RS66464B1 - N-palmitoiletanolamid i dokozaheksaenska kiselina za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra i drugih depresivnih sindroma - Google Patents

N-palmitoiletanolamid i dokozaheksaenska kiselina za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra i drugih depresivnih sindroma

Info

Publication number
RS66464B1
RS66464B1 RS20250126A RSP20250126A RS66464B1 RS 66464 B1 RS66464 B1 RS 66464B1 RS 20250126 A RS20250126 A RS 20250126A RS P20250126 A RSP20250126 A RS P20250126A RS 66464 B1 RS66464 B1 RS 66464B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
palmitoylethanolamide
pea
dha
microns
use according
Prior art date
Application number
RS20250126A
Other languages
English (en)
Inventor
Valle Francesco Della
Valle Maria Federica Della
Chiara Gomiero
Gabriele Marcolongo
Antonio Calignano
Claudia Cristiano
Original Assignee
Epitech Group S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epitech Group S P A filed Critical Epitech Group S P A
Publication of RS66464B1 publication Critical patent/RS66464B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu N-palmitoiletanolamida (PEA) u kombinaciji sa dokozaheksaenskom kiselinom (DHA) u lečenju poremećaja autističnog spektra i drugih depresivnih sindroma.
Stanje tehnike
[0002] Poremećaj autističnog spektra (ASD) je neurorazvojni poremećaj multifaktorske etiologije koji se manifestuje kroz oštećenje socijalne interakcije, verbalne i neverbalne komunikacije, aktivnosti i interesovanja (definicija Američkog udruženja psihijatara). Simptomatologija počinje u prve tri godine života nakon određenog događaja i rana dijagnoza je veoma važna da bi moglo adekvatno da se deluje na različite narušene funkcije.
[0003] Jednu od glavnih dijagnostičkih karakteristika ASD predstavljaju stereotipi koji mogu da uključuju samostimulativno i samopovređujuće ponašanje, stanje uzbuđenja, ekscitiranosti, stresa, anksioznosti, dosade, umora, i socijalnu izolaciju.
[0004] Iako uzrok nije poznat, pojava ASD je takođe posledica neravnoteže između inhibitornih i ekscitatornih sinapsi, kao i neuroinflamacije odgovorne za aktivaciju i patološku proliferaciju neneuronskih ćelija koje, oslobađanjem citokina (IL-1α, IL-1β, IL-6 i TNF-α) i proinflamatornih hemokina (MCP-1 i RANTES) u mozgu i cerebrospinalnoj tečnosti autističnih pacijenata, pogoršavaju neuroinflamatorni proces.
[0005] Dalje je poznato da je klasa endogenih hormona, poznatih kao neurosteroidi, uključena u ASD: najvažniji je alopregnanolon (ALLO), snažni metabolit progesterona i modulator receptora GABAAkoji se sintetiše pomoću enzima 5α-reduktaze tipa 1 i 3α-hidroksisteroid dehidrogenaze. ALLO poseduje antidepresivna, anksiolitička, antistresna, sedativna, antiagresivna i analgetička svojstva i sprečava stvaranje i oslobađanje proinflamatornih citokina, kao što su NFkB, HMGB1, MCP-1 i TNF-a koji su uključeni u brojna neuroinflamatorna stanja.
[0006] Smanjenje nivoa ALLO u plazmi i mozgu pronađeno kod pacijenata sa ASD je u snažnoj korelaciji sa ozbiljnošću autistične simptomatologije.
[0007] Lekovi koji su autorizovani i daju se pacijentima sa ASD su risperidon i metilfenidat, koji, iako korisni za lečenje autističnih simptoma, ne deluju na modulaciju neuroinflamacije i na povećanje nivoa endogenog ALLO.
[0008] Drastično smanjenje nivoa endogenog ALLO je takođe pronađeno u psihijatrijskim stanjima kao što su veliki depresivni poremećaj (MDD), posttraumatski stresni poremećaj (PTSD) i posebno kod postporođajne depresije.
[0009] Tek 2019. godine, ALLO, poznat kao breksanolon, plasiran je na tržište u Sjedinjenim Državama pod imenom Zulresso<™>kao intravenska infuzija koja se primenjuje tokom 2.5 dana. Zulresso<™>je prvi lek koji je odobrila FDA (Federalna uprava za lekove) za isključivu upotrebu u lečenju postporođajne depresije. U 2016. godini, EMA je uključila breksanolon u program studije pre njegovog plasiranja na tržište u Evropi.
[0010] Iako je proglašen za efikasan i bezbedan lek, Zulresso<™>treba davati samo u sertifikovanim zdravstvenim ustanovama zbog rizika od prekomerne sedacije, iznenadnog gubitka svesti ili vrtoglavice tokom 60 sati primene.
[0011] Do danas ne postoje kliničke studije u kojima se ALLO primenjuje kao terapija za autistične pacijente: stoga je od velike važnosti da se identifikuje antineuroinflamatorni tretman koji se lako primenjuje oralno, bezbedan je i bez značajnih neželjenih efekata tokom dužeg vremenskog perioda, i koji takođe može da normalizuje nivoe endogenog ALLO.
[0012] Prirodni mehanizam za modulaciju neuroinflamacije je endogeni molekul palmitoiletanolamid (PEA). U pretkliničkim i kliničkim uslovima, primena PEA, posebno ako je u ultramikronizovanom obliku (PEA-um), može da dovede do normalizacije neuroinflamacije; konkretno je pokazano da PEA-um može značajno da ublaži opšte neuroinflamatorno stanje kod miševa sa fenotipom sličnim autističnom, smanjenjem ekspresije proinflamatornih citokina IL-6, IL-1b i TNF-a u hipokampusu i serumu i modulacijom izmenjenog stanja ponašanja. Klinički, tromesečno lečenje autistične dece sa PEA-um u dozi od 600 mg/dan ublažava agresivnost, poboljšava kognitivne veštine i veštine ponašanja i komunikaciju, bez neželjenih efekata.
[0013] DHA (C22:6 n-3) je jedna od najzastupljenijih dugolančanih polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) u telu. To je osnovna komponenta svih ćelijskih membrana, uključujući ćelije nervnog sistema. Smanjenje njenog nivoa može da dovede do lošeg funkcionisanja nervnog tkiva, negativno utičući na procese učenja i ponašanja, kao i pogoršavajući autističnu bolest.
[0014] Kod pacijenata sa ASD sprovedena su klinička ispitivanja primene PUFA, tipično mešavine EPA i DHA, u visokim dozama (uglavnom većim od 1 g dnevno), ali rezultati su bili loši i nisu bili značajni.
[0015] Peritore AF et al (Nutrients, 2019, 11(9): 2175) se odnosi na PEA, opciono u mikronizovanom obliku, za upotrebu u lečenju akutnih i hroničnih inflamatornih patologija. Russo R et al (Current Medicinal Chemistry, 2018, 25(32): 3930-52) navodi da je utvrđeno da osovina creva-mozak igra ulogu u poremećajima povezanim sa stresom, neurorazvojnim poremećajima i neurodegenerativnim bolestima. PEA je vrsta bioaktivnog lipida koji smanjuje inflamatorne markere u mišjem modelu inflamatorne bolesti creva. Pominje se da je DHA snižena u plazmi dece sa poremećajima autističnog spektra (ASD), a suplementacija sa PUFA ublažava simptome ASD. US 2011/237669 pominje da se DHA koristi u lečenju autizma. Zou M et al (International Journal of Developmental Neuroscience, 2019, 76:95-102) otkriva da se oralna suplementacija PEA koristi u lečenju ASD. Takođe se pominje da su DHA i druge PUFA snižene kod ASD i da suplementacija sa n-3 PUFA poboljšava stanje kod ASD.
[0016] Stoga postoji potreba da se obezbedi terapija za ASD koja je efikasna, neinvazivna i bezbedna i koja, ako je moguće, ne zahteva primenu visokih doza aktivnih supstanci. U stvari, uzimajući u obzir da bi takva terapija bila prvenstveno namenjena deci, ponovljena primena i/ili primena u velikim doznim oblicima (na primer, velike tablete za oralnu primenu visokih doza aktivnih sastojaka) bi bila teško prihvatljiva za pacijente.
Izlaganje suštine pronalaska
[0017] Predmetni pronalazak proizilazi iz iznenađujućeg otkrića da palmitoiletanolamid (PEA), poželjno upotrebljen u ultramikronizovanom obliku, kada se primenjuje u kombinaciji sa dokozaheksaenskom kiselinom (DHA), pokazuje relevantan sinergistički efekat u poboljšanju parametara ponašanja autističnih subjekata i povećanju nivoa endogenog alopregnanolona (ALLO).
[0018] Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na palmitoiletanolamid za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra (ASD), pri čemu se palmitoiletanolamid primenjuje zajedno sa dokozaheksaenskom kiselinom, gde je navedena primena odvojena, kombinovana ili istovremena.
[0019] Pronalazak se dalje odnosi na kompoziciju koja sadrži palmitoiletanolamid i dokozaheksaensku kiselinu, posebno kada se koristi za lečenje poremećaja autističnog spektra (ASD).
[0020] Pronalazak se takođe odnosi na palmitoiletanolamid za upotrebu u lečenju bolesti koje karakterišu sniženi nivoi endogenog alopregnanolona, pri čemu se palmitoiletanolamid primenjuje u kombinaciji sa dokozaheksaenskom kiselinom, gde je navedena primena odvojena, kombinovana ili istovremena.
[0021] Ovi i dodatni ciljevi, kao što je navedeno u priloženim zahtevima, biće opisani u nastavku specifikacije. Tekst patentnih zahteva treba smatrati uključenim u opis za potrebe procene dovoljnosti opisa.
[0022] Dalje karakteristike i prednosti pronalaska će postati očigledne iz sledećeg opisa poželjnih primera izvođenja, datih putem neograničavajućih primera.
Kratak opis crteža
[0023]
Slika 1 prikazuje grafikon raspodele veličine čestica palmitoiletanolamida u ultramikronizovanom obliku (PEA-um);
Slika 2 prikazuje efekat sinergije PEA-um primenjenog zajedno sa DHA na repetitivno/opsesivno ponašanje BTBR miševa. (A) Broj klikera zakopanih za 15 minuta; (B) vreme provedeno u timarenju kod miševa C57 i BTBR. Sve vrednosti su prikazane kao srednja vrednost ± SEM za 8 životinja za svaku grupu. ****p <0.0001 u odnosu na C57 CTR;<#>p <0.05 u odnosu na BTBR CTR;<##>p <0.01 u odnosu na BTBR CTR;
Slika 3 prikazuje efekat svih tretmana na društvenost miševa. (A) Vreme koje su C57 miševi proveli u praznoj komori ili u komori u kojoj je boravio miš; (B) ista procena za BTBR miševe: samo tretman sa PEA DHA može da poboljša društvenost miševa. Sve vrednosti su prikazane kao srednja vrednost SEM za 8 životinja za svaku grupu. *p <0.05 u odnosu na C57 CTR; **p <0.01 u odnosu na C57 CTR; ***p <0.001 u odnosu na C57 CTR; ****p <0.0001 u odnosu na C57 CTR;
Slika 4 prikazuje neurosteroidogeni efekat sinergije između PEA-um i DHA. Primena PEA-um zajedno sa DHA povećava nivoe ALLO u plazmi kod BTBR miševa. PEA DHA ne povećava nivoe ALLO u plazmi kod C57 miševa. Sve vrednosti su prikazane kao srednja vrednost ± SEM za 8 životinja za svaku grupu. **p <0.01 u odnosu na C57 CTR;<(#)>p <0.05 u odnosu na BTBR CTR.
Detaljan opis pronalaska
[0024] Predmetni pronalazak se u prvom aspektu odnosi na palmitoiletanolamid (PEA) za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra (ASD), pri čemu se palmitoiletanolamid primenjuje zajedno sa dokozaheksaenskom kiselinom (DHA), gde je navedena primena odvojena, kombinovana ili istovremena.
[0025] Termin „zajedno sa“ označava i kombinovanu terapiju i terapiju u kojoj su PEA i DHA sadržani u jednom doznom obliku.
[0026] „Odvojena“ primena označava davanje PEA i DHA u odvojenim doznim oblicima, primenjenim u različito vreme u rasponu od 1 minuta do nekoliko sati, na primer u razmaku od 8, 12 ili 14 sati.
[0027] „Kombinovana“ primena označava davanje PEA i DHA sadržanih u jednom doznom obliku, tj. farmaceutskoj ili veterinarskoj kompoziciji ili formulaciji, suplementu, dijetetskoj kompoziciji ili hrani za posebne medicinske svrhe.
[0028] „Istovremena“ primena označava davanje PEA i DHA u odvojenim doznim oblicima, ali istovremeno primenjenim, tj. sa vremenskim razmakom između primene PEA i DHA, ili obrnuto, koji ne prelazi 1 minut.
[0029] Palmitoiletanolamid može da se primeni u bilo kom obliku, na primer u nemikronizovanom obliku, u mikronizovanom obliku ili u ultramikronizovanom obliku.
[0030] Termin „palmitoiletanolamid (ili PEA) u nemikronizovanom obliku“ označava PEA koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost iznad 10 mikrona, poželjno iznad 20 mikrona.
[0031] Termin „palmitoiletanolamid (ili PEA) u mikronizovanom obliku“ označava PEA koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost između 6 mikrona i 10 mikrona.
[0032] Termin „palmitoiletanolamid (ili PEA) u ultramikronizovanom obliku“ označava PEA koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost ispod 6 mikrona i iznad 0.5 mikrona.
[0033] Poželjno, PEA je u ultramikronizovanom obliku.
[0034] U jednom primeru izvođenja, PEA u ultramikronizovanom obliku ima raspodelu veličine čestica kao što je gore definisano, izmerenu instrumentom Malvern Mastersizer 3000 sa Fraunhoferovim algoritmom proračuna, gde najmanje 95 zapr.%, poželjnije najmanje 99 zapr.% čestica ima veličinu čestica manju od 6 mikrona.
[0035] U posebno poželjnom primeru izvođenja, PEA u ultramikronizovanom obliku ima raspodelu veličine čestica kao što je gore definisano, izmerenu instrumentom Malvern Mastersizer 3000 sa Fraunhoferovim algoritmom proračuna, koja ima modalnu vrednost između 2 i 4 mikrona i ima 100 zapr.% čestica manjih od 10 mikrona i najmanje 60 zapr.% čestica manjih od 3 mikrona.
[0036] Mikronizacija može da se postigne u sistemu sa fluidnim mlazom (na primer, model sistem Jetmill<®>) koji radi na principu spiralne tehnologije sa mlazom komprimovanog vazduha ili azota koji ima sposobnost korišćenja kinetičke energije – umesto mehaničke – za razbijanje čestica. Takvi uređaji su konvencionalni i stoga neće biti dalje opisani, osim sledećim karakteristikama:
− Unutrašnji prečnik komore za mikronizaciju oko 300 mm;
− Pritisak mlaza fluida 10-12 bara;
− Snabdevanje proizvodom 9-12 kg/h.
[0037] Dokozaheksaenska kiselina (DHA) pripada takozvanim PUFA ili dugolančanim polinezasićenim masnim kiselinama i ima sledeću strukturnu formulu:
[0038] Dokozaheksaenska kiselina (DHA), takođe nazvana cervonska kiselina, je omega-3 ili PUFA n-3 masna kiselina. Okeanske ribe hladnih voda su bogate DHA. Većina DHA prisutne u ribama i složenim organizmima, koji žive u hladnim okeanskim vodama, potiče iz fotosintetskih algi. DHA se takođe komercijalno proizvodi iz mikroalgi Crypthecodinium cohnii koje predstavljaju mikroorganizam roda Schizochytrium. DHA proizvedena korišćenjem mikroalgi je biljnog porekla.
[0039] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kompoziciju koja sadrži palmitoiletanolamid i dokozaheksaensku kiselinu. Poželjno, kompozicija pronalaska se sastoji od smeše palmitoiletanolamida i dokozaheksaenske kiseline i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Još poželjnije, palmitoiletanolamid je u ultramikronizovanom obliku (PEA-um).
[0040] Bilo da se primenjuju odvojeno ili kombinovani u jednoj formulaciji, PEA i DHA se primenjuju u težinskom odnosu između 1 : 7 i 7 : 1.
[0041] Tačnije, kada je PEA u ultramikronizovanom obliku, težinski odnos PEA/DHA će poželjno biti između 1 : 7 i 1 : 1, poželjnije između 1 : 5 i 1 : 2.
[0042] Kada je PEA u mikronizovanom ili nemikronizovanom obliku, težinski odnos PEA/DHA će poželjno biti između 1 : 1 i 7 : 1, poželjnije između 2 : 1 i 5 : 1.
[0043] U svrhu pronalaska, u farmaceutske ili veterinarske formulacije mogu da budu uključeni pojedinačno PEA, pojedinačno DHA ili kompozicija koja sadrži PEA i DHA, koje mogu da budu formulisane u doznim oblicima za oralnu, bukalnu, parenteralnu, rektalnu ili transdermalnu primenu.
[0044] Za oralnu primenu, jedinjenja pronalaska mogu se naći, na primer, u obliku tableta ili kapsula, tvrdih ili mekih, pripremljenih na konvencionalni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su vezivna sredstva (npr. preželatinizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansi (npr. magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum skrob glikolat); ili inhibirajuća sredstva (npr., natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da budu obložene metodama dobro poznatim u tehnici. Tečni preparati za oralnu primenu mogu da budu, na primer, u obliku rastvora, sirupa ili suspenzija ili mogu da budu liofilizovani ili granulisani proizvodi koji se pre upotrebe rekonstituišu sa vodom ili drugim pogodnim nosačima. Takvi tečni preparati mogu da se pripreme konvencionalnim postupcima sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su agensi za suspendovanje (npr. sorbitol sirup, derivati celuloze ili jestive hidrogenizovane masti); emulgatori (npr. lecitin ili bagrem); nevodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljni estri, etil alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparat takođe može pogodno da sadrži arome, boje i zaslađivače.
[0045] Preparati za oralnu primenu mogu da budu na odgovarajući način formulisani tako da omoguće kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka.
[0046] Za bukalnu primenu, jedinjenja pronalaska mogu da budu u obliku tableta ili pilula formulisanih na konvencionalan način, koje su pogodne za apsorpciju na nivou bukalne sluzokože. Tipične bukalne formulacije su tablete za sublingvalnu primenu.
[0047] Jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana za parenteralnu primenu injekcijom. Formulacije za injekcije mogu da predstavljaju pojedinačnu dozu, na primer u bočicama, sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu da budu u takvom obliku kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima i mogu da sadrže agense formulacije kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak ili smeša aktivnih sastojaka može se naći u obliku praha koji se pre upotrebe rekonstituiše sa odgovarajućim nosačem, na primer sa sterilnom vodom.
[0048] Jedinjenja pronalaska takođe mogu da se formulišu kao rektalne formulacije poput supozitorija ili retencionih klistira, koji na primer sadrže osnovne komponente uobičajenih supozitorija, kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.
[0049] Pored gore opisanih formulacija, jedinjenja pronalaska takođe mogu da se formulišu kao depo-preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu da se primene implantacijom (npr. subkutano, transkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Prema tome, na primer, kompozicija može da se formuliše sa odgovarajućim polimerom ili hidrofobnim materijalima (na primer u obliku emulzije u odgovarajućem ulju) ili smolama za izmenu jona, ili u vidu minimalno rastvorljivih derivata.
[0050] Prema ovom pronalasku dnevna doza PEA predložena za davanje čoveku (sa telesnom težinom od oko 70 kg) kreće se od 10 mg do 1500 mg ili, ako se PEA koristi u ultramikronizovanom obliku, od 10 mg do 500 mg PEA. Takva dnevna doza može da se podeli na dozne jedinice za primenu, na primer, od 1 do 4 puta dnevno. Doza će zavisiti od oblika u kome se PEA primenjuje, tj. da li se primenjuje nemikronizovani PEA, mikronizovani PEA ili ultramikronizovani PEA. Doza će takođe zavisiti od odabranog načina primene. Treba uzeti u obzir da će možda biti neophodno stalno menjati dozu u zavisnosti od starosti i težine pacijenta, kao i od težine kliničkog stanja koje se leči. Precizna doza i način primene će na kraju zavisiti od odluke nadležnog lekara ili veterinara.
[0051] Pronalazak se dalje odnosi na dijetetske kompozicije, dodatke ishrani i hranu za specijalne medicinske svrhe (FSMP) koja sadrži PEA, poželjno ultramikronizovani PEA, i DHA za upotrebu u lečenju ASD.
[0052] Izraz „hrana za specijalne medicinske svrhe“ označava proizvode autorizovane prema uredbi (EU) 2016/128. Ovaj izraz se odnosi na proizvod koji se primenjuje pod medicinskim nadzorom, čime se FSMP priključuje lekovima.
[0053] Formulacije prema pronalasku mogu da se pripreme konvencionalnim postupcima, kao što su oni opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985, ili u Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd edition, 2012.
EKSPERIMENTALNI DEO
Postupak mikronizacije
[0054] PEA je mikronizovan kao što je prethodno opisano.
[0055] Ultramikronizacija je izvedena u sistemu sa fluidnim mlazom (konkretno, model sistem Jetmill<®>) koji radi na principu „spiralne tehnologije“ mlaza komprimovanog vazduha.
[0056] Optimalni uslovi mikronizacije:
− unutrašnji prečnik komore za mikronizaciju 300 mm;
− pritisak mlaza fluida 8 bara;
− snabdevanje proizvodom 9-12 kg/h.
Određivanje raspodele veličine čestica
[0057] Određivanje raspodele veličine čestica je sprovedeno na vlažnom uzorku, posle sonikacije od 1 minuta.
[0058] Korišćen je instrument Malvern Mastersizer 3000 koji radi sa tehnikom LALLS (Lasersko rasejanje svetlosti pod malim uglom) i Fraunhoferov algoritmom proračuna.
[0059] Grafikon raspodele veličine čestica je prikazan na slici 1.
Biološki eksperimenti
[0060] U in vivo studiji su korišćeni zdravi mužjaci C57BL/6J (C57) miševa i 90-dnevnih BTBR T+tf/J (BTBR) miševa (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, SAD) hranjeni ad libitum i smešteni u kavezima sa kontrolisanim ciklusom spavanja/budnosti. Pre početka eksperimenta, životinje su podvrgnute periodu aklimatizacije od 1 nedelje s obzirom na sve eksperimentalne procedure i protokole, u skladu sa principima nege i dobrobiti laboratorijskih životinja koje je odobrilo Ministarstvo zdravlja Italije (Italijanska zakonska uredba 2014/26) i evropskim direktivama (Direktiva EU 2010/63).
[0061] BTBR miševi imaju fenotip sličan autističnom koji može da reprodukuje glavne simptome ASD sa pojavom deficita u ponašanju u periodu koji se može uporediti sa ranim detinjstvom. Zbog brojnih polimorfizama usled mutacija pojedinačnih nukleotida uključenih u razvoj nervnog sistema i sinapsi, BTBR miševi se odlikuju potpunim odsustvom corpus callosum i izrazito redukovanom komisurom hipokampusa (Wahlsten D. et al., Survey of 21 inbred mouse strains in two laboratories reveals that BTBR T/+ tf/tf has severely reduced hippocampal commissure and absent corpus callosum, Brain Res.2003, 971: 47-54). Ovaj soj ima nekoliko simptoma autizma, uključujući smanjene društvene interakcije, izmenjene izraze u igri, smanjeno istraživačko ponašanje, neobične vokalizacije i anksioznost (McFarlane HG et al., Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice, Genes Brain Behav. 2008, 7: 152-63; Scattoni ML et al., Unusual repertoire of vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism, PLoS One 2008, 3: e3067); i dodatno ima izrazito snižene nivoe ALLO (Ebihara K. et al., Decrease in endogenous brain allopregnanolone induces autism spectrum disorder (ASD)-like behavior in mice: A novel animal model of ASD, Behav Brain Res. 2017, 334: 6-15; Chew L. et al., Association of serum allopregnanolone with restricted and repetitive behaviors in adult males with autism Psychoneuroendocrinology, 2021, 123: 105039).
Eksperimentalne metode i rezultati
[0062] Zdrave C57 životinje i BTBR životinje su nasumično raspoređene u 8 grupa od po 8 miševa i tretirane per os, počev od četvrtog meseca života, sa 1.5% karboksimetil celuloze (CMC) (nosač koji se koristi za suspendovanje molekula), samo sa 1 mg/kg ultramikronizovanog PEA (PEAum), samo sa 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%) i sa 1 mg/kg PEA-um zajedno sa 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%), dnevno tokom 10 dana:
− Grupa 1: C57 miševi tretirani sa 1.5% CMC kao kontrola (CTR);
− Grupa 2: C57 miševi tretirani sa 1 mg/kg PEA-um suspendovanog u 1.5% CMC (PEA); − Grupa 3: C57 miševi tretirani sa 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%) suspendovane u 1.5% CMC (DHA);
− Grupa 4: C57 miševi tretirani sa 1 mg/kg PEA-um i 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%) suspendovanim u 1.5% CMC (kompozicija PEA DHA);
− Grupa 5: BTBR miševi tretirani sa 1.5% CMC (CTR);
− Grupa 6: BTBR miševi tretirani sa 1 mg/kg PEA-um suspendovanog u 1.5% CMC (PEA); − Grupa 7: BTBR miševi tretirani sa 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%) suspendovane u 1.5% CMC (DHA);
− Grupa 8: BTBR miševi tretirani sa 1 mg/kg PEA-um i 5 mg/kg DHA (30 mg/kg DHA titra 17%) suspendovanim u 1.5% CMC (kompozicija PEA DHA).
[0063] Životinje su eutanazirane 10 dana nakon početka primene tretmana. Plazma je sakupljena za određivanje neurosteroida ALLO pomoću HLPC (Agilent) metode. Pre nego što su žrtvovane, životinje su podvrgnute testovima ponašanja da bi se proučio repetitivni/opsesivni fenotip (test zakopavanja klikera i test timarenja) i društvenost.
[0064] Svi testovi ponašanja sprovedeni su na istim miševima sa dovoljnim vremenskim intervalom između dva testa i počevši od najmanje stresnog (Paylor R. et al., The use of behavioral test batteries, II: effect of test interval, Physiol. Behav.2006, 87: 95-102).
Statistička analiza
[0065] Sve vrednosti navedene u rezultatima su izražene kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM) za N posmatranja (N = broj životinja). Statističke razlike u dozi ALLO i rezultatu ponašanja analizirane su jednosmernim ANOVA testom, praćenim Sidakovim višestrukim poređenjima. P-vrednost <0.05 se smatra značajnom.
Detekcija opsesivnog i repetitivnog ponašanja
[0066] U testu zakopavanja klikera, 20 klikera je poređano u mrežu unutar kaveza od pleksiglasa ispunjenog sa 5 cm čiste piljevine. Svaki miš je stavljen u kavez i, nakon perioda od 15 minuta, pažljivo uklonjen da bi se prebrojao broj zakopanih klikera. BTBR miševi tretirani samo nosačem (CTR), samo sa PEA-um 1 mg/kg (PEA) i samo sa DHA 30 mg/kg (DHA), opsesivno zakopavaju klikere. Nasuprot tome, tretman sa PEA-um 1 mg/kg primenjenim u kombinaciji sa DHA 30 mg/kg značajno smanjuje opsesivno ponašanje miševa u skrivanju klikera. U prilog navedenog, ni kod jedne od C57 životinja (zdrave životinje) koje su bile podvrgnute tretmanima nije primećena značajna promena u broju zakopanih klikera (Sl.2A).
[0067] U testu timarenja, miševi su stavljeni u prazan kavez od pleksiglasa (30x40 cm) i ostavljeni da slobodno istražuju prostor. Posle 10 minuta aklimatizacije, aktivnost timarenja je praćena tokom 20 minuta. Uzeto je u obzir repetitivno ponašanje pri pranju glave, tela, genitalnog područja i repa i pri lizanju prednjih i zadnjih šapa.
[0068] Samo tretman sa PEA DHA primenjenim u kombinaciji može da smanji broj sekundi koje BTBR miševi provedu u timarenju. Životinje sa ASD iz grupa CTR, PEA i DHA nisu pokazale nikakvo smanjenje vremena (s) koje su provele u timarenju (Sl. 2B). Ponovo, kod C57 miševa (zdrave životinje), nisu primećene razlike između kontrolnih i tretiranih životinja.
Društvenost životinja
[0069] Socijalna interakcija je ispitivana pomoću uređaja sa tri komore. Ovaj test se sastoji od 3 faze: u prvoj fazi životinja se aklimatizuje 5 minuta u praznom prostoru (centralna komora). U sledećem periodu od 10 minuta, životinja je izložena praznoj komori na levoj strani uređaja ili nepoznatom mišu u desnoj komori.
[0070] U poslednjoj 10-minutnoj fazi, procenjena je preferencija miša da ostane u praznoj komori ili da boravi u prisustvu miša (Crawley JN, Designing mouse behavioral tasks relevant to autisticlike behaviors, Ment. Retard Dev. Disabil. Res. Rev. 2004, 10: 248-258). Vreme provedeno u svakoj komori je zabeleženo video kamerom u kombinaciji sa softverom za praćenje video zapisa.
[0071] Zdravi C57 miševi pokazuju povećanu društvenost prema drugom mišu i posle tretmana samo sa PEA-um ili samo sa DHA u neaktivnim koncentracijama od 1 mg/kg i 30 mg/kg (Sl.3A). Suprotno tome, kod BTBR miševa, čija je društvenost smanjena, samo sinergija između PEA-um zajedno sa DHA poboljšava društvenost autističnih životinja, što dovodi do toga da miševi provode više vremena u društvu drugog miša. BTBR životinje koje su primile nosač, samo PEA-um 1 mg/kg i samo DHA 30 mg/kg nisu pokazale poboljšanje socijalnog ponašanja, nastavljajući da provode vreme na praznoj strani uređaja (Sl.3B).
Sinergija između PEA-um primenjenog zajedno sa DHA povećava nivoe endogenog neurosteroida ALLO kod ASD miševa
[0072] Kod BTBR miševa nivoi ALLO u plazmi su značajno smanjeni; ovaj trend se takođe javlja kod BTBR životinja tretiranih sa PEA-um pri 1 mg/kg i DHA pri 30 mg/kg. Samo kod grupe BTBR životinja tretiranih kombinacijom PEA-um pri 1 mg/kg DHA pri 30 mg/kg dolazi do značajnog povećanje nivoa neurosteroida ALLO u plazmi. Nijedan od tretmana sprovedenih kod zdravih C57 miševa nije izazvao povećanje nivoa ALLO u plazmi (Sl.4).
[0073] Iz gore navedenog sledi da sinergistički efekat koji je rezultat zajedničke primene PEA i DHA omogućava korišćenje nižih doza obe aktivne supstance od onih koje se obično koriste kada se takvi aktivni sastojci daju sami ili, u slučaju DHA, sa drugim PUFA, kao što je EPA.
[0074] Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje sredstvo za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja autističnog spektra (ASD) koji sadrži ili se sastoji od davanja subjektu koji pati od ASD, pomenutog sredstva koje sadrži
[0075] PEA, poželjno PEA u ultramikronizovanom obliku, i DHA, gde je pomenuta primena odvojena, kombinovana (tj. u jednom doznom obliku) ili istovremena i gde se PEA i DHA primenjuju u dozi u kojoj su, kada se daju samostalno, PEA i DHA neaktivni.
[0076] Poželjno, doze PEA-um i DHA koje se daju pacijentu koji je dete ili adolescent su 500 mg/dan ili manje, odnosno 700 mg/dan, ili poželjnije 300 mg/dan ili manje, odnosno 500 mg/dan ili manje.
[0077] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za povećanje nivoa endogenog alopregnanolona kod subjekta kod koga su navedeni endogeni nivoi ispod normalnih nivoa (tj. poželjno ispod 0.7 nmol/L), koji sadrži ili se sastoji od davanja navedenom subjektu PEA, poželjno u ultramikronizovanom obliku, i DHA, gde je navedena primena odvojena, kombinovana (tj. u jednom doznom obliku) ili istovremena, i gde se PEA i DHA primenjuju u dozi u kojoj su, kada se daju sami, PEA i DHA neaktivni.
[0078] Dakle, ovakav postupak omogućava lečenje ne samo osoba sa ASD, već i osoba sa depresivnim sindromima, posebno postporođajnom depresijom.
[0079] Pronalazak će sada biti dalje opisan pomoću sledećih primera formulacije.
Primeri formulacije
PEA-um = Ultramikronizovani palmitoiletanolamid
Primer 1 - Meke želatinske kapsule
Sadržaj kapsule 12-Twist-off:
[0080]
Primer 2 - Sirup Kompozicija na 100 ml:
[0081]
Primer 3 - Disperzibilne granule Sadržaj jednodozne kesice:
[0082]

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Palmitoiletanolamid za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra (ASD), pri čemu se palmitoiletanolamid primenjuje zajedno sa dokozaheksaenskom kiselinom (DHA), gde je pomenuta primena odvojena, kombinovana ili istovremena.
2. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je palmitoiletanolamid u nemikronizovanom obliku, koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost iznad 10 mikrona, poželjno iznad 20 mikrona.
3. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je palmitoiletanolamid u mikronizovanom obliku, koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost između 6 mikrona i 10 mikrona.
4. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je palmitoiletanolamid u ultramikronizovanom obliku, koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, predstavljenu krivom raspodele koja ima modalnu vrednost ispod 6 mikrona i iznad 0.5 mikrona.
5. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema zahtevu 4, koji ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, izmerenu instrumentom Malvern Mastersizer 3000 sa Fraunhoferovim algoritmom proračuna, pri čemu najmanje 95 zapr.%, poželjno najmanje 99 zapr.%, čestica ima veličinu čestica manju od 6 mikrona.
6. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu palmitoiletanolamid ima raspodelu veličine čestica, definisanu kao zapreminski procenat i merenu metodom laserskog rasejanja svetlosti, izmerenu instrumentom Malvern Mastersizer 3000 sa Fraunhoferovim algoritmom proračuna, koja ima modalnu vrednost između 2 i 4 mikrona i ima 100 zapr.% čestica manjih od 10 mikrona i najmanje 60 zapr.% čestica manjih od 3 mikrona.
7. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu se PEA i DHA primenjuju u težinskom odnosu između 1 : 7 i 7 : 1.
8. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 4 do 6, pri čemu je težinski odnos PEA/DHA između 1 : 7 i 1 : 1, poželjno između 1 : 5 i 1 : 2.
9. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu se dnevna doza PEA za davanje subjektu kreće od 10 mg do 1500 mg ili, ako se koristi PEA u ultramikronizovanom obliku, od 10 mg do 500 mg PEA, ili su doze PEA i DHA za dete ili adolescenta jednake ili manje od 500 mg/dan, odnosno 700 mg/dan, ili poželjno jednake ili manje od 300 mg/dan, odnosno 500 mg/dan.
10. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu su palmitoiletanolamid i DHA sadržani u farmaceutskim ili veterinarskim formulacijama i formulisani u doznim oblicima za oralnu, bukalnu, parenteralnu, rektalnu ili transdermalnu primenu.
11. Palmitoiletanolamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu su palmitoiletanolamid i DHA sadržani u dijetetskim kompozicijama, dodacima ishrani ili hrani za specijalne medicinske svrhe (FSMP).
12. Palmitoiletanolamid za upotrebu u lečenju bolesti naznačenih endogenim nivoima alopregnanolona u plazmi koji su niži od 0.7 nmol/L, koja sadrži ili se sastoji od primene PEA, poželjno u ultramikronizovanom obliku, i DHA kod navedenih subjekata, gde je pomenuta primena odvojena, kombinovana ili istovremena.
13. Palmitoiletanolamid prema zahtevu 12, za upotrebu u lečenju depresivnih sindroma, poželjno postporođajne depresije.
14. Kompozicija koja sadrži ili se sastoji od smeše palmitoiletanolamida, poželjno ultramikronizovanog palmitoiletanolamida, i dokozaheksaenske kiseline i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra (ASD) ili depresivnih sindroma, poželjno postporođajne depresije, u kojoj se palmitoiletanolamid i dokozaheksaenska kiselina nalaze u težinskom odnosu između 1 : 7 i 7 : 1 ili, kada je palmitoiletanolamid u ultramikronizovanom obliku, u težinskom odnosu između 1 : 7 i 1 : 1, poželjno između 1 : 5 i 1 : 2.
15. Farmaceutska ili veterinarska formulacija, dijetetske kompozicije, dodaci ishrani ili hrana za specijalne medicinske svrhe za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra (ASD) ili depresivnih sindroma, poželjno postporođajne depresije, koja sadrži kompoziciju kako je definisano u zahtevu 14.
RS20250126A 2021-09-23 2022-09-09 N-palmitoiletanolamid i dokozaheksaenska kiselina za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra i drugih depresivnih sindroma RS66464B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102021000024464A IT202100024464A1 (it) 2021-09-23 2021-09-23 N-palmitoil-etanolamide e acido docosaesaenoico per l’uso nel trattamento del disturbo dello spettro autistico e di altre sindromi depressive
EP22194900.1A EP4154875B1 (en) 2021-09-23 2022-09-09 N-palmitoylethanolamide and docosahexaenoic acid for use in the treatment of autism spectrum disorder and other depressive syndromes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66464B1 true RS66464B1 (sr) 2025-02-28

Family

ID=79018794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250126A RS66464B1 (sr) 2021-09-23 2022-09-09 N-palmitoiletanolamid i dokozaheksaenska kiselina za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra i drugih depresivnih sindroma

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20230104124A1 (sr)
EP (1) EP4154875B1 (sr)
JP (1) JP2023046406A (sr)
CN (1) CN115919829A (sr)
AU (1) AU2022228187A1 (sr)
BR (1) BR102022018941A2 (sr)
CA (1) CA3174861A1 (sr)
ES (1) ES3025157T3 (sr)
FI (1) FI4154875T3 (sr)
HR (1) HRP20250169T1 (sr)
IT (1) IT202100024464A1 (sr)
LT (1) LT4154875T (sr)
PL (1) PL4154875T3 (sr)
RS (1) RS66464B1 (sr)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE290858T1 (de) * 1999-08-06 2005-04-15 Innovet Italia Srl N-palmitoylethanolamid-enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung in der veterinärmedizin
ES2547133T5 (es) * 2009-09-07 2019-02-15 Epitech Group S P A Composición que contiene palmitoiletanolamida ultramicronizada
US8563610B2 (en) * 2010-02-04 2013-10-22 Rutgers, The State of New Jersey Polyunsaturated fatty acids interactions and oxidative stress disorders
JP7118642B2 (ja) * 2014-08-08 2022-08-16 アリ リサーチ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ センプリフィカタ 炎症性およびアレルギー性病変の治療に用いるための脂肪酸とパルミトイルエタノールアミドの混合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN115919829A (zh) 2023-04-07
JP2023046406A (ja) 2023-04-04
EP4154875A1 (en) 2023-03-29
IT202100024464A1 (it) 2023-03-23
HRP20250169T1 (hr) 2025-04-11
EP4154875B1 (en) 2024-11-20
ES3025157T3 (en) 2025-06-06
PL4154875T3 (pl) 2025-03-24
AU2022228187A1 (en) 2023-04-06
LT4154875T (lt) 2025-02-25
BR102022018941A2 (pt) 2023-03-28
US20230104124A1 (en) 2023-04-06
FI4154875T3 (fi) 2025-02-21
CA3174861A1 (en) 2023-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Logan Neurobehavioral aspects of omega-3 fatty acids: possible mechanisms and therapeutic value in major depression
US20110105510A1 (en) Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
JP6092843B2 (ja) 神経障害の治療用組成物
US8829048B2 (en) Use of highly concentrated compositions of selected n-3 fatty acids for the treatment of central nervous system disturbances
WO2008143642A2 (en) Methods of treating and preventing ocular neovascularization with omega-3 polyunsaturated fatty acids
Carlson et al. A diet with docosahexaenoic and arachidonic acids as the sole source of polyunsaturated fatty acids is sufficient to support visual, cognitive, motor, and social development in mice
Matsui et al. DHA mitigates autistic behaviors accompanied by dopaminergic change in a gene/prenatal stress mouse model
CN103732223A (zh) 用于认知能力下降的医疗食品
EP4154875B1 (en) N-palmitoylethanolamide and docosahexaenoic acid for use in the treatment of autism spectrum disorder and other depressive syndromes
US20230381121A1 (en) N-palmitoylethanolamide and melatonin for use in the treatment of autism spectrum disorder and other neurobehavioral disorders similarly accompanied by restlessness, irritability, sleep disorders, and potentially stereotypies
EP3764992B1 (en) Pharmaceutical or food supplement preparation based on alpha-lactalbumin
JP2021519330A (ja) ムメフラールを含む認知障害関連疾患の予防又は治療用組成物
EP4353261A1 (en) Nutraceutic combination and its use in the treatment of neurological disorders
TWI878353B (zh) 經由調節水通道蛋白３之表現的腸機能改善用組成物及其使用
US20140343143A1 (en) Use of highly concentrated compositions of selected n-3 fatty acids for the treatment of central nervous system disturbances
EP4603088A1 (en) N-palmitoylethanolamide for use in combination with meloxicam in the treatment of inflammatory pain
US20250127748A1 (en) Methods for the treatment of migraine and related headache symptoms using tricaprylin
Yui et al. Neurobiological Basis and Pharmacologic Treatment of Social Impairment in Autism Spectrum Disorders
CN116265019A (zh) 一种预防和改善老年痴呆症的组合物
Pusceddu An examination of the impact of dietary lipids on behaviour and neurochemistry