RS67485B1 - Postupci lečenja poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću korišćenjem inhibitora kdm1a kao što je jedinjenje vafidemstat - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0002] OBLAST PRONALASKA

[0004] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke za lečenje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću.

[0006] OSNOVA PRONALASKA

[0008] Poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) je neurorazvojni poremećaj koji se karakteriše trajnim obrascem poteškoća u održavanju pažnje, hiperaktivnošću i impulsivnošću. Smatra se hroničnim poremećajem koji počinje u detinjstvu i perzistira u odraslom dobu u više od 50% slučajeva. ADHD kod odraslih ima prevalenciju od oko 2,5-4% opšte populacije odraslih. ADHD je kod odraslih, kao i kod dece, povezan sa opštim obrascem problema u akademskom postignuću i socijalnom, porodičnom i radnom prilagođavanju, što dovodi do visokih ekonomskih i zdravstvenih troškova.

[0010] Stoga postoji jaka i nezadovoljena medicinska potreba za novim i/ili poboljšanim lekovima za lečenje ADHD-a, uključujući ADHD kod odraslih, posebno lekovima koji deluju putem novih mehanizama delovanja i leče osnovne karakteristike ADHD-a, i/ili sa povoljnijim profilom neželjenih dejstava od trenutnih terapija. Predmetni pronalazak se bavi ovim i drugim potrebama.

[0012] WO 2019/025588 otkriva korisnost inhibitora KDM1A, posebno vafidemstata, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži navedeni inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju izmene ponašanja, kao što je agresivnost. Navedena agresivnost može biti povezana sa poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (A-ADHD).

[0014] [0005] Liang-Jen Wang et al. ("Clinical symptoms and performance on the continuous performance test in children with attention deficit hyperactivity disorder between subtypes: a natural follow-up study for 6 months", BMC Psychiatry (2011), vol.11, no.1, 65) otkrivaju, između ostalog, rezultate šestomesečnog kliničkog lečenja u stvarnom svetu u vezi sa razlikama u kompozitnim skorovima simptoma ADHD-a između agresivnih i neagresivnih pacijenata sa ADHD-om koji su podvrgnuti lečenju metilfenidatom (MPH).

[0016] Weller et al. (Aggressive Behavior in Patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Conduct Disorder, and Pervasive Developmental Disorders", Journal of Clinical Psychiatry (1999), vol. 60, Suppl.15, 5-11) otkrivaju, između ostalog, da se deca koja imaju agresivno ponašanje sa ADHD-om razlikuju od one koja imaju ADHD bez agresije.

[0018] Yang et al. ("Cortisol is inversely correlated with aggression for those boys with attention deficit hyperactivity disorder who retain their reactivity to stress", PSYCHIATRY RESEARCH (2007), vol.153, no.1, 55-60) ispitali su odnos između odgovora kortizola na stres i agresije kod pacijenata sa poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD).

[0020] SAŽETAK PRONALASKA

[0022] Pronalazak obezbeđuje nove postupke za lečenje poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću lečenjem jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a korišćenjem inhibitora KDM1A.

[0024] Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, kako je definisano u patentnim zahtevima.

[0026] Inhibitor KDM1A iz ovog pronalaska je vafidemstat ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0028] U nekim otelotvorenjima, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću je poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih.

[0030] Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Bilo koji predmet izvan obima patentnih zahteva je obezbeđen samo u svrhu poređenja ili referenciranja.

[0031] Bilo koje pozivanje na postupak lečenja ljudi ili životinja terapijom korišćenjem određenog jedinjenja ili kompozicije treba razumeti kao pozivanje na navedeno jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u navedenoj terapiji.

[0033] KRATAK OPIS SLIKA

[0035]

[0036] Referentna slika 1 prikazuje dejstvo lečenja inhibitorom KDM1A vafidemstatom (kako je definisano ovde i u primeru 1) za lečenje agresije kod pacijenata sa ADHD-om, kao što je prikazano statistički značajnim smanjenjem CGI skora težine bolesti (slika 1A) i CGI skora poboljšanja (slika 1B) od posete 1 (početna vrednost, pre lečenja) do posete 7 (8 nedelja lečenja vafidemstatom), kako je detaljnije opisano u primeru 3. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti (SEM); p=0,0043 (CGI težina bolesti) i p=0,0352 (CGI poboljšanje).

[0037] Slika 2 prikazuje efikasnost inhibitora KDM1A vafidemstata u lečenju ADHD-a, kao što je prikazano statistički značajnim smanjenjem skora na Skali za procenu poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD-RS) od posete 1 (početna vrednost, pre lečenja) do posete 7 (8 nedelja lečenja vafidemstatom), kako je detaljnije opisano u primeru 3. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM; p=0,0279.

[0039] DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0041] Pronalazak je zasnovan na otkriću da su inhibitori KDM1A korisni kao terapeutski agensi za lečenje ADHD-a, uključujući ADHD kod odraslih. Prijavljeno je da su inhibitori KDM1A, uključujući vafidemstat, korisni za smanjenje agresivnosti, kao što je agresivnost povezana sa bolešću, bez sedativnih dejstava. Vafidemstat je trenutno u kliničkom ispitivanju faze IIa za lečenje agresije kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, demencijom Levijevih tela, poremećajem iz spektra autizma, ADHD-om i graničnim poremećajem ličnosti (REIMAGINE ispitivanje). Rezultati ovog kliničkog ispitivanja neočekivano su pokazali da vafidemstat nije samo delotvoran u lečenju agresije kod pacijenata sa ADHD-om, već pokazuje i dodatna terapeutska dejstva na ADHD, kao što je detaljno navedeno u nastavku i u primerima. Inhibitori KDM1A, a posebno vafidemstat, korisni su kao tretman za ADHD, uključujući ADHD kod odraslih.

[0042] U skladu s tim, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju ADHD-a kako je dalje definisano u patentnim zahtevima.

[0044] Predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a.

[0046] U skladu sa predmetnim pronalaskom, „neagresivan“, kako se na primer koristi u kontekstu simptoma ADHD-a, znači da navedeni simptom ADHD-a nije direktno povezan sa agresijom ili agresivnim ponašanjem. „Agresija“, „agresivan“ i srodni termini, kao što se ovde koriste, odnose se na bilo koju vrstu abnormalnog, patološkog ili neprikladnog agresivnog ili nasilnog ponašanja, neprijateljstva ili agitacije, na primer fizičkog ili verbalnog, uključujući interpersonalnu agresivnost (tj. prema drugim subjektima) i/ili intrapersonalnu agresivnost (tj. autoagresivnost).

[0048] Primeri neagresivnih simptoma ADHD-a uključuju: neobraćanje pažnje kada se neko direktno obraća, poteškoće u organizovanju stvari, gubljenje stvari, zaboravnost u svakodnevnim aktivnostima, laku ometenost, vrpoljenje, poteškoće u čekanju na red, poteškoće u održavanju pažnje, poteškoće sa održavanjem mentalnog napora, poteškoće u praćenju uputstava, poteškoće u ostajanju na mestu i preterano pričanje.

[0050] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agresije.

[0052] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije.

[0054] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije i agresije.

[0055] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju pacijenta sa ADHD-om lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a.

[0057] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a.

[0059] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a, kao i agitacije i/ili agresije.

[0061] Inhibitor KDM1A za upotrebu u postupcima i primenama pronalaska je jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, takođe poznato kao (41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin, vafidemstat (INN) ili ORY-2001, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, a posebno je poželjno da inhibitor KDM1A bude jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin (u obliku bez soli). Nazivi „5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin“, „(41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin“, „vafidemstat“ ili „ORY-2001“ koriste se ovde naizmenično.

[0063] Predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a.

[0065] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agresije.

[0067] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr.

[0068] ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije.

[0070] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ADHD-a lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije i agresije.

[0072] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju pacijenta sa ADHD-om lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a.

[0074] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju pacijenta sa ADHD-om lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agresije.

[0076] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju pacijenta sa ADHD-om lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije.

[0078] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju pacijenta sa ADHD-om lečenjem (npr. ublažavanjem ili poboljšanjem) jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a i lečenjem (npr. smanjenjem) agitacije i agresije.

[0080] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a, kako je dalje definisano u patentnim zahtevima.

[0082] U nekim otelotvorenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a, kako je definisano u patentnim zahtevima, kao i agitacije i/ili agresije.

[0083] U nekim otelotvorenjima, ADHD je ADHD kod odraslih.

[0085] Poželjno je da se inhibitor KDM1A za upotrebu u postupcima lečenja i primenama opisanim ovde, na primer vafidemstat (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat), primenjuje oralno. Primeri formulacija koje se mogu primeniti putem peroralnog unosa detaljnije su opisani u nastavku.

[0087] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje vafidemstat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ADHD-a, kako je definisano u patentnim zahtevima. U skladu s tim, pronalazak se odnosi na jedinjenje vafidemstat kao slobodnu bazu (u obliku bez soli) za upotrebu u lečenju ADHD-a i, štaviše, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat vafidemstata za upotrebu u lečenju ADHD-a.

[0089] [0040] Kako je ilustrovano u primerima, u kontekstu predmetnog pronalaska neočekivano je otkriveno da su inhibitori KDM1A, kao što je npr. vafidemstat, korisni za lečenje ADHD-a, kao što je ADHD kod odraslih. Kao deo kliničkog ispitivanja faze IIa u kojem se procenjivao inhibitor KDM1A vafidemstat kao tretman za agresiju kod ljudi sa nizom poremećaja CNS-a, pokazano je da inhibitori KDM1A, kao što je vafidemstat, dovode do značajnog poboljšanja agresivnog ponašanja kod pacijenata sa ADHD-om. Kao što je ilustrovano u primeru 3 i slikama 1A i 1B, lečenje inhibitorom KDM1A vafidemstatom uzrokuje poboljšanje na skalama CGI skora težine bolesti (CGI-S) (slika 1A) i CGI skora poboljšanja (CGI-I) (slika 1B) koje se koriste za merenje agresije kod pacijenata sa ADHD-om nakon 8 nedelja lečenja. Vrednosti globalnog kliničkog utiska (CGI) odražavaju ocene lekara o težini agresije pacijenata (CGI-S) i poboljšanju agresije (CGI-I). Kako je detaljnije objašnjeno u primeru 3 i ilustrovano na slici 2, korišćenjem validirane skale posebno dizajnirane za ADHD i široko korišćene za procenu ADHD-a kod odraslih, ADHD-RS skale, iznenađujuće je otkriveno da lečenje inhibitorom KDM1A, kao što je vafidemstat, takođe proizvodi terapeutska dejstva na ADHD nezavisno od ili pored njegovih dejstava na agresiju, što je prikazano statistički značajnim poboljšanjem ukupnog skora na skali ADHD-RS poređenjem ukupnog skora ADHD-RS nakon 8 nedelja lečenja vafidemstatom (skor pri poseti 7) sa skorom na početnoj vrednosti, pre početka lečenja vafidemstatom (skor pri poseti 1). ADHD-RS je skala od 18 stavki koja odražava DSM-5 kriterijume za ADHD, i sastoji se od podskale nedostatka pažnje (9 stavki) i druge podskale o hiperaktivnosti/impulsivnosti (9 stavki). Kako nijedna od 18 stavki u ADHD-RS nije povezana ili specifično usmerena na procenu agresivnog ponašanja, rezultati dobijeni kod pacijenata sa ADHD-om korišćenjem skale ADHD-RS pokazuju da inhibitori KDM1A, uključujući vafidemstat, imaju široko terapeutsko dejstvo kod ADHD-a, sa terapeutskim dejstvima za lečenje ADHD-a izvan lečenja agresije. Inhibitori KDM1A poput vafidemstata se stoga mogu koristiti za lečenje ADHD-a, uključujući lečenje osnovnih karakteristika ADHD-a kako je ovde definisano.

[0091] Inhibitori KDM1A

[0093] Kao što se ovde koristi, inhibitor KDM1A je jedinjenje koje inhibira KDM1A, naročito humani KDM1A.

[0095] Objavljeni su nepovratni kao i povratni inhibitori KDM1A. Nepovratni inhibitori KDM1A vrše svoju inhibitornu aktivnost putem kovalentnog vezivanja sa FAD kofaktorom u okviru aktivnog mesta KDM1A i generalno se zasnivaju na 2-ciklil-ciklopropilamino ostatku kao što je 2-(hetero)arilciklopropilamino ostatak. Takođe su otkriveni povratni inhibitori KDM1A.

[0097] Neograničavajući primeri inhibitora KDM1A su otkriveni npr.

[0098] u: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/13169 7, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/05732 2, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013 /022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/ 164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961 340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, W O2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, W O2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2 012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2 015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2 016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2 016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2 017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN1064 78639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322,

[0099] WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343,

[0100] US2017-

[0101] 0283397, WO2019/009412, WO2018/234978, WO2018/226053, WO2018/216800, WO2018

[0102] /213211, WO2018/137644, kao i

[0104]

[0105]

[0106]

[0109] 5-{(1R,2R)-2-[(ciklopropilmetil)amino]ciklopropil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofen-3-karboksamid (TAK-418);

[0110] 3-((1S,2R)-2-(ciklobutilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid (T-448); ili 3-((1S,2R)-2-(ciklopropilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid; uključujući bilo koji optički aktivan stereoizomer istog, ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. Bilo koje od gore prikazanih jedinjenja koja obuhvataju 1,2-supstituisani ciklopropil prsten može se primeniti u obliku odgovarajućeg trans-izomera (pri čemu su dva supstituenta na ciklopropil prstenu u trans-konfiguraciji), ili u obliku bilo kojeg od odgovarajućih specifičnih trans-izomera (pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu imaju istu apsolutnu konfiguraciju kao što je prikazano u nacrtanoj strukturi; ili pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu svaki ima suprotnu apsolutnu konfiguraciju kao što je prikazano u nacrtanoj strukturi).

[0112] Dalji neograničavajući primeri inhibitora KDM1A su otkriveni npr. u: K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi:

[0113] 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7.

[0114] PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol.2014, 9(6):1284-93. doi:

[0115] 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; and Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054. Ireverzibilni inhibitori KDM1A uključuju, bez ograničenja, bilo koje od jedinjenja otkrivenih

[0116] u: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/13169

[0117] 7, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/05732

[0118] 2, WO2010/143582, US2010-

[0119] 0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2014/058071, WO2014

[0120] /084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/

[0121] 123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/

[0122] 123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN10604

[0123] 5862, WO2014/164867 WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116

[0124] 558, WO2017/114497, CN106831489; WO2018/137644, WO2018/226053, WO2019/00941

[0125] 2, K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett.2015, 25(9):1925-8. doi:

[0126] 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem.2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; or P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi:

[0127] 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27, kao i

[0129]

[0130]

[0131]

[0134] 5-{(1R,2R)-2-[(ciklopropilmetil)amino]ciklopropil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofen-3-karboksamid (TAK-418);

[0135] 3-((1S,2R)-2-(ciklobutilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid (T-448); ili 3-((1S,2R)-2-(ciklopropilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid; uključujući bilo koji optički aktivan stereoizomer istog, ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog. Bilo koje od gore prikazanih jedinjenja koja obuhvataju 1,2-supstituisani ciklopropil prsten može se primeniti u obliku odgovarajućeg trans-izomera (pri čemu su dva supstituenta na ciklopropil prstenu u trans-konfiguraciji), ili u obliku bilo kojeg od odgovarajućih specifičnih trans-izomera (pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu imaju istu apsolutnu konfiguraciju kao što je prikazano u nacrtanoj strukturi; ili pri čemu dva supstituenta na ciklopropil prstenu svaki ima suprotnu apsolutnu konfiguraciju kao što je prikazano u nacrtanoj strukturi).

[0136] Reverzibilni inhibitori KDM1A uključuju, bez ograničenja, bilo koje od jedinjenja otkrivenih

[0137] u WO2007/021839, WO2008/127734, WO2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469 , WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO 2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WO2014/205213, WO2015/031564, WO201 5/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO201 6/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO201 6/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO201 7/079670, WO2017/080756, CN106432248, CN106478639, CN106928235, WO2018/23497 8, WO2018/216800, WO2018/213211, kao i

[0139]

[0142] uključujući bilo koji optički aktivan stereoizomer istog, ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog.

[0144] Sposobnost jedinjenja da inhibira KDM1A može da se testira in vitro koristeći bilo koji postupak za određivanje inhibicije KDM1A koji je poznat u struci, na primer postupak koji je otkriven u primeru 2.

[0145] Inhibitor KDM1A za upotrebu u postupcima i primenama u skladu sa pronalaskom je vafidemstat (tj. 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0147] Ostali inhibitori KDM1A uključuju: 5-{(1R,2R)-2-[(ciklopropilmetil)amino]ciklopropil}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiofen-3-karboksamid (TAK-418);

[0148] 3-((1S,2R)-2-(ciklobutilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid (T-448); 3-((1S,2R)-2-(ciklopropilamino)ciklopropil)-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamid;

[0149] (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin (iadademstat);

[0150] (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0151] (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0152] (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0153] N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0154] N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0155] N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0156] N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0157] 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksanol;

[0158] 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksankarboksamid;

[0159] N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)acetamid;

[0160] N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)metansulfonamid;

[0161] (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin;

[0162] N1-((trans)-2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0163] N1-((trans)-2-(3'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0164] 4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-ol;

[0165] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid; N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0166] N1-((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0167] N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0168] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0169] N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0170] N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-N4-metilcikloheksan-1,4-diamin;

[0171] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0172] N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0173] N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0174] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin;

[0175] N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin;

[0176] N1-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)-2,3-dihidro-1H-inden-1,3-diamin;

[0177] N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0178] N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0179] N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0180] 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0181] 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin;

[0182] N1-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,3-diamin;

[0183] N1-((cis)-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0184] Terc-butil (4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)karbamat;

[0185] 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciklopropil)amino)cikloheksil)urea;

[0186] 4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciklopropil)cikloheksanamin;

[0187] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0188] N1-(2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0189] N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0190] N1-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0191] 4-(2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)fenol;

[0192] N1-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0193] N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0194] N1-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0195] N1-(2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0196] (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)amino)cikloheksil)pirolidin-3-amin;

[0197] (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0198] (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0199] (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0200] (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklo-propil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0201] N1-((trans)-2-(4-ciklopropilfenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0202] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0203] N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0204] 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiofen-2-il)fenol;

[0205] 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenol;

[0206] 3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-5-metoksibenzonitril; 5-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)-2-metilfenol;

[0207] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-6-metoksi-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid;

[0208] N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cijanobenzenosulfonamid;

[0209] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-cijanobenzenosulfonamid;

[0210] 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridin-3-sulfonamid;

[0211] N-(4'-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid;

[0212] N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0213] N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il)benzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0214] N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; 3-((5-((trans)-2-((4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)piridin-2-il)amino)benzonitril; N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0215] N1-((trans)-2-(o-tolil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0216] N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0217] N1-((trans)-2-(4-metoksifenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0218] N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0219] N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0220] N1-((trans)-2-metil-2-fenilciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0221] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0222] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0223] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0224] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0225] (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0226] (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0227] (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0228] (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)ciklobutan-1,3-diamin;

[0229] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0230] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0231] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0232] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0233] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0234] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0235] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0236] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0237] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0238] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0239] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0240] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin;

[0241] N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid;

[0242] N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid;

[0243] N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid;

[0244] N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminocikloheksil)amino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazin-1-sulfonamid;

[0245] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)ciklopropil)cikloheksan-1,4-diamin; N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0246] N-((1S,2R)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0247] N-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0248] N-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0249] N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciklopropil)tetrahidro-2H-piran-4-amin; N-((trans)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0250] N-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0251] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)piperidin-4-amin; N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-3-amin;

[0252] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)piperidin-3-amin; N-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)piperidin-3-amin;

[0253] N-((trans)-2-fenilciklopropil)pirolidin-3-amin;

[0254] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)pirolidin-3-amin; N-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)pirolidin-3-amin;

[0255] N-((trans)-2-fenilciklopropil)azetidin-3-amin;

[0256] N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)azetidin-3-amin; N-((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)azetidin-3-amin;

[0257] N-((trans)-2-fenilciklopropil)azepan-3-amin;

[0258] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin;

[0259] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-amin;

[0260] N-((trans)-2-fenilciklopropil)dekahidrohinolin-4-amin;

[0261] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin;

[0262] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-3-azaspiro[5.5]undekan-9-amin;

[0263] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-2-azaspiro[4.5]dekan-8-amin;

[0264] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-2,3-dihidrospiro[inden-1,4'-piperidin]-3-amin; N-((1S,2R)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0265] N-((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0266] N-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0267] N-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0268] N-((1S,2S)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0269] N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0270] N-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)piperidin-4-amin; N-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropil)piperidin-4-amin; N-((trans)-2-fenilciklopropil)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-amin;

[0271] N-(2-(o-tolil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0272] N-(2-(2-fluorofenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0273] N-(2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0274] N-(2-(4-metoksifenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0275] N-(2-(naftalen-2-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0276] N-(2-metil-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0277] N-(6-metoksi-4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metansulfonamid;

[0278] N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-ilamino)ciklopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)propan-2-sulfonamid; 1-(metilsulfonil)-N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0279] 1-(4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-il)etanon;

[0280] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)piperidin-1-karboksamid;

[0281] N-((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)tetrahidro-2H-piran-4-amin;

[0282] 2,2,6,6-tetrametil-N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0283] 1-metil-N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0284] 1-izopropil-N-((trans)-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0285] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amin;

[0286] N-((trans)-2-fenilciklopropil)-1-(piridin-4-il)piperidin-4-amin;

[0287] 4-(((trans)-2-(4-bromofenil)ciklopropil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid;

[0288] N-((trans)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0289] N-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0290] N-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0291] N-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0292] N-((trans)-2-metil-2-fenilciklopropil)piperidin-4-amin;

[0293] N-((trans)-2-(o-tolil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0294] N-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0295] N-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0296] N-((trans)-2-(4-metoksifenil)ciklopropil)piperidin-4-amin;

[0297] (Trans)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0298] (Trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0299] (Trans)-2-fenil-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0300] (Trans)-2-(4'-hloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)ciklopropanamin; (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0301] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0302] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0303] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0304] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0305] (Trans)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (Trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0306] (1S,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0307] (1R,2S)-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0308] (1S,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0309] (1R,2S)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0310] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0311] (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0312] (1S,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0313] (1R,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0314] (1S,2R)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (1R,2S)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (1S,2R)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0315] (1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0316] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0317] (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(piridin-3-il)ciklopropanamin;

[0318] (1S,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0319] (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(tiazol-5-il)ciklopropanamin;

[0320] (1S,2R)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciklopropanamin; (1S,2R)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0321] (1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-(2-(piperidin-4-il)etil)ciklopropanamin;

[0322] (Trans)-2-fenil-N-(pirolidin-3-ilmetil)ciklopropanamin;

[0323] (Trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)oksi)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0324] (Trans)-N-(azetidin-3-ilmetil)-2-fenilciklopropanamin;

[0325] (Trans)-2-(4-ciklopropilfenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0326] (Trans)-N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciklopropanamin;

[0327] (Trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0328] (Trans)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0329] 2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0330] (trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)ciklopropanamin;

[0331] (trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)ciklopropanamin;

[0332] 4-((4-((((1R,2S)-2-fenilciklopropil)amino)metil)piperidin-1-il)metil)benzoeva kiselina (GSK2879552);

[0333] 1-((4-(metoksimetil)-4-(((1R,2S)-2-fenilciklopropilamino)metil)piperidin-1-il)metil)ciklobutankarboksilna kiselina;

[0334] N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-fluorofenil)ciklopropil]amino}-1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oksopentan-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzamid;

[0335] 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitril;

[0336]

[0337] uključujući bilo koji optički aktivan stereoizomer istog,

[0338] ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog.

[0340] Farmaceutske formulacije

[0342] Iako je moguće da se inhibitor KDM1A, na primer vafidemstat, može primeniti za upotrebu u terapiji direktno kao takav, on se tipično primenjuje u obliku farmaceutske kompozicije, koja obuhvata jedinjenje kao aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača.

[0344] Inhibitor KDM1A može da se primeni na bilo koji način kojim se ostvaruje predviđeni cilj. Primeri uključuju primenu oralnim, parenteralnim (uključujući, npr. intravenski, supkutano ili intracerebralno) ili topikalnim putem.

[0346] Za oralnu isporuku, jedinjenje se može inkorporirati u formulaciju koja uključuje farmaceutski prihvatljive nosače kao što su veziva (npr. želatin, celuloza, guma tragakant), ekscipijense (npr. skrob, laktoza), lubrikanse (npr. magnezijum stearat, silicijum dioksid), sredstva za raspadanje (npr. alginat, Primogel i kukuruzni skrob) i sredstva za zaslađivanje ili aromatizaciju (npr. glukoza, saharoza, saharin, metil salicilat i pepermint). Formulacija može da se isporuči oralnim putem, npr. u obliku zatvorenih želatinskih kapsula ili komprimovanih tableta. Kapsule i tablete mogu da se pripreme bilo kojim uobičajenim tehnikama. Kapsule i tablete takođe mogu da se oblože različitim oblogama koje su poznate u struci radi modifikacije arome, ukusa, boje i oblika kapsula i tableta. Pored toga, tečni nosači poput masnih ulja takođe mogu biti uključeni u kapsule. Pogodne oralne formulacije takođe mogu biti u obliku suspenzije, sirupa, žvakaće gume, oblande, eliksira i slično. Po želji takođe mogu da se dodaju uobičajeni agensi za modifikaciju arome, ukusa, boje i oblika posebnih formi. Pored toga, za jednostavnu primenu putem enteralne cevi za hranjenje kod pacijenata koji ne mogu da gutaju, aktivno jedinjenje može biti rastvoreno u prihvatljivom lipofilnom biljnom ulju kao vehikulumu, kao što je maslinovo ulje, kukuruzno ulje i suncokretovo ulje.

[0348] [0052] Jedinjenje takođe može da se primeni parenteralno u obliku rastvora ili suspenzije, ili u liofilizovanom obliku koji može da se konvertuje u oblik rastvora ili suspenzije pre primene. U takvim formulacijama, mogu da se koriste razblaživači ili farmaceutski prihvatljivi nosači kao što je sterilna voda i puferovani fiziološki rastvor. Takođe mogu biti uključeni drugi uobičajeni rastvarači, pH puferi, stabilizatori, antibakterijski agensi, surfaktansi i antioksidansi. Na primer, korisne komponente uključuju natrijum hlorid, acetatni, citratni ili fosfatni pufer, glicerin, dekstrozu, fiksna ulja, metil parabene, polietilen glikol, propilen glikol, natrijum bisulfat, benzil alkohol, askorbinsku kiselinu, i slično.

[0349] Parenteralne formulacije mogu da se skladište u bilo kojoj uobičajenoj ambalaži, kao što su bočice i ampule.

[0351] Za topikalnu primenu, jedinjenje može da se formuliše u losione, kreme, meleme, gelove, praškove, paste, sprejeve, suspenzije, kapi i aerosole. Tako, u formulaciju može da se uključi jedan ili više zgušnjivača, humektanasa i stabilizatora. Primeri za takve agense uključuju, bez ograničenja, polietilen glikol, sorbitol, ksantan gumu, meki parafin, pčelinji vosak ili mineralno ulje, lanolin, skvalen, i slično. Poseban oblik topikalne primene je isporučivanje putem transdermalnog flastera. Postupci za pripremu transdermalnih flastera su otkriveni, npr., u Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med.39:221-229.

[0353] Supkutana implantacija za produženo oslobađanje jedinjenja takođe može biti pogodan put primene. Ovo podrazumeva hirurške procedure za implantaciju aktivnog jedinjenja u bilo kojoj odgovarajućoj formulaciji u supkutani prostor, npr. ispod prednjeg trbušnog zida. Videti, npr., Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrogelovi mogu da se koriste kao nosač za produženo oslobađanje aktivnih jedinjenja. Hidrogelovi su generalno poznati u struci. Oni se obično proizvode unakrsnim vezivanjem biokompatibilnih polimera velike molekulske mase u mrežu, koja bubri u vodi kako bi nastala supstanca nalik gelu. Hidrogelovi su poželjno biorazgradivi ili bioresorptivni. U svrhe ovog pronalaska mogu biti korisni hidrogelovi napravljeni od polietilen glikola, kolagena ili poli(glikolne-ko-L-mlečne kiseline). Videti, npr., Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.

[0355] Kontrolisano oslobađanje aktivnog jedinjenja takođe se može postići inkorporiranjem aktivnog sastojka u mikrokapsule, nanokapsule ili hidrogelove generalno poznate u struci.

[0357] Lipozomi takođe mogu da se koriste kao nosači aktivnog jedinjenja. Lipozomi su micele načinjene od različitih lipida kao što su holesterol, fosfolipidi, masne kiseline i derivati prethodnog. Takođe mogu da se koriste različiti modifikovani lipidi. Lipozomi mogu da smanje toksičnost aktivnih jedinjenja i da povećaju njihovu stabilnost. Postupci za pripremu lipozomskih suspenzija koje sadrže aktivne sastojke su generalno poznati u struci.

[0358] Videti, npr., američki patent br.4,522,811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).

[0360] Farmaceutske kompozicije, kao što su oralne i parenteralne kompozicije, mogu biti formulisane u jediničnim doznim oblicima radi lakše primene i jednoobraznosti doza. Kao što se ovde koristi, „jedinični dozni oblik“ označava fizički zasebne jedinice pogodne kao jedinične doze za primenu na ispitanicima, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se dobije željeno terapeutsko dejstvo, zajedno sa jednim ili više pogodnih farmaceutskih nosača.

[0362] U terapeutskim primenama, farmaceutske kompozicije treba da se primenjuju na način koji odgovara bolesti koja se leči, na osnovu procene stručnjaka u oblasti medicine.

[0363] Odgovarajuća doza i prikladno trajanje i učestalost primene biće određeni faktorima kao što su, između ostalog stanje pacijenta, vrsta i težina bolesti, konkretan oblik aktivnog sastojka, postupak primene. Uopšteno, odgovarajuća doza i režim primene obezbeđuju farmaceutsku kompoziciju u količini koja je dovoljna da se obezbedi terapeutska korist, na primer poboljšani klinički ishod, kao što je učestalija potpuna ili delimična remisija, ili duže preživljavanje bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma, ili bilo koje druge poboljšanje koje može objektivno da se identifikuje na osnovu zapažanja kliničkog lekara. Delotvorne doze se generalno mogu proceniti ili ekstrapolirati korišćenjem eksperimentalnih modela kao što su krive doza-odgovor izvedene iz in vitro test sistema ili test sistema na životinjskim modelima, ili iz kliničkih ispitivanja.

[0365] Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu se nalaziti u ambalaži, pakovanju ili dozatoru zajedno sa uputstvom za primenu.

[0367] Utvrđeno je da su inhibitori KDM1A, kao što je vafidemstat, oralno aktivni i da su delotvorni u lečenju ADHD-a kada se primenjuju oralno, kao što je ilustrovano u primeru 3. U skladu s tim, poželjno je da se inhibitor KDM1A (npr. vafidemstat) primenjuje oralnim putem za lečenje ADHD-a.

[0369] [0061] Predmetni pronalazak takođe uključuje korišćenje inhibitora KDM1A, u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno specifičnim izotopom odgovarajućeg atoma. Na primer, pronalazak obuhvata korišćenje inhibitora KDM1A, u kome je jedan ili više atoma vodonika (ili npr. svi atomi vodonika) zamenjeno atomima deuterijuma (tj.<2>H; takođe se označava sa „D“). Shodno tome, pronalazak takođe uključuje inhibitore KDM1A koji su obogaćeni deuterijumom. Vodonik koji se nalazi u prirodi je izotopska smeša koja sadrži oko 99,98 mol.% vodonika-1 (<1>H) i oko 0,0156 mol.% deuterijuma (<2>H ili D). Sadržaj deuterijuma na jednoj ili više pozicija vodonika u inhibitoru KDM1A može biti povećan koristeći tehnike deuteracije koje su poznate u struci. Na primer, inhibitor KDM1A ili reaktant ili prekursor koji se koristi u sintezi inhibitora KDM1A može da se podvrgne reakciji izmene H/D koristeći, npr. tešku vodu (D<2>O). Dalje pogodne tehnike deuteracije su opisane u: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Sadržaj deuterijuma može da se odredi npr. koristeći masenu spektrometriju ili NMR spektroskopiju. Osim ako nije konkretno naznačeno drugačije, poželjno je da inhibitor KDM1A koji se koristi prema predmetnom pronalasku nije obogaćen deuterijumom. Shodno tome, poželjno je prisustvo prirodnih atoma vodonika ili<1>H atoma vodonika u inhibitoru KDM1A. Uopšteno, poželjno je da nijedan od atoma u inhibitoru KDM1A koji se koristi prema pronalasku ne bude zamenjen specifičnim izotopima.

[0371] Definicije

[0373] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku za oblast kojoj ovaj pronalazak pripada.

[0375] Sledeće definicije važe u celoj predmetnoj specifikaciji i zahtevima, osim ako nije izričito naznačeno drugačije.

[0377] „Pacijent“ ili „ispitanik“ za potrebe predmetnog pronalaska uključuje i ljude i druge životinje, posebno sisare. Stoga su postupci i primene pronalaska primenljivi i na humanu terapiju i na veterinarske primene. U poželjnom aspektu ispitanik ili pacijent je sisar, a u najpoželjnijem aspektu ispitanik ili pacijent je čovek (npr. čovek muškog ili ženskog pola).

[0379] [0065] Termini „lečenje“, „lečiti“ i slično ovde se koriste da uopšteno označe postizanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog dejstva. Dejstvo može biti profilaktičko u smislu potpunog ili delimičnog sprečavanja bolesti (ovde, ADHD) ili njenog simptoma i/ili može biti terapeutsko u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja ili poboljšanja bolesti (tj. ADHD) i/ili simptoma ili neželjenog dejstva pripisanog bolesti ili delimičnog ili potpunog zaustavljanja progresije bolesti i/ili simptoma ili neželjenog dejstva pripisanog bolesti.

[0380] Termin „lečenje“, kao što se ovde koristi, pokriva bilo koje lečenje bolesti (tj. ADHD) kod pacijenta i uključuje, bez ograničenja, bilo koje ili više od sledećeg: (a) sprečavanje ADHD-a kod pacijenta koji može biti predisponiran/u riziku od razvoja ADHD-a; (b) odlaganje početka ADHD-a; (c) inhibiranje ADHD-a, tj. zaustavljanje, odlaganje ili usporavanje njegovog razvoja/progresije; ili (d) ublažavanje ADHD-a, tj. izazivanje (potpune ili delimične) regresije, korekcije ili ublažavanja ADHD-a.

[0382] Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski delotvorna količina“ se odnosi na količinu koja je dovoljna da se postigne željeno biološko dejstvo (npr. terapeutsko dejstvo) kod ispitanika. U skladu s tim, terapeutski delotvorna količina jedinjenja može biti količina koja je dovoljna da leči bolest (tj. ADHD), i/ili odloži početak ili progresiju bolesti, i/ili ublaži jedan ili više simptoma bolesti, kada se primeni ispitaniku koji pati od te bolesti ili je podložan njoj.

[0384] Kao što se ovde koristi, skraćenica „ADHD“ odnosi se na poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću.

[0386] [0068] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiva so“ treba da označava so koja zadržava biološku delotvornost slobodnih kiselina i/ili baza naznačenog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna. Jedinjenje može imati dovoljno kiselu, dovoljno baznu, ili obe funkcionalne grupe, i shodno tome reaguje sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza i neorganskih i organskih kiselina, kako bi nastala farmaceutski prihvatljiva so. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju one soli pripremljene reakcijom jedinjenja prema predmetnom pronalasku, npr. vafidemstata sa mineralnom ili organskom kiselinom, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrofosfati, dihidrofosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, nitrati, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formijati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebacati, fumarati, maleati, butin-1,4-dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, gama-hidroksibutirati, glikolati, tartarati, metansulfonati, etan-sulfonati, propansulfonati, benzensulfonati, toluensulfonati, trifluorometansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati, mandelati, piruvati, stearati, askorbati ili salicilati. Kada jedinjenje ima kiseli ostatak, njegove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu da uključuju soli alkalnih metala, npr. soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr. soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli nastale sa odgovarajućim organskim ligandima kao što su amonijak, alkilamini, hidroksialkilamini, lizin, arginin, N-metilglukamin, prokain i slično. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci.

[0388] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv solvat“ se odnosi na kompleks različite stehiometrije koji grade rastvorak i farmaceutski prihvatljiv rastvarač kao što je voda, etanol i slično. Kompleks sa vodom se naziva hidrat. Treba razumeti da predmetni pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive solvate vafidemstata u obliku bez soli i takođe u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0390] Kao što se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ odnosi se na supstance koje nisu API (API označava aktivni farmaceutski sastojak) kao što su dezintegransi, vezivači, punioci i lubrikansi koji se koriste pri formulaciji farmaceutskih proizvoda. Oni su generalno bezbedni za primenu na ljudima u skladu sa postojećim državnim standardima, uključujući one koje objavljuje Uprava za hranu i lekove SAD i/ili Evropska agencija za lekove. Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za oblast.

[0392] Kao što se ovde koristi, „mali molekul“ označava organsko jedinjenje sa molekulskom masom manjom od 900 daltona, poželjno manjom od 500 daltona. Molekulska masa je masa molekula i izračunava se kao zbir atomskih masa svakog gradivnog elementa pomnožen sa brojem atoma tog elementa u formuli molekula.

[0394] [0072] Kao što se ovde koristi, termin „sadrži“ (ili „koji sadrži“, „obuhvata“ ili „koji obuhvata“), osim ako nije izričito naznačeno drugačije ili opovrgnuto kontekstom, ima značenje „sadrži, između ostalog“, tj. „sadrži, između daljih opcionih elemenata, ...“. Pored toga, ovaj termin takođe uključuje uža značenja „koji se u suštini sastoji od” i „koji se sastoji od”. Na primer, termin „A sadrži B i C“ znači „A sadrži, između ostalog, B i C“, pri čemu A može da sadrži dalje opcione elemente (npr. takođe bi bilo obuhvaćeno „A sadrži B, C i D“) ali ovaj termin takođe uključuje značenje „A se sastoji suštinski od B i C“ i značenje „A se sastoji od B i C“ (tj. nema komponenata pored B i C koje su sadržane u A).

[0396] Kao što se ovde koristi, ako nije izričito naznačeno drugačije ili opovrgnuto kontekstom, termini za jedninu se koriste naizmenično sa „jedan ili više“ i „najmanje jedan“. Tako, na primer, kompozicija koja sadrži inhibitor KDM1A može da se tumači kao pozivanje na kompoziciju koja sadrži „jedan ili više“ inhibitora KDM1A.

[0398] PRIMERI

[0400] Sledeći primeri prikazuju različite aspekte pronalaska. Primere treba, naravno, razumeti kao samo ilustrativne za samo određena otelotvorenja predmetnog pronalaska.

[0401] Rezultati su takođe prikazani i opisani na slikama i legendama slika.

[0402] Primer 1: Inhibitor KDM1A

[0404] Vafidemstat je jedinjenje 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, takođe poznato kao (-) 5-((((trans)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin, (41R,42S)-6-oksa-3-aza-1(2)-[1,3,4]oksadiazola-5(1,4),8(1)-dibenzena-4(1,2)-ciklopropanaoktafan-15-amin ili ORY-2001, i čija je hemijska struktura prikazana ispod.

[0406]

[0409] Ovo jedinjenje se može dobiti kako je otkriveno u WO2012/013728.

[0411] Primer 2: In vitro test inhibicije KDM1A

[0413] Inhibitorna aktivnost jedinjenja protiv KDM1A može da se utvrdi koristeći postupak koji je opisan ispod. Humani rekombinantni protein KDM1A (GenBank pristupni br.

[0414] NM_015013, aminokiseline 158-kraj sa N-terminalnom GST oznakom, MW: 103 kDa).

[0415] 3-struka serijska razblaženja ispitivanog jedinjenja u rasponu od 30 µM do 1 nM prethodno su inkubirana tokom 15 min sa humanim rekombinantnim KDM1A enzimom (BPS Bioscience, Ref. 50100) na ledu u ispitivanom puferu (50 mM natrijum fosfat pH 7,4). Svaka koncentracija inhibitora je testirana u dva primerka. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem dimetil H3K4 peptidnog supstrata (Anaspec, Ref.63677), na appK<M>KDM1A. Nakon 30 minuta inkubacije na 37 °C, Amplex Red reagens i rastvor peroksidaze rena (HRP) dodati su radi detekcije H<2>O<2>nastale u enzimskoj reakciji, prateći preporuke dobavljača (Invitrogen). Mešavina je inkubirana 5 min na sobnoj temperaturi u mraku i konverzija Amplex Red reagensa u visoko fluorescentni resorufin je analizirana korišćenjem Infinite F200 Tecan čitača fluorescentnih mikroploča (λexcitacije=540 nm, λemisije=590 nm).

[0416] Maksimalna aktivnost demetilaze KDM1A je dobijena u odsustvu inhibitora i korigovana je za pozadinsku fluorescenciju u odsustvu KDM1A. Vrednost IC<50>za svaki inhibitor je izračunata pomoću softvera GraphPad Prism5 na osnovu najmanje dva nezavisna eksperimenta.

[0418] Vafidemstat je inhibitor KDM1A, što pokazuje srednja vrednost IC<50>od 101 ± 40 nM dobijena u testu KDM1A opisanom ovde.

[0420] Primer 3: Procena dejstva inhibitora KDM1A za lečenje ADHD-a kod ljudi

[0422] Kao deo kliničkog ispitivanja faze IIa (REIMAGINE ispitivanje, EudraCT broj 2018-002140-88) radi procene bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti inhibitora KDM1A vafidemstata za lečenje agresije u odrasloj populaciji kod pacijenata sa različitim poremećajima CNS-a, regrutovana je kohorta pacijenata sa ADHD-om i lečena vafidemstatom tokom 8 nedelja. Sažetak protokola ovog kliničkog ispitivanja i rezultati dobijeni u ADHD kohorti su dati u nastavku.

[0424] 3.1 Dizajn kliničkog ispitivanja

[0426] Reimagine je unicentrična, otvorena, jednokraka, 8-nedeljna klinička studija za procenu efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti vafidemstata kod agresije u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD) i poremećajem iz spektra autizma (ASD). Šest pacijenata treba regrutovati po poremećaju.

[0427] Glavni cilj ispitivanja: Proceniti bezbednost i podnošljivost vafidemstata u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD), poremećajem iz spektra autizma (ASD)

[0429] Sekundarni ciljevi ispitivanja: Istražiti efikasnost vafidemstata kod agresije u odrasloj populaciji sa Alchajmerovom bolešću (AD), demencijom Levijevih tela (LBD), poremećajem pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih (ADHD), graničnim poremećajem ličnosti (BPD), poremećajem iz spektra autizma (ASD)

[0431] Glavni kriterijumi uključivanja:

[0432] ● starost 18-85

[0433] ● trenutna dijagnoza za AD, LBD, ADHD, BPD ili ASD prema kriterijumima DSM-5 ● značajna ili perzistentna agitacija ili agresija koja remeti svakodnevni život pacijenta ili dovodi pacijenta u opasnost najmanje 3 dana nedeljno tokom najmanje 4 nedelje pre posete za skrining

[0435] Lečenje: Svi pacijenti su primali vafidemstat (kao slobodnu bazu) u dozi od 1,2 mg/dan, primenjenu oralno kao jednu kapsulu, u rasporedu 5 dana uzimanja/2 dana pauze, tokom 8 nedelja.

[0437] 3.2 ADHD kohorta

[0439] Šest pacijenata sa ADHD-om je regrutovano, ali je bilo jedno odustajanje, i stoga rezultati opisani ovde odgovaraju 5 ADHD ispitanika kvalifikovanih za analizu. Sažetak pacijenata regrutovanih u ovoj ADHD kohorti (demografski podaci na početnoj vrednosti) može se naći u tabeli 1.

[0440] Tabela 1:

[0442]

[0443]

[0446] 3.3 Procene efikasnosti u ADHD kohorti

[0448] Procena dejstva lečenja vafidemstatom na agresiju izvršena je korišćenjem skale globalnog kliničkog utiska (CGI). Vrednosti CGI odražavaju ocene kliničara o težini agresije pacijenata (CGI-S skala) i poboljšanju agresije od početka (početne vrednosti) lečenja (CGI-I skala). Na CGI-S skali, težina bolesti/stanja se ocenjuje korišćenjem skale od sedam tačaka, što je veći skor, to je bolest/stanje teže, pri čemu je 1 = normalno, uopšte nije bolestan i 7 = među ekstremno najtežim bolesnicima. Na CGI-I skali, promena od početka lečenja se takođe ocenjuje korišćenjem skale od sedam tačaka, gde 1 = veoma mnogo poboljšano od početka lečenja, 7 = veoma mnogo gore od početka lečenja, i 4 = nema promene u odnosu na početnu vrednost.

[0450] Pored procene njegovog dejstva na agresiju, dejstvo lečenja vafidemstatom na pacijente sa ADHD-om takođe je procenjeno korišćenjem Skale za procenu poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD-RS), validirane skale koja je specifična za ADHD i široko se koristi za procenu ADHD-a kod odraslih. ADHD-RS je skala od 18 stavki koja odražava DSM-5 kriterijume za ADHD, i sastoji se od podskale nedostatka pažnje (9 stavki) i podskale hiperaktivnosti/impulsivnosti (9 stavki). Svaka stavka se boduje od 0 do 3 poena, pri čemu najviši skorovi ukazuju na prisustvo problematičnih simptoma/ponašanja. Nijedna od 18 stavki uključenih u ADHD-RS skalu nije direktno povezana niti specifično usmerena na procenu agresivnog ponašanja. Stoga se ADHD-RS skala može koristiti za procenu dejstava lečenja vafidemstatom na ADHD nezavisno od procene dejstava ovog leka na agresiju.

[0451] Sve procene efikasnosti su izvršene procenom promene od početne linije (poseta 1) do nedelje 8 (poseta 7) odgovarajućih skorova na skalama (CGI-S, CGI-I i ADHD-RS).

[0453] Statistička analiza je izvršena korišćenjem uparenog jednosmernog t-testa za poređenje vrednosti posete 1 sa vrednostima posete 7.

[0455] 3.4 Rezultati

[0457] Lečenje vafidemstatom kod pacijenata sa ADHD-om bilo je bezbedno i dobro podnošljivo, bez značajnih neželjenih događaja. Lečenje pacijenata sa ADHD-om vafidemstatom tokom 8 nedelja dovelo je do značajnog poboljšanja agresije, kao što je prikazano statistički značajnim smanjenjima vrednosti CGI skora težine bolesti i CGI skora poboljšanja od posete 1 do posete 7, kao što je prikazano na slikama 1A (CGI težina bolesti, p= 0,0043) i 1B (CGI poboljšanje, p= 0,0352).

[0459] Neočekivano, pored toga što je proizveo poboljšanje u agresiji, ADHD-RS skor je pokazao statistički značajno smanjenje nakon 2 meseca lečenja vafidemstatom, kao što je prikazano na slici 2 (p=0,0279).

[0461] Kako skala ADHD-RS ne uključuje nijednu stavku koja se fokusira na agresiju, kao što je gore diskutovano, dejstva primećena na skali ADHD-RS pokazuju da inhibitori KDM1A kao što je vafidemstat ispoljavaju terapeutska dejstva kod pacijenata sa ADHD-om izvan terapeutskog dejstva na agresiju.

[0463] Ukratko, podaci i rezultati dati u primeru 3 podržavaju upotrebu inhibitora KDM1A, posebno vafidemstata, za lečenje ADHD-a, uključujući lečenje osnovnih karakteristika ADHD-a ili simptoma ADHD-a koji nisu povezani sa agresijom.

[0465] Korišćenjem protokola opisanog ovde u primeru 3, mogu se verifikovati terapeutska dejstva drugih inhibitora KDM1A kao tretmana za ADHD.

[0467] Publikacije, patenti i patentne prijave pomenuti u specifikaciji su obezbeđeni isključivo zbog njihovog otkrivanja pre datuma podnošenja ove prijave. Ništa ovde ne treba tumačiti kao priznanje da oni predstavljaju prethodno stanje tehnike za trenutnu prijavu.

Claims (6)

1. Patentni zahtevi

1. Inhibitor KDM1A za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) lečenjem jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a, pri čemu je inhibitor KDM1A 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD) lečenjem jednog ili više neagresivnih simptoma ADHD-a, pri čemu farmaceutska kompozicija obuhvata inhibitor KDM1A i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača, pri čemu je inhibitor KDM1A 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

3. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu je pacijent kojeg treba lečiti čovek.

4. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 3 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili 3, pri čemu je inhibitor KDM1A 5-((((1R,2S)-2-(4-(benziloksi)fenil)ciklopropil)amino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-amin.

5. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1, 3 ili 4 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2 do 4, pri čemu se inhibitor KDM1A ili farmaceutska kompozicija primenjuje oralno.

6. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 ili 3 do 5 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 2 do 5, pri čemu je poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću kod odraslih.