RS66463B1

RS66463B1 - Derivati piridazin-3(2h)-ona fuzionisani sa azolom

Info

Publication number: RS66463B1
Application number: RS20250125A
Authority: RS
Inventors: Holger Monenschein; Sean Murphy; Scott Olsen; Natasha O'rourke; Holly Reichard; Melinda Davis; Betty Lam
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2020-09-15
Publication date: 2025-02-28
Also published as: TWI873185B; CR20220160A; IL291181A; WO2021055326A1; CO2022004684A2; EP4031552A1; CN114728975A; MX2022003177A; US12370192B2; PH12022550597A1; EP4031552C0; CA3150508A1; IL291181B1; DOP2022000057A; AU2020348675B2; BR112022004819A2; AR119971A1; AU2020348675A1; HUE069908T2; PL4031552T3

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Ovo otkriće se odnosi na derivate piridin-3 (2H)-ona fuzionisane sa azolom koji su agonisti GPR139, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i na njihovu upotrebu za lečenje bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa GPR139, uključujući šizofreniju, depresiju i zavisnost od supstanci.

OSNOV PRONALASKA

[0002] GPR139 je orfanski receptor spregnut sa G-proteinom. GPR139 može da bude spregnut sa Gs, Gq i Gi signalizacijom i izgleda da je konstitutivno aktivan kada se rekombinantno eksprimira u ćelijama sisara. GPR139 se eksprimira u centralnom nervnom sistemu (CNS) i u manjoj meri u pankreasu i hipofizi i na niskim nivoima u drugim perifernim tkivima.

[0003] GPR139 je veoma očuvan među različitim vrstama. Na primer, proteinske sekvence GPR139 čoveka, miša i pacova dele više od 94% identičnosti na nivou aminokiselina. Ekspresija koja se pretežno odvija u mozgu i visok stepen homologije sekvenci kod različitih vrsta ukazuju na to da GPR139 ima važnu ulogu u fiziologiji.

[0004] Podnosioci prijave su otkrili da GPR139 ima najizraženiju ekspresiju u medijalnom habenularnom jedru miševa. Habenula prima ulazne signale iz bazalnih ganglija i limbičkog sistema i šalje izlazne signale u strukture srednjeg mozga i prednjeg mozga koje sadrže dopaminergičke i serotonergičke neurone. Habenularna jedra su uključena u nagradu, obradu bola, reproduktivno ponašanje, ishranu, cikluse spavanja i budnosti, reakcije na stres, spoznaju i učenje.

[0005] Nekoliko nalaza sugerisalo je ulogu habenule u šizofreniji. Velike kalcifikacije u epifizi i habenuli su češće kod ljudi koji pate od šizofrenije, a studija fMRI pokazala je izmenjenu aktivaciju habenule kod pacijenata sa šizofrenijom. Takođe, nakon greške u teškom zadatku uparivanja sa uzorkom, habenula je aktivirana kod kontrolnih subjekata, ali ne i kod pacijenata sa šizofrenijom. Hronični tretman kokainom ili amfetaminom oštećuje izlazne puteve habenule kod pacova, što dovodi do stanja nalik šizofreniji. Očekuje se da će modulatori GPR139 biti korisni za lečenje šizofrenije i drugih poremećaja CNS kao što su depresija, autizam i zavisnost od supstanci.

[0006] Objavljene PCT prijave WO 2016/081736 i WO 2014/152917 opisuju aktivatore GPR139. Pored toga, Vignir Isberg, Kirsten B. Andersen, Christoph Bisig, et al., J. Chem. Inf. Model.

54:1553-57 (2014) i Feng Shi, Jing Kang Shen, Danqi Chen, et al., Med. Chem. Lett. 2, 303-06 (2011) opisuju agoniste GPR139.

Cilibrizzi A., et al., J. Med. Chem., 52: 5044-57 (2018) opisuje određene 6-metil-2,4-disupstituisane piridazin-3(2H)-one koji su navodno agonisti za formil peptidne receptore.

Boraei A. et al., Bioorganic Chemistry, 85:293-307 (2018) opisuje određene derivate na bazi ftalazina kao potencijalne inhibitore EGFR.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0007] Ovo otkriće obezbeđuje derivate piridin-3(2H)-ona fuzionisane sa azolom, njihove tautomere i farmaceutski prihvatljive soli bilo čega od gore navedenog. Ovo otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže derivate piridin-3(2H)-ona fuzionisane sa azolom, njihove tautomere i farmaceutski prihvatljive soli bilo čega od gore navedenog, i predviđa upotrebu derivata piridin-3(2H)-ona fuzionisanih sa azolom, njihovih tautomera i farmaceutski prihvatljivih soli bilo čega od gore navedenog za lečenje bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa GPR139, uključujući šizofreniju i depresiju.

[0008] Jedan aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje Formule 1:

njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja ili tautomera, pri čemu:

α je jednostruka veza, β je dvostruka veza, X<1>je NR<1N>, i ili (i) X<2>je N i X<3>je CR<3C>ili (ii) X<2>je CR<2>i X<3>je izabran od N i CR<3C>; ili

α je dvostruka veza, β je jednostruka veza, X<3>je NR<3N>, i ili (i) X<1>je N i X<2>je CR<2>ili (ii) X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>;

n je izabran od 0 i 1;

svaki od R<1C>, R<2>, R<3C>i R<4>je nezavisno izabran od

(a) vodonika; i

(b) C1-6alkila i C3-8cikloalkila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

svaki od R<1N>i R<3N>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C3-8cikloalkila i C6-10arila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

R<5>je izabran od vodonika i C1-6alkila, i

R<6>je izabran od C1-6alkila i C3-8cikloalkila; ili

R<5>i R<6>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su redom vezani, formiraju C3-6heterociklični prsten, gde je heterociklični prsten monocikličan i ima jedan atom prstena koji je heteroatom; X<7>je izabran od N i CR<7>;

R<7>je izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

(b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

svaki od R<8>i R<9>je nezavisno izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

(b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani, formiraju C4-5heterociklični prsten, gde heterociklični prsten ima jedan ili dva atoma prstena koji su heteroatomi, pri čemu je svaki od heteroatoma nezavisno izabran od N, O i S;

svaki od R<10>i R11 je nezavisno izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

(b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0009] Drugi aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje koje je izabrano iz primera jedinjenja, njihovih tautomera i farmaceutski prihvatljivih soli bilo čega od gore navedenog.

[0010] Sledeći aspekt otkrića obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule 1, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0011] Dodatni aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje Formule 1, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, za upotrebu kao lek.

[0012] Još jedan aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje Formule 1, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139.

[0013] Sledeći aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje Formule 1, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja odabranog od šizofrenije, poremećaja autističnog spektra, poremećaja spavanja, depresije, bipolarnog poremećaja, kognitivnog oštećenja, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, posttraumatskog stresnog poremećaja, zavisnosti od supstanci, zloupotrebe supstanci, narkomanije, poremećaja u ishrani, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, anksioznih poremećaja, epilepsije, bola, fibromijalgije, Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti.

[0014] Ovde je opisano i jedinjenje Formule 1, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, za proizvodnju leka za lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139.

[0015] Ovde je opisan i postupak za aktiviranje GPR139 kod subjekta, gde postupak obuhvata davanje subjektu jedinjenja Formule 1, njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera.

[0016] Ovde je opisan i postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanog sa GPR139, gde postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja Formule 1, njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera.

[0017] Ovde je opisan i postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta, gde postupak obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja Formule 1, njegovog tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje odabrano od šizofrenije, poremećaja autističnog spektra, poremećaja spavanja, depresije, bipolarnog poremećaja, kognitivnog oštećenja, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, posttraumatskog stresnog poremećaja, zavisnosti od supstanci, zloupotrebe supstanci, narkomanije, poremećaja u ishrani, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, anksioznih poremećaja, epilepsije, bola, fibromijalgije, Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti.

[0018] Dodatni aspekt otkrića obezbeđuje jedinjenje Formule 1: njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja Formule 1 ili njegovog tautomera, i najmanje jedan dodatni farmaceutski aktivni agens.

DETALJAN OPIS

[0019] Pozivanje na postupke za lečenje terapijom i na upotrebu jedinjenja/kompozicija za lečenje bolesti ili poremećaja ovde treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.

[0020] Osim ako nije drugačije naznačeno, ovo otkriće koristi definicije navedene u nastavku.

[0021] „Supstituisan“, kada se koristi za hemijski supstituent ili fragment (npr. C1-6alkil grupa), znači da su jedan ili više atoma vodonika supstituenta ili fragmenta zamenjeni jednim ili većim brojem atoma ili grupa koje nisu vodonik, pod uslovom da su ispunjeni zahtevi valence i da supstitucijom nastaje hemijski stabilno jedinjenje.

[0022] „Oko“ ili „približno“, kada se koristi u vezi sa merljivom numeričkom promenljivom, odnosi se na naznačenu vrednost promenljive i na sve vrednosti promenljive koje su u okviru eksperimentalne greške naznačene vrednosti ili unutar ±10 procenata naznačene vrednosti, u zavisnosti od toga šta je veće.

[0023] „Agonist“ se odnosi i na potpune agoniste i na parcijalne agoniste.

[0024] „Alkil“ se odnosi na ravnolančane i razgranate zasićene ugljovodonične grupe, koje generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika (npr. C1-4alkil se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do 4 (tj.1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika, C1-6alkil se odnosi na alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i tako dalje). Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, pent-1-il, pent-2-il, pent-3-il, 3-metilbut-1-il, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 2,2,2-trimetilet-1-il, n-heksil i slično.

[0025] „Alkandiil“ se odnosi na dvovalentne alkil grupe, pri čemu je alkil definisan iznad, koje generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika (npr. C1-4alkandiil se odnosi na alkandiil grupu koja ima 1 do 4 (npr.1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika, C1-6alkandiil se odnosi na alkandiil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i tako dalje). Primeri alkandiil grupa uključuju metilen, etan-1,1-diil, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, propan-1,1-diil, propan-2,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, butan-1,1-diil, izobutan-1,3-diil, izobutan-1,1-diil, izobutan-1,2-diil i slično.

[0026] „Alkenil“ se odnosi na ravnolančane i razgranate ugljovodonične grupe koje imaju jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik i generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, 1-propen-1-il, 1-propen-2-il, 2-propen-1-il, 1-buten-1-il, 1-buten-2-il, 3-buten-1-il, 3-buten-2-il, 2-buten-1-il, 2-buten-2-il, 2-metil-1-propen-1-il, 2-metil-2-propen-1-il, 1,3-butadien-1-il, 1,3-butadien-2-il i slično.

[0027] „Alkinil“ se odnosi na ravnolančane i razgranate ugljovodonične grupe koje imaju jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, 1-propin-1-il, 2-propin-1-il, 1-butin-1-il, 3-butin-1-il, 3-butin-2-il, 2-butin-1-il i slično.

[0028] „Alkoksi“ se odnosi na ravnolančane i razgranate zasićene ugljovodonične grupe vezane preko atoma kiseonika, koje generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika (npr. C1-4alkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima 1 do 4 (tj.1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika, C1-6alkoksi se odnosi na alkoksi grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika i tako dalje). Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, i-butoksi, t-butoksi, pent-1-iloksi, pent-2-iloksi, pent-3-iloksi, 3-metilbut-1-iloksi, 3-metilbut-2-iloksi, 2-metilbut-2-iloksi, 2,2,2-trimetilet-1-iloksi, n-heksoksi i slično.

[0029] „Halo“, „halogen“ i „halogeno“ mogu da se koriste naizmenično i odnose se na fluoro, hloro, bromo i jodo.

[0030] „Haloalkil“, „haloalkenil“ i „haloalkinil“ se odnose, redom, na alkil, alkenil i alkinil grupe supstituisane jednim ili većim brojem atoma halogena, gde su alkil, alkenil i alkinil definisani gore, i generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 1-hloroetil, 1,1-dihloroetil, 1-fluoro-1-metiletil, 1-hloro-1-metiletil i slično.

[0031] „Cikloalkil“ se odnosi na zasićene monociklične i biciklične ugljovodonične grupe, koje uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika koji čine prsten ili prstenove (npr. C3-8cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika kao članove prstena). Biciklične ugljovodonične grupe mogu da uključuju izolovane prstenove (dva prstena koji ne dele atome ugljenika), spiro prstenove (dva prstena koji dele jedan atom ugljenika), fuzionisane prstenove (dva prstena koji dele dva atoma ugljenika i vezu između dva zajednička atoma ugljenika) i premošćene prstenove (dva prstena koji dele dva atoma ugljenika, ali ne i zajedničku vezu). Cikloalkil grupa može da bude vezana preko bilo kog atoma prstena, osim ako bi takva veza prekršila zahteve valence, i gde je naznačeno, može opciono da uključuje jedan ili više nevodoničnih supstituenata, osim ako takva supstitucija ne bi prekršila zahteve valence.

[0032] Primeri monocikličnih cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Primeri fuzionisanih bicikličnih cikloalkil grupa uključuju biciklo[2.1.0]pentanil (tj. biciklo[2.1.0]pentan-1-il, biciklo[2.1.0]pentan-2-il i biciklo[2.1.0]pentan-5-il), biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[3.2.0]heptanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.3.0]oktanil, biciklo[4.2.0]oktanil, biciklo[4.3.0]nonanil, biciklo[4.4.0]dekanil i slično. Primeri premošćenih cikloalkil grupa uključuju biciklo[2.1.1]heksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[4.1.1]oktanil, biciklo[3.3.1]nonanil, biciklo[4.2.1]nonanil, biciklo[3.3.2]dekanil, biciklo[4.2.2]dekanil, biciklo[4.3.1]dekanil, biciklo[3.3.3]undekanil, biciklo[4.3.2]undekanil, biciklo[4.3.3]dodekani i slično. Primeri spiro cikloalkil grupa uključuju spiro[3.3]heptanil, spiro[2.4]heptanil, spiro[3.4]oktanil, spiro[2.5]oktanil, spiro[3.5]nonanil i slično. Primeri izolovanih bicikličnih cikloalkil grupa uključuju one izvedene iz bi(ciklobutana), ciklobutanciklopentana, bi(ciklopentana), ciklobutancikloheksana, ciklopentancikloheksana, bi(cikloheksana) itd.

[0033] „Cikloalkandiil“ se odnosi na dvovalentne cikloalkil grupe, pri čemu je cikloalkil definisan iznad, koje generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika (npr. C3-4cikloalkandiil se odnosi na cikloalkandiil grupu koja ima 3 do 4 (npr.3 ili 4) atoma ugljenika, C3-6cikloalkandiil se odnosi na cikloalkandiil grupu koja ima 3 do 6 atoma ugljenika i tako dalje). Primeri cikloalkandiil grupa uključuju ciklopropan-1,1-diil, ciklopropan-1,2-diil, ciklobutan-1,1-diil, ciklobutan-1,2-diil i slično.

[0034] „Cikloalkiliden“ se odnosi na dvovalentne monociklične cikloalkil grupe, gde je cikloalkil definisan gore, koje su vezane preko jednog atoma ugljenika grupe, i generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika koji čine prsten (npr. C3-6cikloalkiliden se odnosi na cikloalkiliden grupu koja ima 3 do 6 atoma ugljenika kao članove prstena). Primeri uključuju ciklopropiliden, ciklobitiliden, ciklopentiliden i cikloheksiliden.

[0035] „Cikloalkenil“ se odnosi na delimično nezasićene monociklične i biciklične ugljovodonične grupe, koje uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika koji čine prsten ili prstenove. Kao i kod cikloalkil grupa, biciklične cikloalkenil grupe mogu da uključuju izolovane, spiro, fuzionisane ili premošćene prstenove. Slično, cikloalkenil grupa može da bude vezana preko bilo kog atoma prstena, a tamo gde je naznačeno, može opciono da uključuje jedan ili više nevodoničnih supstituenata osim ako bi takvo vezivanje ili supstitucija narušili zahteve valence. Primeri cikloalkenil grupa uključuju delimično nezasićene analoge cikloalkil grupa opisanih gore, kao što su ciklobutenil (tj. ciklobuten-1-il i ciklobuten-3-il), ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]hept-2-enil i slično.

[0036] „Aril“ se odnosi na potpuno nezasićene monociklične aromatične ugljovodonike i na policiklične ugljovodonike koji imaju najmanje jedan aromatični prsten, i monociklične i policiklične aril grupe uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika koji čine članove njihovog prstena (npr. C6-14aril se odnosi na aril grupu koja ima 6 do 14 atoma ugljenika kao članove prstena). Grupa može da bude vezana preko bilo kog atoma prstena, i gde je naznačeno, može opciono da uključuje jedan ili više ne-vodoničnih supstituenata, osim ako takvo vezivanje ili supstitucija ne bi prekršili zahteve valence. Primeri aril grupa uključuju fenil, bifenil, ciklobutabenzenil, indenil, naftalenil, benzocikloheptanil, bifenilenil, fluorenil, grupe izvedene iz cikloheptatrienskog katjona i slično.

[0037] „Arilen“ se odnosi na dvovalentne aril grupe, gde je aril definisan gore. Primeri arilen grupa uključuju fenilen (tj. benzen-1,2-diil).

[0038] „Heterocikl“ i „heterociklil“ mogu da se koriste naizmenično i odnose se na zasićene ili delimično nezasićene monociklične ili biciklične grupe koje imaju atome prstena sačinjene od atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora. I monociklične i biciklične grupe uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika u svom prstenu ili prstenovima (npr. C2-8heterociklil se odnosi na heterociklil grupu koja ima 2 do 8 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Kao i kod bicikličnih cikloalkil grupa, biciklične heterociklil grupe mogu da uključuju izolovane prstenove, spiro prstenove, fuzionisane prstenove i premošćene prstenove u kojima najmanje jedan od prstenova uključuje jedan ili više heteroatoma. Heterociklil grupa može da bude vezana preko bilo kog atoma prstena, i gde je naznačeno, može opciono da uključuje jedan ili više ne-vodoničnih supstituenata, osim ako takvo vezivanje ili supstitucija ne bi prekršili zahteve valence ili doveli do nastanka hemijski nestabilnog jedinjenja. Primeri heterociklil grupa uključuju oksiranil, tiiranil, aziridinil (npr. aziridin-1-il i aziridin-2-il), oksetanil, tietanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, 1,4-oksatianil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, 1,4-azatianil, oksepanil, tiepanil, azepanil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tiazepanil, 1,4-diazepanil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1,2-dihidropiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, 1,6-dihidropirimidinil, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinil i 1,2-dihidropirazolo [1,5-d] [1,2,4] triazinil.

[0039] „Heterocikl-diil“ se odnosi na heterociklil grupe koje su vezane preko dva atoma prstena grupe, gde je heterociklil definisan gore. One uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika u svom prstenu ili prstenovima (npr. C2-8heterocikl-diil se odnosi na heterocikl-diil grupu koja ima 2 do 8 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Primeri heterocikl-diil grupa uključuju multivalentne analoge heterocikličnih grupa opisanih gore, kao što su morfolin-3,4-diil, pirolidin-1,2-diil, 1-pirolidinil-2-iliden, 1-piridinil-2-iliden, 1- (4H)-pirazolil-5-iliden, 1- (3H)-imidazolil-2-iliden, 3-oksazolil-2-iliden, 1-piperidinil-2-iliden, 1-piperazinil-6-iliden i slično.

[0040] „Heteroaromatične“ i „heteroaril“ mogu da se koriste naizmenično i odnose se na nezasićene monociklične aromatične grupe i na policiklične grupe koje imaju najmanje jedan aromatični prsten, gde svaka od grupa ima atome prstena sačinjene od atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabrana od azota, kiseonika i sumpora. I monociklične i policiklične grupe generalno imaju navedeni broj atoma ugljenika kao članove prstena (npr. C1-9heteroaril se odnosi na heteroaril grupu koja ima 1 do 9 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena) i može da uključuje bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore navedenih monocikličnih heterocikla fuzionisan sa benzenskim prstenom. Heteroarlil grupa može da bude vezana preko bilo kog atoma prstena (ili više atoma prstena kod fuzionisanih prstenova), i gde je naznačeno, može opciono da uključuje jedan ili više ne-vodoničnih supstituenata, osim ako takvo vezivanje ili supstitucija ne bi prekršili zahteve valence ili doveli do nastanka hemijski nestabilnog jedinjenja. Primeri heteroaril grupa uključuju monociklične grupe kao što su pirolil (npr. pirol-1-il, pirol-2-il i pirol-3-il), furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1-oksa-2,3-diazolil, 1-oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, 1-oksa-3,4-diazolil, 1-tia-2,3-diazolil, 1-tia-2,4-diazolil, 1-tia-2,5-diazolil, 1-tia-3,4-diazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil.

[0041] Primeri heteroaril grupa takođe uključuju biciklične grupe kao što su benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, benzo[c]tienil, 1H-indolil, 3H-indolil, izoindolil, 1H-izoindolil, indolinil, izoindolinil, benzimidazolil, 1H-indazolil, 2H-indazolil, benzotriazolil, 1H pirolo[2,3-b]piridinil, 1H-pirolo[2,3-c]piridinil, 1H-pirolo[3,2-c]piridinil, 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, 3H-imidazo[4,5-c]piridinil, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinil, 1H-pirazolo[4,3-c]piridinil, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinil, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, 7H-purinil, indolizinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirolo[1,2-b]piridazinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, 1,5-naftiridinil, 2,6-naftiridinil, 2,7-naftiridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirido[2,3-b]pirazinil, pirido[3,4-b]pirazinil, pirimido[5,4-d]pirimidinil, pirazino[2,3-b]pirazinil, pirimido[4,5-d]pirimidinil, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinil, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksinil, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazinil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, benzo[d]tiazolil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridinil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridinil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, 7H-pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, 4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-purinil, 5H-pirolo[2,3-b]pirazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, imidazo[1,2-b]piridazinil i 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinil.

[0042] „Heteroarilen“ se odnosi na heteroaril grupe koje su vezane preko dva atoma prstena grupe, gde je heteroaril definisan gore. Ove grupe uglavnom imaju navedeni broj atoma ugljenika u svom prstenu ili prstenovima (npr. C3-5heteroarilen se odnosi na heteroarilen grupu koja ima 3 do 5 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Primeri heteroarilen grupa uključuju multivalentne analoge gore opisanih heteroarilnih grupa, kao što su piridin-2,3-diil, piridin-3,4-diil, pirazol-4,5-diil, pirazol-3,4-diil i slično.

[0043] „Okso“ se odnosi na dvostruko vezani kiseonik (= O).

[0044] „Odlazeća grupa“ odnosi se na bilo koju grupu koja napušta molekul tokom procesa fragmentacije, uključujući reakcije supstitucije, reakcije eliminacije i reakcije adicije-eliminacije. Odlazeće grupe mogu da budu nukleofugalne, u kojima grupa odlazi sa parom elektrona koji su ranije služili kao veza između odlazeće grupe i molekula, ili mogu da budu elektrofugalne, kod kojih grupa odlazi bez para elektrona. Sposobnost nukleofugalne odlazeće grupe da ode zavisi od njene bazne jačine, pri čemu su najjače baze najlošije odlazeće grupe. Uobičajene nukleofugalne odlazeće grupe uključuju azot (npr. iz soli diazonijuma); sulfonate, uključujući alkilsulfonate (npr. mezilat), fluoroalkilsulfonate (npr. triflat, heksaflat, nonaflat i trezilat) i arilsulfonate (npr. tozilat, brozilat, klozilat i nozilat). Ostale uključuju karbonate, halogenidne jone, karboksilatne anjone, fenolatne jone i alkokside. Neke jače baze, kao što su NH2<->i OH<->mogu da postanu bolje odlazeće grupe obradom kiselinom. Uobičajene elektrofugalne odlazeće grupe uključuju proton, CO2i metale.

[0045] „Suprotni enantiomer“ se odnosi na molekul koji je nepreklopiva slika u ogledalu referentnog molekula, koja se može dobiti invertovanjem svih stereogenih centara referentnog molekula. Na primer, ako referentni molekul ima S apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, onda suprotni enantiomer ima R apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju. Slično, ako referentni molekul ima S,S apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, tada suprotni enantiomer ima R,R stereohemijsku konfiguraciju i tako dalje.

[0046] „Stereoizomer“ i „stereoizomeri“ jedinjenja sa datom stereohemijskom konfiguracijom odnose se na suprotni enantiomer jedinjenja i na bilo koje dijastereoizomere, uključujući geometrijske izomere (Z/E) jedinjenja. Na primer, ako jedinjenje ima S,R,Z stereohemijsku konfiguraciju, njegovi stereoizomeri bi uključivali njegov suprotni enantiomer koji ima R,S,Z konfiguraciju, i njegove dijastereomere koji imaju S,S,Z konfiguraciju, R,R,Z konfiguraciju, S,R,E konfiguraciju, R,S,E konfiguraciju, S,S,E konfiguraciju i R,R,E konfiguraciju. Ako stereohemijska konfiguracija jedinjenja nije navedena, onda se „stereoizomer“ odnosi na bilo koju od mogućih stereohemijskih konfiguracija jedinjenja.

[0047] „Suštinski čist stereoizomer“ i njegove varijante odnose se na uzorak koji sadrži jedinjenje koje ima specifičnu stereohemijsku konfiguraciju i koja čini najmanje oko 95% uzorka.

[0048] „Čist stereoizomer“ i njegove varijante odnose se na uzorak koji sadrži jedinjenje koje ima specifičnu stereohemijsku konfiguraciju i koja čini najmanje oko 99.5% uzorka.

[0049] „Subjekt“ se odnosi na sisara, uključujući čoveka.

[0050] „Farmaceutski prihvatljive“ supstance se odnose na one supstance koje su pogodne za primenu kod subjekata.

[0051] „Lečenje“ se odnosi na preokretanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili na preokretanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprečavanje jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja.

[0052] „Lečenje“ se odnosi na čin „lečenja“, kao što je definisano neposredno iznad.

[0053] „Lek“, „lekovita supstanca“, „aktivni farmaceutski sastojak“ i slično, odnose se na jedinjenje (npr. jedinjenja Formule 1, uključujući subgenerička jedinjenja i jedinjenja koja su posebno navedena u specifikaciji) koje može da se koristi za lečenje subjekta kome je lečenje potrebno.

[0054] „Efikasna količina“ leka, „terapijski efikasna količina“ leka i slično, odnose se na količinu leka koja može da se koristi za lečenje subjekta i može da zavisi od težine i starosti subjekta i načina primene, između ostalog.

[0055] „Ekscipijens“ se odnosi na bilo koji razblaživač ili vehikulum za lek.

[0056] „Farmaceutska kompozicija“ se odnosi na kombinaciju jedne ili više lekovitih supstanci i jednog ili više ekscipijenasa.

[0057] „Lekoviti preparat“, „farmaceutski dozni oblik“, „dozni oblik“, „finalni dozni oblik“ i slično, odnose se na farmaceutsku kompoziciju pogodnu za lečenje subjekta kome je potrebno lečenje i generalno mogu da budu u obliku tableta, kapsula, kesica koje sadrže prah ili granule, tečnih rastvora ili suspenzija, flastera, filmova i slično.

[0058] „Stanje povezano sa GPR139“ i slične fraze odnose se na bolest, poremećaj ili stanje kod subjekta kod koga aktivacija (agonizam) GPR139 može da pruži terapijsku ili profilaktičku korist.

[0059] Sledeće skraćenice mogu da se koriste u specifikaciji: Ac (acetil); ACN (acetonitril); AIBN (azo-bis-izobutironitril); API (aktivni farmaceutski sastojak); aq (vodeni); B2pin2(4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan)); BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil); Boc (terc-butoksikarbonil); Cbz (karbobenziloksi); CDI (1,1'-karbonildiimidazol); dba (dibenzilidenaceton); DAST (N,N-dietilaminosumpor trifluorid); DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid); DCE (1,1-dihloroetan); DCM (dihlorometan); DIAD (diizopropil azodikarboksilat); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin, Hünig-ova baza); DMA (N,N-dimetilacetamid); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DME (1,2-dimetoksietan); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); dppf (1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen); DTT (ditiotreitol); EC50(efektivna koncentracija pri polovini maksimalnog odgovora); EDA (etoksilovani dodecil alkohol, Bij<®>35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid); EDTA (etilendiamintetrasirćetna kiselina); ee (enantiomerni višak); ekv. (ekvivalenti); Et (etil); Et3N (trietilamin); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); HATU (2-(3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat(V)); HEPES (4-(2-hidroksietil)piperazin-1-etansulfonska kiselina); HOAc (sirćetna kiselina); HOBt (1Hb-enzo[d][1,2,3]triazol-1-ol); IC50(koncentracija pri 50% inhibicije); IPA (izopropanol); IPAc (izopropil acetat); IPE (izopropiletar); Ki (konstanta inhibicije); KOt-Bu (kalijum tercijarni butoksid); LDA (litijum diizopropilamid); LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid); mCPBA (m-hloroperoksibenzojeva kiselina); Me (metil); MeOH (metanol); MTBE (metil terc-butil etar); tt (tačka topljenja); n-BuLi (n-butil litijum); NaOt-Bu (natrijum tercijarni butoksid); NBS (N-bromosukcinimid); NCS (N-hlorosukcinimid); NIS (N-jodosukcinimid); NMM (N-metilmorfolin); NMP (N-metil-pirolidon); OTf (triflat); PdCl2(dtbpf) (dihloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]paladijum(II)); PE (petrol-etar); Ph (fenil); pEC50(log10(EC50), gde je EC50dat u molarnim (M) jedinicama); pIC50(-log10(IC50), gde je IC50dat u molarnim (M) jedinicama); pKi (-log10(Ki), gde je Ki dat u molarnim (M) jedinicama); Pr (propil); c-Pr (ciklopropil), i-Pr (izopropil); PTFE (politetrafluoroetilen); Rac (racemski); RT (sobna temperatura, oko 20 °C do 25 °C); SEM (2-(trimetilsilil)etoksimetil); SEM-Cl ((2-hlorometoksietil)trimetilsilan); SFC (superkritična fluidna hromatografija); T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid); TBAF (tetrabutilamonijum fluorid); TBS (tercbutildimetilsilil); TBSCl (terc-butilhlorodimetilsilan); TCEP (tris(2-karboksietil)fosfin); TFA (trifluorosirćetna kiselina); TFAA (anhidrid 2,2,2-trifluorosirćetne kiseline); THF (tetrahidrofuran); TLC (tankoslojna hromatografija); TMEDA (tetrametiletilendiamin); TMS (trimetilsilil); i Tris pufer (2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol pufer).

[0060] Kao što je opisano u nastavku, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja Formule 1, njihove tautomere ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 ili njihovih tautomera. Ovo otkriće takođe obezbeđuje materijale i postupke za pripremu jedinjenja Formule 1, farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže, kao i na upotrebu jedinjenja Formule 1 i njihovih tautomera i farmaceutski prihvatljivih soli (opciono u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim agensima) za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa GPR139.

[0061] Pored specifičnih jedinjenja u primerima, jedinjenja Formule 1,

njihovi tautomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule 1 ili njihovih tautomera, uključuju ona u kojima:

(1)

n je izabran od 0 i 1;

svaki od R<1C>, R<2>, R<3C>i R<4>je nezavisno izabran od

(a) vodonika; i

R<5>je izabran od vodonika i C1-6alkila, i

R<6>je izabran od C1-6alkila i C3-8cikloalkila; ili

R<5>i R<6>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su redom vezani, formiraju C3-6heterociklični prsten, gde je heterociklični prsten monocikličan i ima jedan atom prstena koji je heteroatom; X<7>je izabran od N i CR<7>.

R<7>je izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

svaki od R<8>i R<9>je nezavisno izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C4-5heterociklični prsten, gde heterociklični prsten ima jedan ili dva atoma prstena koji su heteroatomi, pri čemu je svaki od heteroatoma nezavisno izabran od N, O i S;

svaki od R<10>i R<11>je nezavisno izabran od

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

[0062] Pored primera izvođenja (1) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju i ona u kojima:

(2) α je jednostruka veza, β je dvostruka veza, X<1>je NR<1N>, i ili (i) X<2>je N i X<3>je CR<3C>ili (ii) X<2>je CR<2>i X<3>je izabran od N i CR<3C>.

[0063] Pored primera izvođenja (2) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<1N>izabran od:

(3) C1-6alkila, C3-8cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(4) C1-6alkila, C3-6cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(5) C1-4alkila, C3-6cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(6) C1-4alkila, ciklopropila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(7) C1-4alkila i ciklopropila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0064] Pored bilo kog od primera izvođenja (3) do (7) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(8) svaki od supstituenata za R<1N>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih od fluoro; ili

(9) svaki od supstituenata za R<1N>je nesupstituisan.

[0065] Pored bilo kog od primera izvođenja (2) do (9) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(10) X<2>je N i X<3>je CR<3C>.

[0066] Pored bilo kog od primera izvođenja (2) do (10) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<3C>izabran od:

(11) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(12) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(13) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0067] Pored bilo kog od primera izvođenja (11) do (13) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(14) svaki od supstituenata za R<3C>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih od fluoro; ili

(15) svaki od supstituenata za R<3C>je nesupstituisan.

[0068] Pored bilo kog od primera izvođenja (2) do (9) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(16) X<2>je CR<2>i X<3>je izabran od N i CR<3C>.

[0069] Pored bilo kog od primera izvođenja (2) do (9) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(17) X<2>je CR<2>i X<3>je CR<3C>.

[0070] Pored bilo kog od primera izvođenja (16) do (17) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<3C>izabran od:

(18) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(19) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(20) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0071] Pored bilo kog od primera izvođenja (18) do (20) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(21) svaki od supstituenata za R<3C>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od fluoro; ili

(22) svaki od supstituenata za R<3C>je nesupstituisan.

[0072] Pored bilo kog od primera izvođenja (2) do (9) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(23) X<2>je CR<2>i X<3>je N.

[0073] Pored primera izvođenja (1), jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(24) α je dvostruka veza, β je jednostruka veza, X<3>je NR<3N>i ili (i) X<1>je N i X<2>je CR<2>ili (ii) X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>.

[0074] Pored primera izvođenja (24) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<3N>izabran od:

(25) C1-6alkila, C3-8cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(26) C1-6alkila, C3-6cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(27) C1-4alkila, C3-6cikloalkila i fenila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(28) C1-4alkila i C3-6cikloalkila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(29) C1-4alkila i ciklopropila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0075] Pored bilo kog od primera izvođenja (25) do (29) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(30) svaki od supstituenata za R<3N>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od fluoro; ili

(31) svaki od supstituenata za R<3N>je nesupstituisan.

[0076] Pored bilo kog od primera izvođenja (24) do (31) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(32) X<1>je N i X<2>je CR<2>;

(33) X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>; ili

(34) X<1>je CR<1C>i X<2>je CR<2>.

[0077] Pored bilo kog od primera izvođenja (32) do (34) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<1C>izabran od:

(35) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(36) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(37) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0078] Pored bilo kog od primera izvođenja (35) do (37) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(38) svaki od supstituenata za R<1C>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih od fluoro; ili

(39) svaki od supstituenata za R<1C>je nesupstituisan.

[0079] Pored bilo kog od primera izvođenja (24) do (31) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(40) X<1>je CR<1C>i X<2>je N.

[0080] Pored primera izvođenja (40) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<1C>izabran od:

(41) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(42) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(43) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.

[0081] Pored bilo kog od primera izvođenja (41) do (43) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<1C>supstituent:

(44) svaki od supstituenata za R<1C>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih od fluoro; ili

(45) svaki od supstituenata za R<1C>je nesupstituisan.

[0082] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (9) i (16) do (39) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<2>izabran od:

(46) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(47) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(48) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(49) vodonika i C1-4alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(50) vodonika.

[0083] Pored bilo kog od primera izvođenja (46) do (49) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(51) svaki od supstituenata za R<2>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od fluoro; ili

(52) svaki od supstituenata za R<2>je nesupstituisan.

[0084] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (52) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<4>izabran od:

(53) vodonika, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-6alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(54) vodonika, C1-4alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i C3-6cikloalkila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(55) vodonika, C1-4alkila i ciklopropila, pri čemu je svaki od C1-4alkila i ciklopropila nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(56) vodonika, metila, etila, izopropila i ciklopropila, pri čemu je svaki od metil, etil, izopropil i ciklopropil supstituenta nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(57) vodonika i metila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili

(58) vodonika.

[0085] Pored bilo kog od primera izvođenja (53) do (57) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(59) svaki od supstituenata za R<4>je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od fluoro; ili

(60) svaki od supstituenata za R<4>je nesupstituisan.

[0086] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (60) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<5>izabran od:

(61) vodonika i C1-6alkila;

(62) vodonika i C1-4alkila;

(63) vodonika, metila, etila i izopropila;

(64) vodonika i metila; ili

(65) vodonika.

[0087] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (65) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<6>izabran od:

(66) C1-4alkila i C3-8cikloalkila;

(67) C1-4alkila i C3-6cikloalkila;

(68) metila, etila, propila, izopropila i ciklopropila;

(69) metila i etila; ili

(70) metila.

[0088] Pored bilo kog od izvođenja (1) do (60) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju one u kojima R<5>i R<6>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su redom vezani, formiraju:

(71) C3-5heterociklični prsten, gde je heterociklični prsten monocikličan i ima jedan atom prstena koji je heteroatom;

(72) C3-4heterociklični prsten, gde je heterociklični prsten monocikličan i ima jedan atom prstena koji je heteroatom;

(73) pirolidin; ili

(74) pirolidin-1,2-diil.

[0089] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (74), jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(75) n je 0.

[0090] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (75), jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(76) X<7>je N.

[0091] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (75), jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima:

(77) X<7>je CR<7>.

[0092] Pored primera izvođenja (77) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<7>izabran od:

(78)

(a) vodonika, halo, cijano i hidroksi; i

(79)

(a) vodonika, halo i hidroksi; i

(80)

(a) vodonika i halo; i

(81)

(a) vodonika i halo; i

(b) C1-4alkila i C1-3alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(82)

(a) vodonika i halo; i

(b) metila, etila i metoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(83)

(a) vodonika i halo; i

(b) metila, etila i metoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od fluoro;

(84) vodonika, halo, metila, etila i metoksi;

(85) vodonika, halo, metila i metoksi;

(86) vodonika, fluoro, hloro, metila i metoksi; ili

(87) vodonika.

[0093] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (87) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<8>izabran od:

(88)

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

(89)

(a) vodonika, halo, cijano i hidroksi; i

(90)

(a) vodonika, halo i hidroksi; i

(91)

(a) vodonika i halo; i

(92)

(a) vodonika i halo; i

(93)

(a) vodonika i halo; i

(94)

(a) vodonika i halo; i

(95) vodonika, halo, metila, etila i metoksi;

(96) vodonika, halo, metila i metoksi;

(97) vodonika, fluoro, hloro, metila i metoksi; ili

(98) vodonika.

[0094] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (98) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<9>izabran od:

(99)

(a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i

(100)

(a) vodonika, halo, cijano i hidroksi; i

(101)

(a) vodonika, halo i hidroksi; i

(102)

(a) vodonika i halo; i

(103)

(a) vodonika i halo; i

(104)

(a) vodonika i halo; i

(105)

(a) vodonika i halo; i

(106) vodonika, halo, metila, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi;

(107) vodonika, hloro, fluoro, metila, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi;

(108) vodonika, metila, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi; ili

(109) metila, trifluorometila, metoksi i trifluorometoksi.

[0095] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (87) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani, formiraju C4-5heterociklični prsten, gde heterociklični prsten ima jedan ili dva atoma prstena koji su heteroatomi, pri čemu je svaki od heteroatoma nezavisno izabran od:

(110) N, O i S;

(111) N i O; ili

(112) O.

[0096] Pored bilo kog od primera izvođenja (110) do (112) u prethodnom pasusu, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C4-5heterociklični prsten koji ima:

(113) šest atoma prstena;

(114) šest atoma prstena u kojima su 2 atoma prstena heteroatomi; ili

(115) šest atoma prstena u kojima je 1 atom prstena heteroatom.

[0097] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (115) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<10>izabran od:

(116)

(a) vodonika, halo, cijano i hidroksi; i

(117)

(a) vodonika, halo i hidroksi; i

(118)

(a) vodonika i halo; i

(119)

(a) vodonika i halo; i

(120) vodonika, halo i C1-4alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(121) vodonika, halo i C1-4alkila;

(122) vodonika, halo i metila;

(123) vodonika, fluoro i metila; ili

(124) vodonika.

[0098] Pored bilo kog od primera izvođenja (1) do (124) u prethodnim pasusima, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima je R<11>izabran od:

(125)

(a) vodonika, halo, cijano i hidroksi; i

(126)

(a) vodonika, halo i hidroksi; i

(127)

(a) vodonika i halo; i

(128)

(a) vodonika i halo; i

(129) vodonika, halo i C1-4alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo;

(130) vodonika, halo i C1-4alkila;

(131) vodonika, halo i metila;

(132) vodonika, hloro, fluoro i metila; ili

(133) vodonika.

[0099] Jedinjenja Formule 1 uključuju primere izvođenja (1) do (133) opisane u prethodnim pasusima i sva jedinjenja posebno imenovana u primerima, i mogu da postoje kao soli, kompleksi, solvati, hidrati i tečni kristali. Isto tako, jedinjenja Formule 1 koja su soli mogu da postoje kao kompleksi, solvati, hidrati i tečni kristali.

[0100] Jedinjenja Formule 1 mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate i hidrate. Ove soli uključuju kisele adicione soli (uključujući di-kiseline) i bazne soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju soli koje potiču od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina i fosforne kiseline, kao i netoksične soli koje potiču od organskih kiselina, kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandioične kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline itd. Takve soli uključuju soli acetata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bikarbonata, karbonata, bisulfata, sulfata, borata, kamsilata, citrata, ciklamata, edizilata, ezilata, formata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, heksafluorofosfata, hibenzata, hidrohlorida/hlorida, hidrobromida/bromida, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, malata, maleata, malonata, mezilata, metilsulfata, naftilata, 2-napsilata, nikotinata, nitrata, orotata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfata, hidrogenfosfata, dihidrogen fosfata, piroglutamata, saharata, stearata, sukcinata, tanata, tartarata, tozilata, trifluoroacetata i ksinofoata.

[0101] Farmaceutski prihvatljive bazne soli uključuju soli izvedene iz baza, uključujući metalne katjone, kao što su alkalni ili zemnoalkani metalni katjon, kao i amini. Primeri odgovarajućih metalnih katjona uključuju natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, cink i aluminijum. Primeri pogodnih amina uključuju arginin, N, N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietilamin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, glicin, lizin, N-metilglukamin, olamin, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol i prokain. Za diskusiju o korisnom kiselim adicionim i baznim solima, videti S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; videti takođe Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).

[0102] Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme različitim postupcima. Na primer, jedinjenje Formule 1 može da reaguje sa odgovarajućom kiselinom ili bazom da bi se dobila željena so. Alternativno, prekursor jedinjenja Formule 1 može da reaguje sa kiselinom ili bazom da bi se uklonila zaštitna grupa osetljiva na kisele ili bazne uslove, ili da bi se otvorila laktonska ili laktamska grupa prekursora. Pored toga, so jedinjenja Formule 1 može da se pretvori u drugu so (ili slobodni oblik) putem tretmana odgovarajućom kiselinom ili bazom ili kontaktom sa jonskoizmenjivačkom smolom. Nakon reakcije, so može da se izoluje filtracijom ako se taloži iz rastvora, ili uparavanjem za ponovno dobijanje soli. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovanog do gotovo nejonizovanog.

[0103] Jedinjenja Formule 1 mogu da postoje u kontinuumu čvrstih stanja u rasponu od potpuno amorfnih do potpuno kristalnih. Termin „amorfni“ odnosi se na stanje u kome materijalu nedostaje dugodometno uređenje na molekulskom nivou i, u zavisnosti od temperature, može da pokazuje fizičke osobine čvrste supstance ili tečnosti. Tipično, takvi materijali ne daju karakteristične rendgenske difraktograme i, iako ispoljavaju svojstva čvrste materije, formalno su opisani kao tečnost. Nakon zagrevanja, dolazi do promene svojstava iz čvrstog u tečno koju karakteriše promena stanja, obično drugog reda („staklasti prelaz“). Termin „kristalni“ odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima regularno uređenu unutrašnju strukturu na molekulskom nivou i daje prepoznatljiv rendgenski difraktogram sa definisanim pikovima. Takvi materijali će, kada se dovoljno zagreju, takođe pokazati svojstva tečnosti, ali promenu iz čvrstog u tečno karakteriše fazna promena, obično prvog reda („tačka topljenja“).

[0104] Jedinjenja Formule 1 takođe mogu da postoje u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Termin „solvat“ opisuje molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje i molekule jednog ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača (npr. etanol). Termin „hidrat“ je solvat u kojem je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati uključuju one u kojima rastvarač može da bude izotopski supstituisan (npr. D2O, aceton-d6, DMSO-d6).

[0105] Trenutno prihvaćeni sistem klasifikacije za solvate i hidrate organskih jedinjenja je onaj koji razlikuje solvate i hidrate sa izolovanim lokacijama, kanalne, i solvate i hidrate koordinisane metalnim jonima. Videti npr. K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Solvati i hidrati sa izolovanim lokacijama su oni u kojima su molekuli rastvarača (npr. vode) izolovani od direktnog međusobnog kontakta umetnutim molekulima organskog jedinjenja. U kanalnim solvatima, molekuli rastvarača leže u kanalima rešetke gde se nalaze pored molekula drugog rastvarača. U solvatima koordinisanim metalnim jonima, molekuli rastvarača su vezani za metalni jon.

[0106] Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada su, međutim, rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj vode ili rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, obično je izražena nestehiometrija.

[0107] Jedinjenja Formule 1 mogu da postoje i kao višekomponentni kompleksi (različiti od soli i solvata) u kojima su jedinjenje (lek) i najmanje još jedna komponenta prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa uključuju klatrate (kompleksi za uključivanje leka-domaćina) i kokristale. Ovi poslednji se obično definišu kao kristalni kompleksi čiji su konstituenti neutralni molekuli koji su međusobno vezani nekovalentnim interakcijama, ali mogu da predstavljaju i kompleks neutralnog molekula sa solju. Kokristali mogu da se pripreme kristalizacijom iz rastopa, rekristalizacijom iz rastvarača ili fizičkim mlevenjem komponenti zajedno. Videti, npr. O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896. Za opšti pregled višekomponentnih kompleksa, videti J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88.

[0108] Kada su podvrgnuta odgovarajućim uslovima, jedinjenja Formule 1 mogu da postoje u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal). Mezomorfno stanje se nalazi između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (bilo rastop ili rastvor). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promene temperature opisan je kao „termotropni“, a mezomorfizam koji je rezultat dodavanja druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, opisan je kao „liotropni“. Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze opisana su kao „amfifilna“ i uključuju molekule koji poseduju polarni jonski deo (npr. -COO-Ne<+>, -COO-K<+>, -SO3-Na<+>) ili polarni nejonski deo (kao što je -N-N<+>(CH3)3). Videti npr. N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970).

[0109] Svako jedinjenje Formule 1 može da postoji u vidu polimorfa, stereoizomera, tautomera ili nekih njihovih kombinacija, može da bude izotopski obeleženo, može da bude rezultat primene proleka ili da formira metabolit nakon primene.

[0110] „Prolekovi“ se odnose na jedinjenja koja imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost koja mogu, kada se metabolizuju in vivo, da podlegnu konverziji u jedinjenja koja imaju željenu farmakološku aktivnost. Prolekovi mogu da se pripreme zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u farmakološki aktivnim jedinjenjima „pro-fragmentima“ kao što je opisano, na primer, u H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Primeri prolekova uključuju estarske, etarske ili amidne derivate jedinjenja Formule 1 koji imaju funkcionalne grupe karboksilne kiseline, hidroksi ili amino funkcionalne grupe, redom. Za dalju diskusiju o prolekovima, videti npr. T. Higuchi and V. Stella „Pro-drugs as Novel Delivery Systems,“ ACS Symposium Series 14 (1975) i E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987).

[0111] „Metaboliti“ se odnose na jedinjenja formirana in vivo nakon primene farmakološki aktivnih jedinjenja. Primeri uključuju hidroksimetil, hidroksi, sekundarne amino, primarne amino, fenol i derivate karboksilne kiseline jedinjenja Formule 1 koji imaju metil, alkoksi, tercijarne amino, sekundarne amino, fenil, odnosno amidne grupe.

[0112] Jedinjenja Formule 1 mogu da postoje kao stereoizomeri koji su rezultat prisustva jednog ili više stereogenih centara, jedne ili više dvostrukih veza, ili oboje. Stereoizomeri mogu da budu čisti, suštinski čisti ili smeše. Takvi stereoizomeri takođe mogu da nastanu iz kiselih adicionih ili baznih soli u kojima je protiv-jon optički aktivan, na primer, kada je protiv-jon D-laktat ili L-lizin.

[0113] Jedinjenja Formule 1 mogu da postoje kao tautomeri, koji su izomeri nastali tautomerizacijom. Tautomerna izomerija uključuje, na primer, tautomeriju imin-enamin, keto-enol, oksim-nitrozo i amid-imidna kiselina.

[0114] Jedinjenja Formule 1 mogu da ispoljavaju više od jedne vrste izomerije.

[0115] Geometrijski (cis/trans) izomeri mogu da se razdvoje konvencionalnim tehnikama kao što su hromatografija i frakciona kristalizacija.

[0116] Konvencionalne tehnike za pripremu ili izdvajanje jedinjenja koje ima specifičnu stereohemijsku konfiguraciju uključuju hiralnu sintezu iz odgovarajućeg optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC). Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje Formule 1 sadrži kiselu ili baznu grupu, kiselinom ili bazom kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena dijastereomerna smeša može da se razdvoji hromatografijom, frakcionom kristalizacijom itd., a odgovarajući dijastereoizomer se pretvara u jedinjenje koje ima potrebnu stereohemijsku konfiguraciju. Za dalju diskusiju o tehnikama za razdvajanje stereoizomera, videti E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994).

[0117] Jedinjenja Formule 1 mogu da imaju izotopske varijacije, u kojima je najmanje jedan atom zamenjen atomom koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu različitu od atomske mase koja se obično nalazi u prirodi. Izotopi pogodni za uključivanje u jedinjenja Formule 1 obuhvataju, na primer, izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H; izotope ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C; izotope azota, kao što su<13>N i<15>N; izotope kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O; izotope sumpora, kao što je<35>S; izotope fluora, kao što je<18>F; izotope hlora, kao što je<36>Cl i izotope joda, kao što su<123>I i<125>I. Upotreba izotopskih varijacija (npr. deuterijum,<2>H) može da obezbedi određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo poluživot ili smanjenje potrebne doze. Pored toga, određene izotopske varijacije otkrivenih jedinjenja mogu da uključuju radioaktivni izotop (npr. tricijum,<3>H ili<14>C), što može da bude korisno u studijama raspodele leka i/ili supstrata u tkivima. Supstitucija izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može da bude korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom.

[0118] Izotopski obeležena jedinjenja mogu da se pripreme postupcima analognim onima koji su opisani na drugim mestima u otkriću korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa. Tako, na primer, jedinjenja Formule 1 uključuju ona u kojima jedan ili više od R<7>, R<8>, R<9>, R<10>i R 11 mogu opciono da budu deuterijum, ili jedan ili više od R<7>, R<8>, R<9>, R<10>i R<11>mogu da uključuju supstituent koji ima jedan ili više atoma vodonika koji su deuterijum. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je supstituent označen posebno kao „D“ ili „deuterijum“, podrazumeva se je zastupljenost deuterijuma u njemu najmanje 3000 puta veća od prirodne zastupljenosti deuterijuma, što je 0.015% (tj. ima najmanje 45% ugrađenog deuterijuma).

[0119] Jedinjenja Formule 1 mogu da se pripreme korišćenjem tehnika opisanih u nastavku. Na nekim od šema i primera mogu da budu izostavljeni detalji uobičajenih reakcija, uključujući oksidacije, redukcije, i tako dalje, tehnike razdvajanja (ekstrakcija, uparavanje, precipitacija, hromatografija, filtracija, trituracija, kristalizacija i slično), i analitičke procedure, koje su poznate stručnjacima u oblasti organske hemije. Detalji takvih reakcija i tehnika mogu se naći u nekoliko rasprava, uključujući Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) i višetomnu seriju koju su priredili Michael B. Smith i ostali, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.).Polazni materijali i reagensi mogu da se dobiju iz komercijalnih izvora ili mogu da se pripreme korišćenjem literaturnih metoda. Na nekim od reakcionih šema mogu da budu izostavljeni manji proizvodi koji su rezultat hemijskih transformacija (npr. alkohol iz hidrolize estra, CO2iz dekarboksilacije di-kiseline itd.). Pored toga, u nekim slučajevima, intermedijeri reakcija mogu da se koriste u narednim koracima bez izdvajanja ili prečišćavanja (tj. in situ).

[0120] Na nekim od reakcionih šema i primera ispod, određena jedinjenja mogu da se pripreme korišćenjem zaštitnih grupa, koje sprečavaju neželjenu hemijsku reakciju na inače reaktivnim mestima. Zaštitne grupe se takođe mogu koristiti za poboljšanje rastvorljivosti ili drugačije modifikovanje fizičkih osobina jedinjenja. Za diskusiju o strategijama zaštitnih grupa, opis materijala i postupaka za dodavanje i uklanjanje zaštitnih grupa, kao i kompilaciju korisnih zaštitnih grupa za uobičajene funkcionalne grupe, uključujući amine, karboksilne kiseline, alkohole, ketone, aldehide i tako dalje, videti T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) i P. Kocienski, Protective Groups (2000).

[0121] Uopšteno, hemijske transformacije opisane u celoj specifikaciji mogu da se izvedu korišćenjem suštinski stehiometrijskih količina reaktanata, mada u određenim reakcijama može da bude korisno korišćenje jednog ili više reaktanata u višku. Pored toga, mnoge reakcije otkrivene u ovoj specifikaciji mogu da se izvedu na sobnoj temperaturi (RT) i ambijentalnom pritisku, ali u zavisnosti od kinetike reakcije, prinosa i tako dalje, neke reakcije mogu da budu pokrenute na povišenim pritiscima ili da se odvijaju na višim temperaturama (npr. uslovi refluksa) ili nižim temperaturama (npr. -78 °C do 0 °C). Svako pozivanje u otkriću i zahtevima na stehiometrijski opseg, temperaturni opseg, pH opseg itd., bez obzira da li se izričito koristi reč „opseg“, takođe uključuje naznačene krajnje tačke.

[0122] U mnogim od hemijskih transformacija može da se koristi jedan ili više kompatibilnih rastvarača, što može da utiče na brzinu reakcije i prinos. U zavisnosti od prirode reaktanata, jedan ili više rastvarača mogu da budu polarni protični rastvarači (uključujući vodu), polarni aprotični rastvarači, nepolarni rastvarači ili neka kombinacija. Reprezentativni rastvarači uključuju zasićene alifatične ugljovodonike (npr. n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, cikloheksan, metilcikloheksan); aromatične ugljovodonike (npr. benzen, toluen, ksileni); halogenovane ugljovodonike (npr. metilen hlorid, hloroform, ugljen tetrahlorid); alifatične alkohole (npr. metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2-metil-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metilpropan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metil-butan-1-ol, heksan-1-ol, 2-metoksi-etanol, 2-etoksi-etanol, 2-butoksi-etanol, 2-(2-metoksi-etoksi)-etanol, 2- (2-etoksi-etoksi)-etanol, 2-(2-butoksi-etoksi)etanol); etre (npr. dietil etar, di-izopropil etar, dibutil etar, 1,2-dimetoksi-etan, 1,2-dietoksi-etan, 1-metoksi-2-(2-metoksi-etoksi)-etan, 1-etoksi-2-(2-etoksi-etoksi)-etan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan); ketone (npr. aceton, metil etil keton); estre (metil acetat, etil acetat); rastvarače koji sadrže azot (npr. formamid, N, N-dimetilformamid, acetonitril, N-metil-pirolidon, piridin, hinolin, nitrobenzen); rastvarače koji sadrže sumpor (npr. ugljen disulfid, dimetil sulfoksid, tetrahidrotiofen-1,1,-dioksid); i rastvarače koji sadrže fosfor (npr. heksametilfosforni triamid).

[0123] Na šemi ispod, identifikatori supstituenata (α, β, n, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, X<1>, X<2>, X<3>i X<7>) su kao što je gore definisano za Formulu 1. Kao što je ranije pomenuto, neki od polaznih materijala i intermedijera mogu da uključuju zaštitne grupe, koje se uklanjaju pre dobijanja finalnog proizvoda. U takvim slučajevima, identifikator supstituenta se odnosi na grupe definisane u Formuli 1 i na one grupe sa odgovarajućim zaštitnim grupama (osim ako nije eksplicitno prikazano). Na primer, polazni materijal ili intermedijer na šemama može da uključuje supstituent (X<3>= NR<3N>) sa potencijalno reaktivnim aminom (R<3N>= H). U takvim slučajevima, supstituent R<3N>bi takođe uključivao benzil, Boc, Cbz itd.

[0124] Šema A prikazuje opšti postupak za pripremu jedinjenja Formule 1. U skladu sa postupkom, odgovarajuće supstituisani sekundarni amin (A-1) i alkil halogenid (A-2, X = Cl, Br, I) reaguju u prisustvu nenukleofilne ili neorganske baze (npr. K2CO3, NaH itd.) i polarnog aprotičnog rastvarača (npr. DMF, NMP, ACN itd.), na temperaturi koja može da varira od oko RT do oko 60 °C, da bi se dobilo jedinjenje Formule 1. Sekundarni amin (A-1) i alkil halogenid (A-2) mogu da se dobiju korišćenjem procedura opisanih u (ili analogno) specifičnim preparacijama navedenim u odeljku Primeri, ispod.

[0125] Postupci prikazani na šemama mogu se menjati po želji. Na primer, zaštitne grupe mogu da budu dodate ili uklonjene, a intermedijeri ili proizvodi mogu da budu dalje razrađeni putem, na primer, alkilacije, acilacije, halogenacije, hidrolize, oksidacije, redukcije, amidacije, sulfonacije, alkinacije, reakcija unakrsnog kuplovanja katalizovanih prelaznim metalima i slično, da bi se dobio željeni finalni proizvod. Osim toga, svaki intermedijer ili finalni proizvod koji sadrži smešu stereoizomera može opciono da bude prečišćen hromatografijom na hiralnoj koloni (npr. hromatografija superkritičnih fluida) ili derivatizacijom sa optički-čistim reagensima kao što je gore opisano da bi se dobio željeni stereoizomer.

[0126] Kako bi se odabrao odgovarajući dozni oblik i način primene, potrebno je proceniti biofarmaceutske osobine, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora na različitim pH, permeabilnost i slično kod jedinjenja Formule 1, koja uključuju gore navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate i hidrate. Jedinjenja koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi, a mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi ili filmovi postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem, sušenje uparavanjem, mikrotalasno sušenje ili radiofrekventno sušenje.

[0127] Jedinjenja Formule 1 mogu da se primenjuju samostalno ili u kombinaciji jedna sa drugima, ili sa jednim ili više farmakološki aktivnih jedinjenja različitih od jedinjenja Formule 1. Uopšteno, jedno ili više od ovih jedinjenja se primenjuju kao farmaceutska kompozicija (formulacija) zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izbor ekscipijenasa zavisi od načina primene, efekta ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost i prirode doznih oblika, između ostalog. Korisne farmaceutske kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000).

[0128] Jedinjenja Formule 1 mogu da se primenjuju oralno. Oralna primena može da uključuje gutanje, u kom slučaju jedinjenje ulazi u krvotok preko gastrointestinalnog trakta. Alternativno, ili dodatno, oralna primena može da uključuje mukoznu primenu (npr. bukalna, sublingvalna, supralingvalna primena) tako da jedinjenje ulazi u krvotok kroz oralnu sluznicu.

[0129] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste, polučvrste i tečne sisteme kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti ili prahove; lozenge koje mogu da budu ispunjene tečnošću; žvake; gelovi; dozni oblici za brzo dispergovanje; filmovi; ovule; sprejevi; i bukalni ili mukoadhezivni flasteri. Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu da se koriste kao punioci u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljenim npr. od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i obično sadrže nosač (na primer, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilceluloza, ili odgovarajuće ulje) i jedan ili više emulgatora, suspenzija ili oboje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste supstance (npr. iz kesice).

[0130] Jedinjenja Formule 1 mogu da se koriste i u brzo rastvarajućim, brzo raspadajućim doznim oblicima, kao što su oni opisani u Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986.

[0131] Kod doznih oblika u vidu tableta, u zavisnosti od doze, aktivni farmaceutski sastojak (API) može da čini od oko 1 tež.% do oko 80 tež.% doznog oblika ili tipičnije od oko 5 tež.% do oko 60 tež.% doznog oblika. Pored API, tablete mogu da uključuju jedno ili više sredstava za raspadanje, vezivnih sredstava, razblaživača, surfaktanata, sredstava za klizanje, lubrikanasa, antioksidanasa, boja, aroma, konzervanasa i sredstava za maskiranje ukusa. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, C1-6alkil-supstituisanu hidroksipropilcelulozu, skrob, preželatinizovani skrob i natrijum alginat. Uopšteno, sredstvo za raspadanje će činiti od oko 1 tež.% do oko 25 tež.% ili od oko 5 tež.% do oko 20 tež.% doznog oblika.

[0132] Vezivna sredstva se obično koriste za davanje kohezivnih osobina formulaciji tableta. Pogodna vezivna sredstva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizovani skrob, hidroksipropilcelulozu i hidroksipropilmetilcelulozu. Tablete takođe mogu da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat osušen sprejom, anhidrovani), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, skrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat.

[0133] Tablete mogu da uključuju i površinski aktivne agense, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i sredstva za klizanje kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivni agensi mogu da čine od oko 0.2 tež.% do oko 5 tež.% tablete, a sredstva za klizanje mogu da čine od oko 0.2 tež.% do oko 1 tež.% tablete.

[0134] Tablete takođe mogu da sadrže lubrikanse kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i mešavine magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi mogu da čine od oko 0.25 tež.% do oko 10 tež.% ili od oko 0.5 tež.% do oko 3 tež.% tablete.

[0135] Mešavine za tablete mogu da budu komprimovane direktno ili putem kompaktiranja valjkom da bi se formirale tablete. Mešavine za tablete ili delovi mešavina mogu alternativno da budu podvrgnuti vlažnoj granulaciji, suvoj granulaciji ili granulaciji rastopa, očvršćavanju rastopa ili ekstrudiranju pre tabletiranja. Po želji, pre mešanja jedna ili više komponenti može da bude dimenzionisana prosejavanjem ili mlevenjem ili primenom oba postupka. Finalni dozni oblik može da sadrži jedan ili više slojeva i može da bude obložen, neobložen ili inkapsuliran. Ilustrativne tablete mogu da sadrže do oko 80 tež.% API, od oko 10 tež.% do oko 90 tež.% vezivnog sredstva, od oko 0 tež.% do oko 85 tež.% razblaživača, od oko 2 tež.% do oko 10 tež.% sredstva za raspadanje, i od oko 0.25 tež.% do oko 10 tež.% lubrikansa. Za diskusiju o mešanju, granulaciji, mlevenju, prosejavanju, tabletiranju, oblaganju, kao i opis alternativnih tehnika za pripremu lekovitih preparata, videti A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); i D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol.81 (1997).

[0136] Jestivi oralni filmovi za ljudsku ili veterinarsku upotrebu su dozni oblici u vidu savitljivog tankog filma koji su rastvorljivi u vodi ili bubre u vodi i mogu da budu brzo-rastvarajući ili mukoadhezivni. Pored API, tipičan film uključuje jedan ili više polimera koji formiraju film, vezivnih sredstava, rastvarača, humektanata, plastifikatora, stabilizatora ili emulgatora, sredstava za modifikovanje viskoznosti i rastvarača. Ostali sastojci filma mogu da uključuju antioksidante, boje, arome i pojačivače ukusa, konzervanse, sredstva za stimulaciju salivacije, sredstva za hlađenje, ko-rastvarače (uključujući ulja), emolijente, sredstva za punjenje, sredstva protiv penjenja, surfaktante i sredstva za maskiranje ukusa. Neke komponente formulacije mogu da imaju više od jedne funkcije.

[0137] Pored potrebne doze, količina API u filmu može da zavisi od njegove rastvorljivosti. Ako je rastvorljiv u vodi, API će obično činiti od oko 1 tež.% do oko 80 tež.% komponenti različitih od rastvarača (rastvorenih materija) u filmu ili od oko 20 tež.% do oko 50 tež.% rastvorenih materija u filmu. Manje rastvorljiv API može da čini veći deo kompozicije, obično do oko 88 tež.% komponenti različitih od rastvarača u filmu.

[0138] Polimer koji formira film može da bude izabran od prirodnih polisaharida, proteina ili sintetičkih hidrokoloida i obično čini od oko 0.01 tež.% do oko 99 tež.% ili od oko 30 tež.% do oko 80 tež.% filma.

[0139] Dozni oblici u vidu filma se obično pripremaju sušenjem uparavanjem tankih vodenih filmova nanetih na podlogu sa koje mogu lako da se odlepe ili na papir, što može da se obavi u peći za sušenje ili tunelu (npr. u kombinovanom aparatu za premazivanje-sušenje), u opremi za liofilizaciju, ili u vakuumskoj peći.

[0140] Korisne čvrste formulacije za oralnu primenu mogu da uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem i formulacije sa modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, neprekidno, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Za opšti opis odgovarajućih formulacija sa modifikovanim oslobađanjem, videti SAD patent br. 6,106,864. Za detalje o drugim korisnim tehnologijama oslobađanja, kao što su visoko-energetske disperzije i osmotske i obložene čestice, videti Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14.

[0141] Jedinjenja Formule 1 mogu se takođe davati direktno u krvotok, mišić ili unutrašnji organ subjekta. Pogodne tehnike za parenteralnu primenu uključuju intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu, intrasinovijalnu i subkutanu primenu. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom, uključujući injektore sa mikroiglom, injektore bez igle i uređaje za davanje infuzije.

[0142] Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense kao što su soli, ugljeni hidrati i puferski agensi (npr. pH od oko 3 do oko 9). Za neke primene, međutim, jedinjenja Formule 1 mogu da budu prikladnije formulisana kao sterilni nevodeni rastvor ili kao osušeni oblik koji će se koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim vehikulumom, poput sterilne vode bez pirogena. Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima (npr. liofilizacijom) može lako da se postigne korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika.

[0143] Rastvorljivost jedinjenja koja se koriste u pripremi parenteralnih rastvora može da se poveća odgovarajućim tehnikama formulacije, kao što je uključivanje sredstava za poboljšanje rastvorljivosti. Formulacije za parenteralnu primenu mogu da budu formulisane tako da ih odlikuje trenutno ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, neprekidno, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Tako, jedinjenja Formule 1 mogu da budu formulisana kao suspenzija, čvrsta supstanca, polučvrsta supstanca ili tiksotropna tečnost za primenu kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i polučvrste materije i suspenzije koje sadrže mikrosfere poli(DL-mlečno-koglikolne) kiseline (PGLA) napunjene lekom.

[0144] Jedinjenja Formule 1 mogu da se primenjuju i topikalno, intradermalno ili transdermalno na kožu ili sluzokožu. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, praškove, komprese, pene, filmove, flastere za kožu, vafere, implantate, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Mogu da se koriste i lipozomi. Tipični nosači mogu da uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Topikalne formulacije mogu da uključuju i pojačivače penetracije. Videti npr. Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci.88(10):955-958 (1999).

[0145] Ostali načini topikalne primene uključuju isporuku elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom sa mikroiglom ili bez igle (npr. Powderject<™>i Bioject<™>).

Formulacije za topikalnu primenu mogu da budu formulisane tako da ih odlikuje trenutno ili modifikovano oslobađanje kao što je gore opisano.

[0146] Jedinjenja Formule 1 mogu takođe da se primenjuju intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praha, aerosolnog spreja ili kapi za nos. Inhalator može da se koristi za primenu suvog praha, koji sadrži samo API, praškastu mešavinu API i razblaživača, kao što je laktoza, ili mešane čestice komponenti koje uključuju API i fosfolipid, poput fosfatidilholina. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivno sredstvo, npr. hitozan ili ciklodekstrin. Kontejner pod pritiskom, pumpa, raspršivač, atomizer ili nebulizator, mogu da se koriste za generisanje aerosolnog spreja iz rastvora ili suspenzije koja sadrži API, jedno ili više sredstava za dispergovanje, solubizaciju ili produžavanje oslobađanja API (npr. EtOH sa ili bez vode), jedan ili više rastvarača (npr. 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) koji služe kao pogonski gas, i opcioni surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina. Atomizer koji koristi elektrohidrodinamiku može se koristiti za proizvodnju fine magle.

[0147] Pre upotrebe u formulaciji suvog praha ili suspenzije, lekoviti preparat se obično usitnjava na veličinu čestica pogodnu za isporuku inhalacijom (obično 90% čestica, na bazi zapremine, ima najveću dimenziju manju od 5 mikrona). Ovo može da se postigne bilo kojim odgovarajućim postupkom za smanjenje veličine, kao što su usitnjavanje u spiralno-strujnom mlinu, u mlinu sa fluidizovanim slojem, obrada superkritičnom tečnošću, homogenizacija na visokom pritisku, ili sušenje raspršivanjem.

[0148] Kapsule, blisteri i kertridži (napravljeni, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetil celuloze) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu da budu formulisani tako da sadrže praškastu mešavinu aktivnog jedinjenja, odgovarajuće praškaste baze poput laktoze ili skroba i modifikatora performansi kao što je L-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili monohidratisana. Ostali pogodni ekscipijensi uključuju deksten, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.

[0149] Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru koji koristi elektrohidrodinamiku za proizvodnju fine magle može da sadrži od oko 1 μg do oko 20 mg API po aktiviranju, a zapremina oslobođena pri aktiviranju može da varira od oko 1 μL do oko 100 μL. Tipična formulacija može da sadrži jedno ili više jedinjenja Formule 1, propilen glikol, sterilnu vodu, EtOH i NaCl. Alternativni rastvarači, koji mogu da se koriste umesto propilen glikola, uključuju glicerol i polietilen glikol.

[0150] Formulacije za inhalacionu primenu, intranazalnu primenu ili oboje, mogu da budu formulisane tako da ih odlikuje trenutno ili modifikovano oslobađanje korišćenjem, na primer, PGLA. Pogodni ukusi, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, poput saharina ili natrijum saharina, mogu da se dodaju formulacijama namenjenim za inhalacionu/intranazalnu primenu.

[0151] U slučaju inhalatora sa suvim prahom i aerosola, dozna jedinica se određuje pomoću ventila koji isporučuje odmerenu količinu. Jedinice su obično konstruisane za primenu odmerene doze ili količine oslobođene potiskom koja sadrži od oko 10 μg do oko 1000 μg API. Ukupna dnevna doza će se obično kretati od oko 100 μg do oko 10 mg što može da se primeni u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.

[0152] Aktivna jedinjenja mogu da se primenjuju rektalno ili vaginalno, npr. u obliku supozitorija, pesara ili klistira. Kakao maslac je tradicionalna baza za supozitorije, ali različite alternative mogu da se koriste po potrebi. Formulacije za rektalnu ili vaginalnu primenu mogu da budu formulisane tako da ih odlikuje trenutno ili modifikovano oslobađanje kao što je gore opisano.

[0153] Jedinjenja Formule 1 mogu da se primenjuju i direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-prilagođenom, sterilnom fiziološkom rastvoru. Ostale formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, gelove, biorazgradive implantate (npr. resorptivne sunđere sa gelom, kolagen), nebiorazgradive implantate (npr. silikon), vafere, sočiva, i čestične ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Formulacija može da uključuje jedan ili više polimera i konzervans, kao što je benzalkonijum hlorid. Tipični polimeri uključuju umreženu poliakrilnu kiselinu, polivinil alkohol, hijaluronsku kiselinu, celulozne polimere (npr. hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietil celuloza, metil celuloza) i heteropolisaharidne polimere (npr. gelan guma). Takve formulacije takođe mogu da se isporuče jontoforezom. Formulacije za okularnu ili auralnu primenu mogu da budu formulisane tako da ih odlikuje trenutno ili modifikovano oslobađanje kao što je gore opisano.

[0154] Da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost ili stabilnost, jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, uključujući ciklodekstrin i njegove derivate i polimere koji sadrže polietilen glikol. Na primer, kompleksi API-ciklodekstrin su generalno korisni za većinu doznih oblika i puteva primene. Mogu da se koriste i inkluzioni i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa API, ciklodekstrin može da se koristi kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. U ove svrhe obično se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini. Videti, npr. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

[0155] Kao što je gore navedeno, jedno ili više jedinjenja Formule 1, uključujući jedinjenja koja su posebno navedena gore, i njihove farmaceutski aktivne komplekse, soli, solvate i hidrate, mogu da se kombinuju jedni sa drugima, ili sa jednim ili više drugih aktivnih farmaceutski aktivnih jedinjenja za lečenje različitih bolesti, stanja i poremećaja. U takvim slučajevima, aktivna jedinjenja mogu da se kombinuju u jednom doznom obliku kao što je gore opisano ili mogu da se obezbede u obliku kompleta koji je pogodan za zajedničku primenu kompozicija. Komplet sadrži (1) dve ili više različitih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje Formule 1; i (2) uređaj za zasebno držanje dve farmaceutske kompozicije, kao što je podeljena boca ili podeljeno pakovanje od folije. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta ili kapsula. Komplet je pogodan za davanje različitih vrsta doznih oblika (npr. oralni i parenteralni) ili za davanje različitih farmaceutskih kompozicija u odvojenim intervalima doziranja, ili za titriranje različitih farmaceutskih kompozicija jednih prema drugima. Da bi se olakšala komplijansa pacijenta, komplet obično sadrži uputstva za primenu i može da bude opremljen podsetnikom za primenu leka.

[0156] Za primenu kod humanih pacijenata, ukupna dnevna doza jedinjenja za koja se traži zaštita i koja su otkrivena je obično u rasponu od oko 0.1 mg do oko 3000 mg u zavisnosti od načina primene. Na primer, za oralnu primenu može da bude potrebna ukupna dnevna doza od oko 1 mg do oko 3000 mg, dok za intravensko doziranje može da bude potrebna samo ukupna dnevna doza od oko 0.1 mg do oko 300 mg. Ukupna dnevna doza može se primenjivati u pojedinačnim ili podeljenim dozama i, po nahođenju lekara, može da ima vrednost izvan tipičnih opsega navedenih gore. Iako se ove doze zasnivaju na prosečnom humanom subjektu koji ima masu od oko 60 kg do oko 70 kg, lekar će moći da odredi odgovarajuću dozu za pacijenta (npr. novorođenče) čija je masa izvan ovog opsega težine.

[0157] Kao što je gore navedeno, jedinjenja Formule 1 mogu da se koriste za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja za koje je indikovana aktivacija GPR139. Takve bolesti, poremećaji ili stanja uglavnom se odnose na bilo koje nezdravo ili abnormalno stanje subjekta kod koga aktivacija GPR139 pruža terapijsku korist. Konkretnije, jedinjenja Formule 1 mogu da se koriste za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja CNS, uključujući šizofreniju, poremećaje autističnog spektra, poremećaje spavanja, depresiju, bipolarni poremećaj, kognitivno oštećenje, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, posttraumatski stresni poremećaj, zavisnost od supstanci, zloupotrebu supstanci, narkomaniju, poremećaje u ishrani (uključujući anoreksiju nervozu), opsesivno-kompulzivni poremećaj, anksiozne poremećaje, epilepsiju, bol i fibromijalgiju.

[0158] Pored toga, jedinjenja Formule 1 mogu da se koriste za lečenje Alchajmerove bolesti i drugih oblika demencije (tj. teških ili blagih neurokognitivnih poremećaja) povezanih sa jednim ili više medicinskih stanja, uključujući frontotemporalnu lobarnu degeneraciju, bolest Levijevog tela, vaskularnu bolest, traumatsku povredu mozga, zloupotrebu supstanci ili lekova, HIV infekciju, prionsku bolest, Parkinsonovu bolest i Hantingtonovu bolest. Jedinjenja Formule 1 mogu da se koriste i za lečenje teških ili blagih neurokognitivnih poremećaja povezanih sa depresijom, šizofrenijom, bipolarnim poremećajem i autizmom.

[0159] Jedinjenja za koja se traži zaštita i koja su otkrivena mogu da se kombinuju sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja ili terapija za lečenje jednog ili više poremećaja, bolesti ili stanja kod kojih je indikovan GPR139. Takve kombinacije mogu da ponude značajne terapijske prednosti, uključujući manje neželjenih efekata, poboljšanu sposobnost lečenja nedovoljno obuhvaćenih populacija pacijenata ili sinergističku aktivnost. Na primer, jedinjenja Formule 1, koja uključuju jedinjenja koja su posebno navedena gore, i njihovi farmaceutski prihvatljivi kompleksi, soli, solvati i hidrati, mogu se primenjivati istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja ili terapija za lečenje Alchajmerove bolesti, uključujući inhibitore beta-sekretaze, inhibitore gama-sekretaze, inhibitore HMG-CoA reduktaze, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID, kao što je apazon, aspirin, celekoksib, diklofenak (sa i bez mizoprostola), diflunizal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, natrijum meklofenamat, mefenaminska kiselina, meloksikam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, holin i magnezijum salicilati, salsalat i sulindak), vitamin E i antiamiloidna antitela. Konkretni primeri jedinjenja koja se koriste za lečenje Alchajmerove bolesti uključuju donepezil, rivastigmin, memantin i galantamin.

[0160] Pored lekova koji se koriste za poboljšanje kognicije, jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, sredstvima za smirenje i drugim lekovima. Na primer, jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa jednim ili više sredstava za lečenje depresije (antidepresivi) i/ili šizofrenije (atipični ili tipični antipsihotici), uključujući amitriptilin, amoksapin, aripiprazol, azenapin, bupropion, hlordiazepoksid, citalopram, hlorpromazin, klozapin, dezipramin, desvenlafaksin, doksepin, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, fluoksetin, flufenazin, haloperidol, iloperidon, imipramin, izokarboksazid, lamotrigin, levomilnacipran, lurazidon, mirtazapin, nefazodon, nortriptilin, olanzapin, paliperidon, paroksetin, perfenazin, fenelzin, protriptilin, kvetiapin, risperidon, selegilin, sertralin, tranilcipromin, trazodon, trimipramin, venlafaksin, vilazodon i vortioksetin i ziprasidon.

[0161] Isto tako, jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa jednim ili više sredstava za lečenje anksioznosti (anksiolitici), uključujući benzodiazepine (alprazolam, hlordiazepoksid, klobazepam, klonazepam, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oksazepam, prazepam, kvazepam, temazepam i triazolam), antihistaminicima (hidroksizin), nebenzodiazepinima (eszopiklon, zaleplon, zolpidem i zopiklon) i buspironom.

[0162] Jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa jednim ili više sredstava za lečenje epilepsije (antiepileptici ili antikonvulzivi), uključujući acetazolamid, karbamazepin, klobazam, klonazepam, eslikarbazepin acetat, etosuksimid, gabapentin, lakozamid, lamotrigin, levetiracetam, nitrazepam, okskarbazepin, perampanel, piracetam, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, primidon, retigabin, rufinamid, natrijum valproat, stiripentol, tiagabin, topiramat, vigabatrin i zonisamid.

[0163] Jedinjenja Formule 1 mogu da se kombinuju sa jednim ili više sredstava za lečenje poremećaja kretanja, uključujući Parkinsonovu bolest. Ova jedinjenja uključuju levodopu; inhibitore DOPA dekarboksilaze kao što su karbidopa, benserazid, metildopa, α-difluorometil-DOPA i 3',4',5,7-tetrahidroksi-8-metoksiizoflavon; agoniste dopamina, kao što su apomorfin hidrohlorid, bromokriptin, rotigotin, pramipeksol i ropinirol; antiholinergike, kao što su triheksifenidil i benztropin mezilat; B-selektivne inhibitore monoamino oksidaze (MAO-B), kao što su selegilin i razagilin; antagoniste A2A receptora, kao što su istradefilin i preladenant; i inhibitore katehol O-metil transferaze (COMT), kao što su entakapon i tolkapon.

BIOLOŠKA AKTIVNOST

[0164] Aktivnost jedinjenja Formule 1 može da se odredi primenom različitih metoda, uključujući in vitro i in vivo metode.

Kompetitivno vezivanje GPR139

[0165] Ovaj test na bazi membrane meri sposobnost jedinjenja da se kompetitivno vezuju za GPR139 u stabilno transfektovanim TREx<™>-CHO membranama. Da bi se pripremile membrane, konstruisane su ćelije T-REx<™>-CHO (Thermo Fisher Scientific<®>) koje stabilno eksprimiraju humani receptor GPR139, čiju ekspresiju kontroliše element indukovan tetraciklinom. Ćelije se uzgajaju u medijumu koji sadrži mešavinu hranljivih materija F-12K - Kaighnova modifikacija, 10% FBS bez tetraciklina, blasticidin S HCl (10 μg/mL) i higromicin B (200 μg/mL). Ekspresija receptora GPR139 indukuje se tokom 18 sati sa 2 μg/mL doksiciklina (Sigma D9891) u medijumu za rast. Nakon dodavanja doksiciklina, ćelije se sakupljaju u PBS i peletiraju centrifugiranjem tokom 5 minuta na 200 x G. Tečnost se uklanja aspiriranjem i ćelije se resuspenduju u ledeno hladnom puferu za lizu (20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7.4/1x inhibitor proteaze Roche<®>). Uzorci se vorteksuju dok ne postanu homogeni, a zatim se stavljaju na led i homogenizuju pomoću homogenizatora Dounce na 50% snage (3 ciklusa, 10 udara po ciklusu). Lizat se centrifugira na 4 °C tokom 10 minuta u stonoj Sorvall<®>centrifugi na 2000 x G. Supernatant se izdvaja i centrifugira u Sorvall<®>ultracentrifugi na 35000 o/min tokom 30 minuta na 4 °C. Supernatant se odbacuje, a preostali pelet se resuspenduje u puferu za lizu (20 mM HEPES/0.1 mM EGTA/inhibitor proteaze Roche<®>). Koncentracija membranskih proteina se određuje pomoću kompleta za kvantifikaciju Thermo Fisher<®>BCA i alikvotira u mikroepruvete. Epruvete se brzo zamrzavaju u tečnom azotu i čuvaju na -80 °C. Pre upotrebe, membrane se uzimaju iz hladnog skladišta, odmrzavaju na sobnoj temperaturi, vorteksuju dok ne postanu homogene i razblažuju u puferu za analizu (20 mM HEPES pH 7.3, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1x inhibitor proteaze Thermo Scientific<®>Halt<™>(78429)).

[0166] Test se izvodi u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčića sa V dnom (Greiner Bio-One<®>651201). Ispitivano jedinjenje u DMSO se dodaje u bunarčiće svake ploče (kriva odgovora na dozu od 11 tačaka, maksimalna koncentracija 30 μM, 3-struko serijsko razblaživanje). Fiksna količina liganda obeleženog tricijumom, (S)-2-(2,3-dimetil-7-oksotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)-N-(1-(4-metoksifenil-2-t)propan-2-il)acetamid (Quotient Bioresearch) u puferu za analizu (koncentracija za analizu 6.5 nM) dodaje se u svaki bunarčić ploče za analizu, koja se zatim meša na šejkeru 30 sekundi. Zatim se u svaki bunarčić ploče za analizu dodaje fiksna količina membrana u puferu za analizu (2 μg membrana), i ploča se zatim vrti 30 sekundi na 300 o/min u stonoj centrifugi Eppendorf, a zatim inkubira na sobnoj temperaturi 20 minuta. Pomoću uređaja za sakupljanje Tomtec, sadržaj ploče za analizu se prenosi u Filtermat A (PerkinElmer<®>br.1450-421) koji se pre upotrebe natapa u 0.5% PEI (Sigma P3143) tokom 3 sata i suši na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon prenošenja, Filtermat se 5 puta ispira hladnim puferom za pranje (20 mM HEPES pH 7.3, 100 mM NaCl). Filtermat se suši pomoću mikrotalasne peći i stavlja u vrećicu za uzorke (PerkinElmer<®>br. 1450-432) sa scintilatorskim listom (PerkinElmer<®>br. 1450-411). Scintilatorski list se topi na Filtermatu pomoću toplotnog bloka podešenog na 65 °C, postavlja se u kertridž MicroBeta<®>i očitava pomoću scintilacionog brojača MicroBeta<®>. Krive vezivanja se generišu pomoću četvoroparametarske logističke jednačine korišćenjem GraphPad Prism<®>6, a konstanta inhibicije Ki se prikazuje kao pKi.

Merenje aktivacije GPR139 putem kalcijumske signalizacije

[0167] Ovaj test na bazi membrane meri sposobnost jedinjenja da aktiviraju GPR139 u stabilno transfektovanim T-REx<™>-CHO ćelijama. Konstruisane su ćelije T-REx<™>-CHO (Thermo Fisher Scientific<®>) koje stabilno eksprimiraju humani receptor GPR139, čiju ekspresiju kontroliše element indukovan tetraciklinom. Ćelije se uzgajaju u medijumu koji sadrži mešavinu hranljivih materija F-12K - Kaighnova modifikacija, TripleLE<™>Express (1x)-fenol crveno, Dulbeccov fosfatno puferisani fiziološki rastvor (1x), 10% FBS bez tetraciklina, blasticidin S HCl (10 μg/mL) i higromicin B (200 μg/mL). Ćelije se ubacuju u bunarčiće crne ploče sa 384 bunarčića sa providnim dnom (Costar<®>) pri 10000 ćelija/bunarčiću. Ekspresija receptora GPR139 indukuje se pomoću 2 μg/mL doksiciklina (Sigma D9891). Ploča se ostavlja da stoji na sobnoj temperaturi 10-30 minuta, a zatim se inkubira na 37 °C i 5% CO217 sati pre izvođenja testa.

[0168] Medijumi za kulturu se uklanjaju iz ćelija i u svaki bunarčić se dodaje 45 μL 1x kalcijumske boje (2.5 mM) i inkubira na 37 °C i 5% CO240 minuta. Ploča se uklanja iz inkubatora i ostavlja da stoji bez poklopca ploče na RT tokom 20 minuta pre merenja kalcijumske signalizacije. Kalcijumska boja se priprema dodavanjem 10 mL pufera za analizu (Hankov uravnoteženi rastvor soli (1x), 1 mM HEPES na pH 7.4) u jednu bočicu kalcijumske boje (FLIPR<®>Calcium 5 Assay Kit, Molecular Devices) na sobnoj temperaturi, vorteksovanjem smeše dok ne postane homogena i prenošenjem boje u bocu od 250 mL korišćenjem 10 mL pufera za analizu za ispiranje bočice. Boja se zatim prenosi u konusnu bocu, koja se puni puferom za analizu do oznake 200 mL i dodaje se 1 mL 500 nM rastvora probenecida (142.68 mg/mL u 1M NaOH aq).

[0169] Ilustrativna jedinjenja suspendovana u DMSO su dobijena od odeljenja za upravljanje jedinjenjima u mikrotitarskim pločama (0.25 μL/bunarčiću) i razblažena su u puferu za analizu (25 μL). Nakon inkubacije ploče sa ćelijama, ilustrativna jedinjenja se dodaju ćelijama (kriva odgovora na dozu u 11 tačaka, maksimalna koncentracija 10 μM) pomoću sistema FLIPR<®>Tetra system (Molecular Devices) i fluorescencija se meri kontinuirano tokom 1 minuta. Krive EC50se generišu pomoću četvoroparametarske logističke jednačine korišćenjem GraphPad Prism<®>6, a aktivacija GPR139 za svako ilustrativno jedinjenje se prikazuje kao pEC50.

PRIMERI

[0170] Sledeći primeri imaju za cilj da budu ilustrativni i neograničavajući i predstavljaju specifične primere izvođenja ovog otkrića.

[0171] Spektri<1>H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni za mnoga jedinjenja u sledećim primerima. Karakteristični hemijski pomeraji (δ) dati su u milionitim delovima (ppm) ka nižem magnetnom polju od tetrametilsilana korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova, uključujući s (singlet), d (dublet), t (triplet), k (kvartet), m (multiplet) i br (širok). Sledeće skraćenice se koriste za uobičajene rastvarače: CDCl3(deuterohloroform), DMSO-d6(deuterodimetilsulfoksid), CD3OD (deuterometanol), CD3CN (deuteroacetonitril) i THF-d8(deuterotetrahidrofuran). Maseni spektri (m/z za [M+H]<+>) su snimljeni korišćenjem masene spektrometrije na bazi jonizacije elektrospreja (ESI-MS) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (APCI-MS).

[0172] Tamo gde je naznačeno, intermedijarni preparati i primeri jedinjenja se prečišćavaju pomoću HPLC. Tabele 1 do 4 navode opremu, materijale i uslove za neke od separacija pomoću HPLC.

TABELA 1: HPLC metoda A

[0173] Pored HPLC, u nekim od priprema i primera mogu da se koriste fleš hromatografija ili preparativna tankoslojna hromatografija (TLC). Preparativna TLC se obično izvodi na pločama silika gela 60 F254. U pripremama i primerima može da se koristi SFC za razdvajanje enantiomera.

[0174] Nakon izolacije hromatografijom, rastvarač može da se ukloni i proizvod osuši u centrifugalnom uparivaču (npr. GeneVac<™>), rotacionom uparivaču, evakuisanoj boci itd. Reakcije u inertnoj (npr. azot) ili reaktivnoj (npr. H2) atmosferi se obično izvode pod pritiskom od oko 1 atmosfere (14.7 psi).

PRIPREMA 1: 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 4-hloro-5-(1-metilhidrazinil)piridazin-3(2H)-on

[0177] U rastvor 4,5-dihloropiridazin-3(2H)-ona (500 mg, 3.03 mmol) u MeOH (12.1 mL) ukapan je metilhidrazin (479 µL, 9.09 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (443 mg, 84%).

KORAK 2: 4-hloro-5-(1-metil-2-metilenhidrazinil)piridazin-3(2H)-on

[0179] U rastvor 4-hloro-5-(1-metilhidrazinil)piridazin-3(2H)-ona (220 mg, 1.260 mmol) u EtOH (6301 µL) ukapan je formaldehid (118 µL, 1.512 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 2 sata, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran hladnim EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca (245 mg, 104%).

KORAK 3: 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0180] Rastvor 4-hloro-5-(1-metil-2-metilenhidrazinil)piridazin-3(2H)-ona (245 mg, 1.313 mmol) u acetonu (26.3 mL) je ozračen lampom od 120V tokom 15 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, rastvorena u DCM i prečišćena korišćenjem automatizovanog sistema za prečišćavanje ISCO<®>, eluiranjem gradijentom od 0-100% EtOAc u heptanima. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i kombinovane, koncentrovane na rotacionom uparivaču na 35 °C, i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (43 mg, 22%).

PRIPREMA 2: 1,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0183] U rastvor etil 2,4-dioksopentanoata (0.888 mL, 6.32 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (1.195 mL, 12.65 mmol) dodat je trietoksimetan (1.052 mL, 6.32 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 1 sat na 120 °C, a zatim 1 sat na 140 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno smeđe ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.

KORAK 2: etil 4-acetil-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0185] U rastvor etil (E)-3-(etoksimetilen)-2,4-dioksopentanoata (1.354 g, 6.32 mmol) u etru (126 mL) na 0 °C ukapan je metilhidrazin (0.333 mL, 6.32 mmol). Reakciona smeša je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto-smeđe ulje, koje je korišćeno u koraku bez daljeg prečišćavanja.

KORAK 3: 1,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0186] U rastvor etil 4-acetil-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (1240 mg, 6.32 mmol) u etanolu (13 mL) ukapan je hidrazin hidrat (884 μL, 6.32 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 2 sata, a zatim koncentrovana. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u DCM i prečišćen korišćenjem automatizovanog sistema za prečišćavanje ISCO<®>(NH kolona) eluiranjem gradijentom od 0-100% EtOAc u heptanima. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i kombinovane, koncentrovane na rotacionom uparivaču na 35 °C, i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (25 mg, 2.4%).

PRIPREMA 3: 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0189] U smešu NaH (7.87 g, 196.64 mmol, 60% u mineralnom ulju) u THF (250 mL) ukapana je smeša etil 2,2-dietoksiacetata (24.75 g, 140.46 mmol, 25 mL) i EtOAc (13.74 g, 155.91 mmol, 15.26 mL) na 50 °C pod N2. Reakciona smeša je mešana 4 sata na 70 °C, a zatim 12 sati na 25 °C, ugašena sa aq HOAc (15%, 150 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa aq NaHCO3(100 mL x 2) i slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (36 g, neprečišćeno) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

KORAK 2: etil (Z)-2-((dimetilamino)metilen)-4,4-dietoksi-3-oksobutanoat

[0191] Smeša etil 4,4-dietoksi-3-okso-butanoata (36 g, 164.95 mmol) i DMF-DMA (23.59 g, 197.94 mmol, 26.21 mL) u toluenu (200 mL) mešana je 12 sati na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petroletrom/EtOAc (10 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (31 g, 69%). KORAK 3: etil 1-benzil-5- (dietoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilat

[0193] U rastvor benzilhidrazina (23.55 g, 120.74 mmol, 2 HCl) u EtOH (50 mL) je dodat Et3N (33.32 g, 329.28 mmol, 45.64 mL) na 25 °C. Smeša je mešana 0.2 sata, a zatim dodata u rastvor etil (Z)-2-((dimetilamino)metilen)-4,4-dietoksi-3-oksobutanoata (30.00 g, 109.76 mmol) u EtOH (150 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 0.8 sati na 25 °C, a zatim razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (250 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (800 mL x 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (30 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (28 g, 77%).

KORAK 4: 1-benzil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0195] U rastvor etil 1-benzil-5-(dietoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (28 g, 84.24 mmol) u HOAc (200 mL) dodat je N2H4.H2O (14.88 g, 252.72 mmol, 14.45 mL, 85%) i HCl aq (12 M, 702.00 μL). Smeša je mešana 12 sati na 90 °C, a zatim sipana u ledenu vodu (400 mL) i filtrirana. Filter kolač je opran vodom (200 mL) i osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.5 g, 87%).

KORAK 5: 1-benzil-4-hloro-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0197] Rastvor 1-benzil-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d] piridazin-4-ona (13.00 g, 57.46 mmol) u POCl3(204.50 g, 1.33 mol, 123.94 mL) mešan je 2 sata na 100 °C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (500 mL), ispran sa NaHCO3(400 mL) i slanim rastvorom (500 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta guma (15 g, neprečišćeno) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

KORAK 6: 1-benzil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0199] Smeša 1-benzil-4-hloro-1H-pirazolo [3,4-d]piridazina (14.00 g, 57.22 mmol) i NaOMe (9.27 g, 171.66 mmol) u MeOH (200.00 mL) mešana je 0.5 sati na 70 °C, a zatim razblažena vodom (400 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (400 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petroletrom/EtOAc (10/1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (8 g, 58%).

KORAK 7: 4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0201] Rastvor 1-benzil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (7.00 g, 29.14 mmol) u H2SO4(40.00 mL) mešan je 12 sati na 50 °C, a zatim polako dodat u aq NaHCO3(400 mL) i ekstrahovan sa DCM/MeOH (10 : 1, 500 mL x 8). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (3.10 g, 71%).

KORAK 8: 3-bromo-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0203] U smešu 4-metoksi-1H-pirazolo [3,4-d]piridazina (1.00 g, 6.66 mmol) i NaOAc (3.82 g, 46.62 mmol) u EtOH (20 mL) i vodi (20 mL) je dodat Br2(4.26 g, 26.64 mmol, 1.37 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata, a zatim razblažena sa EtOAc (80 mL), isprana zasićenim aq Na2S2O3(30 mL) i slanim rastvorom (40 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan petrol-etrom/EtOAc (5 : 1, 30 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1 g, 66%).

KORAK 9: 3-bromo-1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0205] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (1 g, 4.37 mmol), 2-jodopropana (1.49 g, 8.74 mmol, 873.95 μL) i K2CO3(1.81 g, 13.11 mmol) u DMF (30 mL) mešana je na 25 °C tokom 12 sati, a zatim razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 40 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.

KORAK 10: 3-ciklopropil-1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0207] Smeša regioizomera, 3-bromo-1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina i 3-bromo-2-izopropil-4-metoksi-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (ukupno 550 mg, 2.03 mmol), ciklopropilboronske kiseline (348.75 mg, 4.06 mmol), Na2CO3(430.32 mg, 4.06 mmol) i Pd(dppf)Ch (148.54 mg, 203.00 μmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) mešana je na 90 °C tokom 12 sati pod N2. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 40 : 1). Dobijeni proizvod je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2) eluiranjem sa petrol-etrom/EtOAc (1 : 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (180 mg).

KORAK 11: 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0208] Rastvor 3-ciklopropil-1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (160.00 mg, 688.82 μmol) u dioksanu (5 mL) i HCl aq (2 M, 5.00 mL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC (Metod C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (102.40 mg, 67% prinosa, 99% čistoće).

PRIPREMA 4: 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 1-izopropil-4-metoksi-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0211] Smeša regioizomera, 3-bromo-1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina i 3-bromo-2-izopropil-4-metoksi-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (ukupno 400 mg, 1.48 mmol), metilboronske kiseline (180.00 mg, 3.01 mmol), Na2CO3(319.03 mg, 3.01 mmol) i Pd(dppf)Cl2(110.12 mg, 150.50 μmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) mešana je na 90 °C tokom 12 sati pod N2. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 40 : 1). Dobijeni proizvod je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (1 : 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (120 mg).

KORAK 2: 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0212] Rastvor 1-izopropil-4-metoksi-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (120 mg, 581.85 μmol) u dioksanu (5 mL) i HCl aq (2 M, 5.00 mL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan petrol-etrom/EtOAc (10 : 1, 10 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (84.10 mg, 75%).

PRIPREMA 5: 1-ciklopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

oksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilat

[0215] U rastvor etil (Z)-2-((dimetilamino)metilen)-4,4-dietoksi-3-oksobutanoata (5.00 g, 18.29 mmol) u EtOH (100.00 mL) je dodat N2H4.H2O (1.29 g, 21.95 mmol, 1.25 mL, 85% čistoće) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25 °C, a zatim razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (150 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (600 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 2 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje (3 g, 68%).

KORAK 2: etil 1-ciklopropil-5-(dietoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilat

[0217] Smeša etil 5-(dietoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (1.00 g, 4.13 mmol), ciklopropilboronske kiseline (709.13 mg, 8.26 mmol), Cu(OAc)2(1.13 g, 6.20 mmol), Na2CO3(874.97 mg, 8.26 mmol) i 2-(2-piridil)piridina (966.98 mg, 6.20 mmol) u DCE (20 mL) mešana je na 70 °C tokom 12 sati pod O2(15 psi). Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), isprana vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petroletrom/EtOAc (30 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje (600 mg, 51%).

KORAK 3: 1-ciklopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0218] U rastvor etil 1-ciklopropil-5-(dietoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilata (500.00 mg, 1.77 mmol) u HOAc (10 mL) dodat je N2H4.H2O (312.90 mg, 5.31 mmol, 303.79 μL, 85% čistoće) i HCl (12 M, 6.32 μL). Smeša je mešana 12 sati na 90 °C, a zatim sipana u ledenu vodu (30 mL) i ekstrahovana sa DCM/MeOH (10 : 1, 15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa aq NaHCO3(20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan sa MTBE (15 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (130 mg, 42% prinosa, 100% čistoće).

PRIPREMA 6: 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0221] Smeša 4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (400 mg, 2.66 mmol), 2-jodopropana (904.35 mg, 5.32 mmol, 531.97 μL) i K2CO3(1.10 g, 7.98 mmol) u DMF (50 mL) mešana je na 25 °C tokom 12 sati, a zatim razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 40 : 1). Dobijeni proizvod je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (1 : 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (80 mg, 16%).

KORAK 2: 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0222] Rastvor 1-izopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (160 mg, 832.38 μmol) u dioksanu (5 mL) i HCl (2 M, 357.34 µL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan sa MTBE/MeOH (50 : 1, 30 mL) 30 minuta i filtriran.

Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (100 mg, 67% prinosa, 99% čistoće).

PRIPREMA 7: 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 3-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0225] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (3.00 g, 13.10 mmol), jodometana (2.23 g, 15.72 mmol, 978.07 μL) i K2CO3(5.43 g, 39.30 mmol) u DMF (50 mL) mešana je 2 sata na 25 °C, a zatim razblažena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (5 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (1.10 g, neprečišćeno).

KORAK 2: 3-ciklopropil-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0227] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d|piridazina (600 mg, 2.47 mmol), ciklopropilboronske kiseline (636.14 mg, 7.41 mmol), Na2CO3(784.92 mg, 7.41 mmol) i Pd(dppf)Cb (361.25 mg, 493.71 μmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) mešana je na 90 °C tokom 12 sati pod N2, a zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (1 : 0 do 40 : 1). Dobijeni proizvod je dalje prečišćen preparativnom TLC (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (3 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

KORAK 3: 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0228] Rastvor 3-ciklopropil-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (370 mg, 1.81 mmol) u dioksanu (5 mL) i HCl aq (4 M, 5 mL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je triturisan petrol-etrom/EtOAc (10 : 1, 10 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (191.1 mg, 56% prinosa, 100% čistoće).

PRIPREMA 8: 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 4-metoksi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0231] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (900 mg, 3.70 mmol), metilboronske kiseline (443.3 mg, 7.40 mmol), Na2CO3(1.18 g, 11.1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(541.87 mg, 740.00 μmol) u dioksanu (15 mL) i vodi (2 mL) mešana je na 90 °C tokom 12 sati pod N2, a zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (200 mg, 30%).

KORAK 2: 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0232] Rastvor 4-metoksi-1,3-dimetil-1H-pirazolo [3,4-d]piridazina (200 mg, 1.12 mmol) u dioksanu (2 mL) i HCl aq (4 M, 2 mL) je mešan na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu da bi se naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (156 mg, 82% prinosa, 97% čistoće).

PRIPREMA 9: 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 4-metoksi-1-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0235] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (900 mg, 3.70 mmol), 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.24 g, 7.40 mmol), Na2CO3(1.18 g, 11.10 mmol) i Pd(dppf)Cl2(270.94 mg, 370 µmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (2 mL) mešana je 12 sati na 90 °C pod N2, a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 50 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (400 mg, 49% prinosa, 92% čistoće).

KORAK 2: 3-izopropil-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0237] Smeša 4-metoksi-1-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (350 mg, 1.71 mmol) i Pd/C (vlažna baza) (100.00 mg, 10% čistoće) u THF (10 mL) je nekoliko puta pročišćena sa H2. Reakciona smeša je mešana 12 sati na 10 °C pod H2(15 psi), a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen pomoću HPLC (Metod D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (120 mg, 34%).

KORAK 3: 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0238] Rastvor 3-izopropil-4-metoksi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (120 mg, 581.85 μmol) u dioksanu (2 mL) i HCl aq (4 M, 2 mL) mešan je na 90 °C tokom 1 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu, triturisan petrol-etrom/EtOAc (10 : 1, 10 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (89.3 mg, 80% prinosa, 100% čistoće).

PRIPREMA 10: 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 3-bromo-1-ciklopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0241] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (1.00 g, 4.37 mmol), ciklopropilboronske kiseline (750.12 mg, 8.74 mmol), Cu(OAc)2(1.19 g, 6.56 mmol), Na2CO3(925.56 mg, 8.74 mmol) i 2-(2-piridil)piridina (1.02 g, 6.56 mmol) u DCE (20 mL) mešana je na 70 °C tokom 12 sati pod O2(15 psi), a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca (500 mg) koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.

KORAK 2: 1-ciklopropil-4-metoksi-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0243] Smeša 3-bromo-1-ciklopropil-4-metoksi-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (450 mg, 1.67 mmol), metilboronske kiseline (200.2 mg, 3.34 mmol), Na2CO3(354.48 mg, 3.34 mmol) i Pd(dppf)Cb (122.36 mg, 167.22 µmol) u dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) mešana je 12 sati na 90 °C pod N2, a zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petroletrom/EtOAc (10 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (130 mg, 38%).

KORAK 3: 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0244] Rastvor 1-ciklopropil-4-metoksi-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (120 mg, 587.57 µmol) u dioksanu (5 mL) i HCl (4 M, 5 mL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan petrol-etrom/EtOAc (10 : 1, 10 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (85.1 mg, 75% prinosa, 98% čistoće).

PRIPREMA 11: 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilat

[0247] Etil 5-amino-1H-pirazol-4-karboksilat (34 g, 219.14 mmol) je dodat u porcijama u rastvor H2SO4(21.93 g, 219.14 mmol, 72.00 mL, 98% čistoće) u vodi (60 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Ukapan je rastvor NaNO2(22.68 g, 328.71 mmol, 17.86 mL) u vodi (100 mL) na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C još jedan sat. Zatim je ukapan rastvor KI (72.76 g, 438.28 mmol) u vodi (100 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 14.5 sati, a zatim razblažena sa EtOAc (500 mL). Organska faza je oprana zasićenim aq Na2SO3(200 mL x 3) i slanim rastvorom (100 mL x 3), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 4 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (38.10 g, 65%).

KORAK 2: etil 1-ciklopropil-5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilat

[0249] Smeša etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (1.00 g, 3.76 mmol), ciklopropilboronske kiseline (645.77 mg, 7.52 mmol), Cu(OAc)2(1.02 g, 5.64 mmol) i piridina (594.83 mg, 7.52 mmol, 606.97 µL) u DCE (20 mL) mešana je na 50 °C tokom 12 sati pod vazduhom, a zatim razblažena sa DCM (20 mL), isprana slanim rastvorom (30 mL x 3), osušena nad Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (150 mg, 13%).

KORAK 3: etil 5-acetil-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0251] Smeša etil 1-ciklopropil-5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 1.63 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (883.01 mg, 2.45 mmol, 825.24 µL) i Pd(PPh3)2Cl2(114.41 mg, 163.00 µmol) u toluenu (12 mL) je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 2 sata pod atmosferom N2, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u rastvoru THF (5 mL) i HCl (2 M, 5 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 14 sati, a zatim razblažena zasićenim aq KF (5 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 5 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (550 mg, neprečišćeno).

KORAK 4: 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0252] U rastvor etil 5-acetil-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilata (550 mg, 2.47 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (436.41 mg, 7.41 mmol, 423.70 µL). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (50 : 1 do 30 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (87 mg, 18% prinosa, 97% čistoće).

PRIPREMA 12: 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: etil 5-jodo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0255] U suspenziju etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (1.00 g, 3.76 mmol) i K2CO3(1.04 g, 7.52 mmol) u DMF (15 mL) dodat je MeI (1.60 g, 11.28 mmol, 701.75 µL). Reakciona smeša je mešana na 28 °C tokom 3 sata, a zatim razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana slanim rastvorom (3 x 30 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (420 mg, 40%).

KORAK 2: etil 5-acetil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0257] Smeša etil 5-jodo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (400 mg, 1.43 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (774.67 mg, 2.14 mmol, 723.99 µL) i Pd(PPh3)2Cl2(100.37 mg, 143.00 µmol) u toluenu (15 mL) mešana je na 100 °C tokom 2 sata pod N2a zatim uparena u vakuumu, razblažena sa THF (5 mL) i HCl (2 M, 5 mL) i mešana na 28 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom KF (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (270 mg, 96%).

KORAK 3: 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0258] Smeša etil 5-acetil-1-metil-1H pirazol-4-karboksilata (250 mg, 1.27 mmol) i NH2NH2.H2O (150.09 mg, 2.55 mmol, 145.72 µL, 85% čistoće) u HOAc (5 mL) je mešana na 110 °C tokom 12 sati, a zatim koncentrovana u vakuumu, izlivena u vodu (10 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan sa MTBE (10 mL) 15 minuta i filtriran kako bi se izdvojio čvrsti proizvod, koji je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (78 mg, 37% prinosa, 98% čistoće).

PRIPREMA 13: 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0261] U rastvor etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (3.10 g, 11.65 mmol) i K2CO3(4.83 g, 34.96 mmol) u DMF (40 mL) dodat je 2-jodopropan (7.92 g, 46.61 mmol, 4.66 mL). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 25 °C, a zatim razblažena slanim rastvorom (100 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (20 : 1 do 15 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (1.25 g, 35%).

KORAK 2: etil 5-acetil-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0263] Smeša etil 5-jodo-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksilata (1.20 g, 3.89 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (2.11 g, 5.84 mmol, 1.97 mL) i Pd(PPh3)2Cl2(273.04 mg, 389.00 µmol) u toluenu (20 mL) je mešana 2 sata na 100 °C pod N2, a zatim koncentrovana u vakuumu. Dodati su THF (10 mL) i HCl (2 M, 10 mL). Smeša je mešana 12 sati na 28 °C, a zatim razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana zasićenim rastvorom KF (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL x 2). Organski sloj je osušen nad Na2SO4, filtriran, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (20 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuto ulje (700 mg, 80%).

KORAK 3: 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0264] Smeša etil 5-acetil-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksilata (200.00 mg, 891.82 µmol) i N2H4.H2O (52.52 mg, 891.82 µmol, 50.99 µL) u EtOH (5 mL) je mešana 16 sati na 80 °C, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je triturisan sa MTBE (10 mL) 15 minuta i filtriran da bi se izdvojio čvrsti proizvod, koji je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (116 mg, 68% prinosa, 95% čistoće).

PRIPREMA 14: 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: etil 5-acetil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0267] U rastvor etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (23.00 g, 86.45 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(6.07 g, 8.65 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (46.83 g, 129.67 mmol, 43.77 mL). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), mešana na 100 °C tokom 14 sati pod atmosferom N2, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (100 mL) i HCl (2 M, 100 mL) i mešan 2 sata na 25 °C. Smeša je razblažena zasićenim rastvorom KF (200 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (300 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL x 2), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (20 : 1 do 5 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca.

KORAK 2: etil 5-acetil-3-bromo-1H-pirazol-4-karboksilat

[0269] U rastvor etil 5-acetil-1H-pirazol-4-karboksilata (25.00 g, 137.23 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je NaOAc (90.05 g, 1.10 mol) što je praćeno ukapavanjem Br2(109.65 g, 686.15 mmol, 35.37 mL). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOAc (300 mL) i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (100 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

KORAK 3: etil 5-acetil-3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0271] U rastvor etil 5-acetil-3-bromo-1H-pirazol-4-karboksilata (15.00 g, 57.46 mmol) i K2CO3(23.82 g, 172.38 mmol) u DMF (50 mL) dodat je MeI (32.62 g, 229.84 mmol, 14.31 mL). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata, a zatim filtrirana. Filtrat je razblažen slanim rastvorom (100 mL) i ekstrahovan pomoću EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (50 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (6 g, 38%).

KORAK 4: etil 5-acetil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0273] U rastvor etil 5-acetil-3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(297.26 mg, 364.00 µmol) i Cs2CO3(1.78 g, 5.46 mmol) u vodi (1 mL) i toluenu (10 mL) dodata je metilboronska kiselina (217.89 mg, 3.64 mmol). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), a zatim mešana 16 sati na 100 °C pod atmosferom N2i filtrirana ispiranjem filter kolača sa EtOAc (10 mL). Filtrat je razblažen slanim rastvorom (20 mL) i ekstrahovan pomoću EtOAc (15 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa EtOAc/petrol-etrom (0 : 100 do 15 : 85). Proizvod je dalje prečišćen pomoću HPLC (Metod C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (78 mg, 20%).

KORAK 5: 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0274] U rastvor etil 5-acetil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilata (78 mg, 371.02 µmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (55.72 mg, 1.11 mmol, 54.10 µL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC (Metod C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (58 mg, 88%).

PRIPREMA 15: 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: etil 5-acetil-3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0277] U rastvor etil 5-acetil-3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(297.26 mg, 364.00 µmol) i Cs2CO3(1.78 g, 5.46 mmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (1 mL) dodata je ciklopropilboronska kiselina (312.68 mg, 3.64 mmol). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), a zatim mešana 16 sati na 100 °C pod atmosferom N2. Smeša je razblažena slanim rastvorom (40 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (5 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (200 mg, 47%).

KORAK 2: 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0278] U rastvor etil 5-acetil-3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (270 mg, 1.14 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (201.91 mg, 3.43 mmol, 196.02 µL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću HPLC (Metod C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 34%).

PRIPREMA 16: 3-izopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0281] Smeša etil 5-jodo-1H-pirazol-4-karboksilata (72 g, 270.64 mmol), 4-metoksibenzil hlorida (50.86 g, 324.77 mmol, 44.23 mL) i K2CO3(74.81 g, 541.28 mmol) u DMF (700 mL) je mešana 12 sati na 10 °C, a zatim razblažena vodom (1.4 L) i ekstrahovana pomoću EtOAc (700 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (1.5 L), osušeni nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (20 : 1 do 5 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (105 g, neprečišćeno).

KORAK 2: etil 5-acetil-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-karboksilat

[0283] Smeša etil 5-jodo-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-karboksilata (50 g, 129.47 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (66.5 g, 184.13 mmol, 62.15 mL) i Pd(PPh3)2Cl2(18.18 g, 25.89 mmol) u toluenu (600 mL) je mešana 12 sati na 100 °C pod N2. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen sa THF (300 mL) i HCl (2 M, 400 mL), mešan 2 sata na 10 °C, a zatim razblažen vodenim rastvorom KF (500 mL) i ekstrahovan pomoću EtOAc (800 mL x 2). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 4 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.

KORAK 3: 1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0285] Smeša etil 5-acetil-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-4-karboksilata (50.00 g, 165.38 mmol) i N2H4.H2O (29.22 g, 496.15 mmol, 28.37 mL, 85% čistoće) u EtOH (1 L) je mešana 12 sati na 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je triturisan smešom petrol-etar/EtOAc (2 : 1, 300 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (50 g, neprečišćeno).

KORAK 4: 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0287] Smeša 1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (50 g, 184.99 mmol) u POCl3(521.9 g, 3.40 mol, 316.30 mL) je mešana 2 sata na 100 °C, a zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen sa DCM/MeOH (10 : 1, 800 mL), ispran vodom (300 mL) i aq NaHCO3(200 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (60 g, neprečišćeno).

KORAK 5: 4-metoksi-1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0289] Smeša 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (60 g, 207.81 mmol) i NaOMe (33.68 g, 623.42 mmol) u MeOH (500 mL) je mešana 2 sata na 70 °C, a zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen vodom (400 mL) i ekstrahovan pomoću DCM/MeOH (10 : 1, 500 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (5 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (30 g, neprečišćeno).

KORAK 6: 4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0291] Rastvor 4-metoksi-1-(4-metoksibenzil)-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (28 g, 98.48 mmol) u H2SO4(150 mL) mešan je 5 sati na 50 °C. Smeša je dodata u suspenziju NaHCO3(500 g) u DCM/MeOH (10 : 1, 1.2 L) i filtrirana. Filter kolač je ispran sa DCM/MeOH (10 : 1, 1.2 L x 5) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (20 g, neprečišćeno).

KORAK 7: 3-bromo-4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0293] U smešu 4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (10 g, 60.91 mmol) i NaOAc (34.98 g, 426.40 mmol) u EtOH (100 mL) i vodi (100 mL) dodat je Br2(38.94 g, 243.66 mmol, 12.56 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati, a zatim ugašena pomoću aq Na2SO3(200 mL) i ekstrahovana pomoću DCM/MeOH (10 : 1, 300 mL x 8). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan smešom petroletar/EtOAc (1 : 1, 100 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.2 g, 28%).

KORAK 8: 3-bromo-4-metoksi-1,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0295] Smeša 3-bromo-4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (5 g, 20.57 mmol), jodometana (9.7 g, 68.34 mmol, 4.25 mL) i K2CO3(8.53 g, 61.71 mmol) u DMF (100 mL) je mešana 1 sat na 10 °C, a zatim razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (5 : 1 do 0 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2.8 g, neprečišćeno).

KORAK 9: 4-metoksi-1,7-dimetil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0297] Smeša 3-bromo-4-metoksi-1,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (2.8 g, 10.89 mmol), 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3.66 g, 21.78 mmol), Na2CO3(3.46 g, 32.67 mmol) i Pd(dppf)Cl2(796.92 mg, 1.09 mmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (2 mL) je mešana 12 sati na 90 °C pod N2, a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (100 : 1 do 50 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (2.6 g, neprečišćeno).

KORAK 10: 3-izopropil-4-metoksi-1,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0299] Smeša 4-metoksi-1,7-dimetil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (1.2 g, 5.50 mmol) i Pd/C (100 mg, 10% čistoće, na bazi vlažne supstance) u THF (20 mL) je pročišćena nekoliko puta pomoću H2. Reakciona smeša je mešana 12 sati na 10 °C pod H2(15 psi), a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (2 : 1 do 0 : 1). Proizvod je dalje prečišćen pomoću HPLC (Metod D) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.45 g, 37%).

KORAK 11: 3-izopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0300] Rastvor 3-izopropil-4-metoksi-1,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (0.45 g, 2.04 mmol) u dioksanu (10 mL) i aq HCl (4 M, 10 mL) mešan je 12 sati na 90 °C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (414.3 mg, 97%).

PRIPREMA 17: 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on

KORAK 1: dietil 1-metil-1H-imidazol-4,5-dikarboksilat

[0303] U rastvor dietil 1H-imidazol-4,5-dikarboksilata (20 g, 94.25 mmol) u DMF (200 mL) dodati su K2CO3(39.08 g, 282.75 mmol, 3 ekv.) i MeI (53.51 g, 377.00 mmol, 23.47 mL, 4 ekv.). Reakciona smeša je mešana 8 sati na 10 °C, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOAc (80 mL) i filtrat je uparen u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (1 : 0 do 1 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (14 g, 63% prinosa, 95% čistoće).

KORAK 2: 1-metil-1H-imidazol-4,5-dikarbohidrazid

[0305] U mešani rastvor dietil 1-metil-1H-imidazol-4,5-dikarboksilata (14 g, 61.88 mmol) u EtOH (100 mL) dodat je N2H4.H2O (12.64 g, 247.54 mmol, 12.28 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim uparena u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11.3 g, neprečišćeno).

KORAK 3: 1-metil-5,6-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-4,7-dion

[0307] U HCl aq (4 M, 100 mL) dodat je 1-metil-1H-imidazol-4,5-dikarbohidrazid (11.3 g, 57.02 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 100 °C, a zatim uparena u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (18.3 g, neprečišćeno).

KORAK 4: 4,7-dihloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

[0309] U POCl3(460.35 g, 3.00 mol, 279.00 mL) dodat je 1-metil-5,6-dihidro-1H-imidazo[4,5-d]piridazin-4,7-dion (9.3 g, 55.98 mmol) i DMF (981.67 mg, 13.43 mmol, 1.03 mL). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 100 °C, a zatim uparena u vakuumu. Dobijeni ostatak je razblažen zasićenim aq NaHCO3(100 mL) i ekstrahovan pomoću DCM (50 mL x 5). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>40 g SepaFlash<®>) eluiranjem sa MeOH/DCM (0 : 100 do 6 : 94) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.5 g, 29% prinosa, 95% čistoće).

KORAK 5: 7-hloro-4-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

i

4-hloro-7-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

[0312] U mešani rastvor 4,7-dihloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (3.5 g, 17.24 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NaOMe (1.12 g, 20.69 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 50 °C, a zatim uparena u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (15 : 1) da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (ukupno 3.3 g).

KORAK 6: 7-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

i

4-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

[0315] U smešu 7-hloro-4-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina i 4-hloro-7-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (2.3 g total) u MeOH (100 mL) dodat je Pd/C (400 mg, 10% čistoće, na bazi vlažne supstance). Smeša je nekoliko puta pročišćena pomoću H2, a zatim mešana 16 sati na 10 °C pod H2(15 psi) i filtrirana. Filter kolač je ispran sa MeOH (40 mL) i filtrat je uparen u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>40 g SepaFlash<®>) eluiranjem sa MeOH/DCM (0 : 100 do 6 : 94). Proizvodi su dalje prečišćeni pomoću HPLC (Metod C) da bi se dobio 7-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin kao bela čvrsta supstanca (550 mg) i 4-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin kao žuta čvrsta supstanca (1 g).

KORAK 7: 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on

[0316] Rastvor 4-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (170 mg, 1.04 mmol) u dioksanu (10 mL) i HCl (4 M, 10 mL) mešan je na 90 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan smešom petrol-etar/EtOAc (1 : 1, 15 mL) 30 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (146.6 mg, 91%).

PRIPREMA 18: 3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on

[0318] U 7-metoksi-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin (550 mg, 3.35 mmol) rastvoren u dioksanu (10 mL) dodata je HCl (4 M, 11.48 mL). Smeša je mešana 16 sati na 100 °C, a zatim uparena u vakuumu. Dobijeni ostatak je triturisan smešom petrol-etar/EtOAc (5 : 1, 10 mL) 10 minuta i filtriran. Filter kolač je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (485 mg, 94%).

PRIPREMA 19: 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 4-hloro-1,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

[0321] U rastvor 4,7-dihloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (500 mg, 2.46 mmol), CH3B(OH)2(147.42 mg, 2.46 mmol) i Cs2CO3(2.41 g, 7.39 mmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (1 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(402.23 mg, 492.54 µmol). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), a zatim mešana 16 sati na 100 °C pod atmosferom N2i filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOAc (20 mL), i filtrat je uparen u vakuumu i prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem sa DCM/MeOH (0 : 100 do 10 : 90) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa čvrsta supstanca (250 mg).

KORAK 2: 4-metoksi-1,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]piridazin

[0323] U rastvor 4-hloro-1,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (530 mg, 2.90 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je NaOMe (470.39 mg, 8.71 mmol). Smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati, a zatim uparena u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem sa DCM/MeOH (0 : 100 do 15 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (520 mg, 96% prinosa, 95% čistoće).

KORAK 3: 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on

[0324] Rastvor 4-metoksi-1,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-d]piridazina (520 mg, 2.92 mmol) u dioksanu (10 mL) i HCl (4 M, 10 mL) mešan je na 100 °C tokom 16 sati, a zatim filtriran. Filter kolač je sakupljen i osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (397.7 mg, 83%).

PRIPREMA 20: 1,3,4-trimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

KORAK 1: etil 4-jodo-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilat

[0327] U rastvor etil 5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (20 g, 129.73 mmol) u DMF (250 mL) dodat je NIS (35.02 g, 155.68 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim razblažena vodom (250 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (300 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (300 mL x 2), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (20 : 1 do 4 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca.

KORAK 2: etil 4-jodo-1-(4-metoksibenzil)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilat

[0329] U smešu etil 4-jodo-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (42 g, 149.97 mmol) i K2CO3(62.18 g, 449.90 mmol) u DMF (400 mL) dodat je 4-metoksibenzil hlorid (35.23 g, 224.95 mmol, 30.63 mL). Smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (kolona ISCO<®>220 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 20 : 80) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca.

KORAK 3: etil 4-acetil-1-(4-metoksibenzil)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilat

[0331] U rastvor etil 4-jodo-1-(4-metoksibenzil)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (30 g, 74.96 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(5.26 g, 7.50 mmol) u toluenu (300 mL) dodat je tributil(1-etoksivinil)stanan (40.61 g, 112.44 mmol, 37.95 mL). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), a zatim mešana na 100 °C pod N2tokom 14 sati i uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (90 mL). Zatim je dodata HCl (2 M, 90 mL). Smeša je mešana 2 sata na 25 °C, a zatim ugašena zasićenim aq KF (200 mL) i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan pomoću DCM (200 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 3 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crnosmeđe ulje (23 g, 97%).

KORAK 4: etil 4-acetil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0333] Smeša etil 4-acetil-1-(4-metoksibenzil)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (23 g, 72.70 mmol) i H2SO4(128.80 g, 1.29 mol, 70 mL, 98% čistoće) je mešana 5 sati na 50 °C, a zatim je polako dodata u suspenziju NaHCO3(240 g) u DCM/MeOH (10 : 1, 1500 mL). Smeša je mešana 15 minuta i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (10 : 1 do 1 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (4.3 g, 30%).

KORAK 5: etil 4-acetil-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0335] U smešu etil 4-acetil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (1.8 g, 9.17 mmol) i K2CO3(2.54 g, 18.35 mmol) u DMF (18 mL) dodat je MeI (3.91 g, 27.52 mmol, 1.71 mL). Smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL x 2), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 4 : 96)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (930 mg, 48%).

KORAK 6: 1,3,4-trimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0336] U rastvor etil 4-acetil-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata (700 mg, 3.33 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (510.26 mg, 9.99 mmol, 495.40 µL, 98% čistoće). Smeša je mešana na 80 °C tokom 14 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (507.1 mg, 85%).

21: 1-izopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

KORAK 1: etil 4-acetil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0339] U rastvor etil 4-acetil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (300 mg, 1.53 mmol) u DMF (3 mL) dodat je K2CO3(422.64 mg, 3.06 mmol, 2 ekv.) i 2-jodopropan (519.85 mg, 3.06 mmol, 305.79 µL). Smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOAc (20 mL) i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne TLC (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (3 : 1). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje (200 mg, 55%).

KORAK 2: 1-izopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0340] U rastvor etil 4-acetil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (200 mg, 839.34 µmol) u EtOH (5 mL) dodat je N2H4.H2O (128.63 mg, 2.52 mmol, 124.88 µL, 98% čistoće). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (140 mg, 81%).

PRIPREMA 22: 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

sibenzil)-3,4-dimetil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0343] U rastvor etil 4-acetil-1-(4-metoksibenzil)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (3 g, 9.48 mmol) u EtOH (40 mL) dodat je N2H4.H2O (1.45 g, 28.45 mmol, 1.41 mL, 98% čistoće).

Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je triturisan smešom petrol-etar/EtOAc (3 : 1, 80 mL) 15 minuta. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (3.1 g, neprečišćeno).

KORAK 2: 7-hloro-2-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0345] Intermedijer 2-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (25 g, 87.93 mmol) je dodat u POCl3(206.25 g, 1.35 mol, 125 mL). Smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata, a zatim uparena pod sniženim pritiskom, razblažena sa DCM/MeOH (10 : 1, 330 mL) i neutralizovana do pH 7~8 dodavanjem zasićenog aq NaHCO3. Organski sloj je osušen nad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (29 g, neprečišćeno).

KORAK 3: 7-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0347] U rastvor 7-hloro-2-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (29 g, 95.79 mmol) u MeOH (300 mL) dodat je NaOMe (20.70 g, 383.14 mmol). Smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa DCM/MeOH (10 : 1, 55 mL) i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>60 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 100 : 0) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (18 g, 63%).

KORAK 4: 7-metoksi-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0349] Smeša 7-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (15 g, 50.28 mmol) i H2SO4(82.80 g, 827.32 mmol, 45 mL, 98% čistoće) je mešana 5 sati na 50 °C, a zatim polako dodata u suspenziju NaHCO3(150 g) u DCM/MeOH (10 : 1, 1000 mL). Smeša je mešana 15 minuta i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (12.9 g, neprečišćeno).

KORAK 5: 1-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0351] U rastvor 7-metoksi-3,4-dimetil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (2.5 g, 14.03 mmol) u DCE (30 mL) dodat je Cu(OAc)2(3.82 g, 21.04 mmol), 2-(2-piridil)piridin (3.29 g, 21.04 mmol), Na2CO3(2.97 g, 28.06 mmol) i ciklopropilboronska kiselina (2.41 g, 28.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran sa DCM (300 mL) i filtrat je ispran vodom (150 mL), osušen nad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>8 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 50 : 50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (470 mg, 14%).

KORAK 6: 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0352] U rastvor 1-ciklopropil-7-metoksi-3,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (420 mg, 1.92 mmol) u DCM (6 mL) dodat je BBr3(2.41 g, 9.62 mmol, 927.11 µL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati, a zatim ugašena vodom (30 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni pomoću fleš hromatografije na silika gelu (kolona ISCO<®>4 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 40 : 60). Dobijeni sirovi proizvod je ispran sa DCM (5 mL x 2) i filtriran. Čvrste supstance su osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

PRIPREMA 23: 1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

KORAK 1: etil 3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0355] Smeša etil 4-jodo-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (20 g, 71.41 mmol), Pd(dppf)Cl2(5.23 g, 7.14 mmol), Na2CO3(22.71 g, 214.24 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (22.00 g, 142.83 mmol, 24.23 mL) u dioksanu (200 mL) i vodi (20 mL) je mešana 14 sati na 100 °C pod N2. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (500 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (500 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (100 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.

KORAK 2: etil 1,3-dimetil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0357] U rastvor etil 3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (4 g, 22.20 mmol) u DMF (40 mL) su dodati MeI (9.45 g, 66.59 mmol, 4.15 mL) i K2CO3(6.14 g, 44.39 mmol). Smeša je mešana na 18 °C tokom 2 sata, a zatim razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL x 2), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 1.5 : 98.5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2 g, 46%).

KORAK 3: etil 4-formil-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0359] U rastvor etil 1,3-dimetil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (2 g, 10.30 mmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (5 mL) dodati su NaIO4(6.61 g, 30.89 mmol, 1.71 mL) i OsO4(0.1 M rastvor u vodi, 10.30 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 18 °C tokom 14 sati, a zatim ugašena zasićenim aq Na2S2O3.5H2O (100 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petroletrom/EtOAc (100 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (600 mg, 30%).

KORAK 4: 1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0360] U rastvor etil 4-formil-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata (600 mg, 3.06 mmol) u EtOH (8 mL) dodat je N2H4.H2O (468.64 mg, 9.17 mmol, 454.99 µL, 98% čistoće). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 14 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>4 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 20 : 80) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (315.6 mg, 62%).

PRIPREMA 24: 1-izopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

KORAK 1: etil 1-izopropil-3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0363] U rastvor etil 3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (1 g, 5.38 mmol) u DMF (10 mL) dodati su K2CO3(1.49 g, 10.77 mmol) i 2-jodopropan (1.83 g, 10.77 mmol, 1.08 mL). Reakciona smeša je mešana na 18 °C tokom 14 sati, a zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL x 2), osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>8 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 20 : 80) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (580 mg, 48%).

KORAK 2: etil 4-formil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0365] U rastvor etil 1-izopropil-3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (1.8 g, 8.10 mmol) u dioksanu (20 mL) i vodi (5 mL) dodati su NaIO4(5.20 g, 24.29 mmol, 1.35 mL) i OsO4(0.1 M rastvor u vodi, 12.15 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim ugašena zasićenim aq Na2S2O3.5H2O (80 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 4 : 96) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (800 mg, 44%).

KORAK 3: 1-izopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0366] U rastvor etil 4-formil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (700 mg, 3.12 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (478.35 mg, 9.36 mmol, 464.42 µL, 98% čistoće). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 14 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>4 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 12 : 88) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (228.3 mg, 37%).

PRIPREMA 25: 1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

lopropil-3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0369] Smeša etil 3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (4 g, 22.20 mmol), ciklopropilboronske kiseline (3.81 g, 44.39 mmol), Na2CO3(4.71 g, 44.39 mmol), Cu(OAc)2(6.05 g, 33.30 mmol) i 2-(2-piridil)piridina (5.20 g, 33.30 mmol) u DCE (40 mL) je mešana 14 sati na 70 °C. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (300 mL) i acidifikovana pomoću HCl (1 M) do pH < 7. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM (200 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (500 : 1 do 200 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuto ulje (3 g, 61%).

KORAK 2: etil 1-ciklopropil-4-formil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0371] U rastvor etil 1-ciklopropil-3-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (2.8 g, 12.71 mmol) u dioksanu (32 mL) i vodi (8 mL) dodati su OsO4(0.1 M rastvor u vodi, 12.71 mL) i NaIO4(8.16 g, 38.14 mmol, 2.11 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 18 °C tokom 16 sati, a zatim ugašena zasićenim aq Na2S2O3.5H2O (150 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (200 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (100 : 1 do 80 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (900 mg, 32%).

KORAK 3: 1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0372] U rastvor etil 1-ciklopropil-4-formil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (900 mg, 4.05 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je N2H4.H2O (620.60 mg, 12.15 mmol, 602.52 µL, 98% čistoće). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 14 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem smešom EtOAc/petrol-etar (0 : 100 do 18 : 82) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (500.2 mg, 64%).

PRIPREMA 26: 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on

KORAK 1: metil 3-bromo-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat

[0375] U smešu metil 3-bromo-1H-pirol-2-karboksilata (3.5 g, 17.16 mmol) u DMF (40 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 1.37 g, 34.31 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 minuta dodat je MeI (5.2 g, 36.64 mmol, 2.28 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 1 sat na 15 °C, a zatim razblažena sa EtOAc (50 mL), izlivena u zasićeni aq NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni nad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (3.75 g, neprečišćeno).

KORAK 2: metil 1-metil-3-vinil-1H-pirol-2-karboksilat

[0377] Smeša metil 3-bromo-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (4.3 g, 19.72 mmol), tributil(vinil)stanana (27.8 g, 87.67 mmol, 25.50 mL) i Pd(PPh3)4(2.28 g, 1.97 mmol) u DMF (60 mL) je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x) i mešana na 100 °C tokom 12 sati pod atmosferom N2. Dodat je zasićeni aq KF (150 mL). Smeša je mešana 30 minuta, a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>40 g SepaFlash) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (0 : 100 do 3 : 97) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje.

KORAK 3: metil 3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat

[0379] U smešu metil 1-metil-3-vinil-1H-pirol-2-karboksilata (1.8 g, 10.79 mmol) i N-metilmorfolin-N-oksida (2.27 g, 19.42 mmol, 2.05 mL) u ACN (30 mL) i vodi (15 mL) dodat je dikalijum;dioksido(diokso)osmijum;dihidrat (198.74 mg, 539.38 µmol). Nakon mešanja tokom 3 sata na 15 °C dodat je NaIO4(4.95 g, 23.14 mmol, 1.28 mL). Smeša je mešana 0.25 sati, a zatim ugašena pomoću Na2S2O3(100 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>40 g SepaFlash<®>) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (0 : 100 do 10 : 90) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (0.8 g, 44%).

KORAK 4: 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on

[0380] U smešu metil 3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (800 mg, 4.71 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je N2H4.H2O (722.40 mg, 14.14 mmol, 701.36 µL, 98% čistoće). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 12 sati, a zatim ohlađena do 5 °C i filtrirana. Filter kolač je ispran sa EtOH (10 mL). Ostatak je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (460 mg, 64%).

PRIPREMA 27: 1-ciklobutil-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 2-((benziloksi)metil)-5-hloropiridazin-3(2H)-on

[0383] U smešu 5-hloropiridazin-3(2H)-ona (2 g, 15.32 mmol) i Cs2CO3(6.49 g, 19.92 mmol) u DMF (30 mL) na 0 °C ukapan je ((hlorometoksi)metil)benzen (2.56 mL, 18.39 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 sati na 20 °C, a zatim razblažena izopropil acetatom (400 mL) i isprana zasićenim rastvorom aq NH4Cl (400 mL) i slanim rastvorom (300 mL). Organski sloj je osušen nad MgSO4i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (2.08 g, 54%).

KORAK 2: 2-((benziloksi)metil)-4-bromo-5-hloropiridazin-3(2H)-on

[0385] U 1.0 M rastvor (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)cink(II) litijum hlorida u THF (2.87 mL, 2.87 mmol) ukapavan je 2-((benziloksi)metil)-5-hloropiridazin-3(2H)-on (600 mg, 2.393 mmol) u THF (10 mL) tokom perioda od 1 minuta. Rastvor je mešan na 20 °C tokom 1 minuta. Dodat je brom (0.247 mL, 4.79 mmol) u jednoj porciji i rastvor je mešan 3 sata na 20 °C. Dodati su natrijum tiosulfat (378 mg, 2.393 mmol) i MeOH (1 mL). Smeša je mešana 18 sati na 20 °C, a zatim koncentrovana na Celite<®>i prečišćena pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (620 mg, 79%). KORAK 3: 2-((benziloksi)metil)-5-hloro-4-(prop-1-en-2-il)piridazin-3(2H)-on

[0387] Smeša 2-((benziloksi)metil)-4-bromo-5-hloropiridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0.910 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (0.428 mL, 2.276 mmol) i Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, (37.2 mg, 0.046 mmol) u dioksanu (3 mL) i zasićeni aq NaHCO3(3 mL, 3.30 mmol) su zagrevani na 50 °C u uljanom kupatilu tokom 3 sata. LCMS metodom je utvrđeno da reakcija nije završena, pa je dodato još Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37.2 mg, 0.046 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 8 sati na 50 °C. Reakcija je i dalje bila nezavršena, pa je dodato još Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37.2 mg, 0.046 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (0.215 mL, 1.14 mmol) i zasićenog aq NaHCO3(124 mg, 1.821 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 7 sati na 50 °C, a zatim razblažena izopropil acetatom (60 mL), isprana zasićenim aq NH4Cl (60 mL), filtrirana pod vakuumom, isprana slanim rastvorom, osušena nad MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 20% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (169 mg, 64%).

KORAK 4: 4-acetil-2-((benziloksi)metil)-5-hloropiridazin-3(2H)-on

[0389] Rastvor 2-((benziloksi)metil)-5-hloro-4-(prop-1-en-2-il)piridazin-3(2H)-ona (0.275 g, 0.946 mmol), rutenijum(III) hlorid trihidrata (0.012 g, 0.047 mmol) i natrijum perjodata (0.415 g, 1.939 mmol) u THF (2 mL), acetonu (2 mL) i vodi (2 mL) mešan je 4 sata na 20 °C. LCMS metodom je utvrđeno da reakcija nije završena, pa je dodato još natrijum perjodata (220 mg, 1.01 mmol) i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 sata. Reakcija je i dalje bila nezavršena, pa je dodato još natrijum perjodata (400 mg, 1.89 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 20 °C, a zatim razblažena izopropil acetatom (50 mL), isprana rastvorom natrijum tiosulfata (8.2 g, 20.75 mmol) u vodi (50 mL), a zatim slanim rastvorom (40 mL), osušena nad MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro, bezbojno ulje (200 mg, 72%).

KORAK 5: 5-((benziloksi)metil)-1-ciklobutil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0391] U rastvor 4-acetil-2-((benziloksi)metil)-5-hloropiridazin-3(2H)-ona (60 mg, 0.205 mmol) i ciklobutilhidrazin hidrohlorida (50.3 mg, 0.410 mmol) u DMF (1.5 mL) na -10 °C (so/ledeno kupatilo) dodat je DIPEA (0.179 mL, 1.025 mmol). Smeša je mešana 10 minuta na -10 °C. Temperatura smeše je porasla do 0 °C tokom perioda od 20 minuta i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Smeša je ostavljena da se zagreje do 20 °C, a zatim razblažena izopropenil acetatom (40 mL), isprana rastvorom NH4Cl (40 mL) i slanim rastvorom, osušena nad MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 60% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (57 mg, 86%).

KORAK 6: 1-ciklobutil-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0392] U rastvor 5-((benziloksi)metil)-1-ciklobutil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (54 mg, 0.166 mmol) u MeOH (2 mL) pod azotom dodat je Pd/C (Degussa<®>, 10%) (30 mg, 0.028 mmol). Gusta suspenzija je mešana pod atmosferom vodonika 18 sati. Dodata je sirćetna kiselina (0.048 mL, 0.832 mmol) i smeša je mešana 3 sata na 20 °C. Smeša je filtrirana kroz čep od Celite<®>, isprana metanolom i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

PRIPREMA 28: 1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0395] U rastvor 4-acetil-2-((benziloksi)metil)-5-hloropiridazin-3(2H)-ona (60 mg, 0.205 mmol) i biciklo[1.1.1]pentan-1-ilhidrazin dihidrohlorida (70.1 mg, 0.410 mmol) u DMF (1.5 mL) na -10 °C (so/ledeno kupatilo) dodat je DIPEA (0.215 mL, 1.230 mmol). Smeša je mešana 30 minuta na -10 °C, tokom kojih je temperatura porasla do 0 °C, a zatim na 0 °C još 30 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreje do 20 °C, a zatim razblažena izopropenil acetatom (40 mL), isprana rastvorom NH4Cl (40 mL) i slanim rastvorom, osušena nad MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (33 mg, 48%).

KORAK 2: 1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0396] U rastvor 5-((benziloksi)metil)-1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (31 mg, 0.092 mmol) u MeOH (2 mL) (zagrevano do potpunog rastvaranja čvrste supstance) dodat je Pd/C (Degussa<®>, 10%) (28 mg, 0.026 mmol) pod azotom. Gusta suspenzija je mešana 3 sata pod atmosferom vodonika, a zatim filtrirana kroz čep od Celite<®>, isprana metanolom i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 93%).

PRIPREMA 29: 1-(terc-butil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

butil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0399] U rastvor etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilata (75 mg, 0.441 mmol) i tercbutilhidrazin hidrohlorida (65.9 mg, 0.529 mmol) u etanolu (0.5 mL) dodat je DIPEA (0.185 mL, 1.058 mmol). Rastvor je mešan 3 sata na 20 °C, a zatim koncentrovan na Celite<®>i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (68 mg, 64%).

KORAK 2: etil 1-(terc-butil)-5-formil-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

[0401] Smeša etil 1-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (52 mg, 0.22 mmol) i Dess-Martin perjodinana (138 mg, 0.32 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je mešana 16 sati na 20 °C. Reakciona smeša je koncentrovana na Celite<®>i prečišćena pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 25% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 84%).

KORAK 3: 1-(terc-butil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0402] U rastvor etil 1-(terc-butil)-5-formil-3-metil-1H pirazol-4-karboksilata (42 mg, 0.176 mmol) u etanolu (1.5 mL) dodat je anhidrovani hidrazin (200 µL, 6.4 mmol) i sirćetna kiselina (500 µL, 8.73 mmol). Rastvor je zagrevan na 70 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovan na Celite<®>i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 85%).

PRIPREMA 30: 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

lopropil-4-jodo-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0405] Rastvor etil 3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (460 mg, 2.368 mmol) i 1-jodopirolidin-2,5-diona (799 mg, 3.55 mmol) u DMF (4 mL) je zagrevan na 90 °C tokom 3 sata. Dodato je još 1-jodopirolidin-2,5-diona (1.066 g, 4.736 mmol) i reakciona smeša je zagrevana preko noći na 65 °C. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (325 mg, 43%).

KORAK 2: etil 3-ciklopropil-1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0407] Rastvor etil 3-ciklopropil-4-jodo-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (325 mg, 1.015 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (313 mg, 2.030 mmol) i trifenilfosfin paladijum hlorida (71.3 mg, 0.102 mmol) u dioksanu (4 mL) i aq Na2CO3(1.8 M, 2 mL) je zagrevan preko noći na 90 °C. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (87 mg, 39%).

KORAK 3: etil 3-ciklopropil-4-formil-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilat

[0409] U rastvor etil 3-ciklopropil-1-metil-4-vinil-1H-pirazol-5-karboksilata (87 mg, 0.395 mmol) u dioksanu (4 mL) na 0 °C, dodat je osmijum tetroksid (2.5 tež.% rastvor u t-butanolu) (0.149 mL, 0.012 mmol). Zatim je polako dodat rastvor natrijum perjodata (169 mg, 0.790 mmol) u vodi (2 mL). Smeša je mešana 30 minuta na RT, a zatim razblažena sa aq Na2S2O3(1 M, 10 mL) i EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj je izdvojen, osušen nad Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg, 100%).

KORAK 4: 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0410] U rastvor etil 3-ciklopropil-4-formil-1-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (88 mg, 0.396 mmol) u EtOH (3 mL) dodat je hidrazin hidrat (99 mg, 0.096 mL, 1.980 mmol). Smeša je mešana preko noći na 60 °C, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Koncentrat je razblažen zas. NaHCO3(20 mL) i ekstrahovan pomoću DCM (10 mL x 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (74 mg, 98%).

PRIPREMA 31: 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-on

[0413] U rastvor etil 2-formil-1H-pirol-3-karboksilata (501 mg, 3.00 mmol) u DMF (7493 µL) dodat je natrijum hidrid (180 mg, 4.50 mmol). Smeša je mešana 1 sat. Zatim je dodat (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan (532 µL, 3.00 mmol). Reakciona smeša je mešana dodatni sat, a zatim je ugašena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen nad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (766 mg, 86%).

KORAK 2: etil 4-bromo-2-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirol-3-karboksilat

[0415] U rastvor etil 2-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirol-3-karboksilata (766 mg, 2.58 mmol) u acetonitrilu (6.439 mL) dodat je N-bromosukcinimid (458 mg, 2.58 mmol). Smeša je mešana 1 sat, a zatim razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen nad Na2SO4i koncentrovan. Proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 30% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (542 mg, 56%).

KORAK 3: etil 2-formil-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirol-3-karboksilat

[0417] Rastvor etil 4-bromo-2-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirol-3-karboksilata (542 mg, 1.440 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (401 µL, 2.88 mmol), SPhos G1, metil t-butil etar adukta (110 mg, 0.144 mmol) i kalijum fosfata (917 mg, 4.32 mmol) u THF (6.858 mL) i vodi (343 µL) je zagrevan do 110 °C u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim koncentrovana na Celite<®>i prečišćena pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 40% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (379 mg, 84%).

KORAK 4: etil 2-formil-4-metil-1H-pirol-3-karboksilat

[0419] U rastvor etil 2-formil-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirol-3-karboksilata (369 mg, 1.185 mmol) u DCM (11.8 mL) dodat je boron trifluorid dietil eterat (439 µL, 3.55 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim ugašena vodom i zasićenim NaHCO3i mešana 2 sata. Dodat je etil acetat. Organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom i koncentrovan da bi se dobila svetlocrvena čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u etanolu (9.272 mL) i vodi (1.854 mL). Dodat je kalijum karbonat (1.538 g, 11.13 mmol). Smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i uparena do suva pod sniženim pritiskom. Proizvod je prenet u EtOAc, osušen nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (194 mg, 96%).

KORAK 5: etil 1-ciklopropil-2-formil-4-metil-1H-pirol-3-karboksilat

[0421] Rastvor etil 2-formil-4-metil-1H-pirol-3-karboksilata (184 mg, 1.016 mmol), ciklopropilboronske kiseline (262 mg, 3.05 mmol), Na2CO3(323 mg, 3.05 mmol), bakar (II) acetata (277 mg, 1.523 mmol) i 2,2'-bipiridina (238 mg, 1.523 mmol) u DCE (5.078 mL) mešan je 4 sata na 70 °C. Reakciona smeša je koncentrovana na Celite<®>i prečišćena pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 80% EtOAc u heptanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (137 mg, 61%).

KORAK 6: 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-on

[0422] Rastvor etil 1-ciklopropil-2-formil-4-metil-1H-pirol-3-karboksilata (127 mg, 0.574 mmol) i hidrazin hidrata (255 µL, 2.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.435 mL) zagrevan je na 80 °C tokom 30 minuta, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je raspodeljen između DCM i vodenog NaHCO3. Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 59%).

PRIPREMA 32: 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on

KORAK 1: etil 4-bromo-3-formil-1H-pirol-2-karboksilat

[0425] U ledeno-hladni rastvor etil 3-formil-1H-pirol-2-karboksilata (702 mg, 4.20 mmol) u sirćetnoj kiselini (11.2 mL) i dioksanu (5.599 mL) dodat je N-bromosukcinimid (860 mg, 4.83 mmol). Reakciona smeša je mešana 6 sati na 0 °C, a zatim raspodeljena između slanog rastvora i EtOAc. Organski sloj je izdvojen, ispran zasićenim aq Na2CO3, osušen nad Na2SO4i prečišćen pomoću fleš hromatografije, eluiranjem sa 0 do 5% DCM u EtOAc, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (348 mg, 34%).

KORAK 2: etil 4-bromo-3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat

[0427] Rastvor etil 4-bromo-3-formil-1H-pirol-2-karboksilata (305 mg, 1.240 mmol) u DMF (4.958 mL) je ohlađen do 0 °C. Dodat je natrijum hidrid (99 mg, 2.479 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Dodat je metil jodid (116 µL, 1.859 mmol) i smeša je mešana 1 sat na RT, a zatim razblažena vodom. Precipitat je izdvojen filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (160 mg, 50%).

KORAK 3: etil 4-ciklopropil-3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilat

[0429] Rastvor etil 4-bromo-3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (160 mg, 0.615 mmol), ciklopropilboronske kiseline (106 mg, 1.230 mmol), SPhos G1, metil t-butil etar adukta (23.40 mg, 0.031 mmol) i kalijum fosfata (392 mg, 1.846 mmol) u toluenu (1.465 mL) i vodi (73.2 µL) je zagrevan do 130 °C tokom 1 sata, a zatim prečišćen pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (39 mg, 29%).

KORAK 4: 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-on

[0430] Rastvor etil 4-ciklopropil-3-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata (39 mg, 0.176 mmol) i hidrazin hidrata (47.0 µL, 0.529 mmol) u sirćetnoj kiselini (881 µL) Je zagrevan na 80 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je raspodeljen između EtOAc i vodenog NaHCO3. Organski sloj je osušen i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (30 mg, 90%).

PRIPREMA 33: 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: etil 5-formil-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat

[0433] Rastvor 2.5 M n-butillitijuma u heksanima (1.58 mL, 3.96 mmol) ukapan je pomoću šprica u mešani rastvor diizopropilamina (565 µL, 3.96 mmol) u anhidrovanom THF (2.57 mL) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana 10 minuta na -78 °C, a zatim 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor LDA je ohlađen do -78 °C i u njega je ukapan rastvor etil 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (400 mg, 1.80 mmol) u THF (2.57 mL). Smeša je mešana 5 minuta na -78 °C, a zatim je ukapan DMF (1.12 mL, 14.4 mmol) i smeša je mešana 1 sat na -78 °C. Rashladno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je polako zagrejana do sobne temperature. Nakon 1 sata na 20 °C reakciona smeša je izlivena u brzo mešani zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Proizvod je ekstrahovan pomoću EtOAc (x 3) i kombinovane organske faze su isprane zasićenim aq NH4Cl, a zatim osušene nad anhidrovanim Na2SO4. Supernatant je odliven od agensa za sušenje, i rastvarači su uklonjeni u vakuumu. Sirovi izolat je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni upotrebom automatskog sistema za prečišćavanje ISCO<®>, eluiranjem gradijentom od 0-20% EtOAc u heptanima. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i kombinovane, koncentrovane na rotacionom uparivaču na 35 °C i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetložuto ulje (300 mg, 67%).

KORAK 2: 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0434] U balon napunjen etil 5-formil-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilatom (300 mg, 1.20 mmol) u EtOH/HOAc (10 : 1 zapr./zapr., 4.00 mL) ukapan je hidrazin hidrat (174 µL, 3.60 mmol) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Balon je zaptiven i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C tokom 20.5 sati pre hlađenja do sobne temperature. Dobijeni beli precipitat je sakupljen vakuumskom filtracijom preko fritovanog levka da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela, kristalna čvrsta supstanca (196 mg, 75%).

PRIPREMA 34: 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

KORAK 1: 3-bromo-1-izopropil-4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin i 3-bromo-2-izopropil-4-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0436] U rastvor 3-bromo-4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (1.00 g, 4.11 mmol) u DMF (10 mL) dodati su 2-jodopropan (2.79 g, 16.44 mmol, 1.64 mL) i K2CO3(1.70 g, 12.33 mmol). Smeša je mešana na 15 °C tokom 3 sata, a zatim filtrirana i isprana sa EtOAc (20 mL). Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) eluiranjem petrol-etrom/EtOAc (5 : 1 do 1 : 1) da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (220 mg).

KORAK 2: 1-izopropil-4-metoksi-3,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin

[0438] U rastvor 3-bromo-1-izopropil-4-metoksi-7-metil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina i 3-bromo-2-izopropil-4-metoksi-7-metil-2H-pirazolo[3,4-d]piridazina (1 g) u toluenu (6 mL) i vodi (1 mL) dodati su metilboronska kiselina (314.9 mg, 5.26 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(286.4 mg, 350.71 µmol) i Cs2CO3(3.43 g, 10.53 mmol). Smeša je degazirana i pročišćena pomoću N2(3 x), a zatim mešana 16 sati na 100 °C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (10 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>12 g SepaFlash<®>) eluiranjem gradijentom od 0-45% EtOAc u petrol-etru. Sirovi proizvod je triturisan sa ACN/DMSO (20 : 1, 10 mL) u kupatilu sa suvim ledom/acetonom, a zatim filtriran na temperaturi ispod ambijentalne. Filter kolač je osušen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (250 mg).

[0439] KORAK 3: 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on. U rastvor 1-izopropil-4-metoksi-3,7-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]piridazina (250 mg, 1.13 mmol) u dioksanu (10 mL) dodata je HCl (4 M, 10.00 mL). Smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao siva čvrsta supstanca (172 mg, 72%).

PRIPREMA 35: (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0441] U rastvor (S)-1-(p-tolil)etanamina (16.32 mL, 111 mmol) i Et3N (15.46 mL, 111 mmol) u DCM (185 mL) na -10 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (9.66 mL, 111 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -10 °C, a zatim razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, isprana slanim rastvorom, osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je dispergovan u heksanima (200 mL), i dobijena gusta suspenzija je mešana 30 minuta i filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (26.97 g, 95%).

PRIPREMA 36: (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0443] Jedinjenje iz naslova pripremljeno je kao u PRIPREMI 35, korišćenjem (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina (21.00 g, 111 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (30.4 g, 88%).

PRIPREMA 37: (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0445] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(4-metoksifenil)etanamina (48.8 mL, 331 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao prljavobela čvrsta supstanca (84.7 g, 94%).

PRIPREMA 38: (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2-metilfenil)etil)acetamid

[0447] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(4-hloro-2-metilfenil)etan-1-amina (700 mg, 4.13 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (670 mg, 56%).

PRIPREMA 39: (S)-2-bromo-N-(1-(4-hlorofenil)etil)acetamid

[0449] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(4-hlorofenil)etan-1-amina (5.68 mL, 40.5 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao prljavobela čvrsta supstanca (10.1 g, 90%).

PRIPREMA 40: (S)-2-bromo-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)etil)acetamid

[0451] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(4-fluoro-3-metilfenil)etanamina (700 mg, 4.57 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (1.1 g, 88%).

PRIPREMA 41: (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid

[0453] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(3-fluorofenil)etanamina (700 mg, 5.03 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao ružičasta čvrsta supstanca (1.1 g, 86%).

PRIPREMA 42: (S)-2-bromo-N-(1-feniletil)acetamid

[0455] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-feniletan-1-amina (5.32 mL, 41.3 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (8.8 g, 88%).

PRIPREMA 43: (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid

[0457] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom (S)-1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etanamina (6.338 g, 37.5 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žućkastosmeđa čvrsta supstanca (7.5 g, 69%).

PRIPREMA 44: 2-bromo-N-(1-(hroman-6-il)etil)acetamid

[0459] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom 1-(hroman-6-il)etan-1-amina (700 mg, 3.95 mmol) umesto (S)-1-(p-tolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao smeđe ulje (829 mg, 70%).

PRIPREMA 45: 2-bromo-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamid

[0461] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 35, upotrebom 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etan-1-amina (600 mg, 3.35 mmol) umesto (S)-1-(ptolil)etanamina. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (590 mg, 59%).

PRIPREMA 46: (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0463] U rastvor (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl (10 g, 52.7 mmol) i Et3N (14.70 mL, 105 mmol) u DCM (88 mL) na 0 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (4.58 mL, 52.7 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 °C, a zatim razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, isprana slanim rastvorom, osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je suspendovan u heksanima (200 mL), mešan tokom 3 sata, a zatim filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.37 g, 86%).

PRIPREMA 47: (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0465] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl (4 g, 21.09 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (5.14 g, 89%).

PRIPREMA 48: (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksi-3-metilfenil)etil)acetamid

[0467] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(4-metoksi-3-metilfenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.47 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao smeđa čvrsta supstanca (260 mg, 26%).

PRIPREMA 49: (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0469] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etan-1-amina, HCl (5 g, 20.69 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (4.87 g, 72%).

PRIPREMA 50: (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2-fluorofenil)etil)acetamid

[0471] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(4-hloro-2-fluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.33 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (660 mg, 67%).

PRIPREMA 51: (S)-2-bromo-N-(1-(2,4-difluorofenil)etil)acetamid

[0473] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2,4-difluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.62 mmol) umesto (S)-1-(2- fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (439 mg, 44%).

PRIPREMA 52: (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)acetamid

[0475] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2-hloro-4-fluorofenil)etanamina, HCl (723 mg, 3.44 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (424 mg, 42%).

PRIPREMA 53: (S)-2-bromo-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)acetamid

[0477] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etanamina, HCl (1 g, 4.86 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (639 mg, 45%).

PRIPREMA 54: (S)-2-bromo-N-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)acetamid

[0479] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.31 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao narandžasto ulje (596 mg, 61%).

PRIPREMA 55: (S)-2-bromo-N-(1-(3,5-difluorofenil)etil)acetamid

[0481] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(3,5-difluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.62 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (594 mg, 59%).

PRIPREMA 56: (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)acetamid

[0483] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2-hloro-6-fluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.33 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje (800 mg, 82%).

PRIPREMA 57: (S)-2-bromo-N-(1-(2,5-dimetilfenil)etil)acetamid

[0485] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2,5-dimetilfenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.77 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao smeđa čvrsta supstanca (620 mg, 61%).

PRIPREMA 58: (S)-2-bromo-N-(1-(2,3-difluorofenil)etil)acetamid

[0487] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2,3-difluorofenil)etanamina, HCl (700 mg, 3.62 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (595 mg, 59%).

PRIPREMA 59: (S)-2-bromo-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)acetamid

[0489] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etan-1-amin hidrohlorida (1 g, 5.39 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (500 mg, 34%).

PRIPREMA 60: (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0491] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIPREMI 46, upotrebom (S)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanamina, HCl (500 mg, 2.206 mmol) umesto (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etan-1-amina, HCl. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao zeleno ulje (412 mg, 60%).

PRIPREMA 61: (S)-2-bromo-N-(1-mezitiletil)acetamid

[0493] U rastvor (S)-1-mezitiletan-1-amina, HCl (0.300 g, 1.502 mmol) i Et3N (0.419 mL, 3.00 mmol) u anhidrovanom DCM (5 mL) na 0 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (0.130 mL, 1.502 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 sata na 0 °C, a zatim ugašena zasićenim aq NH4Cl i ostavljena da se zagreje do 20 °C. Smeša je razblažena sa EtOAc (45 mL), isprana zasićenim aq NH4Cl (50 mL) i slanim rastvorom, osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (kolona sa 40 g silika gela) eluiranjem sa 0 do 50% EtOAc u heptanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (268 mg, 63%).

PRIPREMA 62: 2-bromo-1-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)etan-1-on

[0495] U rastvor 2-(4-hlorofenil)pirolidina (1.7 g, 9.36 mmol) i Et3N (1.304 mL, 9.36 mmol) u DCM (15.60 mL) na 0 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (0.813 mL, 9.36 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 °C, a zatim razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, isprana slanim rastvorom, osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u DCM i prečišćen pomoću automatskog sistema za prečišćavanje ISCO<®>, eluiranjem sa 0 do 20% MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog uparivača na 35 °C. Proizvod je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2.62 g, 93%).

PRIPREMA 63: (S)-2-bromo-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)acetamid

KORAK 1: (S)-N-((S)-1-(2,6-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0498] U rastvor (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (6.64 g, 54.8 mmol), tetraetoksititanijuma (25.00 g, 110 mmol) i THF (110 mL) na RT dodat je 1-(2,6-difluorofenil)etanon (10.27 g, 65.8 mmol). Rastvor je mešan na 75 °C preko noći i ostavljen da se ohladi do RT. Rastvor je ohlađen do -45 °C u kupatilu sa suvim ledom/ACN/acetonom, ukapan u suspenziju natrijum tetrahidroborata (8.29 g, 219 mmol) i THF (60 mL) na -45 °C, i zagrejan do RT tokom nekoliko sati. Nakon mešanja na RT tokom 48 sati, rastvor je ohlađen do 0 °C u ledenom kupatilu i MeOH (20 mL) je ukapavan do prestanka razvoja gasa. Rastvor je ostavljen da se zagreje do RT i dodat je zasićeni aq NaCl (oko 100 mL). Smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je razblažen slanim rastvorom i ekstrahovan pomoću EtOAc (100 mL x 3). Kombinovane organske frakcije su osušene nad anhidrovanim Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u DCM i prečišćen pomoću automatskog sistema za prečišćavanje ISCO<®>, eluiranjem sa 0 do 70% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog uparivača na 35 °C. Proizvod je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (7.45 g, 52%).

KORAK 2: (S)-1-(2,6-difluorofenil)etan-1-amin

[0500] U rastvor (S)-N-((S)-1-(2,6-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (365 mg, 1.397 mmol) u metanolu (2.793 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (1.397 mL, 5.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 sati, a zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobila HCL so jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (271 mg, 1.3996 mmol). Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (6 mL) i dodat je Et3N (0.2 mL, 1.4 mmol). Dobijeni beli precipitat je otfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobila slobodna baza jedinjenja iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (108 mg, 49%).

KORAK 3: (S)-2-bromo-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)acetamid

[0501] U rastvor (S)-1-(2,6-difluorofenil)etan-1-amina (4.005 g, 25.5 mmol) i Et3N (3.55 mL, 25.5 mmol) u DCM (42.5 mL) na -10 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (2.220 mL, 25.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na -10 °C, a zatim razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, isprana slanim rastvorom, osušena nad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u DCM i prečišćen pomoću automatskog sistema za prečišćavanje ISCO<®>, eluiranjem sa 0 do 100% EtOAc u heptanu. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i rastvarač je uklonjen pomoću rotacionog uparivača na 35 °C. Proizvod je osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (3.204 g, 45.2%).

PRIPREMA 64: (R)-2-hloro-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0503] U balon okruglog dna od 100 mL napunjen sa (R)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-aminom (2.0 g, 10.57 mmol), Et3N (1.474 mL, 10.57 mmol) i ACN (20 mL) dodat je 2-hloroacetil hlorid (0.841 mL, 10.57 mmol) na temperaturi nižoj od 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 do 5 °C, a zatim razblažena vodom (40 mL) i ekstrahovana pomoću DCM (2 x). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni nad Na2SO4i koncentrovani. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u heptanu (20 mL) na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filter kolač je ispran heptanom (5 mL x 2) i osušen pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (2.51 g, 89%).

PRIPREMA 65: (S)-2-bromo-N-(ciklopropil(fenil)metil)acetamid

[0505] U rastvor (S)-ciklopropil(fenil)metanamin hidrohlorida (0.9743 g, 5.30 mmol) i Et3N (1.479 mL, 10.61 mmol) u DCM (20.4 mL) na 0 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (0.462 mL, 5.30 mmol) pomoću šprica. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 °C, a zatim ugašena vodom (20 mL). Bifazni sistem je prenet u levak za odvajanje i dva sloja su razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM (20 mL a zatim 10 mL). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom (15 mL), osušene nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledonarandžasta čvrsta supstanca (1.3686 g, 96%).

PRIPREMA 66: (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

magnezijum jodid

[0508] U suspenziju Mg (3.27 g, 134.52 mmol) i I2(131.32 mg, 517.39 µmol, 104.22 µL) u Et2O (25 mL) ukapan je rastvor jodometana-d3(15 g, 103.48 mmol, 6.44 mL) u Et2O (75 mL) na 15 °C pod N2. Smeša je mešana 2 sata na 15 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 0.97 M rastvor u Et2O (100 mL).

KORAK 2: (S)-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-amin

[0510] U rastvor (S)-1-(4-bromofenil)etan-1-amina (4.5 g, 22.49 mmol, 3.24 mL) i Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.67 g, 4.50 mmol) u THF (100 mL) ukapan je (metil-d3)magnezijum jodid (0.97 M, 100 mL, 4.31 ekv.) pod N2. Reakciona smeša je mešana 15 sati na 70 °C, a zatim je ugašena sa HCl (0.5 M, 300 mL) i ekstrahovana pomoću EtOAc (300 mL x 2). Organski slojevi su odbačeni. Vodeni sloj je podešen na pH 9 sa Na2CO3i ekstrahovan pomoću DCM/MeOH (300 mL x 3, 10 : 1). Kombinovana organska faza je osušena nad anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (2.5 g, 80%).

KORAK 3: (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

[0511] U rastvor (S)-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-amina (2.5 g, 18.09 mmol) i Et3N (5.49 g, 54.26 mmol, 7.55 mL) u DCM (50 mL) ukapan je 2-bromoacetil bromid (4.38 g, 21.70 mmol, 1.89 mL, 1.2 ekv.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 0.5 sati na 0 °C, a zatim isprana sa HCl (1.5 M, 50 mL) i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona ISCO<®>40 g SepaFlash<®>) eluiranjem gradijentom od 0-20% EtOAc u petrol-etru da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.11 g, 57%).

PRIPREMA 67: (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)acetamid

[0513] U rastvor (S)-1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-amin hidrohlorida (400 mg, 1.694 mmol) i Et3N (472 µL, 3.39 mmol) u DCM (2,823 mL) na 0 °C ukapan je 2-bromoacetil bromid (147 µL, 1.694 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0 °C, a zatim razblažena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, isprana slanim rastvorom, osušena nad MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je suspendovan u heptanima (20 mL), mešan 60 sati, a zatim filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (349 mg, 64%).

PRIMER 1: (S)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0515] U rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida (30 mg, 0.117 mmol) u DMF (586 µL) dodat je 4-metil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (29.1 mg, 0.129 mmol) i K2CO3(32.4 mg, 0.234 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata na 50 °C, a zatim izlivena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena preparativnom HPLC (Metod A). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, kondenzovane na rotacionom uparivaču na 45 °C, i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (12.5 mg, 27%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 4.87 (kvin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.48 -8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>402.2.

PRIMER 2: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0517] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 1, upotrebom 4-metil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (28 mg, 62%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 4.86 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.46 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>418.2.

PRIMER 3: (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0519] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 1, upotrebom 4-izopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (37 mg, 55%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 10 H), 2.24 - 2.29 (m, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.76 (m, 2 H), 4.89 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>430.3.

PRIMER 4: (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0521] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 1, upotrebom 4-izopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 81%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (dd, J=6.8, 4.9 Hz, 6 H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.98 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 5 H), 7.63 - 7.67 (m, 4 H), 8.59 - 8.65 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>484.2.

PRIMER 5: (S)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0523] U bočicu koja sadrži 4-metil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (30 mg, 0.133 mmol) u DMF (553 µL) dodat je (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid (40.1 mg, 0.111 mmol) i K2CO3(18.33 mg, 0.133 mmol). Smeša je mešana 1 sat na 60 °C. Nakon hlađenja, dodata je 1 M HCl (200 mL). Dobijeni precipitat je filtriran i osušen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (28.4 mg, 55%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 (q, J=7.00 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.42 - 7.57 (m, 6 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>472.3.

PRIMER 6: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0525] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 5, upotrebom 4-metil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 79%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 5.23 (d, J=7.08 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>420.3.

PRIMER 7: (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0527] U bočicu su dodati 4-izopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (0.025 g, 0.096 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid (0.03 g, 0.092 mmol) i K2CO3(0.036 g, 0.263 mmol) u DMF (0.438 mL). Reakciona smeša je mešana 4 sata na RT, a zatim su dodati 1 N HCl (1 mL) i metanol (1 mL). Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.0 mg, 21%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (dd, J=7.08, 4.15 Hz, 6 H), 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 3.27 (spt, J=6.92 Hz, 1 H), 4.82 - 4.96 (m, 2 H), 5.14 (kvin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.33 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>500.3.

PRIMER 8: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0529] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 7, upotrebom 4-izopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (9 mg, 20%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (dd, J=6.83, 2.93 Hz, 6 H), 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.27 (spt, J=6.92 Hz, 1 H), 4.73 - 4.98 (m, 2 H), 5.23 (kvin, J=7.32 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 6.77 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>448.4.

PRIMER 9: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0531] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 7, upotrebom 1-(terc-butil)-4-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 45%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.81 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.80 - 4.92 (m, 2 H), 5.09 (kvin, J=7.20 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>398.3.

PRIMER 10: (S)-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)-2-(3-izopropil-1,7-dimetil-4-okso-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5(4H)-il)acetamid

[0533] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 7, upotrebom 3-izopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 30%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 1.43 (d, J=6.83 Hz, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.57 (kvin, J=6.96 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.17 (s, 3 H) 4.73 - 4.89 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 6.68 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>416.3. PRIMER 11: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-izopropil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0535] U rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid (40 mg, 0.156 mmol) u DMF (781 µL) su dodati 1-(terc-butil)-4-izopropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (36.6 mg, 0.156 mmol) i K2CO3(43.2 mg, 0.312 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na RT, a zatim razblažena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena preparativnom HPLC (Metod A). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane na rotacionom uparivaču na 45 °C, i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (48.4 mg, 76%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (dd, J=6.8, 3.4 Hz, 6 H), 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.75 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 2 H), 4.90 (kvin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>410.3.

PRIMER 12: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-izopropil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0537] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-(terc-butil)-4-izopropil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (48 mg, 81%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (dd, J=6.8, 5.4 Hz, 6 H), 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>464.3.

PRIMER 13: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0539] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-(terc-butil)-4-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (23 mg, 63%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.89 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>382.3.

PRIMER 14: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0541] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-(terc-butil)-4-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (19 mg, 45%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>436.2.

PRIMER 15: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0543] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-(terc-butil)-4-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (22 mg, 50%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.71 -4.82 (m, 2 H), 4.95 (kvin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>452.2.

PRIMER 16: (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0545] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-(terc-butil)-4-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 5.09 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 8.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>400.3.

PRIMER 17: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0547] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 56%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 4.86 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>384.2.

PRIMER 18: (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0549] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.77 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>410.2.

PRIMER 19: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid

[0551] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 44%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.67 -4.76 (m, 2 H), 5.06 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>374.2.

PRIMER 20: (S)-N-(1-(p-tolil)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0553] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1,3,4-trimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (9 mg, 45%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.86 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354.1.

PRIMER 21: (S)-2-(I-izopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0555] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-izopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 73%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 - 2.45 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 4.86 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.50 - 5.58 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>382.1.

PRIMER 22: (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0557] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 74%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.12 - 1.18 (m, 2 H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.56 (tt, J=7.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.87 (kvin, J=7.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>380.1.

PRIMER 23: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0559] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 69%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.43 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.44 - 2.45 (m, 3 H), 4.74 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 5.49 (kvin, J=6.83 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>368.1.

PRIMER 24: (S)-N-(1-(4-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0561] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2-fluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 83%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.34 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=8.42, 2.07 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=10.25, 1.95 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>404.0.

PRIMER 25: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid

[0563] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 85%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.35 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.92 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.35 (td, J=8.05, 6.35 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.58 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>370.0.

PRIMER 26: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,5-dimetilfenil)etil)acetamid

[0565] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2,5-dimetilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 66%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 4 H), 1.32 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.85 (tt, J=7.20, 3.66 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.82 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 6.98 -7.02 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>380.1.

PRIMER 27: (S)-2-(1,3-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0567] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 60%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 4.73 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 4.86 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>340.0.

PRIMER 28: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0569] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 61%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 1.33 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.52 (tt, J=7.47, 3.87 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.71 Hz, 2 H), 4.87 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.1.

PRIMER 29: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0571] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 26%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.66 - 4.75 (m, 2 H), 4.86 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.05 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>340.1.

PRIMER 30: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,3-difluorofenil)etil)acetamid

[0573] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2,3-difluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 74%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.37 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.85 (tt, J=7.23, 3.75 Hz, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 5.12 (t, J=7.08 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.72 (d, J=7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>388.0.

PRIMER 31: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksi-3-metilfenil)etil)acetamid

[0575] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksi-3-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 57%). ESI-MS m/z [M+H]<+>396.0.

PRIMER 32: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0577] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 11, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 28%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.41 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 2 H), 5.00 (t, J=7.44 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=0.73 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.88 - 8.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>421.0.

PRIMER 33: (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid

[0579] U rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida (23.88 mg, 0.093 mmol) u DMF (466 µL) su dodati 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (14 mg, 0.093 mmol) i K2CO3(25.8 mg, 0.186 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na RT, a zatim razblažena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena pomoću HPLC (Metod B). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane na rotacionom uparivaču na 45 °C, i osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.2 mg, 30%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 2 H), 4.88 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>326.3.

PRIMER 34: (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0581] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.75 - 4.85 (m, 2 H), 4.98 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>380.1.

PRIMER 35: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0583] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 5.09 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>344.2.

PRIMER 36: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0585] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 47%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.46 - 8.51 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>340.2.

PRIMER 37: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0587] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (9 mg, 36%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 4.98 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>394.2.

PRIMER 38: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0589] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (8 mg, 37%). ESI-MS m/z [M+H]<+>366.2.

PRIMER 39: (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0591] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (7 mg, 44%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 2.42 - 2.44 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>340.1.

PRIMER 40: (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0593] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (8 mg, 39%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.65 -8.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>394.1.

PRIMER 41: (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0595] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 33, upotrebom 1,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 - 2.43 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 5.09 (kvin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>358.1.

PRIMER 42: (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0597] U rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida (32.6 mg, 0.119 mmol) u DMF (0.6 mL) su dodati 4-ciklopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on (30 mg, 0.119 mmol) i K2CO3(32.9 mg, 0.238 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 28-45 °C, a zatim razblažena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena pomoću HPLC (Metod A). Frakcija koja sadrži proizvod je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24.7 mg, 47%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.09 (m, 2 H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.45 (d, J=6.83 Hz, 3H), 2.13-2.21-(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 2 H), 5.16-5.25 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.19 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]<+>446.2.

PRIMER 43: (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0599] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 4-ciklopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (24.8 mg, 49%). ESI-MS m/z [M+H]<+>428.3.

PRIMER 44: (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0601] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 4-ciklopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (16.8 mg, 29%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 4 H), 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.77 - 4.91 (m, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 6.29 - 6.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 -7.57 (m, 5 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>482.3.

PRIMER 45: (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0603] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 4-ciklopropil-1-fenil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21.7 mg, 37%). ESI-MS m/z [M+H]<+>498.2.

PRIMER 46: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0605] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (17.3 mg, 60%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.59 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.11 (kvin, J=7.20 Hz, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>368.2.

PRIMER 47: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0607] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (18.2 mg, 38%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.86 - 4.89 (m, 2 H), 5.02 - 5.10 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>410.1.

PRIMER 48: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0609] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12.2 mg, 43%). ESI-MS m/z [M+H]<+>356.2.

PRIMER 49: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0611] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (19.5 mg, 50%). ESI-MS m/z [M+H]<+>386.2.

PRIMER 50: (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0613] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (25.5 mg, 59%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.52 (m, 3 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.88 (d, J=2.44 Hz, 2 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.67 (d, J=7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>438.2.

PRIMER 51: (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0615] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (17.9 mg, 48%). ESI-MS m/z [M+H]<+>368.2.

PRIMER 52: (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0617] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (24.1 mg, 58%). ESI-MS m/z [M+H]<+>422.2.

PRIMER 53: (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0619] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 3-izopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (14.2 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 -1.39 (m, 6 H), 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>384.2.

PRIMER 54: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0621] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (26.6 mg, 71%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (d, J=1.46 Hz, 3 H), 4.76 - 4.89 (m, 2 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 6.87 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>400.2. PRIMER 55: (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0623] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (0.8 mg, 2%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 4.81 (d, J=9.76 Hz, 2 H), 4.98 - 5.04 (m, 1 H), 5.06 - 5.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.52 (d, J=6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>382.2.

PRIMER 56: (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0625] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (20.2 mg, 50%). ESI-MS m/z [M+H]<+>436.2.

PRIMER 57: (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0627] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (2.1 mg, 6%). ESI-MS m/z [M+H]<+>398.2.

PRIMER 58: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0629] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (9.5 mg, 35%). ESI-MS m/z [M+H]<+>421.1.

PRIMER 59: (S)-2-(I-izopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0631] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-izopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (2.5 mg, 9%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 1.55 (m, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.82 - 4.94 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 5.61 - 5.72 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.92 -7.97 (m, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>437.1.

PRIMER 60: (S)-2-(1,3-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0633] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1,3-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (4.0 mg, 16%). ESI-MS m/z [M+H]<+>395.1.

PRIMER 61: N-(1-(hroman-6-il)etil)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0635] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i 2-bromo-N-(1-(hroman-6-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (0.8 mg, 3%). ESI-MS m/z [M+H]<+>422.2.

PRIMER 62: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0637] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (18.8 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 4 H), 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=1.76 Hz, 3 H), 2.46 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 3.39 (tt, J=7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=14.68 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=14.81 Hz, 1 H), 5.09 (t, J=7.28 Hz, 1 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.88 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=10.85, 1.57 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=7.84, 1.69 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>383.2.

PRIMER 63: (S)-N-(1-(4-hloro-2-metilfenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid

[0639] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (22.7 mg, 72%). ESI-MS m/z [M+H]<+>399.1.

PRIMER 64: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-mezitiletil)acetamid

[0641] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-mezitiletil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (20.2 mg, 65%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 1.46 (d, J=7.28 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 3.38 (tt, J=7.11, 3.62 Hz, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 2 H), 5.51 (t, J=7.28 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.96 (br d, J=6.65 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>393.2.

PRIMER 65: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)acetamid

[0643] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (19.9 mg, 66%). ESI-MS m/z [M+H]<+>379.2.

PRIMER 66: (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid

[0645] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (17.7 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H), 1.10 - 1.18 (m, 2 H), 1.45 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.46 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 3.40 (tt, J=7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 2 H), 5.34 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.28, 2.64 Hz, 1 H), 6.98 (br d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.47, 2.57 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>403.1.

PRIMER 67: (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid

[0647] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-hloro-2metoksifenil)propan-2-il)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (20.7 mg, 61%). ESI-MS m/z [M+H]<+>429.1.

PRIMER 68: (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0649] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (10.4 mg, 36%). ESI-MS m/z [M+H]<+>398.2.

PRIMER 69: (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0651] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (10.1 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.57 (tt, J=7.59, 3.89 Hz, 1 H), 4.85 (q, J=15.18 Hz, 2 H), 5.21 - 5.30 (m, 1 H), 6.61 (br d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=11.92 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.84 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>398.2.

PRIMER 70: (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-mezitiletil)acetamid

[0653] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-mezitiletil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (12.3 mg, 41%). ESI-MS m/z [M+H]<+>408.2.

PRIMER 71: (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0655] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 42, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (14.3 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.49 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.58 (tt, J=7.58, 3.84 Hz, 1 H), 4.86 (q, J=15.06 Hz, 2 H), 5.36 (kvin, J=7.06 Hz, 1 H), 6.62 (br d, J=6.90 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.28, 2.64 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.41, 2.64 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.72, 6.09 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>418.1.

PRIMER 72: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0657] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je K2CO3(33 mg, 0.24 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (45 mg, 0.15 mmol). Dodat je rastvor 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (20 mg, 0.12 mmol) u DMF (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 h na 40 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.4 mg, 15%).<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.52 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.89 (d, J=3.42 Hz, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>394.1.

PRIMER 73: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0659] Jedinjenje iz naslova (13.4 mg, 27%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.87 (d, J=3.91 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.79, 0.98 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>410.1.

PRIMER 74: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0661] Jedinjenje iz naslova (6.9 mg, 17%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>340.1.

PRIMER 75: (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0663] Jedinjenje iz naslova (7.7 mg, 18%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>422.1.

PRIMER 76: (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0665] Jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 9.2%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>438.2.

PRIMER 77: (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0667] Jedinjenje iz naslova (9.6 mg, 25%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 4.99- 5.05 (m, 1 H), 5.15 - 5.24 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>368.2.

PRIMER 78: (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0669] Jedinjenje iz naslova (4.9 mg, 11%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 1.38 (s, 2 H), 1.51 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.88 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 5.06 - 5.15 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>420.4.

PRIMER 79: (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0671] Jedinjenje iz naslova (2.9 mg, 6.3%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>436.4.

PRIMER 80: (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0673] Jedinjenje iz naslova (2.5 mg, 6.5%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 4.98 - 5.05 (m, 1 H), 7.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.4.

PRIMER 81: (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0675] Jedinjenje iz naslova (3.9 mg, 9.4%) je pripremljeno kao u PRIMERU 72, upotrebom 1-ciklopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>384.4.

PRIMER 82: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0677] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je K2CO3(34 mg, 0.24 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid (40 mg, 0.15 mmol). Dodat je rastvor 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (20 mg, 0.12 mmol) u NMP (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 50 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.22 mg, 7.4%).<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.43 - 1.45 (m, 3 H), 2.17 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 5.16 - 5.23 (m, 1 H), 6.91 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.25 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>358.1.

PRIMER 83: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0679] Jedinjenje iz naslova (10.5 mg, 26%) je pripremljeno kao u PRIMERU 82, upotrebom 1-izopropil-7-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.84 (d, J=2.93 Hz, 2H), 5.00 - 5.09 (m, 1 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>386.1.

PRIMER 84: 5-(2-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on

[0681] Jedinjenje iz naslova (9.4 mg, 28%) je pripremljeno kao u PRIMERU 82, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i 2-bromo-1-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)etan-1-ona. ESI-MS m/z [M+H]<+>412.1.

PRIMER 85: 6-(2-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on

[0683] Jedinjenje iz naslova (10 mg, 30%) je pripremljeno kao u PRIMERU 82, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i 2-bromo-1-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)etan-1-ona. ESI-MS m/z [M+H]<+>412.1.

PRIMER 86: (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0685] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je Cs2CO3(73 mg, 0.22 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (42 mg, 0.14 mmol). Dodat je rastvor 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (20 mg, 0.11 mmol) u DMF (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 60 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg, 68%).<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.58 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 4.94 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 5.07 - 5.15(m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.63 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>408.1.

PRIMER 87: (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0687] Jedinjenje iz naslova (23 mg, 48%) je pripremljeno kao u PRIMERU 86, upotrebom 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>424.1.

PRIMER 88: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0689] Jedinjenje iz naslova (30 mg, 73%) je pripremljeno kao u PRIMERU 86, upotrebom 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.48 (m, 3 H), 1.58 (d, J=6.35 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 4.88 - 4.97 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 5.20 - 5.27 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.97 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.05 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>372.2.

PRIMER 89: (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0691] Rastvor 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (0.500 g, 2.81 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida (0.719 g, 2.81 mmol) u DMA (15 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu. U ohlađeni rastvor dodat je Cs2CO3(1.371 g, 4.21 mmol) u jednoj porciji i ledeno kupatilo je ostavljeno da se zagreje do RT. Smeša je mešana preko noći, a zatim je polako ukapana ledeno hladna voda (60 mL). Smeša je snažno mešana u ledenom kupatilu 1 sat, filtrirana, isprana vodom i rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (0.493 g, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 5.05 (spt, J=6.67 Hz, 1 H), 4.88 (kvin, J=7.22 Hz, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.65 Hz, 6 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354.4.

PRIMER 90: (S)-2-(1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0693] U rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida (15 mg, 0.054 mmol) u DMF (0.6 mL) dodat je 1-ciklopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (8 mg, 0.045 mmol) i K2CO3(16 mg, 0.114 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 28-45 °C, a zatim razblažena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena pomoću HPLC (Metod B). Frakcija koja sadrži proizvod je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.6 mg, 57%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.28 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.49 -6.57 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 8.17 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>370.1.

PRIMER 91: (S)-2-(1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0695] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-ciklopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (33.4 mg, 84%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 6.26 - 6.33 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.15 -8.17 (m, 1 H), 8.31 - 8.34 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>352.2.

PRIMER 92: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0697] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (18.5 mg, 62%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 4.85 (d, J=1.46 Hz, 2 H), 5.19 - 5.28 (m, 1 H), 6.48 - 6.58 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>386.2.

PRIMER 93: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0699] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (23.3 mg, 68%). ESI-MS m/z [M+H]<+>438.1.

PRIMER 94: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0701] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21.3 mg, 65%). ESI-MS m/z [M+H]<+>422.1.

PRIMER 95: (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0703] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12.2 mg, 43%). ESI-MS m/z [M+H]<+>412.2.

PRIMER 96: (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0705] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (15.6 mg, 49%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.09 - 1.16 (m, 2 H), 1.48 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 4.67 (t, J=6.83 Hz, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 2 H), 5.13 (kvin, J=7.08 Hz, 1H), 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>464.2.

PRIMER 97: (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0707] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (3.6 mg, 13%). ESI-MS m/z [M+H]<+>394.2.

PRIMER 98: (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0709] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 3-ciklopropil-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (9.2 mg, 30%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.50 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 1.56 (d, J=6.83 Hz, 6 H), 2.56 (tt, J=8.36, 5.31 Hz, 1 H), 4.67 (spt, J=6.67 Hz, 1 H), 4.82 -4.93 (m, 2 H), 5.16 (kvin, J=7.08 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 7.41 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>448.2.

PRIMER 99: (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0711] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (5.5 mg, 17%). ESI-MS m/z [M+H]<+>358.2.

PRIMER 100: (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0713] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-izopropil-3,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (4.7 mg, 14%). ESI-MS m/z [M+H]<+>452.2.

PRIMER 101: (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0715] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (0.9 mg, 3%). ESI-MS m/z [M+H]<+>435.2.

PRIMER 102: (S)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0717] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1,3,4-trimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (0.7 mg, 3%). ESI-MS m/z [M+H]<+>409.1.

PRIMER 103: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0719] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-izopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (2.7 mg, 10%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.58 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 4.90 - 4.99 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 5.58 - 5.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>423.1.

PRIMER 104: N-(1-(hroman-6-il)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0721] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i 2-bromo-N-(1-(hroman-6-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (6.3 mg, 23%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.46 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.63 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 2.74 (t, J=6.47 Hz, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 6.25 (br d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.00 (dd, J=8.30, 1.71 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>408.2.

PRIMER 105: 2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamid

[0723] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-ciklopropil-3,4-dimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i 2-bromo-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (5.2 mg, 18%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 2 H), 1.27 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.24 (s, 4 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.81-4.90 (m, 2 H), 5.01 - 5.09 (m, 1 H), 6.26 (br s, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>424.2. PRIMER 106: 2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamid

[0725] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 90, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i 2-bromo-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamida, i dobijeno je kao čvrsta supstanca (15.7 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.33 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.89 (dt, J=7.26, 3.32 Hz, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.78 - 4.86 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 3 H), 8.48 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>410.2.

PRIMER 107: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0727] Gusta suspenzija (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida (4.03 g, 13.00 mmol), 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (2.52 g, 13.26 mmol) i K2CO3(2.69 g, 19.49 mmol) u DMF (40 mL) je mešana 22 sata na 20 °C. Smeša je preneta u EtOAc (400 mL) i isprana vodom (400 mL) i slanim rastvorom (300 mL). Organski sloj je osušen nad MgSOa i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je rekristalizovana iz EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.08 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 4 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.64 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>420.3.

PRIMER 108: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0729] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je Cs2CO3(51 mg, 0.16 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid (26 mg, 0.095 mmol). Dodat je rastvor 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (15 mg, 0.079 mmol) u DMF (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 40 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.1 mg, 23%). ESI-MS m/z [M+H]<+>384.4.

PRIMER 109: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0731] Jedinjenje iz naslova (27 mg, 78%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>436.1.

PRIMER 110: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0733] Jedinjenje iz naslova (18 mg, 60%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.13 (br s, 4 H), 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.76 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 4.89 - 4.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>382.2.

PRIMER 111: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0735] Jedinjenje iz naslova (14 mg, 45%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>372.2.

PRIMER 112: (S)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0737] Jedinjenje iz naslova (10 mg, 29%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>424.1.

PRIMER 113: (S)-N-(1-(p-tolil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0739] Jedinjenje iz naslova (5.3 mg, 18%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>354.1.

PRIMER 114: (S)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0741] Jedinjenje iz naslova (2.8 mg, 8.2%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>408.1.

PRIMER 115: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0743] Jedinjenje iz naslova (27 mg, 83%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>420.1.

PRIMER 116: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0745] Jedinjenje iz naslova (22 mg, 72%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>382.2.

PRIMER 117: (5)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0747] Jedinjenje iz naslova (19 mg, 64%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>398.1.

PRIMER 118: (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0749] Jedinjenje iz naslova (16 mg, 49%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>450.1.

PRIMER 119: (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0751] Jedinjenje iz naslova (19 mg, 69%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 4 H), 1.34 - 1.38 (m, 1 H), 1.41 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H);.ESI-MS m/z [M+H]<+>380.2.

PRIMER 120: (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N (1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0753] Jedinjenje iz naslova (19 mg, 59%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>434.1.

PRIMER 121: (5)-2-(3 -ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0755] Jedinjenje iz naslova (20 mg, 70%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>396.2.

PRIMER 122: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0757] Jedinjenje iz naslova (7.9 mg, 27%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>366.4.

PRIMER 123: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0759] Jedinjenje iz naslova (5.2 mg, 17%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 1,3,7-trimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>370.3.

PRIMER 124: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0761] Jedinjenje iz naslova (5.0 mg, 17%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>384.4.

PRIMER 125: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0763] Jedinjenje iz naslova (12 mg, 35%) je pripremljeno kao u PRIMERU 108, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>436.3.

PRIMER 126: (S)-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0765] U bočicu koja sadrži 1,3-dimetil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (32.8 mg, 0.200 mmol) u DMF (1 mL) dodat je (S)-2-bromo-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)acetamid (55.6 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(33.2 mg, 0.240 mmol). Smeša je mešana 3 sata na 60 °C, a zatim razblažena u DMF (1 mL), filtrirana kroz smolu Millipore<®>Millex-LCR i prečišćena pomoću HPLC (Metod B). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (15 mg, 21%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 5.22 (kvin, J=7.08 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.67 (d, J=6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>362.2.

PRIMER 127: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid

[0767] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je K2CO3(29 mg, 0.21 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid (37 mg, 0.13 mmol). Dodat je rastvor 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (20 mg, 0.11 mmol) u DMF (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 60 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod A) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.2 mg, 10%). ESI-MS m/z [M+H]<+>400.1.

PRIMER 128: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4-difluorofenil)etil)acetamid

[0769] Jedinjenje iz naslova (10 mg, 25%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2,4-difluorofenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.26 (m, 4 H), 1.47 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 5.19 -5.27 (m, 1 H), 6.63 -6.70 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>388.2.

PRIMER 129: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid

[0771] Jedinjenje iz naslova (4.0 mg, 10%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>400.2.

PRIMER 130: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0773] Jedinjenje iz naslova (15 mg, 38%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 4 H), 1.44 (d, J=7.32 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 6.49 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>384.1.

PRIMER 131: (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0775] Jedinjenje iz naslova (19 mg, 44%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>404.1.

PRIMER 132: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)acetamid

[0777] Jedinjenje iz naslova (11 mg, 27%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>400.1.

PRIMER 133: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)acetamid

[0779] Jedinjenje iz naslova (9.0 mg, 21%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>406.1.

PRIMER 134: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)etil)acetamid

[0781] Jedinjenje iz naslova (14 mg, 35%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>384.2.

PRIMER 135: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3,5-difluorofenil)etil)acetamid

[0783] Jedinjenje iz naslova (22 mg, 54%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>388.1.

PRIMER 136: (S)-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0785] Jedinjenje iz naslova (15 mg, 35%) je pripremljeno kao u PRIMERU 127, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>404.1.

PRIMER 137: (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5 -il)-N-(1 -(5 -(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid

[0787] Rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamida (20 mg, 0.064 mmol) i natrijum hidrida (7.67 mg, 0.192 mmol) u DMF (ukupna zapremina: 0.5 mL) je mešan 1 sat na 0 °C. Zatim je dodat 1,7-dimetil-1,5-dihidro-4H imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (10.55 mg, 0.064 mmol). Smeša je mešana 30 minuta na RT, a zatim razblažena u DMF, filtrirana kroz hidrofilni filter PTFE 0.45 µm (Millipore<®>Millex-LCR) i prečišćena pomoću HPLC (Metod A). Frakcija koja sadrži proizvod je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (16.2 mg, 64%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 5.22 - 5.35 (m, 1 H), 7.78 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>395.1.

PRIMER 138: (S)-2-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid

[0789] U bočicu koja sadrži 3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (30.0 mg, 0.200 mmol) u DMF (1 mL) su dodati (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid (51.2 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(33.2 mg, 0.240 mmol). Smeša je mešana na RT preko noći, a zatim na 60 °C tokom 3 sata.

Rastvor je zatim razblažen u DMF (1 mL), filtriran kroz smolu Millipore<®>Millex-LCR i prečišćen pomoću HPLC (Metod B). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (30.4 mg, 46.7%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.74 - 4.81 (m, 2 H), 4.83 - 4.93 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.51 - 8.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>326.3.

PRIMER 139: (S)-2-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0791] U bočicu koja sadrži 3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (30.0 mg, 0.200 mmol) u DMF (1 mL) dodati su (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (62.0 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(33.2 mg, 0.240 mmol). Smeša je mešana na RT preko noći, a zatim na 60 °C tokom 3 sata. Rastvor je zatim razblažen u DMF (1 mL), filtriran kroz smolu Millipore<®>Millex-LCR i prečišćen pomoću HPLC (Metod B). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (38 mg, 50%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.42 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.78 - 4.85 (m, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.34 - 8.35 (m, 1 H), 8.38 - 8.39 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>380.2.

PRIMER 140: (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid

[0793] U bočicu koja sadrži 1-metil-1,5-dihidro-4H imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (30.0 mg, 0.200 mmol) u DMF (1 mL) su dodati (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid (51.2 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(33.2 mg, 0.240 mmol). Smeša je mešana 3 sata na 60 °C, a zatim razblažena u DMF (1 mL), filtrirana kroz smolu Millipore<®>Millex-LCR i prečišćena pomoću HPLC (Metod B).

Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (6.4 mg, 9.8%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.36 (m, 3 H), 2.27 - 2.28 (m, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.78 - 4.80 (m, 2 H), 4.86 - 4.90 (m, 1 H), 7.12 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>326.2.

PRIMER 141: (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N (1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0795] U bočicu koja sadrži 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (30.0 mg, 0.200 mmol) u DMF (1 mL) dodati su (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (62.0 mg, 0.2 mmol) i K2CO3(33.2 mg, 0.240 mmol). Smeša je mešana 3 sata na 60 °C, a zatim razblažena u DMF (1 mL), filtrirana kroz smolu Millipore<®>Millex-LCR i prečišćena pomoću HPLC (Metod B). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane u vakuumu i liofilizovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (8.7 mg, 11%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.08 Hz, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.82 - 4.84 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 - 7.70 (m, 2 H), 8.26 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.69 - 8.72 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>380.2.

PRIMER 142: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0797] U rastvor 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (35 mg, 0.184 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) dodati su (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (57.1 mg, 0.184 mmol) i K2CO3(76 mg, 0.552 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na 45 °C, a zatim prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (6 mg, 8%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 4 H), 1.50 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.26 - 6.42 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>420.1.

PRIMER 143: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid

[0799] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 142, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (30 mg, 37%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (br d, J=3.01 Hz, 4 H), 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 8.13 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>436.1.

PRIMER 144: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1 -(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0801] Smeša 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona (21 mg, 0.111 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida (68.8 mg, 0.222 mmol) i K2CO3(46.0 mg, 0.333 mmol) u DMF (555 µL) je mešana 5 sati na RT. Reakciona smeša je zatim razblažena metanolom i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.11 - 1.17 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 3 H), 2.45 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 4.77 -4.99 (m, 2 H), 5.08 - 5.25 (m, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.53 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>419.3.

PRIMER 145: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid

[0803] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 144, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (12.4 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.09 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.29 (d, J=0.88 Hz, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.61 - 4.73 (m, 2 H), 4.79 - 4.93 (m, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 -7.30 (m, 2 H), 8.18 - 8.32 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>381.0.

PRIMER 146: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-feniletil)acetamid

[0805] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 144, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-feniletil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (11.3 mg, 34%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.01 (m, 2 H), 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 3 H), 2.29 - 2.31 (m, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 4.68 -4.79 (m, 2 H), 4.90 - 5.00 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (s, 4 H), 8.28 (s, 1 H), 8.44 - 8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>351.2.

PRIMER 147: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0807] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 144, upotrebom 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirolo[2,3-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (17.3 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 6 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 1 H), 7.13 (s, 3 H), 7.20 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 - 8.43 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>365.2.

PRIMER 148: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid

[0809] U rastvor 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (20 mg, 0.105 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) dodati su (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid (30.1 mg, 0.116 mmol) i K2CO3(43.6 mg, 0.315 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na RT, a zatim prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (11 mg, 28%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 2 H), 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 1.25 - 1.32 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.67 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 -6.94 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>370.3.

PRIMER 149: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0811] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 36%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94 -0.99 (m, 2 H), 1.03 - 1.09 (m, 2 H), 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.12 (tt, J=8.34, 5.08 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 5.01 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.16 -7.23 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.3.

PRIMER 150: (S)-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0813] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 5.31 (t, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.65 (d, J=7.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>404.3.

PRIMER 151: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0815] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 15%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1.47 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (d, J=1.76 Hz, 3 H), 4.29 (s, 3 H), 4.80 - 4.93 (m, 2 H), 5.11 (dt, J=14.49, 7.18 Hz, 1 H), 6.12 6.21 (m, 1 H), 6.90 -7.00 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>384.2.

PRIMER 152: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid

[0817] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.12 (m, 4 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H), 2.13 (br s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.40 (td, J=5.40, 2.01 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 7.13 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>384.2.

PRIMER 153: (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-feniletil)acetamid

[0819] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-feniletil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.89 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 5.15 (kvin, J=7.15 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 6.55 (br d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>311.2.

PRIMER 154: (S)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid

[0821] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 148, upotrebom 1,3,4-trimetil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (5 mg, 4%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.53 (d, J=11.29 Hz, 6 H), 4.28 (s, 3 H), 4.72 - 4.89 (m, 2 H), 5.06 - 5.17 (m, 1 H), 6.30 (br d, J=7.78 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=7.78, 0.75 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>358.3.

PRIMER 155: (S)-2-(1-ciklobutil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0823] Gusta suspenzija 1-ciklobutil-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (23.12 mg, 0.099 mmol) i K2CO3(26.7 mg, 0.193 mmol) u DMF (0.8 mL) je mešana 2 sata na 20 °C. Zatim je dodat (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid (30 mg, 0.097 mmol) i smeša je mešana 18 sati na 20 °C. Smeša je zatim razblažena metanolom (0.1 mL), filtrirana kroz špric sa filterom, isprana sa DMF (0.2 mL) i metanolom (0.2 mL) i prečišćena preparativnom HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.74 - 1.94 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 4.68 - 4.83 (m, 2 H), 4.98 (kvin, J=7.18 Hz, 1 H), 5.23 (kvin, J=8.22 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.63 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>434.4.

PRIMER 156: (S)-2-(1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0825] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 155, upotrebom 1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 2.49 (br s, 3 H), 2.71 (s, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (d, J=7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>446.3.

PRIMER 157: (S)-2-(1-(terc-butil)-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0827] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 155, upotrebom 1-(terc-butil)-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (21 mg, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 1.67 (s, 9 H), 2.49 (s, 3 H), 4.68 - 4.84 (m, 2 H), 4.98 (kvin, J=7.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>436.3.

PRIMER 158: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0829] Smeša 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona (15 mg, 0.079 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida (40.6 mg, 0.159 mmol) i K2CO3(21.91 mg, 0.159 mmol) u DMF (396 µL) je mešana 5 sati na RT. Reakciona smeša je zatim razblažena metanolom i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (8.6 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54 - 0.69 (m, 2 H), 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.46 (d, J=6.90 Hz, 3H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 4.00 - 4.09 (m, 3 H), 4.81 -4.89 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.03(m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>365.3.

PRIMER 159: (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0831] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao 158, upotrebom 3-ciklopropil-1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao ulje (18.7 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.83 (m, 2 H), 4.93 - 5.09 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.57 - 8.65 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>419.3.

PRIMER 160: (R)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0833] U balon od 100 mL okruglog dna napunjen 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-onom (1.8 g, 9.46 mmol), (R)-2-hloro-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamidom (2.51 g, 9.46 mmol) i DMA (20 mL) dodat je K2CO3(1.962 g, 14.20 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 sati na RT, a zatim je dodata voda (80 mL). Precipitat je izdvojen filtracijom, opran vodom (20 mL x 2) i osušen pod sniženim pritiskom preko noći na 50 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavobela čvrsta supstanca (3.74 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (br d, J=4.95 Hz, 4 H), 1.39 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.77 (d, J=3.12 Hz, 2 H), 4.91 - 5.11 (m, 1 H), 7.55 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.62 - 8.80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>420.2.

PRIMER 161: (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid

[0835] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje sipan je K2CO3(48 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-bromo-N-(1-(4-hlorofenil)etil)acetamid (39 mg, 0.14 mmol). Dodat je rastvor 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona (25 mg, 0.17 mmol) u DMF (0.5 mL) i bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 45 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod A) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.83 - 4.92 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 5 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>345.1.

PRIMER 162: (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N (1-(ptolil)etil)acetamid

[0837] Jedinjenje iz naslova (16 mg, 35%) je pripremljeno kao u PRIMERU 161, upotrebom 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>325.1.

PRIMER 163: (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid

[0839] Jedinjenje iz naslova (17 mg, 36%) je pripremljeno kao u PRIMERU 161, upotrebom 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>341.1.

PRIMER 164: (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1--(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0841] Jedinjenje iz naslova (25 mg, 48%) je pripremljeno kao u PRIMERU 161, upotrebom 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.48 - 1.54 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 5.06 - 5.16 (m, 1 H), 6.47 - 6.52 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.15 - 8.17 (m, 1 H), 8.55 -8.69 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>379.1.

PRIMER 165: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid

[0843] Jedinjenje iz naslova (35 mg, 73%) je pripremljeno kao u PRIMERU 161, upotrebom 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida. ESI-MS m/z [M+H]<+>343.1.

PRIMER 166: (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

[0845] Rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamida (20 mg, 0.077 mmol) u DMA (0.5 mL) je dodat u K2CO3(21 mg, 0.15 mmol) i 1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (15 mg, 0.085 mmol) u bočici od 4 mL opremljenoj štapićem za mešanje. Bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 26 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.8 mg, 79%). ESI-MS m/z [M+H]<+>357.1.

PRIMER 167: (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

[0847] Rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamida (20 mg, 0.077 mmol) u DMA (0.5 mL) je dodat u K2CO3(21 mg, 0.15 mmol) i 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (16 mg, 0.085 mmol) u bočici u 4 mL opremljenoj štapićem za mešanje. Bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 26 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.8 mg, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.20 (m, 4 H), 1.35 (d, J=6.90 Hz, 3H), 2.47 (s, 3 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 4.69-4.79 (m, 2 H), 4.88 (kvin, J=7.34 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 8.52 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.51 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369.1.

PRIMER 168: (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

[0849] Rastvor (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamida (8 mg, 0.031 mmol) u DMA (0.5 mL) je dodat u K2CO3(8.5 mg, 0.062 mmol) i 1-izopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (6.5 mg, 0.034 mmol) u bočici od 4 mL opremljenoj štapićem za mešanje. Smeša je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 26 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45 µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.7 mg, 41%). ESI-MS m/z [M+H]<+>371.2.

PRIMER 169: (S)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid

[0851] U bočicu od 4 mL opremljenu štapićem za mešanje dodat je 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on (22.4 mg, 0.103 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-(ptolil)etil)acetamid (25.0 mg, 0.0980 mmol), K2CO3(16.0 mg, 0.117 mmol) i DMF (326 µL). Bočica je zatvorena poklopcem, a dobijena gusta suspenzija je mešana na 20 °C tokom 23 sata. Reakciona smeša je razblažena smešom MeOH/DMF, filtrirana kroz špric sa filterom 0.45 µm Millipore<®>Millex-FH Phobic PTFE i prečišćena preparativnom HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (22.3 mg, 58%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.89 (kvin, J=7.15 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.52 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>394.2.

PRIMER 170: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0853] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 169, upotrebom 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (28.2 mg, 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.74 - 4.86 (m, 2 H), 5.10 (kvin, J=7.15 Hz, 1 H), 6.93 -7.03 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 8.62 (d, J=7.65 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>412.1.

PRIMER 171: (S)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0855] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 169, upotrebom 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (20.7 mg, 54%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.20 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.76 -4.84 (m, 2 H), 4.90 (kvin, J=7.18 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.22 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>412.1.

PRIMER 172: (S)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N (1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid

[0857] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao u PRIMERU 169, upotrebom 1-metil-3-(trifluorometil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona i (S)-2-bromo-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, i dobijeno je kao bela čvrsta supstanca (25.8 mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.77 - 4.87 (m, 2 H), 4.99 (kvin, J=7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.41 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (d, J=7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>448.1.

PRIMER 173: (S)-N-(ciklopropil(fenil)metil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid

[0859] Rastvor 1-ciklopropil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (17 mg, 0.090 mmol) u NMP (0.6 mL) dodat je u K2CO3(21 mg, 0.15 mmol) i (S)-2-bromo-N-(ciklopropil(fenil)metil)acetamid (20 mg, 0.075 mmol) u bočici od 4 mL opremljenoj štapićem za mešanje. Bočica je zatvorena poklopcem. Reakciona smeša je mešana 18 sati na 40 °C, a zatim filtrirana kroz frit od 0.45µm i prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.5 mg, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.37 - 0.49 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 1.17 - 1.28 (m, 5 H), 2.54 - 2.59 (m, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 4.91 -4.98 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>378.1.

PRIMER 174: (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid

[0861] Smeša (S)-2-bromo-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamida (20 mg, 0.08 mmol), 1-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-d]piridazin-7-ona (9 mg, 0.06 mmol), kalijum karbonata (21 mg, 0.15 mmol) i NMP (1 mL) je mešana 18 sati na 40 °C, a zatim prečišćena pomoću HPLC (Metod B) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 28%). ESI-MS m/z [M+H]<+>328.1.

[0862] Tabela 5, ispod, navodi podatke o biološkom testu (aktivacija GPR139 i afinitet vezanja GPR139) za neke od jedinjenja opisanih u primerima, gde veće vrednosti pEC50i pKi predstavljaju veću aktivaciju (potenciju), odnosno afinitet vezivanja. Ilustrativna jedinjenja prikazana u tabeli 5 su ispitana testovima opisanim u odeljku pod naslovom Biološka aktivnost, gore.

TABELA 5: GPR139 Potencija (pEC50) i afinitet vezivanja (pKi)

[0863] Kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, jednina može da se odnosi na jedan objekat ili na mnoštvo objekata, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, pozivanje na kompoziciju koja sadrži „jedinjenje“ može da uključuje jedno jedinjenje ili dva ili više jedinjenja. Gornji opis ima za cilj da bude ilustrativan, a ne ograničavajući. Stručnjacima u ovoj oblasti će nakon čitanja gornjeg opisa biti očigledni mnogi primeri izvođenja.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule 1,

njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera, naznačeno time što: α je jednostruka veza, β je dvostruka veza, X<1>je NR<1N>, i ili (i) X<2>je N i X<3>je CR<3C>ili (ii) X<2>je CR<2>i X<3>je izabran od N i CR<3C>; ili α je dvostruka veza, β je jednostruka veza, X<3>je NR<3N>i ili (i) X<1>je N i X<2>je CR<2>ili (ii) X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>; n je izabran od 0 i 1; svaki od R<1C>, R<2>, R<3C>i R<4>je nezavisno izabran od (a) vodonika; i (b) C1-6alkila i C3-8cikloalkila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; svaki od R<1N>i R<3N>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C3-8cikloalkila i C6-10arila, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; R<5>je izabran od vodonika i C1-6alkila, i R<6>je izabran od C1-6alkila i C3-8cikloalkila; ili R<5>i R<6>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koje su redom vezani, formiraju C3-6heterociklični prsten, gde je heterociklični prsten monocikličan i ima jedan atom prstena koji je heteroatom; X<7>je izabran od N i CR<7>; R<7>je izabran od (a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; svaki od R<8>i R<9>je nezavisno izabran od (a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo; ili R<8>i R<9>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju C4-5heterociklični prsten, gde heterociklični prsten ima jedan ili dva atoma prstena koji su heteroatomi, pri čemu je svaki od heteroatoma nezavisno izabran od N, O i S; svaki od R<10>i R<11>je nezavisno izabran od (a) vodonika, halo, cijano, hidroksi i amino; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
2. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, naznačeno time što: α je jednostruka veza, β je dvostruka veza, X<1>je NR<1N>, i ili (i) X<2>je N i X<3>je CR<3C>ili (ii) X<2>je CR<2>i X<3>je izabran od N i CR<3C>.
3. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 2, naznačeno time što: R<1N>je izabran od C1-4alkila, ciklopropila i fenila.
4. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 2 do 3, naznačeno time što: X<2>je N i X<3>je CR<3C>.
5. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 2 do 4, naznačeno time što: R<3C>je izabran od vodonika, C1-4alkila i ciklopropila.
6. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, naznačeno time što: α je dvostruka veza, β je jednostruka veza, X<3>je NR<3N>i ili (i) X<1>je N i X<2>je CR<2>ili (ii) X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>.
7. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 6, naznačeno time što: R<3N>je izabran od C1-4alkila i C3-6cikloalkila.
8. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 6 do 7, naznačeno time što: X<1>je CR<1C>i X<2>je izabran od N i CR<2>.
9. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 6 do 7, naznačeno time što: X<1>je CR<1C>i X<2>je N.
10. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 9, naznačeno time što: R<1C>je izabran od vodonika, C1-4alkila i ciklopropila.
11. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 6 do 8, naznačeno time što: R<2>je vodonik.
12. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time što: R<4>je izabran od vodonika, C1-4alkila i ciklopropila.
13. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 12, naznačeno time što: R<5>je vodonik.
14. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 13, naznačeno time što: R<6>je metil.
15. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 14, naznačeno time što: n je 0.
16. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 15, naznačeno time što: X<7>je CR<7>.
17. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 16, naznačeno time što je R<7>izabran od (a) vodonika i halo; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
18. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 17, naznačeno time što je R<8>izabran od (a) vodonika i halo; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
19. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 18, naznačeno time što je R<9>izabran od (a) vodonika i halo; i (b) C1-6alkila i C1-6alkoksi, svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
20. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 18, naznačeno time što: R<10>je izabran od vodonika, halo i C1-4alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
21. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1 do 20, naznačeno time što: R<11>je izabran od vodonika, halo i C1-4alkila koji je nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo.
22. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, koje je izabrano od sledećih jedinjenja: (S)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-metil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-izopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)-2-(3-izopropil-1,7-dimetil-4-okso-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5(4H)-il)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-izopropil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-izopropil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-4-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(p-tolil)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,5-dimetilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,3-difluorofenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksi-3-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(4-ciklopropil-7-okso-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-(S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-izopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; N-(1-(hroman-6-il)etil)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-metilfenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-mezitiletil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-hloro-2-metoksifenil)propan-2-il)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-mezitiletil)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-/V-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-7-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; 5-(2-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-3-ciklopropil-1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-on; 6-(2-(2-(4-hlorofenil)pirolidin-1-il)-2-oksoetil)-1-ciklopropil-3-metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7-on; (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; (S)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; N-(1-(hroman-6-il)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; 2-(1-ciklopropil-3,4-dimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamid; 2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-N-(1-(p-tolil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(1,3,7-trimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2,6-difluorofenil)etil)-2-(1,3-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4-difluorofenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-4-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-fluoro-3-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(3,5-difluorofenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1,7-dimetil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etil)acetamid; (S)-2-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-imidazo[4,5-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometoksi)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-feniletil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-hloro-6-fluorofenil)etil)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-feniletil)acetamid; (S)-N-(1-(3-fluorofenil)etil)-2-(1,3,4-trimetil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-ciklobutil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-(terc-butil)-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-2-(3-ciklopropil-1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (R)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-hlorofenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(4-metoksifenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metild3)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-izopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(metil-d3)fenil)etil)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamid; (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-N-(1-(3-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-metil-4-okso-3-(trifluorometil)-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamid; (S)-N-(ciklopropil(fenil)metil)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)acetamid; (S)-2-(1-metil-7-okso-1,7-dihidro-6H-pirolo[2,3-d]piridazin-6-il)-N-(1-(4-(metild3)fenil)etil)acetamid; tautomera bilo kog od gorenavedenih jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gorenavedenih jedinjenja ili njegovog tautomera.
23. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 22, koje je izabrano od: (S)-2-(1-izopropil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(ptolil)etil)acetamida; (S)-2-(1-ciklopropil-3-metil-4-okso-1,4-dihidro-5H-pirazolo[3,4-d]piridazin-5-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida; tautomera bilo kog od gorenavedenih jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gorenavedenih jedinjenja ili njegovog tautomera.
24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 23; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
25. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 23, za upotrebu kao lek.
26. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 23, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja izabranog od: šizofrenije, poremećaja autističnog spektra, poremećaja spavanja, depresije, bipolarnog poremećaja, kognitivnog oštećenja, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, posttraumatskog stresnog poremećaja, zavisnosti od supstanci, zloupotrebe supstanci, narkomanije, poremećaja u ishrani, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, anksioznih poremećaja, epilepsije, bola, fibromijalgije, Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti.
27. Kombinacija koja sadrži jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 23, i najmanje jedan dodatni farmakološki aktivni agens. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 197