ES3036471T3 - Compositions and their use in the treatement or prevention of venous insufficiency - Google Patents

Abstract

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica/nutracéutica y su uso en la prevención y/o tratamiento de la insuficiencia venosa, en particular la insuficiencia venosa crónica, y un procedimiento para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y su uso en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia venosa

Resumen de la invención

El objeto de la presente invención se define en las reivindicaciones 1-9 y se refiere a una composición farmacéutica/nutracéutica y su uso en la prevención y/o tratamiento de la insuficiencia venosa, en particular la insuficiencia venosa crónica, y a un procedimiento para su preparación.

Antecedentes de la técnica

La insuficiencia venosa crónica (IVC) se manifiesta como un estancamiento de la sangre en los miembros inferiores debido a la incapacidad de las venas para devolverla al corazón.

Las causas de la IVC pueden ser diferentes, por ejemplo, puede deberse a la dilatación de las paredes de las venas (varices) o al sobreesfuerzo de las venas, que puede ser consecuencia de un mal movimiento o posturas incorrectas. El tabaquismo y el sobrepeso también pueden provocar la aparición de esta enfermedad.

Los síntomas de la IVC comprenden la hinchazón y fatiga de piernas y tobillos, la aparición de varices, hormigueo, picor y también dolor y calambres que se producen principalmente durante la noche. Estos síntomas suelen aparecer sobre todo en los meses de verano y se intensifican con el aumento del estancamiento de la sangre, lo que provoca un aumento de la presión en las venas, llegando en algunos casos a la rotura de las paredes de los vasos.

Existen varias composiciones que contienen ingredientes activos utilizados en la terapia de la IVC, pero no siempre son eficaces.

En la terapia de la insuficiencia venosa y la IVC, cada vez es más importante también el uso de productos de origen vegetal que tienen la capacidad de modular el flujo venoso tal como, por ejemplo, los extractos y aceites esenciales derivados de plantas medicinales. Sin embargo, la eficacia de dichos remedios naturales se ve a menudo frustrada por la aproximación de la dosis, debido a la escasa fiabilidad de los títulos de los ingredientes activos de dichas sustancias naturales, así como por el hecho de que la preparación de dichos remedios naturales suele correr a cargo de la persona que los toma, que a menudo carece de los conocimientos científicos necesarios para dirigir adecuadamente el tratamiento.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar composiciones útiles en el tratamiento y prevención de la IVC que superen las desventajas de la técnica previa.

Objetos de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva combinación de ingredientes activos, que tienen acción fleboprotectora útil en el tratamiento y la prevención de la insuficiencia venosa y la IVC.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición novedosa que comprenda dicha combinación, particularmente adecuada para el tratamiento y/o prevención de la IVC.

Estos y otros objetos se consiguen mediante el objeto de la presente invención que proporciona una novedosa combinación de plantas medicinales y una composición para la administración de las mismas.

Descripción de la invención

Una materia objeto de la invención, de acuerdo con un aspecto de la misma, es una combinación que consiste de diosmina, Ruscus aculeatus,Vitis viniferayMelilotus officinalis,en particular diosmina, extracto de Ruscus aculeatus, extracto deVitis viniferay extracto deMelilotus officinalis,ventajosamente dichos extractos son extractos secos. La diosmina es una molécula que pertenece a la familia de los flavonoides, cuya fórmula estructural es la siguiente:

La diosmina es un ingrediente activo contenido en la cáscara de los frutos cítricos (género Citrus) de los que puede extraerse en combinación con la hesperidina.

De acuerdo con una realización preferente, en la composición de la invención se emplea diosmina micronizada, ventajosamente diosmina micronizada con un título del 90% en peso. Las cantidades en peso representadas en el presente documento se refieren al peso de la diosmina sola. En otras palabras, si se utiliza diosmina micronizada al 90% en peso, cuando se indica que la composición contiene 200 mg de diosmina, significa que se añaden 222.22 mg de diosmina micronizada al 90% en peso a la composición para obtener un contenido de diosmina de 200 mg.

Por "rusco" se entiende en el presente documento el extracto seco de las raíces deRuscus aculeatus(también llamado escoba del carnicero), preferentemente teniendo un contenido de ruscogenina de alrededor del 10%.

Por"Vitis vinifera"se entiende en el presente documento un extracto seco de la cáscara del fruto y de las semillas (pepitas de uva) de dicha planta (también conocida como vid común), preferentemente teniendo un contenido en proantocianidinas oligoméricas (OPC) superior al 80%, preferentemente en torno al 90-95% y ventajosamente teniendo un contenido en resveratrol en torno al 1%.

Por "meliloto común" se entiende en el presente documento un extracto seco deMelilotus officinalis(también conocido como meliloto amarillo), preferentemente teniendo un contenido de cumarina de aproximadamente el 20%.

Todos los ingredientes activos de la composición de la invención son conocidos y están disponibles comercialmente.

Los extractos secos de las plantas medicinales de la invención son conocidos en la técnica y pueden prepararse con cualquier propósito útil para el propósito.

Salvo que se indique lo contrario, todos los porcentajes de la presente descripción son porcentajes en peso.

De acuerdo con la invención, las relaciones en peso de diosmina/Ruscus aculeatus/Vitis vinifera/Melilotus officinalisson 1/0.2-0.8/0.2-0.6/0.04-0.2, preferentemente 1/0.3-0.6/0.3-0.5/0.06-0.15, más preferentemente de aproximadamente 1/0.4/0.4/0.1.

La combinación es especialmente útil y eficaz como fleboprotector y para contrarrestar los síntomas y las causas de la insuficiencia venosa, en particular la IVC. En efecto, la combinación ha mostrado interesantes actividades fleboprotectoras gracias a la acción combinada y sinérgica de sus componentes.

El uso de la combinación como fleboprotector y en el tratamiento y/o prevención de la insuficiencia venosa, en particular la IVC, es otra materia objeto de la invención.

Para su uso en el tratamiento y/o prevención de la insuficiencia venosa, en particular la IVC, la combinación se formula preferentemente en composiciones adecuadas para la administración por vía oral, con liberación inmediata o controlada, por ejemplo en formas de dosificación oral adecuadas, tales como unidades de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos, polvos o gránulos en sobres, o en formas de dosificación líquidas, como soluciones o suspensiones orales monodosis o multidosis. Dicha composición, preferentemente una composición oral, más preferentemente una composición oral sólida, ventajosamente de liberación inmediata, que comprende la combinación de la invención junto con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables, es una materia objeto más de la invención.

Además de los ingredientes activos, las composiciones de la invención pueden contener excipientes de uso convencional, por ejemplo, agentes diluyentes, adsorbentes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, colorantes, etc., por ejemplo, seleccionados entre dibehenato de glicerol, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, fosfato dicálcico y dióxido de silicio.

Con respecto a la ingesta de suplementos tales como, por ejemplo, los que se presentan en forma de tisanas, decocciones y productos naturales similares disponibles en el mercado, la combinación de la invención, en la que los ingredientes activos de origen vegetal presentes se titulan preferentemente tal y como sea sugerido y se dosifican en composiciones farmacéuticas y/o nutracéuticas, tiene la ventaja de ofrecer una terapia eficaz lista para su uso y cuidadosamente calibrada para obtener el efecto deseado.

La combinación de la invención puede administrarse en composiciones que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis diarias de:

- de 300 a 1000 mg de diosmina, preferentemente de 400 a 700, más preferentemente aproximadamente unos 500 mg;

- de 100 a 400 mg de Ruscus aculeatus, preferentemente de 150 a 300 mg, más preferentemente aproximadamente unos 200 mg;

- de 100 a 300 mg deVitis vinifera,preferentemente de 150 a 250 mg, más preferentemente aproximadamente unos 200 mg;

- de 20 a 100 mg deMelilotus officinalis,preferentemente de 30 a 70 mg, más preferentemente aproximadamente unos 50 mg;

cuando dichos ingredientes activos se presentan en forma de extractos secos, presentan preferentemente los títulos mencionados anteriormente.

Si se desea o es necesario, por ejemplo, si el médico lo considera útil, dichas dosis diarias pueden aumentarse o reducirse.

Dichas dosis pueden administrarse en una sola dosis o dividirse en dos o más administraciones, por ejemplo, una, dos o tres administraciones diarias, que se tomarán simultáneamente o en momentos diferentes.

De acuerdo con una realización preferente, la combinación está contenida en composiciones orales sólidas del tipo cápsula, sobre o comprimido.

Las composiciones de la invención pueden definirse como composiciones farmacéuticas o nutracéuticas.

Para la preparación de la composición oral sólida preferente de acuerdo con la invención, por ejemplo, una cápsula o un comprimido, es posible utilizar los procedimientos conocidos en la técnica. Los comprimidos y cápsulas pueden, por ejemplo, estar recubiertos con recubrimientos cosméticos o funcionales, por ejemplo, para conseguir una forma gastrorresistente o una liberación controlada/sostenida.

De acuerdo con una realización preferente, las composiciones de la invención se administran por vía oral con el estómago vacío y preferentemente por la mañana.

La expresión "liberación sostenida" se refiere en el presente documento a una composición cuyos ingredientes activos se liberan de forma gradual y predeterminada a lo largo del tiempo.

Estas técnicas son bien conocidas en el campo de la tecnología farmacéutica.

En la Sección Experimental se proporcionan algunos ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención, a modo de ilustración.

Otra materia objeto más de la invención es el uso de la composición descrita anteriormente para tratar y/o prevenir la insuficiencia venosa, en particular la insuficiencia venosa crónica.

De acuerdo con otro de sus aspectos, una materia objeto de la invención es un procedimiento para obtener un efecto fleboprotector y/o para tratar y/o prevenir enfermedades venosas tales como la insuficiencia venosa, en particular la insuficiencia venosa crónica, que comprende administrar una dosis eficaz de la combinación o composición de la invención a un sujeto que está en necesidad de la misma. Por sujeto se entiende en el presente documento un mamífero, preferentemente un ser humano.

Aunque la propia composición de la invención proporciona la solución al problema presentado, si se desea o es necesario, pueden añadirse a las composiciones de la presente invención otros extractos naturales y/u otras sustancias sin embargo beneficiosas para el organismo, siempre que no contrarresten los efectos de la combinación y composición de la invención.

La invención se describirá a continuación en la Sección Experimental con fines meramente ilustrativos y en modo alguno limitativos.

Sección Experimental

Ejemplo 1

Comprimido recubierto de liberación inmediata, que comprende:

diosmina 500 mg;

Ruscus aculeatus 200 mg;

Vitis vinifera200 mg;

meliloto 50 mg;

Ruscus aculeatus, meliloto yVitis viniferatitulándose como se ha indicado anteriormente, junto con vehículos y excipientes convencionales.

Ejemplo 2

Comprimido recubierto de liberación inmediata, que comprende:

diosmina 500 mg;

Ruscus aculeatus 200 mg;

Vitis vinifera200 mg;

meliloto 50 mg;

Ruscus aculeatus, meliloto yVitis viniferatitulándose como se ha indicado anteriormente,

junto con vehículos y excipientes convencionales seleccionados entre behenato de glicerol, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de silicio, fosfato dicálcico.

Ejemplo 3

Cápsula de gelatina dura que comprende:

diosmina 300 mg;

Ruscus aculeatus 150 mg;

Vitis vinifera150 mg;

meliloto 30 mg;

Ruscus aculeatus, meliloto yVitis viniferatitulándose como se ha indicado anteriormente, junto con vehículos y excipientes convencionales.

Ejemplo 4

Cápsula de gelatina dura que comprende:

diosmina 300 mg;

Ruscus aculeatus 150 mg;

Vitis vinifera150 mg;

meliloto 30 mg;

Ruscus aculeatus, meliloto yVitis viniferatitulándose como se ha indicado anteriormente,

junto con vehículos convencionales y excipientes seleccionados entre celulosa microcristalina y sílice coloidal.

Ejemplo 5

Comparación de la combinación de la invención con ingredientes activos individuales

Se realizó un estudio en un modelo preclínico de insuficiencia venosa y alteración de la microcirculación, comparando la actividad de la combinación de la invención y de los componentes individuales. El análisis se realizó en hámsteres (Mesocricetus auratus) utilizando una preparación experimental de mejillas (De Almeida Cyrino et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2018; 68 (4): 371-382). Los animales se dividieron en 6 grupos como se describe a continuación:

1) Vehículo (carboximetilcelulosa 1%)

2) Mezcla de diosmina extracto de Melilotus officinalis extracto de Vitis vinifera extracto de Ruscus aculeatus 3) Diosmina

4) Extracto de Melilotus officinalis

5) Extracto de Vitis vinifera

6) Extracto de Ruscus aculeatus

Las dosis se seleccionaron basándose en la eficacia preclínica publicada anteriormente, se mantuvo una relación de dosis de 1/0.1/0.4/0.4 en la composición de la mezcla para diosmina, extracto de Melilotus officinalis, extracto de Vitis vinifera y extracto de Ruscus aculeatus, respectivamente. La administración se realizó por vía oral, diariamente durante 14 días. Cada grupo consiste de 6 animales.

El día 14, la mejilla se evertió y se bloqueó con cinco agujas en un círculo relleno de caucho de silicona para proporcionar una capa inferior plana y se sumergió en un lavado continuo con una solución para la evaluación a través del microscopio. Se evaluaron los siguientes parámetros:

- Efecto venotónico. Medición de los diámetros de las arteriolas y las venas.

- Permeabilidad vascular. Mediciones de permeabilidad macromolecular tras inyección iv. de FITC-dextrano (peso molecular 150,000 Da). Se observó el área total de la mejilla (1 cm2) midiendo el número de focos de fuga mediante exploración manual del área total a intervalos de tiempo seleccionados tras la aplicación tópica de histamina.

Dado que las enfermedades venosas se acompañan de un aumento de la infiltración de leucocitos y de su adhesión a las vénulas capilares y a las venas grandes (Cheatle et al, Br J Dermatol 1991;125 (3):.288-90), se evaluaron estas características tras la inducción de una isquemia local mediante un manguito montado alrededor de la mejilla e inflado con aire para ejercer una presión capaz de reducir el flujo sanguíneo. Para la interacción leucocito-endotelio, antes de la isquemia y 30 minutos después del inicio de la reperfusión, los leucocitos se tiñeron con una infusión i.v. de rodamina G y los leucocitos fluorescentes adheridos al endotelio o más próximos a la pared venular se cuantificaron con un microscopio de luz ultravioleta.

Procedimientos

Se utilizaron hámsteres dorados sirios machos de entre 8 y 10 semanas de edad. Se indujo y mantuvo una anestesia con isoflurano al 0.2%. Durante todo el experimento, la temperatura corporal se mantuvo a 37.5°C. La mejilla se evertió ligeramente y se bloqueó con cinco agujas como se ha mencionado anteriormente. En esta posición, la mejilla se sumergió en una solución que se lava continuamente. Se produjo una incisión de la capa superior para bascular un colgajo triangular hacia un lado. El área expuesta se seccionó a X10-16 con un estereomicroscopio y el tejido conjuntivo fibroso, casi avascular, que recubría los vasos se extirpó con instrumentos quirúrgicos oftálmicos. La parte disecada de la mejilla tenía un grosor de 125-150 mieras. Se descartaron las mejillas disecadas con formaciones petequiales o aquellas sin flujo sanguíneo en todos los vasos. La solución de superfusión fue solución salina tamponada con HCO3 y HEPES (composición en mM: NaCl 110.0, KCl 4.7, CaCh 2.0, MgSO 41.2, NaHCO3 18.0, HEpES 15.39, y HEPES Na sal 14.61); la temperatura de la solución se mantuvo a 36.5°C, y la velocidad de superfusión osciló entre 4 ml/min (diámetros arteriolar y venular e interacción leucocito-endotelio) y 6 ml/min (permeabilidad macromolecular). El pH se ajustó a 7.40 mediante burbujeo continuo de soluciones con 5% de CO2 en 95% de N2. Para las mediciones de los diámetros arteriolar y venular, las preparaciones se colocaron bajo un microscopio intravital en el que se dejaron reposar durante 30 minutos. Las mediciones se realizaron mediante grabaciones de vídeo de una a cuatro arteriolas y vénulas seleccionadas para cada preparación. Para la medición de la permeabilidad macromolecular, 30 min después de la finalización del procedimiento preparatorio, se administró FITC-dextrano (peso molecular 150,000 Daltons), con un grado de sustitución de moléculas de FITC 2/1,000 moléculas de glucosa en la cadena polisacárida, a una dosis de 25 mg/100 g de peso corporal como inyección i.v. de una solución al 5% en solución salina al 0.9%. En el área total observada de la mejilla, el número de focos de fuga (= fugas) se evaluó mediante exploración manual a intervalos de tiempo seleccionados, es decir, a los 2, 5, 7, 10, 15, 20 y 30 min después del inicio de cada aplicación tópica de histamina (5 micro M) EE.UU.) que duró 5 min. La isquemia local de la mejilla se consiguió mediante una banda tubular colocada alrededor de la mejilla, la simple colocación no interfiere con el flujo sanguíneo normal pero la presión intratubular puede aumentarse rápidamente comprimiendo aire en ella mediante el uso de una jeringa y luego puede disminuirse rápidamente. Una presión intratubular de 200-220 mmHg provoca la detención completa del flujo sanguíneo microvascular en pocos segundos. Para la interacción leucocitoendotelio, antes de la isquemia y 30 minutos después del inicio de la reperfusión, se tiñeron los leucocitos con una infusión i.v. de rodamina G y se cuantificaron los leucocitos fluorescentes adheridos al endotelio o próximos a la pared venular mediante un microscopio de luz ultravioleta (Bouskela et al. Am J Physiol 1992; 262:.H478-85; Svensjo et al., Uppsala J Med Sci. 1978; 83: 71 -9; Persson et al, Int J. MICROCIRC Clin Exp. 1985; 4: 257 -63; Bouskela et al, J. Vasc Res 1999; 36 (suppl 1): 11-14). Todos los resultados se expresaron como media ± SEM y el análisis de la varianza se realizó mediante ANOVA de una o dos vías seguido de la prueba de Bonferroni.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de ingredientes activos que consiste en diosmina,Ruscus aculeatus, Vitis viniferayMelilotus officinalis,caracterizada en quelas relaciones en peso de diosmina/Ruscus aculeatus/Vitis vinifera/Melilotus officinalisson 1/0.2-0.8/0.2-0.6/0.04-0.2, preferentemente 1/0.3-0.6/0.3-0.5/0.06-0.15, más preferentemente de aproximadamente 1/0.4/0.4/0.1.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1,caracterizada porquees adecuada para ser administrada en dosis diarias de:

- de 300 a 1000 mg de diosmina, preferentemente de 400 a 700, más preferentemente aproximadamente unos 500 mg;

- de 100 a 400 mg de Ruscus aculeatus, preferentemente de 150 a 300 mg, más preferentemente aproximadamente unos 200 mg;

- de 100 a 300 mg de Vitis vinifera, preferentemente de 150 a 250 mg, más preferentemente aproximadamente unos 200 mg;

- de 20 a 100 mg deMelilotus officinalis,preferentemente de 30 a 70 mg, más preferentemente aproximadamente unos 50 mg.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para su uso como fleboprotector y/o en el tratamiento y/o la prevención de la insuficiencia venosa y la insuficiencia venosa crónica (IVC).

4. Una composición farmacéutica o nutracéutica que comprende la combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 junto con uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4,caracterizada por quees una composición oral, preferentemente sólida.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5,caracterizada por quees un comprimido o una cápsula recubierta con película.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6,caracterizada por quees una composición de liberación inmediata.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6,caracterizada por quees una composición de liberación controlada.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para su uso como fleboprotector y/o en el tratamiento y/o la prevención de la insuficiencia venosa y de la insuficiencia venosa crónica (IVC).