RS66714B1 - Formulacija visoke doze valbenazina i sastavi, postupci i kompleti povezani sa njim - Google Patents

Formulacija visoke doze valbenazina i sastavi, postupci i kompleti povezani sa njim

Info

Publication number
RS66714B1
RS66714B1 RS20250373A RSP20250373A RS66714B1 RS 66714 B1 RS66714 B1 RS 66714B1 RS 20250373 A RS20250373 A RS 20250373A RS P20250373 A RSP20250373 A RS P20250373A RS 66714 B1 RS66714 B1 RS 66714B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
valbenazine
solid pharmaceutical
unit dosage
dosage form
Prior art date
Application number
RS20250373A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Alexander Moore Jr
Gregory A Mcclelland
Christopher F O'brien
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63794661&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66714(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of RS66714B1 publication Critical patent/RS66714B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nov farmaceutski sastav L-valina, (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11bheksahidro-9,10-dimetoksi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]hinolizin-2-il estar (koji se ovde pominje kao „valbenazin“) i farmaceutski prihvatljive soli, kao i srodne čvrste farmaceutske sastave, oralne dozne proizvode i jedinične dozne oblike za upotrebu u tretmanu neuroloških i psihijatrijskih bolesti i poremećaja.
Opis povezane struke
[0002] Disregulacija dopaminergičkih sistema je sastavni deo nekoliko poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući neurološke i psihijatrijske bolesti i poremećaje. Ove neurološke i psihijatrijske bolesti i poremećaji uključuju hiperkinetičke poremećaje kretanja i stanja kao što su šizofrenija i poremećaji raspoloženja. Transporter protein vezikularni monoaminski transporter-2 (VMAT2) igra važnu ulogu u presinaptičkom oslobađanju dopamina i reguliše unos monoamina iz citoplazme u sinaptičku vezikulu radi skladištenja i oslobađanja.
[0003] Uprkos napretku koji je postignut u ovoj oblasti, ostaje potreba za novim terapeutskim proizvodima korisnim za tretman neuroloških i psihijatrijskih bolesti i poremećaja i drugih srodnih bolesti ili stanja opisanih ovde. Jedan takav obećavajući agens je valbenazin. Slobodna baza valbenazina ima narednu hemijsku strukturu:
[0004] Mnogi različiti faktori se uzimaju u obzir pri izboru kontra-jona za formiranje soli. Samo je 4-toluensulfonatna so imala kombinaciju svojstava koja su je učinila oblikom valbenazina koji se može razviti. Formulacija valbenazin:4-toluensulfonata (1:2) (koji se ovde pominje kao „valbenazin ditozilat“) je ranije bila prijavljena u FDA odobrenoj oznaci leka za valbenazin ditozilat (Ingrezza<®>). Proizvedena je u obliku tvrde želatinske kapsule veličine 1 za jediničnu dozu od 40 mg, mereno kao slobodna baza.
[0005] Sa povećanjem doze, visoka molekulska težina dva kontra-jona 4-toluensulfonske kiseline u obliku soli valbenazina stvara jedinstven izazov za razvoj formulacije sa prihvatljivim svojstvima protoka praha. Prethodno stanje tehnike ne pruža valbenazin ili valbenazin ditozilat u obliku pogodnom za doziranje u čvrstom stanju pri poželjnim nivoima leka sa visokim opterećenjem, posebno u pogledu formiranja kapsula. Terapijski prihvatljive kapsule prema poznatoj formulaciji i proceduri koje sadrže više od oko 30% valbenazin ditozilata nisu se mogle proizvoditi. Pojedinačne dozne jedinice nisu dostupne pacijentima kojima su potrebne visoke doze valbenazina.
Mnogi pacijenti imaju poteškoća pri gutanju tableta i kapsula. Ovaj problem može dovesti do različitih neželjenih događaja i neusklađenosti pacijenata sa režimom tretmana. Istraživanje o poteškoćama pri gutanju tableta i kapsula, izvedeno sa odraslim osobama, sugeriše da ovaj problem može da utiče na čak 40 odsto Amerikanaca. (Harris Interactive Inc. for Schwarz Pharma, 2003, Pill-Swallowing Problems in America: A National Survey of Adults.1-39.) Pojedinci kojima je teško da gutaju tablete i kapsule često navode veličinu kao glavni razlog za teškoće pri gutanju. (Fields, J. et al., Pill Properties that Cause Dysphagia and Treatment Failure, Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 2015, 77:79-82.)
[0006] Takođe se pokazalo da veće tablete i kapsule utiču na tranzit lekova kroz ždrelo i jednjak. Pokazalo se da veće tablete i kapsule imaju produženo vreme prolaza kroz jednjak i mogu direktno uticati na sposobnost pacijenta da proguta određeni lek. Ovo može dovesti do raspadanja proizvoda u jednjaku i/ili prouzrokovati povredu jednjaka. United States Food and Drug Administration („FDA“) je ukazala da „tu veličinu treba uzeti u obzir kao deo jedinstvenog profila rizika/koristi proizvoda“. (FDA Guidance for Industry on Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules at 5, 1-7, June 2015.) FDA dalje preporučuje „da najveća dimenzija tablete ili kapsule ne bi trebalo da prelazi 22 mm i da kapsule ne bi trebalo da prelaze standardnu 00 veličinu.“ Id.
[0007] Ostaje značajna potreba za poboljšanim tehnikama i proizvodima za oralnu primenu valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentima kojima je to potrebno, uključujući pacijente koji imaju neurološke i psihijatrijske bolesti i poremećaje kao što su hiperkinetički poremećaji pokreta, šizofrenija i poremećaji raspoloženja.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Prvi aspekt pronalaska je sastavi koji sadrži:
valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
silicifikovanu mikrokristalnu celulozu;
izomalt;
hidroksipropil metilcelulozu;
delimično preželatinizovani kukuruzni skrob; i
magnezijum stearat.
[0009] Drugi aspekt pronalaska je sastav prvog aspekta koji je čvrst farmaceutski sastav.
[0010] Treći aspekt pronalaska je oralni dozni proizvod koji sadrži čvrst farmaceutski sastav iz drugog aspekta.
[0011] Četvrti aspekt pronalaska je jedinični dozni oblik koji sadrži čvrst farmaceutski sastav iz drugog aspekta.
[0012] Peti aspekt pronalaska je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava, gde je farmaceutski sastav farmaceutski sastav prvog aspekta, koji sadrži:
valbenazin ditozilat koji ima tež./tež.% od oko 40%;
silicifikovana mikrokristalna celuloza koja ima tež./tež.% od oko 25%;
izomalt koji ima tež./tež.% od oko 20%;
hidroksipropil metilceluloza koja ima tež./tež.% od oko 5%;
delimično preželatinizovani kukuruzni skrob koji ima tež./tež.% od oko 7,5%; i
magnezijum stearat koji ima tež./tež.% od oko 2,5%;
gde „oko“ znači ± 5% navedene vrednosti.
[0013] Šesti aspekt pronalaska je sastav prvog aspekta, ili
čvrsti farmaceutski sastav drugog aspekta, ili
oralni dozni proizvod trećeg aspekta, ili
jedinični dozni oblik četvrtog aspekta ili petog aspekta,
za upotrebu u postupku tretmana neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja pacijenta koji ima potrebu za tim.
KRATAK OPIS
[0014] Sve reference u ovom tekstu na postupke tretmana odnose se na sastave, čvrste farmaceutske sastave, oralne dozne proizvode i jedinične dozne oblike predmetnog pronalaska za upotrebu u takvim postupcima.
[0015] Predmetni pronalazak generalno pruža novi čvrsti oblik leka valbenazina ili valbenazin ditozilata, kao i one sastave za upotrebu u tretmanu neuroloških i psihijatrijskih bolesti i poremećaja.
[0016] Valbenazin ima posebnu korist u tretmanu hiperkinetičkih poremećaja pokreta, uključujući tardivnu diskineziju i druga stanja koja su detaljnije opisana u nastavku. Čvrsti oblik leka valbenazina koji je ovde dat pruža visok kapacitet opterećenja, što omogućava formulacije valbenazina u obliku pogodnom za oralno doziranje. U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblik leka je čvrst farmaceutski sastav. U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblik leka je jedinični dozni oblik. U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblik leka je čvrsti sastav.
[0017] U jednom otelotvorenju, čvrst farmaceutski sastav je pružen od valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, silicifikovane mikrokristalne celuloze, izomalta, hidroksipropil metilceluloze, delimično preželatinizovanog kukuruznog skroba i magnezijum stearata. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so je valbenazin ditozilat.
[0018] U drugom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 1 ili manju i najmanje 80 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza.
[0019] U drugom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 2 ili manju i najmanje 20 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik ima najmanje 40 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza.
[0020] U jednom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 0 ili manju i najmanje 120 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza.
[0021] U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava je pružen sa valbenazin ditozilatom koji ima tež./tež.% od najmanje 35%.
[0022] U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava je pružen sa valbenazin ditozilatom koji ima tež./tež.% od oko 40%, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu sa tež./tež.% od oko 25%, izomalt koji ima tež./tež.% od oko 20%, hidroksipropil koji ima tež./tež.% oko 5%, delimično preželatinizovani kukuruzni skrob koji ima tež./tež.% od oko 7,5%, i magnezijum stearat koji ima tež./tež.% od oko 2,5%.
[0023] Ovde je takođe opisan postupak oralne primene jediničnog doznog oblika valbenazina ili valbenazin ditozilata pacijentu koji ima potrebu za tim.
[0024] Ovde je takođe opisan postupak za tretman poremećaja hiperkinetičkog kretanja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom pacijentu terapeutski efikasne količine čvrstog oblika leka valbenazina ili valbenazin ditozilata.
[0025] Ovde je takođe opisan postupak za tretman poremećaja hiperkinetičkog kretanja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom pacijentu terapeutski efikasne količine čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina ili valbenazin ditozilata.
[0026] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) komplet koji je pružen sa više oralnih jediničnih doznih oblika čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina ili valbenazin ditozilata u kombinaciji sa uputstvima za primenu.
[0027] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) komplet koji je pružen sa više oralnih jediničnih doznih oblika čvrstog sastava valbenazina ili valbenazin ditozilata u kombinaciji sa uputstvima za primenu.
[0028] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) postupak za proizvodnju jediničnog doznog oblika valbenazin ditozilata.
[0029] U jednom otelotvorenju, sastav je pružen od valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, silicifikovane mikrokristalne celuloze, izomalta, hidroksipropil metilceluloze, delimično preželatinizovanog kukuruznog skroba i magnezijum stearata.
[0030] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima nasipnu gustinu od najmanje oko 0,5 mg/mL.
[0031] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima sabijenu gustinu od najmanje oko 0,6 mg/mL.
[0032] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 um.
[0033] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa relativnom standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0034] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0035] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu jediničnog doznog oblika koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde proces obuhvata: inkapsulacija čvrstog sastava koji je ovde opisan, kako bi se proizveo jedinični dozni oblik koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0036] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu jediničnog doznog oblika koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde proces obuhvata:
inkapsulacija podmazane smeše kako bi se proizveo čvrsti sastav koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde podmazana smeša sadrži granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan lubrikant.
[0037] Takođe je pružen jedinični dozni oblik, za upotrebu u postupku tretmana neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja pacijenta koji ima potrebu za tim.
[0038] Takođe je pružen jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji sadrži:
valbenazin ditozilat koji ima tež./tež.% od oko 40%;
najmanje jedno punilo nerastvorljivo u vodi sa tež./tež.% od oko 25%;
najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi sa tež./tež.% od oko 20%;
najmanje jedan veznik koji ima tež./tež.% od oko 5%;
najmanje jedan razgrađivač koji ima tež./tež.% od oko 7,5%; i
najmanje jedan lubrikant koji ima tež./tež.% od oko 2,5%.
KRATAK OPIS SLIKA
[0039] Slika 1 prikazuje dijagram toka procesa za proizvodnju kapsula valbenazina sa velikim opterećenjem leka.
DETALJAN OPIS
[0040] Ponovo, sve reference u ovom tekstu na postupke tretmana odnose se na sastave, čvrste farmaceutske sastave, oralne dozne proizvode i jedinične dozne oblike predmetnog pronalaska za upotrebu u takvim postupcima.
[0041] U narednom opisu, određeni specifični detalji su navedeni kako bi se pružilo temeljno razumevanje različitih otelotvorenja. Međutim, stručnjak će razumeti da se pronalazak može primeniti bez ovih detalja. U drugim slučajevima, dobro poznate strukture nisu prikazane ili detaljno opisane kako bi se izbeglo nepotrebno zamagljivanje opisa otelotvorenja. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, u celoj specifikaciji i zahtevima koji slede, reč „sadrži“ i njene gramatičke varijacije treba da se tumače u otvorenom, inkluzivnom smislu, to jest, kao „uključuje, ali nije ograničeno na“. Dalje, ovde navedeni naslovi služe samo radi pogodnosti i ne ograničavaju obim ili značenje zahtevanog pronalaska.
[0042] Referenca u ovoj specifikaciji na „jedno otelotvorenje“ ili „otelotvorenje“ znači da je određena karakteristika, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u najmanje jedno otelotvorenje. Prema tome, pojavljivanje fraza „u jednom otelotvorenju“ ili „u otelotvorenju“ na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na isto otelotvorenje. Štaviše, posebne karakteristike, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja. Takođe, kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju reference za množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Takođe treba napomenuti da se termin „ili“ generalno koristi u svom smislu uključujući „i/ili“ osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0043] Kako se ovde koristi, „oko“ znači ± 20% navedene vrednosti, i uključuje preciznije vrednosti od ± 10%, ± 5%, ± 2% i ± 1% navedene vrednosti.
[0044] Hiperkinetički poremećaji pokreta predstavljaju kategoriju neuroloških poremećaja koje karakterišu neželjeni i nekontrolisani, ili slabo kontrolisani, nevoljni pokreti. Fenomenologija ovih poremećaja je prilično varijabilna i obuhvata horeju, tremor, distoniju, mioklonus, tikove, druge diskinezije, trzaje i potrese. Hiperkinetički poremećaji pokreta uključuju ataksiju, horeju, distoniju, hemifacijalni spazam, Hantingtonovu bolest, horeju povezanu sa Hantingonovom bolešću, mioklonus, sindrom nemirnih nogu, tardivnu diskineziju, tikove, Turetov sindrom i tremor.
[0045] Poremećaji raspoloženja predstavljaju kategoriju mentalnih poremećaja kod kojih osnovni problem prvenstveno utiče na trajno emocionalno stanje osobe (njihovo raspoloženje). Poremećaji raspoloženja uključuju: veliki depresivni poremećaj (koji se naziva i velika depresija), bipolarni poremećaj, uporni depresivni poremećaj (dugotrajna depresija niskog stepena), ciklotimiju (blagi oblik bipolarnog poremećaja), katatonsku depresiju, postporođajnu depresiju, maniju i sezonski afektivni poremećaj (SAD). Poremećaji raspoloženja uključuju poremećaje raspoloženja izazvane supstancama i poremećaje raspoloženja zbog zdravstvenog stanja, npr., hipotiroidizam ili Parkinsonova bolest.
[0046] Bipolarni poremećaj, takođe poznat kao bipolarni afektivni poremećaj ili manično-depresivna bolest, je mentalni poremećaj koji karakterišu periodi povišenog raspoloženja i periodi depresije. Periodi povišenog raspoloženja poznati su kao manija ili hipomanija u zavisnosti od težine ili prisutnosti psihoze. Simptomi manije ili manične epizode uključuju dug period osećaja „manije“ ili preterano srećnog ili rasterećenog raspoloženja, ekstremnu razdražljivost, veoma brzo pričanje, utrkujuće misli, skakanje s jedne ideje na drugu, lako dekoncentrisanje, povećanje aktivnosti, preteran nemir, malo spavanja, nerealno verovanje u zadovoljstvo, impulsivno ponašanje, i učestvovanje u ponašanjima visokog rizika koja donose zadovoljstvo. Simptomi depresije ili depresivne epizode uključuju: predug period tuge ili beznađa, gubitak interesovanja za aktivnosti, osećaj umora, probleme sa koncentracijom ili pamćenjem, poteškoće u donošenju odluka, nemirnost ili razdražljivost, promenu navika u ishrani ili spavanju i ideje o samoubistvu. Pacijenti sa bipolarnim poremećajem imaju visok rizik od samoubistva i samopovređivanja. Uzrok bipolarnog poremećaja nije u potpunosti shvaćen, ali se smatra da i genetski faktori i faktori okoline igraju ulogu.
Faktori životne sredine uključuju dugotrajni stres i istoriju zlostavljanja u detinjstvu.
[0047] Lekovi za tretman maničnih, psihotičnih ili depresivnih aspekata bipolarnog poremećaja uglavnom uključuju stabilizatore raspoloženja, atipične antipsihotike ili antidepresive u kombinaciji sa psihoterapijom. Lekovi za spavanje se takođe mogu koristiti za pomoć kod poremećaja spavanja. U teškim slučajevima u kojima lekovi i psihoterapija ne deluju, može se koristiti elektrokonvulzivna terapija. Bipolarni poremećaj je obično doživotna bolest i može se pogoršati ako se ne tretira. Potreban je dugotrajan, kontinuirani tretman kako bi se kontrolisali simptomi, pa čak i uz pravilan tretman i dalje može doći do promena raspoloženja. Pacijenti često moraju da isprobaju nekoliko različitih lekova pre nego što pronađu one koji pomažu u kontroli simptoma. S obzirom na neprijatne i potencijalno teške neželjene efekte povezane sa ovim lekovima, posebno antipsihotičnim lekovima, postoji potreba za razvojem novih terapeutika za tretman manije kod poremećaja raspoloženja i simptoma povezanih sa njima.
[0048] Šizofrenija pogađa približno 1% odrasle populacije i skraćuje očekivani životni vek u proseku za 20 do 25 godina kroz uticaj poremećaja na brigu o sebi i fizičko zdravlje, kao i kroz samoubistvo. U ovom trenutku, etiološki mehanizmi koji se nalaze u osnovi šizofrenije se slabo razumeju. Šizofrenija se dijagnostikuje klinički, na osnovu karakterističnih simptoma psihoze, dezorganizacije i tzv. „negativnih“ simptoma (koji predstavljaju smanjen opseg emocionalnog izražavanja, smanjenu produkciju govora i nedostatak volje/motivacije); trajanje bolesti; oštećeno funkcionisanje; i isključivanje drugih poremećaja kao što su autizam i bipolarni poremećaj. Za kliničare, identifikovanje psihotičnih pacijenata koji imaju šizofreniju zahteva kliničku oštroumnost i poznavanje dijagnostičkih priručnika DSM-IV ili ICD-10 [pogledati, npr. Corvin, BMC Biol.2011; 9: 77].
[0049] Šizoafektivni poremećaj je stanje mentalnog zdravlja koje karakterišu prvenstveno simptomi šizofrenije, kao što su halucinacije ili deluzije, i simptomi poremećaja raspoloženja, kao što su manija i depresija. Dijagnoza može biti teška jer su prisutni simptomi šizofrenije i poremećaji raspoloženja, i mnogim ljudima su pogrešno dijagnostikovani šizofrenija ili poremećaj raspoloženja. Tretman šizoafektivnog poremećaja uključuje lekove, obično antipsihotike i antidepresive i psihoterapiju.
[0050] Terapija antipsihotičnim lekovima je stub u tretmanu šizofrenije. Ovi antipsihotici, takođe poznati kao neuroleptici, generalno izazivaju smanjenje „pozitivnih“ simptoma šizofrenije, odnosno psihoze, poremećaja mišljenja i neorganizovanog ponašanja. Antipsihotici generalno imaju manji uticaj na kogniciju i na 'negativne' simptome bolesti, koji uključuju nedostatak motivacije i emocija, socijalno povlačenje, nedostatak interesovanja za svakodnevne aktivnosti i smanjenu sposobnost planiranja ili izvođenja aktivnosti.
[0051] Opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP) je anksiozni poremećaj koji karakterišu ponavljajuće i uporne misli koje izazivaju anksioznost (opsesije) koje dovode do ponašanja koje se ponavlja (kompulzije) koje se fokusira na ublažavanje stresa izazvanog opsesivnim mislima. Pacijenti mogu ali ne moraju prepoznati da su opsesije i kompulzije nerazumne, i da ove misli i ponašanja mogu postati dugotrajni i narušiti funckionalnost.
[0052] OKP se uglavnom tretira psihoterapijom, lekovima ili oboje. Terapija kognitivnog ponašanja (CBT), koja uči osobu različitim načinima razmišljanja, ponašanja i reagovanja na situacije koje mu pomažu da se oseća manje anksiozno ili uplašeno bez opsesivnih misli ili kompulzivnog delovanja (kognitivno restrukturiranje i prevencija odgovora na izloženost). Međutim, CBT zahteva trud i praksu da nauči zdrave načine da se nosi sa anksioznošću. Lekovi se takođe mogu propisati za tretman OKP. Najčešće propisani lekovi su lekovi protiv anksioznosti i antidepresivi. Lekovi protiv anksioznosti počinju da deluju odmah, ali ih ne treba uzimati duže vreme. Antidepresivima može biti potrebno 10 do 12 nedelja da počnu da deluju i mogu izazvati neželjene efekte kao što su glavobolja, mučnina, poremećaj sna i smanjen libido. Takođe se mogu propisati atipični antipsihotici. Nije neobično da pacijenti sa OKP moraju da probaju nekoliko lekova pre nego što pronađu onaj koji kontroliše simptome OKP.
[0053] Međutim, čak i kada je OKP pravilno dijagnostikovan i tretiran, mnogi pacijenti sa OKP su „otporni na tretman“ ili „refraktorni na tretman“ i ne reaguju adekvatno na standardne terapije. Procenjuje se da je 10% do 40% pacijenata sa OKP refraktornim na tretman (Bystritsky, Mol. Psychiatry 11:805-814).
Otpornost na tretman se generalno odnosi na nedostatak dovoljnog poboljšanja uprkos višestrukim adekvatnim i odgovarajućim ispitivanjima tretmana. Za poremećaje raspoloženja, može se definisati neuspehom u popuštanju ili kliničkom reagovanju (50% smanjenje simptoma) uprkos ≥ 2 adekvatna ispitivanja antidepresiva ili neuspehom da se klinički reaguje uprkos adekvatnim ispitivanjima lekova u nekoliko klasa neurotransmitera. Pallanti i Quercioli (Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:400-412) predlažu kategorizaciju odgovora na tretman opsesivno-kompulzivnog poremećaja u nekoliko faza duž spektra, u rasponu od potpunog oporavka (ili remisije) do potpunog ili delimičnog odgovora na nedostatak odgovora (ili potpuno refraktorne). Koja god definicija da se koristi, pacijenti sa rezistencijom na tretman kod anksioznih poremećaja doživljavaju minimalno obnavljanje funkcije uprkos nekoliko odgovarajućih izlaganja tretmanu. Faktori koji doprinose otpornosti na tretman kod OKP uključuju, ali nisu ograničeni na, težinu bolesti, medicinski komorbiditet, psihijatrijski komorbiditet, neusaglašenost sa tretmanom, kulturološke faktore, stresore u detinjstvu, dugotrajne uporne stresore, životnu fazu i ograničenja kliničara/zdravstvenog sistema (Khalsa et al., Curr. Psychiatry, 2011, 10:45-52). Invazivne terapije, uključujući neke koje su ireverzibilne, kao što su elektrokonvulzivna terapija, stimulacija vagalnog nerva, ponavljajuća transkranijalna magnetna stimulacija i hirurške metode, rezervisane su za pacijente sa najjačom otpornošću na tretman. Stoga su potrebni efikasniji tretmani za tretman simptoma povezanih sa OKP refraktornim na tretman.
[0054] Lesch-Nyhan sindrom karakteriše neurološka disfunkcija, kognitivni poremećaji i poremećaji ponašanja i prekomerna proizvodnja mokraćne kiseline i ima prevalenciju od 1:380.000. Pacijenti sa ovim sindromom pate od kognitivnih deficita, poremećaja kretanja i samopovređivanja. Najčešća karakteristika Lesch-Nyhanog sindroma je zaostajanje u razvoju tokom prve godine života; hipotonija i zakasnele motoričke sposobnosti su obično evidentne u dobi od 3-6 meseci. Deca sa Lesch-Nyhan sindromom obično ne mogu da sede, puze i hodaju, i na kraju su vezana za invalidska kolica. Čak i uz efikasno upravljanje simptomima, većina pogođenih pojedinaca ne preživljava dalje od svoje druge ili treće decenije.
[0055] Lesch-Nyhan sindrom se nasleđuje po X-povezanom recesivnom obrascu i uzrokovan je nedostatkom enzima hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze (HPRT) koji katalizuje konverziju hipoksantina u inozin monofosfat (inozinska kiselina, IMP) i guanina u guanin monofosfat (guanilna kiselina, GMP) u prisustvu fosforibozil pirofosfata. Kako bi se tretirala hiperurikemija i time smanjio rizik od nefrolitijaze, uratne nefropatije, gihtnog artritisa i tofiusa, prekomerna proizvodnja mokraćne kiseline se kontroliše alopurinolom, koji blokira metabolizam hipoksantina i ksantina u mokraćnoj kiselini katalizovan ksantin oksidazom.
[0056] Agitacija kod Alchajmerove bolesti odnosi se na grupu nekoliko simptoma ponašanja povezanih sa bolešću. Agitacija se razvija kako bolest napreduje i javlja se pored kognitivnog gubitka. Grupa simptoma uključuje anksioznost, depresiju, razdražljivost i motorički nemir (kao što su brzo hodanje, lutanje, stalno kretanje). Drugi simptomi koji se mogu javiti uključuju poremećaj sna, zablude, halucinacije, kompulzivno ponašanje, agresiju i opštu emocionalnu uznemirenost. Agitacija se može javiti kod čak polovine svih osoba sa Alchajmerovom bolešću. Uznemirenost je povezana sa pacijentima koji imaju loš kvalitet života, pogoršavajući porodične odnose i profesionalne negovatelje, što na kraju dovodi do prijema u rezidencijalnu ustanovu.
[0057] Sindrom krhkog X (koji se naziva i Martin-Bel sindrom) je genetsko stanje koje uzrokuje niz razvojnih problema, uključujući smetnje u učenju i kognitivna oštećenja. Obično su muškarci teže pogođeni ovim poremećajem nego žene. Sindrom krhkog X se nasleđuje po dominantnom obrascu vezanom za X. Sindrom krhkog X javlja se kod otprilike 1 od 4.000 muškaraca i 1 od 8.000 žena. Ovaj sindrom je uzrokovan gubitkom krhkog X proteina mentalne retardacije (FMRP), uglavnom zbog utišavanja transkripcije usled ekspanzije ponavljanja CGG u 5' neprevedenom regionu FMR1 gen (polgedati, npr. Verkerk et al., Cell 65:905-14 (1991)).
[0058] Pogođene osobe obično imaju odložen razvoj govora i jezika u dobi od 2 godine. Većina muškaraca sa sindrom krhkog X imaju blagu do umerenu intelektualnu ometenost, dok su oko jedne trećine obolelih žena intelektualno onesposobljene. Deca sa sindromom krhkog X takođe mogu da ispolje probleme u ponašanju, uključujući anksioznost, deficit pažnje, anksioznost i hiperaktivno ponašanje, kao što su vrpoljenje ili impulsivne radnje. Deci sa sindromom krhkog X i koja imaju deficit pažnje može se dijagnostikovati poremećaj pažnje (ADD), koji uključuje oštećenu sposobnost održavanja pažnje i poteškoće u fokusiranju na specifične zadatke. Otprilike jedna trećina osoba sa sindromom krhkog X ima karakteristike poremećaja iz spektra autizma koji utiču na komunikaciju i društvenu interakciju, na primer, anksioznost i ponavljajuće, stereotipsko ponašanje (tj., stereotipija). Napadi se javljaju kod oko 15 procenata muškaraca i oko 5 procenata žena sa ovim sindromom.
[0059] Ekspanzija ponavljanja CGG kod pacijenata sa sindromom krhkog X javlja se više od 200 puta. Kada se ponavljanje proširenja dogodi u manjem stepenu (tj. između oko 50-200 puta), dolazi do permutacije FMR1 gena i FMRP se proizvodi u određenom stepenu. Permutacija FMR1 gena može dovesti do drugog genetskog stanja zvanog sindrom tremora-ataksije povezan sa krhkim X (FXTAS). FXTAS karakterišu poteškoće u kretanju i problemi sa spoznajom. FXTAS je poremećaj sa kasnim početkom, koji se obično javlja nakon 50. godine; simptomi se pogoršavaju sa godinama. Ovo stanje takođe pogađa muškarce češće i teže nego žene sa oko 1 od 3000 muškaraca.
[0060] Karakteristike FXTAS uključuju probleme sa koordinacijom i ravnotežom (ataksija) i tremor pri voljnim pokretima, kao što je drhtanje ili podrhtavanje udova kada pogođena osoba pokušava da izvede svojevoljno kretanje, kao što je posezanje za predmetom. Najčešće se prvo razvija tremor pri voljnim pokretima, i zatim nekoliko godina kasnije ataksija. Nemaju sve osobe sa FXTAS obe funkcije. Mnogi pogođeni pojedinci razvijaju druge probleme kretanja, kao što je parkinsonizam, koji uključuje drhtanje kada se ne kreće (tremor u mirovanju), ukočenost i neobično sporo kretanje (bradikinezija). Pored toga, pogođeni pojedinci mogu imati oslabljena čula, utrnulost ili peckanje, bol ili slabost mišića u donjim udovima. Neki ljudi sa FXTAS imaju probleme sa autonomnim nervnim sistemom, što dovodi do nemogućnosti kontrole bešike ili creva.
[0061] Žene koje imaju pre-mutaciju u svom FMR1 genu su u većem riziku od primarne insuficijencije jajnika (primarna insuficijencija jajnika povezana sa krhkim X) i imaju veći rizik od rođenja dece sa sindromom krhkog X. Primarna insuficijencija jajnika povezana sa krhkim X je uzrok neplodnosti i rane menopauze.
[0062] Ne postoji jednolično efikasna intervencija za upravljanje neurobihejvioralnim aspektima sindroma krhkog X ili FXTAS. Stoga su potrebni efikasniji tretmani za upravljanje stanjima povezanim sa ovim genetskim bolestima.
[0063] Poremećaj autističnog spektra (ASD) je niz složenih neurorazvojnih poremećaja, koje karakterišu socijalna oštećenja; poteškoće u komunikaciji; i ograničeni, ponavljajući i stereotipski obrasci ponašanja (stereotipija). Autistički poremećaj, koji se ponekad naziva autizam ili klasični ASD, je najteži oblik ASD. Ostala stanja uključuju blaži oblik poznat kao Aspergerov sindrom, dezintegrativni poremećaj u detinjstvu, pervazivni razvojni poremećaj, koji nije drugačije naznačen (obično se naziva PDD-NOS). Iako ASD značajno varira po karakteru i težini, javlja se u svim etničkim i socioekonomskim grupama i pogađa sve starosne grupe. Na osnovu trenutnih podataka, stručnjaci procenjuju da će oko 1 od 70 dece koja imaju osam godina imati ASD. Muškarci imaju četiri-pet puta veće šanse da imaju ASD nego žene. Karakteristična karakteristika ASD je oštećena društvena interakcija. Mnoga deca sa ASD izvode pokrete koji se ponavljaju, kao što su ljuljanje i vrtenje, ili pokazuju samonasilno ponašanje, kao što je ujedanje ili udaranje glave.
[0064] Depresija je uobičajena karakteristika mentalne bolesti, bez obzira na njenu prirodu i poreklo. Osoba sa istorijom bilo kog ozbiljnog psihijatrijskog poremećaja ima skoro jednake šanse da razvije veliku depresiju kao neko ko je i sam imao veliku depresiju u prošlosti. Oko 20% stanovništva SAD prijavi najmanje jedan depresivni simptom u datom mesecu, i 12% prijavi dva ili više u godini. Poremećaji raspoloženja predstavljaju kategoriju mentalnih poremećaja kod kojih osnovni problem prvenstveno utiče na trajno emocionalno stanje osobe (njihovo raspoloženje). Bipolarni poremećaj je ređi, javlja se u stopi od 1% u opštoj populaciji, ali neki veruju da se dijagnoza često zanemaruje jer se manično ushićenje veoma retko prijavljuje kao bolest. Bipolarni poremećaj je bolest koja uključuje jednu ili više epizoda ozbiljne manije i depresije. Ponekad osoba može iskusiti samo simptome manije. Ako osoba doživljava samo osećaj tuge, to se smatra depresijom. Tokom epizoda bipolarnog poremećaja, raspoloženje osobe može da se menja od preterano „povišenog“ i/ili razdražljivog do tužnog i beznadežnog, sa periodima normalnog raspoloženja između.
[0065] Veliki depresivni poremećaj je jedna od najčešćih mentalnih bolesti. Depresija uzrokuje da ljudi gube zadovoljstvo u svakodnevnom životu, može da zakomplikuje druga medicinska stanja, i može čak biti dovoljno ozbiljna da dovede do samoubistva. Depresija se može javiti bilo kome, bilo kom uzrastu i ljudima bilo koje rase ili etničke grupe. Depresija se obično tretira lekovima, psihoterapijom ili kombinacijom ova dva. Lekovi za veliki depresivni poremećaj spadaju u više klasa lekova, uključujući triciklične antidepresive, inhibitore monoamin oksidaze, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i atipične antidepresive. Međutim, većini antidepresiva je potrebno najmanje 4-6 nedelja za početak efikasnosti, i mnogi antidepresivi imaju neprijatne nuspojave. Štaviše, čak dve trećine pacijenata sa depresijom doživljava neuspeh tretmana sa prvim antidepresivom, a do trećine pacijenata sa depresijom ne reaguje na nekoliko pokušaja tretmana. S obzirom na neprijatne i potencijalno ozbiljne neželjene efekte povezane sa ovim lekovima, postoji potreba za razvojem novih terapeutika za tretman depresije kod poremećaja raspoloženja i simptoma povezanih sa njima.
[0066] Retov sindrom (RTT), prvobitno nazvan cerebroatrofična hiperamonemija, je redak genetski postnatalni neurološki poremećaj sive materije mozga koji pogađa i ženske i muške pacijente, sa prevagom ženskih. Retov sindrom uzrokuje probleme u funkciji mozga koji su odgovorni za kognitivne, senzorne, emocionalne, motoričke i autonomne funkcije. Najčešći problemi koji se javljaju uključuju one koji uključuju učenje, govor, senzorne senzacije, raspoloženje, kretanje, disanje, srčanu funkciju, žvakanje, gutanje i varenje. Karakteriše ga normalan rani rast i razvoj praćen usporavanjem razvoja, gubitkom svrsishodne upotrebe ruku, karakterističnim pokretima ruku, usporenim rastom mozga i glave, problemima sa hodanjem, napadima i intelektualnim invaliditetom. Konkretno, uobičajeni simptomi su ponavljajući stereotipni pokreti ruku, kao što je uvijanje i/ili stalno stavljanje ruku u usta. Apraksija - nemogućnost obavljanja motoričkih funkcija - je možda najteže onesposobljavajuće obeležje Retovog sindroma, ometajući svaki pokret tela, uključujući pogled oka i govor. Deca sa Retovim sindromom često ispoljavaju autistično ponašanje u ranim fazama (http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm).
[0067] Skoro svi slučajevi Retovog sindroma su uzrokovani mutacijom metil CpG vezujućeg proteina 2, ili MECP2 gena. MECP2 gen sadrži uputstva za sintezu proteina zvanog metil citozin vezujući protein 2 (MeCP2), koji je potreban za razvoj mozga i deluje kao jedan od mnogih biohemijskih prekidača koji mogu ili povećati eksprimiranje gena ili reći drugim genima kada da se isključe i prestanu da proizvode sopstvene jedinstvene proteine. Pošto MECP2 gen ne funkcioniše ispravno kod osoba sa Retovim sindromom, proizvode se nedovoljne količine ili strukturno abnormalni oblici proteina i mogu izazvati abnormalno eksprimiranje drugih gena. Međutim, nemaju svi koji imaju MECP2 mutaciju Retov sindrom. Iako je Retov sindrom genetski poremećaj, manje od 1 procenta zabeleženih slučajeva se nasleđuje ili prenosi sa generacije na generaciju. Većina slučajeva je spontana, što znači da se mutacija javlja nasumično. Procenjuje se da Retov sindrom pogađa jednu na svakih 10.000 do 15.000 živorođenih žena i u svim rasnim i etničkim grupama širom sveta.
[0068] Horeja-akantocitoza (ChAc) je neurološki poremećaj koji utiče na pokrete u mnogim delovima tela. Horeja se odnosi na nevoljne trzajuće pokrete koje prave ljudi sa ovim poremećajem. Ljudi sa ovim stanjem takođe imaju abnormalna crvena krvna zrnca u obliku zvezde (akantocitoza). Ovaj poremećaj spada u grupu stanja koja se nazivaju neuroakantocitoze koja uključuju neurološke probleme i abnormalne crvene krvne ćelije. Klinički karakteriše fenotip sličan Hantingtonovoj bolesti sa progresivnim neurološkim simptomima uključujući poremećaje kretanja, psihijatrijske manifestacije i kognitivne poremećaje. Horeja takođe može biti povezana sa Hantingtonovom bolešću, i postupci i sastavi koji su ovde dati mogu se koristiti za njen tretman.
[0069] Prevalencija i incidencija horeja-akantocitoze nisu poznati, ali se procenjuje da postoji oko 1.000 slučajeva širom sveta. Početak je u ranom odraslom dobu i početni pokazatelji su često suptilni kognitivni ili psihijatrijski simptomi. Tokom bolesti, većina pacijenata razvija karakterističan fenotip uključujući horeju. Većina pacijenata razvija generalizovanu horeju i određeni stepen parkinsonizma. Često je oštećenje pamćenja i izvršnih funkcija. Psihijatrijske manifestacije su česte i mogu se manifestovati kao psihoza nalik šizofreniji ili opsesivno kompulzivni poremećaj (OKP). Horeja-akantocitoza obično polako napreduje tokom 15-30 godina, ali može doći do iznenadne smrti, verovatno uzrokovane napadima ili autonomnim zahvatanjem.
[0070] Horeja-akantocitoza je uzrokovana različitim mutacijama u genu VPS13A koji kodira horein. Nisu primećene očigledne genotip-fenotip korelacije. Ovo stanje se nasleđuje autozomno recesivno, što znači da obe kopije gena u svakoj ćeliji imaju mutacije. Svaki od roditelja pojedinca sa autozomno recesivnim stanjem nosi po jednu kopiju mutiranog gena, ali obično ne pokazuju znake i simptome tog stanja.
[0071] Kako se ovde koristi, „sindrom brisanja 22q11.2 (22q11.2 DS) je takođe poznat kao velokardiofacijalni sindrom („VCFS“), DiDžordžov sindrom, CATCH 22 se ređe naziva DiDžordž sekvenca, mikrobrisanje 22q11.2, monozomija 22q11.2, sindrom konotrunkalne anomalije lice, Sedlačkova sindrom, Shprintzen sindrom, Takao sindrom, ili Cayler kardiofacijalni sindrom. To je autozomno dominantno genetsko stanje koje nastaje brisanjem gena na hromozomu 22 na vezi q11.2. Oko 90% pojedinaca sa VCFS ima 3 Mb brisanje sa brisanjem dva gena, COMT i TBX1, koji su specifično povezani sa VCFS. Samo ~10% pojedinaca ima manje brisanje od 1,5 Mb, što takođe obično uključuje brisanje TBX1 i COMT. Međutim, nisu identifikovani svi geni povezani sa VCFS.
[0072] Kako se ovde koristi, „COMT“ je ključni enzim za regulisanje jedinjenja katehola, uključujući dopamin, epinefrin i norepinefrin. Pojedinci sa VCFS imaju približno 50% niži COMT mRNK, eksprimiranje COMT proteina i aktivnost enzima u poređenju sa normalnim pacijentima. Karakteristične bihevijoralne manifestacije VCFS mogu biti povezane sa disregulacijom dopamina koja je rezultat COMT haploinsuficijencije. Međutim, to se može pogoršati prisustvom COMT alela niske aktivnosti, što dovodi do dalje disregulacije kod pacijenata sa VCFS. COMT sadrži uobičajen funkcionalni polimorfizam, Val158Met (rs4680), koji dovodi do promena u aktivnosti enzima. Pojedinci sa VCFS koji imaju jednu kopiju Met alela imaju izrazito nisku COMT aktivnost. U poređenju sa odraslima VCFS koji nose COMT Val alel, oni koji nose Met alel imaju tendenciju da imaju povećan rizik za psihotične poremećaje, druge neuropsihijatrijske sindrome i teže kognitivne deficite.
[0073] Shodno tome, ovde su opisani postupci za tretman poremećaja hiperkinetičkog kretanja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom pacijentu terapeutski efikasne količine čvrstog oblika leka valbenazina ili valbenazin ditozilata. U jednom otelotvorenju, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je tardivna diskinezija, Turetov sindrom, Hantingtonova bolest, horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću ili tikovi. U drugim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je ataksija, horeja, distonija, hemifacijalni spazam, mioklonus, sindrom nemirnih nogu ili tremor.
[0074] Ovde su takođe opisani postupci za tretman neuroloških i/ili psihijatrijskih bolesti i poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom pacijentu terapeutski efikasne količine čvrstog oblika leka valbenazina ili valbenazin ditozilata. U jednom otelotvorenju, neurološka i/ili psihijatrijska bolest ili poremećaj su hiperkinetički poremećaj kretanja, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, manija kod poremećaja raspoloženja, depresija kod poremećaja raspoloženja, opsesivno kompulzivni poremećaj otporan na tretman, neurološka disfunkcija povezana sa Lesch-Nyhan sindromom, agitacija povezana sa Alchajmerovom bolešću, sindrom krhkog X ili sindrom tremora-ataksije povezan sa krhkim X, poremećaj spektra autizma, Retov sindrom ili horeja-akantocitoza.
[0075] Kako se ovde koristi, „pacijent“ označava sisara, uključujući čoveka. Izraz „pacijent“ se koristi kao sinonim za „pacijenta“ u okviru predmetnog obelodanjenja.
[0076] Kako se ovde koristi, izraz „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu terapeutskog agensa za tretman, poboljšanje ili prevenciju bolesti ili stanja, ili za ispoljavanje terapeutskog ili preventivnog efekta koji se može otkriti. Efekat se detektuje, na primer, smanjenjem veličine tumora. Efekat se takođe detektuje
1
pomoću, na primer, hemijskih markera, nivoa steroida ili nivoa antigena. Terapeutski efekti takođe uključuju smanjenje fizičkih simptoma, kao što je smanjena telesna temperatura. Precizna efektivna količina za pacijenta zavisiće od veličine i zdravstvenog stanja pacijenta, prirode i obima stanja, terapeutika ili kombinacije terapeutika odabranih za primenu i drugih varijabli poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Efektivna količina za datu situaciju određuje se rutinskim eksperimentisanjem i po proceni kliničara.
[0077] Kako se ovde koristi, „tretman“ uključuje terapeutske primene za usporavanje ili zaustavljanje progresije poremećaja, profilaktičku primenu za sprečavanje razvoja poremećaja i/ili preokretanje poremećaja. Preokretanje poremećaja se razlikuje od terapeutske primene koja usporava ili zaustavlja poremećaj po tome što postupkom preokretanja ne samo da se napredovanje poremećaja potpuno zaustavlja, nego se i ćelijsko ponašanje pomera do nekog stepena, ka normalnom stanju koje bi postojalo u odsustvu poremećaja.
[0078] Kako se ovde koristi, „veličina kapsule“ ili „broj veličine kapsule“ se odnosi na međunarodno prihvaćen sistem numerisanja za veličine kapsula koje se koriste u odobrenim lekovima u SAD, kao što je prikazano u Tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1
[0079] Kako se ovde koristi, „uniformnost smeše“ se odnosi na homogenost čvrste supstance i može predstavljati ili jedan uzorak ili prosek više od jednog uzorka.
[0080] Kako se ovde koristi, „uniformnost sadržaja“ se odnosi na homogenost sadržaja valbenazina među jediničnim doznim oblicima, npr. kapsule, nakon formulacije.
[0081] Kako se ovde koristi, „stratifikovano uzorkovanje“ se odnosi na proces namernog biranja jedinica sa različitih lokacija unutar serije ili grupe ili iz različitih faza ili perioda procesa za dobijanje uzorka. U nekim otelotvorenjima, stratifikovano uzorkovanje smeše i jedinica za doziranje posebno cilja na lokacije ili u blenderu ili tokom operacije kompresije/punjenja, koje imaju veći rizik od dobijanja neujednačenih rezultata sadržaja.
[0082] U različitim otelotvorenjima, čvrst farmaceutski sastav je pružen od valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, silicifikovane mikrokristalne celuloze, izomalta, hidroksipropil metilceluloze, delimično preželatinizovanog kukuruznog skroba i magnezijum stearata. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiva so je valbenazin ditozilat.
[0083] U različitim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni u čvrstom farmaceutskom sastavu u rasponu od oko 20-160 mg, mereno kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 20 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 40 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 60 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 80 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 100 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 120 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 140 mg, mereni kao slobodna baza. U jednom otelotvorenju, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 160 mg, mereni kao slobodna baza.
[0084] U jednom otelotvorenju, valbenazin ditozilat je prisutan u jediničnom doznom obliku čvrstog farmaceutskog sastava na nivou od najmanje 30% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika. U jednom otelotvorenju, valbenazin ditozilat je prisutan na nivou od najmanje 35% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika. U jednom otelotvorenju, valbenazin ditozilat je prisutan na nivou od najmanje 38% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika. U jednom otelotvorenju, valbenazin ditozilat je prisutan na nivou od najmanje 40% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika. U jednom otelotvorenju, valbenazin ditozilat je prisutan na nivou od najmanje 45% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
[0085] U jednom otelotvorenju, čvrst farmaceutski sastav valbenazina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su pruženi gde je čvrst farmaceutski sastav u jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu. U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik je formulisan za doziranje jednom dnevno. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik je formulisan za doziranje dva puta, tri puta ili četiri puta dnevno.
[0086] U jednom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde predstavljeno, gde je jedinični dozni oblik u obliku kapsule. U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik je oralni dozni proizvod. U jednom otelotvorenju, kapsula je veličine 0 ili manja. U jednom otelotvorenju, kapsula je veličine 1 ili manja. U jednom otelotvorenju, kapsula je veličine 2 ili manja. U jednom otelotvorenju, kapsula je veličine 3 ili manja.
[0087] U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik kapsule čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde predstavljeno, ima najmanje 80% rastvaranja nakon 30 minuta u aparatu USP Paddle Dissolution Method 2 i 0,1 N HCl medijumu.
[0088] U drugom otelotvorenju, čvrst farmaceutski sastav valbenazina ili valbenazin ditozilata, kako je ovde predstavljeno, ima nasipnu gustinu od najmanje oko 0,5 mg/mL. U narednom otelotvorenju, čvrst farmaceutski sastav valbenazina ili valbenazin ditozilata, kako je ovde predstavljeno, ima sabijenu gustinu od najmanje oko 0,6 mg/mL. U drugom otelotvorenju, valbenazin ditozilat u čvrstom farmaceutskom sastavu ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 µm.
[0089] U drugom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 1 ili manju i najmanje 80 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 80 mg ima kapsulu veličine 2 ili manju. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 80 mg ima kapsulu veličine 3 ili manju.
[0090] U drugom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 2 ili manju i najmanje 20 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 20 mg ima kapsulu veličine 3 ili manju.
[0091] U drugom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 2 ili manju i najmanje 40 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 40 mg ima kapsulu veličine 3 ili manju.
[0092] U jednom otelotvorenju, pružen je jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava koji ima kapsulu veličine 0 ili manju i najmanje 120 mg valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mereno kao slobodna baza. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 120 mg ima kapsulu veličine 1 ili manju. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik valbenazina od 80 mg ima kapsulu veličine 2 ili manju.
[0093] U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava je pružen sa valbenazin ditozilatom koji ima tež./tež.% od najmanje 35%. U drugom otelotvorenju, valbenazin ditozilat ima tež./tež.% od najmanje 38%. U drugom otelotvorenju, valbenazin ditozilat ima tež./tež.% od najmanje 40%. U drugom otelotvorenju, jedinični dozni oblik dalje sadrži silicifikovanu mikrokristalnu celulozu, izomalt, hidroksipropil metilcelulozu, delimično preželatinizovani kukuruzni skrob i magnezijum stearat.
[0094] U jednom otelotvorenju, jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava je pružen sa valbenazin ditozilatom koji ima tež./tež.% od oko 40%, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu koja ima tež./tež.% od oko 25%, izomalt koji ima tež./tež.% od oko 20%, hidroksipropil koji ima tež./tež.% od oko 5%, delimično preželatinizovani kukuruzni skrob koji ima tež./tež.% od oko 7,5%, i magnezijum stearat koji ima tež./tež.% od oko 2,5%.
[0095] Takođe je pružen jedinični dozni oblik koji sadrži ovde opisan čvrsti sastav.
[0096] U nekim otelotvorenjima, jedinični dozni oblik ima prosečnu stratifikovanu uniformnost sadržaja između oko 99% i oko 100% sa standardnom devijacijom srednje vrednosti manjom od oko 3,5%.
[0097] U nekim otelotvorenjima, jedinični dozni oblik ima prosečnu stratifikovanu uniformnost sadržaja između oko 99% i oko 100% sa standardnom greškom srednje vrednosti manjom od oko 3,5%.
[0098] Ovde je takođe opisan postupak oralne primene jediničnog doznog oblika valbenazina ili valbenazin ditozilata pacijentu koji ima potrebu za tim. U nekim otelotvorenjima, pacijent ima neurološko ili psihijatrijsko oboljenje ili poremećaj. U jednom otelotvorenju, pacijent ima hiperkinetički poremećaj kretanja. U drugom otelotvorenju, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je tardivna diskinezija, Turetov sindrom, Hantingtonova bolest ili tikovi.
[0099] U nekim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je tardivna diskinezija. U nekim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je Turetov sindrom. U nekim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je Hantingtonova bolest. U nekim otelotvorenjima, hiperkinetički poremećaj pokreta su tikovi.
[0100] U nekim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta je horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću. U nekim otelotvorenjima, poremećaj hiperkinetičkog pokreta su ataksija, horeja, distonija, Hantingtonova bolest, mioklonus, sindrom nemirnih nogu ili tremor.
[0101] U nekim otelotvorenjima, utvrđeno je da pacijent ima sindrom brisanja 22q11.2. U nekim otelotvorenjima, pacijent je predisponiran za razvoj psihijatrijskog poremećaja zbog toga što pacijent ima sindrom brisanja 22q11.2. U nekim otelotvorenjima, utvrđeno je da pacijent ima COMT haploinsuficijenciju. U nekim otelotvorenjima, pacijent je predisponiran za razvoj psihijatrijskog poremećaja zbog toga što pacijent ima COMT haploinsuficijenciju.
[0102] U nekim otelotvorenjima, neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj su hiperkinetički poremećaj kretanja, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, manija kod poremećaja raspoloženja, depresija kod poremećaja raspoloženja, opsesivno kompulzivni poremećaj otporan na tretman, neurološka disfunkcija povezana sa Lesch-Nyhan sindromom, Alchajmerova bolest, sindrom krhkog X ili sindrom tremora-ataksije povezan sa krhkim X, poremećaj spektra autizma, Retov sindrom ili horeja-akantocitoza.
[0103] Ovde je takođe opisan postupak za tretman poremećaja hiperkinetičkog kretanja kod pacijenta koji ima potrebu za tim primenom pacijentu terapeutski efikasne količine čvrstog oblika leka valbenazina ili valbenazin ditozilata, kao što je ovde predstavljeno. U drugom otelotvorenju, poremećaj hiperkinetičkog pokreta su tardivna diskinezija, Turetov sindrom, Hantingtonova bolest ili tikovi.
[0104] Takođe je pružen jedinični dozni oblik, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku tretmana neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim.
[0105] U praksi ovde obelodanjenih postupaka, valbenazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se mogu primenjivati pacijentu u prvom vremenskom periodu nakon čega sledi drugi vremenski period, gde se valbenazin ili farmaceutski prihvatljiva so primenjuju na nižem nivou tokom prvog vremenskog perioda nego tokom drugog vremenskog perioda. Prvi vremenski period može biti, na primer, dani, nedelje ili meseci. U jednom otelotvorenju, prvi vremenski period je jedna nedelja. Kada se primenjuje dnevno u
1
oralnom jediničnom doznom obliku, valbenazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u prvom jediničnom doznom obliku na nivou od oko 40 mg, mereni kao slobodna baza. Nakon određenog vremenskog perioda, kao što je jedna nedelja, može se primeniti druga dnevna oralna jedinična doza. Na primer, valbenazin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u drugom jediničnom doznom obliku na nivou od oko 80 mg, mereni kao slobodna baza.
[0106] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) komplet sa više oralnih jediničnih doznih oblika čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina ili valbenazin ditozilata u kombinaciji sa uputstvima za primenu.
[0107] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) komplet sa više oralnih jediničnih doznih oblika čvrstog sastava valbenazina ili valbenazin ditozilata u kombinaciji sa uputstvima za primenu.
[0108] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) postupak za proizvodnju jediničnog doznog oblika valbenazin ditozilata koji je dat prema Slici 1.
[0109] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde proces obuhvata:
a) podvrgavanje smeše valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog punila nerastvorljivog u vodi i najmanje jednog razblaživača rastvorljivog u vodi, usitnjavanju; b) mešanje proizvoda iz koraka a) sa najmanje jednim veznikom i najmanje jednim razgrađivačem; c) određivanje uniformnosti smeše proizvoda iz koraka b); i
d) mešanje proizvoda iz koraka b) sa najmanje jednim lubrikantom samo ako uniformnost smeše zadovoljava unapred određene kriterijume za proizvodnju čvrstog farmaceutskog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0110] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata naredne korake:
e) određivanje gustine i/ili distribucije veličine čestica proizvoda iz koraka d); i f) podvrgavanje proizvoda iz koraka d) suvoj granulaciji kako bi se dobile granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samo ako gustina i/ili raspodela veličina čestica zadovoljavaju unapred određene kriterijume.
[0111] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata naredne korake:
g) određivanje gustine i/ili raspodele veličine čestica proizvoda iz koraka f); i h) mešanje granula iz koraka f) sa najmanje jednim lubrikantom samo ako gustina i/ili distribucija veličine čestica zadovoljavaju unapred određene kriterijume.
[0112] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata naredne korake:
i) određivanje gustine i/ili uniformnosti smeše proizvoda iz koraka h); i j) inkapsulacija proizvoda iz koraka h) kako bi se proizveo jedinični dozni oblik koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, samo ako gustina i/ili uniformnost smeše zadovoljavaju unapred određene kriterijume.
[0113] U nekim otelotvorenjima, proces dalje obuhvata korak: određivanje dezintegracije i/ili uniformnosti sadržaja jediničnog doznog oblika.
[0114] Postupci za određivanje dezintegracije, uniformnosti sadržaja, gustine, raspodele veličine čestica i uniformnosti smeše su poznate u struci, uključujući postupke opisane u U.S. Pharmacopeia („USP“) 905 (Uniformity of Dosage Units (2016)); USP 711 (Dissolution (2011)); USP 616 (Bulk Density and Tapped Density of Powders (2015)); USP 429 (Light Diffraction Measurement of Particle Size (2016)); i USP 701 (Disintegration (2016)).
[0115] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu jediničnog doznog oblika koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde proces obuhvata: inkapsulaciju čvrstog sastava kao što je ovde opisano, kako bi se proizveo jedinični dozni oblik koji sadrži valbenazin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0116] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu jediničnog doznog oblika koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde proces obuhvata: inkapsulaciju podmazane smeše kako bi se proizveo čvrsti sastav koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde podmazana smeša sadrži granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan lubrikant.
[0117] U nekim otelotvorenjima, podmazana smeša se priprema postupkom koji obuhvata korake: mešanje najmanje jednog lubrikanta sa granulama valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako bi se dobila podmazana smeša.
[0118] U nekim otelotvorenjima, granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pripremaju se postupkom koji obuhvata korake: suvo granuliranje smeše kako bi se dobile granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, suvo granuliranje smeše obuhvata gravitaciono dovođenje smeše kroz valjkasti kompaktor.
[0119] U nekim otelotvorenjima, smeša se priprema postupkom koji obuhvata korake: mešanje najmanje jednog lubrikanta sa intragranularnom smešom kako bi se dobila smeša.
[0120] U nekim otelotvorenjima, intragranularna smeša se priprema postupkom koji obuhvata mešanje predsmeše sa najmanje jednim razgrađivačem i najmanje jednim veznikom kako bi se dobila intragranularna smeša.
[0121] U nekim otelotvorenjima, pred-smeša se priprema postupkom koji obuhvata korake: mešanje valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa najmanje jednim punilom nerastvorljivim u vodi i najmanje jednim razblaživačem rastvorljivim u vodi kako bi se dobila pred-smeša.
[0122] Ovde je takođe opisan (ali nije obuhvaćen tekstom patentnih zahteva) proces za pripremu jediničnog doznog oblika koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde proces obuhvata:
pripremu disperzije valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u najmanje jednom punilu nerastvorljivom u vodi i najmanje jednom razblaživaču rastvorljivom u vodi kako bi se dobila predsmeša;
mešanje pred-smeše sa jednim ili više ekscipijenasa kako bi se dobila smeša;
granuliranje smeše kako bi se dobila granulisana smeša;
opciono mešanje granulisane smeše sa jednim ili više ekscipijenasa kako bi se dobila podmazana smeša; i
inkapsulaciju podmazane smeše.
[0123] Takođe je pružen jedinični dozni oblik koji sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pripremljen bilo kojim od ovde opisanih procesa.
[0124] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima nasipnu gustinu od najmanje oko 0,5 mg/mL.
[0125] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima sabijenu gustinu od najmanje oko 0,6 mg/mL.
[0126] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 um.
[0127] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa relativnom standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 95% i oko 105% sa relativnom standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0128] Takođe je pružen čvrsti sastav valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 95% i oko 105% sa standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0129] U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni u rasponu od oko 20-160 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 20 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim
1
otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 40 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 60 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 80 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 120 mg, mereni kao slobodna baza. U nekim otelotvorenjima, valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su prisutni na nivou od oko 160 mg, mereni kao slobodna baza.
[0130] U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mereno kao slobodna baza, na nivou od najmanje oko 35% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mereno kao slobodna baza, na nivou od najmanje oko 38% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mereno kao slobodna baza, na nivou od najmanje oko 40% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mereno kao slobodna baza, na nivou od najmanje oko 45% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži valbenazin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mereno kao slobodna baza, na nivou od oko 40% tež./tež..
[0131] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiva so valbenazina je tozilat so. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiva so valbenazina je valbenazin ditozilat.
[0132] U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim otelotvorenjima, granule se pripremaju suvom granulacijom. U nekim otelotvorenjima, granule se pripremaju sabijanjem na valjcima.
[0133] U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži smešu granula valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa sa najmanje jednim lubrikantom.
[0134] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedan lubrikant. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži najmanje jedan lubrikant u količini između oko 0,25% i oko 5% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav sadrži najmanje jedan lubrikant u količini od oko 2,5% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan lubrikant se bira između magnezijum stearata, kalcijum stearata, stearinske kiseline, talka, skroba i isparenog silicijum dioksida. U predmetnom pronalasku, najmanje jedan lubrikant je magnezijum stearat.
[0135] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedan razgrađivač. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razgrađivač je prisutan u količini između oko 1% i oko 10% tež./tež., kao što je između oko 2% i oko 9%, kao što je između oko 3% i oko 8%, kao što je između oko 4% i oko 8%, kao što je između oko 5% i oko 8%, kao što je između oko 6% i oko 8%, kao što je između oko 7% i oko 8%. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razgrađivač je prisutan u količini od oko 7,5% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razgrađivač je izabran između skroba, alginske kiseline, natrijum skrob glikolata, kroskarmeloze, krospovidona, celuloze i kiselo-karbonatnih šumećih sistema. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razgrađivač je skrob. U predmetnom pronalasku, najmanje jedan razgrađivač je delimično preželatinizovani kukuruzni skrob.
[0136] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedan veznik. U nekim otelotvorenjima, najmanje veznik je prisutan u količini između oko 0,5% i oko 5% tež./tež., kao što je između oko 2 i oko 5%, kao što je između oko 3% i oko 5%, kao što je između oko 4% i oko 5%. U nekim otelotvorenjima, najmanje veznik je prisutan u količini od oko 5% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan veznik se bira između hipromeloze, polivinilpirolidona, prirodnih guma (npr. bagremova guma), mikrokristalne celuloze, metilceluloze, etilceluloze, saharoze, skroba i želatina. U predmetnom pronalasku, najmanje jedan veznik je hipromeloza (takođe poznata kao hidroksipropil metilceluloza).
[0137] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi je prisutan u količini između oko 20% i oko 95% tež./tež., kao što je između oko 20% i oko 80%, kao što je između oko 20% i oko 60%, kao što je između oko 20% i oko 40%. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi je prisutan u količini od oko 20% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi se bira između laktoze, manitola, izomalta, saharoze, dekstroze i sorbitola. U predmetnom pronalasku, najmanje jedan razblaživač rastvorljiv u vodi je izomalt.
1
[0138] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens je najmanje jedno punilo nerastvorljivo u vodi. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno punilo nerastvorljivo u vodi je prisutno u količini između oko 20% i oko 95% tež./tež., kao što je između oko 20% i oko 80%, kao što je između oko 20% i oko 60%, kao što je između oko 20% i oko 40%. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno nerastvorljivo punilo je prisutno u količini od oko 25% tež./tež.. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno punilo rastvorljivo u vodi se bira između mikrokristalne celuloze, skroba, dikalcijum fosfata dihidrata i kalcijum karbonata. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedno punilo rastvorljivo u vodi je mikrokristalna celuloza. U predmetnom pronalasku, najmanje jedno punilo rastvorljivo u vodi je silicifikovana mikrokristalna celuloza.
[0139] U nekim otelotvorenjima, čvrsti sastav je čvrst farmaceutski sastav.
[0140] Takođe je pružen oralni dozni proizvod koji sadrži čvrsti sastav opisanu ovde.
[0141] Takođe je pružen jedinični dozni oblik pripremljen od čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima nasipnu gustinu od najmanje oko 0,5 mg/mL.
[0142] Takođe je pružen jedinični dozni oblik pripremljen od čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima sabijenu gustinu od najmanje oko 0,6 mg/mL.
[0143] Takođe je pružen jedinični dozni oblik pripremljen od čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 µm.
[0144] Takođe je pružen jedinični dozni oblik pripremljen od čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa relativnom standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0145] Takođe je pružen jedinični dozni oblik pripremljen od čvrstog sastava valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, gde čvrsti sastav ima uniformnost smeše između oko 90% i oko 110% sa standardnom devijacijom uniformnosti smeše manjom od oko 2%.
[0146] U jednom otelotvorenju, sastav je pružen od valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, silicifikovane mikrokristalne celuloze, izomalta, hidroksipropil metilceluloze, delimično preželatinizovanog kukuruznog skroba i magnezijum stearata. U drugom otelotvorenju, sastav ima odgovarajuća svojstva za proizvodnju jedinične doze, uključujući deaglomeraciju, protok granula, mešanje, uniformnost, kompresiju, karakteristike inkapsulacije, parametre suve granulacije i karakteristike granula.
[0147] Fizičke karakteristike granula i konačne podmazane smeše obuhvataju nasipnu i sabijenu gustinu, flowdex i distribuciju veličine čestica (PSD). U jednom otelotvorenju, sastav ima uniformnost smeše za konačne podmazane smeše, uniformnost težine punjenja za inkapsulaciju i profile rastvaranja i uniformnost sadržaja. Sadržaj i uniformnost doznih jedinica se priprema adekvatnom deaglomeracijom i naknadnom disperzijom supstance leka u izomaltu i silicifikovanim mikrokristalno celuloznim razblaživačima.
Nepravilni parametri obrade mogu dovesti do lošeg protoka granula i kompresibilnosti, što može uticati na inkapsulaciju.
[0148] Mešanje se vrši u kontrolisanom okruženju minimizujući izloženost vlazi. Neadekvatno mešanje može uticati na sadržaj i uniformnost doznih jedinica. Prekomerno mešanje sa hidrofobnim magnezijum stearatom može uticati na rastvaranje.
[0149] Svaki proces, postupak, sastav ili upotreba opisani ovde opciono uključuju ograničenje „gde oralni dozni oblik nije kapsula koja sadrži 80 mg slobodne baze valbenazina u kombinaciji sa hipromelozom, izomaltom, magnezijum stearatom, preželatinizovanim skrobom i silicifikovanom mikrokristalnom celulozom“.
[0150] Svaki proces, postupak, sastav ili upotreba opisani ovde opciono uključuju ograničenje „gde oralni dozni oblik nije kapsula koja sadrži 40 mg slobodne baze valbenazina u kombinaciji sa koloidnim silicijum dioksidom, magnezijum stearatom, manitolom i preželatinizovanim skrobom“.
[0151] Svaki proces, postupak, sastav ili upotreba opisani ovde opciono uključuju ograničenje „gde oralni
1
dozni oblik nije kapsula koja sadrži 80 mg slobodne baze valbenazina u kombinaciji sa manitolom, delimično preželatinizovanim kukuruznim skrobom, isparenim silicijum-dioksidom i magnezijum stearatom“.
[0152] Svaki proces, postupak, sastav ili upotreba opisani ovde opciono uključuju ograničenje „gde oralni dozni oblik nije kapsula koja sadrži 40 mg slobodne baze valbenazina u kombinaciji sa manitolom, delimično preželatinizovanim kukuruznim skrobom, isparenim silicijum dioksidom i magnezijum stearatom“.
PRIMERI PRIMER 1
Priprema kapsule koja sadrži 80 mg Valbenazina
[0153] Kapsule koje sadrže 80 mg valbenazina (mereno kao slobodna baza) mogu se pripremiti u skladu sa procedurom koja je navedena u nastavku, i sastav primernih tableta je naveden u Tabeli 2. Dijagram toka proizvodnog procesa za kapsule valbenazina, 80 mg, koji se sastoji od jediničnih operacija mešanja smicanjem (kotrljanjem), prosejavanja, kompresovanja valjkom i inkapsulacije, predstavljen je na Slici 1.
Tabela 2
[0154] Valbenazin ditozilat, silicifikovana mikrokristalna celuloza (USP), izomalt (USNF), delimično preželatinizovani kukuruzni skrob (USNF), hidroksipropil metilceluloza (USNF) i magnezijum stearat (USNF) izmereni su prema količinama u Tabeli 2.
Postavljanje okvira:
[0155] Izomalt je prebačen kroz mlin za prosejavanje opremljen sa 813 µm ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom u tote kontejner za mešanje. Prosejana komponenta izomalta je zatim mešana.
Pred-mešanje i prosejavanje:
[0156] Naredne komponente su prebačene u tote kontejner kroz mlin za prosejavanje opremljen sitom od ~813 µm ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom:
a. Valbenazin ditozilat
b. Silicifikovana mikrokristalna celuloza
[0157] Komponente su zatim pomešane.
Razbijanje grudvica:
[0158] Smeša je u vakuumu prebačena kroz rezervoar pufera opremljen sa ~813 µm ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom.
Pred-mešanje #2:
[0159] Prosejane komponente su ponovo pomešane.
1
Intragranularno mešanje:
[0160] Naredne komponente su zatim prebačene u tote kontejner kroz mlin za prosejavanje opremljen sa sitom od ~813 µm ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom:
a. Delimično preželatinizovani kukuruzni skrob
b. Hidroksipropil metilceluloza
[0161] Komponente su zatim pomešane. Neadekvatna deaglomeracija i naknadna disperzija valbenazin ditozilata u izomaltu i SMCC razblaživaču mogu potencijalno uticati na sadržaj i uniformnost doznih jedinica.
Mešanje lubrikanta:
[0162] Magnezijum stearat je ručno prosejan (~1 mm sito) (intragranularna količina prilagođena po potrebi na osnovu granice prinosa od 98% za prethodno podmazanu smešu) u otvoren tote kontejner radi mešanja. Komponente su zatim pomešane. Željeni proizvod ovog koraka je poboljšana protočnost sa povećanom nasipnom gustinom i sabijenom gustinom i poboljšanom distribucijom veličine čestica.
Kompresovanje valjkom:
[0163] Smeša je zatim gravitaciono sprovedena kroz valjkasti kompaktor sa sitom za mlevenje od 0,8-1,0 mm. Karakteristike smeše su važni faktori koje treba uzeti u obzir za to kako će se smeša nositi tokom inkapsulacije. Nepravilni parametri obrade mogu dovesti do lošeg protoka granula i kompresibilnosti, što utiče na inkapsulaciju. Visoka rastvorljivost API i ekscipijenasa ne bi trebalo da utiče na rastvaranje. Sve smeše za kompresovanje valjakom pokazale su poboljšanje u odnosu na početna svojstva intragranularne smeše koja podržava bolju uniformnost težine kapsule.
Završno mešanje lubrikanta:
[0164] Magnezijum stearat je ručno prosejan (~1 mm sito) (količina koja se prilagođava po potrebi na osnovu granice prinosa od 98% za prethodno podmazanu smešu) u otvorenom tote kontejneru radi mešanja. Komponente su zatim pomešane. Željeni proizvod ovog koraka je jednolična i slobodno protočna podmazana konačna smeša za inkapsulaciju. Neadekvatno mešanje može uticati na sadržaj i uniformnost doznih jedinica. Prekomerno mešanje sa hidrofobnim magnezijum stearatom može uticati na rastvaranje. Mešanje se vrši u kontrolisanom okruženju minimizujući izloženost vlazi.
Inkapsulacija:
[0165] Podmazana smeša je prebačena u automatsku mašinu za inkapsulaciju i inkapsulirana u kapsulu veličine 1. Nepravilno podešavanje opreme za inkapsulaciju može uticati na izgled omotača napunjene kapsule. Težina punjenja kapsule može uticati na sadržaj i uniformnost doze. Kompresija čepa za punjenje kapsule može uticati na rastvaranje i uniformnost težine/sadržaja punjenja.
[0166] Inkapsulacija se vrši u kontrolisanom okruženju minimizujući izloženost vlazi.
[0167] Izvršeni su otprašivanje i detektovanje metala inkapsuliranog proizvoda i provera težine proizvoda.
REFERENTNI PRIMER 2
Priprema kapsule valbenazina od 80 mg sa formulacijom iz prethodnog stanja tehnike
[0168] Strategija formulacije doze od 80 mg pokušala je da koristi poznatu formulaciju za direktnu inkapsulaciju kapsule od 40 mg. Uloženi su napori da se napuni kapsula veličine 0 dvostrukom količinom smeše praha od 40 mg kako bi se dobila kapsula jačine 80 mg, kao što je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3
1
[0169] Valbenazin ditozilat, manitol (USP), delimično preželatinizovani kukuruzni skrob (USNF), ispareni silicijum dioksid (USNF) i magnezijum stearat (USNF) su izmereni u skladu sa količinama u Tabeli 3. Deo manitola (1/4) je prebačen kroz mlin za prosejavanje sa sitom od 8 mm, ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom, do tote kontejnera radi mešanja. Prosejana komponenta manitola je zatim pomešana.
Pred-mešanje i prosejavanje:
[0170] Naredne komponente su prebačene u tote kontejner kroz mlin za prosejavanje opremljen sa oko 0,8 mm ili ekvivalentnim sitom sa okruglim otvorom:
a. Valbenazin ditozilat
b. Ispareni silicijum
c. Delimično preželatinizovani kukuruzni skrob
d. Preostali manitol (3/4) - (podešavanje težine manitola kako bi se kompenzovao DS test se vrši na ovom fragmentu)
[0171] Komponente su pomešane i zatim prebačene u polietilenske (PE) kese. Pred-mešanje je prebačeno kroz mlin za prosejavanje opremljen sa sitom od ~0,8 mm ili ekvivalentnim okruglim otvorom u tote kontejner radi mešanja.
Završno mešanje lubrikanta:
[0172] Magnezijum stearat (količina koja se prilagođava po potrebi na osnovu granice prinosa od 98% za prethodno podmazanu smešu) je ručno prosejana (sito ~1 mm) u otvoren tote kontejner radi mešanja. Komponente su zatim pomešane.
Inkapsulacija:
[0173] Napori da se napuni kapsula veličine 0 bili su neuspešni. Nije bilo moguće kompresovati dovoljno praha u kompakt koji bi stao u omotač kapsule veličine 0.
2

Claims (46)

Patentni zahtevi
1. Sastav koji čine:
valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
silicifikovana mikrokristalna celuloza;
izomalt;
hidroksipropil metilceluloza;
delimično preželatinizovani kukuruzni skrob; i
magnezijum stearat.
2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, koji je čvrst farmaceutski sastav.
3. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 2, gde farmaceutski prihvatljiva so valbenazina jeste valbenazin ditozilat.
4. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde čvrst farmaceutski sastav ima nasipnu gustinu od najmanje 0,5 mg/mL.
5. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-4, gde čvrst farmaceutski sastav ima sabijenu gustinu od najmanje 0,6 mg/mL.
6. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-5, gde valbenazin ditozilat ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 µm.
7. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-6, gde je čvrst farmaceutski sastav u jediničnom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu.
8. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je valbenazin ditozilat prisutan na nivou od najmanje 30% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
9. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je valbenazin ditozilat prisutan na nivou od najmanje 35% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
10. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je valbenazin ditozilat prisutan na nivou od najmanje 38% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
11. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je valbenazin ditozilat prisutan na nivou od najmanje 40% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
12. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 7, gde je valbenazin ditozilat prisutan na nivou od najmanje 45% težine od ukupne težine jediničnog doznog oblika.
13. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou u rasponu od 20-160 mg, mereni kao slobodna baza.
14. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 20 mg, mereni kao slobodna baza.
15. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 40 mg, mereni kao slobodna baza.
16. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 60 mg, mereni kao slobodna baza.
17. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 80 mg, mereni kao slobodna baza.
18. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 100 mg, mereni kao slobodna baza.
19. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 120 mg, mereni kao slobodna baza.
20. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-12, gde su valbenazin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prisutni na nivou od 160 mg, mereni kao slobodna baza.
21. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-20, gde je jedinični dozni oblik formulisan za doziranje jednom dnevno.
22. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 7-20, gde je jedinični dozni oblik u obliku kapsule.
23. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 22, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 0 ili manju.
24. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 22, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 1.
25. Čvrst farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 22, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 2 ili manju.
26. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 22-25, gde se kapsula rastvara najmanje 80% nakon 30 minuta u aparatu USP Paddle Dissolution Method 2 i 0,1 N HCl medijumu.
27. Čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-26, gde čvrst sastav sadrži granule valbenazina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens;
i farmaceutski prihvatljiva so valbenazina jeste valbenazin ditozilat.
28. Oralni dozni proizvod koji sadrži čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-27.
29. Jedinični dozni oblik koji sadrži čvrst farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-27.
30. Jedinični dozni oblik farmaceutskog sastava,
gde je farmaceutski sastav farmaceutski sastav prema patentom zahtevu 1, koji sadrži: valbenazin ditozilat koji ima tež./tež.% od oko 40%;
silicifikovanu mikrokristalnu celulozu koja ima tež./tež.% od oko 25%;
izomalt koji ima tež./tež.% od oko 20%;
hidroksipropil metilcelulozu koja ima tež./tež.% od oko 5%;
delimično preželatinizovani kukuruzni skrob koji ima tež./tež.% od oko 7,5%; i magnezijum stearat koji ima tež./tež.% od oko 2,5%;
gde „oko“ znači ± 5% navedene vrednosti.
31. Jedinični dozni oblik prema patentom zahtevu 30, gde je jedinični dozni oblik pogodan za oralnu primenu.
32. Jedinični dozni oblik prema patentom zahtevu 30 ili 31, gde je jedinični dozni oblik formulisan za doziranje jednom dnevno.
33. Jedinični dozni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu 30-32, gde je jedinični dozni oblik u obliku kapsule.
34. Jedinični dozni oblik prema patentom zahtevu 33, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 1 ili manju.
35. Jedinični dozni oblik prema patentom zahtevu 33, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 2 ili manju.
36. Jedinični dozni oblik prema patentom zahtevu 33, gde oblik kapsule sadrži kapsulu veličine 3 ili manju.
37. Jedinični dozni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu 30-36, gde valbenazin ditozilat ima d(0,9) distribuciju veličine čestica manju od 100 µm.
38. Sastav prema patentnom zahtevu 1, ili
čvrsti farmaceutski sastav prema bilo kom patentnom zahtevu 2-27, ili
oralni dozni proizvod prema patentom zahtevu 28, ili
jedinični dozni oblik prema bilo kom patentnom zahtevu 29-37,
za upotrebu u postupku tretmana neuroloških ili psihijatrijskih bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji ima potrebu za tim.
39. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 38,
gde su neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj hiperkinetički poremećaj kretanja, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, šizofrenija, šizoafektivni poremećaj, manija kod poremećaja raspoloženja, depresija kod poremećaja raspoloženja, opsesivno kompulzivni poremećaj otporan na tretman, neurološka disfunkcija povezana sa Lesch-Nyhan sindromom, agitacija povezana sa Alchajmerovom bolešću, sindrom krhkog X ili sindrom tremora-ataksije povezan sa krhkim X, poremećaj spektra autizma, Retov sindrom ili horeja-akantocitoza.
40. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 39,
gde neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj jeste hiperkinetički poremećaj kretanja.
41. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 40,
gde poremećaj hiperkinetičkog pokreta jeste tardivna diskinezija.
42. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 40,
gde poremećaj hiperkinetičkog pokreta jeste horeja povezana sa Hantingtonovom bolešću.
43. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 40,
gde hiperkinetički poremećaj pokreta jeste horeja.
44. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 39,
gde neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj jeste šizofrenija.
45. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentom zahtevu 39,
gde neurološka ili psihijatrijska bolest ili poremećaj jeste opsesivno kompulzivni poremećaj otporan na tretman.
46. Sastav, čvrst farmaceutski sastav, oralni dozni proizvod ili jedinični dozni oblik za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 38-45,
gde je utvrđeno da pacijent ima sindrom brisanja 22q11.2.
2
RS20250373A 2017-09-21 2018-09-18 Formulacija visoke doze valbenazina i sastavi, postupci i kompleti povezani sa njim RS66714B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762561629P 2017-09-21 2017-09-21
US201762564951P 2017-09-28 2017-09-28
EP18783228.2A EP3684333B1 (en) 2017-09-21 2018-09-18 High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
PCT/US2018/051579 WO2019060322A2 (en) 2017-09-21 2018-09-18 HIGH DOSAGE VALBENAZINE FORMULATION AND COMPOSITIONS, METHODS AND KITS THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66714B1 true RS66714B1 (sr) 2025-05-30

Family

ID=63794661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250373A RS66714B1 (sr) 2017-09-21 2018-09-18 Formulacija visoke doze valbenazina i sastavi, postupci i kompleti povezani sa njim

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20200276184A1 (sr)
EP (1) EP3684333B1 (sr)
JP (1) JP7250006B2 (sr)
CN (1) CN111372567B (sr)
AU (1) AU2018335259B2 (sr)
BR (1) BR112020005373A2 (sr)
CA (1) CA3076000A1 (sr)
DK (1) DK3684333T3 (sr)
ES (1) ES3024958T3 (sr)
FI (1) FI3684333T3 (sr)
HR (1) HRP20250561T1 (sr)
HU (1) HUE071873T2 (sr)
IL (3) IL309802A (sr)
LT (1) LT3684333T (sr)
MA (1) MA50175B1 (sr)
MD (1) MD3684333T2 (sr)
MX (1) MX2020002841A (sr)
PL (1) PL3684333T3 (sr)
PT (1) PT3684333T (sr)
RS (1) RS66714B1 (sr)
SI (1) SI3684333T1 (sr)
SM (1) SMT202500305T1 (sr)
TW (1) TWI875681B (sr)
WO (1) WO2019060322A2 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY193767A (en) 2015-10-30 2022-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazine salts and polymorphs thereof
CN108925135B (zh) 2015-12-23 2025-09-19 纽罗克里生物科学有限公司 制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法
WO2018140092A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
ES3024958T3 (en) 2017-09-21 2025-06-05 Neurocrine Biosciences Inc High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
CA3086611C (en) 2017-12-26 2023-07-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. A crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
MX2020013004A (es) 2018-06-14 2021-02-17 Neurocrine Biosciences Inc Compuestos inhibidores del transportador de monoamina 2 (vmat2), composiciones, y metodos relacionados con los mismos.
SG11202100303QA (en) 2018-08-15 2021-02-25 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JP2022547990A (ja) 2019-09-13 2022-11-16 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド バルベナジンの合成のための方法
US20240239791A1 (en) 2021-04-26 2024-07-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the synthesis of valbenazine
WO2025038938A1 (en) 2023-08-17 2025-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine for use in the treatment of huntington's chorea
WO2025038959A1 (en) 2023-08-17 2025-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2026050236A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Muscarinic receptor agonist in combination with a vesicular monoamine transporter 2 inhibitor, for use in the treatment of a neurological or psychiatric disorder

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
JPS5283918A (en) 1976-01-01 1977-07-13 Wellcome Found Pharmaceutical composition
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS5777697A (en) 1980-11-04 1982-05-15 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Physiologically active substance nsq
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
JPS57209225A (en) 1981-06-18 1982-12-22 Yamasa Shoyu Co Ltd Antitumor activity intensifier
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
JPS6028987A (ja) 1983-07-28 1985-02-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規ジゴキシン誘導体
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5204329A (en) 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
ZA977967B (en) 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
HUP0000116A3 (en) 1996-10-01 2000-08-28 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
AU1321900A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Sepracor, Inc. Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
AP2001002264A0 (en) 2000-08-30 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Sustained release formulations for growth hormone secretagogues.
WO2003099011A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Cardiac glycosides to treat cystic fibrosis and other il-8 dependent disorders
AU2003272608A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 University Of Utah Research Foundation Modulating vesicular monoamine transporter trafficking and function: a novel approach for the treatment of parkinson's disease
GB0307259D0 (en) 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
GB2410947B (en) 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
TW201422238A (zh) 2004-06-04 2014-06-16 Genentech Inc Ｃｄ２０抗體於治療多發性硬化症之用途及用於該用途之物品
CN1980942A (zh) 2004-07-05 2007-06-13 索尔维亚斯股份公司 四配位基的亚铁配体及其应用
ATE415973T1 (de) 2004-10-28 2008-12-15 Wyeth Corp Gemeinsame gabe von tigecyclin und digoxin
WO2006053067A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders
EP1855677B1 (en) 2005-08-06 2008-12-03 Cambridge Laboratories (Ireland) Limited 3,11b cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses
US20100076087A1 (en) 2005-10-06 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of reduction of interpatient variability
PL2081929T3 (pl) 2006-11-08 2013-06-28 Neurocrine Biosciences Inc Podstawione związki 3-izobutylo-9,10-dimetoksy-1,3,4,6,7,11b-heksahydro-2H-pirydo[2,1-a]izochinolin-2-olowe i ich wytwarzania
GB0721669D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
RU2476431C2 (ru) 2008-01-18 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Конденсированное производное аминодигидротиазина
DE102008012015A1 (de) * 2008-03-01 2009-09-10 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verbesserte Isomalt-haltige Komprimate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20110053866A1 (en) 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
GB2463451A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463452A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
WO2010044981A2 (en) 2008-09-18 2010-04-22 Auspex Pharmaceutical ,Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US20100096319A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 General Electric Company Separator assembly
CA2751667C (en) * 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US8999638B2 (en) 2009-04-06 2015-04-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment based on polymorphisms of the KCNQ1 gene
CA2771539A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Valeant International (Barbados) Srl Pharmaceutical compositions with tetrabenzine
CA2801061A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
WO2012153341A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104684555A (zh) 2012-09-18 2015-06-03 奥斯拜客斯制药有限公司 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
KR102148990B1 (ko) 2012-12-18 2020-08-27 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
EA202091397A1 (ru) 2013-01-31 2020-09-04 Ауспекс Фармацетикалс, Инк. Бензохинолоновые ингибиторы vmat2
JP6476174B2 (ja) * 2013-06-19 2019-02-27 ソム イノヴェーション バイオテック、ソシエダッド リミターダ 運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための治療剤
US20150133460A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Millennium Phamaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
WO2015077521A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EA201691512A1 (ru) 2014-01-27 2017-01-30 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Бензохинолиновые ингибиторы везикулярного переносчика моноамина 2
NZ760790A (en) 2014-02-07 2022-11-25 Neurocrine Biosciences Inc Pharmaceutical compositions comprising an antipsychotic drug and a vmat2 inhibitor and uses thereof
US10166183B2 (en) 2014-02-07 2019-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations
WO2015171802A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders
CA2974540C (en) 2015-02-06 2023-09-26 Neurocrine Biosciences, Inc. [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto
HRP20221106T1 (hr) 2015-03-06 2022-11-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Postupci liječenja abnormalnih nevoljnih poremećaja pokreta
EA036837B1 (ru) 2015-06-23 2020-12-25 Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы vmat2 для лечения неврологических заболеваний или расстройств
MY193767A (en) 2015-10-30 2022-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazine salts and polymorphs thereof
EP3377046A1 (en) 2015-11-17 2018-09-26 Rontis Hellas S.A. Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
CN108925135B (zh) 2015-12-23 2025-09-19 纽罗克里生物科学有限公司 制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法
TW202345829A (zh) 2016-12-02 2023-12-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 戊苯那嗪（valbenazine）於治療精神分裂症或情感性精神分裂症之用途
WO2018140092A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Obrien Christopher F Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
CN110678181A (zh) 2017-04-01 2020-01-10 阿德普蒂奥制药有限公司 (+)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍中的用途
JP7250692B2 (ja) 2017-04-01 2023-04-03 アデプティオ ファーマシューティカルズ リミテッド 運動障害の治療における使用のためのジヒドロテトラベナジン
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
WO2018200605A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
JP2020520380A (ja) 2017-05-16 2020-07-09 ボウ リバー エルエルシー 処置法
US10857144B2 (en) 2017-05-16 2020-12-08 Bow River LLC Methods of treatment
ES3024958T3 (en) 2017-09-21 2025-06-05 Neurocrine Biosciences Inc High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
JP2021502959A (ja) 2017-10-10 2021-02-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
EP3713938A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Assia Chemical Industries Ltd Solid state form of valbenazine
MX2020013004A (es) 2018-06-14 2021-02-17 Neurocrine Biosciences Inc Compuestos inhibidores del transportador de monoamina 2 (vmat2), composiciones, y metodos relacionados con los mismos.
SG11202100303QA (en) 2018-08-15 2021-02-25 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
MA55893A (fr) 2019-05-09 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Procédés d'administration de certains inhibiteurs de vmat2
US10689380B1 (en) 2019-07-30 2020-06-23 Farmhispania S.A. Crystalline forms of valbenazine ditosylate
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP7250006B2 (ja) 2023-03-31
IL273300B2 (en) 2024-06-01
WO2019060322A3 (en) 2019-05-02
EP3684333A2 (en) 2020-07-29
US20210030744A1 (en) 2021-02-04
DK3684333T3 (da) 2025-05-12
LT3684333T (lt) 2025-05-12
SI3684333T1 (sl) 2025-06-30
HUE071873T2 (hu) 2025-09-28
AU2018335259B2 (en) 2024-09-12
CN111372567B (zh) 2024-03-15
HRP20250561T1 (hr) 2025-07-04
MA50175A (fr) 2021-04-21
US11311532B2 (en) 2022-04-26
US20210030743A1 (en) 2021-02-04
SMT202500305T1 (it) 2025-09-12
FI3684333T3 (fi) 2025-05-13
IL309802A (en) 2024-02-01
MA50175B1 (fr) 2025-05-30
BR112020005373A2 (pt) 2020-09-24
IL273300B1 (en) 2024-02-01
ES3024958T3 (en) 2025-06-05
WO2019060322A2 (en) 2019-03-28
IL301770B1 (en) 2024-02-01
EP3684333B1 (en) 2025-03-05
US20200276184A1 (en) 2020-09-03
TW201919622A (zh) 2019-06-01
US11026939B2 (en) 2021-06-08
MX2020002841A (es) 2020-07-22
PL3684333T3 (pl) 2025-06-23
JP2020534305A (ja) 2020-11-26
IL301770A (en) 2023-05-01
TWI875681B (zh) 2025-03-11
CN111372567A (zh) 2020-07-03
IL273300A (en) 2020-04-30
IL301770B2 (en) 2024-06-01
AU2018335259A1 (en) 2020-04-09
MD3684333T2 (ro) 2025-07-31
PT3684333T (pt) 2025-05-08
CA3076000A1 (en) 2019-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11311532B2 (en) High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
JP7155206B2 (ja) 神経学的疾患または障害を処置するためのｖｍａｔ２阻害剤
Atri Effective pharmacological management of Alzheimer's disease
Thase et al. Modafinil augmentation of SSRI therapy in patients with major depressive disorder and excessive sleepiness and fatigue: a 12-week, open-label, extension study
CN113395962A (zh) 加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症
WO2014194226A2 (en) Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors
CN119584962A (zh) T型钙通道调节剂的使用方法
HK40032625A (en) High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
HK40032625B (en) High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto
US20190151246A1 (en) Delayed-release tablets of methylphenidate
BR112017027839B1 (pt) Uso de inibidores de vmat2 para preparação de uma composição farmacêutica para tratar mania em um transtorno de humor em um indivíduo; e/ou tratar transtorno obsessivo-compulsivo (toc) refratário ao tratamento
Patil et al. FORMULATION AND EVALUATION OF LOSARTAN POTASSIUM FLOATING DRUG DELIVERY SYSTEM.