RS67854B1 - Piridazinska jedinjenja za inhibiranje nlrp3 - Google Patents

Piridazinska jedinjenja za inhibiranje nlrp3

Info

Publication number
RS67854B1
RS67854B1 RS20260286A RSP20260286A RS67854B1 RS 67854 B1 RS67854 B1 RS 67854B1 RS 20260286 A RS20260286 A RS 20260286A RS P20260286 A RSP20260286 A RS P20260286A RS 67854 B1 RS67854 B1 RS 67854B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
compound
alkyl
provides
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20260286A
Other languages
English (en)
Inventor
Stéphane Dorich
Jason Burch
Miguel St-Onge
Amandine Chefson
Alexandre Côté
Ramsay Beveridge
Stéphane Ciblat
Original Assignee
Ventus Therapeutics U S Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ventus Therapeutics U S Inc filed Critical Ventus Therapeutics U S Inc
Publication of RS67854B1 publication Critical patent/RS67854B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

[0001] POVEZANE PRIJAVE
[0003] Ova aplikacija zahteva korist od U.S. privremene prijave br:
[0004] 63/171,932, podnete 7. aprila 2021 i U.S. prijave br.17/528,928, podnete 17. novembra 2021.
[0007] OBLAST PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitore pirin domena koji sadrže 3 (NLRP3) proteina iz porodice NLR. Inhibitori opisani ovde su korisni u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa modulacijom NLRP3 proteina. Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje inhibiraju NLRP3, metode lečenja bolesti i poremećaja povezanih sa NLRP3 korišćenjem navedenih jedinjenja i farmaceutskih kompozicija, i metode sinteze navedenih jedinjenja i kompozicija.
[0011] STANJE TEHNIKE
[0012] Urođeni imuni odgovori posredovani su različitim tipovima receptora nazvanih receptori za prepoznavanje obrazaca (PRR). PRR prepoznaju prisustvo molekularnih obrazaca povezanih sa patogenom (PAMP) i molekularnih obrazaca povezanih sa oštećenjem (DAMP). Jednom kada se aktiviraju, ovi receptori pokreću aktivaciju nizvodnih inflamatornih puteva koji će pomoći u rešavanju povrede. Međutim, u mnogim slučajevima ova aktivacija može biti nekontrolisana i dovesti do bolesti.
[0013] Inflamazomi predstavljaju klasu PRR koji su ključne komponente urođenog imunog odgovora. Aktivacija inflamazoma pokreće kaskadu događaja koji oslobađaju IL-1β, IL-18 i podstiču inflamatorni oblik ćelijske smrti nazvan piroptoza, izazvan aktivacijom gasdermina. Piroptoza je jedinstveni oblik inflamatorne ćelijske smrti koji dovodi do oslobađanja ne samo citokina već i drugih intracelularnih komponenti koje podstiču širi imuni odgovor i urođenog i stečenog imunog sistema. Stoga je aktivacija inflamazoma glavni regulator inflamatorne kaskade.
[0014] [0005] NLRP3 je najkarakterisaniji inflamazom i pokazalo se da je ključan za urođeni imunitet i inflamatorne odgovore. Dok se nekoliko drugih NLR kompleksa, kao što je NLRC4, aktivira pod veoma specifičnim okolnostima, NLRP3 može biti aktiviran brojnim stimulusima i treba ga posmatrati kao senzor intracelularne homeostatske neravnoteže. Stoga je njegovo precizno funkcionisanje od suštinskog značaja. Pored toga što igra ulogu u imunološkoj odbrani domaćina, disregulacija NLRP3 je povezana sa patogenezom mnogih inflamatornih poremećaja. To uključuje genetske bolesti kao što su periodični sindromi povezani sa kriopirinom (CAPS), koji su uzrokovani mutacijama sa dobitkom funkcije u genu NLRP3, kao i mnoge rasprostranjene neurološke i sistemske bolesti. Važno je napomenuti da je preklinički pokazano da hiperaktivacija NLRP3 igra ključnu ulogu u mnoštvu inflamatornih i degenerativnih bolesti, uključujući NASH, aterosklerozu i druge kardiovaskularne bolesti, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, dijabetes, giht i brojne druge autoinflamatorne bolesti. Stoga, postoji nezadovoljena potreba u ovoj oblasti za razvojem malih molekula za modulaciju aktivnosti NLRP3 radi lečenja različitih bolesti i poremećaja.
[0015] WO2020/234715 opisuje jedinjenja koja sadrže monociklični piridazinSKI prsten. GB 1303061, GB 2063249, WO2018/080216, WO2006/004589, Colotta et al. in European Journal of Medical Chemistry 1994 (vol.29, no.2, pp.95-105), Behalo M.S. et al. in Journal of Heterocyclic Chemistry 2017 (vol.54, no.6, pp.3591-3599), JP H03284669 A, Johnsen M. et al. in Archiv der Pharmazie 2003 (vol.336 no.12 pp.591-597) and Sayed M.A. et al. in Chinese Journal of Chemistry 1991 (vol.9 no.1, pp-49-53) svaki opisuje jedinjenja koja sadrže piridazinski prsten spojen sa fenilnim prstenom.
[0018] KRATAK OPIS PRONALASKA
[0019] Pronalazak je definisan priloženim zahtevima. Bilo koji od sledećih oblika realizacije za koje se navodi da su obezbeđene ovim „pronalaskom“ ne čini deo pronalaska. Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (II-h) kako je definisano u patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak, između ostalog, obezbeđuje jedinjenje Formule (I):
[0022]
[0024] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0025] X je N(Ra), O, S ili C(Rb)(Rc);
[0026] Ra je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0027] Ra ciklizuje se sa R1 da se formira 3- do 8-člani heterocikloalkil;
[0028] Rb je vodonik ili C<1>-C<6>alkil;
[0029] Rc je vodonik ili C<1>-C<6>alkil; ili
[0030] Rb i Rc, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil;
[0031] Y je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-članim heterocikloalkilom, C<6>-C<10>arilom, 5- do 9-članim heteroarilom, halo, cijano, -R4OR5, -R4N(R5)(R6), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5>;
[0032] R1 jeC<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aryl), -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O) 4
[0033] <t>R5, -R S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), ili-R4P(O)(R5)<2>pri čemu C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil,3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkilom, -R4OR5, -NR5R6, opciono supstituisan 3- do 8-člani heterocikloalkilom, opciono supstituisan C<6>-C<10>arilom, ili opciono supstituisan 5- do 9-članim heteroarilom;
[0034] R2 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom;
[0035] R3 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom; ili
[0036] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>;
[0037] R2a je vodonik, deuterijum C<1>-C<6>alkil, halo ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0038] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0039] R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D;
[0040] R6 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0041] R7 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0042] R8 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0043] R7 i R8, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil od 3 do 8 članova;
[0044] n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
[0045] t je 1 ili 2;
[0046] pod uslovom da R1 nije C<2>ili C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0047] Prijava dalje obezbeđuje jedinjenje Formule I':
[0050]
[0052] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0053] X je N(Ra), O, S ili C(Rb)(Rc);
[0054] Ra je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0055] Ra ciklizuje se sa R1 da se formira 3- do 8-člani heterocikloalkil;
[0056] Rb je vodonik ili C<1>-C<6>alkil;
[0057] Rc je vodonik ili C<1>-C<6>alkil; ili
[0058] Rb i Rc, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil;
[0059] Y je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkilom, 3- do 8-članim heterocikloalkilom, C<6>-C<10>arilom, 5- do 9-članim heteroarilom, halo, cijano, , -R4OR5, -R4N(R5)(R6), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), R4N(R7)S(O) 4
[0060] <t>(R8), -R P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5;>
[0061] R1 jeC<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), ili -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), R4N(R7)S(O)<t>(R8), ili -R4P(O)(R5)<2>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkilom, -NR5R6, -R4OR5, opciono supstituisan 3- do 8-članim heterocikloalkilom, opciono supstituisan C<6>-C<10>arilom, ili opciono supstituisan 5- do 9-članim heteroarilom;
[0062] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R2a;
[0063] R2a je vodonik, deuterijum, C<1>-C<6>alkil, halo ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0064] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0065] R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D;
[0066] R6 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0067] R7 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0068] R8 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0069] R7 i R8, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil od 3 do 8 članova;
[0070] n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
[0071] t je 1 ili 2;
[0072] pod uslovom da R1 nije C<2>ili C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0073] Prijava dalje obezbeđuje jedinjenje Formule I'’:
[0076]
[0078] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0079] X je N(Ra), O, S ili C(Rb)(Rc);
[0080] Ra je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0081] Ra ciklizuje se sa R1 da se formira 3- do 8-člani heterocikloalkil;
[0082] Rb je vodonik ili C<1>-C<6>alkil;
[0083] Rc je vodonik ili C<1>-C<6>alkil; ili
[0084] Rb i Rc, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil;
[0085] Y je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkilom, 3- do 8-članim heterocikloalkilom, C<6>-C<10>arilom, 5- do 9-članim heteroarilom, halo, cijano, -R4OR5, -R4N(R5)(R6), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O) 5<t>R , -R4S(O)<t>N(R7)(R8), R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5;>
[0086] R1 je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), ili -(CH<2>)<n>-(5- to 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), R4N(R7)S(O)<t>(R8), ili-R4P(O)(R5)<2>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkilom, -NR5R6, -R4OR5, an optionally substituted 3- to 8-membered heterocycloalkyl, opciono supstituisan C<6>-C<10>aril, ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril;
[0087] R2 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O) 4
[0088] <t>R5, -R S(O) 8
[0089] <t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R ), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom;
[0090] R3 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom;
[0091] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil ili C<2>-C<6>alkinil, pri čemu R4 može biti veza samo sa -R4OR5;
[0092] R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D;
[0093] R6 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0094] R7 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0095] R8 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0096] R7 i R8, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil od 3 do 8 članova;
[0097] n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
[0098] t je 1 ili 2;
[0099] pod uslovom da R1 nije C<2>ili C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0100] Prijava dalje obezbeđuje jedinjenje Formule II:
[0101]
[0103] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0104] Y je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-članim heterocikloalkilom, C<6>-C<10>arilom, 5- do 9-članim heteroarilom, halo, cijano, -R4OR5, -R4N(R5)(R6), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5>;
[0105] R1 jeC<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), ili -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), ili -R4P(O)(R5)<2>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkilom, -NR5R6, -R4OR5, opciono supstituisan 3- do 8-članim heterocikloalkilom, opciono supstituisan C<6>-C<10>arilom, ili opciono supstituisan 5- do 9-članim heteroarilom;
[0106] R2 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5) 4
[0107] <2>, or -R SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom;
[0108] R3 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom; ili
[0109] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R2a;
[0110] R2a je vodonik, deuterijum C<1>-C<6>alkil, halo ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0111] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0112] NLRP3-relatggg
[0113] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja se mogu dobiti, ili su dobijena, postupkom za pripremu jedinjenja kako je ovde opisano (npr. postupak koji obuhvata jedan ili više koraka opisanih u šemama 1, 2 i 3).
[0114] Opis dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
[0115] Opis dalje obezbeđuje međuproizvod kako je ovde opisano, koji je pogodan za upotrebu u postupku za pripremu jedinjenja kako je ovde opisano (npr. međuproizvod je izabran iz međuproizvoda opisanih u primerima 1 i 2).
[0116] Opis dalje obezbeđuje metod lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja opisanog ovde kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskog sastava ovog pronalaska.
[0117] Opis dalje obezbeđuje metod lečenja bolesti ili poremećaja opisanog ovde kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutskog sastava ovog pronalaska.
[0118] Opis dalje obezbeđuje jedinjenje ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0119] Opis dalje obezbeđuje jedinjenje ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0120] Opis dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0121] Opis dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0122] [0019] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina, alodinija ili bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3.
[0123] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema je Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, traumatska povreda mozga, povreda kičmene moždine, amiotrofična lateralna skleroza ili multipla skleroza.
[0124] U nekim realizacijama, bolest bubrega je akutna bolest bubrega, hronična bolest bubrega ili retka bolest bubrega.
[0125] U nekim realizacijama, kožna bolest je psorijaza, hidradenitis supurativa (HS) ili atopijski dermatitis.
[0126] U nekim realizacijama, reumatska bolest je dermatomiozitis, Stilova bolest ili juvenilni idiopatski artritis.
[0127] U nekim realizacijama, bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3 je kriopirin-povezani autoinflamatorni sindrom.
[0128] U nekim realizacijama, autoinflamatorni sindrom povezan sa kriopirinom je familijarni hladni autoinflamatorni sindrom, Makl-Velsov sindrom ili multisistemska inflamatorna bolest sa početkom kod novorođenčadi.
[0129] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja ovog pronalaska.
[0130] Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja, koji obuhvata jedan ili više koraka opisanih ovde.
[0131] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju značenje koje je uobičajeno razumljivo stručnjaku u oblasti na koju se pronalazak odnosi. U specifikaciji, jednina takođe uključuje i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, odgovarajući postupci i materijali su opisani u nastavku.
[0132] Reference navedene ovde se ne smatraju prethodnim stanjem tehnike u odnosu na pronalazak čija se zaštita traži. U slučaju sukoba, ova specifikacija, uključujući definicije, će biti prednost. Pored toga, materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni i nisu namenjeni da budu ograničavajući. U slučaju sukoba između hemijskih struktura i imena jedinjenja ovde opisanih, hemijske strukture će biti prednost.
[0133] Ostale karakteristike i prednosti ovog pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
[0136] DETALJAN OPIS
[0137] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate piridazina i ftalazina, farmaceutski prihvatljive soli, solvate, klatrate, hidrate, pojedinačne stereoizomere, smeše stereoizomera ili racemske smeše njihovih stereoizomera, koji mogu inhibirati aktivnost NLRP3 i shodno tome su korisni u postupcima lečenja ljudskog ili životinjskog tela. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu ovih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u lečenju poremećaja u kojima je NLRP3 impliciran, kao što su upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina, alodinija ili bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3.
[0139] Definicije
[0140] Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju sledeća značenja navedena u nastavku.
[0141] Kako se ovde koristi, „alkil“, „C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>ili C<6>alkyl” ili „C<1>-C<6>alkyl” treba da obuhvati C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>ili C<6>pravolančane (linearne) zasićene alifatične ugljovodonične grupe i C<3>, C<4>, C<5>ili C<6>razgranate zasićene alifatične ugljovodonične grupe. Na primer, C<1>-C<6>alkil treba da obuhvati C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>i C<6>alkilne grupe. Primeri alkila uključuju grupe koje imaju od jednog do šest atoma ugljenika, kao što su, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, ipropil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil ili n-heksil. U nekim realizacijama, pravolančani ili razgranati alkil ima šest ili manje atoma ugljenika (npr. C<1>-C<6>za ravni lanac, C<3>-C<6>za razgranati lanac), a u drugoj realizaciji, pravolančani ili razgranati alkil ima četiri ili manje atoma ugljenika.
[0142] [0033] Kako se ovde koristi, izraz „opciono supstituisani alkil“ odnosi se na nesupstituisani alkil ili alkil koji ima označene supstituente koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više ugljenika ugljovodonične osnove (kičme). Takvi supstituenti mogu da uključuju, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0143] Kako se ovde koristi, izraz „alkenil“ obuhvata nezasićene alifatične grupe analogne po dužini i mogućoj supstituciji sa gore opisanim alkilima, ali koje sadrže najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, izraz „alkenil“ obuhvata alkenil grupe pravog lanca (npr. etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil) i razgranate alkenil grupe. U određenim realizacijama, alkenil grupa pravog lanca ili razgranata ima šest ili manje atoma ugljenika u svom lancu (npr. C<2>-C<6>za ravni lanac, C<3>-C<6>za razgranati lanac). Izraz „C<2>-C<6>” uključuje alkenil grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Izraz „C<3>-C<6>” uključuje alkenil grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika.
[0144] Kako se ovde koristi, izraz „opciono supstituisani alkenil“ odnosi se na nesupstituisani alkenil ili alkenil sa određenim supstituentima koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više atoma ugljenika u ugljovodoničnoj osnovi. Takvi supstituenti mogu da uključuju, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0145] [0036] Kako se ovde koristi, izraz „alkinil“ obuhvata nezasićene alifatične grupe analogne po dužini i mogućoj supstituciji sa gore opisanim alkilima, ali koje sadrže najmanje jednu trostruku vezu. Na primer, „alkinil“ obuhvata alkinil grupe pravog lanca (npr. etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil) i razgranate alkinil grupe. U određenim realizacijama, alkinil grupa pravog lanca ili razgranata ima šest ili manje atoma ugljenika u svom lancu (npr. C<2>-C<6>za ravni lanac, C<3>-C<6>za razgranati lanac). Izraz „C<2>-C<6>” uključuje alkinil grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Izraz „C<3>-C<6>” uključuje alkinil grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika. Kako se ovde koristi,
alkenilenski linker” ili „C<2>-C<6>alkinilenski linker” treba da uključuje C<2>, C<3>, C<4>, C<5>ili C<6>lanac (linearni ili razgranati) dvovalentnih nezasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa. Na primer C<2>-C<6>alkenilenski linker je namenjen da uključi C<2>, C<3>, C<4>, C<5>i C<6>alkenilenske linkerske grupe.
[0146] Kako se ovde koristi, izraz „opciono supstituisani alkinil“ odnosi se na nesupstituisani alkinil ili alkinil sa određenim supstituentima koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više atoma ugljenika u ugljovodoničnoj osnovi. Takvi supstituenti mogu da uključuju, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0147] Ostali opciono supstituisani delovi (kao što su opciono supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril) uključuju i nesupstituisane delove i delove koji imaju jedan ili više označenih supstituenata. Na primer, supstituisani heterocikloalkil uključuje one supstituisane sa jednom ili više alkil grupa, kao što su 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil i 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
[0148] Kako se ovde koristi, izraz „cijano“ se odnosi na nitrilni radikal (npr. -CN).
[0149] [0040] Kako se ovde koristi, izraz „cikloalkil“ se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni ugljovodonični monociklični ili policiklični (npr. fuzionisani, premošćeni ili spiro prstenovi) sistem koji ima 3 do 30 atoma ugljenika (npr. C<3>-C<12>, C<3>-C<10>ili C<3>-C<8>). Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil i adamantil. U slučaju policikličnog cikloalkila, samo jedan od prstenova u cikloalkilu mora biti nearomatični.
[0150] Kako se ovde koristi, izraz „heterocikloalkil“ odnosi se na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ili biciklični sa 3-8 članova, biciklični sa 7-12 članova (fuzionisani, premošćeni ili spiro prstenovi) ili triciklični sistem prstenova sa 11-14 članova (fuzionisani, premošćeni ili spiro prstenovi) koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P ili Se), npr. 1 ili 1-2 ili 1-3 ili 1-4 ili 1-5 ili 1-6 heteroatoma, ili npr.1, 2, 3, 4, 5 ili 6 heteroatoma, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, osim ako nije drugačije naznačeno. Primeri heterocikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, dioksanil, tetrahidrofuranil, izoindolinil, indolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, triazolidinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, piranil, morfolinil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-diazepanil, 1,4-oksazepanil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, 1-oksaspiro[4.5]dekanil, 1-azaspiro[4.5]dekanil, 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-il, 7'H-spiro[cikloheksan-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-il, 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-il, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazolil, 3,4,5,6,7,8-heksahidropirido[4,3-d]pirimidinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinil, 2-azaspiro[3.3]heptanil, 2-metil-2-azaspiro[3.3]heptanil, 2-azaspiro[3.5]nonanil, 2-metil-2-azaspiro[3.5]nonanil, 2-azaspiro[4.5]dekanil, 2-metil-2-azaspiro[4.5]dekanil, 2-oksa-azaspiro[3.4]oktanil, 2-oksaazaspiro[3.4]oktan-6-il, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofenil i slično. U slučaju multicikličnog heterocikloalkila, samo jedan od prstenova u heterocikloalkilu mora biti nearomatični (npr.
[0151] 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c]izoksazolil).
[0152] [0042] Kako se ovde koristi, izraz „opciono supstituisani heterocikloalkil“ odnosi se na nesupstituisani heterocikloalkil koji ima označene supstituente koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više ugljenika ili heteroatoma. Takvi supstituenti mogu da uključuju, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0153] Osim ako nije drugačije posebno definisano, izraz „aril“ se odnosi na ciklične, aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 1 do 3 aromatična prstena, uključujući monociklične ili biciklične grupe kao što su fenil, bifenil ili naftil. Kada sadrže dva aromatična prstena (biciklični, itd.), aromatični prstenovi aril grupe mogu biti spojeni u jednoj tački (npr. bifenil) ili fuzionisani (npr. naftil). Aril grupa može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata, npr. 1 do 5 supstituenata, na bilo kojoj tački vezivanja. Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, -H, -halogen, -O-(C<1>-C<6>) alkil, (C<1>-C<6>) alkil, -O-(C<2>-C<6>) alkenil, -O-(C<2>-C<6>) alkinil, (C<2>-C<6>) alkenil, (C<2>-C<6>) alkinil, -OH, -OP(O)(OH)<2>, -OC(O)(C<1>-C<6>) alkil, -C(O)(C<1>-C<6>) alkil, -OC(O)O(C<1>-C<6>) alkil, -NH<2>, NH((C<1>-C<6>) alkil), N((C<1>-C<6>) alkil)<2>, -S(O)<2>-(C<1>-C<6>) alkil, -S(O)NH(C<1>-C<6>) alkil i -S(O)N((C<1>-C<6>) alkil)<2>. Supstituenti mogu sami biti opciono supstituisani. Štaviše, kada sadrže dva ili više fuzionisanih prstenova, aril grupe ovde definisane mogu imati zasićeni ili delimično nezasićeni prsten fuzionisan sa potpuno nezasićenim aromatičnim prstenom. Primeri sistema prstenova ovih aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulenil i slično.
[0154] Osim ako nije drugačije posebno definisano, „heteroaril“ označava monovalentni monociklični ili policiklični aromatični radikal od 5 do 24 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu izabranih od N, O, S, P, Se ili B, pri čemu su preostali atomi u prstenu C. Heteroaril, kako je ovde definisan, takođe označava bicikličnu heteroaromatičnu grupu pri čemu je heteroatom izabran od N, O, S, P, Se ili B. Heteroaril, kako je ovde definisan, takođe označava tricikličnu heteroaromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu izabranih od N, O, S, P, Se ili B. Aromatični radikal je opciono supstituisan nezavisno sa jednim ili više supstituenata opisanih ovde. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, hinolinil, benzopiranil, izotiazolil, tiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofen, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, benzofuran, hromanil, tiohromanil, tetrahidrohinolinil, dihidrobenzotiazin, hinolinil, izohinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]izohinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, hinazolinil,tetrazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, izoindolil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[3,4-b]piridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirolo[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirolo[1,2-a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1λ2-pirolo[2,1-b]pirimidin, dibenzo[b,d] tiofen, piridin-2-on, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinil, benzoksazolil, benzizoksazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridinil, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oksadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-on, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oksazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, tiazolo[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirolil, 3H-indolil i njihove derivate. Štaviše, kada sadrže dva ili više fuzionisanih prstenova, heteroaril grupe definisane ovde mogu imati jedan ili više zasićenih ili delimično nezasićenih prstenova fuzionisanih sa potpuno nezasićenim aromatičnim prstenom, npr. 5-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O, S, P, Se ili B, ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1 do 3 atoma azota, pri čemu zasićeni ili delimično nezasićeni prsten uključuje 0 do 4 heteroatoma izabrana od N, O, S, P, Se ili B, i opciono je supstituisan sa jednim ili više okso. U heteroarilnim prstenskim sistemima koji sadrže više od dva fuzionisana prstena, zasićeni ili delimično nezasićeni prsten može dalje biti fuzionisan sa zasićenim ili delimično nezasićenim prstenom opisanim ovde. Primeri prstenastih sistema ovih heteroaril grupa uključuju, na primer, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuran, hromanil, tiohromanil, tetrahidrohinolinil, dihidrobenzotiazin, 3,4-dihidro-1H-izohinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofuranonil, indolinil, oksindolil, indolil, 1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-onil, 7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirolizinil, 8H-pirido[3,2-b]pirolizinil, 1,5,6,7-tetrahidrociklopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridinil, 7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirolizin, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-samo, 3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-onil ili benzo[c][1,2]oksaborol-1(3H)-olil.
[0155] [0045] Cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroarilni prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija u prstenu (npr. ugljenik koji formira prsten ili heteroatom kao što je N) sa takvim supstituentima kao što je gore opisano, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkoksi, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkilaminokarbonil, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfati, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo. Aril i heteroaril grupe takođe mogu biti spojene ili premošćene sa alicikličnim ili heterocikličnim prstenovima, koji nisu aromatični, tako da formiraju multiciklični sistem (npr. tetralin, metilendioksifenil kao što je benzo[d][1,3]dioksol-5-il).
[0156] Kako se ovde koristi, izraz „supstituisan“ znači da je bilo koji jedan ili više atoma vodonika na označenom atomu zamenjen izborom iz naznačenih grupa, pod uslovom da normalna valenca označenog atoma nije prekoračena i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent okso ili keto (tj. =O), tada su zamenjena 2 atoma vodonika na atomu. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Dvostruke veze prstena, kako se ovde koriste, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma prstena (npr. C=C, C=N ili N=N). „Stabilno jedinjenje“ i „stabilna struktura“ treba da označe jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz RM i formulaciju u efikasno terapeutsko sredstvo.
[0157] Kada se pokaže da veza sa supstituentom preseca vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma preko koga je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u toj formuli.
[0158] Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0159] [0048] Kada se bilo koja promenljiva (npr. R) pojavljuje više puta u bilo kojoj komponenti ili formuli jedinjenja, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0-2 R ostatka, onda grupa može opciono biti supstituisana sa najviše dva R ostatka, a R u svakom pojavljivanju je izabran nezavisno iz definicije R. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0160] Kako se ovde koristi, izraz „hidroksi“ ili „hidroksil“ obuhvata grupe sa -OH ili -O-.
[0161] Kako se ovde koristi, izraz „halo“ ili „halogen“ odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0162] Izraz „haloalkil“ ili „haloalkoksil“ odnosi se na alkil ili alkoksil supstituisan jednim ili više atoma halogena.
[0163] Kako se ovde koristi, izraz „opciono supstituisani haloalkil“ odnosi se na nesupstituisani haloalkil sa određenim supstituentima koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više atoma ugljenika u ugljovodoničnoj osnovi. Takvi supstituenti mogu da uključuju, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0164] Kako se ovde koristi, izraz „alkoksi“ ili „alkoksil“ obuhvata supstituisane i nesupstituisane alkil, alkenil i alkinil grupe kovalentno vezane za atom kiseonika. Primeri alkoksi grupa ili alkoksil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, butoksi i pentoksi grupe. Primeri supstituisanih alkoksi grupa uključuju halogenizovane alkoksi grupe. Alkoksi grupe mogu biti supstituisane grupama kao što su alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksi, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo. Primeri alkoksi grupa supstituisanih halogenom uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, hlorometoksi, dihlorometoksi i trihlorometoksi.
[0165] Treba razumeti da predmetni pronalazak obezbeđuje postupke za sintezu jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje detaljne postupke za sintezu različitih opisanih jedinjenja ovog pronalaska prema sledećim shemama, kao i onima prikazanim u primerima.
[0166] Treba razumeti da, kroz ceo opis, tamo gde se opisuju kompozicije koje imaju, uključuju ili sadrže specifične komponente, podrazumeva se da se kompozicije takođe u suštini sastoje od navedenih komponenti ili se sastoje od njih. Slično tome, tamo gde se opisuju postupci ili procesi koji imaju, uključuju ili sadrže specifične korake procesa, ti procesi se u suštini sastoje od navedenih koraka procesa ili se sastoje od njih. Dalje, treba razumeti da redosled koraka ili redosled izvođenja određenih radnji nije bitan sve dok pronalazak ostaje operativan. Štaviše, dva ili više koraka ili radnji mogu se sprovoditi istovremeno.
[0167] Treba razumeti da sintetički procesi prema predmetnom pronalasku mogu tolerisati širok spektar funkcionalnih grupa, stoga se mogu koristiti različiti supstituisani početni materijali. Procesi generalno obezbeđuju željeno konačno jedinjenje na ili blizu kraja celokupnog procesa, iako u određenim slučajevima može biti poželjno dalje konvertovati jedinjenje u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0168] Treba razumeti da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu pripremiti na različite načine koristeći komercijalno dostupne početne materijale, jedinjenja poznata u literaturi ili iz lako pripremljenih intermedijera, primenom standardnih sintetičkih metoda i postupaka koji su ili poznati stručnjacima u tehnici, ili koji će biti očigledni stručnjaku u svetlu ovde navedenih učenja. Standardne sintetičke metode i postupci za pripremu organskih molekula i transformacije i manipulacije funkcionalnih grupa mogu se dobiti iz relevantne naučne literature ili iz standardnih udžbenika u tehnici. Iako nisu ograničeni na jedan ili više izvora, klasični tekstovi kao što su Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), su korisni i priznati referentni udžbenici organske sinteze poznati stručnjacima u tehnici.
[0169] [0058] Stručnjak u tehnici će primetiti da se tokom reakcionih sekvenci i sintetičkih shema opisanih ovde, redosled određenih koraka može promeniti, kao što je uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa. Stručnjak u tehnici će prepoznati da određene grupe mogu zahtevati zaštitu od reakcionih uslova putem upotrebe zaštitnih grupa. Zaštitne grupe se, takođe, mogu koristiti za razlikovanje sličnih funkcionalnih grupa u molekulima. Lista zaštitnih grupa i kako uvesti i ukloniti ove grupe može se naći u Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.
[0170] Treba razumeti da, osim ako nije drugačije navedeno, svaki opis postupka lečenja ili prevencije uključuje upotrebu jedinjenja za obezbeđivanje takvog lečenja ili prevencije kao što je ovde opisano. Dalje treba razumeti, osim ako nije drugačije navedeno, da svaki opis postupka lečenja ili prevencije uključuje upotrebu jedinjenja za pripremu leka za lečenje ili sprečavanje takvog stanja. Lečenje ili prevencija uključuje lečenje ili prevenciju ljudi ili životinja koje nisu ljudi, uključujući glodare i druge modele bolesti.
[0171] Treba razumeti da, osim ako nije drugačije navedeno, svaki opis postupka lečenja uključuje upotrebu jedinjenja za obezbeđivanje takvog lečenja kao što je ovde opisano. Dalje treba razumeti, osim ako nije drugačije navedeno, da svaki opis postupka lečenja uključuje upotrebu jedinjenja za pripremu leka za lečenje takvog stanja. Lečenje uključuje lečenje ljudi ili životinja koje nisu ljudi, uključujući glodare i druge modele bolesti. Kako se ovde koristi, izraz „subjekat“ je zamenljiv izrazom „subjekt kome je to potrebno“, a oba se odnose na subjekta koji ima bolest ili ima povećan rizik od razvoja bolesti. „Subjekat“ uključuje sisara. Sisar može biti npr. čovek ili odgovarajući sisar koji nije čovek, kao što je primat, miš, pacov, pas, mačka, krava, konj, koza, kamila, ovca ili svinja. U jednoj realizaciji, sisar je čovek. Subjekt kome je potrebno lečenje može biti onaj kome je prethodno dijagnostikovana ili identifikovana bolest ili poremećaj opisan ovde. Subjekt kome je potrebno lečenje može biti i onaj koji pati od bolesti ili poremećaja opisanog ovde. Alternativno, subjekt kome je potrebno lečenje može biti onaj koji ima povećan rizik od razvoja takve bolesti ili poremećaja u odnosu na populaciju u celini (tj. subjekt koji je predisponiran za razvoj takvog poremećaja u odnosu na populaciju u celini).
[0172] Subjekt kome je potrebno lečenje može imati refraktornu ili otpornu bolest ili poremećaj opisan ovde (tj. bolest ili poremećaj opisan ovde koji ne reaguje ili još nije reagovao na lečenje).
[0173] Subjekt može biti otporan na početku lečenja ili može postati otporan tokom lečenja. U nekim realizacijama, subjekt kome je potrebno lečenje je primio i nije reagovao na sve poznate efikasne terapije za bolest ili poremećaj opisan ovde. U nekim realizacijama, subjekt kome je potrebno lečenje je primio najmanje jednu prethodnu terapiju.
[0174] Kako se ovde koristi, izraz „lečenje“ (tretman) ili „lečiti“ (tretirati) opisuje angažovanje oko i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i uključuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa ili solvata, radi ublažavanja simptoma ili komplikacija bolesti, stanja ili poremećaja, ili radi eliminacije bolesti, stanja ili poremećaja. Izraz „lečiti“ može takođe uključivati tretman ćelije in vitro ili životinjski model. Treba razumeti da reference na „lečenje“ ili „tretman“ uključuju ublažavanje utvrđenih simptoma stanja. „Lečenje“ ili „tretman“ stanja, poremećaja ili stanja stoga uključuje: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma statusa, poremećaja ili stanja koje se razvija kod osobe koja može biti pogođena ili predisponirana za status, poremećaj ili stanje, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili stanja, (2) inhibiranje statusa, poremećaja ili stanja, tj. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog recidiva (u slučaju održavajućeg lečenja) ili barem jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma, ili (3) olakšavanje ili ublažavanje bolesti, tj. izazivanje regresije stanja, poremećaja ili stanja ili barem jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0175] Treba razumeti da se jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, polimorf ili solvat, može ili sme takođe koristiti za sprečavanje relevantne bolesti, stanja ili poremećaja, ili koristiti za identifikaciju pogodnih kandidata za takve svrhe.
[0176] Kako se ovde koristi, izraz „sprečavanje“, „sprečiti“ ili „zaštita od“ opisuje smanjenje ili eliminisanje početka simptoma ili komplikacija takve bolesti, stanja ili poremećaja.
[0177] Treba razumeti da stručnjak u tehnici može da se pozove na opšte referentne tekstove za detaljne opise poznatih tehnika o kojima se ovde govori ili ekvivalentnih tehnika. Ovi tekstovi uključuju Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Na ove tekstove se, naravno, može pozivati i prilikom izrade ili korišćenja jednog aspekta pronalaska.
[0178] Treba razumeti da predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koje jedinjenje opisano ovde u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem.
[0179] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutska kompozicija“ je formulacija koja sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku pogodnom za davanje subjektu. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija je u rasutom stanju ili u obliku jedinične doze. Jedinični oblik doze je bilo koji od različitih oblika, uključujući, na primer, kapsulu, intravensku kesu, tabletu, jednu pumpu na aerosolnom inhalatoru ili bočicu. Količina aktivnog sastojka (npr. formulacije opisanog jedinjenja ili njegove soli, hidrata, solvata ili izomera) u jediničnoj dozi kompozicije je efikasna količina i varira u zavisnosti od određenog tretmana. Stručnjak u tehnici će razumeti da je ponekad potrebno praviti rutinske varijacije doze u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doza će, takođe, zavisiti od načina primene. Razmatraju se različiti načini davanja, uključujući oralni, plućni, rektalni, parenteralni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, inhalacioni, bukalni, sublingvalni, intrapleuralni, intratekalni, intranazalni i slično. Dozni oblici za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U jednoj realizaciji, aktivno jedinjenje se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa svim potrebnim konzervansima, puferima ili propelentima.
[0180] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiv“ odnosi se na ona jedinjenja, anjone, katjone, materijale, kompozicije, nosače i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0181] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ označava ekscipijens koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i uključuje ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu, kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“, kako se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, uključuje i jedan i više takvih ekscipijenasa.
[0182] [0069] Treba razumeti da je farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska formulisana tako da bude kompatibilna sa predviđenim načinom primene. Primeri načina primene uključuju parenteralnu, npr. intravenoznu, intradermalnu, supkutanu, oralnu (npr. gutanje), inhalacionu, transdermalnu (topikalnu) i transmukoznu primenu. Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu ili supkutanu primenu mogu da sadrže sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidante kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatna sredstva kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. pH vrednost se može podesiti kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice za višestruke doze napravljene od stakla ili plastike.
[0183] Treba razumeti da se jedinjenje ili farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može davati subjektu mnogim dobro poznatim metodama koje se trenutno koriste za hemoterapijski tretman. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može se ubrizgati u krvotok ili telesne šupljine ili uzimati oralno ili primenjivati kroz kožu pomoću flastera.
[0184] Izabrana doza treba da bude dovoljna da obezbedi efikasan tretman, ali ne toliko visoka da izazove neprihvatljive neželjene efekte. Stanje bolesti (npr. bolest ili poremećaj opisan ovde) i zdravlje pacijenta treba poželjno pažljivo pratiti tokom i u razumnom periodu nakon lečenja.
[0185] Kako se ovde koristi, izraz „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu farmaceutskog sredstva za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje identifikovane bolesti ili stanja, ili za pokazivanje detektabilnog terapeutskog ili inhibitornog efekta. Efekat se može detektovati bilo kojom metodom ispitivanja poznatom u tehnici. Precizna efikasna količina za subjekta zavisiće od telesne težine, veličine i zdravstvenog stanja subjekta; prirode i obima stanja; i terapije ili kombinacije terapije izabrane za primenu. Terapeutski efikasne količine za datu situaciju mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara.
[0186] [0072] Podrazumeva se da se za bilo koje jedinjenje terapeutski efikasna količina može inicijalno proceniti ili u testovima ćelijske kulture, npr. neoplastičnih ćelija, ili na životinjskim modelima, obično pacovima, miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model se, takođe, može koristiti za određivanje odgovarajućeg raspona koncentracije i načina primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i načina primene kod ljudi. Terapeutska/profilaktička efikasnost i toksičnost mogu se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr. ED<50>(doza terapeutski efikasna kod 50% populacije) i LD<50>(doza smrtonosna za 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos, LD<50>/ED<50>. Poželjne su farmaceutske kompozicije koje ispoljavaju visoke terapeutske indekse. Doziranje može da varira u ovom rasponu u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja, osetljivosti pacijenta i načina primene.
[0187] Doziranje i način primene se prilagođavaju kako bi se obezbedili dovoljni nivoi aktivnog/ih sredstva/ava ili kako bi se održao željeni efekat. Faktori koji se mogu uzeti u obzir uključuju težinu bolesnog stanja, opšte zdravstveno stanje subjekta, starost, težinu i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost primene, kombinaciju/e lekova, osetljivost na reakcije i toleranciju/odgovor na terapiju.
[0188] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivna jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se proizvesti na opšte poznat način, npr. konvencionalnim postupcima mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, usitnjavanja, emulgiranja, kapsuliranja, hvatanja ili liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu se formulisati na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijense i/ili pomoćne materije koje olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. Naravno, odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene.
[0189] [0075] Farmaceutske kompozicije pogodne za injekcionu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore (gde su rastvorljivi u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za improvizovanu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. Za intravensku primenu, pogodni nosači uključuju fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor EL ™ (BASF, Parsipani, Nju Džerzi) ili fosfatno puferovani fiziološki rastvor (PBS). U svim slučajevima, kompozicija mora biti sterilna i tečna u meri u kojoj se lako može ubrizgavati špricem. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično) i njihove odgovarajuće smeše. Odgovarajuća fluidnost se može održati, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, askorbinskom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima, biće poželjno uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, polialkohole kao što su manitol i sorbitol, i natrijum hlorid u kompoziciju. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se postići uključivanjem u kompoziciju sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0190] Sterilni rastvori za injekcije mogu se pripremiti ugradnjom aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom sastojaka navedenih gore, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugradnjom aktivnog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke iz onih navedenih gore. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, postupci pripreme su vakuumsko sušenje i liofilizacija, što daje prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.
[0191] Oralne kompozicije generalno sadrže inertni razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatljiv nosač. Mogu biti zatvorene u želatinske kapsule ili presovane u tablete. U svrhu oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje može biti inkorporirano sa ekscipijensima i korišćeno u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije se, takođe, mogu pripremiti korišćenjem tečnog nosača za upotrebu kao tečnost za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno, mućka i ispljune ili guta. Farmaceutski kompatibilna vezivna sredstva i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijens kao što su skrob ili laktoza, sredstvo za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili steroti; glidant kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0192] Za primenu inhalacijom, jedinjenja se isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom ili raspršivača, koji sadrži odgovarajući potisni gas, npr. gas kao što je ugljendioksid, ili nebulizatora.
[0193] [0079] Sistemska primena može se vršiti i transmukoznim ili transdermalnim putem. Za transmukoznu ili transdermalnu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koju treba prodreti. Takvi penetranti su generalno poznati u tehnici i uključuju, na primer, za transmukoznu primenu, detergente, žučne soli i derivate fuzidinske kiseline.
[0194] Transmukozna primena može se postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja se formulišu u masti, meleme, gelove ili kreme, kao što je generalno poznato u tehnici.
[0195] Aktivna jedinjenja mogu se pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brzog izlučivanja iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikroenkapsulirane sisteme za isporuku. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polimlečna kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija biće očigledni stručnjacima u tehnici. Materijali se takođe mogu komercijalno nabaviti od Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc. Lipozomalne suspenzije (uključujući lipozome usmerene na inficirane ćelije sa monoklonskim antitelima na virusne antigene) takođe se mogu koristiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema postupcima poznatim stručnjacima u tehnici, na primer, kao što je opisano u U.S. Pat. br.
[0196] 4,522,811.
[0197] Posebno je povoljno formulisati oralne ili parenteralne kompozicije u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doziranja. Oblik jedinične doze, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za subjekta koji se leči; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za oblike jedinične doze iz predmetnog pronalaska su diktirane i direktno zavise od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapeutskog efekta koji treba postići.
[0198] U terapijskim primenama, doze farmaceutskih kompozicija koje se koriste prema pronalasku variraju u zavisnosti od agensa, starosti, težine i kliničkog stanja pacijenta primaoca, kao i iskustva i procene kliničara ili praktičara koji primenjuje terapiju, između ostalih faktora koji utiču na izabranu dozu. Generalno, doza treba da bude dovoljna da dovede do usporavanja, a poželjno i regresije, simptoma bolesti ili poremećaja opisanih ovde, a takođe poželjno izaziva potpunu regresiju bolesti ili poremećaja. Doze se mogu kretati od oko 0,01 mg/kg dnevno do oko 5000 mg/kg dnevno. Efikasna količina farmaceutskog sredstva je ona koja obezbeđuje objektivno identifikovano poboljšanje koje je primetio kliničar ili drugi kvalifikovani posmatrač.
[0199] Poboljšanje preživljavanja i rasta ukazuje na regresiju. Kako se ovde koristi, izraz „doziranje na efikasan način“ odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja za proizvodnju željenog biološkog efekta kod subjekta ili ćelije.
[0200] Treba razumeti da farmaceutske kompozicije mogu biti uključene u kontejner, pakovanje ili dozator zajedno sa uputstvima za upotrebu.
[0201] Treba razumeti da, s obzirom na to da su jedinjenja predmetnog pronalaska sposobna da dalje formiraju soli, svi ovi oblici su takođe razmatrani u okviru obuhvata pronalaska čija se zaštita traži.
[0202] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na derivate jedinjenja predmetnog pronalaska pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pravljenjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini, alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz neorganskih i organskih kiselina izabranih iz 2-acetoksibenzoeve, 2-hidroksietan sulfonske, sirćetne, askorbinske, benzen sulfonske, benzoeve, bikarbonske, karbonske, limunske, edetske, etan disulfonske,1,2-etan sulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, glikolarsanilne, heksilrezorcinske, hidrabaminske, hidrobromne, hlorovodonične, jodovodonične, hidroksimaleinske, hidroksinaftojske, izetionske, mlečne, laktobionske, lauril sulfonske, maleinske, jabučne, mandelinske, metan sulfonske, napsilinske, azotne, oksalne, pamoinske, pantotenske, fenilsirćetne, fosforne, poligalakturonske, propionske, salicilne, stearinske, subsirćetne, sukcinske (ćilibarne), sulfaminske, sulfanilne, sumporne, taninske, vinske, toluenske sulfonske i uobičajene aminske kiseline, npr. glicin, alanin, fenilalanin, arginin itd.
[0203] U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva so je natrijumova so, kalijumova so, kalcijumova so, magnezijumova so, dietilaminska so, holinska so, megluminska so, benzatinska so, trometaminska so, amonijačna so, argininska so ili lizinska so.
[0204] Drugi primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju heksanovu kiselinu, ciklopentan propionsku kiselinu, piruvinsku kiselinu, malonsku kiselinu, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, 4-hlorobenzensulfonsku kiselinu, 2-naftalensulfonsku kiselinu, 4toluensulfonsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, 4-metilbiciklo-[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilnu kiselinu, 3-fenilpropionsku kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, tercijarnu butilsirćetnu kiselinu, mukonsku kiselinu i slično. Predmetni pronalazak takođe obuhvata soli koje nastaju kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zamenjen metalnim jonom, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično. U obliku soli, podrazumeva se da odnos jedinjenja i katjona ili anjona soli može biti 1:1, ili bilo koji odnos osim 1:1, npr.3:1, 2:1, 1:2 ili 1:3.
[0205] Treba razumeti da sva pominjanja farmaceutski prihvatljivih soli uključuju oblike iste soli dobijene adicijom rastvarača (solvate) ili kristalne oblike (polimorfe) kako je ovde definisano.
[0206] Jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, primenjuju se oralno, nazalno, transdermalno, plućno, inhalaciono, bukalno, sublingvalno, intraperitonealno, supkutano, intramuskularno, intravensko, rektalno, intrapleuralno, intratekalno i parenteralno. U jednoj realizaciji, jedinjenje se daje oralno. Stručnjak u tehnici će prepoznati prednosti određenih načina primene.
[0207] Režim doziranja koji koristi jedinjenja bira se u skladu sa različitim faktorima, uključujući vrstu, vrstu, starost, težinu, pol i medicinsko stanje pacijenta; težinu stanja koje se leči; način primene; bubrežnu i jetrenu funkciju pacijenta; i određeno jedinjenje ili njegovu so koja se koristi. Prosečno stručan lekar ili veterinar može lako da odredi i propiše efikasnu količinu leka potrebnu za sprečavanje, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja. Prosečno stručan lekar ili veterinar može lako da odredi i propiše efikasnu količinu leka potrebnu za suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.
[0208] Tehnike za formulaciju i primenu opisanih jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se naći u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). U jednoj realizaciji, jedinjenja opisana ovde, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koriste se u farmaceutskim preparatima u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju inertna čvrsta punila ili razblaživače i sterilne vodene ili organske rastvore. Jedinjenja će biti prisutna u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da obezbede željenu dozu u rasponu opisanom ovde.
[0209] Svi procenti i odnosi koji se ovde koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, dati su po težini. Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska su očigledne iz različitih primera. Dati primeri prikazuju različite komponente i metodologiju korisnu u praktikovanju predmetnog pronalaska. Primeri ne ograničavaju pronalazak čija se zaštita traži. Na osnovu predmetnog pronalaska, stručnjak može identifikovati i koristiti druge komponente i metodologiju korisnu za praktikovanje predmetnog pronalaska.
[0210] U sintetičkim shemama opisanim ovde, jedinjenja mogu biti nacrtana sa jednom određenom konfiguracijom radi jednostavnosti. Takve posebne konfiguracije ne treba tumačiti kao ograničavanje pronalaska na jedan ili drugi izomer, tautomer, regioizomer ili stereoizomer, niti isključuju smeše izomera, tautomera, regioizomera ili stereoizomera; međutim, biće shvaćeno da dati izomer, tautomer, regioizomer ili stereoizomer može imati viši nivo aktivnosti od drugog izomera, tautomera, regioizomera ili stereoizomera.
[0211] Navođenje publikacija i patentnih dokumenata nije namenjeno kao priznanje da je bilo koji od njih relevantno prethodno stanje tehnike, niti predstavlja bilo kakvo priznanje u pogledu sadržaja ili datuma istog. Pošto je pronalazak sada opisan putem pisanog opisa, stručnjaci u tehnici će prepoznati da se pronalazak može primeniti u različitim realizacijama i da su gore navedeni opis i primeri u nastavku u svrhu ilustracije, a ne ograničavanja patentnih zahteva koji slede.
[0212] Kako se ovde koristi, fraza „jedinjenje prema predmetnom pronalasku“ odnosi se na ona jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti, kako generički tako i specifično.
[0214] Jedinjenja predmetnog pronalaska
[0215] Pronalazak je definisan priloženim zahtevima. Sledeća jedinjenja za koja se navodi da su obezbeđena ovim „pronalaskom“ ne čine deo pronalaska, osim ako su jedinjenja formule (II-h) kako je definisano u patentnim zahtevima. Obajava obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje formule (I)
[0218]
[0220] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0221] X je N(Ra), O, S ili C(Rb)(Rc);
[0222] Ra je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0223] Ra ciklizuje se sa R1 da se formira 3- do 8-člani heterocikloalkil;
[0224] Rb je vodonik ili C<1>-C<6>alkil;
[0225] Rc je vodonik ili C<1>-C<6>alkil; ili
[0226] Rb i Rc, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil;
[0227] Y je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-članim heterocikloalkilom, C<6>-C<10>arilom, 5- do 9-članim heteroarilom, halo, cijano, -R4OR5, -R4N(R5)(R6), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5>;
[0228] R1 je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aryl), -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)tR5, -R4S(O)tN(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)t(R8), ili-R4P(O)(R5)<2>pri čemu C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil,3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkilom, -R4OR5, -NR5R6, opciono supstituisan 3- do 8-člani heterocikloalkilom, opciono supstituisan C<6>-C<10>arilom, ili opciono supstituisan 5- do 9-članim heteroarilom;
[0229] R2 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom;
[0230] R3 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aryl, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4N(R7)C(O)R8, -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4N(R7)S(O)<t>(R8), -R4P(O)(R5)<2>, or -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalkilom; ili
[0231] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R2a;
[0232] R2a je vodonik, deuterijum C<1>-C<6>alkil, halo ili C<1>-C<6>haloalkil;
[0233] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0234] R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D;
[0235] R6 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0236] R7 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril;
[0237] R8 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili
[0238] R7 i R8, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju heterocikloalkil od 3 do 8 članova;
[0239] n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
[0240] t je 1 ili 2;
[0241] pod uslovom da R1 nije C<2>ili C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0242] Opis obezbeđuje jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0243] X je N(Ra) ili O;
[0244] Ra je vodonik ili C<1>-C<6>alkil;
[0245] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, , ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkilom, halo, cijano, -R4OR5, -R4SR6 ili -R4SF<5>;
[0246] R1 je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril) ili -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril) pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C 5
[0247] <1>-C<6>alkil ili -R4OR ;
[0248] R2 je vodonik ili C<1>-C<6>alkil opciono supstituisan sa jednim ili više haloa;
[0249] R3 je vodonik ili C<1>-C<6>alkil opciono supstituisan sa jednim ili više haloa;
[0250] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>;
[0251] R2a je halo;
[0252] R4 je veza ili C<1>-C<6>alkil;
[0253] R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D; i
[0254] n je 0, 1, 2, 3 ili 4;
[0255] pod uslovom da R1 nije C<2>ili C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0256] Prijava obezbeđuje jedinjenje Formule (I')
[0259]
[0261] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0262] X, Y i R1 su ovde opisani kao što je navedeno u Formuli I';
[0263] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R2a; i
[0264] R2a je vodonik, deuterijum C<1>-C<6>alkil, halo ili C<1>-C<6>haloalkil.
[0265] Prijava obezbeđuje jedinjenje Formule
[0268]
[0270] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0271] do 8-čl
[0272] R4C(O)N(R7)(R8), -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil ili C<2>-C<6>alkinil, opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalklom; i
[0273] R3 je vodonik, halo, cijano, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<3>-C<8>cikloalkyl, 3-do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, 5- do 9-člani heteroaril, -R4OR5, -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4S(O) 4
[0274] <t>R5, -R S(O)<t>N(R7)(R8), -R4P(O)(R5)<2>, ili -R4SF<5>, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil ili C<2>-C<6>alkinil, opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkilom, halo ili C<1>-C<6>haloalklom; i
[0275] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) koje je jedinjenje formule (II):
[0278]
[0280] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0281] Y, R1 , R2 i R3 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0282] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-a):
[0285]
[0287] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0288] Y, R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0289] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0290] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0291] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-b):
[0294]
[0296] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0297] Y, R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0298] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0299] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0300] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-c):
[0303]
[0305] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvate, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0306] Y, R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0307] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0308] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 8-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0309] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-d):
[0312]
[0314] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0315] Y, R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0316] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, 3- do 8-članim heterocikloalkilom ili 5- do 9-članim heteroarilom; i
[0317] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<6>-C<10>aril pciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0318] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-d-1):
[0321]
[0323] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0324] Y, R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II.
[0325] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0326] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5- do 9-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0327] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-e):
[0330]
[0332] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0333] R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II;
[0334] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril;
[0335] R2 i R3, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<5>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>; i
[0336] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri od bilo kog od C C<8>cikloalkila, halo, cijano, -R4
[0337] <1>-C<6>haloalkila, C<3>- OR5.
[0338] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-f):
[0339]
[0341] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0342] R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II;
[0343] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0344] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri od bilo kog od C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano, -R4OR5.
[0345] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-g):
[0348]
[0350] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0351] R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II;
[0352] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0353] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri od bilo kog od C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano, -R4OR5.
[0354] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-h):
[0357]
[0358] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0359] svaki R2a je vodonik ili deuterijum;
[0360] R1 je C<1>-C<6>alkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), ili -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), pri čemu je alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više halo, CN, C<1>-C<6>alkil, C<6>-C<10>aril, -NR5R6, ili -R4OR5; i
[0361] Y je C<6>-C<10>aril, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednim ili više haloa, C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom ili -R4OR5.
[0362] R4 je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil;
[0363] R5 i R6 su nezavisno vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više D;
[0364] n je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0365] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-i):
[0368]
[0370] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0371] R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II;
[0372] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0373] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri od bilo kog od C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano, -R4OR5.
[0374] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (II) koje je jedinjenje formule (II-j):
[0375]
[0377] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
[0378] R2a, R4 i R5 su ovde opisani kako je navedeno u Formuli II;
[0379] R1 je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril; i
[0380] Y je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri od bilo kog od C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0382] Podrazumeva se da, za jedinjenje Formule (I),
ili (II), X, R<a>, R<b>, R<c>, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<2a>, R4 , R5, R6, R7, R8, n, ili t mogu svaki biti, gde je to primenljivo, izabrani iz ovde opisanih grupa, i bilo koje ovde opisane grupe za bilo koji od X, Ra, Rb, Rc, Y, R1 , R2 , R3, R2a, R4 , R5, R6, R7, R8, n, ili t mogu se kombinovati, gde je to primenljivo, sa bilo kojom grupom opisanom ovde za jedan ili više preostalih X, R<a>, R<b>, R<c>, Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<2a>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, n ili t.
[0384] Varijable X, Y, Ra, Rb i Rc
[0385] Pronalazak obezbeđuje X koji je N(R<a>), O, S ili C(R<b>)(R<c>).
[0386] Pronalazak obezbeđuje X koji je N(R<a>).
[0387] Pronalazak obezbeđuje X koji je O.
[0388] Pronalazak obezbeđuje X koji je S.
[0389] Pronalazak obezbeđuje X koji je C(R<b>)(R<c>).
[0390] Pronalazak obezbeđuje R<a>koji je H.
[0391] Pronalazak obezbeđuje R<a>koji je C<1>-C<6>alkil. Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je metil.
[0392] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, halo, cijano ili -R4OR5.
[0393] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0394] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa jednim C<1>-C<6>alkilom, C<1>-C<6>haloalkilom, C<3>-C<8>cikloalkilom, halo, cijano ili -R4OR5.
[0395] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa dva od C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0396] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa tri od C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0397] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5. Pronalazak obezbeđuje Y koji je piperidinil supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0398] Pronalazak obezbeđuje Y koji je C<6>-C<10>aril supstituisan jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR<5>. Pronalazak obezbeđuje Y koji je fenil supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0399] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 5- do 9-člani heteroaril supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR<5>. Pronalazak obezbeđuje Y koji je piridil supstituisan sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0400] Pronalazak obezbeđuje Y koji je C<6>-C<10>aril opciono sa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0401] Pronalazak obezbeđuje Y koji je fenil opcionosa jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR5.
[0402] Pronalazak obezbeđuje Y koji je
[0403]
[0404] .
[0405] Pronalazak obezbeđuje Y koji je
[0408]
[0411] Pronalazak obezbeđuje Y koji je
ili
.
[0413] Pronalazak obezbeđuje Y koji je
.
[0415] Varijable R2 , R2a i R3
[0416] Pronalazak obezbeđuje R<2>koji je vodonik.
[0417] Pronalazak obezbeđuje R<2>koji je C<1>-C<6>alkil. Pronalazak obezbeđuje R<2>koji je metil.
[0418] Pronalazak obezbeđuje R<3>koji je vodonik.
[0419] Pronalazak obezbeđuje R<3>koji je C<1>-C<6>alkil. Pronalazak obezbeđuje R<3>koji je metil.
[0420] Pronalazak obezbeđuje R<3>koji je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa jednim ili više haloa.
[0421] Pronalazak obezbeđuje R<3>koji je CF<3>.
[0422] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0423] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa jednim ili više R<2a>.
[0424] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril, pri čemu je C<3>-C<8>cikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril je supstituisan sa jednim R<2a>.
[0425] Pronalazak obezbeđuje R<2a>koji je vodonik ili deuterijum.
[0426] Pronalazak obezbeđuje R<2a>koji je halo. U nekim realizacijama, R<2a>je Cl.
[0427] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
[0429]
[0430] , .
[0431] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
[0433]
.
[0434] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
[0437]
[0440]
ili
.
[0441] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
.
[0442] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
[0444]
.
[0445] Pronalazak obezbeđuje R<2>i R<3>koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju
[0447]
[0448] .
[0450] Varijable R1 , R4, R5, R6, R7, R7, R8, n i t
[0451] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), , -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), , -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), -R4SR6, -R4C(O)OR6, -R4C(O)N(R7)(R8), -R4S(O)<t>R5, -R4S(O)<t>N(R7)(R8), -R4P(O)(R5)<2>ili -R4SF<5>pri čemu C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, C<2>-C<6>alkinil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- to 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril je opciono supstituisan sa još jednim halo, CN, C<1>-C<6>alkil, -R4OR5, -NR5R6, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0452] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>-C<6>alkil, -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil), -(CH<2>)<n>-(C<6>-C<10>aril), -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil), ili -(CH<2>)<n>-(5- do 9-člani heteroaril), pri čemu je alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više halo, CN, C<1>-C<6>alkila, C<6>-C 5
[0453] <10>arila, -NR R6, ili -R4OR5.
[0454] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je -(CH<2>)<n>-(C<3>-C<10>cikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više haloa, C<1>-C<6>alkila ili -R4OR5.
[0455] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je -(CH<2>)<n>-(3- do 8-člani heterocikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više haloa, C 5
[0456] <1>-C<6>alkla ili -R4OR .
[0457] [0152] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil, pri čemu je C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil, ili C<2>-C<6>alkinil je opciono supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0458] Pronalazak obezbeđuje R<1>to je C<1>-C<6>alkil opciono supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0459] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa još jednim haloom, -R<4>OR<5>, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0460] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je 3- do 8-člani heterocikloalkil Pronalazak obezbeđuje R1 koji je tetrahidrofuranil.
[0461] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je 5- do 9-člani heteroaril opciono supstituisan sa još jednim haloom, -R4OR5, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0462] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je 5- do 9-člani heteroaril. Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je furanil.
[0463] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>-C<6>alkil opciono supstituisan sa jednim ili više CN, C<1>-C<6>alkla ili -R4OR5.
[0464] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>-C<6>alkil supstituisan sa jednim ili više CN, C<1>-C<6>alkla ili -R4OR5.
[0466] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je
, , , ,
[0468]
[0471] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je
, , , ,
[0472] .
[0474] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je
.
[0476] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je
, , , ,
[0478]
[0479] , , , .
[0480] Pronalazak obezbeđuje R<4>koji je veza, C<1>-C<6>alkil, C<2>-C<6>alkenil ili C<2>-C<6>alkinil.
[0481] Pronalazak obezbeđuje R<4>koji je veza.
[0482] Pronalazak obezbeđuje R<5>koji je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril. Pronalazak obezbeđuje R5 koji je vodonik. Pronalazak obezbeđuje R<5>koji je C<1>-C<6>alkil. Pronalazak obezbeđuje R5 koji je metil.
[0483] Pronalazak obezbeđuje R<6>koji je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril.
[0484] Pronalazak obezbeđuje R<7>koji je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril ili 5- do 9-člani heteroaril.
[0485] Pronalazak obezbeđuje R<8>koji je vodonik, C<1>-C<6>alkil, C<1>-C<6>haloalkil, C<3>-C<8>cikloalkil, 3- do 8-člani heterocikloalkil, C<6>-C<10>aril, ili 5- do 9-člani heteroaril; ili R7 i R8 koji, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 8-člani heterocikloalkil.
[0486] Pronalazak obezbeđuje Y koji je 1 ili 2. Pronalazak obezbeđuje t koje je 1. Pronalazak obezbeđuje t koje je 2.
[0487] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1,>C<3>, C<5>ili C<6>alkil.
[0488] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>, C<3>, C<5>ili C<6>alkil opciono supstituisan sa još jednim haloom, CN, C 4
[0489] <1>-C<6>alkilom, -R OR5, -NR5R6, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0490] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1>, C<3>, C<5>ili C<6>alkil supstituisan sa još jednim haloom, CN, C<1>-C<6>alkilom, -R4OR5, -NR5R6, opciono supstituisani 3- do 8-člani heterocikloalkil, opciono supstituisani C<6>-C<10>aril ili opciono supstituisani 5- do 9-člani heteroaril.
[0491] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1,>C<3>, C<5>ili C<6>alkil supstituisan sa morfolinilom.
[0492] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1,>C<3>, C<5>ili C<6>alkil opciono supstituisan sa jednim ili više CN, C<1>-C<6>alkylom ili -R4OR5.
[0493] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji je C<1,>C<3>, C<5>ili C<6>alkil supstituisan sa jednim ili više CN, C<1>-C<6>alkylom ili -R4OR5.
[0494] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji nije C<1>-C<6>alkil supstituisan morfolinilom.
[0495] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji nije C<1>-C<3>alkil supstituisan morfolinilom.
[0496] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji nije C<2>alkil supstituisan morfolinilom.
[0497] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji nije C<4>alkil supstituisan morfolinilom.
[0499] Pronalazak obezbeđuje R<1>koji nije
ili
.
[0500] Pronalazak obezbeđuje n koje nije 0. Pronalazak obezbeđuje n koje je 1. Pronalazak obezbeđuje n koje je 2. Pronalazak obezbeđuje n koje je 3. Pronalazak obezbeđuje n koje je 4.
[0501] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0502] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0503] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2.
[0504] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0505] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0506] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja opisana u Tabeli 1.
[0507] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz jedinjenja opisanih u Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0508] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja opisana u Tabeli 2, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0509] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja opisana u Tabeli 2.
[0510] Tabela 1
[0513]
[0514]
[0515]
[0516]
[0517]
[0518]
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527]
[0528]
[0529]
[0530]
[0532] Tabela 2
[0533] Jed. #
Struktura
MS (ESI; m/z; M+H)
[0534]
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0541] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 1-81, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0542] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 1-81, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0543] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 1-81.
[0544] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 82-105, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0545] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 82-105, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0546] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 82-105.
[0547] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 106-136, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0548] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 106-136, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0549] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja 106-136.
[0550] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 1-4, 14-15, 27-28, 31-32, 34-54, 58-60, 62-65, 67-71, 73-74 ili 77-136 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0551] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 1-4, 14-15, 27-28, 31-32, 34-54, 58-60, 62-65, 67-71, 73-74 ili 77-136 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0552] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 1-4, 14-15, 27-28, 31-32, 34-54, 58-60, 62-65, 67-71, 73-74 ili 77-136.
[0553] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 55-56, 61, 72 ili 75, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0554] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 55-56, 61, 72 ili 75, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0555] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 55-56, 61, 72 ili 75.
[0556] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 5, 7-13, 16-26, 29-30 ili 33, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0557] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 5, 7-13, 16-26, 29-30 ili 33, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0558] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 5, 7-13, 16-26, 29-30 ili 33.
[0559] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 66, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0560] [0210] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 66, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0561] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 66.
[0562] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 6, 57 ili 76, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, klatrat, hidrat ili stereoizomer.
[0563] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 6, 57 ili 76, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0564] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog od jedinjenja 6, 57 ili 76.
[0565] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje nije (R)-5-hloro-2-(4-((4,4-dimetiltetrahidrofuran-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; 5-(difluorometil)-2-(4-((2-(metoksi-d3)-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (R)-5-hloro-2-(4-((3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (S)-5-hloro-2-(4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (R)-2-(4-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)-5-metilfenol; ili (S)-2-(4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer.
[0566] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje nije (R)-5-hloro-2-(4-((4,4-dimetiltetrahidrofuran-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; 5-(difluorometil)-2-(4-((2-(metoksi-d3)-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (R)-5-hloro-2-(4-((3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (S)-5-hloro-2-(4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol; (R)-2-(4-((5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)-5-metilfenol; ili (S)-2-(4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenol.
[0567] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2.
[0568] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1.
[0569] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 2.
[0570] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat (npr. izotopski obeleženo jedinjenje) bilo kog od jedinjenja formula opisanih ovde.
[0571] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0572] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1 ili Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0573] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat jedinjenja opisanog u Tabeli 1 ili Tabeli 2.
[0574] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0575] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0576] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat jedinjenja opisanog u Tabeli 1.
[0577] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0578] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0579] Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat jedinjenja opisanog u Tabeli 2.
[0580] Podrazumeva se da se izotopski derivat može pripremiti korišćenjem bilo koje od različitih tehnika priznatih u tehnici. Na primer, izotopski derivat se generalno može pripremiti sprovođenjem postupaka opisanih u shemama i/ili u primerima opisanim ovde, zamenom izotopski obeleženog reagensa reagensom koji nije izotopski obeležen.
[0581] Pronalazak obezbeđuje izotopski derivat koji je jedinjenje obeleženo deuterijumom.
[0582] Predmetni pronalazak obezbeđuje izotopski derivat koji je jedinjenje obeleženo deuterijumom bilo kog od jedinjenja formula opisanih ovde.
[0583] [0232] Izraz „izotopski derivat“, kako se ovde koristi, odnosi se na derivat jedinjenja u kome je jedan ili više atoma izotopski obogaćeno ili obeleženo. Na primer, izotopski derivat jedinjenja Formule (I) je izotopski obogaćen u odnosu na, ili obeležen, jednim ili više izotopa u poređenju sa odgovarajućim jedinjenjem Formule (I). Predmetni pronalazak obezbeđuje izotopski derivat obogaćen u odnosu na, ili obeležen, jednim ili više atoma izabranih iz<2>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<29>Si, 31P i 34S. Predmetni pronalazak obezbeđuje izotopski derivat koji je jedinjenje obeleženo deuterijumom (tj. obogaćeno je sa<2>H u odnosu na jedan ili više njegovih atoma). Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je jedinjenje označeno sa<18>F. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je jedinjenje označeno sa<123>I, jedinjenje označeno<124>I, jedinjenje označeno<125>I, jedinjenje označeno<129>I, jedinjenje označeno<131>I, jedinjenje označeno<135>I, ili bilo koja njihova kombinacija. Pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je jedinjenje označeno<33>S, jedinjenje označeno<34>S, jedinjenje označeno<35>S, jedinjenje označeno<36>S, ili bilo koja njihova kombinacija.
[0584] Podrazumeva se da se jedinjenja označena sa<18>F,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I,<131>I,<135>I,<32>S,<34>S,<35>S, i/ili<36>S mogu pripremiti korišćenjem bilo koje od različitih tehnika priznatih u tehnici. Na primer, jedinjenje obeleženo deuterijumom može se generalno pripremiti sprovođenjem postupaka opisanih u Shemama i/ili u Primerima opisanim ovde, zamenom 18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 32S, 34S, 35S, i/ili<36>S obeleženog reagensa za reagens koji nije obeležen izotopima.
[0585] Jedinjenje pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koji sadrži jedno ili više gore navedenih atoma<18>F,<123>I,<124>I,<125>I,<129>I,<131>I,<135>I,<32>S,<34>S,<35>S, i<36>S spada u okvir predmetnog pronalaska. Dalje, supstitucija izotopom (npr.18F, 123I, 124I, 125I, 129I, 131I, 135I, 32S, 34S, 35S i/ili<36>S) može obezbediti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, npr. povećano vreme poluraspada in vivo ili potrebe za smanjenjem doziranja.
[0586] Radi izbegavanja sumnje, treba razumeti da, tamo gde je u ovoj specifikaciji grupa kvalifikovana sa „ovde opisano“, pomenuta grupa obuhvata prvu pojavljenu i najširu definiciju, kao i svaku i sve posebne definicije za tu grupu.
[0587] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema predmetnom pronalasku je, na primer, so sa kiselinom jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je dovoljno bazna, na primer, so sa kiselinom, na primer, neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, mravljom, limunskom metan sulfonatom ili maleinskom kiselinom. Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijumova so ili so sa organskom bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv katjon, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, dietilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.
[0588] Podrazumeva se da jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli sadrže stereoizomere, smeše stereoizomera, polimorfe svih izomernih oblika navedenih jedinjenja.
[0589] Kako se ovde koristi, izraz „izomerizam“ označava jedinjenja koja imaju identične molekulske formule, ali se razlikuju u redosledu vezivanja svojih atoma ili u rasporedu svojih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“. Stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu nazivaju se „dijastereoizomeri“, a stereoizomeri koji su međusobne slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti nazivaju se „enantiomeri“ ili ponekad optički izomeri. Smeša koja sadrži jednake količine pojedinačnih enantiomernih oblika suprotne hiralnosti naziva se „racemska smeša“.
[0590] Kako se ovde koristi, izraz „hiralni centar“ odnosi se na atom ugljenika vezan za četiri neidentična supstituenta.
[0591] Kako se ovde koristi, izraz „hiralni izomer“ označava jedinjenje sa najmanje jednim hiralnim centrom. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati ili kao pojedinačni dijastereomer ili kao smeša dijastereomera, nazvana „dijastereomerna smeša“. Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom (R ili S) tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored u prostoru supstituenata vezanih za hiralni centar. Supstituenti vezani za hiralni centar koji se razmatraju rangirani su u skladu sa pravilom sekvence Kana, Ingolda i Preloga. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc.1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.
[0592] 1964, 41, 116).
[0593] Kako se ovde koristi, izraz „geometrijski izomer“ označava dijastereomere koji svoje postojanje duguju ometenoj rotaciji oko dvostrukih veza ili cikloalkil linkera (npr.1,3-ciklobutil). Ove konfiguracije se razlikuju u svojim nazivima prefiksima cis i trans, ili Z i E, koji ukazuju da su grupe na istoj ili suprotnoj strani dvostruke veze u molekulu prema Kan-Ingold-Prelogovim pravilima.
[0594] Treba razumeti da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti prikazana kao različiti hiralni izomeri ili geometrijski izomeri. Takođe treba razumeti da kada jedinjenja imaju hiralne izomerne ili geometrijske izomerne oblike, svi izomerni oblici su namenjeni da budu uključeni u obim predmetnog pronalaska, a imenovanje jedinjenja ne isključuje bilo koji izomerni oblik, pri čemu se razume da ne moraju svi izomeri da imaju isti nivo aktivnosti.
[0595] [0243] Treba, razumeti da strukture i druga jedinjenja o kojima se govori u predmetnom pronalasku uključuju sve njihove atropske izomere. Takođe, treba razumeti da ne moraju svi atropski izomeri da imaju isti nivo aktivnosti.
[0596] Kako se ovde koristi, izraz „tautomer“ je jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako se pretvaraju iz jednog izomernog oblika u drugi. Ova konverzija rezultira formalnom migracijom atoma vodonika praćenom promenom susednih konjugovanih dvostrukih veza. Tautomeri postoje kao smeša tautomernog skupa u rastvoru. U rastvorima gde je tautomerizacija moguća, biće postignuta hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući temperaturu, rastvarač i pH. Koncept tautomera koji se mogu međusobno pretvoriti tautomerizacijama naziva se tautomerizam. Od različitih vrsta tautomerizama koje su moguće, dve se obično primećuju. Kod keto-enolne tautomerije dolazi do istovremene promene elektrona i atoma vodonika. Tautomerija prstenastog lanca nastaje kao rezultat reakcije aldehidne grupe (-CHO) u molekulu šećernog lanca sa jednom od hidroksilnih grupa (-OH) u istom molekulu, dajući joj ciklični (prstenasti) oblik, kao što je to slučaj sa glukozom.
[0597] Treba razumeti da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti prikazana kao različiti tautomeri. Takođe, treba razumeti da kada jedinjenja imaju tautomerne oblike, svi tautomerni oblici treba da budu uključeni u obim predmetnog pronalaska, a imenovanje jedinjenja ne isključuje nijedan tautomerni oblik. Podrazumeva se da određeni tautomeri mogu imati viši nivo aktivnosti od drugih.
[0598] Jedinjenja koja imaju istu molekularnu formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu svojih atoma u prostoru, nazivaju se „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“. Stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu nazivaju se „dijastereomeri“, a oni koji su međusobne slike u ogledalu koje se ne mogu preklopiti nazivaju se „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetričan centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom svog asimetričnog centra i opisan je pravilima R- i S-sekvenciranja Kana i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao desnorotatorni ili levorotatorni (tj. kao (+) ili (-)-izomeri, redom). Hiralno jedinjenje može postojati kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se „racemska smeša“.
[0599] [0247] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše. Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da obuhvati i pojedinačne enantiomere i njihove smeše, racemske ili drugačije. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznate u tehnici (videti diskusiju u poglavlju 4 knjige „Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, Njujork 2001), na primer sintezom iz optički aktivnih početnih materijala ili razdvajanjem racemskog oblika. Neka od jedinjenja predmetnog pronalaska mogu imati geometrijske izomerne centre (E- i Z- izomere). Treba razumeti da predmetni pronalazak obuhvata sve optičke, dijastereoizomere i geometrijske izomere i njihove smeše koje poseduju inhibitornu aktivnost prema inflamazomu.
[0600] Treba razumeti da jedinjenja bilo koje ovde opisane formule uključuju sama jedinjenja, kao i njihove soli i njihove solvate, ako je primenljivo. So, na primer, može se formirati između anjona i pozitivno naelektrisane grupe (npr. amino) na supstituisanom jedinjenju ovde opisanom. Pogodni anjoni uključuju hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, sulfamat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoroacetat, glutamat, glukuronat, glutarat, malat, maleat, sukcinat, fumarat, tartarat, tozilat, salicilat, laktat, naftalensulfonat i acetat (npr. trifluoroacetat).
[0601] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutski prihvatljiv anjon“ odnosi se na anjon pogodan za formiranje farmaceutski prihvatljive soli. Slično tome, so se može formirati i između katjona i negativno naelektrisane grupe (npr. karboksilata) na supstituisanom jedinjenju koje je ovde opisano. Pogodni katjoni uključuju jon natrijuma, jon kalijuma, jon magnezijuma, jon kalcijuma i amonijum katjon kao što je tetrametilamonijum jon ili jon dietilamina. Supstituisana jedinjenja ovde opisana, takođe, uključuju one soli koje sadrže kvaternarne atome azota.
[0602] Treba razumeti da jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, soli jedinjenja, mogu postojati u hidratisanom ili nehidratisanom (anhidrovanom) obliku ili kao solvati sa drugim molekulima rastvarača. Neograničavajući primeri hidrata uključuju monohidrate, dihidrate, itd. Neograničavajući primeri solvata uključuju etanol solvate, acetonske solvate, itd.
[0603] Kako se ovde koristi, izraz „solvat“ označava adicione oblike rastvarača koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zarobe fiksni molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, čime se formira solvat. Ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat; a ako je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H<2>O.
[0604] Kako se ovde koristi, izraz „analog“ odnosi se na hemijsko jedinjenje koje je strukturno slično drugom, ali se neznatno razlikuje po sastavu (kao što je zamena jednog atoma atomom drugog elementa ili prisustvo određene funkcionalne grupe, ili zamena jedne funkcionalne grupe drugom funkcionalnom grupom). Dakle, analog je jedinjenje koje je slično ili uporedivo po funkciji i izgledu, ali ne po strukturi ili poreklu sa referentnim jedinjenjem.
[0605] Kako se ovde koristi, izraz „derivat“ se odnosi na jedinjenja koja imaju zajedničku osnovnu strukturu i supstituisana su različitim grupama kao što je ovde opisano.
[0606] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula mogu postojati u solvatizovanim, kao i u nesolvatizovanim oblicima, kao što su, na primer, hidratizovani oblici. Pogodan farmaceutski prihvatljiv solvat je, na primer, hidrat kao što je hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat. Treba razumeti da pronalazak obuhvata sve takve solvatizovane oblike koji poseduju inhibitornu aktivnost prema inflamazomu.
[0607] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula mogu pokazivati polimorfizam i da pronalazak obuhvata sve takve oblike, ili njihove smeše, koji poseduju inhibitornu aktivnost na inflamazome. Opšte je poznato da se kristalni materijali mogu analizirati korišćenjem konvencionalnih tehnika kao što su analiza rendgenske difrakcije praha, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, termalna gravimetrijska analiza, tehnika infracrvene spektroskopije sa Furijeovom (Fourier) transformacijom (FTIR), bliska infracrvena spektroskopija (NIR), spektroskopija nuklearne magnetne rezonance u rastvoru i/ili čvrstom stanju. Sadržaj vode u takvim kristalnim materijalima može se odrediti analizom Karla Fišera.
[0608] Jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula mogu postojati u brojnim različitim tautomernim oblicima i reference na jedinjenja Formule (I) uključuju sve takve oblike. Radi izbegavanja sumnje, tamo gde jedinjenje može postojati u jednom od nekoliko tautomernih oblika, a samo jedan je posebno opisan ili prikazan, svi ostali su ipak obuhvaćeni Formulom (I). Primeri tautomernih oblika uključuju keto-, enol- i enolat- oblike, kao na primer, u sledećim tautomernim parovima: keto/enol (ilustrovan ispod), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/entiool i nitro/aci-nitro.
[0609] H O OH H<+>O-C C C C C C
[0610] H<+>
[0611] <keto enol>enolat
[0612] [0257] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koja se mogu primenjivati u obliku proleka koji se razlaže u ljudskom ili životinjskom telu da bi se oslobodilo jedinjenje iz ovog opisa. Pronalazak predviđa da se prolek može koristiti za promenu fizičkih svojstava i/ili farmakokinetičkih svojstava jedinjenja iz ovog opisa. Pronalazak predviđa da se prolek može formirati kada jedinjenje iz ovog opisa sadrži odgovarajuću grupu ili supstituent na koji se može vezati grupa koja modifikuje svojstva. Primeri prolekova uključuju derivate koji sadrže alkil ili acil supstituente koji se mogu in vivo raskidati na estarskoj ili amidnoj grupi u bilo kojoj od ovde opisanih formula.
[0613] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula, kako je gore definisano, kada su dostupna organskom sintezom i kada su dostupna u ljudskom ili životinjskom telu putem razlaganja njihovog proleka. Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koja su proizvedena organskim sintetičkim sredstvima, a takođe i takva jedinjenja koja su proizvedena u ljudskom ili životinjskom telu putem metabolizma prekursorskog jedinjenja, odnosno jedinjenje bilo koje od ovde opisanih formula može biti sintetički proizvedeno jedinjenje ili metabolički proizvedeno jedinjenje.
[0614] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula, koji je, na osnovu razumne medicinske procene, pogodan za primenu u ljudsko ili životinjsko telo bez neželjenih farmakoloških aktivnosti i bez prekomerne toksičnosti. Različiti oblici proleka su opisani, na primer u sledećim dokumentima: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, uređen od strane Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Poglavlje 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard str.113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and h) E. Roche (urednik), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
[0615] [0260] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koje poseduje hidroksilnu grupu koja je, na primer, estar ili etar koji se može in vivo razgraditi. Estar ili etar jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koji se može in vivo razgraditi, a koji sadrži hidroksilnu grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar ili etar koji se razlaže u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvelo matično hidroksilno jedinjenje. Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksilnu grupu uključuju neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidne ciklične estre). Dalje pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksilnu grupu uključuju C<1>-C<10>alkanoilne grupe kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe, C<1>-C<10>alkoksikarbonilne grupe kao što su etoksikarbonil, N,N-(C<1>-C<6>alkil)2-karbamoil, 2-dialkilaminoacetilne i 2-karboksiacetilne grupe. Primeri prstenastih supstituenata na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C<1>-C<4>alkil)piperazin-1-ilmetil.
[0616] Pogodne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju etar za hidroksilnu grupu uključuju αaciloksialkil grupe kao što su acetoksimetil i pivaloiloksimetil grupe.
[0617] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koji poseduje karboksilnu grupu koja je, na primer, njegov amid koji se može ocepiti in vivo, na primer, amid formiran sa aminom kao što je amonijak, C<1-4>alkilamin kao što je metilamin, a (C<1>-C<4>alkil)<2>-amin kao što je dimetilamin, N-etil-N-metilamin ili dietilamin, C<1>-C<4>alkoksi-C<2>-C<4>alkilamin kao što je 2-metoksietilamin, fenil-C<1>-C<4>alkilamin kao što je benzilamin i amino-kiseline kao što je glicin ili njegov estar.
[0618] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula koji poseduje amino grupu koja je, na primer, njegov amidni derivat koji se može ocepiti in vivo. Pogodni farmaceutski prihvatljivi amidi iz amino grupe uključuju, na primer, amid formiran sa C<1>-C<10>alkanoil grupama kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe. Primeri prstenastih supstituenata na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C<1>-C<4>alkil)piperazin-1-ilmetil.
[0619] In vivo efekti jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula mogu se delimično ispoljiti jednim ili više metabolita koji se formiraju u ljudskom ili životinjskom telu nakon davanja jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula. Kao što je gore navedeno, in vivo efekti jedinjenja bilo koje od ovde opisanih formula mogu se, takođe, ostvariti putem metabolizma prekursorskog jedinjenja (proleka).
[0620] Pogodan opšti put za pripremu jedinjenja iz prijave može biti opisan u Shemi 1 i Shemi 1A ovde.
[0621] Shema 1
[0624]
[0626] Korak dva Formula I
[0627] Gde su R2 i R3 kombinovani;
[0628] R predstavlja supstituente R1;
[0629] R’ predstavlja supstituente Y;
[0630] R1 je cikličan
[0632] Shema 1A
[0634]
[0636] Korak dva Formula I
[0637] Gde su R2 i R3 kombinovani;
[0638] R predstavlja supstituente R1;
[0639] R’ predstavlja supstituente Y;
[0640] R1 je cikličan
[0641] Primeri predstavljeni ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, sintetizovani su prema opštoj proceduri predstavljenoj u Shemi 1 i Shemi 1A. Prvi korak uključuje S<N>Ar reakciju između amina (i) i aril dihlorida (ii), da bi se obezbedio ciljni hloroarilni intermedijer (iii). Drugi korak uključuje unakrsno spajanje između intermedijera (iii) i željene borne kiseline ili boronata iv da bi se generisalo željeno jedinjenje Formule I. Amini i, aril dihloridi ii i borne kiseline ili boronati iv su ili komercijalno dostupni ili poznati u hemijskoj literaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0643] Biološki testovi
[0644] Jedinjenja dizajnirana, odabrana i/ili optimizovana metodama opisanim gore, nakon proizvodnje, mogu se okarakterisati korišćenjem različitih testova poznatih stručnjacima u tehnici kako bi se utvrdilo da li jedinjenja imaju biološku aktivnost. Na primer, molekuli se mogu okarakterisati konvencionalnim testovima, uključujući, ali ne ograničavajući se na one testove opisane u nastavku, kako bi se utvrdilo da li imaju predviđenu aktivnost, aktivnost vezivanja i/ili specifičnost vezivanja.
[0645] Štaviše, skrining visokog protoka može se koristiti za ubrzavanje analize korišćenjem takvih testova. Kao rezultat toga, moguće je brzo skrinirati molekule opisane ovde na aktivnost, koristeći tehnike poznate u tehnici. Opšte metodologije za izvođenje skrininga visokog protoka opisane su, na primer, u Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; i U.S.
[0646] Patentu br.5,763,263. Testovi visoke propusnosti mogu koristiti jednu ili više različitih tehnika analize, uključujući, ali ne ograničavajući se na, one opisane u nastavku.
[0647] Razni in vitro ili in vivo biološki testovi mogu biti pogodni za detekciju efekta jedinjenja predmetnog pronalaska. Ovi in vitro ili in vivo biološki testovi mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, testove enzimske aktivnosti, testove pomeranja elektroforetske mobilnosti, testove reporterskih gena, testove ćelijske vitalnosti in vitro i testove opisane ovde.
[0648] Pronalazak obezbeđuje biološki test koji je PBMC NLRP3 test. Pronalazak predviđa da se PBMC i ćelije mogu centrifugirati i resuspendovati u medijumu. Zatim se može izvršiti brojanje ćelija i zasejavanje u ploče sa ležištima, nakon čega sledi inkubacija. Zatim se mogu pripremiti medijumi za testiranje i PBMC su centrifugirane, medijumi koji sadrže serum mogu se aspirirati, a zatim se mogu dodati medijumi za testiranje LPS. Medijumi za testiranje bez LPS mogu se dodati u kontrolna ležišta.
[0649] Predmetni pronalazak predviđa da ćelije PBMC NLRP3 testa mogu biti prajmirane i da se može pripremiti kriva koncentracijskog odgovora (npr.1000X test jedinjenje u 100% DMSO), nakon čega sledi inkubacija. Predmetni pronalazak predviđa da se ćelije zatim mogu stimulisati i ploče centrifugirati, a zatim preneti na ploču za skladištenje sa čistim ležištima radi merenja citokina (npr. korišćenjem mezoskalne platforme).
[0650] Predmetni pronalazak obezbeđuje biološki test koji je test pune ljudske krvi. Krv se može sakupiti i pripremiti. Može se izvršiti aktivacija NLRP3 i ploče centrifugirati. Nivoi IL-1β u supernatantu mogu se analizirati (npr. korišćenjem mezoskalnog testa otkrivanja (MSD K151TUK) prema uputstvima proizvođača).
[0651] Predmetni pronalazak obezbeđuje biološki test kao što je opisano u ovde navedenim primerima.
[0653] Farmaceutske kompozicije
[0654] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak. Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje svake od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Tabele 1 ili Tabele 2.
[0655] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0656] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I’ kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0657] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I’’ kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0658] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0659] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-a kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0660] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-b kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0661] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-c kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0662] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-d kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0663] [0281] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-e kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0664] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-f kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0665] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-g kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0666] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-h kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0667] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-i kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0668] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule II-j kako je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0669] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se formulisati za oralnu primenu u oblicima kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa produženim ili vremenski ograničenim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se takođe formulisati za intravensku (bolus ili infuzija), intraperitonealnu, topikalnu, supkutanu, intramuskularnu ili transdermalnu (npr. flaster) primenu, sve koristeći oblike dobro poznate stručnjacima u farmaceutskoj struci.
[0670] Formulacija predmetnog pronalaska može biti u obliku vodenog rastvora koji sadrži vodeni nosač. Vodena komponenta nosača može da sadrži vodu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Pogodni prihvatljivi ekscipijensi uključuju one izabrane iz grupe koja se sastoji od sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, helatnog sredstva, konzervansa, sredstva za toničnost, sredstva za viskoznost/suspendovanje, pufera i sredstva za modifikovanje pH vrednosti, kao i njihove smeše.
[0671] [0289] Može se koristiti bilo koje pogodno sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti. Primeri sredstva za poboljšanje rastvorljivosti uključuju ciklodekstrin, kao što su oni izabrani iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil-β-ciklodekstrina, metil-β-ciklodekstrina, nasumično metilovanog-β-ciklodekstrina, etilovanog-β-ciklodekstrina, triacetil-β-ciklodekstrina, peracetilovanog-β-ciklodekstrina, karboksimetil-β-ciklodekstrina, hidroksietil-β-ciklodekstrina, 2-hidroksi-3-(trimetilamonio)propil-β-ciklodekstrina, glukozil-β-ciklodekstrina, sulfatiranog βciklodekstrina (S-β-CD), maltozil-β-ciklodekstrina, β-ciklodekstrin sulfobutil etra, razgranatogβ-ciklodekstrina, hidroksipropil-γ-ciklodekstrina, nasumično metiliranog-γ-ciklodekstrina i trimetil-γ-ciklodekstrina, i njihovih smeša.
[0672] Može se koristiti bilo koje pogodno helatno sredstvo. Primeri pogodnog helatnog sredstva uključuju ona izabrana iz grupe koja se sastoji od etilendiamintetrasirćetne kiseline i njenih metalnih soli, dinatrijum edetata, trinatrijum edetata i tetranatrijum edetata, i njihovih smeša.
[0673] Može se koristiti bilo koji pogodni konzervans. Primeri konzervansa uključuju one izabrane iz grupe koja se sastoji od kvaternarnih amonijum soli kao što su benzalkonijum halidi (poželjno benzalkonijum hlorid), hlorheksidin glukonat, benzetonijum hlorid, cetil piridinijum hlorid, benzil bromid, fenilživi nitrat, fenilživi acetat, fenilživi neodekanoat, mertiolat, metilparaben, propilparaben, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, etil p-hidroksibenzoat, propilaminopropil bigvanid i butil-p-hidroksibenzoat, i sorbinska kiselina, i njihove smeše.
[0674] Vodeni nosač može, takođe, da sadrži sredstvo za podešavanje toničnosti (osmotskog pritiska). Sredstvo za podešavanje toničnosti može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od glikola (kao što su propilen glikol, dietilen glikol, trietilen glikol), glicerola, dekstroze, glicerina, manitola, kalijum hlorida i natrijum hlorida, i njihove smeše.
[0675] Vodeni nosač može, takođe, da sadrži sredstvo za viskoznost/suspendovanje. Pogodna sredstva za viskoznost/suspendovanje uključuju ona izabrana iz grupe koja se sastoji od derivata celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, hidroksietilceluloza, polietilen glikoli (kao što su polietilen glikol 300, polietilen glikol 400), karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza i umreženi polimeri akrilne kiseline (karbomeri), kao što su polimeri akrilne kiseline umreženi sa polialkenil etrima ili divinil glikolom (Karbopoli - kao što su Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 iCarbopol 974P), i njihova smeša.
[0676] [0294] Da bi se formulacija podesila na prihvatljiv pH (obično pH raspon od oko 5,0 do oko 9,0, poželjnije oko 5,5 do oko 8,5, posebno oko 6,0 do oko 8,5, oko 7,0 do oko 8,5. oko 7,2 do oko 7,7, oko 7,1 do oko 7,9 ili oko 7,5 do oko 8,0), formulacija može da sadrži sredstvo za modifikovanje pH. Sredstvo za modifikovanje pH je obično mineralna kiselina ili metalna hidroksidna baza, izabrana iz grupe kalijum hidroksida, natrijum hidroksida i hlorovodonične kiseline, i njihovih smeša, a poželjno natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina. Ova kisela i/ili bazna sredstva za modifikovanje pH se dodaju da bi se formulacija podesila na ciljni prihvatljivi pH raspon. Stoga, možda neće biti potrebno koristiti i kiselinu i bazu - u zavisnosti od formulacije, dodavanje jedne od kiseline ili baze može biti dovoljno da se smeša dovede do željenog pH raspona.
[0677] Vodeni rastvor može, takođe, da sadrži pufer za stabilizaciju pH vrednosti. Kada se koristi, pufer se bira iz grupe koja se sastoji od fosfatnog pufera (kao što je natrijum-dihidrogenfosfat i dinatrijum-hidrogen-fosfat), boratnog pufera (kao što je borna kiselina ili njene soli, uključujući dinatrijum-tetraborat), citratnog pufera (kao što je limunska kiselina ili njene soli, uključujući natrijum-citrat) i ε-aminokaproinske kiseline, i njihovih smeša.
[0678] Formulacija može dodatno da sadrži sredstvo za kvašenje. Pogodne klase sredstava za kvašenje uključuju one izabrane iz grupe koja se sastoji od polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimera (poloksamera), polietoksilovanih etara ricinusovog ulja, polioksietilenovanih sorbitan estara (polisorbata), polimera oksietilovanog oktil fenola (Tyloxapol), polioksil 40 stearata, glikol estara masnih kiselina, gliceril estara masnih kiselina, masnih estara saharoze i masnih estara polioksietilena, kao i njihovih smeša.
[0679] Oralne kompozicije generalno sadrže inertni razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatljiv nosač. Mogu biti zatvorene u želatinske kapsule ili presovane u tablete. U svrhu oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje može biti inkorporirano sa ekscipijensima i korišćeno u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije se, takođe, mogu pripremiti korišćenjem tečnog nosača za upotrebu kao tečnost za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno, mućka i ispljune ili guta. Farmaceutski kompatibilna vezivna sredstva i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijens kao što su skrob ili laktoza, sredstvo za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili steroti; glidant kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0680] Opis dalje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz opisa kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0681] [0299] Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer, kao tablete, pastile, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za lokalnu upotrebu (na primer, kao kreme, masti, gelovi ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za primenu inhalacijom (na primer, kao fino usitnjeni prah ili tečni aerosol), za primenu insuflacijom (na primer, kao fino usitnjeni prah) ili za parenteralnu primenu (na primer, kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravensko, supkutano, intramuskularno, intraperitonealno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorija za rektalno doziranje).
[0682] Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti konvencionalnim postupcima korišćenjem konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa, dobro poznatih u tehnici. Stoga, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu sadržati, na primer, jedno ili više sredstava za bojenje, zaslađivanje, aromu i/ili konzervans.
[0683] Efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji je količina dovoljna za lečenje ili sprečavanje stanja povezanog sa inflamazomom koje je ovde pomenuto, usporavanje njegovog napredovanja i/ili smanjenje simptoma povezanih sa stanjem.
[0684] Efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji je količina dovoljna za lečenje stanja povezanog sa inflamazomom koje je ovde pomenuto, usporavanje njegovog napredovanja i/ili smanjenje simptoma povezanih sa stanjem.
[0685] Veličina doze za terapeutske ili profilaktičke svrhe jedinjenja Formule (I) će prirodno varirati u zavisnosti od prirode i težine stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i načina primene, u skladu sa dobro poznatim principima medicine.
[0687] Postupci upotrebe
[0688] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak moduliranja aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo), koji obuhvata kontaktiranje ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0689] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak moduliranja aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo), koji obuhvata kontaktiranje ćelije jedinjenjem predmetnog pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0690] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak inhibiranja aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo), koji obuhvata kontaktiranje ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0691] [0307] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak inhibiranja aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo), koji obuhvata kontaktiranje ćelije sa jedinjenjem predmetnog pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0692] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja inhibiranog pomoću NLRP3 kako je ovde opisano kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0693] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kako je ovde opisano kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0694] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja inhibiranog pomoću NLRP3 kako je ovde opisano kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0695] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja bolesti ili poremećaja kako je ovde opisano kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0696] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj u kojem je implicirana aktivnost NLRP3.
[0697] Predmetni pronalazak podrazumeva da je bolest ili poremećaj upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina, alodinija ili bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3.
[0698] [0314] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja upale, autoimune bolesti, raka, infekcije, bolesti ili poremećaja centralnog nervnog sistema, metaboličke bolesti, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, bolesti jetre, očnih bolesti, kožnih bolesti, limfnih bolesti, reumatskih bolesti, psiholoških bolesti, bolesti kalem protiv domaćina, alodinije ili bolesti povezane sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3, kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0699] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja upale, autoimune bolesti, raka, infekcije, bolesti ili poremećaja centralnog nervnog sistema, metaboličke bolesti, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, bolesti jetre, očnih bolesti, kožnih bolesti, limfnih bolesti, reumatskih bolesti, psiholoških bolesti, bolesti kalem protiv domaćina, alodinije ili bolesti povezane sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3, kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0700] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja upale, autoimune bolesti, raka, infekcije, bolesti ili poremećaja centralnog nervnog sistema, metaboličke bolesti, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, bolesti jetre, očnih bolesti, kožnih bolesti, limfnih bolesti, reumatskih bolesti, psiholoških bolesti, bolesti kalem protiv domaćina, alodinije ili bolesti povezane sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3, kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje subjektu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0701] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja upale, autoimune bolesti, raka, infekcije, bolesti centralnog nervnog sistema, metaboličke bolesti, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti bubrega, bolesti jetre, očnih bolesti, kožnih bolesti, limfnih bolesti, reumatskih bolesti, psiholoških bolesti, bolesti kalem protiv domaćina, alodinije ili bolesti povezane sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3, kod subjekta kome je to potrebno, što obuhvata davanje subjektu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
[0702] [0318] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u moduliranju aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0703] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u inhibiranju aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0704] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u moduliranju NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0705] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u inhibiranju NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0706] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu kao antagonist za NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0707] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0708] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0709] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za modulaciju aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0710] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za inhibiranje aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0711] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za modulaciju NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0712] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za inhibiranje NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0713] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0714] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0715] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za modulaciju aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0716] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za inhibiranje aktivnosti NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0717] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za modulaciju NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0718] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za inhibiranje NLRP3 (npr. in vitro ili in vivo).
[0719] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0720] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje bolesti ili poremećaja opisanog ovde.
[0721] Efikasnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku može se utvrditi industrijski prihvaćenim testovima/modelima bolesti prema standardnim praksama razjašnjavanja istih, kao što je opisano u tehnici i spada u trenutno opšte znanje.
[0722] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je povezan sa impliciranom aktivnošću NLRP3.
[0723] [0339] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina, alodinija ili bolest povezana sa NLRP3.
[0724] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je zapaljenje/upala.
[0725] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoimuna bolest.
[0726] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je rak.
[0727] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je infekcija.
[0728] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema.
[0729] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je metabolička bolest.
[0730] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je kardiovaskularno oboljenje.
[0731] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je respiratorno oboljenje.
[0732] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je oboljenje bubrega.
[0733] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je oboljenje jetre.
[0734] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je očna bolest.
[0735] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je kožna bolest.
[0736] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je limfna bolest.
[0737] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je reumatsko oboljenje.
[0738] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je psihološka bolest.
[0739] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je bolest kalem protiv domaćina.
[0740] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je alodinija.
[0741] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je bolest povezana sa NLRP3.
[0742] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina, alodinija ili bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3.
[0743] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema je Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, traumatska povreda mozga, povreda kičmene moždine, amiotrofična lateralna skleroza ili multipla skleroza.
[0744] U nekim realizacijama, respiratorna bolest je astma otporna na steroide.
[0745] U nekim realizacijama, respiratorna bolest je teška astma otporna na steroide.
[0746] U nekim realizacijama, bolest bubrega je akutna bolest bubrega, hronična bolest bubrega ili retka bolest bubrega.
[0747] U nekim realizacijama, kožna bolest je psorijaza, hidradenitis supurativa (HS) ili atopijski dermatitis.
[0748] U nekim realizacijama, reumatska bolest je dermatomiozitis, Stilova bolest ili juvenilni idiopatski artritis.
[0749] U nekim realizacijama, bolest povezana sa NLRP3 kod subjekta za koga je utvrđeno da nosi germinativnu ili somatsku ne-tihu mutaciju u NLRP3 je kriopirin-povezani autoinflamatorni sindrom.
[0750] U nekim realizacijama, autoinflamatorni sindrom povezan sa kriopirinom je familijarni hladni autoinflamatorni sindrom, Makl-Velsov sindrom ili multisistemska inflamatorna bolest sa početkom kod novorođenčadi.
[0752] Put aministriranja
[0753] Jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se primenjivati sama kao jedini tretman ili se mogu primenjivati pored jedne ili više drugih supstanci i/ili tretmana. Takav zajednički tretman može se postići istovremenom, sekvencijalnom ili odvojenom primenom pojedinačnih komponenti tretmana.
[0754] Na primer, terapeutska efikasnost može se poboljšati primenom adjuvansa (tj. sam po sebi adjuvans može imati samo minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, ukupna terapeutska korist za pojedinca je poboljšana). Alternativno, samo kao primer, korist koju pojedinac doživljava može se povećati primenom jedinjenja Formule (I) sa drugim terapeutskim sredstvom (što takođe uključuje terapeutski režim) koji takođe ima terapeutsku korist.
[0755] [0369] U slučajevima kada se jedinjenje predmetnog pronalaska primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, jedinjenje predmetnog pronalaska ne mora se primenjivati istim putem kao i druga terapeutska sredstva, već se, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, može primenjivati drugačijim putem. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može se davati oralno da bi se stvorili i održali dobri nivoi u krvi, dok se drugo terapeutsko sredstvo može davati intravenski. Početna primena može se izvršiti prema utvrđenim protokolima poznatim u tehnici, a zatim, na osnovu primećenih efekata, vešt kliničar može modifikovati dozu, načine primene i vreme primene.
[0756] Konkretan izbor drugog terapijskog sredstva zavisiće od dijagnoze lekara koji leči pacijenta i njihove procene stanja pojedinca i odgovarajućeg protokola lečenja. Prema ovom aspektu pronalaska, obezbeđena je kombinacija za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj je implicirana inflamazoma aktivnost, koja sadrži jedinjenje pronalaska kako je gore definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i još jedno pogodno sredstvo.
[0757] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa odgovarajućim, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0758] U bilo kojoj od gore pomenutih farmaceutskih kompozicija, procesa, metoda, upotrebe, leka i proizvodnih karakteristika predmetnog pronalaska, primenjuju se i bilo koje od alternativnih realizacija makromolekula predmetnog pronalaska opisanih ovde.
[0759] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja mogu se davati subjektu bilo kojim pogodnim putem primene, bilo sistemski/periferno ili lokalno (tj. na mestu željenog dejstva).
[0760] Putevi administriranja uključuju, ali nisu ograničeni na, oralni (npr. gutanjem); bukalni; sublingvalni; transdermalni (uključujući, npr. flaster, itd.); transmukozalni (uključujući, npr. flaster, itd.); intranazalni (npr. nazalnim sprejom); okularni (npr. kapima za oči); plućni (npr. inhalacijom ili insuflacijskom terapijom korišćenjem, npr. putem aerosola, npr. kroz usta ili nos); rektalni (npr. supozitorijom ili klistirom); vaginalni (npr. pesarom); parenteralni, na primer, injekcijom, uključujući supkutani, intradermalni, intramuskularni, intravenski, intraarterijski, intrakardijalni, intratekalni, intraspinalni, intrakapsularni, subkapsularni, intraorbitalni, intraperitonealni, intratrahealni, subkutikularni, intraartikularni, subarahnoidalni i intrasternalni; implantacijom depoa ili rezervoara, na primer, supkutano ili intramuskularno.
[0763] PRIMERI
[0764] [0375] U primerima su sintetizovana i testirana neutralna jedinjenja Formule (I). Podrazumeva se da se neutralna jedinjenja Formule (I) mogu konvertovati u odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja korišćenjem rutinskih tehnika u tehnici (npr. saponifikacijom estra u so karboksilne kiseline ili hidrolizom amida da bi se formirala odgovarajuća karboksilna kiselina, a zatim konvertovanjem karboksilne kiseline u so karboksilne kiseline).
[0765] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni na 400 MHz kao što je navedeno i na 300,3 K, osim ako nije drugačije naznačeno; hemijski pomaci (δ) su prikazani u delovima na milion (ppm). Spektri su snimljeni pomoću instrumenta Bruker Avance 400 sa 8, 16 ili 32 skeniranja.
[0766] LC-MS hromatogrami i spektri su snimljeni korišćenjem Shimadzu LCMS-2020 uređaja. Zapremine ubrizgavanja su bile 0,7 - 8,0 µl, a brzine protoka su obično bile 0,8 ili 1,2 ml/min. Metode detekcije su bile diodni niz (DAD) ili isparavajuće rasejanje svetlosti (ELSD), kao i jonizacija elektrosprejom pozitivnih jona. MS raspon je bio 100 - 1000 Da. Rastvarači su bili gradijenti vode i acetonitrila, koji su oba sadržali modifikator (obično 0,01 - 0,04%) kao što je trifluorosirćetna kiselina ili amonijum karbonat.
[0767] Skraćenice:
[0768] DMF N, N-dmetilformamid
[0769] DMSO dimetilsulfoksid
[0770] dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen
[0771] ESI elektrosprej jonizacija
[0772] EtOAc ili EA etil acetat
[0773] EtOH etanol
[0774] h sati
[0775] HPLC Tečna hromatografija visokih performansi
[0776] LCMS Tečna hromatografija - masena spektrometrija
[0777] MeCN ili ACN acetonitril
[0778] min minut(i)
[0779] mw mikrotalas
[0780] m/z masa/naelektrisanje
[0781] PE petrolej etar
[0782] prep-HPLC preparativna tečna hromatografija visokih performansi
[0783] rt sobna temperatura
[0784] Y prinos
[0785] Pogodan opšti put za pripremu jedinjenja iz prijave može se opisati korišćenjem protokola A iz Sheme 2 date ovde.
[0786] Shema 2
[0789]
[0791] <2>Formula I
[0792] Korak 2 gde R’ predstavlja supstituente Y
[0793] Prvi korak uključuje S<N>Ar reakciju između amina (i) i aril dihlorida (ii), da bi se obezbedio ciljni hloroarilni intermedijer (iii). Drugi korak uključuje unakrsno spajanje između intermedijera (iii) i željene borne kiseline ili boronata iv da bi se generisalo željeno jedinjenje Formule I. Amini i, aril dihloridi ii i borne kiseline ili boronati iv su ili komercijalno dostupni ili poznati u hemijskoj literaturi, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0794] Pogodan opšti put za pripremu jedinjenja iz prijave je takođe opisan korišćenjem protokola B iz Sheme 3 date ovde.
[0795] Shema 3
[0798]
[0800] pri čemu je Y supstituisano sa OH i halo [0382] Korak 1 uključuje otvaranje komercijalno dostupnog anhidrida 3,4-piridindikarboksilne kiseline vi sa Grinjarovim reagensom da bi se dobila karboksilna kiselina vii. Korak 2 uključuje hlorisanje, zatim kondenzaciju sa hidrazinom da bi se dobio piridazinol viii. Korak 3 zatim uključuje još jedno hlorisanje da bi se dobio ključni međuproizvod ix, što zauzvrat može biti uključeno u korak 4 kao SNAr reakcija sa aminom (i) da bi se formirali azaftalazini x. Korak 5 zatim uključuje deprotekciju metil etra, čime se dobija jedinjenje Formule I.
[0802] Primer 1. Sinteza (S)-1-(4-hlorfenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina (Jedinjenje 1) i (S)-4-(4-hlorfenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-1-amina (Jedinjenje 2)
[0804]
[0807] Korak 1. Sinteza (S)-1-hloro-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina i (S)-4-hloro-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amina
[0810]
[0813] U mikrotalasnu epruvetu od 8 ml dodat je 1,4-dihloropirido[3,4-d]piridazin (250 mg, 1,25 mmol, 1,00 ekvivalent), 1-[(2S)-oksolan-2-il]metanamin (152 mg, 1,50 mmol, 1,20 ekvivalent), Na<2>CO<3>(397 mg, 3,75 mmol, 3,00 ekvivalenta) i DMF (2 ml). Konačna reakciona smeša je ozračena mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta na 130 °C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 15 ml etil acetata. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući sa PE/EA (1:9) da bi se dobili (S)-1-hloro-N((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amin i (S)-4-hloro-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amin (150 mg, 45%, smeša dva izomera) kao žuto ulje. LCMS (ES, m/z): RT=0,54 min, m/z=265,0[M+1]+.
[0814] Step 2. Sinteza (S)-1-(4-hlorfenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina (Jedinjenje 1) i (S)-4-(4-hlorfenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-1-amina (Jedinjenje 2)
[0817]
[0819] [0386] U mikrotalasnu epruvetu od 8 ml, prečišćenu i održavanu inertnom atmosferom azota, stavljena je smeša (S)-1-hloro-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina i (S)-4-hloro-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amina (150 mg, 0,56 mmol, 1,00 ekvivalent), p-hloro-benzenboronske kiseline (106 mg, 0,68 mmol, 1,20 ekvivalent), Pd(dppf)Cl<2>(82,9 mg, 0,11 mmol, 0,20 ekvivalenta), Na<2>CO<3>(180 mg, 1,70 mmol, 3,00 ekvivalenta), dioksana (2,0 ml, 23,61 mmol, 41,7 ekvivalenta) i H<2>O (0,4 mL, 22,20 mmol, 39,2 ekv.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80 °C u uljanom kupatilu. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×5 mL etil acetata, a dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluirajući sa PE/EA (1:5) da bi se dobili (S)-1-(4-hlorofenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amin i (S)-4-(4-hlorofenil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amin (160 mg, smeša dva izomera) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod (160 mg, čistoća = 83,23%) je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom pod sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)), Kolona: XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5μm; Mobilna faza A: Voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 25% B do 42% B za 8 min; Talasna dužina: 254/220nm. Ovo je rezultiralo Jedinjenjem 1 (53,3 mg, 27%) kao prljavo bela čvrsta supstanca i Jedinjenjem 2 (5,6 mg, 7,3%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Jedinjenje 1: LCMS (ES, m/z): RT=0,66 min, m/z=341,1[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (t, J1 = J2 =5,7 Hz, 1H), 7,73 – 7,66 (m, 2H), 7,66 – 7,59 (m, 3H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,80 – 3,63 (m, 3H), 2,02-1,97(m, 1H), 1,97 – 1,77 (m, 2H), 1,71-1,66 (m, 1H). Jedinjenje 2: LCMS (ES, m/z): RT=0,65 min, m/z=341,2[M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,16 (s, 1H), 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J1 = J1 = 5,7 Hz, 1H), 7,78 – 7,71 (m, 2H), 7,67 – 7,60 (m, 2H), 4,31 – 4,20 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,77 – 3,61 (m, 3H), 2,07 – 1,77 (m, 3H), 1,74 – 1,61 (m, 1H).
[0821] Primer 2. Sinteza (R)-1-(4-hlorfenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazina (Jedinjenje 3) i (R)-4-(4-hlorfenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazina (Jedinjenje 4)
[0824]
[0827] Korak 1: Sinteza (R)-1-hloro-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazina i (R)-4-hloro-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[4,3-d]piridazina
[0830]
[0833] [0388] U boci sa tri grla i sa okruglim dnom zapremine 50 ml stavljen je (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (61,3 mg, 0,60 mmol, 0,80 ekvivalenta), DMF (1,5 ml, 19,38 mmol, 25,9 ekvivalenta) i NaH (36,0 mg, 1,50 mmol, 2,00 ekvivalenta, 60% u mineralu). Dobijena smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Nakon toga je dodat 1,4-dihlorpirido[3,4-d]piridazin (150 mg, 0,75 mmol, 1,00 ekvivalenta) u porcijama na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 25 °C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 5 ml etil acetata. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EA (5:1) da bi se dobili (R)-1-hloro-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazin i (R)-4-hloro-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[4,3-d]piridazin (160 mg, 80%, smeša dva izomera) kao svetlo žuto ulje. LCMS (ES, m/z): RT=0,60 min, m/z=266[M+1]+ .
[0834] Korak 2: Sinteza (R)-1-(4-hlorfenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazina (Jedinjenje 3) i (R)-4-(4-hlorfenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazina (Jedinjenje 4)
[0836]
[0839] [0390] U zatvorenu epruvetu od 10 ml dodati su (R)-1-hloro-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazin i (R)-4-hloro-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[4,3-d]piridazin (150 mg, 0,56 mmol, 1,00 ekvivalent), p-hloro-benzenboronska kiselina (106 mg, 0,67 mmol, 1,20 ekvivalent), Pd(dppf)Cl2 (82,6 mg, 0,11 mmol, 0,20 ekvivalenta), Na<2>CO3 (119 mg, 1,13 mmol, 2,00 ekvivalenta), dioksan (1,5 ml, 17,7 mmol, 31,4 ekvivalenta) i H2O (0,3 mL, 16,7 mmol, 29,5 ekv.) na 25 °C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80 °C pod atmosferom azota. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3×5 ml etil acetata. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EA (1:3) da bi se dobili (R)-1-(4-hlorofenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[3,4-d]piridazin i (R)-4-(4-hlorofenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metoksi)pirido[4,3-d]piridazin (150 mg, čistoća = 78,30%, smeša dva izomera) kao svetlo žuto ulje. Sirovi proizvod (150 mg, čistoća = 78,30%) je prečišćen preparativnom HPLC metodom pod sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD, 30*150 mm, 5µm; mobilna faza, Voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>) i ACN (zadržavanje 35% ACN tokom 12 min); Detektor, UV254/220 nm. Ovo je rezultiralo Jedinjenjem 3 (3,3 mg, 12%) kao belom čvrstom supstancom i Jedinjenjem 4 (75,8 mg, 39%) kao belom čvrstom supstancom. Jedinjenje 3: LCMS (ES, m/z): RT=1,57 min, m/z=342[M+1]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 – 7,73 (m, 3H), 7,73 – 7,66 (m, 2H), 4,69-4,59 (m, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 4,01-3,86 (m, 1H), 3,80 – 3,71 (m, 1H), 2,19 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 1,79 (m, 3H). Jedinjenje 4: LCMS (ES, m/z): RT=1,04 min, m/z=342[M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,63-9,30 (m, 1H), 9,13-9,07(m, 1H), 8,12-7,77 (m, 3H), 7,76 – 7,74 (m, 1H), 7,72-7,66(m, 1H), 4,76 – 4,58 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,94 – 1,82 (m, 2H).
[0841] Primer 3. 5-hloro-2-(4-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol (Jedinjenje 82)
[0842] Korak 1: Sinteza 1-({1-hlorpirido[3,4-d]piridazin-4-il]amino)-2-metilpropan-2-ola
[0845]
[0847] U zatvorenu epruvetu od 20 ml dodat je 1,4-dihlorpirido[3,4-d]piridazin (1,00 g, 5,00 mmol, 1,00 ekvivalent), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,42 g, 4,75 mmol, 0,95 ekvivalent), DMF (10,00 ml) i Na<2>CO<3>(1,59 g, 15,00 mmol, 3,00 ekvivalenta) na sobnoj temperaturi. Konačna reakciona smeša je ozračena mikrotalasima tokom 30 minuta na 130 °C. Reakcija je izvedena dvesta puta paralelno. Svi reakcioni rastvori su zatim sakupljeni i filtrirani da bi se uklonile neorganske soli. Zatim je filtrat koncentrovan na 160~200 ml pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen u DCM (200 ml) i mućkan u ultrazvučnom kupatilu 10 minuta (tamnosmeđe čvrste materije su istaložene u rastvoru), a zatim je dodat petrolej etar (200 ml). Nakon mešanja tokom 20 minuta, dobijena smeša je razblažena sa još jednom porcijom petrolej etra (80 ml). Istaložene čvrste materije su sakupljene filtracijom, a filter kolač je zatim ispran vodom (2 x 60 ml). Čvrste materije su sakupljene i osušene pod vakuumom. (Ako se neželjeni regioizomer i dalje detektuje pomoću LC-MS i H-NMR, čvrste materije će se ponovo rastvoriti u DMF i gore navedeni postupci obrade se ponavljaju). Ovo je rezultiralo 1-({1-hlorpirido[3,4-d]piridazin-4-il}amino)-2-metilpropan-2-olom (103,0 g, prinos: 40%) kao žutom čvrstom supstancom. LCMS (LCMS, ESI): RT= 0,83 min, m/z =253,0 [M H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,83 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 – 7,77 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,19 (s, 6H).
[0848] Korak 2: Sinteza 5-hloro-2-(4-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenola (Jedinjenje 82)
[0849]
[0851] U mešani rastvor 1-({1-hlorpirido[3,4-d]piridazin-4-il}amino)-2-metilpropan-2-ola (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 ekvivalent) i 4-hlor-2-hidroksifenilboronske kiseline (375 mg, 2,176 mmol, 1,10 ekvivalent) u dioksanu i H<2>O (5:1,8 mL) dodati su Pd(dppf)Cl<2>(275 mg, 0,376 mmol, 0,19 ekvivalenta) i Na<2>CO<3>(426 mg, 4,019 mmol, 2,03 ekvivalenta) u delovima/porcijama na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 sat na 80 stepeni Celzijusa pod atmosferom azota. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima: kolona, silika gel C18; mobilna faza, MeOH u vodi, 30% gradijent tokom 10 minuta; detektor, UV 254 nm da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je sirovi proizvod prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom pod sledećim uslovima (Kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 19*250 mm, 5µm; Mobilna faza A: Voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: DCM: EtOH=9:1--HPLC; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 55% B do 55% B za 13 min, 55% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1(min): 11,5; da bi se dobio 5-hloro-2-{4-[(2-hidroksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il}fenol (118,7 mg, 17,38%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ES, m/z): m/z =345,10 [M H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 9,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,07 (s, 1H), 3,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H).
[0853] Primer 4. Sinteza 5-hloro-2-(4-((2-metoksi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenola (Jedinjenje 83)
[0854] Korak 1: Sinteza 1-hloro-N-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina i 4-hloro-N-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amina
[0855] U mikrotalasnu epruvetu od 8 ml dodat je 1,4-dihlorpirido[3,4-d]piridazin (200 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekv.), 2-metoksi-2-metilpropan-1-amin (103 mg, 1,00 mmol, 1,00 ekv.), Na2CO3 (318 mg, 3,00 mmol, 3,00 ekv.) i DMF (3,00 mL). Konačna reakciona smeša je ozračena mikrotalasnim zračenjem tokom 0,5 sati na 130°C. Željeni proizvod je mogao biti detektovan LCMS-om. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiran sa PE/EA (1:1) da bi se dobili 1-hloro-N-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amin i 4-hloro-N-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[4,3-d]piridazin-1-amin (180,0 mg, prinos = 67,5%, smeša dva izomera) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ES, m/z): RT=0,61 min, m/z=267[M+1]<+>.
[0856] Korak 2: Sinteza 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il}fenola (Jedinjenje 83)
[0859]
[0861] [0394] U zatvorenu epruvetu od 8 ml dodat je 1-hloro-N-(2-metoksi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amin (140 mg, 0,52 mmol, 1,00 ekvivalent), 4-hloro-2-hidroksifenilboronska kiselina (181 mg, 1,05 mmol, 2,00 ekvivalent), Pd(dppf)Cl<2>(76,8 mg, 0,10 mmol, 0,20 ekvivalenta), Na<2>CO<3>(167 mg, 1,57 mmol, 3,00 ekvivalenta), dioksan (2,00 ml) i H2O (0,30 ml). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80°C pod atmosferom azota. Željeni proizvod je mogao biti detektovan LCMS-om. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 5 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (3 x 5 ml), osušeni preko bezvodnog MgSO<4>. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EA (1:1) da bi se dobili 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il} fenol i 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il} fenol (68,0 mg, čistoća = 85,00%, smeša dva izomera) kao žuto ulje. Sirovi proizvod (68,0 mg, čistoća = 85,00%, smeša dva izomera) je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom pod sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5µm; mobilna faza, voda (10 mmol/L NH4HCO3) i ACN (35% ACN do 45% za 8 min); detektor, UV254nm. Ovo je rezultiralo 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il}fenolom (28,1 mg, prinos = 14,9%) kao žuta čvrsta supstanca i 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il} fenolom (4,00 mg, prinos = 2,12%) kao žutozelena čvrsta supstanca.
[0862] 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il}fenol (Jedinjenje 83)
[0863] LCMS (ES, m/z): RT=0,65 min, m/z=359[M+1]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 ( s, 1H),9,82 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,4Hz ,1H), 7,68-7,65(m, 1H), 7,36-7,29(m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 3,80(d, J = 6Hz, 2H), 3,23(s , 3H), 1,24 (s, 6H).
[0864] 5-hloro-2-{4-[(2-metoksi-2-metilpropil)amino]pirido[3,4-d]piridazin-1-il}fenol
[0865] LCMS (ES, m/z): RT=1,23 min, m/z=359[M+1]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 8,93 (d, J = 5,6Hz ,1H), 8,85 (s,1H),8,36 (s ,1H), 7,40 (d, J = 8,8Hz ,2H), 7,06-7,04 (m, 2H), 3,77(d, J = 6Hz, 2H), 3,22(s , 3H), 1,23 (s, 6H).
[0867] Primer 5. 5-hloro-2-[4-({[(1S)-3,3-difluorociklopentil]metil}amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il]fenol (Jedinjenje 91)
[0868] Korak 1: 1-hloro-N-[(3,3-difluorociklopentil)metil]pirido[3,4-d]piridazin-4-amin
[0871]
[0873] [0395] U reaktor pod pritiskom od 20 ml dodat je 1-(3,3-difluorociklopentil)metanamin (300 mg, 2,22 mmol, 1,00 ekvivalent), 1,4-dihloropirido[3,4-d]piridazin (444 mg, 2,22 mmol, 1,00 ekvivalent), Na<2>CO<3>(707 mg, 6,66 mmol, 3,00 ekvivalenta), DMF (6,00 ml). Dobijena smeša je ozračena mikrotalasnim zračenjem tokom 30 minuta na 130 °C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Dobijena smeša je filtrirana, filtarski kolač je ispran sa EtOAc (3 x 5 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC metodom pod sledećim uslovima: Kolona: XBridge Prep Phenyl OBD Column, 19*250 mm, 5μm; Mobilna faza A: Voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 40% B do 55% B za 10 min, 55% B;Talasna dužina: 254 nm; RT1(min): 9. Ovo je rezultiralo 1-hloro-N-[(3,3-difluorociklopentil)metil]pirido[3,4-d]piridazin-4-aminom (150 mg, prinos=22,62%) kao žutom čvrstom supstancom.LCMS: (ES, m/z): RT=0,791 min, m/z=299,0[M+1]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,75 (s, 1H), 9,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,61- 3,57 (m, 5,6 Hz, 2H), 2,71 – 2,63 (m, 1H), 2,46 – 1,75 (m, 5H), 1,65 – 1,55 (m, 1H).
[0874] Korak 2: 5-hloro-2-[4-({[(1S)-3,3-difluorociklopentil]metil}amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il]fenol (Jedinjenje 91)
[0876]
[0878] <eno>pretpostavlj
[0879] [0396] U bočicu od 8 ml dodat je 1-hloro-N-[(3,3-difluorociklopentil)metil]pirido[3,4-d]piridazin-4-amin (100 mg, 0,33 mmol, 1,00 ekvivalent), 4-hloro-2-hidroksifenilboronska kiselina (69,2 mg, 0,40 mmol, 1,20 ekvivalent), Pd(dppf)Cl<2>(73,5 mg, 0,10 mmol, 0,30 ekvivalenta), dioksan (0,50 ml), Na<2>CO<3>(106,44 mg, 1,00 mmol, 3,00 ekvivalenta), H<2>O (0,10 ml). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa PE/EA (1:1) da bi se dobio 1-hloro-N-((3,3-difluorociklopentil)metil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amin (105 mg, čistoća = 92%, smeša dva izomera). Proizvod smeše (105 mg) je prečišćen hiralnom-prep-HPLC pod sledećim uslovima: Kolona: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 μm; Mobilna faza A: Hex(0,2% FA)--HPLC, Mobilna faza B: MeOH: EtOH=1: 1--HPLC; Brzina protoka: 20 mL/min; Gradjient: 15% B do 15% B za 21 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1(min): 13,98; RT2(min): 17,41; Rastvarač uzorka: MeOH: DCM=1: 1; Zapremina ubrizgavanja: 0,5 mL; Broj analiza: 4. Ovo je rezultiralo 5-hloro-2-[4-({[(1S)-3,3-difluorociklopentil]metil}amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il]fenolom (26,10 mg, prinos=19,17%) kao žutom čvrstom supstancom i 5-hloro-2-[4-({[(1R)-3,3-difluorociklopentil]metil}amino)pirido[3,4-d]piridazin-1-il]fenolom (14,00 mg, prinos=10,69%) kao žutom čvrstom supstancom.
[0880] Prvi pik eluiranja (Jedinjenje 91):
[0881] LCMS: (ES, m/z): RT=1,09 min, m/z=391,1[M+1]+ .
[0882] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,23 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,38 – 7,28 (m, 2H), 7,08 – 7,00 (m, 2H), 3,67-3,31 (m, 2H), 2,75 – 2,67 (m, 1H), 2,35 – 2,31 (m, 1H), 2,24 – 1,95 (m, 4H), 1,66 – 1,61 (m, 1H).
[0883] Drugi pik eluiranja:
[0884] LCMS: (ES, m/z): RT=1,09 min, m/z=391,1[M+1]+ .
[0885] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,25 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 -8,06 (m, 1H), 7,38 – 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 – 3,58 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,46 – 2,29 (m, 1H), 2,29 – 1,81 (m, 4H), 1,66 – 1,61 (m, 1H).
[0887] Slično tome, stereohemija za jedinjenja 94, 97, 100 i 105 je proizvoljno dodeljena.
[0889] Primer 6. 5-hloro-2-(4-{[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol) (Jedinjenje 95)
[0890] Korak 1: Sinteza (1S,2S)-2-((1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin-4-il)amino)ciklopentan-1-ola
[0893]
[0895] U mešani rastvor furo[3,4-c]piridin-1,3-diona (30,0 g, 201,20 mmol, 1,00 ekvivalent) i tetrahidrofurana (300 ml) dodat je bromo(4-hloro-2-metoksifenil)magnezijum (0,5 M u THF) (241 ml, 120 mmol, 0,60 ekvivalent) kap po kap na -78°C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 25°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena LCMS-om.
[0896] Reakcija je prekinuta dodatkom vode (150 ml) na 0°C. Istaložene čvrste supstance su sakupljene filtracijom i isprane vodom (3 x 50 ml). Ovo je rezultiralo 4-(4-hloro-2metoksibenzoil)piridin-3-karboksilnom kiselinom (20 g, prinos = 34,08%) kao svetlo smeđom čvrstom supstancom. LCMS (ES, m/z): RT=0,662 min, m/z=292,0[M+1]<+>.
[0897] Korak 2: Sinteza 1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin-4-ola
[0900]
[0902] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml dodate su 4-(4-hloro-2-metoksibenzoil)piridin-3-karboksilna kiselina (5,00 g, 17,1 mmol, 1,00 ekvivalent) i SOCI<2>(50 mL). Dobijena smeša je mešana 2 sata na 70°C. Reakcija je praćena TLC-om. Nakon završetka reakcije, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (50 mL) i dodat u rastvor NH<2>NH<2>.H<2>O (3,43 g, 68,6 mmol, 4,00 ekv.), MeOH (50 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana 3 sata na 70°C u uljanom kupatilu. Napredak reakcije je praćen LCMS-om.
[0903] Precipitirana čvrsta supstanca je sakuplјena filtracijom. Sirovi proizvod (4 g, čistoća = 90%) je prečišćen Prep-HPLC-om pod sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, XBridge Shield RP18 OBD kolona, 19*250 mm, 10µm; mobilna faza, voda (10 mmol/L NH<4>HCO<3>) i ACN (zadržati 39% ACN tokom 17 min); Detektor, UV 254/220 nm. Ovo je rezultiralo 1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin-4-olom (2,0 g, prinos = 40,6%) kao beličastom čvrstom materijom. LCMS: (ES, m/z): RT=0,723 min, m/z=288,0 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,90 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H).
[0904] Korak 3: Sinteza 4-hloro-1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazina
[0907]
[0909] [0399] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml dodat je 1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin-4-ol (2,5 g, 8,69 mmol, 1,00 ekvivalent) i POCl<3>(40 mL),Piridin (4 mL). Dobijena smeša je mešana 3 sata na 100°C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakcija je ugašena sa 500 ml natrijum bikarbonata (vod.) i 500 ml EtOAc na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>.
[0910] Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo 4-hloro-1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazinom (1,5 g, prinos = 56,38%) kao smeđom čvrstom supstancom. LCMS (ES, m/z): RT=0,845 min, m/z=306,0[M+1]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,84 – 9,68 (m, 1H), 9,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,60 – 7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,25 (m, 1H), 3,74 (s, 3H).
[0911] Korak 4: Sinteza (1S,2S)-2-((1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin-4-il)amino)ciklopentan-1-ola
[0914]
[0916] U mikrotalasnu epruvetu od 8 ml dodat je 4-hloro-1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin (90 mg, 0,29 mmol, 1,00 ekvivalent), (1S,2S)-2-aminociklopentan-1-ol (44,6 mg, 0,44 mmol, 1,50 ekvivalent), Na<2>CO<3>(93,5 mg, 0,88 mmol, 3,00 ekvivalenta) i 2 ml NMP na sobnoj temperaturi, , konačna reakciona smeša je mešana 2 sata na 60°C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakciona smeša je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ES, m/z): RT=0,629 min, m/z=371 [M+1]+ .
[0917] Step 5: Sinteza 5-hloro-2-(4-{[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol) (Jedinjenje 95)
[0920]
[0922] [0401] Reakcionoj smeši iz VTT-2772-1 dodat je (etilsulfanil)natrijum (371,80 mg, 4,43 mmol, 15,00 ekvivalenata) na sobnoj temperaturi. Konačna reakciona smeša je mešana 2 sata na 120°C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakcija je ugašena sa 20 ml vode, ekstrahovana sa DCM (3x20 ml), nakon koncentrovanja. Ostatak je prečišćen Prep-HPLC metodom, uslovi su bili: Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5μm; Mobilna faza A: Voda (10 mmol/L NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka: 60 mL/min; Gradijent: 26% B do 46% B za 8 min, 46% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1(min): 6,5; da bi se dobio 5-hloro-2-(4-{[(1S,2S)-2-hidroksiciklopentil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol)(44,2 mg, prinos = 42%) kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS (ES, m/z): RT=0,598 min, m/z=357[M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Methanol-d<4>) δ 9,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H).
[0924] Primer 7. 5-hloro-2-(4-{[2-(d3)metoksi-2-metilpropil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenol (Jedinjenje 99)
[0925] Korak 1: Sinteza 1-{bis[(4-metoksifenil)metil]amino}-2-metilpropan-2-ola
[0928]
[0931] U bočicu od 40 ml dodati su 1-amino-2-metilpropan-2-ol (2,00 g, 22,43 mmol, 1,00 ekvivalent), PMBCl (17,57 g, 112,18 mmol, 5,00 ekvivalent), TEA (11,35 g, 112,18 mmol, 5,00 ekvivalent) i DMF (20 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Nakon gašenja sa 30 ml vode i ekstrakcije sa DCM (30 ml x 3), organski sloj je koncentrisan pod vakuumom, ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima: kolona, C18; mobilna faza, MeCN u vodi, gradijent od 0% do 100% za 30 min; detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo 1-{bis[(4-metoksifenil)metil]amino}-2-metilpropan-2-olom (2,9 g, prinos = 39,23%) kao smeđim uljem. LCMS (ES, m/z): RT=0,758 min, m/z=330,0[M+1]+.1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7,38 – 7,17 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 5,9 Hz, 9H), 2,57 (s, 2H), 1,09 (s, 6H).
[0933] Korak 2: Sinteza [2-(d3)metoksi-2-metilpropil]bis[(4-metoksifenil)metil]amina)
[0936]
[0938] U tikvicu sa 3 grla i sa okruglim dnom od 100 ml dodat je 1-{bis[(4-metoksifenil)metil]amino}-2-metilpropan-2-ol (500 mg, 1,51 mmol, 1,00 ekvivalent), THF (15 ml), KH (30%) (1,00 g, 7,55 mmol, 5,00 ekvivalent) na 0°C. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0°C. Zatim je dodat CD<3>I (660 mg, 4,55 mmol, 3,00 ekv.) u THF (15 mL) na 0°C.
[0939] Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Reakcija je ugašena sa 50 mL NH<4>Cl(aq), dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOEt (3x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa NaCl(aq) (2x50 mL), osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima: kolona, C18; mobilna faza, MeCN u vodi, gradijent od 0% do 100% za 30 min; detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo [2-(d3)metoksi-2-metilpropil]bis[(4-metoksifenil)metil]aminom) (400 mg, prinos = 76,04%) kao žutim uljem. LCMS (ES, m/z): RT=0,812 min, m/z=357,0 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, Methanol-d<4>) δ 7,31 – 7,18 (m, 4H), 6,95 – 6,79 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,56 (s, 4H), 2,45 (s, 2H), 1,06 (s, 6H).
[0940] Korak 3: Sinteza 2-(d3)metoksi-2-metilpropan-1-amina
[0943]
[0945] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml dodat je [2-(d3)metoksi-2-metilpropil]bis[(4-metoksifenil)metil]amin (1,00 g, 2,88 mmol, 1,00 ekvivalent), Pd/C (154 mg, 1,44 mmol, 0,50 ekvivalent) i MeOH (100 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. U ovaj rastvor je dodato 5 ml HCl (2M), a zatim je reakciona smeša mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je filtrirana, a filtarski kolač je ispran sa MeOH (3x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovo je rezultiralo 2-(d3)metoksi-2-metilpropan-1-aminom (200 mg, prinos = 48,90%) kao crvenom čvrstom supstancom. LCMS: (ES, m/z):
[0946] RT=0,268 min, m/z=107,0 [M+H]+.
[0947] Korak 4: Sinteza 1-(4-hloro-2-metoksifenil)-N-(2-(metoksi-d3)-2-metilpropil)pirido[3,4-d]piridazin-4-amina
[0950]
[0952] [0405] U bočicu od 20 ml dodati su 2-(d3)metoksi-2-metilpropan-1-aminska kisela so (104 mg, 0,98 mmol, 2,00 ekvivalenta), 4-hloro-1-(4-hloro-2-metoksifenil)pirido[3,4-d]piridazin (150 mg, 0,49 mmol, 1,00 ekvivalenta), Na<2>CO<3>(259 mg, 2,45 mmol, 5,00 ekvivalenta) i DMSO (3 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 80°C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Dobijena smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS110: (ES, m/z): RT=0,828 min, m/z=376,0[M+1]+ .
[0953] Korak 5: Sinteza 5-hloro-2-(4-{[2-(d3)metoksi-2-metilpropil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenola (Jedinjenje 99)
[0956]
[0958] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml dodata je reakciona smeša iz VTT-2628-4, dodat je (etilsulfanil)natrijum (179 mg, 2,13 mmol, 10,00 ekvivalenata) i DMSO (4 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 1 sat na 120°C. Napredak reakcije je praćen LCMS-om. Dobijena smeša je filtrirana, a filtarski kolač je ispran sa MeOH (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (80 mg, čistoća = 60% je prečišćen pomoću Prep-HPLC pod sledećim uslovima (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Kolona, XBridge Prep OBD C18 Kolona, 30*150 mm, 5 µm; mobilna faza, voda (10 mmol/L NH4HCO3) i ACN (20% ACN do 70% za 8 min); Detektor, UV 254 nm. Ovo je rezultiralo 5-hloro-2-(4-{[2-(d3)metoksi-2-metilpropil]amino}pirido[3,4-d]piridazin-1-il)fenolom (24,8 mg, prinos = 32,20%) kao žutom čvrstom supstancom. LCMS: (ES, m/z): RT=1,266min, m/z=362,0[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9,68 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54 – 7,50 (m, 1H), 7,42 – 7,29 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).
[0960] Sinteza jedinjenja
[0961] Jedinjenja 1-82 su sintetizovana prema Protokolu A.
[0962] Jedinjenja 82-105 su sintetizovana prema Protokolu A ili Protokolu B.
[0963] Jedinjenja 106-116, 127, 129-130 i 132-136 su sintetizovana prema Protokolu A.
[0964] Jedinjenja 117-126, 128 i 131 su sintetizovana prema Protokolu B.
[0966] Primer 8. 1H NMR Data
[0967] Tabela 2. 1H NMR Data
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0978] Primer 9. Biološka aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska
[0979] Biološka aktivnost jedinjenja predmetnog pronalaska je određena korišćenjem ovde opisanih tekstova.
[0980] Test humanih PBMC NLRP3
[0981] [0412] Reagensi: Humane PBMCs (Normalno): iXCells Cat # 10HU-003; RPMI 1640 medijum sa GlutaMAX: ThermoFisher Cat # 61870127 (Kompletni medijum: 4.5 g/L D-glucoza, 10% FBS, 100 mM NaPyr, 1% Pen/Strep, 10 mM HEPES i 0,05 mM of ®-mercaptoethanol; Testni medijum: 4,5 g/L D-glucoza, 100 mM NaPyr, 1% Pen/Strep, 10 mM HEPES i 0,05 mM merkaptoetanola; ploče sa 96-ležišta sa V-dnom: Costar Cat # 3894; LPS (E. coli O26:B6): Sigma Cat # L2654, osnova 5 mg/mL u PBS; ATP: Sigma Cat # A6419, pripremljeno u 250 mM osnove u 1 M HEPES (prilagođeno na pH 7,4).
[0982] Test humanih PBMC NLRP3: Kriokonzervirane PBMC su brzo odmrznute u vodenom kupatilu na 37 °C tokom 2 minuta. Ćelije su zatim centrifugirane na 1200 rpm tokom 5 minuta i resuspendovane u ~50 ml svežeg kompletnog medijuma RPMI 1640. Brojanje je izvršeno pomoću hemocitometra i podešeno na 2,5 x 10<5>ćelija/ml. Ploče sa 96 ležišta sa V-dnom zasejane su sa 200 µL PMBC (5 x 10<4>) po ležištu, a zatim inkubirane preko noći na 37 °C sa 5% CO<2>. Zatim je pripremljen medijum za analizu koji sadrži 100 ng/ml LPS-a. PBMC su zatim centrifugirane na 1.200 rpm tokom 5 minuta, medijum koji sadrži serum je aspiriran i odmah je dodato 150 µL/ležište medijuma za analizu LPS-a. Testni medijum bez LPS-a je dodat u netretirana kontrolna ležišta. Ćelije su zatim prajmirane sa LPS-om 4 sata na 37 °C sa 5% CO<2>. Kriva koncentracije i odgovora (CRC) je napravljena za 1000X test jedinjenja u 100% DMSO. CRC je zatim razblažen 1:50 u medijumu za ispitivanje, a zatim dodatno razblažen sa 1:5X u medijumu za ispitivanje, što je rezultiralo konačnim 4X CRC u 0,4% DMSO/medijumu za ispitivanje. 50 µL/ležište 4X test jedinjenja CRC ili nosača (0,4% DMSO/medijum za ispitivanje) je zatim preneto u svako ležište i potom inkubirano 30 minuta na 37 °C sa 5% CO<2>. Ćelije su stimulisane dodavanjem 4 µL 250 mM ATP, koristeći 250 mM osnove pripremljene u 1 M Hepes bez daljeg razblaživanja (za konačnu koncentraciju od 5 mM), tokom 1 sata na 37 °C sa 5% CO<2>.Ploče su zatim centrifugirane na 1200 obrtaja u minuti tokom 5 minuta; i 50 µl medijuma je preneto na čistu ploču za skladištenje sa 96 ležišta za merenja citokina korišćenjem mezoskalne platforme i čuvano na -80 °C do analize. Jedinjenja su dodata 30 minuta pre prajmiranja ćelija sa LPS kada je bilo potrebno kvantifikovati TNFα u panelu citokina da bi se potvrdila selektivnost.
[0983] Tabela A dodeljuje svakom jedinjenju kod za potenciju u testu humanih PBMC NLRP3: A, B, C ili D. Prema kodu, A predstavlja IC<50>vrednost <0,3 µM; B predstavlja IC<50>vrednost ≥0,3 µM i <0,5 µM; C predstavlja IC<50>vrednost ≥0,5 µM i <1,0 µM; D predstavlja IC<50>vrednost ≥1,0 µM.
[0984] Tabela A
[0986]
[0988] Za prikupljanje krvi od dobrovoljaca korišćene su epruvete obložene heparinom i litijumom. Uzorci krvi su raspoređeni na ploče sa 96 ležišta koristeći 90 µl po ležištu.
[0989] Prajmiranje je izvršeno dodavanjem 5 µl LPS (O26:B6; Sigma L-2654) u konačnoj koncentraciji od 1 µg/ml tokom 4,5 sati u vlažnom inkubatoru sa 37 °C, 5% CO<2>. Trideset minuta pre aktivacije NLRP3, dodato je 5 µl 20X rastvora jedinjenja ili nosača (2% DMSO) u svako ležište i ploče su inkubirane na mućkalici (450 rpm) u vlažnom inkubatoru sa 37 °C, 5% CO<2>. Aktivacija je zatim izvršena dodavanjem 3,3 µl 31X ATP rastvora po ležištu. Na kraju 30-minutne stimulacije, ploče su centrifugirane (800 g, 10 min, sobna temperatura) i plazma iz svakog ležišta je zamrznuta na -80 °C. Nivoi IL-1β u supernatantu su analizirani korišćenjem mezoskalnog testa za otkrivanje (MSD K151TUK) prema uputstvima proizvođača. Ljudska puna krv je uzeta od zdravih dobrovoljaca nakon dobijanja pismenog informisanog pristanka.
[0990] Tabela B dodeljuje svakom jedinjenju kod za jačinu delovanja u testu NLRP3 u humanoj krvi (hWB): A ili B. Prema kodu, A predstavlja IC<50>vrednost ≤ 1,0 µM; B predstavlja IC<50>vrednost >1,0 µM.
[0991] Tabela B
[0994]
[0995]
[0996] Jed. # hWB IC<50>
[0998]
[1001] Primer 10. Potentnost jedinjenja
[1002] Donja tabela pokazuje da je primećena poboljšana potentnost. U predmetnom pronalasku je napomenuto da kondenzovani biciklični piridin analozi pokazuju poboljšanu aktivnost u odnosu na monociklične piridazine, što je ilustrovano potentnošću u PBMC testu:
[1003] Tabela C
[1006]
[1008] taviše, takođe je primećeno da specifični piridopiridazin regioizomer predmetnog pronalaska pokazuje poboljšanje potentnosti u odnosu na druge regioizomere. Uvođenje atoma azota u bicikličnu strukturu, takođe, omogućava vezivanje za proteine što je u korelaciji sa poboljšanom potentnošću pune krvi:
[1009] Tabela D
[1011]
[1015] EKVIVALENTI
[1016] Detalji jedne ili više realizacija predmetnog pronalaska navedeni su u pratećem opisu iznad. Iako se bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, sada su opisani poželjni postupci i materijali. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalaska biće očigledne iz opisa i iz patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, jednina uključuje i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju značenje koje je uobičajeno razumljivo stručnjaku u oblasti na koju se pronalazak odnosi.
[1017] Gorenavedeni opis je dat samo u svrhu ilustracije i nije namenjen da ograniči pronalazak na precizan oblik koji je stavljen na uvid javnosti, već na priložene patentne zahteve.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
jedinjenje je formule (II-h):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer, pri čemu:
R1 je C<1>-C<6>alkil, supstituisan sa jednim ili više haloa ili -R4OR5;
R2a je vodonik;
Y je fenil, pri čemu je fenil supstituisan jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR<5>, pri čemu je najmanje jedna supstitucija supstituisana na para-poziciji fenilnog prstena;
R4 je veza; i
R5 je vodonik, C<1>-C<6>alkil, ili C<1>-C<6>haloalkil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je Y fenil supstituisan sa dva C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, C<3>-C<8>cikloalkila, halo, cijano ili -R4OR<5>, pri čemu je najmanje jedna supstitucija supstituisana na para-poziciji fenilnog prstena.
3. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je Y fenil supstituisan sa jednim ili više halo ili -R<4>OR<5>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je Y fenil supstituisan sa dva halo ili -R4OR5.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je Y
6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu R<5>je vodonik.
7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu R<1>je
.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formule (II-h):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, hidrat, stereoizomer ili tautomer; i R1 je
,
R2a je vodonik;
Y je fenil supstituisan jednim ili više C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, halo ili -R4OR5, i najmanje jedna supstitucija je supstituisana na para-poziciji fenilnog prstena; i
R4 je veza; i
R5 je vodonik;
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu je Y fenil supstituisan sa dva C<1>-C<6>alkila, C<1>-C<6>haloalkila, halo, ili -R4OR<5>, pri čemu je najmanje jedna supstitucija supstituisana na para-poziciji fenilnog prstena.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, pri čemu je Y fenil supstituisan sa dva halo ili -R<4>OR<5>.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
,
,
ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, klatrata, hidrata, stereoizomera ili tautomera bilo kog od navedenih.
12. Farmaceutska kompozicija koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili poremećaja.
14. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, pri čemu je bolest ili poremećaj upala, autoimuna bolest, rak, infekcija, bolest ili poremećaj centralnog nervnog sistema, metabolička bolest, kardiovaskularna bolest, respiratorna bolest, bolest bubrega, bolest jetre, očna bolest, kožna bolest, limfna bolest, reumatska bolest, psihološka bolest, bolest kalema protiv domaćina ili alodinija.
15. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu je bolest bubrega akutna bolest bubrega, hronična bolest bubrega ili retka bolest bubrega.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20260286A 2021-04-07 2022-04-07 Piridazinska jedinjenja za inhibiranje nlrp3 RS67854B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163171932P 2021-04-07 2021-04-07
US17/528,928 US11319319B1 (en) 2021-04-07 2021-11-17 Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
PCT/US2022/023893 WO2022216971A1 (en) 2021-04-07 2022-04-07 Pyridazine compounds for inhibiting nlrp3
EP22719717.5A EP4320102B1 (en) 2021-04-07 2022-04-07 Pyridazine compounds for inhibiting nlrp3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67854B1 true RS67854B1 (sr) 2026-03-31

Family

ID=81385286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260286A RS67854B1 (sr) 2021-04-07 2022-04-07 Piridazinska jedinjenja za inhibiranje nlrp3

Country Status (22)

Country Link
US (12) US11319319B1 (sr)
EP (3) EP4320102B1 (sr)
JP (2) JP7620120B2 (sr)
KR (1) KR20230167394A (sr)
CN (2) CN117500792A (sr)
AU (3) AU2022256052B2 (sr)
BR (1) BR112023020483A2 (sr)
CA (1) CA3214676A1 (sr)
CL (2) CL2023002973A1 (sr)
CO (1) CO2023013356A2 (sr)
ES (1) ES3064060T3 (sr)
HR (1) HRP20260190T1 (sr)
IL (2) IL307303A (sr)
JO (1) JOP20230241A1 (sr)
MA (1) MA64053B1 (sr)
MX (2) MX2023011576A (sr)
PE (1) PE20240765A1 (sr)
PL (1) PL4320102T3 (sr)
RS (1) RS67854B1 (sr)
TW (2) TWI909104B (sr)
UA (1) UA130929C2 (sr)
WO (1) WO2022216971A1 (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
TW202231281A (zh) * 2020-12-25 2022-08-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
EP4347571B1 (en) 2021-06-04 2026-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Triazine derivatives and their use in the treatment of cancer.
CN115433163A (zh) * 2021-06-05 2022-12-06 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
PL4363406T3 (pl) * 2021-07-02 2026-01-05 Astrazeneca Ab Inhibitory inflamasomu nlrp3
CA3226995A1 (en) 2021-07-21 2023-01-26 Nico Therapeutics, Inc. Annulated pyridazine compound
IL310992A (en) * 2021-08-25 2024-04-01 Ptc Therapeutics Inc NLRP3 inhibitors
WO2023051761A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 成都奥睿药业有限公司 一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法
WO2023066377A1 (zh) * 2021-10-22 2023-04-27 索智生物科技（浙江）有限公司 一种含氮化合物、其制备方法及应用
KR20250005125A (ko) * 2022-03-25 2025-01-09 벤투스 테라퓨틱스 유에스 인코포레이티드 NLRP3 유도체로서 유용한 피리도-[3,4-d]피리다진 아민 유도체
EP4499646A4 (en) * 2022-03-31 2026-03-18 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co Ltd NLRP3 Inflammasome Inhibitors
JP2025524640A (ja) * 2022-07-14 2025-07-30 エーシー・イミューン・エス・アー Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の調節剤としてのピロロトリアジン及びイミダゾトリアジン誘導体
CN116789674B (zh) * 2022-08-24 2024-05-24 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
CN119907797A (zh) * 2022-09-23 2025-04-29 默沙东有限责任公司 用作nod样受体蛋白3抑制剂的酞嗪衍生物
JP7863148B2 (ja) * 2022-09-23 2026-05-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎｏｄ様受容体タンパク質３の阻害剤として有用なフタラジン誘導体
CN120152974A (zh) 2022-10-26 2025-06-13 天维生物制药有限公司 缩环哒嗪衍生物
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
EP4612150A1 (en) * 2022-10-31 2025-09-10 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Bridged bicyclic heterocycloalkyl pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as nlrp3 inhibitors
US20260167637A1 (en) * 2022-11-04 2026-06-18 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Nlrp3 inflammasome inhibitor and use thereof
WO2024109922A1 (zh) * 2022-11-25 2024-05-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 桥环并哒嗪类化合物及其用途
EP4637746A1 (en) * 2022-12-19 2025-10-29 Merck Sharp & Dohme LLC 6,6 bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
CN120379995A (zh) * 2022-12-27 2025-07-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种哒嗪稠芳环化合物及其用途
US20260200914A1 (en) 2022-12-28 2026-07-16 Astrazeneca Ab Nlrp3 inflammasome inhibitors
KR20250162767A (ko) 2022-12-28 2025-11-19 아스트라제네카 아베 Nlrp3 인플라마좀 억제제의 결정질 형태, 화학 공정 및 화학적 화합물
CN120418236A (zh) * 2022-12-28 2025-08-01 长春金赛药业有限责任公司 哒嗪类nlrp3抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
CN120569372A (zh) 2023-01-24 2025-08-29 第一三共株式会社 经取代的苯化合物
EP4658649A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines and [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as nlrp3 inhibitors
JP2026504422A (ja) 2023-01-31 2026-02-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＮＬＲＰ３阻害剤としてのピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン及びピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジン
EP4658644A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Janssen Pharmaceutica NV 2-(pyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)phenols as nlrp3 inhibitors
WO2024160693A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2(1h)-ones and pyrimidin-4(3h)-ones as nlrp3 inhibitors
WO2024160692A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazines as nlrp3 inhibitors
WO2024169858A1 (zh) * 2023-02-17 2024-08-22 成都赜灵生物医药科技有限公司 六元氮杂环类化合物及其用途
WO2024217462A1 (zh) * 2023-04-18 2024-10-24 南京明德新药研发有限公司 五氟化硫取代的芳环化合物及其应用
AU2024280075A1 (en) 2023-06-02 2025-12-11 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6-Unsaturated Bicyclic Heterocycles Useful as Inhibitors of Nod-Like Receptor Protein 3
WO2025006681A2 (en) * 2023-06-27 2025-01-02 Viva Star Biosciences (Us) Inc. Substituted pyridazine compounds as inhibitors of nlrp3 activity and therapeutic uses thereof
CR20260091A (es) * 2023-08-11 2026-05-05 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidor del inflamasoma nlrp3 y su uso
CN117143027B (zh) * 2023-08-31 2024-12-20 四川大学 3-苄氧基-6-羟苯基哒嗪类化合物及其制备方法和用途
EP4777504A1 (en) * 2023-09-12 2026-07-22 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
WO2025059481A1 (en) * 2023-09-13 2025-03-20 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Solid forms of an nlrp3 inhibitor and uses thereof
KR20250074627A (ko) 2023-11-20 2025-05-27 벤투스 테라퓨틱스 유에스 인코포레이티드 NLRP3을 억제하기 위한 5-클로로-2-(4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[3,4-d]피리다진-1-일)페놀의 고형 유리염기 형태 및 이의 용도
US20250223290A1 (en) 2023-12-14 2025-07-10 Merck Sharp & Dohme Llc Azaindazole derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
TW202535370A (zh) 2023-12-14 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 作為nod樣受體蛋白3抑制劑之吲唑衍生物
TW202545527A (zh) 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法
WO2026002217A1 (zh) * 2024-06-28 2026-01-02 长春金赛药业有限责任公司 Nlrp3抑制剂的多晶型物及其制备方法和应用
WO2026002229A1 (zh) * 2024-06-28 2026-01-02 长春金赛药业有限责任公司 一种nlrp3抑制剂化合物及其制备方法和应用
WO2026067767A1 (zh) * 2024-09-30 2026-04-02 普罗思特(南京)生物科技有限公司 取代的哒嗪衍生物及其应用

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
GB1303061A (sr) * 1969-05-03 1973-01-17
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
WO1989011279A1 (en) 1988-05-16 1989-11-30 Georgia State University Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
JPH03284669A (ja) * 1990-03-30 1991-12-16 Mitsubishi Kasei Corp ４―フェニルフタラジン誘導体
ES2068413T3 (es) 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.
TW279162B (sr) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
ATE175196T1 (de) 1992-01-23 1999-01-15 Pfizer 4-phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2- oxochinolin derivate, als antihypercholesterolemische und antiatherosklerotische mittel
US5565472A (en) 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
DE4417746A1 (de) 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Neue Farbstoffe zum Massefärben von Kunststoffen
EP0722936B1 (en) * 1994-08-09 2004-05-19 Eisai Co., Ltd. Fused pyridazine compound
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
KR100485249B1 (ko) * 1996-08-20 2005-09-09 에자이 가부시키가이샤 축합피리다진계화합물의발기기능부전증치료제
US20030124053A1 (en) 1996-10-07 2003-07-03 Barrett John Andrew Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation
JP2001506653A (ja) 1996-12-18 2001-05-22 ニューロゲン コーポレイション Ｃｒｆレセプターと相互作用するイソキノリナミン及びフタルアジナミン誘導体
US6486158B1 (en) 1998-08-14 2002-11-26 Cell Pathways, Inc. [4,5]-fused-3,6-disubstituted-pyridazines with sulfur-containing substituents in position three for the treatment of neoplasia
CA2368023A1 (en) 1999-03-22 2000-09-28 Guixue Yu Fused pyridopyridazine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
ATE405574T1 (de) 2001-11-30 2008-09-15 Pfizer Prod Inc Aryl-annellierte azapolyzyklische verbindungen
US20040242886A1 (en) 2003-04-30 2004-12-02 Sandeep Gupta Monocyclic diazodioxide based Bcl-2 protein antagonists related applications
WO2005016000A1 (en) 2003-08-05 2005-02-24 Avalon Pharmaceuticals Derivatives of cyclic quinone and uses thereof
US7087621B2 (en) 2003-09-05 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzo- and azabenzodithiazole compounds
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
EP1745039A4 (en) * 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES
WO2005121157A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Monophosphine compounds, transition metal complexes thereof and production of optically active compounds using the complexes as asymmetric catalysts
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2006090273A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CN101312968A (zh) 2005-09-23 2008-11-26 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途
FR2891828B1 (fr) 2005-10-12 2007-12-21 Sanofi Aventis Sa Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009514883A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 イリプサ， インコーポレイテッド アザインドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用
EP1960356A2 (en) 2005-11-03 2008-08-27 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
WO2007056580A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
JP2009120486A (ja) * 2005-12-05 2009-06-04 Mitsubishi Pharma Corp 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途
EA018128B1 (ru) 2006-01-23 2013-05-30 Амген Инк. Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EP1984354B1 (en) 2006-02-16 2009-08-05 Syngeta Participations AG Pesticides containing a bicyclic bisamide structure
AU2007283401A1 (en) 2006-08-09 2008-02-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
WO2008128968A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2685219C (en) 2007-05-04 2012-06-19 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
US9023490B2 (en) 2007-06-15 2015-05-05 Versitech Limited Extended pi-conjugated platinum (II) complexes
AU2008300019A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling
US20090082358A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Nobuko Nishimura Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP2234618A4 (en) 2007-12-21 2011-04-27 Scripps Research Inst BENZOPYRANE AND ANALOGUE AS RHO KINASE INHIBITORS
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8932557B2 (en) 2008-02-14 2015-01-13 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological dysfunction
US8445473B2 (en) 2008-04-11 2013-05-21 The Regents Of The University Of Michigan Heteroaryl-substituted bicyclic Smac mimetics and the uses thereof
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
NZ590503A (en) 2008-06-16 2012-08-31 Merck Patent Gmbh Quinoxalinedione derivatives
CN102076653A (zh) 2008-06-25 2011-05-25 住友化学株式会社 用于制备光学活性胺化合物的方法
JP2012500272A (ja) 2008-08-16 2012-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのアザインドールインヒビター
US20110178117A1 (en) 2008-09-26 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
CA2754058A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
WO2010117936A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
US9593108B2 (en) 2009-04-06 2017-03-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
CN102625799A (zh) 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途
US8981087B2 (en) 2009-07-29 2015-03-17 Karus Therapeutics Limited Benzo [E] [1,3] oxazin-4-one derivatives as phosphoinositide 3-kinase inhibitors
WO2011019780A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP5826261B2 (ja) 2010-06-28 2015-12-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌に対する使用のためのキナーゼ阻害剤としての２，４−ジアリール置換［１，８］ナフチリジン
AU2011271462A1 (en) 2010-06-30 2013-01-10 Amgen Inc. Nitrogen containing heterocyclic compounds as PIK3 -delta inhibitors
EP2616443A1 (en) 2010-09-14 2013-07-24 Exelixis, Inc. Phtalazine derivatives as jak1 inhibitors
US9266855B2 (en) 2010-09-27 2016-02-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX2013013211A (es) 2011-05-18 2014-02-20 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas a base de derivados de ariltioacetamida.
WO2013020622A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Merck Patent Gmbh N-(benzimimdazol-2-yl)-cyclopropane carboxamides as lysophosphatidic acid antagonists
BR112014003971A2 (pt) 2011-08-25 2017-03-21 Syngenta Participations Ag métodos para o controle de cupins e formigas
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
JP5976206B2 (ja) 2012-05-22 2016-08-23 イーライ リリー アンド カンパニー 神経機能障害を検出するための造影剤
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2014079941A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on n-(arylsulfanylmethyl) carboxamide derivatives
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014086737A1 (de) 2012-12-06 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Kondensierte 2-pyridon-3-carboxamide und ihre verwendung als herbizide
TW201439060A (zh) 2013-02-27 2014-10-16 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其藥物組合物和用途
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds
AR097631A1 (es) 2013-09-16 2016-04-06 Bayer Pharma AG Trifluorometilpirimidinonas sustituidas con heterociclos y sus usos
UY35809A (es) 2013-11-05 2015-05-29 Bayer Pharma AG (aza)piridopirazolopirimidinonas e indazolopirimidinonas y sus usos
PL3536685T3 (pl) 2014-04-04 2022-05-16 Pfizer Inc. Bicykliczne skondensowane związki heteroarylowe lub arylowe i ich zastosowanie jako inhibitory IRAK4
CN103992311B (zh) * 2014-06-20 2017-01-25 东南大学 Hedgehog信号通路抑制剂
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
RU2741387C2 (ru) 2014-12-22 2021-01-25 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
US20180093956A1 (en) 2015-02-06 2018-04-05 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
JP6929792B2 (ja) 2015-02-16 2021-09-01 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド スルホニル尿素及び関連化合物並びにその使用
CA3119019C (en) 2015-12-10 2024-06-11 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating huntington's disease
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
SG11201806700RA (en) 2016-02-12 2018-09-27 Pharmaxis Ltd Haloallylamine indole and azaindole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
BR112018016671A2 (pt) 2016-02-16 2018-12-26 The University Of Queensland sulfonilureias e compostos relacionados e uso do mesmo
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MA44729A (fr) 2016-04-18 2021-05-12 Novartis Ag Composés et compositions pour traiter des états associés à une activité de nlrp
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
EP3236267B1 (en) 2016-04-18 2021-09-08 Roche Diagnostics GmbH Decapper and apparatus
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
WO2018031680A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
KR102507847B1 (ko) * 2016-10-28 2023-03-08 서울대학교병원 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
IL319363A (en) 2017-01-31 2025-05-01 Arvinas Operations Inc Cervalon ligands and bifunctional compounds containing them
WO2018172925A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Vitas Pharma Research Pvt Ltd Inhibitors of dna gyrase for treatment of bacterial infections
KR20180108426A (ko) 2017-03-24 2018-10-04 희성소재 (주) 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2018174678A1 (ko) 2017-03-24 2018-09-27 희성소재(주) 헤테로고리 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
WO2018221433A1 (ja) 2017-05-29 2018-12-06 第一三共株式会社 ヘテロアリールアミン誘導体
JP6849248B2 (ja) 2017-07-20 2021-03-24 エルジー・ケム・リミテッド 化合物およびこれを含む有機発光素子
MX2020001776A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
KR20200043433A (ko) 2017-08-21 2020-04-27 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 벤즈이미다졸 유도체
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110563722A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 上海青煜医药科技有限公司 吡啶或哒嗪并环化合物及其应用
WO2020021015A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions
US12453279B2 (en) 2018-08-22 2025-10-21 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
WO2020163248A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
KR102721075B1 (ko) 2019-02-15 2024-10-24 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
AR119731A1 (es) * 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
CN115279739B (zh) * 2020-03-27 2025-07-22 尼科治疗有限公司 取代哒嗪化合物
KR20230016658A (ko) 2020-05-28 2023-02-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. 화합물
GB2595975B (en) 2020-06-09 2022-12-07 Pardes Biosciences Inc Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
TW202231281A (zh) 2020-12-25 2022-08-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一類含噠嗪的化合物及其醫藥用途
EP4289823A4 (en) 2021-02-08 2025-02-26 Medshine Discovery Inc. SUBSTITUTED PYRIDAZINE PHENOL DERIVATIVES
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
AU2022254062A1 (en) 2021-04-07 2023-10-12 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 1 (usp1)
WO2022230912A1 (ja) 2021-04-28 2022-11-03 アステラス製薬株式会社 置換トリアジン化合物
CA3212725A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Daniel Oehlrich Phthalazinone derivatives as nlrp3 inflammasome inhibitors
LT4337652T (lt) 2021-05-12 2025-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Nlrp3 inhibitoriai
EP4347571B1 (en) 2021-06-04 2026-04-22 F. Hoffmann-La Roche AG Triazine derivatives and their use in the treatment of cancer.
CN115433163A (zh) 2021-06-05 2022-12-06 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
JP2024529839A (ja) 2021-06-29 2024-08-14 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
PL4363406T3 (pl) 2021-07-02 2026-01-05 Astrazeneca Ab Inhibitory inflamasomu nlrp3
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CA3226995A1 (en) 2021-07-21 2023-01-26 Nico Therapeutics, Inc. Annulated pyridazine compound
WO2023028536A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-triazine derivatives useful as inhibitors of nlrp3
IL310992A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Ptc Therapeutics Inc NLRP3 inhibitors
CN117858871A (zh) 2021-08-25 2024-04-09 兹杜斯生命科学有限公司 用于神经炎性病症的治疗
WO2023051761A1 (zh) 2021-09-30 2023-04-06 成都奥睿药业有限公司 一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法
IL310442A (en) 2021-10-19 2024-03-01 Hoffmann La Roche FUSED BICYCLIC heteroaryl compounds are useful as NLRP3 inhibitors
WO2023066377A1 (zh) 2021-10-22 2023-04-27 索智生物科技（浙江）有限公司 一种含氮化合物、其制备方法及应用
CN118234730A (zh) 2021-11-17 2024-06-21 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环nlrp3抑制剂
JP2024540525A (ja) 2021-11-19 2024-10-31 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎｌｒｐ３の阻害剤としてのピリダジン誘導体
WO2023129987A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Neumora Therapeutics, Inc. Pyridazine derivatives as modulators of nlrp3 inflammasome and related methods
MX2024008548A (es) 2022-01-07 2024-07-19 Transthera Sciences Nanjing Inc Inhibidor del inflamosoma nlrp3 y uso del mismo.
CN116726020A (zh) 2022-03-08 2023-09-12 上海拓界生物医药科技有限公司 一类含哒嗪的化合物的药物组合物及其医药用途
EP4493556A4 (en) 2022-03-15 2026-03-18 Zomagen Biosciences Ltd NLRP3 MODULATORS
KR20250005125A (ko) 2022-03-25 2025-01-09 벤투스 테라퓨틱스 유에스 인코포레이티드 NLRP3 유도체로서 유용한 피리도-[3,4-d]피리다진 아민 유도체
EP4499646A4 (en) 2022-03-31 2026-03-18 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co Ltd NLRP3 Inflammasome Inhibitors
AR129012A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazina fusionados
CN116969920A (zh) 2022-04-29 2023-10-31 上海辉启生物医药科技有限公司 稠合哒嗪衍生物及其制备方法与医药用途
CA3251149A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Neumora Therapeutics, Inc. NLRP3 INFLAMMASOME MODULATORS, ASSOCIATED PRODUCTS AND PROCESSES
WO2023232917A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel compounds
WO2024006559A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
JP2025524640A (ja) 2022-07-14 2025-07-30 エーシー・イミューン・エス・アー Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の調節剤としてのピロロトリアジン及びイミダゾトリアジン誘導体
WO2024012551A1 (zh) 2022-07-14 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 氘取代的哒嗪苯并噻吩化合物及其应用
JP2025523930A (ja) 2022-07-21 2025-07-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎｌｒｐ３阻害剤
WO2024023266A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2024033845A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN116789674B (zh) 2022-08-24 2024-05-24 杭州高光制药有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
CN119907797A (zh) 2022-09-23 2025-04-29 默沙东有限责任公司 用作nod样受体蛋白3抑制剂的酞嗪衍生物
CN120152974A (zh) 2022-10-26 2025-06-13 天维生物制药有限公司 缩环哒嗪衍生物
EP4612150A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Bridged bicyclic heterocycloalkyl pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as nlrp3 inhibitors
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
WO2024097598A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Merck Sharp & Dohme Llc Triazines useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
US20260167637A1 (en) 2022-11-04 2026-06-18 Transthera Sciences (Nanjing), Inc. Nlrp3 inflammasome inhibitor and use thereof
WO2024094150A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Insilico Medicine Ip Limited Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
JP2025537237A (ja) 2022-11-09 2025-11-14 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎｌｒｐ３阻害剤としてのトリアジノン誘導体
WO2024099993A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazinone derivatives as nlrp3 inhibitors
AU2023376398A1 (en) 2022-11-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazinone derivatives as nlrp3 inhibitors
CN118056822A (zh) 2022-11-18 2024-05-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种哒嗪并环化合物及其用途
WO2024109922A1 (zh) 2022-11-25 2024-05-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 桥环并哒嗪类化合物及其用途
JP2025540202A (ja) 2022-12-07 2025-12-11 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｎｌｒｐ３阻害のモジュレーターとしての新規化合物
WO2024121184A1 (en) 2022-12-08 2024-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of nlrp3
EP4637746A1 (en) 2022-12-19 2025-10-29 Merck Sharp & Dohme LLC 6,6 bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
WO2024138045A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
CN120379995A (zh) 2022-12-27 2025-07-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种哒嗪稠芳环化合物及其用途
US20260200914A1 (en) 2022-12-28 2026-07-16 Astrazeneca Ab Nlrp3 inflammasome inhibitors
CN120418236A (zh) 2022-12-28 2025-08-01 长春金赛药业有限责任公司 哒嗪类nlrp3抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用
EP4642784A1 (en) 2022-12-30 2025-11-05 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds as inhibitors of nlrp3
CN120813345A (zh) 2023-01-03 2025-10-17 科达制药 作为nlrp3抑制剂的有机化合物
WO2024160692A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazines as nlrp3 inhibitors
JP2026504422A (ja) 2023-01-31 2026-02-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＮＬＲＰ３阻害剤としてのピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン及びピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジン
EP4658649A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines and [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as nlrp3 inhibitors
EP4658644A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Janssen Pharmaceutica NV 2-(pyridazin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)phenols as nlrp3 inhibitors
WO2024160693A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin-2(1h)-ones and pyrimidin-4(3h)-ones as nlrp3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20240765A1 (es) 2024-04-17
US20240199606A1 (en) 2024-06-20
US12312350B2 (en) 2025-05-27
EP4537900A2 (en) 2025-04-16
EP4320102C0 (en) 2026-01-14
AU2023263450B2 (en) 2025-04-17
CL2023002973A1 (es) 2024-03-08
CA3214676A1 (en) 2022-10-13
MA64053B1 (fr) 2026-02-27
JP2024050527A (ja) 2024-04-10
KR20230167394A (ko) 2023-12-08
JP2024514837A (ja) 2024-04-03
EP4331668A3 (en) 2024-06-05
US20240368160A1 (en) 2024-11-07
US11319319B1 (en) 2022-05-03
US20220340567A1 (en) 2022-10-27
AU2023263450C1 (en) 2025-10-30
US20260152500A1 (en) 2026-06-04
BR112023020483A2 (pt) 2023-11-21
US20240174668A1 (en) 2024-05-30
US20240158396A1 (en) 2024-05-16
IL307303A (en) 2023-11-01
US12281112B2 (en) 2025-04-22
AU2022256052A1 (en) 2023-11-16
JP7620120B2 (ja) 2025-01-22
MX2024000820A (es) 2024-02-06
AU2022256052B2 (en) 2025-06-05
WO2022216971A1 (en) 2022-10-13
US20230159526A1 (en) 2023-05-25
EP4331668A2 (en) 2024-03-06
TW202613116A (zh) 2026-04-01
US20250250270A1 (en) 2025-08-07
US12410167B2 (en) 2025-09-09
US20240360129A1 (en) 2024-10-31
TW202304905A (zh) 2023-02-01
US12351578B2 (en) 2025-07-08
EP4320102B1 (en) 2026-01-14
US12441728B2 (en) 2025-10-14
WO2022216971A9 (en) 2022-12-08
CN117510495A (zh) 2024-02-06
TWI909104B (zh) 2025-12-21
EP4537900A3 (en) 2025-07-16
HRP20260190T1 (hr) 2026-05-08
IL308378A (en) 2024-01-01
AU2025213656A1 (en) 2025-08-28
PL4320102T3 (pl) 2026-04-13
UA130929C2 (uk) 2026-06-17
TW202330522A (zh) 2023-08-01
AU2023263450A1 (en) 2023-11-23
JOP20230241A1 (ar) 2023-10-05
CL2024001964A1 (es) 2024-12-06
US20260042757A1 (en) 2026-02-12
CN117500792A (zh) 2024-02-02
US20240360128A1 (en) 2024-10-31
CO2023013356A2 (es) 2023-10-30
MX2023011576A (es) 2023-11-09
ES3064060T3 (en) 2026-04-22
EP4320102A1 (en) 2024-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL308378A (en) A pyridazine compound for NLRP3 inhibition
IL316450A (en) Compounds for inhibiting KIF18A
GB202008201D0 (en) Inhibitor compounds
GB201914860D0 (en) Inhibitor compounds
IL290087A (en) inhibitory substances
GB202200735D0 (en) Compounds
GB202004960D0 (en) Inhibitor compounds
IL288292A (en) Oxathiazine compounds for gapdh inhibition
GB202208643D0 (en) Compounds
GB202110373D0 (en) Inhibitor compounds
GB201905328D0 (en) Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) Inhibitor compounds
GB202300881D0 (en) Inhibitor compounds
GB202208151D0 (en) Compounds
GB202315106D0 (en) PARP1 inhibitor compounds
GB202315093D0 (en) PARP1 inhibitor compounds
HK40101148A (en) Pyridazine compounds for inhibiting nlrp3
GB202117224D0 (en) Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) Inhibitor compounds
GB202201996D0 (en) Compounds
CA3307293A1 (en) Compounds for inhibiting amanzi
GB202112240D0 (en) Inhibitor compounds
GB202107325D0 (en) Inhibitor compounds
GB202104781D0 (en) Inhibitor compounds
GB202016964D0 (en) Inhibitor compounds