JPH03284669A - ４―フェニルフタラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は血小板凝集抑制作用を有することにより、脳血
栓、脳塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血性心疾患
および末梢循環障害などの循環障害に対する予防治療薬
として有用なアミノフタラジン誘導体、更に詳しくは１
−（３−ヒドロキシ２．２−ジメチルプロピルアミノ）
−４−フェニルフタラジン誘導体、または薬学上許容さ
れるその酸付加塩に関する。

［従来の技術および発明か解決しようとする課題］心筋
梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓症等の
脳血管障害、末梢循環障害などの循環障害は、多くの場
合血管内に血栓か形成され、血管が閉塞されることによ
り引き起こされる。これは、血栓形成の初期段階で起こ
る血小板凝集が重要な要因となっている。

従来、このような血小板凝集を抑制する作用を有する化
合物として、各種の４−フェニルフタラジン誘導体が知
られている。例えば！開開５ｅ、−５３６５９号公報、
同５６−５３６６０号公報および同５７−４８９７号公
報には１−アニリノ４−フェニルフタラジン誘導体が、
また特開昭６０−２１８３７７号公報および同６０−２
４３０７４号公報には下記の２化合物が開示されており
、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで強力な血小板凝集抑制作用を有す
ることが開示されている。

ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅ
ｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、土２，５５５（１９６９）等に下記（
ＩＶ）式で表わされる１−アミノ−４−フェニルフタラ
ジン誘導体が開示されている。

ＣＩ（。

ＣＢ　、　Ｃ）］　９ しかし、これらの化合物は経口投与ではほとんど作用を
示さなかったり、実際のｖｉｖｏの系における血小板凝
集抑制作用は十分とは言えないものであった。

一方、英国特許第１３０３０１６号、ジャーナしかし、
具体的に開示された同化合物は構造が限られており、そ
の薬理作用については抗炎症作用や抗リウマチ作用が記
載されているのみである。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、４−フェニルフタラジン誘導体の中で、
ｖｉｖｏの系においても優れた血小板凝集抑制作用を有
し、更に心筋梗塞巣縮少等の障害部位における障害性変
化を直接抑制する作用をも有する化合物について探索を
行った結果、４−フェニルフタラジン骨格の１位が特定
のα−ヒドロキシアルキルアミ７基で置換された化合物
がかかる要件を満足することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

即ち本発明の要旨は、下記式（１） ［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
のアルキル基または炭素数１〜４のアルコ牛シ基を表わ
し、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わし、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１あるいは２を
表わす］ で示される４−フェニルフタラジン誘導体およびその薬
学上許容される塩に存する。

以下本発明の詳細な説明するに、本発明化合物は前記−
数式（１）にて表わされる。式中、Ｒ１は水素原子：フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子：メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直
鎖または分枝したアルキル基：またはメトキシ基、エト
キン基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキン基、ｎ−ブ
トキシ基、１−ブトキシ基等の炭素数１〜４の直鎖また
は分枝したアルコキシ基を表わし、Ｒ′は水素原子また
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１プロピル基
、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４
の直鎖または分枝したアルキル基を表わし、ｍおよびｎ
はそれぞれ独立して１または２を表わす。

本発明においては、Ｒ１か水素原子、塩素原子、メチル
基またはエトキン基を表わし、Ｒ２か水素原子またはメ
チル基を表わす化合物か好ましい。

以下の表−１に、本発明化合物の具体例を示す。

表−１＊ ＣＨ３ 示すために便宜上っけたものであり、本発明化合物の正
式な位置番号とは必ずしも一致しない。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物（Ｉ）は合目的な任意の方法で製造するこ
とができ、例えば以下に示す方法により容易に合成する
ことができる。

Ｃ１，。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、　ｎは前記と同義である）口
の製造法は、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、塩基触媒
の存在下あるいは触媒非存在下、出発物質（Ｖ）を３−
ヒドロキン−２，２−ジメチルプロピルアミンと反応さ
せることからなる。

出発物質（Ｖ）は薬学雑誌、８６，５７６（１９６６）
に記載されている方法に従って合成することができる。

反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは２０〜２００
℃であり、反応時間は１０分〜２４時間である。溶媒を
使用する場合はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、クロロホルム、メチレンクロリド等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
アミド類、またはジメチルアニリンド等を化合物（Ｖ）
に対し重量比で０．１〜１００使用する。

触媒を使用する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジ
ン等の有機塩基、あるいは、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ、Ｃｏ
８、Ｋ、Ｃｏ５、Ｎａ０ＨＳＫＯＨ等の無機塩基を化合
物（Ｖ）に対し、モル比で通常０５〜５、好ましくは１
〜３使用する。

３−ヒドロキシ−２２−ジメチルプロピルアミンの使用
量は、化合物（Ｖ）に対し、モル比で通常０．５〜３０
、好ましくは１〜１ｏである。

反応終了後、必要であれば溶媒を留去し、大過剰の水に
あけるか、またはそのままジクロルメタン等の溶媒に溶
解した後、アルカリ水溶液で中和し、再結晶またはクロ
マトグラフィー等通常の方法で精製する。

前記（１）式で表わされる化合物の塩類としては、生理
学的に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸の塩、またはメタンスルホンＷｍ、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン
酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、グリ
フール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸Ｌフマル酸塩
、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、サリチ
ル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有機酸の塩が挙げ
られる。式（１）の化合物およびその塩は水和物または
溶媒和物の形で存在することもあるのでこれらの水和物
、溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

本発明の化合物を循環改善剤として臨床に応用するに際
し、経口的に用いる場合は、成人に対し１回１〜１００
ｘ９を１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の
場合は、成人に対し１回０゜０】〜１０廣９を１日２〜
５回投与するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は
、１回１〜１００ｒ９を１日１〜３回投与するのが好ま
しい。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により
適宜増減することが更に好ましい。

製剤化に際しては、化合物（１）あるいはその薬学的に
許容される塩の１種または２種以上を、通常用いられる
製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合する。担体は
固体でも液体でもよく、固体担体の例としては乳糖、白
陶土（カオリン）、ショＬ　結晶セルロース、コーンス
ターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、レンチン、塩化ナト
リウムなどが挙げられる。

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタ／−ル
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。

医薬製剤は、種々の剤形をとることができ、固体担体を
用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセ
ル剤、坐剤またはトローチ剤とすることができる。固体
担体の量は広範に変えることができるが、好ましくは約
１＋Ｈ〜約１ｇとする。

液状の担体を用いる場合は、７０ノブ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

かくして得られる本発明化合物を含有する医薬製剤は、
優れた血小板凝集抑制作用を持ち、かつ、血小板凝集抑
制作用に基つかない心筋梗塞巣縮少作用を併せ持ってい
る。従って、循環障害に対し有用な治療薬となり得る。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限
定されるものではない。

実施例１ ｌ−（３−ヒドロキ７−２．２−ジメチルブロビルアミ
ノ）−４−フェニルフタラジン（表−１の化合物Ｎｏ、
１）の合成 Ｎ−メチルピロリドン４ＭＱに１−クロロ−４フエニル
フタラジン（化合物ＩＩＩ）４．２ｇ、３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピルアミン７．０９を添加した
後、混合物を１４０〜１５０°Ｃにて５時間加熱撹拌し
た。反応終了後冷却し、５％Ｎａ○１−１水溶液２０ｘ
Ｑを添加して放冷し、析出した結晶を濾取し、エタノー
ルより再結晶し、無色結晶として１−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルフロビルアミノ）−４−フェニルフ
タラジン３．２９を得た。融点２０２°Ｃ６ 実施例２〜１０ 下記表−２に示す化合物を実施例１と同様（こして合成
した。

表−２ Ｈｓ 試験例１　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用う、
ト動脈血を遠心分離して血小板多血漿（Ｐ　１ａｔｅｌ
ｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）を得、その２５０μρ
に薬物溶液５μＣを加えて２分間インキュベートした後
、血小板凝集誘発剤としてコラーゲン（トＪ　ｏｒｍｏ
ｎ−Ｃｈｅｍｉｅ社）３μ９を加え、血小板凝集の変化
を２チヤンネル血小板凝集計（Ｓ　１ｅｎｃｏ社ＤＰ２
４７Ｅ型）で１０分間観察記録した。

血小板凝集抑制率は次式にて算出した。

Ｔｅ　　溶剤だけを添加した時の凝集度Ｔｓ　　薬物溶
液を添加した時の凝集度化合物の各モル濃度における抑
制率を表−３および表−４に示す。

試験例２　　ｅｘνｉｖｏ血小板凝集抑制作用（経口）
体重約２５０９の雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）　　
ＳＴ系ラットを１群８匹用いた。１％トラガカント水溶
液にてそれぞれの化合物を懸濁した溶ｆｉ４ｄ／ｋｙを
経［］７投与し、１時間後に総頚動脈よりカニユーしを
用いて採血した。血液を３８％クエン酸ナトリウム（１
／１０容）の入ったプラスチック試験管に採取腰転倒撹
拌後、２００Ｘｉｉで１５分間遠心分離し、上清を血小
板多血漿（ＰＲＰ）とし、残渣を、更に２０００Ｘ９で
１５分間遠心分離して−Ｆ清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）
とし、血小板凝集能の測定に用いた。血小板凝集能の測
定には、２チヤンネル血小板凝集計（Ｓ　１ｅｎｃｏ社
ＤＰ２４７Ｅ型）を用いて、２ベン式記録計りに記録し
た。

凝集誘発剤としては、７〜】０μｙ／ｕＱの濃度のコラ
−ケン（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅｍｉｅ社）を用いた。

血小板凝集の抑制率は次式によって算出した。

ハ Ａ・　１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）の凝
集率 Ｂ　化合物含有トラガカント溶液投与群の＃集土 その結果を表−３および表−４に示す。

試験例３　ラット左冠動脈結紮誘発心筋梗塞に対する作
用 体重２００〜２５０９のＳ　Ｉ）系雄性ラットを１群８
匹用いた。エーテル軽麻酔下に背位固定しＳ　ｅｌｙｅ
らの方法に従い、胸骨左線に沿って約１５ｃｍの縦切開
を加え開胸し８膜を破り心臓を露出させ左主冠動脈を起
始部から１〜２Ｈのところで、型ブレ−トノルク縫命糸
（ｌ（医科Ｊｌ業１，１０）にて結紮した後、心臓をも
との位置に戻し速やかに閉瞼した。両側胸部を圧迫し、
胸腔内の空気を排出し、呼吸運動を再開後、心電計（日
本光電・Ｆ′。

ＣＧ−６６０１）にてＨ誘導の８王土背を確認した。結
紮２４時間後に腹部大静脈から採血（（、脱血致死させ
心臓を取り出し中央部の措断輪状切片（約２　ｘｘ）を
０．０９Ｍリン酸緩衝液（ｐ）（８，６）にて溶解した
１％Ｔ　Ｔ　Ｃ（ｔｒｙｐｈｅｎｙｌ　ｔｅｔｒａｚｏ
ｌ　ｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ、和光純薬）２０Ｊ１７！
中に遮光１ぐ３７°Ｃて２０分間インキ二ヘートした。

その後、実体顕微鏡下にて切片を写真に撮りカラースラ
イドを作成した。壁面にスライドを映写し、切断面およ
び梗京都（ＴＴＣ１非染色部）、非梗塞部（ＴＴＣ染色
部）をトレースし、全断面積中の梗塞部面積を算出した
。薬物は冠動脈結紮６０分前に１％トラガカント水溶液
に懸濁して経口投与した。

心筋梗塞の抑制率は次式によって算出した。

ハ Ａ：　１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）の梗
塞率 Ｂ、薬物含有トラガカント溶液投与群の梗塞率その結果
を表−５に示す。

［発明の効果］ 本発明化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏだけでなく、経口投与
でも強力に血小板凝集を抑制する作用を有するので、各
種循環障害の予防治療薬として有用である。　また、虚
血性心疾患に関しては、血小板凝集抑制作用に基づかず
、直接、心筋梗塞巣を縮少する作用を併せ有することか
ら、特に有用性が高いと考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
   ４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
   基を表わし、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１あるいは
   ２を表わす］ で示される４−フェニルフタラジン誘導体およびその薬
   学上許容される塩。