RS67263B1 - Farmaceutska vodena suspenzija flubendazola - Google Patents

Farmaceutska vodena suspenzija flubendazola

Info

Publication number
RS67263B1
RS67263B1 RS20250949A RSP20250949A RS67263B1 RS 67263 B1 RS67263 B1 RS 67263B1 RS 20250949 A RS20250949 A RS 20250949A RS P20250949 A RSP20250949 A RS P20250949A RS 67263 B1 RS67263 B1 RS 67263B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aqueous suspension
pharmaceutical aqueous
water
flubendazole
weight
Prior art date
Application number
RS20250949A
Other languages
English (en)
Inventor
Henricus Fransiscus Catharina Michiels
Brigitte Johanna Bernita Folmer
Stephan Jacob Lejeune
Original Assignee
Dechra Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dechra Ltd filed Critical Dechra Ltd
Publication of RS67263B1 publication Critical patent/RS67263B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske vodene suspenzije koje sadrže flubendazol i vodu. Predmetni pronalazak se štaviše odnosi na (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom koja sadrži farmaceutsku vodenu suspenziju i vodu. Predmetni pronalazak se pored toga odnosi na postupak pripreme farmaceutske vodene suspenzije i na upotrebe navedene farmaceutske vodene suspenzije u vodi za piće za životinje.
Pozadina
[0002] Parazitske infekcije ostaju važan problem u gajenju stoke. Terapijska upotreba antihelmintskih lekova bila je i još uvek je standardna praksa na svakoj farmi, naročito tamo gde se gaje svinje ili živina.
[0003] Flubendazol se već dugi niz godina upotrebljava kao antihelmintski lek; ima širok spektar delovanja i veoma je potentan protiv različitih stadijuma crva sa dobrom marginom bezbednosti. Za stoku je prednost obezbediti lek ciljnoj životinji putem njene hrane (npr. kao preliv ili pomešan sa hranom) ili putem snabdevanja vodom. Ovo potonje ima prednost povećane fleksibilnosti u poređenju sa parenteralnom ili primenom u hrani. Međutim, primena putem vode je takođe teška pošto je flubendazol lek koji je nerastvorljiv u vodi. Poznate su veterinarske formulacije za primenu lekova koji su nerastvorljivi u vodi ciljnoj životinji putem sistema za distribuciju vode. Međutim, stabilnost ovih formulacija, naročito rok trajanja i stabilnost posle mešanja sa vodom za piće - nisu uvek dovoljni. Takva stabilnost je potrebna kako bi se obezbedila ravnomerna distribucija leka ciljnim životinjama, kako bi se sprečilo začepljenje u sistemima za dovod vode, šoljama, cuclama itd. i kako bi se osigurao dug rok trajanja. Kako bi se postiglo precizno doziranje, potrebna je visoka homogenost vode sa lekovitim sastojkom.
[0004] Sistemi za isporuku vode su uobičajeno složeni, sastoje se od niza rezervoara, stotina metara cevi i stotina pojedinačnih cucli ili šolja. Sedimentacija čvrstih čestica leka tokom transporta navedene vode sa lekovitim sastojkom može prouzrokovati ozbiljnu štetu sistemu i smanjiti preciznost doziranja, što može dovesti do poddoziranja, što može dovesti do rezistencije.
[0005] WO2007144362A1 objavljuje farmaceutsku vodenu suspenziju za primenu u vodi za piće koja sadrži čestice benzimidazol karbamata koje imaju efektivnu prosečnu veličinu čestica manju od oko 450 nm. Tu se dodatno specificira potreba za specifičnim tipom surfaktanta, koji je Tween-tip surfaktanta, npr. polisorbat 80. Patentni dokument BR102018017054 objavljuje vodenu suspenziju koja sadrži flubendazol nano veličine.
[0006] Predmetni pronalazak cilja da obezbedi novu vodenu farmaceutsku vodenu suspenziju flubendazola koja obezbeđuje odličnu fizičku stabilnost kako u suspenziji kao takvoj, tako i u krajnjoj vodi sa lekovitim sastojkom koja je pripremljena sa njom. Predmetni pronalazak takođe cilja da obezbedi novu vodenu suspenziju flubendazola koja obezbeđuje odličnu hemijsku stabilnost u suspenziji. Pored toga, cilja da obezbedi novu vodenu suspenziju flubendazola koja obezbeđuje odličnu fizičku stabilnost u vodi sa lekovitim sastojkom koja se može pripremiti upotrebom vodene suspenzije. Predmetni pronalazak se bavi prethodno navedenim problemom stabilnosti.
IZJAVA PRONALASKA
[0007] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja sadrži: najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice flubendazola koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara; nejonski triblok kopolimerni surfaktant koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25, jedan ili više konzervanasa, i vodu.
[0008] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na vodu sa lekovitim sastojkom koja sadrži vodu i farmaceutsku vodenu suspenziju u skladu sa pronalaskom u količini između 0,1 ml i 1,5 ml po litru vode. U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na koncentrovanu vodu sa lekovitim sastojkom koja sadrži vodu i farmaceutsku vodenu suspenziju u skladu sa pronalaskom u količini između 50 i 300 ml, kao što je 150 ml, po litru vode. U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak pripreme farmaceutske vodene suspenzije, koji sadrži korake: pripreme smeše čvrstih čestica flubendazola, nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25, i vode; mlevenja navedene smeše kako bi se dobila vodena suspenzija; i dodavanja jednog ili više konzervanasa u navedenu vodenu suspenziju; kako bi se dobila kompozicija farmaceutske vodene suspenzije koja sadrži najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara.
[0009] U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju za upotrebu u lečenju unutrašnjih parazita kod sisara, kao što su živina i svinje, ili za pripremu vode sa lekovitim sastojkom kako bi se obezbedila doza između 1 i 2,5 mg flubendazola po kg telesne težine po danu.
[0010] U nastavku je objavljeno nekoliko poželjnih svojstava. Ova svojstva su primenljiva na farmaceutsku vodenu suspenziju, kao i na (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom, postupak i kompoziciju za upotrebu.
DETALJAN OPIS
[0011] Predmetni pronalazak je objašnjen u nastavku detaljnim opisom. Kada se upotrebljavaju u ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, termini „sadrži“ i „koji sadrži“ i njihove varijacije znače da su specificirana svojstva, koraci ili celi brojevi uključeni. Termine ne treba tumačiti tako da isključuju prisustvo drugih svojstava, koraka ili komponenti.
Farmaceutska vodena suspenzija
[0012] Farmaceutska vodena suspenzija sadrži vodenu suspenziju flubendazola u vodi. U predmetnom opisu, reč „rastvarač“ se upotrebljava kao da ima značenje rastvarača kao i da ima značenje agensa za suspendovanje u suspenziji. Voda se smatra glavnim rastvaračem ili agensom za suspendovanje u farmaceutskim vodenim suspenzijama u skladu sa predmetnim pronalaskom. U predmetnom opisu, „farmaceutska vodena suspenzija“ ili „farmaceutska suspenzija“ ili „suspenzija“ znači predmet prvog aspekta; ovo je farmaceutski proizvod koji se kao takav plasira na tržište. U predmetnom opisu, „voda sa lekovitim sastojkom“ znači razblaženje farmaceutske vodene suspenzije tako da je životinje mogu konzumirati. U predmetnom opisu, „koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom “ ili „koncentrat“ znači razblaženje farmaceutske vodene suspenzije koje je koncentrovanije od vode sa lekovitim sastojkom i koje se može upotrebljavati za dodatno razblaživanje na mestu upotrebe, npr. na farmi, na primer upotrebom dozatrona pre konzumiranja od strane životinja.
[0013] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja sadrži: najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara; nejonski triblok kopolimerni surfaktant koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25, jedan ili više konzervanasa, i vodu.
[0014] Farmaceutska suspenzija može u specifičnom primeru izvođenja da sadrži vodu, flubendazol, korastvarač, surfaktant, jedan ili više konzervanasa, agens protiv penjenja i so.
Voda
[0015] U jednom primeru izvođenja, voda je prisutna u količini između 20 i 70 tež. %, poželjno između 40 i 60 tež. %, kao što je između 50 i 60 tež. % na osnovu težine farmaceutske suspenzije. Za farmaceutsku vodenu suspenziju se generalno upotrebljava prečišćena voda. Za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom može se upotrebljavati bilo koja vrsta bezbedne vode za piće. U zavisnosti od zahteva nacionalne/regionalne farmakopeje, mogu biti potrebni različiti nivoi prečišćene vode. Poželjno, za vodu sa lekovitim sastojkom upotrebljava se voda koja je lako dostupna na mestu upotrebe. Suspenzije u skladu sa pronalaskom testirane su u mekim i tvrdim vodama. U predmetnom opisu upotrebljavaju se sledeće skale za tvrdoću vode, one su u skladu sa EMEA/CVMP/540/03 Rev.1: Aspekti kvaliteta farmaceutskih veterinarskih medikamenata za primenu putem vode za piće. Meka voda/niska pH je voda koja ima pH opseg od 5,0 do 7,0 i 60 mg/l ili manje kalcijum karbonata. Tvrda voda/visoka pH je voda koja ima pH opseg od 8,0 do 9,0 i između 180 i 350 mg/l kalcijum karbonata.
Aktivni farmaceutski sastojak (API)
Flubendazol
[0016] Flubendazol je aktivni farmaceutski sastojak (API) u predmetnoj farmaceutskoj vodenoj suspenziji. Flubendazol [CAS 31430‑15‑6] je antihelmintik, tj. antiparazitski lek koji može da izbaci parazitske crve (helminte) - kao što su gastrointestinalni valjkasti crvi (nematode), respiratorni valjkasti crvi (plućni crvi) i pantljičare - kao i druge unutrašnje parazite iz tela tako što ih omamljuje ili ubija, a bez toga da nanese značajnu štetu domaćinu. Predmetni pronalazak cilja da obezbedi novu farmaceutsku vodenu suspenziju flubendazola koja obezbeđuje odličnu stabilnost u suspenziji kao takvoj (za produženi rok trajanja) kao i odličnu stabilnost u vodi sa lekovitim sastojkom koja se može pripremiti upotrebom farmaceutske suspenzije.
[0017] Hemijska struktura flubendazola je kao što sledi:
[0018] Flubendazol je prisutan u čvrstom obliku i čini čvrsti deo suspenzije, dok voda (kao agens za suspendovanje ili rastvarač), opciono sa korastvaračem i jednim ili više drugih sastojaka (npr. konzervans, surfaktanti, agens za stabilizovanje, agens protiv penjenja) čini tečnu fazu u kojoj su čvrste čestice API suspendovane.
[0019] Flubendazol je prisutan u količini od najviše 35 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije. Poželjno, flubendazol je prisutan u količini od najmanje 10 tež. %, kao što je najmanje 15 tež. %. Relativno više koncentracije flubendazola u farmaceutskoj suspenziji poželjne su radi smanjenja troškova transporta (od proizvođača do farme). Predmetni pronalazači razvili su optimalnu suspenziju koja može imati najvišu koncentraciju flubendazola koja i dalje ima dobru fizičku i hemijsku stabilnost. U jednom primeru izvođenja, flubendazol je prisutan u količini između 10 tež. % i 30 tež. %, kao što je između 15 tež. % i 25 tež. %, npr. između 18 tež. % i 22 tež. %, kao što je 20 tež. %. Predmetni pronalazači su uočili da kada se upotrebljavaju količine veće (iznad 35 tež. %) od opsega za koje se zahteva patentna zaštita, tokom postupka pripreme suspenzija potrebna su duža vremena mlevenja. Sprovedeni su testovi sa procentom API od 40 tež. % i pokazali su da su suspenzije bile veoma viskozne i da je potrebno veoma dugo vreme mlevenja u proizvodnji. Cilj je dobiti suspenziju sa koncentracijom API koja je što je moguće viša, bez da pritom dođe do problema sa proizvodnjom i fizičkom stabilnošću.
Raspodela veličina čestica
[0020] Predmetni pronalazači su pronašli da kada je raspodela veličina čestica za flubendazol u opsegu za koji se zahteva patentna zaštita, flubendazol se održava u suspenziji i u farmaceutskom proizvodu i u vodi sa lekovitim sastojkom za upotrebu. Predmetni pronalazači su uočili da je raspodela veličina čestica, naročito D50 i D90 vrednosti, neophodna za postizanje dobre fizičke stabilnosti flubendazola u vodi. U skladu sa predmetnim pronalaskom, navedene čestice flubendazola imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i D90 ≤ 1,0 mikrometara (tj. ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara). U skladu sa predmetnim pronalaskom, raspodela veličina čestica se meri upotrebom laserske difrakcije i dakle to su zapreminski procenti. D50 manja ili jednaka 0,45 mikrometara znači da 50 zapr. % svih čestica ima prečnik koji je 0,45 mikrometara ili manji. Poželjnije, D50 ≤ 0,35 mikrometara, još poželjnije D50 ≤ 0,25 mikrometara, najpoželjnije D50 ≤ 0,20 mikrometara. U jednom primeru izvođenja, D50 ≤ 0,18 mikrometara ili D50 ≤ 0,17 mikrometara. D90 od 1,0 mikrometara znači da 90 zapr. % svih čestica ima prečnik koji je 1,0 mikrometara ili manji, ili drugim rečima ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara. Poželjnije najmanje 93,0 zapr. % svih čestica ima prečnik koji je 1,0 mikrometara ili manji. Predmetni pronalazači su uočili da je, kako bi se postigla dobra stabilnost suspenzije, neophodna raspodela veličina čestica flubendazola u suspenziji.
Surfaktanti
[0021] Predmetni pronalazači su uočili da se sa dodavanjem surfaktanta povećava fizička stabilnost, posebno kod poloksamer-tipa surfaktanata. Poloksamer-tip surfaktanta potreban je u suspenziji u skladu sa pronalaskom i definisan je kao nejonski triblok kopolimerni surfaktant koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25.
[0022] Specifičan cilj predmetnog pronalaska jeste da se dobije kombinacija dobre (hemijske i fizičke) stabilnosti s jedne strane i optimalne efikasnosti konzervansa. Osoba sa iskustvom je svesna da upotreba paraben-tipa konzervanasa u kombinaciji sa surfaktantima može dovesti do deaktivacije konzervanasa; npr. Tween-tip surfaktanti deluju neutrališuće na funkciju paraben-tipa konzervanasa.
[0023] Predmetni pronalazači su sada pronašli da kombinacija svojstava iz patentnog zahteva 1 obezbeđuje potrebnu stabilnost. Konkretno, upotreba poloksamer-tipa surfaktanta sa odnosom PO i EO jedinica kao što je definisano u patentnim zahtevima. Predmetni pronalazači su pronašli da specifična formulacija koja upotrebljava poloksamer-tip surfaktanta i jedan ili više konzervanasa uravnotežuje antimikrobni efekat i fizičku stabilnost. U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa predmetnim pronalaskom sadrži paraben-tip konzervansa (ili više od jednog) u kombinaciji sa poloksamer-tipom surfaktanta.
[0024] Poloksameri su nejonski surfaktanti, triblok kopolimeri koji imaju centralni hidrofobni blok, koji se sastoji od poli(propilen oksida) (PPO ili polioksipropilena) koji je omeđen sa dva hidrofilna bloka, koji se sastoje od poli(etilen oksida) (PEO ili polioksietilena). Komercijalno je dostupno nekoliko tipova poloksamera koji imaju različite dužine polimernih blokova, od kojih svaki ima specifičan naziv koji počinje sa P (za poloksamer) nakon čega slede tri cifre: prve dve cifre pomnožene sa 100 daju približnu molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka, a poslednja cifra pomnožena sa 10 daje procenat sadržaja poli(etilen oksida).
[0025] Poželjno, nejonski triblok kopolimerni surfaktant ima molekulsku težinu od najmanje 9000 g/molu. Poželjno, nejonski triblok kopolimerni surfaktant je prisutan u količini između 2 i 10 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije. Poželjno, poli(propilen oksid)-blok ima molekulsku masu između 2000 i 6000, poželjno između 3000 i 5000 grama/molu.
[0026] Poloksamer 407, koji je poželjni surfaktant u skladu sa pronalaskom, ima 56 PO jedinica, koje su omeđene sa 100 EO jedinica sa obe strane. Odnos PO jedinica prema EO jedinicama je 56 prema 200, što je 0,28. Poloksamer 407 ima molekulsku masu poli(propilen oksida) od 4000 g/molu. Poželjno, upotrebljava se poloksamer-tip surfaktanta koji ima molekulsku masu jezgra poli(propilen oksida) između 3000 i 5000 grama/molu. Poloksamer 188, koji nije u skladu sa predmetnim pronalaskom, ima 27 PO jedinica, koje su omeđene sa 80 EO jedinica sa obe strane. Odnos PO jedinica prema EO jedinicama je 27 prema 160, što je 0,169, što je van opsega za koji se zahteva patentna zaštita. Poloksamer 188 ima molekulsku masu poli(propilen oksida) od 1800 grama/molu, što nije unutar poželjnog opsega.
[0027] Predmetna suspenzija poželjno sadrži surfaktant koji ima količinu između 2 i 10 tež. %, poželjno između 2 i 6 tež. %, ili 3 i 5 tež. %, kao što je 4 tež. %. Predmetni pronalazači su uočili da ovo omogućava dobru ravnotežu između rastvorljivosti surfaktanta (koja je manja pri višim vrednostima) i fizičke stabilnosti suspenzije (koja je manja pri nižim vrednostima).
Konzervansi
[0028] Predmetni pronalazači su uočili da je, kako bi se dobila suspenzija koja je otporna na rast mikroba, potrebno dodati konzervans. Pošto se predmetne farmaceutske vodene suspenzije mogu upotrebljavati u obliku takozvanih višedoznih suspenzija u kojima se alikvoti uzimaju na mestu upotrebe iz kontejnera sa farmaceutskom vodenom suspenzijom tokom vremena, potreban je konzervans. Drugim rečima, kontejner se upotrebljava tokom vremena i posle otvaranja važno je kontrolisati mikrobiološki kvalitet. Jedan ili više konzervanasa je stoga prisutno u predmetnim suspenzijama. Poželjno, upotrebljava se jedan ili više konzervanasa takozvanog paraben-tipa; to su parahidroksibenzoati ili estri parahidroksibenzoeve kiseline (poznate i kao 4-hidroksibenzoeva kiselina). Poželjnije, predmetne formulacije sadrže metil para hidroksibenzoat (u daljem tekstu metil paraben), propil para hidroksibenzoat (u daljem tekstu propil paraben) ili još poželjnije njihovu kombinaciju. Kombinacija metil parabena i propil parabena obezbeđuje dobru ravnotežu između visoke potentnosti propil parabena i veće rastvorljivosti metil parabena. U jednom primeru izvođenja, prisutna su dva konzervansa paraben-tipa koji su metil paraben i propil paraben, poželjno u odnosu između 10:1 i 1:1, kao što je između 5:1 i 3:1, npr. 3,6:1. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više konzervanasa su prisutni u ukupnoj količini između 0,1 i 0,6 tež. %, poželjno između 0,2 i 0,5 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
Korastvarači/agensi za kosuspendovanje
[0029] Jedan ili više korastvarača (agenasa za kosuspendovanje) mogu biti prisutni. Na primer, korastvarač se može dodati radi dodatnog konzervativnog dejstva i/ili kako bi se poboljšala rastvorljivost jednog ili više konzervanasa u suspenziji. U jednom primeru izvođenja, suspenzije dodatno sadrže alkilen glikol kao korastvarač koji je rastvorljiv u vodi, poželjno pri čemu je navedeni alkilen glikol polietilen glikol (PEG) ili propilen glikol (PG), najpoželjnije propilen glikol. Predmetni pronalazači su uočili da se pri upotrebi alkilen glikola, korastvarača koji je rastvorljiv u vodi, dobijaju dobri rezultati u kombinaciji sa upotrebom jednog ili više konzervanasa paraben-tipa. Specifičnije, predmetni pronalazači su uočili da se dobri rezultati mogu dobiti upotrebom propilen glikola u kombinaciji sa konzervansima paraben-tipa koji su prethodno razmatrani. Količina korastvarača može biti između 0 i 30 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao što je između 15 i 25 tež. %, poželjnije između 17 i 21 tež. %, na primer 20 tež. %.
Drugi aditivi
[0030] Jedan ili više drugih aditiva mogu biti prisutni u farmaceutskim vodenim suspenzijama u skladu sa predmetnim pronalaskom. Natrijum hlorid može biti prisutan kao aditiv. Poželjno, natrijum hlorid su upotrebljava u količini između 0,1 i 1,0 tež. %, poželjno između 0,25 i 0,6 tež. %, kao što je između 0,35 i 0,5 tež. %. Predmetni pronalazači su uočili da prisustvo natrijum hlorida ima blagotvoran efekat na fizičku stabilnost i efikasnost konzervansa. Jedan ili više agenasa protiv penjenja mogu biti prisutni u farmaceutskim vodenim suspenzijama u skladu sa predmetnim pronalaskom. Simetikon (npr. kao emulzija) može biti prisutan kao agens protiv penjenja. U jednom primeru izvođenja, suspenzija sadrži simetikon kao agens protiv penjenja u količini između 0,1 i 1,0 tež. %, kao što je između 0,2 i 0,8 tež. %, ili 0,3 i 0,7 tež. %, poželjno između 0,4 i 0,6 tež. %, kao što je 0,5 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije. Predmetni pronalazači su uočili da je sa količinama između 0,1 i 0,3 tež. % uočena ograničena aktivnost protiv penjenja, a da je sa količinama između 0,4 i 0,6 tež. % uočena optimalna aktivnost protiv penjenja. Mogu se upotrebljavati veće količine, ali ne obezbeđuju dodatni efekat.
Specifični primeri izvođenja farmaceutske vodene suspenzije
[0031] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja je vodena suspenzija:
* čvrstih čestica flubendazola u količini između 15 i 25 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, navedene čestice flubendazola imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara;
* nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica i koji ima molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka između 3000 i 5000 grama/molu, navedeni centralni poli(propilen oksid)-blok je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,25;
* jednog ili više paraben-tipa konzervanasa;
* alkilen glikola;
* vode; i
* navedena farmaceutska vodena suspenzija je fizički i hemijski stabilna na temperaturi od 25 °C.
[0032] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja je vodena suspenzija:
* čvrstih čestica flubendazola u količini između 15 i 25 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, navedene čestice flubendazola imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara;
* nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica i koji ima molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka između 3000 i 5000 grama/molu, navedeni centralni poli(propilen oksid)-blok je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,25;
* metil parabena i propil parabena kao konzervanasa paraben-tipa;
* natrijum hlorida;
* alkilen glikola;
* vode; i
* navedena farmaceutska vodena suspenzija je fizički i hemijski stabilna na temperaturi od 25 °C.
[0033] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja je vodena suspenzija:
* čvrstih čestica flubendazola u količini između 15 i 25 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, navedene čestice flubendazola imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara;
* nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica i koji ima molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka između 3000 i 5000 grama/molu, navedeni centralni poli(propilen oksid)-blok je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,25; u količini između 2 i 6 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* jednog ili više konzervanasa paraben-tipa u ukupnoj količini između 0,1 i 1,0 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* natrijum hlorida u količini između 0,1 i 1,0 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* alkilen glikola kao korastvarača koji je rastvorljiv u vodi u količini između 15 i 25 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* vode u količini između 20 i 70 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije; i
* navedena farmaceutska vodena suspenzija je fizički i hemijski stabilna na temperaturi od 25 °C.
[0034] U veoma specifičnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju koja je vodena suspenzija:
* čvrstih čestica flubendazola u količini između 15 i 25 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, navedene čestice flubendazola imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara;
* nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica i koji ima molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka između 3000 i 5000 grama/molu, navedeni centralni poli(propilen oksid)-blok je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,25; u količini između 2 i 6 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* metil parabena i propil parabena kao konzervanasa u ukupnoj količini između 0,1 i 1,0 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* natrijum hlorida u količini između 0,1 i 1,0 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* propilen glikola kao korastvarača koji je rastvorljiv u vodi u količini između 15 i 25 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije;
* vode u količini između 40 i 60 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije; i
* navedena farmaceutska vodena suspenzija je fizički i hemijski stabilna na temperaturi od 25 °C.
(Koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom
[0035] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom koja sadrži vodu i farmaceutsku vodenu suspenziju u količini između 0,1 ml i 150 ml po litru vode. Kada se upotrebljava ovaj opseg i kada se upotrebljava koncentracija API od 20 tež. % u farmaceutskoj vodenoj suspenziji, količina flubendazola u vodi sa lekovitim sastojkom je u opsegu između 0,02 g i 30 grama po litru, što je između 0,002 i 3 tež. % flubendazola. Kontejner koji sadrži farmaceutsku vodenu suspenziju treba promućkati tokom 30 sekundi pre upotrebe. Kada se upotrebljava koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom, ona se treba dodatno razblažiti pre upotrebe u skladu sa postupcima koji su poznati u oblasti.
Stabilnost farmaceutske vodene suspenzije i (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom
[0036] Cilj predmetnog pronalaska je dobijanje farmaceutske vodene suspenzije sa flubendazolom, kao i (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom koja je pripremljena sa njom, koje sve imaju odličnu fizičku i hemijsku stabilnost. Glavni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi fizički stabilnu farmaceutsku vodenu suspenziju flubendazola, kao i fizički stabilnu (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom.
Fizička stabilnost
[0037] Fizička stabilnost farmaceutske vodene suspenzije testirana je testiranjem pomoću dva tipa testova: i) raspodele veličina čestica posle skladištenja (stabilnost prema agregaciji); i ii) resuspendabilnosti posle skladištenja (resuspendabilnost).
[0038] Fizička stabilnost za sve prethodno citirane testove testira se posle skladištenja na sobnoj temperaturi (u skladu sa predmetnim pronalaskom, sobna temperatura je podešena na 25 °C), pošto je poželjno za potrebe skladištenja da suspenzija ne mora da se čuva u frižideru. Pored toga, fizička stabilnost farmaceutske vodene suspenzije testira se posle skladištenja na temperaturi od 30 °C.
[0039] Za farmaceutsku vodenu suspenziju, poželjan je dug rok trajanja od najmanje 6 meseci (6M), poželjno najmanje 12 meseci (12M), poželjnije najmanje 18 meseci (18M), još poželjnije najmanje 24 meseca (24M) ili čak najmanje 36 meseci (36M) za potrebe skladištenja. Bilo koji sediment koji je mogao da se formira tokom skladištenja farmaceutske vodene suspenzije trebalo bi da bude u stanju da se resuspenduje unutar 30 sekundi. Štaviše, tokom ovog vremena skladištenja raspodela veličina čestica treba da ostane unutar obima za koji se zahteva patentna zaštita. Farmaceutska vodena suspenzija se smatra stabilnom ukoliko se posle prethodno citiranog skladištenja (6M do 36M) može resuspendovati unutar 30 sekundi i ukoliko je raspodela veličina čestica unutar obima za koji se zahteva patentna zaštita. Prema tome, dva prethodno navedena testa (stabilnost prema agregaciji i resuspendabilnost) upotrebljavaju se za određivanje fizičke stabilnosti farmaceutske vodene suspenzije.
[0040] Za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom (razblaženu farmaceutsku vodenu suspenziju) fizička stabilnost treba da bude 24 sata, pošto se priprema i direktno obezbeđuje životinjama za piće. Za doziranje životinjama važno je da je voda sa lekovitim sastojkom homogena. Pod homogenom u predmetnom kontekstu se podrazumeva da je koncentracija čestica ista u čitavoj vodi sa lekovitim sastojkom (bez sedimentacije) i da je veličina čestica unutar opsega za koji se zahteva patentna zaštita (bez agregacije). Rok trajanja od 24 sata smatran je dovoljnim za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom, tokom kog vremena je ostala homogena (bez agregacije i bez sedimentacije). Prema tome, dva prethodno navedena testa (stabilnost prema agregaciji i stabilnost prema sedimentaciji) upotrebljavaju se za određivanje fizičke stabilnosti (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom.
Farmaceutska vodena suspenzija
[0041] Kao što je prethodno citirano, fizička stabilnost farmaceutske vodene suspenzije testirana je pomoću i) raspodele veličina čestica posle skladištenja; i ii) resuspendabilnosti posle skladištenja.
iii) raspodela veličina čestica posle skladištenja
[0042] Prvi test za fizičku stabilnost farmaceutske vodene suspenzije je da li je farmaceutska vodena suspenzija u saglasnosti sa raspodelom veličina čestica posle skladištenja za koju se zahteva patentna zaštita. Ovaj test pokazuje da li je došlo do bilo kakve agregacije tokom skladištenja. Farmaceutska vodena suspenzija se testira posle skladištenja tokom citiranog broja meseci (6M - 36M). Posle skladištenja suspenzija se prvo ručno promućka kako bi se osigurala homogena suspenzija (ručno mućkanje tokom 30 sekundi u skladu sa postupkom koji je objavljen za merenje resuspendabilnosti), a zatim se uzima uzorak 1 cm od vrha suspenzije.
[0043] U kontekstu predmetnog pronalaska, farmaceutska vodena suspenzija se smatra stabilnom prema agregaciji ukoliko posle skladištenja farmaceutske vodene suspenzije tokom određenog broja meseci (6, 12, 18, 24 ili 36 meseci) na određenoj temperaturi (bilo 25 °C ± 2 °C ili 30 °C ± 2 °C), flubendazol ima raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara. Farmaceutska vodena suspenzija poželjno ima stabilnost prema agregaciji od najmanje 6 meseci, poželjno najmanje 12 meseci, poželjnije najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseca, najpoželjnije najmanje 36 meseci na 25 °C. Farmaceutska vodena suspenzija poželjno ima stabilnost prema agregaciji od najmanje 6 meseci, poželjno najmanje 12 meseci, poželjnije najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseca, najpoželjnije najmanje 36 meseci na 30 °C. Farmaceutska vodena suspenzija najpoželjnije ima stabilnost prema agregaciji od najmanje 36 meseci na 30 °C.
ii) resuspendabilnost posle skladištenja
[0044] Sledeći test za fizičku stabilnost farmaceutske vodene suspenzije je određivanje resuspendabilnosti posle skladištenja. Uzorak se mućka (videti eksperimentalni odeljak za detalje) tokom 30 sekundi i vizuelno se posmatra da li posle mućkanja nema stvaranja preostalog kolača (vizuelno homogena kompozicija, bez sedimenta).
[0045] U kontekstu predmetnog pronalaska, farmaceutska vodena suspenzija se smatra resuspendabilnom ukoliko se posle skladištenja farmaceutske vodene suspenzije tokom određenog broja meseci (6, 12, 18, 24 ili 36 meseci) na određenoj temperaturi (bilo 25 °C ± 2 °C ili 30 °C ± 2 °C), može resuspendovati u 30 sekundi. Poželjno, farmaceutska vodena suspenzija se može resuspendovati posle skladištenja od najmanje 36 meseci na 25 °C u 30 sekundi.
(Koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom
[0046] Kao što je prethodno citirano, fizička stabilnost (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom testirana je pomoću i) raspodele veličina čestica posle skladištenja; i iii) količine sedimentacije posle skladištenja.
iii) raspodela veličina čestica posle skladištenja
[0047] Prvi test za fizičku stabilnost je da li je (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom u saglasnosti sa raspodelom veličina čestica posle skladištenja tokom 24 sata za koju se zahteva patentna zaštita. Posle skladištenja, suspenzija se prvo ručno promućka kako bi se osigurala homogena suspenzija (ručno mućkanje tokom 30 sekundi u skladu sa postupkom koji je objavljen za merenje resuspendabilnosti), a zatim se uzima uzorak 1 cm od vrha suspenzije. Ovaj test pokazuje da li je došlo do bilo kakve agregacije tokom skladištenja. U kontekstu predmetnog pronalaska, (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom prema agregaciji ukoliko posle skladištenja (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom tokom 24 sata na 25 °C ± 2 °C, flubendazol ima raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara.
iii) količina sedimentacije posle skladištenja
[0048] Sedimentacija je testirana određivanjem količine flubendazola posle određenog perioda skladištenja iz uzoraka koji su uzeti na ili blizu dna kontejnera za skladištenje i blizu vrha kontejnera za skladištenje. Razlika između vrednosti blizu vrha i dna kontejnera obezbeđuje informacije o količini sedimentacije; ukoliko je količina na ili blizu dna značajno veća od količine blizu vrha, došlo je do sedimentacije.
[0049] U kontekstu predmetnog pronalaska, (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom prema sedimentaciji ukoliko posle skladištenja (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom tokom 24 sata na 25 °C ± 2 °C, količina flubendazola blizu vrha, kao i količina flubendazola na ili blizu dna, obe iznose između 90% i 110% izračunate (teorijske) količine flubendazola. (Koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom poželjno ima stabilnost prema sedimentaciji od 24 sata na 25 °C.
[0050] Pod „izračunatom (teorijskom) količinom flubendazola“ u ovom kontekstu se podrazumeva količina flubendazola za koju je izračunato da je prisutna na osnovu razblaženja koje se upotrebljava za pripremu (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom.
[0051] Kada se testira stabilnost vode sa lekovitim sastojkom u kompoziciji flubendazola koja sadrži 200 mg/ml flubendazola koja je razblažena (1 ml po litru vode) do krajnje koncentracije flubendazola od 0,2 mg/ml, voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom ukoliko je količina testirana blizu vrha posle 24 sata na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH između 0,18 i 0,22 mg/ml i ukoliko je količina testirana na ili blizu dna posle 24 sata na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH između 0,18 i 0,22 mg/ml. Ukoliko su posle ovog testiranja oba uzorka (gornji i donji) unutar opsega od 90% do 110% navedene izračunate količine flubendazola, voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom prema sedimentaciji. Kada se testira stabilnost koncentrovane vode sa lekovitim sastojkom u kompoziciji flubendazola koja sadrži 200 mg/ml flubendazola koja je razblažena (100 ml po litru vode) do krajnje koncentracije flubendazola od 20 mg/ml, koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom ukoliko je količina testirana blizu vrha posle 24 sata na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH između 18 i 22 mg/ml i ukoliko je količina testirana na ili blizu dna posle 24 sata na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH između 18 i 22 mg/ml. Ukoliko su posle ovog testiranja oba uzorka (gornji i donji) unutar opsega od 90% do 110% navedene izračunate količine flubendazola, koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom prema sedimentaciji. Drugim rečima, količina flubendazola posle skladištenja i blizu vrha i na ili blizu dna je unutar opsega od ±10% u poređenju sa količinom flubendazola koja je izmerena pre skladištenja.
Hemijska stabilnost
[0052] Hemijska stabilnost je testirana pregledom nivoa flubendazola i njegovih proizvoda razgradnje (takođe nazvanih nečistoće) posle određenog perioda skladištenja (rok trajanja). Ovo pokazuje da li se deo flubendazola razgradio u druga jedinjenja. Hemijska razgradnja flubendazola u (koncentrovanoj) vodi sa lekovitim sastojkom procenjuje se smanjenjem nivoa flubendazola (ukoliko ga ima) u vodi sa lekovitim sastojkom, tj. analizom količine flubendazola i određivanjem nivoa nečistoća (ukupne nečistoće).
[0053] U kontekstu predmetnog pronalaska, farmaceutska vodena suspenzija smatra se hemijski stabilnom ukoliko je posle skladištenja farmaceutske vodene suspenzije tokom određenog broja meseci (6, 12, 18, 24 ili 36 meseci) na određenoj temperaturi (bilo 25 °C ± 2 °C ili 30 °C ± 2 °C), količina flubendazola između 95% i 105% teorijske količine flubendazola.
[0054] Pod „teorijskom količinom flubendazola“ u ovom kontekstu podrazumeva se količina flubendazola koja treba da bude prisutna u kompoziciji, drugim rečima koja bi trebalo da bude prisutna na osnovu etikete. Kada se testira hemijska stabilnost kompozicije flubendazola koja sadrži 200 mg/ml flubendazola, smatra se stabilnom ukoliko je testirana količina posle citiranog broja meseci na citiranoj temperaturi (± 2 °C) između 190 i 210 mg/ml. Kada se farmaceutska vodena suspenzija plasira na tržište, ona ima određenu količinu aktivnog sastojka koji je pomenut na etiketi, ukoliko je posle ovog testiranja uzorak unutar opsega od 95% do 105% navedene količine sa etikete, farmaceutska vodena suspenzija smatra se hemijski stabilnom. Drugim rečima, količina flubendazola posle skladištenja je unutar opsega od ±5% u poređenju sa teorijskom količinom flubendazola.
[0055] Farmaceutska vodena suspenzija poželjno ima hemijsku stabilnost od najmanje 6 meseci, poželjno najmanje 12 meseci, poželjnije najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseca, najpoželjnije najmanje 36 meseci na 25 °C. Farmaceutska vodena suspenzija poželjno ima hemijsku stabilnost od najmanje 6 meseci, poželjno najmanje 12 meseci, poželjnije najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseca, najpoželjnije najmanje 36 meseci na 30 °C. Farmaceutska vodena suspenzija najpoželjnije ima hemijsku stabilnost od najmanje 36 meseci na 30 °C.
Medicinske upotrebe farmaceutskih kompozicija
[0056] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku vodenu suspenziju za upotrebu u lečenju unutrašnjih parazita kod sisara, kao što su živina i svinje. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu farmaceutske vodene suspenzije za pripremu vode sa lekovitim sastojkom kako bi se obezbedila doza između 1 i 2,5 mg flubendazola po kg telesne težine po danu. U specifičnoj upotrebi, doza za piliće može biti 1,43 mg flubendazola po kg telesne težine dnevno tokom 7 uzastopnih dana. Konkretno za lečenje helmintijaze izazvane sa Ascaridia galli (odrasli stadijumi), Heterakis gallinarum (odrasli stadijumi), i/ili Capillaria spp. (odrasli stadijumi). U specifičnoj upotrebi, doza za svinje za lečenje helmintijaze izazvane odraslim stadijumima i L4 crevnim stadijumima Ascaris suum može biti 1 mg flubendazola po kg telesne težine dnevno tokom 5 uzastopnih dana. U specifičnoj upotrebi, doza za svinje za lečenje odraslih stadijuma Ascaris suum može biti 2,5 mg flubendazola po kg telesne težine dnevno tokom 2 uzastopna dana.
Postupak pripreme farmaceutske vodene suspenzije
[0057] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme prethodno navedene farmaceutske vodene suspenzije koji sadrži korake:
* pripreme smeše čvrstih čestica flubendazola, nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25, i vode;
* mlevenja navedene smeše kako bi se dobila vodena suspenzija; i
* dodavanja jednog ili više konzervanasa u navedenu vodenu suspenziju;
kako bi se dobila kompozicija farmaceutske vodene suspenzije koja sadrži najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara.
[0058] U jednom primeru izvođenja, agens protiv penjenja može se dodati u prvom koraku pripreme smeše. Mlevenje se može sprovesti upotrebom mlina koji je poznat osobi sa iskustvom u struci, kao što je visokoefikasni mlin agitator sa perlama (agitator bead mill). Mlevenje se sprovodi kako bi se smanjila veličina čestica flubendazola na čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara. Posle mlevenja jedan ili više konzervanasa dodaju se u smešu. Jedan ili više konzervanasa mogu se dodati kao rastvor konzervansa u korastvaraču. Nakon toga, može se sprovesti opcioni korak dodavanja soli, poželjno natrijum hlorida, poželjnije vodenog rastvora natrijum hlorida.
[0059] Postupak u skladu sa predmetnim pronalaskom dovodi do farmaceutske vodene suspenzije u skladu sa pronalaskom.
Efekti pronalaska
[0060] Sa farmaceutskom vodenom suspenzijom u skladu sa predmetnim pronalaskom, poboljšani su ovi problemi stabilnosti suspenzija flubendazola iz stanja tehnike, pošto je pronađeno da pokazuje odličnu fizičku stabilnost, hemijsku stabilnost, ili obe.
[0061] Predmetna farmaceutska vodena suspenzija je veoma pogodna za primenu putem sistema za vodu za piće koji su već prisutni u objektima za držanje i/ili proizvodnju životinja, bez potrebe za (značajnim) modifikacijama.
[0062] Farmaceutska vodena suspenzija koja ima veličinu čestica flubendazola koja odgovara specifikaciji za koju se zahteva patentna zaštita i sa poloksamer-tipom surfaktanta gotovo da ne pokazuje sedimentaciju ili segregaciju u vodi za piće sa lekovitim sastojkom. Homogenost (koncentrovane) vode za piće sa lekovitim sastojkom dokazana je određivanjem testa i PSD flubendazola na vrhu i dnu posuda na početku i posle 24 sata skladištenja. Ovo dokazuje da je precizno doziranje zagarantovano sa farmaceutskom vodenom suspenzijom u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0063] Dakle jedan ili više ciljeva predmetnog pronalaska rešeno je pronalaskom za koji se zahteva patentna zaštita.
PRIMERI
[0064] Predmetni pronalazak je dodatno objašnjen na osnovu Primera koji su navedeni u nastavku koji su samo ilustrativni i ne smatraju se ograničavajućim za predmetni pronalazak.
Farmaceutske vodene suspenzije
Materijali
[0065]
Flubendazol je nabavljen od kompanije Changzhou Yabang-QH Pharmachem Co. Ltd. Metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat su nabavljeni od kompanije Salicylates and Chemicals Pvt. Ltd.
Propilen glikol je nabavljen od kompanije Dow Chemical Com./Ravago
Poloksamer 407 je nabavljen od kompanije BASF
Natrijum hlorid je nabavljen od kompanije Kemika d.d.
Simetikon emulzija je nabavljena od kompanije Dow Corning GmBH
Voda, prečišćena pripremljena je (Ph.Eur 0008) u proizvodnom pogonu kompanije Dechra
Postupak za pripremu
[0066] Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa predmetnim pronalaskom pripremljena je u skladu sa specifikacijama koje su pokazane u Tabeli 1.
Tabela 1. Sastojci farmaceutske vodene suspenzije.
[0067] Za pripremu serije od 390 litara, prvo su surfaktant (15,6 kg), simetikon emulzija (1,95 kg), i prečišćena voda (153,27 kg) mešani u rezervoaru za mešanje dok se nije dobila homogena emulzija. Zatim je dodat flubendazol (78,00 kg) i mešano je dok se nije dobila homogena suspenzija. Nakon toga, dobijena smeša je samlevena upotrebom visokoefikasnog mlina agitatora sa perlama u trajanju dovoljnom da se postigne željena raspodela veličina čestica. Dobijena je vodena suspenzija u kojoj je veličina čestica flubendazola u čvrstim česticama koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i 96% ≤ 1,0 mikrometara. Zatim je pripremljen rastvor metil parabena i propil parabena u propilen glikolu i dodat je u rezervoar za mešanje i pomešano je. Nakon toga, vodenoj suspenziji je dodat vodeni rastvor od 1,365 kg natrijum hlorida i 93,347 kg prečišćene vode i mešano je dok se nije dobila homogena suspenzija.
Postupci za merenja
Postupak za određivanje količine flubendazola u farmaceutskoj vodenoj suspenziji
[0068] Identifikacija aktivne supstance flubendazola u farmaceutskoj vodenoj suspenziji sastoji se od dva komplementarna testa pomoću kombinovanog postupka HPLC/UV-VIS diodnog čipa (diode array). Prvi test upoređuje vreme zadržavanja rastvora uzorka sa vremenom zadržavanja referentnog rastvora koji je dobijen HPLC postupkom. Za drugi test, spektar diodnog čipa pika flubendazola rastvora uzorka upoređuje se sa spektrom referentnog rastvora.
[0069] Referentni rastvor za određivanje količine flubendazola u farmaceutskoj vodenoj suspenziji je 200 mg flubendazola u volumetrijskom flasku od 100 ml rastvoreno u približno 50 ml mravlje kiseline i razblaženo do 100 ml sa rastvaračem (70:30 ddH‑2O:acetonitril). Rastvor uzorka je dobijen merenjem 542 mg farmaceutske vodene suspenzije koja se testira u volumetrijskom flasku od 50 ml. Rastvor je dodatno rastvoren u 25 ml mravlje kiseline i odmah razblažen do 50 ml sa rastvaračem (70:30 ddH‑2O:acetonitril). Referentni rastvor i rastvor uzorka su stabilni do 7 dana kada se skladište pri ambijentalnim uslovima u providnom bezbojnom volumetrijskom flasku, na 20 °C u HPLC bočici od jantarnog stakla ili na 2 - 8 °C u HPLC bočici od jantarnog stakla.
[0070] Upotrebljena je kolona Waters Acquity C18 BEH, 50 x 3,0 mm; 1,7 mikrometara, upotrebom sistema gradijenta reverzne faze sa mobilnom fazom A i mobilnom fazom B, stopom protoka od 0,8 ml u minuti i ukupnim vremenom rada od 13,0 minuta. Mobilna faza A je pripremljena rastvaranjem 848 mg amonijum acetata u 900 ml prečišćene vode i podešavanjem pH vrednosti pomoću 2,5 M natrijum hidroksida do pH vrednosti 9,85 (±0,04) i zatim dodavanjem 100 ml acetonitrila i homogenizacijom. Čisti acetonitril je upotrebljen kao mobilna faza B. Gradijent je sledeći: 0 minuta 100% A (0% B); 10 minuta 35% A i 65% B; 10,1 minuta 100% B (0% A); 13 minuta 100% B (0% A). Temperatura kolone je 40 °C i temperatura autosemplera je 20 °C. Zapremina injektiranja je 5 mikrolitara. UV/VIS kanal je podešen na 249 nm za flubendazol. Podaci su prikupljeni sa stopom od 10 Hz sa vremenom odziva od 1 sekunde. Štaviše, za test diodnog čipa testirano je 3D polje sa talasnim dužinama između 210 nm i 600 nm sa širinom snopa od 2 nm (rastojanje između zabeleženih tačaka podataka u 3D polju). Vreme zadržavanja za pik flubendazola (5,41 minut) dobijeno sa rastvorom uzorka je isto kao i kod referentnog rastvora. Grafikoni diodnog čipa dobijeni sa rastvorom uzorka imaju sličan oblik kao grafikoni dobijeni sa referentnim rastvorom.
[0071] Koncentracija flubendazola u uzorku farmaceutske vodene suspenzije izračunava se pomoću sledeće formule:
[0072] Površina uzorka i površina reference su površina ispod krive i direktno se eksportuju iz softvera koji je upotrebljen. Faktor čistoće se preuzima iz sertifikata analize standarda i može se malo razlikovati od partije do partije standarda koji je upotrebljen. Gustina je relativna gustina i određuje se upotrebom piknometra na 20 °C.
Postupak za određivanje količine (nečistoća/proizvoda razgradnje):
[0073] Postoji niz poznatih proizvoda razgradnje flubendazola čije se količine testiraju na veoma sličan način kao što je prethodno pokazano za merenje količine flubendazola upotrebom HPLC. Ovi poznati proizvodi razgradnje su metil[5‑[4‑(formilamino)benzoil]‑1H-benzimidazol‑2-il]karbamat (vreme zadržavanja 3,36 minuta, faktor odziva 0,69), 2-amino‑1H-benzimidazol‑5-il)(4-fluorofenil)metanon (vreme zadržavanja 4,37 minuta, faktor odziva 0,96), 4-fluoro-fenil(2-hidroksi‑1H-benzimidazol‑5-il)metanon (vreme zadržavanja 4,51 minut, faktor odziva 0,84), 1H-benazimidazol‑5-il(4-fluorofenil)‑metanon (vreme zadržavanja 4,67 minuta, faktor odziva 0,83), metil [5‑(2-fluorobenzoil)‑1H-benzimidazol‑2-il]karbamat (vreme zadržavanja 5,09 minuta, faktor odziva 0,98), metil[5-(4-fluorobenzoil)-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il]karbamat (vreme zadržavanja 5,76 minuta, faktor odziva 1,07), i metil[5-(4-(1-metoksiletoksi)benzoil]-(1H-benzimidazol-2-il)karbamat (vreme zadržavanja 6,61 minut, faktor odziva 0,75).
[0074] Količina svih poznatih proizvoda razgradnje izračunava se upotrebom sledeće jednačine:
[0075] Nepoznate srodne supstance izračunavaju se slično postupku za određivanje količine flubendazola. Koncentracija svake pojedinačne nepoznate srodne supstance izračunava se pomoću formule:
[0076] Pri čemu za obe prethodno navedene jednačine: površinapoznataje površina ispod krive pikova svih poznatih supstanci, ukupna površinanepoznataje površina ispod krive pikova svih nepoznatih supstanci, površinasupstancaje površina ispod krive pika flubendazola i površinapoznata ije specifična površina ispod krive za jedno specifično poznato jedinjenje i RFpoznati ije faktor odziva za jedno specifično poznato jedinjenje.
Postupak za određivanje raspodele veličina čestica flubendazola:
[0077] Veličina čestica flubendazola u farmaceutskoj vodenoj suspenziji u skladu sa pronalaskom izmerena je prvo ručnim mućkanjem kontejnera tokom 30 sekundi (videti postupak za resuspenziju) i zatim je uzeto 0,5 ml suspenzije i razblaženo sa 50 ml prečišćene vode iz koje je uklonjen gas i mešano je kako bi se dobila homogena suspenzija. Upotrebljen je Malvern Mastersizer 2000 upotrebom Hydro 2000 SM jedinice za rukovanje uzorcima, sa vremenom merenja od 10 sekundi i granicama zatamnjenja od 6‑7%. Brzina mešanja pumpe je podešena na 2000 o/min. Merenje treba započeti unutar 3 minuta.
Postupak za određivanje resuspenzije
[0078] Testiranje je izvedeno ručnim mućkanjem tokom 30 sekundi, upotrebom kalibrisanog tajmera. Posle 30 sekundi, izvedena je vizuelna procena za potencijalni sediment i izvedena je kvantitativna analiza flubendazola za homogenost suspenzije. Procedura za ručno mućkanje kontejnera od 250 ml je kao što sledi: sa kontejnerom u jednoj ruci, držati kontejner okrenut naopačke. Mućkati kontejner vertikalnim pokretima tokom ukupno 30 sekundi. Tokom perioda od 30 sekundi, brzo okrenuti kontejner u uspravan položaj i ponovo okrenuti naopačke u vremenima t = 5, 10, 15, 20 i 25 sekundi. Sedimentacija je vizuelno proverena postavljanjem kontejnera u položaj tako da nivo tečnosti bude na površini kontejnera i posmatra se da li je kontejner bez sedimenta. Ukoliko je potrebno, može se upotrebiti izvor svetlosti iznad kontejnera kako bi se poboljšala vizuelna procena. Na primer, baterijska lampa se može upotrebiti kao izvor svetlosti.
Fizička stabilnost za farmaceutsku vodenu suspenziju
[0079] U tabelama u nastavku obezbeđena je resuspendabilnost, kao i stabilnost prema agregaciji, obe mere fizičke stabilnosti. Prvo, koncentracija flubendazola u farmaceutskoj vodenoj suspenziji analizirana je na vrhu i dnu kontejnera.
[0080] Četiri uzorka u kontejnerima od 250 ml skladištena su po 36 meseci pod sledećim uslovima: i) skladišten u uspravnom položaju na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH (± 5%); ii) skladišten u okrenuto naopačke položaju na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH (± 5%); iii) skladišten u uspravnom položaju na 30 °C (± 2 °C) i 65% RH (± 5%); i iv) skladišten u okrenuto naopačke položaju na 30 °C (± 2 °C) i 65% RH (± 5%). Svi uzorci su mereni na 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 i 36 meseci (označeno u tabelama ispod kao 0M, 3M, 6M, 9M, 12M, 18M, 24M, 30M, i 36M respektivno). Farmaceutske vodene suspenzije su skladištene u kontejneru od 250 ml od HPDE sa LDPE zaptivkom u kontaktu sa suspenzijom tokom testova stabilnosti. Značajna varijacija vrednosti na vrhu i dnu može ukazivati na nestabilnost farmaceutske vodene suspenzije usled sedimentacije čvrstih čestica flubendazola iz suspenzije. Vizuelni izgled na početku (t = 0 meseci) za sve uzorke morao je biti bela do prljavobela suspenzija. Nakon toga, za sve uzorke, svaka tačka merenja imala je sličan vizuelni izgled u poređenju sa početkom.
[0081] „Veličina čestica“, kao što se označava ovde i u daljem tekstu je medijana prečnika čestica (takođe se označava kao D50) raspodele veličina čestica. Za prihvatljive rezultate farmaceutske vodene suspenzije u skladu sa pronalaskom, D50 veličina čestica treba da bude manja od 0,45 mikrona (Tabela 2), a > 90% čestica treba da bude manje od 1,0 mikrona (Tabela 3). Četiri uzorka, kao što je prethodno naznačeno određena su tokom vremena (t) kao što je mereno u mesecima, vrednosti koje nisu određene (n.d.) su naznačene kao takve.
Tabela 2. Stabilnost prema agregaciji za farmaceutsku vodenu suspenziju; vrednost D50, medijana veličina čestica u mikronima.
Tabela 3. Stabilnost prema agregaciji za farmaceutsku vodenu suspenziju, procenat čestica koje su manje od 1,0 mikrona
[0082] Iz prethodnih podataka u Tabelama 2 i 3 može se uočiti da su za sva četiri uzorka vrednosti unutar poželjnog opsega. Pored toga, podaci jasno pokazuju da su suspenzije potpuno fizički stabilne prema agregaciji tokom perioda od 36 meseci na 25 °C ili čak 30 °C. Rezultati dodatno pokazuju da nema aglomeracije ili agregacije pošto vrednosti raspodele veličina čestica ostaju stabilne tokom vremena.
[0083] Kako bi se analizirala fizička stabilnost farmaceutske vodene suspenzije u skladu sa pronalaskom, analizirana je resuspendabilnost. Termin „resuspendabilnost“, kao što se ovde označava, ukazuje da li je suspenzija potpuno resuspendovana posle 30 sekundi ručnog mućkanja.
Tabela 4. Resuspendabilnost za farmaceutsku vodenu suspenziju.
[0084] Iz prethodnih podataka u Tabeli 4 može se uočiti da su za sve uzorke suspenzije resuspendabilne. Rezultati pokazuju da se resuspendabilnost ne menja tokom perioda od 36 meseci na 25 °C ili 30 °C.
[0085] Zajedno, dve prethodne analize na fizičku stabilnost ukazuju da je farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa pronalaskom stabilna i ne formira aglomerate ili agregate i lako se resuspenduje tokom perioda do (a verovatno i duže od) 36 meseci.
Hemijska stabilnost za farmaceutsku vodenu suspenziju
[0086] Posle testiranja fizičke stabilnosti farmaceutske vodene suspenzije u skladu sa pronalaskom, testirana je hemijska stabilnost flubendazola u suspenziji. U tom cilju, četiri uzorka kao što je prethodno opisano analizirana su na koncentraciju (mg/l) flubendazola pre (0M) i posle skladištenja do 36 meseci (36M). Za sve uzorke, količina flubendazola treba da bude između 190 i 210 miligrama po litru (teorijska količina je 200 miligrama/litru) kako bi se smatrali hemijski stabilnim. Pored toga, obezbeđena je količina nečistoća koje su nastale hemijskom razgradnjom flubendazola, što je mera hemijske stabilnosti. Količina nečistoća treba da bude manja od 2%.
Tabela 5. Koncentracija flubendazola pre i posle skladištenja farmaceutske vodene suspenzije.
Koncentracija u mg/l.
[0087] Iz prethodnih podataka uočava se da su za sva četiri uzorka vrednosti unutar poželjnog opsega. Ovo ukazuje da su suspenzije potpuno hemijski stabilne tokom perioda od 36 meseci na 25 °C ili 30 °C.
[0088] Sledeće, analizirana je količina nečistoća i/ili proizvoda razgradnje koji se formiraju unutar suspenzije tokom perioda do 36 meseci. Poželjno je da količina bude manja ili jednaka 2%.
Tabela 6. Količina proizvoda razgradnje u farmaceutskoj vodenoj suspenziji. Količine u procentima po težini (tež. %).
[0089] Iz prethodnih podataka može se uočiti da su za sve uzorke vrednosti unutar poželjnog opsega. Ovo dodatno ukazuje da su suspenzije potpuno hemijski stabilne tokom perioda od 36 meseci na 25 °C ili 30 °C.
Efikasnost konzervansa za farmaceutsku vodenu suspenziju
[0090] Štaviše, sproveden je test efikasnosti konzervansa (PET) upotrebom kombinacije metil parabena i propil parabena. Prvo je analizirana efikasnost konzervansa farmaceutske vodene suspenzije sa 200 mg/ml flubendazola, ali kojoj nedostaje metil paraben i/ili propil paraben. Testirani organizmi su uključivali P. aeruginosa, S. aureus, E. coli, C. albicans i A. brasiliensis. Na dan 14 i 28, koncentracija organizama je izmerena u skladu sa postupcima koji su poznati u struci, kao što je opisano u Antimicrobial effectiveness testing, USP Chapter 51 i Scott et al., Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2002. Kako bi PET test obezbedio „prolazni“ zaključak, log10 broja po ml posle 14 dana treba da bude najviše 3. Pored toga, ne bi trebalo da bude povećanja (NI) broja vijabilnih mikroorganizama posle 28 dana u poređenju sa 14 dana.
Tabela 7: Test efikasnosti konzervansa bez konzervanasa (uporedni podaci).
[0091] Rezultati pokazuju da bez konzervanasa MPB ili PPB, organizmi kao što su S. aureus, C. albicans, i A. brasiliensis lako rastu u suspenziji. Rezultati PET testa bez konzervanasa prema tome rezultuju sveukupnim „ne prolazi“ i suspenzija bi bila nepogodna za upotrebu u vodi za piće.
[0092] Sledeće, PET test za različite koncentracije konzervansa metil parabena i/ili propil parabena (MPB, PPB, respektivno) u skladu sa predmetnim pronalaskom, koje su dodate različitim serijama farmaceutske vodene suspenzije i analizirane. Pored toga, koncentracija propilen glikola je povećana u jednom slučaju i natrijum hlorid (NaCl) je izostavljen u drugom. PET test je ocenjivan na osnovu kriterijuma prolazi/ne prolazi.
Tabela 8: PET test različitih koncentracija konzervanasa u suspenziji
[0093] Rezultati pokazuju da uzorci #5 i #6 ispunjavaju kriterijume prihvatljivosti. U navedenim serijama uočeno je da nema povećanja (NI) između dana 28 i 14 i log10 broj organizama je bio ispod 3. Kombinovana serija #6 takođe ispunjava kriterijume prihvatljivosti za oralne preparate, ali ova visoka koncentracija propilen glikola i konzervanasa nije potrebna za očuvanje i velika količina propilen glikola potencijalno bi mogla imati negativan efekat na stabilnost. Donja granica efikasnosti konzervansa za MPB i PPB je takođe testirana (videti uzorke #6, #7, i #8). Rezultati pokazuju da natrijum hlorid (prisutan u #8 i odsutan u #7) ima uticaj na očuvanje. Uzorak #7 bez natrijum hlorida nije prošao test efikasnosti konzervansa, dok je uzorak #8 koji ima istu količinu konzervanasa sa natrijum hloridom prošao test. Ovo demonstrira dodatnu korist natrijum hlorida u formulaciji.
(Koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom
Materijali
[0094] Upotrebljavani su isti materijali kao što je prethodno razmatrano.
Postupak za pripremu
[0095] Priprema (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom može se sprovesti kao što sledi. Farmaceutske suspenzije u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se pomešati sa vodom i mešati na nekoliko načina, npr. ručnim mešanjem kašikom, mehaničkim mešanjem mutilicom ili mikserom. Predmetni pronalazači su uočili da je unutar nekoliko sekundi mešanja voda sa lekovitim sastojkom postala homogena, što je takođe određeno testiranjem.
Postupci za merenja
Postupak za određivanje količine flubendazola u (koncentrovanoj) vodi sa lekovitim sastojkom
[0096] Identifikacija aktivne supstance flubendazola u (koncentrovanoj) vodi sa lekovitim sastojkom je veoma slična prehodnom merenju za farmaceutsku suspenziju.
[0097] Za vodu sa niskim sadržajem lekovitog sastojka rastvor je pripremljen pipetiranjem 100 mikrolitara farmaceutske vodene suspenzije pripremljene kao što je prethodno pokazano u 1000 ml vode u volumetrijskom flasku, homogenizacijom i direktno je prebačen u kontejner. Kako bi se odredila količina flubendazola na početku, direktno je pipetirano 5 ml i dodato u volumetrijski flask od 10 ml, u to je dodato 2 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 10 ml sa rastvaračem. Za uzorke posle određenog vremena pipetirano je 5 ml uzorka sa vrha ili dna i svaki je zasebno dodat u volumetrijski flask od 10 ml, u to je dodato 2 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 10 ml sa rastvaračem.
[0098] Za vodu sa visokim sadržajem lekovitog sastojka referentni rastvor je pripremljen pipetiranjem 1,5 ml farmaceutske vodene suspenzije pripremljene kao što je prethodno pokazano u 1000 ml vode u volumetrijskom flasku, homogenizacijom i direktno je prebačen u kontejner. Kako bi se odredila količina flubendazola na početku, direktno je pipetirano 5 ml i dodato u volumetrijski flask od 25 ml, u to je dodato 3 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 25 ml sa rastvaračem. Za uzorke posle određenog vremena pipetirano je 5 ml uzorka sa vrha ili dna i svaki je zasebno dodat u volumetrijski flask od 25 ml, u to je dodato 3 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 25 ml sa rastvaračem.
[0099] Za koncentrovanu vodu sa lekovitim sastojkom (štok suspenzija), referentni rastvor je pripremljen pipetiranjem 150 ml farmaceutske vodene suspenzije pripremljene kao što je prethodno pokazano u 1000 ml vode u volumetrijskom flasku, homogenizacijom i direktno je prebačen u kontejner. Kako bi se odredila količina flubendazola na početku, direktno je pipetirano 100 mikrolitara i dodato u volumetrijski flask od 50 ml, u to je dodato 6 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 50 ml sa rastvaračem. Za uzorke posle određenog vremena pipetirano je 5 ml uzorka sa vrha ili dna i preneto u malu čašu, iz koje se odmah dodaje 100 mikrolitara u volumetrijski flask od 50 ml, u to je dodato 6 ml mravlje kiseline kako bi se rastvorio flubendazol i ovo je odmah razblaženo na 50 ml sa rastvaračem.
[0100] Upotrebljen je sličan HPLC postupak, osim što je za vodu sa niskim sadržajem lekovitog sastojka upotrebljena zapremina uzorka od 15 mikrolitara umesto 5 mikrolitara, koliko se upotrebljava za vodu sa visokim sadržajem lekovitog sastojka i štok suspenziju.
[0101] Koncentracija flubendazola u uzorku (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom izračunava se pomoću sledeće formule:
[0102] U kojoj je P koncentracija flubendazola (mg/ml) u rastvoru uzorka, Crje koncentracija flubendazola (mg/ml) u referentnom rastvoru; Atje površina ispod krive pika flubendazola rastvora uzorka i Arje površina ispod krive pika flubendazola referentnog rastvora. Vflaskje zapremina (ml) flaska za rastvor uzorka (kao što je prethodno pokazano), p je gustina suspenzije koja je podešena na 1,000 g/ml za vodu sa niskim i visokim sadržajem lekovitog sastojka i na 1,011 g/ml za štok suspenziju; wpipje težina zapremine koja je pipetirana iz pripremljenih suspenzija, Inrje referentna zapremina injekcije (5 mikrolitara), a Int je zapremina injekcije uzorka (5 ili 15 mikrolitara).
Postupak za određivanje količine (nečistoća/proizvoda razgradnje):
[0103] Ovo je sprovedeno na isti način kao što je prethodno razmatrano za određivanje količine flubendazola u koncentrovanoj vodi sa lekovitim sastojkom i količine su izračunate kao što je prethodno razmatrano za farmaceutsku vodenu suspenziju.
Postupak za određivanje raspodele veličina čestica flubendazola:
[0104] Ovo je sprovedeno upotrebom postupka koji je prethodno razmatran za farmaceutsku vodenu suspenziju.
Fizička stabilnost za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom
[0105] Fizička stabilnost (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom testirana je pri nekoliko koncentracija, i to:
• 0,10 ml farmaceutske vodene suspenzije po litru vode
∘ ovde u daljem tekstu voda sa niskim sadržajem lekovitog sastojka
∘ koja sadrži 20 mg flubendazola po litru vode sa lekovitim sastojkom
• 1,5 ml farmaceutske vodene suspenzije po litru vode
∘ ovde u daljem tekstu voda sa visokim sadržajem lekovitog sastojka ∘ koja sadrži 0,3 g (300 mg) flubendazola po litru vode sa lekovitim sastojkom
• 150 ml farmaceutske vodene suspenzije po litru vode
∘ ovde u daljem tekstu koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom ili štok suspenzija
∘ 100 x viša terapijska koncentracija za 1% upotrebu u dozirajućoj pumpi
∘ koja sadrži 30 g flubendazola po litru koncentrovane vode sa lekovitim sastojkom
[0106] Prvo, koncentracija flubendazola u (koncentrovanoj) vodi sa lekovitim sastojkom analizirana je posle 0 i 24 sata (na vrhu i dnu kontejnera od 1 litra). Značajna varijacija ovih vrednosti može ukazivati na nestabilnost (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom usled sedimentacije čvrstih čestica flubendazola iz suspenzije. Vrednosti su određene posle 24 sata na vrhu i dnu kontejnera i odnose se na vrednosti na 0 sati koje su uzete iz rastvora direktno posle mešanja. Testovi su sprovedeni na 25 °C (± 2 °C) i 60% RH (± 5%) ili na 30 °C (± 2 °C) i 65% RH (± 5%). Vrednosti koncentracije na vrhu i dnu posle 24 sata su srednje vrednosti 2 do 4 posmatranja po kombinaciji tvrdoće, koncentracije i uslova.
[0107] Meka voda/niska pH je voda koja ima pH opseg od 5,0 do 7,0 i 60 mg/l ili manje kalcijum karbonata. Tvrda voda/visoka pH je voda koja ima pH opseg od 8,0 do 9,0 i 180 do 350 mg/l kalcijum karbonata.
Tabela 9. Stabilnost prema sedimentaciji (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom.
[0108] Rezultati ove prve analize fizičke stabilnosti pokazuju da su relativne koncentracije unutar poželjnog opsega. Relativne koncentracije se ne menjaju značajno posle 24 sata, niti između merenja na vrhu i dnu. Rezultati dodatno pokazuju da vrsta vode, koncentracija ili uslovi skladištenja ne utiču na relativnu koncentraciju posle 24 sata, niti između merenja na vrhu i dnu. Stoga, (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom u skladu sa pronalaskom nije sklona sedimentaciji pod ovim uslovima.
[0109] Sve koncentracije vode sa lekovitim sastojkom testirane su za tvrdu i meku vodu. Sve suspenzije su skladištene u blago otvorenoj HDPE tegli bez mešanja, kako bi se odrazili najgori mogući uslovi u praksi. Posle 24 sata skladištenja na 25 °C (± 2 °C) ili na 30 °C (± 2 °C), uzorci su uzeti blizu vrha i sa dna tegle. Kao što je prethodno razmatrano, (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom smatra se stabilnom prema sedimentaciji ukoliko je posle skladištenja količina flubendazola blizu vrha, kao i količina flubendazola na dnu, između 90% i 100% izračunate (teorijske) količine flubendazola. Svi prethodno citirani uzorci testirani su na količinu flubendazola i rezultati su demonstrirali da je količina flubendazola blizu vrha i na dnu posle skladištenja tokom 24 sata bila unutar potrebnih opsega. Pored toga, svi uzorci ispunjavaju specifikaciju, bez vidljive segregacije. Ovo jasno pokazuje fizičku stabilnost prema sedimentaciji (nema razlike između vrha i dna tegle) posle 24 sata.
[0110] Za prihvatljive rezultate (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom u skladu sa pronalaskom, D50 veličina čestica treba da bude manja od 0,45 mikrona i > 90% čestica treba da bude manje od 1,0 mikrona (Tabela 10). Ovo je testirano samo za meku vodu, sve na 25 °C (± 2 °C).
Tabela 10. Stabilnost prema agregaciji za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom;
vrednost D50, i procenat čestica koje su manje od 1,0 mikrona
[0111] Iz prethodnih podataka može se uočiti da su za sve uzorke vrednosti unutar poželjnog opsega. Pored toga, podaci jasno pokazuju da je (koncentrovana) voda sa lekovitim sastojkom potpuno fizički stabilna prema agregaciji. Rezultati dodatno pokazuju da nema aglomeracije ili agregacije pošto vrednosti raspodele veličina čestica ostaju stabilne tokom vremena.
Hemijska stabilnost za (koncentrovanu) vodu sa lekovitim sastojkom
[0112] Posle testiranja fizičke stabilnosti (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom u skladu sa pronalaskom, testirana je hemijska stabilnost flubendazola u (koncentrovanoj) vodi sa lekovitim sastojkom. U tom cilju, uzorci koji su prethodno opisani analizirani su na koncentraciju (mg/l) flubendazola posle skladištenja tokom 24 sata (24 h) i upoređeni sa teorijskom količinom (0 h). Za sve uzorke, količina flubendazola treba da bude između 90 i 110% kako bi se smatrali hemijski stabilnim. Pored toga, obezbeđena je količina nečistoća koje su nastale hemijskom razgradnjom flubendazola, što je mera hemijske stabilnosti. Količina nečistoća treba da bude manja od 2%.
Tabela 11. Koncentracija flubendazola pre i posle skladištenja (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom. Koncentracija u % u poređenju sa teorijskom količinom.
[0113] Iz prethodnih podataka uočava se da su za sve uzorke vrednosti unutar poželjnog opsega. Ovo ukazuje da su (koncentrovane) vode sa lekovitim sastojkom hemijski stabilne.
[0114] Sledeće, analizirana je količina nečistoća i/ili proizvoda razgradnje koji se formiraju unutar (koncentrovanih) voda sa lekovitim sastojkom. Poželjno je da količina bude manja ili jednaka 2%.
Tabela 12. Količina nečistoća/proizvoda razgradnje u farmaceutskoj vodenoj suspenziji.
Količine u procentima po težini (tež. %).
[0115] Iz prethodnih podataka može se uočiti da su za sve uzorke vrednosti unutar poželjnog opsega. Ovo dodatno ukazuje da su suspenzije hemijski stabilne tokom perioda od 24 sata.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska vodena suspenzija naznačena time što sadrži:
* najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara mereno u skladu sa postupkom u opisu;
* nejonski triblok kopolimerni surfaktant koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25,
* jedan ili više konzervanasa, i
* vodu.
2. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što nejonski triblok kopolimerni surfaktant ima molekulsku težinu od najmanje 9000 g/molu.
3. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačena time što je nejonski triblok kopolimerni surfaktant prisutan u količini između 2 i 10 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
4. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što poli(propilen oksid)-blok ima molekulsku masu između 2000 i 6000 grama/molu, poželjno između 3000 i 5000 grama/molu.
5. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što su jedan ili više konzervanasa paraben-tipa, poželjno pri čemu su prisutna dva konzervansa paraben-tipa koji su metil paraben i propil paraben, poželjnije u odnosu između 10:1 i 1:1, i/ili pri čemu su navedeni jedan ili više konzervanasa prisutni u ukupnoj količini između 0,1 i 0,6 tež. %, poželjno između 0,2 i 0,5 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
6. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dodatno sadrži alkilen glikol kao korastvarač koji je rastvorljiv u vodi, poželjno pri čemu je navedeni alkilen glikol propilen glikol (PG), poželjno pri čemu je navedeni alkilen glikol prisutan u količini između 15 i 25 tež. %, poželjnije između 17 i 21 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
7. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je voda prisutna u količini između 20 i 70 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
8. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što dodatno sadrži natrijum hlorid u količini između 0,25 i 0,6 tež. %, poželjno između 0,35 i 0,5 tež. % na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije.
9. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što ima stabilnost prema agregaciji od najmanje 36 meseci na 25 °C i/ili je resuspendabilna u 30 sekundi posle skladištenja od najmanje 36 meseci na 25 °C.
10. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je vodena suspenzija:
* između 40 i 60 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, vode; * između 15 i 25 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, propilen glikola;
* između 15 i 25 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, čvrstih čestica flubendazola koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara;
* između 2 i 6 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, poloksamera 407 koji ima molekulsku masu poli(propilen oksid)-bloka od 4000 grama/molu i koji sadrži kombinovanu težinu navedenih polioksietilen-blokova od 70 tež. % na osnovu ukupne težine kopolimernog surfaktanta;
* ukupno između 0,1 i 1,0 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, dva parabenska konzervansa, koji su metil paraben i propil paraben; i * između 0,1 i 1,0 tež. %, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, natrijum hlorida;
* navedena farmaceutska vodena suspenzija je fizički i hemijski stabilna tokom najmanje 36 meseci na 25 °C.
11. Voda sa lekovitim sastojkom naznačena time što sadrži vodu i farmaceutsku vodenu suspenziju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva u količini između 0,1 ml i 1,5 ml po litru vode, poželjno koja ima stabilnost prema sedimentaciji od 24 sata na 25 °C.
12. Koncentrovana voda sa lekovitim sastojkom naznačena time što sadrži vodu i farmaceutsku vodenu suspenziju u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10 u količini između 50 i 300 ml, poželjno koja ima stabilnost prema sedimentaciji od 24 sata na 25 °C.
13. Postupak pripreme farmaceutske vodene suspenzije, naznačen time što sadrži korake:
* pripreme smeše čvrstih čestica flubendazola, nejonskog triblok kopolimernog surfaktanta koji sadrži centralni poli(propilen oksid)-blok koji ima najmanje 30 propilen oksidnih (PO) jedinica, koji je omeđen sa dva poli(etilen oksid)-bloka, od kojih svaki ima određeni broj etilen oksidnih (EO) jedinica, pri čemu je odnos broja PO jedinica prema ukupnom broju EO jedinica najmanje 0,2, poželjno najmanje 0,25, i vode;
* mlevenja navedene smeše kako bi se dobila vodena suspenzija; i
* dodavanja jednog ili više konzervanasa u navedenu vodenu suspenziju; kako bi se dobila kompozicija farmaceutske vodene suspenzije koja sadrži najviše 35 tež. % flubendazola, na osnovu težine farmaceutske vodene suspenzije, kao čvrste čestice koje imaju raspodelu veličina čestica u kojoj je D50 ≤ 0,45 mikrometara i ≥ 90% čestica su ≤ 1,0 mikrometara.
14. Farmaceutska vodena suspenzija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, naznačena time što je za upotrebu u postupku za lečenje unutrašnjih parazita kod sisara, kao što su živina i svinje ili za pripremu vode sa lekovitim sastojkom kako bi se obezbedila doza između 1 i 2,5 mg flubendazola po kg telesne težine po danu.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20250949A 2022-12-23 2023-01-10 Farmaceutska vodena suspenzija flubendazola RS67263B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP22216470 2022-12-23
EP23151010.8A EP4389116B1 (en) 2022-12-23 2023-01-10 Pharmaceutical aqueous flubendazole suspension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67263B1 true RS67263B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=84604275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250949A RS67263B1 (sr) 2022-12-23 2023-01-10 Farmaceutska vodena suspenzija flubendazola

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4389116B1 (sr)
DK (1) DK4389116T3 (sr)
ES (1) ES3046384T3 (sr)
FI (1) FI4389116T3 (sr)
HR (1) HRP20251177T1 (sr)
LT (1) LT4389116T (sr)
PL (1) PL4389116T3 (sr)
PT (1) PT4389116T (sr)
RS (1) RS67263B1 (sr)
SI (1) SI4389116T1 (sr)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2037914T3 (pl) 2006-06-14 2014-04-30 Intervet Int Bv Zawiesina zawierająca karbaminian benzoimidazolu i polisorbat
TWI580442B (zh) * 2011-10-19 2017-05-01 傑特大學 醫藥毫微懸浮物

Also Published As

Publication number Publication date
DK4389116T3 (da) 2025-10-13
SI4389116T1 (sl) 2025-12-31
ES3046384T3 (en) 2025-12-01
PT4389116T (pt) 2025-10-06
HRP20251177T1 (hr) 2025-11-21
FI4389116T3 (fi) 2025-10-16
PL4389116T3 (pl) 2026-03-02
EP4389116A1 (en) 2024-06-26
LT4389116T (lt) 2025-10-27
EP4389116B1 (en) 2025-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090220610A1 (en) Suspension Comprising Benzimidazole Carbamate and a Polysorbate
US12246007B2 (en) Liquid bendamustine pharmaceutical compositions
JP5126754B2 (ja) ベンズイミダゾールカルバメートおよびポリソルベートを含む懸濁液
CA3002755C (en) Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat
US12059423B2 (en) Meloxicam composition, pharmaceutical preparation and preparation method and use thereof
KR100702540B1 (ko) 수 분배 시스템을 통해 표적 동물에 수-불용성 약물을투여하기 위한 수의학적 제제
RS67263B1 (sr) Farmaceutska vodena suspenzija flubendazola
ES2639063T3 (es) Desinfectante tópico de yodo bajo en tensioactivo
ES2440485T3 (es) Una suspensión que comprende carbamato de bencimidazol y un polisorbato
CN104706636A (zh) 一种阿苯达唑制剂及制备方法
TW200422058A (en) Anthelmintic resinates and a method for their preparation
KR102113822B1 (ko) 주사용 항생제 제제 및 그의 이용 방법
CN104161724B (zh) 一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶纳米混悬液及其制备方法
CN112675195B (zh) 一种二氧化氯奶牛乳头消毒剂及其制备方法与应用
TWI631948B (zh) 可注射型抗生素配方及其使用方法
KR930001807B1 (ko) 옥소인산 현탁제
GB2480276A (en) Process for the preparation of an aqueous injectable enrofloxacin antimicrobial formulation
HK1254811B (en) Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat
IE20100299A1 (en) A process for the preparation of a stable injectable antimicrobial formulation
IE20100300U1 (en) A process for the preparation of a stable injectable antimicrobial formulation