ES3024958T3 - High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto - Google Patents

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Gregory A Mcclelland
Christopher F O'brien
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Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas con alta concentración farmacológica. Una formulación útil para la composición farmacéutica sólida incluye valbenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, celulosa microcristalina silicificada, isomaltosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación y composiciones de alta dosificación de valbenazina, métodos y kits relacionados
Antecedentes
Campo técnico
Esta invención se refiere a una nueva composición farmacéutica de L-valina, éster (2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11bhexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ílico (denominado en el presente documento "valbenazina") y sales farmacéuticamente aceptables, así como a composiciones farmacéuticas sólidas relacionadas, productos de dosificación oral y formas farmacéuticas unitarias para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Descripción de la técnica relacionada
La desregulación de los sistemas dopaminérgicos es parte integral de varios trastornos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos. Estas enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyen discinesia hipercinética y afecciones tales como esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. La proteína transportadora vesicular monoamina transportador-2 (VMAT2) desempeña un papel importante en la liberación presináptica de dopamina y regula la absorción de monoamina desde el citoplasma a la vesícula sináptica para su almacenamiento y liberación.
A pesar de los avances que se han logrado en este campo, sigue existiendo la necesidad de nuevos productos terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos y otras enfermedades o afecciones relacionadas descritas en el presente documento. Uno de estos agentes prometedores es la valbenazina. La forma de base libre de la valbenazina tiene la siguiente estructura química:
En la selección de un contraión para la formación de una sal se tienen en cuenta muchos factores diferentes. Solo la sal 4-toluenosulfonato presentaba la combinación de propiedades que la convertían en una forma desarrollable de valbenazina. Se ha informado previamente de una formulación de valbenazina:4-toluenosulfonato (1:2) (denominada en el presente documento "ditosilato de valbenazina") en la etiqueta del medicamento aprobado por la FDA para el ditosilato de valbenazina (Ingrezza®). Se fabrica en forma de cápsula de gelatina dura de tamaño 1 para una dosis unitaria de 40 mg, medida como la base libre.
Con un aumento de la dosis, el elevado peso molecular de los dos contraiones del ácido 4-toluenosulfónico en la forma de sal de la valbenazina crea un desafío único para desarrollar una formulación con propiedades aceptables de flujo de polvo. La técnica anterior no proporciona la valbenazina o el ditosilato de valbenazina en una forma adecuada para la dosificación sólida a los niveles preferentes de elevada carga del fármaco, especialmente en lo que respecta a la formación de cápsulas. Las cápsulas terapéuticamente aceptables de acuerdo con la formulación y el procedimiento conocidos que contenían más de aproximadamente un 30 % de ditosilato de valbenazina no se podían fabricar. Los pacientes que necesitan dosis elevadas de valbenazina no disponen de unidades de dosificación única.
Muchos pacientes tienen dificultades para tragar comprimidos y cápsulas. Este problema puede dar lugar a diversos acontecimientos adversos y al incumplimiento de las pautas terapéuticas por parte del paciente. Una encuesta entre adultos sobre las dificultades para tragar comprimidos y cápsulas sugiere que este problema puede afectar hasta al 40 por ciento de los estadounidenses. (Harris Interactive Inc. para Schwarz Pharma, 2003, "Pill-Swallowing Problems in America: A National Survey of Adults". 1-39). Las personas a las que les resulta difícil tragar comprimidos y cápsulas citan con frecuencia el tamaño como principal motivo de la dificultad para tragar. (Fields, J.et al.,"Pill Properties that Cause Dysphagia and Treatment Failure",Curr. Ther. Res. Clin. Exp.,2015, 77:79-82).
También se ha demostrado que los comprimidos y cápsulas de mayor tamaño afectan al tránsito de los medicamentos por la faringe y el esófago. Se ha demostrado que los comprimidos y cápsulas de mayor tamaño tienen un tiempo de tránsito esofágico más prolongado y pueden afectar directamente a la capacidad del paciente para tragar un determinado medicamento. Esto puede provocar la disgregación del producto en el esófago y/o causar lesiones en el esófago. La Administración de Alimentos y Medicamentos ("FDA") de Estados Unidos ha indicado "que el tamaño debe considerarse como parte del perfil de riesgo/beneficio de un solo producto". (Guía de la FDA para la industria sobre tamaño, forma y otros atributos físicos de los comprimidos y cápsulas genéricos en 5, 1-7, junio de 2015). La FDA recomienda además "que la mayor dimensión de un comprimido o cápsula no supere los 22 mm y que las cápsulas no superen un tamaño estándar de 00".Id.
Sigue existiendo una necesidad sustancial de técnicas y productos mejorados para la administración oral de valbenazina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a los pacientes que lo necesiten, incluidos los pacientes con enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos, tales como discinesias hipercinéticas, esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. La presente divulgación satisface estas y otras necesidades, como resulta evidente en referencia a la siguiente divulgación.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención proporciona una composición que comprende:
valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
celulosa microcristalina silicificada;
isomaltitol;
hidroxipropilmetilcelulosa;
almidón de maíz parcialmente pregelatinizad; y
estearato de magnesio.
Un segundo aspecto de la invención es una composición del primer aspecto que es una composición farmacéutica sólida.
Un tercer aspecto de la invención es un producto de dosificación oral que comprende una composición farmacéutica sólida del segundo aspecto.
Un cuarto aspecto de la invención es una forma farmacéutica unitaria que comprende una composición farmacéutica sólida del segundo aspecto.
Un quinto aspecto de la invención es una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica del primer aspecto, que comprende:
ditosilato de valbenazina con un % p/p de aproximadamente el 40 %;
celulosa microcristalina silicificada con un % p/p de aproximadamente el 25 %;
isomaltitol con un % p/p de aproximadamente el 20 %;
hidroxipropilmetilcelulosa con un % p/p de aproximadamente el 5 %;
almidón de maíz parcialmente pregelatinizado con un % p/p de aproximadamente el 7,5 %; y
estearato de magnesio con un % p/p de aproximadamente el 2,5 %;
donde "aproximadamente" significa ± 5 % del valor indicado.
Un sexto aspecto de la invención es una composición del primer aspecto, o
una composición farmacéutica sólida del segundo aspecto, o
un producto de dosificación oral del tercer aspecto, o
una forma farmacéutica unitaria del cuarto aspecto o del quinto aspecto,
para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico de un paciente que lo necesite.
Breve descripción
Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones, composiciones farmacéuticas sólidas, productos de dosificación oral, y formas farmacéuticas unitarias de la presente invención para su uso en tales métodos.
La presente invención proporciona en general una nueva forma farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina, así como aquellas composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La valbenazina tiene especial utilidad en el tratamiento de discinesias hipercinéticas, incluida la discinesia tardía y otras afecciones que se describen con más detalle a continuación. La forma farmacéutica sólida de valbenazina proporcionada en el presente documento ofrece una alta capacidad de carga, permitiendo así formulaciones de valbenazina en una forma adecuada para su dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida es una composición farmacéutica sólida. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica unitaria. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida es una composición sólida.
En una realización se proporciona una composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, celulosa microcristalina silicificada, isomaltitol, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable es el ditosilato de valbenazina.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 1 o inferior y al menos 80 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 2 o inferior y al menos 20 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre. En una realización, la forma farmacéutica unitaria contiene al menos 40 mg de valbenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre.
En una realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 0 o inferior y al menos 120 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con ditosilato de valbenazina que tiene un % p/p de al menos el 35 %.
En una realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con ditosilato de valbenazina que tiene un % p/p de aproximadamente el 40 %, celulosa microcristalina silicificada con un % p/p de aproximadamente el 25 %, isomaltitol con un % p/p de aproximadamente el 20 %, hidroxipropilmetilcelulosa con un % p/p de aproximadamente el 5 %, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado con un % p/p de aproximadamente el 7,5 %, y estearato de magnesio con un % p/p de aproximadamente el 2,5 %.
También se describe en el presente documento un método de administración oral de una forma farmacéutica unitaria de valbenazina o ditosilato de valbenazina a un sujeto que lo necesite.
También se describe en el presente documento un método para tratar una discinesia hipercinética en un paciente que lo necesite, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina.
También se describe en el presente documento un método para tratar una discinesia hipercinética en un paciente que lo necesite, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un kit que está provisto con una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias orales de una composición farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina en combinación con instrucciones de administración.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un kit que está provisto con una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias orales de una composición sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina en combinación con instrucciones de administración.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un método para producir una forma farmacéutica unitaria de ditosilato de valbenazina.
En una realización, se proporciona una composición de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, celulosa microcristalina silicificada, isomaltitol, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad aparente de al menos aproximadamente 0,5 mg/ml.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,6 mg/ml.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 |jm.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90% y aproximadamente el 110%, con una desviación típica relativa de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 110 %, con una desviación típica de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende:
encapsular la composición sólida descrita en el presente documento, para producir la forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende:
encapsular una mezcla lubricada para producir una composición sólida que comprenda valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
en donde la mezcla lubricada comprende gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un lubricante.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico de un paciente que lo necesite.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica que comprende:
ditosilato de valbenazina con un % p/p de aproximadamente el 40 %;
al menos una carga insoluble en agua con un % p/p de aproximadamente el 25 %;
al menos un diluyente soluble en agua con un % p/p de aproximadamente el 20 %;
al menos un aglutinante con un % p/p de aproximadamente el 5 %;
al menos un disgregante con un % p/p de aproximadamente el 7,5 %; y
al menos un lubricante con un % p/p de aproximadamente el 2,5 %.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura 1muestra un diagrama de flujo del proceso para la producción de cápsulas de valbenazina de alta carga de fármaco.
Descripción detallada
De nuevo, cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones, composiciones farmacéuticas sólidas, productos de dosificación oral, y formas farmacéuticas unitarias de la presente invención para su uso en tales métodos.
En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos a fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de las diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención se puede poner en práctica sin estos detalles. En otros casos, las estructuras bien conocidas no se han mostrado o descrito en detalle para evitar oscurecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto requiera otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, el término "comprender" y variaciones del mismo, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto, e inclusivo, es decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Por otro lado, los encabezados proporcionados en el presente documento son solo con fines de comodidad y no interpretan el ámbito o significado de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, la aparición de la expresión "en una realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refiere todas necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Igualmente, como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno", "una", y "el" o "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, "aproximadamente" significa ± 20 % del valor indicado, e incluye más específicamente valores de ± 10 %, ± 5 %, ± 2 % y ± 1 % del valor indicado.
Las discinesias hipercinéticas representan una categoría de trastornos neurológicos que se caracterizan por movimientos indeseados e incontrolables, o poco controlables, involuntarios. La fenomenología de estos trastornos es bastante variable abarcando corea, temblor, distonía, mioclonía, tics, otras discinesias, sacudidas y agitaciones. Las discinesias hipercinéticas incluyen ataxia, corea, distonía, espasmo hemifacial, enfermedad de Huntington, corea asociada a enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía, tics, síndrome de Tourette y temblores.
Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). Los trastornos del estado de ánimo incluyen: trastorno depresivo mayor (también llamado depresión mayor), trastorno bipolar, trastorno depresivo persistente (depresión de bajo grado y duradera), ciclotimia (una forma leve de trastorno bipolar), depresión catatónica, depresión post-parto, manía y trastorno afectivo estacional (SAD). Los trastornos del estado de ánimo incluyen trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias y trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica, por ejemplo, hipotiroidismo o enfermedad de Parkinson.
El trastorno bipolar, también conocido como trastorno afectivo bipolar o enfermedad maníaco-depresiva, es un trastorno mental caracterizado por períodos de estado de ánimo elevado y períodos de depresión. Los períodos de estado de ánimo elevado se conocen como manía o hipomanía dependiendo de la gravedad o de si hay psicosis presente. Los síntomas de manía o de un episodio maníaco incluyen un largo período de sensación de "euforia" o un estado de ánimo demasiado feliz o extrovertido, irritabilidad extrema, hablar muy rápido, pensamientos acelerados, saltar de una idea a otra, distraerse fácilmente, aumento de actividades, estar demasiado inquieto, dormir poco, tener una creencia poco realista en las propias capacidades, comportamiento impulsivo y participación en actividades placenteras, comportamientos de alto riesgo. Los síntomas de depresión o de un episodio depresivo incluyen: un período demasiado largo de tristeza o desesperanza, pérdida de interés en las actividades, sensación de cansancio, problemas de concentración o memoria, dificultad para tomar decisiones, estar inquieto o irritable, cambio en los hábitos alimentarios o de sueño e ideación suicida. Los pacientes con trastorno bipolar tienen un alto riesgo de suicidio y autolesión. La causa del trastorno bipolar no se comprende completamente, pero se cree que influyen tanto factores genéticos como ambientales. Los factores ambientales incluyen estrés a largo plazo y antecedentes de abuso infantil.
Los medicamentos para el tratamiento de la manía, los aspectos psicóticos o depresivos del trastorno bipolar generalmente incluyen estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos atípicos o antidepresivos, en combinación con psicoterapia. También se pueden usar medicamentos para dormir para paliar los trastornos del sueño. Para casos graves en los que la medicación y la psicoterapia no funcionan, se puede utilizar terapia electroconvulsiva. El trastorno bipolar suele ser una enfermedad que dura toda la vida y puede empeorar si no se trata. Se necesita un tratamiento a largo plazo continuo para controlar los síntomas, e incluso con el tratamiento adecuado aún pueden ocurrir cambios del estado de ánimo. Con frecuencia, los pacientes necesitan probar varios medicamentos diferentes antes de encontrar aquellos que les ayuden a controlar los síntomas. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados a estos medicamentos, particularmente a los medicamentos antipsicóticos, existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.
La esquizofrenia afecta aproximadamente al 1 % de la población adulta y reduce la esperanza de vida en una media de 20 a 25 años debido al impacto del trastorno en el autocuidado y la salud física, así como a través del suicidio. En la actualidad no se conocen bien los mecanismos etiológicos que subyacen a la esquizofrenia. La esquizofrenia se diagnostica clínicamente, basándose en los síntomas característicos de la psicosis, la desorganización y los llamados síntomas "negativos" (que representan un abanico reducido de expresión emocional, una producción del habla reducida y una falta de voluntad/motivación); duración de la enfermedad; funcionamiento deteriorado; y la exclusión de otros trastornos tales como autismo y trastorno bipolar. Para los médicos, identificar qué pacientes psicóticos tienen esquizofrenia requiere perspicacia clínica y familiaridad con los manuales de diagnóstico DSM-IV o ICD-10 [véase, por ejemplo, Corvin,BMC Biol.2011; 9: 77].
El trastorno esquizoafectivo es una afección de salud mental caracterizada principalmente por síntomas de esquizofrenia, tales como alucinaciones o delirios y síntomas de un trastorno del estado de ánimo, tales como manía y depresión. El diagnóstico puede ser difícil ya que los síntomas de la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo están presentes y muchas personas reciben un diagnóstico incorrecto de esquizofrenia o trastorno del estado de ánimo. El tratamiento para el trastorno esquizoafectivo incluye medicamentos, típicamente antipsicóticos y antidepresivos y psicoterapia.
La terapia con medicamentos antipsicóticos es un pilar en el tratamiento de la esquizofrenia. Estos fármacos antipsicóticos, también conocidos como neurolépticos, generalmente provocan una reducción de los síntomas "positivos" de la esquizofrenia, en concreto psicosis, trastornos del pensamiento y comportamiento desorganizado. Los antipsicóticos generalmente tienen una influencia menor sobre la cognición y sobre los síntomas "negativos" de la enfermedad, que incluyen falta de motivación y emoción, aislamiento social, falta de interés en las actividades cotidianas y capacidad reducida para planificar o realizar actividades.
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno de ansiedad caracterizado por pensamientos (obsesiones) recurrentes y persistentes que provocan ansiedad y que conducen a comportamientos repetitivos (compulsiones) que se centran en aliviar la angustia causada por pensamientos obsesivos. Los pacientes pueden reconocer o no que las obsesiones y compulsiones no son razonables, y estos pensamientos y comportamientos pueden consumir mucho tiempo y afectar a su función.
El TOC generalmente se trata con psicoterapia, medicación o ambas. La terapia cognitiva conductual (TCC), que enseña a una persona diferentes formas de pensar, comportarse y reaccionar ante situaciones que le ayuden a sentirse menos ansioso o temeroso sin tener pensamientos obsesivos ni actuar compulsivamente (reestructuración cognitiva y prevención de la respuesta a la exposición). Sin embargo, la TCC requiere esfuerzo y práctica para aprender formas saludables de afrontar la ansiedad. También se pueden recetar medicamentos para tratar el TOC. Los medicamentos más comúnmente recetados son los ansiolíticos y los antidepresivos. Los medicamentos contra la ansiedad comienzan a funcionar de inmediato, pero no deben tomarse durante períodos prolongados. Los antidepresivos pueden tardar de 10 a 12 semanas en empezar a hacer efecto y pueden provocar efectos secundarios como dolor de cabeza, náuseas, alteraciones del sueño y reducción de la libido. También se pueden recetar antipsicóticos atípicos. No es inusual que los pacientes con TOC tengan que probar varios medicamentos antes de encontrar uno que controle los síntomas del TOC.
Sin embargo, incluso cuando el TOC se diagnostica y se trata adecuadamente, muchos pacientes con TOC son "resistentes al tratamiento" o "refractarios al tratamiento" y no responden adecuadamente a las terapias estándar. Se estima que entre el 10 % y el 40 % de los pacientes con TOC son resistentes al tratamiento (Bystritsky,Mol. Psychiatry11:805-814). La resistencia al tratamiento generalmente se refiere a la falta de mejoría suficiente a pesar de múltiples intentos de tratamiento adecuados y apropiados. En el caso de los trastornos del estado de ánimo, puede definirse por la falta de remisión o respuesta clínica (reducción del 50 % de los síntomas) a pesar de > 2 intentos antidepresivos adecuados o la falta de respuesta clínica a pesar de intentos de medicación adecuados en varias clases de neurotransmisores. Pallanti y Quercioli(Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry30:400-412) propuso categorizar la respuesta al tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo en varias etapas a lo largo de un espectro, que van desde la recuperación completa (o remisión) hasta la respuesta total o parcial y la falta de respuesta (o completamente refractario). Cualquiera que sea la definición que se utilice, los pacientes con resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad experimentan una restauración mínima de la función a pesar de varias exposiciones al tratamiento adecuado. Los factores que contribuyen a la resistencia al tratamiento en el TOC incluyen, pero sin limitación, la gravedad de la enfermedad, comorbilidad médica, comorbilidad psiquiátrica, incumplimiento del tratamiento, factores culturales, factores estresantes infantiles, factores estresantes persistentes de larga duración, etapa de la vida y limitaciones del médico/sistema de salud (Khalsaet al., Curr. Psychiatry,2011, 10:45-52). Las terapias invasivas, incluidas algunas que son irreversibles, como la terapia electroconvulsiva, la estimulación del nervio vago, la estimulación magnética transcraneal repetitiva y los métodos quirúrgicos, están reservadas para pacientes con la mayor resistencia al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para tratar los síntomas asociados al TOC refractario al tratamiento.
El síndrome de Lesch-Nyhan se caracteriza por disfunción neurológica, alteraciones cognitivas y conductuales y sobreproducción de ácido úrico y tiene una prevalencia de 1:380.000. Los pacientes con este síndrome padecen déficits cognitivos, trastornos del movimiento y conducta autolesiva. La característica más común del síndrome de Lesch-Nyhan es el retraso en el desarrollo durante el primer año de vida; la hipotonía y el retraso en las habilidades motoras suelen ser evidentes entre los 3-6 meses de edad. Los niños con síndrome de Lesch-Nyhan normalmente no logran sentarse, gatear y caminar, y finalmente están confinados a una silla de ruedas. Incluso con un control eficaz de los síntomas, la mayoría de los individuos afectados sobreviven sólo hasta la segunda o tercera década de vida.
El síndrome de Lesch-Nyhan se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X y está provocado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) que cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de inosina (ácido inosínico, IMP) y de guanina en monofosfato de guanina (ácido guanílico), GMP) en presencia de pirofosfato de fosforribosilo. Para tratar la hiperuricemia y de esta manera reducir el riesgo de nefrolitiasis, nefropatía por urato, artritis gotosa y tofos, la sobreproducción de ácido úrico se controla con alopurinol, que bloquea el metabolismo de hipoxantina y xantina en ácido úrico catalizado por la xantina oxidasa.
La agitación en la enfermedad de Alzheimer se refiere a un conjunto de varios síntomas de comportamiento asociados a la enfermedad. La agitación se desarrolla a medida que avanza la enfermedad y se produce además de la pérdida cognitiva. El grupo de síntomas incluye ansiedad, depresión, irritabilidad e inquietud motora (tales como caminar de un lado a otro, deambulación, movimiento constante). Otros síntomas que pueden producirse incluyen alteraciones del sueño, delirio, alucinaciones, comportamientos compulsivos, agresión y angustia emocional general. La agitación puede producirse en hasta la mitad de todos los individuos con enfermedad de Alzheimer. La agitación se asocia a pacientes que tienen una mala calidad de vida, deteriorando las relaciones familiares y de los cuidadores profesionales, en última instancia conduciendo a la admisión en un centro de atención residencial.
El síndrome X frágil (también llamado síndrome de Martin-Bell) es una afección genética que provoca una diversidad de problemas de desarrollo que incluyen discapacidades de aprendizaje y deterioro cognitivo. Habitualmente, los hombres se ven más gravemente afectados por este trastorno que las mujeres. El síndrome X frágil se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. El síndrome X frágil se produce en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 8.000 mujeres. Este síndrome está provocado por la pérdida de la proteína X frágil de retraso mental (FMRP), generalmente debido al silenciamiento transcripcional de una expansión repetida de CGG en la región 5' no traducida del genFMR1(véase, por ejemplo,, Verkerket al., Cell65:905-14 (1991)).
Los individuos afectados normalmente tienen un retraso en el desarrollo del habla y el lenguaje a la edad de 2 años. La mayoría de los hombres con síndrome X frágil tienen una discapacidad intelectual de leve a moderada, mientras que aproximadamente un tercio de las mujeres afectadas tienen discapacidad intelectual. Los niños con síndrome X frágil también pueden presentar problemas de conducta, incluyendo ansiedad, déficits de atención, ansiedad y comportamientos hiperactivos, tales como inquietudes o acciones impulsivas. A los niños con síndrome X frágil y que tienen déficits de atención se les puede diagnosticar trastorno por déficit de atención (TDA), que incluye una capacidad deteriorada para mantener la atención y dificultad para concentrarse en tareas específicas. Aproximadamente un tercio de las personas con síndrome de X frágil tienen características de trastornos del espectro autista que afectan a la comunicación y a la interacción social, por ejemplo, ansiedad y comportamientos estereotipados repetitivos (es decir, estereotipias). Las convulsiones se producen en aproximadamente el 15 por ciento de los hombres y aproximadamente el 5 por ciento de las mujeres con este síndrome.
La expansión repetida de CGG en pacientes con síndrome X frágil se produce más de 200 veces. Cuando la expansión de la repetición se produce en menor grado (es decir, entre aproximadamente 50 y 200 veces), se produce una permutación del genFMR1y se produce FMRP en cierto grado. La permutación genética deFMR1puede dar como resultado otra afección genética llamada síndrome de ataxia-temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS). El FXTAS se caracteriza por dificultades de movimiento y problemas cognitivos. El FXTAS es un trastorno de aparición tardía, generalmente se produce después de los 50 años; los síntomas empeoran con la edad. Esta afección también afecta a los hombres con mayor frecuencia y gravedad que a las mujeres; aproximadamente 1 de cada 3.000 hombres se ve afectado.
Las características del FXTAS incluyen problemas de coordinación y equilibrio (ataxia) y temblor intencional, que es temblor o sacudida de una extremidad cuando el individuo afectado intenta realizar un movimiento voluntario, tal como alcanzar un objeto. Con mucha frecuencia, los temblores de intención se desarrollan primero, seguidos unos años más tarde por la ataxia. No todas las personas con FXTAS tienen ambas características. Muchos individuos afectados desarrollan otros problemas de movimiento, tales como parkinsonismo, que incluye temblores cuando no se mueve (temblor en reposo), rigidez y movimientos inusualmente lentos (bradicinesia). De manera adicional, las personas afectadas pueden tener una sensación reducida, entumecimiento u hormigueo, dolor o debilidad muscular en las extremidades inferiores. Algunas personas con FXTAS experimentan problemas con el sistema nervioso autónomo, lo que lleva a la incapacidad de controlar la vejiga o el intestino.
Las mujeres que tienen una premutación en su genFMR1tienen un mayor riesgo de padecer insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil) y tienen un mayor riesgo de tener hijos con síndrome X frágil. La insuficiencia ovárica primaria asociada al cromosoma X frágil es una causa de infertilidad y menopausia precoz.
No existe una intervención uniformemente efectiva para controlar los aspectos neuroconductuales del síndrome X frágil o FXTAS. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para gestionar las afecciones asociadas a estas enfermedades genéticas.
El trastorno del espectro autista (TEA) es una gama de trastornos complejos del neurodesarrollo, caracterizado por deficiencias sociales; dificultades de comunicación; patrones de comportamiento restringidos, repetitivos y estereotipados (estereotipias). El trastorno autista, a veces llamado autismo o TEA clásico, es la forma más grave de TEA. Otras afecciones incluyen una forma más leve conocida como síndrome de Asperger, trastorno desintegrativo infantil, trastorno profundo del desarrollo, que no se especifica de otra manera (generalmente denominado PDD-NOS). Aunque el TEA varía significativamente en carácter y gravedad, se produce en todos los grupos étnicos y socioeconómicos y afecta a todos los grupos de edad. Basándose en los datos actuales, los expertos estiman que aproximadamente uno de cada 70 niños de ocho años tendrá un TEA. Los hombres tienen entre cuatro y cinco veces más probabilidades de tener un TEA que las mujeres. La característica distintiva del TEA es la interacción social deteriorada. Muchos niños con TEA realizan movimientos repetitivos, como mecerse y girar, o exhibir un comportamiento autoabusivo, como morderse o golpearse la cabeza.
La depresión es una característica común de las enfermedades mentales, cualquiera que sea su naturaleza y origen. Una persona con antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico grave tiene casi tantas posibilidades de desarrollar una depresión mayor como alguien que ha tenido una depresión mayor en el pasado. Aproximadamente el 20%de la población estadounidense notifica al menos un síntoma depresivo en un mes determinado, y el 12 % notifica dos o más en un año. Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). El trastorno bipolar es menos común, ocurriendo a una tasa del 1 % en la población general, pero algunos creen que el diagnóstico a menudo se pasa por alto porque muy rara vez se notifica que la euforia maníaca sea una enfermedad. El trastorno bipolar es una enfermedad que implica uno o más episodios de manía y depresión graves. A veces, una persona puede experimentar solo síntomas de manía. Si una persona solo experimenta sentimientos de tristeza, esto se considera depresión. Durante los episodios de trastorno bipolar, el estado de ánimo de una persona puede oscilar desde una "euforia" y/o irritabilidad excesiva hasta tristeza y desesperanza, con períodos de un estado de ánimo normal entre medias.
El trastorno depresivo mayor es una de las enfermedades mentales más comunes. La depresión hace que las personas pierdan el placer de la vida diaria, puede complicar otras afecciones médicas e incluso puede ser lo suficientemente grave como para provocar el suicidio. La depresión le puede pasar a cualquiera, a cualquier edad y a personas de cualquier raza o grupo étnico. La depresión generalmente se trata con medicamentos, psicoterapia o una combinación de los dos. Los medicamentos para el trastorno depresivo mayor se clasifican en múltiples clases de fármacos, incluidos antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos atípicos. Sin embargo, la mayoría de los antidepresivos requieren al menos de 4 a 6 semanas para que comiencen a ser efectivos, y muchos antidepresivos tienen efectos secundarios desagradables. Asimismo, hasta dos tercios de los pacientes con depresión experimentan un fracaso del tratamiento con el primer antidepresivo y hasta un tercio de los pacientes con depresión no responden a varios intentos de tratamiento. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados a estos medicamentos, existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar la depresión en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.
El síndrome de Rett (RTT), originalmente denominado hiperamonemia cerebroatrófica, es un trastorno neurológico posnatal genético poco común de la materia gris del cerebro que afecta tanto a pacientes femeninos como masculinos, con predominio de femeninos. El síndrome de Rett provoca problemas en las funciones cerebrales responsables de la función cognitiva, sensorial, emocional, motora y autonómica. Los problemas más frecuentes que se producen incluyen aquellos que implican aprendizaje, habla, sensaciones sensoriales, ánimo, movimiento, respiración, función cardíaca, masticación, deglución y digestión. Se caracteriza por un crecimiento y desarrollo tempranos normales seguidos de una desaceleración del desarrollo, pérdida del uso intencionado de las manos, movimientos distintivos de las manos, crecimiento lento del cerebro y la cabeza, problemas para caminar, convulsiones y discapacidad intelectual. En particular, los movimientos repetitivos y estereotipados de las manos, tales como retorcérselas y/o meterse las manos en la boca repetidamente, son síntomas habituales. La apraxia (la incapacidad para realizar funciones motoras) es quizás la característica más gravemente incapacitante del síndrome de Rett, interfiriendo con cada movimiento del cuerpo, incluyendo la mirada y el habla. Los niños con síndrome de Rett suelen exhibir comportamientos similares al autismo en las primeras fases (http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm).
Casi todos los casos de síndrome de Rett están provocados por una mutación en la proteína de unión a metil CpG 2 o gen MECP2. El gen MECP2 contiene instrucciones para la síntesis de una proteína llamada proteína de unión a metilcitosina 2 (MeCP2), que es necesaria para el desarrollo del cerebro y actúa como uno de los muchos interruptores bioquímicos que pueden aumentar la expresión genética o indicar a otros genes cuándo apagarse y dejar de producir sus propias proteínas únicas. Debido a que el gen MECP2 no funciona correctamente en personas con síndrome de Rett, se producen cantidades insuficientes o formas estructuralmente anormales de la proteína y pueden provocar que otros genes se expresen de manera anormal. Sin embargo, no todas las personas que tienen una mutación MECP2 tienen síndrome de Rett. Aunque el síndrome de Rett es un trastorno genético, menos del 1 por ciento de los casos registrados se heredan o pasan de una generación a la siguiente. La mayoría de los casos son espontáneos, lo que significa que la mutación se produce aleatoriamente. Se estima que el síndrome de Rett afecta a una de cada 10.000 a 15.000 niñas nacidas vivas y en todos los grupos raciales y étnicos del mundo.
La corea-acantocitosis (ChAc) es un trastorno neurológico que afecta a los movimientos en muchas partes del cuerpo. Corea se refiere a los movimientos espasmódicos involuntarios que realizan las personas con este trastorno. Las personas con esta afección también tienen glóbulos rojos anormales en forma de estrella (acantocitosis). Este trastorno pertenece a un grupo de afecciones llamadas neuroacantocitosis que implican problemas neurológicos y glóbulos rojos anormales. Clínicamente se caracteriza por un fenotipo similar a la enfermedad de Huntington con síntomas neurológicos progresivos que incluyen trastornos del movimiento, manifestaciones psiquiátricas y alteraciones cognitivas. La corea también puede estar asociada a la enfermedad de Huntington, y los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden emplearse para tratar la misma.
Se desconoce la prevalencia e incidencia de corea-acantocitosis, pero se estima que existen alrededor de 1.000 casos en todo el mundo. El inicio se produce en la edad adulta temprana y la presentación inicial es a menudo síntomas cognitivos o psiquiátricos sutiles. Durante el transcurso de la enfermedad, la mayoría de los pacientes desarrollan un fenotipo característico que incluye corea. La mayoría de los pacientes desarrollan corea generalizada y cierto grado de parkinsonismo. Es frecuente el deterioro de la memoria y de las funciones ejecutivas. Las manifestaciones psiquiátricas son comunes y pueden presentarse como psicosis similar a la esquizofrenia o trastorno obsesivo compulsivo (TOC). La corea-acantocitosis suele progresar lentamente durante 15-30 años, pero la muerte súbita, presumiblemente provocada por convulsiones o implicación autonómica, puede producirse.
La corea-acantocitosis está provocada por varias mutaciones en el gen VPS13A que codifica la coreína. No se han observado correlaciones obvias entre genotipo y fenotipo. Esta afección se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva portan cada uno una copia del gen mutado, pero normalmente no muestran signos ni síntomas de la afección.
Como se usa en el presente documento, El "síndrome de deleción 22q11.2" (SD 22q11.2) es también conocido como síndrome velocardiofacial ("SVCF"), síndrome de DiGeorge, CATCH 22 y con menos frecuencia se denomina secuencia DiGeorge, microdeleción 22q11.2, monosomía 22q11, síndrome de anomalía conotruncal facial, síndrome de Sedlacková, síndrome de Shprintzen, síndrome de Takao o síndrome cardiofacial de Cayler. Es una afección genética autosómica dominante que surge de la deleción de genes en el cromosoma 22 en la banda q11.2. Aproximadamente el 90 % de los individuos con SVCF tienen una deleción de 3 Mb con la deleción de dos genes, COMT y TBX1, que está asociados específicamente al SVCF. Solo el ~10 % de los individuos tienen una deleción menor de 1,5 Mb, que también suele incluir la deleción de TBX1 y COMT. Sin embargo, no se han identificado todos los genes relacionados con el SVCF.
Como se usa en el presente documento, La "COMT es una enzima clave en la regulación de los compuestos de catecol, incluyendo dopamina, epinefrina y norepinefrina. Las personas con SVCF tienen aproximadamente un 50 % menos de ARNm de la COMT, expresión de la proteína COMT y actividad enzimática en comparación con sujetos normales. Las manifestaciones conductuales características del SVCF pueden estar relacionadas con la desregulación dopaminérgica resultante de la haploinsuficiencia de COMT. Sin embargo, se puede agravar por la presencia de un alelo COMT de baja actividad, lo que conduce a una mayor desregulación en pacientes con SVCF. La COMT contiene un polimorfismo funcional común, Val158Met (rs4680), que provoca alteraciones en la actividad enzimática. Los individuos con SVCF que tienen una sola copia del alelo Met tienen una actividad COMT marcadamente baja. En comparación con los adultos con SVCF portadores del alelo COMT Val, los portadores del alelo Met tienden a presentar un mayor riesgo de trastornos psicóticos, otros síndromes neuropsiquiátricos, y presentan déficits cognitivos más graves.
De acuerdo con ello, en el presente documento se describen métodos para tratar una discinesia hipercinética en un sujeto que lo necesite, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina. En una realización, la discinesia hipercinética es discinesia tardía, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, corea asociada a enfermedad de Huntington o tics. En otras realizaciones, la discinesia hipercinética es ataxia, corea, distonía, espasmo hemifacial, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores.
También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y/o psiquiátricos en un sujeto que lo necesite, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina. En una realización, la enfermedad o trastorno neurológico y/o psiquiátrico es discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en el trastorno del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, síndrome X frágil o síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o corea-acantocitosis.
Como se usa en el presente documento, "sujeto" significa un mamífero, incluyendo un ser humano. El término "paciente" se utiliza como sinónimo de "sujeto" en esta divulgación.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección o para presentar un efecto terapéutico o preventivo detectable. El efecto se detecta mediante, por ejemplo, una reducción del tamaño tumoral. El efecto también se detecta mediante, por ejemplo, marcadores químicos, niveles de esteroides o niveles de antígenos. Los efectos terapéuticos también incluyen la reducción de los síntomas físicos, tales como la disminución de la temperatura corporal. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del tamaño y la salud del sujeto, de la naturaleza y la extensión de la afección, la terapia o combinación de terapias seleccionadas para su administración, y otras variables conocidas por los expertos en la materia. La cantidad eficaz para una situación dada se determina mediante una experimentación rutinaria y se encuentra dentro del criterio del médico.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" incluye aplicaciones terapéuticas para ralentizar o detener la progresión de un trastorno, aplicaciones profilácticas para prevenir el desarrollo de un trastorno, y/o la reversión de un trastorno. La reversión de un trastorno difiere de una aplicación terapéutica que ralentiza o detiene un trastorno en que con un método de reversión, no sólo se detiene por completo la progresión de un trastorno, el comportamiento celular se desplaza en cierta medida, hacia un estado normal que se observaría en ausencia del trastorno.
Como se usa en el presente documento, "tamaño de cápsula" o "número de tamaño de cápsula" se refiere al sistema de numeración internacionalmente aceptado para los tamaños de cápsula utilizados en los medicamentos aprobados en Estados Unidos, como se muestra a continuación en la tabla 1.
Como se usa en el presente documento, "uniformidad de la mezcla" se refiere a la homogeneidad de un sólido y puede representar tanto una muestra como el promedio de más de una muestra.
Como se usa en el presente documento, "uniformidad del contenido" se refiere a la homogeneidad del contenido de valbenazina entre las formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, cápsulas, después de la formulación.
Como se usa en el presente documento, "muestreo estratificado" se refiere a un proceso de selección deliberada de unidades de varios lugares dentro de un lote o partida o de varias fases o periodos de un proceso para obtener una muestra. En algunas realizaciones, el muestreo estratificado de la mezcla y las unidades de dosificación se dirige específicamente a lugares situados en la mezcladora o a lo largo de la operación de compresión/llenado, que tienen un mayor riesgo de producir resultados fallidos de la uniformidad del contenido.
En diversas realizaciones se proporciona una composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, celulosa microcristalina silicificada, isomaltitol, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable es el ditosilato de valbenazina.
En varias realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en la composición farmacéutica sólida a un nivel que varía de aproximadamente 20 a 160 mg, medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 20 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 40 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 60 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 80 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 100 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 120 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 140 mg medida como la base libre. En una realización, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 160 mg medida como la base libre.
En una realización, el ditosilato de valbenazina está presente en una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica sólida a un nivel de al menos el 30 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria. En una realización, el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 35 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria. En una realización, el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 38 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria. En una realización, el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 40 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria. En una realización, el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 45 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
En una realización, una composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona donde la composición farmacéutica sólida está en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral. En una realización, la forma farmacéutica unitaria está formulada para su dosificación una vez al día. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria está formulada para su dosificación dos veces, tres veces o cuatro veces al día.
En una realización, una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se presenta en el presente documento, se proporciona donde la forma farmacéutica unitaria está en forma de cápsula. En una realización, la forma farmacéutica unitaria es un producto de dosificación oral. En una realización, la cápsula es de tamaño 0 o inferior. En una realización, la cápsula es de tamaño 1 o inferior. En una realización, la cápsula es de tamaño 2 o inferior. En una realización, la cápsula es de tamaño 3 o inferior.
En una realización, la cápsula como forma farmacéutica unitaria de la composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se presenta en el presente documento, tiene al menos un 80 % de disolución a los 30 minutos en un aparato para el método de disolución con paletas 2 de la USP y un medio de HCl 0,1 N.
En otra realización, la composición farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina como se presenta en el presente documento tiene una densidad aparente de al menos aproximadamente 0,5 mg/ml. En otra realización, la composición farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina como se presenta en el presente documento tiene una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,6 mg/ml. En otra realización, el ditosilato de valbenazina en la composición farmacéutica sólida tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 pm.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 1 o inferior y al menos 80 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 80 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 2 o inferior. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 80 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 3 o inferior.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 2 o inferior y al menos 20 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 20 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 3 o inferior.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 2 o inferior y al menos 40 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 40 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 3 o inferior.
En una realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con una cápsula de tamaño 0 o inferior y al menos 120 mg de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 120 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 1 o inferior. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria de 80 mg de valbenazina tiene una cápsula de tamaño 2 o inferior.
En otra realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con ditosilato de valbenazina que tiene un % p/p de al menos el 35 %. En otra realización, el ditosilato de valbenazina tiene un % p/p de al menos el 38 %. En otra realización, el ditosilato de valbenazina tiene un % p/p de al menos el 40 %. En otra realización, la forma farmacéutica unitaria comprende además celulosa microcristalina silicificada, isomaltitol, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio.
En una realización, se proporciona una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica con ditosilato de valbenazina que tiene un % p/p de aproximadamente el 40 %, celulosa microcristalina silicificada con un % p/p de aproximadamente el 25 %, isomaltitol con un % p/p de aproximadamente el 20 %, hidroxipropilmetilcelulosa con un % p/p de aproximadamente el 5 %, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado con un % p/p de aproximadamente el 7,5 %, y estearato de magnesio con un % p/p de aproximadamente el 2,5 %.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria que comprende una composición sólida descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria presenta una uniformidad promedio del contenido estratificado de entre aproximadamente el 99 % y aproximadamente el 100 %, con una desviación típica de la media inferior a aproximadamente el 3,5 %.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria presenta una uniformidad promedio del contenido estratificado de entre aproximadamente el 99% y aproximadamente el 100%, con un error típica de la media inferior a aproximadamente el 3,5 %.
También se describe en el presente documento un método de administración oral de una forma farmacéutica unitaria de valbenazina o ditosilato de valbenazina a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el sujeto padece una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico. En una realización, el sujeto padece una discinesia hipercinética. En otra realización, la discinesia hipercinética es discinesia tardía, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, o tics.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es discinesia tardía. En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es síndrome de Tourette. En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética son tics.
En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es corea asociada a enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, la discinesia hipercinética es ataxia, corea, distonía, enfermedad de Huntington, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas o temblores.
En algunas realizaciones, se ha determinado que el paciente padece el síndrome de deleción 22q11.2. En algunas realizaciones, el paciente está predispuesto a desarrollar un trastorno psiquiátrico debido a que padece el síndrome de deleción 22q11.2. En algunas realizaciones, se ha determinado que el paciente tiene haploinsuficiencia de COMT. En algunas realizaciones, el paciente está predispuesto a desarrollar un trastorno psiquiátrico debido a que padece haploinsuficiencia de COMT.
En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno neurológico o psiquiátrico es una discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en el trastorno del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, síndrome X frágil o síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o corea-acantocitosis.
También se describe en el presente documento un método para tratar una discinesia hipercinética en un paciente que lo necesite, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina, como se presenta en el presente documento. En otra realización, la discinesia hipercinética es discinesia tardía, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, o tics.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria, como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico o psiquiátrico de un paciente que lo necesite. En la práctica de los métodos divulgados en el presente documento, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar al paciente durante un primer periodo de tiempo seguido de un segundo periodo de tiempo, en donde la valbenazina, o la sal farmacéuticamente aceptable, se administra a un nivel durante el primer periodo de tiempo menor que durante el segundo periodo de tiempo. El primer periodo de tiempo puede ser, por ejemplo, días, semanas o meses. En una realización, el primer periodo de tiempo es una semana. Cuando se administra diariamente en una forma farmacéutica unitaria oral, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede estar presente en una primera forma farmacéutica unitaria a un nivel de aproximadamente 40 mg medida como la base libre. Tras un periodo de tiempo, tal como una semana, se puede administrar diariamente una segunda forma farmacéutica unitaria oral. Por ejemplo, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede estar presente en la segunda forma farmacéutica unitaria a un nivel de aproximadamente 80 mg medida como la base libre.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un kit con una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias orales de una composición farmacéutica sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina en combinación con instrucciones de administración.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un kit con una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias orales de una composición sólida de valbenazina o ditosilato de valbenazina en combinación con instrucciones de administración.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un método para producir una forma farmacéutica unitaria de ditosilato de valbenazina de acuerdo con la figura 1.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende:
a) someter a trituración una mezcla de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al menos una carga insoluble en agua, y al menos un diluyente soluble en agua;
b) mezclar el producto de la etapa a) con al menos un aglutinante y al menos un disgregante;
c) determinar la uniformidad de la mezcla del producto de la etapa b); y
d) mezclar el producto de la etapa b) con al menos un lubricante sólo si la uniformidad de la mezcla satisface un criterio predeterminado para producir una composición farmacéutica sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente las etapas de:
e) determinar la densidad y/o la distribución granulométrica del producto de la etapa d); y f) someter el producto de la etapa d) a granulación en seco para producir gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sólo si la densidad y/o la distribución granulométrica satisfacen un criterio predeterminado.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente las etapas de:
e) determinar la densidad y/o la distribución granulométrica del producto de la etapa f); y h) mezclar los gránulos de la etapa f) con al menos un lubricante sólo si la densidad y/o la distribución granulométrica satisfacen un criterio predeterminado.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente las etapas de:
i) determinar la densidad y/o la uniformidad de la mezcla del producto de la etapa h); y j) encapsular el producto de la etapa h) para producir una forma farmacéutica unitaria que comprenda valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sólo si la densidad y/o la uniformidad de la mezcla satisfacen un criterio predeterminado.
En algunas realizaciones, el proceso comprende adicionalmente la etapa de: determinar la disgregación y/o la uniformidad del contenido de la forma farmacéutica unitaria.
Los métodos para determinar la disgregación, la uniformidad del contenido, la densidad, la distribución granulométrica y la uniformidad de la mezcla son conocidos en la técnica, incluidos los métodos descritos en la Farmacopea de Estados Unidos (USP) 905 (Uniformidad de las unidades de dosificación (2016)); USP 711 (Disolución (2011)); USP 616 (Densidad aparente y densidad compactada de los polvos (2015)); USP 429 (Medición por difracción de luz del tamaño de las partículas (2016)); y USP 701 (disgregación (2016)).
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende: encapsular una composición sólida como se describe en el presente documento, para producir la forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende: encapsular una mezcla lubricada para producir una composición sólida que comprenda valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la mezcla lubricada comprende gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un lubricante.
En algunas realizaciones, la mezcla lubricada se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de: mezclar al menos un lubricante con gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para producir una mezcla lubricada.
En algunas realizaciones, los gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se pueden obtener mediante un proceso que comprende las etapas de: granular en seco una mezcla para producir gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la granulación en seco de una mezcla comprende la alimentación por gravedad de la mezcla a través del compactador de rodillos.
En algunas realizaciones, la mezcla se preparada mediante un proceso que comprende las etapas de: mezclar al menos un lubricante con una mezcla intragranular para producir la mezcla.
En algunas realizaciones, la mezcla intragranular se prepara mediante un proceso que comprende mezclar una premezcla con al menos un disgregante y al menos un aglutinante para producir la mezcla intragranular.
En algunas realizaciones, la premezcla se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de: mezclar valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con al menos una carga insoluble en agua y al menos un diluyente soluble en agua para producir la premezcla.
También se describe en el presente documento (aunque no está comprendido en el tenor de las reivindicaciones) un procedimiento para preparar una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el proceso comprende:
preparar una dispersión de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en al menos una carga insoluble en agua y al menos un diluyente soluble en agua para producir una premezcla;
mezclar la premezcla con uno o más excipientes para producir una mezcla;
granular la mezcla para producir una mezcla granulada;
opcionalmente mezclar la mezcla granulada con uno o más excipientes para producir una mezcla lubricada; y encapsular la mezcla lubricada.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria que comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preparada mediante cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad aparente de al menos aproximadamente 0,5 mg/ml.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,6 mg/ml.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 |jm.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90% y aproximadamente el 110%, con una desviación típica relativa de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %. En algunas realizaciones, la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 95 % y aproximadamente el 105 %, con una desviación típica relativa de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
También se proporciona una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 110 %, con una desviación típica de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %. En algunas realizaciones, la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 105%, con una desviación típica de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel que varía de aproximadamente 20 a 160 mg, medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 20 mg medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 40 mg medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 60 mg medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 80 mg medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 120 mg medida como la base libre. En algunas realizaciones, la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de aproximadamente 160 mg medida como la base libre.
En algunas realizaciones, la composición sólida comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre, a un nivel de al menos aproximadamente el 35 % p/p. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre, a un nivel de al menos aproximadamente el 38 % p/p. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre, a un nivel de al menos aproximadamente el 40 % p/p. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre, a un nivel de al menos aproximadamente el 45 % p/p. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, medida como la base libre, a un nivel de aproximadamente el 40 % p/p.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de valbenazina es una sal de tosilato. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de valbenazina es el ditosilato de valbenazina.
En algunas realizaciones, la composición sólida comprende gránulos de la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los gránulos se preparan mediante granulación en seco. En algunas realizaciones, los gránulos se preparan mediante compactación con rodillos.
En algunas realizaciones, la composición sólida comprende una mezcla de los gránulos de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable con al menos un lubricante.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un lubricante. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende al menos un lubricante en una cantidad de entre aproximadamente el 0,25 % y aproximadamente el 5 % p/p. En algunas realizaciones, la composición sólida comprende al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente el 2,5 % p/p. En algunas realizaciones, el al menos un lubricante se selecciona entre estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco, almidón y sílice pirógena (dióxido de silicio). En la presente invención, el al menos un lubricante es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un disgregante. En algunas realizaciones, el al menos un disgregante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 10 % en peso, tal como entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 9 %, tal como entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 8 %, tal como entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 8 %, tal como entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 8 %, tal como entre aproximadamente el 6 % y aproximadamente el 8 %, tal como entre aproximadamente el 7 % y aproximadamente el 8 %. En algunas realizaciones, el al menos un disgregante está presente en una cantidad de aproximadamente el 7,5 % p/p. En algunas realizaciones, el al menos un disgregante se selecciona entre almidón, ácido algínico, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, crospovidona, celulosa y sistemas efervescentes de ácido-carbonato. En algunas realizaciones, el al menos un disgregante es almidón. En la presente invención, el al menos un disgregante es almidón de maíz parcialmente pregelatinizado.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un aglutinante. En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 5 % en peso, tal como entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 5 %, tal como entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 5 %, tal como entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 5 %. En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % p/p. En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante se selecciona entre hipromelosa, polivinilpirrolidona, gomas naturales (por ejemplo, goma arábiga), celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, sacarosa, almidón y gelatina. En la presente invención, el al menos un aglutinante es hipromelosa (también conocida como hidroxipropilmetilcelulosa).
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un diluyente soluble en agua. En algunas realizaciones, el al menos un diluyente está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 95 % en peso, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 80 %, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 60 %, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 40 %. En algunas realizaciones, el al menos un diluyente soluble en agua está presente en una cantidad de aproximadamente el 20 % p/p. En algunas realizaciones, el al menos un diluyente soluble en agua se selecciona entre lactosa, manitol, isomaltitol, sacarosa, dextrosa y sorbitol. En la presente invención, el al menos un diluyente soluble en agua es isomaltitol.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos una carga insoluble en agua. En algunas realizaciones, la al menos una carga insoluble en agua está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 95 % en peso, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 80 %, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 60 %, tal como entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 40 %. En algunas realizaciones, la al menos una carga insoluble está presente en una cantidad de aproximadamente el 25 % p/p. En algunas realizaciones, la al menos una carga soluble en agua se selecciona entre celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico dihidratado y carbonato cálcico. En algunas realizaciones, la al menos una carga soluble en agua es celulosa microcristalina. En la presente invención, la al menos una carga soluble en agua es celulosa microcristalina silicificada.
En algunas realizaciones, la composición sólida es una composición farmacéutica sólida.
También se proporciona un producto de dosificación oral que comprende la composición sólida descrita en el presente documento.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria preparada a partir de una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad aparente de al menos aproximadamente 0,5 mg/ml.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria preparada a partir de una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,6 mg/ml.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria preparada a partir de una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 |jm.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria preparada a partir de una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 110 %, con una desviación típica relativa de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
También se proporciona una forma farmacéutica unitaria preparada a partir de una composición sólida de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición sólida tiene una uniformidad de mezcla de entre aproximadamente el 90 % y aproximadamente el 110 %, con una desviación típica de la uniformidad de mezcla inferior a aproximadamente el 2 %.
En una realización, se proporciona una composición de valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, celulosa microcristalina silicificada, isomaltitol, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado y estearato de magnesio. En otra realización, la composición tiene propiedades adecuadas para la fabricación de dosis unitarias, incluida la desaglomeración, el flujo de gránulos, la mezcla, la uniformidad, la compresión, características de encapsulación, parámetros de granulación en seco y características de los gránulos.
Las características físicas de los gránulos y de la mezcla lubricada final incluyen la densidad aparente y la densidad compactada, y la distribución granulométrica (PSD). En una realización, la composición tiene uniformidad de mezcla de las mezclas lubricadas finales, uniformidad del peso de llenado de la encapsulación y perfiles de disolución y uniformidad del contenido. El contenido y la uniformidad de las unidades de dosificación se preparan mediante una adecuada desaglomeración y posterior dispersión de la sustancia farmacológica en diluyentes de isomaltitol y celulosa microcristalina silicificada. Unos parámetros de procesado inadecuados pueden provocar una mala fluidez y compresibilidad de los gránulos, lo que puede afectar a la encapsulación.
La mezcla se efectúa en un entorno controlado que minimiza la exposición a la humedad. Una mezcla inadecuada puede afectar al contenido y a la uniformidad de las unidades de dosificación. La mezcla excesiva con estearato de magnesio hidrófobo puede afectar a la disolución.
Todos y cada uno de los procesos, métodos, composiciones o usos descritos en el presente documento incluyen opcionalmente la limitación "en donde la forma de dosificación oral no es una cápsula que comprende 80 mg de base libre de valbenazina en combinación con hipromelosa, isomaltitol, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina silicificada".
Todos y cada uno de los procesos, métodos, composiciones o usos descritos en el presente documento incluyen opcionalmente la limitación "en donde la forma de dosificación oral no es una cápsula que comprende 40 mg de base libre de valbenazina en combinación con dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, manitol y almidón pregelatinizado".
Todos y cada uno de los procesos, métodos, composiciones o usos descritos en el presente documento incluyen opcionalmente la limitación "en donde la forma de dosificación oral no es una cápsula que comprende 80 mg de valbenazina de base libre en combinación con manitol, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, sílice pirógena y estearato de magnesio".
Todos y cada uno de los procesos, métodos, composiciones o usos descritos en el presente documento incluyen opcionalmente la limitación "en donde la forma de dosificación oral no es una cápsula que comprende 40 mg de valbenazina de base libre en combinación con manitol, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, sílice pirógena y estearato de magnesio".
Ejemplos
EJEMPLO 1
Preparación de cápsulas que contienen 80 mg de valbenazina
Las cápsulas que contienen 80 mg de valbenazina (medida como la base libre) se pueden preparar según el procedimiento que se expone a continuación, y la composición de los comprimidos ilustrativos figura en la tabla 2. Un diagrama de flujo del proceso de fabricación de cápsulas de valbenazina, 80 mg, que comprende operaciones unitarias de mezcla a bajo cizallamiento (volteo), cribado, compactación con rodillos y encapsulación, se presenta en la figura 1.
El ditosilato de valbenazina, la celulosa microcristalina silicificada (USP), el isomaltitol (USNF), el almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (USNF), la hidroxipropilmetilcelulosa (USNF) y el estearato de magnesio (USNF) se pesaron según las cantidades de la tabla 2.
Papel pintado:
El isomaltitol se transfirió a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de 813 pm o equivalente a una caja-paleta para su mezcla. A continuación, el componente de isomaltitol tamizado se mezcló. Premezcla y selección:
Los siguientes componentes se transfirieron a la caja-paleta a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de ~813 pm o equivalente:
a. Ditosilato de valbenazina
b. Celulosa microcristalina silicificada (SMCC)
A continuación, se mezclaron los componentes.
Desmenuzado:
La mezcla se transfirió al vacío a través de un tanque de almacenamiento intermedio equipado con un tamiz de orificios redondos de ~813 pm o equivalente.
Premezcla 2:
Los componentes cribados se mezclaron de nuevo.
Mezcla intragranular:
A continuación, se transfirieron los siguientes componentes a la caja-paleta a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de ~813 pm o equivalente:
a. Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado
b. Hidroxipropilmetilcelulosa
A continuación, se mezclaron los componentes. Una inadecuada desaglomeración y posterior dispersión del ditosilato de valbenazina en el diluyente de isomaltitol y SMCC puede afectar potencialmente al contenido y a la uniformidad de las unidades de dosificación.
Mezcla de lubricantes:
El estearato de magnesio se tamizó manualmente (tamiz de ~1 mm) (la cantidad intragranular se ajustó según fue necesario en función del rendimiento de la mezcla prelubricada -límite del 98 %) en la caja-paleta abierta para la mezcla. A continuación, se mezclaron los componentes. El resultado deseado de esta etapa es una mejor fluidez con unas densidad aparente y una densidad compactada mayores y una mejor distribución granulométrica.
Compactación con rodillos:
A continuación, la mezcla se alimentó por gravedad a través de un compactador de rodillos con un molino de cribado de 0,8-1,0 mm. Las características de la mezcla son factores importantes que hay que tener en cuenta para determinar su comportamiento durante la encapsulación. Unos parámetros de procesado inadecuados pueden provocar una mala fluidez y compresibilidad de los gránulos, lo que afecta a la encapsulación. La alta solubilidad del PA y de los excipientes no debería afectar a la disolución. Todas las mezclas sometidas a compactación con rodillos mostraron una mejora respecto a las propiedades iniciales de la mezcla intragranular, lo que favorece una mejor uniformidad del peso de las cápsulas.
Mezcla final del lubricante:
El estearato de magnesio se tamizó manualmente (tamiz de ~1 mm) (la cantidad se ajustará según sea necesario en función del rendimiento de la mezcla prelubricada -límite del 98 %) en la caja-paleta abierta para la mezcla. A continuación, se mezclaron los componentes. El resultado deseado para esta etapa es una mezcla final lubricada, uniforme y de flujo libre para la encapsulación. Una mezcla inadecuada puede afectar al contenido y a la uniformidad de las unidades de dosificación. La mezcla excesiva con estearato de magnesio hidrófobo puede afectar a la disolución. La mezcla se efectúa en un entorno controlado que minimiza la exposición a la humedad.
Encapsulación:
La mezcla lubricada se transfirió a una máquina encapsuladora automática y se encapsuló en una cápsula de tamaño 1. Una configuración incorrecta del equipo de encapsulación puede afectar al aspecto de la cubierta de la cápsula rellena. El peso de llenado de la cápsula puede afectar al contenido y a la uniformidad de la dosis. La compresión del tapón de llenado de la cápsula podría afectar a la disolución y a la uniformidad del peso/contenido del relleno.
La encapsulación se efectúa en un entorno controlado que minimiza la exposición a la humedad.
Se realizó el desempolvado y la detección de metales del producto encapsulado, y se comprobó el peso del producto.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Preparación de cápsulas de 80 mg de valbenazina con la formulación del estado de la técnica
Una estrategia de formulación de una dosis de 80 mg intentó utilizar la conocida formulación de encapsulación directa de cápsulas de 40 mg. Se hicieron esfuerzos por rellenar una cápsula de tamaño 0 con el doble de la cantidad de la mezcla de polvo de 40 mg para obtener una cápsula de 80 mg de dosis, como se muestra en la tabla 3.
T l
El ditosilato de valbenazina, el manitol (USP), el almidón de maíz parcialmente pregelatinizado (USNF), la sílice pirógena (USNF) y el estearato de magnesio (USNF) se pesaron según las cantidades de la tabla 3. Una parte del manitol (1/4) se transfirió a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de ~0,8 mm o equivalente a una caja-paleta para su mezcla. A continuación, se mezcló el componente de manitol tamizado.
Premezcla y selección:
Los siguientes componentes se transfirieron a la caja-paleta a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de ~0,8 mm o equivalente:
a. Ditosilato de valbenazina
b. Sílice pirógena
c. Almidón de maíz parcialmente pregelatinizado
d. Manitol restante (3/4) - (el ajuste del peso del manitol para compensar el ensayo DS se realiza en esta fracción). Los componentes se mezclaron y luego se transfirieron a bolsas de polietileno (PE). La premezcla se transfirió a través de un molino de cribado equipado con un tamiz de orificios redondos de ~0,8 mm o equivalente a una caja-paleta para su mezcla.
Mezcla final del lubricante:
El estearato de magnesio (cantidad que se ajustó según fue necesario en función del rendimiento de la mezcla prelubricada - límite del 98 %) se tamizó manualmente (tamiz de ~1 mm) en la caja-paleta abierta para la mezcla. A continuación, se mezclaron los componentes.
Encapsulación:
Los esfuerzos por llenar una cápsula de tamaño 0 fueron infructuosos. No fue posible comprimir suficiente polvo en un compacto que cupiera en una cápsula de tamaño 0.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
celulosa microcristalina silicificada;
isomaltitol;
hidroxipropilmetilcelulosa;
almidón de maíz parcialmente pregelatinizado; y
estearato de magnesio.
2. La composición de la reivindicación 1, que es una composición farmacéutica sólida.
3. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de valbenazina es el ditosilato de valbenazina.
4. La composición farmacéutica sólida de las reivindicaciones 2 o 3, en donde la composición farmacéutica sólida tiene una densidad aparente de al menos 0,5 mg/ml.
5. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde la composición farmacéutica sólida tiene una densidad compactada de al menos 0,6 mg/ml.
6. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde el ditosilato de valbenazina tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 pm.
7. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde la composición farmacéutica sólida es una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral.
8. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 30 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
9. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 35 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
10. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 38 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
11. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 40 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
12. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 7, en donde el ditosilato de valbenazina está presente a un nivel de al menos el 45 % en peso del peso total de la forma farmacéutica unitaria.
13. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en un nivel que varía de aproximadamente 20 a 160 mg medida como la base libre.
14. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 20 mg medida como la base libre.
15. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 40 mg medida como la base libre.
16. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 60 mg medida como la base libre.
17. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 80 mg medida como la base libre.
18. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 100 mg medida como la base libre.
19. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 120 mg medida como la base libre.
20. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente a un nivel de 160 mg medida como la base libre.
21. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-20, en donde la forma farmacéutica unitaria está formulada para su dosificación una vez al día.
22. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 7-20, en donde la forma farmacéutica unitaria está en forma de cápsula.
23. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 22, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 0 o inferior.
24. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 22, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 1.
25. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 22, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 2 o inferior.
26. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en donde la cápsula tiene al menos un 80 % de disolución a los 30 minutos en un aparato para el método de disolución con paletas 2 de la USP y un medio de HCl 0,1 N.
27. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-26, en donde la composición sólida comprende gránulos de la valbenazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
y la sal farmacéuticamente aceptable de valbenazina es el ditosilato de valbenazina.
28. Un producto de dosificación oral que comprende la composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-27.
29. Una forma farmacéutica unitaria que comprende la composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-27.
30. Una forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica,
en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: ditosilato de valbenazina con un % p/p de aproximadamente el 40 %;
celulosa microcristalina silicificada con un % p/p de aproximadamente el 25 %;
isomaltitol con un % p/p de aproximadamente el 20 %;
hidroxipropilmetilcelulosa con un % p/p de aproximadamente el 5 %;
almidón de maíz parcialmente pregelatinizado con un % p/p de aproximadamente el 7,5 %; y
estearato de magnesio con un % p/p de aproximadamente el 2,5 %;
donde "aproximadamente" significa ± 5 % del valor indicado.
31. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 30, en donde la forma farmacéutica unitaria es adecuada para la administración oral.
32. La forma farmacéutica unitaria de las reivindicaciones 30 o 31, en donde la forma farmacéutica unitaria está formulada para su dosificación una vez al día.
33. La forma farmacéutica unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 30-32, en donde la forma farmacéutica unitaria está en forma de cápsula.
34. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 33, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 1 o inferior.
35. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 33, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 2 o inferior.
36. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 33, en donde la forma de cápsula comprende una cápsula de tamaño 3 o inferior.
37. La forma farmacéutica unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 30-36, en donde el ditosilato de valbenazina tiene una distribución granulométrica d(0,9) inferior a 100 pm.
38. Una composición de la reivindicación 1, o
una composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 2-27, o
un producto de dosificación oral de la reivindicación 28, o
una forma farmacéutica unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 29-37,
para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno neurológicos o psiquiátricos de un paciente que lo necesite.
39. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 38,
en donde la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos es una discinesia hipercinética, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, manía en el trastorno del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo, trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento, disfunción neurológica asociada al síndrome de Lesch-Nyhan, agitación asociada a enfermedad de Alzheimer, síndrome X frágil o síndrome de temblor-ataxia asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Rett o coreaacantocitosis.
40. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 39,
en donde la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos es una discinesia hipercinética.
41. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 40,
en donde la discinesia hipercinética es discinesia tardía.
42. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 40,
en donde la discinesia hipercinética es corea asociada a enfermedad de Huntington.
43. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 40,
en donde la discinesia hipercinética es corea.
44. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 39,
en donde la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos son esquizofrenia.
45. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 39,
en donde la enfermedad o el trastorno neurológicos o psiquiátricos son un trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento.
46. La composición, la composición farmacéutica sólida, el producto de dosificación oral o la forma farmacéutica unitaria para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38-45,
en donde se ha determinado que el paciente padece el síndrome de deleción 22q11.2.
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