RS66587B1 - Postupak dobijanja modulatora p300 i/ili cbp - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na dobijanje benzimidazola jedinjenja koje je koristan kao modulator aktivnosti p300 i/ili CBP i shodno tome je potencijalno nalazi primenu kao supstanca leka.

Pozadina pronalaska

[0002] Farmaceutska jedinjenja koja su dovedena u fazu kliničkih ispitivanja i koja se stoga mogu naći na tržištu u licenciranim lekovima, moraju biti dostupna kao visoko kvalitetna na održivom komercijalnom nivou, uz maksimalnu isplativost. Stoga, kada se pronađe obećavajući kandidat za lek, često je potrebno preispitati njegovu sintezu: sintetički put koji je bio prikladan u laboratoriji medicinske hemije možda neće biti pogodan za komercijalno skalliranje na način koji je pouzdan i isplativ .

[0003] Jedinjenje (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoksazol-4-il)-1-((1R,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on, koja se u daljem tekstu naziva jedinjenje (I), ili jedinjenje formule (I), je obećavajući modulator aktivnosti p300/CBP koji ima potencijalnu primenu u lečenju karcinoma, uključujući rak prostate, hematološke karcinome, rak mokraćne bešike i rak pluća. U laboratorijskim istraživanjima jedinjenje se može sintetizati prema sledećoj šemi A:

[0004] Iako uspešna u laboratoriji, šema A nije pogodna za rad u komercijalnim razmerama. Za to postoji nekoliko razloga. Ključni faktor je da skupi 3,5-dimetilizoksazol-4-boronat estarski reagens (3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) izoksazol), koji dovodi do levog dimetilizoksazol ostatka u jedinjenju (I), se uvodi u koraku (i). Korak (I) je prvi od šest koraka. Leva grupa dimetilizoksazola je stoga na mestu tokom pet narednih transformacija. Kao rezultat gubitaka koji se prirodno javljaju tokom tih transformacija, zbog različitih prinosa u svakoj fazi, količina početnog reagensa boronat estra potrebna za isporuku date količine konačnog jedinjenja (I) je nepoželjno visoka. Drugi faktor je da upotreba HATU reagensa (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametil uronijum heksafluorofosfat) u koraku (iv) zahteva korak hromatografije kako bi se razdvojio željeni proizvod ( G) i pri čemu dolzai do nepoželjnog nagrizanja staklenog posuđa.

[0005] Prethodno pomenuti faktori značajno smanjuju ekonomsku održivost operativne šeme A na komercijalnom nivou. Zbog toga postoji potreba za alternativnim postupkom za proizvodnju jedinjenja formule (I) koji je bolji za komercijalno skaliranje.

[0006] WO 2016/170324 A1 otkriva benzimidazolil izoksazole koji se mogu proizvesti sintetičkom strategijom sličnom onoj obuhvaćenom u koracima (I) do (v) gornje šeme A. Međutim, za razliku od sadašnjeg jedinjenja (I), otkriveni benzimidazolil izoksazoli ne uključuju supstituisani piperidinil deo.

Opis pronalaska

[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja sledeće formule (i):

gde postupak uključuje:

(a) Reakciju jedinjenja formule (5):

sa jedinjenjem formule (6)

da bi se dobilo intermedijerno jedinjenje formule (7):

(b) reakciju jedinjenja formule (7) kao što je prethodno definisano jedinjenjem formule (8):

i.

(c) regeneraciju jedinjenja formule (I) kao što je prethodno definisano.

[0008] Dobijeno jedinjenje formule (I) može se rekristalisati, na primer upotrebom etil acetat:nheptana. Termodinamički stabilan kristalni oblik se može regenerisati na ovaj način.

[0009] U gore navedenom postupak u 3,5-dimetilisoksazol-4-boronatni estarski reagens se dodaje jedinjenju u kojem su već na mestu. benzimidazol prsten, metoksicikloheksil grupa i desnogiri δlaktamski prsten. Jednom kada je uvedena 3,5-dimetilisoksazol grupa, potreban je samo još jedan korak u postupak u. Kao rezultat ovog, mnogo manja količina 3,5-dimetilisoksazol-4-boronat estarskog reagensa je potrebna da bi se proizvela određena količina jedinjenja (I) nego što je prethodno opisano u postupak u šeme A.

[0010] Jedinjenje formule (I) ima biološku aktivnost i stoga može da bude korisno kao supstanca leka. Jedinjenje koje se proizvodi postupak om pronalaska kao što je prethodno definisano može da bude formulisano sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivihnosača ili diluenata za proizvodnju farmaceutske kompozicije

Kratak opis slika

[0011]

Slika 1 prikazuje XRPD difraktogram za kristalni polimorf „oblik 1“ jedinjenja formule (i), dobijen na način opisan u primeru 5 u daljem tekstu.

Slika 2 je ORTEP (Oak Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) dijagram strukture jednog kristala "oblika 1" jedinjenja formule (i), dobijen na način opisan u primeru 5 u daljem tekstu.

Detaljan opis pronalaska

[0012] Obim pronalaska definisan je zahtevima. Sve reference u opisu metoda lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska koje se koriste u metodi lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

[0013] U postupak u pronalaska kao što je prethodno definisano, korak (a) se obično sprovodi u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i baze, u aprotičnom rastvaraču i vodi. Baza može da bude, na primer, kalijum karbonat. Aprotični rastvarač je tipično 1,4-dioksan.

[0014] Jedinjenje formule (7) dobijeno u koraku (a) može da se prečisti i ponovo kristališe pre tretiranja u koraku (b) sa jedinjenjem formule (8). U jednom aspektu pronalaska postupak prema tome obuhvata, pre koraka (b), prečišćavanje i rekristalizaciju intermedijernog jedinjenja formule (7). Jedinjenje formule (7) može se prečistiti odgovarajućim načinima, na primer propuštanjem kroz silika gel ili tretmanom odgovarajućim sredstvom za sekvestriranjem. Kada nečistoća koju treba ukloniti obuhvata bor, odgovarajuće sredstvo za sekvestriranje je dietanolamin. Rekristalizacija jedinjenja formule (7) se izvodi pomoću odgovarajućeg rastvarača. Odgovarajući rastvarači uključuju etil acetat.

[0015] Korak (b) postupak a pronalaska se obično sprovodi u polarnom rastvaraču u prisustvu piridina i Cu(OAc)2.H2O. Tokom reakcije, vazduh, obično profiltriran vazduh, može da pređe preko reakcione smeše. Reakciona smeša se obično meša dok se vazduh propušta iznad nje. Rastvarač je tipično dihlormetan (DCM).

[0016] Jedinjenje formule (I) koje je regenerisano u koraku (c) postupak a predmetnog pronalaska pokazuje polimorfizam, jer može da iskristališe u različitim kristalnim oblicima. Kristalni oblik koji se obično dobije u postupak u predmetnog pronalaska je termodinamički najstabilniji oblik, poznat kao polimorf Oblik 1. Rendgenski podaci prikazani u slikama 1 i 2 karakterišu Oblik 1. Međutim, umesto toga se može dobiti metastabilni kristalniobli.

[0017] Određeni oblik polimorfa/kristala koji se proizvodi određuje se različitim faktorima, uključujući izbor rastvarača koji se koristi za rekristalizaciju jedinjenja formule (i). Drugi relevantni faktori su (a) količina i brzina mešanja rastvora tokom kristalizacije i (b) zasejavanje rastvora tokom kristalizacije sa jednim ili više pojedinačnih kristala željenog oblika. Formiranje polimora oblika 1 je favorizovano upotrebom rastvarača za rekristalizaciju koji je izabran od butil acetata, izopropil acetata, etil acetata, etil acetat:n-heptana i etil acetat:heksana. Drugi rastvarači koji mogu da dovedu do oblika 1 uključuju DMSO, dimetoksietan i aceton:voda (5%). Polimorf oblik 1 se obično regeneriše iz suspenzije/rastvora jedinjenja formule (I) u odgovarajućem rastvaraču sporim hlađenjem. Na primer, hlađenje može da se obavlja od 25 °C do 5 °C pri 0,1 °C/min, a zatim da se drži na 5 °C u trajanju od jednog sata, na primer 15-20 sati, na primer 16 sati.

[0018] Polazno jedinjenje formule (5) koje se koristi u koraku (a) postupak a predmetnog pronalaska može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule (4):

sa acetatnom kiselinom.

[0019] Acetatna kiselina pospešuje ciklizaciju za formiranje „imidazol “ dela sistema prstena benzimidazola. U prethodnom postupak u u šemi A, ova ciklizacija posredovana acetatnom kiselinom generalno se izvodio na temperaturi od oko 80°C tokom perioda od nekoliko sati. U postupak u pronalaska reakcija se obično izvodi na nižoj temperaturi, na primer u opsegu od 35°–55°C, na primer 40°–50°C u periodu do pet dana. Ovi nežni uslovi imaju tendenciju da favorizuju zadržavanje hiralnog integriteta tokom ciklusa ciklizacije.

[0020] Jedinjenje formule (4) prikazane iznad može se dobiti reakcijom jedinjenja formule (3)

sa jedinjenjem formule (9):

i cikličnim anhidridom 1-propilfosfonske kiseline (T3P<®>) u polarnom organskom rastvaraču, u prisustvu N ,N-diizopropiletilamina. Obično je rastvarač dihlorometan.

[0021] Zamena reagensa HATU koji se koristi za amidno kuplovanje u šemi A sa T3P<®>u postupak u predmetnog pronalaska izbegava potrebu za hromatografskim razdvajanjem jedinjenja formule (4). Umesto toga, jedinjenje se može odvojiti koncentrovanjem. U skladu sa tim, jedinjenje formule (4) obično nije izolovano pre nego što se podvrgne ciklizaciji posredovanoj acetatnom kiselinom do jedinjenja formule (5).

[0022] Jedinjenje formule (3) može se dobiti redukovanjem jedinjenja formule (2):

[0023] Redukcija se vrši na odgovarajući način, na primer reakcijom jedinjenja formule (2) sa Na2S2O4i baze u polarnom rastvaraču i vodi. Baza je obično amonijum hidroksid. Polarni rastvarač može da bude polarni aprotični rastvarač, na primer THF. Redukcija se može alternativno izvesti korišćenjem NaBH4sa Raney niklom u MeOH, ili katalitičkom hidrogenizacijom sa Raney niklom.

[0024] Jedinjenje formule (2) može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule (10):

sa sledećim jedinjenjem:

u polarnom rastvaraču u prisustvu baze. Polarni rastvarač može da bude polarni aprotični rastvarač kao što je acetonitril. Baza može da bude, na primer, kalijum karbonat.

[0025] Jedna realizacija kombinacije pojedinačnih koraka postupak a predmetnog pronalaska, kao što je opisano iznad, prikazano je u sledećoj šemi B:

(I) K2CO3, MeCN

(ii) Na2S2O4, NH4OH, THF, H2O

(iii) ciklični anhidrid 1-propilfosfonske kiseline (T3P®), dihlorometan, N,N-diizopropropiletilamin

(iv) AcOH, 40–50 °C

(v) Pd(Ph3)4, K2CO3, dioksan, voda

(vi) Cu(OAc)2.H2O, dihlorometan, piridin.

[0026] Treba naglasiti da bilo koji atom prisutan u konačnom jedinjenju formule (i), ili u bilo kom intermedijernom ili početnom jedinjenju, može da bude prisutan u bilo kojom dostupnom prirodno nastalom izotonom obliku. Na primer, atom ugljenika može da bude<12>C ili<13>C. Atom vodonika može da bude<1>H ili<2>H deuterijum). Jedinjenje formule (I) se stoga može pripremiti u deuterizovanom obliku, sa jednim ili više atoma vodonika prisutnih kao<2>H. Svi atomi vodonika ili njihova kombinacija mogu da budu prisutni kao deuterijum.

[0027] U jednoij realizaciji jedinjenje formule (I) je tri-deuterizovano, sa tri<2>H atoma prisutna u metoksi grupi vezanoj za cikloheksil supstituent. Ovo tri-deuterizovano jedinjenje ima sledeću strukturnu formulu (I’):

se dobiti zamenom reagensa koji se koristi u prvom koraku (I) šeme

B date iznad pomoću sledećeg deuterisanog analoga:

[0029] Deuterizovano jedinjenje, kao što je jedinjenje prethodno date formule (1''), može se koristiti kao bioanalitički referentni standard. On takođe može imati veću stabilnost u telu nego analog koji nije deuterizovan, zbog izotopskog efekta deuterijuma. Stoga može da bude korisna zamena za nedeuterizovano jedinjenje u medicinskom kontekstu. Deuterizovana jedinjenja kao što je gore navedeno jedinjenje (I’) mogu se stoga koristiti u bilo kom metodu lečenja za koji je jedinjenje formule (I) korisno. U skladu sa tim, sve reference u nastavku na jedinjenje formule (I) treba razumeti kako bi obuhvatile referencu na deuterisani analog formule

[0030] Jedinjenje formule (I) proizvedeno prema postupku predmetnog pronalaska ima aktivnost kao modulator p300 i/ili CBP aktivnosti. Stoga se može koristiti za lečenje raka, ili nekog drugog kliničkog stanja u kome se eksprimira AR, ili kod karcinoma u kome se aktivira CBP i/ili p300 funkcija. Karcinomi koji se mogu lečiti uključuju one koji eksprimiraju AR ili su na neki drugi način povezani sa AR, oni koji podržavaju gubitak funkcija mutacija u CBP ili p300 i one koje su aktivirale CBP i/ili p300.

[0031] Karcinom koji se može lečiti uključuje, ali nije ograničen na, rak prostate, rak dojke, rak bešike, rak pluća, limfom i leukemiju. Rak prostate može biti, na primer, rak prostate otporan na kastraciju (CRPC). Karcinom pluća može da bude, na primer, nesitnoćelijski karcinom pluća ili sitnoćelijski karcinom pluća. Čovek ili životinja oboleli od raka se na taj način mogu tretirati metodom koja se sastoji od administracije jedinjenja formule (I) proizvedenog u skladu sa pronalaskom. Na taj način se stanje pacijenta može poboljšati ili ublažiti.

[0032] Jedinjenje formule (I) se na taj način može administrirati čoveku ili životinji u kombinaciji sa radioterapijom ili drugim terapeutskim agensom za lečenje raka. Stoga je ovde opisana kombinovana terapija u kojoj se jedinjenje formule (I), ili farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja formule (I), administrira istovremeno ili sekvencijalno sa radioterapijom; ili se administrira istovremeno sekvencijalno ili kao kombinovana priprema sa drugim terapeutskim agensom ili agensima, za lečenje raka.

[0033] Terapeutski agens ili jedan drugi terapeutski agens obično se koristi za tip raka koji se leči. Klase terapijskog agensa sa kojima se jedinjenje formule (I) obično kombinuje za lečenje raka prostate uključuju antagoniste androgenih receptora, na primer Enzalutamid, Apalutamid, i inhibitore CYP17A1 (17α-hidroksilaza/C17,20 liaza), na primer Abirateron; za lečenje raka pluća uključuju citotoksične hemoterapije, na primer cisplatin, karboplatin, Docetaxel; a za lečenje raka bešike uključuju citotoksične hemoterapije, na primer gemcitabin, cisplatin ili imunološke terapije, na primer, , bacillus calmette-guérin (BCG) klase terapeutskog agensa sa kojima se jedinjenje (I) obično kombinuje za lečenje hematoloških karcinoma uključuju sledeće:

a. AML

i. Azacitadin (hipometilacioni agens)

ii. IDH1/2 inhibitori

b. multipli mijelom

i.Dexametazon

ii. Inhibitor proteazoma deksametazon

iii. Imunomodulatorna sredstva deksametazon

c. ne-Hodžkinsov limfom

i. Rituksimab

ii. Lenalidomid (imunomodulatorni agens)

iii. Hemoterapija

iv. Ibrutinib (BTK inhibitor)

[0034] Druge klase agenasa sa kojima se jedinjenje pronalaska može kombinovati uključuju inhibitore imunih kontrolnih tačaka, na primer, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilumumab; inhibitori PARP (poli ADP riboza polimeraza) kao što su Olaparoib; i inhibitori CDK4/6 (ciklon-zavisne kinaze 4 i 6).

[0035] Pojam „kombinacija“ koji se ovde koristi odnosi se na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu administraciju. Kada je administracija sekvencijalna ili odvojena, odlaganje administriranja druge komponente ne bi trebalo da bude takvo da izgubi blagotvorni efekat kombinacije.

[0036] Ovde je takođe predstavljen proizvod koji sadrži

(a) jedinjenje formule (I) kao što je prethodno definisano; i

(b) jedan ili više drugih terapijskih agensa ili sredstava;

za zasebnu, istovremenu ili sekvencijalnu administraciju u profilaktičkom ili terapeutskom lečenju raka, na primer, za specifične vrste raka koje su gore navedene. Drugi terapeutski agens može da bude, na primer, antagonist androgenih receptora, inhibitor CYP11A1, inhibitor PARP ili inhibitor CDK4/6. Preciznije, može biti Enzalutamid, Apalutamid, Abirateron ili Olaparib.

[0037] jJedinjenje formule (I) može se administrirati u različitim doznim oblicima, na primer oralno, kao što su tablete, kapsule, tablete obložene šećerom ili filmom, tečni rastvori ili suspenzije ili parenteralno, na primer intramuskularno, intravenozno ili subkutano. Jedinjenje se stoga može dati injekcijom ili infuzijom.

[0038] Doza zavisi od različitih faktora, uključujući starost, težinu i stanje pacijenta i način administracije. Dnevne doze mogu da se razlikuju u okviru širokih granica i prilagođavaju se individualnim zahtevima u svakom konkretnom slučaju. Tipično, međutim, doza usvojena za svaki način administracije kada se jedinjenje primenjuje samo za odrasle ljude je od 0,0001 do 50 mg/kg telesne težine, najčešće u opsegu od 0,001 do 10 mg/kg telesne težine, na primer od 0,01 do 1 mg/kg telesne težine. Takva doza može da se daje, na primer, od 1 do 5 puta dnevno. Za intravensku injekciju odgovarajuća dnevna doza je od 0,0001 do 1 mg/kg telesne težine, poželjno od 0,0001 do 0,1 mg/kg telesne težine. Dnevna doza se može administrirati kao jedna doza ili u skladu sa rasporedom podeljenih doza.

[0039] Jedinjenje formule (I) je formulisano za upotrebu kao farmaceutska ili veterinarska kompozicija koja se takođe sastoji od farmaceutskog ili veterinarskog prihvatljivog nosača ili diluenta. Kompozicije se obično pripremaju u skladu sa konvencionalnim metodama i administriraju se u farmaceutski ili veterinarski odgovarajućem obliku. Jedinjenje se može administrirati u bilo kom konvencionalnom obliku, na primer:

A) oralno, na primer, kao što su tablete, obložene tablete, dražeje, pilula, lozengeta, vodene ili uljane suspenzije, tečni rastvori, disperzibilni prašci ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene oralnoj upotrebi mogu se pripremiti prema bilo kom metodu poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agensa izabranih iz grupe koji se sastoje od zaslađivača, aromatičnih agenasa, boja i konzervanasa kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati.

[0040] Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutskim prihvatljivim eksipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi eksipijensi mogu da budu na primer, inertni diluenti, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, dekstroza, saharoza, celuloza, kukuruzni skrob, krompirov skrob, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granuliraciju i dezintegraciju, na primer, kukuruzni skrob, algininska kiselina, alginati ili skrobni natrijum glikolinat; vezivna sredstva, na primer skrob, želatin ili akacija; lubrikansi, na primer, silicijum dioksid, magnezijum ili kalcijum stearat, stearinska kiselina ili talk; šumeće smeše; drestva za bojenje, zaslađivači, okvašivači kao što su lecitin, polisorbati, tokoferol polietilen glikol sukcininat (takođe poznat kao vitamin E TGPS), poliglizovani gliceridi ili lauril sulfat. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu budu obložene prema poznatim tehnikama za odlaganje dezintegracije i adsorpcije u gastrointestinalnom traktu i time obezbede dugotrajno dejstvo tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, može se koristiti materijal za vremensko pomeranje, kao što su gliceril monostearat ili gliceril disteril. Takvi preparati se mogu dobiti na poznat način, na primer mešanjem, granuliracijom, tabletiranjem, oblafanjem, oblaganjem šećerom ili postupak om oblaganja filmom.

[0041] Formulacije za oralnu upotrebu mogu se takođe predstaviti kao tvrde želatinske kapsule ili hidroksipropilmetilcelulozne kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim ili polučvrstim diluentom, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom, tokoferol polietilen glikol sukcinatom(Vitamin E TGPS), poliglikolizovanim gliceridima ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak prisutan kao takav, ili pomešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

1

[0042] Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smeši sa ekcipiensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipiensi su agensi za suspendovanje, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon tragakant guma i akacija; sredstva za dispergovanje ili okvašivači mogu biti prirodni fosfatidi, na primer, lecitin, ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadekaetilenoksicetanolom, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što su polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim esterima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola na primer, polioksietilen sorbitan monooleat.

[0043] Navedene vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedan ili više sredstava za bojenje, kao što su saharoza ili saharin.

[0044] Uljana suspenzija može da bude formulisana suspenzijom aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol.

[0045] Zaslađivači, kao što su oni navedeni gore, i aromati se mogu dodati da bi obezbedili ukusni oralni preparat. Ove kompozicije mogu da budu konzervirane dodavanjem antioksidansa kao što je askorbinska kiselina. Dirpserzibilni prah i granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa agensom za raspršivanje ili okvašivačem, sredstvom za suspendovanje i jedan ili više konzervanasa. Odgovarajući agensi za dispergovanje ili okvašivači i agensi za suspendovanje su izuzeti od gore navedenih. Takođe mogu da budu prisutni dodatni ekscipijensi, na primer sredstva za zaslađivanje, arome i bojenje.

[0046] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu u obliku emulzija ulje-u- vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili kikiriki ulje, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin ili smeše ovih ulja. Odgovarajući agensi za emlugovanje mogu da budu prirodne gume, na primer akacija ili tragakant, prirodni fosfatidi, na primer sojini lecitin, i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina heksitol anhidrida, na primer sorbitan monooleanat, i proizvodi kondenzacije navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivačke i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer glicerolom, sorbitolom ili saharozom. Posebno sirup za dijabetičare može da sadrži samo nosače, na primer sorbitol, koji se ne metaboliše u glukozu ili koji se metaboliše u veoma malu količinu glukoze.

[0047] Takve formulacije mogu takođe da sadrže sredstvo za ublažavanje iritacije, konzervans i arome i boje.

[0048] B) Parenteralno, bilo subkutano, ili intravenozno, ili intramuskularno, ili intrasternalno, ili pomoću tehnika infuzije, u obliku sterilnih vodenih ili uljanih suspenzija koje se mogu ubrizgati. Ova suspenzija se može formulisati u skladu sa poznatim stanjem tehnike korišćenjem onih pogodnih dispergujućih okvašivača i sredstava za suspendovanje koji su gore pomenuti. Sterilni preparat za injekcije takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injekcije u netoksičnom razblaživaču ili rastvaraču prihvatljivim za parenteralnu primenu, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu.

[0049] Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu može se koristiti bilo koje neutralno fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze se primenu u pripremi injekcija.

[0050] C) Inhalacijom, u obliku aerosola ili rastvora za nebulizatore.

[0051] D) Rektalno, u obliku supozitorija pripremljenih mešanjem leka sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na običnoj temperaturi, ali tečan na temperaturi rektuoma i stoga će se rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.

[0052] E) Topikalno, u obliku krema, masti, želea, sapunčića, rastvora ili suspenzija.

[0053] Pronalazak će biti dalje opisan u sledećim primerima:

Primer 1: Priprema jedinjenja (5)

[0055] Jedinjenje (3) (1002,4 g, 3,35 mol) i jedinjenje (9) (520,7 g, 3,65 mol, 1,04 eq) rastvoreni su u dihlorometanu (6840 ml). Pažljivo je dodat N,N-diizopropropiletilamin (700 ml), održavajući temperaturu na 0 do 5°C, a zatim je linijski ispiran sa dihlorometanom (300 ml). Ciklični anhidrid 1-propilfosfonske kiseline (T3P®, 50% w/w rastvor u dihlorometanu) (3304,8 g, 10,37 mol) je razređen dihlorometanom (1000 ml) i rastvor je dodat reakcionoj smesi, održavajući temperaturu na 0 do 15°C. Dihlorometan (700 ml) je dodat kao linijsko ispiranje. Temperatura reakcije je bila podešena na 15 do 25 °C i smesa je mešana sve dok nije procnjeno da je reakcija završena (obično 2 sata).

[0056] Dodat je vodeni rastvor Na2CO3(0,6M, 10.000 ml), održavajući temperaturu na 0 do 25 °C i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (5000 ml), a kombinovane organske faze su isprane sa 25%w/w rastvorom amonijum hlorida (3 x 5000 ml). Frakcije od ispiranja amonijumhloridom su kombinovane ponovo ekstrahovane sa dihlorometanom (5000 ml) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Rezidualni rastvarač je izmešten uzastopnim dodavanjem glacijalne acetatne kiseline, a zatim koncentrovanjem, pod vakumom, na temperaturi koja ne prelazi 50°C.

[0057] Ostatak je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15.000mL), zagrejan do 40-50°C i pomešan na ovoj temperaturi dok se ciklizacija u cilju formiranja benzimidazola (5) ne proceni kao potpuna. Smeša je bila koncentrovana i rezidualni rastvarač je bio izmešten uzastopnim dodavanjem toluena (3 x 7.500 ml), a zatim koncentovanjem pod vakumom na temperaturi koja ne prelazi 50°C, sve dok sadržaj acetatne kiseline nije bio manji od 20% w/w. Ostatak je rastvoren u toluenu (8.000mL) i uzorak je uzet i analiziran sa<1>H NMR u ovom koraku.

[0058] Ukupna težina je izračunata da iznosi 1240,9g (91%).

δ(CDCl3; 400 MHz): 1.35-1.55, 1.85-2.10, 2.16-2.60 (m, 14H, 7 x CH2,); 3.34 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH3O); 4.27 (m, 1H, CH-N); 4.98 (m, 1H, HC-NC=O); 6.42 (s, 1H, N-H); 7.12 (d, 1H, Ar-H), 7.57 (d,1H, Ar-H); 7.63 (s,1H, Ar-H)ppm.

[0059] Rastvor jedinjenja (5) u toluenu je korišćen bez daljeg prečišćenja.

Primer 2: Priprema jedinjenja (7)

[0061] Rastvor toluena (5807,2g) koji sadrži jedinjenje (5) (818,8g, 1,94mol) bio je koncentrovan pod vakumom na 40-50°C. Preostali rastvarač je zamenjen dodatkom 1,4-dioksana (4100mL) i koncentrovan pod vakumom na 40-50°C. Ostatak je rastvoren u 1,4-dioksanu (5700 ml) uz blago zagrevanje (< 30°C), ohlađen do 15 do 25°C i dodat u rastvora anhidrovanog kalijum karbonatna (1114,6 g, 7,96 mol) u prečišćenoj vodi (1640 ml); pa je zatim linijsko ispiran dioksanom (820mL). Dodat je 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazol (630,7g, 2,83mol) i kroz smešu je produvavan azot oko 1hr 40 minuta, nakon čega je brzo dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (114,3g, 0,11mol). Reakcija je zagrevana na 85 do 95 °C i mešana dok se ne proceni da je završena (obično 18 sati). Nakon hlađenja na 15 do 25 °C, reakcija je bila ugašena dodatkom prečišćene vode (11.500 ml) na 15 do 30 °C. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 3.200 ml) osušena iznad natrijum sulfata i profiltrirana. Filtrati su bili koncentrovani u vakuumu (<40°C) pri čemu je dobijena purpurna pasta, i analiziran je sa<1>H NMR.

[0062] Prinos jedinjenja (7) je procenjen na 800,7g u ovom koraku (94%).

Primer 3: Prečišćavanje i rekristalizacija jedinjenja (7)

[0063] Jedinjenje (7) (2466,2 g, 5,84 mol) je rastvoreno u dihlormetanu (9865 ml) rotacijom na rotacionom uparivaču u vodenom kupatilu podešenom na 40 do 45 °C tokom 10 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na 15 do 25 °C i sipan preko sioja silivijum dioksida (11097,9 g). Željeno jedinjenje (7) je bilo eluiran sa sloja silicijum dioksida sa 5% MeOH/dihlorometanom sve dok se u eluentu nije uočen nijedan drugi proizvod, kako je određeno sa TLC u poređenju sa referentnim rastvorom od 2 mg/mL; završeno eluiranje je označeno konačnom frakcijom od 25000 ml koja prikazuje slabiju tačku u odnosu na referentni rastvor. Ukupno 150000 ml (60 vol) od 5% MeOH/dihlormetana je bilo potrebno da se potpuno eluira proizvod, jedinjenje (7).

[0064] Eluient je uparen do suva na rotacionom isparivaču pod vakuumom sa temperaturom kupatila od 40 do 45 °C. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (12331 ml) i uparen do suva na rotacionom isparivaču pod vakumom sa temperaturom kupke od 40 do 45 °C kako bi se uklonio rezidualni MeOH / dihlormetan. Etil acetat (10840 ml) je dodat u ostatak da bi se dobio gusti rastvor, koji je zatim zagrevan na 70 do 75 °C i održavao na ovoj temperaturi 40 minuta pre nego što je ostavljen da se polako ohladi preko noći na 15 do 25 °C. Proizvod je izolovan filtracijom, filter kolač je dva puta isprana

1

etil acetatom (5000 ml), a zatim osušen na filteru preko noći pod protokom azota, kako bi se dobio sadržaj etil acetata od 0,1% w/w (određeno sa<1>H NMR). Dobijen je beličast čvrsti proizvod (2316,0 g, 93,9%).

δ(CDCl3; 400 MHz): 1.20-1.50, 1.80-2.00, 2.10-2.45 (m, 12H, 6 x CH2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.44 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.40 (s, 3H, CH3O); 4.04 (m, 1H, CH-N); 5.25 (m, 1H, HC-NC=O); 6.41 (s, 1H, N-H); 7.10 (d, 1H, Ar-H), 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (d,1H, Ar-H)ppm

Primer 4: Priprema jedinjenja (i)

[0065]

[0066] Jedinjenje (7) (975,4 g, 2,31mol) i 3,4-difluorbenzen boronska kiselina (731,7 g,4,65mol) su dodati u odgovarajući reakcioni sud, nakon čeg aje dodat dihlormetan (8800 ml), a smeša je mešana na 15 do 25°C tokom 10 minuta. Dodat je piridin (1800 ml), održavajući temperaturu ispod 30°C (egzotermni), zatim dihlorometan (490 ml, linijsko ispiranje) i konačno, Cu(OAc)2.H2O (477,8 g, 1,03 ekv.). Profiltrirani vazduh je produvavan kroz reakcionu smešu, koja se mešana na 15 do 25 °C najmanje 16 sati, dok nije procenjeno da je reakcija završena. Reakcija je ugašena dodavanjem prečišćene vode (9750 ml) ispod 30°C i mešanjem od 5 minuta. Slojevi su bili razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom (4920 ml).

[0067] Kombinovani organski ekstrakti isprani su sa 0,1M rastvorom Na2EDTA.2H2O (2 x 5000ml) i 1M hlorovodoničnom kiselinom (4 x 5000mL). Provera pH vrednosti (ciljno područje <2) potvrdila je da je sav piridin uklonjen. Organski sloj je zatim ispran sa 1,0 M rastvorom Na2CO3(5020 ml i 5040 ml) i 13%w/v rastvorom soli (5100 ml), i zatim osušen iznad Na2SO4i profiltriran. Organski filtrati su koncentrovani na 5 zapremina ispod 45°C, dodat je aktivni ugalj (197,6 g) za dekolorizaciju i smeša je mešanaa najmanje 45 minuta na 15 do 25°C pre filtracije i koncentrovanja. Rastvarač je zamenjen etil acetatom (5000mL); dodat u porcijama, a zatim uparen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (2000mL) i zagrejan da refluksuje, a zatim je dodat n n-heptan (3900 ml) održavajući temperaturu od najmanje 60°C, tokom čega je proizvod kristalizovao. Dobijena suspenzija je ohlađena na 15 do 25 °C, više od 1 sata i mešana na 15 do 25 °C tokom 30 minuta. Proizvod je izolovan filtracijom, a filter kočaj je ispran n-heptanom (2 x 2000 ml). Čvrsti ostatak je sušen na filteru, pod azotom, 4 sata dok nije pokazanao da je sadržaj etil acetata i n-heptana spao ispod 1,0% w/w. Prinos jedinjenja (1) je 1073,8g 87%.

Prečišćavanje

[0068] Sirovo jedinjenje (1) (2030,5 g) i etil acetat (14250 ml) su zagrenali da refluksuju (75 do 82°C) i dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi na 20°C do 40°C, a zatim profiltriran dok je vruć. Usledilo je linijsko ispiranje etil acetatom (250 ml), a kombinovani filtrati su se zagrevali do refluksa (75 do 82°C). Nakon mešanja na temperaturi refluksa tokom 5 minuta, dodavan je n-heptan (6000 ml) tokom 30 minuta; održavajući temperaturu od najmanje 60°C, a zatim je podešena na 70°C. Dodato je seme (20,3g) Jedinjenja (1) i smesa je mešana 5 minuta, a zatim provereno da bi se osiguralo da jr seme ostalo nerastvoreno. Dodata je dodatna koli;ina n-heptana (8000 ml) tokom 30 minuta održavajući temperaturu na najmanje 60°C. Smesa je ponovo zagrevana na 70 do 82 °C i mešana 1 sat. Dobijena suspenzija je ostavljena da se ohladi na 15 do 25 °C u periodu do 24 sata, i proizvod je izolovan filtracijom.

[0069] Filter kolač je ispran n-heptanom (2 x 2000 ml), a čvrsta materija na filteru je preneta u vakuumsku pećnicu i osušena pod vakumom 4 sata, sve dok sadržaj etil acetat i n-heptan ne bude ispod 0,35%/w.

Dobijena težina jedinjenja (1) je 1822,4g, (90%)

δ (CDCl3; 400 MHz): 1.25-1.45, 1.88-1.89, 2.21-2.43 (m, 12H, 6 x CH2,); 2.30 (s, 3H, CH3-het); 2.43 (s, 3H, CH3-het); 2.67 (m, 1H, CH(H)-CO); 2.83 (m, 1H, CH(H)-CO); 3.29 (m, 1H, CHOMe); 3.39 (s, 3H, CH3O); 4.05 (m, 1H, CH-N); 5.26 (m, 1H, HC-NC=O); 6.95-7.05 (m, 4H, Ar-H); 7.48 (d,1H, Ar-H); 7.67 (m,1H, Ar-H)ppm

Primer 5: Rendgenska analiza jedinjenja (I)

Rendgenski dijagram praha (XRPD)

[0070] Difraktogram XRPD je prikupljen na difraktometru Bruker D8 pomoću Cu Kα zračenja (40 kV, 40 mA) i θ-2θ goniometru koji je opremljen Ge monohromatorom.

[0071] Uzorak je analiziran u uslovima okruženja kao uzorak sa ravnom pločom. XRPD difraktogram oblika 1 prikazan je na pratećoj slici 1.

[0072] Detalji standardne metode prikupljanja podataka su:

• Ugaoni opseg: Od 2 do 42° 2θ

• Veličina koraka: 0,05° 2Θ

• Vreme prikupljanja: 0,5 s/koraku (ukupno vreme prikupljanja: 6,40 min)

Rendgenska difrakcija monokristala

[0073] Kristal jedinjenja (I) dovoljne veličine i kvaliteta za analizu rendgenskom difrakcijom monokristala izolovan je sporim uparavanjem iz rastvora jedinjenja (I) u butil acetatu u uslovima okoline. Elipsoidni prikaz (ORTEP dijagram) strukture izvedene iz studije sa mono kristalom prikazan je na slici 2.

Primer 6: Kompozicija tablete

[0074] Tablete, svaka težine 0,15 g i koje sadrže 25 mg jedinjenja (I) se proizvode na sledeći način: Kompozicija za 10.000 tablete

[0075]

Jedinjenje (I) (250 g)

Laktoza (800 g)

1

Kukuruzni skrob (415g)

Talk prah (30 g)

Magnezijum stearat (5 g)

[0076] Pomešani su Jedinjenje (i), laktoza i polovina količine kukuruznog skroba. Smeša je zatim propuštena kroz sito od 0,5 mm. Kukuruzni skrob (10 g) je suspendovan u toploj vodi (90 ml). Dobijena pasta se koristi za granulisanje praha. Granulat je osušen i razložen na male fragmente na situ veličine meša od 1,4 mm. Dodata je preostala količina skroba, talka i magnezijuma, pažljivo je promešana i prerađena u tablete.

Primer 7: Sastav kapsule

[0077] Kapsule, svaka težine od 0,21 g i sadrže 25 mg jedinjenja (I) proizvedene su na sledeći način:

Sastav 10.000 kapsula

[0078]

Jedinjenje (I) (250 g)

Tokoferol polietilen glikol sukcinat (1850 g)

3 želatinske kapsule veličine 10.000

[0079] Tokoferol polietilen glikol sukcinat je istopljen na temperaturi koja premašuje tačku topljenja (40°C). Jedinjenje (I) i rastopljeni tokoferol polietilen glikol sukcinat su zatim pomešani da bi se formirala homogena smeša bez vidljivih grudvica ili agregata. Smesa je održavana u rastopljenom stanju i njom su napunjene želatinske kapsule veličine 3..

Primer 8: Formulacija za ubrizgavanje

[0080]

[0081] Jedinjenje (I) je rastvoreno u vodi (35°–40°C) i pH je podešeno na između 4,0 i 7,0 dodatkom hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksidom po potrebi. Rastvoru je zatim dodata voda do zapremine i profiltriran je kroz sterilni filter sa mikroporama u sterilnu staklenu bočicu od 10 ml (tip 1) i zatvorena sterilnim zatvaračima i zaštitnim poklopcima.

Primer 9: Intramuskularna injekcija

[0082]

1

[0083] Jedinjenje (I) je rastvoreno u glikofurolu. Zatim je dodat benzil alkohol i rastvaren, i voda je dodata do 3 ml. Smeša je zatim profiltrirana kroz sterilni filter sa mikroporama i i zatvorena sterilnim zatvaračima i zaštitnim poklopcima u staklenim bočicama od 3 ml (tip 1).

Primer 10: Formulacija sirupa

[0084]

[0085] Jedinjenje (I) je rastvoreno u smeši glicerola i većine prečišćene vode. Vodeni rastvor natrijum benzoataj zatim dodan rastvoru, nakon dodavanjem sorbitolnog rastvora i na kraju arome. Zapremina se sastoji od prečišćene vode i smeše vode.

1

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (i):

   gde postupak uključuje: (a) reakciju jedinjenja formule (5):

   sa jedinjenjem formule (6):

   pri čemu se dobija intemredijeno jedinjenje formule (7):

   (b) reakciju jedinjenja formule (7) kao što je prethodno definisano jedinjenjem formule (8):

   (c) regeneraciju jedinjenja formule (I) kao što je definisano iznad. 2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem korak (a) je izveden u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i kalijum karbonata u 1,4-dioksanu i vodi. 3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2 u kojem se korak (b) izvodi u dihlorometanuu u prisustvu piridina i Cu(OAc)2.H2O 4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 3 koji se dalje obuhvata, pre koraka (b), prečišćavanje i restalizaciju intermedijernog jedinjenja formule (7). 5. Postupak prema zahtevu 4, u kome je jedinjenje formule (7) prečšćeno propuštanjem kroz sloj silika gela. 6. Postupak prema zahtevu 4 ili 5 u kojem je jedinjenje formule (7) rekristalisano iz etil acetata. 7. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva koji se dalje sastoji od proizvodnje jedinjenja formule (5) reakcijom jedinjenja formule (4):

   sa acetatnom kiselinom. 8. Postupak prema zahtevu 7, u kome se reakcija između jedinjenja formule (4) i acetatne kiseline vrši na temperaturi od 40° do 50°C. 9. Postupak prema zahtevu 7 ili 8, u kome se jedinjenje formule (4) generiše reakcijom jedinjenja formule (3):

   sa jedinjenjem formule (9):

   i cikličnim anhidridom 1-propilfosfonske kiseline (T3P<®>) u dihlorometanu, u prisustvu N ,N- didiizopropil etilamina. 1 10. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje obuhvata rekristalizaciju jedinjenja formule (I) iz etil acetat:n-heptana i regeneraciju rekristalisanog proizvoda. 11. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji dalje obuhvata formulisanje rezultujućeg jedinjenja formule (I) sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosačaili diluenata za proizvodnju farmaceutske kompozicije.

   13. Jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku:

   pri čemu je kristalni oblik naznačen podacima prikazanim u XRPD difraktogramu sa slike 1, ili se je naznačen podacima prikazanim u XRPD difraktogramu sa slike 1 i rendgenskom strukturom monokristala na slici 2. 14. Farmaceutska kompozicija koji se sastoji od jedinjenja definisanog u zahtevu 12 ili 13 i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili diluenata. 2