RS67199B1 - Kompozicije i njihova upotreba u lečenju ili prevenciji venske insuficijencije - Google Patents

Description

Opis

Izlaganje suštine pronalaska

[0001] Predmet ovog pronalaska je definisan u zahtevima 1-9 i odnosi se na farmaceutsku/nutraceutsku kompoziciju i njenu upotrebu u prevenciji i/ili lečenju venske insuficijencije, posebno hronične venske insuficijencije, i postupak za njenu pripremu.

Stanje tehnike

[0002] Hronična venska insuficijencija (CVI) se manifestuje kao stagnacija krvi u donjim udovima zbog nemogućnosti vena da je vrate u srce.

[0003] Uzroci CVI mogu da budu različiti, na primer, uzrok može da bude dilatacija zidova vena (variksi) ili prekomerno opterećenje vena, koje može da nastane zbog slabog kretanja ili lošeg držanja tela. Pušenje i prekomerna težina takođe mogu da dovedu do nastanka ovog stanja.

[0004] Simptomi CVI obuhvataju oticanje i umor nogu i zglobova, pojavu proširenih vena, peckanje, svrab, a takođe i bol i grčeve koji se javljaju uglavnom tokom noći. Ovi simptomi se javljaju posebno tokom letnjih meseci i intenziviraju se sa povećanom stagnacijom krvi, koja uzrokuje povećan pritisak u venama, što u nekim slučajevima dovodi do pucanja zidova krvnih sudova.

[0005] Postoji nekoliko kompozicija koje sadrže aktivne sastojke koji se koriste u terapiji CVI, ali one nisu uvek efikasne.

[0006] U lečenju venske insuficijencije i CVI sve je važnija i upotreba proizvoda biljnog porekla koji imaju sposobnost da moduliraju venski protok, kao što su, na primer, ekstrakti i eterična ulja dobijena iz lekovitih biljaka. Međutim, efikasnost takvih prirodnih lekova često je narušena aproksimiranjem doze, zbog niske pouzdanosti titara aktivnih sastojaka u navedenim prirodnim supstancama, kao i zbog činjenice da pripremu navedenih prirodnih lekova uglavnom vrši osoba koja ih uzima, a koja često nema naučne veštine neophodne za pravilno vođenje lečenja.

[0007] Stoga, postoji potreba da se obezbede kompozicije korisne u lečenju i prevenciji CVI koje prevazilaze nedostatke postojećeg stanja tehnike.

Ciljevi pronalaska

[0008] Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi nova kombinacija aktivnih sastojaka, koja ima fleboprotektivno dejstvo korisno u lečenju i prevenciji venske insuficijencije i CVI.

[0009] Još jedan cilj ovog pronalaska je da se obezbedi nova kompozicija koja sadrži navedenu kombinaciju, posebno pogodna za lečenje i/ili prevenciju CVI.

[0010] Ovi i drugi ciljevi se postižu predmetom ovog pronalaska koji pruža novu kombinaciju lekovitih biljaka i kompoziciju za njihovu primenu.

Opis pronalaska

[0011] Predmet pronalaska, prema jednom njegovom aspektu, je kombinacija koja se sastoji od diosmina, Ruscus aculeatus, Vitis vinifera i Melilotus officinalis, konkretno diosmina, ekstrakta Ruscus aculeatus, ekstrakta Vitis vinifera i ekstrakta Melilotus officinalis, gde su navedeni ekstrakti povoljno suvi ekstrakti.

[0012] Diosmin je molekul koji pripada porodici flavonoida, čija je strukturna formula sledeća:

[0013] Diosmin je aktivni sastojak koji se nalazi u kori citrusnog voća (rod Citrus) iz koje može da se ekstrahuje u kombinaciji sa hesperidinom.

[0014] Prema jednom poželjnom primeru izvođenja, u kompoziciji prema pronalasku koristi se mikronizovani diosmin, poželjno mikronizovani diosmin sa titrom od 90 tež.%. Količine izražene po težini koje su ovde prikazane odnose se na težinu samog diosmina. Drugim rečima, ako se koristi 90 tež.% mikronizovanog diosmina, kada je prikazano da kompozicija sadrži 200 mg diosmina, to znači da se u kompoziciju dodaje 222.22 mg 90 tež.% mikronizovanog diosmina da bi se postigao sadržaj diosmina od 200 mg.

[0015] Pod „ruskusom“ se ovde podrazumeva suvi ekstrakt korena biljke Ruscus aculeatus (takođe se naziva oštrolisna kostrika), poželjno sa sadržajem ruskogenina od oko 10%.

[0016] Pod „Vitis vinifera“ ovde se podrazumeva suvi ekstrakt kore ploda i semena (koštica grožđa) pomenute biljke (poznate i kao obična vinova loza), poželjno sa sadržajem oligomernih proantocijanidina (OPC) većim od 80%, poželjno oko 90-95% i poželjno sa sadržajem resveratrola od oko 1%.

[0017] Pod „običnim melilotom“ se ovde podrazumeva suvi ekstrakt biljke Melilotus officinalis (poznata i kao žuti kokotac), poželjno sa sadržajem kumarina od oko 20%.

[0018] Svi aktivni sastojci kompozicije prema ovom pronalasku su poznati i komercijalno dostupni.

[0019] Sušeni ekstrakti lekovitih biljaka ovog pronalaska su poznati u struci i mogu da se pripreme bilo kojim postupkom koji je koristan za tu svrhu.

[0020] Osim ako nije drugačije naznačeno, svi procenti u ovom opisu su težinski procenti.

[0021] Prema pronalasku, težinski odnosi diosmin/Ruscus aculeatus/Vitis vinifera/Melilotus officinalis su 1/0.2-0.8/0.2-0.6/0.04-0.2, poželjno 1/0.3-0.6/0.3-0.5/0.06-0.15, još poželjnije oko 1/0.4/0.4/0.1.

[0022] Kombinacija je posebno korisna i efikasna kao fleboprotektor i za suzbijanje simptoma i uzroka venske insuficijencije, posebno CVI. Kombinacija je zaista pokazala zanimljiva fleboprotektivna dejstva zahvaljujući kombinovanom i sinergističkom dejstvu svojih komponenti.

[0023] Upotreba kombinacije kao fleboprotektora i u lečenju i/ili prevenciji venske insuficijencije, posebno CVI, je sledeći predmet pronalaska.

[0024] Za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji venske insuficijencije, posebno CVI, kombinacija je poželjno formulisana u kompozicijama pogodnim za oralnu primenu, sa trenutnim ili kontrolisanim oslobađanjem, na primer u odgovarajućim oralnim doznim oblicima, kao što su čvrste dozne jedinice, na primer kapsule, tablete, praškovi ili granule u kesicama, ili u tečnim doznim oblicima kao što su jedno- ili višedozni oralni rastvori ili suspenzije. Navedena kompozicija, poželjno oralna kompozicija, još poželjnije oralna čvrsta kompozicija, povoljno sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži kombinaciju prema pronalasku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i nosačima, je sledeći predmet pronalaska.

[0025] Pored aktivnih sastojaka, kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže konvencionalno korišćene ekscipijense, na primer sredstva za razblaživanje, adsorbente, lubrikanse, sredstva za klizanje, zaslađivače, boje itd., na primer izabrane od glicerol dibehenata, mikrokristalne celuloze, magnezijum stearata, dikalcijum fosfata i silicijum dioksida.

[0026] U odnosu na unos suplemenata kao što su, na primer, oni u obliku biljnih čajeva, dekokcija i sličnih komercijalno dostupnih prirodnih proizvoda, prednost kombinacije prema pronalasku, u kojoj su prisutni aktivni sastojci biljnog porekla poželjno titrirani kako je predloženo i dozirani u farmaceutskim i/ili nutraceutskim kompozicijama, predstavlja to što ona obezbeđuje efikasnu terapiju koja je spremna za upotrebu i pažljivo kalibrisana, kako bi se postigao željeni efekat.

[0027] Kombinacija prema pronalasku može da se primenjuje u kompozicijama koje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, u sledećim dnevnim dozama:

− od 300 do 1000 mg diosmina, poželjno od 400 do 700, još poželjnije oko 500 mg;

− od 100 do 400 mg Ruscus aculeatus, poželjno od 150 do 300 mg, još poželjnije oko 200 mg; − od 100 do 300 mg Vitis vinifera, poželjno od 150 do 250 mg, još poželjnije oko 200 mg; − od 20 do 100 mg Melilotus officinalis, poželjno od 30 do 70 mg, još poželjnije oko 50 mg;

kada su pomenuti aktivni sastojci u obliku suvih ekstrakata, poželjno je da imaju gore navedene titre.

[0028] Po želji ili potrebi, npr. ako lekar smatra da je to korisno, takve dnevne doze mogu da se povećaju ili smanje.

[0029] Navedene doze mogu da se primenjuju u jednoj dozi ili podeljene u dve ili više doza, na primer jednu, dve ili tri dnevne doze, koje se uzimaju istovremeno ili u različito vreme.

[0030] Prema poželjnom primeru izvođenja, kombinacija je sadržana u čvrstim oralnim kompozicijama tipa kapsule, kesice ili tablete.

[0031] Kompozicije prema pronalasku mogu da se definišu kao farmaceutske ili nutraceutske kompozicije.

[0032] Za pripremu poželjne čvrste oralne kompozicije prema pronalasku, na primer kapsule ili tablete, moguće je koristiti postupke poznate u struci. Tablete i kapsule mogu, na primer, da budu obložene filmom, kozmetičkim ili funkcionalnim premazima, na primer da bi se postigao gastrorezistentni oblik ili kontrolisano/produženo oslobađanje.

[0033] Prema jednom poželjnom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska se primenjuju oralno na prazan stomak i poželjno ujutru.

[0034] Izraz „produženo oslobađanje“ ovde se odnosi na kompoziciju iz koje se aktivni sastojci oslobađaju postepeno i na unapred određeni način tokom vremena.

[0035] Takve tehnike su dobro poznate u oblasti farmaceutske tehnologije.

[0036] Neki primeri kompozicija prema pronalasku dati su u eksperimentalnom odeljku, radi ilustracije.

[0037] Upotreba kompozicije kako je gore opisano za lečenje i/ili prevenciju venske insuficijencije, posebno hronične venske insuficijencije, je sledeći predmet pronalaska.

[0038] Prema još jednom od njegovih aspekata, predmet pronalaska je postupak za dobijanje fleboprotektivnog efekta i/ili za lečenje i/ili prevenciju venskih bolesti kao što je venska insuficijencija, posebno hronična venska insuficijencija, koji sadrži davanje efikasne doze kombinacije ili kompozicije prema pronalasku subjektu kome je to potrebno. Pod subjektom se ovde podrazumeva sisar, poželjno čovek.

[0039] Iako sama kompozicija pronalaska pruža rešenje za postavljeni problem, po želji ili potrebi, drugi prirodni ekstrakti i/ili druge supstance, koliko god korisne bile za telo, mogu da se dodaju kompozicijama ovog pronalaska, pod uslovom da ne neutrališu efekte kombinacije i kompozicije pronalaska.

[0040] Pronalazak će sada biti opisan u eksperimentalnom odeljku u nastavku samo u ilustrativne svrhe i ni na koji način neće biti ograničavajući.

Eksperimentalni odeljak

Primer 1

[0041] Film tableta sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži:

diosmin 500 mg;

Ruscus aculeatus 200 mg;

Vitis vinifera 200 mg;

melilot 50 mg;

gde su Ruscus aculeatus, melilot i Vitis vinifera titrirani kao što je gore navedeno, zajedno sa konvencionalnim vehikulumima i ekscipijensima.

Primer 2

[0042] Film tableta sa trenutnim oslobađanjem, koja sadrži:

diosmin 500 mg;

Ruscus aculeatus 200 mg;

Vitis vinifera 200 mg;

melilot 50 mg;

gde su Ruscus aculeatus, melilot i Vitis vinifera titrirani kao što je gore navedeno, zajedno sa konvencionalnim vehikulumima i ekscipijensima odabranim od glicerol behenata, mikrokristalne celuloze, magnezijum stearata, silicijum dioksida, dikalcijum fosfata.

Primer 3

[0043] Tvrda želatinska kapsula koja sadrži:

diosmin 300 mg;

Ruscus aculeatus 150 mg;

Vitis vinifera 150 mg;

melilot 30 mg;

gde su Ruscus aculeatus, melilot i Vitis vinifera titrirani kao što je gore navedeno, zajedno sa konvencionalnim vehikulumima i ekscipijensima.

Primer 4

[0044] Tvrda želatinska kapsula koja sadrži:

diosmin 300 mg;

Ruscus aculeatus 150 mg;

Vitis vinifera 150 mg;

melilot 30 mg;

gde su Ruscus aculeatus, melilot i Vitis vinifera titrirani kao što je gore navedeno,

zajedno sa konvencionalnim vehikulumima i ekscipijensima odabranim od mikrokristalne celuloze i koloidnog silicijum dioksida.

Primer 5

Poređenje kombinacije prema pronalasku sa pojedinačnim aktivnim sastojcima

[0045] Studija je sprovedena na pretkliničkom modelu venske insuficijencije i poremećaja mikrocirkulacije, upoređivanjem aktivnosti kombinacije prema pronalasku i pojedinačnih komponenti. Analiza je sprovedena na hrčcima (Mesocricetus auratus) korišćenjem eksperimentalnog preparata obraza (De Almeida Cyrino et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2018; 68 (4): 371‑382). Životinje su bile podeljene u 6 grupa na sledeći način:

1) Vehikulum (karboksimetilceluloza 1%)

2) Mešavina diosmina ekstrakta Melilotus officinalis ekstrakta Vitis vinifera ekstrakta Ruscus aculeatus

3) Diosmin

4) Ekstrakt Melilotus officinalis

5) Ekstrakt Vitis vinifera

6) Ekstrakt Ruscus aculeatus

[0046] Doze su odabrane na osnovu prethodno objavljene pretkliničke efikasnosti, u kompoziciji smeše zadržan je odnos doza od 1/0.1/0.4/0.4 za diosmin, ekstrakt Melilotus officinalis, ekstrakt Vitis vinifera i ekstrakt Ruscus aculeatus, redom. Primena je vršena oralno, svakodnevno tokom 14 dana. Svaka grupa se sastoji od 6 životinja.

[0047] Četrnaestog dana, obraz je izvrnut naopačke i fiksiran sa pet igala na krugu ispunjenom silikonskom gumom kako bi se obezbedila ravna podloga, a zatim je uronjen u rastvor tako da se kontinuirano ispira radi procene pod mikroskopom. Procenjeni su sledeći parametri:

− Venotonični efekat. Merenje prečnika arteriola i vena.

− Vaskularna permeabilnost. Merenje permeabilnosti za makromolekule nakon iv. injekcije FITC-dekstrana (molekulska težina 150000 Da). Posmatrana je cela površina obraza (1 cm<2>) merenjem mesta curenja ručnim skeniranjem ukupne površine u odabranim vremenskim intervalima nakon topikalne primene histamina.

[0048] Budući da su venske bolesti praćene povećanom infiltracijom leukocita i njihovom adhezijom na kapilarne venule i velike vene (Cheatle et al, Br J Dermatol 1991; 125 (3):.288‑90), ove karakteristike su procenjene nakon indukovanja lokalne ishemije pomoću rukava postavljenog oko obraza i naduvanog vazduhom da bi se izvršio pritisak koji može da smanji protok krvi. Za interakciju leukocita i endotela, pre ishemije i 30 minuta nakon početka reperfuzije, leukociti su obojeni i.v. infuzijom rodamina G, a fluorescentni leukociti adherirani za endotel ili bliže zidu vene su kvantifikovani pomoću UV svetlosnog mikroskopa.

Metode

[0049] Korišćeni su mužjaci sirijskih zlatnih hrčaka starosti između 8 i 10 nedelja. Anestezija je indukovana i održavana pomoću 0.2% izoflurana. Tokom eksperimenta, telesna temperatura je održavana na 37.5 °C. Obraz je bio blago izvrnut i fiksiran sa pet igala kao što je gore pomenuto. U ovom položaju, obraz je bio uronjen u rastvor koji ga je kontinuirano ispirao. Napravljen je rez gornjeg sloja da bi se trouglasti režanj pomerio na jednu stranu. Izložena površina je podeljena na X10-16 pod stereomikroskopom, a fibrozno, gotovo avaskularno vezivno tkivo koje pokriva krvne sudove uklonjeno je oftalmološkim hirurškim instrumentima. Disekovani deo obraza bio je debljine 125-150 mikrona. Obrazi disekovani sa petehijalnim formacijama ili oni bez protoka krvi u svim krvnim sudovima su odbačeni. Superfuzioni rastvor bio je HEPES-dopunjeni HCO3-puferisani fiziološki rastvor (sastav u mM: NaCl 110.0, KCl 4.7, CaCl22.0, MgSO 41.2, NaHCO318.0, HEPES 15.39 i HEPES Na+ so 14.61); temperatura rastvora je održavana na 36.5 °C, a brzina superfuzije se kretala od 4 ml/min (prečnici arteriola i venula i interakcija leukocita i endotela) do 6 ml/min (permeabilnost za makromolekule). pH vrednost je podešena na 7.40 kontinuiranim propuštanjem mehurića rastvora sa 5% CO2u 95% N2. Za merenje prečnika arteriola i venula, preparati su stavljeni pod intravitalni mikroskop u kojem su ostavljeni da stoje 30 minuta. Merenja su vršena putem video snimaka svake od jedne do četiri arteriole i venule odabrane za svaki preparat. Za merenje permeabilnosti za makromolekule, 30 minuta nakon završetka preparativnog postupka, FITC-dekstran (molekulska težina 150 000 daltona), sa stepenom supstitucije FITC molekula 2/1000 molekula glukoze u polisaharidnom lancu, primenjen je u dozi od 25 mg/100 g telesne težine kao i.v. injekcija 5% rastvora u 0.9% fiziološkom rastvoru. Na ukupnoj posmatranoj površini obraza, broj mesta curenja (= curenja) je procenjen ručnim skeniranjem u odabranim vremenskim intervalima, tj. na 2, 5, 7, 10, 15, 20 i 30 minuta nakon početka svake topikalne primene histamina (5 mikro M) SAD) koja je trajala 5 minuta. Lokalna ishemija obraza je postignuta pomoću tubularne trake postavljene oko obraza, jednostavno postavljanje ne ometa normalan protok krvi, ali intratubularni pritisak može brzo da se poveća komprimovanjem vazduha u njega pomoću šprica, a zatim može brzo da se smanji. Intratubularni pritisak od 200-220 mmHg dovodi do potpunog zaustavljanja mikrovaskularnog protoka krvi u roku od nekoliko sekundi. Za interakciju leukocita i endotela, pre ishemije i 30 minuta nakon početka reperfuzije, leukociti su obojeni i.v. infuzijom rodamina G, a fluorescentni leukociti adherirani za endotel ili blizu zida venula su kvantifikovani UV svetlosnim mikroskopom (Bouskela et al. Am J Physiol 1992; 262:. H478‑85; Svensjo et al., Uppsala J Med Sci. 1978; 83: 71 ‑9; Persson et al, Int J. MICROCIRC Clin Exp.1985; 4: 257 ‑63; Bouskela et al, J. Vasc Res 1999; 36 (suppl 1): 11‑14). Svi rezultati su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, a analiza varijanse je izvršena jednofaktorskom ili dvofaktorskom ANOVA analizom, nakon čega je primenjen Bonferonijev test.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kombinacija aktivnih sastojaka koja se sastoji od diosmina, Ruscus aculeatus, Vitis vinifera i Melilotus officinalis, naznačena time što težinski odnosi diosmina/Ruscus aculeatus/Vitis vinifera/Melilotus officinalis iznose 1/0.2-0.8/0.2-0.6/0.04-0.2, poželjno 1/0.3-0.6/0.3-0.5/0.06-0.15, još poželjnije oko 1/0.4/0.4/0.1.

2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time što je pogodna za primenu u sledećim dnevnim dozama:

- od 300 do 1000 mg diosmina, poželjno od 400 do 700, još poželjnije oko 500 mg;

- od 100 do 400 mg Ruscus aculeatus, poželjno od 150 do 300 mg, još poželjnije oko 200 mg; - od 100 do 300 mg Vitis vinifera, poželjno od 150 do 250 mg, još poželjnije oko 200 mg; - od 20 do 100 mg Melilotus officinalis, poželjno od 30 do 70 mg, još poželjnije oko 50 mg.

3. Kombinacija prema zahtevu 1 ili 2, za upotrebu kao fleboprotektor i/ili u lečenju i/ili prevenciji venske insuficijencije i hronične venske insuficijencije (CVI).

4. Farmaceutska ili nutraceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema bilo kom od zahteva 1 do 2 zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa i nosača.

5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što predstavlja oralnu, poželjno čvrstu kompoziciju.

6. Kompozicija prema zahtevu 5, naznačena time što predstavlja tabletu ili filmom obloženu kapsulu.

7. Kompozicija prema zahtevu 5 ili 6, naznačena time što predstavlja kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem.

8. Kompozicija prema zahtevu 5 ili 6, naznačena time što predstavlja kompoziciju sa kontrolisanim oslobađanjem.

9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 4 do 8, za upotrebu kao fleboprotektor i/ili u lečenju i/ili prevenciji venske insuficijencije i hronične venske insuficijencije (CVI).

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5