ES3046384T3 - Pharmaceutical aqueous flubendazole suspension - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que comprende: como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 <= 0,45 micrómetros y >= 90 % de partículas son <= 1,0 micrómetros; un tensioactivo de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de óxido de polipropileno que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), cada uno con un cierto número de unidades de óxido de etileno (EO), en donde la relación del número de unidades de PO al número total de unidades de EO es al menos 0,2, uno o más conservantes y agua. Además, la presente invención se refiere a un agua medicada y a un agua concentrada que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica, así como a un proceso de preparación de una suspensión acuosa farmacéutica y a un uso de la suspensión acuosa farmacéutica para el tratamiento de parásitos internos en mamíferos, tales como aves de corral y cerdos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Suspensión acuosa farmacéutica de flubendazol

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a suspensiones acuosas farmacéuticas que comprenden flubendazol y agua. La presente invención se refiere además a un agua medicada (concentrada) que comprende la suspensión acuosa farmacéutica y agua. La presente invención se refiere además a un procedimiento de preparación de la suspensión acuosa farmacéutica y a usos de dicha suspensión acuosa farmacéutica en agua de bebida para animales.

[0005] Antecedentes

[0006] Las infecciones parasitarias siguen siendo un problema importante en la cría de ganado. El uso terapéutico de fármacos antihelmínticos ha sido y sigue siendo una práctica estándar en todas las granjas, especialmente donde se crían cerdos o aves de corral.

[0007] El flubendazol se ha usado durante muchos años como fármaco antihelmíntico; tiene una actividad de amplio espectro y es muy potente contra diferentes estadios de gusanos con un buen margen de seguridad. Para el ganado, resulta ventajoso administrar el fármaco al animal diana a través de su alimento (por ejemplo, como aderezo o mezclado con el alimento) o a través del suministro de agua. Este último tiene la ventaja de una mayor flexibilidad en comparación con la administración parenteral o en el alimento. Sin embargo, la administración a través del agua también es difícil ya que el flubendazol es un fármaco insoluble en agua. Se conocen formulaciones veterinarias para la administración de fármacos insolubles en agua a un animal diana a través de un sistema de distribución de agua. Sin embargo, la estabilidad de estas formulaciones, especialmente su vida comercial y su estabilidad después de mezclarlas con el agua potable - no siempre son suficientes. Esta estabilidad es necesaria para proporcionar una distribución uniforme del fármaco a los animales diana, para evitar cualquier obstrucción en los sistemas de suministro de agua, vasos, tetinas, etc. y para garantizar una larga vida comercial. Para lograr una dosificación precisa, se requiere una alta homogeneidad del agua medicada.

[0008] Los sistemas de riego suelen ser complejos y constan de una serie de tanques, cientos de metros de tuberías y cientos de tetinas o vasos individuales. La sedimentación de partículas sólidas del fármaco durante el transporte de dicha agua medicada podría causar daños graves al sistema y disminuir la precisión de la dosificación, lo que podría conducir a una dosificación insuficiente, lo que podría generar resistencia.

[0009] El documento WO2007144362A1 divulga una suspensión acuosa farmacéutica para administración en agua potable que comprende partículas de carbamato de benzimidazol que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 450 nm. Se especifica además la necesidad de un tipo específico de surfactante, siendo un surfactante tipo Tween, por ejemplo polisorbato 80. El documento de patente BR102018017054 divulga una suspensión acuosa que comprende flubendazol de tamaño nanométrico. La presente invención tiene como objetivo proporcionar una nueva suspensión acuosa farmacéutica acuosa de flubendazol que proporcione una excelente estabilidad física tanto en la suspensión como en el agua medicada final preparada con ella. La presente invención también tiene como objetivo proporcionar una nueva suspensión acuosa de flubendazol que proporcione una excelente estabilidad química en la suspensión. Además, se pretende proporcionar una nueva suspensión acuosa de flubendazol que proporcione una excelente estabilidad física en el agua medicada que pueda prepararse usando la suspensión acuosa. La presente invención aborda el problema de estabilidad antes mencionado.

[0010] Exposición de la invención

[0011] En un aspecto, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que comprende: como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas de flubendazol que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son <1.0 micrómetro; un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción del número de unidades de PO con el número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25, uno o más conservantes y agua.

[0012] En otro aspecto, la invención se refiere a un agua medicada que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica según la invención en una cantidad de entre 0.1 ml y 1.5 ml por litro de agua. En otro aspecto, la invención se refiere a un agua medicada concentrada que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica según la invención en una cantidad de entre 50 y 300 ml, tal como 150 ml, por litro de agua. En otro aspecto más, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una suspensión acuosa farmacéutica, que comprende los pasos de: preparar una mezcla de partículas sólidas de flubendazol, un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25, y agua; moler dicha mezcla para obtener una suspensión acuosa; y agregar uno o más conservantes a dicha suspensión acuosa; con el fin de obtener una composición de suspensión acuosa farmacéutica que comprende como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro.

[0014] En otro aspecto, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica para su uso en el tratamiento de parásitos internos en mamíferos, tales como aves y cerdos o para la preparación de un agua medicada para proporcionar una dosificación de entre 1 y 2.5 mg de flubendazol por kg de peso corporal por día.

[0016] A continuación se divulgan varias características preferidas. Estas características son aplicables tanto a la suspensión acuosa farmacéutica como al agua medicada (concentrada), al procedimiento y a la composición para su uso.

[0018] Descripción detallada

[0020] A continuación se explica la presente invención con una descripción detallada. Cuando se usan en estas especificaciones y reivindicaciones, los términos "comprende" y "que comprende" y variaciones de los mismos significan que se incluyen las características, pasos o números enteros especificados. Los términos no deben interpretarse de modo que excluyan la presencia de otras características, pasos o componentes.

[0022] Suspensión acuosa farmacéutica

[0024] La suspensión acuosa farmacéutica comprende una suspensión acuosa de flubendazol en agua. En la presente descripción, la palabra "disolvente" se usa con el significado de disolvente así como con el significado de agente de suspensión en una suspensión. Se considera que el agua es el principal disolvente o agente de suspensión en las suspensiones acuosas farmacéuticas según la presente invención. En la presente descripción, se entiende por “suspensión acuosa farmacéutica” o “suspensión farmacéutica” o “suspensión”, el objeto del primer aspecto; es decir, el producto farmacéutico que se pretende comercializar como tal. En la presente descripción, "agua medicada" significa una dilución de la suspensión acuosa farmacéutica tal que pueda ser consumida por los animales. En la presente descripción, "agua medicada concentrada" o "concentrado" significa una dilución de la suspensión acuosa farmacéutica que está más concentrada que el agua medicada y que puede usarse para una mayor dilución en un lugar de uso, por ejemplo una granja, por ejemplo usando un dosatrón antes del consumo por parte de los animales.

[0026] En un primer aspecto, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que comprende: como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro; un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción del número de unidades de PO al número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25, uno o más conservantes y agua.

[0028] La suspensión farmacéutica puede, en una realización específica, comprender agua, flubendazol, un codisolvente, un surfactante, uno o más conservantes, un agente antiespumante y una sal.

[0030] Agua

[0032] En una realización, el agua está presente en una cantidad de entre 20 y 70 % en peso, preferiblemente entre 40 y 60 % en peso, tal como entre 50 y 60 % en peso basado en el peso de la suspensión farmacéutica. Para la suspensión acuosa farmacéutica generalmente se usa agua purificada. Se puede usar cualquier tipo de agua potable segura para el agua medicada (concentrada). Dependiendo de los requisitos de la farmacopea nacional/regional, pueden requerirse diferentes niveles de agua purificada. Preferiblemente, para el agua medicada, se usa agua que esté fácilmente disponible en el lugar de uso. Las suspensiones según la invención han sido probadas en aguas blandas y duras. En la presente descripción se usan las siguientes escalas de dureza del agua, según EMEA/CVMP/540/03 Rev.1: Aspectos de calidad de los medicamentos veterinarios farmacéuticos para administración vía agua de bebida. El agua blanda/pH bajo es agua que tiene un intervalo de pH desde 5.0 a 7.0 y 60 mg/L o menos de carbonato de calcio. El agua dura/pH alto es agua que tiene un intervalo de pH desde 8.0 a 9.0 y entre 180 y 350 mg/L de carbonato de calcio.

[0033] Ingrediente farmacéutico activo (API)

[0034] Flubendazol

[0036] El flubendazol es el ingrediente farmacéutico activo (API) en la presente suspensión acuosa farmacéutica. Flubendazol [CAS 31430-15-6] es un antihelmíntico, es decir, un fármaco antiparasitario que puede expulsar gusanos parásitos (helmintos) - tales como gusanos redondos gastrointestinales (nematodos), gusanos redondos respiratorios (gusanos pulmonares) y tenias - así como otros parásitos internos del cuerpo aturdiéndolos o matándolos y sin causar daño significativo al hospedador. La presente invención tiene como objetivo proporcionar una nueva suspensión acuosa farmacéutica de flubendazol que proporciona una excelente estabilidad en la suspensión como tal (para aumentar la vida comercial), así como una excelente estabilidad en el agua medicada que se puede preparar usando la suspensión farmacéutica.

[0038] La estructura química del flubendazol es la siguiente:

[0041]

[0044] El flubendazol está presente en forma sólida y forma la parte sólida de la suspensión, mientras que el agua (como agente de suspensión o disolvente), opcionalmente con un codisolvente y uno o más ingredientes adicionales (por ejemplo, conservante, surfactantes, agente estabilizador, agente antiespumante) forman la fase líquida en la que se suspenden las partículas sólidas del API.

[0046] El flubendazol está presente en una cantidad de como máximo 35 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica. Preferiblemente, el flubendazol está presente en una cantidad de al menos 10 % en peso, tal como al menos 15 % en peso. Se prefieren concentraciones relativamente más altas de flubendazol en la suspensión farmacéutica para reducir el coste de transporte (desde el fabricante hasta la granja). Los presentes inventores han desarrollado una suspensión óptima que puede tener la mayor concentración de flubendazol y que aun así tiene buena estabilidad física y química. En una realización, el flubendazol está presente en una cantidad de entre 10 % en peso y 30 % en peso, tal como entre 15 % en peso y 25 % en peso, por ejemplo entre 18 % en peso y 22 % en peso, tal como 20 % en peso. Los presentes inventores han observado que cuando se usan cantidades superiores (por encima del 35 % en peso) a los intervalos reivindicados, durante el procedimiento de preparación de las suspensiones se requieren tiempos de molienda más largos. Se llevaron a cabo pruebas con un porcentaje de API del 40 % en peso y demostraron que las suspensiones eran muy viscosas y requerían tiempos de molienda muy largos en su fabricación. El objetivo es conseguir una suspensión con una concentración API lo más alta posible sin generar problemas de fabricación ni de estabilidad física.

[0048] Distribución del tamaño de partículas

[0050] Los presentes inventores han descubierto que cuando la distribución del tamaño de partícula del flubendazol está en el intervalo reivindicado, el flubendazol se mantiene en suspensión tanto en el producto farmacéutico como en el agua medicada para su uso. Los presentes inventores han observado que la distribución del tamaño de partícula, especialmente los valores D50 y D90, son esenciales para obtener una buena estabilidad física del flubendazol en agua. Según la presente invención dichas partículas de flubendazol tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y D90 <1.0 micrómetro (es decir, > 90 % de partículas son < 1.0 micrómetro). Según la presente invención, la distribución del tamaño de partícula se mide mediante difracción láser y, por consiguiente, es el porcentaje de volumen. Un D50 menor o igual a 0.45 micrómetros significa que el 50 % en vol. de todas las partículas tienen un diámetro de 0.45 micrómetros o menos. Más preferiblemente, D50 < 0.35 micrómetros, aún más preferiblemente D50 < 0.25 micrómetros, lo más preferiblemente D50 < 0.20 micrómetros. En una realización, D50 < 0.18 micrómetros o D50 < 0.17 micrómetros. Un D90 de 1.0 micrómetro significa que el 90 % en vol. de todas las partículas tienen un diámetro de 1.0 micrómetro o menos, o en otras palabras, > 90 % de las partículas son < 1.0 micrómetro. Más preferiblemente, al menos el 93.0 % en vol. de todas las partículas tienen un diámetro de 1.0 micrómetro o menos. Los presentes inventores han observado que para obtener una buena estabilidad de la suspensión, la distribución del tamaño de partícula de flubendazol en la suspensión es esencial.

[0052] Surfactantes

[0054] Los presentes inventores han observado que con la adición de un surfactante, la estabilidad física aumenta, en particular con surfactantes de tipo poloxámero. Se requiere un surfactante de tipo poloxámero en la suspensión según la invención y se define como un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), cada uno de los cuales tiene un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción del número de unidades de PO al número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25.

[0055] Un objetivo específico de la presente invención es conseguir una combinación de buena estabilidad (química y física) por un lado y una eficacia conservante óptima por otro. El experto en la técnica es consciente de que el uso de conservantes de tipo parabeno en combinación con surfactantes puede provocar la desactivación de los conservantes; por ejemplo, los surfactantes de tipo Tween contrarrestan la función de los conservantes de tipo parabeno.

[0057] Los presentes inventores han descubierto ahora que la combinación de características de la reivindicación 1 proporciona la estabilidad requerida. En particular, usando un surfactante tipo poloxámero con una proporción de unidades PO y EO como se define en las reivindicaciones. Los presentes inventores han descubierto que la formulación específica que usa un surfactante de tipo poloxámero y el uno o más conservantes equilibra el efecto antimicrobiano y la estabilidad física. En una realización preferida, la suspensión acuosa farmacéutica según la presente invención comprende un conservante de tipo parabeno (o más de uno) en combinación con un surfactante de tipo poloxámero.

[0059] Los poloxámeros son surfactantes no iónicos, siendo copolímeros tribloque que tienen un bloque hidrofóbico central, que consiste en un poli(óxido de propileno) (PPO o polioxipropileno) flanqueado por dos bloques hidrofílicos, consistentes en poli(óxido de etileno) (PEO o polioxietileno). Existen varios tipos de poloxámeros disponibles comercialmente que tienen bloques poliméricos de diferentes longitudes, cada uno con un nombre específico que comienza con una P (de poloxámero) seguida de tres dígitos: los dos primeros dígitos multiplicados por 100 dan la masa molecular aproximada del bloque de poli(óxido de propileno), y el último dígito multiplicado por 10 da el porcentaje de contenido de poli(óxido de etileno).

[0061] Preferiblemente, el surfactante de copolímero tribloque no iónico tiene un peso molecular de al menos 9000 g/mol. Preferiblemente, el surfactante de copolímero tribloque no iónico está presente en una cantidad de entre 2 y 10 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica. Preferiblemente, el bloque de poli(óxido de propileno) tiene una masa molecular de entre 2000 y 6000, preferiblemente entre 3000 y 5000 gramos/mol.

[0063] El poloxámero 407, que es un surfactante preferido según la invención, tiene 56 unidades PO, flanqueadas por 100 unidades EO a cada lado. La proporción de unidades de PO a unidades de EO es de 56 a 200, es decir 0.28. El poloxámero 407 tiene una masa molecular de poli(óxido de propileno) de 4000 g/mol. Preferiblemente, se usa un surfactante de tipo poloxámero que tiene una masa molecular del núcleo de poli(óxido de propileno) de entre 3000 y 5000 gramos/mol. El poloxámero 188, que no es según la presente invención, tiene 27 unidades PO, flanqueadas por 80 unidades EO a cada lado. La proporción de unidades PO a unidades EO es de 27 a 160, es decir 0.169, quedando fuera del alcance reivindicado. El poloxámero 188 tiene una masa molecular de poli(óxido de propileno) de 1800 gramos/mol, que no está dentro del intervalo preferido.

[0065] La presente suspensión comprende preferiblemente el surfactante en una cantidad de entre 2 y 10 % en peso, preferiblemente entre 2 y 6 % en peso, o 3 y 5 % en peso, tal como 4 % en peso. Los presentes inventores han observado que esto permite un buen equilibrio entre la solubilidad del surfactante (que es menor a valores más altos) y la estabilidad física de la suspensión (que es menor a valores más bajos).

[0067] Conservantes

[0069] Los presentes inventores han observado que para obtener una suspensión resistente al crecimiento microbiano, es necesario agregar un conservante. Dado que las presentes suspensiones acuosas farmacéuticas se pueden usar en forma de las denominadas suspensiones multidosis en las que se toman alícuotas en el lugar de uso del recipiente con la suspensión acuosa farmacéutica a lo largo del tiempo, se requiere un conservante. En otras palabras, un recipiente se usa a lo largo del tiempo y después de abierto es importante controlar la calidad microbiológica. De esta manera, en las presentes suspensiones están presentes uno o más conservantes. Preferiblemente se usan uno o más conservantes del tipo denominado parabeno, es decir, parahidroxibenzoatos o ésteres del ácido parahidroxibenzoico (también conocido como ácido 4-hidroxibenzoico). Más preferiblemente, las presentes formulaciones comprenden metil para hidroxibenzoato (en lo sucesivo metilparabeno), propil para hidroxibenzoato (en lo sucesivo propilparabeno) o aún más preferiblemente una combinación de los mismos. Una combinación de metilparabeno y propilparabeno proporciona un buen equilibrio entre la alta potencia del propilparabeno y la mayor solubilidad del metilparabeno. En una realización, están presentes dos conservantes del tipo parabeno, que son metilparabeno y propilparabeno, preferiblemente en una proporción de entre 10:1 y 1:1, tal como entre 5:1 y 3:1, por ejemplo 3.6:1. En una realización, el uno o más conservantes están presentes en una cantidad total de entre 0.1 y 0.6 % en peso, preferiblemente entre 0.2 y 0.5 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

[0071] Agentes codisolventes/cosuspensores

[0073] Pueden estar presentes uno o más codisolventes (agentes cosuspensores). Por ejemplo, se puede agregar un codisolvente para una acción conservante adicional y/o para mejorar la solubilidad del uno o más conservantes en la suspensión. En una realización, las suspensiones comprenden además un alquilenglicol como codisolvente soluble en agua, preferiblemente en la que dicho alquilenglicol es polietilenglicol (PEG) o propilenglicol (PG), lo más preferiblemente propilenglicol. Los presentes inventores han observado que cuando se usa un codisolvente soluble en agua de alquilenglicol se obtienen buenos resultados en combinación con el uso de uno o más conservantes de tipo parabeno. Más específicamente, los presentes inventores han observado que se pueden obtener buenos resultados con el uso de propilenglicol combinado con los conservantes de tipo parabeno discutidos anteriormente. La cantidad de codisolvente puede estar entre 0 y 30 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, tal como entre 15 y 25 % en peso, más preferiblemente entre 17 y 21 % en peso, por ejemplo 20 % en peso.

[0074] Otros aditivos

[0075] Pueden estar presentes uno o más aditivos adicionales en las suspensiones acuosas farmacéuticas según la presente invención. El cloruro de sodio puede estar presente como aditivo. Preferiblemente, se usa cloruro de sodio en una cantidad de entre 0.1 y 1.0 % en peso, preferiblemente entre 0.25 y 0.6 % en peso, tal como entre 0.35 y 0.5 % en peso. Los presentes inventores han observado que la presencia de cloruro de sodio tiene un efecto beneficioso sobre la estabilidad física y la eficacia conservante. Uno o más agentes antiespumantes pueden estar presentes en las suspensiones acuosas farmacéuticas según la presente invención. La simeticona (por ejemplo, como emulsión) puede estar presente como agente antiespumante. En una realización, la suspensión comprende simeticona como agente antiespumante en una cantidad de entre 0.1 y 1.0 % en peso, tal como entre 0.2 y 0.8 % en peso, o 0.3 y 0.7 % en peso, preferiblemente entre 0.4 y 0.6 % en peso, tal como 0.5 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica. Los presentes inventores han observado que con cantidades de entre 0.1 y 0.3 % en peso se observó una actividad antiespumante limitada y que con cantidades entre 0.4 y 0.6 % en peso se observó una actividad antiespumante óptima. Se pueden usar cantidades mayores pero no proporcionan un efecto adicional.

[0076] Realizaciones específicas de la suspensión acuosa farmacéutica

[0077] En una realización, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que es una suspensión acuosa de:

[0078] * partículas sólidas de flubendazol en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, teniendo dichas partículas de flubendazol una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro;

[0079] * un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO) y que tiene una masa molecular de bloque de poli(óxido de propileno) entre 3000 y 5000 gramos/mol, estando dicho bloque central de poli(óxido de propileno) flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.25;

[0080] * uno o más conservantes del tipo parabeno;

[0081] * un alquilenglicol;

[0082] * agua; y

[0083] * siendo dicha suspensión acuosa farmacéutica física y químicamente estable a una temperatura de 25 °C. En una realización, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que es una suspensión acuosa de:

[0084] * partículas sólidas de flubendazol en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, teniendo dichas partículas de flubendazol una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro;

[0085] * un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO) y que tiene una masa molecular de bloque de poli(óxido de propileno) entre 3000 y 5000 gramos/mol, estando dicho bloque central de poli(óxido de propileno) flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.25;

[0086] * metilparabeno y propilparabeno como conservantes del tipo parabeno;

[0087] * cloruro de sodio;

[0088] * un alquilenglicol;

[0089] * agua; y

[0090] * siendo dicha suspensión acuosa farmacéutica física y químicamente estable a una temperatura de 25 °C. En una realización, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que es una suspensión acuosa de:

[0091] * partículas sólidas de flubendazol en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, teniendo dichas partículas de flubendazol una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro;

[0092] * un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO) y que tiene una masa molecular de bloque de poli(óxido de propileno) entre 3000 y 5000 gramos/mol, estando dicho bloque central de poli(óxido de propileno) flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción del número de unidades de PO al número total de unidades de EO es al menos 0.25; entre 2 y 6 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica; * uno o más conservantes del tipo parabeno en una cantidad total de entre 0.1 y 1.0 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0093] * cloruro de sodio en una cantidad de entre 0.1 y 1.0 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0094] * un alquilenglicol como codisolvente soluble en agua en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0095] * agua en una cantidad de entre 20 y 70 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica; y

[0096] * siendo dicha suspensión acuosa farmacéutica física y químicamente estable a una temperatura de 25 °C. En una realización muy específica, la invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica que es una suspensión acuosa de:

[0097] * partículas sólidas de flubendazol en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, teniendo dichas partículas de flubendazol una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro;

[0098] * un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO) y que tiene una masa molecular de bloque de poli(óxido de propileno) entre 3000 y 5000 gramos/mol, estando dicho bloque central de poli(óxido de propileno) flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción del número de unidades de PO al número total de unidades de EO es al menos 0.25; en una cantidad de entre 2 y 6 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0099] * metilparabeno y propilparabeno como conservantes en una cantidad total de entre 0.1 y 1.0 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0100] * cloruro de sodio en una cantidad de entre 0.1 y 1.0 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0101] * un propilenglicol como codisolvente soluble en agua en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica;

[0102] * agua en una cantidad de entre 40 y 60 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica; y

[0103] * siendo dicha suspensión acuosa farmacéutica física y químicamente estable a una temperatura de 25 °C. Agua medicada (concentrada)

[0104] La presente invención también se refiere a un agua medicada (concentrada) que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica en una cantidad de entre 0.1 ml y 150 ml por litro de agua. Al usar este intervalo y al usar una concentración de API de 20 % en peso en la suspensión acuosa farmacéutica, la cantidad de flubendazol en el agua medicada varía entre 0.02 g y 30 gramos por litro, siendo entre 0.002 y 3 % en peso de flubendazol. El recipiente que contiene la suspensión acuosa farmacéutica debe agitarse durante 30 segundos antes de su uso. Cuando se usa agua medicada concentrada, ésta debe diluirse aún más antes de su uso según los métodos conocidos en el campo.

[0105] Estabilidad de suspensiones acuosas farmacéuticas y agua medicada (concentrada)

[0106] El objetivo de la presente invención es obtener una suspensión acuosa farmacéutica con flubendazol así como un agua medicada (concentrada) preparada con ella, todas con excelente estabilidad física y química. El objetivo principal de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa farmacéutica de flubendazol físicamente estable, así como un agua medicada físicamente estable (concentrada).

[0107] Estabilidad física

[0108] La estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica se probó mediante dos tipos de pruebas: i) la distribución del tamaño de partícula después del almacenamiento (estabilidad contra la agregación); y ii) la capacidad de resuspensión después del almacenamiento (resuspensible).

[0109] La estabilidad física para todas las pruebas citadas anteriormente se prueba después del almacenamiento a temperatura ambiente (según la presente invención, la temperatura ambiente se establece a 25 °C) ya que es deseable para fines de almacenamiento que la suspensión no tenga que mantenerse refrigerada. Además, se prueba la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica después de almacenarla a una temperatura de 30 °C.

[0110] Para la suspensión acuosa farmacéutica es deseable una vida comercial prolongada de al menos 6 meses (6 M), preferiblemente al menos 12 meses (12 M), más preferiblemente al menos 18 meses (18 M), incluso más preferiblemente al menos 24 meses (24 M) o incluso al menos 36 meses (36 M) para fines de almacenamiento. Cualquier sedimento que se haya podido formar durante el almacenamiento de la suspensión acuosa farmacéutica debe poder resuspenderse en 30 segundos. Además, durante este tiempo de almacenamiento la distribución del tamaño de partícula debe permanecer dentro del alcance reivindicado. La suspensión acuosa farmacéutica se considera que es estable si después del almacenamiento citado anteriormente (6 M a 36 M) se puede resuspender en 30 segundos y si la distribución del tamaño de partícula está dentro del intervalo reivindicado. Por lo tanto, las dos pruebas anteriores (estabilidad frente a la agregación y capacidad de resuspensión) se usan para determinar la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica.

[0111] Para el agua medicada (concentrada) (suspensión acuosa farmacéutica diluida) la estabilidad física debe ser de 24 horas, ya que es preparada y suministrada directamente a los animales para beber. Para la dosificación a los animales es importante que el agua medicada sea homogénea. Por homogéneo en el presente contexto se entiende que la concentración de partículas en el mismo en toda el agua medicada (sin sedimentación) y que el tamaño de partícula está dentro del intervalo reivindicado (sin agregación). Se consideró suficiente una vida comercial de 24 horas para el agua medicada (concentrada), tiempo durante el cual permaneció homogénea (sin agregación ni sedimentación). Por lo tanto, las dos pruebas anteriores (estabilidad frente a la agregación y estabilidad frente a la sedimentación) se usan para determinar la estabilidad física del agua medicada (concentrada).

[0112] Suspensión acuosa farmacéutica

[0113] Como se mencionó anteriormente, la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica se probó mediante i) la distribución del tamaño de partícula después del almacenamiento; y ii) la capacidad de resuspensión después del almacenamiento.

[0114] iii) la distribución del tamaño de partícula después del almacenamiento

[0115] Una primera prueba de la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica es si la suspensión acuosa farmacéutica cumple con la distribución de tamaño de partícula reivindicada después del almacenamiento. Esta prueba muestra si se ha producido alguna agregación durante el almacenamiento. La suspensión acuosa farmacéutica se prueba después de almacenarse durante el número de meses indicado (6 M - 36 M). Después de almacenar, primero se agita manualmente la suspensión para asegurar una suspensión homogénea (agitación manual durante 30 segundos según el método divulgado para medir la capacidad de resuspensión) y luego se toma una muestra a 1 cm de la parte superior de la suspensión.

[0116] En el contexto de la presente invención, la suspensión acuosa farmacéutica se considera que es estable frente a la agregación si después de almacenar la suspensión acuosa farmacéutica durante un determinado número de meses (6, 12, 18, 24 o 36 meses) a una determinada temperatura (ya sea 25 ° ± 2 °C o 30 ° ± 2 °C), el flubendazol tiene una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y > 90 % de partículas son < 1.0 micrómetro. La suspensión acuosa farmacéutica tiene preferiblemente una estabilidad frente a la agregación de al menos 6 meses, preferiblemente de al menos 12 meses, más preferiblemente de al menos 18 meses, incluso más preferiblemente de al menos 24 meses, lo más preferiblemente de al menos 36 meses a 25 °C. La suspensión acuosa farmacéutica tiene preferiblemente una estabilidad contra la agregación de al menos 6 meses, preferiblemente de al menos 12 meses, más preferiblemente de al menos 18 meses, incluso más preferiblemente de al menos 24 meses, lo más preferiblemente de al menos 36 meses a 30 °C. La suspensión acuosa farmacéutica más preferiblemente tiene preferiblemente una estabilidad frente a la agregación de al menos 36 meses a 30 °C.

[0117] ii) la capacidad de resuspensión después del almacenamiento

[0118] Otra prueba para la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica es la determinación de la capacidad de resuspensión después del almacenamiento. Se agita la muestra (véase la sección experimental para más detalles) durante 30 segundos y se observa visualmente si después de agitarla no quedan restos de sedimentación (composición visualmente homogénea, libre de sedimentos).

[0119] En el contexto de la presente invención, la suspensión acuosa farmacéutica se considera que es resuspendible si después de almacenar la suspensión acuosa farmacéutica durante un determinado número de meses (6, 12, 18, 24 o 36 meses) a una determinada temperatura (ya sea 25 ° ± 2 °C o 30 ° ± 2 °C), se puede resuspender en 30 segundos. Preferiblemente, la suspensión acuosa farmacéutica se puede resuspender después de almacenarse durante al menos 36 meses a 25 °C en 30 segundos.

[0120] Agua medicada (concentrada)

[0121] Como se mencionó anteriormente, la estabilidad física del agua medicada (concentrada) se probó mediante i) la distribución del tamaño de partícula después del almacenamiento; y iii) la cantidad de sedimentación después del almacenamiento.

[0122] iii) la distribución del tamaño de partícula después del almacenamiento

[0123] Una primera prueba de la estabilidad física es si el agua medicada (concentrada) cumple con la distribución de tamaño de partícula reivindicada después de almacenarse durante 24 horas. Después de almacenar, primero se agita manualmente la suspensión para asegurar una suspensión homogénea (agitación manual durante 30 segundos según el método divulgado para medir la capacidad de resuspensión) y luego se toma una muestra a 1 cm de la parte superior de la suspensión. Esta prueba muestra si se ha producido alguna agregación durante el almacenamiento. En el contexto de la presente invención, el agua medicada (concentrada) se considera que es estable frente a la agregación si después de almacenar el agua medicada (concentrada) durante 24 horas a 25 ° ± 2 °C, el flubendazol tiene una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro.

[0124] iii) la cantidad de sedimentación después del almacenamiento

[0125] La sedimentación se probó determinando la cantidad de flubendazol después de un determinado período de tiempo de almacenamiento a partir de muestras tomadas en o cerca de la parte inferior del recipiente de almacenamiento y cerca de la parte superior del recipiente de almacenamiento. La diferencia entre los valores cerca de la parte superior e inferior del recipiente proporciona información sobre la cantidad de sedimentación; si la cantidad en la parte inferior o cerca de este es significativamente mayor que la cantidad cerca de la parte superior, se ha producido sedimentación.

[0126] En el contexto de la presente invención, el agua medicada (concentrada) se considera que es estable frente a la sedimentación si después de almacenarla durante 24 horas a 25 ° ± 2 °C, la cantidad de flubendazol cerca de la parte superior así como la cantidad de flubendazol en o cerca de la parte inferior están ambas entre el 90% y el 110 % de la cantidad calculada (teórica) de flubendazol. El agua medicada (concentrada) tiene preferentemente una estabilidad frente a la sedimentación de 24 horas a 25 °C.

[0127] Con "cantidad calculada (teórica) de flubendazol" en este contexto se hace referencia a la cantidad de flubendazol que se calcula que está presente en función de la dilución que se usa para preparar el agua medicada (concentrada).

[0128] Cuando se prueba la estabilidad de un agua medicada con una composición de flubendazol que comprende 200 mg/ml de flubendazol se diluye (1 ml por litro de agua) hasta una concentración final de flubendazol de 0.2 mg/ml, el agua medicada se considera estable si la cantidad probada cerca de la parte superior después de 24 horas a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH está entre 0.18 y 0.22 mg/ml y si la cantidad probada en o cerca de la parte inferior después de 24 horas a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH está entre 0.18 y 0.22 mg/ml. Si después de esta prueba ambas muestras (superior e inferior) están dentro del intervalo de 90 % a 110 % de dicha cantidad calculada de flubendazol, el agua medicada se considera que es estable frente a la sedimentación. Cuando se prueba la estabilidad de un agua medicada concentrada con una composición de flubendazol que comprende 200 mg/ml de flubendazol que se diluye (100 ml por litro de agua) hasta una concentración final de flubendazol de 20 mg/ml, el agua medicada concentrada se considera estable si la cantidad probada cerca de la parte superior después de 24 horas a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH está entre 18 y 22 mg/ml y si la cantidad probada en o cerca de la parte inferior después de 24 horas a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH está entre 18 y 22 mg/ml. Si después de esta prueba ambas muestras (superior e inferior) están dentro del intervalo de 90 % a 110 % de dicha cantidad calculada de flubendazol, el agua medicada concentrada se considera que es estable frente a la sedimentación. En otras palabras, la cantidad de flubendazol después del almacenamiento tanto cerca de la parte superior como en o cerca de la parte inferior está dentro de un intervalo de ±10 % en comparación con la cantidad de flubendazol medida antes del almacenamiento.

[0129] Estabilidad química

[0130] La estabilidad química se probó revisando los niveles de flubendazol y los productos de degradación del mismo (también llamados impurezas) después de un determinado período de tiempo de almacenamiento (vida comercial). Esto muestra si parte del flubendazol se ha degradado a otros compuestos. La degradación química del flubendazol en agua medicada (concentrada) se evalúa mediante una disminución de los niveles de flubendazol (si lo hay) en el agua medicada, es decir, mediante un ensayo de la cantidad de flubendazol y determinando los niveles de impurezas (impurezas totales).

[0131] En el contexto de la presente invención, la suspensión acuosa farmacéutica se considera que es químicamente estable si después de almacenar la suspensión acuosa farmacéutica durante un determinado número de meses (6, 12, 18, 24 o 36 meses) a una determinada temperatura (ya sea 25 ° ± 2 °C o 30 ° ± 2 °C), la cantidad de flubendazol está entre el 95 % y el 105 % de la cantidad teórica de flubendazol.

[0132] Con "cantidad teórica de flubendazol" en este contexto se entiende la cantidad de flubendazol que debe estar presente en la composición, en otras palabras que debería estar presente en base a la etiqueta. Cuando se prueba la estabilidad química de una composición de flubendazol que comprende 200 mg/ml de flubendazol, se considera estable si la cantidad probada después del número citado de meses a la temperatura citada (± 2 °C) está entre 190 y 210 mg/ml. Cuando se comercializa una suspensión acuosa farmacéutica tiene una determinada cantidad de ingrediente activo mencionada en la etiqueta, si después de esta prueba la muestra está dentro del intervalo de 95 % a 105 % de dicha cantidad etiquetada, la suspensión acuosa farmacéutica se considera químicamente estable. En otras palabras, la cantidad de flubendazol después del almacenamiento está dentro de un intervalo de ±5 % en comparación con la cantidad teórica de flubendazol.

[0133] La suspensión acuosa farmacéutica tiene preferiblemente una estabilidad química de al menos 6 meses, preferiblemente de al menos 12 meses, más preferiblemente de al menos 18 meses, incluso más preferiblemente de al menos 24 meses, lo más preferiblemente de al menos 36 meses a 25 °C. La suspensión acuosa farmacéutica tiene preferiblemente una estabilidad química de al menos 6 meses, preferiblemente de al menos 12 meses, más preferiblemente de al menos 18 meses, incluso más preferiblemente de al menos 24 meses, lo más preferiblemente de al menos 36 meses a 30 °C. Lo más preferiblemente la suspensión acuosa farmacéutica tiene una estabilidad química de al menos 36 meses a 30 °C.

[0134] Usos médicos de las composiciones farmacéuticas

[0135] La invención se refiere a una suspensión acuosa farmacéutica para su uso en el tratamiento de parásitos internos en mamíferos, tales como aves de corral y cerdos. La presente invención también se refiere al uso de una suspensión acuosa farmacéutica para la preparación de un agua medicada para proporcionar una dosificación de entre 1 y 2.5 mg de flubendazol por kg de peso corporal por día. En un uso específico, la dosificación para pollos puede ser de 1.43 mg de flubendazol por kg de peso corporal diariamente durante 7 días consecutivos. En particular para el tratamiento de la helmintiasis causada porAscaridia galli(etapas adultas),Heterakis gallinarum(etapas adultas), y/oCapillaria spp.(etapas adultas). En un uso específico, la dosificación para cerdos para el tratamiento de helmintiasis causada por etapas adultas y etapas intestinales L4 deAscaris suumpuede ser 1 mg de flubendazol por kg de peso corporal diariamente durante 5 días consecutivos. En un uso específico, la dosificación para cerdos para el tratamiento de etapas adultas deAscaris suumpuede ser 2.5 mg de flubendazol por kg de peso corporal al día durante 2 días consecutivos.

[0136] Procedimiento de preparación de la suspensión acuosa farmacéutica.

[0137] La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la suspensión acuosa farmacéutica mencionada anteriormente que comprende los pasos de:

[0138] * preparar una mezcla de partículas sólidas de flubendazol, un surfactante copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), cada uno de los cuales tiene un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25, y agua;

[0139] * moler dicha mezcla para obtener una suspensión acuosa; y

[0140] * agregar uno o más conservantes a dicha suspensión acuosa;

[0141] con el fin de obtener una composición de suspensión acuosa farmacéutica que comprende como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90%de partículas son < 1.0 micrómetro.

[0142] En una realización, se puede agregar un agente antiespumante en el primer paso de preparación de una mezcla. La molienda puede llevarse a cabo usando un molino conocido para un experto en la técnica, tal como un molino de perlas con agitador de alta eficiencia. La molienda se lleva a cabo para disminuir el tamaño de las partículas de flubendazol a partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de las partículas son < 1.0 micrómetro. Después de la molienda se agregan el uno o más conservantes a la mezcla. Se pueden agregar el uno o más conservantes como una solución conservante en un codisolvente. En lo sucesivo, se puede llevar a cabo un paso opcional de adición de una sal, preferiblemente cloruro de sodio, más preferiblemente una solución acuosa de cloruro de sodio.

[0143] El procedimiento según la presente invención conduce a la suspensión acuosa farmacéutica según la invención.

[0144] Efectos de la invención

[0145] Con la suspensión acuosa farmacéutica según la presente invención, se mejoran los problemas de estabilidad de muchas suspensiones de flubendazol de la técnica anterior, ya que se ha descubierto que muestra una excelente estabilidad física, estabilidad química o ambas.

[0146] La presente suspensión acuosa farmacéutica es muy adecuada para su administración a través de los sistemas de agua potable que ya existen en las instalaciones de cría y/o producción de animales sin necesidad de realizar modificaciones (significativas).

[0147] La suspensión acuosa farmacéutica que tiene un tamaño de partícula de flubendazol que cumple con la especificación reivindicada y con el surfactante tipo poloxámero prácticamente no muestra sedimentación ni segregación en el agua potable medicada. La homogeneidad del agua potable medicada (concentrada) se ha demostrado determinando el ensayo y la PSD de flubendazol en la parte superior e inferior de los recipientes al inicio y después de 24 horas de almacenamiento. Esto demuestra que con la suspensión acuosa farmacéutica según la presente invención se garantiza una dosificación precisa.

[0148] Por consiguiente uno o más objetivos de la presente invención se resuelven mediante la invención reivindicada. Ejemplos

[0149] La presente invención se explica con más detalle con base en los ejemplos que se presentan a continuación, que son sólo ilustrativos y no se consideran limitantes de la presente invención.

[0150] Suspensiones acuosas farmacéuticas

[0151] Materiales

[0152] El flubendazol se obtuvo de Changzhou Yabang-QH Pharmachem Co. Ltd.

[0153] El parahidroxibenzoato de metilo y el parahidroxibenzoato de propilo se obtuvieron de Salicylates and Chemicals Pvt. Ltd.

[0154] El propilenglicol se obtuvo de Dow Chemical Com./Ravago

[0155] El poloxámero 407 se obtuvo de BASF

[0156] El cloruro de sodio se obtuvo de Kemika d.d.

[0157] La emulsión de simeticona se obtuvo de Dow Corning GmBH

[0158] El agua purificada se preparó (Ph.Eur 0008) en la planta de fabricación de Dechra

[0159] Método de preparación

[0160] Se preparó una suspensión acuosa farmacéutica según la presente invención según las especificaciones que se muestran a continuación en la Tabla 1.

[0161] Tabla 1. Ingredientes de la suspensión acuosa farmacéutica.

[0163]

[0164]

[0167] Para la preparación de un lote de 390 litros, primero se mezclaron el surfactante (15.6 kg), la emulsión de simeticona (1.95 kg) y el agua purificada (153.27 kg) en un tanque de preparación hasta obtener una emulsión homogénea. Luego se agregó flubendazol (78.00 kg) y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea. En lo sucesivo, la mezcla obtenida fue molida usando un molino de perlas con agitador de alta eficiencia durante un tiempo suficiente para lograr la distribución de tamaño de partícula deseada. Se obtuvo una suspensión acuosa en la que el tamaño de las partículas de flubendazol para partículas sólidas que tienen una distribución del tamaño de partículas en la que D50 < 0.45 micrómetros y 96 % < 1.0 micrómetro. Luego, se preparó una solución de metilparabeno y propilparabeno en propilenglicol y se agregó al tanque de composición y se mezcló. En lo sucesivo, a la suspensión acuosa se agregó una solución acuosa de 1.365 kg de cloruro de sodio y 93.347 kg de agua purificada y se agitó hasta obtener una suspensión homogénea.

[0169] Métodos de medición

[0171] Método de determinación de la cantidad de flubendazol en la suspensión acuosa farmacéutica.

[0173] La identificación del principio activo flubendazol en la suspensión acuosa farmacéutica consta de dos pruebas complementarias mediante un método combinado HPLC/UV-VIS de arreglo de diodos. La primera prueba compara el tiempo de retención de la solución de muestra con el tiempo de retención de la solución de referencia obtenida por el método HPLC. Para la segunda prueba, se compara el espectro de arreglo de diodos del pico de flubendazol de la solución de muestra con el de la solución de referencia.

[0175] La solución de referencia para determinar la cantidad de flubendazol en la suspensión acuosa farmacéutica es 200 mg de flubendazol en un matraz aforado de 100 ml disuelto en aproximadamente 50 ml de ácido fórmico y diluido a 100 ml con disolvente (70:30 ddH-<2>O:acetonitrilo). La solución de muestra se obtiene pesando 542 mg de la suspensión acuosa farmacéutica que se va a probar en un matraz aforado de 50 mL. La solución se disuelve aún más en 25 mL de ácido fórmico y se diluye inmediatamente a 50 mL con disolvente (70:30 ddH-<2>O:acetonitrilo). Las soluciones de referencia y de muestra son estables hasta 7 días cuando se almacenan a condiciones ambientales en un matraz volumétrico transparente e incoloro, a 20 °C en un vial de HPLC ámbar o a 2 - 8 °C en un vial de HPLC ámbar.

[0177] Se usa una columna Waters Acquity C18 BEH, 50 x 3.0 mm; 1.7 micrómetros, usando un sistema de gradiente de fase inversa con una fase móvil A y una fase móvil B a un caudal de 0.8 ml por minuto y un tiempo de ejecución total de 13.0 minutos. La fase móvil A se prepara disolviendo 848 mg de acetato de amonio en 900 ml de agua purificada y ajustando el pH con hidróxido de sodio 2.5 M hasta pH 9.85 (±0.04) y luego agregando 100 ml de acetonitrilo y homogeneizando. Se usa acetonitrilo puro como fase móvil B. El gradiente es el siguiente: 0 minutos 100 % A(0 % B); 10 minutos 35 % A y 65 % B; 10.1 minutos 100 % B (0 % A); 13 minutos 100 % B (0 % A). La temperatura de la columna es de 40 °C y la temperatura del muestreador automático, de 20 °C. El volumen de inyección es de 5 microlitros. El canal UV/VIS está configurado a 249 nm para flubendazol. Los datos se recopilan con una frecuencia de 10 Hz con un tiempo de respuesta de 1 segundo. Además, para la prueba de arreglo de diodos se probó un campo 3D con longitudes de onda entre 210 nm y 600 nm con un ancho de haz de 2 nm (distancia entre los puntos de datos registrados en un campo 3D). El tiempo de retención del pico de flubendazol (5.41 minutos) obtenido con la solución de muestra es el mismo que el de la solución de referencia. Los gráficos de arreglo de diodos obtenidos con la solución de muestra tienen una forma similar a los gráficos obtenidos con la solución de referencia.

[0179] La concentración de flubendazol en la muestra de la suspensión acuosa farmacéutica se calcula mediante la siguiente fórmula:

[0181] Flubendazol(mg/mL) =

[Referenciamg/mf]* Área de la muestra

[0182] Pureza del estándar * Densidad de la m u e s tra 20°c> [Muestrag/m/] *Área de la Referencia

[0183] El área de la muestra y el área de referencia son el área bajo la curva y se exportan directamente desde el software usado. El factor de pureza se toma del certificado de análisis del estándar y puede variar ligeramente de un lote a otro del estándar usado. La densidad en la densidad relativa se determina usando un picnómetro a 20 °C.

[0185] Método de determinación de la cantidad de (impurezas)/productos de degradación):

[0187] Hay una serie de productos de degradación conocidos del flubendazol cuyas cantidades se prueban de una manera muy similar a la que se muestra anteriormente para medir la cantidad de flubendazol usando HPLC. Estos productos de degradación conocidos son metil[5-[4-(formilamino)benzoil]-1H-bencimidazol-2-il]carbamato (tiempo de retención 3.36 minutos, factor de respuesta 0.69), 2-amino-1H-benzoimidazol-5-il)(4-fluorofenil)metanona (tiempo de retención 4.37 minutos, factor de respuesta 0.96), 4-fluoro-fenil(2-hidroxi-1H-bencimidazol-5-il)metanona (tiempo de retención 4.51 minutos, factor de respuesta 0.84), 1H-benazimidazol-5-il(4-fluorofenil)-metanona (tiempo de retención 4.67 minutos, factor de respuesta 0.83), metil[5-(2-fluorobenzoil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato (tiempo de retención 5.09 minutos, factor de respuesta 0.98), metil[5-(4-fluorobenzoil)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]carbamato (tiempo de retención 5.76 minutos, factor de respuesta 1.07) y metil[5-[4-(1-metoxiletoxi)benzoil]-1H-bencimidazol-2-il]carbamato (tiempo de retención 6.61 minutos, factor de respuesta 0.75).

[0189] La cantidad de todos los productos de degradación conocidos se calcula usando la siguiente ecuación:

[0191] Sustancias relacionadas conocidas ( % ) = -------------------------- Áreaconocida/RFconocido------ --------------- * 100% -Á reasustanciaÁ r e atofa/desconocida £ L i( A reaconocida ¡ \

[0192] ± \ r \ l ~ conocido i )

[0194] Las sustancias relacionadas desconocidas se calculan de forma similar al método para determinar la cantidad de flubendazol. La concentración de cada sustancia desconocida relacionada se calcula mediante la fórmula:

[0197]

[0200] En la que para ambas ecuaciones anteriores: áreaconocida es el área bajo la curva de los picos de todas las sustancias conocidas, área totaldesconocida es el área bajo la curva de los picos de todas las sustancias desconocidas, áreasustancia es el área bajo la curva del pico de flubendazol y el áreaconocida i es el área específica bajo la curva para un compuesto específico conocido y RFconocido i es el factor de respuesta para un compuesto específico conocido.

[0202] Método de determinación de la distribución del tamaño de partícula del flubendazol:

[0204] El tamaño de partícula de flubendazol en la suspensión acuosa farmacéutica según la invención se midió primero agitando manualmente los recipientes durante 30 segundos (véase método de resuspensión) y luego se tomaron 0.5 ml de la suspensión y se diluyeron con 50 ml de agua purificada desgasificada y se agitó para obtener una suspensión homogénea. Se usa un Malvern Mastersizer 2000 usando una unidad de manipulación de muestras Hydro 2000 SM, con un tiempo de medición de 10 segundos y límites de oscurecimiento del 6­ 7 %. La velocidad de agitación de la bomba se establece en 2000 rpm. La medición debe iniciarse dentro de los 3 minutos.

[0206] Método de determinación de la resuspensión

[0208] La prueba se realiza agitando manualmente durante 30 segundos, usando un temporizador calibrado. Después de 30 segundos, se realiza una evaluación visual para detectar posibles sedimentos y se realiza un ensayo cuantitativo de flubendazol para determinar la homogeneidad de la suspensión. El procedimiento para agitar manualmente el recipiente de 250 ml es el siguiente: con el recipiente en una mano, mantener el recipiente en posición invertida. Agitar el recipiente con movimientos verticales durante 30 segundos en total. Durante el período de 30 segundos, gire rápidamente el recipiente a posición vertical y nuevamente a posición invertida en t=5, 10, 15, 20 y 25 segundos. La sedimentación se comprueba visualmente colocando el recipiente en una posición tal que el nivel del líquido esté sobre el recipiente y observando si el recipiente está libre de sedimentos. Si es necesario, se puede usar una fuente de luz desde encima del contenedor para mejorar la evaluación visual. Por ejemplo, se puede usar una linterna como fuente de luz.

[0210] Estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica

[0212] En las tablas siguientes se proporciona la capacidad de resuspensión así como la estabilidad frente a la agregación, ambas medidas de la estabilidad física. En primer lugar, se analizó la concentración de flubendazol en la suspensión acuosa farmacéutica en la parte superior e inferior de un recipiente.

[0213] Se almacenaron cuatro muestras en recipientes de 250 ml durante 36 meses cada una en las siguientes condiciones: i) almacenadas en posición vertical a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH (±5 %); ii) almacenadas en posición invertida a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH (±5 %); iii) almacenadas en posición vertical a 30 °C (± 2 °C) y 65 % RH (±5 %); y iv) almacenadas en posición invertida a 30 °C (± 2 °C) y 65 % RH (±5 %). Todas las muestras se midieron a los 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 y 36 meses (indicados en las tablas siguientes como 0 M, 3 M, 6 M, 9 M, 12 M, 18 M, 24 M, 30 M y 36 M respectivamente). Las suspensiones acuosas farmacéuticas se almacenaron en un recipiente de 250 mL de HPDE con un sello de LDPE en contacto con la suspensión durante las pruebas de estabilidad. Una variación significativa en los valores en la parte superior e inferior podría indicar inestabilidad de la suspensión acuosa farmacéutica debido a la sedimentación de las partículas sólidas de flubendazol de la suspensión. El aspecto visual al inicio (t=0 meses) para todas las muestras, debe ser el de una suspensión de color blanco a blanquecino. Posteriormente, para todas las muestras, cada punto de medición tuvo un aspecto visual similar en comparación con el inicio.

[0215] "Tamaño de partícula", como se denomina en lo sucesivo, es el diámetro de partícula medio (también denominado D50) de la distribución del tamaño de partícula. Para obtener resultados aceptables de la suspensión acuosa farmacéutica según la invención, el tamaño de partícula D50 debe ser menor que 0.45 micrómetros (Tabla 2), y > 90 % de las partículas deben ser menores que 1.0 micrómetro (Tabla 3). Las cuatro muestras indicadas anteriormente se determinan a lo largo del tiempo (t) medido en meses, los valores no determinados (n.d.) se indican como tales.

[0217] Tabla 2. Estabilidad frente a la agregación de la suspensión acuosa farmacéutica; valor D50, tamaño medio de partícula en micrómetros.

[0219]

[0222] Tabla 3. Estabilidad frente a la agregación para suspensión acuosa farmacéutica, porcentaje de partículas menores a 1.0 micrómetro

[0224]

[0227] De los datos anteriores en las tablas 2 y 3 se puede observar que para las cuatro muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Además, los datos demuestran claramente que las suspensiones son completamente estables físicamente frente a la agregación durante un período de 36 meses a 25 °C o incluso a 30 °C. Los resultados muestran además que no se produce aglomeración ni agregación, ya que los valores de distribución del tamaño de partícula se mantienen estables a lo largo del tiempo.

[0229] Para analizar la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica según la invención se analizó la capacidad de resuspensión. El término "capacidad de resuspensión" como se menciona en el presente documento indica si la suspensión está completamente resuspendida después de 30 segundos de agitación manual.

[0230] Tabla 4. Capacidad de resuspensión para suspensiones acuosas farmacéuticas.

[0232]

[0235] De los datos anteriores de la tabla 4 se puede observar que para todas las muestras las suspensiones son resuspendibles. Los resultados muestran que la capacidad de resuspensión no se altera durante un período de 36 meses a 25 °C o 30 °C.

[0236] En conjunto, los dos análisis anteriores sobre la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica según la invención son estables y no forman aglomerados ni agregados y son fácilmente resuspendibles durante un período de hasta (y presumiblemente más de) 36 meses.

[0237] Estabilidad química de la suspensión acuosa farmacéutica

[0238] Después de haber probado la estabilidad física de la suspensión acuosa farmacéutica según la invención, se probó la estabilidad química del flubendazol en la suspensión. Para este fin, se analizaron las cuatro muestras como se describe anteriormente para determinar la concentración (mg/L) de flubendazol antes (0 M) y después del almacenamiento durante hasta 36 meses (36 M). Para todas las muestras, la cantidad de flubendazol debe estar entre 190 y 210 miligramos por litro (la cantidad teórica es 200 miligramos/litro) para que se considere químicamente estable. Además, se proporciona la cantidad de impurezas derivadas de la degradación química del flubendazol, que es una medida de la estabilidad química. La cantidad de impurezas debe ser menor que 2 %.

[0239] Tabla 5. Concentración de flubendazol antes y después del almacenamiento de la suspensión acuosa farmacéutica. Concentración en mg/L.

[0241]

[0244] De los datos anteriores se observa que para las cuatro muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Esto indica que las suspensiones son completamente estables químicamente durante un período de 36 meses a 25 °C o 30 °C.

[0245] A continuación, se analizó la cantidad de impurezas y/o productos de degradación que se forman dentro de la suspensión durante un período de hasta 36 meses. Se prefiere que la cantidad sea menor o igual al 2 %.

[0246] Tabla 6. Cantidad de productos de degradación en suspensión acuosa farmacéutica. Cantidades en porcentajes por peso (% en peso).

[0248]

[0249] De los datos anteriores se puede observar que para todas las muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Esto indica además que las suspensiones son completamente estables químicamente durante un período de 36 meses a 25 °C o 30 °C.

[0250] Eficacia conservante de la suspensión acuosa farmacéutica

[0251] Además, se llevó a cabo una prueba de eficacia de conservación (PET) usando una combinación de metilparabeno y propilparabeno. En primer lugar, se analizó la eficacia conservante de la suspensión acuosa farmacéutica con 200 mg/mL de flubendazol, pero carente de metilparabeno y/o propilparabeno. Los organismos de prueba incluidosP. aeruginosa, S. aureus, E. coli, C. albicansyA. brasiliensis.En los días 14 y 28, se midió la concentración del organismo según métodos conocidos en la técnica, como se describe en Antimicrobial effectiveness testing, USP Chapter 51 y Scott et al., Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2002. Para que la PET proporcione un resultado concluyente de “aprobado”, el log10 de los recuentos por ml después de 14 días debe ser como máximo 3. Además, no debería haber ningún aumento (NI) en el número de microorganismos viables después de 28 días en comparación con 14 días.

[0252] Tabla 7: Prueba de eficacia conservante sin conservantes (datos comparativos).

[0255]

[0258] Los resultados muestran que sin conservantes MPB o PPB, organismos tales como S.Aureus, C. albicans,yA. brasiliensiscrecen fácilmente en la suspensión. Los resultados de la PET sin conservantes son por tanto un fracaso global y no sería adecuado para su uso en agua potable.

[0259] A continuación, se agregó una PET para diferentes concentraciones de conservante metilparabeno y/o propilparabeno (MPB, PPB, respectivamente) según la presente invención a varios lotes de suspensión acuosa farmacéutica y se analizaron. Además, en un caso se incrementó la concentración de propilenglicol y en otro se omitió el cloruro de sodio (NaCl). La prueba PET se evaluó según un criterio de aprobado/rechazado.

[0260] Tabla 8: PET de diferentes concentraciones de conservantes en la suspensión

[0262]

[0265] Los resultados muestran que las muestras #5 y #6 cumplen los criterios de aceptación. En dichos lotes, no se observó ningún incremento (NI) entre el día 28 y 14 y los recuentos log10 de organismos fueron menores que 3. El lote combinado #6 también cumple con los criterios de aceptación para preparaciones orales, pero esta alta concentración de propilenglicol y conservantes no es necesaria para la conservación y la alta cantidad de propilenglicol potencialmente podría tener un efecto negativo en la estabilidad. También se probó el límite inferior de eficacia del conservante para MPB y PPB (véanse las muestras #6, #7 y #8). Los resultados muestran que el cloruro de sodio (presente en el #8 y ausente en el #7) tiene un impacto en la conservación. La muestra #7 sin cloruro de sodio no pasó la prueba de eficacia del conservante, mientras que la muestra #8 que tenía la misma cantidad de conservante con cloruro de sodio pasó la prueba. Esto demuestra el beneficio adicional del cloruro de sodio en la formulación.

[0266] Agua medicada (concentrada)

[0267] Materiales

[0268] Se usan los mismos materiales que los comentados anteriormente.

[0269] Método de preparación

[0270] La preparación de un agua medicada (concentrada) se puede llevar a cabo de la siguiente manera. Las suspensiones farmacéuticas según la presente invención se pueden mezclar con agua y agitar de cualquier manera, por ejemplo, agitando manualmente usando una cuchara o agitando mecánicamente usando un batidor o mezclador. Los presentes inventores observaron que a los pocos segundos de agitación el agua medicada era homogénea, lo que también se determinó mediante pruebas.

[0271] Métodos de medición

[0272] Método de determinación de la cantidad de flubendazol en el agua medicada (concentrada)

[0273] La identificación del principio activo flubendazol en el agua medicada (concentrada) es muy similar a la medición anterior para la suspensión farmacéutica.

[0274] Para agua medicada con bajo contenido, se prepara una solución pipeteando 100 microlitros de la suspensión acuosa farmacéutica preparada como se muestra anteriormente en 1000 ml de agua en un matraz volumétrico y se homogeneiza y se transfiere directamente a un recipiente. Para determinar la cantidad de flubendazol al inicio, directamente se pipetearon 5 ml y se agregaron a un matraz volumétrico de 10 ml, a este se le agregaron 2 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este fue diluido inmediatamente a 10 ml con el disolvente. Para las muestras después de un determinado tiempo se pipetean 5 ml de la muestra de la parte superior o inferior y se agregan por separado a un matraz volumétrico de 10 ml, a esto se le agregan 2 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este se diluye inmediatamente a 10 ml con el disolvente.

[0275] Para agua medicada con alto contenido, se prepara una solución de referencia pipeteando 1.5 ml de la suspensión acuosa farmacéutica preparada como se muestra arriba en 1000 ml de agua en un matraz volumétrico, se homogeneiza y se transfiere directamente a un recipiente. Para determinar la cantidad de flubendazol al inicio, directamente se pipetearon 5 ml y se agregaron a un matraz volumétrico de 25 ml, a este se le agregaron 3 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este fue diluido inmediatamente a 25 ml con el disolvente. Para las muestras después de un determinado tiempo se pipetean 5 ml de la muestra de la parte superior o inferior y se agregan por separado a un matraz volumétrico de 25 ml, a esto se le agregan 3 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este se diluye inmediatamente a 25 ml con el disolvente. Para el agua medicada concentrada (suspensión madre), se prepara una solución de referencia pipeteando 150 ml de la suspensión acuosa farmacéutica preparada como se muestra anteriormente en 1000 ml de agua en un matraz volumétrico y se homogeneiza y se transfiere directamente a un recipiente. Para determinar la cantidad de flubendazol al inicio, se pipeteó directamente 100 microlitros y se agregaron a un matraz volumétrico de 50 ml, a este se le agregaron 6 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este fue diluido inmediatamente a 50 ml con el disolvente. Para las muestras después de un determinado tiempo se pipetean 5 ml de la muestra de la parte superior o inferior y se transfieren a un vaso de precipitados pequeño, del cual inmediatamente se agregan 100 microlitros a un matraz volumétrico de 50 ml, a este se agregan 6 ml de ácido fórmico para disolver el flubendazol y este se diluye inmediatamente a 50 ml con el disolvente.

[0276] Se usa un método HPLC similar, excepto que para el agua con bajo contenido medicado se usa un volumen de muestra de 15 microlitros en lugar de los 5 microlitros que se usan para el agua medicada con alto contenido y la suspensión madre.

[0277] La concentración de flubendazol en la muestra de agua medicada (concentrada) se calcula mediante la siguiente fórmula:

[0280]

[0281] En la que P es la concentración de flubendazol (mg/ml) en la solución de muestra, Cr es la concentración de flubendazol (mg/ml) en la solución de referencia; At es el área bajo la curva del pico de flubendazol de la solución de muestra y Ar el área bajo la curva del pico de flubendazol de la solución de referencia. Vmatraz es el volumen (ml) del matraz para la solución de muestra (como se muestra arriba), p la densidad de la suspensión que se establece en 1.000 g/ml para el agua medicada baja y alta y en 1.011 g/ml para la suspensión madre; wpip es el peso del volumen pipeteado de las suspensiones preparadas, Inr es el volumen de inyección de referencia (5 microlitros) e Int el volumen de inyección de muestra (ya sean 5 o 15 microlitros).

[0282] Método de determinación de la cantidad de (impurezas)/productos de degradación):

[0283] Esto se lleva a cabo de la misma manera que se discutió anteriormente para la determinación de la cantidad de flubendazol del agua medicada concentrada y las cantidades se calculan como se discutió anteriormente para la suspensión acuosa farmacéutica.

[0284] Método de determinación de la distribución del tamaño de partícula del flubendazol:

[0285] Esto se lleva a cabo usando el método discutido anteriormente para la suspensión acuosa farmacéutica. Estabilidad física del agua medicada (concentrada)

[0286] La estabilidad física del agua medicada (concentrada) se ha probado en varias concentraciones, siendo: • 0.10 ml de suspensión acuosa farmacéutica por litro de agua

[0287] ° en lo sucesivo agua medicada con bajo contenido

[0288] ° que comprende 20 mg de flubendazol por litro de agua medicada

[0289] • 1.5 ml de suspensión acuosa farmacéutica por litro de agua

[0290] ° en lo sucesivo agua medicada con alto contenido

[0291] ° que comprende 0.3 g (300 mg) de flubendazol por litro de agua medicada

[0292] • 150 ml de suspensión acuosa farmacéutica por litro de agua

[0293] o en lo sucesivo agua medicada concentrada o suspensión madre

[0294] ° 100 x concentración alta terapéutica para su uso al 1 % en bomba dosificadora

[0295] o que comprende 30 g de flubendazol por litro de agua medicada concentrada

[0296] En primer lugar, se analizó la concentración de flubendazol en el agua medicada (concentrada) después de 0 y 24 horas (en la parte superior e inferior de un recipiente de 1 L). Una variación significativa en estos valores podría indicar inestabilidad del agua medicada (concentrada) debido a la sedimentación de las partículas sólidas de flubendazol de la suspensión. Los valores se determinan después de 24 horas en la parte superior e inferior del recipiente y son relativos a los valores a las 0 horas tomados de una solución directamente después de mezclar. Las pruebas se llevan a cabo a 25 °C (± 2 °C) y 60 % RH (±5 %) o a 30 °C (± 2 °C) y 65 % RH (±5 %). Los valores de la concentración en la parte superior e inferior después de 24 horas son la media de 2 a 4 observaciones por combinación de dureza, concentración y condición.

[0297] El agua blanda/pH bajo es agua que tiene un intervalo de pH desde 5.0 a 7.0 y 60 mg/L o menos de carbonato de calcio. El agua dura/pH alto es agua que tiene un intervalo de pH desde 8.0 a 9.0 y 180 a 350 mg/L de carbonato de calcio.

[0298] Tabla 9. Estabilidad frente a la sedimentación del agua medicada (concentrada).

[0300]

[0301]

[0304] Los resultados de este primer análisis sobre la estabilidad física muestran que las concentraciones relativas están dentro del intervalo preferido. Las concentraciones relativas no se alteran significativamente después de 24 horas, ni entre las mediciones superiores e inferiores. Los resultados muestran además que el tipo de agua, la concentración o la condición de almacenamiento no afectan la concentración relativa después de 24 horas, ni entre las mediciones superiores e inferiores. De esta manera, el agua medicada (concentrada) según la invención no es propensa a la sedimentación en estas condiciones.

[0306] Se probaron todas las concentraciones de agua medicada para agua dura y agua blanda. Todas las suspensiones se almacenaron en un frasco de HDPE ligeramente abierto sin agitar, para reflejar las peores condiciones posibles en la práctica. Después de 24 horas de almacenamiento a 25 °C (± 2 °C) o a 30 °C (± 2 °C), se tomaron muestras cerca de la parte superior y de la parte inferior del frasco. Como se discutió anteriormente, el agua medicada (concentrada) se considera que es estable frente a la sedimentación si después de almacenarla la cantidad de flubendazol cerca de la parte superior así como la cantidad de flubendazol en la parte inferior están entre el 90 % y el 100 % de la cantidad calculada (teórica) de flubendazol. Se probaron todas las muestras citadas anteriormente para determinar la cantidad de flubendazol y los resultados demostraron que la cantidad de flubendazol cerca de la parte superior y en la parte inferior después de 24 horas de almacenamiento estaba dentro de los intervalos requeridos. Además, todas las muestras cumplen la especificación, sin segregación visible. Esto muestra claramente la estabilidad física frente a la sedimentación (no hay diferencias entre la parte superior y la parte inferior del frasco) después de 24 horas.

[0307] Para obtener resultados aceptables del agua medicada (concentrada) según la invención, el tamaño de partícula D50 debe ser menor que 0.45 micrómetro y > 90 % de las partículas deben ser menores que 1.0 micrómetro (Tabla 10). Estos fueron probados solo con agua blanda, todos a 25 °C (± 2 °C).

[0309] Tabla 10. Estabilidad frente a la agregación del agua medicada (concentrada); valor D50 y porcentaje de partículas menores que 1.0 micrómetro

[0311]

[0314] De los datos anteriores se puede observar que para todas las muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Además, los datos muestran claramente que el agua medicada (concentrada) es completamente estable físicamente frente a la agregación. Los resultados no muestran aglomeración ni agregación ya que los valores de distribución del tamaño de partícula permanecen estables a lo largo del tiempo.

[0316] Estabilidad química del agua medicada (concentrada)

[0318] Después de haber comprobado la estabilidad física del agua medicada (concentrada) según la invención, se comprobó la estabilidad química del flubendazol del agua medicada (concentrada). Para este fin, las muestras descritas anteriormente se analizaron para determinar la concentración (mg/L) de flubendazol después de un almacenamiento de 24 horas (24 h) y se compararon con la cantidad teórica (0 h). Para todas las muestras, la cantidad de flubendazol debe estar entre el 90 y el 110 % para que se considere químicamente estable. Además, se proporciona la cantidad de impurezas derivadas de la degradación química del flubendazol, que es una medida de la estabilidad química. La cantidad de impurezas debe ser menor que 2 %.

[0320] Tabla 11. Concentración de flubendazol antes y después del almacenamiento de agua medicada (concentrada). Concentración en % respecto a la cantidad teórica.

[0322]

[0323]

[0325] De los datos anteriores se observa que para todas las muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Esto indica que las aguas medicadas (concentradas) son químicamente estables.

[0326] A continuación, se analizó la cantidad de impurezas y/o productos de degradación que se forman dentro de las aguas medicadas (concentradas). Se prefiere que la cantidad sea menor o igual al 2 %.

[0327] Tabla 12. Cantidad de impurezas/productos de degradación en suspensión acuosa farmacéutica. Cantidades en porcentajes por peso ( % en peso).

[0329]

[0331] De los datos anteriores se puede observar que para todas las muestras los valores están dentro del intervalo preferido. Esto indica además que las suspensiones son químicamente estables durante un período de 24 horas.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Una suspensión acuosa farmacéutica que comprende:

* como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro medidos según el método en la descripción;

* un surfactante de copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), teniendo cada uno un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25,

* uno o más conservantes, y

* agua.

2. La suspensión acuosa farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el surfactante de copolímero tribloque no iónico tiene un peso molecular de al menos 9000 g/mol.

3. La suspensión acuosa farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el surfactante de copolímero tribloque no iónico está presente en una cantidad de entre 2 y 10 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

4. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el bloque de poli(óxido de propileno) tiene una masa molecular de entre 2000 y 6000 gramos/mol, preferiblemente entre 3000 y 5000 gramos/mol.

5. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el uno o más conservantes son del tipo parabeno, preferiblemente en la que están presentes dos conservantes del tipo parabeno, que son metilparabeno y propilparabeno, más preferiblemente en una proporción de entre 10:1 y 1:1, y/o en la que dicho uno o más conservantes están presentes en una cantidad total de entre 0.1 y 0.6 % en peso, preferiblemente entre 0.2 y 0.5 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

6. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un alquilenglicol como codisolvente soluble en agua, preferiblemente en la que dicho alquilenglicol es propilenglicol (PG), preferiblemente en la que dicho alquilenglicol está presente en una cantidad de entre 15 y 25 % en peso, más preferiblemente entre 17 y 21 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

7. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agua está presente en una cantidad de entre 20 y 70 % en peso basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

8. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además cloruro de sodio en una cantidad de entre 0.25 y 0.6 % en peso, preferiblemente entre 0.35 y 0.5 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica.

9. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estabilidad frente a la agregación de al menos 36 meses a 25 °C y/o que es resuspendible en 30 segundos después de almacenarse durante al menos 36 meses a 25 °C.

10. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una suspensión acuosa de:

* entre 40 y 60 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, de agua;

* entre 15 y 25 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, de propilenglicol;

* entre 15 y 25 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, de partículas sólidas de flubendazol que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro;

* entre 2 y 6 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica de poloxámero 407 que tiene una masa molecular del bloque de poli(óxido de propileno) de 4000 gramos/mol y que comprende un peso combinado de dichos bloques de polioxietileno de al menos 70 % en peso, basado en el peso total del surfactante de copolímero;

* en total entre 0.1 y 1.0%en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, de dos conservantes de parabeno, siendo metilparabeno y propilparabeno; y

* entre 0.1 y 1.0 % en peso, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica de cloruro de sodio; * siendo dicha suspensión acuosa farmacéutica física y químicamente estable durante al menos 36 meses a 25 °C.

11. Un agua medicada que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una cantidad de entre 0.1 ml y 1.5 ml por litro de agua, que tiene preferiblemente una estabilidad frente a la sedimentación de 24 horas a 25 °C.

12. Un agua medicada concentrada que comprende agua y la suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en una cantidad de entre 50 y 300 ml, que preferiblemente tiene una estabilidad frente a la sedimentación de 24 horas a 25 °C.

13. Un procedimiento de preparación de una suspensión acuosa farmacéutica, que comprende los pasos de: * preparar una mezcla de partículas sólidas de flubendazol, un surfactante copolímero tribloque no iónico que comprende un bloque central de poli(óxido de propileno) que tiene al menos 30 unidades de óxido de propileno (PO), flanqueado por dos bloques de poli(óxido de etileno), cada uno de los cuales tiene un determinado número de unidades de óxido de etileno (EO), en la que la proporción entre el número de unidades de PO y el número total de unidades de EO es al menos 0.2, preferiblemente al menos 0.25, y agua;

* moler dicha mezcla para obtener una suspensión acuosa; y

* agregar uno o más conservantes a dicha suspensión acuosa;

con el fin de obtener una composición de suspensión acuosa farmacéutica que comprende como máximo 35 % en peso de flubendazol, basado en el peso de la suspensión acuosa farmacéutica, como partículas sólidas que tienen una distribución de tamaño de partícula en la que D50 < 0.45 micrómetros y >90 % de partículas son < 1.0 micrómetro.

14. La suspensión acuosa farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en un método para el tratamiento de parásitos internos en mamíferos, tales como aves de corral y cerdos o para la preparación de un agua medicada para proporcionar una dosis de entre 1 y 2.5 mg de flubendazol por kg de peso corporal por día.