RS67063B1 - Injektabilne suspenzije - Google Patents

Injektabilne suspenzije

Info

Publication number
RS67063B1
RS67063B1 RS20250456A RSP20250456A RS67063B1 RS 67063 B1 RS67063 B1 RS 67063B1 RS 20250456 A RS20250456 A RS 20250456A RS P20250456 A RSP20250456 A RS P20250456A RS 67063 B1 RS67063 B1 RS 67063B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
suspension
pregnan
alpha
beta
hydroxy
Prior art date
Application number
RS20250456A
Other languages
English (en)
Inventor
Magnus Brisander
Karol Horvath
Björn Norrlind
Original Assignee
Relmada Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Relmada Therapeutics Inc filed Critical Relmada Therapeutics Inc
Publication of RS67063B1 publication Critical patent/RS67063B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
    • B01D9/0009—Crystallisation cooling by heat exchange by direct heat exchange with added cooling fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na aseptične suspenzije, fizički stabilne i injektabilne kroz iglu od 25G ili tanju, koje sadrže kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-ona, smešu acilglicerola i holesterola, na postupke za pripremu kristalnog nemikronizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona pogodnog za takve suspenzije, kao i na postupke za proizvodnju takvih suspenzija.
Osnov pronalaska
[0002] Jedinjenje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on je steroid iz porodice pregnana i modulator aktivnosti GABAA-receptora indikovano za lečenje brojnih poremećaja CNS, uključujući stanja izazvana polnim steroidnim hormonima/steroidnim hormonima stresa (WO99/45931). Jedinjenje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on je hemijski stabilno i slabo rastvorljivo u većini terapijski prihvatljivih rastvarača, što otežava primenu jedinjenja kod pacijenta. Dalje, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on se brzo metabolizuje i stoga je veoma poželjno obezbediti primenu sa sporijim ili produženim profilom oslobađanja. Jedinjenje 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-on je primenjeno kod majmuna korišćenjem formulacije sa hidroksipropil β-ciklodekstrinom (Grant et al JPET 326:354-362, 2008). Dalje, formulacije koje sadrže 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on su opisane u WO2011/087441. Zatim, objavljena je istraživačka klinička studija sa 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-onom (EudraCT No. 2012-004081-18).
[0003] Sporiji profil oslobađanja može da se postigne suspendovanjem jedinjenja u vehikulumu u kome jedinjenje ima određeni stepen rastvorljivosti. Nedostatak i prepreku za primenu takvih suspenzija sa kristalnim česticama za injekcije predstavlja činjenica da će kristalne čestice rasti [(Ostwald ripening, IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the „Gold Book“) (1997)] i, stoga, one nisu fizički stabilne i biće manje-više nemoguće da se ubrizgaju kroz igle pogodne za kliničku primenu, jer će se takve čestice zaglaviti u igli.
[0004] Od najveće je važnosti, kada je u pitanju lek za samostalnu primenu, da se obezbedi proizvod koji je pogodan i prikladan za pacijenta bez primene ikakve posebne složene tehnike. Dalje, neophodno je da lek bude sterilan i stabilan kako bi se obezbedio koristan i bezbedan proizvod čak i nakon dužeg vremena skladištenja.
Opis pronalaska
[0005] Veoma je poželjno, kao cilj ovog pronalaska, da se obezbedi suspenzija koja ima dovoljan sadržaj, kao što je najmanje 10 mg/ml, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, i koja je stabilna, pri čemu navedeni steroid može da ispolji svoj terapijski efekat na dovoljan način. Dalje, veoma je poželjno da suspenzija ostane stabilna kako bi se obezbedila korisna suspenzija čak i nakon dužeg vremena skladištenja.
[0006] Dalje, veoma je poželjno, kao cilj ovog pronalaska, da se obezbedi suspenzija koja je sterilna i stoga pogodna za parenteralnu upotrebu kod ljudi.
[0007] Predstavljene tehničke formulacije date u WO2011/087441, imaju nedostatak u tome što se postupcima opisanim u njima proizvode suspenzije koje nisu optimizovane za injektiranje kroz upotrebljive igle (npr. igle od 25G ili tanje) (primer 78) ili nisu optimizovane kao farmaceutski proizvod za injekcije, jer suspenzija mora da se meša nekoliko dana (primer 77). Mešanje tokom nekoliko dana nije prihvatljivo prema industrijskom standardu i dobroj proizvođačkoj praksi kao aseptični postupak za dobijanje sterilnog, parenteralnog proizvoda za ljudsku upotrebu. Farmaceutski proizvodi za injekcije treba da budu sterilisani autoklaviranjem, jonizacionim zračenjem ili, kao u slučaju ovog pronalaska, kada nijedno od ovoga nije moguće, komponente proizvoda treba da budu inicijalno sterilne i pomešane pod aseptičnim uslovima (EMA „Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015).
[0008] Stoga je važno da 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on u leku ima odgovarajuća fizička i aseptična svojstva u vreme proizvodnje i da ostane fizički stabilan tokom odgovarajućeg vremena, kao što je 12 meseci ili duže. Dalje, suspenzija treba da bude injektabilna pomoću igle od 25G ili tanje.
[0009] Predmetni pronalazak iznenađujuće rešava problem velikih multiformnih grudvica nastalih pri kristalizaciji 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u čestice i problem rasta kristala tokom vremena, izostavljanjem koraka mikronizacije u proizvodnji takvih čestica i time obezbeđuje sterilnu, farmaceutsku, fizički stabilnu i injektabilnu suspenziju, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, tokom potrebnog roka trajanja leka, koja sadrži kristalne čestice 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, smešu acilglicerola i holesterola.
[0010] Shodno tome, pronalazak se odnosi na sterilnu, farmaceutsku, fizički stabilnu i injektabilnu suspenziju kako je definisano u zahtevu 1; postupak proizvodnje kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona kako je definisano u zahtevu 8; i postupak proizvodnje sterilne suspenzije kako je definisano u zahtevu 14.
[0011] Pre nego što se ovaj pronalazak detaljno opiše, treba razumeti da se ovde korišćena terminologija koristi samo u svrhu opisivanja određenih primera izvođenja i nije namenjena da bude ograničavajuća, jer će obim ovog pronalaska biti ograničen samo priloženim zahtevima.
Kratak opis crteža
[0012] Slika 1a prikazuje fotografiju kristalnih čestica u suspenziji prema ovom pronalasku koja uključuje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on, gde su pomenute čestice samlevene i prosejane (uklanjanje grudvica), dobijenu svetlosnom mikroskopijom. Slika 1b prikazuje skalu veličine, gde je jedan podeljak 10 µm. Obe fotografije (1a i 1b) su snimljene pri istim uvećanjima. Dodatni detalji su navedeni u Primeru 7.
[0013] Treba napomenuti da, kako se koristi u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine takođe uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0014] Termin „suspenzija“ se odnosi na disperziju čvrste supstance u kontinuiranoj fazi, koja je tečna na sobnoj temperaturi.
[0015] Termin „farmaceutski“ u kontekstu suspenzija ovog pronalaska treba da znači da su suspenzije u obliku koji može da se koristi za lečenje predviđenih bolesti. To uključuje, između ostalog, da suspenzije moraju da ispunjavaju medicinske zahteve bezbednosti, a za proizvod za parenteralnu upotrebu to znači da proizvod mora da bude sterilan i proizveden pod strogim aseptičnim uslovima, ako ga nije moguće terminalno sterilisati.
[0016] Termin „injektabilan“ u ovom kontekstu označava lek, tj. kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-on u suspenziji koji može da se dozira pomoću igle i ne izaziva nikakvu blokadu igle, i da manje-više cela predviđena doza može da se isporuči kroz iglu.
[0017] Termin „kristalni“ se odnosi na visoko uređene nizove molekula koje drže zajedno nekovalentne interakcije. Nivo ili stepen kristalnosti je najmanje 60% ili više, gde 100% podrazumeva da je sav materijal kristalan. Kvantifikacija kristalnosti može da se meri metodama rendgenske difrakcije praha ili merenjima sorpcije vodene pare kao što je opisano u Saleki-Gerhardt A et al. Int J Pharm.1994; 101 :237‑247.
[0018] Termin „aseptični“ se odnosi na uslove postupka koji će kao rezultat imati sterilni proizvod.
[0019] Termin „sterilno“ treba da znači da nakon specifičnih testova u skladu sa Evropskom farmakopejom (npr. Ph. Eur. 2.6.1) i odgovarajućim regionalnim farmakopejama na drugim teritorijama (npr. Farmakopeja Sjedinjenih Država, USP) suspenzije prema pronalasku ne pokazuju rast bakterija ili gljivica ili sadržaj bakterijskih endotoksina.
[0020] Termin „nemikronizovano“ u ovom kontekstu treba da znači da kristalni materijal nije bio podvrgnut nikakvoj mikronizaciji ili nano-mlevenju. Koraci mlevenja i prosejavanja prema ovom pronalasku ne treba da se smatraju koracima mikronizacije.
[0021] Termin „čestice“ treba da označava, u kontekstu „kristalnih, nemikronizovanih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona“, diskretne kristale 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0022] Izraz „mlevenje i prosejavanje“ je postupak razbijanja grudvica namenjen razbijanju grudvica agregiranih čestica (agregata kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona). Mlevenje može, na primer, da se obavi propuštanjem čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona kroz mlin Quadro Comil opremljen sitom sa rendastim oblikom otvora. Prosejavanje, na primer (nakon mlevenja), može da se obavi propuštanjem mlevenih čestica kroz mlin Quadro Comil opremljen sitom sa okruglim otvorima za prosejavanje.
[0023] Termin „grudvice“ treba da označava, u kontekstu ovog pronalaska, agregate kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koje obično drže zajedno slabe elektrostatičke sile.
[0024] Termin „napunjeni špric“ se odnosi na medicinski špric koji može da se sastavi sa iglom ili špric koji je prethodno opremljen iglom, koji može da se isporuči pacijentu napunjen jednom ili većim brojem doza finalne farmaceutske kompozicije, kao što je suspenzija ovog pronalaska.
[0025] Termin „igla“ u ovom kontekstu označava iglu za medicinsku primenu i obuhvata standardne igle prečnika 25G ili tanje, kao što su prečnika 26G, 27G, 28G, 29G ili 30G. G označava „gejdž“ i predstavlja meru koja se koristi za definisanje unutrašnjeg i spoljašnjeg prečnika igala. Na primer, regularna igla od 25G ima nominalni unutrašnji prečnik od oko 0.260 mm.
[0026] Termini „acilglicerol“ i „smeša acilglicerola“ treba da obuhvate sve vrste i kombinacije masnih kiselina esterifikovanih u glicerol. Smeša acilglicerola može, na primer, da se sastoji od različitih smeša monoacilglicerola, diacilglicerola i triacilglicerola. Jedan primer smeše acilglicerola je acilglicerol srednjeg lanca.
[0027] Primer acilglicerola srednjeg lanca je triglicerid srednjeg lanca (MCT). MCT obično predstavlja smešu triglicerida zasićenih masnih kiselina, uključujući uglavnom kaprilnu kiselinu (oktanska kiselina, C8H16O2) i kaprinsku kiselinu (dekanska kiselina, C10H20O2), gde je ukupan kombinovani procenat masnih kiselina sa 8 atoma ugljenika (oktanska kiselina) i 10 atoma ugljenika (dekanska kiselina) najmanje 95%. Trigliceridi srednjeg lanca mogu se, na primer, dobiti iz ulja ekstrahovanog iz tvrde, osušene frakcije endosperma Cocos nucifera ili iz osušenog endosperma Elaeis guineensis u postupku koji uključuje frakcionisanje masnih kiselina, reestrifikaciju i prečišćavanje.
[0028] Smeša acilglicerola može biti predstavljena i biljnim uljem. Dakle, to može da bude biljno ulje izabrano iz grupe koja se sastoji od susamovog ulja, ulja od kikirikija, maslinovog ulja i ricinusovog ulja ili njihovih smeša.
[0029] Smeša acilglicerola može dalje da sadrži smešu biljnog ulja i acilglicerola srednjeg lanca.
[0030] Suspenzije prema pronalasku mogu da sadrže dodatne ekscipijense poznate stručnjaku u ovoj oblasti, kao što su antioksidansi, konzervansi, surfaktanti, boje, arome ili sredstva za zgušnjavanje.
[0031] „Sobna temperatura“ označava temperaturu između 18 °C i 25 °C.
[0032] Pod „fizički stabilnom“ u kontekstu ovog pronalaska podrazumeva se da suspenzija ostaje injektabilna nakon najmanje 12 meseci skladištenja bez resuspendovanja suspenzije (ili uz minimalno resuspendovanje) i sa skoro potpunim ili potpunim oporavkom doze primenjene kroz iglu od 25G ili tanju.
[0033] Suspenzije ovog pronalaska se poželjno primenjuju za farmaceutsku upotrebu u terapijski efikasnim količinama kod pacijenata kojima je to potrebno. Tipično, suspenzija se daje parenteralnom injekcijom, kao što je supkutano, intramuskularno, intrakutano ili intraperitonealno. Terapijska upotreba je tipično za prevenciju ili lečenje stanja centralnog nervnog sistema, kao što su, bez ograničenja, poremećaji raspoloženja. Formulacija suspenzije može da se prilagodi ili podesi uobičajenim farmakološkim postupcima, tako da sadrži efikasni farmaceutski proizvod u hemijskom obliku pogodnom za izabrani put primene zajedno sa odgovarajućim adjuvansima, nosačima, razblaživačima i vehikulumima, koji se konvencionalno koriste i dobro su poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
[0034] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je sterilna, farmaceutska, fizički stabilna i injektabilna suspenzija, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, a koja sadrži sledeće komponente:
− sterilne, kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona;
− smešu acilglicerola; i
− holesterol;
pri čemu se navedena suspenzija priprema mešanjem navedenih komponenti pod aseptičnim uslovima unutar 24 sata ili manje.
[0035] Mešanje pod aseptičnim uslovima može da se izvodi tokom 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 sati, ili čak i tokom kraćeg vremena, kao što je 6 sati ili manje.
[0036] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena suspenzija je namenjena za kliničku parenteralnu upotrebu kod ljudi.
[0037] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena igla je igla od 27G ili tanja.
[0038] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, koncentracija navedenog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona je 10 mg/ml ili veća, kao što je 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 mg/ml, ili veća.
[0039] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, koncentracija pomenutog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona je 25 mg/ml ili veća, kao što je 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 ili 75 mg/ml, ili veća.
[0040] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena suspenzija može da se injektira bez resuspendovanja suspenzije i sa skoro potpunim oporavkom doze.
[0041] Izraz „bez resuspendovanja suspenzije“ podrazumeva da suspenzija može da se injektira nakon minimalnog resuspendovanja, ili čak bez resuspendovanja suspenzije, i sa potpunim ili skoro potpunim oporavkom doze.
[0042] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedene kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona ostaju stabilne bez suštinske agregacije tokom skladištenja.
[0043] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena suspenzija ostaje injektabilna bez pažljivog resuspendovanja suspenzije i sa potpunim ili skoro potpunim oporavkom doze. Poželjno je da suspenzija ostaje injektabilna nakon najmanje 12 meseci skladištenja bez resuspendovanja suspenzije i sa skoro potpunim oporavkom doze. Poželjno je da suspenzija ostaje injektabilna nakon više od 12 meseci skladištenja, kao što je nakon 18, 24, 30 ili 36 meseci, ili više.
[0044] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena suspenzija ostaje injektabilna nakon najmanje 12 meseci skladištenja bez resuspendovanja suspenzije i sa potpunim ili skoro potpunim oporavkom doze.
[0045] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, količina navedenog holesterola je tipično 0.1%-5%, kao što je 0.1%-2.5%, 0.5%-2%, 0.5%-1.5% ili oko 1%.
[0046] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena smeša acilglicerola je predstavljena acilglicerolom srednjeg lanca. Poželjno je da navedeni acilglicerol srednjeg lanca bude triglicerid srednjeg lanca (MCT).
[0047] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena smeša acilglicerola je predstavljena susamovim uljem.
[0048] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedena smeša acilglicerola predstavlja smešu susamovog ulja i acilglicerola srednjeg lanca.
[0049] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, obezbeđena je suspenzija u kojoj se komponente:
− sterilne, kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona;
− smeša acilglicerola; i
− holesterol;
mešaju pod aseptičnim uslovima i pripremaju u prihvatljivom roku da bi se dobila sterilna suspenzija. Navedene komponente se mešaju pod aseptičnim uslovima unutar 24 sata ili manje, da bi se dobila suspenzija koja je sterilna, u skladu sa kliničkim standardom, za parenteralnu upotrebu kod ljudi.
[0050] Mešanje pod aseptičnim uslovima može da se izvodi tokom 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 sati, ili čak i tokom kraćeg vremena, kao što je 6 sati ili manje.
[0051] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, obezbeđen je napunjeni špric opremljen iglom od 27G, ili tanjom, koji sadrži injektabilnu suspenziju prema ovom pronalasku.
[0052] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je injektabilna suspenzija prema ovom pronalasku, za kliničku parenteralnu upotrebu kod ljudi. Suspenzije prema pronalasku mogu da se proizvode kao što je navedeno u nastavku:
Kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, poželjno proizvedene kao što je opisano u ovom otkriću, u odgovarajućoj količini, raspoređuju se u kesu od polietilena niske gustine (LDPE) koja se zaptiva, i kesa se steriliše gama zračenjem;
Smeša acilglicerola, poželjno MCT, se pomeša sa holesterolom i meša dok se holesterol potpuno ne rastvori u ulju;
Smeša MCT/holesterola se filtrira preko dva filtera od 0.22 µm i odgovarajuća količina ovog sterilno filtriranog MCT/holesterola se aseptično unosi u sterilnu posudu za mešanje od nerđajućeg čelika u čistoj sobi;
LDPE kesa se prilagođava posudi i gama-ozračene kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona se aseptično dodaju u posudu. Gama-ozračene kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona se zatim mešaju sa MCT/holesterolom mešalicom radi efikasnog vlaženja praha i efikasnog mešanja; nastavlja se do 24 sata ili manje; i uz blago mešanje, suspenzija se aseptično puni u sterilna tela špriceva (napunjene špriceve), a zatim se ubacuju klipovi (čepovi).
[0053] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju sterilne suspenzije koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, a koja sadrži kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; smešu acilglicerola; i holesterol; pri čemu
− kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona se sterilišu gama zračenjem;
− smeša acilglicerola, poželjno MCT, se pomeša sa holesterolom i meša dok se holesterol potpuno ne rastvori u smeši acilglicerola;
− smeša smeše acilglicerola/holesterola se filtrira i aseptično unosi u sterilnu posudu, a zatim se dodaju pomenute sterilisane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona i mešaju 24 sata ili manje; i
− dobijena suspenzija se aseptično puni u sterilna tela špriceva.
[0054] Sterilizacija pomenutih kristalnih, nemikronizovanih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-ona može da se obavi stavljanjem čestica u kesu od polietilena niske gustine, a zatim sterilizacijom gama zračenjem.
[0055] Navedena sterilna posuda može da bude sterilna posuda za mešanje od nerđajućeg čelika.
[0056] Mešanje filtrirane mešavine smeše acilglicerola/holesterola i pomenutih sterilisanih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona vrši se tokom 24 sata ili manje, kao što je 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 sati, ili čak i tokom kraćeg vremena, kao što je 6 sati ili manje.
[0057] Kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona se poželjno proizvode postupcima u kojima je izostavljen bilo koji korak mikronizacije, kao što je opisano u ovom otkriću.
[0058] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za proizvodnju kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koji obuhvata:
(i) rastvaranje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u rastvoru organskog rastvarača sa sadržajem vode od najmanje 0.1% (zapr./zapr.), na temperaturi od najmanje 45 °C;
(ii) dodavanje rastvora iz koraka (i) u tečni alkan koji održava temperaturu od 10 °C ili nižu, i mešanje navedene smeše rastvora da bi se dobilo taloženje kristalnog 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; nakon čega sledi;
(iii) filtriranje i sušenje istaloženog kristalnog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona dobijenog u koraku (ii);
pri čemu je izostavljen bilo koji korak mikronizacije pomenutih kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona.
[0059] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni rastvor organskog rastvarača je rastvor tetrahidrofurana.
[0060] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni postupak obuhvata dodatni korak mlevenja i prosejavanja kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona dobijenih u koraku (iii). Ovo može da se izvede kako bi se minimiziralo formiranje grudvica navedenih čestica.
[0061] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni rastvor tetrahidrofurana ima sadržaj vode od 0.5% do 1.5% (zapr./zapr.).
[0062] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni rastvor tetrahidrofurana sa sadržajem vode održava temperaturu od oko 50 °C.
[0063] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni tečni alkan održava temperaturu od -10 °C do -20 °C.
[0064] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, navedeni tečni alkan je tečni heptan.
[0065] U jednom primeru izvođenja ovog aspekta, obezbeđene su kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koje mogu da se dobiju postupkom prema ovom aspektu.
[0066] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je sterilna, farmaceutska, fizički stabilna i injektabilna suspenzija, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, a koja sadrži sledeće komponente:
− sterilne, kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona;
− smešu acilglicerola; i
− holesterol;
pri čemu se navedena suspenzija priprema mešanjem navedenih komponenti pod aseptičnim uslovima unutar 24 sata ili manje; i pri čemu se pomenute kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona proizvode prema aspektu postupka kako je gore navedeno.
[0067] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je napunjen špric opremljen iglom od 27G, koji sadrži suspenziju prema ovom pronalasku, pri čemu navedena suspenzija sadrži kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koja može da se dobije postupkom prema ovom pronalasku.
[0068] U jednom aspektu pronalaska, obezbeđena je suspenzija prema ovom pronalasku, za upotrebu u terapiji.
[0069] Pronalazak će sada biti opisan nizom ilustrativnih, neograničavajućih primera.
Primer 1
Ispitivanje injektabilnosti i stabilnosti suspenzija, koje sadrže kristalni, nemikronizovani, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on prema ovom pronalasku.
[0070] Injektabilnost i stabilnost suspenzija sa kompozicijom prema primeru 6, proizvedenih mešanjem u industrijskom obimu (1.9 l MCT), koje uključuju kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-on napravljen kao što je opisano u primeru 8, procenjena je propuštanjem suspenzija kroz špriceve opremljene iglama G25, G27 ili G30. Svaki put kada je primećena opstrukcija, igla je zamenjena novom iglom, a broj opstrukcija po ukupnom gramu (s/g) ocenjivane suspenzije je zabeležen. Obično je za istiskivanje suspenzije korišćen pritisak rukom. Špricevi: Luer-Lock plastični špricevi, 3 mL (National Scientific Company, Rockwood, TN, SAD). Suspenzija je prvo aspirirana direktno u špric ili korišćenjem igle 18G x 2" (Terumo, Belgija). Testirane igle su bile G25x5/8, G27x1/2 i G30x1/2 (Henke Sass Wolf, Tuttlingen, Nemačka). Injektabilnost nakon proizvodnje je prikazana u Tabeli 1 ispod. Injektabilnost nakon 12 meseci skladištenja pod različitim uslovima skladištenja je prikazana u Tabeli 2 ispod.
Tabela 1. Injektabilnost suspenzije jačine 40 mg/ml
Broj zaustavljanja/gram suspenzije (s/g) za različite igle. Ukupna količina ispitivane suspenzije bila je 3 g za sve uslove.
[0071] Dobra injektabilnost je takođe dobijena sa sličnom suspenzijom napravljenom u manjoj razmeri (prema primeru 7 nakon mlevenja i prosejavanja) jer nije došlo ni do jednog (0) zaustavljanja u igli G27 sa 2.8 g suspenzije.
Tabela 2. Injektabilnost nakon 12 meseci skladištenja suspenzije od 40 mg/ml pod različitim uslovima. Broj zaustavljanja/gram suspenzije (s/g) za različite igle. Količina ispitivane suspenzije bila je 3 g za sve uslove.
[0072] Ambijentalni uslovi predstavljaju nekontrolisanu sobnu temperaturu. U cikličnim uslovima, temperatura je ciklično menjana od hlađene (oko 2 °C) do sobne (oko 20 °C) jednom u 24 sata. Hlađeni uslovi su od 2 do 8 °C.
[0073] Rezultati u tabelama 1 i 2 pokazuju da su suspenzije pronalaska, koje sadrže kristalni, nemikronizovani 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on, stabilne i injektabilne bar kroz G27 iglu, čak i nakon 12 meseci skladištenja i pod različitim uslovima skladištenja.
Primer 2
Uporedno ispitivanje injektabilnosti suspenzija, koje sadrže kristalni, nemikronizovani, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (A) sa uporednim suspenzijama kao što je opisano u WO2011/087441, koje sadrže mikronizovani, kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (B).
[0074] Injektabilnost suspenzije prema pronalasku (A) upoređena je sa injektabilnošću suspenzije sa istim postupkom pripreme i kompozicijom (40 mg/ml ozračenog 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-ona u sterilno filtriranom MCT sa 1% dodatog i rastvorenog holesterola, proizvedeno aseptično u obimu od 1.9 l), gde je kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on, međutim, bio mikronizovan da bi se dostigla odgovarajuća veličina primarnih čestica kao u A pre pripreme suspenzije (B). Suspenzija B predstavlja suspenziju kao što je prikazano u primeru 78 u WO2011/087441. Slična suspenzija je korišćena u istraživačkoj kliničkoj studiji (EudraCT No.
2012-004081-18), međutim, korišćena je igla većeg prečnika kako bi se izbeglo začepljenje igle za injekcije.
[0075] Suspenzija prema pronalasku (A) je bila zasnovana na 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-onu, napravljenom sličnim postupkom kao onaj opisan u primeru 7, ali bez naknadnog koraka uklanjanja grudvica (mlevenja i prosejavanja). Kristalni materijal je imao srednju veličinu čestica u zapreminskoj raspodeli (D50) praha od oko 8 µm. Ovo je određeno difrakcijom svetlosti u vodenom sistemu na uređaju Malvern Mastersizer 3000 korišćenjem konvencionalnih postupaka. Za procenu je korišćen Fraunhoferov proračunski model.
[0076] Za preparate uporedne suspenzije (B), 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on koji je konvencionalno kristalizovan (pripremljen kao što je navedeno u Primeru 9) i stoga u obliku belog praha sa velikim kristalima nalik pahuljicama veličine do 0.5 x 0.5 mm, mikronizovan je pod gasovitim azotom korišćenjem mlaznih mlinova sa fluidizovanim slojem kompanije Micron Technologies Ltd. (Dartford, UK). Srednja veličina čestica u zapreminskoj raspodeli (D50) mikronizovanog praha bila je 7-8 µm, određena kao što je gore opisano.
[0077] Injektabilnost uporedne suspenzije B je ispitana kao što je opisano u primeru 1 i dala je 1 zaustavljanje/gramu ispitivane suspenzije u iglama od 25G i 12 zaustavljanja po gramu ispitivane suspenzije u iglama od 27G (videti Tabelu 3). Prema Tabeli 3 ispod, injektabilnost suspenzije A napravljene od nemikronizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona kao što je gore opisano, dramatično je poboljšana, čak i bez dalje optimizacije kristalnog materijala mlevenjem i prosejavanjem.
Tabela 3. Injektabilnost suspenzije nemikronizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona jačine 40 mg/ml (A) u poređenju sa odgovarajućom suspenzijom mikronizovanog 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona (B).
Broj zaustavljanja ubrizgavanja/gram suspenzije (s/g) za različite igle. Količina ispitivane suspenzije bila je 2-3 g za sve uslove, osim samo 0.9 g za B u G27.
[0078] Rezultati pokazuju da mikronizovani kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on, kao što je opisano u WO2011/087441, uprkos maloj veličini čestica, obezbeđuje suspenziju koja nije funkcionalna za injektovanje, dok primena postupaka u proizvodnji kristalnog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona sa optimizovanim svojstvima čestica, bez uvođenja mikronizacije, a koji može dodatno da se podvrgne mlevenju i prosejavanju, iznenađujuće obezbeđuje suspenziju čija je injektabilnost značajno poboljšana i funkcionalna.
Primer 3
Stabilnost i injektabilnost suspenzije koja sadrži kristalni, nemikronizovani, 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-on u koncentraciji od 40 mg/ml u napunjenim špricevima
[0079] Suspenzija prema primeru 6, proizvedena mešanjem u industrijskom obimu (1.9 l MCT), koja sadrži kristalni 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on napravljen sličnim postupkom kao što je onaj opisan u primeru 8, punjena je u špriceve opremljene iglama od 27G i zatvorene čepovima (Hypack SCF Becton & Dickinson and Company). Težina punjenja bila je 0.5 g, a suspenzija je imala gustinu od oko 0.95 g/ml.
[0080] Špricevi su skladišteni horizontalno na 5 °C, 25 °C/60% relativne vlažnosti i 40 °C/75% relativne vlažnosti, redom, do dvanaest meseci. Ukupna količina aktivne supstance koja je dobijena kada je špric ispražnjen kroz iglu od 27G merena je gasnom hromatografijom kao mg aktivnog jedinjenja po špricu na 5 špriceva po svakom datumu uzimanja i uslovima skladištenja. Špricevi su direktno uzimani iz skladišta i nisu resuspendovani, mešani ili mućkani pre izbacivanja i analize. Rezultati su dati u Tabeli 4. Slični rezultati su dobijeni kada su špricevi skladišteni vertikalno, pod sličnim uslovima sa sličnim sadržajem.
Tabela 4. Doza oporavljena iz špriceva (prosek za 10) prethodno napunjenih suspenzijom 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona prema primeru 1, i skladištenih do 27 meseci, opremljenih iglom od 27G u različitim uslovima. Suspenzije nisu resuspendovane pre izbacivanja.
Oporavljena doza* ;;Težina punjenja 0.5 g suspenzije (40 mg/ml), gustina 0.95 g/ml ;; ;; Početno 21.1 (20.4-21.7) m 97.5 % ;; ;; 25 °C/65% relativne vlažnosti ;; ;;;; ;; 40 °C/75% relativne vlažnosti ;;3 meseca 21.5 (21.3-22.0) mg 100.1 % ;;6 meseci 21.0 (20.6-21.6) mg 99.1 % ;;12 meseci 21.6 (21.3-21.9) mg 103.6 % ;;*Oporavljena doza u mg izražena kao procenat napunjene količine
[0081] Prema tome, predviđena doza je mogla da bude izbačena sa dobrom preciznošću čak i nakon 12 meseci skladištenja (na 5 °C, 25 °C i 40 °C) i nakon 36 meseci skladištenja na 25 °C suspenzije u špricu kroz iglu od 27G, bez ikakvog napora da se suspenzija resuspenduje pre upotrebe. Stoga, iznenađujuće, u suspenziji se nije javila nikakva očigledna promena veličine čestica (ili druga promena) koja bi mogla da utiče na injektabilnost, čak ni nakon 12 meseci skladištenja. Špricevi koji su potpuno resuspendovani takođe su dali slične rezultate oporavka.
Primarna veličina čestica kristalnog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona ostala je nepromenjena tokom skladištenja.
Primer 4
Ispitivanje injektabilnosti suspenzija, koje sadrže kristalni, nemikronizovani, 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-on u različitim jačinama
[0082] Suspenzije su pripremljene u koncentraciji od 10, 25, 40, 75, 150, 200 i 300 mg/ml, redom, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u MCT. Jedinjenje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (pripremljeno kao što je navedeno u primeru 8) je odmereno u bočice od 15 ml sa štapićem za magnetno mešanje i dodato je MCT ulje sa 1% dodatog i rastvorenog holesterola. Suspenzije su mešane jedan sat na 1000 o/min. Sve suspenzije su bile tečne, ali je suspenzija od 300 mg/ml bila veoma viskozna. Injektabilnost suspenzija je za suspenzije od 10, 75 i 200 mg/ml ispitivana u iglama od 27G, i nije došlo ni do jednog (0) zaustavljanja za bilo koju od suspenzija kada je ispitivano 2.6 do 3 g suspenzije.
Primer 5
Ispitivanje injektabilnosti suspenzija koje sadrže kristalni, nemikronizovani, 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-on u uljanoj fazi susamovog ulja ili MCT ili njihovih smeša, sa ili bez 1% dodatog holesterola u napunjenom špricu
[0083] U pet staklenih epruveta od 60 ml odmereno je 500 /- 1 mg 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-ona pripremljenog kao što je opisano u primeru 8. U epruvete je dodato susamovo ulje sa ili bez 1% dodatog i rastvorenog holesterola, ili MCT sa ili bez 1% dodatog i rastvorenog holesterola ili smeša od 20% (tež./tež.) susamovog ulja i 80% (tež./tež.) MCT, sa 1% dodatog i rastvorenog holesterola. Sve epruvete su kratko promućkane da bi se napravile grube suspenzije odmah nakon dodavanja ulja. Nakon toga, podvrgnute su centrifugiranju sa prelivanjem preko vrha na 50 o/min tokom 23 sata da bi se dobile fine suspenzije. Suspenzije su punjene (oko 0.4 ml) u napunjene špriceve opremljene iglama od 27G i zatvorene čepovima (Hypack SCF Becton & Dickinson and Company). Nakon 7 nedelja skladištenja na ambijentalnoj temperaturi (nekontrolisana sobna temperatura) sa iglom nadole, sve suspenzije iz jednog šprica po svakoj suspenziji mogle su lako da se potpuno izbace bez zaustavljanja ili bilo kakve opstrukcije u igli.
Primer 6
Postupak za pripremu injektabilnih suspenzija, koje sadrže kristalni, nemikronizovani 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on
[0084] Količina od 2446.1 mg kristalnog, nemikronizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, pripremljenog prema primeru 8, suspendovana je u 58.09 g MCT (Captex 355 EP/NF, ABITEC corp, Janesville, WI, SAD), uključujući 1% (tež./tež.) dodatog i rastvorenog holesterola (što obezbeđuje koncentraciju 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona od oko 40 mg/ml) u boci od 100 ml sa ravnom, dugačkim štapićem za magnetno mešanje i mešana na 800 o/min, čime je dobijen izražen vrtlog. Posle 30 minuta, suspenzija je bila vidljivo homogena. Posle 3 sata nije bilo vidljivih čestica na dnu boce, a srednja veličina čestica (D50) bila je oko 7.6 µm.
[0085] Slični rezultati (D50 = 7.7 µm) su dobijeni kada je postupak za pravljenje suspenzije dodatno skaliran na proizvodnu zapreminu od 1.9 l.
[0086] Raspodela veličine čestica određena je difrakcijom svetlosti korišćenjem konvencionalnih metoda na uređaju Malvern Mastersizer 3000. Uzorci suspenzija su dodati u cirkulišuće silicijumsko ulje. Za procenu je korišćen Fraunhoferov model proračuna. D50 predstavlja veličinu čestica (µm) u odgovarajućim percentilima raspodele veličine po zapremini, kao što je opisano u ISO smernicama 13320-1.
Primer 7
Postupak za proizvodnju kristalnog, nemikronizovanog, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona sa optimizovanim svojstvima čestica koje se melju i prosejavaju
[0087] Jedinjenje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (307 g) u rastvoru THF (5.2 l, 17 mUg 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona) je dodato u reaktor nominalne zapremine 5 l, temperatura omotača je podešena na 50 °C, a smeša je mešana dok se ne dobije bistar rastvor. Zatim je u rastvor dodata voda iz slavine (48 g). Tako je sadržaj vode u THF bio 0.9% (zapr./zapr.).
[0088] Heptan (15.4 l) je dodat u reaktor od 50 l sa kontrolisanom temperaturom omotača uz brzo mešanje. Kada je unutrašnja temperatura heptana dostigla -14 °C, dodat je vrući THF rastvor 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona tokom 5 minuta, što je izazvalo brzu kristalizaciju 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona. Nakon završenog dodavanja, temperatura dobijene guste suspenzije je bila -8 °C.
[0089] Temperatura omotača reaktora od 50 l je potom podešena na 5 °C, a gusta suspenzija je mešana 1 sat i 48 minuta. Gusta suspenzija (temperatura 5 °C) je filtrirana kroz najlonsku filtersku tkaninu veličine otvora od 25 µm. Vreme filtracije: 15 minuta. Filter kolač je ispran sa dve porcije heptana od 5 l (ambijentalna temperatura). Proizvod je prvo osušen usisavanjem vazduha kroz filter kolač tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Posle jednog sata, materijal je fino razdeljen metalnom kašikom. Nakon sušenja na vazduhu, materijal je dalje sušen u vakuumskoj peći preko noći (40 °C, vakuum sa malim ispuštanjem vazduha, 14 sati). Prinos: 249.0 g (81%).
[0090] U narednim koracima, ovaj materijal (kristalni, nemikronizovani 3-beta-hidroksi-5-alfapregnan-20-on) je dalje mleven i prosejavan (uklanjanje grudvica) u dva koraka:
Korak mlevenja
[0091] Materijal dobijen gore (226.5 g) je samleven propuštanjem kroz mlin Quadro Comil opremljen sitom sa rendastim oblikom otvora od 1.0 mm i kvadratnim mešačem. Brzina mešača je uglavnom bila podešena na 1000-1600 o/min, a periodično je nakratko povećavana na 4500 o/min da bi se sito očistilo. Materijal je propušten kroz sito za 40 minuta. Prinos: 191.3 g (84%).
Korak prosejavanja
[0092] Materijal iz gornjeg koraka mlevenja (171.1 g) je prosejan propuštanjem kroz mlin Quadro Comil opremljenu sitom sa okruglim otvorima od 610 µm i okruglim mešačem. Brzina mešača je uglavnom bila podešena na 1000-1400 o/min. Materijal je propušten kroz sito za 25 minuta. Prinos: 132.9 g (78%). Efekat postupka uklanjanja grudvica je verifikovan filtracijom uzoraka suspenzije na filterima od nerđajućeg čelika sa sitom od 500 µm (Test sito, S/N 02007758, Retsch, Nemačka).
[0093] Test suspenzije za verifikaciju efikasnosti mlevenja i prosejavanja (uklanjanja grudvica) pripremljene su na sledeći način: U 160 mg 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona pre koraka mlevenja i posle koraka prosejavanja, redom, dodato je 3.8 g MCT u epruveti od 16 ml. Ove suspenzije su podvrgnute centrifugiranju sa prelivanjem preko vrha na 50 o/min, tokom 24 sata. Filtracija dobijenih suspenzija na filteru od nerđajućeg čelika sa sitom od 0.5 mm pokazala je neke zaostale grudvice na situ za uzorak suspenzije pre koraka mlevenja, ali grudvica nije bilo u uzorku nakon koraka prosejavanja. Slika 1a prikazuje fotografiju kristalnih čestica u test suspenziji ovog pronalaska dobijenu svetlosnom mikroskopijom. Slika 1b prikazuje skalu veličine, gde je jedan podeljak 10 µm. Obe fotografije (1a i 1b) su snimljene pri istim uvećanjima.
Primer 8
Postupak industrijskog obima za proizvodnju kristalnog, nemikronizovanog, 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona sa optimizovanim svojstvima čestica koje se dodatno melju i prosejavaju
[0094] Jedinjenje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (7.55 kg) i THF (132 l) su dodati u reaktor od 800 l pod inertnom atmosferom. Smeša je zagrejana na 65 °C i mešana dok nije dobijen bistar rastvor. Dodata je prečišćena voda (1.07 kg, 0.8% (zapr./zapr.) vode u THF) i dobijeni rastvor je prebačen u novo, čisto bure (bure je održavano zagrejano pomoću tople vode iz slavine, približno 45 °C). Reaktor je zatim očišćen i n-heptan (400 l) je dodat u reaktor. Kada je Ti u reaktoru dostigla -12 °C, rastvor THF iz bureta je dodat u reaktor (punjenje je trajalo 17 minuta). Dobijena gusta suspenzija je filtrirana, isprana n-heptanom (20 l) i sušena na vazduhu 48 sati. Prinos: 6.8 kg (90%). Materijal je dalje samleven i prosejan („uklanjanje grudvica“) propuštanjem kroz mlin Quadro Comil opremljen sitom sa rendastim oblikom otvora od 1.0 mm i kvadratnim mešačem, nakon čega je usledilo propuštanje (prosejavanje) kroz mlin Quadro Comil opremljen sitom sa okruglim otvorima od 610 µm i okruglim mešačem da bi se dobilo 5.5 kg finalnog proizvoda.
Primer 9 (nije prema pronalasku)
Postupak industrijskog obima za proizvodnju kristalnog, mikronizovanog, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona sa prečišćavanjem
[0095] Sirovi 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on (14.8 kg) i THF (72 l) su dodati u reaktor od 800 l pod inertnom atmosferom. Smeša je zagrejana na 65 °C i n-heptan (120 l) je dodat u smešu, uz održavanje Ti = 60-70 °C. Smeša je mešana 30 minuta na ovoj temperaturi, nakon čega je Tj podešena na 20 °C i smeša je mešana 3 sata. Gusta suspenzija je filtrirana i supstanca je sušena na vazduhu približno 6 sati. Proizvod je rekristalizovan na isti način još dva puta, korišćenjem 65 l THF i 110 l n-heptana u drugoj rekristalizaciji i 60 l THF i 100 l n-heptana u trećoj. Nakon poslednje rekristalizacije, proizvod je ispran na filteru sa 30 l n-heptana pre sušenja na vazduhu. Prinos: 7.56 kg (51%). Proizvod je mikronizovan pod gasovitim azotom korišćenjem mlaznih mlinova sa fluidizovanim slojem kompanije Micron Technologies Ltd. (Dartford, UK), dok nije dobijena željena veličina čestica (veličina čestica u zapreminskoj raspodeli (D50) praha od oko 7-8 µm). Materijal proizveden kao što je navedeno u ovom primeru korišćen je za uporedna ispitivanja, npr. za preparate uporedne suspenzije (B), kao što je opisano u Primeru 2.
Primer 10
Uporedno ispitivanje injektabilnosti suspenzija, koje sadrže kristalni, nemikronizovani, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on prema pronalasku (C) sa uporednom suspenzijom kako je opisano u WO2011/087441 (D).
[0096] Suspenzije C i D su proizvedene u malom obimu upotrebom istog postupka mešanja i iste kompozicije (10 mg/ml 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u susamovom ulju sa 1% dodatog i rastvorenog holesterola, proizvedeno u obimu od 20 ml), na magnetnoj mešalici pri oko 500 o/min korišćenjem konvencionalnog teflonom obloženog štapića za mešanje, na sobnoj temperaturi tokom nekoliko dana. Injektabilnost suspenzija C i D određena je nakon 19 sati mešanja, nakon 6 dana mešanja i nakon 9 dana mešanja, kao što je opisano u Primeru 1. Suspenzija D predstavlja suspenziju kao što je prikazano u primeru 77 u WO2011/087441.
[0097] Suspenzija prema pronalasku (C) je zasnovana na 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-onu, pripremljenom kao što je opisano u Primeru 8.
[0098] Za pripremu uporedne suspenzije (D) korišćen je 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-on konvencionalno kristalizovan (npr. prema Primeru 9) u obliku belog praha sa velikim kristalima nalik pahuljicama veličine do 0.5 x 0.5 mm.
[0099] Injektabilnost uporedne suspenzije D je ispitana kao što je opisano u Primeru 1 i dala je 48 zaustavljanja po gramu ispitivane suspenzije u iglama od 25G nakon 19 sati mešanja i 3.8 zaustavljanja po gramu ispitivane suspenzije u iglama od 27G nakon 6 dana mešanja (videti Tabelu 4). Prema Tabeli 4 ispod, injektabilnost suspenzije C napravljene od kristalnog, nemikronizovanog, 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, napravljenog prema ovom pronalasku kao što je gore opisano, bila je dramatično bolja nakon 19 sati mešanja, bez zaustavljanja u G27 igli, u poređenju sa rezultatima za suspenziju D čak i nakon 6 dana mešanja kada je procenjena veličina primarnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u suspenziji D slična onoj kod suspenzije C mešane 19 sati. Nakon 9 dana mešanja, ni jedna od dve suspenzije nije dovela do zaustavljanja u G27 iglama.
Tabela 4. Injektabilnost suspenzije nemikronizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona jačine 10 mg/ml (C) u poređenju sa odgovarajućom suspenzijom konvencionalno kristalizovanog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona (D).
Broj zaustavljanja ubrizgavanja po gramu suspenzije (s/g). Količina ispitivane suspenzije bila je 3 g za sve uslove, osim samo 0.3 g za D uz mešanje od 19 sati.
[0100] Rezultati pokazuju da priprema suspenzije konvencionalno kristalizovanog 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, kao što je opisano u WO2011/087441 primer 77, daje suspenziju koja nije funkcionalna za injektovanje, kada je vreme proizvodnje (mešanja) u prihvatljivim granicama (19 sati). Za suspenziju kao što je opisano u WO2011/087441, vreme proizvodnje od nekoliko dana je neophodno da bi se proizvela suspenzija kod koje je injektabilnost tek iznad prihvatljive. Takvo produženo vreme proizvodnje se smatra neprihvatljivim prema važećoj Dobroj proizvođačkoj praksi, uzimajući u obzir apsolutni zahtev sterilnosti za farmaceutsku suspenziju za parenteralnu upotrebu. Korišćenje kristalnog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona sa optimizovanim svojstvima, prema pronalasku, iznenađujuće obezbeđuje suspenziju kod koje je injektabilnost značajno poboljšana i funkcionalna, sa vremenom trajanja postupka koje je prihvatljivo za farmaceutsku suspenziju za parenteralnu upotrebu.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Sterilna, farmaceutska, fizički stabilna i injektabilna suspenzija, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, a sadrži sledeće komponente:
- sterilne, kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; - smešu acilglicerola; i
- holesterol;
pri čemu se navedena suspenzija priprema mešanjem navedenih komponenti pod aseptičnim uslovima unutar 24 sata ili manje.
2. Suspenzija prema zahtevu 1, gde navedena suspenzija ostaje injektabilna nakon najmanje 12 meseci skladištenja bez resuspendovanja suspenzije, i sa potpunim ili skoro potpunim oporavkom doze.
3. Suspenzija prema zahtevu 1 ili 2, gde je navedena smeša acilglicerola predstavljena acilglicerolom srednjeg lanca.
4. Suspenzija prema zahtevu 3, gde je navedeni acilglicerol srednjeg lanca triglicerid srednjeg lanca (MCT).
5. Suspenzija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojoj je količina holesterola 0.1-2.5%.
6. Suspenzija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, za parenteralnu upotrebu kod ljudi.
7. Napunjeni špric opremljen iglom od 27G, ili tanjom, koji sadrži suspenziju prema bilo kom od zahteva 1 do 6.
8. Postupak za proizvodnju kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona, koji sadrži:
(i) rastvaranje 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona u rastvoru organskog rastvarača sa sadržajem vode od najmanje 0.1% (zapr./zapr.) na temperaturi od najmanje 45 °C;
(ii) dodavanje rastvora iz koraka (i) u tečni alkan koji održava temperaturu od 10 °C ili nižu, i mešanje navedene smeše rastvora da bi se dobilo taloženje kristalnog 3-betahidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; nakon čega sledi;
(iii) filtriranje i sušenje istaloženog kristalnog 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona dobijenog u koraku (ii); pri čemu je izostavljen bilo kakav korak mikronizacije pomenutih kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona.
9. Postupak prema zahtevu 8, gde je navedeni rastvor organskog rastvarača rastvor tetrahidrofurana.
10. Postupak prema zahtevu 8 ili 9, koji sadrži dodatni korak mlevenja i prosejavanja kristalnih čestica 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona dobijenih u koraku (iii).
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 10, gde navedeni tečni alkan održava temperaturu od -10 °C do -20 °C.
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 11, gde je navedeni tečni alkan tečni heptan.
13. Sterilna, farmaceutska, fizički stabilna i injektabilna suspenzija, koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, prema zahtevu 1, koja sadrži sledeće komponente:
- sterilne, kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; - smešu acilglicerola; i
- holesterol;
pri čemu se navedena suspenzija priprema mešanjem navedenih komponenti pod aseptičnim uslovima unutar 24 sata ili manje; i
pri čemu su pomenute kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona proizvedene prema bilo kom od zahteva 8 do 12.
14. Postupak za proizvodnju sterilne suspenzije koja može da se injektira iglom od 25G ili tanjom, koja sadrži kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona; smešu acilglicerola; i holesterol; pri čemu
- kristalne, nemikronizovane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona se sterilišu gama zračenjem;
- smeša acilglicerola, poželjno MCT, se pomeša sa holesterolom i meša dok se holesterol potpuno ne rastvori u smeši acilglicerola;
- smeša smeše acilglicerola/holesterola se filtrira i aseptično unosi u sterilnu posudu i dodaju se navedene sterilisane čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona i mešaju 24 sata ili manje; i
dobijena suspenzija se aseptično puni u sterilna tela špriceva, pri čemu su navedene kristalne čestice 3-beta-hidroksi-5-alfa-pregnan-20-ona proizvedene prema bilo kom od zahteva 8 do 12.
RS20250456A 2017-01-09 2018-01-09 Injektabilne suspenzije RS67063B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1750008 2017-01-09
EP18700645.7A EP3565528B1 (en) 2017-01-09 2018-01-09 Injectable suspensions
PCT/EP2018/050453 WO2018127601A1 (en) 2017-01-09 2018-01-09 Injectable suspensions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67063B1 true RS67063B1 (sr) 2025-08-29

Family

ID=61002996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250456A RS67063B1 (sr) 2017-01-09 2018-01-09 Injektabilne suspenzije

Country Status (20)

Country Link
US (3) US10933014B2 (sr)
EP (2) EP3565528B1 (sr)
JP (2) JP7278949B2 (sr)
KR (1) KR102552425B1 (sr)
CN (1) CN110167532B (sr)
AU (1) AU2018206222B2 (sr)
CA (1) CA3046128A1 (sr)
DK (1) DK3565528T3 (sr)
ES (1) ES3032634T3 (sr)
FI (1) FI3565528T3 (sr)
HR (1) HRP20250605T1 (sr)
HU (1) HUE071954T2 (sr)
IL (1) IL267884B2 (sr)
LT (1) LT3565528T (sr)
MX (1) MX393759B (sr)
PT (1) PT3565528T (sr)
RS (1) RS67063B1 (sr)
RU (1) RU2019116165A (sr)
SI (1) SI3565528T1 (sr)
WO (1) WO2018127601A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS67063B1 (sr) * 2017-01-09 2025-08-29 Relmada Therapeutics Inc Injektabilne suspenzije
CN113633611B (zh) * 2020-05-11 2024-08-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种己酸羟孕酮混悬注射液及其制备方法
JP2025536867A (ja) * 2022-10-27 2025-11-12 スパイダーワート バイオテクノロジーズ インク． 粘稠物質から凝集物を除去するための方法及びデバイス

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02286625A (ja) * 1989-04-27 1990-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 注射用持続性製剤
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU756001B2 (en) * 1998-03-11 2003-01-02 Umecrine Mood Ab Epiallopregnanolone in the treatment of CNS disorders
AU2002333508A1 (en) * 2001-08-22 2003-03-10 Novartis Ag Method to identify modulators for human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase
SE0104423D0 (sv) * 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
JP2008538748A (ja) * 2005-04-07 2008-11-06 ハイシアム， インコーポレイテッド 不安、物質乱用及び依存の予防のための改良型方法及び組成物
EP2260052A4 (en) * 2008-02-26 2013-01-16 Univ Emory STEROIDANALOGA FOR NEUROPROTEKTION
SI2341905T2 (sl) * 2008-09-04 2024-02-29 Amylin Pharmaceuticals, Llc Formulacije s podaljšanim sproščanjem z uporabo brezvodnih nosilcev
MX2012000061A (es) * 2009-06-24 2012-06-01 Msd Oss Bv Formulaciones inyectables que contienen asenapina, y metodo de tratamiento usando las mismas.
US8195407B2 (en) * 2009-10-09 2012-06-05 GM Global Technology Operations LLC Online method to estimate hydrogen concentration estimation in fuel cell systems at shutdown and startup
RU2012133627A (ru) * 2010-01-14 2014-04-20 Умекрине Муд Аб Фармацевтическая композиция, содержащая 3-бета-гидрокси-5-альфа-прегнан-20-он, с улучшенными свойствами хранения и растворимости
EP2385637B1 (en) * 2010-05-07 2013-12-25 Telefonaktiebolaget LM Ericsson (Publ) Methods and devices for modulating a signal
AU2015276857B2 (en) * 2014-06-20 2017-10-19 Vaxart, Inc. Anhydrous crystalline free base form of-{2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy}-3-ethoxy-1,2-benzisoxazole
RS67063B1 (sr) * 2017-01-09 2025-08-29 Relmada Therapeutics Inc Injektabilne suspenzije

Also Published As

Publication number Publication date
KR102552425B1 (ko) 2023-07-06
US20210100736A1 (en) 2021-04-08
US10933014B2 (en) 2021-03-02
RU2019116165A3 (sr) 2021-03-01
MX2019007504A (es) 2020-07-29
US20190350838A1 (en) 2019-11-21
IL267884B1 (en) 2023-12-01
EP4530290A3 (en) 2025-06-25
JP7278949B2 (ja) 2023-05-22
AU2018206222B2 (en) 2023-04-13
BR112019012959A2 (pt) 2019-11-26
IL267884B2 (en) 2024-04-01
MX393759B (es) 2025-03-24
CA3046128A1 (en) 2018-07-12
JP2022188127A (ja) 2022-12-20
FI3565528T3 (fi) 2025-05-25
CN110167532B (zh) 2023-02-21
SI3565528T1 (sl) 2025-10-30
KR20190104361A (ko) 2019-09-09
EP4530290A2 (en) 2025-04-02
HUE071954T2 (hu) 2025-10-28
JP2020514250A (ja) 2020-05-21
IL267884A (en) 2019-09-26
PT3565528T (pt) 2025-06-04
LT3565528T (lt) 2025-06-25
WO2018127601A1 (en) 2018-07-12
ES3032634T3 (en) 2025-07-22
CN110167532A (zh) 2019-08-23
DK3565528T3 (da) 2025-05-26
US20250041206A1 (en) 2025-02-06
RU2019116165A (ru) 2021-02-09
EP3565528B1 (en) 2025-02-19
HRP20250605T1 (hr) 2025-07-18
AU2018206222A1 (en) 2019-06-13
EP3565528A1 (en) 2019-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250041206A1 (en) Injectable Suspensions
AU2011205646B2 (en) Lyophilized cake formulations
CN102448441B (zh) 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
IL183082A (en) Pharmaceutical manufacturing process
EP2941437B1 (en) Polymorphic form c of trimacinolone acetonide
JP2021017449A (ja) 無菌眼用水性プロピオン酸フルチカゾンａ型ナノ結晶懸濁液の調製方法
CN107789320A (zh) 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺
CN103301461B (zh) 一种长效注射制剂及其制备方法和用途
BR112019012959B1 (pt) Suspensão injetável compreendendo partículas de 3-beta-hidróxi-5- alfapregnan-20-ona não micronizadas, seringa compreendendo a suspensão injetável, processo de fabricação das partículas de 3-beta-hidróxi-5-alfapregnan- 20-ona não micronizadas e método de fabricação da suspensão injetável
WO2020011789A1 (en) Injectable suspensions
WO2017098392A1 (en) Sterile parenteral suspensions
JPWO2015020139A1 (ja) ナノ粒子及びナノ粒子組成物並びにその製造方法
WO2018020325A1 (en) Process for preparing sterile aripiprazole formulation
CN107773530B (zh) 一种米铂药物组合物及其制备方法
CN119454817A (zh) 一种含左旋沙丁胺醇的缓释注射液及其制备工艺
AU2012200155A1 (en) Pharmaceutical manufacturing process for heat sterilized glucocorticoid suspensions