RS66323B1 - Sastavi protiv raka - Google Patents

Sastavi protiv raka

Info

Publication number
RS66323B1
RS66323B1 RS20241412A RSP20241412A RS66323B1 RS 66323 B1 RS66323 B1 RS 66323B1 RS 20241412 A RS20241412 A RS 20241412A RS P20241412 A RSP20241412 A RS P20241412A RS 66323 B1 RS66323 B1 RS 66323B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
arn
solid dispersion
hpmcas
formulation
weight
Prior art date
Application number
RS20241412A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Martin Hester
Jason Michael Vaughn
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66323(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS66323B1 publication Critical patent/RS66323B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije ARN-509, koje mogu da se primene na sisara, posebno na čoveka, koji je oboleo od bolesti ili stanja povezanog sa androgenim receptorima (AR), posebno raka, tačnije raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili ne-metastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju. U jednom aspektu, ove formulacije sadrže čvrstu disperziju ARN-509 i HPMCAS-a. U jednom aspektu, čvrsta disperzija ARN-509 i HPMCAS-a može da se dobije, posebno se dobija, putem ekstruzije topljenjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS i opciono naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, čvrsta disperzija ARN-509 i HPMCAS-a može da se dobije, posebno se dobija, putem sušenja raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS u pogodnom rastvaraču.
Čvrsta disperzija ARN-509 i HPMCAS-a može dalje da bude formulisana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem u farmaceutsku formulaciju, takva formulacija obezbeđuje poboljšanu stabilnost ili poboljšan vek trajanja. Sa formulacijom predmetnog pronalaska, opterećenje pilulama za pacijenta, posebno za pacijenta obolelog od raka, može da se umanjeni i stoga može da se poboljša pridržavanje terapije i efikasnost terapije.
WO 2013/152342 se odnosi na postupke i sastave za lečenje raka koje sadrže davanje pacijentu kombinovanog režima koji sadrži OSI-027 i antagonist androgenog receptora.
Slike
Sl. 1: XRD obrazac ARN-509 oblika B.
Sl. 2: IR spektar ARN-509 oblika B.
Sl. 3: DSC krivulja ARN-509 oblika B.
Detaljni opis:
ARN-509 je moćan i specifičan antagonist androgenog receptora (AR). Mehanizam delovanja ARN-509 je antagonizam signalizacije androgenih receptora kroz inhibiciju nuklearne translokacije AR i vezivanja DNK na elemente odgovora na androgene.
Delovanja androgena sa androgenim receptorima su implicirana u određenom broju bolesti ili stanja, kao što su androgen-zavisni rakovi, virilizacija kod žena i akne, između ostalih. Jedinjenja koja umanjuju efekte androgena sa androgenim receptorima i/ili snižavaju koncentracije androgenih receptora se koriste u lečenju bolesti ili stanja u kojima androgeni receptori igraju ulogu.
AR-povezane bolesti ili stanja uključuju, ali nisu ograničena na, benignu hiperplaziju prostate, hizurtizam, akne, adenome i neoplazije prostate, benigne ili maligne ćelije tumora koje sadrže androgeni receptor, hipertrihozu, seboreju, endometriozu, sindrom policističnih jajnika, androgenu alopeciju, hipogonadizam, osteoporozu, supresiju spermatogeneze, libido, kaheksiju, anoreksiju, androgenu suplementaciju za starošću povezane umanjene nivoe testosterona, rak prostate, rak dojke, rak endometrijuma, rak maternice, valunge, mišićnu atrofiju i slabost Kenedijeve bolesti, atrofiju kože, gubitak koštane mase, anemiju, arteriosklerozu, kardiovaskularnu bolest, gubitak energije, gubitak blagostanja, dijabetes tipa 2 i nakupljanje masnog tkiva u abdomenu. S obzirom na centralnu ulogu AR u razvoju i napredovanju raka prostate, ARN-509 je koristan za lečenje raka, posebno raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili ne-metastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju.
Hemijska struktura ARN-509 je:
ARN-509 ili 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3,4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid trenutno se klinički razvija kao ne-vodeni rastvor na bazi lipida koji se puni u kapsule od mekog gela, od kojih svaka sadrži 30 mg ARN-509. Dnevna doza koja se proučava je 240 mg/danu oralnom primenom (ili 8 kapsula od mekog gela). Utvrđeno je da u upotrebi, kapsule od mekog gela koje sadrže ARN-509 imaju vek trajanja od samo 6 meseci i da im je potreban lanac hladnog skladištenja.
Jedan aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutske formulacije, posebno čvrste farmaceutske formulacije, posebno čvrste farmaceutske formulacije za oralnu primenu ARN-509, pri čemu takve formulacije imaju poboljšanu stabilnost, duži vek trajanja ili obezbeđuju umanjenu opterećenost pilulama za pacijenta, posebno za pacijenta obolelog od raka. Farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska obezbeđuju sredstva za povećanje pridržavanja terapije i efikasnosti terapije.
Pronalazak se odnosi na čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509 i HPMCAS; naznačena time, da je odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS u čvrstoj disperziji je u rasponu od 1:1 do 1:5.
HPMCAS ili hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat ili hipromeloza acetat sukcinat (CAS broj 71138-97-1) je smeša sirćetne kiseline i monosukcinatskih kiselih estera hidroksipropilmetil celuloze (IUPAC naziv: celuloza, 2-hidroksipropil metil etar, acetat, hidrogen butandioat) Dostupne su različite kvalitete koje se razlikuju na osnovu stepena/odnosa supstitucije (sadržaj acetila, sadržaj sukcinoila) i veličine čestica (mikronizovane i granularne). U jednom aspektu pronalaska, HPMCAS u disperzijama sa ARN-509 je HPMCAS LG (granularne kvalitete) ili HPMCAS LF (mikronizovane kvalitete) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), posebno HPMCAS LG.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LG.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LF.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a.
Poželjna kvaliteta HPMCAS-a u čvrstoj disperziji pronalaska je HPMCAS LG, zbog njenih boljih i za rukovanje bezbednijih svojstava.
Prema pronalasku, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS u čvrstoj disperziji kako je ovde opisana je u rasponu od 1:1 do 1:5, poželjnije od 1:1 do 1:3 ili od 1:2 do 1:3. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:3. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:3. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2. U jednom aspektu pronalaska, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije opisane ovde.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži ARN-509 i HPMCAS, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LG, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LF, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja se sastoji od čvrste disperzije koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a, posebno naznačene time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju kako je ovde prethodno opisana.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509 i HPMCAS, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LG, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LF, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je čestica koja sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a, posebno naznačenu time da odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, ovde opisane čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LG i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LF i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a i naknadnim mlevenjem navedene smeše ekstrudirane topljenjem. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LG u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
U jednom aspektu pronalaska, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja sadrži ARN-509 i HPMCAS LF u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, čestice kako su ovde opisane mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem smeše koja se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a u pogodnom rastvaraču. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju kako je ovde opisana.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice kako su ovde opisane.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LG. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija se sastoji ARN-509 i HPMCAS LG-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LF. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrže čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrže čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS jeste 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrže čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LG. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrži čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrže čvrstu disperziju, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LF. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje sadrži čvrstu disperziju, čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LG. Jedan aspekt
1
pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LG-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LG jeste 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija sadrži ARN-509 i HPMCAS LF. Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice koje se sastoje od čvrste disperzije, navedena čvrsta disperzija se sastoji od ARN-509 i HPMCAS LF-a. U jednom aspektu, odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS LF jeste 1:2 ili 1:3. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem sušenja raspršivanjem kako je ovde opisano. U jednom aspektu, čestice mogu da se dobiju, posebno se dobijaju, putem ekstruzije topljenjem kako je ovde opisano.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija kako je ovde opisana, naznačena time, da surfaktant nije prisutan.
Jedan aspekt pronalaska je čestica kako je ovde opisana, naznačena time, da surfaktant nije prisutan.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija kako je ovde opisana, naznačena time, da surfaktant nije prisutan.
Jedan aspekt pronalaska je čvrsta disperzija kako je ovde opisana, naznačena time, da ARN-509 jeste jedini aktivni farmaceutski sastojak.
Jedan aspekt pronalaska je čestica kako je ovde opisana, naznačena time, da ARN-509 jeste jedini aktivni farmaceutski sastojak.
Jedan aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija kako je ovde opisana, naznačena time, da ARN-509 jeste jedini aktivni farmaceutski sastojak.
U čvrstim disperzijama ili česticama ili farmaceutskim formulacijama kako su ovde opisane ARN-509 je prisutan u baznom obliku ili kao farmaceutski prihvatljiva adiciona so, posebno kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so. Poželjno, ARN-509 je prisutan u baznom obliku.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli treba da sadrže terapeutski aktivne netoksične oblike soli. Oblici kisele adicione soli mogu da se dobiju tretiranjem baznog oblika ARN-509 sa odgovarajućom kiselinom, kao što su neorganske kiseline, uključujući, ali ne ograničavajući se na, halogenvodonične kiseline, npr. hlorovodičnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu i slične kiseline; sumporna kiselina; azotna kiselina fosforna kiselina; metafosforna kiselina i slične kiseline; ili organske kiseline, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, propansku kiselinu, hidroksisirćetnu kiselinu , 2-hidroksipropansku kiselinu, 2-oksopropansku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, vinsku kiselinu, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 1,2-etandisulfonsku kiselinu, 2-hidroksietansulfonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, hidrocimetnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, 4-metilbenzensulfonsku kiselinu, 2-naftalensulfonsku kiselinu, cikloheksansulfaminsku kiselinu, 2-hidroksibenzojevu kiselinu, 4-amino-2-hidroksibenzojevu kiselinu, heksansku kiselinu, ciklopentanpropionsku kiselinu, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojevu kiselinu, 4-metilbiciklo-[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilnu kiselinu, glukoheptansku kiselinu, tercijarnu butilsirćetnu kiselinu, lauril sumpornu kiselinu, glukonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, hidroksinaftensku kiselinu, stearinsku kiselinu, mukoinsku kiselinu, buternu kiselinu, fenilsirćetnu kiselinu, fenilbuternu kiselinu, valproinsku kiselinu i slične kiseline.
Nasuprot tome, navedeni oblici soli mogu da se putem tretmana sa odgovarajućom bazom konvertuju u oblik slobodne baze.
Takođe su uključeni hidratni, oblici adicije rastvarača i njihove smeše koje ARN-509 i njegove soli mogu da formiraju. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično, primera radi etanolat.
Uopšteno, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi tipično su u rasponu od 0,01 mg do 5000 mg dnevno. U jednom aspektu, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 1 mg do oko 1000 mg dnevno. U drugom aspektu, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi su od oko 100 mg do oko 500 mg dnevno. U drugom aspektu, doza koja se koristi za lečenje odraslih ljudi je 240 mg dnevno. Tačna doza i učestalost primene ARN-509 može da zavisi od posebnog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti, težine i opšteg fizičkog stanja posebnog pacijenta, kao i drugih lekova koje pojedinac možda uzima, kao što je poznato stručnjacima u predmetnoj oblasti. Nadalje, očigledno je da navedene dnevne količine mogu da se umanje ili povećaju u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili u zavisnosti od ocene lekara koji prepisuje ARN-509. Doze koje su ovde pomenute stoga su samo smernica i nisu namenjene da ograniče obim ili upotrebu pronalaska u bilo kojoj meri. U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se pogodno predstavlja u jednoj dozi ili u podeljenim dozama koje se primenjuju istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda) ili u prigodnim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više pod-doza dnevno. U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 4 podeljene doze. U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 4 podeljene doze primenjene istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda). U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 3 podeljene doze. U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 3 podeljene doze primenjene istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda). U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 2 podeljene doze. U jednom aspektu pronalaska, dnevna doza se primenjuje u 2 podeljene doze primenjene istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 240 mg ARN-509.
1
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 120 mg ARN-509.
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 60 mg ARN-509.
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 240 mg ARN-509. Farmaceutska formulacija se primenjuje jednom dnevno.
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 120 mg ARN-509. Dve od navedenih formulacija se primenjuju dnevno, poželjno istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
U jednom aspektu pronalaska, farmaceutska formulacija sadrži 60 mg ARN-509. Četiri od navedenih formulacija se primenjuju dnevno, poželjno istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda).
Formulacija predmetnog pronalaska takođe može da se koristi u kombinaciji sa drugim agensom protiv raka, posebno sa drugim agensom protiv raka prostate, posebno sa inhibitorom biosinteze androgena, koji inhibira 17αhidroksilazu / C17,20-lijazu (CYP17), posebno abirateron acetatom. Formulacija predmetnog pronalaska može dalje da se kombinuje sa prednizonom.
Stoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju farmaceutske formulacije prema pronalasku i drugog agensa protiv raka, posebno drugog agensa protiv raka prostate, posebno inhibitora biosinteze androgena, koji inhibira 17α-hidroksilazu / C17,20-lijazu (CYP17), posebno arbiteron acetata.
Navedena kombinacija može dalje da sadrži prednizon.
Izraz „čvrsta disperzija“ označava sistem u čvrstom stanju (za razliku od tečnog ili gasovitog stanja) koji sadrži najmanje dve komponente, naznačen time, da je jedna komponenta više ili manje ravnomerno dispergovana u celoj drugoj komponenti ili komponentama. Kada je navedena disperzija komponenti takva da je sistem hemijski i fizički u celosti ujednačen ili homogen ili se sastoji od jedne faze kako je definisana u termodinamici, takva čvrsta disperzija će se ovde nazivati „čvrstom disperzijom“. Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi jer su komponente u njima obično lako biološki raspoložive organizmima na koje se primenjuju. Ova prednost verovatno može da se objasni lakoćom sa kojom navedeni čvrsti rastvori mogu da formiraju tečne rastvore kada se dovedu u kontakt sa tečnim medijumom kao što je želudačna kiselina. Lakoća rastvaranja može najmanje delimično da se pripiše činjenici da je energija potrebna za rastvaranje komponenti iz čvrstog rastvora manja od one potrebne za rastvaranje komponenti iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze.
Izraz „čvrsta disperzija“ takođe sadrži disperzije koje su manje homogene od čvrstih rastvora. Takve disperzije nisu u celosti hemijski i fizički ujednačen ili sadrže više od jedne faze. Na primer, izraz „čvrsta disperzija“ takođe se odnosi na sistem u čvrstom stanju koji sadrži najmanje dve komponente (a) i (b) koje imaju domene ili male predele, naznačen time, da su amorfne, mikrokristalne ili kristalne (a) ili amorfne, mikrokristalne ili kristalne (b) ili obe dispergovane manje ili više ujednačeno u drugoj fazi koja sadrži (b) ili (a) ili čvrstom rastvoru koji sadrži (a) i (b). Navedene domene su predeli koji su izrazito obeleženi nekom fizičkom karakteristikom, male veličine u poređenju sa veličinom sistema kao celine, i ujednačeno i nasumično raspoređeni u celom sistemu.
Poželjne su čvrste disperzije ili čestice kako su ovde opisane, naznačene time, da je ARN-509 u nekristalnoj fazi pošto one imaju intrinzično bržu stopu rastvaranja nego one naznačene time da je deo ili sav ARN-509 u mikrokristalnom ili kristalnom obliku.
Alternativno, čvrste disperzije mogu da budu u obliku disperzije naznačene time da je amorfni ili mikrokristalni ARN-509 ili amorfni ili mikrokristalni HPMCAS dispergovan više ili manje ujednačeno u čvrstom rastvoru koji sadrži ARN-509 i HPMCAS.
U jednom aspektu pronalaska ARN-509 je prisutan u čvrstoj disperziji kako je ovde opisana u amorfnom obliku.
U jednom aspektu pronalaska, čvrsta disperzija kako je ovde opisana je čvrsti rastvor.
1
Postoje razne tehnike za pripremanje čvrstih disperzija pronalaska, uključujući ekstruziju topljenjem (npr. vruća ekstruzija topljenjem), sušenje raspršivanjem i isparavanje rastvora, posebno vruća ekstruzija topljenjem i sušenje raspršivanjem, pri čemu je poželjno sušenje raspršivanjem.
Čestice prema pronalasku mogu da se pripremaju tako da se prvo pripremi čvrsta disperzija komponenti i zatim opcionim usitnjavanjem ili mlevenjem navedene disperzije.
Proces ekstruzije topljenjem sadrži sledeće korake:
a) mešanje ARN-509 i HPMCAS-a,
b) opciono mešanje aditiva sa tako dobivenom smešom,
c) zagrevanje tako dobijene mešavine dok se ne dobije
homogena otopina,
g) pritiskanje tako dobivene otopine kroz jednu ili više mlaznica; i
e) hlađenje otopine dok ne očvrsne.
Izrazi „otopina“ i „topljenje“ ne znače promenu iz čvrstog stanja u tečno stanje, već mogu takođe da se odnose na prelaz u staklasto stanje ili gumeno stanje i u kojem je moguće da jedna komponenta smeše bude ugrađena više ili manje homogeno u drugu. U posebnim slučajevima, jedna komponenta će da se otopi i druga/druge komponenta/komponente će da se rastvore u otopini time formirajući rastvor, koji pošto se ohladi može da formira čvrsti rastvor koji ima pogodne karakteristike rastvaranja.
Jedan važan parametar za ekstruziju topljenjem je temperatura na kojoj sprava za ekstruziju topljenjem radi. Za proces ekstruzije topljenjem predmetnog pronalaska, radna temperatura poželjno se kreće između oko 160 °C i oko 190 °C, poželjnije se kreće između oko 160 °C i 175 °C. Donja temperaturna granica je definisana tačkom na kojoj se ARN-509 i dalje topi tokom ekstruzije sa datim skupom uslova ekstruzije. Kada ARN-509 nije u potpunosti otopljen, ekstrudat
1
možda ne obezbeđuje željenu biološku dostupnost. Kada je viskoznost smeše previsoka, proces ekstruzije topljenjem će biti težak. Na višim temperaturama komponente mogu da se razgrade do neprihvatljivog nivoa. Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati najpogodniji raspon temperature koji treba da koristi.
Stopa protoka takođe je važna jer komponente mogu da počnu da se razgrađuju kada predugo ostanu u kontaktu sa grejnim elementom.
Smatraće se da će stručnjak u predmetnoj oblasti biti u stanju optimizovati parametre procesa ekstruzije topljenjem unutar ili iznad datih raspona. Radne temperature će takođe biti utvrđene prema vrsti ekstrudera ili vrsti konfiguracije unutar ekstrudera koji se koristi. Većinu energije potrebne za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu može da obezbede grejni elementi. Međutim, trenje materijala unutar ekstrudera takođe može da obezbedi značajnu količinu energije smeši i da pomogne u formiranju homogene otopine komponenti.
Stručnjak u predmetnoj oblasti će prepoznati najpogodniji ekstruder, kao, na primer, ekstruder sa jednim zavrtnjem, sa parom zavrtanja ili sa više zavrtanja, za pripremanje predmetne supstance predmetnog pronalaska.
Sušenje raspršivanjem smeše komponenti u pogodnom rastvaraču takođe daje čvrstu disperziju navedenih komponenti ili čestica koje sadrže ili se sastoje od čvrste disperzije navedenih komponenti i može da bude korisna alternativa procesu ekstruzije topljenjem, posebno u onim slučajevima gde HPMCAS nije dovoljno stabilan da izdrži uslove ekstruzije i gde rezidualni rastvarač može efektivno da se ukloni iz čvrste disperzije. Pak drugo moguće pripremanje se sastoji od pripremanja smeše komponenti u pogodnom rastvaraču, sipanja navedene smeše na veliku površinu da bi se formirao tanak film i isparavanja rastvarača iz njega.
Rastvarači pogodni za sušenje raspršivanjem mogu da budu bilo koji organski rastvarač u kojem ARN-509 i HPMCAS, posebno HPMCAS LG i HPMCAS LF mogu da se mešaju. U jednom aspektu pronalaska, tačka vrenja
1
rastvarača je niža od Tg-a (temperature staklastog prelaza) čvrste disperzije.
Dodatno tome, rastvarač bi trebao da ima relativno nisku toksičnost i da se ukloni iz disperzije do nivoa koji je prihvatljiv prema smernicama Internacionalne konferencije o harmonizaciji (ICH). Uklanjanje rastvarača do ovog nivoa može da zahteva korak nakon sušenja, kao primera radi sušenje u ravnoj posudi, nakon procesa sušenja raspršivanjem. Rastvarači uključuju alkohole kao što je metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol i butanol, posebno metanol; ketone kao što su aceton, metil etil keton i metil izo-butil keton; estre kao što je etil acetat i propil acetat; i razne druge rastvarače kao što je acetonitril, dihlorometan, toluen i 1,1,1-trihloroetan. Takođe mogu da se koriste rastvarači niže isparljivosti kao što je dimetil acetamid ili dimetilsulfoksid. U jednom aspektu pronalaska, rastvarač pogodan za sušenje raspršivanjem je smeša rastvarača. U jednom aspektu pronalaska rastvarač za sušenje raspršivanjem je smeša alkohola i dihlorometana, posebno smeša metanola i dihlorometana, posebno smeša metanola i dihlorometana 6:4 (tež.:tež.) ili 5:5 (tež.:tež.), pri čemu je poželjno 6:4 (tež.:tež.).
Čestice kako su ovde opisane imaju d<50>od oko 1500 µm, od oko 1000 µm, od oko 500 µm, od oko 400 µm, od oko 250 µm, od oko 200 µm, od oko 150 µm, od oko 125 µm, od oko 100 µm, od oko 70 µm, od oko 65µm, od oko 60 µm, od oko 55 µm, od oko 50 µm, od oko 45 µm, od oko 40 µm, od oko 35 µm, od oko 30 µm, od oko 25 µm ili od oko 20 µm. Čestice dobijene putem sušenja raspršivanjem imaju d<50>vrednost koja potpada u raspon od oko 20 µm do oko 100 µm, posebno d<50>vrednost koja potpada u raspon od oko 20 µm do oko 70 µm, posebno d<50>vrednost od oko 20 µm, od oko 25 µm, od oko 30 µm, od oko 35 µm, od oko 40 µm, od oko 45 µm, od oko 50 µm, od oko 55 µm, od oko 60 µm, od oko 65 µm ili od oko 70 µm.
Kako se ovde koristi, izraz d<50>ima konvencionalno značenje koje je poznato stručnjaku u predmetnoj oblasti i može da se meri tehnikama merenja veličine čestica poznatim u predmetnoj oblasti kao što su, na primer, frakcionisanje strujanja polja sedimentacije, spektroskopija fotonske korelacije, laserska difrakcija ili centrifugiranje diskom. Ovde pomenuti d<50>može da se odnosi na zapreminske distribucije čestica. U tom slučaju, pod „d<50>od 50 µm“ podrazumeva se da
1
najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestice manju od 50 µm. Isto važi i za druge pomenute veličine čestica. Na sličan način, d<50>veličina čestica može da bude povezana sa težinskom distribucijom čestica. U tom slučaju, pod „d<50>od 50 µm“ podrazumeva se da najmanje 50% težine čestica ima veličinu čestica manju od 50 µm. Isto važi i za druge pomenute veličine čestica. Obično zapremina i distribucija težine rezultiraju istom ili približno istom vrednošću za prosečnu veličinu čestica.
Veličina čestica može biti važan faktor koji određuje brzinu tabletiranja, posebno tečnost i stoga mogućnost proizvodnje određenog doznog oblika ili formulacije u velikim razmerima i kvalitet konačnog proizvoda. Primera radi, za kapsule, veličina čestica može da se kreće poželjno od oko 100 do oko 1500 µm (d<50>); za tablete veličina čestica je poželjno manja od 250 µm, poželjnije manja od 100 µm (d<50>). Suviše male čestice (< 10–20 µm) često uzrokuju lepljenje na probojcima za tablete i probleme u proizvodnji.
Čestice ili čvrste disperzije kako su ovde opisane mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su, na primer, plastifikatori, aromi, bojila, konzervansi i slično. Posebno u slučaju pripreme toplom ekstruzijom, navedeni ekscipijensi ne bi trebalo da budu osetljivi na toplotu, drugim rečima, ne bi trebalo da pokazuju bilo kakvu značajnu degradaciju ili dekompoziciji na radnoj temperaturi ekstrudera.
Pogodni plastifikatori su farmaceutski prihvaljivi i uključuju polialkohole male molekulske težine kao što je etilen glikol, propilen glikol, 1,2-butilen glikol, 2,3-butilen glikol, stiren glikol; polietilenske glikole kao što je dietilen glikol, trietilen glikol, tetraetilen glikol; druge polietilenske glikole koji imaju molekulsku težinu manju od 1.000 g/mol; polipropilenske glikole koji imaju molekulsku težinu manju od 200 g/mol; glikol etre kao što je monopropilen glikol monoizopropil etar; propilen glikol monoetil etar; dietilen glikol monoetil etar; plastifikatore estarskog tipa kao što je trietil citrat, sorbitol laktat, etil laktat, butil laktat, etil glikolat, alil glikolat; i amine kao što su monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, monoizopropanolamin; trietilentetramin, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol i slično.
1
Od ovih, poželjni su polietilen glikoli niske molekularne težine, etilen glikol, polipropilen glikoli niske molekularne težine i posebno propilen glikoli.
U jednom aspektu pronalaska, čestice ili čvrste disperzije kako su ovde opisane ne sadrže plastifikator.
Čvrste disperzije ili čestice predmetnog pronalaska mogu da budu formulisane u farmaceutsku formulaciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu ARN-509. Iako su, kao prvi primer, predviđene farmaceutske formulacije za oralnu primenu, kao što su tablete i kapsule, čvrste disperzije ili čestice predmetnog pronalaska takođe mogu da se koriste za pripremanje farmaceutskih formulacija npr. za rektalnu primenu. Poželjne formulacije su one prilagođene oralnoj primeni oblikovane kao tablete. Mogu da se proizvedu konvencionalnim tehnikama tabletiranja sa konvencionalnim sastojcima ili ekscipijentima (farmaceutski prihvatljivim nosačem) i konvencionalnim mašinama za tabletiranje. Da bi se olakšalo gutanje takvih formulacija od strane sisara, pogodno je formulacijama, posebno tabletama, dati odgovarajući oblik. Prevlaka od filma na tableti dalje može da doprinese lakoći kojom se ona može gutati.
Formulacije pronalaska, posebno tableta, može da uključuje jedan ili više konvencionalnih ekscipijenata (farmaceutski prihvatljiv nosač) kao što su dezintegratori, razblaživači, punila, veziva, puferski agensi, maziva, sredstva za klizanje, agense za zgušnjavanje, agense za zaslađivanje, arome i boje. Neki ekscipijenti mogu da služe za više svrha. Poželjno, formulacije predmetnog pronalaska uključuju dezintegrator, razblaživač ili punilo, mazivo i sredstvo za klizanje.
Pogodni dezintegratori su oni koji imaju velik koeficijent širenja. Primeri toga su umreženi polimeri koji su hidrofilni, nerastvorivi ili slabo rastvorivi u vodi, kao što su krospovidon (umreženi polivinilpirolidon) i kroskarmeloza natrijum (umrežena natrijum karboksimetilceluloza). Količina dezintegratora u tabletama prema predmetnom pronalasku može povoljno da se kreće od oko 3 do oko 15% (tež./tež.) i poželjno da se kreće od oko 3 do 7%, posebno da bude oko 5% (tež./tež.). Pošto dezintegratori po svojoj prirodi daju formulacije sa produženim
2
oslobađanjem kada se koriste u velikoj količini, pogodno je razblažiti ih inertnom supstancom koja se naziva razblaživačem ili punilom.
Razni materijali mogu da se koriste kao razblaživači ili punila. Primeri su laktoza monohidrat, anhidrovana laktoza, sukroza, dekstroza, manitol, sorbitol, skrob, celuloza (npr. mikrokristalna celuloza (Avicel<™>), silifikovana mikrokristalna celuloza), dihidratni ili anhidrovani dibazni kalcijum fosfat i drugi poznati u predmetnoj oblasti i njihove smeše (npr. raspršivanjem osušena smeša laktoze monohidrata (75%) sa mikrokristalnom celulozom (25%) koja je komercijalno dostupna kao Microcelac<™>). Poželjna je mikroceluloza i silifikovana mikrokristalna celuloza. Količina razblaživača ili punila u tabletama povoljno može da se kreće od oko 20% do oko 70% (tež./tež.) i poželjno se kreće od oko 55% do oko 60% (tež./tež.).
Maziva i sredstva za klizanje mogu da se koriste u proizvodnji određenih oblika doziranja i obično će da se koriste kada se proizvode tablete. Primeri maziva i sredstava za klizanje su hidrogenizovana biljna ulja, npr. hidrogenizovano ulje semena pamuka, magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, koloidni silicijum dioksid, talk koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida, njihove smeše i drugi poznati u predmetnoj oblasti. Zanimljiva maziva su magnezijum stearat i smeše magnezijum stearata sa koloidnim silicijum dioksidom. Poželjno mazivo je magnezijum stearat. Poželjno sredstvo za klizanje je koloidni anhidrovani silicijum dioksid.
Sredstva za klizanje generalno sadrže 0,2 do 7,0% ukupne težine tablete, posebno 0,5 do 1,5%, posebno 1 do 1,5% (tež./tež.).
Maziva generalno sadrže 0,2 do 7,0% ukupne težine tablete, posebno 0,2 do 1%, posebno 0,5 do 1% (tež./tež.).
Drugi ekscipijenti kao što su agensi za bojenje i pigmenti takođe mogu da se dodaju formulacijama pronalaska. Agensi za bojenje i pigmenti uključuju titanijum dioksid i boje pogodne za hranu. Agens za bojenje je opcioni sastojak u formulaciji pronalaska, ali kada se koristi, agens za bojenje može da bude prisutan u količini do 3,5% na osnovu ukupne težine tablete.
Arome su opcione u formulaciji i mogu da budu odabrane između sintetičkih ulja za davanje ukusa i aromatika za davanje ukusa ili prirodnih ulja, ekstrakata od biljnih listova, cvetova, plodova i tako dalje i njihove kombinacije. To može da uključuje ulje cimeta, ulje gaulterija, ulja pitome nane, ulje lovora, ulje anisa, eukaliptus, ulje timijana. Takođe korisne kao arome su vanilija, ulje citrusa, uključujući limun, narandžu, limetu i grejp i esencije voća, uključujući jabuku, bananu, krušku, breskvu, jagodu, malinu, trešnju, šljivu, ananas, kajsiju i tako dalje. Količina arome može da zavisi od niza faktora uključujući željeni organoleptički efekat. Generalno, aroma će da bude prisutna u količini od oko 0% do oko 3% (tež./tež.).
Kako je poznato u predmetnoj oblasti, mešavine za tablete mogu da budu suvo granulirane ili mokro granulirane pre tabletiranja. Sam proces tabletiranja je inače standardan i lako se koristi formiranjem tableta iz željene smese ili mešavine sastojaka u odgovarajući oblik pomoću standardne prese za tablete.
Tablete predmetnog pronalaska dalje mogu da budu prevučene filmom, npr. da bi se poboljšao okus, da bi se obezbedila lakoća gutanja i elegantan izgled. U tehnici su poznati brojni odgovarajući polimerni materijali za premazivanje filmom. Poželjan materijal za prevlaku od filma je Opadry II 85F210036 Green. Ovde takođe mogu da se koriste pogodni polimeri koji formiraju film, uključujući hidroksipropilcelulozu, hidroksiprepil metilcelulozu (HPMC), posebno HPMC 29105 mPa.s i akrilat-metakrilat polimeri. Pored polimera koji formiraju film, premaz filma može dalje da sadrži plastifikator (npr. propilenglikol) i opcioni pigment (npr. titanijum dioksid). Suspenzija prevlake od filma takođe može da sadrži talk kao sredstvo protiv lepljenja. U tabletama prema pronalasku, prevlaka od filma u pogledu težine poželjno čini oko 3% (tež./tež.) ili manje ukupne težine tablete.
Poželjne formulacije su one naznačene time da se težina čestica ili čvrstih disperzija kako su ovde opisane kreće od 20 do 40%, posebno od 30 do 40% ukupne težine formulacije.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na, ali patentno ne zahteva, proces pripremanja čvrstih disperzija kako su ovde opisane, koji sadrži mešanje ARN-509 i HPMCAS-a i ekstruziju navedene mešavine na temperaturi u rasponu od oko 160 °C do oko 190 °C.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na, ali patentno ne zahteva, proces za pripremanje čestica kako su ovde opisane, koji sadrži mešanje ARN-509 i HPMCAS-a, ekstruziju navedene mešavine na temperaturi u rasponu od oko 160 °C do oko 190 °C, usitnjavanje ekstrudata i opciono prosejavanje čestica.
Pogodni ekstruderi koji ovde mogu da se koriste su Haake mini ekstruder, Leistritz 18 mm ekstruder i Leistritz 27 mm ekstruder.
Predmetni pronalazak dalje se odnosi na proces pripremanja čestica ili čvrstih disperzija kako su ovde opisane koji sadrži mešanje ARN-509 i HPMCAS-a u pogonom rastvaraču i sušenje navedene smeše raspršivanjem. U jednom aspektu, pogodni rastvarač je smeša dihlorometana i metanola. U jednom aspektu, pogodni rastvarač je smeša dihlorometana i metanola naznačena time da je odnos težina:težina dihlorometana spram metanola u smeši 4:6 ili 5:5, pri čemu je 4:6 poželjno.
Poželjni kristalni oblik ARN-509 za pripremanje čvrste disperzije ili čestica kako su ovde opisane je oblik B, koji je anhidrovani kristalni oblik (videti nastavak i referiše se na WO2013/184681).
Drugi cilj pronalaska jeste obezbediti proces pripremanja farmaceutske formulacije kako je ovde opisana, posebno u obliku tablete ili kapsule, karakterisan time da se terapijski efektivna količina čvrste disperzije ili čestica kako su ovde opisane meša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i da se navedena mešavina komprimira u tablete ili da se navedena mešavina puni u kapsule.
Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na čvrstu disperziju ili čestice kako su ovde opisane, za upotrebu u lečenju raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen
2
hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili nemetastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju.
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži čvrstu disperziju ili čestice kako su ovde opisane, za upotrebu u lečenju raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili ne-metastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku formulaciju kako je definisana priloženim patentnim zahtevima, za upotrebu u postupku lečenja raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili ne-metastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju, u sisaru, posebno čoveku, naznačenom time, da postupak sadrži primenu, posebno oralnu, na navedenog sisara, posebno čoveka, efektivne količine farmaceutske formulacije protiv raka.
Alternativno, pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju kako je definisana priloženim patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju raka prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak prostate otporan na kastraciju, metastatski rak prostate otporan na kastraciju, rak prostate otporan na kastraciju koji nije lečen hemioterapijom, rak prostate osetljiv na hormone sa biohemijskim relapsom ili ne-metastatski rak prostate visokog rizika otporan na kastraciju.
Pronalazak se takođe odnosi na, ali patentno ne zahteva, farmaceutsko pakovanje pogodno za komercijalnu prodaju koje sadrži spremnik, farmaceutsku formulaciju kako je ovde opisana i sa navedenim pakovanjem povezane pismene materijale.
Izraz „oko“, kako se ovde koristi u vezi sa numeričkom vrednošću, ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Tamo gde je
Primer 6.1: Priprema čvrste disperzije ARN-509:HPMCAS LF 1:3 SDP
ARN-509 250,0 mg
HPMCAS LF 750,0 mg
Aceton<a>19000,0 mg
<a>Uklonjeno tokom obrade
(prikazane količine su za 1 g SDP-a (proizvoda osušenog raspršivanjem))
Aceton je prebačen u pogodan spremnik i dodani su HPMCAS LF i ARN-509 oblika B. Nakon mešanja sastojaka upotrebom pogodnog miksera, smeša je osušena raspršivanjem upotrebom uređaja za sušenje raspršivanjem, npr. Buchi mini uređaja za sušenje raspršivanjem sa sledećim parametrima: stopa raspršivanja u rasponu od 5,9–6,6 grama/minuti, izlazna temperatura u rasponu od 46 °C–49 °C i temperatura kondenzatora u rasponu od -15 °C do -21 °C.
Proizvod osušen raspršivanjem (SDP) je osušen u pogodnom isušivaču, npr. u isušivaču sa ravnom posudom, upotrebom vakuuma, protoka azota i temperature sušenja od 40 °C.
Primer 6.2: Priprema tableta koje sadrže čvrstu disperziju ARN-509:HPMCAS 1:3
Raspršivanjem osušen prašak iz primera 6.1 (SDP) 240,0 mg Koloidni anhidrovani silicijum dioksid 9,1 mg Natrijum kroskarmeloza 35,0 mg Silifikovana mikrokristalna celuloza 412,4 mg Magnezijum stearat (količine za 1 tabletu) 3,5 mg
Raspršivanjem osušen prašak iz primera 6.1 (SDP) 480,0 mg Koloidni anhidrovani silicijum dioksid 18,2 mg Natrijum kroskarmeloza 70,0 mg Silifikovana mikrokristalna celuloza 824,8 mg Magnezijum stearat (količine za 1 tabletu) 7,0 mg
2
SDP, deo (2955/4124) silifikovane mikrokristalne celuloze, deo (10/13) koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i deo (1/2) kroskarmeloza natrijuma su prosejani i pomešani do homogene mešavine upotrebom pogodnog blendera. Suvi granulat je napravljen upotrebom pogodne tehnike sabijanja. Ostatak silifikovane mikrokristalne celuloze (1169/4124), koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida (3/13) i kroskarmeloza natrijuma (1/2) su prosejani i dodani suvom granulatu i dalje pomešani upotrebom pogodnog blendera. Magnezijum stearat je prosejan i dodan u mešavinu i dalje mešan upotrebom pogodnog blendera. Mešavina je komprimovana u tablete upotrebom ekscentrične prese za tabletiranje.
Studija biološke raspoloživosti
Testni sistem
Vrsta: Maršal bigl psi
Dobavljač: Marshall Farms, Italija/SAD
Pol i starost: muški (n = 12), približno 1–7 godina
Telesne težine: 8–13 kg na početku eksperimentalne faze
Ishrana i snabdevanje vodom:
Neprekidan pristup vodi
Doziranje: uskraćivani hrane oko 21 sat pre doziranja do ± 2 sata nakon doziranja.
Nakon toga, psi su imali slobodan pristup hrani do kasnog popodneva.
Testno jedinjenje i formulacije
Formulacija 1: Tableta od 60 mg koja sadrži ARN-509–HPMC AS-LF u odnosu 1/3 SDP
Formulacija 2: Tableta od 60 mg koja sadrži ARN-509–HPMC AS-LF u odnosu 1/3 HME
Formulacija 3: nevodeni rastvor na bazi lipida napunjen u meke kapsule, od kojih svaka sadrži 30 mg ARN-509
Uzorkovanje krvi i priprema plazme
Uzorci krvi (2 ml na EDTA-u) su uzeti iz jugularne vene. Unutar 1 sata od uzorkovanja, uzorci krvi su centrifugirani i unutar 2 sata od početka centrifugiranja, plazma je spremljena u zamrzivač.
Primena doze
Bioanaliza
Svi uzorci istraživanja su analizirani upotrebom kvalifikovanog LC-MS/MS postupka. Uzorci su podvrgnuti selektivnom čišćenju uzorka i zatim HPLC-MS/MS-u.
HPLC razdvajanje je urađeno upotrebom ne-hiralne tečne hromatografije reverzne faze. Naknadna MS/MS analiza je izvršena upotrebom trostruke kvadropolne masene spektrometrije u režimu nadzora više reakcija (multiple reaction monitoring; MRM) optimizovanom za jedinjenje. Uzorci su kvantifikovani spram kalibracijskih krivulja pripremljenih da pokrivaju raspone koncentracije uzoraka istraživanja. Krivulje su pripremljene u istoj matrici kao uzorci istraživanja. Za svaku analitičku seriju, uzorci za nezavisnu kontrolu kvalitete, pripremljeni u istoj matrici kao uzorci, su analizirani zajedno sa uzorcima
4
istraživanja i krivuljom za kalibraciju. Sve analitičke serije su prihvaćene na osnovu kriterija za prihvatanje krivulje za kalibraciju i kontrolu kvalitete u skladu sa trenutnim FDA smernicama.
Analiza podataka
Pojedinačni profili koncentracija-vreme u plazmi su podvrgnuti farmakokinetičkoj analizi upotrebom validiranog softvera Phoenix. Za sve podatke je korišćena analiza bez odeljaka koja koristi pravilo trapeznog linearnog povećanja / logaritamskog smanjenja.
Rezultati
Srednje Cmax, Tmax, AUC i Frel vrednosti ARN-509 kod muških bigl pasa nakon jedne oralne primene 3 formulacije su predstavljene u nastavku:
Formulacija 1: HPMC AS-LF odnos 1/3 (SDP)
Formulacija 2: HPMC AS-LF odnos 1/3 (HME)
Formulacija 3: mekana referentna kapsula
Testovi stabilnosti vršeni na praškovima iz primera 3.1 i 5.1
Testovi su izvršeni na praškovima upakovanim u LDPE/Alu vreće.
1.Testiranje izgleda
Izvršen je vizuelni pregled na prašku iz primera 3.1 i primera 5.1 skladištenim pod različitim uslovima skladištenja kako je naznačeno u Tabeli a1 i a2 datim u nastavku.
Rezultati su prikazani u Tabeli a1 i a2 datim u nastavku.
2. Sadržaj vode
Sadržaj vode je utvrđen pomoću kulometrijskog Karl Fischer postupka utvrđivanja sa isparavanjem u skladu sa USP/Ph. Eur.
Prašak iz primera 3.1 ili primera 5.1 je skladišten kako je naznačeno u Tabeli a1 ili a2 datim u nastavku.
Oko 50,00 mg (±5,00 mg) uzorka je precizno izvagano u bočicu i bočica je bezbedno zaptivena.
Rezultati su prikazani u Tabeli a1 i a2 datim u nastavku.
Korišteni su sledeći instrumenti, reagensi i rastvori te parametri.
Instrumenti
Kulometar: Metrohm 831 KF kulometar
Pećnica: Metrohm 774 pećnica za obradu uzoraka
Generatorska elektroda: Metrohm 6.0344.100 elektroda sa dijafragmom
Indikatorska elektroda: Metrohm 6.0341.100 elektroda sa dvostrukom Pt žicom
Reagensi i rastvori
Anodni rastvor: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739)
Katodno rešenje: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)
Standard vode: Hydranal Water Standard 1.00 (Fluka 34828)
Parametri pećnice
Gasni nosač: N2
Brzina protoka: Zadana vrednost 60 ml/min
Očitana vrednost minimalno 20 ml/min
Temperatura pećnice: 120 °C
Parametri kulometra
Parametri titracije
Vreme ekstrakcije: 60 s
Korekcija odstupanja: Auto
Početni uslovi
Pauza: 60 s
Početno odstupanje: maksimalno 12 µg/min
Vreme kond. OK: 10 s
Parametri zaustavljanja
Rel. odstupanje: 5 µg/min
Alternativni parametri kulometra mogu da se koriste pod uslovom da se ispune zahtevi pogodnosti sistema
3. pXRD testiranje za detekciju kristalnog ARN-509
Fizička stabilnost praška iz primera 3.1 i primera 5.1 skladištenih pod različitim uslovim skladištenja je ponovo proverena upotrebom rendgenske difrakcije praška. XRD obrazac praška je upoređen sa XRD obrascem odgovarajućeg praška merenog u nultoj vremenskoj tački (amorfnog proizvoda).
Prašak je prenet na držač uzorka sa nultom pozadinom. Izvršeno je rendgensko merenje uzorka.
Rezultati su prikazani u Tabeli a1 i a2 datim u nastavku. Korišteni su sledeći instrumenti i parametri.
Instrumenti
Pananalytical X'Pert PRO MPD difraktometar PW3050/60 Rendgenska cev Cu LFF PW3373/10
Detektor: X'Celerator
Stepen uzorka: centrifuga
Držač uzorka: držač uzorka nulte pozadine
Podešavanja instrumenta
Vreme obrtanja centrifuge: 1 o/s
Napon generatora: 45 kV
Struja generatora: 40 mA
Optičke komponente u putanji rendgenskog snopa
Putanja incidentnog snopa:
Programabilni divergencijski prorez: ozračena dužina 15 mm Solerov prorez: 0,04 rad
Maska snopa: 15 mm
Prorez protiv rasejavanja: 1°
Sekač snopa
Putanja difrakcionog snopa:
Programabilni prorez protiv rasejavanja: 1°
Solerov prorez: 0,04 rad
Filter: Ni
Parametri instrumenta
Geometrija: Bragg-Brentano
Zračenje: CuKα
Veličina koraka: 0,02°
Raspon skeniranja: od 3° 2θ do 50° 2θ
Vreme brojanja po koraku: 60 s
Tabela a1: Uslovi i rezultati testiranja za praškove iz primera 3.1 skladištene u LDPE/Alu vrećama – rezultati izgleda i sadržaja vode te kristalnosti
Tabela a2: Uslovi i rezultati testiranja za praškove iz primera 5.1 skladištene u LDPE/Alu vrećama – rezultati izgleda i sadržaja vode te kristalnosti
Što se tiče izgleda, nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja intermedijarnog praška leka u različitim
uslovima skladištenja.
Što se tiče sadržaja vode, nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja intermedijarnog praška leka u različitim
uslovima skladištenja.
Što se tiče kristalnosti, nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
4. Analiza hromatografske čistoće ARN-509
Koncentracija ARN-509 i njegovih proizvoda degradacije u praškovima iz primera 3.1 i primera 5.1 skladištenih pod različitim uslovima skladištenja utvrđena je gradijentnim UHPLC-om reverzne faze sa UV detekcijom.
Praškovi su skladišteni kako je naznačeno u tabeli b1 i b2 datim u nastavku.
Približno 240,00 mg praška je izvagano u volumetrijski balon od 250 ml. Približno 125 ml acetonitrila je dodano upotrebom gradiranog cilindra i sve je mehanički trešeno 30 minuta i razblaženo vodom do željene zapremine do približno 1 cm ispod oznake. Sve je manuelno snažno protrešeno. Rastvor uzorka je ostavljen da se uravnoteži sa temperaturom okoline i razblažen je vodom do željene zapremine. Neposredno pre filtriranja, volumetrijski balon je
4
manuelno snažno protrešen. Rastvor uzorka je filtriran kroz hemijski otporan filter od 0,2 µm. Prvih 3 ml filtrata je odbačeno u spremnik za otpad, nije vraćeno u volumetrijski balon.
Rastvor uzorka je stabilan 4 dana ako se skladišti u frižideru, zaštićen od svetlosti (zatvorenom ormaru).
Rezultati su prikazani u Tabeli b1 i b2 datim u nastavku.
Korišćeni su sledeći rastvori i instrumenti te parametri.
Mobilne faze
Mobilna faza A
10 mM NH4Ac 0,1% TFA / acetonitril (90/10, zapr./zapr.).
Mobilna faza B
Acetonitrile
UHPLC uslovi za identifikaciju, analizu i hromatografsku čistoću Kolona: Acquity BEH C18, 150 mm dužina × 2,1 mm i.d., 1,7 µm veličina čestica
Temperatura kolone: 45 C
Temperatura automatskog uzorkovanja: 5 C
Protok: 0,40 ml/min
Otkrivanje: UV
Talasna dužina: 268 nm
Zapremina ubrizgavanja: 3 µl
Vreme prikupljanja podataka: 35 minuta
Vreme izvođenja analize: 40 minuta
Programiran je linearni gradijent kako je prikazano u tabeli datoj u nastavku.
Program linearnog gradijenta
Tabela b1: Uslovi i rezultati testiranja za prahove iz primera 3.1 skladištene u LDPE/Alu vrećama – rezultati testa i proizvodi degradacije
Tabela b2: Uslovi i rezultati testiranja za prahove iz primera 5.1 skladištene u LDPE/Alu vrećama – rezultati testa i proizvodi degradacije
Nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja intermedijarnog praška leka u različitim uslovima skladištenja.
5. Aktivnost vode
Aktivnost vode je utvrđena pomoću Novasina aw metra.
Test je izvršen na praškovima primera 3.1 i primera 5.1.
Rezultati su prikazani u Tabeli c1 i c2 datim u nastavku.
Tabela c1: Uslovi i rezultati testiranja za prahove iz primera 3.1 skladištene u LDPE/Alu vrećama – rezultati aktivnosti vode
skladištene u LDPE/Alu vrećama rezultati aktivnosti vode
4
Testovi stabilnosti izvršeni na tabletama iz primera 3.3
Testovi su izvršeni na tabletama skladištenim u HDPE bocama sa dezikasnom (silika gelom).
1.Testiranje izgleda
Izvršen je vizuelni pregled na tabletama iz primera 3.3 skladištenim pod različitim uslovima skladištenja kako je naznačeno u Tabeli 1 datoj u nastavku.
Rezultati su prikazani u Tabeli 1 datoj u nastavku.
2. Sadržaj vode
Sadržaj vode je utvrđen pomoću kulometrijskog Karl Fischer postupka utvrđivanja sa isparavanjem u skladu sa USP/Ph. Eur.
Tablete iz primera 3.3 su skladištene kako je naznačeno u Tabeli 1 datoj u nastavku.
Tablete su usitnjene upotrebom Retsch mlina sa mikserom. Odmah po usitnjavanju, oko 50,00 mg (±5,00 mg) uzorka je precizno izvagano u bočicu i bočica je bezbedno zaptivena.
Rezultati su prikazani u Tabeli 1 datoj u nastavku.
Korišteni su sledeći instrumenti, reagensi i rastvori te parametri.
Instrumenti
Kulometar: Metrohm 831 KF kulometar
Pećnica: Metrohm 774 pećnica za obradu uzoraka
Generatorska elektroda: Metrohm 6.0344.100 elektroda sa dijafragmom
Indikatorska elektroda: Metrohm 6.0341.100 elektroda sa dvostrukom Pt žicom
Reagensi i rastvori
Anodni rastvor: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739) Katodno rešenje: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)
Standard vode: Hydranal Water Standard 1.00 (Fluka 34828) Parametri pećnice
Gasni nosač: N2
Brzina protoka: Zadana vrednost 60 ml/min
Očitana vrednost minimalno 20 ml/min
Temperatura pećnice: 120 °C
Parametri kulometra
Parametri titracije
Vreme ekstrakcije: 60 s
Korekcija odstupanja: Auto
Početni uslovi
Pauza: 60 s
Početno odstupanje: maksimalno 12 µg/min
Vreme kond. OK: 10 s
Parametri zaustavljanja
Rel. odstupanje: 5 µg/min
Alternativni parametri kulometra mogu da se koriste pod uslovom da se ispune zahtevi pogodnosti sistema
4
Tabela 1: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa desikantom (silika gel) – rezultati izgleda i sadržaja vode
4
Što se tiče izgleda, nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
Uočeno je blago povećanje sadržaja vode.
3. nXRD testiranje za detekciju kristalnog ARN-509
Fizička stabilnost različitih tableta iz primera 3.3 skladištenih pod različitim uslovima skladištenja je ponovo proverena upotrebom rendgenske difrakcije praška. XRD obrazac tableta je upoređen sa XRD obrascem odgovarajućih tableta u nultoj vremenskoj tački (amorfnog proizvoda).
Jedna tableta je pažljivo usitnjena u sitni prašak upotrebom avana s tučkom. Prašak je unešen u držač za uzorke od 16 mm upotrebom iste tehnike punjenja od pozadi. Izvršeno je rendgensko merenje uzorka.
Rezultati su prikazani u Tabeli 2 datoj u nastavku.
Korišteni su sledeći instrumenti i parametri.
Instrumenti
Philips X'Pert PRO MPD difraktometar PW3050/60
Rendgenska cev Cu LFF PW3373/10
Detektor: X'Celerator
Stepen uzorka: centrifuga
Držač uzorka: prečnik šupljine 16 mm, dubina šupljine 2,5 mm
Podešavanja instrumenta
Vreme obrtanja centrifuge: 1 o/s
Napon generatora: 45 kV
Struja generatora: 40 mA
4
Optičke komponente u putanji rendgenskog snopa Putanja incidentnog snopa:
Programabilni divergencijski prorez: ozračena dužina 10 mm Solerov prorez: 0,04 rad
Maska snopa: 10 mm
Prorez protiv rasejavanja: 1°
Sekač snopa
Putanja difrakcionog snopa:
Programabilni prorez protiv rasejavanja: 1°
Solerov prorez: 0,04 rad
Filter: Ni
Parametri instrumenta
Geometrija: Bragg-Brentano
Zračenje: CuKα
Veličina koraka: 0,02°
Raspon skeniranja: od 3° 20 do 50° 20
Vreme brojanja po koraku: 100 s
4
Tabela 2: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa rezultatima kristalnosti desikanta (silika gela)
4
Nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
4. Analiza hromatografske čistoće ARN-509
Koncentracija ARN-509 i njegovih proizvoda degradacije u tabletama iz primera 3.3 skladištenim pod različitim uslovima skladištenja utvrđena je gradijentnim UHPLC-om reverzne faze sa UV detekcijom.
Tablete su skladištene kako je naznačeno u Tabeli 3 datoj u nastavku.
Pet tableta je precizno izvagano. Utvrđena je prosečna težina tablete. Tablete su usitnjene u sitni prašak. Količina homogenizovanog praška ekvivalentna prosečnoj težini tablete je precizno izvagana u volumetrijski balon od 250 ml. Približno 125 ml acetonitrila je dodano upotrebom gradiranog cilindra i sve je mehanički trešeno 30 minuta i razblaženo vodom do željene zapremine do približno 1 cm ispod oznake. Sve je manuelno snažno protrešeno. Rastvor uzorka je ostavljen da se uravnoteži sa temperaturom okoline i razblažen je vodom do željene zapremine. Neposredno pre filtriranja, volumetrijski balon je manuelno snažno protrešen. Rastvor uzorka je filtriran kroz hemijski otporan filter od 0,45 µm. Prvih 3 ml filtrata je odbačeno u spremnik za otpad, nije vraćeno u volumetrijski balon.
Rastvor uzorka je stabilan 4 dana ako se skladišti u frižideru, zaštićen od svetlosti (zatvorenom ormaru).
Rezultati su prikazani u Tabeli 3 datoj u nastavku.
Korišćeni su sledeći rastvori i instrumenti te parametri.
Mobilne faze
Mobilna faza A
10 mM NH4Ac (vodenog amonijum acetata) 0,1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) / acetonitril (90/10, zapr./zapr.).
Mobilna faza B
Acetonitrile
UHPLC uslovi za identifikaciju, analizu i hromatografsku čistoću Kolona: Acquity BEH C18, 150 mm dužina × 2,1 mm i.d., 1,7 µm veličina čestica
Temperatura kolone: 45 C
Temperatura automatskog uzorkovanja: 5 C
Protok: 0,40 ml/min
Otkrivanje: UV
Talasna dužina: 268 nm
Zapremina ubrizgavanja: 3 µl
Vreme prikupljanja podataka: 35 minuta
Vreme izvođenja analize: 40 minuta
1
Programiran je linearni gradijent kako je prikazano u tabeli datoj u nastavku.
Program linearnog gradijenta
Tabela 3: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa rezultatima testa desikanta (silika gel) i proizvoda razgradnje
2
Nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
5. Rastvaranje
Test rastvaranja je izvršen upotrebom aparata sa lopaticom (USP tip 2, Ph.Eur., JP.) na 75 o/min u 900 ml 0,5% (tež./zapr.) cetiltrimetilamonijum bromida (CTAB) u 0,05 M natrijum fosfatnog pufera pH 4,5.
Uzroci su uzeti Distek<®>iglama za uzorkovanje sa čvrstim kučištem i uzorci su filtrirani sa Whatman<®>Spartan<®>filterima od 0,45 µm sa RC membranom (od regenerisane celuloze) prečnika od 30 mm.
Utvrđivanje količine ARN-509 prisutnog u uzorcima rastvaranja je bilo zasnovano na postupku izokratske tečne hromatografije ultra visokih performansi (UHPLC) sa UV detekcijom.
Test je izvršen na tabletama iz primera 3.3 skladištenim pod različitim uslovima skladištenja kako je naznačeno u Tabeli 4 datoj u nastavku.
Korišteni su sledeći instrumenti, reagensi i rastvori te parametri. Instrumenti
Instrument za rastvaranje: Aparat sa lopaticom (USP tip 2, Ph. Eur., JP). UHPLC instrument: Waters Acquity H-kvalitete sa UV detektorom.
Sistem za prikupljanje podataka: Waters Empower.
Analitička vaga: Osetljiva na 0,01 g.
Analitička vaga: Osetljiva na 0,01 mg.
pH metar: Osetljiv na 0,01 pH jedinice.
Termometar: Osetljiv na 0,1 C.
Reagensi i rastvori
Reagensi
Cetrimonijum bromid, cetiltrimetilamonijum bromid, heksadeciltrimetilamonijum bromid, (CTAB): Pro Analysis, 99,0% čistoća. Natrijum fosfat monobazni monohidrat (NaH2PO4.H2O): ACS kvaliteta. Trifluorosirćetna kiselina: HPLC kvaliteta, 99,0% čistoća.
Acetonitril: HPLC kvaliteta.
Mobilna faza
Mobilna faza A: 0,1% (zapr./zapr.) TFA u vodi
Mobilna faza B: Acetonitrile
Procedura
4
Parametri rastvaranja
Oprema: Aparat sa lopaticom (USP tip 2, Ph.Eur, JP.).
Posude: 1 l staklene.
Brzina rotacije: 75 o/min.
Medijum za rastvaranje: 0,5% (zapr./zapr.) CTAB u 0,05 M fosfatnog pufera pH 4,5.
Zapremina medijuma: 900 ml.
Degaziranje medijuma: Nije potrebno.
Zamena medijuma: Nije potrebna.
Temperatura: 37,0 ± 0,5 C.
Potapač: Ne upotrebljavati potapač.
Uvođenje uzoraka: Preneti 1 tabletu u svaku posudu za rastvaranje. Analitički završetak – UHPLC parametri
Uslovi
Kolona: Acquity UHPLC<®>CSH C18 veličina čestica 1,7 µm, 2,1 × 50 mm i.d.
Temperatura kolone: 60 ± 5 C.
Temperatura uzorka: Ambijentalna.
Protok: 0,6 ml/min.
Otkrivanje: UV na 242 nm.
Zapremina ubrizgavanja: 3 µl.
Režim elucije: Izokratski.
Mobilna faza: 50/50 (zapr.:zapr.), 0,1% TFA u vodi: Acetonitril.
Degazirati pogodnim sredstvima.
Vreme rada (smernica): 1,5 minuta.
Vreme zadržavanja (smernica): Približno 0,7 minuta za ARN-509 Rastvarač za ispiranje: Acetonitril.
Za ispiranje igle: Acetonitril.
Rastvarač za ispiranje zaptiva: 90/10 (zapr.:zapr.), voda:acetonitril. Rastvarač za čišćenje: 90/10 (zapr.:zapr.), voda:acetonitril. Stopa uzorkovanja: 20 tačaka/s sa normalnom konstantom filtera. Tabela 4: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa desikantom (silika gelom) – rezultati rastvaranja
Svetlo ICH: integrisano blizu UV energije ne manje od 200 W<·>h/m<2>, ukupno osvetljenje ne manje od 1200 klux<·>h
Nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
6. Aktivnost vode
Aktivnost vode je utvrđena Novasina am metrom.
Test je izvršen na tabletama iz primera 3.3.
Rezultati su prikazani u tabeli 5 datoj u nastavku.
Tabela 5: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa desikantom (silika gel) – rezultati aktivnosti vode
Uočeno je blago smanjenje aktivnosti vode nakon 12 meseci skladištenja u testiranim uslovima.
7. Mikrobiološka čistoća
Mikrobiološka čistoća tableta iz primera 3.3 je testirana prema USP <61> i <62> te prema Ph.Eur.2.6.12 i 2.6.13.
Rezultati su prikazani u Tabeli 6 datoj u nastavku.
Tabela 6: Uslovi i rezultati testiranja za tablete iz primera 3.3 skladištene u HDPE bocama sa desikantom (silika gel) – rezultati mikrobiološke čistoće
Uslovi Vreme USP USP USP skladištenja skladištenja <61>/Ph.Eur.2.6 <61>/Ph.Eur.2.6.12 <62>/Ph.Eur.2.6
(meseci) .12 .13
Nisu primećene značajne promene vezane za stabilnost tokom skladištenja leka u različitim uslovima skladištenja.
Stručnjak u predmetnoj oblasti poseduje znanje potrebno da prepozna uslove, rastvore, reagense, parametre i instrumente ekvivalentne onima koji su gore opisani. Stručnjak u predmetnoj oblasti poseduje znanje potrebno da prepozna prigodne referentne rastvore, postupke izračunavanja i testove pogodnosti.

Claims (28)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Čvrsta disperzija koja sadrži
    i hidroksipropil metilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS); naznačena time, da je odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS u čvrstoj disperziji u rasponu od 1:1 do 1:5.
  2. 2. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, da se disperzija sastoji od ARN-509 i HPMCAS-a.
  3. 3. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, da je odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS u čvrstoj disperziji 1:3.
  4. 4. Čvrsta disperzija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, da je odnos težine spram težine ARN-509:HPMCAS u čvrstoj disperziji 1:2.
  5. 5. Čvrsta disperzija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time, da je ARN-509 prisutan u amorfnom obliku.
  6. 6. Čvrsta disperzija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time, da je disperzija čvrsti rastvor.
  7. 7. Čvrsta disperzija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time, da HPMCAS jeste HPMCAS LG (granularnog kvaliteta).
  8. 8. Čvrsta disperzija prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, koja može da se dobije putem sušenja raspršivanjem.
  9. 9. Čvrsta disperzija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7 koja može da se dobije vrućom ekstruzijom topljenjem.
  10. 10. Čestica koja se sastoji od čvrste disperzije kao što je definisano u bilo kom prethodnom patentnom zahtevu.
  11. 11. Čestica koja sadrži čvrstu disperziju kao što je definisano u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 9.
  12. 12. Farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čvrstu disperziju prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 9.
  13. 13. Farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i čestice prema patentnom zahtevu 10 ili 11.
  14. 14. Formulacija prema patentnom zahtevu 12 ili 13, naznačena time, da formulacija sadrži 60 mg ARN-509.
  15. 15. Formulacija prema patentnom zahtevu 12 ili 13, naznačena time, da formulacija sadrži 120 mg ARN-509.
  16. 16. Formulacija prema patentnom zahtevu 12 ili 13, naznačena time, da formulacija sadrži 240 mg ARN-509.
  17. 17. Formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 12 do 16, naznačena time, da se težina čvrste disperzije kreće od 20 do 40% ukupne težine formulacije.
  18. 18. Formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 12 do 17, naznačena time, da je formulacija tableta.
  19. 19. Formulacija prema patentnom zahtevu 18 koja je pogodna za oralnu primenu.
  20. 20. Proces za pripremu čvrste disperzije prema patentnom zahtevu 8, koji sadrži korake mešanja ARN-509 i HPMCAS-a u pogodnom rastvaraču i sušenje navedene smeše raspršivanjem. 1
  21. 21. Proces prema patentnom zahtevu 20, naznačen time, da je pogodan rastvarač smeša dihlorometana i metanola.
  22. 22. Proces prema patentnom zahtevu 21, naznačen time, da je težinski odnos dihlorometana prema metanolu u smeši 4:6.
  23. 23. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 12 do 19 za upotrebu u lečenju raka prostate.
  24. 24. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačena time, da je formulacija za oralnu primenu.
  25. 25. Kombinacija farmaceutske formulacije prema bilo kom patentnom zahtevu 12 do 19 i drugog agensa protiv raka.
  26. 26. Kombinacija prema patentnom zahtevu 25, naznačena time, da je agens protiv raka inhibitor biosinteze androgena.
  27. 27. Kombinacija prema patentnom zahtevu 25, naznačena time, da je drugo sredstvo protiv raka abirateron acetat.
  28. 28. Kombinacija prema bilo kom patentnom zahtevu 25 do 27 koja dalje sadrži prednizon. 2
RS20241412A 2014-12-05 2015-12-03 Sastavi protiv raka RS66323B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196594 2014-12-05
PCT/US2015/063661 WO2016090098A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions
EP15817641.2A EP3226841B1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66323B1 true RS66323B1 (sr) 2025-01-31

Family

ID=52006906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241412A RS66323B1 (sr) 2014-12-05 2015-12-03 Sastavi protiv raka

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20170360754A1 (sr)
EP (2) EP3226841B1 (sr)
JP (2) JP6937692B2 (sr)
KR (2) KR20200141533A (sr)
CN (2) CN114886852A (sr)
AR (1) AR102926A1 (sr)
AU (3) AU2015358490B2 (sr)
BR (1) BR112017011788A2 (sr)
CA (1) CA2969656A1 (sr)
CL (1) CL2017001371A1 (sr)
CO (1) CO2017005572A2 (sr)
CR (1) CR20170216A (sr)
EA (1) EA201791222A1 (sr)
ES (1) ES2996833T3 (sr)
HR (1) HRP20241719T1 (sr)
HU (1) HUE069689T2 (sr)
IL (2) IL252323B (sr)
MA (1) MA41107B1 (sr)
MD (1) MD3226841T2 (sr)
MX (2) MX387933B (sr)
NZ (1) NZ770528A (sr)
PH (1) PH12017500964A1 (sr)
PL (1) PL3226841T3 (sr)
RS (1) RS66323B1 (sr)
SG (1) SG11201704267VA (sr)
SM (1) SMT202400518T1 (sr)
TW (2) TWI754258B (sr)
UA (1) UA120950C2 (sr)
WO (1) WO2016090098A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2836424T3 (es) 2012-09-26 2021-06-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
RS66323B1 (sr) * 2014-12-05 2025-01-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Sastavi protiv raka
MX381829B (es) 2014-12-05 2025-03-13 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas.
UA129105C2 (uk) 2017-10-16 2025-01-15 Арагон Фармасьютикалз, Інк. Антиандрогени для лікування неметастатичного резистентного до кастрації раку передміхурової залози
WO2020144649A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
CN113365623B (zh) 2019-01-30 2025-06-24 阿拉贡药品公司 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素
EP3918607A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Janssen Pharmaceutica NV Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
EP3811932A1 (en) 2019-10-22 2021-04-28 Zentiva K.S. Dosage form of apalutamide
JP2023500935A (ja) 2019-11-04 2023-01-11 アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 重度の肝障害を有する対象における非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのアンドロゲン受容体阻害剤
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023122842A1 (es) * 2021-12-31 2023-07-06 Gador Limitada Proceso para la preparación de apalutamida, intermediarios de sintesis y la dispersion solida amorfa que la contiene
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
CN116183787A (zh) * 2022-12-26 2023-05-30 郑州德迈药业有限公司 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在阿帕他胺溶出检测中的应用以及检测方法
CN121038790A (zh) 2023-03-16 2025-11-28 拜耳消费者护理股份有限公司 用于治疗激素敏感性前列腺癌生化复发患者的雄激素受体拮抗剂
WO2025153768A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Nanoform Finland Oyj Composition comprising crystalline nanosized apalutamide
WO2025174375A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
WO2026052846A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Synthon B.V. Pharmaceutical formulation comprising apalutamide

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ287434B6 (en) 1992-03-31 2000-11-15 British Tech Group Use of steroids, substituted in position 17, steroids functioning as carcinostatics and pharmaceutical preparation containing thereof
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
AU2001232348A1 (en) 2000-02-21 2001-08-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release preparations of physiologically active compound hardly solublein water and production process and use of the same
SK10722003A3 (sk) 2001-02-27 2004-02-03 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulácia obsahujúca bicalutamid v pevnej disperzii s enterickým polymérom a jej použitie
WO2002080902A1 (en) 2001-04-02 2002-10-17 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
PL368587A1 (en) 2001-06-22 2005-04-04 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JPWO2003077827A1 (ja) 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
WO2005055987A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 Council Of Scientific & Industrial Research TASTE MASKED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BITTER DRUG AND pH SENSITIVE POLYMER
GB0502790D0 (en) 2005-02-10 2005-03-16 Univ London Pharmacy Solid dispersion of hydrophobic bioactive
EP3106162A1 (en) 2005-05-13 2016-12-21 The Regents of the University of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor antagonists for treatment of cancer
EP2656842B1 (en) * 2006-03-27 2016-08-10 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
HUE037389T2 (hu) 2010-02-16 2018-08-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Androgén receptor modulátorok és alkalmazásaik
CN102525876B (zh) 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
US10071945B2 (en) 2011-06-15 2018-09-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
US20150037407A1 (en) 2012-03-21 2015-02-05 Emphascience, Inc. Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
EP3922629A1 (en) 2012-06-07 2021-12-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
BR112015002055A2 (pt) * 2012-08-24 2017-07-04 Dow Global Technologies Llc acetato succinato de hidroxialquil metil celulose, composição, dispersão sólida, processo para produzir uma dispersão sólida, forma de dosagem e cápsula de envoltório
EP4450130A3 (en) * 2012-09-11 2025-01-08 Medivation Prostate Therapeutics LLC Formulations of enzalutamide
US9977033B2 (en) 2012-09-11 2018-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for assessing cancer recurrence
ES2836424T3 (es) * 2012-09-26 2021-06-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
CA3105575A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator and uses thereof
UA116004C2 (uk) 2013-01-22 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю
JP2016514707A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 アイシューティカ インク．Ｉｃｅｕｔｉｃａ Ｉｎｃ． アビラテロン酢酸エステル製剤
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
WO2015116696A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
EP3102183A1 (en) * 2014-02-05 2016-12-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
TWI718102B (zh) 2014-08-08 2021-02-11 日商中外製藥股份有限公司 ４環性化合物的非晶質體
MX381829B (es) 2014-12-05 2025-03-13 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerígenas.
ES2839128T3 (es) 2014-12-05 2021-07-05 Aragon Pharmaceuticals Inc Composiciones anticancerosas
RS66323B1 (sr) 2014-12-05 2025-01-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Sastavi protiv raka
UA124154C2 (uk) 2016-06-03 2021-07-28 Арагон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
KR20210023987A (ko) 2018-06-20 2021-03-04 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. Arn-509의 결정형, 그 제조방법 및 그 용도
EP3811932A1 (en) 2019-10-22 2021-04-28 Zentiva K.S. Dosage form of apalutamide

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021201979B2 (en) 2023-02-02
CN106999431A (zh) 2017-08-01
CN114886852A (zh) 2022-08-12
WO2016090098A1 (en) 2016-06-09
MA41107A (fr) 2017-10-10
HRP20241719T1 (hr) 2025-02-14
TW201630592A (zh) 2016-09-01
US12303493B2 (en) 2025-05-20
JP6937692B2 (ja) 2021-09-22
EP3226841B1 (en) 2024-10-09
IL279833A (en) 2021-01-31
KR20200141533A (ko) 2020-12-18
TW202031248A (zh) 2020-09-01
HUE069689T2 (hu) 2025-04-28
SG11201704267VA (en) 2017-06-29
MX387933B (es) 2025-03-19
US20230233529A1 (en) 2023-07-27
MX2021013965A (es) 2022-01-04
AU2015358490B2 (en) 2021-04-08
US20240293374A1 (en) 2024-09-05
NZ770528A (en) 2024-03-22
SMT202400518T1 (it) 2025-01-14
UA120950C2 (uk) 2020-03-10
EP3226841A1 (en) 2017-10-11
EP4494636A2 (en) 2025-01-22
EP3226841C0 (en) 2024-10-09
IL252323A0 (en) 2017-07-31
EP4494636A3 (en) 2025-04-30
MD3226841T2 (ro) 2025-06-30
MA41107B1 (fr) 2025-01-31
ES2996833T3 (en) 2025-02-13
JP2020143069A (ja) 2020-09-10
EA201791222A1 (ru) 2017-09-29
NZ731963A (en) 2024-03-22
CL2017001371A1 (es) 2018-01-05
CR20170216A (es) 2017-08-30
CA2969656A1 (en) 2016-06-09
CN106999431B (zh) 2022-03-04
PH12017500964A1 (en) 2017-10-18
TWI754258B (zh) 2022-02-01
AU2023202710A1 (en) 2023-05-18
TWI702966B (zh) 2020-09-01
IL252323B (en) 2021-04-29
AR102926A1 (es) 2017-04-05
KR20170086656A (ko) 2017-07-26
IL279833B (en) 2022-03-01
CO2017005572A2 (es) 2017-09-20
PL3226841T3 (pl) 2025-03-03
JP7174006B2 (ja) 2022-11-17
AU2021201979A1 (en) 2021-04-29
JP2017536398A (ja) 2017-12-07
US20170360754A1 (en) 2017-12-21
MX2017007203A (es) 2017-08-28
BR112017011788A2 (pt) 2017-12-26
KR102348320B1 (ko) 2022-01-10
AU2015358490A1 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS66323B1 (sr) Sastavi protiv raka
JP6767368B2 (ja) 抗癌性組成物
RS62421B1 (sr) Anti-kancerogeni sastavi
JP2019517497A (ja) 抗癌性組成物
HK40078336A (en) Anticancer compositions
HK40055486A (en) Anticancer compositions
HK1241764A1 (en) Anticancer compositions
HK1241764B (en) Anticancer compositions
BR112017011787B1 (pt) Dispersão sólida, seu processo de preparação, partícula, formulação farmacêutica, uso da dita formulação e combinação
EA043321B1 (ru) Противораковая композиция