SEC-HPLC (kao što je gore opisano).
1
Tabela 1: Sastav ispitivanih formulacija
Rezultati analize stabilnosti su prikazani u tabeli 2 i pokazuju da su sve testirane formulacije rezultirale niskim sadržajem agregata nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C.
Tabela 2: SEC-HPLC analiza povećanja % HMWP za Anti-IL-20 formiranog tokom 4 nedelje studije (Δ% HMWP).
Posebno treba napomenuti da su kompozicije koje sadrže 2 konzervansa (fenol i mkrezol) generalno rezultirale nižim formiranjem agregata od rezultata postignutih samo sa pojedinačnim konzervansima. Najviše iznenađujuće, može se videti da je kompozicija koja sadrži samo 5 mg/ml fenola rezultirala povećanjem od 2,5% HMWP, a kompozicija koja sadrži 3,5 mg/ml samo m-krezola je rezultirala povećanjem od 3,1% HMWP, međutim, kompozicija koja sadrži kombinaciju ova dva konzervansa u identičnim koncentracijama rezultirala je smanjenjem formiranja agregata (povećanje od 1,2 % HMWP). Povećanje od 1,1% je primetno kod reference bez konzervansa.
Potentnost je ispitivana nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C i rezultati su prikazani u Tabeli 3. Ovi rezultati pokazuju da je puna potentnost postignuta za sve formulacije.
Tabela 3: Tabela 3: Analiza potentnosti anti-IL-20 nakon 4 nedelje studije
Primer 2: 3-mesečna analiza stabilnosti na 5°C i 40°C za Anti-IL-20
Ova studija je sprovedena na način analogan onom opisanom u Primeru
1, sa izuzetkom da je studija sprovedena 3 meseca na 5°C i 40°C
i da su formulacije sadržale saharozu kao što je opisano u Tabeli 4.
Tabela 4: Sastav ispitivanih formulacija
Rezultati analize stabilnosti na 40°C prikazani su u Tabeli 5 i pokazuju da su sve testirane formulacije rezultirale niskim sadržajem agregata nakon 1 meseca skladištenja na 40°C.
Tabela 5: SEC-HPLC analiza povećanja % HMWP za Anti-IL-20 formiranog tokom 3 meseca studije na 40°C (Δ% HMWP)
* Apsolutna vrednost % HMWP je data pošto nulta vrednost vremena nije bila dostupna
Posebno treba napomenuti da je kompozicija koja sadrži 3,5 mg/ml m-krezola rezultirala najmanjim povećanjem HMWP. Posle 3 meseca skladištenja povećanje HMWP za ovu formulaciju je niže u poređenju sa referentnom bez konzervansa.
Rezultati analize stabilnosti na 5°C prikazani su u Tabeli 6 i pokazuju da su sve testirane formulacije rezultirale niskim sadržajem agregata nakon 12 meseci skladištenja na 5°C.
1
Tabela 6: SEC-HPLC analiza Δ% HMWP Anti-IL-20 formiranog tokom 12 meseci studije na 5°C
* Apsolutna vrednost % HMWP je data pošto nulta vrednost vremena nije bila dostupna
Posebno treba napomenuti da kompozicija koja sadrži fenol i m-krezol, tim redom, nije pokazala povećanje u % HMWP tokom perioda od 12 meseci na 5 ºC.
Potentnost je ispitivana nakon 3 meseca skladištenja na 40°C i rezultati su prikazani u Tabeli 7. Ovi rezultati pokazuju da je značajna potentnost postignuta za sve formulacije.
Tabela 7: Analiza potentnosti Anti-IL-20 nakon 3 meseca studije na 40°C
Robusnost formulacija je takođe procenjena u odnosu na cikluse zamrzavanjaodmrzavanja (-80 ºC do sobne temperature) i termičkog i mehaničkog stresa (4 sata dnevnog rotiranja tokom 2 nedelje skladištenja na 37 ºC). Podaci su dati u Tabeli 8 u daljem tekstu, i oni ukazuju na to da su formulacije otporne na fizički stres.
Tabela 8: Povećanje Δ % HMWP u poređenju sa nultim vremenom formulacija mAbs izloženih i) stresu smrzavanja-odmrzavanja (10 ciklusa od -80 º do temperature okoline) i ii) kombinovanoj rotaciji i termičkom stresu na 37 ºC tokom 2 nedelje
● Kako vremenska nulta vrednost % HMWP nije bila dostupna, apsolutna vrednost % HMWP nakon izloženog fizičkog stresa je korišćena za ovu formulaciju
Urađena je vizuelna analiza izgleda u rasvetnom ormaru i arhitektonskoj lampi za sve formulacije da bi se procenila mogućnost formiranja čestica. U nultom vremenu je utvrđeno da su svi uzorci bistri do blago opalescentni bez ikakvih vidljivih čestica korišćenjem oba analitička postupka. Nije primećena razlika nakon što su formulacije izložene gore navedenim uslovima stresa.
Primer 3: Rezultati testa efikasnosti modifikovanog konzervansa za Anti-IL-20
Da bi se analizirala efikasnost različitih konzervansa, urađen je skrining test efikasnosti konzervansa. Efikasnost konzervansa je merena korišćenjem modifikovanog USP/Ph Eur testa efikasnosti konzervansa. U modifikovanom testu, formulacije su testirane protiv Staphylococcus aureus. Nakon inokulacije, uzorci su čuvani 6 i 24 sata na sobnoj temperaturi i ukupan broj bakterija je meren pomoću brojača kolonija. Vrednosti log smanjenja su izračunate kao log (početno brojanje/konačno brojanje).
U nemodifikovanim USP/Ph Eur testovima efikasnosti konzervansa testirano je nekoliko bakterija i gljivica. Regulatorni zahtevi USP i Ph Eur navedeni su u Tabeli 9. Treba napomenuti da su zahtevi za Ph Eur stroži od onih kod USP i da zahtevi kod Ph Eur nude minimalan nivo koji se mora postići (B kriterijumi) i predloženi nivo koji se preporučuje (A kriterijumi). Test efikasnosti konzervansa je modifikovan u ovoj studiji da bi se smanjili zahtevi za uzorkom i troškovi po analizi. Staphylococcus aureus je izabran u modifikovanom testu konzervansa jer je bio najotporniji patogen za izabrane formulacije.
1
Tabela 9: Zahtevi USP i Ph Eur za testiranje efikasnosti konzervansa
11 formulacija je pripremljeno (videti Tabelu 10 u daljem tekstu). Formulacije su testirane u modifikovanom testu efikasnosti konzervansa kao što je gore opisano, a rezultati su dati u Tabeli 11.
1
Tabela 10: Sastav testiranih formulacija Anti-IL-20
Tabela 11: Log smanjenja Staphylococcus aureus formulacija Anti-IL-20 u testu efikasnosti modifikovanog konzervansa
* Propilen glikol
Rezultati modifikovanog testa efikasnosti konzervansa pokazuju da formulacija sa 3 mg/ml fenola ispunjava B kriterijume u Ph Eur, a formulacije sa 5-7 mg/ml fenola i 4-6 mg/ml
1
m-krezola pokazuju potpuno ubijanje Staphylococcus aureus posle 24 sata. Izvršenim testom je pokazano da su formulacije pogodne kao višedozne formulacije.
Stabilnost gornjih formulacija korišćenih u studiji skrininga efikasnosti konzervansa u pogledu formiranja % HMWP data je u Tabeli 12 u daljem tekstu. Kao što se može primetiti, povećanje količine konzervansa dovodi do povećanja količine % HMWP, međutim, nekoliko gore navedenih formulacija stabilne su i imaju zadovoljavajući konzervacioni efekat.
Tabela 12. Formiranje % HMWP (Δ% HMWP) tokom 3 meseca na 40 ºC
* Sa propilen glikolom
Primer 4: 3-mesečna analiza stabilnosti na 5°C i 40°C za Anti-TFPI
Ova studija je sprovedena na analogan način onom opisanom u Primeru
2 sa izuzetkom da je studija sprovedena sa anti-TFPI antitelom
a ne sa anti-IL-20 antitelom. Testirane formulacije su kao one opisane u
Tabeli 13.
1
Tabela 13: Sastav testiranih formulacija
Rezultati analize stabilnosti na 40°C prikazani su u Tabeli 14 i pokazuju da su sve testirane formulacije rezultirale značajno većim sadržajem agregata nakon 3 meseca skladištenja na 40°C.
Tabela 14: SEC-HPLC analiza povećanja % HMWP za Anti-TFPI formiranog tokom 3 meseca studije na 40°C (Δ% HMWP).
Konkretno, može se videti da je 5 mg/ml fenola rezultiralo 4 puta povećanjem formiranja agregata u poređenju sa referentnom formulacijom. Nasuprot tome, ista koncentracija konzervansa u formulaciji koja sadrži anti-IL-20 rezultirala je samo 2,1 puta povećanjem (videti Tabelu 5). Međutim, rezultati sa kombinacijom koja sadrži fenol i mkrezol, koja nije prema pronalasku koji se štiti, bili su ekvivalentni onima dobijenim za Anti-IL-20 (tj, 1,9 puta povećanje u formiranju agregata za Anti-TFPI c,f, a 1,8 puta povećanje za Anti-IL-20; videti Tabelu 5).
Rezultati analize stabilnosti na 5°C prikazani su u Tabeli 15, koja pokazuje da su sve testirane formulacije rezultirale niskim sadržajem agregata nakon 3 meseca skladištenja na 5°C.
1
Tabela 15: SEC-HPLC analiza Δ% HMWP anti-TFPI formiranog tokom 12-mesečne studije na 5°C12
Robusnost formulacija je, takođe, procenjena u odnosu na cikluse zamrzavanjaodmrzavanja (-80 ºC do sobne temperature) i termičkog i mehaničkog stresa (4 sata dnevnog rotiranja tokom 2 nedelje skladištenja na 37 º°C). Podaci su dati u Tabeli 16 u daljem tekstu, i oni ukazuju na to da su formulacije otporne na fizički stres.
Tabela 16: Povećanje Δ % HMWP u poređenju sa nultim vremenom formulacija anti-TFPI mAbs izloženih i) stresu smrzavanja-odmrzavanja (10 ciklusa od -80 º do sobne temperature) i ii) kombinovanoj rotaciji i termičkom stresu na 37 ºC tokom 2 nedelje
Urađena je vizuelna analiza izgleda u rasvetnom ormaru i arhitektonskoj lampi za sve formulacije da bi se procenila mogućnost formiranja čestica. U nultom vremenu je utvrđeno da su svi uzorci bistri do blago opalescentni bez ikakvih vidljivih čestica korišćenjem oba analitička postupka. Nije primećena razlika nakon što su formulacije izložene gore navedenim uslovima stresa.
Upotreba izraza „a” i „an” i „the” (u engleskoj verziji) i sličnih referenci u kontekstu opisa pronalaska treba da se tumači tako da obuhvata i jedninu i množinu, osim ako je drugačije naznačeno ovde ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Na primer, fraza „jedinjenje” treba da se razume kao da se odnosi na različita „jedinjenja” pronalaska ili određeni opisani aspekt, osim ako nije drugačije naznačeno.
Osim ako nije drugačije naznačeno, sve tačne vrednosti date ovde su reprezentativne za odgovarajuće približne vrednosti (npr. sve tačne primerne vrednosti date
2
u vezi sa određenim faktorom ili merenjem mogu se smatrati da obezbeđuju i odgovarajuće približno merenje, modifikovano sa „oko”, tamo gde je to prikladno). Kada je dat raspon, raspon obuhvata i obe krajnje vrednosti, osim ako nije drugačije naznačeno.
Opis bilo kog aspekta ili aspekta pronalaska koji koristi izraze kao što su „obuhvata”, „ima”, „uključuje” ili „sadrži” u vezi sa elementom ili elementima ima za cilj da pruži podršku za sličan aspekt ili aspekt pronalaska koji se „sastoji od”, „sastoji se u suštini od” ili „u suštini sadrži” taj određeni element ili elemente, osim ako nije drugačije navedeno ili jasno protivrečeno kontekstom (npr. kompoziciju koja je ovde opisana kao da sadrži određeni element treba razumeti kao opisivanje kompozicije koja se sastoji od tog elementa, osim ako nije drugačije navedeno ili jasno protivrečeno kontekstom).

Claims (12)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Stabilna, višedozna tečna kompozicija koja sadrži antitelo i fenol kao jedan konzervans, naznačena time što je fenol prisutan u kompoziciji u količini od 0,1 do 1% (w/v) i što je navedeno antitelo HzTFPI4F36 kao što je opisano u WO2010/072691.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, koja je puferovana do pH vrednosti između 5 i 7, kao što je pH između 6,0 i 7,0, kao što je 6,0 ili 6,5.
3. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-2, naznačena time što je pufer histidin.
4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačena time što je so prisutna i so se bira iz grupe koju čine natrijum hlorid, magnezijum hlorid, natrijum tiocijanat, amonijum tiocijanat, amonijum sulfat, amonijum hlorid, kalcijum hlorid, arginin hidrohlorid, cink hlorid i natrijum acetat ili bilo koja njihova kombinacija.
5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što je so natrijum hlorid.
6. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što je so arginin-HCl.
7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, koja dodatno sadrži sredstvo za modifikaciju toničnosti, kao što je saharoza ili propilen glikol.
8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačena time što je sredstvo za modifikaciju toničnosti saharoza.
9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-8, koja dodatno sadrži surfaktant.
10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, naznačena time što je antitelo prisutno u kompoziciji u koncentraciji od 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250 ili 300 mg/ml.
11. Stabilna kompozicija antitela prema bilo kom od zahteva 1-10 za upotrebu u terapiji.
12. Stabilna kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju koagulopatije.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20241258A 2010-05-28 2011-05-26 Stabilne višedozne kompozicije koje sadrže antitelo i konzervans RS66182B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10164298 2010-05-28
US35152210P 2010-06-04 2010-06-04
EP11721544.2A EP2575761B1 (en) 2010-05-28 2011-05-26 Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative
PCT/EP2011/058648 WO2011147921A1 (en) 2010-05-28 2011-05-26 Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66182B1 true RS66182B1 (sr) 2024-12-31

Family

ID=42562357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241258A RS66182B1 (sr) 2010-05-28 2011-05-26 Stabilne višedozne kompozicije koje sadrže antitelo i konzervans

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20130136733A1 (sr)
EP (1) EP2575761B1 (sr)
JP (3) JP6294075B2 (sr)
KR (1) KR20130086144A (sr)
CN (2) CN105055306B (sr)
AU (1) AU2011257219B2 (sr)
BR (1) BR112012030139A2 (sr)
CA (1) CA2800188A1 (sr)
ES (1) ES2993022T3 (sr)
HR (1) HRP20241526T1 (sr)
MX (1) MX2012013586A (sr)
RS (1) RS66182B1 (sr)
RU (1) RU2012153786A (sr)
WO (1) WO2011147921A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071096B2 (en) 2002-01-25 2011-12-06 G2 Therapies Ltd Anti-C5aR antibodies and uses thereof
CA2714296A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 G2 Inflammation Pty Ltd Humanized anti-c5ar antibodies
KR20110039218A (ko) 2008-06-30 2011-04-15 노보 노르디스크 에이/에스 항－인간 인터루킨－２０ 항체
US8454956B2 (en) 2009-08-31 2013-06-04 National Cheng Kung University Methods for treating rheumatoid arthritis and osteoporosis with anti-IL-20 antibodies
SI3409289T1 (sl) 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk A/S Stabilni sestavki, ki vsebujejo protitelo
PT2542257T (pt) 2010-03-01 2017-10-09 Bayer Healthcare Llc Anticorpos monoclonais otimizados contra inibidor da via do fator tecidual (tfpi)
RU2012153786A (ru) 2010-05-28 2014-07-10 Ново Нордиск А/С Стабильные многодозовые композиции, содержащие антитело и консервант
ES2929575T3 (es) 2011-06-06 2022-11-30 Novo Nordisk As Anticuerpos terapéuticos
WO2013123114A2 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Santarus, Inc. Antibody formulations
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
PT2830658T (pt) * 2012-03-26 2018-12-28 Sanofi Sa Formulações de agente de ligação igg4 estável
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
US9221904B2 (en) 2012-07-19 2015-12-29 National Cheng Kung University Treatment of osteoarthritis using IL-20 antagonists
US8603470B1 (en) 2012-08-07 2013-12-10 National Cheng Kung University Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases
US8852588B2 (en) 2012-08-07 2014-10-07 National Cheng Kung University Treating allergic airway disorders using anti-IL-20 receptor antibodies
US9592297B2 (en) * 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
TWI694836B (zh) 2014-05-16 2020-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產管理有限公司 抗體調配物
EP3337827B1 (en) 2015-08-19 2026-07-08 Pfizer Inc. Tissue factor pathway inhibitor antibodies and uses thereof
MA48763A (fr) * 2017-05-05 2020-04-08 Amgen Inc Composition pharmaceutique comprenant des constructions d'anticorps bispécifiques pour un stockage et une administration améliorés
SG11202101980VA (en) 2018-09-12 2021-03-30 Silverback Therapeutics Inc Methods and composition for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
KR102337683B1 (ko) * 2018-09-21 2021-12-13 주식회사 녹십자 고효율 항-tfpi 항체 조성물
US20220008536A1 (en) * 2018-11-16 2022-01-13 Samsung Bioepis Co., Ltd. Stable liquid composition comprising protein
MX2021015533A (es) 2019-06-19 2022-02-10 Silverback Therapeutics Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados de los mismos.
AU2020385048A1 (en) * 2019-11-13 2022-06-02 Pfizer Inc. Stable aqueous anti-TFPI antibody formulation
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도
WO2022033981A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Innate Pharma Subcutaneous anti-c5ar antagonist treatment regimen with avdoralimab
EP4216923A1 (en) * 2020-09-24 2023-08-02 Novo Nordisk Health Care AG Pharmaceutical formulation of concizumab and method of production thereof
CN112244025A (zh) * 2020-11-27 2021-01-22 上海创宏生物科技有限公司 大分子蛋白和/或核酸用无菌处理剂及其制备方法和应用
JPWO2024090488A1 (sr) * 2022-10-26 2024-05-02
JP2026514305A (ja) * 2023-05-01 2026-05-08 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド フェノールまたはベンジルアルコールを使用した複数回投与抗体医薬品

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5567584A (en) 1988-01-22 1996-10-22 Zymogenetics, Inc. Methods of using biologically active dimerized polypeptide fusions to detect PDGF
US20020099179A1 (en) 1989-12-21 2002-07-25 Linda K. Jolliffe Cdr-grafted antibodies
DK261490D0 (da) 1990-10-31 1990-10-31 Novo Nordisk As New pharmaceutical compound
US6165467A (en) 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
US5789192A (en) 1992-12-10 1998-08-04 Schering Corporation Mammalian receptors for interleukin-10 (IL-10)
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JP3681206B2 (ja) 1995-12-26 2005-08-10 株式会社三菱化学ヤトロン 抗ファクターＸａ・ティシュファクターパスウェイインヒビター複合体モノクローナル抗体及びその使用
CN1270389C (zh) 1996-06-28 2006-08-16 精工爱普生株式会社 薄膜晶体管及其制造方法
DE69637856D1 (en) 1996-08-30 2009-04-16 Human Genome Sciences Inc Interleukin-19.
US5985614A (en) 1996-08-30 1999-11-16 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding interleukin-19
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US6323322B1 (en) 1997-04-30 2001-11-27 Enzon, Inc. Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof
AU8571198A (en) 1997-07-16 1999-02-10 Human Genome Sciences, Inc. Interleukin-20
US6486301B1 (en) 1997-07-16 2002-11-26 Human Genome Sciences, Inc. Interleukin-20
US6020163A (en) 1997-08-06 2000-02-01 Zymogenetics, Inc. Lipocalin homolog
US6576743B1 (en) 1997-11-26 2003-06-10 Zymogenetics, Inc. Mammalian cytokine-like polypeptide-10
EP1047781B1 (en) 1998-01-23 2004-07-28 Immunex Corporation Il-18 receptors
WO1999046379A2 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Schering Corporation Human receptor proteins; related reagents and methods
ES2312205T3 (es) 1998-03-10 2009-02-16 Genentech, Inc. Nuevo polipeptido y acidos nucleicos que lo codifican.
US7198789B2 (en) 1998-03-17 2007-04-03 Genetics Institute, Llc Methods and compositions for modulating interleukin-21 receptor activity
CN1233476A (zh) 1998-04-24 1999-11-03 陆道培 治疗急性白血病的药物及其制备方法
WO1999061630A2 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Chimeric molecules comprising an extracellular ligand binding domain of a receptor and an ige fc or constant region, and their use in an assay system
WO1999062934A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Human Genome Sciences, Inc. Interferon receptor hkaef92
US7071304B2 (en) 1998-09-01 2006-07-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
US6451286B1 (en) * 1998-12-21 2002-09-17 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds
US7087215B2 (en) * 1998-12-21 2006-08-08 Generex Pharmaceuticals Incorporated Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents
AU2222700A (en) 1998-12-31 2000-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Class ii cytokine receptor-like proteins and nucleic acids encoding them
JP2004522402A (ja) 1999-06-02 2004-07-29 ジェネンテック・インコーポレーテッド 同一のものをコードする分泌及び膜貫通ポリペプチドと核酸
US20050060101A1 (en) 1999-06-28 2005-03-17 Bevilacqua Michael P. Systems and methods for characterizing a biological condition or agent using precision gene expression profiles
CZ305123B6 (cs) 1999-10-04 2015-05-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Způsob výroby kapalného farmaceutického prostředku
KR100399156B1 (ko) * 1999-11-19 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 α-인터페론의 용액제형
RU2279441C2 (ru) 1999-12-23 2006-07-10 Займодженетикс, Инк. Выделенный растворимый il-20 рецептор (варианты)
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
EP1272211B1 (en) 2000-04-07 2007-06-06 Signal Coordinating Therapy, Inc. Methods and compositions for treating neoplasms
US7015194B2 (en) 2000-05-10 2006-03-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI
AU2001276737A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein injection preparations
AU2001290524A1 (en) 2000-08-08 2002-02-18 Zymogenetics Inc. Soluble zcytor 11 cytokine receptors
US8632778B2 (en) 2000-08-11 2014-01-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized anti-interleukin-6 antibody-containing preparations
DE60139944D1 (de) 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
US7101539B2 (en) 2001-02-28 2006-09-05 Eli Lilly And Company Use of LP82 to treat hematopoietic disorders
JP4009535B2 (ja) 2001-03-09 2007-11-14 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 可溶性ヘテロダイマーサイトカイン受容体
ATE454137T1 (de) 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
EP3254687A1 (en) 2001-10-04 2017-12-13 Genetics Institute LLC Methods and compositions for modulating interleukin-21 receptor activity
US7022289B1 (en) 2001-10-10 2006-04-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical and biological sampling device and kit and method of use thereof
BRPI0214168B8 (pt) * 2001-11-14 2021-05-25 Centocor Inc anticorpos anti-il-6, moléculas de ácido nucleico codificando os mesmos, vetores compreendendo as referidas moléculas, composições e formulações compreendendo os referidos anticorpos, bem como métodos de produção dos mesmos
WO2003051384A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating cervical cancer
WO2003068260A1 (fr) 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Produits pharmaceutiques en solution contenant des anticorps
CA2476934C (en) 2002-02-27 2009-06-16 Immunex Corporation Stabilized tnfr-fc composition comprising arginine
CA2481304A1 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Patrick Hwu Method for treating cancer in humans
US20040009168A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-15 Elizabet Kaisheva Multidose antibody formulation
WO2005123131A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
MXPA04012116A (es) 2002-06-07 2005-04-19 Zymogenetics Inc Uso del il-21 en cancer y otras aplicaciones terapeuticas.
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
AU2003251592A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Biogen Idec Inc. Buffered formulations for concentrating antibodies and methods of use thereof
AU2003281528A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Fabio Perini S.P.A. Storage unit for elongated products
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
CN103040732B (zh) 2003-02-10 2015-04-01 伊兰药品公司 免疫球蛋白制剂及其制备方法
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
UA97086C2 (uk) 2003-07-15 2012-01-10 Емджен, Інк. Виділене людське антитіло, яке специфічно зв'язується з фактором росту нервової тканини (ngf)
CN100522998C (zh) 2003-10-01 2009-08-05 协和发酵麒麟株式会社 抗体的稳定化方法和被稳定的溶液状抗体制剂
WO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
EA015706B1 (ru) 2004-10-22 2011-10-31 Займоджинетикс, Инк. Моноклональное антитело или его фрагмент, связывающиеся с полипептидом il-22ra, гуманизированное антитело, полученное из указанного антитела, гибридомы, продуцирующие антитело, и применение указанного антитела
WO2006086396A2 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Zymogenetics, Inc. Anti-il-20, anti-il-22 and anti-il-22ra antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
US7525604B2 (en) 2005-03-15 2009-04-28 Naxellent, Llc Windows with electrically controllable transmission and reflection
EP2264162A1 (en) 2005-07-02 2010-12-22 Arecor Limited Stable aqueous systems comprising proteins
WO2007006858A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Oy Jurilab Ltd Method for treatment of cardiovascular and metabolic diseases and detecting the risk of the same
CA2618068C (en) 2005-08-05 2016-02-16 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
WO2007038501A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 The Feinstein Institute For Medical Research Rheumatoid arthritis markers
EP2161348A1 (en) 2005-09-27 2010-03-10 Source MDX Gene expression profiling for identification monitoring and treatment of rheumatoid arthritis
KR101357685B1 (ko) 2005-11-21 2014-02-06 사노피 파스퇴르 리미티드 / 사노피 파스퇴르 리미떼 재조합 바이러스용 안정화 제형
JP5405122B2 (ja) 2005-12-21 2014-02-05 ワイス・エルエルシー 低粘度のタンパク質製剤およびその用途
JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
JP2009525986A (ja) 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
DE102006005094A1 (de) 2006-02-04 2007-08-09 Degussa Gmbh Titandioxid und Polycarboxylatether enthaltende Dispersion
TW200744634A (en) 2006-02-21 2007-12-16 Wyeth Corp Methods of using antibodies against human IL-22
JP2009530699A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ ロール検出を備えたリモートコントロール型ポインティング技術
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2006380A4 (en) 2006-03-23 2010-08-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AGONIST ANTIBODY AGAINST THE HUMAN THROMBOPOIETINE RECEPTOR
CA2647111A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation
EP1857559A1 (en) 2006-05-16 2007-11-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting responsiveness to TNF alpha blocking agents
JP2009540015A (ja) 2006-06-14 2009-11-19 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗ｅｇｆｒ抗体の凍結乾燥製剤
CN101472611A (zh) 2006-06-19 2009-07-01 惠氏公司 调节il-22和il-17的方法
DK2038306T3 (en) 2006-06-30 2015-03-09 Novo Nordisk As ANTI-NKG2A ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
CA2665567C (en) 2006-10-06 2012-07-03 Amgen Inc. Stable formulations
KR20090069330A (ko) 2006-10-12 2009-06-30 와이어쓰 유백광/응집체를 감소시키기 위한 항체 용액 중의 이온 강도의 변화
US20100267575A1 (en) 2006-10-17 2010-10-21 Childrens Hospital Medical Center Gene array technique for predicting response in inflammatory bowel diseases
CA2668955A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for predicting therapeutic responsiveness to tnf-alpha blocking agents
CN101553504A (zh) 2006-12-11 2009-10-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Aβ抗体胃肠外制剂
WO2009077483A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Novo Nordisk A/S Antibodies against human nkg2d and uses thereof
JP5419709B2 (ja) * 2007-01-09 2014-02-19 ワイス・エルエルシー 抗ｉｌ−１３抗体製剤およびその使用
US20100273671A1 (en) 2007-03-01 2010-10-28 Universite Catholique De Louvain Method for the determination and the classification of rheumatic conditions
KR101087344B1 (ko) 2007-03-23 2011-11-25 파나소닉 주식회사 도전성 범프와 그 제조 방법 및 전자 부품 실장 구조체
KR101540823B1 (ko) 2007-03-30 2015-07-30 메디뮨 엘엘씨 항체 제제
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
WO2008132176A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Universite Catholique De Louvain Method for evaluating the response of an individual to tnf blocking therapy
SG182183A1 (en) 2007-06-08 2012-07-30 Biogen Idec Inc Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness
US20090208492A1 (en) 2007-06-14 2009-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation
CA2690382A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Biogen Idec Ma Inc. Antibody formulations
US20090004189A1 (en) 2007-06-18 2009-01-01 Genentech, Inc. Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists
AU2008269086B2 (en) 2007-06-25 2014-06-12 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
US20100189721A1 (en) 2007-07-06 2010-07-29 Smithkline Beecham Corporation Antibody formulations
UA107557C2 (xx) 2007-07-06 2015-01-26 Композиція антитіла офатумумабу
EP2174132A2 (en) 2007-07-20 2010-04-14 National Institute for Bioprocessing Research and Training Limited Glycosylation markers for cancer and chronic inflammation
US20100261613A1 (en) 2007-07-26 2010-10-14 Michael Centola Methods for inflammatory disease management
EP2225275A4 (en) 2007-11-28 2013-04-03 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATION
CA2714296A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 G2 Inflammation Pty Ltd Humanized anti-c5ar antibodies
WO2009120684A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Medimmune, Llc Antibody formulation
CN103396480A (zh) 2008-05-15 2013-11-20 诺沃—诺迪斯克有限公司 抗体纯化方法
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
KR20110039218A (ko) 2008-06-30 2011-04-15 노보 노르디스크 에이/에스 항－인간 인터루킨－２０ 항체
UA112050C2 (uk) * 2008-08-04 2016-07-25 БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi)
KR20110048536A (ko) 2008-08-28 2011-05-11 와이어쓰 엘엘씨 자가면역 질병에서 ｉｌ－２２, ｉｌ－１７ 및 ｉｌ－１ 패밀리 시토킨의 용도
PE20110302A1 (es) 2008-09-19 2011-05-21 Hoffmann La Roche Formulacion farmaceutica de un anticuerpo contra p-selectina
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
WO2010072691A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Novo Nordisk A/S Antibodies against tissue factor pathway inhibitor
US20120020954A1 (en) 2009-03-30 2012-01-26 Anat Achiron Methods of predicting clinical course and treating multiple sclerosis
JP5996429B2 (ja) 2009-09-03 2016-09-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 関節リウマチの治療、診断及びモニターするための方法
US8580528B2 (en) 2009-10-16 2013-11-12 Stichting Vu-Vumc Method for prognosticating the clinical response of a patient to B-lymphocyte inhibiting or depleting therapy
US20120208719A1 (en) 2009-10-16 2012-08-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing rheumatoid arthritis
SI3409289T1 (sl) 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk A/S Stabilni sestavki, ki vsebujejo protitelo
RU2012153786A (ru) 2010-05-28 2014-07-10 Ново Нордиск А/С Стабильные многодозовые композиции, содержащие антитело и консервант
WO2011154139A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Roche Diagnostics Gmbh Gene expression markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
US8603470B1 (en) 2012-08-07 2013-12-10 National Cheng Kung University Use of IL-20 antagonists for treating liver diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011257219B2 (en) 2014-12-04
JP2016084367A (ja) 2016-05-19
US20180104335A1 (en) 2018-04-19
WO2011147921A1 (en) 2011-12-01
EP2575761C0 (en) 2024-08-14
BR112012030139A2 (pt) 2017-06-13
US20130136733A1 (en) 2013-05-30
ES2993022T3 (en) 2024-12-20
CN105055306A (zh) 2015-11-18
HRP20241526T1 (hr) 2025-01-03
CN102905692A (zh) 2013-01-30
JP6239657B2 (ja) 2017-11-29
CN102905692B (zh) 2015-09-16
RU2012153786A (ru) 2014-07-10
AU2011257219A1 (en) 2012-11-22
CN105055306B (zh) 2019-10-01
EP2575761A1 (en) 2013-04-10
JP6294075B2 (ja) 2018-03-14
US10835602B2 (en) 2020-11-17
JP2013527189A (ja) 2013-06-27
CA2800188A1 (en) 2011-12-01
JP2018030879A (ja) 2018-03-01
KR20130086144A (ko) 2013-07-31
EP2575761B1 (en) 2024-08-14
JP6568917B2 (ja) 2019-08-28
MX2012013586A (es) 2013-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2993022T3 (en) Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative
EP3409289B1 (en) Stable antibody containing compositions
JP7159277B2 (ja) 即効型インスリン組成物
AU2013255413B2 (en) Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
ES2973572T3 (es) Formulaciones de anticuerpos humanos anti-RANKL, y métodos de uso de los mismos
JP7208302B2 (ja) 抗ヒトｔｓｌｐ受容体抗体含有医薬組成物
TW201641104A (zh) Ｉｌ－１７抗體之醫藥產品及穩定之液體組合物
JP2011507922A (ja) 配合物
CN106456717A (zh) 速效胰岛素组合物
EA029193B1 (ru) Составы этанерцепта, отличающиеся заметным уменьшением содержания частиц довидимого диапазона
US20150118249A1 (en) Stable, Aqueous Antibody Formulations
JP2025120220A (ja) クロマトグラフィー法によるｖｗｆとｖｗｆプロペプチドの分離
JP6813355B2 (ja) 新規な安定製剤
ES2922481T3 (es) Formulación farmacéutica liofilizada y su uso
JP7502286B2 (ja) 抗ｐｃｓｋ９抗体を含む安定製剤
CN119950703A (zh) 抗体制剂
CN116249552A (zh) 一种液体制剂及其应用
TW201738269A (zh) 含有ＰＥＧ化抗人類ＮＧＦ抗體Ｆａｂ’片段之醫藥組成物
CN107257683A (zh) C1酯酶抑制剂的药物制剂
JP2023062160A (ja) グルコセレブロシダーゼ及びイソファゴミンを含む製剤
ES2831414T3 (es) Composiciones estables que contienen anticuerpos
HK40075622A (en) Stable antibody preparation, and preparation method and use thereof
TW202611070A (zh) 用於抗N3pGlu類澱粉β抗體之調配物
CA3204307A1 (en) Anti-il5r antibody formulations