RS66496B1 - Specifični triptamini za upotrebu u lečenju poremećaja raspoloženja - Google Patents

Description

Opis

UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE

[0001] Ova prijava zahteva privilegiju nad, i prvenstvo nad, U.S. Privremenom prijavom br.

62/978,075, podnesenu 18. februara, 2020.

STANJE TEHNIKE

[0002] Depresija je čest psihološki problem i odnosi se na mentalno stanje lošeg raspoloženja i odbijanje aktivnosti. Različiti simptomi koji se povezuju sa depresijom uključuju uporna osećanja uznemirenosti ili tuge, osećanja bespomoćnosti, beznadežnosti, pesimizam, i/ili bezvrednosti, malu energiju, nemir, iritabilnost, umor, gubitak zanimanja za aktivnosti koje pružaju zadovoljstva ili hobije, prekomerno spavanje, prenajedanje, gubitak apetita, nesanicu, samoubilačke misli, i pokušaje samoubistva. Prisustvo, ozbiljnost, učestalost, i trajanje gore pomenutih simptoma razlikuje se od slučaja do slučaja.

[0003] Otprilike jedna trećina pacijenata sa poremećajem depresija major (MDD) ne uspeva da postigne remisiju svojih simptoma, čak i nakon višestrukih serija lečenja sa nekoliko poznatih klasa antidepresiva, uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRIs) (Rush et al.

2006). Ova visoka prevalenca depresije otporne na tretman (TRD) razjašnjava potrebu za novim, efikasnijim farmakoterapijama za depresiju koje će ciljati nove mehanizme i/ili populacije pacijenata.

[0004] Triptamini su monoaminski alkaloidi koji sadrže prsten indola i koji su strukturno slični sa aminokiselinom triptofanom, iz koje je izveden naziv.

[0005] Postoji značajan broj triptaminskih jedinjenja koja obuhvataju jedinjenja koja se javljaju u prirodi i hemijske derivate sa sličnom strukturom koja može biti nesupstituisani prsten ili supstituisani prsten. Mnogi triptamini su agonisti 5HT2A receptora i/ili modulatori drugih serotoninskih receptora i poznato je da su psihoaktivni i, u mnogim slučajevima, dovode do prolongiranih halucinacija. Najpoznatiji triptamini su psihodelična jedinjenja, obuhvatajući jedinjenja poreklom iz enteogenih gljiva (psilocibin i psilocin), N,N-dimetiltriptamin (DMT), dietilamid lizerginske kiseline (LSD), 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT), bufotenin, i ibogain. Poznato je da ova jedinjenja imaju značajne efekte na mišljenje, percepciju, i ponašanje. Međutim, ova jedinjenja se trenutno klasifikuju kao droge I reda Ukazom supstanci koje se kontrolišu zahvaljujući velikim mogućnostima njihove zloupotrebe, neprihvaćene medicinske primene, i nedostatkom utvrđene bezbednosti. Osim toga, triptamini se metabolišu na mnogo načina, u nekim slučajevima uključujući monoamin oksidazu, ograničavajući oralnu bioraspoloživost nekih jedinjenja i dovodeći do veoma kratkotrajne aktivnosti. Suprotno, drugi triptamini imaju veoma dugotrajno dejstvo, što ih čini izazovnim za upotrebu u vođenom terapijskom postavljenju, gde su nadgledane sesije u trajanju od mnogo sati skupe za pacijente i nepodesne za pružaoce zdravstvene zaštite.

[0006] Prema tome, ostaje potreba za bezbednim i efektivnim triptaminskim jedinjenjima koja bi mogla da se primenjuju sa pouzdanošću u lečenju poremećaja raspoloženja.

[0007] WO 2018064465 opisuje postupak korišćenja ne-halucinogenih analoga psihodeličnih jedinjenja za povećavanje neuralne plastičnosti neuronskih ćelija, i postupak njihove primene u lečenju poremečaja mozga, pri čemu je ne-halucinogeni analog psihodelika jedinjenje 6-metoksi-N,N-dimetiltriptamin, i 6-fluoro-N,N-dimetiltriptamin. US 2018021326 opisuje N,N-dimetiltriptamin kao kandidat za neurogenezu. BRANDT SIMON D. ET AL, "Analytical chemistry of synthetic routes to psychoactive tryptamines : Part II. Characterisation of the Speeter and Anthony synthetic route to N,N-dialkylated tryptamines using GC-EI-ITMS, ESI-TQ-MS-MS and NMR", ANALYST, UK, (20050101), vol. 130, no. 3, stranica 330, opisuje N,metil-N,etiltriptamin kao psihoaktivni triptamin. ADAMOWICZ PIOTR ET AL, "Simple and rapid screening procedure for 143 new psychoactive substances by liquid chromatography-tandem mass spectrometry : Simple and rapid screening procedure for 143 new psychoactive substances", DRUG TESTING AND ANALYSIS, GB, (20160701), vol. 8, no.7, stranice 652 - 667, opisuje =N-metil-N-etiltriptamin kao psihoaktivnu supstancu.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak je definisan u dodatim Patentnim zahtevima. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje 2:

Jedinjenje 2

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

[0009] Dodatno, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije jedinjenja 2 i postupke korišćenja istih.

[0010] Ovo izlaganje obuhvata postupke lečenja poremećaja raspoloženja kod pacijenta kome je to neophodno, koji uključuju primenjivanje efektivne količine Jedinjenja 2 ili jedinjenja 4:

Jedinjenje 4

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0011] Na primer, ovde su izloženi postupci i kompozicije namenjene lečenju poremećaja raspoloženja primenjivanjem pacijentu kome je to neophodno farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja 2 ili jedinjenja 4, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji obuhvataju depresivne poremećaje, bipolarne i srodne poremećaje, poremećaje koji su u vezi sa supstancama, i/ili anksiozne poremećaje.

[0012] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju opsesivno-kompulsivne i srodne poremećaje. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju poremećaje koji su povezani sa traumom i stresom. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju poremećaje ishrane i jedenja. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju neurokognitivne poremećaje. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju neurorazvojne poremećaje. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju poremećaje ličnosti. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju seksualnu disfunkciju. U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu lečiti poremećaje raspoloženja koji uključuju rodnu disforiju.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0013]

SLIKA 1 prikazuje vreme nepokretljivosti u FST. Jednofaktorska ANOVA otkriva značajan glavni efekat tretmana (F(9,99) = 12.42, P < 0.0001) na ukupno vreme provedeno u nepokretljivosti u FST. Dunnettov test višestrukih poređenja je korišćen za ispitivanje da li se grupa značajno razlikovala od one sa vehikulumom. Svi tretmani osim za Jedinjenje 2 u dozi 0.1 mg/kg su se značajno razlikovali od onog sa vehikulumom. * P < .05, ** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 vs. vehikulum.

SLIKA 2 prikazuje vreme plivanja u FST. Jednofaktorska ANOVA otkriva značajan glavni efekat tretmana (F(9,99) = 2.653, P = 0.0090) na ukupno vreme provedeno u plivanju u FST. Dunnettov test višestrukih poređenja je korišćen za ispitivanje da li se grupa značajno razlikovala od one sa vehikulumom. * P < .05, ** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 vs. vehikulum.

DETALJAN OPIS

[0014] Ovo izlaganje uključuje jedinjenje prema Formuli I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde

R1je opciono supstituisan C1-C4alifatični;

R2je opciono supstituisan C1-C4alifatični;

R26je odabran iz grupe koju čine: vodonik, halogen, -CN, -OH, C1-C3alkoksi, C1-C3haloalkil, OAc, -OPO(OH)2i NH2.

[0015] U nekim slučajevima, R1je odabran iz grupe koju čine: Me, Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil. U nekim slučajevima, R2je odabran iz grupe koju čine: Me, Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil.

[0016] U nekim slučajevima, R26je odabran iz grupe koju čine: vodonik, F, Cl, Br, I, CF3, Me, CN, OMe, OH, OAc, i NH2. U nekim slučajevima, R26je odabran iz grupe koju čine: F, Cl, Br, I, CF3, Me, CN, OMe, OH, OAc, i NH2. U nekim slučajevima, R26je halogen. U nekim slučajevima, R26je fluoro. U nekim slučajevima, R26je hloro. U nekim slučajevima, R26je bromo. U nekim slučajevima, R26je jodo.

[0017] U nekim slučajevima, ovo izlaganje uključuje jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0018] U nekim slučajevima, ovo izlaganje uključuje jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0019] U nekim slučajevima, ovo izlaganje uključuje jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0020] Ovde su opisani postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem pacijentu kome je to neophodno ovde izloženog jedinjenja. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde izloženo jedinjenje.

[0021] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije mogu da se koriste u lečenju poremećaja raspoloženja uključujući depresivne poremećaje, npr., depresivni poremećaj major, perzistirajući depresivni poremećaj, postpartalna depresija, predmenstrualni disforijski poremećaj, sezonski afektivni poremećaj, psihotičnu depresiju, poremećaj disregulacije remetilačkog raspoloženja, depresivni poremećaj indukovan supstancijski / lekovima, i depresivni poremećaj zbog drugog medicinskog stanja.

[0022] U nekim slučajevima, stanja depresije uključuju depresivni poremećaj major i distimični poremećaj. U nekim slučajevima, stanja depresije koja se razvijaju pod jedinstvenim okolnostima, obuhvataju, ali nisu ovima ograničena, psihotičnu depresiju, postpartalnu depresiju, sezonski afektivni poremećaj (SAD), poremećaj raspoloženja, depresije prouzrokovane hroničnim medicinskim stanjima kao što su kancer ili hronični bol, hemoterapija, hronični stres, posttraumatski stresni poremećaji, i bipolarni poremećaj (ili manični depresivni poremećaj). U nekim slučajevima, stanja depresije za koja se očekuje da će se lečiti prema ovom aspektu ovog izlaganja uključuju, ali nisu ovima ograničena, depresivni poremećaj major, distimični poremećaj, psihotičnu depresiju, postpartalnu depresiju, predmenstrualni sindrom, predmenstrualni disforijski poremećaj, sezonski afektivni poremećaj (SAD), anksioznost, poremećaj raspoloženja, depresije prouzrokovane hroničnim medicinskim stanjima kao što su kancer ili hronični bol, hemoterapija, hronični stres, post-traumatski stresni poremećaji, i bipolarni poremećaj (ili manični depresivni poremećaj).

[0023] Isto tako, ovde su izloženi postupci za lečenje refraktorne depresije, npr., pacijenti koji pate od depresivnog poremećaja koji nije, i/ili nije imao, odgovor na adekvatne kurseve najmanje jednog, ili najmanje dva, druga antidepresivna jedinjenja ili terapeutika. Na primer, ovde je obezbeđen postupak lečenja depresije kod pacijenta rezistentnog na tretman, koji obuhvata a) opciono identifikovanje pacijenta kao rezistentnog na tretman i b) primenjivanje efektivne doze izloženog jeinjenja. Kako je ovde korišćeno "depresivni poremećaj" obuhvata refraktornu depresiju. U nekim slučajevima, refraktorna depresija se javlja kod pacijenata koji pate od depresije koja je rezistentna na standardne farmakološke tretmane, uključujući triciklične antidepresive, MAOIs, SSRIs, i dvostruke i trostruke inhibitore preuzimanja i/ili anksiolitičke lekove, kao i ne-farmakološke tretmante, kao što su psihoterapija, elektrokonvulzivna terapija, stimulacija vagus nerva i/ili transkranijalna magnetna stimulacija. U nekim slučajevima, pacijent rezistentan na tretman može se identifikovati kao onaj koji nije iskusio ublažavanje jednog ili više simptoma depresije (npr., perzistirajuća osećanja uznemirenosti i tuge, osećanja bespomoćnosti, beznadežnosti, pesimizma) uprkos podvrgavanju jednom ili više standardnih farmakoloških ili nefarmakoloških tretmana. U izvesnim slučajevima, pacijent rezistentan na tretman je onaj koji nije uspeo da iskusi ublažavanje jednog ili više simptoma depresije uprkos podvrgavanju tretmanu sa dva različita antidepresivna leka. U drugim slučajevima, pacijent rezistentan na tretman je onaj koji nije uspeo da iskusi ublažavanje jednog ili više simptoma depresije uprkos podvrgavanju tretmanu sa četiri različita antidepresivna leka. U izvesnim slučajevima, pacijent rezistentan na tretman može se takođe identifikovati kao onaj koji nerado ili ne može da toleriše sporedne efekte jednog ili više standardnih farmakoloških ili ne-farmakoloških tretmana.

[0024] U nekim slučajevima, simptomi povezani sa depresijom obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, perzistirajuća osećanja uznemirenosti i tuge, osećanja bespomoćnosti, beznadežnosti, pesimizma, i/ili uzaludnosti, male energije, nemira, iritiranosti, umora, gubitka interesa za prijatne aktivnosti ili hobije, prekomerno spavanje, prekomerno jedenje, gubitak apetita, nesanicu, primisli o samoubistvu, namere samoubistva. U nekim slučajevima, različiti simptomi povezani sa anksioznošću između ostalog uključuju: strah, paniku, srčane palpitacije, kratak dah, umor, mučninu, i glavobolje. Sem toga, pacijenti koji pate od bilo kog oblika depresije često iskuse uznemirenost. Očekuje sa postupci ovog stanja mogu da se primene u lečenju anksioznosti ili bilo kog od njenih simptoma. U nekim od ostvarenja, prisustvo, težina, učestalost, i trajanje simptoma depresije varira od slučaja do slučaja.

[0025] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju bipolarne i srodne poremećaje, npr., bipolarni poremećaj tip I, bipolarni poremećaj tip II, ciklotimični poremećaj, bipolarni i srodni poremećaj indukovan supstancom/lekom, i bipolarni i srodni poremećaj kao posledica drugog medicinskog stanja.

[0026] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju supstance povezane sa poremećajima, npr., sprečavanje korišćenja supstance žudnje, smanjivanje upotrebe supstance žudnje, i/ili olakšavanje prestajanja korišćenja supstance ili povlačenja. Poremećaji upotrebe supstanci obuhvataju zloupotrebu psihoaktivnih jedinjenja, kao što su: alkohol, kofein, kanabis, inhalanti, opioidi, sedativi, hipnotici, anksiolitici, stimulansi, nikotin i duvan. Kako je ovde korišćeno, "supstanca" ili "supstance" su psihoaktivna jedinjenja koja mogu izazvati zavisnost, kao što su: alkohol, kofein, kanabis, halucinogeni, inhalanti, opioidi, sedativi, hipnotici, anksiolitici, stimulansi, nikotin i duvan. Na primer, postupci i kompozicije mogu se primeniti za olakšavanje prestajanja pušenja ili prestajanja korišćenja opioida.

[0027] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju anksiozne poremećaje, npr., anksiozni poremećaj razdvajanja, selektivni mutizam, specifične fobije, poremećaji društvene anksioznosti (socijalna fobija), panični poremećaj, napad panike, agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj indukovan supstancom/lekom, i anksiozni poremećaj zbog drugog medicinskog stanja.

[0028] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju opsesivno-kompulzivni i srodne poremećaje, npr., opsesivnokompulzivni poremećaj, telesni dismorfni poremećaj, poremećaj gomilanja, trihotilomanija (poremećaj povlačenja kose), poremećaj ekskorijacije (promene na koži), opsesivno-kompulzivni indukovan supstancom/lekom i srodni poremećaj, i opsesivno-kompulzivni i srodni poremećaj kao posledica drugog medicinskog stanja.

[0029] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju poremećaje povezane sa traumom i stresom, npr., poremećaj reaktivne privrženosti, poremećaj disinhibiranog društvenog angažovanja, post-traumatski stres poremećaj, akutni stres poremećaj, i poremećaji prilagođavanja.

[0030] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju poremećaje ishrane i jedenja, npr., anoreksija nervoza, bulimija nervoza, poremećaj “binge-eating” (unos velike količine hrane u kratkom vremenskom periodu, prim. prev.), pika, preživarski poremećaj, i poremećaj izbegavanja/restrikcije unosa hrane.

[0031] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju neurokognitivne poremećaje, npr., delirijum, neurokognitivni poremećaj major, blagi neurokognitivni poremećaj, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog Alzheimerove bolesti, frontotemporalni neurokognitivni poremećaj major ili blagi, neurokognitivni poremećaj major ili blagi sa Lewy telašcima, vaskularni neurokognitivni poremećaj major ili blagi, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog traumatske povrede mozga, neurokognitivni poremećaj major ili blagi indukovan supstancom/lekom, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog HIV infekcije, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog prionske bolesti, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog Parkinsonove bolesti, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog Huntingtonove bolesti, neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog drugog medicinskog stanja, i neurokognitivni poremećaj major ili blagi zbog višestrukih etiologija.

[0032] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju neurorazvojne poremećaje, npr., poremećaj autističnog spektra, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, poremećaj stereotipnih pokreta, poremećaj tikova, Tourettov poremećaj, perzistentni (hronični) poremećaj motornih ili vokalnih tikova, i privremeni poremećaj tikova. U nekim izvesnim slučajevima, očekuje se da se i razna druga neurološka stanja leče prema postupcima ovog izlaganja. U nekim slučajevima, neurološka stanja uključuju, ali nisu ograničena na ova, poremećaj učenja, autistični poremećaj, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, Tourettov sindrom, fobija, post-traumatski stres poremećaj, demencija, AIDS demencija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, spasticitet, mioklonus, mišićni spazam, bipolarni poremećaj, poremećaj zloupotrebe supstance, urinarna inkontinencija, i šizofrenija.

[0033] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju poremećaje ličnosti, npr., granični poremećaj ličnosti.

[0034] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju seksualne disfunkcije, npr., odložena ejakulacija, poremećaj erekcije, poremećaj orgazma kod žena, poremećaj seksualne zainteresovanosti/uzbuđenja kod žena, genitopelvični bol/penetracioni poremećaj, poremećaj hipoaktivne seksualne želje kod muškaraca, preuranjena (rana) ejakulacija, i seksualna disfunkcija prouzrokovana supstancom/lekom.

[0035] U izvesnim slučajevima, postupci i kompozicije se mogu koristiti u lečenju poremećaja raspoloženja koji uključuju rodnu disforiju.

[0036] U izvesnim slučajevima izloženi su postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem subjektu kome je to neophodno efektivne količine etilpropiltriptamina (EPT; Jedinjenje 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

(Jedinjenje 1)

[0037] U drugim slučajevima izloženi su postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem subjektu kome je to neophodno efektivne količine metiletiltriptamina (MET; Jedinjenje 2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

(Jedinjenje 2)

[0038] U drugim slučajevima izloženi su postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem subjektu kome je to neophodno efektivne količine jedinjenja koje je ovde izloženo, a odabrano od sledećih struktura:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0039] U drugim slučajevima izloženi su postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem subjektu kome je to neophodno efektivne količine jedinjenja koje je ovde izloženo, a odabrano od sledećih struktura:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0040] U drugim slučajevima izloženi su postupci i kompozicije za lečenje poremećaja raspoloženja primenjivanjem subjektu kome je to neophodno efektivne količine jedinjenja koje je ovde izloženo, a odabrano od sledećih struktura:

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugim slučajevima, koji su ovde izloženi su postupci i kompozicije za lečenje migrene ili grupe glavobolja primenjivanjem pacijentu kome je to neophodno jedinjenja ovog pronalaska.

[0041] U drugim slučajevima, ovde su izloženi postupci i kompozicije za lečenje inflamacije primenjivanjem pacijentu kome je to neophodno jedinjenja ovog izlaganja.

[0042] U izvesnim slučajevima, postupci uključuju lečenje poremećaja raspoloženja, npr., depresivnog poremećaja, primenjivanjem pacijentu kome je to neophodno farmaceutske kompozicije koja sadrži 0.01 mg do otprilike 400 mg ovde izloženog jedinjenja. U slučajevima, doze mogu biti, npr., u opsegu od otprilike 0.01 do 400 mg, 0.01 do 300 mg, 0.01 do 250 mg, 0.01 do 200 mg, 0.01 do 150 mg, 0.01 do 100 mg, 0.01 do 75 mg, 0.01 do 50 mg, 0.01 do 25 mg, 0.01 do 20 mg, 0.01 do 15 mg, 0.01 do 10 mg, 0.01 do 5 mg, 0.01 do 1 mg, 0.01 do 0.5 mg, 0.01 do 0.1 mg, 0.1 do 300 mg, 0.1 do 250 mg, 0.1 do 200 mg, 0.1 do 150 mg, 0.1 do 100 mg, 0.1 do 75 mg, 0.1 do 50 mg, 0.1 do 25 mg, 0.1 do 20 mg, 0.1 do 15 mg, 0.1 do 10 mg, 0.1 do 5 mg, 0.1 do 1 mg, 10 do 300 mg, 10 do 250 mg, 10 do 200 mg, 10 do 150 mg, 10 do 100 mg, 10 do 50 mg, 10 do 25 mg, 10 do 15 mg, , 20 do 300 mg, 20 do 250 mg, 20 do 200 mg, 20 do 150 mg, 20 do 100 mg, 20 do 50 mg, 50 do 300 mg, 50 do 250 mg, 50 do 200 mg, 50 do 150 mg, 50 do 100 mg, 100 do 300 mg, 100 do 250 mg, 100 do 200 mg, sa dozama od, npr., oko 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30, mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, i 400 mg kao primeri.

[0043] U specifičnim slučajevima, doziranje može uključiti količine ovde izloženog jedinjenja u opsegu od otprilike, npr., 1 mg do 200 mg, 1 mg do 100 mg, 1 mg do 50 mg, 1 mg do 40 mg, 1 mg do 30 mg, 1 mg do 20 mg, 1 mg do 15 mg, 0.01 mg do 10 mg, 0.1 mg do 15 mg, 0.15 mg do 12.5 mg, ili 0.2 mg do 10 mg, sa dozama od 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, i 200 mg kao specifičnim primerima doza.

[0044] Obično, doze ovde izloženog jedinjenja se primenjuju jednom, dva puta, tri ili četiri puta dnevno, svaki drugi dan, svaka tri dana, jednom nedeljno, dva puta mesečno, jednom mesečno, ili 3-4 puta godišnje pacijentu kome je to neophodno. U slučajevima, doza je otprilike, npr., 1-400 mg/dan, ili 1-300 mg/dan, ili 1-250 mg/dan, ili 1-200 mg/dan, ne primer 300 mg/dan, 250 mg/dan, 200 mg/dan, 150 mg/dan, 100 mg/dan, 75 mg/dan, 50 mg/dan, 40 mg/dan, 30 mg/dan, 25 mg/dan, 20 mg/dan, 15 mg/dan, 10 mg/dan, 5 mg/dan, ili 1 mg/dan.

[0045] U nekim slučajevima, farmaceutske kompozicije za parenteralno primenjivanje ili inhalaciju, npr., sprej ili magla, ovde izloženog jedinjenja obuhvataju koncentracije od otprilike 0.005 mg/ml do otprilike 500 mg/mL. U slučajevima, kompozicije sadrže ovde izloženo jedinjenje u koncentraciji od, npr., otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 50 mg/mL, otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 100 mg/mL, otprilike 0.005 mg/mL do otprilike 500 mg/mL, otprilike 0.1 mg/mL do otprilike 50 mg/mL, otprilike 0.1 mg/mL do otprilike 10 mg/mL, otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 25 mg/mL, otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 10 mg/mL, otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 5 mg/mL, ili otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 1 mg/mL.

[0046] U nekim slučajevima, kompozicija sadrži ovde izloženo jedinjenje u koncentraciji od, npr., otprilike 0.05 mg/mL do otprilike 15 mg/mL, otprilike 0.5 mg/mL do otprilike 10 mg/mL, otprilike 0.25 mg/mL do otprilike 5 mg/mL, otprilike 0.5 mg/mL do otprilike 7 mg/mL, otprilike 1 mg/mL do otprilike 10 mg/mL, otprilike 5 mg/mL do otprilike 10 mg/mL, otprilike 5 mg/mL do otprilike 15 mg/mL, otprilike 5 mg/mL do 25 mg/mL, otprilike 5 mg/mL do 50 mg/mL, ili otprilike 10 mg/mL do 100 mg/mL. U ostvarenjima, farmaceutske kompozicije su formulisane kao ukupni volumen od otprilike, npr., 10 mL, 20 mL, 25 mL, 50 mL, 100 mL, 200 mL, 250 mL, ili 500 mL.

[0047] Obično, doze se mogu dati subjektu jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta na dan, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, jednom nedeljno, dva puta mesečno, jednom mesečno, ili 3-4 puta godišnje. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu jednom ujutru, ili jednom uveče. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu jednom ujutru, i jednom uveče. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu tri puta na dan (npr., pri doručku, ručku i večeri), u dozi, npr., od 50 mg/po primenjivanju (npr., 150 mg/dan).

[0048] U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 12.5 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 25 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 35 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 50 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 75 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 100 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 150 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 200 mg/dan u jednoj ili više doza. U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje se primenjuje subjektu 250 mg/dan u jednoj ili više doza.

[0049] U nekim slučajevima, doza ovde izloženog jedinjenja je 0.0005-5 mg/kg, 0.001-1 mg/kg, 0.01-1 mg/kg ili 0.1-5 mg/kg jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta na dan. Na primer, u nekim slučajevima, doza je 0.0005 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, ili 5 mg/kg, jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta na dan. U nekim slučajevima, subjektu se daje ukupna dnevna doza od 0.01 mg do 500 mg ovde opisanog jedinjenja jednom, dva puta, tri puta ili četiri puta na dan. U nekim slučajevima, ukupna količina data subjektu u 24-časovnom periodu je, npr., 0.01 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.15 mg, 0.175 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, ili 500 mg. U nekim slučajevima, subjekt može početi sa nižom dozom i dozu povećati. U ostvarenjima, subjekt može početi sa višom dozom i dozu smanjivati.

[0050] U nekim slučajevima, ovde izloženo jedinjenje može da se primeni, npr., putem inhalacije ili oralno, u specifičnim intervalima. Na primer, tokom tretmana pacijentu se može dati ovde izloženo jedinjenje u intervalima od svake, npr., 1 godine, 6 meseci, 90 dana, 60 dana, 30 dana, 14 dana, 7 dana, 3 dana, 24 sata, 12 sati, 8 sati, 6 sati, 5 sati, 4 sata, 3 sata, 2.5 sata, 2.25 sata, 2 sata, 1.75 sati, 1.5 sati, 1.25 sati, 1 sat, 0.75 sati, 0.5 sati, ili 0.25 sati.

[0051] U nekim slučajevima, jedinjenje ovog izlaganja ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se može primeniti pacijetu pod nadzorom zdravstvenog radnika koji pruža uslugu.

[0052] U nekim slučajevima, jedinjenje ovog izlaganja ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se može primeniti pacijetu pod nadzorom zdravstvenog radnika koji pruža uslugu na klinici specijalizovanoj za pružanje psihoaktivnih tretmana.

[0053] U nekim slučajevima, jedinjenje ovog izlaganja ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se može primeniti pacijetu pod nadzorom zdravstvenog radnika koji pruža uslugu u visokoj dozi sa namerom da se proizvede psihodelično iskustvo kod subjekta, npr., 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, ili 150 mg.

[0054] U nekim slučajevima, primenjivanje pacijentu visoke doze pod nadzorom zdravstvenog radnika koji pruža uslugu se dešava periodično u cilju održavanja terapeutskog efekta kod pacijenta, npr., svaka tri dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, dva puta mesečno, jednom mesečno, tri puta godišnje, dva puta godišnje, ili jednom godišnje.

[0055] U nekim izvesnim slučajevima, jedinjenje ovog izlaganja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjuje sam pacijent kod svoje kuće ili drugde bez nadzora zdravstvenog radnika koji pruža uslugu.

[0056] U nekim izvesnim slučajevima, jedinjenje ovog izlaganja ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so primenjuje sam pacijent kod svoje kuće ili drugde bez nadzora zdravstvenog radnika koji pruža uslugu u maloj dozi sa namerom da bude sub-perceptualan ili da se proizvede prag psihoaktivnih efekata, npr., 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7.5 mg, ili 10 mg.

[0057] U nekim izvesnim slučajevima, primenjivanje samog pacijenta niske doze dešava se periodično u cilju održavanja terapeutskog efekta kod pacijenta, npr., dnevno, svaki drugi dan, svaka tri dana, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, dva puta mesečno, ili jednom mesečno.

[0058] Pogodni dozni oblici za ovde izloženo jedinjenje uključuju, ali nisu ovima ograničeni, oralne oblike, kao što su tablete, teške ili meke želatinske kapsule, praškovi, granule i oralni rastvori, sirupi ili suspenzije, male lozenge, kao i sublingvalni, bukalni, intratrahealni, intraokularni, ili intranazalni oblici, oblici prilagođeni za inhalaciju, površinski oblici, transdermalni oblici, ili parenteralni oblici, na primer, oblici prilagođeni za intravensko, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intramuskularno ili subkutano primenjivanje. U nekim slučajevima, za takvo parenteralno primenjivanje, može biti u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može sadržavati druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da bi se napravio rastvor izoton sa krvlju. Vodeni rastvori bi trebalo da budu prikladno puferovani (poželjno na pH od 3 do 9), ukoliko je potrebno. Izrada prikladnih parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima se jednostavno postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnim licima.

[0059] Farmaceutske kompozicije ovde mogu biti napravljene sa neposrednim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem, produženim oslobađanjem, ili u profilu modifikovanog oslobađanja. U ostvarenjima, farmaceutske kompozicije sa različitim profilima oslobađanja leka mogu da se kombinuju kako bi se stvorio dvofazni ili trofazni profil oslobađanja. Na primer, farmaceutske kompozicije mogu da se naprave sa profilom neposrednog oslobađanja i produženog oslobađanja. U nekim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije mogu da se naprave sa profilom produženog oslobađanja i odloženog oslobađanja. Ovakva kompozicija može da se napravi u vidu pulzatilnih formulacija, višeslojnih tableta, ili kapsula koje sadrže tablete, zrnaca, granula, itd. Kompozicije se mogu proizvesti korišćenjem farmaceutski prihvatljivog "nosača" sastavljenog od materijala koji se smatraju bezbednim i efektivnim. "Nosač" obuhvata sve komponente koje su prisutne u farmaceutskoj formulaciji koje nisu aktivan sastojak ili sastojci. Izraz "nosač" uključuje, ali bez ograničavanja na, diluente, vezujuća sredstva, lubrikanse, sredstva za klizanje, sredstva za raspadljivost, punjače, i sredstva za oblaganje kompozicija.

[0060] Farmaceutske kompozicije obuhvataju one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravensko i intradermalno) primenjivanje i primenjivanje preko implanta. Kompozicije mogu da se proizvedu ma kojim postupkom poznatim u oblasti farmacije.

[0061] Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu jedinjenja korišćenih u izlaganju ili njihovih kombinacija sa pomoćnim agensima. Pomoćni agens(i), takođe se naziva pomoćni sastojak(ci), obuhvata one koji su konvencionalni za ovu oblast, kao što su: nosači, punjači, vezujuća sredstva, diluenti, sredstva za raspadljivost, lubrikansi, boje, arome, anti-oksidansi, i vlažeća sredstva. Takvi pomoćni agensi se pogodno biraju spram oblika i načina primene i dosledno konvencionalnoj farmaceutskoj praksi.

[0062] Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu da se naprave kao diskretne dozne jedinice kao što su pilule, tablete, dražeje ili kapsule, ili kao praškovi ili granule, ili u vidu rastvora ili suspenzija. Aktivan sastojak može takođe da bude napravljen u vidu bolusa ili paste. Kompozicije se dalje mogu obraditi u supozitorije ili klistir za rektalno primenjivanje.

[0063] Tablete mogu sadržavati jedinjenja aktivne sastojke i pogodna vezujuća sredstva, lubrikanse, sredstva za raspadljivost, boje, arome, sredstva za obezbeđivanje protoka, i sredstva za topljenje. Želatinske kapsule mogu sadržavati jedinjenja aktivne sastojke i sprašene nosače, kao laktozu, skrob, derivate celuloze, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, i slične. Slično, diluenti se mogu koristiti u izradi kompresovanih tableta. Kompresovane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom da bi se maskirao svaki neprijatan ukus i tableta zaštitila od atmosfere, ili enterično obložene radi selektivnog raspadanja u gastrointestinalnom traktu. Recimo, za oralnu primenu u doznom jediničnom obliku tableti ili kapsuli, aktivna lekovita komponenta može da bude zajedno sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je: laktoza, želatin, agar, skrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i slično. Pogodna sredstva za vezivanje uključuju: skrob, želatin, prirodne šećere kao glukoza ili beta-laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetske gum kao akacija, tragakanta, ili natrijum alginat, karboksimetilcelulozu, polietilen glikol, voskove, i slično. Lubrikansi koji se koriste u ovim doznim oblicima uključuju: natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid, i slično. Sredstva za raspadljivost uključuju, bez ograničavanja na ova, skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu, i slično.

[0064] Za oralno primenjivanje u tečnim doznim oblicima, oralne lekovite komponente se kombinuju sa bilo kojim oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što je: etanol, glicerol, voda, i slični. Primeri pogodnih tečnih doznih oblika uključuju, ali nisu ovima ograničeni, rastvore ili suspenzije u vodi, farmaceutski prihvatljivim mastima i uljima, alkoholima ili drugim organskim rastvaračima, uključujući estre, emulzije, sirupe ili eliksire, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane od ne-efervescentnih granula i efervescentne preparate rekonstituisane od efervescentnih granula. Takvi tečni dozni oblici mogu sadržavati, na primer, prikladne solvente, konzervanse, emulgujuća sredstva, suspendujuća sredstva, diluente, zaslađivače, zgušnjivače, i sredstva za topljenje. Tečni dozni oblici za oralnu primenu mogu sadržavati boje i arome radi boljeg prihvatanja od strane pacijenata.

[0065] Za parenteralnu primenu, pogodne kompozicije obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne rastvore. Generalno, voda, pogodno ulje, slani rastvor, vodena dekstroza (glukoza), i srodni šećerni rastvori i glikoli kao što je propilen glikol ili polietilen glikoli su pogodni nosači za parenteralne rastvore. Rastvori za parenteralnu primenu poželjno sadrže u vodi rastvorljive soli aktivnog sastojka, pogodne stabilišuće agense, i ukoliko je neophodno, puferujuće supstance. Antioksidujuća sredstva, kao što su natrijum bisulfit, natrijum sulfit, ili askorbinska kiselina, bilo sami ili u kombinaciji, pogodna su stabilišuća sredstva. Takođe se koristi i limunska kiselina i njene soli i natrijum EDTA. Sem toga, parenteralni rastvori mogu sadržavati konzervanse, kao što su benzalkonijum hlorid, metil- ili propil-paraben, i hlorobutanol. Kompozicije se mogu staviti u jedno-dozne ili više-dozne kontejnere, na primer zapečaćene bočice ili ampule, i mogu se čuvati u stanju osušenih smrzavanjem (liofilizovane) zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode, pre upotrebe. Za transdermalnu primenu, mogu se razmotriti npr. gelovi, flasteri ili sprejovi. Kompozicije ili formulacije pogodne za primenu u pluća npr. nazalnom inhalacijom, obuhvataju fini prah ili maglu koja se može generisati aerosolima sa odmerenim dozama pod pritiskom, nebulizerima ili insuflatorima. Parenteralni i intravenski oblici mogu, isto tako, uključiti minerale i druge materijale da bi ih učinili kompatibilnim sa tipom injekcije ili odabranim sistemom za oslobađanje.

[0066] Jedinjenja koja se koriste u postupku ovog izlaganja mogu takođe biti primenjena u obliku lipozomskih sistema oslobađanja, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu da se formiraju od raznih fosfolipida, kao holesterola, stearilamina, ili fosfatidilholina. Jedinjenja mogu da se primene u vidu komponenti tkivno-ciljanih emulzija.

[0067] Jedinjenja koja se koriste u postupku ovog izlaganja mogu takođe da se kupluju na rastvorljive polimere kao ciljne nosače leka ili prolekove. Takvi polimeri uključuju: polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksilpropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietilenoksid-polilizin supstituisan sa palmitoil ostacima. Sem toga, jedinjenja mogu da se kupluju na grupu biodegradabilnih polimera korisnih za obezbeđivanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polilaktatna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktatne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati, i unakrsno povezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.

[0068] Farmaceutske kompozicije mogu ovde da se naprave sa profilom neposrednog oslobađanja, odloženog oslobađanja, produženog oslobađanja, ili modifikovanogoslobađanja. U nekim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije sa različitim profilima oslobađanja leka mogu da se kombinuju kako bi se stvorio dvofazni ili trofazni profil oslobađanja. Na primer, farmaceutske kompozicije mogu da se naprave sa profilom neposrednog oslobađanja i produženog oslobađanja. U nekim ostvarenjima, farmaceutske kompozicije mogu da se naprave sa profilom produženog oslobađanja i odloženog oslobađanja. Ovakva kompozicija može da se napravi u vidu pulzatilnih formulacija, višeslojnih tableta, ili kapsula koje sadrže tablete, zrnaca, granula, itd.

[0069] Tehnikama poznatim u struci, farmaceutske kompozicije mogu ovde da se naprave sa karakteristikama odvraćanja od nepravilnosti, na primer, pravljenjem tablete koju je teško zdrobiti ili rastvoriti u vodi.

[0070] Izlaganje dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju, kako je ovde prethodno opisana, zajedno sa materijalom za pakovanje, uključujući uputstva za korišćenje kompozicije u primeni kako je ovde prethodno opisana.

[0071] Tačna doza i režim primenjivanja kompozicije neminovno će zavisiti od vrste i opsega terapeutskog ili nutricionog efekta kog treba postići i mogu varirati od faktora, kao što su: naročito jedinjenje, formula, način primenjivanja, ili starost i stanje pojedinačnog subjekta kome se kompozicija primenjuje.

[0072] Jedinjenja korišćena u postupku ovog izlaganja mogu da se primene u različitim oblicima, uključujući one koji su ovde detaljnije prikazani. Tretman jedinjenjem može biti deo kombinovane terapije ili dopunska terapija, tj. subjekt ili pacijent kome je lek neophodan se leči ili mu se daje drugi lek za bolest zajedno sa jednim ili više trenutnih jedinjenja. Ova kombinovana terapija može biti uzastopna terapija u kojoj se pacijent tretira prvo sa jednim lekom, a zatim sa drugim ili se dva leka daju istovremeno. Ovi mogu biti primenjeni nezavisno istim načinom primenjivanja ili putem dva ili više različitih načina primenjivanja u zavisnosti od doznih oblika koji se primenjuju.

[0073] U nekim ostvarenjima, ovde izložena jedinjenja mogu da se upotrebe zajedno sa jednim ili više drugih antidepresivnih tretmana, kao što su, triciklični antidepresivi, MAOIs, SSRIs, i dvostruki i trostruki inhibitori preuzimanja i/ili anksiolitički lekovi za proizvodnju leka za lečenje depresije, anksioznosti, i/ili drugih srodnih bolesti, obuhvatajući obezbeđivanje oslobađanje od depresije ili anksioznosti i sprečavanje ponavljanja depresije ili anksioznosti. U nekim ostvarenjima, terapeutici koji se mogu upotrebiti zajedno sa jedinjenjem ovog izlaganja obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, Anafranil, Adapin, Aventyl, Elavil, Norpramin, Pamelor, Pertofrane, Sinequan, Surmontil, Tofranil, Vivactil, Parnate, Nardil, Marplan, Celexa, Lexapro, Luvox, Paxil, Prozac, Zoloft, Wellbutrin, Effexor, Remeron, Cymbalta, Desyrel (trazodon), i Ludiomill.

Definicije

[0074] U kontekstu ovog izlaganja izraz "agonist 5-HT2a receptora" treba da označi svako jedinjenje ili supstancu koja aktivira 5-HT2a receptor. Agonist može biti parcijalni ili potpuni agonist.

[0075] Izraz "alifatičan" ili "alifatična grupa", kako je ovde korišćen, označava ravnolančani (tj., nerazgranati) ili razgranati, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji je u potpunosti zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan (takođe se ovde navodi kao "karbocikl" "cikloalifatičan" ili "cikloalkil"), koji ima jednu tačku povezivanja sa ostatkom molekula. Ukoliko nije drugačije precizirano, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-5 alifatičnih ugljenikovih atoma. U drugim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-4 alifatična ugljenikova atoma. U još nekim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-3 alifatična ugljenikova atoma, i u opet još nekim drugim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-2 alifatična ugljenikova atoma. U nekim slučajevima, "cikloalifatičan" (ili "karbocikl" ili "cikloalkil") se odnosi na monociklični C3-C6ugljovodonik koji je u potpunosti zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan, koji ima jednu tačku povezivanja sa ostatkom molekula. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ovima ograničene, linearane ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.

[0076] Izraz "alkil" se odnosi na ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu. Primeri alkil grupa su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, i terc-butil.

[0077] Izraz "haloalkil" se odnosi na ravnolančanu ili razgranatu alkil grupu koja je supstituisana sa jednim ili više halogenih atoma.

[0078] Izraz "halogen" znači F, Cl, Br, ili I.

[0079] Kako je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na molekulske entitete i kompozicije koji se "generalno smatraju kao bezbedni", npr., da se fiziološki tolerišu i obično ne dovode do alergija i sličnih nepovoljnih reakcija kada se primene čoveku. U ostvarenjima, ovaj izraz se odnosi na molekulske entitete i kompozicije koje je odobrila regulatorna agencija federalne ili državne vlade, kao GRAS lista u odeljcima 204(s) i 409 Federalnog ukaza za hranu, lekove i kozmetiku, koji je predmet pred-tržišnog pregleda i odobrenja od strane FDA ili slične liste, U.S. Pharmacopeia ili druge opšte prepoznate farmakopeje za primenu kod životinja, i preciznije kod ljudi.

[0080] Kako je ovde opisano, jedinjenja pronalaska mogu sadržavati "opciono supstituisane" delove. Generalno, izraz "supstituisan", bez obzira na to da li mu prethodi izraz "opciono" ili ne, označava da su jedan ili više vodonika označenog dela zamenjeni sa pogodnim supstituentom. Ukoliko nije drugačije naznačeno, "opciono supstituisana" grupa može imati pogodan supstituent na svakom pogodnom položaju grupe, i kada više od jednog položaja u svakoj datoj strukturi može da bude supstituisano sa više od jednog supstituenta odabranog iz precizirane grupe, supstituent može biti ili isti ili različit na svakom položaju. Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su poželjno one koje dovode do formiranja stabilnih ili hemijski ostvarivih jedinjenja.

Izraz "stabilno", kako je ovde korišćen, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada se podvrgnu uslovima koja omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, i, u nekim ostvarenjima, njihov povrat, prečišćavanje, i upotrebu za jednu ili više ovde izloženih namena.

[0081] Pogodni monovalentni supstituenti na pogodnom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe su nezavisno: halogen; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, koja može biti supstituisana sa R°; -(CH2)0-

4O(CH2)0-1Ph koja može biti supstituisana sa R°; -CH=CHPh, koja može biti supstituisana sa R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil koja može biti supstituisana sa R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;-N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-

4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; - N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-

4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°;-(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-

4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°;-(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; - C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4ravnolančani ili razgranati alkilen)O-N(R°)2; or -(C1- ravnolančani ili razgranati alkilen)C(O)O-N(R°)2, gde svako R° može biti supstituisano kako je kasnije definisano i nezavisno je: vodonik, C1-6alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 člani heteroarilni prsten), ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora, ili, pored prethodne definicije, dva nezavisna pojavljivanja R°, uzeta zajedno sa svojim interventnim atomom(ima), formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora, koji mogu biti supstituisani na način definisan u nastavku.

[0082] Pogodni monovalentni supstituenti na R° (ili prstenu formiranom uzimanjem dva nezavisna pojavljivanja R° zajedno sa svojim interventnim atomima), nezavisno su: halogen, -(CH2)0-2R<●>, -(haloR<●>), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR<d>, -(CH2)0-2CH(OR<●>)2; -O(haloR<●>), —CN, -N3, - (CH2)0-

2C(O)R<●>, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR<●>, -(CH2)0-2SR<●>, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR<●>, -(CH2)0-2NR<●>2, -NO2, -SiR<●>3, -OSiR<●>3, -C(O)SR<●>, -(C1-4ravnolančani ili razgranati alkilen)C(O)OR<●>, ili -SSR<●>pri čemu je svaki R<●>nesupstituisan ili, gde prethodi "halo", supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je odabran od: C1-4alifatičnog, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika u R° uključuju =O i =S.

[0083] Pogodni dvovalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe uključuju sledeće: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ili -S(C(R*2))2-3S-, gde svako nezavisno pojavljivanje R* je odabrano od: vodonika, C1-6alifatičnog koji može biti supstituisan kako je definisano u nastvaku, ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora. Pogodni dvovalentni supstituenti koji su vezani za susedne pogodne ugljenike "opciono supstituisane" grupe uključuju: -O(CR*2)2-3O-, gde svako nezavisno pojavljivanje R je odabrano od: vodonika, C1-6alifatičnog koji može biti supstituisan kako je definisano u nastvaku, ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili arilnog prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora.

[0084] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi u R* uključuju: halogen, -R<●>, -(haloR<●>), -OH, -OR<●>, -O(haloR<●>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<●>, -NH2, -NHR<●>, -NR<●>2, ili -NO2, gde svako R<●>je nesupstituisano ili gde mu prethodi "halo", supstituisano samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je: C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora.

[0085] Pogodni supstituenti na pogodnom azotu u "opciono supstituisanoj" grupi obuhvataju -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, - S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, ili -N(R†)S(O)2R†; gde je svaki R† nezavisno: vodonik, C1-6alifatični koji može biti supstituisan kako je definisano u nastavku, nesupstituisan -OPh, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora, ili, pored prethodne definicije, dva nezavisna pojavljivanja R†, uzeta zajedno sa svojim interventnim atomom(ima), formiraju nesupstituisani 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora.

[0086] Pogodni supstituenti na alifatičnoj grupi u R† su nezavisno: halogen, -R*, -(haloR*), -OH, -OR<●>, -O(haloR<●>), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR<●>, -NH2, -NHR<●>, -NR<●>2, ili -NO2, gde je svaki R• nesupstituisan ili, gde mu prethodi "halo", supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je: C1-4alifatični, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili arilni prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno odabrana od: azota, kiseonika, ili sumpora.

[0087] Kako je ovde korišćen, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvataju i kisele i bazne adicione soli, pri čemu je jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničene na mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka, kao što su amini, i alkalne ili organske soli kiselih ostataka, kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju konvencionalne ne-toksične soli ili kvaternerne amonijum soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Takve konvencionalne ne-toksične soli uključuju one izvedene od neorganskih kiselina, kao što su: hidrohloridna, hidrobromidna, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna kiselina; i soli pripremljene od organskih kiselina, kao što su: sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, naftalensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, i oksalna kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovde izloženih jedinjenja se mogu sintetisati od matičnog jedinjenja, koje sadrži bazni ili kiseli deo, konvencionalnim hemijskim postupcima.

[0088] Izrazi "otprilike" ili "aproksimativno" kako su ovde korišćeni znače unutar prihvatljivog raspona greške za naročitu vrednost kako je stručno lice u ovoj oblasti odredilo, što će zavisiti delom od toga kako je vrednost izmerena ili određena, tj., ograničenja mernog sistema. Na primer, "otprilike" može značiti unutar 3 ili više od 3 standardne devijacije, po praksi u struci. Alternativno, "otprilike" može značiti raspon do 20%, raspon do 10%, raspon do 5%, i/ili raspon do 1% date vrednosti. Alternativno, naročito uzevši u obzir biološke sisteme ili procese, izraz može značiti unutar reda veličine, npr., unutar petostruke, ili unutar dvostruke, vrednosti. "Otprilike" ili "aproksimativno" se ovde koriste jedan umesto drugog.

[0089] U ostvarenjima, izrazi "efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" se odnose na količinu jedinjenja, materijala, kompozicije, leka, ili drugog materijala koji je efektivan u postizanju naročitog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta uključujući, ali bez ograničavanja na smanjivanje učestalosti ili ozbiljnosti tuge ili letargije, depresivnog raspoloženja, osećanja uznemirenosti ili tuge, smanjenog interesa za sve ili skoro sve aktivnosti, značajnog povećanja ili smanjivanja apetita koji vodi u prekomernu težinu ili do gubitka na težini, nesanice, iritiranosti, umora, osećanja uzaludnosti, osećanja bespomoćnosti, nesposobnosti koncentracije, i ponavljanih primisli o smrti i samoubistvu, ili u obezbeđivanju željenog farmakološkog i/ili psihološkog efekta, na primer, smanjivanje, inhibisanje, ili preusmeravanje jednog ili više istaknutih patofizioloških mehanizama koji su u osnovi neurološke disfunkcije, moduliranja nivoa dopamina ili signaliziranja, moduliranja nivoa serotonina ili signaliziranja, moduliranja nivoa norepinefrina ili signaliziranja, moduliranja nivoa glutamata ili GABA ili signaliziranja, moduliranja sinaptičkih povezanosti ili neurogeneze u izvesnim regionima mozga, ili njihovih kombinacija. Precizno doziranje će varirati prema različitim faktorima, kao što su promenljive koje zavise od subjekta (npr., starost, zdravlje imunog sistema, klinički simptomi itd.), bolest ili poremećaj koji se leči, kao i način primenjivanja i farmakokinetika agensa koji se primenjuje.

[0090] U izvesnim slučajevima, razmatrana su ovde izložena deuterijumom-obogaćena jedinjenja i njihova primena i u okviru su ovde opisanih postupaka i kompozicija. Deuterijum može biti inkorporiran na bilo kom položaju umesto vodonika (procijum) sintetski, prema sintetskim procedurama poznatim u struci. Na primer, deuterijum može biti inkorporiran u različitim položajima koji imaju izmenjiv proton, kao što je amin N-H, putem proton-deuterijum uravnotežene izmene. Tako, deuterijum može biti inkorporiran selektivno ili ne-selektivno postupcima koji su poznati u ovoj stručnoj oblasti.

[0091] U nekim izvesnim slučajevima, nivo deuterijuma na svakom deuterijumom-obogaćenom -H položaja u jedinjenju je 0.02% do 100%.

[0092] U nekim izvesnim slučajevima, nivo deuterijuma na svakom deuterijumom-obogaćenom -H položaja u jedinjenju je 50%- 100%, 70%-100%, 90%-100%, 95%-100%, 96%-100%, 97%-100%, 98%-100%, ili 99%-100%.

[0093] Prikaz primera deuterijumom-obogaćenih jedinjenja koja su ovde izložena obuhvata:

[0094] Ovde izložena jedinjenja mogu biti racemski i/ili njihovi optički aktivni izomeri. U tom pogledu, neka od jedinjenja mogu imati asimetrične atome ugljenika, i zbog toga, mogu postojati ili u vidu racemskih mešavina ili u vidu pojedinačnih optičkih izomera (enantiomera). Ovde opisana jedinjenja koja sadrže hiralni centar uključuju sve moguće stereoizomere jedinjenja, uključujući kompozicije koje sadrže racemske smeše dva enantiomera, kao i kompozicije koje sadrže svaki enantiomer pojedinačno, suštinski bez prisustva drugog enantiomera. Tako, na primer, ovde je razmotrena kompozicija koja sadrži S enantiomer jedinjenja suštinski bez prisustva R enantiomera, ili R enantiomer suštinski bez S enantiomera. Ukoliko navedeno jedinjenje ima više od jednog hiralnog centra, okvir ovog izlaganja isto tako obuhvata kompozicije koje sadrže smeše različitih proporcija između dijastereomera, kao i kompozicije koje sadrže jedan ili više dijastereomera suštinski bez prisustva jednog ili više drugih dijastereomera. Pod "suštinski bez" označava da kompozicija sadrži manje od 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, ili manje od 1% minornog enantiomera ili dijastereomera. Nabrojana Ostvarenja

PRIKAZ PRIMERA

[0095] U struci su poznati postupci za sintetisanje, izolovanje, izradu, i primenjivanje raznih stereoizomera. Razdvajanje dijastereomera ili cis i trans izomera može se izvesti konvencionalnim tehnikama, kao što su, na primer, frakcionom kristalizacijom, hromatografijom, ili tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) za stereoizomerne smeše agensa ili njihovih pogodnih soli ili derivata. Takođe se može proizvesti pojedinačni enantiomer ovde izloženog jedinjenja od odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili razdvajanjem, kao pomoću HPLC, odgovarajućih racemata korišćenjem pogodnih hiralnih nosača ili frakcionom kristalizacijom dijastereomernih soli formiranih reakcijom odgovarajućih racemata sa pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, kako odgovara.

[0096] Jedinjenja korišćena u postupku ovog izlaganja mogu da se proizvedu tehnikama, dobro poznatim u organskoj sintezi, sa kojima su upoznati praktičari stručni u ovoj oblasti. Na primer, jedinjenja se mogu proizvesti sintetskim transformacijama prikazanim u nastavku, u Opštim procedurama i dalje opisanim u specifičnim primerima koji slede.

Skraćenice

[0097]

ACN: acetonitril

DCM: dihlorometan

DIPEA: diizopropiletilamin

DMAc: dimetilacetamid

DMSO: dimetilsulfoksid

DMT: N,N-dimetiltriptamin

HLM: mikrozomi jetre čoveka

HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

LCMS: tečna hromatografija-masena spektrometrija

MAO: monoamin oksidaza

5-MeO-DMT: 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin

MLM: mikrozomi jetre miša

NADPH: nikotinamid adenin dinukleotid fosfat hidrid

NMR: nuklearna magnetna rezonanca

PBS: fosfatno puferovani slani rastvor

Pd/C: paladijum na ugljenu

RLM: mikrozomi jetre pacova

R.T.: sobna temperatura / ambijetalna temperatura

THF: tetrahidrofuran

Opšte procedure

[0098]

R1, R2= Me,Et, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil R3-R7= H, F, Cl, Br, I, CF3, Me

R1, R2= Me,Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil R8-R11= H, OAc, OMe

R12-R15= H, OH, OMe

kada je R16= OH kada je R16= Br

R1, R2= Me,Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil

u višku

R.T.

R1, R2= Me,Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil

R17-R20= NO2

R21-R24= NH2

R1, R2= Me,Et, nPr, iPr, ciklopropil, alil, izobutil, ciklopropilmetil

R25= H, F, Cl, Br, I, CF3, Me, CN, OMe, OH, OAc, NH2

[0099] Ipak, ove ne moraju biti jedini načini kojima se sintetišu ili dobijaju željena jedinjenja.

[0100] Ovo izlaganje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ovog izlaganja i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0101] Predmet izlaganja takođe treba da obuhvati sve izotope atoma koji se pojavljuju u ovde izloženim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničavanja, izotopi vodonika obuhvataju tricijum i deuterijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.

[0102] Zapaziće se da svaka notacija ugljenika u strukturama kroz ovu prijavu, kada se primeni bez dodatnih obeležavanja, treba da predstavlja sve izotope ugljenika, kao što su<12>C,<13>C, ili<14>C. Sem toga, svako od jedinjenja koje sadrži<13>C ili<14>C može specifično imati strukturu ma kog od ovde izloženih jedinjenja.

[0103] Zapaziće se takođe, da svaka notacija vodonika u strukturama kroz ovu prijavu, kada se primeni bez dodatnih obeležavanja, treba da predstavlja sve izotope vodonika, kao što su<1>H,<2>H, ili<3>H. Sem toga, svako od jedinjenja koje sadrži<2>H ili<3>H može specifično imati strukturu ma kog od ovde izloženih jedinjenja.

[0104] Izotopski-obeležena jedinjenja mogu se generalno pripremiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnim licima u ovoj oblasti, upotrebom odgovarajuće izotopski-obeleženih reagenasa umesto neobeleženih reagenasa koji se koriste.

[0105] Treba shvatiti da su ovde predstavljeni primeri i ostvarenja dati kao primeri. Stručna lica u ovoj oblasti će predvideti brojne modifikacije primera i ostvarenja koje su dosledne području ovdašnjeg izlaganja. Takve modifikacije treba da budu obuhvaćene Patentnim zahtevima.

Primeri i ostvarenja koja se ne nalaze unutar obima priloženih Patentnih zahteva su dati kao referenca.

Primeri

Primer 1. Izrada Jedinjenja 3·HCl

[0106]

(prim. prev.2) HPLC prečišćavanje (HCl stanje))

[0107] Korak 1: Izrada 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oksoacetil hlorida. U smešu 5-fluoro-1H-indola (3 g, 22.20 mmol, 1 eq) u THF-u (30 mL) doda se u celosti oksalil dihlorid (4.23 g, 33.30 mmol, 2.91 mL, 1.5 eq) na 0°C pod N2. Smeša se meša na 15°C u toku 2 sata. Kada se reakcija završi, reakciona smeša se ukoncentriše kako se dobija 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-okso-acetil hlorid u vidu čvrste materije žute boje (5.01 g, 22.21 mmol, 100% dobitak).

[0108] Korak 2: Izrada N-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-okso-N-propilacetamida. U rastvor N-etilpropan-1-amina (2.90 g, 33.32 mmol, 4.63 mL, 1.5 eq) u DCM-u (20 mL) se doda N,N-diizopropiletilamin (5.74 g, 44.42 mmol, 7.74 mL, 2 eq). Onda se, na 0°C, doda 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oksoacetil hlorid (5.01 g, 22.21 mmol, 1 eq) u THF-u (30 mL). Smeša se meša na 15°C u toku 2 sata. Kada se reakcija završi, doda se aq. NH4Cl (30 mL) i smeša se meša u toku 5 min. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM (50 mL x 3). Sjedinjene organske faze se osuše sa anhidrovanim Na2SO4, filtriraju se, i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni (SiO2, petroleum etar/etil acetat = 5/1 do 0/1) kako se dobija N-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-okso-N-propilacetamid u vidu bele čvrste materije (5.28 g, 19.11 mmol, 86% dobitak).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) (parcijalni integrali zbog konformera) d 10.80 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 1.2, 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.00 (t, 7 = 7.6 Hz, 1.5H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H).

[0109] Korak 3: Izrada N-etil-N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil)propan-1-amin hidrohlorida (3·HCl). U rastvor N-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-okso-N-propilacetamida (2 g, 7.24 mmol, 1 eq) u THF-u (30 mL) doda se litijum aluminijum hidrid (824.18 mg, 21.72 mmol, 3 eq) na 0°C. Smeša se zatim meša na 60°C tokom 5 sati. Kada se reakcija završi, reakciona smeša se ohladi na 0°C. Doda se voda (0.83 mL) i smeša se meša tokom 5 min. Onda se doda 0.83 mL 30% aq. NaOH. Smeša se filtrira i filtrat se ukoncentriše in vacuo. Ostatak se prečisti pomoću prep-HPLC kolone (Phenomenex luna C18 (250*70 mm, 15 µm); mobilna faza = voda (0.05% HCl)-ACN, B% = 10%-34%; RT= 22 min) kako se dobija N-etil-N-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil]propan-1-amin hidrohlorid (3) u vidu bele čvrste materije (845.6 mg, 2.97 mmol, 41% dobitak).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.13 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.94 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.33 - 2.94 (m, 8H), 1.85 - 1.57 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) (ekstra pikovi zbog C-F kuplovanja) d 158.40, 156.10, 133.35, 127.51, 127.41, 126.00, 113.04, 112.94, 110.07, 110.03, 109.96, 109.70, 103.69, 103.46, 52.87, 52.06, 46.94, 19.87, 17.01, 11.45, 8.86; LCMS (RT= 1.709 min, MS calc.: 248.17, [M+H]<+>= 249.1).

[0110] Primer 2. Izrada jedinjenja- 4·HCl). U rastvor N-etil-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-N-metil-2-oksoacetamida (1.73 g, 6.97 mmol, 1 eq) u THF-u (30 mL) doda se litijum aluminijum hidrid (795.46 mg, 20.96 mmol, 3 eq) na 0°C. Mešavina se meša na 60°C u toku 5 sati. Kada se reakcija završi, reakciona smeša se ohladi na 0°C. Doda se voda (0.8 mL) i smeša se meša tokom 5 min. Onda se doda 0.8 mL 30% aq. NaOH. Smeša se filtrira i filtrat se ukoncentriše in vacuo. Ostatak se prečisti pomoću prep-HPLC kolone (Phenomenex luna C18 (250*70mm, 15 um); mobilna faza = voda (0.04% HCl)-ACN, B% = 10%-30%; RT= 20 min) kako se dobija N-etil-2-(5- fluoro-1H-indol-3-il)-N-metiletan-1-amin hidrohlorid (4) u vidu bele čvrste materije (670 mg, 2.61 mmol, 37% dobitak).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.93 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.00 (m, 6H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) (ekstra pikovi zbog C-F kuplovanja) d 158.39, 156.09, 133.38, 127.49, 127.39, 125.96, 113.04, 112.94, 109.98, 109.94, 109.90, 109.72, 103.74, 103.51, 54.87, 50.38, 38.60, 20.20, 9.32; LCMS (RT= 1.581 min, MS izrač.: 220.14, [M+H]<+>= 221.1).

Primer 3. Metabolička stabilnost u mikrozomima jetre čoveka

[0111] Ovde izložena jedinjenja su ispitana na stabilnost u mikrozomima jetre čoveka (HLM), sa rezultatima koji su zbirno prikazani u Tabeli 1. Jedinjenje 2 ispoljava veću metaboličku stabilnost u odnosu na Jedinjenje 1, N,N-dimetiltriptamin (DMT), 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin (5-MeO-DMT), i psilocin u ovom modelu.

[0112] HLM Stabilnost. Korišćeni su pulovani HLM od donora odraslih muškaraca i žena (Corning 452117). Inkubacije mikrozoma su izvedene u pločama sa više pozicija. Medijum za inkubaciju jetrenih mikrozoma se sastojao od PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2(1 mM), i NADPH (1 mM), sa 0.50 mg proteina jetrenog mikrozoma po mL. Inkubacije kontrola su izvedene zamenjivanjem NADPH-kofaktor sistema sa PBS. Ispitivana jedinjenja (1 µM, konačna koncentracija solventa 1.0%) su inkubirana sa mikrozomima na 37°C uz stalno mućkanje. Analizirano je 6 vremenskih tačaka u toku 60 minuta, uz izvlačenje alikvota od 60 µL reakcione smeše u svakoj vremesnkoj tački. Reakcija je u alikvotima zaustavljana dodavanjem 180 µL hladnog (4°C) acetonitrila koji je sadržavao 200 ng/mL tolbutamida i 200 ng/mL labetalola kao internih standarda (IS), zatim je mućkano 10 minuta, i izvršena je sedimentacija proteina centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 20 minuta na 4°C. Uzorci supernatanta (80 µL) su razblaženi sa vodom (240 µL) i analizirani na zaostalo matično jedinjenje primenom postupka podešenog za svrhe tečne hromatografije-tandem mas spektrometrije (LC-MS/MS).

[0113] Analiza podataka. Konstanta eliminacije (kel), polu-život (t1/2), i unutrašnji klirens (CLint) su određeni sa krive ln(AUC) prema vremenu, primenom linearne regresione analize.

Tabela 1. Unutrašnji klirens (CLint) i polu-život (t1/2) jedinjenja u prisustvu HLM.

Primer 4. Metabolička stabilnost u mikrozomima jetre miša

[0114] Ovde izložena jedinjenja su ispitana na stabilnost u mikrozomima jetre miša (MLM), sa rezultatima koji su zbirno prikazani u Tabeli 2. Jedinjenje 2 ispoljava veću metaboličku stabilnost u odnosu na Jedinjenje 1 u ovom modelu.

[0115] MLM Stabilnost. Korišćeni su pulovani MLM od CD-1 miševa (BIOIVT M00501). Inkubacije mikrozoma su izvedene u pločama sa više pozicija. Medijum za inkubaciju jetrenih mikrozoma se sastojao od PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2(1 mM), i NADPH (1 mM), sa 0.50 mg proteina jetrenog mikrozoma po mL. Inkubacije kontrola su izvedene zamenjivanjem NADPH-kofaktor sistema sa PBS. Ispitivana jedinjenja (1 µM, konačna koncentracija solventa 1.0%) su inkubirana sa mikrozomima na 37°C uz stalno mućkanje. Analizirano je 6 vremenskih tačaka u toku 60 minuta, uz izvlačenje alikvota od 60 µL reakcione smeše u svakoj vremesnkoj tački. Reakcija je u alikvotima zaustavljana dodavanjem 180 µL hladnog (4°C) acetonitrila koji je sadržavao 200 ng/mL tolbutamida i 200 ng/mL labetalola kao internih standarda (IS), zatim je mućkano 10 minuta, i izvršena je sedimentacija proteina centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 20 minuta na 4°C. Uzorci supernatanta (80 µL) su razblaženi sa vodom (240 µL) i analizirani na zaostalo matično jedinjenje primenom postupka podešenog za svrhe tečne hromatografije-tandem mas spektrometrije (LC-MS/MS).

[0116] Analiza podataka. Konstanta eliminacije (kel), polu-život (t1/2), i unutrašnji klirens (CLint) su određeni sa krive ln(AUC) prema vremenu, primenom linearne regresione analize.

Tabela 2. Unutrašnji klirens (CLint) i polu-život (t1/2) jedinjenja u prisustvu MLM.

Primer 5. Metabolička stabilnost u mikrozomima jetre pacova

[0117] Ovde izložena jedinjenja su ispitana na stabilnost u mikrozomima jetre pacova (RLM), sa rezultatima koji su zbirno prikazani u Tabeli 3. Oba jedinjenja ispoljavaju nisku stabilnost u ovom modelu.

[0118] RLM Stabilnost. Korišćeni su pulovani RLM od donora odraslih mužjaka i ženki (Xenotech R1000). Inkubacije mikrozoma su izvedene u pločama sa više pozicija. Medijum za inkubaciju jetrenih mikrozoma se sastojao od PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2(1 mM), i NADPH (1 mM), sa 0.50 mg proteina jetrenog mikrozoma po mL. Inkubacije kontrola su izvedene zamenjivanjem NADPH-kofaktor sistema sa PBS. Ispitivana jedinjenja (1 µM, konačna koncentracija solventa 1.0%) su inkubirana sa mikrozomima na 37°C uz stalno mućkanje. Analizirano je 6 vremenskih tačaka u toku 60 minuta, uz izvlačenje alikvota od 60 µL reakcione smeše u svakoj vremesnkoj tački. Reakcija je u alikvotima zaustavljana dodavanjem 180 µL hladnog (4°C) acetonitrila koji je sadržavao 200 ng/mL tolbutamida i 200 ng/mL labetalola kao internih standarda (IS), zatim je mućkano 10 minuta, i izvršena je sedimentacija proteina centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 20 minuta na 4°C. Uzorci supernatanta (80 µL) su razblaženi sa vodom (240 µL) i analizirani na zaostalo matično jedinjenje primenom postupka podešenog za svrhe tečne hromatografije-tandem mas spektrometrije (LC-MS/MS).

[0119] Analiza podataka. Konstanta eliminacije (kel), polu-život (t1/2), i unutrašnji klirens (CLint) su određeni sa krive ln(AUC) prema vremenu, primenom linearne regresione analize.

Tabela 2. Unutrašnji klirens (CLint) i polu-život (t1/2) jedinjenja u prisustvu RLM.

Primer 6. Farmakokinetika kod miševa

[0120] Farmakokinetike izloženih jedinjenja su ispitane u plazmi (Tabela 4) i mozgovima (Tabela 5) miševa posle intravenskog (iv) i oralnog (po) doziranja. Jedinjenje 2 pokazuje daleko bolju apsolutnu oralnu bioraspoloživost (F) u poređenju sa Jedinjenjem 1, dosledno svojoj boljoj stabilnosti u mikrozomima jetre miševa (vidi Primer 4 gore). Uprkos ovom boljem oralnom izlaganju, polu-život Jedinjenja 2 u plazmi je bio sličan onom Jedinjenja 1. Ukupno, nalazi ukazuju na to da Jedinjenje 2 može poslužiti kao oralno aktivno i kratkotrajno terapeutsko sredstvo.

[0121] Životinje. Mužjaci C57BL/6 miševa, starosti 8-12 nedelja, korišćeni su u ovim ispitivanjima. U svakom kavezu su držana po 4 miša. Temperatura i vlažnost su održavani na 22 ± 3°C i 30-70%, i osvetljenje je kontrolisano da da cikluse od 12 h svetlosti i 12 h mraka. Temperatura i vlaga su beleženi auto-kontrolisanim sistemom dnevnika podataka. Svim životinjama je bila obezbeđena laboratorijska hrana za glodare. Obezbeđena je bila voda prečišćena reverznom osmozom i ultravioletnim svetlom ad libitum. Životinje su randomski označene za tretmanske grupe.

[0122] Lekovi. Test jedinjenja su korišćena u vidu hidrogen fumaratnih soli i rastvarana su u vehikulumu koji se sastojao od fiziološkog rastvora. Zatim su primenjena intravenski (iv) u venu na repu ili oralno (po) gutanjem u dozi od 10 mg/kg (izračunato kao slobodna baza) i u zapremini od 5 mL/kg telesne težine.

[0123] Sakupljanje uzoraka i bioanaliza. Uzorci krvi (otprilike 60 µL) su uzimani pod lakom izofluranskom anestezijom (Surgivet®) iz retro orbitalnog pleksusa u: 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, i 24 h (4 životinje po vremenskoj tački). Odmah po sakupljanju krvi, plazma je izdvajana centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 10 min na 4°C i uzorci su čuvani na -70±10°C do bioanalize. Po uzimanju krvi, životinje su odmah žrtvovane, otvarana je abdominalna vena cava, i celokupna krv je perfuzovana iz srca korišćenjem 10 mL fiziološkog rastvora, i uzorci mozga su sakupljeni od svih životinja. Posle izolovanja, uzorci mozga su isprani tri puta u ledeno-hladnom fiziološkom rastvoru (5-10 sekundi/ispiranje primenom ~5-10 mL fiziološkog rastvora u petri susdu za jednokratnu upotrebu za svako ispiranje) i osušeni na papiru za upijanje. Uzorci mozga su homogenizovani korišćenjem ledeno-hladnog fosfatno puferovanog fiziološkog rastvora (pH 7.4). Ukupna zapremina homogenata je bila trostruka težina tkiva. Svi homogenati su čuvani na -70±10°C do bioanalize. Za bioanalizu, doda se 25 µL-ski alikvoti plazme/mozga ispitivanih uzoraka ili kalibracionih standarda dodatih plazme/mozga u pojedinačne prethodno obeležene mikrocentrifuške epruvete i zatim 100 µL rastvora internog standarda (glipizid, 500 ng/mL u acetonitrilu) osim kod slepih proba, gde se dodaje 100 µL acetonitrila. Uzorci su mešani na vorteksu 5 minuta i onda centrifugirani 10 minuta na 4000 rpm na 4°C. Posle centrifugiranja, 100 µL svakog bistrog supernatanta se prenese u ploču sa 96 pozicija i analizira se postupkom podešenim za LC-MS/MS, sa autentičnim uzorcima svakog analita korišćenog za kalibraciju i identifikaciju.

[0124] Analiza podataka. Farmakokinetički parametri su određeni primenom ne-kompartman analize u Phoenix® WinNonlin software (Ver 8.0).

Tabela 5. Odabrani farmakokinetički parametri jedinjenja u mozgu C57BL/6 miševa.

Primer 7. CYP inhibicija u mikrozomima jetre čoveka

[0125] Inhibicija pet glavnih citohrom P450 (CYP) enzima (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, i 3A4) sa izloženim jedinjenjima je određena u mikrozomima jetre čoveka (HLM) korišćenjem LC-MS/MS u praćenju metaboličke konverzije koktela referentnih CYP substrata u prisustvu i odsustvu test jedinjenja (Tabela 6). Pri test koncentraciji od 10 µM, test jedinjenja generalno ispoljavaju ograničenu inhibiciju CYPs. U većini testiranih CYPs, Jedinjenje 1 ispoljava najmanju inhibiciju.

[0126] HLM Inkubacije. Korišćeni su pulovani HLM od odraslih muških i ženskih donora (Corning 452117). Inkubacije mikrozoma su izvedene u pločama sa više pozicija. Alikvoti mikrozomalnih inkubacija su sadržavali 1) PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2(3.3 mM), i NADPH (1 mM); 2) jetreni mikrozomalni protein (0.2 mg/mL); 3) referentne CYP supstrate: fenacetin za CYP1A2 (10 µM), diklofenak za CYP2C9 (5 µM), (S)-mefenitoin za CYP2C19 (30 µM), dekstrometorfan za CYP2D6 (5 µM), i midazolam za CYP3A4 (2 µM); i 4) test jedinjenja (10 µM), kontrolne inhibitore (3 µM α-naftoflavon za CYP1A2, 3 µM sulfafenazol za CYP2C9, 1 µM (+)-N-3-benzilnirvanol za 2C19, 3 µM hinidin za CYP2D6, ili 3 µM ketokonazol za CYP3A4), ili rastvarač (za stanje bez inhibicije). Inkubacije su izvedene na 37°C uz konstantno mućkanje u toku 10 minuta. Reakcija u alikvotima je zaustavljena dodavanjem 400 µL hladnog (4°C) acetonitrila koji je sadržavao 200 ng/mL tolbutamida i 200 ng/mL labetalola kao interne standarde (IS), zatim je izvedeno sedimentiranje proteina centrifugiranjem na 4000 rpm u toku 20 minuta na 4°C.

[0127] Analiza uzorka. Uzorci supernatanta (200 µL) su razblaženi sa vodom (100 µL) i izmeren je svaki referentni metabolit svakog referentnog CYP supstrata korišćenjem postupka podešenog za tečnu hromatografiju-tandem mas spektrometriju (LC-MS/MS). Procenat inhibicije test jedinjenja ili kontrolnih inhibitora je izračunat poređenjem formiranja metabolita u prisustvu inhibitora u poređenju formiranja metabolita u odsustvu inhibitora.

Tabela 6. Procenat inhibicije indikovanih CYPs za testirana jedinjenja od 10 µM.

Primer 8. Stabilnost u prisustvu monoamin oksidaza

[0128] Izložena jedinjenja su ispitana na stabilnost u prisustvu monoamin oksidaze A i B (MAO-A i MAO-B) u preparatima humanih jetrenih mitohondrija, sa rezultatima zbirno prikazanim u Tabeli 7. Izložena jedinjenja su ispoljila mnogo veću MAO stabilnost u odnosu na DMT u ovom modelu.

[0129] Inkubacije mitohindrija jetre. Humane jetrene mitohondrije (Xenotech H0610.M) su korišćene. Inkubacije mitohondrija su izvedene u pločama sa više pozicija. Inkubacioni medijum jetrenih mitohondrija se sastojao od PBS (100 mM, pH 7.4) sa 0.30 mg proteina jetrenih mitohondrija po mL. Test jedinjenja (1 µM, konačna solvent koncentracija 1.0%) su inkubirana sa proteinom jetrenih mitohondrija na 37°C uz konstantno mućkanje (ukupni reakcioni volumen 100 µL po poziciji). Analizirano je šest vremenskih tačaka tokom 60 minuta. U svakoj vremesnkoj tački, reakcija je zaustavljana dodavanjem 30 µL hladnog (4°C) acetonitrila koji je sadržavao 200 ng/mL tolbutamida i 200 ng/mL labetalola kao internih standarda (IS), zatim je mućkano 10 minuta, i izvršena je sedimentacija proteina centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 20 minuta na 4°C. Uzorci supernatanta (100 µL) su razblaženi sa 5% trihlorsirćetnom kiselinom u vodi (300 µL) i analizirani na zaostalo matično jedinjenje primenom postupka podešenog za svrhe tečne hromatografije-tandem mas spektrometrije (LC-MS/MS).

[0130] Analiza podataka. Konstanta eliminacije (kel), polu-život (t1/2), i unutrašnji klirens (CLint) su određeni sa krive ln(AUC) prema vremenu, primenom linearne regresione analize.

Tabela 7. Unutrašnji klirens (CLint), polu-život (t1/2), i procenat zaostalog jedinjenja u prisustvu monoamin oksidaza (humani mitohondrijalni preparat).

Primer 9. Funkcionalna aktivnost na serotoninskim receptorima

[0131] Izložena jedinjenja su testirana na agonističku aktivnost na nekoliko podtipova serotoninskih receptora (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, i 5-HT1A) primenom funkcionalnog testa fluksa Ca<2+>, sa rezultatima zbirno prikazanim u Tabeli 8. Sva jedinjenja su ispoljila moćnu agonističku aktivnost na 5-HT2A, sugerišući na potencijalnu halucinogenu aktivnost kao i na moguće terapeutske efekte. Međutim, efikasnost signaliziranja na 5-HT2A i selektivnost za ovu metu prema drugim serotoninskim receptorima dramatično se razlikovala sa čak minimalnim promenama u hemijskoj strukturi. Na primer, Jedinjenje 1 je ispoljilo malu selektivnost za 5-HT2A u odnosu za 5-HT2B, dok je Jedinjenje 2 bilo visoko selektivno za 5-HT2A u odnosu na 5-HT2B. U isto vreme, Jedinjenje 1 je bilo visoko efikasan agonist na 5-HT2A (Emax= 85.2%), dok je Jedinjenje 2 bilo nisko efikasan delimični agonist (Emax= 36.2%). Fluorovanje na položaju 5 indolnog prstena je takože imalo nepredvidive efekte. Na primer, Jedinjenja 3 i 4 su oba značajno više potentnija na 5-HT1A receptoru nego njihovi ne-fluorovani analozi Jedinjenja 1 i 2. U slučaju Jedinjenja 3, fluorovanje takođe poveđava potenciju i na 5-HT2A u poređenju sa Jedinjenjem 1. U slučaju Jedinjenja 4, fluorovanje je imalo mali efekat na potenciju na 5-HT2A, ali dramatičan porast maksimalne efikasnosti u poređenju sa Jedinjenjem 2, dovodeći do visoke efikasnosti pre nego delimične agonističke aktivnosti.

[0132] Funkcionalni testovi na 5-HT2A, 5-HT2B, i 5-HT1A. Agonistička aktivnost na 5-HT2A, 5-HT2B, i 5-HT1A receptorima je određena primenom FLIPR testa fluksa Ca<2+>na WuXi AppTec (Hong Kong) Limited prema njihovim standardnim protokolima. Ukratko, stabilno transfektovane ćelije koje ekspresuju receptor od interesa (HEK293 za 5-HT2A i 5-HT2B; CHO ćelije za 5-HT1A) uzgajane su i posejane u ploču sa 384 pozicije i inkubirane su na 37°C i uz 5% CO2 preko noći. Rastvor sa 250 mM probenecida u 1mL FLIPR test pufera su pripremljeni sveži. Ovo je spojeno sa fluorescentnom bojom (Fluo4 DirectTM) kako se dobila konačna test koncentracija od 2.5 mM. Jedinjenja su razblažena 1:3.16 za 10 tačaka i dodalo se 750 nL u ploču sa jedinjenjima od 384 pozicije korišćenjem ECHO zajedno sa 30 µL test pufera. Fluorescentna boja je zatim dodata u test ploču zajedno sa test puferom do konačne zapremine od 40 µL. Ploča sa ćelijama je inkubirana 50 min na 37°C i uz 5% CO2 i postavljena u FLIPR Tetra zajedno sa pločom sa jedinjenjima. Onda je preneto 10µL referentnih i jedinjenja iz ploče sa jedinjenjima u ploču sa ćelijama i očitan je fluorescentni signal.

[0133] Funkcionalni testovi na 5-HT2C. Agonistička aktivnost na 5-HT2C je određena primenom FLIPR testa fluksa Ca<2+>na Eurofins DiscoverX (Fremont, CA) prema njihovim standardnim protokolima. Ukratko, stabilno transfektovane ćelije koje ekspresuju humani 5-HT2C receptor uzgajane su i posejane u ploču sa 384 pozicije i inkubirane su na 37°C i uz 5% CO2 preko noći. Testovi su izvedeni u 1x Dye Loading puferu koji se sastojao od 1x boja, 1x aditiv A, i 2.5 mM probenecid u HBSS / 20 mM Hepes. Probenecid se pripremio svež. Ćelije su napunjene zajedno sa bojom pre testiranja i inkubirane na 37°C tokom 30-60 minuta. Posle punjenja boje, ćelije su uklonjene iz inkubatora i dodato je 10 µL HBSS / 20 mM Hepes. U test pufer je bio uključen 3x vehikulum. Ćelije su inkubirane u toku 30 min na sobnoj temperaturi u mraku da bi se ujednačila temperatura ploče. Izvedeno je intermedijerno razblaživanje zaliha uzoraka da bi se napravio 4x uzorak u test puferu. Agonistička aktivnost jedinjenja je merena na FLIPR Tetra (MDS). Mobilizacija kalcijuma je praćena tokom 2 minuta i ćelijama je dodato 10 µL 4X uzorak u HBSS / 20 mM Hepes 5 sekundi u testu.

Tabela 8. Agonistička aktivnost jedinjenja na odabranim serotoninskim receptorima u funkcionalnom testu influksa Ca2+.

Primer 10. Efekti na odgovor trzanja glave (HTR) kod miševa

[0134] Izložena jedinjenja su ispitana na sposobnost da dovedu do odgovora trzanja glave (HTR) kod miševa, sa rezultatima koji su zbirno prikazani u Tabeli 9. Dosledno njihovoj agonističkoj aktivnosti na 5-HT2A receptoru, i Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 dovode do HTR. Međutim, maksimalan efekat izloženih jedinjenja je manji od onog koji ima prototip 5-HT2A agonista 4-jodo-2,5-dimetoksiamfetamin (DOI) (35.6 trzaja glave/20 min). Maksimalan efekat Jedinjenja 2 u ovom testu (6.00 trzaja glave/20 min) je takođe bio manji od onog kod Jedinjenja 1 (14.7 trzaja glave/20 min), dosledno manjoj efikasnosti Jedinjenja 2 kao agonista 5-HT2A in vitro (vidi gornji Primer 9).

[0135] Životinje. Odrasli mušjaci C57BL/6 miševa, stari 8 nedelja (telesne težine 20-25g) su korišćeni u ovim eksperimentima. Životinje su uzgajane u kontrolisanim uslovima temperature i ciklusa 12-sati svetlost/mrak (uključena svetlost između 07:00-19:00 h), sa ad libitum hranom i vodom. Protokol je odobrio: Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee. Ova studija je izvedena striktno u skladu sa preporukama iz Vodiča za negu i upotrebu laboratorijskih životinja nacionalnih instituta za zdravlje. Načinjeni su svi napori da se minimizuje patnja.

[0136] Lekovi i administracija leka. Testirana jedinjenja su korišćena u vidu hidrogen fumaratnih soli i i DOI je korišćen kao HCl so. Lekovi su rastvarani u vehikulumu koji se sastojao od fiziološkog rastvora i primenjena su subkutano (s.c.) u zapremini od 10 mL/kg. Testirana jedinjenja su primenjena u 5 doza po jedinjenju (1 do 100 mg/kg, izračunato kao slobodna baza) korišćenjem N = 6 životinja/grupi. Kontrolno jedinjenje DOI je primenjeno u 1 dozi (3.16 mg/kg, , izračunato kao HCl so), korišćenjem N = 12 životinja.

[0137] Procedure. Miševima je primenjena jedna doza testiranog leka (ili vehikuluma) s.c. i odmah su stavljeni u malo otvoreno polje radi posmatranja ponašanja. Životinje su neprestano posmatrane u toku 20 min i broj HTRs je izbrojao posmatrač koji je bio slep za tretmansko stanje.

[0138] Statistička analiza. Podaci prikazani u Tabeli 9 su srednja vrednost ± standardna greška (SEM). Analiza je izvedena korišćenjem GraphPad Prism 9.

Tabela 9. HTR za jedinjenja kod miševa.

Primer 11. Test prinudnog plivanja na pacovima

[0139] Izložena jedinjenja indukuju efekte nalik antidepresivima u testu prinudnog plivanja (FST) na pacovima sa vremenom od 23.5-h pre tretmana (Sl.1). Specifično, jedinjenja smanjuju vreme nepokretljivosti u odnosu na kontrolu sa vehikulumom, što je indikativno za efekat nalik antidepresivima. Ovi efekti na nepokretljivost se zapažaju 23.5 časa nakon primene jednog jedinjenja, vremenska tačka u kojoj najveći broj ili svi lekovi su očišćeni iz sistemske cirkulacije, sugerišući da jedinjenja imaju i brzo-delujuće i dugotrajne efekte nalik antidepresivima. Sem toga, jedinjenja dovode do značajnog rasta ponašanja plivanja tokom testa (Sl.2). Ovi efekti na plivanje su snažniji od onih indukovanih kontrolnim antidepresivom desipraminom.

[0140] Životinje. Mužjaci pacova Sprague Dawley, stari 8-10 nedelja, su korišćeni u eksperimentima. Životinje su uzgajane u grupama od po 2 u kontrolisanim uslovima temperature (22 ± 3°C) i relativne vlažnosti (30-70%), sa 12-časovnim svetlo/mrak ciklusima, i uz ad libitum hrane i vode. Ove studije su izvedene strogo u skladu sa zahtevima Komiteta namenjenog kontroli i nadgledanju eksperimenata na životinjama (CPCSEA), India. Uloženi su svi napori da se umanji patnja.

[0141] Lekovi i administracija leka. Test jedinjenja, slani vehikulum, i pozitivna kontrola desipramin su primenjeni subkutano (s.c.), sa dozama preračunatim na slobodnu bazu. Kao vehikulum je korišćen fiziološki rastvor. Sva jedinjenja su primenjena u zapremini od 5 mL/kg. Test jedinjenja i vehikulum su primenjeni 0.5 h posle početka obuke plivanja (Plivanje 1) i 23.5 h pre ispitivanja plivanja (Plivanje 2). Desipramin je primenjen 3 puta, u 23.5 h, 5 h, i 1 h pre testa plivanja (Plivanje 2), svaki put u dozi od 20 mg/kg.

[0142] Test prinudnog plivanja (FST). Životinje su randomizovane na osnovu telesne težine, i provereno je da varijacije među grupama budu minimalne i da ne prelaze ± 20% prosečne telesne težine kroz grupu. Veličina grupe je bila N = 10 po tretmanu, osim za grupe na vehikulumu i desipraminu, koje su bile N = 20. S pacovima se radilo oko 2 min dnevno tokom 5 dana pre otpočinjanja eksperimentalne procedure. Prvog dana eksperimenta (tj., Dan 0), posle randomizacije, izvedene su sesije obuka plivanja (Plivanje 1) između 12:00 i 18:00 h sa svim životinjama stavljajući pacove u pojedinačne staklene cilindre (46 cm visoke x 20 cm u prečniku) koji su bili napunjeni 23 - 25°C vodom 30 cm dubokom u toku 15 minuta. Po završetku Plivanja 1, životinje su osušene papirnim ubrusima, stavljene u zagrejane kaveze za sušenje u toku 15 minuta, i zatim su vraćene u njihove kućice. Životinjama je tada primenjen tretman(i) odgovarajućeg leka ili vehikuluma, kako je prethodno opisano. Da se precizira, vreme primene jedinjenja 23.5 h pre Plivanja 2 znači 0.5 h posle početka Plivanja 1 i 0.25 h posle završetka Plivanja 1 (tj., neposredno po povratku u kućice). Na Dan 1 (tj., 24 h posle početka Plivanja 1), sa životinjama je izvedeno test plivanje (Plivanje 2) u periodu od 5 min a u svemu drugom u istim uslovima kao Plivanje 1. Tokom svih sesija plivanja, voda je izmenjivana posle svake životinje.

[0143] Bodovanje ponašanja su izveli posmatrači koji su bili slepi u odnosu na tretmanske grupe. Životinje su kontinuirano posmatrane tokom Plivanja 2 i zabeleženo je ukupno vreme provedeno u angažovanju za sledeća ponašanja: nepokretnost, plivanje, i penjanje. Pacov je procenjen da je nepokretan kada je ostao da pluta po površini vode bez borbe i sa samo onim pokretima koji su bili neophodni da održi glavu iznad vode. Pacov je procenjen da pliva kada je pravio aktivne plivačke pokrete, mnogo više od neophodnih za puko održavanje glave iznad površine vode (npr., kruženje duž cilindra). Pacov je procenjen da se penje kada je pravio aktivne pokrete sa svojim prednjim šapama u i iznad vode, usmerenim prema zidu cilindra.

[0144] Statistička analiza. Podaci prikazani na Slici 1 i Slici 2 predstavljaju srednju vrednost ± standardna greška (SEM). Analiza je izvedena primenom GraphPad Prism 9. Poređenja između grupa su izvedena korišćenjem jednofaktorske analize varijanse (ANOVA), a potom, za poređenja sa vehikulumom, Dunnettovog testa.

Primer 12. Stabilnost u plazmi miša i homogenatu mozga

[0145] Izložena jedinjenja su testirana na stabilnost u plazmi miševa (Tabela 10) i homogenatima mozga miševa (Tabela 11) pomoću LC-MS/MS. Jedinjenja su bila stabilna u uslovima eksperimenta, sugerišući da ne podležu suštinskom metabolizmu u plazmi i mozgu.

[0146] Stabilnost u plazmi. Pozitivne kontrole i test jedinjenja (konačna koncentracija u inkubacionom medijumu = 1 µM, 0.5% DMSO) su inkubirana u 400 µL (n = 3) DBA2 mišije plazme i u CO2 inkubatoru na 37°C. Alikvot od 50 µL je izvlačen iz svakog inkubiranja u 0, 5, 15, 30, 60, i 90 min i odmah ugašen sa 500 µL ledeno-hladnog acetonitrila koji je sadržavao interni standard a zatim, čuvano na -80°C. U vreme bioanalize, svi uzorci su otopljeni na sobnu temperaturu. Uzorci su mešani na vorteksu 5 min i zatim centrifugirani na 4,000 RPM u toku 15 min na 4°C. Alikvoti od 100 µL svakog uzorka su preneti u duboku ploču sa 96 pozicija i analizirani na zaostalo matično jedinjenje postupkom podešenim za LC-MS/MS.

[0147] Stabilnost u homogenatu mozga. Uzorci homogenata tkiva mozga su pripremljeni razblaživanjem jedne zapremine celokupnog moždanog tkiva C57BL/6 miševa sa tri zapremine dijaliznog pufera (fosfatno puferovani slani rastvor pH 7.4 - 0.1 M natrijum fosfat i 0.15 M natrijum hlorid) da bi se dobili homogenati razblaženi 4 puta. Pozitivne kontrole i test jedinjenja (konačna koncentracija u inkubacionom medijumu = 1 µM, 0.5% DMSO) su inkubirana u 400 µL (n = 3) rgore opisanog azblaženog homogenata mišijeg mozga i u CO2 inkubatoru na 37°C. Alikvot od 50 µL je izvlačen iz svakog inkubiranja u 0, 5, 15, 30, 60, i 90 min i odmah ugašen sa 500 µL ledeno-hladnog acetonitrila koji je sadržavao interni standard a zatim, čuvano na -80°C. U vreme bioanalize, svi uzorci su otopljeni na sobnu temperaturu. Uzorci su mešani na vorteksu 5 min i zatim centrifugirani na 4,000 RPM u toku 15 min na 4°C. Alikvoti od 100 µL svakog uzorka su preneti u duboku ploču sa 96 pozicija i analizirani na zaostalo matično jedinjenje postupkom podešenim za LC-MS/MS.

Tabela 10. Vreme prema % testiranog jedinjenja preostalog u plazmi miša.

Tabela 11. Vreme prema % testiranog jedinjenja preostalog u homogenatu mozga miša.

Primer 13. Mikrozomalna stabilnost dodatnih jedinjenja.

[0148] Dodatna izložena jedinjenja, uključujući Jedinjenja 3 i 4, su ispitana na stabilnost u jetrenim mikrozomima čoveka, miša ili pacova, kako je opisano u Primerima 3-5. Jedinjenje 4 ispoljava umerenu do veliku stabilnost u mikrozomima čoveka i miša i stabilnije je u odnosu na DMT u takvim preparatima.

Primer 14. Farmakokinetika dodatnih jedinjenja kod miševa

[0149] Dodatna izložena jedinjenja, uključujući Jedinjenja 3 i 4, su ispitana da bi se odredila njihova farmakokinetička svojstva i oralna bioraspoloživost kod miševa, kako je opisano u Primeru 6. Jedinjenje 4 ispoljava umerenu do visoku oralnu bioraspoloživost.

Primer 15. Stabilnost dodatnih jedinjenja u prisustvu monoamin oksidaza

[0150] Dodatna izložena jedinjenja, uključujući Jedinjenja 3 i 4, su ispitana da bi se odredila njihova stabilnost u prisustvu monoamin oksidaza korišćenjem preparata mitohondrija jetre, kako je opisano u Primeru 8. Jedinjenja 3 i 4 ispoljavaju umerenu do visoku stabilnost u takvim preparatima.

Primer 16. Efekti dodatnih jedinjenja u HTR ispitivanju

[0151] Dodatna izložena jedinjenja, uključujući Jedinjenja 3 i 4, su ispitana da bi se odredilo da li mogu da indukuju odgovor trzanja glave (HTR) kod miševa, kako je opisano u Primeru 10. Jedinjenja 3 i 4 indukuju odgovor trzanja glave kod miševa na dozno-zavisan način, dosledno njihovoj agonističkoj aktivnosti na 5-HT2A receptoru in vitro.

Primer 17. Efekti dodatnih jedinjenja u testu prinudnog plivanja na pacovima

[0152] Dodatna izložena jedinjenja, uključujući Jedinjenja 3 i 4, su ispitana u testu prinudnog plivanja (FST) na pacovima, kako je opisano u Primeru 11. Jedinjenja 3 i 4 smanjuju nepokretljivost u ovom testu na dozno-zavisan način, dosledno efektu nalik antidepresivima.

Primer 18. Sinteza dodatnih jedinjenja

[0153] Dodatna izložena jedinjenja mogu se pripremiti standardnim postupcima, koji su poznati stručnom licu u oblasti organske sinteze, na primer, oni koji su predstavljeni u Primerima 1-2 i oni koji su ovde opisani na drugim mestima.

Claims (2)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans ili nosač.