RS67548B1 - Oftalmološke farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitor fosfodiesteraze 5 koja oslobađa azotni oksid i postupak za njihovu pripremu - Google Patents

Description

[0001] Opis pronalaska

[0003] Predmetni pronalazak se odnosi na vodene oftalmološke formulacije u obliku kapi za oči koje sadrže [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2 -il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2il]metil 6-(nitrooksi) heksanoat sposoban da održi fizičku i hemijsku stabilnost aktivne supstance u doznom obliku i postupak za pripremu takvih oftalmoloških formulacija.

[0004] [(2S)-1-(4-{[(3-Hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karba moil}pirimidin-2-il) pirolidin-2-il]metil6-(nitrooksi) heksanoat, inhibitor fosfodiesteraze 5 koji oslobađa azotni oksid (NO-PDE5 inhibitor), u daljem tekstu Jedinjenje (I).

[0005] Jedinjenje (I) je opisano u WO2020/030489 koji se odnosi na inhibitore PDE5 koji oslobađaju NO i njihovu upotrebu za lečenje očnih bolesti povezanih sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao što su očna hipertenzija i glaukom, i za lečenje retinopatija. WO 2020/030489 ne otkriva specifične farmaceutske formulacije koje sadrže pomenute inhibitore PDE5 koji oslobađaju NO. WO 2021/156275 otkriva inhibitore PDE5 koji oslobađaju NO i njihove oftalmološke formulacije.

[0006] Jedna prepreka za pripremu oftalmološke formulacije koja sadrži jedinjenje (I) u uobičajeno korišćenim vodenim oftalmološkim rastvorima je njegova prilično niska rastvorljivost u vodi (0,013 mg/ml), budući da je uglavnom lipofilan (clog D<pH 6,7>= 5,76).

[0007] U nastojanju da se poboljša rastvorljivost jedinjenja (I) u vodenom rastvoru, ispitani su „oblici soli“ jedinjenja (I). Međutim, testirane soli jedinjenja (I) pokazale su sličnu rastvorljivost u vodi kao i jedinjenje (I) u slobodna baza u opsegu pH 6,0-7,0, koji je predstavljao prvobitno izabran pH opseg za oftalmološku formulaciju.

[0008] Pored toga, pravljenje soli zahteva dodatne korake obrade koji povećavaju troškove sinteze; štaviše, smanjuje ukupni prinos reakcije.

[0009] Stoga, postoji potreba za vodenom formulacijom jedinjenja (I) koja sadrži terapeutski efikasne količine aktivnog sastojka, lako se proizvodi, ima dug rok trajanja pod normalnim uslovima rukovanja i dobro se podnosi od strane oka.

[0010] Predmetni pronalazak pruža oftalmološku kompoziciju u obliku vodenog rastvora koja sadrži sledeće sastojke:

[0012] (i) [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoat (Jedinjenje (I)) kao aktivni sastojak,

[0013] (ii) komponentu surfaktanta koja se sastoji od smeše dva nejonska surfaktanta izabrana iz sledećih smeša: Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL), Makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) i Polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80),

[0014] (iii) ko-rastvarac izabran iz klase poliola koji takođe služi kao regulator osmolalnosti;

[0015] (iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti u opsegu od 4,5 do 7,5; (v) voda za injekcije ili prečišćena voda;

[0017] Oftalmološki sastav pronalaska je u obliku kapi za oči za lokalnu očnu primenu.

[0018] Pronalazači su otkrili da kombinacija surfaktantne komponente i prisustva poliola mogu da poboljšaju rastvorljivost jedinjenja (I) u vodenom nosaču i da je rezultujuća bistra oftalmološka formulacija uglavnom stabilna bez stvaranja nerastvorljivih naslaga tokom vremena. Štaviše, kada se testira na životinjama, pokazalo se da je dobro podnošljiva.

[0019] Jedno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja sadrži:

[0021] (i) 0,8% do 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

[0022] (ii) komponenta surfaktanta izabrana iz sledećih smeša:

[0024] - 4,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 1,0% do 6,0% w/w makrogol stearata 40,

[0025] - 4,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 1,0% do 7,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 1,0% do 6,0% w/w makrogol stearata 40 i 1,0% do 7,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0026] (iii) 1,0% do 5,0% w/w ko-rastvarača izabranog iz klase poliola;

[0027] (iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti u opsegu od 4,5 do 7,5;

[0028] (v) voda za injekcije ili prečišćena voda q.s. do 100% w/w,

[0029] i pri čemu je osmolalnost oftalmoloških formulacija 240 do 400 mOsm/kg, poželjno 240 do 380 mOsm/kg [0012] Još jedno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja sadrži:

[0030] (i) 1,0% do 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

[0031] (ii) komponenta surfaktanta izabrana iz sledećih smeša:

[0032] - 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40,

[0033] - 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerolricinoleata i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40 i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0034] (iii) 1,0% do 4,0% w/w polietilen glikola 400;

[0035] (iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti na 4,5 do 7,5;

[0036] (v) voda za injekcije ili prečišćena voda q.s. do 100% w/w;

[0037] i dalje sadrži 0,01% do 0,10% w/w EDTA i 0,01% do 0,02% w/w benzalkonijum hlorida, i gde je osmolalnost oftalmoloških formulacija 240 do 400 mOsm/kg, poželjno 240 do 380 mOsm/kg.

[0038] Jedno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja sadrži:

[0039] (i) 1,0% do 1,5% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

[0040] (ii) komponenta surfaktanta izabrana iz sledećih smeša:

[0041] - 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40,

[0042] - 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40 i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0043] (iii) 1,0% do 4,0% w/w ko-rastvarača izabranog iz klase poliola;

[0044] (iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti u opsegu od 4,5 do 7,5;

[0045] (v) voda za injekcije ili prečišćena voda q.s. do 100% w/w,

[0046] i pri čemu je osmolalnost oftalmoloških formulacija 240 do 400 mOsm/kg, poželjno 240 do 380 mOsm/kg.

[0047] U formulacijama ovog pronalaska, ko-rastvarač klase poliola je poželjno izabran iz manitola, glicerola, sorbitola ili polietilen glikola; najpoželjnije je da je ko-rastvarač polietilen glikol 400.

[0048] U formulacijama ovog pronalaska, puferski sistem je poželjno izabran iz sledećeg: borna kiselina i dinatrijumhidrogenfosfat heptahidrat, dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat i natrijum-dihidrogenfosfat dihidrat, dinatrijumhidrogenfosfat heptahidrat i limunska kiselina, trinatrijum-citrat dihidrat i limunska kiselina monohidrat, trinatrijumcitrat dihidrat i borna kiselina, borna kiselina. Poželjnije je da je puferski sistem smeša borne kiseline i dinatrijumhidrogenfosfat heptahidrata ili limunske kiseline monohidrata i trinatrijum-citrata dehidrata ili trinatrijum-citrata dihidrata i borne kiseline ili borne kiseline.

[0049] Opciono, oftalmološki sastav dodatno sadrži druge ekscipijente kao što su helatni agens i antimikrobni konzervans.

[0050] Poželjno je da helatni agens bude etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) koja je prisutna u formulaciji u količini od 0,01% do 0,2% w/w. U okviru ovog pronalaska, EDTA se odnosi na samu etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, kao i na njene soli, naime npr. dinatrijumove i/ili kalijumove soli.

[0051] Antimikrobni konzervans može biti izabran iz kvaternarnih amonijumovih jedinjenja kao što su benzalkonijum hlorid (BAK), polikvaternijum-1 (PQ-1), benzetonijum hlorid, kalijum sorbat ili sorbinska kiselina ili njihova smeša, poželjno je da je antimikrobni konzervans benzalkonijum hlorid.

[0052] Benzalkonijum hlorid se bolje opisuje kao: N-benzil-N-(C8-C18alkil)-N,N-dimetilamonijum hlorid. Poželjno je da antimikrobni konzervans bude benzalkonijum hlorid. Benzalkonijum hlorid je prisutan u rastvoru u količini od 0,01% do 0,02% w/w.

[0053] Opciono, hlorovodonična kiselina i/ili natrijum hidroksid mogu se dodati oftalmološkoj kompoziciji da bi se podesio pH konačne formulacije na pH u opsegu od 4,5 do 7,5.

[0054] Ostali opcioni ekscipijenti koji mogu biti uključeni u oftalmološku formulaciju su: sredstva za podešavanje toničnosti kao što su glicerol, sorbitol, manitol, dekstroza, natrijum ili kalijum hlorid, sredstva za poboljšanje viskoznosti kao što su metil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, antioksidansi ili njihova smeša.

[0055] Poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0057] (i) 1,0% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin -2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil6-(nitrooksi) heksanoata;

[0058] (ii) 5,0% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% w/w makrogol stearata 40;

[0059] (iii) 2,8% w/w polietilen glikola 400;

[0060] (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

[0061] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0063] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH vrednosti konačnog rastvora na 6,5 - 6,9.

[0064] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0066] (i) 1,3% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitro-oksi) heksanoata;

[0067] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w makrogol stearata 40;

[0068] (iii) 2,8% w/w polietilen glikola 400; (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

[0069] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0071] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH na 6,5 - 6,9.

[0072] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0074] (i) 1,4% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitro-oksi) heksanoata;

[0075] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w makrogol stearata 40;

[0076] (iii) 4,0% w/w polietilen glikola 400;

[0077] (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

[0078] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0080] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH na 6,5 - 6,9.

[0081] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0083] (i) 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitro-oksi) heksanoata;

[0084] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0085] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0086] (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum-hidrogenfosfata heptahidrata;

[0087] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0089] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH na 6,5 - 6,9.

[0090] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0092] (i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

[0093] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0094] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0095] (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum-hidrogenfosfata heptahidrata;

[0096] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0098] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

[0099] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0101] (i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitro-oksi) heksanoata;

[0102] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0103] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0104] (iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata i 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata; (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0106] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

[0107] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0109] (i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

[0110] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0111] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0112] (iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,003% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

[0113] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0115] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

[0116] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0118] (i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

[0119] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0120] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0121] (iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata, 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

[0122] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0124] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

[0125] Još jedno poželjno izvođenje pronalaska pruža oftalmološku formulaciju koja se u suštini sastoji od:

[0127] (i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

[0128] (ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

[0129] (iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

[0130] (iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata, 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

[0131] (v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

[0133] i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

[0134] Procenti komponenti oftalmoloških formulacija pronalaska izraženi su u odnosu na ukupnu težinu formulacije.

[0135] Još jedno izvođenje ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu oftalmološkog sastava pronalaska za lečenje glaukoma, očne hipertenzije, patoloških stanja povezanih sa povišenim intraokularnim pritiskom ili retinopatijama.

[0136] Lokalne oftalmološke formulacije ovog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem postupka koji obuhvata sledeće korake:

[0137] 1) dodavanje uz mešanje u posudu za pripremu:

[0139] - dva od sledećih nejonskih surfaktanata: Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL), Makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) i Polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80),

[0140] - ko-rastvarač,

[0141] - najmanje 80% konačne težine vode za injekcije ili prečišćene vode,

[0142] - opciono antimikrobni konzervans,

[0144] i mešanje smeše da bi se dobio rastvor;

[0145] 2) dodavanje puferskog sistema i mešanje smeše do potpune solubilizacije, merenje pH vrednosti i opciono podešavanje pH vrednosti između 4,5 i 7,5;

[0146] 3) zagrevanje rastvora na 65°C, zatim dodavanje [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino} -5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)) i mešanje smeše do rastvorenja Jedinjenja (I);

[0147] 4) hlađenje rastvora na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje;

[0148] 5) opciono dodavanje helatnog sredstva i mešanje smeše do potpune solubilizacije;

[0149] 6) opciono, podešavanje pH vrednosti na 4,5-7,5, poželjno na pH 6,5 - 6,9;

[0150] 7) podešavanje konačne težine rastvora vodom za injekcije ili prečišćenom vodom;

[0151] 8) provera i podešavanje pH vrednosti, ako je potrebno, na 4,5-7,5, poželjno na pH 6,5 - 6,9;

[0152] 9) sterilno filtriranje osnovnog rastvora korišćenjem odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm ili manje.

[0154] Konkretno, topikalne oftalmološke formulacije ovog pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem postupka koji obuhvata sledeće korake:

[0156] 1) dodavanje uz mešanje u posudu za pripremu:

[0158] - dva od sledećih nejonskih surfaktanata: Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL), Makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) i Polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80),

[0159] - ko-rastvarač kao što je polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400),

[0160] - 80% do 90% konačne težine vode za injekcije ili prečišćene vode,

[0161] - antimikrobni konzervans kao što je benzalkonijum hlorid,

[0163] i mešanje smeše da bi se dobio rastvor;

[0164] 2) dodavanje puferskog sistema kao što su borna kiselina (H<3>BO<3>) i dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·<7>H<2>O) i mešanje smeše do potpunog rastvaranja, merenje pH vrednosti i opciono podešavanje pH vrednosti pomoću HCl ili NaOH između 4,5 i 7,5;

[0165] 3) zagrevanje rastvora na 65°C, zatim dodavanje [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil] amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)) i mešanje smese do rastvaranja Jedinjenja (I);

[0166] 4) hlađenje rastvora na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje;

[0167] 5) dodavanje helatnog sredstva kao što je dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrat (EDTA) i mešanje smeše radi potpune solubilizacije;

[0168] 6) opciono, podešavanje pH vrednosti na 4,5-7,5, poželjno 6,5 - 6,9 pomoću HCl i/ili NaOH;

[0169] 7) podešavanje konačne težine rastvora vodom za injekcije ili prečišćenom vodom;

[0170] 8) provera i podešavanje pH vrednosti, ako je potrebno, na 4,5-7,5, poželjno 6,5 - 6,9 dodavanjem NaOH i/ili HCl;

[0171] 9) sterilno filtriranje osnovnog rastvora pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm ili manje.

[0173] PRIMERI

[0175] [0035] [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbam -oil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoat (Jedinjenje (I)) je pripremljen prema metodi sinteze objavljenoj u WO 2020/030489. Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL), makrogol stearat 40 (Myrj™ S40), polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) i polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) su komercijalno dostupni. Surfaktanti i korastvarači su u skladu sa zahtevima Evropske i Američke farmakopeje.

[0176] Procenti komponenti oftalmološke formulacije izraženi su u odnosu na ukupnu težinu formulacije (% w/w).

[0177] Q.s. (quantum satis) znači „Dodati onoliko sastojka koliko je potrebno da bi se postigao željeni rezultat“.

[0178] Primer 1

[0180] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,0% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil

[0181] 6-(nitrooksi)heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0182] U posudu za pripremu je dodato 5,0 g makrogolglicerol ricinoleata (Kolliphor® EL), 3,0 g makrogol stearata 40 (Myrj™ S40), 2,8 g polietilen glikola 400 (Kollisolv® PEG 400), 0,01 g benzalkonijum hlorida i 69,9 g vode za injekcije. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se sve komponente nisu rastvorile, a dobijeni rastvor nije postao blago žut ili bezbojan i providan. Dodato je 0,19 g borne kiseline (H<3>BO<3>) i 0,51 g dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata (Na<2>HPO<4*>7H<2>O) i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Sistem je zatim zagrejan do 65°C pre dodavanja 1 g jedinjenja (I) i mešanja 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 0,10 g dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i dalje mešano dok se ne dobije bistar rastvor. pH vrednost formulacije je zatim izmerena i podešena na 6,5 - 6,9 dodavanjem vodenog rastvora HCl (0,5M). Dodata je preostala voda za injekcije da bi se dostigla konačna težina od 100 g i pH vrednost je ponovo izmerena. Osnovna formulacija je zatim filtrirana pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0184] Primer 2

[0186] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,3% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0187] U posudu za pripremu dodato je 7,5 g makrogolglicerol ricinoleata (Kolliphor® EL), 5,0 g makrogol stearata 40 (Myrj™ S40), 2,8 g polietilen glikola 400 (Kollisolv® PEG 400), 0,01 g benzalkonijum hlorida i 66,1 g vode za injekcije. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se sve komponente nisu rastvorile i dobijeni rastvor nije postao blago žut ili bezbojan i providan. Dodato je 0,19 g borne kiseline (H<3>BO<3>) i 0,51 g dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) i smeša je mešana do potpunog rastvoranja svih sastojaka. Sistem je zatim zagrejan do 65°C pre dodavanja 1,3 g jedinjenja (I), a zatim je mešan dodatnih 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 0,10 g dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i rastvor je mešan do potpunog rastvaranja. pH vrednost dobijene formulacije je izmerena i podešena na 6,5 - 6,9 dodavanjem vodenog rastvora HCl (0,5M). Dodata je preostala voda za injekcije da bi se dostigla konačna težina od 100 g, a pH je ponovo izmeren. Osnovna formulacija je konačno filtrirana pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0189] Primer 3

[0191] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,4% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]kar-bamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil

[0192] 6-(nitrooksi)heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0193] U posudu za pripremu je dodato 7,5 g makrogolglicerol ricinoleata (Kolliphor® EL), 5,0 g makrogol stearata 40 (Myrj™ S40), 4,0 g polietilen glikola 400 (Kollisolv® PEG 400), 0,01 g benzalkonijum hlorida i 65,0 g vode za injekcije. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se sve komponente nisu rastvorile, a dobijeni rastvor nije postao blago žut ili bezbojan i providan. Dodato je 0,19 g borne kiseline (H<3>BO<3>) i 0,51 g dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Sistem je zatim zagrejan do 65°C pre dodavanja 1,4 g jedinjenja (I) i mešanja 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 0,10 g dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i rastvor je mešan do potpunog rastvaranja. pH vrednost dobijene formulacije je izmerena i podešena na 6,5 - 6,9 dodavanjem vodenog rastvora HCl (0,5M). Preostala voda za injekcije do postizanja konačne težine od 100 g je dodata, a pH je ponovo izmeren. Osnovna formulacija je zatim filtrirana pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0194] Primer 4

[0195] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0196] U posudu za pripremu je dodato 7,5 g makrogolglicerolricinoleata (Kolliphor® EL), 5,0 g polioksietilensorbitan monooleata (Tween® 80), 1,0 g polietilen glikola 400 (Kollisolv® PEG 400), 0,01 g benzalkonijum hlorida i 67,1 g vode za injekcije. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se sve komponente nisu rastvorile, a dobijeni rastvor nije postao blago žut ili bezbojan i providan. Dodato je 0,19 g borne kiseline (H<3>BO<3>) i 0,51 g dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Sistem je zatim zagrejan do 65°C pre dodavanja 1,8 g jedinjenja (I) i mešanja 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 0,10 g dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i rastvor je mešan do potpunog rastvaranja. pH vrednost dobijene formulacije je izmerena i podešena na 6,5 - 6,9 dodavanjem vodenog rastvora HCl (0,5M). Dodata je preostala voda za injekcije do konačne težine od 100 g i pH je ponovo izmeren. Osnovna formulacija je zatim filtrirana pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0197] Primer 5

[0198] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 1

[0199] Oftalmološka formulacija iz Primera 1 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 37 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

[0200] Količina jedinjenja (I) je određena pomoću HPLC-a opremljenog UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0202]

[0204] Primer 6

[0205] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 2

[0206] Oftalmološka formulacija iz Primera 2 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 8 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.

[0207] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenim UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0208]

[0210] Primer 7

[0211] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 3

[0212] Oftalmološka formulacija iz Primera 3 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 8 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

[0213] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenim UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline ; B: metanol).

[0215]

[0217] Primer 8

[0218] Studija tolerancije

[0219] Oftalmološka formulacija iz Primera 1 je proučavana kod ne-ljudskih primata, kao i kod novozelandskih belih zečeva. Konkretno, oftalmološka formulacija iz Primera 1 ili odgovarajući vodeni rastvor (5,0% w/w makrogolglicerol ricinoleat i 3,0% w/w makrogol stearat 40, 2,8% w/w polietilen glikol 400, 0,19% w/w borna kiselina, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat, 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrat, 0,01% w/w benzalkonijum hlorid, HCl i voda za injekcije q.s. do 100% w/w, pH 6,5 - 6,9) su primenjivani akutno kod ne-ljudskih primata i više puta dnevno tokom do 4 nedelje kod novozelandskih belih zečeva. U svim test grupama, primena oftalmološke formulacije, kao i odgovarajućeg nosača, nije dovela do značajnih znakova nelagodnosti utvrđenih vizuelnim pregledom.

[0220] Primer 9

[0221] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0222] U posudu za pripremu dodati su Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 1,5 g, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 1,0 g, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 200 mg, benzalkonijum hlorid 2 mg i voda za injekcije 13,5 g . Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni i providni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 38 mg i smeša je mešana do potpunog rastvora. Smeša je zagrejana do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 340 mg i smeša je mešana 30 minuta. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje, dodat je dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrat 20 mg i smeša je mešana do potpunog rastvora. pH formulacije je bio 5,6. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 20 g. Dobijena smeša je bila rastvor. Osnovni rastvor je zatim filtriran pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0224] Primer 10

[0226] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0227] U posudu za pripremu dodati su Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 1,5 g, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 1,0 g, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 200 mg, benzalkonijum hlorid 2 mg, voda za injekcije 13,5 g . Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni i providni rastvor. Dodati su monohidrat limunske kiseline (C<6>H<8>O<7>·H<2>O, 22 mg) i trinatrijum citrat dihidrat (C<6>H<5>Na<3>O<7>·2H<2>O, 146 mg) i smeša je mešana dok se svi sastojci nisu rastvorili. Smeša je zagrejana do 65°C, a zatim je dodato Jedinjenje (I) 340 mg, nakon čega je usledilo neprekidno mešanje u trajanju od 30 minuta. Rastvor je zatim ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 20 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i rastvor je mešan da bi se dobio bistar rastvor. pH formulacije je bio 5,8. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 20 g. Dobijena smeša je bila rastvor. Osnovni rastvor je konačno filtriran pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0229] Primer 11

[0231] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0232] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 1,5 g, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 1,0 g, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 200 mg, benzalkonijum hlorid 2 mg i voda za injekcije 13,5 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom da bi se dobio blago žuti ili bezbojni i providni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>), 38 mg i trinatrijum citrat dihidrat (C<6>H<5>Na<3>O<7>·2H<2>O) 0,6 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Smeša je zagrejana do 65°C, dodato je Jedinjenje (I) 340 mg i dobijena smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 20 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i smeša je mešana dok se svi sastojci potpuno ne rastvore. pH vrednost je bila 5,6. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 20 g. Dobijena smeša je bila rastvor. Osnovni rastvor je kasnije filtriran pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0233] Primer 12

[0235] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil

[0236] 6-(nitrooksi)heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0237] [0060] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 750 mg, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 500 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 100 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 6,7 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni i providni rastvor. Dodati su limunska kiselina monohidrat (C<6>H<8>O<7>·H<2>O) 11 mg i trinatrijum citrat dihidrat (C<6>H<5>Na<3>O<7>·2H<2>O) 73 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. pH je podešen na 5,0 dodavanjem HCl 0,5M u kapima. Sistem je zatim zagrejan do 65°C, dodato je jedinjenje (I) 170 mg i smeša je mešana 30 minuta. Rastvor je ohlađen do sobne temperature (RT) uz mešanje. Dodato je dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (10 mg) i smeša je mešana do potpunog rastvorenja. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. Dobijena smeša je bila rastvor. Osnovni rastvor je zatim filtriran pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0238] Primer 13

[0239] Ovaj primer ilustruje pripremu oftalmološke formulacije pronalaska koja sadrži 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata (Jedinjenje (I)).

[0240] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 750 mg, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 500 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEGE400) 100 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 6,7 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni i providni rastvor. Dodati su limunska kiselina monohidrat (C<6>H<8>O<7>·H<2>O) 11 mg i trinatrijum citrat dihidrat (C<6>H<5>Na<3>O<7>·2H<2>O) 73 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. pH je podešen na 4,5 dodavanjem HCl 0,5M u kapima. Smeša je zagrejana do 65°C, dodato je jedinjenje (I) 170 mg i smeša je mešana 30 minuta. Rastvor je ohlađen do sobne temperature (RT) uz mešanje. Dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata i smeša je mešana do potpunog rastvorenja. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. Dobijena smeša je bila rastvor. Osnovni rastvor je zatim filtriran pod sterilnim uslovima pomoću odgovarajućeg filtera sa nominalnom veličinom pora od 0,2 µm.

[0241] Primer 14

[0242] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 4

[0243] Oftalmološka formulacija iz Primera 4 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani na t0 i do 2 nedelje. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

[0244] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenim UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0246]

[0248] Primer 15

[0249] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 9

[0250] Oftalmološka formulacija iz Primera 9 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 14 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 5.

[0251] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenim UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0252]

[0255] Primer 16

[0256] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 10

[0257] Oftalmološka formulacija iz Primera 10 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 8 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.

[0258] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenom UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline ; B: metanol).

[0260]

[0263] Primer 17

[0264] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 11

[0265] Oftalmološka formulacija iz Primera 11 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 8 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 7.

[0266] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenom UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0267]

[0270] Primer 18

[0271] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 12

[0272] Oftalmološka formulacija iz Primera 12 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 15 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.

[0273] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenom UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0275]

[0278] Primer 19

[0279] Studije stabilnosti formulacije opisane u Primeru 13

[0280] Oftalmološka formulacija iz Primera 13 je čuvana na 25°C radi analize stabilnosti. Uzorci su analizirani u različitim vremenskim tačkama do 15 nedelja. Rezultati su prikazani u Tabeli 9.

[0281] Količina Jedinjenja (I) je određena HPLC-om opremljenom UV detektorom i korišćenjem smeše dve mobilne faze (A: amonijum acetat 10 mM podešen na pH 4,55 dodavanjem 50% sirćetne kiseline; B: metanol).

[0282]

[0285] Podaci o stabilnosti prikazani u tabelama 1 do 9 pokazuju da su formulacije pronalaska hemijski i fizički stabilne na sobnoj temperaturi i stoga nije potrebno skladištenje u frižideru, čime se promoviše lakši lanac snabdevanja lekovima i usklađenost pacijenata sa preporukama za skladištenje lekova.

[0287] Uporedni primeri

[0289] Sledeći primeri otkrivaju pripremu oftalmoloških formulacija koje sadrže [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoat (Jedinjenje (I)), nosači oftalmoloških formulacija uporednih primera 20 do 24 sadrže istu „surfaktantnu komponentu“ i ko-rastvarač kao formulacije pronalaska, ali je količina „surfaktantne komponente“ i ko-rastvarača manja od količina formulaicije pronalaska. Oftalmološke formulacije uporednih primera 25 i 26 sadrže samo surfaktant u koncentraciji unutar opsega pronalaska, dok je koncentracija ko-rastvarača veća od koncentracije ko-rastvarača formulacije pronalaska. Formulacije uporednih primera su pripremljene dodavanjem 1% w/w Jedinjenja (I) (primeri 20-23 i 25) ili 1,5% w/w Jedinjenja (I) (primeri 24 i 25), na kraju pripreme su procenjeni makroskopski izgled formulacija i količina Jedinjenja (I) rastvorenog u nosaču formulacija.

[0291] Primer 20

[0293] Makrogolglicerolricinoleat (Kolliphor® EL) 350 g, makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) 50 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 50 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 9,3 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se ne dobije blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 100 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i smeša je mešana 10 minuta. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 7,6.

[0294] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 31 nedelju nakon pripreme, uzorak suspenzije je centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 10).

[0296]

[0297] Primer 21

[0299] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 350 mg, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 50 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 50 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 9,3 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se ne dobije blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 100 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature (RT) uz mešanje. Dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i smeša je mešana 10 minuta. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 7,6.

[0300] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 30 nedelja nakon pripreme, uzorak suspenzije je centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 11).

[0302]

[0305] Primer 22

[0307] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 350 mg, makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) 50 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 50 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 9 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg i smeša je mešana do potpunog rastvaranja. pH je podešen na 3,1 - 4,2 dodavanjem HCl 0,5M. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 100 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature (RT) uz mešanje. Dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i smeša je mešana 1 sat. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 4,2.

[0308] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 27 nedelja nakon pripreme, uzorak suspenzije je centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 12).

[0310]

[0311] Primer 23

[0313] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 350 mg, polioksietilensorbitan monooleat (Tween® 80) 50 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 50 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 9 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana pomoću magnetne mešalice dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg; smeša je mešana do potpunog rastvaranja. pH je podešen na 3,1 - 4,2 dodavanjem 0,5M HCl u kapima . Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 100 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature (RT) uz mešanje. Dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i smeša je mešana 1 sat. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 4,2.

[0314] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 27 nedelja nakon pripreme, uzorak suspenzije je centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 13).

[0316]

[0319] Primer 24

[0321] Makrogolglicerol ricinoleat (Kolliphor® EL) 350 mg, makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) 50 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 550 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 8 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg; smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 150 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena do sobne temperature (RT) uz mešanje i dodato je 10 mg dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata (EDTA) i smeša je mešana 20 minuta. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH je bio 7,6.

[0322] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 2 nedelje nakon pripreme, alikvot je uzet, centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve nezavisne analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 14).

[0324]

[0325] Primer 25

[0327] Makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) 650 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEGE400) 50 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 9,1 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana magnetnom mešalicom dok se nije dobio blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg; smeša je mešana do potpunog rastvora. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 100 mg i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje i dodat je dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrat (EDTA) 10 mg uz mešanje još 10 minuta. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 7,6.

[0328] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 30 nedelja nakon pripreme, uzet je alikvot, centrifugiran i količina Jedinjenja (I) je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve nezavisne analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 15).

[0330]

[0333] Primer 26

[0335] Makrogol stearat 40 (Myrj™ S40) 650 mg, polietilen glikol 400 (Kollisolv® PEG E 400) 550 mg, benzalkonijum hlorid 1 mg i voda za injekcije 8,5 g su odmereni u posudu za pripremu. Smeša je mešana pomoću magnetne mešalice dok se ne dobije blago žuti ili bezbojni rastvor. Dodata je borna kiselina (H<3>BO<3>) 19 mg i dinatrijum hidrogenfosfat heptahidrat (Na<2>HPO<4>·7H<2>O) 51 mg; smeša je mešana do potpunog rastvaranja. Rastvor je zagrejan do 65°C, zatim je dodato Jedinjenje (I) 150 mg i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu (RT) uz mešanje. Dodat je dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrat (EDTA) 10 mg i smeša je mešana 20 minuta. Dodata je voda za injekcije da bi se konačna težina podesila na 10 g. pH vrednost je bila 7,6.

[0336] Dobijena smeša je bila suspenzija. Suspenzija je centrifugirana i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Formulacija je čuvana na sobnoj temperaturi, 2 nedelje nakon pripreme, uzorak suspenzije je centrifugiran i količina Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta je kvantifikovana HPLC-om u odnosu na kalibracionu krivu. Rezultati dve analize su prikazani u tabeli ispod (Tabela 16).

[0338]

[0341] Komentari

[0343] Formulacije uporednih primera sadrže iste komponente surfaktanta i ko-rastvarača kao i formulacije pronalaska, ali u nižim koncentracijama (videti primere 20 do 24). Alternativno, druge formulacije sadrže surfaktant i ko-rastvarač u višoj koncentraciji nego u formulaciji pronalaska (primeri 25 i 26).

[0344] Sve formulacije uporednih primera bile su suspenzije.

[0345] Rezultati analiza formulacija uporednih primera pokazali su da su koncentracije Jedinjenja (I) u rastvoru supernatanta formulacija iz Primera 20, 21, 24 do 26 bile ispod 0,8%. Pri nižem pH (pH 4,2) koncentracija Jedinjenja (I) se povećala do 0,8%, međutim, pH je imao uticaj na razgradnju aktivnog principa, naime nakon 27 nedelja skladištenja primećeno je smanjenje čistoće od oko 8 do 10% (videti primere 22 i 23).

[0346] Rezime analiza stabilnosti uporednih primera 20 do 26 i Primera 1, koji se odnosi na oftalmološku formulaciju pronalaska koja sadrži 1% w/w Jedinjenja (I) prema pronalasku, dat je u Tabeli 17.

[0348]

Claims (23)

1. Patentni zahtevi:

1. Oftalmološka formulacija koja sadrži:

(i) 0,8% do 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino} -5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil6-(nitrooksi) heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

(ii) komponentu surfaktanta izabranu iz sledećih smeša:

- 4,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 1,0% do 6,0% w/w makrogol stearata 40,

- 4,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 1,0% do 7,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 1,0% do 6,0% w/w makrogol stearata 40 i 1,0% do 7,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% do 5,0% w/w ko-rastvarača izabranog iz klase poliola;

(iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti u opsegu od 4,5 do 7,5;

(v) vodu za injekcije ili prečišćenu vodu q.s. do 100% w/w,

i pri čemu je osmolalnost oftalmoloških formulacija 240 do 400 mOsm/kg, poželjno 240 do 380 mOsm/kg.

2. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži:

(i) 1,0% do 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5- {[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil6-(nitrooksi) heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

(ii) komponentu surfaktanta izabranu iz sledećih smeša:

- 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40,

- 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40 i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% do 4,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti na 4,5 do 7,5;

(v) vodu za injekcije ili prečišćenu voda q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,01% do 0,10% w/w EDTA i 0,01% do 0,02% w/w benzalkonijum hlorida.

3. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži:

(i) 1,0% do 1,5% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5- {[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil}-pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil-6-(nitrooksi) heksanoata ili bilo koju specifičnu vrednost unutar navedenog opsega;

(ii) komponentu surfaktanta izabranu iz sledećih smeša:

- 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40,

- 5,0% do 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata, ili - 3,0% do 5,0% w/w makrogol stearata 40 i 2,0% do 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% do 4,0% w/w ko-rastvarača izabranog iz klase poliola;

(iv) puferski sistem za podešavanje pH vrednosti u opsegu od 4,5 do 7,5;

(v) vodu za injekcije ili prečišćenu vodu q.s. do 100% w/w.

4. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je ko-rastvarač izabran iz manitola, glicerola, sorbitola ili polietilen glikola.

5. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu je ko-rastvarač polietilen glikol 400.

6. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je puferski sistem izabran iz sledećeg: borna kiselina i dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat, dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat i natrijumdihidrogenfosfat dihidrat, dinatrijum-hidrogenfosfat heptahidrat i limunska kiselina, trinatrijum-citrat dihidrat i limunska kiselina monohidrat, trinatrijum-citrat dihidrat i borna kiselina, borna kiselina.

7. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu je puferski sistem izabran iz grupe koju čine borna kiselina i dinatrijum-hidrogen-fosfat heptahidrat, ili limunska kiselina monohidrat i trinatrijumcitrat dihidrat, ili trinatrijum-citrat dihidrat i borna kiselina, ili samo borna kiselina.

8. Oftalmološka kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7 dalje sadržavajući helatni agens.

9. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 8, u kojoj je helatni agens 0,01% do 0,2% w/w etilendiamintetrasirćetne kiseline ili njenih soli.

10. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, dalje sadržavajući antimikrobni konzervans izabran iz grupe benzalkonijum hlorida, polikvaternijum-1, benzetonijum hlorida, kalijum sorbata ili sorbinske kiseline ili njihove smeše.

11. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 10, u kojoj je antimikrobni konzervans benzalkonijum hlorid.

12. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 11, dalje sadržavajući jedan ili više agenasa za podešavanje toničnosti izabranih iz: glicerola, sorbitola, manitola, dekstroze, natrijum ili kalijum hlorida.

13. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, dalje sadržavajući sredstvo za povećanje viskoznosti izabrano iz grupe metil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, antioksidanata ili njihove smeše.

14. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,0% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoata;

(ii) 5,0% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 3,0% w/w makrogol stearata 40;

(iii) 2,8% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

(v) vode za injekcije q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH vrednosti na 6,5 - 6,9.

15. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,3% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w makrogol stearata 40;

(iii) 2,8% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

(v) vode za injekcije q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH na 6,5 - 6,9.

16. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,4% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w makrogol stearata 40;

(iii) 4,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum hidrogenfosfata heptahidrata;

(v) vode za injekcije q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl za podešavanje pH vrednosti na 6,5 - 6,9.

17. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,8% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil] karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi)heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum-hidrogenfosfata heptahidrata;

(v) vode za injekcije q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida i HCl ili NaOH za podešavanje pH na 6,5 - 6,9.

18. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,51% w/w dinatrijum-hidrogenfosfata heptahidrata;

(v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

19. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata i 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata

(v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

20. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,19% w/w borne kiseline, 0,003% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

(v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

21. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata, 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

(v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

i dalje sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

22. Oftalmološka formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja se u suštini sastoji od:

(i) 1,7% w/w [(2S)-1-(4-{[(3-hloro-4-metoksifenil)metil]amino}-5-{[(pirimidin-2-il)metil]karbamoil} pirimidin-2-il)pirolidin-2-il]metil 6-(nitrooksi) heksanoata;

(ii) 7,5% w/w makrogolglicerol ricinoleata i 5,0% w/w polioksietilensorbitan monooleata;

(iii) 1,0% w/w polietilen glikola 400;

(iv) 0,11% w/w limunske kiseline monohidrata, 0,73% w/w trinatrijum citrat dihidrata;

(v) vode za injekcije ili prečišćene vode q.s. do 100% w/w;

i koja dodatno sadrži 0,1% w/w dinatrijum etilendiamintetraacetat dihidrata, 0,01% w/w benzalkonijum hlorida.

23. Oftalmološka formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 19 za upotrebu u lečenju glaukoma, očne hipertenzije, patoloških stanja povezanih sa povišenim intraokularnim pritiskom ili retinopatijama.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5