RS67726B1 - Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata sa mutacijom u gla genu - Google Patents

Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata sa mutacijom u gla genu

Info

Publication number
RS67726B1
RS67726B1 RS20260139A RSP20260139A RS67726B1 RS 67726 B1 RS67726 B1 RS 67726B1 RS 20260139 A RS20260139 A RS 20260139A RS P20260139 A RSP20260139 A RS P20260139A RS 67726 B1 RS67726 B1 RS 67726B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
migalastat
group
mutation
mutations
salt
Prior art date
Application number
RS20260139A
Other languages
English (en)
Inventor
Elfrida Benjamin
Xiaoyang Wu
Original Assignee
Amicus Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=71995869&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67726(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amicus Therapeutics Inc filed Critical Amicus Therapeutics Inc
Publication of RS67726B1 publication Critical patent/RS67726B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01022—Alpha-galactosidase (3.2.1.22)
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
    • G16B50/20—Heterogeneous data integration
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] TEHNIČKA OBLAST
[0005] Principi i otelotvorenja ovog pronalaska odnose se generalno na upotrebu farmakoloških šaperona za lečenje Fabrijeve bolesti, posebno kod pacijenata sa mutacijama ili varijantama u genu za α-galaktozidazu (GLA).
[0007] POZADINA PRONALASKA
[0009] Mnoge ljudske bolesti nastaju usled mutacija koje uzrokuju promene u sekvenci aminokiselina proteina, što smanjuje njegovu stabilnost i može sprečiti njegovo pravilno savijanje. Proteini se generalno savijaju u specifičnom regionu ćelije poznatom kao endoplazmatični retikulum ili ER. Ćelija poseduje mehanizme kontrole kvaliteta koji osiguravaju da proteini budu savijeni u svoj ispravan trodimenzionalni oblik pre nego što pređu iz ER-a do odgovarajućeg odredišta u ćeliji, što je proces koji se generalno naziva transport proteina. Mehanizmi kontrole kvaliteta često eliminišu nepravilno savijene proteine nakon što se oni inicijalno zadrže u ER-u. U određenim slučajevima, nepravilno savijeni proteini se mogu akumulirati u ER-u pre nego što budu eliminisani. Zadržavanje nepravilno savijenih proteina u ER-u prekida njihov pravilan transport, a rezultujuća smanjena biološka aktivnost može dovesti do narušene ćelijske funkcije i, na kraju, do bolesti. Pored toga, akumulacija nepravilno savijenih proteina u ER-u može dovesti do različitih vrsta stresa u ćelijama, što takođe može doprineti ćelijskoj disfunkciji i bolesti.
[0011] [0003] Takve mutacije mogu dovesti do lizozomnih bolesti skladištenja (LSD), koje karakterišu deficiti lizozomnih enzima usled mutacija u genima koji kodiraju te enzime. Rezultujuća bolest uzrokuje patološku akumulaciju supstrata tih enzima, koji uključuju lipide, ugljene hidrate i polisaharide. Iako postoji mnogo različitih mutantnih genotipova povezanih sa svakom LSD, mnoge mutacije su misens mutacije koje mogu dovesti do proizvodnje manje stabilnog enzima. Ove manje stabilne enzime ponekad prerano razgrađuje put razgradnje povezan sa ER-om (ERAD). To rezultuje deficitom enzima u lizozomu i patološkom akumulacijom supstrata. Takvi mutantni enzimi se u relevantnoj oblasti ponekad nazivaju „mutanti savijanja“ ili „konformacioni mutanti“.
[0013] Fabrijeva bolest je LSD uzrokovana mutacijom GLA gena, koji kodira enzim αgalaktozidazu A (α-Gal A). α-Gal A je neophodna za metabolizam glikosfingolipida. Mutacija uzrokuje akumulaciju supstrata globotriaozilceramida (GL-3) u različitim tkivima i organima. Muškarci sa Fabrijevom bolešću su hemizigoti jer su geni bolesti kodirani na X hromozomu. Procenjuje se da Fabrijeva bolest pogađa 1 od 40.000 do 60.000 muškaraca, dok se kod žena javlja ređe.
[0015] Luka, J, et al. PLoS Genetics (2013) 9(8):e1003632 podučava o funkcionalnoj karakterizaciji mutacija alfa-galaktozidaze A kao osnovi za novi sistem klasifikacije kod Fabrijeve bolesti.
[0017] Postoji nekoliko pristupa lečenju Fabrijeve bolesti. Jedna odobrena terapija za lečenje Fabrijeve bolesti je enzimska supstituciona terapija (ERT), koja tipično uključuje intravensku infuziju prečišćenog oblika odgovarajućeg proteina divljeg tipa. Trenutno su dostupna dva proizvoda α-Gal A za lečenje Fabrijeve bolesti: agalsidaza alfa (Replagal<®>, Shire Human Genetic Therapies) i agalsidaza beta (Fabrazyme<®>; Sanofi Genzyme Corporation). Međutim, ERT ima nekoliko nedostataka. Jedna od glavnih komplikacija kod ERT je brza razgradnja infundovanog proteina, što dovodi do potrebe za brojnim skupim infuzijama visokih doza. ERT ima i nekoliko dodatnih ograničenja, kao što su poteškoće sa proizvodnjom velikih razmera, prečišćavanjem i skladištenjem pravilno savijenog proteina; dobijanje glikozilovanog izvornog proteina; stvaranje imunog odgovora na protein; i nesposobnost proteina da prođe krvnomoždanu barijeru radi ublažavanja patologija centralnog nervnog sistema (tj. niska bioraspoloživost). Pored toga, zamenjeni enzim ne može prodreti u srce ili bubrege u dovoljnim količinama da smanji akumulaciju supstrata u bubrežnim podocitima ili srčanim miocitima, koji su istaknuti u patologiji Fabrijeve bolesti.
[0019] [0007] Drugi pristup lečenju određenih enzimskih deficita uključuje upotrebu inhibitora malih molekula kako bi se smanjila proizvodnja prirodnog supstrata deficitarnih enzimskih proteina, čime se ublažava patologija. Ovaj pristup „redukcije supstrata“ specifično je opisan za klasu od oko 40 LSD-a koji uključuju poremećaje skladištenja glikosfingolipida. Inhibitori malih molekula predloženi za upotrebu kao terapija specifični su za inhibiciju enzima uključenih u sintezu glikolipida, smanjujući količinu ćelijskog glikolipida koji deficitarni enzim treba da razgradi.
[0021] Treći pristup lečenju Fabrijeve bolesti je lečenje takozvanim farmakološkim šaperonima (PC). Takvi PC uključuju inhibitore malih molekula α-Gal A , koji se mogu vezati za α-Gal A kako bi povećali stabilnost i mutantnog enzima i odgovarajućeg divljeg tipa. Međutim, pacijenti za PC terapiju treba da imaju odgovarajuću mutaciju ili varijantu koja rezultuje proizvodnjom enzima koji ima potencijal da bude stabilizovan i savijen u konformaciju koja dozvoljava transport van ER-a.
[0023] Stoga, čak i kada se Fabrijeva bolest dijagnostikuje detekcijom deficitarne aktivnosti α-Gal A u plazmi ili perifernim leukocitima (WBC), veoma je teško, ako ne i nemoguće, predvideti da li će određeni pacijent sa Fabrijevom bolešću odgovoriti na lečenje farmakološkim šaperonom (PC). Dakle, i dalje postoji potreba za identifikacijom novih GLA mutacija ili varijanti koje će reagovati na PC i za omogućavanjem novih metoda lečenja pacijentima sa Fabrijevom bolešću koji imaju ove mutacije ili varijante.
[0025] SAŽETAK PRONALASKA
[0027] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0029] [0011] Pronalazak se odnosi na metodu lečenja pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, a koja je predmet patentnog zahteva kao proizvod namenjen za specifičnu upotrebu. Metoda obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne doze migalastata, pri čemu pacijent ima misens mutaciju sekvence nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V. K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, I117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y, L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S1971, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S, E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V. D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E. K240M, K240R, S241C, S2411, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L3111, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L. Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G. R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V4131, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N ili L429R. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije su u odnosu na SEQ ID NO: 2. Stoga se pronalazak odnosi na migalastat za upotrebu u lečenju pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, a koji ima misens mutaciju sekvence nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je ona koja je prethodno navedena. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije su u odnosu na SEQ ID NO: 2.
[0031] U jednom ili više otelotvorenja, doza migalastata ili njegove soli je od oko 100 mg do oko 150 mg ekvivalenta slobodne baze (FBE). U nekim otelotvorenjima, so migalastata je migalastat-hidrohlorid. U jednom ili više otelotvorenja, doza je oko 150 mg svakog drugog dana migalastat-hidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili soli koja nije hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, migalastat ili njegova so se primenjuju oralno ili putem injekcije. Ova otelotvorenja se mogu kombinovati međusobno ili sa drugim otelotvorenjima pronalaska, na primer sa otelotvorenjima koja se odnose na metodu povećanja aktivnosti α-Gal A od pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest, upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću ili na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće mutacije, pogodne PC-ove i doziranja, formulacije i puteve njihove primene.
[0032] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu povećanja aktivnosti α-Gal A kod pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest. Metoda obuhvata davanje pacijentu terapijski efikasne doze farmakološkog šaperona za α-Gal A, pri čemu pacijent ima misens mutaciju u sekvenci nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. Shodno tome, dodatni aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na lek za povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest, a koji ima misens mutaciju sekvence nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je navedena u nastavku.
[0034] [0014] U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V, K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, I117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, S126C, S126I, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V1641, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y. L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S197I, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S. E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E, K240M, K240R, S241C, S241I, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, D264H, D264N, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L311I, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L, Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G, R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V413I, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N ili L429R. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije su u odnosu na SEQ ID NO: 2.
[0037] 1
[0038] U nekim otelotvorenjima, farmakološki šaperon obuhvata migalastat ili njegovu so. U jednom ili više otelotvorenja, doza migalastata ili njegove soli je od oko 100 mg do oko 150 mg FBE. U nekim otelotvorenjima, so migalastata je migalastat-hidrohlorid. U jednom ili više otelotvorenja, doza je oko 150 mg svakog drugog dana migalastat-hidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili soli koja nije hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, migalastat ili njegova so se primenjuju oralno ili putem injekcije. Ova otelotvorenja se mogu kombinovati međusobno ili sa drugim otelotvorenjima objave koja nisu obuhvaćena patentnim zahtevom, na primer sa otelotvorenjima koja se odnose na metodu lečenja pacijenta sa Fabrijevom bolešću, upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću ili na farmakološki šaperon za α-Gal za upotrebu u lečenju pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće mutacije, pogodne PC-ove i doziranja, formulacije i puteve njihove primene.
[0040] [0016] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću, pri čemu pacijent ima misens mutaciju u sekvenci nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M. L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V, K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, 1117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, S126C, S1261, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V. F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y, L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S1971, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S, E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E, K240M, K240R, S241C, S241I, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, D264H, D264N, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L311I, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L, Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G, R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L,
[0043] 1
[0044] T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V413I, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N ili L429R. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije su u odnosu na SEQ ID NO: 2.
[0046] U nekim otelotvorenjima, farmakološki šaperon obuhvata migalastat ili njegovu so. U jednom ili više otelotvorenja, doza migalastata ili njegove soli je od oko 100 mg do oko 150 mg FBE. U nekim otelotvorenjima, so migalastata je migalastat-hidrohlorid. U jednom ili više otelotvorenja, doza je oko 150 mg svakog drugog dana migalastat-hidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili soli koja nije hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, migalastat ili njegova so se primenjuju oralno ili putem injekcije. Ova otelotvorenja se mogu kombinovati međusobno ili sa drugim otelotvorenjima objave koja nisu obuhvaćena patentnim zahtevom, na primer sa otelotvorenjima koja se odnose na metodu lečenja pacijenta sa Fabrijevom bolešću, metodu povećanja aktivnosti α-Gal A kod pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest ili na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće mutacije, pogodne PC-ove i doziranja, formulacije i puteve njihove primene.
[0048] [0018] Drugi aspekt pronalaska odnosi se na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, pri čemu pacijent ima misens mutaciju u sekvenci nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. U jednom ili više otelotvorenja, mutacija je N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V, K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, 1117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, S126C, S126I, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y, L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S1971, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S, E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V,
[0051] 1
[0052] I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E, K240M, K240R, S241C, S241I, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N. I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, D264H, D264N, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L311I, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L, Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q,
[0055] 1
[0056] L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G, R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V413I, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N ili L429R. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije su u odnosu na SEQ ID NO: 2.
[0058] U nekim otelotvorenjima, farmakološki šaperon obuhvata migalastat ili njegovu so. U jednom ili više otelotvorenja, doza migalastata ili njegove soli je od oko 100 mg do oko 150 mg FBE. U nekim otelotvorenjima, so migalastata je migalastat-hidrohlorid. U jednom ili više otelotvorenja, doza je oko 150 mg svakog drugog dana migalastat-hidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili soli koja nije hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, migalastat ili njegova so se primenjuju oralno ili putem injekcije. Ova otelotvorenja se mogu kombinovati međusobno ili sa drugim otelotvorenjima objave koja nisu obuhvaćena patentnim zahtevom, na primer sa otelotvorenjima koja se odnose na metodu lečenja pacijenta sa Fabrijevom bolešću, metodu povećanja aktivnosti α-Gal A kod pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest ili upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta sa dijagnostikovanom Fabrijevom bolešću, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće mutacije, pogodne PC-ove i doziranja, formulacije i puteve njihove primene.
[0060] Pronalazak se odnosi na migalastat ili njegovu so za upotrebu u metodi lečenja Fabrijeve bolesti kod humanog pacijenta, pri čemu pacijent ima mutaciju α- galaktozidaze A odabranu iz grupe koju čine mutacije navedene u tabeli 2, pri čemu navedena grupa ne uključuje mutacije c.A376T (promena nukleotida) / S126C (promena proteina), c.G377T (promena nukleotida) / S126I (promena proteina), c.G790C (promena nukleotida) / D264H (promena proteina) i c.G790A (promena nukleotida) / D264N (promena proteina) navedene u tabeli 2.
[0062] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu lečenja pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, pri čemu pacijent ima
[0065] 1
[0066] mutaciju u α- galaktozidazi A koja je odgovarajuća prema HEK testu, a koja je navedena u farmakološkoj referentnoj tabeli kako je ovde obelodanjeno.
[0068] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu povećanja aktivnosti α-galaktozidaze A kod pacijenta kod kojeg je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest, pri čemu pacijent ima mutaciju u α-galaktozidazi A koja je odgovarajuća prema HEK testu, a koja je navedena u farmakološkoj referentnoj tabeli kako je ovde obelodanjeno. Ovaj aspekt može imati bilo koju od karakteristika opisanih u drugim aspektima kako je ovde obelodanjeno.
[0070] Neka otelotvorenja se odnose na metodu lečenja Fabrijeve bolesti kod subjekta. Pristupa se informacijama o mutacijama koje odgovaraju subjektu. Informacije o mutacijama identifikuju jednu ili više mutacija α-galaktozidaze A. Na osnovu informacija o mutacijama, utvrđuje se da subjekt ima najmanje jednu mutaciju identifikovanu u tabeli 2 i/ili najmanje jednu mutaciju od: N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V. K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V,
[0073] 1
[0074] F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, I117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, S126C, S126I, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y, L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S1971, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S, E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E. K240M, K240R, S241C, S2411, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, D264H, D264N, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L,
[0077] 1
[0078] I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L3111, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L. Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G. R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V4131, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I,
[0081] 2
[0082] M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N ili L429R. Kao odgovor na to utvrđivanje, subjektu se daje migalastat ili njegova so.
[0084] Ta najmanje jedna mutacija može uključivati jednu ili više mutacija α-galaktozidaze A na aminokiselinskim ostacima 5-14, 17-18, 20-30, 32-33, 36-39, 41, 43, 45-46, 48, 50-51, 53-56, 58-62, 64-89, 91, 96-99, 101-102, 104-110, 113-117.121, 123-131, 133, 135-141, 143-153, 156-162, 164-167, 169, 171, 173, 175-178, 180-182, 184-201, 203, 204, 206-222, 224, 227-230, 232-233, 235, 237-261, 263-265, 267-270, 272-273, 275, 277-278, 280-286, 288-289, 291-292, 294-295, 297-300, 302-304, 306-322, 324-327, 329-339, 341, 343-344, 346-357, 359, 362-371, 373- 377, 379-381, 383-388, 391-425, 427 ili 429 ili bilo koju njihovu kombinaciju, pri čemu su ostaci numerisani u odnosu na SEQ ID NO: 2.
[0086] Utvrđivanje da subjekt ima najmanje jednu mutaciju identifikovanu u tabeli 2 može uključivati pokretanje upita u skladištu podataka koje identifikuje dve ili više mutacija iz skupa mutacija identifikovanih u tabeli 2 i primanje rezultata upita koji potvrđuje da je ta najmanje jedna mutacija zastupljena u informacijama o mutacijama, kao i u tabeli 2. Skladište podataka može dalje identifikovati dve ili više mutacija iz drugog skupa mutacija (npr. identifikovanih u tabeli 2). Skladište podataka može identifikovati najmanje 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 95% mutacija uključenih u tabelu 1 i/ili najmanje 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ili 95% mutacija uključenih u tabelu 2. Upit se može pokrenuti pristupanjem određenoj veb-stranici koju hostuje veb-server koji kontroliše skladište podataka koje identifikuje barem neke od mutacija u tabeli 2. Upit se može pokrenuti pristupanjem određenoj veb-stranici na veb-sajtu; unosom podataka na toj veb-stranici koji identifikuju barem deo informacija o mutaciji; i odabirom opcije na veb-stranici za slanje elektronskog zahteva veb-serveru za izvršavanje upita, pri čemu elektronski zahtev uključuje prikaz unetih podataka. Rezultat upita može biti primljen od vebservera kao odgovor na upit i može biti prikazan na toj ili drugoj veb-stranici na veb-sajtu.
[0088] [0026] Migalastat ili njegova so se subjektu mogu davati svakog drugog dana. Davanje migalastata ili njegove soli može uključivati davanje migalastata ili njegove soli u dozi od oko 100 do oko 150 mg ekvivalenta slobodne baze migalastata ili njegove soli; ili davanje oko 123 mg ekvivalenta slobodne baze migalastata ili njegove soli. Migalastat ili njegova so mogu povećati aktivnost α-galaktozidaze A kod subjekta. Ta najmanje jedna mutacija može uključivati mutaciju α-galaktozidaze A koja je odgovarajuća prema HEK testu. Migalastat ili njegova so se mogu davati oralno ili putem injekcije.
[0090] U nekim otelotvorenjima, obezbeđena je kompjuterski implementirana metoda. Prima se elektronska komunikacija. Elektronska komunikacija odgovara identifikaciji određene mutacije. Vrši se upit u skladištu podataka korišćenjem identifikacije te određene mutacije. Skladište podataka uključuje identifikaciju svake mutacije iz skupa odgovarajućih mutacija. Svaka mutacija iz skupa odgovarajućih mutacija odgovara mutaciji navedenoj u tabeli 2. Detektuje se rezultat upita, pri čemu rezultat ukazuje na to da li je određena mutacija zastupljena u skupu odgovarajućih mutacija. Na osnovu odgovora, generiše se izlazni podatak koji ukazuje na pogodnost lečenja pacijenta sa tom određenom mutacijom pomoću migalastata ili soli migalastata. Izlazni podatak se šalje.
[0092] Elektronska komunikacija može uključivati identifikaciju određene mutacije u prvom formatu, a metoda može dalje uključivati utvrđivanje da se prvi format razlikuje od drugog formata koji koristi skladište podataka; izdvajanje jedne ili više komponenti iz identifikacije; generisanje druge identifikacije na osnovu tih komponenti, pri čemu je druga identifikacija u drugom formatu; slanje druge identifikacije; i primanje druge elektronske komunikacije koja ukazuje na to da druga identifikacija odgovara prvoj identifikaciji. Upit u skladištu podataka može se pokrenuti kao odgovor na prijem druge elektronske komunikacije. Skladište podataka može dalje uključivati identifikaciju drugog skupa odgovarajućih mutacija. Svaka mutacija iz drugog skupa odgovarajućih mutacija odgovara mutaciji navedenoj u tabeli 1, a rezultat može dalje ukazivati na to da li je određena mutacija zastupljena u drugom skupu odgovarajućih mutacija. Rezultat može uključivati binarnu indikaciju o tome da li je migalastat ili so migalastata pogodan tretman za stanje pripisano određenoj mutaciji. Identifikacija određene mutacije može odgovarati unosu detektovanom na veb-stranici (generisanoj barem delom na osnovu podataka veb-stranice poslatih korisničkom uređaju sa kojeg je primljena elektronska komunikacija). Skladište podataka može identifikovati najmanje 10%, najmanje 25%, najmanje 50%, najmanje 75% ili najmanje 90% mutacija navedenih u tabeli 2.
[0094] [0029] U nekim otelotvorenjima, obezbeđena je kompjuterski implementirana metoda. Pristupa se jedinici sa skupom podataka koja čuva skup podataka koji za svaku mutaciju iz skupa mutacija identifikuje stepen u kojem aktivnost α-Gal A reaguje na migalastat ili so migalastata kada je ta mutacija prisutna. Skup mutacija uključuje jednu ili više mutacija navedenih u tabeli 2. Prima se komunikacija koja identifikuje jednu ili više određenih mutacija. U jedinici sa skupom podataka vrši se upit korišćenjem prikaza te jedne ili više određenih mutacija. Detektuje se rezultat upita. Rezultat ukazuje, za svaku određenu mutaciju od jedne ili više određenih mutacija, na stepen u kojem aktivnost α-Gal A reaguje na migalastat ili so migalastata kada je ta određena mutacija prisutna. Utvrđuje se metrika koja odgovara predviđenoj efikasnosti lečenja pacijenta koji ima jednu ili više određenih mutacija pomoću migalastata ili soli migalastata. Metrika se izdaje kao izlazni podatak.
[0096] Ta jedna ili više određenih mutacija mogu uključivati mnoštvo određenih mutacija, a utvrđivanje metrike uključuje identifikovanje minimuma ili maksimuma stepena u kojima aktivnost α-Gal A reaguje na migalastat ili so migalastata u okviru tog mnoštva određenih mutacija. Metrika može biti binarna indikacija o tome da li je stanje povezano sa jednom ili više određenih mutacija pogodno za lečenje migalastatom ili solju migalastata. Metrika može uključivati broj, kategoriju ili opisnik koji ukazuje na predviđeni stepen u kojem je stanje povezano sa jednom ili više određenih mutacija pogodno za lečenje migalastatom ili solju migalastata. Rezultat upita može ukazivati, za određenu mutaciju od jedne ili više određenih mutacija, a kao rezultat toga što ta određena mutacija nije detektovana unutar skupa podataka, da aktivnost α-Gal A koja odgovara toj određenoj mutaciji ne reaguje na migalastat ili so migalastata. Skup mutacija može dalje uključivati jednu ili više mutacija navedenih u tabeli 1. Jedna ili više određenih mutacija mogu uključivati mnoštvo određenih mutacija, a utvrđivanje metrike može uključivati identifikovanje minimuma ili maksimuma stepena u kojima aktivnost α-Gal A reaguje na migalastat ili so migalastata u okviru tog mnoštva određenih mutacija.
[0098] U nekim slučajevima, obezbeđena je metoda lečenja Fabrijeve bolesti kod subjekta. Pristupa se informacijama o mutacijama koje odgovaraju subjektu. Informacije o mutacijama identifikuju jednu ili više mutacija α- galaktozidaze A. Na osnovu informacija o mutacijama, utvrđuje se da subjekt ima mutaciju za koju je aktivnost α-Gal A u lizatima pripremljenim iz HEK-293 ćelija, prolazno transfektovanih mutantnim oblikom α-Gal A i inkubiranih tokom 5 dana u prisustvu 10 µM migalastata, veća od referentne aktivnosti α-Gal A u drugim lizatima pripremljenim iz drugih HEK-293 ćelija, prolazno transfektovanih istim mutantnim oblikom α-Gal A i inkubiranih tokom 5 dana u odsustvu 10 µM migalastata, pri čemu mutantni oblik α
[0101] 2
[0102] -Gal A odgovara toj mutaciji. Kao odgovor na to utvrđivanje, subjektu se daje migalastat ili njegova so.
[0104] Aktivnost α-Gal A može se definisati kao nmol oslobođenog slobodnog 4-MU po miligramu proteina po satu. Utvrđivanje može uključivati utvrđivanje da subjekt ima mutaciju za koju je aktivnost α-Gal A veća za najmanje 1%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 25%, najmanje 50% ili najmanje 100% od referentne aktivnosti α-Gal A. Utvrđivanje može uključivati upit u skladištu podataka sa identifikacijom jedne ili više mutacija α- galaktozidaze A i primanje rezultata upita. Rezultat može ukazivati na to da je prikaz mutacije uključen u skladište podataka. Rezultat može uključivati jednu ili više vrednosti povezanih sa prikazom mutacije u skladištu podataka, a metoda može dalje uključivati poređenje te jedne ili više vrednosti ili njihove obrađene verzije sa unapred definisanim pragom.
[0106] U nekim slučajevima, obezbeđena je metoda. Pristupa se informacijama o mutacijama koje odgovaraju subjektu. Informacije o mutacijama identifikuju jednu ili više mutacija αgalaktozidaze A. Na osnovu informacija o mutacijama, utvrđuje se da subjekt ima mutaciju za koju je aktivnost α-Gal A u lizatima pripremljenim iz HEK-293 ćelija, prolazno transfektovanih mutantnim oblikom α-Gal A i inkubiranih tokom 5 dana u prisustvu 10 µM migalastata, veća od referentne aktivnosti α-Gal A u drugim lizatima pripremljenim iz drugih HEK-293 ćelija, prolazno transfektovanih istim mutantnim oblikom α-Gal A i inkubiranih tokom 5 dana u odsustvu 10 µM migalastata, pri čemu mutantni oblik α -Gal A odgovara toj mutaciji. Kao odgovor na to utvrđivanje, izdaje se indikacija da je mutacija pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju.
[0108] [0034] Aktivnost α-Gal A može se definisati kao nmol oslobođenog slobodnog 4-MU po miligramu proteina po satu. Utvrđivanje može uključivati utvrđivanje da subjekt ima mutaciju za koju je aktivnost α-Gal A veća za najmanje 1%, najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 25%, najmanje 50% ili najmanje 100% od referentne aktivnosti α-Gal A. Utvrđivanje može uključivati upit u skladištu podataka sa identifikacijom jedne ili više mutacija α- galaktozidaze A i primanje rezultata upita. Rezultat može ukazivati na to da je prikaz mutacije uključen u skladište podataka. Rezultat može uključivati jednu ili više vrednosti povezanih sa prikazom mutacije u skladištu podataka, a metoda može dalje uključivati poređenje te jedne ili više vrednosti ili njihove obrađene verzije sa unapred definisanim pragom. Metoda može uključivati primanje prve komunikacije sa korisničkog uređaja koja sadrži informacije o mutacijama, a izdavanje indikacije može uključivati slanje druge komunikacije korisničkom uređaju, pri čemu ta druga komunikacija sadrži navedenu indikaciju.
[0110] U nekim slučajevima, obezbeđen je sistem. Sistem uključuje jedan ili više procesora podataka i netranzitoran kompjuterski čitljiv medijum za skladištenje koji sadrži uputstva koja, kada se izvrše na jednom ili više procesora podataka, uzrokuju da jedan ili više procesora podataka izvrše deo ili sve od jedne ili više metoda ovde obelodanjenih. U nekim slučajevima, obezbeđen je kompjuterski programski proizvod koji je opipljivo ovaploćen u netranzitornom mašinski čitljivom medijumu za skladištenje. Kompjuterski programski proizvod može uključivati uputstva konfigurisana da uzrokuju da jedan ili više procesora podataka izvrše deo ili sve od jedne ili više metoda ovde obelodanjenih.
[0112] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu za dijagnostikovanje Fabrijeve bolesti kod subjekta koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju, pri čemu metoda obuhvata utvrđivanje da li α-Gal A u uzorku subjekta ima aminokiselinsku sekvencu koja obuhvata najmanje jednu mutaciju identifikovanu u tabeli 2; pri čemu ako α-Gal A u uzorku subjekta ima aminokiselinsku sekvencu koja obuhvata takvu mutaciju, subjekt ima ili je pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt ima jedan ili više simptoma Fabrijeve bolesti. U drugim otelotvorenjima, subjekt nema nikakve simptome Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je odojče. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je muškog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ženskog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt ima porodičnu istoriju Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ćerka klasično obolelog muškog pacijenta sa Fabrijevom bolešću.
[0114] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu za identifikaciju subjekta sa Fabrijevom bolešću koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju, pri čemu metoda obuhvata utvrđivanje da li α-Gal A u uzorku subjekta ima aminokiselinsku sekvencu koja obuhvata najmanje jednu mutaciju identifikovanu u tabeli 2; pri čemu ako α-Gal A u uzorku subjekta ima aminokiselinsku sekvencu koja obuhvata takvu mutaciju, subjekt ima ili je pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt ima jedan ili više
[0117] 2
[0118] simptoma Fabrijeve bolesti. U drugim otelotvorenjima, subjekt nema nikakve simptome Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je odojče. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je muškog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ženskog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt ima porodičnu istoriju Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ćerka klasično obolelog muškog pacijenta sa Fabrijevom bolešću.
[0120] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu za dijagnostikovanje Fabrijeve bolesti kod subjekta koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju, pri čemu metoda obuhvata utvrđivanje da li GLA gen u uzorku subjekta obuhvata tačkastu mutaciju u poređenju sa sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO: 1; ako GLA gen u uzorku obuhvata takvu tačkastu mutaciju, utvrđivanje da li ta tačkasta mutacija rezultuje aminokiselinskom mutacijom α-Gal A kako je identifikovano u tabeli 2; pri čemu ako tačkasta mutacija rezultuje aminokiselinskom mutacijom α-Gal A kako je identifikovano u tabeli 2, subjekt ima ili je pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju. U drugim otelotvorenjima, subjekt nema nikakve simptome Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je embrion. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je odojče. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je muškog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ženskog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt ima porodičnu istoriju Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ćerka klasično obolelog muškog pacijenta sa Fabrijevom bolešću.
[0122] Drugi aspekt objave koji nije obuhvaćen patentnim zahtevom odnosi se na metodu za identifikaciju subjekta sa Fabrijevom bolešću koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju, pri čemu metoda obuhvata utvrđivanje da li GLA gen u uzorku subjekta obuhvata tačkastu mutaciju u poređenju sa sekvencom nukleinske kiseline SEQ ID NO: 1; ako GLA gen u uzorku obuhvata takvu tačkastu mutaciju, utvrđivanje da li ta tačkasta mutacija rezultuje aminokiselinskom mutacijom α-Gal A kako je identifikovano u tabeli 2; pri čemu, ako tačkasta mutacija rezultuje aminokiselinskom mutacijom α-Gal A kako je identifikovano u tabeli 2, subjekt ima ili je pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti koja je pogodna za lečenje migalastatom ili njegovom solju. U drugim otelotvorenjima, subjekt nema nikakve simptome Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je embrion. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je odojče. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je muškog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ženskog pola. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt
[0125] 2
[0126] ima porodičnu istoriju Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt je ćerka klasično obolelog muškog pacijenta sa Fabrijevom bolešću.
[0128] Različita otelotvorenja su navedena u nastavku. Podrazumeva se da se otelotvorenja navedena u nastavku mogu kombinovati ne samo onako kako je dole navedeno, već i u drugim pogodnim kombinacijama u skladu sa obimom pronalaska.
[0130] KRATAK OPIS CRTEŽA
[0132]
[0134] Slike 1A-E prikazuju punu DNK sekvencu humanog divljeg tipa GLA gena (SEQ ID NO: 1); Slika 2 prikazuje protein α-Gal A divljeg tipa (SEQ ID NO: 2); i
[0135] Slika 3 prikazuje sekvencu nukleinske kiseline koja kodira protein α-Gal A divljeg tipa (SEQ ID NO: 3).
[0136] Slika 4A prikazuje primer sistema interakcije za generisanje klasifikacija lečenja na osnovu podataka o mutacijama.
[0137] Slika 4B prikazuje šematski prikaz primera sistema za klasifikaciju mutacija.
[0138] Slika 5 ilustruje primer procesa za korišćenje podataka o mutacijama radi generisanja prediktivnih metrika.
[0139] Slika 6 ilustruje primer procesa za korišćenje podataka o mutacijama radi generisanja prediktivnih izlaza.
[0140] Slika 7 ilustruje primere prikaza mutacija koji će se koristiti za olakšavanje procena efekata zasnovanih na mutacijama.
[0141] Slika 8 ilustruje primer interfejsa za olakšavanje klasifikacija lečenja zasnovanih na mutacijama.
[0143] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0145] Pre opisivanja nekoliko primera otelotvorenja pronalaska, treba razumeti da pronalazak nije ograničen na detalje konstrukcije ili procesne korake navedene u sledećem opisu. Pronalazak se može ostvariti kroz druga otelotvorenja i može se praktikovati ili sprovoditi na različite načine.
[0148] 2
[0149] Kao što je gore opisano, veoma je teško, ako ne i nemoguće, predvideti da li će određeni pacijent sa Fabrijevom bolešću odgovoriti na lečenje pomoću PC-a. Trenutno, kada se pacijent procenjuje, neophodno je prvo utvrdi specifičnu mutaciju u α-Gal A, a zatim da se pacijentov specifični mutirani oblik α-Gal A ispita u testu kako bi se utvrdilo da li je mutacija odgovarajuća za lečenje migalastatom ili ne. Testiranje odgovora na migalastat obično obavlja neko drugi, a ne kliničar koji procenjuje pacijenta za lečenje. Ovo testiranje zahteva vreme i odlaže početak lečenja.
[0151] Shodno tome, različiti aspekti pronalaska odnose se na identifikaciju novih GLA mutacija kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću koji će odgovoriti na lečenje farmakološkim šaperonima. Ostali aspekti pronalaska odnose se i na lečenje ovih pacijenata sa Fabrijevom bolešću. Na primer, neočekivano je otkriveno da se niska aktivnost α-Gal A koja je rezultat misens mutacija u α-Gal A prikazanih u tabeli 2, može povećati kada se izloži farmakološkim šaperonima, iako ranije nisu identifikovani pacijenti sa ovim specifičnim mutacijama. Samim tim, očekuje se da će pacijenti sa ovim mutacijama odgovoriti na lečenje farmakološkim šaperonima.
[0153] Korišćenje informacija iz tabele 2 sprečava odlaganje početka lečenja, jer dalja testiranja odgovora pacijentove α-Gal A na PC više nisu neophodna. Umesto toga, nakon utvrđivanja specifične mutacije pacijenta, kliničar može konsultovati listu mutacija α-Gal A (npr. uključujući jednu ili više mutacija navedenih u tabeli 2) i, ako je pacijentova mutacija na listi, može odmah započeti lečenje.
[0155] Identifikacija ovih novih mutacija se takođe može koristiti za utvrđivanje da li je subjekt, uključujući embrion ili novorođenče, pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti pre pojave simptoma. U jednom ili više otelotvorenja, subjekt može biti pod rizikom od razvoja Fabrijeve bolesti, na primer usled porodične istorije Fabrijeve bolesti.
[0157] Definicije
[0159] Termini korišćeni u ovoj specifikaciji uglavnom imaju svoja uobičajena značenja u struci, u okviru konteksta ovog pronalaska i u specifičnom kontekstu gde se svaki termin
[0162] 2
[0163] koristi. O određenim terminima se raspravlja u nastavku ili na drugom mestu u specifikaciji, kako bi se praktičaru pružila dodatna uputstva u opisivanju sastava i metoda pronalaska, kao i načina njihovog pravljenja i upotrebe.
[0165] Termin „Fabrijeva bolest” odnosi se na X-vezanu urođenu grešku u katabolizmu glikosfingolipida usled nedostatka lizozomske aktivnosti α-Gal . Ovaj defekt uzrokuje akumulaciju supstrata globotrijaozilceramida („GL-3”, takođe poznat kao Gb3 ili ceramid triheksozid) i srodnih glikosfingolipida u lizozomima vaskularnog endotela srca, bubrega, kože i drugih tkiva. Drugi supstrat enzima je plazma globotrijaozilsfingozin („plazma lizo-Gb<3>”)
[0167] „Nosilac” je osoba ženskog pola koja ima jedan X hromozom sa defektnim genom za α-Gal A i jedan X hromozom sa normalnim genom, i kod koje je prisutna inaktivacija X hromozoma normalnog alela u jednom ili više tipova ćelija. Nosiocu se često dijagnostikuje Fabrijeva bolest.
[0169] „Pacijent” se odnosi na subjekta kome je dijagnostikovana ili se sumnja na određenu bolest. Pacijent može biti čovek ili životinja.
[0171] „Pacijent sa Fabrijevom bolešću” odnosi se na pojedinca kome je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest i koji ima mutiranu α-Gal A, kako je dalje definisano u nastavku. Karakteristični markeri Fabrijeve bolesti mogu se javiti kod muških hemizigota i ženskih nosilaca sa istom prevalencijom, iako su osobe ženskog pola obično manje teško pogođene.
[0173] Humana α-galaktozidaza A (α-Gal A) odnosi se na enzim kodiran humanim GLA genom. Puna DNK sekvenca za α-Gal A, uključujući introne i egzone, dostupna je u GenBank pod pristupnim brojem X14448.1 i prikazana je na sl. 1A-E (SEQ ID NO: 1). Humani enzim α-Gal A sastoji se od 429 aminokiselina i dostupan je u GenBank pod pristupnim brojevima X14448.1 i U78027 i prikazan je na sl.2 (SEQ ID NO: 2). Sekvenca nukleinske kiseline koja uključuje samo kodirajuće regione (tj. egzone) sekvence SEQ ID NO: 1 prikazana je na sl. 3 (SEQ ID NO: 3).
[0175] Termin „mutantni protein” uključuje protein koji ima mutaciju u genu koji kodira taj protein, što rezultuje nesposobnošću proteina da postigne stabilnu konformaciju pod uslovima
[0178] 2
[0179] koji su normalno prisutni u ER. Neuspeh u postizanju stabilne konformacije rezultuje time da se značajna količina enzima razgrađuje, umesto da se transportuje u lizozom. Takva mutacija se ponekad naziva „konformacionim mutantom”. Takve mutacije uključuju, ali nisu ograničene na, misens mutacije i male delecije i insercije unutar okvira čitanja.
[0181] Kako se ovde koristi u jednom otelotvorenju, termin „mutantna α-Gal A ” uključuje α-Gal A koja ima mutaciju u genu koji kodira α-Gal A , što rezultuje nesposobnošću enzima da postigne stabilnu konformaciju pod uslovima koji su normalno prisutni u ER-u. Neuspeh u postizanju stabilne konformacije rezultuje time da se značajna količina enzima razgrađuje, umesto da se transportuje u lizozom.
[0183] Kako se ovde koristi, termin „specifični farmakološki šaperon” („SPC”) ili „farmakološki šaperon”
odnosi se na bilo koji molekul, uključujući mali molekul, protein, peptid, nukleinsku kiselinu, ugljeni hidrat itd., koji se specifično vezuje za protein i ima jedan ili više sledećih efekata: (i) poboljšava formiranje stabilne molekularne konformacije proteina; (ii) indukuje transport proteina iz ER-a na drugu ćelijsku lokaciju, poželjno na izvornu ćelijsku lokaciju, tj. sprečava razgradnju proteina povezanu sa ER-om; (iii) sprečava agregaciju pogrešno savijenih proteina; i/ili (iv) obnavlja ili poboljšava barem delimičnu funkciju i/ili aktivnost divljeg tipa proteina. Jedinjenje koje se specifično vezuje za npr. α-Gal A, znači da se vezuje za enzim i vrši šaperonski efekat na njega, a ne na generičku grupu srodnih ili nesrodnih enzima. Preciznije, ovaj termin se ne odnosi na endogene šaperone, kao što je BiP, niti na nespecifične agense koji su pokazali nespecifičnu šaperonsku aktivnost prema različitim proteinima, kao što su glicerol, DMSO ili deuterisana voda, tj. hemijske šaperone. U jednom ili više otelotvorenja predmetnog pronalaska, PC može biti reverzibilni kompetitivni inhibitor. U jednom otelotvorenju, PC je migalastat ili njegova so. U drugom otelotvorenju, PC je migalastat slobodna baza (npr. 123 mg migalastata slobodne baze). U još jednom otelotvorenju, PC je so migalastata (npr.150 mg migalastat-HCl).
[0185] [0056] „Kompetitivni inhibitor” enzima može se odnositi na jedinjenje koje strukturno nalikuje hemijskoj strukturi i molekularnoj geometriji supstrata enzima kako bi se vezalo za enzim na približno istom mestu kao i supstrat. Dakle, inhibitor se takmiči za isto aktivno mesto kao i molekul supstrata, čime povećava Km. Kompetitivna inhibicija je obično reverzibilna ako je dostupno dovoljno molekula supstrata da istisnu inhibitor, tj. kompetitivni inhibitori se mogu vezivati reverzibilno. Stoga, stepen inhibicije enzima zavisi od koncentracije inhibitora, koncentracije supstrata i relativnih afiniteta inhibitora i supstrata prema aktivnom mestu.
[0187] Kako se ovde koristi, termin „specifično se vezuje” odnosi se na interakciju farmakološkog šaperona sa proteinom kao što je α-Gal A , konkretno, na interakciju sa aminokiselinskim ostacima proteina koji direktno učestvuju u kontaktu sa farmakološkim šaperonom. Farmakološki šaperon se specifično vezuje za ciljni protein, npr. α-Gal A , kako bi izvršio šaperonski efekat na taj protein, a ne na generičku grupu srodnih ili nesrodnih proteina. Aminokiselinski ostaci proteina koji interaguju sa bilo kojim datim farmakološkim šaperonom mogu, ali ne moraju biti unutar „aktivnog mesta” proteina. Specifično vezivanje se može proceniti putem rutinskih testova vezivanja ili putem strukturnih studija, npr. ko-kristalizacije, NMR-a i slično. Aktivno mesto za α-Gal A je mesto vezivanja supstrata.
[0189] „Nedostatak aktivnosti α-Gal A” odnosi se na aktivnost α-Gal A u ćelijama pacijenta koja je ispod normalnog opsega u poređenju (korišćenjem istih metoda) sa aktivnošću kod zdravih pojedinaca koji nemaju ili se ne sumnja da imaju Fabrijevu ili bilo koju drugu bolest (posebno bolest krvi).
[0191] Kako se ovde koriste, termini „poboljšanje aktivnosti α-Gal A” ili „povećanje aktivnosti α-Gal A” odnose se na povećanje količine α-Gal A koja poprima stabilnu konformaciju u ćeliji koja je u kontaktu sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A, u odnosu na količinu u ćeliji (poželjno istog tipa ćelije ili istoj ćeliji, npr. u ranijem trenutku) koja nije bila u kontaktu sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A. Ovaj termin se takođe odnosi na povećanje transporta α-Gal A u lizozom u ćeliji koja je u kontaktu sa farmakološkim šaperonom specifičnim za α-Gal A, u odnosu na transport α-Gal A koja nije bila u kontaktu sa farmakološkim šaperonom specifičnim za taj protein. Ovi termini se odnose i na α-Gal A divljeg tipa i na mutantnu α-Gal A. U jednom otelotvorenju, povećanje količine α-Gal A u ćeliji meri se merenjem hidrolize veštačkog supstrata u lizatima iz ćelija koje su tretirane PC-om. Povećanje hidrolize ukazuje na povećanu aktivnost α-Gal A.
[0193] Termin „aktivnost α-Gal A” odnosi se na normalnu fiziološku funkciju α-Gal A divljeg tipa u ćeliji. Na primer, aktivnost α-Gal A uključuje hidrolizu GL-3.
[0196] 1
[0197] „Responder” je pojedinac kod kojeg je dijagnostikovan ili se sumnja na lizozomski poremećaj skladištenja, kao što je na primer Fabrijeva bolest, čije ćelije pokazuju dovoljno povećanu aktivnost α-Gal A , odnosno poboljšanje simptoma ili poboljšanje surogat markera kao odgovor na kontakt sa PC-om. Neograničavajući primeri poboljšanja surogat markera za Fabrijevu bolest su lizo-GB3 i oni obelodanjeni u publikaciji američke patentne prijave br. US 2010-0113517.
[0199] Neograničavajući primeri poboljšanja surogat markera za Fabrijevu bolest obelodanjenih u US 2010/0113517 uključuju povećanje nivoa ili aktivnosti α-Gal A u ćelijama (npr. fibroblastima) i tkivu; smanjenje akumulacije GL-3; smanjene koncentracije homocisteina i adhezionog molekula vaskularnih ćelija-1 (VCAM-1) u plazmi; smanjenu akumulaciju GL-3 unutar ćelija miokarda i valvularnih fibrocita; smanjenje lizo-Gb3 u plazmi; smanjenje hipertrofije srca (posebno leve komore), poboljšanje insuficijencije zalistaka i aritmija; poboljšanje proteinurije; smanjene koncentracije lipida u urinu kao što su CTH, laktozilceramid, ceramid, i povećane koncentracije glukozilceramida i sfingomijelina u urinu; odsustvo lamelarnih inkluzionih tela (zebra tela) u glomerularnim epitelnim ćelijama; poboljšanje bubrežne funkcije; ublažavanje hipohidroze; odsustvo angiokeratoma; i poboljšanje abnormalnosti sluha kao što su visokofrekventni senzolineuralni gubitak sluha, progresivni gubitak sluha, iznenadna gluvoća ili tinitus. Poboljšanja neuroloških simptoma uključuju prevenciju tranzitornog ishemijskog napada (TIA) ili moždanog udara; i ublažavanje neuropatskog bola koji se manifestuje kao akroparestezija (peckanje ili trnjenje u ekstremitetima). Drugi tip kliničkog markera koji se može proceniti za Fabrijevu bolest je prevalencija štetnih kardiovaskularnih manifestacija. Uobičajeni znaci i simptomi Fabrijeve bolesti povezani sa srcem uključuju hipertrofiju leve komore, bolest zalistaka (naročito prolaps i/ili regurgitaciju mitralnog zaliska), preranu bolest koronarnih arterija, anginu pektoris, infarkt miokarda, abnormalnosti provodljivosti, aritmije, kongestivnu srčanu insuficijenciju.
[0201] Doza koja postiže jedan ili više od prethodno pomenutih odgovora je „terapijski efikasna doza”.
[0203] Fraza „farmaceutski prihvatljivo” odnosi se na molekularne delove molekula i sastave koji se fiziološki mogu tolerisati i koji obično ne proizvode neželjene reakcije kada se daju ljudima. U nekim otelotvorenjima, kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljivo”
[0206] 2
[0207] znači odobreno od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili navedeno u Farmakopeji SAD (U.S. Pharmacopoeia) ili drugoj opštepriznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a posebno kod ljudi. Termin „nosač” u odnosu na farmaceutski nosač odnosi se na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili vehikulum sa kojim se jedinjenje primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja. Voda ili vodeni rastvori, fiziološki rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola prvenstveno se koriste kao nosači, naročito za rastvore za injekcije. Odgovarajući farmaceutski nosači opisani su u delu "Remington's Pharmaceutical Sciences", autora E. W. Martina, 18. izdanje ili drugim izdanjima.
[0209] Kako se ovde koristi, termin „izolovan” znači da je referentni materijal uklonjen iz okruženja u kojem se normalno nalazi. Dakle, izolovani biološki materijal može biti bez ćelijskih komponenti, tj. komponenti ćelija u kojima se materijal nalazi ili proizvodi. U slučaju molekula nukleinske kiseline, izolovana nukleinska kiselina uključuje PCR proizvod, mRNK traku na gelu, cDNK ili restrikcioni fragment. U drugom otelotvorenju, izolovana nukleinska kiselina je prvenstveno isečena iz hromozoma u kojem se može naći, i što je još poželjnije, više nije povezana sa neregulatornim, nekodirajućim regionima ili sa drugim genima, koji se nalaze uzvodno ili nizvodno od gena sadržanog u izolovanom molekulu nukleinske kiseline kada se nađe u hromozomu. U još jednom otelotvorenju, izolovanoj nukleinskoj kiselini nedostaje jedan ili više introna. Izolovane nukleinske kiseline uključuju sekvence umetnute u plazmide, kozmide, veštačke hromozome i slično. Dakle, u specifičnom otelotvorenju, rekombinantna nukleinska kiselina je izolovana nukleinska kiselina. Izolovani protein može biti povezan sa drugim proteinima ili nukleinskim kiselinama, ili sa oba, sa kojima se udružuje u ćeliji ili sa ćelijskim membranama ako je to protein povezan sa membranom. Izolovana organela, ćelija ili tkivo uklonjeni su sa anatomskog mesta na kojem se nalaze u organizmu. Izolovani materijal može biti, ali ne mora biti, prečišćen.
[0211] [0066] Termini „oko” i „približno” uglavnom znače prihvatljiv stepen greške za izmerenu količinu s obzirom na prirodu ili preciznost merenja. Tipični, primerni stepeni greške su u okviru 20 procenata (%), poželjno u okviru 10%, a još poželjnije u okviru 5% date vrednosti ili opsega vrednosti. Alternativno, a posebno u biološkim sistemima, termini „oko” i „približno” mogu značiti vrednosti koje su unutar reda veličine, poželjno unutar 10 ili 5 puta, a još poželjnije unutar 2 puta od date vrednosti. Numeričke količine navedene ovde su približne, osim ako nije drugačije navedeno, što znači da se termin „oko” ili „približno” može podrazumevati i kada nije izričito naveden.
[0213] Termin „terapija zamene enzima” ili „ERT” odnosi se na uvođenje neizvornog, prečišćenog enzima u osobu koja ima nedostatak takvog enzima. Primljeni protein može se dobiti iz prirodnih izvora ili rekombinantnom ekspresijom (kako je detaljnije opisano u nastavku). Termin se takođe odnosi na uvođenje prečišćenog enzima u osobu kojoj je inače potrebna ili kojoj koristi primena prečišćenog enzima, npr. koja pati od insuficijencije enzima. Uvedeni enzim može biti prečišćeni, rekombinantni enzim proizveden in vitro ili protein prečišćen iz izolovanog tkiva ili tečnosti, kao što su, npr. placenta ili životinjsko mleko ili iz biljaka.
[0215] Kako se ovde koristi, termin „ekvivalent slobodne baze” ili „FBE” odnosi se na količinu migalastata prisutnu u samom migalastatu ili njegovoj soli. Drugim rečima, termin „FBE” označava ili količinu migalastata u obliku slobodne baze ili ekvivalentnu količinu migalastata u obliku slobodne baze koju obezbeđuje so migalastata. Na primer, zbog težine hidrohloridne soli, 150 mg migalastat-hidrohlorida obezbeđuje samo onoliko migalastata koliko i 123 mg slobodne baze migalastata. Očekuje se da će druge soli imati različite faktore konverzije, zavisno od molekulske mase soli.
[0217] Termin „migalastat” obuhvata migalastat u obliku slobodne baze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (npr. migalastat-HCl), osim ako je izričito navedeno suprotno.
[0219] Termini „mutacija” i „varijanta” (npr. kao u „odgovarajuća mutacija ili varijanta”) odnose se na promenu u nukleotidnoj sekvenci gena ili hromozoma. Ova dva termina koja se ovde pominju obično se koriste zajedno - npr. kao u „mutacija ili varijanta” - odnoseći se na promenu u nukleotidnoj sekvenci navedenu u prethodnoj rečenici. Ako je iz nekog razloga naveden samo jedan od ova dva termina, namera je bila da se uključi i termin koji nedostaje i tako treba razumeti. Štaviše, termini „odgovarajuća mutacija” i „odgovarajuća varijanta” odnose se na mutaciju ili varijantu koja je odgovarajuća za PC terapiju, npr. mutaciju koja je odgovarajuća za terapiju migalastatom. Poseban tip odgovarajuće mutacije ili varijante je „mutacija ili varijanta odgovarajuća prema HEK testu”, što je mutacija ili varijanta za koju je
[0222] 4
[0223] utvrđeno da je odgovarajuća za terapiju migalastatom prema kriterijumima u in vitro HEK testu opisanom ovde.
[0225] Fabrijeva bolest
[0227] Fabrijeva bolest je redak, progresivan i razarajući X-vezani lizozomski poremećaj skladištenja. Mutacije u GLA genu rezultuju nedostatkom lizozomskog enzima, α-Gal A , koji je neophodan za metabolizam glikosfingolipida. Počevši od ranog životnog doba, smanjenje aktivnosti α-Gal A dovodi do akumulacije glikosfingolipida, uključujući GL-3 i plazma lizo-Gb3, i vodi do simptoma i po život ograničavajućih sekvela Fabrijeve bolesti, uključujući bol, gastrointestinalne simptome, insuficijenciju bubrega, kardiomiopatiju, cerebrovaskularne događaje i rani mortalitet. Rano započinjanje terapije i doživotno lečenje pružaju priliku da se uspori progresija bolesti i produži očekivani životni vek.
[0229] Fabrijeva bolest obuhvata spektar težine bolesti i uzrasta pojave simptoma, iako se tradicionalno deli na dva glavna fenotipa, „klasični” i „kasni”. Klasični fenotip se prvenstveno pripisuje muškarcima sa nemerljivom do niskom aktivnošću α-Gal A i ranijom pojavom bubrežnih, srčanih i/ili cerebrovaskularnih manifestacija. Kasni fenotip se prvenstveno pripisuje muškarcima sa višom rezidualnom aktivnošću α-Gal A i kasnijom pojavom ovih manifestacija bolesti. Heterozigotne žene nosioci obično ispoljavaju kasni fenotip, ali u zavisnosti od obrasca inaktivacije X-hromozoma mogu pokazati i klasični fenotip.
[0231] Identifikovano je više od 1.000 GLA mutacija koje uzrokuju Fabrijevu bolest. Otprilike 60% su misens mutacije, koje rezultuju zamenom pojedinačnih aminokiselina u enzimu α-Gal A. Misens GLA mutacije često dovode do stvaranja nepravilno savijenih i nestabilnih oblika α-GLA, a većina je povezana sa klasičnim fenotipom. Normalni mehanizmi ćelijske kontrole kvaliteta u endoplazmatičnom retikulumu blokiraju prelaz ovih abnormalnih proteina u lizozome i usmeravaju ih na prevremenu razgradnju i eliminaciju. Mnogi mutantni misens oblici su mete za migalastat, farmakološki šaperon specifičan za α-Gal A.
[0233] [0074] Kliničke manifestacije Fabrijeve bolesti obuhvataju širok spektar težine i grubo koreliraju sa pacijentovim rezidualnim nivoima α-GAL. Većina trenutno lečenih pacijenata naziva se pacijentima sa klasičnom Fabrijevom bolešću, od kojih su većina muškarci. Ovi pacijenti doživljavaju oboljenja različitih organa, uključujući bubrege, srce i mozak, sa simptomima bolesti koji se prvi put javljaju u adolescenciji i obično progresivno postaju teži do smrti u četvrtoj ili petoj deceniji života. Brojne nedavne studije ukazuju na to da postoji veliki broj nedijagnostikovanih muškaraca i žena koji imaju niz simptoma Fabrijeve bolesti, kao što su oštećena srčana ili bubrežna funkcija i moždani udari, koji se obično prvi put javljaju u odraslom dobu. Pojedinci sa ovim tipom Fabrijeve bolesti, koji se naziva kasna Fabrijeva bolest, teže da imaju više rezidualne nivoe α-GAL od pacijenata sa klasičnom Fabrijevom bolešću. Pojedinci sa kasnom Fabrijevom bolešću obično prvi put doživljavaju simptome bolesti u odraslom dobu i često imaju simptome bolesti fokusirane na jedan organ, kao što je uvećanje leve komore ili progresivna insuficijencija bubrega. Pored toga, kasna Fabrijeva bolest se može manifestovati i u obliku moždanih udara nepoznatog uzroka.
[0235] Pacijenti sa Fabrijevom bolešću imaju progresivno oštećenje bubrega, a netretirani pacijenti pokazuju terminalnu insuficijenciju bubrega do pete decenije života. Nedostatak aktivnosti α-Gal A dovodi do akumulacije GL-3 i srodnih glikosfingolipida u mnogim tipovima ćelija, uključujući ćelije u bubregu. GL-3 se akumulira u podocitima, epitelnim ćelijama i tubularnim ćelijama distalnog tubula i Henleove petlje. Oštećenje funkcije bubrega može se manifestovati kao proteinurija i smanjena brzina glomerularne filtracije.
[0237] Budući da je Fabrijeva bolest retka, da zahvata više organa, ima širok starosni raspon pojave simptoma i da je heterogena, pravilna dijagnoza predstavlja izazov. Svest među zdravstvenim radnicima je niska, a pogrešne dijagnoze su česte. Dijagnoza Fabrijeve bolesti se najčešće potvrđuje na osnovu smanjene aktivnosti α-Gal A u plazmi ili perifernim leukocitima (WBC) nakon što pacijent postane simptomatičan, uz analizu mutacija. Kod žena je dijagnoza još izazovnija jer je enzim identifikacija žena nosilaca manje pouzdana zbog nasumične inaktivacije X-hromozoma u nekim ćelijama nosilaca. Na primer, neki obavezni nosioci (ćerke klasično obolelih muškaraca) imaju aktivnosti enzima α-Gal A u rasponu od normalnih do veoma niskih. Pošto nosioci mogu imati normalnu aktivnost enzima α-Gal A u leukocitima, samo identifikacija mutacije α-Gal A putem genetičkog testiranja pruža preciznu identifikaciju nosioca i/ili dijagnozu.
[0239] [0077] Takođe, kao što je gore opisano, starosna dob pojave, progresija i težina Fabrijeve bolesti su barem delimično zavisni od brzine akumulacije supstrata, što korelira sa enzimskom aktivnošću u lizozomima. Dakle, potpuni nedostatak rezidualne aktivnosti može odgovarati brzoj akumulaciji supstrata, a samim tim i težem obliku bolesti (sa ranom pojavom i brzom progresijom). Međutim, čak i male količine rezidualne aktivnosti mogu biti dovoljne da razgrade velike količine supstrata. To bi zauzvrat dovelo do blaže bolesti sa kasnijom pojavom i sporijom progresijom zbog usporene akumulacije supstrata. Uzimajući u obzir ove faktore, smatra se da čak i skromna povećanja enzimske aktivnosti mogu smanjiti efekat teškog kliničkog fenotipa. Podaci sugerišu da se za većinu LSD-ova procenjuje da je samo 1% do 6% normalne aktivnosti dovoljno da odloži ili spreči pojavu bolesti ili dovede do blažeg oblika bolesti. To znači da bi samo mala povećanja aktivnosti mogla imati značajan uticaj na nivoe supstrata, a time i na težinu bolesti i brzinu progresije bolesti. Nasuprot tome, očekuje se da mutantni lizozomski enzim koji ne pokazuje odgovor in vitro, takođe ne bi odgovorio ni in vivo.
[0241] U jednom ili više otelotvorenja, mutantni ili varijantni oblici α-Gal A koji se smatraju odgovarajućim za migalastat definisani su kao oni koji pokazuju relativno povećanje (+ 10 µM migalastata) od ≥1,20- puta i apsolutno povećanje (+ 10 µM migalastata) od ≥ 3,0% divljeg tipa kada je mutantni oblik α-Gal eksprimiran u HEK-293 ćelijama (što se naziva „HEK test”) prema in vitro testu validiranom u skladu sa dobrom laboratorijskom praksom (GLP) (GLP HEK ili test odgovora na migalastat). Takve mutacije ili varijante se ovde takođe nazivaju mutacijama ili varijantama koje su „odgovarajuće prema HEK testu”.
[0243] Prethodne metode skrininga su obezbeđene kako bi se procenilo poboljšanje enzima pre započinjanja lečenja. Na primer, test koji koristi HEK-293 ćelije korišćen je u kliničkim ispitivanjima kako bi se predvidelo da li će data mutacija odgovoriti na lečenje farmakološkim šaperonom (npr. migalastatom). U ovom testu se kreiraju cDNK konstrukti. Odgovarajući mutantni oblici α-Gal A se prolazno eksprimiraju u HEK-293 ćelijama. Ćelije se zatim inkubiraju ± migalastat (17 nM do 1 mM) tokom 4 do 5 dana. Nakon toga, nivoi α-Gal A se mere u ćelijskim lizatima korišćenjem sintetičkog fluorogenog supstrata (4-MU-α-Gal) ili Western blot metodom. Ovo je urađeno za poznate misens mutacije koje uzrokuju bolest ili male insercije/delecije unutar okvira čitanja. Mutacije koje su ranije identifikovane kao one koje odgovaraju na PC (npr. migalastat) korišćenjem ovih metoda navedene su u američkom patentu br.8,592,362.
[0244] Mutacije odgovarajuće prema HEK testu uključuju barem one mutacije navedene u farmakološkoj referentnoj tabeli (npr. one koje su navedene na oznakama proizvoda u SAD ili međunarodnim oznakama za proizvod migalastata kao što je GALAFOLD<®>). Kako se ovde koristi, „farmakološka referentna tabela” odnosi se na bilo koji javno dostupan pisani ili elektronski zapis, uključen bilo u oznaku proizvoda unutar pakovanja proizvoda migalastata (npr. GALAFOLD<®>) ili na veb-sajtu dostupnom pružaocima zdravstvenih usluga, koji prenosi informaciju o tome da li je određena mutacija ili varijanta odgovarajuća na terapiju PC-om migalastatom (npr. GALAFOLD<®>), i nije nužno ograničen na pisane zapise predstavljene u tabelarnom obliku. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, „farmakološka referentna tabela” se tako odnosi na bilo koji depo informacija koji uključuje jednu ili više odgovarajućih mutacija ili varijanti. U drugom otelotvorenju, „farmakološka referentna tabela” odnosi se na ažurirani depo odgovarajućih mutacija ili varijanti koji uključuje nove mutacije ili varijante obelodanjene ovde (tj. mutacije prikazane u tabeli 2). Primer farmakološke referentne tabele za mutacije odgovarajuće prema HEK testu može se naći u sažetku karakteristika proizvoda i/ili informacijama o propisivanju za GALAFOLD<®>u različitim zemljama u kojima je GALAFOLD<®>odobren za upotrebu ili na veb-sajtu kao što je www.galafoldamenabilitytable.com ili www.fabrygenevariantsearch.com.
[0246] Primer farmakološke referentne tabele za mutacije odgovarajuće prema HEK testu dat je u tabeli 1 u nastavku. U jednom ili više otelotvorenja, ako je dvostruka mutacija prisutna na istom hromozomu (muškarci i žene), taj pacijent se smatra odgovarajućim prema HEK testu ako je dvostruka mutacija prisutna u jednom unosu u tabeli 1 (npr. D55V/Q57L). U nekim otelotvorenjima, ako je dvostruka mutacija prisutna na različitim hromozomima (samo kod žena), taj pacijent se smatra odgovarajućim prema HEK testu ako je bilo koja od pojedinačnih mutacija prisutna u tabeli 1.
[0248] Tabela 1
[0250]
[0251]
[0252]
[0255] 4
[0256]
[0257]
[0260] 4
[0261]
[0264] 4
[0267] 4
[0270] 4
[0273] 4
[0276] 4
[0279] Međutim, pošto su samo određene mutacije odgovarajuće za lečenje migalastatom, postoji potreba da se identifikuju nove mutacije i utvrdi da li su takve mutacije odgovarajuće za terapiju migalastatom. Kao što je opisano u primeru u nastavku, identifikovano je nekoliko novih mutacija i utvrđeno je da su to mutacije koje su odgovarajuće za terapiju migalastatom.
[0281] Kao što je gore opisano, α-Gal A se odnosi na enzim kodiran humanim GLA genom. Kodirajuća sekvenca GLA gena sastoji se od 1287 nukleotida. Humani enzim α-Gal A sastoji se od 429 aminokiselinskih ostataka. Da bi se napravila lista svih mogućih nesinonimnih misens mutacija za GLA, svaki nukleotid u kodirajućoj sekvenci je pojedinačno zamenjen sa ostala 3 nukleotida, a zatim je ispitan efekat svake supstitucije na proteinsku sekvencu.
[0282] Ako je promena kodona dovela do promene u proteinskoj sekvenci putem supstitucije jednog aminokiselinskog ostatka, a ta aminokiselinska supstitucija nije bila ranije identifikovana, mutacija je zabeležena i ispitana pomoću HEK testa. One mutacije za koje je utvrđeno da su odgovarajuće prema HEK testu označene su kao predviđene odgovarajuće mutacije. Kada višestruke različite nukleotidne promene unutar jednog kodona dovode do iste supstitucije aminokiselinskog ostatka na toj poziciji, promena proteinske sekvence je navedena kao jedan unos sa alternativnim nukleotidnim promenama.
[0284] Identifikovane predviđene odgovarajuće mutacije uključuju N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P, L10Q, L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H, R17P, R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L. P27S, P27T, G28E, G28R, G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M, R38W, T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V, N53H, N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q, P60R, D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, I64V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V, K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T, L68I, F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V, L75F, L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N, K82R, K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V, I91F, I91L, I91M, I91S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H, D101V, S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V, D109A, D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, 1117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I, H125D, H125N, H125R, S126C, S126I, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, I133L, I133T, I133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A, D136N, D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G, G144A, G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A,
[0287] 1
[0288] P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C, Y151D, Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L, F159V, F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C, F169L, F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W, E178A, E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T, H186D, H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y. L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M, L191V, N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G, S197I, S197N, S197T, I198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R, L206V, Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T, N215H, N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S. E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F, I219M, I219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S, F229Y, A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E, K240M, K240R, S241C, S241I, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K, T246R, S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q, E251V, R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E, P259A, P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, D264H, D264N, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y, L275I, W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H, L286V, A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I, N298T, D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S,
[0291] 2
[0292] A307V, K308I, K308Q, K308R, A309D, A309T, L310I, L311I, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V, D315Y, V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C, G325V, K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V, R332G, R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L, Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C, F337L, F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D, W349C, W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E, I359F, I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N, T366P, T366S, I367F, I367L, I367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A, G373C, K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H, P380R, P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I, L388R, L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I, F396L, F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G, R402M, R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, I407L, I407M, I407T, N408D, N408H, N408T, P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V413I, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I, E418A, E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K, M423L, M423T, S424L, L425F, D427N i L429R. Ove mutacije su takođe prikazane u tabeli 2 sa njihovim odgovarajućim nukleotidnim promenama.
[0294] [0086] Shodno tome, u jednom ili više otelotvorenja, migalastat se koristi za lečenje Fabrijeve bolesti i/ili povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta koji ima mutaciju α-Gal A odabranu iz grupe koju čine mutacije prikazane u tabeli 2. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije α-Gal A su u odnosu na aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 2.
[0295] Primeri nukleotidnih promena povezanih sa ovim novim mutacijama prikazani su u tabeli 2 u nastavku:
[0296] Tabela 2
[0297]
[0300] 4
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0310] 1
[0313] 2
[0314]
[0317] 4
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0326] 1
[0329] 2
[0330]
[0333] 4
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0342] 1
[0345] 2
[0346]
[0349] 4
[0352] Shodno tome, u različitim otelotvorenjima, migalastat se koristi za lečenje Fabrijeve bolesti i/ili povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta koji ima GLA mutaciju odabranu iz grupe koju čine nukleotidne promene prikazane u tabeli 2. U različitim otelotvorenjima, ove GLA mutacije su u odnosu na sekvencu nukleinske kiseline prikazanu u SEQ ID NO: 3.
[0354] Dalje identifikovane predviđene odgovarajuće mutacije uključuju V22G, A29D, D33H, N34H, G35A, R38S, N53K, N53Y, Q57R, F69L, G80V, Y88C, Y88S, M96V, Q107R, R112L, V124G, H125Y, I133M, I133F, A143V, Y152D, Y152N, D155E, A156S, Q157H, F159C, A160D, D165N, F169I, G171S, L180V, D182G, L189F, T194A, R196T, W204L, W204G, W209R, N215I, Y216S, I219L, N224T, N228D, S238G, I239M, K240N, Q250K, A257V, A257T, P259Q, P259S, G271A, L275V, S276T, N278Y, M290V, M290T, A291S, I303T, I303V, K308E, L310V, N320H, D322H, P323T, Q330P, F337S, E338V, V339A, P343T, E358Q, G360A, G360R, G375A, P380L, K391E, R392T, L394P, N408Y, G411S, T412P i N419D. Ove mutacije su takođe prikazane u tabeli 3 sa njihovim odgovarajućim nukleotidnim promenama.
[0356] Shodno tome, u jednom ili više otelotvorenja, migalastat se koristi za lečenje Fabrijeve bolesti i/ili povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta koji ima mutaciju α-Gal A odabranu iz grupe koju čine mutacije prikazane u tabeli 3. U različitim otelotvorenjima, ove mutacije α-Gal A su u odnosu na aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO: 2.
[0358] Primeri nukleotidnih promena povezanih sa ovim novim mutacijama prikazani su u tabeli 3 u nastavku:
[0359] Tabela 3
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0368] Shodno tome, u različitim otelotvorenjima, migalastat se koristi za lečenje Fabrijeve bolesti i/ili povećanje aktivnosti α-Gal A kod pacijenta koji ima GLA mutaciju odabranu iz grupe koju čine nukleotidne promene prikazane u tabeli 3. U različitim otelotvorenjima, ove GLA mutacije su u odnosu na sekvencu nukleinske kiseline prikazanu u SEQ ID NO: 3.
[0370] Dok su odgovarajuće mutacije prikazane u tabeli 2 i tabeli 3 prvobitno bile predviđene odgovarajuće mutacije procenjene HEK testom, kod kasnije identifikovanih pacijenata se od tada pojavilo nekoliko ovih mutacija. Shodno tome, mutacije navedene u tabeli 4 sada su odgovarajuće mutacije povezane sa pacijentima, čime se potvrđuje da se ovde opisane predviđene mutacije kasnije mogu pojaviti kod pacijenata i da se takvi pacijenti mogu lečiti migalastatom.
[0371] Tabela 4
[0372]
[0373]
[0374]
[0376] Pored predviđenih odgovarajućih mutacija identifikovanih gore u tabelama 2 i 3, identifikovano je nekoliko novih mutacija za koje je utvrđeno da su mutacije koje nisu odgovarajuće za terapiju migalastatom.
[0378] 1
[0379] Kao što je gore opisano, one mutacije za koje nije utvrđeno da su odgovarajuće prema HEK testu označene su kao predviđene neodgovarajuće mutacije. Kada višestruke različite nukleotidne promene unutar jednog kodona dovode do iste supstitucije aminokiselinskog ostatka na toj poziciji, promena proteinske sekvence je navedena kao jedan unos sa alternativnim nukleotidnim promenama.
[0381] Identifikovane predviđene neodgovarajuće mutacije uključuju Q2E, Q2K, Q2L, Q2P, Q2R, Q2H, L3M, L3Q, L3R, R4G, R4W, R4K, R4T, R4M, R4S, N5I, N5Y, N5H, N5T, N5S, P6A, E7Q, E7A, E7G, L8R, L8V, H9D, H9P, H9N, G11A, C12F, C12W, A13S, A13V, L14R, L14I, A15V, A15S, L16R, L16I, L16F, R17L, F18V, F18Y, L19M, L19V, L19R, A20S, A20T, L21I, L21V, V22D, S23A, S23C, S23Y, S23F, W24L, D25G, D25Y, D25A, D25E, D25V, D25N, I26F, I26L, I26M, I26S, I26T, I26V, P27H, P27R, G28A, G28V, A29S, A29T, R30I, R30K, R30S, R30T, A31T, A31E, A31G, A31P, A31S, D33N, N34I, N34Y, R38K, R38T, T39P, P40T, T41P, G43C, W44G, W44L, W44R, W44S, L45Q, W47S, E48G, E48V, R49H, F50I, F50L, F50S, F50V, M51L, C52F, L54I, D55N, C56R, Q57E, Q57H, Q57K, Q57P, E58A, E58G, E58Q, E58D, E58V, D61A, D61G, D61H, D61N, D61Y, S62T, C63F, C63G, C63W, I64F, 164M, I64N, I64S, I64T, E66A, K67R, L68V, L68H, L68P, L68R, F69V, F69C, F69S, M70V, M70T, E71K, M72K, A73P, A73G, E74Q, E74A, L75V, L75H, L75I. L75R, M76K, M76L, M76I, V77F, V77A, V77G, V77D, S78T, S78A, G80R, W81G, K82Q, D83Y, D83H, G85V, Y86N, Y86S, E87K, E87A, E87V, E87Q, Y88F, L89I, C90F, C90G, C90S, I91V, I91N, D92A, D92E, D93A, D93H, C94R, C94W, W95R, M96K, M96R, A97G, P98A, P98S, P98T, Q99H, Q99K, R100G, R100I, R100S, D101N, D101Y, E103A, E103D, E103G, E103K, E103V, G104C, G104R, R105S, Q107P, A108G, A108P, A108S, D109V, P110H, P110S, Q111E, Q111H, Q111R, Q111K, Q111L, Q111P, R112P, F113C, P114A, P114H, P114S, P114T, P114R, H115L, H115P, H115Q, H115R, H115Y, G116W, G116A, G116E, I117F, I117L, I117N, I117V, R118G, R118P, R118S, R118L, R118H, Q119E, Q119H, Q119K, Q119L, Q119P, L120I, L120Q, L120R, A121S, A121D, A121G, N122D, N122H, N122I, N122K, N122S, N122T, N122Y, Y123H, V124L, V124A, V124F, H125Q, S126T, S126R, S126N, K127Q, K127T, K127R, K127I, K127N, G128R, G128V, L129M, L129Q, L129R, K130E, K130T, L131Q, L131I, L131R, G132W, G132V, I133S, Y134N, Y134C, Y134F, A135P, D136G, V137F, G138V, N139D, T141P, T141A, C142S, C142G, C142F, A143S, F145I, G147W, G147V, S148I, F149I. F149V, F149Y, F149L, F149S, G150A, G150R, Y151H,
[0384] 2
[0385] Y151N, Y151F, D153E, D153G, I154F, I154L, I154M, I154N, I154S, I154T, I154V, D155A, D155G, D155N, D155V, D155Y, A156P, Q157R, T158P, F159S, A160P, D161A, D161E, D161G, G163A, G163E, G163R, V164E, L166P, L166R, L167R, K168Q, K168E, K168I, K168T, D170A, D170E, D170Y, Y173D, Y173N, C174F, C174S, C174W, C174Y, D175A, S176G, S176I, S176N, S176T, E178D, E178V. N179D, N179H, N179I, N179K, N179S, N179T, N179Y, A181S, A181E, A181G, D182N, D182H, Y184D, K185R, H186R, M187K, L189M, L189W, A190P, L191R, N192Y, N192I, R193K, R193S, G195A, G195D, S197R, I198F, I198L, I198N, I198V, Y200D, Y200F, Y200H, C202F, C202G, C202S, P205A, P205H, Y207D, Y207N, M208I, M208L, M208T, M208V, W209L, W209S, P210A, P210R, F211I, Q212E, Q212K, Q212L, Q212R, K213T, I219V, R220G, Y222F, C223S, C223F, C223W, N224K, N224Y, N224I, H225N, H225Y, H225P, H225L, H225Q, W226G, W226S, W226L, R227L, N228Y, N228K, F229V, F229C, A230S, D231H, D231Y, D231A, D231E, I232N, I232F, D233N, D233H, D233Y, D234N, D234H, D234A, D234G, S235P, W236G, W236S, K237E, K237N, K237Q, K237R, K237T, I239K, I239R, I239V, K240Q, K240T, S241G, S241N, S241R, W245R, W245S, T246P, T246S, F248I, F248S, E251A, E251D, R252I, R252K, R252S, I253M, I253L, V254I, V254L, D255G, V256F, V256I, V256A, G258A, G260R, G260V, W262R, W262G, W262S, N263D, N263I, N263K, N263Y, D264E, D264G, P265T, D266G, M267K, L268V, V269G, I270F, I270N, G271R, N272H, N272Y, N272T, N272I, F273I, F273V, F273S, F273C, G274R, G274C, G274D, G274A, L275P, L275R, S276C, S276I, S276R, W277R, W277S, N278H, N278D, N278T, N278S, N278K, Q279L, Q279P, Q280E, Q280P, V281I, T282P, Q283K, M284R, M284K, A285S, L286I, L286R, L286P, W287S, A288T, I289N, I289M, M290R, M290K, A291D, A291V, A292D, P293R, F295L, M296R, M296K, S297P, S297Y, S297A, N298Y, D299A, D299V, D299Y, L300R, H302P, H302Q, H302R, I303L, I303M, S304G, S304C, S304R, P305A, P305H, P305L, P305R, P305S, P305T, Q306H, Q306K, Q306R, K308T, A309G, A309S, L310H, L310P, L311H, D313H, D313N, D313A, K314Q, K314R, D315E, A318G, A318S, I319S, I319L, I319V, I319N, N320D, Q321P, D322Y, D322G, P323A, P323H, P323L, P323S, L324M, L324F, L324S, Q327R, Y329S, Q330L, L331I, L331F, R332K, Q333H, Q333K, G334A, D335H, D335N, N336H, N336K, F3371, E338Q, V339L, W340G, W340L, W340S, W340C, E341V, E341G, P343R, P343H, L3441, L344H, S345L, S345T, S345A, G346S, G346R, L347V, L347S, L347F, A348T, A348S, A348G, A348V, W349G, A350D, V351I, V351L, V351G, M353I, M353V, M353R, I354M, I354L, I354V, I354T, N355I, N355T, Q357L, Q357P, Q357H, Q357R, Q357K, E358V, I359M, G360V, G361V, S364T, S364A, S364Y, S364F, Y365C, Y365H, T366A, I367V, I367N, I367T, I367S, A368S, A368E, A368V, V369D, A370S, S371A, S371F, S371P, S371Y, L372M, L372V, G373V, K374N, K374Q, G375V, V376A, A377V, C378F, C378G, C378W, N379H, N379S, N379Y, P380S, A381P, A381S, A381T, A381G, A381V, C382F, C382G, C382S, F383L, F383S, F383V, I384L, I384S, I384V, T385K, T385R, T385S, Q386E, Q386R, L387P, L387V, P389H, P389S, P389T, V390A, V390E, V390G, V390L, R392S, K393M, K393R, L394V, G395V, G395W, F396S, Y397D, E398D, E398V, W399C, W399L, S401P, R402K, L403I, S405C, S405I, S405N, S405T, H406N, H406P, H406Y, N408I, N408K, N408S, P409H, P409R, T410R, G411R, V413A, V413D, V413L, L414M, L414W, L415R, L415V, Q416K, Q416R, L417Q, L417V, E418V, N419H, N419K, T420A, T420I, Q422E, Q422H, Q422K, Q422L, Q422R, M423R, M423V, S424A, S424P, S424T, L425I, L425S, L425V, K426E, K426Q, K426T, K426I, K426N, K426R, D427A, D427H, D427Y, D427E, D427G, D427V, L428F, L428S, L428I, L428V, L429I, L429V, L429F, L429H i L429P. Ove mutacije su takođe prikazane u tabeli 5 sa njihovim odgovarajućim nukleotidnim promenama.
[0387] Primeri nukleotidnih promena povezanih sa ovim novim mutacijama prikazani su u tabeli 5 u nastavku:
[0389] Tabela 5
[0392]
[0396] 4
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0405] 1
[0408] 11
[0411] 12
[0414] 1
[0417] 14
[0420] 1
[0423] 1
[0426] 1
[0429] 1
[0432] 1
[0435] 11
[0436]
[0437]
[0440] 11
[0441]
[0444] 11
[0447] 11
[0450] 11
[0453] 11
[0456] 11
[0457]
[0460] Iako su neodgovarajuće mutacije prikazane u tabeli 5 prvobitno bile predviđene neodgovarajuće mutacije procenjene HEK testom, kod kasnije identifikovanih pacijenata se u međuvremenu pojavilo nekoliko ovih mutacija. Shodno tome, mutacije navedene u tabeli 6 sada su odgovarajuće mutacije povezane sa pacijentima, čime se potvrđuje da se predviđene mutacije opisane u ovom dokumentu kasnije mogu pojaviti kod pacijenata.
[0462] Tabela 6
[0465]
[0469] 12
[0470]
[0471]
[0472]
[0475] Štaviše, različita otelotvorenja predmetnog pronalaska obezbeđuju PC-ove za lečenje Fabrijeve bolesti kod pacijenta koji ima mutaciju u genu koji kodira α-Gal A , pri čemu je kod pacijenta identifikovana misens mutacija u humanoj α-Gal A kodiranoj sekvencom nukleinske kiseline navedenom u SEQ ID NO: 1 i/ili SEQ ID NO: 3. Drugi aspekt objave koji nije deo pronalaska odnosi se na metodu lečenja pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest. U jednom ili više otelotvorenja koja nisu deo pronalaska, metoda obuhvata primenu terapijski efikasne doze PC-a za α-Gal A pacijentu. U daljim otelotvorenjima, pacijent ima misens mutaciju u sekvenci nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A. Drugi aspekt pronalaska odnosi se na metodu za povećanje α-Gal A kod pacijenta kome je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest. U jednom ili više otelotvorenja, metoda obuhvata primenu terapijski efikasne doze PC-a za α-Gal A pacijentu, pri čemu pacijent ima mutantnu α-Gal A kodiranu sekvencom nukleinske kiseline koja ima misens mutaciju u odnosu na SEQ ID NO: 1 i/ili SEQ ID NO: 3. Detalji i dalja otelotvorenja ovih upotreba i metoda slede u nastavku. Bilo koje od otelotvorenja koja se odnose na metodu povećanja α-Gal A kod pacijenta kome je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest, upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest ili na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, pri čemu je kod pacijenta identifikovana misens mutacija u humanoj α-Gal A kodiranoj sekvencom nukleinske kiseline navedenom u SEQ ID NO: 1 i/ili SEQ ID NO: 3, može se kombinovati sa bilo kojim drugim otelotvorenjima pronalaska, na primer, otelotvorenjima koja se odnose na PC-ove i njihove odgovarajuće doze.
[0477] U jednom ili više otelotvorenja, pacijent može imati i druge mutacije u svom GLA genu. Na primer, mogu postojati mutacije u regionu introna koje mogu, ali ne moraju uticati na rezultujući enzim α-Gal A. Stoga, u jednom ili više otelotvorenja, pacijent ima mutantnu α-Gal A kodiranu sekvencom nukleinske kiseline koja ima najmanje 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 ili 99,9% identičnosti sa SEQ ID NO: 1. Štaviše, pacijent može imati jednu ili više dodatnih mutacija u kodirajućem regionu GLA gena. Dakle, u jednom ili više otelotvorenja, pacijent ima mutantnu α-Gal A kodiranu sekvencom nukleinske kiseline koja ima najmanje 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 ili 99,9%
[0480] 12
[0481] identičnosti sa SEQ ID NO: 3. Pored toga, u jednom ili više otelotvorenja, pacijent ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 ili 30 mutacija u odnosu na SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 3. Takođe se napominje da neke mutacije nukleinske kiseline u SEQ ID NO: 1 ili SEQ ID NO: 3 ne moraju rezultovati promenom aminokiseline u rezultujućem proteinu, pošto su različite aminokiseline kodirane višestrukim sekvencama nukleinskih kiselina. Ponovo, bilo koje od ovih otelotvorenja može se kombinovati sa bilo kojim drugim otelotvorenjima pronalaska, na primer, otelotvorenjima koja se odnose na odgovarajuće mutacije, PC-ove i njihove odgovarajuće doze.
[0483] U različitim otelotvorenjima, obezbeđena je farmakološka referentna tabela koja uključuje jednu ili više mutacija obelodanjenih ovde. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje jednu ili više mutacija iz tabele 2. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje sve mutacije iz tabele 2. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje jednu ili više mutacija iz tabele 1. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje sve mutacije iz tabele 1. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje jednu ili više mutacija iz tabele 1 i jednu ili više mutacija iz tabele 2. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje sve mutacije iz tabele 1 i jednu ili više mutacija iz tabele 2. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje jednu ili više mutacija iz tabele 1 i sve mutacije iz tabele 2. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela uključuje sve mutacije iz tabele 1 i sve mutacije iz tabele 2.
[0485] [0102] Kao što je gore opisano, farmakološka referentna tabela može biti bilo koji javno dostupan pisani ili elektronski zapis. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je pisani zapis. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je obezbeđena na oznaci proizvoda za proizvod migalastata, kao što je proizvod migalastata odobren od strane američke ili druge regulatorne agencije za lečenje Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je obezbeđena na oznaci proizvoda za GALAFOLD<®>. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je elektronski zapis. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je obezbeđena na veb-sajtu. U jednom ili više otelotvorenja, veb-sajt je povezan sa proizvodom migalastata, kao što je proizvod migalastata odobren od strane američke ili druge regulatorne agencije za lečenje Fabrijeve bolesti. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je obezbeđena na www.galafoldamenabilitytable.com. U jednom ili više otelotvorenja, farmakološka referentna tabela je obezbeđena na www.fabrygenevariantsearch.com.
[0487] Različita otelotvorenja se takođe odnose na skladište podataka koje uključuje farmakološku referentnu tabelu kako je ovde opisano. Takvo skladište podataka može uključivati funkciju elektronske pretrage za utvrđivanje da li je određena mutacija uključena u farmakološku referentnu tabelu. U jednom ili više otelotvorenja, skladište podataka i opciona funkcija pretrage obezbeđeni su na veb-sajtu. U jednom ili više otelotvorenja, skladište podataka i opciona funkcija pretrage obezbeđeni su na elektronskom medijumu za skladištenje. Primeri takvih elektronskih medija za skladištenje uključuju, ali nisu ograničeni na, kompakt diskove (CD), digitalne svestrane diskove (DVD), čvrste diskove i fleš diskove.
[0489] Farmakološki šaperoni
[0491] Vezivanje malih molekula inhibitora enzima povezanih sa LSD-ovima može povećati stabilnost kako mutantnog enzima, tako i odgovarajućeg enzima divljeg tipa (vidi patente SAD br. 6,274,597; 6,583,158; 6,589,964; 6,599,919; 6,916,829 i 7,141,582). Konkretno, primena derivata glukoze i galaktoze malih molekula, koji su specifični, selektivni kompetitivni inhibitori za nekoliko ciljnih lizozomskih enzima, efikasno je povećala stabilnost enzima u ćelijama in vitro i, samim tim, povećala transport enzima u lizozom. Dakle, povećanjem količine enzima u lizozomu, očekuje se povećanje hidrolize supstrata enzima. Prvobitna teorija iza ove strategije bila je sledeća: pošto je proteinski mutantni enzim nestabilan u ER-u (Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815), transport proteinskog enzima je usporen na normalnom putu transporta (ER→Goldžijev aparat→endozomei→lizozomi) i on se prevremeno razgrađuje. Stoga, jedinjenje koje se vezuje za mutantni enzim i povećava njegovu stabilnost može poslužiti kao „šaperon” za enzim i povećati količinu koja može izaći iz ER-a i preći u lizozome. Pored toga, pošto su savijanje i transport nekih proteina divljeg tipa nepotpuni, pri čemu se u nekim slučajevima i do 70% nekih proteina divljeg tipa razgrađuje pre nego što stignu do svoje konačne ćelijske lokacije, šaperoni se mogu koristiti za stabilizaciju enzima divljeg tipa i povećanje količine enzima koji može izaći iz ER-a i biti transportovan u lizozome.
[0494] 12
[0495] U jednom ili više otelotvorenja, farmakološki šaperon obuhvata migalastat ili njegovu so. Jedinjenje migalastat, takođe poznato kao 1-dezoksigalakonojirimicin (1-DGJ) ili (2R,3S,4R,5S)-2-(hidroksimetil) piperidin-3,4,5-triol je jedinjenje koje ima sledeću hemijsku formulu:
[0497]
[0500] Migalastat slobodna baza
[0502] Kao što je ovde razmatrano, farmaceutski prihvatljive soli migalastata se takođe mogu koristiti u predmetnom pronalasku. Kada se koristi so migalastata, doziranje soli će biti prilagođeno tako da doza migalastata koju pacijent primi bude ekvivalentna količini koja bi bila primljena da je korišćen migalastat u obliku slobodne baze. Jedan primer farmaceutski prihvatljive soli migalastata je migalastat-HCl:
[0504]
[0507] Migalastat je iminošećer niske molekulske mase i analog je terminalne galaktoze GL-3. In vitro i in vivo farmakološke studije pokazale su da migalastat deluje kao farmakološki šaperon, selektivno i reverzibilno se vezujući, sa visokim afinitetom, za aktivno mesto α-Gal A divljeg tipa i specifičnih mutantnih oblika α-Gal A. Vezivanje migalastata stabilizuje ove mutantne oblike α-Gal A u endoplazmatičnom retikulumu, olakšavajući njihov pravilan
[0510] 12
[0511] transport do lizozoma, gde disocijacija migalastata omogućava da α-Gal A smanji nivo GL-3 i drugih supstrata.
[0513] U specifičnom otelotvorenju, PC obuhvata migalastat ili njegovu so. U daljim otelotvorenjima, PC obuhvata migalastat-hidrohlorid.
[0515] Bilo koji od ovih PC-ova za α-Gal A može se koristiti u kombinaciji sa bilo kojim od ostalih otelotvorenja pronalaska, na primer, otelotvorenjima koja se odnose na metodu lečenja pacijenta sa Fabrijevom bolešću, metodu povećanja α-Gal A kod pacijenta kome je dijagnostikovana ili se sumnja na Fabrijevu bolest, upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest ili na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće doze PC-ova, odgovarajuće mutacije i na lečenje pacijenta sa Fabrijevom bolešću koji ima određene mutacije u sekvenci nukleinske kiseline koja kodira α-Gal A.
[0517] Doziranje, formulacija i primena
[0519] U jednom ili više otelotvorenja, pacijentu sa Fabrijevom bolešću se primenjuje migalastat ili njegova so učestalošću od jednom svaki drugi dan (što se takođe naziva „QOD”). U različitim otelotvorenjima, doze opisane ovde odnose se na migalastat-hidrohlorid ili ekvivalentnu dozu migalastata ili njegove soli koja nije hidrohloridna so. U nekim otelotvorenjima, ove doze se odnose na slobodnu bazu migalastata. U alternativnim otelotvorenjima, ove doze se odnose na so migalastata. U daljim otelotvorenjima, so migalastata je migalastat-hidrohlorid. Primena migalastata ili soli migalastata se ovde naziva „terapija migalastatom”.
[0521] Efektivna količina migalastata ili njegove soli može biti u rasponu od oko 100 mg FBE do oko 150 mg FBE. Primeri doza uključuju oko 100 mg FBE, oko 105 mg FBE, oko 110 mg FBE, oko 115 mg FBE, oko 120 mg FBE, oko 123 mg FBE, oko 125 mg FBE, oko 130 mg FBE, oko 135 mg FBE, oko 140 mg FBE, oko 145 mg FBE ili oko 150 mg FBE.
[0524] 12
[0525] Ponovo se napominje da je 150 mg migalastat-hidrohlorida ekvivalentno 123 mg slobodne baze migalastata. Dakle, u jednom ili više otelotvorenja, doza je 150 mg migalastathidrohlorida ili ekvivalentna doza migalastata ili njegove soli koja nije hidrohloridna so, koja se primenjuje učestalošću od jednom svaki drugi dan. Kao što je gore navedeno, ova doza se naziva 123 mg FBE migalastata. U daljim otelotvorenjima, doza je 150 mg migalastathidrohlorida primenjena učestalošću od jednom svaki drugi dan. U drugim otelotvorenjima, doza je 123 mg slobodne baze migalastata primenjena učestalošću od jednom svaki drugi dan.
[0527] U različitim otelotvorenjima, efektivna količina je oko 122 mg, oko 128 mg, oko 134 mg, oko 140 mg, oko 146 mg, oko 150 mg, oko 152 mg, oko 159 mg, oko 165 mg, oko 171 mg, oko 177 mg ili oko 183 mg migalastat-hidrohlorida.
[0529] Shodno tome, u različitim otelotvorenjima, terapija migalastatom uključuje primenu 123 mg FBE učestalošću od jednom svaki drugi dan, kao što je 150 mg migalastat-hidrohlorida svaki drugi dan.
[0531] Primena migalastata ili njegove soli može trajati određeni vremenski period. U jednom ili više otelotvorenja, migalastat ili njegova so se primenjuje u trajanju od najmanje 28 dana, kao što je najmanje 30, 60 ili 90 dana ili najmanje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 ili 36 meseci ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina. U različitim otelotvorenjima, terapija migalastatom je dugotrajna terapija migalastatom od najmanje 6 meseci, kao što je najmanje 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 20, 24, 30 ili 36 meseci ili najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 godina.
[0533] Primena migalastata ili njegove soli prema predmetnom pronalasku može biti u formulaciji pogodnoj za bilo koji put primene, ali se prvenstveno primenjuje u oralnom doznom obliku kao što je tableta, kapsula ili rastvor. Kao jedan primer, pacijentu se oralno primenjuju kapsule od kojih svaka sadrži 150 mg migalastat-hidrohlorida ili ekvivalentnu dozu migalastata ili njegove soli koja nije hidrohloridna so.
[0535] U nekim otelotvorenjima, PC (npr. migalastat ili njegova so) se primenjuje oralno. U jednom ili više otelotvorenja, PC (npr. migalastat ili njegova so) se primenjuje injekcijom. PC može biti praćen farmaceutski prihvatljivim nosačem, što može zavisiti od načina primene.
[0538] 12
[0539] U jednom ili više otelotvorenja, PC (npr. migalastat ili njegova so) se primenjuje kao monoterapija i može biti u obliku pogodnom za bilo koji put primene, uključujući npr. oralno u obliku tableta ili kapsula ili tečnosti, ili u sterilnom vodenom rastvoru za injekcije. U drugim otelotvorenjima, PC je obezbeđen u obliku suvog liofilizovanog praha koji se dodaje formulaciji zamenskog enzima tokom ili neposredno nakon rekonstitucije kako bi se sprečila agregacija enzima in vitro pre primene.
[0541] Kada je PC (npr. migalastat ili njegova so) formulisan za oralnu primenu, tablete ili kapsule se mogu pripremiti konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su sredstva za vezivanje (npr. pregelatinizovani kukuruzni skrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); punioci (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum-hidrogenfosfat); lubrikanti (npr. magnezijum-stearat, talk ili silicijumdioksid); dezintegranti (npr. krompirov skrob ili natrijum-skrobni glikolat); ili sredstva za vlaženje (npr. natrijum-laurilsulfat). Tablete se mogu obložiti metodama dobro poznatim u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti predstavljeni kao suv proizvod za rekonstituciju vodom ili drugim pogodnim vehikulumom pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu se pripremiti konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje (npr. sirup sorbitola, derivati celuloze ili hidrogenizovane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili arapska guma); nevodeni vehikulumi (npr. bademovo ulje, uljani estri, etil-alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i konzervansi (npr. metil- ili propil-phidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Preparati takođe mogu sadržati puferne soli, sredstva za poboljšanje ukusa, boje i zaslađivače, po potrebi. Preparati za oralnu primenu mogu biti prikladno formulisani da omoguće kontrolisano oslobađanje aktivnog šaperonskog jedinjenja.
[0543] Farmaceutske formulacije PC-a (npr. migalastata ili njegove soli) pogodne za parenteralnu upotrebu/injekcije uglavnom uključuju sterilne vodene rastvore (tamo gde su rastvorljivi u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora za injekcije ili disperzija. U svim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan do te mere da postoji laka mogućnost ubrizgavanja špricem. Mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminirajućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili medijum za disperziju koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i polietilen glikol i slično),
[0546] 12
[0547] njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja. Odgovarajuća tečljivost se može održati, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, benzil alkoholom, sorbinskom kiselinom i slično. U mnogim slučajevima biće opravdano uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum-hlorid. Produžena apsorpcija kompozicija za injekcije može se postići upotrebom agenasa koji odlažu apsorpciju u kompozicijama, na primer, aluminijum-monostearata i želatina.
[0549] Sterilni rastvori za injekcije pripremaju se inkorporiranjem prečišćenog enzima (ako ga ima) i PC-a (npr. migalastata ili njegove soli) u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim gore navedenim sastojcima, po potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filterom ili terminalna sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni medijum za disperziju i potrebne druge sastojke od onih gore navedenih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, preferirane metode pripreme su sušenje u vakuumu i tehnika liofilizacije, koje daju prašak aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno-filtriranog rastvora.
[0551] Formulacija može sadržati ekscipijens. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji mogu biti uključeni u formulaciju su puferi kao što su citratni pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer, bikarbonatni pufer, aminokiseline, urea, alkoholi, askorbinska kiselina i fosfolipidi; proteini, kao što su serumski albumin, kolagen i želatin; soli kao što su EDTA ili EGTA i natrijumhlorid; lipozomi; polivinilpirolidon; šećeri, kao što su dekstran, manitol, sorbitol i glicerol; propilen glikol i polietilen glikol (npr. PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicin ili druge aminokiseline; i lipidi. Puferni sistemi za upotrebu sa formulacijama uključuju citratne, acetatne, bikarbonatne i fosfatne pufere. Fosfatni pufer je preferirano otelotvorenje.
[0553] Put primene šaperonskog jedinjenja može biti oralni ili parenteralni, uključujući intravenski, supkutani, intraarterijski, intraperitonealni, oftalmološki, intramuskularni, bukalni, rektalni, vaginalni, intraorbitalni, intracerebralni, intradermalni, intrakranijalni, intraspinalni, intraventrikularni, intratekalni, intracisternalni, intrakapsularni, intrapulmonalni, intranazalni, transmukozalni, transdermalni ili putem inhalacije.
[0556] 1
[0557] Primena gore opisanih parenteralnih formulacija šaperonskog jedinjenja može biti putem periodičnih injekcija bolusa preparata ili se može primenjivati intravenskom ili intraperitonealnom administracijom iz rezervoara koji je spoljašnji (npr. i.v. kesa) ili unutrašnji (npr. bioerodibilni implantat).
[0559] Otelotvorenja koja se odnose na farmaceutske formulacije i primenu mogu se kombinovati sa bilo kojim drugim otelotvorenjima pronalaska, na primer otelotvorenjima koja se odnose na metode lečenja pacijenata sa Fabrijevom bolešću, upotrebu farmakološkog šaperona za α-Gal A za proizvodnju leka za lečenje pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest ili na farmakološki šaperon za α-Gal A za upotrebu u lečenju pacijenta kome je dijagnostikovana Fabrijeva bolest, kao i na otelotvorenja koja se odnose na odgovarajuće mutacije, PC-ove i njihove odgovarajuće doze.
[0561] U jednom ili više otelotvorenja, PC (npr. migalastat ili njegova so) se primenjuje u kombinaciji sa ERT-om. ERT povećava količinu proteina egzogenim uvođenjem divljeg tipa ili biološki funkcionalnog enzima putem infuzije. Ova terapija je razvijena za mnoge genetičke poremećaje, uključujući LSD-ove kao što je Fabrijeva bolest, kao što je gore navedeno. Nakon infuzije, očekuje se da tkiva preuzmu egzogeni enzim putem nespecifičnog mehanizma ili mehanizma specifičnog za receptore. Uopšteno govoreći, efikasnost preuzimanja nije visoka, a vreme cirkulacije egzogenog proteina je kratko. Pored toga, egzogeni protein je nestabilan i podložan brzoj intracelularnoj razgradnji, a takođe ima potencijal za neželjene imunološke reakcije pri naknadnim tretmanima. U jednom ili više otelotvorenja, šaperon se primenjuje istovremeno sa zamenskim enzimom (npr. zamenskom α-Gal A). U nekim otelotvorenjima, šaperon je formulisan zajedno sa zamenskim enzimom (npr. zamenskom α-Gal A).
[0563] Upućivanje u celoj ovoj specifikaciji na „jedno otelotvorenje”, „određena otelotvorenja”, „različita otelotvorenja”, „jedno ili više otelotvorenja” ili „otelotvorenje” znači da je određena karakteristika, struktura, materijal ili odlika opisana u vezi sa otelotvorenjem uključena u najmanje jedno otelotvorenje pronalaska. Stoga, pojavljivanje fraza kao što su „u jednom ili više otelotvorenja”, „u određenim otelotvorenjima”, „u različitim otelotvorenjima”, „u jednom otelotvorenju” ili „u otelotvorenju” na različitim mestima u celoj ovoj specifikaciji ne odnosi se nužno na isto otelotvorenje pronalaska. Štaviše, određene karakteristike, strukture,
[0566] 1 1
[0567] materijali ili odlike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način u jednom ili više otelotvorenja.
[0569] Iako je pronalazak ovde opisan sa upućivanjem na određena otelotvorenja, treba razumeti da su ova otelotvorenja samo ilustrativna za principe i primene predmetnog pronalaska. Stručnjacima u ovoj oblasti biće očigledno da se mogu napraviti različite modifikacije i varijacije metode i aparata predmetnog pronalaska.
[0571] PRIMER: Efekat migalastata na mutacije α-Gal A
[0573] Aktivnost α-Gal A merena je u lizatima pripremljenim od HEK-293 ćelija koje su prolazno transfektovane navedenim mutantnim oblikom α-Gal A i inkubirane u odsustvu ili prisustvu 10 µM migalastata tokom 5 dana. Aktivnost α-Gal A izražena je kao nmol oslobođenog slobodnog 4-MU po miligramu proteina po satu (nmol/mg/h). Osnovna aktivnost α-Gal A i aktivnost α-Gal A nakon inkubacije sa 10 µM migalastata dodatno su izražene kao procenat osnovne aktivnosti α-Gal A divljeg tipa (% WT). Aktivnost α-Gal A divljeg tipa koja je korišćena za izračunavanje ovih procenata bila je prosečna aktivnost merena u lizatima ćelija transfektovanih divljim tipom, inkubiranih u odsustvu migalastata, merena paralelno.
[0575] Rezultati testiranja aktivnosti α-Gal A za nove mutacije prikazane u tabeli 2 dati su u tabeli 7 u nastavku:
[0577] Tabela 7
[0579]
[0583] 1 2
[0584]
[0587] 1
[0590] 14
[0593] 1
[0596] 1
[0599] 1
[0602] 1
[0605] 1
[0608] 14
[0609]
[0610]
[0613] 14
[0614]
[0617] 14
[0620] 14
[0623] 14
[0626] 14
[0629] 14
[0632] 1
[0635] 11
[0638] 12
[0641] 1
[0644] 14
[0647] 1
[0650] 1
[0653] 1
[0656] 1
[0659] 1
[0662] 1
[0665] 11
[0668] 12
[0671] 1
[0674] 14
[0677] 1
[0680] 1
[0683] 1
[0686] 1
[0689] 1
[0692] 1
[0695] 11
[0698] 12
[0701] 1
[0704] 14
[0707] 1
[0710] 1
[0713] 1
[0716] 1
[0719] 1
[0722] 1
[0725] 11
[0728] 12
[0731] 1
[0734] 14
[0737] 1
[0740] 1
[0743] 1
[0746] 1
[0749] 1
[0752] 1
[0755] 11
[0758] 12
[0761] 1
[0764] U tabeli 7 izračunate su vrednosti za srednju vrednost ± standardnu grešku srednje vrednosti (SEM). nmol/mg/h označava „nmol oslobođenog slobodnog 4-MU po mg proteina po satu”. WT označava „divlji tip”. NC označava „nije moguće izračunati”. N/A označava „nije primenljivo”.
[0766] Osnovna aktivnost i aktivnost α-Gal A uz 10 µM migalastata: Razlike u aktivnosti α-Gal A između lizata inkubiranih u odsustvu i prisustvu 10 µM migalastata utvrđene su korišćenjem jednostranog Man-Vitnijevog U testa; povećanje pri 10 µM migalastata sa p<0,05 smatrano je značajnim. „BLD” ukazuje na to da je srednja aktivnost α-Gal A bila ispod granice detekcije (<142 nmol/mg/h).
[0768] Osnovna aktivnost α-Gal A (% WT) = (aktivnost α-Gal A u lizatima ćelija transfektovanih mutantom bez migalastata ÷ aktivnost α-Gal A u lizatima ćelija transfektovanih divljim tipom bez migalastata) * 100.
[0770] Aktivnost α-Gal A uz 10 µM migalastata (% WT) = (aktivnost α-Gal A u lizatima ćelija transfektovanih mutantom inkubiranih sa 10 µM migalastata ÷ aktivnost α-Gal A u lizatima ćelija transfektovanih divljim tipom bez migalastata) * 100.
[0772] Apsolutno povećanje (% WT) = predstavlja aktivnost α-Gal A z 10 µM migalastata (% WT) minus osnovna aktivnost α-Gal A (% WT).
[0774] Relativno povećanje je aktivnost α-Gal A uz 10 µM migalastata u lizatima ćelija transfektovanih mutantom ÷ osnovna aktivnost α-Gal A u lizatima ćelija transfektovanih mutantom inkubiranih bez migalastata.
[0776] Kao što se može videti iz tabele 7, nove mutacije α-Gal A navedene u tabeli 2 pokazale su in vitro odgovor na inkubaciju sa migalastatom koji je ispunio kriterijume za odgovarajuće
[0779] 1 4
[0780] mutacije. Shodno tome, očekuje se da će pacijenti sa ovim mutacijama moći da se leče terapijom migalastatom kao što je ovde opisano.
[0782] U nekim slučajevima, skup elektronskih komponenti može komunicirati radi utvrđivanja predviđenog rezultata primene migalastata ili soli migalastata na osnovu podataka o mutacijama koji predstavljaju jednu ili više mutacija. Predviđeni rezultat može se zasnivati, na primer, na tome da li je mutacija predstavljena u podacima o mutacijama identifikovana u skladištu podataka i/ili na tome koje su vrednosti podataka povezane sa identifikacijom u skladištu podataka.
[0784] Slika prikazuje primer interakcionog sistema 400 za generisanje klasifikacija lečenja na osnovu podataka o mutacijama. Prikazane komponente (npr. sistemi) mogu međusobno komunicirati preko jedne ili više mreža (npr. interneta, mreže širokog područja, lokalne mreže ili veze kratkog dometa).
[0786] Interakcioni sistem 400 može uključivati sistem pružaoca usluga 405, koji može biti povezan sa pružaocem usluga koji pruža negu ispitaniku. Pružalac usluga može uključivati (na primer) lekara, medicinsku sestru, zdravstvenu kliniku, bolnicu itd. Ispitanik može uključivati osobu (npr. muškarca ili ženu) kojoj je dijagnostikovana ili uslovno dijagnostikovana Fabrijeva bolest i/ili kojoj je dijagnostikovana ili uslovno dijagnostikovan poremećaj koji se odnosi na aktivnost α-Gal A. Sistem pružaoca usluga 405 može prikupljati podatke o ispitaniku koji odgovaraju podacima iz različitih izvora. Na primer, neki podaci o ispitaniku mogu se prikupiti lokalno kao rezultat informacija koje je ispitanik direktno pružio pružaocu usluga, kao što su demografski podaci, profili simptoma i/ili istorija lečenja. Neki podaci o ispitaniku mogu biti prvobitno prikupljeni i/ili detektovani u laboratorijskom sistemu 410, kao što su podaci o kulturi urina (npr. koji ukazuju na to da li je u uzorku urina ispitanika detektovana proteinurija, albuminurija ili akumulacija lyso-Gb3) i/ili podaci testova krvi (npr. koji karakterišu aktivnost enzima α- galaktozidaze A i/ili ukazuju na to da li je u uzorku krvi ispitanika detektovana akumulacija Lyso-Gb3). Neke podatke o ispitaniku može prikupiti sistem za sekvenciranje 415, koji može sekvencirati jedan ili više gena i/ili detektovati jednu ili više mutacija. Na primer, GLA gen se može sekvencirati i može se izvršiti analiza detekcije mutacija kako bi se identifikovala bilo koja mutacija u GLA genu (npr. bilo koji polimorfizam pojedinačnog
[0789] 1
[0790] nukleotida ili strukturna mutacija). Sistem za sekvenciranje 415 može identifikovati i/ili predstaviti mutaciju kao nukleotidnu mutaciju, mutaciju proteinske sekvence itd.
[0792] U nekim slučajevima, sistem pružaoca usluga 405 šalje zahteve za podatke o ispitaniku (npr. sa identifikatorom ispitanika) direktno laboratorijskom sistemu 410 i/ili sistemu za sekvenciranje 415, potencijalno uz naznaku da je ispitanik ovlastio dostupnost podataka pružaocu usluga (npr. ovlašćenje dato putem potpisa). U nekim slučajevima, jedan ili oba sistema (laboratorijski sistem 410 i sistem za sekvenciranje 415) prenose podatke o ispitaniku koordinacionom sistemu kontrole pristupa 420, koji kontroliše i upravlja centralnim (npr. udaljenim i/ili zasnovanim na oblaku) skladištem podataka o ispitanicima 425. Sistem kontrole pristupa 420 može obavljati procese agregacije podataka, sinhronizacije i autorizacije. Na primer, sistem kontrole pristupa 420 može koristiti tehniku bele liste, crne liste, kriptografsku tehniku i/ili tehniku verifikacije naloga kako bi utvrdio da li da ažurira skladište podataka o ispitanicima 425 na osnovu podataka iz datog sistema i/ili da li da prenese zahtevane podatke iz skladišta podataka o ispitanicima 425 datom sistemu. Ilustracije radi, sistem kontrole pristupa 420 može zahtevati korišćenje privatne informacione veze (podržane zajedničkom tajnom) između sistema pružaoca usluga i sistema kontrole pristupa kako bi preneo bilo koje podatke o ispitaniku sistemu pružaoca usluga. Kao drugi primer, proces sinhronizacije podataka može - nakon detektovanja nekonzistentnih podataka - izbrisati stariju vrednost podataka i koristiti noviju vrednost podataka, uskladištiti i starije i novije vrednosti podataka, dodeliti nivo pouzdanosti jednoj ili obema vrednostima podataka (npr. na osnovu pouzdanosti izvora podataka, stepena u kojem je vrednost podataka zastupljena u grupi pacijenata) itd.
[0794] Sistem pružaoca usluga 405 može poslati zahtev sistemu za klasifikaciju mutacija 430 da generiše prediktivnu metriku ili prediktivni izlaz za ispitanika. Zahtev može uključivati ili biti praćen barem nekim od podataka o ispitaniku, kao što su podaci o sekvenci (npr. koji odgovaraju jednom ili više gena) i/ili podaci o mutacijama (npr. koji odgovaraju jednom ili više gena).
[0796] Prediktivna metrika i/ili prediktivni izlaz mogu biti prediktivni u pogledu toga da li bi i/ili u kojoj meri određeni tretman bio efikasan u lečenju, odlaganju i/ili sprečavanju određenog stanja. Na primer, prediktivna metrika i/ili prediktivni izlaz mogu biti prediktivni u pogledu
[0799] 1
[0800] toga da li je i/ili u kojoj meri primena migalastata ili soli migalastata (npr. uopšteno, u određenoj dozi i/ili putem određenog puta primene) efikasna u lečenju Fabrijeve bolesti.
[0802] Sistem za klasifikaciju mutacija 430 može, u nekim slučajevima, uključivati veb-server 432, najmanje jedan procesor podataka 433 i netranzitorni medijum za skladištenje čitljiv računaru 434. Veb-server 432 opslužuje veb-stranicu koja prihvata unos koji identifikuje podatke o mutacijama. Veb-stranica ne mora zahtevati unos podataka koji identifikuju ispitanika. U nekim slučajevima, veb-stranica može biti konfigurisana tako da su jedina polja za unos podataka povezanih sa ispitanikom namenjena prihvatanju podataka o sekvenci i/ili podataka o mutacijama. U nekim slučajevima, veb-stranica je konfigurisana tako da se može otpremiti datoteka koja identifikuje sekvencu. U nekim slučajevima, veb-stranica je konfigurisana tako da uključuje komponentu za unos koja prihvata tekstualne unose koji identifikuju mutaciju. Veb-stranica može identifikovati format u kojem identifikacije mutacija treba da budu predstavljene i/ili tip datoteke koji se koristi za otpremanje podataka o sekvencama.
[0804] Nakon prijema komunikacije koja odgovara zahtevu za prediktivnu metriku i/ili prediktivni izlaz, sistem za klasifikaciju mutacija 430 može utvrditi da li je identifikacija mutacije (i/ili da li je otpremljena datoteka sekvence) ispravnog formata. U nekim otelotvorenjima, utvrđivanje ispravnog formata vrši procesor podataka 433. Na primer, format može zahtevati da nukleotidna mutacija uključuje prefiksno slovo
praćeno tačkom (ili to mogu biti opcione komponente). Format može dalje zahtevati da mutacija identifikuje nukleotid divljeg tipa, broj nukleotida i mutantni nukleotid. Format može zahtevati (ili dozvoliti) simbol „>” i/ili određeni redosled. Na primer, dozvoljeni ili zahtevani format može uključivati sledeće komponente u sledećem redosledu: (opciono „c.”) broj nukleotida, nukleotid divljeg tipa, „>” i mutantni nukleotid. Kao drugi primer, dozvoljeni ili zahtevani format može uključivati sledeće komponente u sledećem redosledu: (opciono „c.”), nukleotid divljeg tipa, broj nukleotida i mutantni nukleotid.
[0806] U nekim slučajevima, ako identifikacija mutacije nije u zahtevanom ili dozvoljenom formatu, sistem za klasifikaciju mutacija 430 može vratiti indikaciju greške preko veb-servera 432. U nekim slučajevima, ako identifikacija mutacije dostavljena u prvom formatu nije u zahtevanom ili dozvoljenom formatu, sistem za klasifikaciju mutacija 430 može generisati
[0809] 1
[0810] jednu ili više predloženih identifikacija u drugom formatu na osnovu unosa i preneti predložene identifikacije kako bi bile dostupne sistemu pružaoca usluga 205 (npr. predstavljene na vebstranici), tako da jedna od predloženih identifikacija u drugom formatu može biti izabrana ili tako da predložene identifikacije mogu voditi naknadni unos. Predložene identifikacije u drugom formatu može generisati procesor podataka 433 detektovanjem brojeva i/ili slova u početnom unosu prvog formata i njihovim reorganizovanjem na način koji je u skladu sa dozvoljenim ili zahtevanim formatom (npr. dodavanjem ili uklanjanjem jednog ili više znakova, kao što su „.” ili
U slučajevima u kojima su primljeni podaci o sekvenci, sistem za klasifikaciju mutacija 430 može identifikovati jednu ili više mutacija upoređivanjem sekvence sa referentnom sekvencom.
[0812] Sistem za klasifikaciju mutacija 430 i procesor podataka 433 mogu upitima pretraživati medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 koristeći prikaz jedne ili više mutacija kako bi preuzeli podatke koji odgovaraju predviđenom ishodu korišćenja svakog od jednog ili više tretmana kod ispitanika koji ima jednu ili više mutacija. Ishod se može odnositi (na primer) na efikasnost i/ili nisku incidencu neželjenih efekata. Jedan ili više tretmana mogu uključivati migalastat ili so migalastata. Ishod može uključivati ili se može zasnivati na uočenom ishodu, kao što je onaj generisan na osnovu ispitivanja na ljudima ili eksperimenta na životinjama u kojem je ispitanicima koji imaju mutaciju primenjen tretman i praćeno je njihovo stanje (npr. status oboljenja, kao što je stadijum Fabrijeve bolesti). Ishod alternativno ili dodatno može uključivati ili se može zasnivati na teorijskom ishodu, koji može biti zasnovan na in vitro eksperimentima koji ukazuju na to da li i/ili u kojoj meri primena agensa koji odgovara tretmanu na ćelijama koje imaju mutaciju(e) ima ciljni efekat (npr. povećana aktivnost α-Gal). U nekim slučajevima, medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 ukazuje na to da li su in vivo eksperimenti/ispitivanja sprovedeni i analizirani (npr. naspram posedovanja samo in vitro podataka ili potpunog odsustva podataka). U nekim slučajevima, i in vivo i in vitro podaci su dostupni za barem neke od mutacija, i ovi upareni podaci se mogu koristiti za izvođenje faktora skaliranja i/ili funkcije transformacije radi normalizacije podataka i/ili transformacije podataka zasnovanih na in vitro testovima na drugačiju skalu.
[0815] 1
[0816] Procesor podataka 433 može detektovati rezultat upita iz medijuma skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 i utvrditi da li rezultat upita ukazuje na to da je jedna ili više mutacija odgovarajuća za dati tretman.
[0818] Rezultat datog upita može uključivati jedno ili više od sledećeg: naznaku o tome da li preuzeti podaci odgovaraju in vivo podacima ili teorijskim podacima (npr. podacima zasnovanim na in vitro testovima); naznaku o tome da li se predviđa da će tretman biti efikasan s obzirom na pojavu mutacije identifikovane unosom; i/ili predviđeni intenzitet (npr. efikasnosti, vremenskog toka ili pojave neželjenih događaja) primene tretmana s obzirom na pojavu mutacije identifikovane unosom. Naznaka o tome da li se predviđa da će tretman biti efikasan može uključivati binarni indikator. Binarni indikator se može odrediti na osnovu toga da li intenzitet željenog efekta (kako je uočeno u in vivo ili in vitro studiji) premašuje unapred definisani prag intenziteta (npr. tako da se medijane ili srednje vrednosti skupova podataka tretiranih i netretiranih uzoraka razlikuju za najmanje 80%, 50%, 30%, 10% ili 5%), da li je pvrednost koja odgovara željenom efektu ispod unapred definisanog praga p-vrednosti (npr.0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ili 0,005) i/ili da li je vrednost pouzdanosti koja odgovara željenom efektu ispod unapred definisanog praga pouzdanosti (npr. 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ili 99%). Binarni indikator se može odrediti na osnovu toga da li je intenzitet neželjenog efekta (kako je uočeno u in vivo ili in vitro studiji) ispod unapred definisanog praga intenziteta (npr. tako da se medijane ili srednje vrednosti skupova podataka tretiranih i netretiranih uzoraka razlikuju za manje od 80%, 50%, 30%, 10% ili 5%), da li je p-vrednost koja odgovara neželjenom efektu iznad unapred definisanog praga p-vrednosti (npr. 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ili 0,005) i/ili da li je vrednost pouzdanosti koja odgovara neželjenom efektu iznad unapred definisanog praga pouzdanosti (npr.70%, 80%, 90%, 95%, 98% ili 99%). Predviđeni intenzitet može odgovarati suptraktivnim ili multiplikativnim razlikama između srednjih vrednosti ili medijana netretiranih i tretiranih grupa.
[0820] Pored toga, procesor podataka 433 može generisati izlaz koji ukazuje na to da li je jedna ili više mutacija odgovarajuća za dati tretman. Izlaz se može preneti veb-serveru 432 i/ili sistemu pružaoca usluga 205, koji ga zatim obezbeđuju.
[0822] U nekim slučajevima, zahtev se odnosi na višestruke mutacije. Medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 ne mora nužno pouzdano da sadrži podatke za
[0825] 1
[0826] svaku moguću kombinaciju mutacija. Stoga, sistem za klasifikaciju mutacija 430 i procesor podataka 433 mogu odvojeno preuzeti podatke koji odgovaraju svakoj pojedinačnoj mutaciji. U nekim slučajevima, sistem za klasifikaciju mutacija 430 i procesor podataka 433 zatim biraju podatke koji odgovaraju jednoj mutaciji. Ta jedna mutacija može odgovarati (na primer) onoj mutaciji među višestrukim mutacijama za koju su rezultati bili najpozitivniji (npr. koja odgovara metrici koja ukazuje na najvišu predviđenu efikasnost i/ili najnižu pojavu ili intenzitet predviđenih neželjenih efekata), najnegativniji ili na srednjoj tački. U nekim slučajevima, pojedinačnim mutacijama u medijumu skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 dodeljuju se rangovi, tako da se identifikuje ta jedna mutacija i bira se kao ona sa najnižim relativnim rangom (pri čemu su niski rangovi superiorniji u odnosu na visoke). Rangovi mogu predstavljati koliko je mutacija dominantna u uticaju na ishod lečenja bolesti.
[0828] U nekim slučajevima, jedna ili više klasifikacija se dodeljuju svakoj od jedne ili više mutacija i/ili kolektivnom skupu mutacija (npr. ako je u unosu identifikovano više njih). Na primer, u nekim slučajevima, skup podataka o odgovarajućim mutacijama 435 može identifikovati jednu ili više klasifikacija za svaku predstavljenu mutaciju. Klasifikacija može odgovarati (na primer) predviđenom intenzitetu efikasnosti, predviđanju o tome da li će tretman rezultirati bilo kakvom efikasnošću, vremenskom okviru bilo kakve efikasnosti, predviđenom intenzitetu neželjenih događaja i/ili predviđanju o tome da li će tretman rezultirati bilo kakvim neželjenim događajima. U nekim slučajevima, klasifikacija odgovara transformaciji numeričke vrednosti jedne varijable u kategoriju iste varijable (koristeći jedan ili više pragova). U nekim slučajevima, klasifikacija transformiše vrednosti višestrukih varijabli (npr. koje odgovaraju dvema ili više sledećih stavki: predviđeni intenzitet efikasnosti, predviđena pojava efikasnosti, predviđeni intenzitet neželjenih događaja i predviđena pojava neželjenih događaja) u jednu varijablu. Funkcije transformacije klasterizacije mogu se definisati na osnovu (na primer) algoritama klasterizacije, analiza komponenti (npr. analiza glavnih komponenti ili analiza nezavisnih komponenti), neuronske mreže i/ili korisničkog unosa. Klasifikacije mogu biti predstavljene u medijumu skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 i/ili ih može odrediti sistem za klasifikaciju mutacija 430. Na primer, medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 može povezati svaku mutaciju sa jednom ili više klasifikacija, ili medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 može povezati svaku mutaciju sa jednom ili više vrednosti (npr. numeričkim vrednostima, binarnim vrednostima ili čak
[0831] 2
[0832] kategoričkim vrednostima), koje sistem za klasifikaciju mutacija 430 može obraditi radi identifikacije klasifikacije/klasifikacija.
[0834] Sistem kontrolera skladišta podataka 450 može kontrolisati koji podaci su uključeni u medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435. Na primer, sistem kontrolera skladišta podataka 450 može autorizovati, primati i procenjivati komunikacije koje ukazuju na eksperimentalne rezultate i/ili rezultate studija iz sistema za in vivo studije 455 i/ili sistema za in vitro testiranje 460. Proces autorizacije može uključivati (na primer) osiguravanje da je sistem na beloj listi i/ili da je pružio neophodne informacije za autentifikaciju. Sistem za in vivo studije 455 može biti konfigurisan da (na primer) procenjuje podatke koji odgovaraju kliničkom ispitivanju (npr. ispitivanju faze I, faze II ili faze III) ili koji odgovaraju eksperimentu sprovedenom na životinjama (uključujući ljude ili ne). U nekim slučajevima, informacije o autorizaciji se mogu dodatno koristiti za rešavanje bilo kakvog sukoba podataka. Na primer, ako više sistema za in vivo studije 455 podnese kontradiktorne rezultate o tome da li je određeni tretman efikasan (ili u kojoj meri je efikasan) kada se detektuje određena mutacija, sistem kontrolera skladišta podataka 450 može koristiti listu prioriteta kako bi utvrdio koji od sistema za in vivo studije 455 treba da ima kontrolu. Sukobi podataka se takođe mogu rešavati tako da se da prioritet (na primer) podacima studija sprovedenih u skladu sa procedurama kliničkih ispitivanja, sprovedenih na ljudima, sprovedenih na sisarima i/ili sprovedenih nedavno. Sistem za in vitro testiranje 460 može biti konfigurisan da (na primer) procenjuje podatke koji odgovaraju eksperimentima na ćelijskim kulturama.
[0836] Nakon prijema rezultata, sistem pružaoca usluga 405 može (ali ne mora) dalje obrađivati rezultat s obzirom na dodatne podatke o ispitaniku (npr. koji nisu povezani sa podacima o genetičkoj sekvenci). Na osnovu rezultata (i bilo kojih dodatnih podataka), sistem pružaoca usluga 405 može identifikovati odgovarajuću strategiju lečenja za ispitanika. Tretman se može odabrati kao tretman povezan sa najvišom predviđenom (npr. prosečnom, medijanom ili verovatnoćom) efikasnošću, najnižom predviđenom (npr. prosečnom, medijanom ili verovatnoćom) incidencom neželjenih događaja ili njihovom kombinacijom. U nekim slučajevima, sistem pružaoca usluga 405 šalje nalog za određeni tretman (npr. recept) sistemu apoteke 465. Ispitanik ili drugi entitet može primeniti tretman pacijentu.
[0839] 2 1
[0840] Slika 5 ilustruje primer procesa za korišćenje podataka o mutacijama za generisanje prediktivne metrike. Proces 500 može obavljati (na primer) sistem za klasifikaciju mutacija 430. Proces 500 počinje u bloku 505, u kojem se pristupa jedinici skupa podataka koja čuva skup podataka koji za svaku mutaciju iz skupa mutacija identifikuje stepen odgovora na određenu vrstu tretmana. Stepen odgovora može ukazivati (na primer) na predviđeni intenzitet efikasnosti, predviđenu pojavu efikasnosti, predviđeni intenzitet neželjenih događaja i/ili predviđenu pojavu neželjenih događaja. Vrsta tretmana može uključivati (na primer) tretman migalastatom ili solju migalastata. Stepen odgovora može biti ograničen na određenu grupu ispitanika (npr. koji imaju određeno stanje i/ili mutaciju u određenom genu). Skup podataka je mogao biti izveden iz in vivo (npr. na ljudima i/ ili životinjama; primatima i/ili neprimatima; sisarima i/ili onima koji nisu sisari) studija i/ili in vitro studija. Skupu podataka se može pristupiti iz jednog ili više lokalnih ili udaljenih skladišta podataka.
[0842] U bloku 510, prima se komunikacija koja identifikuje jednu ili više specifičnih mutacija. Na primer, specifična(e) mutacija(e) može uključivati jednu ili više nukleotidnih mutacija i/ili jednu ili više proteinskih mutacija. Specifična(e) mutacija(e) može odgovarati jednom ili više gena. Komunikacija može biti primljena preko mreže i može biti generisana kao odgovor na unos na veb-stranici. Specifična(e) mutacija(e) može odgovarati određenom ispitaniku i mogla je biti identifikovana na osnovu (na primer) unosa od ispitanika, od pružaoca usluga i/ili iz sistema za sekvenciranje.
[0844] U bloku 515, vrši se upit u skup podataka korišćenjem prikaza jedne ili više specifičnih mutacija. Skup podataka može biti lokalni ili udaljeni u odnosu na računarski sistem koji izvršava upit. Upit može odgovarati zahtevu za podacima koji ukazuju na efekat primene određenog tretmana kod ispitanika koji ima (jednu, neke ili sve) specifične mutacije. Upit može (ali ne mora nužno) specifikovati taj određeni tretman.
[0846] Skup podataka može uključivati ili se može zasnivati na eksperimentalnim podacima koji ukazuju na to da li ili u kojoj meri određeni tretman povećava aktivnost α-Gal A. Preciznije, aktivnost α-Gal A (npr. srednja ili medijalna aktivnost) može se odrediti za ćelije divljeg tipa; za svaku iz skupa mutantnih ćelija i za svaku iz skupa tretiranih mutantnih ćelija (koje su bile tretirane određenim tretmanom). Skup podataka može uključivati svaku od ovih vrednosti. Skup podataka može uključivati, za svaku mutaciju iz skupa mutacija, udeo ili
[0849] 2 2
[0850] procenat koji upoređuje α-Gal aktivnost mutantnih ćelija (koje imaju mutaciju) sa α-Gal aktivnošću ćelija divljeg tipa i/ili udeo ili procenat koji upoređuje α-Gal aktivnost tretiranih mutantnih ćelija sa α-Gal aktivnošću ćelija divljeg tipa.
[0852] Skup podataka može uključivati, za svaku mutaciju iz skupa mutacija, apsolutnu razliku između α-Gal aktivnosti tretiranih mutantnih ćelija i α-Gal aktivnosti netretiranih mutantnih ćelija i/ili apsolutnu razliku između relativne α-Gal aktivnosti tretiranih mutantnih ćelija (u poređenju sa primercima divljeg tipa) i relativne α-Gal aktivnosti netretiranih mutantnih ćelija. Skup podataka može uključivati, za svaku mutaciju iz skupa mutacija, relativnu razliku izračunatu oduzimanjem α-Gal aktivnosti netretiranih mutantnih ćelija od α-Gal aktivnosti tretiranih mutantnih ćelija ili oduzimanjem relativne α-Gal aktivnosti netretiranih mutantnih ćelija (u odnosu na primerke divljeg tipa) od relativne α-Gal aktivnosti tretiranih mutantnih ćelija.
[0854] Skup podataka može uključivati, za svaku mutaciju iz skupa mutacija, kategoriju ili binarni indikator određen na osnovu jedne od gorepomenutih vrednosti aktivnosti. Na primer, varijabla promene aktivnosti Δ može se definisati kao: aktivnost<tretirano,mutant>/aktivnost<WT>-aktivnost<netretirano,mutant>/aktivnost<WT>, pri čemu je aktivnost α-Gal aktivnost. Kategorije se mogu definisati kao: Δ≤1, 1<Δ≤5, 5<Δ≤10, 10<Δ≤20 i 20<Δ. Kao drugi primer, binarni indikator se može podesiti na „Odgovarajuća”, kada je Δ>prag i „Neodgovarajuća” kada je Δ≤prag (npr. gde je prag postavljen na 1,0, 2,0, 5,0 ili 10,0).
[0856] Kao još jedan primer, varijabla promene aktivnosti Δ može se definisati kao: 100% * aktivnost<tretirano,mutant>/ aktivnost<netretirano,mutant>. Kategorije se mogu definisati kao: Δ≤100%, 100%<Δ≤105%, 105%<Δ≤110%, 110%<Δ≤150% i 150%<Δ. Kao drugi primer, binarni indikator se može podesiti na „Odgovarajuća” kada je Δ>prag i „Neodgovarajuća” kada je Δ≤prag (npr. gde je prag postavljen na 100%, 101%, 105% ili 110%.
[0858] U bloku 520, može se detektovati jedan ili više rezultata upita. Rezultat(i) upita može ukazivati na stepen u kojem je ispitanik koji ima specifičnu mutaciju odgovarajući za svaki od jednog ili više tretmana (npr. migalastat i/ili so migalastata). Rezultat(i) upita može ukazivati na predviđenu pojavu i/ili intenzitet efikasnosti i/ili incidence neželjenih događaja pri primeni tretmana. Rezultat(i) upita može uključivati binarnu indikaciju (npr. koja ukazuje na to da li je
[0861] 2
[0862] svaka od specifičnih mutacija odgovarajuća za specifične tretmane) i/ili numeričku ili kategoričku vrednost koja preciznije ukazuje na stepen u kojem je svaka od specifičnih mutacija odgovarajuća za specifične tretmane.
[0864] U nekim slučajevima, rezultat upita identifikuje metriku aktivnosti α-Gal A povezanu sa mutantnim, tretiranim ćelijama; mutantnim, netretiranim ćelijama; i/ili ćelijama divljeg tipa i/ili apsolutne ili relativne razlike između dva ili više takvih tipova ćelija.
[0866] U bloku 525, određuje se metrika koja odgovara predviđenom efektu primene tretmana (npr. identifikovanog specifičnog tretmana) kod ispitanika koji ima specifičnu mutaciju/mutacije. Metrika može uključivati jedan ili više rezultata upita i/ili njihove obrađene verzije. Na primer, može se izračunati relativna ili apsolutna razlika između aktivnosti α-Gal A u tretiranim mutantnim ćelijama u poređenju sa netretiranim mutantnim ćelijama (npr. pri čemu je aktivnost apsolutna vrednost ili relativna u odnosu na aktivnost divljeg tipa). Dalje, numerički rezultat (ili njegova obrađena verzija) može se konvertovati u kategoričku ili binarnu metriku. Takođe, ako je identifikovano više specifičnih mutacija, metrika može biti maksimum, minimum, prosek ili medijana rezultata specifičnih za mutacije. Metrika može uključivati predviđenu pojavu i/ili intenzitet efikasnosti i/ili incidence neželjenih događaja pri primeni tretmana.
[0868] U bloku 530, metrika se izlazno prikazuje. Izlazni prikaz metrike može uključivati (na primer) prenos metrike sistemu pružaoca usluga ili uređaju ispitanika, tako da se ona prikazuje putem interfejsa na sistemu pružaoca usluga ili uređaju ispitanika. Alternativno ili dodatno, izlazni prikaz metrike može uključivati lokalno predstavljanje i/ili skladištenje metrike (npr. u vezi sa identifikatorom ispitanika i/ili specifične mutacije/mutacija).
[0870] U nekim slučajevima, sama metrika ukazuje na to i/ili je praćena naznakom o tome da li je metrika zasnovana na teorijskim i/ili in vitro podacima. Na primer, metrika generisana na osnovu in vivo podataka o ljudima, koja ukazuje na to da je tretman efikasan za lečenje određenog stanja u vezi sa datom mutacijom, može biti drugačije predstavljena od metrike generisane samo na osnovu in vitro podataka ili podataka simulacije koja ukazuje na sličnu efikasnost u sličnom kontekstu. Stoga su, u nekim slučajevima, dostupne četiri potencijalne metrike: odgovarajuća za tretman na osnovu in vivo podataka; neodgovarajuća za tretman na
[0873] 2 4
[0874] osnovu in vivo podataka; odgovarajuća za tretman na osnovu in vitro podataka; i neodgovarajuća za tretman na osnovu in vitro podataka. U nekim slučajevima, tip varijable se razlikuje između onih koji su podržani in vivo podacima i ostalih slučajeva. Na primer, metrika može biti binarni indikator kada je podržana in vivo podacima, ali može biti kategorička ili numerička vrednost u drugim slučajevima.
[0876] Slika 6 ilustruje primer procesa za korišćenje podataka o mutacijama za generisanje prediktivnih izlaza. Proces 600 može obavljati (na primer) sistem za klasifikaciju mutacija 430, uključujući veb-server 432, procesor podataka 433 i medijum za skladištenje 434. Proces 600 počinje u bloku 605, u kojem veb-server 432 prima elektronsku komunikaciju koja odgovara identifikaciji jedne ili više specifičnih mutacija. Komunikacija se može primiti kao (na primer) HTTP zahtev primljen u vezi sa veb-stranicom. Specifična(e) mutacija(e) može (ali ne mora nužno) odgovarati jednom ili više specifičnih gena.
[0878] U bloku 610, procesor podataka 433 vrši upit u skladište podataka o odgovarajućim mutacijama koristeći specifičnu identifikaciju/identifikacije mutacije. Skladište podataka o odgovarajućim mutacijama može biti lokalno ili udaljeno u odnosu na računarski sistem koji prenosi upit. Upit može odgovarati zahtevu za podacima koji ukazuju na efekat primene određenog tretmana kod ispitanika koji ima (jednu, neke ili sve) specifične mutacije. Upit može (ali ne mora nužno specifikovati) taj određeni tretman. Medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 može uključivati jednu ili više vrsta podataka i/ili karakteristika kako je opisano u vezi sa skupom podataka u upitu u bloku 500 u procesu 500.
[0880] U nekim slučajevima, medijum skladišta podataka o odgovarajućim mutacijama 435 selektivno navodi i/ili čuva podatke za mutacije za koje je utvrđeno da su odgovarajuće za dati tretman (npr. migalastat ili so migalastata). Na primer, mutacije se mogu selektivno identifikovati za uključivanje u skladište podataka o odgovarajućim mutacijama kada in vivo podaci ukazuju na to da je tretman efikasan kada je mutacija prisutna i/ili kada in vitro podaci ukazuju na to da primena tretmana na ćelijama koje imaju mutaciju rezultira željenim efektom (npr. povećanje apsolutne aktivnosti α-Gal A za najmanje vrednost praga u poređenju sa netretiranim primercima ili povećanje aktivnosti α-Gal A, u odnosu na primerke divljeg tipa, za najmanje vrednost praga u poređenju sa netretiranim mutantnim primercima).
[0883] 2
[0884] U bloku 615, procesor podataka 433 može detektovati jedan ili više rezultata upita. Rezultat(i) upita može ukazivati na to da li je specifična mutacija (ili svaka od višestruko identifikovanih specifičnih mutacija) odgovarajuća za specifični tretman. Rezultat upita može ukazivati na to da li je specifična mutacija bila zastupljena u skladištu podataka o odgovarajućim mutacijama, i/ili rezultat upita može uključivati jednu ili više vrednosti povezanih sa identifikatorom specifične mutacije u skladištu podataka o odgovarajućim mutacijama (npr. ukazujući na efekat tretmana kada se primeni specifični tretman i/ili ukazujući na tip eksperimenta ili studije korišćene za identifikaciju takvog efekta).
[0886] U bloku 620, procesor podataka 433 generiše jedan ili više izlaza koji ukazuju na pogodnost jednog ili više tretmana u odnosu na ispitanika koji ima specifičnu mutaciju/mutacije. Izlaz(i) može uključivati ili biti generisan na osnovu rezultata upita. Na primer, ako se procenjuje više specifičnih mutacija, izlaz(i) može uključivati rezultat upita za svaku od specifičnih mutacija ili maksimalni, prosečni, medijalni ili minimalni rezultat. Ilustracije radi, izlaz može ukazivati na to da je više specifičnih mutacija kolektivno odgovarajuće za tretman ako rezultati upita ukazuju na to da je barem jedna od specifičnih mutacija pojedinačno odgovarajuća za taj tretman. Izlaz može biti numerički, binarni i/ili kategorički. U nekim slučajevima, numerički i/ili kategorički unos predstavlja povećanu pogodnost kako se povećava predviđena pojava i/ili predviđeni intenzitet efekta i/ili kako se povećava predviđena pojava i/ili predviđeni intenzitet neželjenog događaja.
[0888] U bloku 625, procesor podataka 433 prenosi izlaz veb-serveru 432 ili sistemu pružaoca usluga 205. Na primer, izlaz se može preneti sistemu pružaoca usluga ili uređaju ispitanika, tako da se prikazuje putem interfejsa na sistemu pružaoca usluga ili uređaju ispitanika.
[0890] Slika 7 ilustruje primere prikaza mutacija koji se koriste za olakšavanje procene efekata zasnovanih na mutacijama. Na primer, prikazana su dva različita formata za predstavljanje nukleotidnih mutacija. Svaki uključuje aminokiselinu divljeg tipa (prva aminokiselina) i mutantnu aminokiselinu (druga aminokiselina), kao i poziciju aminokiseline. Dakle, detektovanje da li određeni znak ili niz znakova odgovara slovu, broju, višecifrenom broju itd. može ukazati na to koje (ako ijedno) od gore navedenih polja predstavlja taj znak ili niz znakova. Ovo utvrđivanje može olakšati automatizovanu ili predloženu transformaciju formata
[0893] 2
[0894] mutacije. Treća kolona predstavlja prikaz različitih mutacija proteinske sekvence, koje dalje prenose proteine divljeg tipa i mutantne proteine, kao i njihovu poziciju.
[0896] Slika 8 ilustruje primer interfejsa za olakšavanje klasifikacije tretmana zasnovanih na mutacijama. Prikazani interfejs pruža informacije koje ukazuju na formate u kojima mutacije treba da budu identifikovane. U prikazanom slučaju, tražena mutacija nije u skladu sa formatom. Vraćeni rezultat predlaže višestruke prikaze mutacija koji mogu odgovarati unosu. Metode, sistemi i uređaji o kojima je gore bilo reči su primeri. Različite konfiguracije mogu izostaviti, zameniti ili dodati različite procedure ili komponente, po potrebi. Na primer, u alternativnim konfiguracijama, metode se mogu izvoditi redosledom drugačijim od opisanog, i/ili se različite faze mogu dodati, izostaviti i/ili kombinovati. Takođe, karakteristike opisane u vezi sa određenim konfiguracijama mogu se kombinovati u različitim drugim konfiguracijama. Različiti aspekti i elementi konfiguracija mogu se kombinovati na sličan način. Takođe, tehnologija evoluira i, stoga, mnogi od elemenata su primeri i ne ograničavaju obim objave ili zahteva.
[0898] Specifični detalji su dati u opisu kako bi se obezbedilo temeljno razumevanje primernih konfiguracija, uključujući implementacije. Međutim, konfiguracije se mogu sprovoditi i bez ovih specifičnih detalja. Na primer, dobro poznata kola, procesi, algoritmi, strukture i tehnike prikazani su bez nepotrebnih detalja kako bi se izbeglo prikrivanje konfiguracija. Ovaj opis pruža samo primerne konfiguracije i ne ograničava obim, primenljivost ili konfiguracije zahteva. Umesto toga, prethodni opis konfiguracija pružiće stručnjacima u ovoj oblasti opis koji omogućava implementaciju opisanih tehnika. Mogu se izvršiti različite promene u funkciji i rasporedu elemenata bez odstupanja od obima objave.
[0900] Takođe, konfiguracije se mogu opisati kao proces koji je prikazan kao šematski dijagram toka ili blok dijagram. Iako svaki može opisati operacije kao sekvencijalni proces, mnoge od operacija se mogu izvoditi paralelno ili istovremeno. Pored toga, redosled operacija se može promeniti. Proces može imati dodatne operacije koje nisu uključene na slici. Štaviše, primeri metoda mogu se implementirati hardverom, softverom, firmverom, midlverom, mikrokodom, jezicima za opis hardvera ili bilo kojom njihovom kombinacijom. Kada se implementiraju u softveru, firmveru, midlveru ili mikrokodu, programski kod ili segmenti koda
[0903] 2
[0904] za obavljanje neophodnih zadataka mogu se čuvati na netranzitornom medijumu čitljivom računaru, kao što je medijum za skladištenje. Procesori mogu obavljati opisane zadatke.
[0906] Nakon što je opisano nekoliko primernih konfiguracija, mogu se koristiti različite modifikacije, alternativne konstrukcije i ekvivalenti bez odstupanja od objave. Na primer, gore navedeni elementi mogu biti komponente većeg sistema, u kojem drugi pravila mogu imati prednost nad ili na drugi način modifikovati primenu tehnologije. Takođe, određeni broj operacija se može preduzeti pre, tokom ili nakon što se gore navedeni elementi razmotre. Shodno tome, gornji opis ne obavezuje obim patentnih zahteva.
[0908] Kao što se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju i reference u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, upućivanje na „korisnika” uključuje mnoštvo takvih korisnika, a upućivanje na „procesor” uključuje upućivanje na jedan ili više procesora i njihove ekvivalente poznate stručnjacima u ovoj oblasti, i tako dalje.
[0910] Takođe, reči „obuhvata”, „obuhvatanje”, „sadrži”, „sadržanje”, „uključuje”, „uključivanje” i „uključuju”, kada se koriste u ovoj specifikaciji i u sledećim zahtevima, imaju za cilj da specifikuju prisustvo navedenih karakteristika, celih brojeva, komponenti ili operacija, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenti, operacija, radnji ili grupa.
[0912] Patentna i naučna literatura na koju se ovde upućuje utvrđuje znanje koje je dostupno stručnjacima u ovoj oblasti.
[0915] 2

Claims (15)

1. Patentni zahtevi
1. Migalastat ili njegova so za upotrebu u metodu lečenja Fabrijeve bolesti kod humanog pacijenta, pri čemu pacijent ima mutaciju α- galaktozidaze A odabranu iz grupe koju čine one mutacije navedene u tabeli 2, pri čemu navedena grupa ne uključuje mutacije c.A376T (nukleotidna promena) / S126C (proteinska promena), c.G377T (nukleotidna promena) / S126I (proteinska promena), c.G790C (nukleotidna promena) / D264H (proteinska promena) i c.G790A (nukleotidna promena) / D264N (proteinska promena) navedene u tabeli 2.
2. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu mutacija uključuje jednu ili više mutacija α- galaktozidaze A na ostacima aminokiselina 5-14, 17-18, 20-30, 32-33, 36-39, 41, 43, 45-46, 48, 50-51, 53-56, 58-62, 64-89, 91, 96-99, 101-102, 104-110, 113-117, 121, 123-125, 127-131, 133, 135-141, 143-153, 156-162, 164-167, 169, 171, 173, 175-178, 180-182, 184-201, 203, 204, 206-222, 224, 227- 230, 232-233, 235, 237-261, 263, 265, 267-270, 272-273, 275, 277-278, 280-286, 288-289, 291-292, 294-295, 297-300, 302-304, 306-322, 324-327, 329-339, 341, 343-344, 346-357, 359, 362-371, 373- 377, 379-381, 383-388, 391-425, 427, 429 ili bilo koju njihovu kombinaciju, pri čemu su ostaci numerisani u odnosu na SEQ ID NO: 2.
3. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je mutacija odabrana iz grupe koju čine: N5D, N5K, P6L, P6Q, P6R, P6S, P6T, E7D, E7K, E7V, L8I, L8P, L8Q, H9L, H9Q, H9R, H9Y, L10M, L10P i L10Q; ili
odabrana iz grupe koju čine: L10R, L10V, G11C, G11D, G11R, G11S, G11V, C12G, C12R, C12S, C12Y, A13E, A13G, L14F, L14H, L14V, R17C, R17G, R17H i R17P; ili
odabrana iz grupe koju čine: R17S, F18I, F18L, A20G, L21H, V22A, V22F, V22I, V22L, S23P, S23T, W24S, D25H, I26N, P27A, P27L, P27S, P27T, G28E i G28R; ili
odabrana iz grupe koju čine: G28W, A29G, A29P, A29V, R30G, L32M, L32Q, L32R, L32V, D33A, D33E, D33V, L36M, L36V, A37E, A37G, A37S, R38G, R38M i R38W; ili
odabrana iz grupe koju čine: T39A, T39K, T39M, T39R, T39S, T41A, T41N, T41S, G43A, L45M, L45V, H46D, H46N, H46Q, E48A, F50Y, M51R, M51T, M51V i N53H; ili
2
odabrana iz grupe koju čine: N53I, N53S, N53T, L54H, L54R, L54V, D55A, D55E, D55H, D55Y, C56W, E58K, E59A, E59D, E59G, E59Q, E59V, P60A, P60Q i P60R; ili odabrana iz grupe koju čine: D61E, D61V, S62A, S62C, S62F, S62P, S62Y, I64L, 164V, S65C, S65G, S65R, E66D, E66V, K67E, K67M, K67N, K67Q, K67T i L68I; ili
odabrana iz grupe koju čine: F69I, F69Y, M70I, M70K, M70L, M70R, E71A, E71D, E71G, E71Q, E71V, M72L, M72T, A73S, A73T, E74D, E74G, E74K, E74V i L75F; ili odabrana iz grupe koju čine: L75P, M76V, V77I, V77L, S78L, S78P, E79A, E79D, E79G, E79K, E79Q, E79V, G80A, G80C, G80S, W81L, K82E, K82M, K82N i K82R; ili odabrana iz grupe koju čine: K82T, D83A, D83E, D83G, D83V, A84E, A84G, A84P, A84S, A84T, A84V, G85A, G85C, G85R, Y86F, E87G, Y88H, Y88N, L89V i I91F; ili odabrana iz grupe koju čine: 191L, 191M, 191S, M96L, M96T, A97D, A97S, A97T, P98H, P98L, P98R, Q99E, Q99L, Q99P, Q99R, D101A, D101E, D101G, D101H i D101V; ili odabrana iz grupe koju čine: S102A, S102P, S102T, G104A, G104D, G104S, R105G, R105I, R105K, R105T, L106H, L106I, L106P, L106V, Q107E, Q107H, Q107K, A108E, A108V i D109A; ili
odabrana iz grupe koju čine: D109E, D109H, D109N, D109Y, P110T, F113V, F113Y, P114L, H115D, H115N, G116R, I117M, I117T, A121V, Y123D, Y123F, Y123N, Y123S, V124I i H125D; ili
odabrana iz grupe koju čine: H125N, H125R, K127E, G128A, L129V, K130M, K130N, K130Q, L131V, 1133L, 1133T, 1133V, A135E, A135G, A135S, A135T, D136A i D136N; ili odabrana iz grupe koju čine: D136V, V137A, V137D, V137G, V137I, V137L, G138A, N139H, N139I, N139K, N139Y, K140E, K140I, K140N, K140Q, K140R, T141S, A143E, A143G i G144A; ili
odabrana iz grupe koju čine: G144C, G144R, G144S, F145C, F145L, F145V, F145Y, P146A, P146H, P146L, P146T, G147A, S148C, S148G, S148T, F149C, G150E, G150V, Y151C i Y151D; ili
odabrana iz grupe koju čine: Y151S, Y152F, Y152S, D153A, D153H, D153N, D153V, D153Y, A156G, Q157E, Q157K, Q157L, Q157P, T158A, T158I, T158N, T158S, F159I, F159L i F159V; ili
odabrana iz grupe koju čine: F159Y, A160G, A160S, A160T, A160V, D161H, D161N, D161V, D161Y, W162S, V164A, V164I, V164L, D165A, D165E, L166M, L166Q, L167I, F169C i F169L; ili
odabrana iz grupe koju čine: odabrana iz grupe koju čine: F169V, F169Y, G171A, G171V, Y173C, Y173F, Y173H, Y173S, D175G, D175H, D175V, D175Y, S176C, S176R, L177F, L177M, L177S, L177V, L177W i E178A; ili
odabrana iz grupe koju čine: E178G, E178K, E178Q, L180M, L180S, A181P, A181T, A181V, D182A, D182E, D182V, D182Y, Y184F, Y184H, Y184S, K185M, K185N, K185Q, K185T i H186D; ili
odabrana iz grupe koju čine: H186L, H186N, H186Q, H186Y, M187L, S188A, S188C, S188F, S188P, S188T, S188Y, L189S, L189V, A190D, A190G, A190S, A190T, A190V, L191M i L191V; ili
odabrana iz grupe koju čine: N192D, N192H, N192K, N192S, N192T, R193G, R193M, R193T, R193W, T194N, T194P, T194S, G195C, G195R, G195S, R196I, R196K, S197C, S197G i S197I; ili
odabrana iz grupe koju čine: S197N, S197T, 1198M, I198S, V199E, V199L, Y200N, Y200S, S201A, S201C, S201T, E203A, E203G, E203Q, W204S, L206F, L206H, L206I, L206R i L206V; ili
odabrana iz grupe koju čine: Y207F, M208K, W209C, W209G, P210H, P210T, F211C, F211L, F211S, F211V, F211Y, Q212H, Q212P, K213E, K213Q, P214A, P214H, P214R, P214T i N215H; ili
odabrana iz grupe koju čine: N215K, N215T, N215Y, Y216F, Y216H, Y216N, T217A, T217I, T217K, T217P, T217R, T217S, E218A, E218D, E218G, E218K, E218Q, E218V, I219F i I219M; ili
odabrana iz grupe koju čine: 1219S, R220L, Q221E, Q221H, Q221K, Q221L, Q221R, Y222C, Y222D, Y222H, Y222N, Y222S, N224H, R227G, N228H, N228I, N228T, F229I, F229S i F229Y; ili
odabrana iz grupe koju čine: A230D, A230G, A230P, A230V, I232L, I232M, I232V, D233A, D233E, D233G, D233V, S235A, S235T, K237I, S238C, S238I, S238T, I239L, K240E i K240M; ili
odabrana iz grupe koju čine: K240R, S241C, S241I, S241T, I242L, I242M, I242S, L243M, L243S, L243V, D244A, D244E, D244G, D244V, D244Y, W245C, T246A, T246I, T246K i T246R; ili
odabrana iz grupe koju čine: S247A, S247F, S247T, S247Y, F248C, F248L, F248V, F248Y, N249D, N249H, N249I, N249S, N249T, N249Y, Q250E, Q250L, E251G, E251K, E251Q i E251V; ili
odabrana iz grupe koju čine: R252G, I253F, I253N, I253V, V254A, V254D, V254F, V254G, D255A, D255E, D255H, D255N, D255V, D255Y, V256D, V256G, V256L, A257S, G258E i P259A; ili
odabrana iz grupe koju čine: P259T, G260W, G261A, N263H, N263T, P265A, P265Q, M267L, M267V, L268F, L268I, V269L, I270L, I270S, I270V, N272D, F273Y i L275I; ili
odabrana iz grupe koju čine: W277L, N278I, Q280L, Q280R, V281A, V281E, V281G, V281L, T282S, Q283E, Q283H, Q283L, M284I, M284L, A285G, A285T, A285V, L286F, L286H i L286V; ili
odabrana iz grupe koju čine: A288G, A288S, A288V, I289L, I289T, I289V, A291G, A292G, A292S, L294F, L294I, L294V, F295I, F295S, F295V, F295Y, S297T, N298D, N298I i N298T; ili
odabrana iz grupe koju čine: D299H, D299N, L300I, L300V, H302D, H302L, H302N, H302Y, I303S, S304I, Q306E, Q306L, Q306P, A307D, A307G, A307P, A307S, A307V, K308I i K308Q; ili
odabrana iz grupe koju čine: K308R, A309D, A309T, L310I, L311I, Q312E, Q312K, Q312L, D313E, D313V, K314E, K314M, K314N, K314T, D315A, D315G, D315H, D315N, D315V i D315Y; ili
odabrana iz grupe koju čine: V316A, V316L, I317L, I317M, I317V, A318D, A318P, A318T, A318V, I319M, N320S, N320T, Q321K, D322A, D322V, L324V, L324W, G325A, G325C i G325V; ili
odabrana iz grupe koju čine: K326E, K326M, K326Q, K326R, K326T, Q327H, Q327P, Y329C, Y329D, Y329F, Y329H, Y329N, Q330E, Q330H, Q330K, L331H, L331P, L331R, L331V i R332G; ili
odabrana iz grupe koju čine: R332I, R332S, R332T, Q333E, Q333L, Q333P, G334R, G334V, D335A, D335E, D335G, D335V, D335Y, N336D, N336I, N336S, N336T, N336Y, F337C i F337L; ili
odabrana iz grupe koju čine: F337V, F337Y, E338A, E338D, E338G, V339M, E341A, E341Q, P343A, P343S, L344F, L344R, L344V, G346A, G346C, G346D, G346V, L347I, A348D i W349C; ili
odabrana iz grupe koju čine: W349L, A350G, A350S, A350T, A350V, V351A, V351E, A352S, A352T, M353K, M353L, M353T, I354R, N355D, N355H, N355S, N355Y, R356L, Q357E i I359F; ili
odabrana iz grupe koju čine: I359L, I359N, I359S, I359V, P362A, P362H, P362R, P362S, R363G, R363L, R363S, S364C, S364P, Y365D, Y365F, Y365N, Y365S, T366I, T366N i T366P; ili
odabrana iz grupe koju čine: T366S, I367F, I367L, 1367M, A368G, A368P, V369A, V369F, V369G, V369I, V369L, A370D, A370G, A370P, A370T, A370V, S371C, S371T, G373A i G373C; ili
odabrana iz grupe koju čine: K374E, K374I, K374R, K374T, G375R, V376E, V376G, V376L, V376M, A377G, A377P, A377S, A377T, N379D, N379I, N379K, N379T, P380A, P380H i P380R; ili
odabrana iz grupe koju čine: P380T, A381D, F383C, F383I, F383Y, I384F, I384M, I384T, T385I, Q386H, Q386K, Q386L, L387F, L387H, L387I, L387R, L388F, L388H, L388I i L388R; ili
odabrana iz grupe koju čine: L388V, K391I, K391N, K391Q, K391R, R392G, R392K, R392M, R392W, K393E, K393N, K393Q, K393T, L394I, L394Q, L394R, G395R, F396C, F396I i F396L; ili
odabrana iz grupe koju čine: F396V, Y397C, Y397F, Y397H, Y397N, Y397S, E398G, E398Q, W399G, W399R, T400A, T400I, T400N, T400P, T400S, S401A, S401L, S401T, R402G i R402M; ili
odabrana iz grupe koju čine: R402S, R402T, R402W, L403F, L403V, R404G, R404I, R404K, R404S, R404T, S405G, H406D, H406L, H406Q, 1407L, 1407M, I407T, N408D, N408H i N408T; ili
odabrana iz grupe koju čine: P409L, T410S, G411A, G411C, G411V, T412A, T412I, T412S, V413F, V413G, V413I, L414F, L414V, L415H, L415I, Q416E, Q416H, Q416L, L417I i E418A; ili
odabrana iz grupe koju čine: E418D, E418K, E418Q, N419I, N419S, N419T, N419Y, T420K, T420P, T420R, T420S, M421I, M421K, M421L, M421R, M421T, Q422P, M423I, M423K i M423L; ili
odabrana iz grupe koju čine: M423T, S424L, L425F, D427N i L429R.
4. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu se migalastat ili njegova so primenjuju pacijentu svakog drugog dana.
21
5. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu se pacijentu primenjuje 100 do 150 mg ekvivalenta slobodne baze migalastata ili njegove soli svakog drugog dana.
6. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu se pacijentu primenjuje oko 123 mg ekvivalenta slobodne baze migalastata ili njegove soli svakog drugog dana.
7. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu se pacijentu primenjuje oko 123 mg slobodne baze migalastata svakog drugog dana.
8. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu se pacijentu primenjuje oko 150 mg migalastat-hidrohlorida svakog drugog dana.
9. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu se migalastat ili njegova so primenjuju oralno ili putem injekcije.
10. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je pacijent muškog pola.
11. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu je pacijent ženskog pola.
12. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu je mutacija navedena u farmakološkoj referentnoj tabeli.
13. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 12, pri čemu je migalastat ili njegova so sadržana u proizvodu migalastata i pri čemu pakovanje proizvoda migalastata dalje obuhvata etiketu proizvoda koja uključuje farmakološku referentnu tabelu koja navodi mutacije prema patentnom zahtevu 1 u pisanom ili elektronskom obliku.
14. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je farmakološka referentna tabela u pisanom obliku i obuhvata mutacije odgovarajuće prema HEK testu, uključujući mutacije prema patentnom zahtevu 1.
15. Migalastat ili njegova so za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je farmakološka referentna tabela u elektronskom obliku i obuhvata veb-sajt koji sadrži tabelu mutacija odgovarajućih prema HEK testu, uključujući mutacije prema patentnom zahtevu 1.
21
RS20260139A 2019-08-07 2020-08-07 Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata sa mutacijom u gla genu RS67726B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962883756P 2019-08-07 2019-08-07
US202062986297P 2020-03-06 2020-03-06
EP21197291.4A EP3984538B1 (en) 2019-08-07 2020-08-07 Migalastat for use in treating fabry disease in patients having a mutation in the gla gene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67726B1 true RS67726B1 (sr) 2026-03-31

Family

ID=71995869

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260139A RS67726B1 (sr) 2019-08-07 2020-08-07 Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata sa mutacijom u gla genu
RS20260690A RS68184B1 (sr) 2019-08-07 2020-08-07 Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata koji imaju mutaciju u genu gla

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260690A RS68184B1 (sr) 2019-08-07 2020-08-07 Migalastat za upotrebu u lečenju fabrijeve bolesti kod pacijenata koji imaju mutaciju u genu gla

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11833164B2 (sr)
EP (4) EP3984538B1 (sr)
JP (3) JP2021024864A (sr)
KR (1) KR20220044560A (sr)
CN (1) CN114423428A (sr)
AU (2) AU2020327019A1 (sr)
BR (1) BR112022002202A2 (sr)
CA (1) CA3147055A1 (sr)
CO (1) CO2022002638A2 (sr)
DK (2) DK3851105T3 (sr)
ES (2) ES3072110T3 (sr)
FI (2) FI3851105T3 (sr)
HR (2) HRP20260723T1 (sr)
IL (1) IL290365A (sr)
LT (2) LT3984538T (sr)
MX (1) MX2022001623A (sr)
PL (1) PL3984538T3 (sr)
PT (2) PT3984538T (sr)
RS (2) RS67726B1 (sr)
SI (2) SI3851105T1 (sr)
SM (2) SMT202600041T1 (sr)
TW (1) TW202120087A (sr)
WO (1) WO2021026447A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX351004B (es) 2006-05-16 2017-09-26 Nat Institutes Of Health Ensayos para diagnosticar y evaluar opciones de tratamiento para enfermedad de fabry.
WO2009102895A2 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Amicus Therapeutics, Inc. Method to predict response to pharmacological chaperone treatment of diseases
CA2970638A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Codexis, Inc. Human alpha-galactosidase variants
AU2018277756A1 (en) 2017-05-30 2020-01-23 Amicus Therapeutics, Inc. Methods of treating fabry patients having renal impairment
EP4717319A3 (en) 2018-02-06 2026-06-10 Amicus Therapeutics, Inc. Methods of treating fabry disease in pregnant patients
LT3840753T (lt) 2018-08-20 2024-11-11 Amicus Therapeutics, Inc. Migalastatas skirtas naudoti fabry ligos gydymo būdui, pacientams turintiems gla geno mutaciją
MY207075A (en) 2018-12-20 2025-01-28 Codexis Inc Human alpha-galactosidase variants
KR20220044560A (ko) 2019-08-07 2022-04-08 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 Gla 유전자에 돌연변이를 갖는 환자에서 파브리 질병을 치료하는 방법
US12565643B2 (en) * 2019-09-18 2026-03-03 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Alpha-galactosidase protein for enzyme replacement therapy (ERT) and methods of use
TW202146648A (zh) * 2020-02-28 2021-12-16 美商克迪科思股份有限公司 人類α-半乳糖苷酶變異體
US11623916B2 (en) 2020-12-16 2023-04-11 Amicus Therapeutics, Inc. Highly purified batches of pharmaceutical grade migalastat and methods of producing the same
CN113969313A (zh) * 2021-11-29 2022-01-25 百世诺(北京)医学检验实验室有限公司 罕见遗传病突变基因及其应用
CN118910014B (zh) * 2024-09-03 2025-04-25 广州青囊生物科技有限公司 一种生产稀有人参皂苷CK的β-葡萄糖苷酶突变体及其应用

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
PL2027137T3 (pl) 2005-06-08 2015-08-31 Amicus Therapeutics Inc Oczyszczanie imino- i aminocukrów
MX351004B (es) 2006-05-16 2017-09-26 Nat Institutes Of Health Ensayos para diagnosticar y evaluar opciones de tratamiento para enfermedad de fabry.
EP2142197A4 (en) 2007-03-30 2010-11-10 Amicus Therapeutics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF MORBUS FABRY WITH PHARMACOLOGICAL CHAPTERONES
AU2008245578A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
US9999618B2 (en) 2007-04-26 2018-06-19 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
WO2009102895A2 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Amicus Therapeutics, Inc. Method to predict response to pharmacological chaperone treatment of diseases
US8321148B2 (en) 2008-10-24 2012-11-27 Amicus Therapeutics, Inc. Multiple compartment dosing model
US9206457B2 (en) 2009-05-26 2015-12-08 Amicus Therapeutics, Inc. Utilization of pharmacological chaperones to improve manufacturing and purification of biologics
EP2435459B1 (en) 2009-05-26 2016-05-04 Amicus Therapeutics, Inc. Utilization of pharmacological chaperones to improve manufacturing and purification of acid beta-glucosidase
EP2502068B1 (en) 2009-11-17 2016-02-10 Baylor Research Institute Urinary triaosylceramide (gb3) as a marker of cardiac disease
WO2012125402A2 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of fabry disease
US20120283290A1 (en) 2011-05-06 2012-11-08 Amicus Therapeutics Inc. Quantitation of gl3 in urine
WO2013091897A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Centogene Gmbh Combination of a compound having the ability to rearrange a lysosomal enzyme and ambroxol and/or a derivative of ambroxol
EP2874648A4 (en) 2012-07-17 2015-12-30 Amicus Therapeutics Inc ALPHA GALACTOSIDASE A AND 1-DEOXYGALACTONO JIRIMYCIN CO FORMULATION
US10155027B2 (en) 2012-07-17 2018-12-18 Amicus Therapeutics, Inc. Alpha-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation for the treatment of fabry disease
GB201508025D0 (en) * 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Fabry disease gene therapy
US20170051267A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Research Foundation Of The City University Of New York Novel alpha-galactosidase a derivatives
EP3432882B1 (en) * 2016-03-22 2021-09-01 Amicus Therapeutics, Inc. Methods of treating fabry disease in patients having the g9331a mutation in the gla gene
WO2018017721A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of fabry disease in ert-naïve and ert-experienced patients
USD877625S1 (en) 2017-05-30 2020-03-10 Amicus Therapeutics, Inc. Drug package
USD843850S1 (en) 2016-11-23 2019-03-26 Amicus Therapeutics, Inc. Drug package
US11357834B2 (en) 2017-01-10 2022-06-14 Amicus Therapeutics, Inc. Recombinant α-galactosidase A for treatment of Fabry disease
PL4062916T3 (pl) * 2017-05-30 2025-03-17 Amicus Therapeutics, Inc. Leczenie pacjentów z chorobą Fabry’ego mających pewne mutacje
AU2018277756A1 (en) 2017-05-30 2020-01-23 Amicus Therapeutics, Inc. Methods of treating fabry patients having renal impairment
TW201907921A (zh) * 2017-07-19 2019-03-01 阿米庫斯醫療股份有限公司 治療ert初治的和已經歷ert的患者中之法布瑞氏症
EA202090242A1 (ru) 2017-07-19 2020-05-26 Амикус Терапьютикс, Инк. Лечение болезни фабри у фзт-наивных и фзт-леченных пациентов
WO2019046244A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Amicus Therapeutics, Inc. METHODS FOR ENHANCING AND / OR STABILIZING CARDIAC FUNCTION IN PATIENTS WITH FABRY DISEASE
EP3708661A4 (en) * 2017-12-22 2021-12-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. THERAPEUTIC ENZYMFUSION PROTEIN WITH A NEW STRUCTURE AND ITS USE
AU2019217603A1 (en) 2018-02-06 2020-09-24 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment of patients with classic Fabry disease
EP4717319A3 (en) 2018-02-06 2026-06-10 Amicus Therapeutics, Inc. Methods of treating fabry disease in pregnant patients
LT3840753T (lt) 2018-08-20 2024-11-11 Amicus Therapeutics, Inc. Migalastatas skirtas naudoti fabry ligos gydymo būdui, pacientams turintiems gla geno mutaciją
TW202042812A (zh) 2019-01-22 2020-12-01 美商阿米庫斯醫療股份有限公司 減少法布瑞氏症患者中之腦血管事件之方法
US20220313670A1 (en) 2019-06-11 2022-10-06 Amicus Therapeutics, Inc. Methods Of Treating Fabry Disease In Patients Having Renal Impairment
KR20220044560A (ko) 2019-08-07 2022-04-08 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 Gla 유전자에 돌연변이를 갖는 환자에서 파브리 질병을 치료하는 방법
HRP20260399T1 (hr) 2020-02-10 2026-05-08 Amicus Therapeutics, Inc. Postupci liječenja fabryjeve bolesti
FI4114390T3 (fi) 2020-03-06 2025-03-07 Amicus Therapeutics Inc Menetelmiä fabryn taudin hoitamiseksi potilaissa, joilla on mutaatio gla-geenissä
US11623916B2 (en) 2020-12-16 2023-04-11 Amicus Therapeutics, Inc. Highly purified batches of pharmaceutical grade migalastat and methods of producing the same
US11685718B2 (en) 2020-12-16 2023-06-27 Amicus Therapeutics, Inc. Highly purified batches of pharmaceutical grade 1-deoxygalactonojirimycin compounds
JP2024525760A (ja) 2021-07-12 2024-07-12 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド 小児患者のファブリー病を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210038625A1 (en) 2021-02-11
CN114423428A (zh) 2022-04-29
KR20220044560A (ko) 2022-04-08
US11833164B2 (en) 2023-12-05
EP3984538A2 (en) 2022-04-20
PT3984538T (pt) 2026-02-10
TW202120087A (zh) 2021-06-01
EP3851105B1 (en) 2026-03-04
PT3851105T (pt) 2026-06-12
HRP20260109T1 (hr) 2026-03-13
FI3851105T3 (fi) 2026-06-03
HRP20260723T1 (hr) 2026-07-31
ES3072110T3 (en) 2026-06-29
SI3851105T1 (sl) 2026-07-31
JP2025137508A (ja) 2025-09-19
EP3851105A3 (en) 2021-10-13
EP3984538A3 (en) 2022-08-03
BR112022002202A2 (pt) 2022-06-14
AU2020327019A1 (en) 2022-03-03
ES3061468T3 (en) 2026-04-06
EP3895708A2 (en) 2021-10-20
AU2026204277A1 (en) 2026-06-25
EP3895708A3 (en) 2022-01-19
DK3851105T3 (da) 2026-06-15
SI3984538T1 (sl) 2026-05-29
SMT202600041T1 (it) 2026-03-09
RS68184B1 (sr) 2026-06-30
EP3984538B1 (en) 2025-11-05
MX2022001623A (es) 2022-03-02
WO2021026447A1 (en) 2021-02-11
US20240207295A1 (en) 2024-06-27
FI3984538T3 (fi) 2026-02-02
CO2022002638A2 (es) 2022-08-30
LT3984538T (lt) 2026-02-25
PL3984538T3 (pl) 2026-03-30
EP3895708B1 (en) 2026-07-22
EP3851105A2 (en) 2021-07-21
JP2025137509A (ja) 2025-09-19
IL290365A (en) 2022-04-01
SMT202600243T1 (it) 2026-07-16
CA3147055A1 (en) 2021-02-11
DK3984538T3 (da) 2026-02-09
LT3851105T (lt) 2026-06-25
JP2021024864A (ja) 2021-02-22
EP4775262A2 (en) 2026-07-15
US20240293436A1 (en) 2024-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20260109T1 (hr) Migalastat za upotrebu u liječenju fabryjeve bolesti kod pacijenata koji imaju mutaciju u gla genu
SI3840753T1 (sl) Migalastat za uporabo v postopkih zdravljenja Fabryjeve bolezni pri bolnikih z mutacijo gena GLA
IL284554A (en) Structures for gene therapy to treat Wilson&#39;s disease
IL284742A (en) AAV-mediated gene therapy restoring the autoperlin gene
SG11202011010YA (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
SG11202011018PA (en) 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
ES3066341T3 (en) Modified bont/a for use in the treatment of cervical dystonia
IL261292A (en) Gene therapy for the treatment of retinal degeneration
SG11202103972SA (en) Neurological disease treatment with zilucoplan
IL288266A (en) Gene therapy for Alzheimer&#39;s disease
GB201522416D0 (en) Wilson&#39;s disease gene therapy
IL287186B2 (en) Monitoring gene therapies
SI4114390T1 (sl) Postopki zdravljenja Fabryjeve bolezni pri bolnikih z mutacijo gena GLA
IL276701A (en) Oligonucleotide therapy for Wilson&#39;s disease
GB201817469D0 (en) Gene therapy for retinal disease
EP3931214A4 (en) GENE THERAPY FOR ADDICTION DISORDERS
GB202113097D0 (en) The pakrong pie supply
GB202104611D0 (en) Gene therapy for retinal disease
HK40056428A (en) Neurological disease treatment with zilucoplan
GB201811540D0 (en) Gaucher gene therapy