RS68017B1 - Derivati uree koji se mogu koristiti za tretiranje kancera - Google Patents

Derivati uree koji se mogu koristiti za tretiranje kancera

Info

Publication number
RS68017B1
RS68017B1 RS20260483A RSP20260483A RS68017B1 RS 68017 B1 RS68017 B1 RS 68017B1 RS 20260483 A RS20260483 A RS 20260483A RS P20260483 A RSP20260483 A RS P20260483A RS 68017 B1 RS68017 B1 RS 68017B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
examples
covered
wording
alkyl
hydroxyl
Prior art date
Application number
RS20260483A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Jr David St
Maxwell David Cummings
Original Assignee
Scorpion Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scorpion Therapeutics Inc filed Critical Scorpion Therapeutics Inc
Publication of RS68017B1 publication Critical patent/RS68017B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Unakrsno upućivanje na povezane prijave
[0005] Patent zahteva prioritet nad Prijavom SAD br.63/210,370, podnetom 14. juna 2021, Prijavom SAD br.63/228,351, podnetom 2. avgusta 2021, Prijavom SAD br.63/288,909, podnetom 13. decembra 2021, Prijavom SAD br.63/316,017, podnetom 3. marta 2022, Prijavom SAD br.63/319,236, podnetom 11. marta 2022, i Prijavom SAD br.63/348,261, podnetom 2. juna 2022.
[0007] Tehnička oblast
[0009] Ovo obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja formule (I), formule (II), i njihove farmaceutske prihvatljive soli, koje inhibiraju alfa izoformu fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (PI3Kα). Ovi hemijski entiteti su korisni, npr., za tretiranje stanja, bolesti ili poremećaja u kojem povećana (npr., prekomerna) aktivacija PI3Kα doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili napredovanju stanja, bolesti ili poremećaja (npr., kancera) kod subjekta (npr., čoveka). Obelodanjivanje takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže iste, kao i postupke pravljenja istih.
[0011] Pozadina
[0013] Alfa izoforma Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (PI3Kα), koju kodira PIK3CA gen je deo mreže za signalizaciju PI3K/AKT/TOR i izmenjena je u više ljudskih kancera. Više istraživača je pokazalo da je uloga PI3K/AKT signalizacije uključena u fiziološke i patofiziološke funkcije koje pogone napredovanje kancera, kao što je metabolizam, ćelijski rast, proliferacija, angiogeneza i metastaza. (Pogledajte Fruman, D.A. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell 2017, 170, 605–635 i Janku, F. i sar., Targeting the PI3K pathway in cancer: Are we making headway? Nat. Rev. Clin. Oncol.2018, 15, 273–291.) Supresija (npr., farmakološka ili genetska) PI3K/AKT/TOR signalizacije može da uzrokuje smrt ćelija kancera i regresiju rasta tumora.
[0015] PI3K put može da se aktivira putem, na primer, tačkaste mutacije / tačkastih mutacija PIK3CA gena ili putem inaktivacije gena fosfataze i homologa tenzina (PTEN). Do aktivacije ovog puta dolazi kod približno 30–50% ljudskih kancera i doprinosi rezistenciji na razne terapije protiv kancera.
[0016] (Pogledajte, Martini, M. i sar., PI3K/AKT signaling pathway and cancer: An updated review. Ann. Med.2014, 46, 372–383 i Bauer, T.M. i sar., Targeting PI3 kinase in cancer. Pharmacol. Ther.2015, 146, 53–60.) PI3K se sastoji od tri podjedinice: regulatorne podjedinice p85, regulatorne podjedinice p55, i katalitičke podjedinice p110. Prema njihovim različitim strukturama i specifičnim supstratima, PI3K je podeljen na 3 klase: klase I, II, i III. Klasa I PI3K-ova uključuje PI3K-ove klase IA i klase IB. PI3K klase IA, heterodimer regulatorne podjedinice p85 i katalitičke podjedinice p110, je vrsta koja je najjasnije implicirana kod ljudskog kancera. PI3K klase IA uključuje katalitičke podjedinice p110α, p110β i p110δ proizvedene iz različitih gena (PIK3CA, PIK3CB i PIK3CD, tim redom), dok p110γ proizveden od strane PIK3CG predstavlja jedinu katalitičku podjedinicu PI3K-a klase IB. PIK3CA, gen koji kodira podjedinicu p110α, je često mutiran ili pojačan kod mnogih ljudskih kancera, kao što je kancer dojke, kancer debelog creva, gastrični kancer, kancer grlića materice, kancer prostate, i kancer pluća.
[0017] (Pogledajte, Samuels Y, i sar. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science.2004;304:554.)
[0019] Međutim, razvoj inhibitora PI3K je bio problematičan iz više razloga, uključujući (i) adaptivne molekularne mehanizme po terapeutskoj inhibiciji PI3K, (ii) nemogućnost specifične inhibicije signalizacije PIK3CA mutacija uz istovremeno očuvanje endogenog p110α, (iii) ograničenu upotrebu ovih terapija u racionalnim kombinacijama, uključujući one informisane uz snažnu mehanističku podršku, i (iv) toksičnosti koje ograničavaju dozu, koje sprečavaju stabilnu supresiju PI3K puta. (Pogledajte, Hanker i sar., Challenges for the Clinical Development of PI3K Inhibitors: strategies to Improve Their Impact in solid Tumors, Cancer Discovery, april 2019; 9: 482–491.) Na primer, alpelisib je alfaselektivni inhibitor PI3K koji ima jednaku snagu delovanja forme divljeg tipa i mutirane forme PI3Kα. Međutim, terapeutska korist alpelisiba je ograničena inhibicijom PI3Kα divljeg tipa u normalnim tkivima, koja dovodi do toksičnosti koje ograničavaju dozu, uključujući hiperglikemiju.
[0021] Dodatno tome, postoje drugi faktori i kompenzacioni putevi izvedeni i iz kliničkih i iz in vitro laboratorijskih ispitivanja, koja utiču na signalizaciju PI3K, kao što su mutacije HRAS i KRAS, koje smanjuju podložnost inhibitorima PI3K (i pokazalo se da nokdaun istih poboljšava osetljivost na inhibitore PI3K).
[0022] (Pogledajte, Misrha, R.; PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. Int. J. Mol. Sci.2021, 22, 3464.)
[0024] Brisanja domena u PIK3CA mogu značajno aktivirati signalizaciju PI3K i takođe poboljšati osetljivost na inhibitore PI3K. (Pogledajte, Croessmann, S. i sar., Clin. Cancer Res.2018, 24, 1426–1435.) Tako ciljanje PI3Kα predstavlja pristup tretmanu proliferativnih poremećaja, kao što je kancer.
[0026] El-Khouly, i sar. (Bioorganice & Medicinal Chemistry (2021(31))) opisuje sintezu i antikancersku i antimikrobnu ocenu derivata zasnovanih na benzofuranu.
[0028] WO 2004/108709 opisuje tetrazol benzofurankarboksamide sa aktivnošću PI3K kao terapeutske agense.
[0030] Sažetak
[0032] Jedinjenje formule (I-A):
[0035]
[0038] ili njegova farmaceutski prihvatljiva, pri čemu:
[0040] Prsten A1 je pirimidinil, piridil, ili pirazolil;
[0042] R<1A>je halogen;
[0044] R<1B>je halogen ili odsutan;
[0046] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[0047] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[0049] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=O)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[0051] pri čemu je R<4>vezan sa položajem prstena A1 koji je para N atomu urea grupe;
[0053] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
[0054] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[0056] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[0058] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<1A>je izabran između fluora i hlora; ili pri čemu je R<1A>fluor; ili pri čemu je R<1B>halogen; ili pri čemu je R<1B>fluor.
[0060] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<1A>i R<1B>su svaki fluor.
[0062] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<2>je C1-C6 alkil.
[0063] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<2>je metil.
[0065] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<3>je C1-C6 haloalkil.
[0067] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<2>je trifluorometil.
[0069] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Prsten A1 je 5-pirimidinil, 3-piridil, ili 4-pirazolil.
[0071] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Prsten A1 je 5-pirimidinil.
[0073] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. R<4>je -NR<A>R<B>.
[0075] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike.
[0078]
[0081] је
[0084]
[0085] pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[0087] Obezbeđeno je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u Tabeli A, Tabeli B, Tabeli C, i Tabeli D.
[0089] Obezbeđeno je jedinjenje koje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
[0092]
[0095] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0097] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
[0100]
[0103] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0104] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
[0107]
[0110] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0112] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
[0114] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
[0116] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
[0118] Obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kojeg od prethodnih jedinjenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0120] Jedinjenje bilo kojeg prethodnog jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kojeg prethodnog jedinjenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za upotrebu u postupku tretiranja kancera kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.
[0122] Jedinjenje za upotrebu u postupku tretiranja čvrstog tumora ljudskog subjekta, pri čemu čvrsti tumor ima mutaciju u PI3Kα, pri čemu je jedinjenje 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
[0125]
[0128] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu postupak uključuje primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja.
[0130] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
[0133]
[0136] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0137] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
[0139] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Jedinjenje je (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
[0141] Ovaj aspekt, uzet sam ili sa mogućnošću kombinacije sa bilo kojim drugim aspektom, može da uključuje sledeće karakteristike. Mutacija u PI3Kα je izabrana iz grupe koja se sastoji od: E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, i G1049R, i njihovih kombinacija.
[0143] Dodatne definicije
[0145] Da bi se olakšalo razumevanje ovde izloženog obelodanjivanja, određen broj dodatnih pojmova je definisan u nastavku. Uopšteno, nomenklatura koja je ovde korišćena i laboratorijske procedure u organskoj hemiji, medicinskoj hemiji, i farmakologiji koje su ovde opisane su dobro poznate i uobičajeno korišćene u predmetnoj oblasti. Osim ako je definisano drugačije, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste uopšteno imaju isto značenje kao što ga razume osoba sa uobičajenim znanjem u predmetnoj oblasti kojoj ovo obelodanjivanje pripada.
[0147] Pojam „oko” kada se odnosi na broj ili brojčani raspon označava da je broj ili brojčani raspon na koji se odnosi približna vrednost, na primer, unutar eksperimentalne varijabilnosti i/ili statističke eksperimentalne greške, i stoga broj ili brojčani raspon mogu varirati do ±10% od navedenog broja ili brojčanog raspona.
[0149] Pojam „prihvatljiva“ u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog negativnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0151] Pojam „inhibirati” ili „inhibicija” znači smanjiti za merljivu količinu, ili u potpunosti sprečiti (npr., 100% inhibicija).
[0153] „API” se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak.
[0156] 1
[0157] Pojmovi „efektivna količina” ili „terapeutski efektivna količina”, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta koji se primenjuje koja će u određenoj meri olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koju drugu poželjnu promenu biološkog sistema. Na primer, „efektivna količina” za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno potrebno za obezbeđivanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „efektivna” količina u bilo kojem pojedinačnom slučaju se opciono određuje upotrebom tehnika kao što je istraživanje eskalacije doze.
[0159] Pojam „farmaceutski prihvatljiv ekscipijent” označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju, ili vehikulum, kao što je tečni ili čvrsti filter, razblaživač, nosač, rastvarač, ili materijal za inkapsulaciju. U jednom otelotvorenju, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva” u smislu da je kompatibilna sa drugim sastojcima farmaceutske formulacije, i pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi ili životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika. Pogledajte,
[0160] npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfija, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izdanje; Rowe i sar., urednici; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3. izdanje; Ash i Ash, urednici; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2. izdanje; Gibson, urednik; CRC Press LLC: Boka Raton, FL, 2009.
[0162] Pojam „farmaceutski prihvatljiva so” se odnosi na formulaciju jedinjenja koja ne uzrokuje značajnu iritaciju za organizam na koji se primenjuje i ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju dovođenjem u reakciju ovde opisanog jedinjenja sa kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i tome slično. U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju dovođenjem u reakciju ovde opisanog jedinjenja koje ima kiselu grupu sa bazom da bi formirali so kao što je amonijumova so, so alkalnog metala, kao što je natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, kao što je kalcijumova so ili magnezijumova so, so organskih baza, kao što je dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, i soli sa amino kiselinama, kao što je arginin, lizin, i tome slično, ili drugim prethodno određenim postupcima.
[0163] Farmakološki prihvatljiva so nije specifično ograničena sve dok se može koristiti u lekovima. Primeri soli koje ovde opisana jedinjenja formiraju sa bazom uključuju sledeće: njihove soli sa neorganskim bazama, kao što je natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, i aluminijum; njihove soli sa organskim bazama, kao što je metilamin, etilamin i etanolamin; njihove soli sa baznim amino kiselinama, kao što je lizin i ornitin; i amonijumovu so. Soli mogu da budu kisele adicione soli, čiji su specifični primeri kisele adicione soli sa sledećim: metalnim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina; organskim solima kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, i etansulfonska kiselina; kiselim amino kiselinama, kao što je asparginska kiselina i glutaminska kiselina.
[0165] Pojam „farmaceutska kompozicija” se odnosi na smešu ovde opisanog jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama (koje se ovde kolektivno nazivaju „farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima”), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, agensi za dispergovanje, agensi za suspendovanje, i/ili agensi za zgušnjavanje. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizam. U predmetnoj oblasti postoji više tehnika primene jedinjenja, uključujući, ali ne ograničeno na: rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmičku, plućnu i topikalnu primenu.
[0167] Kako se ovde koriste, pojmovi „subjekt”, „pojedinac”, ili „pacijent” se koriste istoznačno i odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, kao što su primati (npr., ljudi), miševi, pacovi, drugi glodari, kunići, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati, i ljudi. U nekim otelotvorenjima, subjekt je čovek. U nekim otelotvorenjima, subjekt je doživeo i/ili pokazao najmanje jedan simptom bolesti ili poremećaja koji treba lečiti i/ili sprečiti.
[0168] Kako se ovde koriste, pojmovi „tretirati” ili „tretman” se odnose na terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili poželjni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje, u potpunosti ili delimično, simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem ili stanjem, smanjenje razmera bolesti, stabilizovano (tj., koje se ne pogoršava) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, olakšavanje ili palijacija stanja bolesti (npr., jednog ili više simptoma bolesti), i remisiju (bilo delimičnu ili potpunu), bilo da se može detektovati ili da se ne može detektovati. „Tretman” takođe može označavati produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem bez primanja tretmana.
[0170] Izraz „halogen” se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br), ili jod (I).
[0171] Izraz „okso” se odnosi na divalentno dvostruko vezani atom kiseonika (npr., „=O”). Kako se ovde koriste, okso grupe se povezuju sa atomima ugljenika da bi formirali karbonile.
[0173] Pojam „hidroksil” se odnosi na -OH radikal.
[0175] Pojam „cijano” se odnosi na -CN radikal.
[0177] Pojam „alkil” se odnosi na zasićeni aciklični ugljovodonički radikal koji može da bude ravni lanac ili račvasti lanac, koji sadrži navedeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1–10 ukazuje da grupa može da ima 1 do 10 (uključujući jedan i deset) atoma ugljenika u sebi. Alkil grupe mogu da budu ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, izo-propil, terc-butil, n-heksil. Pojam „zasićeni”, kako se koristi u ovom kontekstu, označava da su samo jednostruke veze prisutne između konstituentnih atoma ugljenika i drugih dostupnih valentnosti zauzete vodonikom i/ili drugim supstituentima kao što su ovde definisani.
[0179] Pojam „haloalkil” se odnosi na alkil u kojem je jedan atom vodonika zamenjen / više atoma vodonika zamenjeno nezavisno izabranim halogenom.
[0181] Pojam „alkoksi” se odnosi na -O-alkil radikal (npr., -OCH3).
[0183] Pojam „aril” se odnosi na 6–20-ugljeničnu mono-, bi-, tri- ili policikličku grupu, pri čemu je najmanje jedan u sistemu aromatičan (npr., 6-ugljenični
[0186] 1
[0187] monociklični, 10-ugljenični biciklični, ili 14-ugljenični tirciklični sistem aromatičnog prstena); i pri čemu 0, 1, 2, 3, ili 4 atoma svakog prstena mogu da budu supstituisana supstituentom. Primeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, tetrahidronaftil, i slično.
[0189] Pojam „cikloalkil”, kako se ovde koristi, odnosi se na ciklične zasićene ugljovodonične grupe koje imaju, npr., 3 do 20 ugljenika u prstenu, poželjno 3 do 16 ugljenika u prstenu, i poželjnije 3 do 12 ugljenika u prstenu ili 3–10 ugljenika u prstenu ili 3–6 ugljenika u prstenu, pri čemu cikloalkilna grupa opciono može da bude supstituisana. Primeri cikloalkilnih grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Cikloalkil može da uključuje više fuzionisanih i/ili premošćenih prstenova. Neograničavajući primeri fuzionisanih/premošćenih cikloalkila uključuju: biciklo[1.1.0]butan, biciklo[2.1.0]pentan, biciklo[1.1.1]pentan, biciklo[3.1.0]heksan, biciklo[2.1.1]heksan, biciklo[3.2.0]heptan, biciklo[4.1.0]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[4.2.0]oktan, biciklo[3.2.1]oktan, biciklo[2.2.2]oktan, i slično. Cikloalkil takođe uključuje spirociklične prstenove (npr., spirociklične biciklične prstenove, pri čemu su dva prstena povezana putem samo jednog atoma). Neograničavajući primeri spirocikličnih cikloalkila uključuju spiro[2.2]pentan, spiro[2.5]oktan, spiro[3.5]nonan, spiro[3.5]nonan, spiro[3.5]nonan, spiro[4.4]nonan, spiro[2.6]nonan, spiro[4.5]dekan, spiro[3.6]dekan, spiro[5.5]undekan, i slično. Pojam „zasićeni”, kako se koristi u ovom kontekstu, označava da su između konstituentnih atoma ugljenika prisutne samo jednostruke veze.
[0191] Pojam „heteroaril”, kako se ovde koristi, označava mono-, bi-, tri- ili policikličnu grupu koja ima 5 do 20 atoma u prstenu, alternativno 5, 6, 9, 10, ili 14 atoma u prstenu; pri čemu najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i najmanje jedan prsten u sistemu je aromatičan (ali ne mora da bude prsten koji sadrži heteroatom, npr., tetrahidroizohinolinil, npr., tetrahidrohinolinil). Heteroarilne grupe mogu da budu ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata. Primeri heteroarila uključuju tienil, piridinil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoksadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izohinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, hinazolinil, hinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]piridin, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil, hroman, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin, benzo[d][1,3]dioksol, 2,3-dihidrobenzofuran, tetrahidrohinolin, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oksatiin, izoindolin, i druge. U nekim otelotvorenjima, heteroaril je izabran između tienila, piridinila, furila, pirazolila, imidazolila, izoindolinila, piranila, pirazinila, i pirimidinila. U svrho razjašnjavanja, heteroaril takođe uključuje aromatične laktame, aromatične ciklične uree, ili njihove vinilogne analoge, u kojima je svaki azot u prstenu koji je susedan karbonilu tercijaran (tj., sve tri valentnosti su zauzete nevodoničkim supstituentima), kao što je jedan ili više od piridona (npr.,
[0194]
[0197] ), pirimidona (npr.,
[0200]
ili
[0202] ), piridazinona (npr.,
[0205]
[0209] 1
[0210] ), pirazinona (npr.,
[0213]
[0216] ili
[0219]
[0222] ), i imidazolona (npr.,
[0225]
[0228] ), pri čemu je svako azot u prstenu koji je susedan karbonilu tercijaran (tj., okso grupa (tj., „=O”) ovde je konstituentni deo heteroarilnog prstena).
[0230] Pojam „heterociklil” se odnosi na mono-, bi-, tri-, ili policiklični zasićeni ili delimično nezasićeni sistem prstenova sa 3–16 atoma u prstenu (npr., 5–8-člani monociklični, 8–12-člani biciklični, ili 11–14-člani triciklični sistem prstenova) koji ima 1–3 heteroatoma ako je monocikličan, 1–6 heteroatoma ako je biciklični, ili 1– 9 heteroatoma ako je triciklični ili policiklični, pri čemu su navedeni heteroatomi izabrani između O, N ili S (npr., atomi ugljenika i 1–3, 1–6, ili 1–9 heteroatoma N, O, ili S ako je monocikličan, bicikličan, ili tricikličan, tim redom), pri čemu jedan ili više atoma u prstenu može da bude supstituisano sa 1–3 okso grupe (formirajući,
[0233] 1
[0234] npr., laktam) i jedan ili više N ili S atoma može da bude supstituisano sa 1–2 oksido grupama (formirajući, npr., N-oksid, S-oksid, ili S,S-dioksid), ako to valentnost dozvoljava; i pri čemu 0, 1, 2, ili 3 atoma svakog prstena mogu da budu supstituisana supstituentom. Primeri heterociklilnih grupa uključuju piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidropirolil, dihidrofuranil, dihidrotiofenil, i slično. Heterociklil može da uključuje više fuzionisanih i premošćenih prstenova. Neograničavajući primeri fuzionisanih/premošćenih heterociklila uključuju: 2-azabiciklo[1.1.0]butan, 2-azabiciklo[2.1.0]pentan, 2-azabiciklo[1.1.1]pentan, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan, 5-azabiciklo[2.1.1]heksan, 3-azabiciklo[3.2.0]heptan, oktahidrociklopenta[c]pirole, 3-azabiciklo[4.1.0]heptan, 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, 6-azabiciklo[3.1.1]heptan, 7-azabiciklo[4.2.0]oktan, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 2-oksabiciklo[1.1.0]butan, 2-oksabiciklo[2.1.0]pentan, 2-oksabiciklo[1.1.1]pentan, 3-oksabiciklo[3.1.0]heksan, 5-oksabiciklo[2.1.1]heksan, 3-oksabiciklo[3.2.0]heptan, 3-oksabiciklo[4.1.0]heptan, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptan, 6-oksabiciklo[3.1.1]heptan, 7-oksabiciklo[4.2.0]oktan, 2-oksabiciklo[2.2.2]oktan, 3-oksabiciklo[3.2.1]oktan, i slično. Heterociklil takođe uključuje spirociklične prstenove (npr., spirociklične biciklične prstenove, pri čemu su dva prstena povezana putem samo jednog atoma). Neograničavajući primeri spirocikličnih heterociklila uključuju 2-azaspiro[2.2]pentan, 4-azaspiro[2.5]oktan, 1-azaspiro[3.5]nonan, 2-azaspiro[3.5]nonan, 7-azaspiro[3.5]nonan, 2-azaspiro[4.4]nonan, 6-azaspiro[2.6]nonan, 1,7-diazaspiro[4.5]dekan, 7-azaspiro[4.5]dekan, 2,5-diazaspiro[3.6]dekan, 3-azaspiro[5.5]undekan, 2-oksaspiro[2.2]pentan, 4-oksaspiro[2.5]oktan, 1-oksaspiro[3.5]nonan, 2-oksaspiro[3.5]nonan, 7-oksaspiro[3.5]nonan, 2-oksaspiro[4.4]nonan, 6-oksaspiro[2.6]nonan, 1,7-dioksaspiro[4.5]dekan, 2,5-dioksaspiro[3.6]dekan, 1-oksaspiro[5.5]undekan, 3-oksaspiro[5.5]undekan, 3-oksa-9-azaspiro[5.5]undekan i slično.
[0236] Kako se ovde koriste, primeri aromatičnih prstenova uključuju: benzen, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, piridon, pirol, pirazol, oksazol, tioazol, izoksazol, izotiazol, i slično.
[0238] Kako se ovde koristi, kada se prsten opisuje kao „delimično nezasićen”, to znači da navedeni prsten ima jedan ili više dodatnih stepena nezasićenosti (dodatno uz stepen nezasićenosti koji je pripisan samom prstenu; npr., jednu ili više dvostrukih
[0241] 1
[0242] ili trostrukih veza između konstituentnih atoma prstena), pod uslovom da prsten nije aromatičan. Primeri takvih prstenova uključuju: ciklopentan, cikloheksen, ciklohepten, dihidropiridin, tetrahidropiridin, dihidropirol, dihidrofuran, dihidrotiofen, i slično.
[0244] Da bi se izbegla nejasnoća, i osim ako je specificirano drugačije, za prstenove i ciklične grupe (npr., aril, heteroaril, heterociklil, cikloalkil, i slično ovde opisano) koji sadrže dovoljan broj atoma prstena da formiraju biciklični ili sistem prstenova većeg reda (npr., triciklični, policiklični sistemi prstenova), razume se da takvi prstenovi i ciklične grupe obuhvataju one koji imaju fuzionisane prstenove, uključujući one u kojima se tačke fuzije nalaze (i) na atomima susednog prstena (npr., [x.x.0] sistem prstenova, u kojem 0 predstavlja nulti most atoma (npr.,
[0247]
[0250] )): (ii) jednom atomu prstena (spiro-fuzionisani sistemi prstenova) (npr.,
[0253]
[0256] ), ili (iii) neprekidnom nizu atoma prstena (premošćeni sistemi prstenova koji imaju sve dužine mostova > 0) (npr.,
[0259]
[0263]
ili
[0266] 1
[0267] ). Dodatno tome, namenjeno je da atomi koji čine jedinjenja prema predmetnim otelotvorenjima uključuju sve izotopne forme takvih atoma. Izotopi, kako se ovde koriste, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. U svrhu opšteg primera i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju tritijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.
[0269] Dodatno tome, namenjeno je da jedinjenja koja su ovde generično ili specifično otkrivena uključuju sve tautomerne forme. Tako, u svrhu primera, jedinjenje koje sadrži grupu:
[0272]
[0275] obuhvata tautomerni oblik koji sadrži grupu:
[0278]
[0281] Slično tome, piridinilna ili pirimidilna grupa koja je opisana kao opciono supstituisana hidroksilom obuhvata piridonske ili pirimidonske tautomerne forme.
[0283] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu da obuhvataju razne stereohemijske forme. Jedinjenja takođe obuhvataju enantiomere (npr., R i S izomere), diastereomere, kao i smeše enantiomera (npr., R i S izomere) uključujući racemske smeše i smeše diastereomera, kao i pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u određenim jedinjenjima. Osim ako je navedeno drugačije, kada otkriveno jedinjenje nazvano ili je oslikano strukturom bez specificiranja stereohemije (npr., „ravna” struktura) i
[0286] 1
[0287] ima jedan ili više hiralnih centara, razume se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja. Isto tako, osim ako je navedeno drugačije, kada otkriveno jedinjenje nazvano ili je oslikano strukturom koja specificira stereohemiju (npr., struktura sa „klinom” i/ili „isprekidanim” vezama) i ima jedan ili više hiralnih centara, razume se da predstavlja sve navedeni stereoizomer jedinjenja.
[0289] Detalji jednog ili više otelotvorenja ovog obelodanjivanja izloženi su u pratećim crtežima i opisu u nastavku. Ostale karakteristike i prednosti predmetnog obelodanjivanja biće očigledne iz opisa i crteža, te iz patentnih zahteva.
[0291] Detaljni opis
[0293] Ovo obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja formule (I-A) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja inhibiraju alfa izoformu fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (PI3Kα). Ovo obelodanjivanje takođe obezbeđuje primerna jedinjenja formule (I), formule (II), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja inhibiraju alfa izoformu fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3K) (PI3Kα), koja nisu obuhvaćena rečima patentnih zahteva. Ovi hemijski entiteti su korisni, npr., za tretiranje stanja, bolesti ili poremećaja u kojem povećana (npr., prekomerna) aktivacija PI3Kα doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili napredovanju stanja, bolesti ili poremećaja (npr., kancera) kod subjekta (npr., čoveka). Obelodanjivanje takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže iste, kao i postupke upotrebe i pravljenja istih.
[0295] Primeri jedinjenja formule (I) koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva
[0297] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I):
[0300]
[0304] 2
[0305] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
[0306] Z je O ili NR<x>;
[0307] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[0308] svaki R<1>je nezavisno izabran između halogena, hidroksila, cijano grupe, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, i C3-C6 cikloalkila;
[0309] m je 0, 1, 2, ili 3;
[0310] R<2>je halogen, hidroksil, C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[0311] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[0312] Prsten A je 6–10-člani aril, C3-C8 cikloalkil, 5–10-člani heteroaril, ili 4– 10-člani heterociklil;
[0313] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od:
[0314] (i) halogena,
[0315] (ii) C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 hidroksila ili -NR<A>R<B>, (iii) C1-C6 alkoksija opciono supstituisanog sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i C3-C6 cikloalkila,
[0316] (iv) C1-C6 haloalkila,
[0317] (v) hidroksila,
[0318] (vi) cijano grupe,
[0319] (vii) -CO2H,
[0320] (viii) -NR<A>R<B>,
[0321] (ix) =NR<A2>,
[0322] (x) -C(=O)NR<C>R<D>,
[0323] (xi) -SO2(NR<E>R<F>),
[0324] (xii) -SO2(C1-C6 alkila),
[0325] (xiii) -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila),
[0326] (xiv) -C(=O)(C1-C6 alkila),
[0327] (xv) -CO2(C1-C6 alkila),
[0328] (xvi) 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, (xvii) 3–9-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i
[0329] (xviii) 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[0330] n je 0, 1 ili 2;
[0331] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno (i) vodonik,
[0332] (ii) hidroksil,
[0333] (iii) 4–6-člani heterociklil,
[0334] (iv) C1-C6 haloalkil,
[0335] (v) -C(=O)(C1-C6 alkil),
[0336] (vi) -C(=O)O(C1-C6 alkil),
[0337] (vii) -SO2(C1-C6 alkil),
[0338] (viii) 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili (ix) C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, -C(=O)NR<B2>R<C2>, 5–6-članog heteroarila, 3–6-članog cikloalkila, SO2(C1-C6 alkila), -CO2H, i -SO2(NH2); ili
[0340] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–10-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, halogena, -C(=O)NR<B1>R<C1>, -SO2(C1-C6 alkila), -CO2H, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, i C1-C6 haloalkoksija;
[0342] svaki R<A2>, R<B2>, i R<C2>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil;
[0344] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, =NR<A2>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, C1-C6 haloalkoksija, -SO2(C1-C6 alkila), i -CO2H; i
[0346] pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0349]
[0353] 2
[0354]
[0355]
[0358] 
[0359]
[0362] 
[0363]
[0366] 
[0367]
[0370] 
[0371]
[0374] 
[0375]
[0376]
[0379] 
[0380]
[0383] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kada je Z NR<x>i R<3>metil, prsten A nije fenil.
[0385] Neki koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0388]
[0392] 2
[0393]
[0394]
[0397] 
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0406] 
[0407]
[0409] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano između grupe koja se sastoji od:
[0410]
[0411]
[0414] 
[0415]
[0416]
[0419] 
[0420]
[0423] 
[0424]
[0427] 
[0428]
[0431] 
[0432]
[0435] 
[0436]
[0437]
[0440] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0443]
[0447] 1
[0448]
[0451] 
[0452]
[0453]
[0456] 
[0457]
[0458]
[0459]
[0460]
[0461]
[0462]
[0465] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I), koje ima formulu (X):
[0468]
[0471] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
[0472] Z je O ili NR<x>;
[0473] R<x>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[0474] svaki R<1>je nezavisno izabrani halogen;
[0475] m je 0, 1, 2, ili 3;
[0476] R<2>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[0478] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[0480] Prsten A je 6–10-člani aril, C3-C8 cikloalkil, 5–10-člani heteroaril, ili 4– 10-člani heterociklil;
[0482] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halogena, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 hidroksila ili -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=O)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, i 3–6-članog heterociklila ili 3–6-članog cikloalkila, svakog opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[0484] n je 0, 1 ili 2;
[0486] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, -C(=O)(C1-C6 alkil), -SO2(C1-C6 alkil), 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, -C(=O)NR<B2>R<C2>, 5–6-članog heteroarila, 3–6-članog cikloalkila, SO2(C1-C6 alkila), -SO2(NH2; ili
[0488] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[0490] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H; i
[0492] pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0495] 1
[0496]
[0499] 
[0500]
[0501]
[0504] 
[0505]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510]
[0512] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (X), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano između grupe koja se sastoji od:
[0514]
[0515]
[0518] 
[0519]
[0522] 
[0523]
[0524]
[0527] 
[0528]
[0529]
[0530]
[0531]
[0533] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (X), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano, pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano između grupe koja se sastoji od:
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0541] 
[0542]
[0545] 
[0546]
[0547]
[0550] 
[0551]
[0552]
[0553] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, ovde opisana jedinjenja nisu jedinjenja koja su izabrana iz prethodno opisane grupe (tj., „isključena jedinjenja”). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, isključena jedinjenja su ravne strukture, kao što je prethodno navedeno. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, isključena jedinjenja su specifični stereoizomeri, npr. specifični enantiomeri ili diastereomeri. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, isključena jedinjenja su R izomeri. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, isključena jedinjenja su S izomeri. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedno ili više isključenih jedinjenja čine R izomeri, a preostala isključena jedinjenja su S izomeri. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, isključena jedinjenja su R izomeri. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedno ili više isključenih jedinjenja čine S izomeri, a preostala isključena jedinjenja su S izomeri.
[0555] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 0. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 1. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 3.
[0557] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0560]
[0563] је
[0566]
[0567] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0569]
[0571] је
[0574]
[0576] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0578]
[0580] је
[0583]
[0585] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0586]
[0588] је
[0591]
[0593] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0595]
[0597] је
[0600]
[0602] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0603]
[0605] је
[0608]
[0610] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0612]
[0614] је
[0617]
[0619] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0621]
[0622] је
[0625]
[0627] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0628]
[0630] је
[0633]
[0635] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0636]
[0639] 1
[0640]
[0643] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0646]
[0649] је
[0652]
[0655] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je nezavisno izabrani halogen. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je nezavisno izabran između fluora i hlora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je nezavisno izabran između fluora i broma. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je nezavisno izabrani halogen. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0658] 2
[0659] najmanje jedan R<1>je nezavisno izabran između fluora i hlora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je fluor.
[0661] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je hidroksimetil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je nesupstituisani C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, najmanje jedan R<1>je ciklopropil.
[0663] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je halogen; i drugi R<1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je fluor; i drugi R<1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je halogen; i drugi R<1>je C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je halogen; i drugi R<1>je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je fluor; i drugi R<1>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je halogen; i drugi R<1>je halogen. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2; jedan R<1>je fluor; i drugi R<1>je fluor.
[0665] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je hidroksimetil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je nesupstituisani C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je nesupstituisani C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je metil.
[0667] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je difluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je trifluorometil.
[0669] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je halogen. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je hloro.
[0671] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 fluorom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C4 cikloalkil supstituisan sa 1 fluorom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C3-C4 cikloalkil supstitutisan sa 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je nesupstituisani C3-C6 cikloalkil.
[0673] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil, etil, t-butil, ili izopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil, etil, ili izopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil. U nekim
[0676] 4
[0677] primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je izopropil.
[0679] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je difluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je trifluorometil.
[0681] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 fluorom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 fluorom na poziciji C3-C6 cikloalkila koja je vezana sa metinom formule (I). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je 2,2-difluorociklopropil ili 3,3-difluorociklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 metila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 metila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 metilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<1>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 metilom na poziciji C3-C6 cikloalkila koja je vezana sa metinom formule (I). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je nesupstituisani C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>C3-C6 cikloalkil je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je ciklobutil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je ciklopentil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je cikloheksil.
[0682] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 6–10-člani aril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je fenil, naftil, ili tetrahidronaftil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je fenil.
[0684] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je C3-C8 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je C5-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je cikloheksil.
[0686] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 5–10-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 9–10-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 9-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 9-člani heteroaril, pri čemu je tačka vezivanja sa atomom azota uree u formuli (I) na 6-članom prstenu prstena A. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 9-člani heteroaril, pri čemu je tačka vezivanja sa atomom azota uree u formuli (I) na 5-članom prstenu prstena A.
[0688] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je benzimidazolil, indazolil, indolil, hinazolon, izobenzofuranonil, izoindolinonil, imidazo[1,2-a]piridinil, ili imidazo[1,2-a]pirimidinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je benzimidazolil, indazolil, indolil, hinazolon, izobenzofuranonil, izoindolinonil, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-6-il, orimidazo[1,2-a]piridinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je benzimidazolil, indazolil, indolil, ili imidazo[1,2-a]piridinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 2-benzimidazolil, 5-indazolil, 2-indolil, 7-imidazo[1,2-a]piridinil,
[0691]
[0692] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0695]
[0698] pri čemu „*” ukazuje na tačku vezivanja sa atomom azota uree u formuli (I).
[0700] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 5–6-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tiofenila, oksazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiazolila, furazanila, oksadiazolila, tiadiazolila, oksatriazolila, i tiatriazolila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, i triazinila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je pirimidinil, piridil, tiazolil, tiofenil, ili pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je pirimidinil, piridil, ili pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 5-pirimidinil, 3-piridil, ili 4-pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0703]
[0706] i
[0707]
[0710] pri čemu „*” ukazuje na tačku vezivanja sa atomom azota uree u formuli (I). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je pirimidinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 5-pirimidinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je
[0713]
[0716] pri čemu „*” ukazuje na tačku vezivanja sa atomom azota uree u formuli (I). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 4–10-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 6–9-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je piperidinil, izoindolinon, ili tetrahidro-2H-tiopiranil-1,1-dioksid.
[0718] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 2-benzimidazolil, 5-indazolil, 2-indolil, 7-imidazo[1,2-a]piridinil,
[0721]
[0722] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je 2-benzimidazolil, 5-indazolil, 2-indolil, 7-imidazo[1,2-a]piridinil,
[0725]
[0728] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od 3-piperidinila,
[0731]
[0734] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, n je 0. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, n je 1. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, n je 2.
[0736] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C4 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je t-butil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je metil.
[0738] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i C3-C6 cikloalkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i C3-C6 cikloalkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i ciklopropila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi supstituisan sa C3-C6 cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkoksi supstituisan sa ciklopropilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je metoksi.
[0740] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je difluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je trifluorometil.
[0742] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -CO2H. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je halogen. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je hlor.
[0745] 1
[0746] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 hidroksila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkil supstituisan sa 1–2 hidroksila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkil supstituisan sa 1 hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkil supstituisan sa 2 hidroksila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C3 alkil supstituisan sa 2 hidroksila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metil ili etil supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je metil.
[0748] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -NR<A>R<B>.
[0750] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom ili -C(=O)NR<B2>R<C2>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom ili -C(=O)NH2. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je -C(=O)O(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je -C(=O)OCH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4–6-člani heterociklil (npr., oksetanil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima
[0753] 1 1
[0754] patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 3-hidroksi-1-propil, 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je butil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-2-metil-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[0756] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, i R<B2>i R<C2>su vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<B2>i R<C2>je vodonik i drugi od R<B2>i R<C2>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<B2>i R<C2>je
[0759] 1 2
[0760] vodonik i drugi od R<B2>i R<C2>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, i R<B2>i R<C2>su metil.
[0762] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 haloalkil.
[0764] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil.
[0766] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)NR<C>R<D>.
[0768] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil i drugi od R<C>i R<D>je C1-C3 alkil.
[0770] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil.
[0773] 1
[0774] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–10-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, halogena, -C(=O)NR<B1>R<C1>, -SO2(C1-C6 alkila), -CO2H, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, i C1-C6 haloalkoksija. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–10-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, halogena, -C(=O)NI<O>R<c>, -SO2(C1-C6 alkila), -CO2H, C1-C6 alkila supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, i C1-C6 haloalkoksija.
[0776] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<B1>i R<C1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<B1>i R<C1>je vodonik i drugi od R<B1>i R<C1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<B1>i R<C1>je vodonik i drugi od R<B1>i R<C1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<B1>i R<C1>su svaki nezavisno izabrani C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<B1>i R<C1>su svaki metil.
[0778] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju azetidin ili piperazin.
[0780] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2(NR<E>R<F>). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki metil.
[0783] 1 4
[0784] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 haloalkil.
[0786] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2Et. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2Me.
[0788] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -S(=O)(=NH)(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -S(=O)(=NH)Me.
[0790] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)Me.
[0792] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -CO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -CO2Me.
[0794] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tiofenila,
[0797] 1
[0798] oksazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiazolila, furanila, oksadiazolila, tiadiazolila, oksatriazolila, i tiatriazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, i triazinila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je tetrazolil supstituisan sa metilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 1-pirazolil.
[0800] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–9-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 4-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 7–9-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>heterociklil je spirocikličan. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani 3–6-člani heterociklil.
[0802] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima
[0805] 1
[0806] patentnih zahteva, jedan R<4>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil.
[0808] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>su 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, 1 ili 2 nezavisno izabrana R<Y>su 2 nezavisno izabrani R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kada su prisutna 2 R<G>, vezana su sa istim atomom, ako to valentnost dozvoljava. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kada su prisutna 2 R<G>, vezani su za susedne atome, ako to valentnost dozvoljava. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kada su prisutna 2 R<G>, 2 R<G>su različiti. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kada su prisutna 2 R<G>, 2 R<G>su isti. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je 2-hidroksi-2-propil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je etil.
[0810] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 alkoksi.
[0812] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C3 alkoksi.
[0814] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je metoksi.
[0816] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -NR<A1>R<B1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih
[0819] 1
[0820] zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki metil.
[0822] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil.
[0824] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je =NR<A2>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je =NH. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A2>je vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A2>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A2>je metil.
[0826] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -C(=O)NR<C1>R<D1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2NH2. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2NHCH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim
[0829] 1
[0830] primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki metil.
[0832] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil.
[0834] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2CH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je trifluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je difluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C3–C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2H.
[0836] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 haloalkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C3 haloalkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je difluorometoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je trifluorometoksi.
[0838] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -SO2CH3.
[0840] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–9-člani heterociklil je 3–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 5–6-člani
[0843] 1
[0844] heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je azetidinil, azetidin-2-onil, morfolinil, piperazinil, ili tetrahidropiranil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 1-azetidinil, 1-azetidin-2-onil, 1-piperazinil, 1-morfolinil, ili 4-tetrahidropiranil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–9-člani heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0847]
[0850] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–9-člani heterociklil (npr., R<4>3–6-člani heterociklil) je
[0853]
[0856] pri čemu je Q C1-C3 alkilen u kojem je jedan ili više ugljenika opciono zamenjeno sa -C(=O)-, NH, O, ili S. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Q je C1-C3 alkilen u kojem je jedan ili više ugljenika opciono zamenjeno sa -C(=O)- ili NH. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Q je C1-C2 alkilen u kojem je jedan ili više ugljenika opciono zamenjeno sa -C(=O)- ili NH. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–9-člani heterociklil je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0859] 11
[0860]
[0863] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani 3–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 5–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je azetidinil, morfolinil, ili tetrahidropiranil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0866]
[0869] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0872]
[0875] је
[0878]
[0881] pri čemu: X je izabran između N i CR<4A2>; R<4A1>i R<4A2>su nezavisno izabrani između vodonika, C1-C3 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, metoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, X je N. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, X je CR<4A2>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4A1>i, kada je prisutan, R<4A2>su nezavisno izabrani između vodonika, metila, etila, izopropila, difluorometila, trifluorometila, cijano grupe, hidroksila, metoksija, amino grupe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2Me, i azetidinila opciono supstituisanog sa 1–2 nezavisno izabrana fluora, hidroksila, ili metila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, X je N i R<4A1>je 3–6-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju azetidin ili piperazin.
[0883] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, X je N; i R<4A1>je izabran između amino grupe ili azetidinila opciono supstituisanog sa 1– 2 nezavisno izabrana fluora, hidroksila, ili metila.
[0885] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0888]
[0891] је
[0892] pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, C1-C6 haloalkila, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G1>je izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[0894] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0897]
[0900] је
[0903]
[0906] pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, metoksija, metila, etila, amino grupe, hidroksimetila, 2-hidroksi-2-propila, -C(O)Me, -C(O)NH2, =NH, difluorometoksija, -S(O)2Me, -CO2H, C1-C6 haloalkila, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G1>je izabran između fluora, hidroksila, metoksija, metila, etila, hidroksimetila, 2-hidroksi-2-propila, -C(O)Me, -C(O)NH2, =NH, difluorometoksija, -S(O)2Me, -CO2H, C1-C6 haloalkila, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G1>je izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[0909] 11
[0910] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[0911] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4B>je amino grupa ili 4–6-člani heterociklil koji ima jedan atom azota i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G>; pri čemu je R<G>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[0913] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4B>je
[0916]
[0919] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, koji svaki nezavisno sadrži 1–2 =O, i koji su svaki nezavisno supstituisani sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, trifluorometila, amino grupe, ciklopropila, -CO2CH3, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4B>je
[0922]
[0925] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, svaki nezavisno supstituisan sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, trifluorometila, amino grupe, ciklopropila, -CO2CH3, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4B>je
[0928]
[0932] 11
[0933] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, svaki opciono supstituisan sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, trifluorometila, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4B>je
[0936]
[0939] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, svaki nezavisno supstituisan sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten B je azetidinil.
[0941] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten B je nesupstituisan.
[0943] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten B je supstituisan sa 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je amino grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je -CO2CH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metoksi.
[0945] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten B je supstituisan sa 2 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<G>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu
[0948] 11
[0949] obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<G>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je amino grupa i drugi R<G>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je fluor i drugi R<G1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je trifluorometil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<G>je vezan sa pozicijom prstena B koja je para nitrogenu koji je vezan sa prstenom A.
[0951] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0954]
[0957] је
[0960]
[0963] pri čemu se 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>vezuju na poziciji 3 azetidina. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0966]
[0970] 11
[0971] je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0973]
[0975] U
[0976] nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0978]
[0980] je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0982]
[0984] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[0986]
[0989] 11
[0990] je izabran iz grupe koja se sastoji od
[0993]
[0996] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O.
[0997] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>.
[0999] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je vodonik.
[1001] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je n-propil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je izopropil.
[1003] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je C3-C4 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<x>je ciklobutil.
[1006] 11
[1007] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je izabran između metila, etila, izopropila, ili terc-butila.
[1009] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je trifluorometil.
[1011] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je halogen, i drugi R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je hloro, i drugi R<4>je -SO2CH3.
[1013] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi, i drugi R<4>je -C(=O)NR<C>R<D>.
[1015] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je metoksi, i drugi R<4>je -C(O)NHCH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1017] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1018] n je 1 ili 2.
[1020] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor;
[1022] m je 1 ili 2;
[1024] R<2>je C1-C6 alkil;
[1026] R<3>je C1-C6 alkil;
[1028] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1031] 12
[1032] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1034] n je 1 ili 2.
[1036] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor;
[1038] m je 1 ili 2;
[1040] R<2>je C1-C6 alkil;
[1042] R<3>je C1-C6 alkil;
[1044] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1046] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>; i
[1048] n je 1 ili 2.
[1050] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1052] m je 1 ili 2;
[1054] R<2>je C1-C3 alkil;
[1056] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1058] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1060] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1062] n je 1 ili 2.
[1064] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1066] m je 1 ili 2;
[1068] R<2>je C1-C3 alkil;
[1070] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1072] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1074] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -NHR<B>, i 4–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1-2 R<G>; i
[1076] n je 1 ili 2.
[1078] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je izabran između metila, etila, izopropila, ili terc-butila.
[1080] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je trifluorometil.
[1082] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; m je 2, jedan R<4>je halogen, i drugi R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je hloro, i drugi R<4>je -SO2CH3.
[1084] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; m je 2, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi, i drugi R<4>je -C(=O)NR<C>R<D.>
[1085] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; m je 2, jedan R<4>je metoksi, i drugi R<4>je -C(O)NHCH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1087] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1088] n je 1 ili 2.
[1090] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O;
[1091] svaki R<1>je fluor;
[1093] m je 1 ili 2;
[1095] R<2>je C1-C6 alkil;
[1097] R<3>je C1-C6 alkil;
[1099] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1101] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1103] n je 1 ili 2.
[1105] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O;
[1106] svaki R<1>je fluor;
[1108] m je 1 ili 2;
[1110] R<2>je C1-C6 alkil;
[1112] R<3>je C1-C6 alkil;
[1115] 12
[1116] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1118] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>; i
[1120] n je 1 ili 2.
[1122] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O;
[1123] svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1125] m je 1 ili 2;
[1127] R<2>je C1-C3 alkil;
[1129] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1131] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1133] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1135] n je 1 ili 2.
[1137] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O;
[1138] svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1140] m je 1 ili 2;
[1142] R<2>je C1-C3 alkil;
[1144] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1146] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1147] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -NHR<B>, i 4–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1-2 R<G>; i
[1149] n je 1 ili 2.
[1151] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je izabran između metila, etila, izopropila, ili terc-butila.
[1153] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je C1-C6 alkil; i R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je O; svaki R<1>je fluor; m je 1 ili 2; R<2>je metil; i R<3>je trifluorometil.
[1155] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; m je 2, jedan R<4>je halogen, i drugi R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, m je 2, jedan R<4>je hloro, i drugi R<4>je -SO2CH3.
[1157] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; m je 2, jedan R<4>je C1-C6 alkoksi, i drugi R<4>je -C(=O)NR<C>R<D>.
[1159] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>; m je 2, jedan R<4>je metoksi, i drugi R<4>je -C(O)NHCH3. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1161] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O)Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1162] n je 1 ili 2.
[1164] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>;
[1166] svaki R<1>je fluor;
[1169] 12
[1170] m je 1 ili 2;
[1172] R<2>je C1-C6 alkil;
[1174] R<3>je C1-C6 alkil;
[1176] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1178] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1180] n je 1 ili 2.
[1182] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>;
[1184] svaki R<1>je fluor;
[1186] m je 1 ili 2;
[1188] R<2>je C1-C6 alkil;
[1190] R<3>je C1-C6 alkil;
[1192] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1194] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>; i
[1196] n je 1 ili 2.
[1198] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>;
[1200] svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1203] 12
[1204] m je 1 ili 2;
[1206] R<2>je C1-C3 alkil;
[1208] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1210] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1212] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksija, C1-C3 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2Me, -S(=O)(=NH)Me, -C(=O) Me, 5–6-članog heteroarila, i nesupstituisanog 3–6-članog heterociklila; i
[1214] n je 1 ili 2.
[1216] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, Z je NR<x>;
[1218] svaki R<1>je fluor, cijano grupa, ili metil;
[1220] m je 1 ili 2;
[1222] R<2>je C1-C3 alkil;
[1224] R<3>je C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil;
[1226] Prsten A je fenil ili 5–6-člani heteroaril;
[1228] svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -NHR<B>, i 4–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1-2 R<G>; i
[1230] n je 1 ili 2.
[1232] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) je formula (I-A):
[1235]
[1239] 12
[1240] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1242] R<1A>je halogen;
[1244] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1245] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1247] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[1249] Prsten A1 je 6-člani heteroaril;
[1251] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1253] pri čemu je R<4>vezan sa položajem prstena A1 koji je para N atomu urea grupe;
[1255] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
[1256] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1258] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1261] 12
[1262] U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je pirimidinil, piridil, ili pirazolil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je pirimidinil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je piridil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je pirazolil.
[1264] U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je 5-pirimidinil, 3-piridil, ili 4-pirazolil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je 5-pirimidinil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je 3-piridil. U nekim otelotvorenjima, prsten A1 je 4-pirazolil.
[1266] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1269]
[1272] је
[1275]
[1278] pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1280] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki vodonik.
[1282] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki 4–6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4–6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il. U nekim
[1285] 12
[1286] otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani heterociklil.
[1288] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil.
[1290] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je cis- ili trans-3-hidroksiciklobutil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom.
[1292] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-
[1295] 1
[1296] A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil.
[1298] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki metil.
[1300] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom i hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom, npr., 1-ciklopropil-2-hidroksietil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom.
[1303] 1 1
[1304] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C 1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C3 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2CH3, npr., 1-(metilsulfonil)propan-2-il. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom).
[1306] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(NH2), npr., 1-sulfamoilpropan-2-il. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2).
[1308] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<4B>je 4–6 člani heterociklil koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G>; pri čemu je R<G>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1310] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<4B>je
[1313]
[1316] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, svaki nezavisno supstituisan sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je azetidinil.
[1319] 1 2
[1320] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je nesupstituisan.
[1322] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je supstituisan sa 1 R<G>. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je cijano grupa. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je hidroksil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je -CO2CH3.
[1324] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<A>je fluor i drugi R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je fluor i drugi R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je trifluorometil.
[1326] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1329]
[1332] је
[1335]
[1338] pri čemu su 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>na poziciji 3 azetidina. U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1341] 1
[1342]
[1344] je izabran iz grupe koja se sastoji od
[1345]
[1347] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1348]
[1350] je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[1352]
[1355] 1 4
[1356] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-B):
[1359]
[1362] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1364] R<1A>je halogen;
[1366] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1367] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1369] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[1371] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1373] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
[1376] 1
[1377] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1379] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1381] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<1A>i R<1B>su svaki fluor.
[1383] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je metil.
[1385] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je trifluorometil.
[1387] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil, etil, ili izopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je izopropil.
[1389] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je trifluorometil.
[1391] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim
[1394] 1
[1395] primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je nesupstituisani C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>C3-C6 cikloalkil je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je ciklopropil.
[1397] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C4 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metil.
[1399] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metoksi.
[1401] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je trifluorometil.
[1403] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2H. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i
[1406] 1
[1407] R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[1409] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil.
[1412] 1
[1413] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani heterociklil.
[1415] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je cis- ili trans-3-hidroksiciklobutil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom.
[1418] 1
[1419] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2).
[1421] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom i hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom, npr., 1-ciklopropil-2-hidroksietil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa 3-6–članim cikloalkilom.
[1423] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C3 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2CH3, npr., 1-(metilsulfonil)propan-2-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji
[1426] 14
[1427] nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom).
[1429] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(NH2), npr., 1-sulfamoilpropan-2-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2).
[1431] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)NR<C>R<D>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju azetidin ili piperazin.
[1433] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2(NR<E>R<F>). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<F>i R<F>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<F>i R<F>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 haloalkil.
[1435] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2Me. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2Et.
[1437] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -S(=0)(=NH)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -S(=O)(=NH)(C1-C4 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -S(=O)(=NH)Me.
[1439] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)Me.
[1441] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2Me.
[1443] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 5–6-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tiofenila, oksazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiazolila, furanila, oksadiazolila, tiadiazolila, oksatriazolila, i tiatriazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, i triazinila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je tetrazolil supstituisan sa metilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 1-pirazolil.
[1445] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3-6-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>.
[1447] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metil.
[1449] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C6 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C3 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metoksi.
[1452] 14
[1453] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -NR<A1>R<B1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki metil.
[1455] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil.
[1457] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -C(=O)NR<C1>R<D1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil.
[1458] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2CH3.
[1460] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je trifluorometil.
[1462] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C3–C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je ciklopropil.
[1464] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je -CO2H.
[1466] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 5–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je azetidinil, azetidin-2-onil, morfolinil, piperazinil, ili tetrahidropiranil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 1-azetidinil, 1-azetidin-2-onil, 1-piperazinil, 1-morfolinil, ili 4-tetrahidropiranil.
[1468] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je nesupstituisani 3–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 5–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je azetidinil, morfolinil, ili tetrahidropiranil.
[1470] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od
[1473]
[1477] 14
[1478] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1480] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki
[1483] 14
[1484] C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[1486] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 4–6-člani heterociklil koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G>; pri čemu je R<G>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1488] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-C):
[1491]
[1494] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1496] R<1A>je halogen;
[1498] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1499] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1501] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1503] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1506] 14
[1507] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1509] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1511] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, i -CO2H.
[1513] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-D):
[1516]
[1519] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1521] R<1A>je halogen;
[1523] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1524] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1526] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1528] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1531] 14
[1532] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil; ili
[1534] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1536] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1538] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-E):
[1541]
[1544] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1546] R<1A>je halogen;
[1548] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1549] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1551] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1553] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1556] 14
[1557] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1559] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1561] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1563] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-F):
[1566]
[1569] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1571] R<1A>je halogen;
[1573] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1574] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1576] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1578] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1581] 1
[1582] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1584] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1586] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H; i pri čemu jedinjenje nije
[1589]
[1592] Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva obezbeđuju jedinjenje formule (I-F), pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano između grupe koja se sastoji od:
[1595]
[1598] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-G):
[1601] 1 1
[1602]
[1605] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1607] R<1A>je halogen;
[1609] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1610] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1612] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1614] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1616] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1618] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1620] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1622] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-H):
[1625] 1 2
[1626]
[1629] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1631] R<1A>je halogen;
[1633] R<1B>je halogen, cijano grupa, ciklopropil, ili odsutan (fenilni prsten je supstituisan sa R<1A>);
[1635] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1637] R<3>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1639] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija opciono supstituisanog sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i C3-C6 cikloalkila, C1-C6 haloalkila, -NR<A>R<B>, i 3–9-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1641] svaki R<A>, R<B>, R<C1>, i R<D1>je nezavisno vodonik, 4–6-člani heterociklil, C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom ili -C(=O)NR<B2>R<C2>, -C(=O)O(C1-C6 alkil), ili C1-C6 haloalkil;
[1643] svaki R<A2>, R<B2>, i R<C2>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil;
[1645] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, hidroksila, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, =NR<A2>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, C1-C6 haloalkoksija, -SO2(C1-C6 alkila), i -CO2H.
[1647] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-J):
[1650] 1
[1651]
[1654] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1656] R<x>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[1658] R<1A>je halogen;
[1660] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1661] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1663] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[1665] Prsten A1 je 6-člani heteroaril;
[1667] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=0)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1669] pri čemu je R<4>vezan sa položajem prstena A1 koji je para N atomu urea grupe;
[1671] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
[1674] 1 4
[1675] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1677] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1679] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je pirimidinil, piridil, ili pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je pirimidinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je piridil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je pirazolil.
[1681] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je 5-pirimidinil, 3-piridil, ili 4-pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je 5-pirimidinil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je 3-piridil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, prsten A1 je 4-pirazolil.
[1683] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1686]
[1689] је
[1692]
[1696] 1
[1697] pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1699] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki vodonik.
[1701] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki 4–6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4–6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani heterociklil.
[1703] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil.
[1705] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je cis- ili trans-3-hidroksiciklobutil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan
[1708] 1
[1709] od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom.
[1711] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil.
[1713] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su svaki metil.
[1716] 1
[1717] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom i hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom, npr., 1-ciklopropil-2-hidroksietil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom.
[1719] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C3 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2CH3, npr., 1-(metilsulfonil)propan-2-il. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom).
[1721] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(NH2), npr., 1-sulfamoilpropan-2-il. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2).
[1724] 1
[1725] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<4B>je 4–6 člani heterociklil koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G>; pri čemu je R<G>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1727] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<4B>je
[1730]
[1733] pri čemu je prsten B azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolinil, svaki nezavisno supstituisan sa 1–2 R<G>nezavisno izabrana između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je azetidinil.
[1735] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je nesupstituisan.
[1737] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je supstituisan sa 1 R<G>. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je cijano grupa. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je hidroksil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), R<G>je -CO2CH3.
[1739] U nekim otelotvorenjima formule (I-A), prsten B je supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), svaki R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<A>je fluor i drugi R<G>je C1-C3 alkil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je fluor i drugi R<G>je metil. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je fluor. U nekim otelotvorenjima formule (I-A), jedan R<G>je hidroksil i drugi R<G>je trifluorometil.
[1741] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1744] 1
[1745]
[1748]
[1750] pri čemu su 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>na poziciji 3 azetidina. U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1752]
[1754] je izabran iz grupe koja se sastoji od
[1756]
[1758] i
[1760] 1
[1761]
[1764] U nekim otelotvorenjima formule (I-A),
[1767]
[1770] je izabran iz grupe koja se sastoji od:
[1773]
[1776] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-K):
[1779]
[1782] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1783] R<x>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[1784] R<1A>je halogen;
[1785] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1788] 1 1
[1789] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1791] R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
[1793] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=0)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1795] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
[1796] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1798] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1800] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<1A>i R<1B>su svaki fluor.
[1802] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je metil.
[1804] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<2>je trifluorometil.
[1807] 1 2
[1808] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil, etil, ili izopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je etil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je izopropil.
[1810] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je trifluorometil.
[1812] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je C3-C6 cikloalkil supstituisan sa 1 ili 2 fluora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je nesupstituisani C3-C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>C3-C6 cikloalkil je ciklopropil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<3>je ciklopropil.
[1814] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metil opciono supstituisan sa -NR<A>R<B>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C4 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metil.
[1816] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je metoksi.
[1819] 1
[1820] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je trifluorometil.
[1822] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2H. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim
[1825] 1 4
[1826] primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[1828] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 haloalkil.
[1830] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva formule (I-A), jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani heterociklil.
[1832] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[1835] 1
[1836] jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je nesupstituisani 3–6-člani cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 3-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 4-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je cis- ili trans-3-hidroksiciklobutil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 5-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je 6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je 3–6-člani cikloalkil supstituisan sa hidroksilom.
[1838] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2).
[1840] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa 3–4-članim cikloalkilom i hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa ciklopropilom i hidroksilom, npr., 1-ciklopropil-2-hidroksietil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa 3–6-članim cikloalkilom. U nekim primerima koji
[1843] 1
[1844] nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa 3-6–članim cikloalkilom.
[1846] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C3 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2CH3, npr., 1-(metilsulfonil)propan-2-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(C1-C6 alkilom).
[1848] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa -SO2(NH2), npr., 1-sulfamoilpropan-2-il. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su oba C1-C6 alkil supstituisan sa -SO2(NH2).
[1850] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -C(=O)NR<C>R<D>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu
[1853] 1
[1854] obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je vodonik i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C>i R<D>je C1-C6 alkil i drugi od R<C>i R<D>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju azetidin ili piperazin.
[1856] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je -SO2(NR<E>R<F>). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je vodonik i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<E>i R<F>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<E>i R<F>je C1-C6 alkil i drugi od R<E>i R<F>je C1-C6 haloalkil.
[1858] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2Me. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -SO2Et.
[1860] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -S(=0)(=NH)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima
[1863] 1
[1864] patentnih zahteva, R<4>je -S(=O)(=NH)(C1-C4 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -S(=O)(=NH)Me.
[1866] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -C(=O)Me.
[1868] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2(C1-C3 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je -CO2Me.
[1870] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 5–6-člani heteroaril supstituisan sa C1-C6 alkilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 5–6-člani heteroaril. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tiofenila, oksazolila, izoksazolila, izotiazolila, tiazolila, furanila, oksadiazolila, tiadiazolila, oksatriazolila, i tiatriazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, i triazinila. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je tetrazolil supstituisan sa metilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je nesupstituisani pirazolil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<4>je 1-pirazolil.
[1872] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3-6-člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan
[1875] 1
[1876] sa 1 R<G>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 3–6-člani heterociklil supstituisan sa 2 nezavisno izabrana R<G>.
[1878] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je fluor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je cijano grupa. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je hidroksil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metil.
[1880] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C6 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je C1-C3 alkoksi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je metoksi.
[1882] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -NR<A1>R<B1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki metil.
[1884] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je vodonik i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A1>i R<B1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A1>i R<B1>je C1-C6 alkil i drugi od R<A1>i R<B1>je C1-C6 haloalkil.
[1886] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -C(=O)NR<C1>R<D1>. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima
[1889] 1
[1890] patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je vodonik i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<C1>i R<D1>su svaki C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<C1>i R<D1>je C1-C6 alkil i drugi od R<C1>i R<D1>je C1-C6 haloalkil.
[1892] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2(C1-C6 alkil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je -CO2CH3.
[1894] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C1-C6 haloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je trifluorometil.
[1896] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je C3–C6 cikloalkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan R<G>je ciklopropil.
[1898] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<G>je -CO2H.
[1900] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 5–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je azetidinil, azetidin-2-onil, morfolinil, piperazinil, ili tetrahidropiranil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>3–6-člani heterociklil je 1-azetidinil, 1-azetidin-2-onil, 1-piperazinil, 1-morfolinil, ili 4-tetrahidropiranil.
[1903] 1 1
[1904] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je nesupstituisani 3–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 5–6-člani heterociklil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je azetidinil, morfolinil, ili tetrahidropiranil.
[1906] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od
[1909]
[1912] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1914] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki vodonik. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je propil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil ili 1-hidroksi-2-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni
[1917] 1 2
[1918] rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je vodonik i drugi od R<A>i R<B>je metil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je C1-C3 alkil supstituisan sa hidroksilom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedan od R<A>i R<B>je metil i drugi od R<A>i R<B>je etil supstituisan sa hidroksilom (npr., 2-hidroksi-1-propil). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C6 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki C1-C3 alkil. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<A>i R<B>su svaki metil.
[1920] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, R<4>je 4–6-člani heterociklil koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G>; pri čemu je R<G>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
[1922] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-L):
[1925]
[1928] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1930] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[1933] 1
[1934] R<1A>je halogen;
[1936] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1937] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1939] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1941] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=0)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1943] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1945] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1947] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, i -CO2H.
[1949] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-M):
[1952]
[1955] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1957] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[1960] 1 4
[1961] R<1A>je halogen;
[1963] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1964] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1966] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1968] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1970] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil; ili
[1972] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[1974] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[1976] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-N):
[1979]
[1982] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[1984] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[1987] 1
[1988] R<1A>je halogen;
[1990] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[1991] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[1993] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[1995] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[1997] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[1999] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[2001] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[2003] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-O):
[2006]
[2009] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[2011] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[2014] 1
[2015] R<1A>je halogen;
[2017] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[2018] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[2020] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[2022] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=0)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[2024] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[2026] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[2028] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[2030] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-P):
[2033]
[2036] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[2038] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[2041] 1
[2042] R<1A>je halogen;
[2044] R<1B>je halogen ili odsutan (fenilni prsten je monosupstituisan sa R<1A>);
[2045] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[2047] R<3>je halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 fluora;
[2049] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=O)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila, i 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[2051] svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom, C1-C6 haloalkil; ili
[2053] R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil;
[2055] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
[2057] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je formula (I-Q):
[2060]
[2063] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
[2066] 1
[2067] R<X>je vodonik, C1-C6 alkil, ili C3-C6 cikloalkil;
[2069] R<1A>je halogen;
[2071] R<1B>je halogen, cijano grupa, ciklopropil, ili odsutan (fenilni prsten je supstituisan sa R<1A>);
[2073] R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[2075] R<3>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
[2077] R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija opciono supstituisanog sa 1–2 supstituenta nezavisno izabrana između hidroksila i C3-C6 cikloalkila, C1-C6 haloalkila, -NR<A>R<B>, i 3–9-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
[2079] svaki R<A>, R<B>, R<C1>, i R<D1>je nezavisno vodonik, 4–6-člani heterociklil, C1-C6 alkil opciono supstituisan sa hidroksilom ili -C(=O)NR<B2>R<C2>, -C(=O)O(C1-C6 alkil), ili C1-C6 haloalkil;
[2081] svaki R<A2>, R<B2>, i R<C2>je nezavisno vodonik ili C1-C6 alkil;
[2083] svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, hidroksila, C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa hidroksilom, C1-C6 alkoksija, =NR<A2>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, C1-C6 haloalkoksija, SO2(C1-C6 alkila), i -CO2H.
[2085] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2088]
[2092] 1
[2093] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani; i pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[2096]
[2099] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2102] 1
[2103]
[2106] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani; i pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[2109]
[2113] 1 1
[2114] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2117]
[2120] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani; i pri čemu jedinjenje nije jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[2123]
[2127] 1 2
[2128] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2131]
[2134] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani.
[2136] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2139]
[2142] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani.
[2144] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I) je
[2147]
[2151] 1
[2152] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<3>, R<4>, i prsten A kao što su ovde opisani.
[2154] Neograničavajuća primerna jedinjenja
[2156] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u primerima 1–195 (npr., jedinjenja 1–276), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[2158] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u opisanih u Tabeli A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[2160] Tabela A
[2163]
[2167] 1 4
[2168]
[2171] 1
[2174] 1
[2177] 1
[2180] 1
[2183] 1
[2186] 1
[2189] 11
[2192] 12
[2195] 1
[2198] 14
[2201] 1
[2204] 1
[2207] 1
[2210] 1
[2213] 1
[2214]
[2216] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opisanih u Tabeli B, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[2217] Tabela B
[2219]
[2222] 2
[2223]
[2226] 21
[2229] 22
[2232] 2
[2235] 24
[2238] 2
[2241] 2
[2244] 2
[2247] 2
[2250] 2
[2253] 21
[2255] Ċ
[2257] Ċ
[2260] 21
[2261]
[2264] 21 U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja opisanih u Tabeli C, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[2265] Tabela C
[2267]
[2270] 21
[2271]
[2274] 21
[2277] 21
[2280] 21
[2283] 22
[2285] Ċ
[2287] Ċ
[2290] 22
[2291]
[2294] 22
[2297] 22
[2300] 22
[2303] 22
[2306] 22
[2309] 2
[2310]
[2312] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u opisanih u Tabeli D, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[2314] 2 1
[2315]
[2318] 22
[2321] 
[2324] 
[2327] 
[2330] 
[2333]
[2336]  Farmaceutske kompozicije i primena
[2338] Opšte informacije
[2340] U nekim otelotvorenjima, hemijski entitet (npr., jedinjenje koje inhibira PI3Kα, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja uključuje hemijski entitet i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i opciono jedan ili više dodatnih terapeutskih agensa kao što su ovde opisani.
[2342] U nekim otelotvorenjima, hemijski entiteti mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata.
[2343] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, razmenjivače jona, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku leka (engl. self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim oblicima doza kao što su Tween-ovi, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumske proteine, kao što je ljudski serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, smeše delimičnih glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance zasnovane na celulozi, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celulozu, voskove, polietilen-propoksipropilen blok polimere, i lanolin. Ciklodekstrini kao što je α-, β, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovane derivate kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili druge solubilizovane derivate, takođe mogu da se koriste da se poboljša isporuka ovde opisanih jedinjenja. Mogu da budu pripremljeni oblici doziranja ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kao što je ovde opisan u rasponu od 0,005% do 100% s tim da preostali deo čine farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti. Razmatrane kompozicije mogu da sadrže 0,001%–100% hemijskog entiteta koji je ovde obezbeđen, u jednom otelotvorenju 0,1–95%, u drugom otelotvorenju 75–85%, u dodatnom otelotvorenju 20–80%. Stvarni postupci pripremanja takvih oblika doziranja su poznati, ili će biti očiti, stručnjacima u predmetnoj oblasti; na primer,
[2346] 2
[2347] pogledajte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[2349] Putevi primene i komponente kompozicije
[2351] U nekim otelotvorenjima, hemijski entiteti koji su ovde opisani ili njihova farmaceutska kompozicija mogu da se primene na subjekta kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim putem primene. Prihvatljivi putevi primene uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kutenozni, endocervikalni, endosinusni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijski, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intrabursalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronarni, intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduralni, intraepidermalni, intraezofagalni, intragastrični, intragingivalni, intrailealni, intralimfatični, intramedularni, intrameningalni, intramuskularni, intraovarijski, intraperitonealni, intraprostatični, intrapulmonarni, intrasinusni, intraspinalni, intrasinovijalni, intratestikularni, intratekalni, intratubularni, intratumorski, intrauterinski, intravaskularni, intravenski, nazalni, nazogastrični, oralni, parenteralni, perkutani, periduralni, rektalni, respiratorni (inhalacioni), subkutani, sublingvalni, submukozalni, topikalni, transdermalni, transmukozalni, transtrahealni, ureteralni, uretralni i vaginalni. U određenim otelotvorenjima, poželjni put primene je parenteralni (npr., intratumorski).
[2353] Kompozicije mogu da budu formulisane za parenteralnu primenu, npr., formulisane za injekciju putem intravenskog, intramuskularnog, subkutanog ili intraperitonealnog puta. Tipično se takve kompozicije mogu pripremiti kao injektabilne materije, bilo kao tečni rastvori ili kao suspenzije; čvrsti oblici pogodni za upotrebu da bi se pripremili rastvori ili suspenzije po dodavanju tečnosti pre injekcije takođe mogu da budu pripremljeni; i preparati takođe mogu da se emulguju. Priprema takvih formulacija će biti poznata stručnjacima u predmetnoj oblasti u svetlu predmetnog obelodanjivanja.
[2355] Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije uključuju ulje susama, ulje kikirikija, ili vodeni propilen glikol; i sterilne prahove za kasniju pripremu sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima oblik mora biti sterilan i mora biti tečan u tolikoj meri da se može lako injektovati. Takođe treba biti stabilan pod uslovima
[2358] 2
[2359] proizvodnje i čuvanja i mora se očuvati od kontaminirajućeg delovanja mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice.
[2361] Nosač takođe može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol, i slično), njihove pogodne smeše, i biljna ulja. Pravilna fluidnost može se održati, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije, i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se ostvariti raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerozalom, i slično. U mnogim slučajevima će biti poželjno da budu uključeni izotonični agensi, na primer, šećeri ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se ostvariti upotrebom agensa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina, u kompoziciji.
[2363] Sterilni injekcioni rastvori mogu se pripremiti uključivanjem aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u pogodnom rastvaraču sa različitim drugim prethodno nabrojanim sastojcima, prema potrebi, praćeno filterskom sterilizacijom. Uopšteno, disperzije se pripremaju uključivanjem različitih sterilizovanih aktivnih sastojaka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su prethodno nabrojani. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih injektabilnih rastvora, poželjni postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i sušenja zamrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka, plus bilo koji željeni sastojak iz njegovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[2365] Intratumorske injekcije su raspravljene, npr., u Lammers, i sar., „Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 2006, 10, 788–795.
[2367] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji se mogu koristiti u rektalnoj kompoziciji kao gel, krem, klistir, ili rektalni supozitorij, uključuju, bez ograničenja, bilo koji jedan ili više od sledećih: glicerida kokosovog putra, sintetičkih polimera kao što je polivinilpirolidon, PEG (kao što su PEG masti), glicerina, glicerinizovanog želatina, hidrogenizovanih biljnih ulja, poloksamera, smeša polietilen glikola različitih molekularnih težina i estara masnih kiselina polietilen
[2370] 24
[2371] glikola, Vazelina, anhidrovanog lanolina, ulja iz jetre ajkule, natrijum saharinata, mentola, slatkog ulja badema, sorbitola, natrijum benzoata, anoksida SBN-a, esencijalnog ulja vanilije, aerosola, parabena u fenoksietanolu, natrijum metil poksibenzoata, natrijum propil p-oksibenzoata, dietilamina, karbomera, karbopola, metiloksibenzoata, makrogol cetostearil etra, kokoil kaprilokaprata, izopropilnog alkohola, propilen glikola, tečnog parafina, ksantan gume, karboksi-metabisulfita, natrijum edetata, natrijum benzoata, kalijum metabisulfita, ekstrakta iz semenki grejpfruta, metil sulfonil metana (MSM-a), mlečne kiseline, glicina, vitamina, kao što su vitamin A i E i kalijum acetata.
[2373] U određenim otelotvorenjima, supozitoriji mogu da budu pripremljeni mešanjem ovde opisanih hemijskih entiteta sa pogodnim neiritirajućim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima ili nosačima kao što je kokosov puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i stoga se topi u rektumu i oslobađa aktivno jedinjenje. U drugim otelotvorenjima, kompozicije za rektalnu primenu su u obliku klistira.
[2375] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutska kompozicija su pogodni za lokalnu isporuku u probavni ili GI trakt putem oralne primene (npr., čvrsti ili tečni oblici doziranja).
[2377] Čvrsti oblici doziranja za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove, i granule. U takvim oblicima doziranja, hemijski entitet se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punilima ili proširivačima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumova kiselina, b) vezivima kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) dezintegracijskim agensima kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijum karbonat, e) rastvorom usporavajućih agensa kao što je parafin, f) sredstvima za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumova jedinjenja, g) agensima za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) sredstvima za apsorpciju kao što su kaolin i bentonit glina, i i) mazivima kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja takođe mogu da sadrže puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu da se koriste kao punila u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i poletilen glikoli visoke molekularne težine i slično.
[2379] U jednom otelotvorenju, kompozicija će imati oblik jediničnog doznog oblika kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može da sadrži, uz hemijske entitete koji su ovde obezbeđeni, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat, ili slično; mazivo kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, guma akacije, polivnilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom doznom obliku, prašak, marume, rastvor ili suspenzija (npr., u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksameru 124 ili trigliceridima) je inkapsulirana u kapsuli (kapsula zasnovana na želatinu ili celulozi). Jedinični dozni oblici u kojima su jedan ili više hemijskih entiteta koji su ovde obezbeđeni ili dodatnih aktivnih agensa fizički odvojeni takođe se razmatraju; npr., kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapsule sa dve pregrade, itd. Oralni dozni oblici sa enteričnim premazom ili sa odloženim oslobađanjem se takođe razmatraju.
[2381] Druga fiziološki prihvatljiva jedinjenja uključuju agense za vlaženje, agense za emulgaciju, agense za disperziju ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Različiti konzervansi su dobro poznati i uključuju, na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[2383] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su sterilni i uopšteno slobodni od nepoželjnih supstanci. Ove kompozicije se mogu sterilizovati konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. Za različite oralne dozne oblike, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti kao što su tablete i kapsule, sterilnost nije neophodna. Obično je dovoljan USP/NF standard.
[2385] U određenim otelotvorenjima, čvrsti dozni oblici mogu dodatno da uključuju jednu ili više komponenti koje stvaraju hemijsku i/ili strukturnu predispoziciju kompozicije za isporuku hemijskog entiteta u stomak ili donji GI trakt; npr., uzlaz debelog creva i/ili transverzno debelo crevo i/ili distalno debelo crevo i/ili tankog creva. Primerne tehnike formulacije su opisane u, npr., Filipski, K.J., i sar., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776–802.
[2387] Primeri uključuju tehnike koje ciljaju gornji GI trakt, npr., Accordion Pill (Intec Pharma), plutajuće kapsule, i materijali sposobni da se zalepe za zidove sluzokože.
[2389] Drugi primeri uključuju tehnike koje ciljalju donji GI trakt. Za ciljanje raznih regiona u intestinalnom traktu, dostupno je više enteričnih/pH-reaktivnih premaza i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Ovi materijali su tipično polimeri koji su dizajnirani da se rastvore ili erodiraju pri specifičnim rasponima pH vrednosti, izabranim na osnovu regiona GI trakta gde je poželjno oslobađanje leka. Ovi materijali takođe funkcionišu tako da štite lekove koji su labilni pri izloženosti kiselini iz gastričnih tečnosti ili da ograniče izloženost u slučajevima u kojima aktivni sastojak može da bude iritirajući za gornji GI trakt (npr., serija hidroksipropil metilceluloza ftalata, Coateric (polivinil acetat ftalat), celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, serija Eudragit (kopolimeri metakrilne kiseline i metil metakrilata), i Marcoat). Druge tehnike uključuju dozne oblike koji odgovaraju na lokalnu floru u GI traktu, pritiskom kontrolisanu kapsulu za isporuku u debelom crevu, i Pulsincap.
[2391] Okularne kompozicije mogu da uključuju, bez ograničenja, jedno ili više od sledećih: viskogena (npr., karboksimetilcelulozu, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatora (npr., Pluronic (triblok kopolimere), ciklodekstrine); Konzervanse (npr., benzalkonijum hlorid, ETDA, SofZia (bornu kiselinu, propilen glikol, sorbitol, i cinkov hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[2393] Topikalne kompozicije mogu da uključuju masti i kreme. Masti su polučvrsti preparati koji su tipično zasnovani na petrolejskom gelu ili drugim naftnim derivatima. Kreme koje sadrže izabrani aktivni agens tipično su viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili rastvor ulja u vodi ili vode u ulju. Osnove krema se obično mogu oprati vodom, i sadrže uljanu fazu, emulgator i vodenu fazu. Uljana faza, koja se ponekad naziva i „internom” fazom, uopšteno se sastoji od petrolejskog gela i masnog alkohola kao što je cetil ili stearil alkohol; vodena
[2396] 24
[2397] faza obično, iako ne nužno, zapreminom nadilazi uljanu fazu, i uopšteno sadrži humektant. Emulgator u formulaciji kreme je uopšteno nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfatkant. Kao i sa drugim nosačima ili vehikulumima, osnova masti treba biti inertna, stabilna, neiritirajuća i ne uzrokovati povećanje osetljivosti.
[2399] U bilo kojem od sledećih otelotvorenja, farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu da uključuju jednu ili više od sledećih supstanci: lipida, međudvoslojnih unakrsno povezanih multilamelarnih vezikula, biorazgradive nanočestice ili mikročestice zasnovane na poli(D,L-mlečnu-ko-glikolnoj kiselini) [PLGA] ili polianhidridu, i dvostruke slojeve lipida podržane nanoporoznim česticama.
[2401] Doziranje
[2403] Doze mogu da variraju zavisno od potreba pacijenta, težine stanja koje se tretira i određenog jedinjenja koje se koristi. Određivanje pravilne doze za određenu situaciju može da odredi stručnjak u predmetnoj oblasti medicine.
[2404] Ukupna dnevna doza može da bude podeljena i primenjena u delovima
[2405] tokom dana ili pomoću obezbeđivanja neprekidne isporuke.
[2407] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju u dozi od oko 0,001 mg/kg do oko 500 mg/kg (npr., od oko 0,001 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko
[2408] 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko
[2409] 0,01 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 0,5 mg/kg).
[2411] Režimi
[2413] Sledeće doze mogu da se primenjuju na dnevnoj bazi (npr., kao pojedinačna doza ili kao dve ili više odvojenih doza) ili na bazi koja nije dnevna (npr., svaki drugi dan, svaka dva dana, svaka tri dana, jednom nedeljno, dvaput nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno).
[2414] U nekim otelotvorenjima, period primene ovde opisanog jedinjenja je tokom 1 dana, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više. U dodatnom otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je tokom 1 dana, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više. U jednom otelotvorenju, terapeutsko jedinjenje se primenjuje na pojedinca tokom vremenskog perioda praćenog odvojenim vremenskim periodom. U drugom otelotvorenju, terapeutsko jedinjenje se primenjuje tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, sa zaustavljenom primenom tokom drugog perioda, praćenog trećim periodom u kojem se terapeutsko jedinjenje počinje primenjivati i zatim četvrtog perioda nakon trećeg perioda u kojem se primenjivanje zaustavlja. U jednom aspektu ovog otelotvorenja, period primene terapeutskog jedinjenja praćeno periodom u kojem se primena zaustavlja se ponavlja tokom određenog ili neodređenog vremenskog perioda. U dodatnom otelotvorenju, period primene je tokom 1 dana, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više. U dodatnom otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je tokom 1 dana, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili više.
[2417] 24
[2418] Kompozicije za upotrebu u postupcima tretmana
[2420] Indikacije
[2422] Ovde su obezbeđene kompozicije za upotrebu u postupcima inhibiranja alfa izoforme fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (PI3Ka), koju
[2423] kodira PIK3CA gen. Na primer, ovde su obezbeđeni inhibitori PI3Kα korisni za tretiranje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja povezanih sa
[2424] disregulacijom PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih (tj., PI3Kα-povezane bolesti ili poremećaja), kao što su PIK3CA-povezani simptomi prekomernog rasta ((PROS), pogledajte, npr., Venot, i sar., Nature, 558, 540–546 (2018)), poremećaji mozga (npr., kao što je makrocefalijska kapilarna malformacija (engl. macrocephaly-capillary malformation, MCAP) i hemimegalencefalija), kongenitalni lipomatus (npr., prekomerni rast vaskularnih malformacija), epidermalni nevusi i skeletalne/spinalne anomalije (npr., CLOVES sindrom) i fibroadipozna hiperplazija (FH), ili kancer (npr., PI3Kα-povezani kancer).
[2426] „Inhibitor PI3Kα”, kako se ovde koristi, uključuje bilo koje jedinjenje koje pokazuje aktivnost inaktivacije PI3Kα (npr., inhibiranje ili smanjenje). U nekim otelotvorenjima, inhibitor PI3Kα može da bude selektivan za PI3Kα koji ima jednu ili više mutacija.
[2428] Sposobnost testiranih jedinjenja da deluju kao inhibitori PI3Kα mogu da budu demonstrirana testovima poznatim u predmetnoj oblasti. Delovanje jedinjenja i kompozicija koje su ovde obezbeđene kao inhibitora PI3Kα mogu se testirati in vitro, in vivo, ili u ćelijskoj liniji. In vitro testovi uključuju testove koji određuju inhibiciju kinaze. Alternativni in vitro testovi kvantizuju sposobnost inhibitora da se vezuje sa protein kinazom i mogu da se mere ili radio označavanjem jedinjenja pre vezivanja, izolovanjem kompleksa jedinjenja i kinaze i određivanjem količine radio oznake koja je vezana, ili sprovođenjem eksperimenta konkurisanja u kojem se nova jedinjenja inkubiraju sa kinazom vezanom za poznate radio ligande.
[2430] Snaga inhibitora PI3Kα kao što je ovde obezbeđen se može odrediti putem EC50 vrednosti. Jedinjenje sa nižom EC50 vrednošću, određenom pod suštinski sličnim uslovima, snažniji je inhbitor relativno naspram jedinjenja sa većom
[2433] 24
[2434] EC50 vrednošću. U nekim otelotvorenjima, suštinski slični uslovi sadrže određivanje PI3Kα-zavisnog nivoa fosforilacije, in vitro ili in vivo (npr., u tumorskim ćelijama, A594 ćelijama, U2OS ćelijama, A431 ćelijama, Ba/F3 ćelijama, ili 3T3 ćelijama koje eksprimiraju divlji tip PI3Kα, mutirani PI3Kα, ili fragment bilo kojeg od njih).
[2436] Snaga inhibitora PI3Kα kao što je ovde obezbeđen takođe se može odrediti putem IC50 vrednosti. Jedinjenje sa nižom IC50 vrednošću, određenom pod suštinski sličnim uslovima, snažniji je inhbitor relativno naspram jedinjenja sa većom IC50 vrednošću. U nekim otelotvorenjima, suštinski slični uslovi sadrže određivanje PI3Kα-zavisnog nivoa fosforilacije, in vitro ili in vivo (npr., u tumorskim ćelijama, SKOV3, T47D, CAL33, BT20, HSC2, OAW42, NCI, HCC1954, NCIH1048, Detroit562, A594 ćelijama, U2OS ćelijama, A431 ćelijama, A594 ćelijama, U2OS ćelijama, Ba/F3 ćelijama, ili 3T3 ćelijama koje eksprimiraju divlji tip PI3Kα, mutirani PI3Kα, ili fragment bilo kojeg od njih).
[2438] Selektivnost između divljeg tipa PI3Kα i PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što je ovde opisano takođe može da se meri korišćenjem in vitro testova kao što je rezonanca površinskog plazmona i testovi vezivanja zasnovani na fluorescenciji, te ćelijskim testovima kao što su nivoi pAKT-a, biomarkera aktivnosti PI3Kα, ili testovi proliferacije u kojima ćelijska proliferacija zavisi od aktivnosti mutirane PI3Kα kinaze.
[2440] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja mogu ispoljavati snažnu i selektivnu inhibiciju PI3Kα. Na primer, ovde obezbeđena jedinjenja se mogu vezati za heliksni domen homologije katalitičkog domena fosfatidilinozitol kinaze PI3Kα. U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja mogu ispoljiti nanomolarnu snagu delovanja protiv PI3Kα kinaze koja uključuje jednu ili više mutacija, na primer, mutacije u Tabelama 1 i 2.
[2442] U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja mogu ispoljavati snažnu i selektivnu inhibiciju mutiranog PI3Kα. Na primer, ovde obezbeđena jedinjenja se mogu vezati za alosterno mesto u domenu kinaze. U nekim otelotvorenjima, ovde obezbeđena jedinjenja mogu ispoljiti nanomolarnu snagu delovanja protiv PI3Kα proteina koji uključuje aktivirajuću mutaciju, sa minimalnim delovanjem protiv povezanih kinaza (npr., divljeg tipa PI3Kα). Inhibicija divljeg tipa
[2445] 24
[2446] PI3Kα može uzrokovati neželjene nuspojave (npr., hiperglikemiju i kožne osipe) koji mogu uticati na kvalitet života i pridržavanje terapije. U nekim slučajevima, inhibicija divljeg tipa PI3Kα može dovesti do toksičnosti koje ograničavaju dozu. Pogledajte, npr., Hanker, i sar., Cancer Disc.2019, 9, 4, 482–491. Inhibitori selektivni prema mutantima mogu smanjiti rizik od takvih toksičnosti koje ograničavaju dozu, uključujući hiperglikemiju, zapaženu kod inhibitora divljeg tipa PI3Kα.
[2448] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, mogu selektivno ciljati PI3Kα. Na primer, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može selektivno ciljati PI3Kα u odnosu na drugu cilj koji je kinaza ili cilj koji nije kinaza.
[2450] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da ispoljava veću inhibiciju PI3Kα koji ima jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane (npr., jednu ili više mutacija kao što su opisane u Tabeli 1 ili Tabeli 2) relativno naspram inhibicije divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može ispoljiti najmanje 2-struko, 3-struko, 5-struko, 10-struko, 25-struko, 50-struko ili 100-struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti do 1000-struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti do 10000-struko veću inhibiciju PI3Kα koji ima kombinaciju ovde opisanih mutacija relativno naspram divljeg tipa PI3Kα.
[2452] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti od oko 2-struko do oko 10-struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram inhibicije divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti od oko 10-struko do oko 100-
[2455] 24
[2456] struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti od oko 100-struko do oko 1000-struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram divljeg tipa PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu ispoljiti od oko 1000-struko do oko 10000-struko veću inhibiciju PI3Kα koji sadrži jednu ili više mutacija kao što su ovde opisane relativno naspram inhibicije divljeg tipa PI3Kα.
[2458] Jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su korisna za tretiranje bolesti i poremećaja koji se mogu tretirati sa inhibitorom PI3Kα, kao što su PI3Kα-povezane bolesti i poremećaji, npr., PIK3CA-povezani sindromi prekomernog rasta (PROS) i proliferativne bolesti kao što su kanceri, uključujući hematološke kancere i čvrste tumore (npr., napredovale ili metastazirane čvrste tumore).
[2460] U nekim otelotvorenjima, kod subjekta je identifikovan ili mu je dijagnostikovan kancer sa disregulacijom PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih (PI3Kα-povezani kancer) (npr., određenu testom ili dijagnostičkim kompletom koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA). U nekim otelotvorenjima, subjekt ima tumor koji je pozitivan na disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih (npr., određenu testom ili dijagnostičkim kompletom koji je odobrila regulatorna agencija). Na primer, subjekt ima tumor koji je pozitivan na mutaciju kao što je opisana u Tabeli 1 ili Tabeli 2. Subjekt može da bude subjekt sa tumorom/tumorima koji su pozitivni na disregulaciju PIK3CA gena, a PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih (npr., identifikovanu korišćenjem testa ili dijagnostičkog kompleta koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA). Subjekt može da bude subjekt čiji tumori imaju
[2461] disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih (npr., u kojem je tumor identifikovan kao takav korišćenjem dijagnostičkog kompleta ili testa koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA). U nekim otelotvorenjima, sumnja se da subjekt ima PI3Kα-povezani kancer. U nekim otelotvorenjima, subjekt ima klinički dosije koji ukazuje da subjekt ima tumor koji
[2464] 24
[2465] ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih (i opciono klinički dosije ukazuje da subjekta treba lečiti bilo kojom od ovde obezbeđenih kompozicija).
[2467] U nekim otelotvorenjima, subjekt je pedijatrijski subjekt.
[2469] Pojam „pedijatrijski subjekt”, kako se ovde koristi, odnosi se na subjekta starosti manje od 21 godinu u vreme dijagnoze ili tretmana. Pojam „pedijatrijski” se dalje može podeliti na različite subpopulacije uključujući: novorođenčad (od rođenja do kraja prvog meseca života); odojčad (1 mesec do dve godine starosti); decu (dve godine starosti do 12 godina starosti); i adolescente (od 12 do 21 godine (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15. izdanje Filadelfija: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, i sar. Rudolph's Pediatrics, 21. izdanje Njujork:
[2470] McGraw-Hill, 2002; i Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2. izdanje Baltimor: Williams & Wilkins; 1994. U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski subjekt je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana do manje od dve godine života, od dve godine do manje od 12 godina života, od 12. do 21. godine (do, ali ne uključujući, dvadeset drugog rođendana). U nekim otelotvorenjima, pedijatrijski subjekt je od rođenja do prvih 28 dana života, od 29 dana starosti do manje od 1 godine, od jednog meseca starosti do manje od četiri meseca, od tri meseca starosti do manje od
[2471] sedam meseci, od šest meseci do manje od 1 godine, od 1 godine do manje od 2 godine, od 2 godine do manje od 3 godine, od 2 godine do nepunih sedam godina, od 3 godine do nepunih 5 godina, od 5 godina do nepunih 10 godina, od 6 godina do nepunih 13 godina, od 10 godina do manje od 15 godina, odnosno od 15 do manje od 22 godine starosti.
[2473] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su korisna za sprečavanje bolesti i poremećaja kao što su ovde opisani (na primer, PIK3CA-povezani sindromi prekomernog rasta (PROS) i kancer). Pojam „sprečavanje”, kako se ovde koristi, znači odgoditi početak, ponovnu pojavu ili širenje, u celosti ili delimično, bolesti ili stanja kao što su ovde opisani, ili njihovih simptoma.
[2476] 2
[2477] Pojam „PI3Kα-povezana bolest ili poremećaj”, kako se ovde koristi, odnosi se na bolesti ili poremećaje koji su povezani sa ili koji imaju disregulaciju PIK3CA gena, a PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg (npr., jednog ili više) od njih (npr., bilo koji tip
[2478] disregulacije PIK3CA gena, ili PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih koji su ovde opisani). Neograničavajući primeri PI3Kα-povezane bolesti ili poremećaja uključuju, na primer, PIK3CA-povezane simptome prekomernog rasta (PROS), poremećaje mozga (npr., makrocefalijsko-kapilarnu malformaciju (MCAP) i hemimegalencefaliju), kongenitalni lipomatus (npr., prekomerni rast vaskularnih malformacija), epidermalne nevuse i skeletalne/spinalne anomalije (npr., CLOVES sindrom) i fibroadipoznu hiperplaziju (FH), ili kancer (npr., PI3Kα-povezani kancer).
[2480] Pojam „PI3Kα-povezani kancer”, kako se ovde koristi, odnosi se na kancere koji su povezani sa ili koji imaju disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih. Ovde su opisani neograničavajući primeri PI3Kα-povezanih kancera.
[2482] Izraz „disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih” se odnosi na genetsku mutaciju (npr., mutaciju u PIK3CA genu koja dovodi do ekspresije PI3Kα koja uključuje brisanje najmanje jedne amino kiseline u poređenju sa divljim tipom PI3Kα,
[2483] mutaciju PIK3CA gena koja dovodi do ekspresije PI3Kα sa jednom ili više tačkastih mutacija u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, mutaciju u PIK3CA genu koja dovodi do ekspresije PI3Kα sa najmanje jednom umetnutom amino kiselinom u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, duplikaciju gena koja dovodi do povećanog nivoa PI3Kα u ćeliji, ili mutaciju u regulatornoj sekvenci (npr., promoteru i/ili pojačivaču) koja dovodi do povećanog nivoa PI3Kα u ćeliji), alternativnu splajsovanu verziju PI3Kα mRNK koja dovodi do toga da PI3Kα ima brisanje najmanje jedne amino kiseline u PI3Kα u poređenju sa PI3Kα), ili povećanu ekspresiju (npr., povećane nivoe) divljeg tipa PI3Kα u sisarskoj ćeliji zbog nepravilne ćelijske signalizacije i/ili disregulisanog autokrine/parakrine signalizacije (npr., u poređenju sa kontrolnom nekancerskom ćelijom). Kao drugi primer, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih, može da bude mutacija u PIK3CA genu koji kodira PI3Kα koji je
[2486] 2 1
[2487] konstitutivno aktivan ili koji ima povećanu aktivnost u poređenju sa proteinom kojeg kodira a PIK3CA gen koji ne uključuje tu mutaciju. Neograničavajući primeri PI3Kα tačkastih mutacija/umetanja/brisanja su opisani u Tabeli 1 i Tabeli 2.
[2489] Pojam „aktivirajuća mutacija” u referisanju na PI3Kα opisuje mutaciju u PIK3CA genu koja dovodi do ekspresije PI3Kα koji ima povećanu aktivnost kinaze, npr., u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, npr., kada se testiraju pod identičnim uslovima. Na primer, aktivirajuća mutacija može da bude mutacija u PIK3CA genu koja dovodi do ekspresije PI3Kα koji ima jednu ili više (npr., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, ili deset) supstitucija amino kiselina (npr., bilo koju kombinaciju ovde opisanih supstitucija amino kiselina) koja ima povećanu aktivnost kinaze, npr., u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, npr., kada se testiraju pod identičnim uslovima. U drugom primeru, aktivirajuća mutacija može da bude mutacija u PIK3CA koja dovodi do ekspresije PI3Kα koji ima jednu ili više (npr., dve, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, ili deset) izbrisanih aminokiselina, npr., u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, npr., kada se testiraju pod identičnim uslovima. U drugom primeru, aktivirajuća mutacija može da bude mutacija u PIK3CA genu koja dovodi do ekspresije PI3Kα koji ima najmanje jednu (npr., najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 12, najmanje 14, najmanje 16, najmanje 18, ili najmanje 20) umetnutu amino kiselinu u poređenju sa divljim tipom PI3Kα, npr., primerni divlji tip PI3Kα koji je ovde opisan, npr., kada se testiraju pod identičnim uslovima. Dodatni primeri aktivirajućih mutacija su poznati u predmetnoj oblasti.
[2491] Pojam „divlji tip” ili „divljeg tipa” opisuje sekvencu nukelinske kiseline (npr., PIK3CA gen ili PI3Kα mRNK) ili proteina (npr., PI3Kα) koja se tipično nalazi kod subjekta koji nema bolest ili poremećaj povezan sa referentnom nukleinskom kiselinom ili proteinom.
[2493] Pojam „divlji tip PI3Kα” ili „PI3Kα divljeg tipa” opisuje normalnu PI3Kα nukleinsku kiselinu (npr., PIK3CA ili PI3Kα mRNK) ili protein koji se nalazi kod subjekta koji nema PI3Kα-povezanu bolest, npr., PI3Kα-povezani kancer (i opciono takođe nema povećani rizik od razvijanja PI3Kα-povezane bolesti i/ili ne sumnja se da ima PI3Kα-povezanu bolest), ili se nalazi u ćeliji ili tkivu od subjekta koji nema PI3Kα-povezanu bolest, npr., a PI3Kα-povezani kancer (i opciono
[2496] 2 2
[2497] takođe nema povećani rizik od razvijanja PI3Kα-povezane bolesti i/ili ne sumnja se da ima PI3Kα-povezanu bolest).
[2499] Ovde je u primeru koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima obezbeđen postupak tretiranja kancera (npr., PI3Kα-povezanog kancera) kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu postupak sadrži primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije. Na primer, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje PI3Kα-povezanog kancera kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu postupak sadrži a) detektovanje
[2500] disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih u uzorku od subjekta; i b) primenjivanje terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih uključuje jednu ili više supstitucija / tačkastih mutacija / umetanja PI3Kα proteina. Neograničavajući primeri supstitucija/umetanja/brisanja PI3Kα proteina su opisani u Tabeli 1 i Tabeli 2.
[2502] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, supstitucija/umetanje/brisanje PI3Kα proteina je izabrano iz grupe koja se sastoji od E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M10431, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, G1049R, i njihovih kombinacija. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, supstitucija/umetanje/brisanje PI3Kα proteina je H1047X, u kojem je X bilo koja amino kiselina.
[2504] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, kancer (npr., PI3Kαpovezani kancer) je izabran između hematološkog kancera i čvrstog tumora.
[2506] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, kancer (npr., PI3Kα-povezani kancer) je izabran između kancera dojke (uključujući i HER2<+>i HER2<->kancer dojke, ER<+>kancer dojke, i trostruko negativni kancer dojke), kancera endometrijuma, kancera pluća (uključujući adenokarcinomski kancer pluća i
[2509] 2
[2510] karcinom skvamoznih ćelija pluća), karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, ezofagastričnog adenokarcinoma, kancera mokraćne bešike, kancera glave i vrata (uključujući kancere skvamoznih ćelija glave i vrata, kao što je karcinom orofaringalnih skvamoznih ćelija), kancera štitne žlezde, glioma, kancera grlića materice, limfangioma, meningioma, melanoma (uključujući uvealni melanom), kancera bubrega, neuroendokrinih neoplazama pankreasa (pNET-ova), kancer stomaka, kancera jednjaka, akutne mijeloidne leukemije, relapsiranog ili refraktornog multiple mijeloma, i kancera pankreasa.
[2512] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, kancer (npr., PI3Kα-povezani kancer) je izabran između kancera dojke (uključujući i HER2<+>i HER2<->kancer dojke, ER<+>kancer dojke, i trostruko negativni kancer dojke), kancera debelog creva, rektalnog kancera, kolorektalnog kancera, kancera jajnika, lifmangioma, meningioma, kancera skvamoznih ćelija glave i vrata (uključujući karcinom orofaringealnih skvamoznih ćelija), melanoma (uključujući uvealni melanom), kancera bubrega, neuroendokrinih neoplazama pankreasa (pNET-ova), kancera stomaka, kancera jednjaka, akutne mijeloidne leukemije, relapsiranog ili refraktornog multiple mijeloma, kancera pankreasa, kancera pluća (uključujući adenokarcinomski kancer pluća i karcinom skvamoznih ćelija pluća), i kancera endometrijuma.
[2514] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, kancer (npr., PI3Kαpovezani kancer) je izabran između kancera dojke, kancera pluća, kancera endometrijuma, karcinoma skvamoznih ćelija jednjaka, kancera jajnika, kolorektalnog kancera, ezofagastričnog adenokarcinoma, kancera mokraćne bešike, kancera glave i vrata, kancera štitne žlezde, glioma, i kancera grlića materice.
[2516] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, PI3Kα-povezani kancer je kancer dojke. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, PI3Kα-povezani kancer je kolorektalni kancer. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su
[2519] 2 4
[2520] ovde opisana, PI3Kα-povezani kancer je kancer endometrijuma. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, PI3Kα-povezani kancer je kancer pluća.
[2522] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, PI3Kα-povezani kancer je izabran između kancera opisanih u Tabeli 1 i Tabeli 2.
[2524] Tabela 1. Supstitucije/umetanja/brisanja amino kiselina PI3Kα proteina<A>
[2525]
[2529] 2
[2530]
[2533] 2
[2536] 2
[2539] 2
[2542] 2
[2545] 2
[2548] 21
[2551] 22
[2554] 2
[2557] 24
[2560] 2
[2563] 2
[2566] 2
[2569] 2
[2572] 2
[2575] 2
[2578] 21
[2581] 22
[2584] 2
[2587] 24
[2590] 2
[2593] 2
[2596] 2
[2598] Tabela 2. Dodatne supstitucije/umetanja/brisanja amino kiselina PI3Kα proteina<A>
[2599]
[2602] 2
[2603]
[2606] 2
[2609] 2 U nekim otelotvorenjima, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, uključuje splajsovanu varijantu PI3Kα mRNK koja dovodi do eksprimiranog proteina koji je alternativna splajsovana varijanta PI3Kα koji ima najmanje jedan izbrisani ostatak (u poređenju sa divljim tipom PI3Kα proteina) što dovodi do konstitutivne aktivnosti domena PI3Kα proteina.
[2611] U nekim otelotvorenjima, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, uključuje najmanje jednu tačkastu mutaciju u PIK3CA genu koja dovodi do produkcije PI3Kα proteina koja ima jednu ili više supstitucija ili umetanja ili brisanja amino kiselina u PIK3CA genu koje dovode do produkcije PI3Kα proteina koji ima jednu ili više umetnutih ili uklonjenih amino kiselina, u poređenju sa divljim tipom PI3Kα proteina. U nekim slučajevima, dobijeni mutirani PI3Kα protein ima povećanu aktivnost, u poređenju sa divljim tipom PI3Kα proteina ili PI3Kα proteina koji ne uključuje istu mutaciju. U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja selektivno inhibiraju dobijeni mutirani PI3Kα protein relativno naspram divljeg tipa PI3Kα proteina ili PI3Kα proteina koji ne uključuje istu mutaciju.
[2613] Primerna sekvenca alfa izoforme humane fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat 3-kinaze (UniProtKB unos P42336) (SEQ ID NO: 1)
[2615]
[2619] 2 1
[2620]
[2623] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenja formule (I), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, su korisna za tretiranje kancera za koji je identifikovano da ima jednu ili više PI3Kα mutacija. Shodno tome, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje subjekta kojem je dijagnostikovan (ili za kojeg je identifikovano da ima) kancer koji uključuju primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[2625] Ovde su takođe obezbeđeni primerni postupci koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva za tretiranje subjekta za kojeg je identifikovano ili kojem je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer koji uključuju primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, za subjekta je identifikovano ili mu je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer putem upotrebe testa ili ispitivanja koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA, za identifikovanje
[2626] disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, kod subjekta ili u biopsijskom uzorku od subjekta ili izvođenjem bilo kojeg od neograničavajućih primera ispitivanja koji su ovde opisani. U nekim
[2629] 2 2
[2630] primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test ili ispitivanje je obezbeđeno u vidu dijagnostičkog kompleta. U nekim otelotvorenjima koja nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancer je PI3Kα-povezani kancer.
[2632] Izraz „regulatorna agencija” se odnosi na agenciju zemlje za odobravanje medicinske upotrebe farmaceutskih agensa u zemlji. Na primer, neograničavajući primer regulatorne agencije je Američka uprava za hranu i lekove (FDA).
[2634] Takođe su obezbeđeni primerni postupci koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži: (a) detektovanje PI3Kα-povezanog kancera kod subjekta; i (b) primenjivanje terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije. Neki primeri ovih postupaka koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva dodatno uključuju primenjivanje na subjekta drugog antikancerskog agensa (npr., imunoterapije). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je prethodno tretiran drugim antikancerskim tretmanom, npr., najmanje delimičnom resekcijom tumora ili radijacijskom terapijom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, za subjekta je utvrđeno da ima PI3Kαpovezani kancer putem upotrebe testa ili ispitivanja koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA, za identifikovanje disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, kod subjekta ili u biopsijskom uzorku od subjekta ili izvođenjem bilo kojeg od neograničavajućih primera ispitivanja koji su ovde opisani. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test ili ispitivanje je obezbeđeno u vidu dijagnostičkog kompleta. U nekim otelotvorenjima koja nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancer je PI3Kα-povezani kancer.
[2636] Takođe su obezbeđeni primerni postupci koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva za tretiranje subjekta koji uključuju izvođenje testa na uzorku dobijenom od subjekta da bi se utvrdilo da li subjekt ima
[2637] disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, i primenjivanje (npr., specifično ili selektivno primenjivanje) terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije, na subjekta za kojeg je
[2640] 2
[2641] utvrđeno da ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. Neki primeri ovih postupaka koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva dodatno uključuju primenjivanje na subjekta drugog antikancerskog agensa (npr., imunoterapije). U nekim primerima ovih postupaka koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je prethodno tretiran drugim antikancerskim tretmanom, npr., najmanje delimičnom resekcijom tumora ili radijacijskom terapijom. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je subjekt za kojeg se sumnja da ima PI3Kα-povezani kancer, subjekt koji pokazuje jedan ili više simptoma PI3Kα-povezanog kancera, ili subjekt sa povišenim rizikom od razvijanja PI3Kα-povezanog kancera. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test koristi sekvenciranje sledeće generacije, pirosekvenciranje, imunohistohemiju, ili FISH analizu sa odvajanjem. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test je test koji je odobrila regulatorna agencija, npr., dijagnostički komplet koji je odobrio FDA. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test je tečna biopsija. Ovde su opisani dodatni, neograničavajući testovi koji mogu da se koriste u ovim postupcima. Dodatni testovi su takođe poznati u predmetnoj oblasti.
[2643] U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva je takođe obezbeđeno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u tretiranju PI3Kα-povezanog kancera kod subjekta za kojeg je identifikovano ili kojem je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer kroz korak izvođenja testa (npr., in vitro testa) na uzorku dobijenom od subjekta da bi se utvrdilo da li subjekt ima
[2644] disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, u kojem prisustvo disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, identifikuje da subjekt ima PI3Kαpovezani kancer. Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje PI3Kα-povezanog kancera kod subjekta za kojeg je identifikovano ili kojem je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer putem koraka izvođenja testa na uzorku dobijenom od subjekta da bi se utvrdilo da li subjekt ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih u kojem prisustvo
[2647] 2 4
[2648] disregulacije PIK3CA gene, a PI3Kα ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, identifikuje da subjekt ima PI3Kα-povezani kancer. Neki primeri koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva bilo kojih ovde opisanih postupaka ili upotreba dodatno uključuju beleženje u subjektovom kliničkom dosijeu (npr., računarski čitljivom medijumu) da je za subjekta utvrđeno da ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, kroz izvođenje testa, i da mu treba primeniti jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test koristi sekvenciranje sledeće generacije, pirosekvenciranje, imunohistohemiju, ili FISH analizu sa odvajanjem. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test je test koji je odobrila regulatorna agencija, npr., dijagnostički komplet koji je odobrio FDA. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, test je tečna biopsija.
[2650] U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva je takođe obezbeđeno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu kancera kod subjekta kome je to potrebno, ili subjekta za kojeg je identifikovano ili kojem je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer. U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva je takođe obezbeđena upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretiranje kancera kod subjekta za kojeg je identifikovano ili kojem je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, za subjekta je identifikovano ili mu je dijagnostikovano da ima PI3Kα-povezani kancer putem upotrebe dijagnostičkog kompleta koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA, za identifikovanje disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, kod subjekta ili u biopsijskom uzorku od subjekta. Kao što je ovde obezbeđen, PI3Kα-povezani kancer uključuje one koji su ovde opisani i poznati u predmetnoj oblasti.
[2652] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu koja su ovde opisana, za subjekta je identifikovano ili mu je dijagnostikovano da ima kancer sa
[2653] disregulacijom PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa
[2656] 2
[2657] bilo kojeg od njih. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu koja su ovde opisana, subjekt ima kancer koji je pozitivan na disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu koja su ovde opisana, subjekt može da bude subjekt sa tumorom/tumorima koji je pozitivan na disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu koja su ovde opisana, subjekt može biti subjekt čiji tumori imaju disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu kao što su ovde opisana, za subjekta se sumnja da ima PI3Kα-povezani kancer. U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje PI3Kα-povezanog kancera kod subjekta kome je potreban takav tretman, pri čemu postupak sadrži a) detektovanje disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih u uzorku od subjekta; i b) primenjivanje terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih uključuje jednu ili više tačkastih mutacija / umetanja / brisanja PI3Kα proteina. Neograničavajući primeri tačkastih mutacija/umetanja/brisanja PI3Kα proteina su opisani u Tabeli 1 i Tabeli 2. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tačkasta mutacija/umetanje/brisanje PI3Kα proteina je H1047X, u kojem je X bilo koja amino kiselina. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tačkasta mutacije/umetanja/brisanja PI3Kα proteina su izabrana iz grupe koja se sastoji od E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, i G1049R. U nekim otelotvorenjima koja nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancer sa disregulacijom PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih se određuje testom ili dijagnostičkim kompletom koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tumor sa
[2660] 2
[2661] disregulacijom PIK3CA gena, a PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih se određuje korišćenjem testa ili dijagnostičkog kompleta koji je odobrila regulatorna agencija, npr., FDA.
[2663] U nekim otelotvorenjima bilo kojeg od jedinjenja za upotrebu ili farmaceutskih kompozicija za upotrebu koja su ovde opisana, subjekt ima klinički dosije koji ukazuje da subjekt ima kancer koji ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva su takođe obezbeđeni postupci tretiranja subjekta koji uključuju primenjivanje terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na subjekta koji ima klinički dosije koji ukazuje da subjekt ima disregulaciju PIK3CA gena, a PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih.
[2665] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, ovde obezbeđeni postupci uključuju izvođenje testa na uzorku dobijenom od subjekta da bi se utvrdilo da li subjekt ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresiju ili nivo bilo kojeg od njih. U nekim od tih primera koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, postupak takođe uključuje primenjivanje na subjekta za kojeg je utvrđeno da ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, ovde obezbeđeni postupak uključuje utvrđivanje da subjekt ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresiju ili nivo bilo kojeg od njih putem testa izvedenog na uzorku dobijenom od subjekta. U takvim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, postupak takođe uključuje primenjivanje na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, disregulacija PIK3CA gena, a PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih je jedna ili više tačkastih mutacija PIK3CA gena (npr., bilo koja od jedne ili više PI3Kα tačkastih mutacija koje su ovde opisane). Jedna ili više tačkastih mutacija u PIK3CA genu može dovesti do, npr., translacije PI3Kα proteina koji ima jednu ili više od sledećih supstitucija, brisanja, i umetanja amino kiselina: E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M10431, M1043L, M1043T,
[2668] 2
[2669] M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, i G1049R. Jedna ili više mutacija u PIK3CA genu može dovesti do, npr., translacije PI3Kα proteina koji ima jednu ili više od sledećih amino kiselina: 542, 545, 1043, i 1047 i 1049. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, disregulacija u PIK3CA genu, a PI3Kα proteinu, ili ekspresiji ili aktivnosti ili nivou bilo kojeg od njih je jedna ili više PI3Kα supstitucija amino kiselina (npr., bilo koja od PI3Kα supstitucija amino kiselina koje su ovde opisane). Neki primeri ovih postupaka koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva dodatno uključuju primenjivanje na subjekta drugog antikancerskog agensa (npr., imunoterapije).
[2671] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva bilo kojeg od postupaka ili upotreba koji su ovde opisani, test koji se koristi za utvrđivanje da li subjekt ima disregulaciju PIK3CA gena, ili PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih, koji koristi uzorak od subjekta, može da uključuje, na primer, sekvenciranje sledeće generacije, imunohistohemiju, fluorescentnu mikroskopiju, FISH analizu sa odvajanjem, Southern blotting, Western blotting, FACS analizu, Northern blotting i amplifikaciju na bazi PCR-a (npr., RT-PCR i kvantitativni RT-PCR u stvarnom vremenu). Kao što je dobro poznato u predmetnoj oblasti, analize se tipično izvode, npr., sa najmanje jednom obeleženom sondom nukleinske kiseline ili sa najmanje jednim obeleženim antitelom ili njegovim fragmentom koji se vezuje za antigen. Testovi mogu da koriste druge postupke detekcije poznate u predmetnoj oblasti za detekciju disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih (pogledajte, npr., reference koje su ovde navedene). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, uzorak je biološki uzorak ili biopsijski uzorak (npr., biopsijski uzorak umetnut u parafin) od subjekta. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je subjekt za kojeg se sumnja da ima PI3Kα-povezani kancer, subjekt koji ima jedan ili više simptoma PI3Kα-povezanog kancera, ili subjekt koji ima povišeni rizik od razvijanja PI3Kα-povezanog kancera.
[2673] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih može da se identifikuje korišćenjem tečne biopsije (različito se naziva tečnom biopsijom ili biopsijom tečne faze). Pogledajte, npr., Karachialiou i sar., „Real-
[2676] 2
[2677] time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016. Postupci tečne biopsije mogu da se koriste da bi se detektovalo ukupno tumorsko opterećenje i/ili disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. Tečne biopsije mogu da se izvedu na biološkim uzorcima koji se relativno lako dobijaju od subjekta (npr., putem jednostavnog vađenja krvi) i uopšteno su manje invazivni od tradicionalnih postupaka koji se koriste za detektovanje tumorskog opterećenja i/ili disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tečne biopsije mogu da se koriste da bi se detektovalo prisustvo disregulacije PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih u ranijem stadijumu nego sa tradicionalnim postupcima. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, biološki uzorak namenjen upotrebi u tečnoj biopsiji može da uključuje krv, plazmu, urin, cerebrospinalnu tečnost, pljuvačku, ispljuvak, bronho-alveolarnu lavažu, žuč, limfnu tečnost, tečnost iz cisti, stolicu, ascite, i njihove kombinacije. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tečna biopsija može da se koristi da bi se detektovale cirkulišuće tumorske ćelije (CTC-ovi). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tečna biopsija može da se koristi da bi se detektovala DNK bez ćelija. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, DNK bez ćelija detektovana korišćenjem tečne biopsije je DNK cirukulišućeg tumora (ctDNK) derivirana iz tumorskih ćelija. Analiza ctDNA (npr., korišćenjem osetljivih tehnika za detekciju, kao što su, bez ograničenja, sekvenciranje sledeće generacije (NGS), tradicionalni PCR, digitalni PCR, ili analiza mikroniza) može da se koristi da bi se identifikovala disregulacija PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti ili nivoa bilo kojeg od njih.
[2679] U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva je takođe obezbeđen postupak za inhibiciju PI3Kα aktivnosti u ćeliji, koji sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dovođenje u kontakt je in vitro. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dovođenje u kontakt je in vivo. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dovođenje u kontakt je in vivo, pri čemu postupak sadrži primenjivanje efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski
[2682] 2
[2683] prihvatljive soli, na subjekta koji ima ćeliju koja ima poremećenu aktivnost PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, ćelija je kancerska ćelija. U nekim otelotvorenjima koja nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancerska ćelija je bilo koji kancer koji je ovde opisan. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancerska ćelija je kancerska ćelija PI3Kαpovezanog kancera. Kako se ovde koristi, pojam „dovođenje u kontakt” se odnosi na objedinjavanje navedenih delova u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, „dovođenje u kontakt” PI3Kα proteina sa ovde obezbeđenim jedinjenjem uključuje primenu ovde obezbeđenog jedinjenja na pojedinca ili subjekta, kao što je čovek, koji ima PI3Kα protein, kao i, na primer, uvođenje ovde obezbeđenog jedinjenja u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži PI3Kα protein.
[2685] U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva ovde je takođe obezbeđen postupak inhibiranja ćelijske proliferacije, in vitro ili in vivo, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije, kao što je ovde definisano.
[2687] U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva ovde je dodatno obezbeđen postupak povećanja ćelijske smrti, in vitro ili in vivo, pri čemu postupak sadrži dovođenje u kontakt ćelije sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije, kao što je ovde definisano. U primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva ovde je takođe obezbeđen postupak za povećanje smrti tumorskih ćelija kod subjekta. Postupak sadrži primenjivanje na subjekta efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini efektivnoj za povećanje smrti tumorskih ćelija.
[2689] Izraz „terapeutski efektivna količina” označava količinu jedinjenja koja je, kada se primeni na subjekta kome je potreban takav tretman, dovoljna da (i) tretira PI3Kα proteinom povezanu bolest ili poremećaj, (ii) ublaži, olakša, ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja, ili poremećaja, ili (iii) odloži pojavu jednog ili više simptoma određene ovde opisane bolesti, stanja, ili poremećaja. Količina jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja će odgovarati takvoj količini će varirati u zavisnosti od faktora kao što su
[2692] 2
[2693] određeno jedinjenje, stanje bolesti i njena težina, identitet (npr. težina) subjekta kome je potrebno lečenje, ali ipak može da bude rutinski određena od strane stručnjaka u predmetnoj oblasti.
[2695] Kada se koriste kao farmaceutska sredstva, jedinjenja formule (I), uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se primenjuju u obliku farmaceutskih kompozicija, kao što je ovde opisano.
[2697] Kombinacije
[2699] U polju medicinske onkologije uobičajena je praksa da se za lečenje svakog subjekta sa karcinomom koristi kombinacija različitih oblika lečenja. U medicinskoj onkologiji, druga komponenta / druge komponente takvog kombinovanog tretmana ili terapije, dodatno uz kompozicije koje su ovde obezbeđene, mogu da budu, na primer, hirurška operacija, radioterapija, i hemioterapijski agensi, kao što su drugi inhibitori kinaze, inhibitori transdukcije signala i/ili monoklonalna antitela. Na primer, hirurška operacija može da bude otvorena hirurška operacija ili minimalno invazivna hirurška operacija. Jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, stoga mogu takođe biti korisna kao adjuvansi za tretman kancera, odnosno mogu se koristiti u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija ili terapeutskih agensa, na primer sa hemioterapeutskim agensom koji deluje istim ili različitim mehanizmom delovanja. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva,
[2700] jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može da se koristi pre primene dodatnog terapeutskog agensa ili dodatne terapije. Na primer, na subjekta kome je to potrebno može se primeniti jedna ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tokom datog vremenskog perioda, nakon čega se podvrgava najmanje delimičnoj resekciji tumora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tretman sa jednom ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, smanjuje veličinu tumora (npr., tumorskog opterećenja) pre najmanje delimične resekcije tumora. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, na subjekta kome je to potrebno može se primeniti jedna ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tokom datog vremenskog perioda i pod jednom ili više doza radijacijske terapije. U nekim primerima koji nisu
[2703] 2 1
[2704] obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, tretman sa jednom ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, smanjuje veličinu tumora (npr., tumorskog opterećenja) pre jedne ili više doza radijacijske terapije.
[2706] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt ima kancer (npr., lokalno napredovali ili metastazirani tumor) koji je refraktoran ili netolerantan prema standardnoj terapiji (npr., primeni hemioterapeutskog agensa, kao što je inhibitora više kinaza, imunoterapija, ili radijacija (npr., radioatkivni jod)). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt ima kancer (npr., lokalno napredovali ili metastazirani tumor) koji je refraktoran ili netolerantan prema ranijoj terapiji (npr., primeni hemioterapeutskog agensa, kao što je inhibitora više kinaza, imunoterapija, ili radijacija (npr., radioatkivni jod)). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt ima kancer (npr., lokalno napredovali ili metastazirani tumor) za koji nema standardne terapije. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt nije ranije tretiran inhibitorom PI3Kα. Na primer, subjekt nije ranije tretiran tretmanom sa selektivnim inhibitorom PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je ranije tretiran inhibitorom PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt nije ranije tretiran inhibitorom kinaze. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je ranije tretiran inhibitorom kinaze. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjekt je podvrgnut ranijoj terapiji. Na primer, tretmanu inhibitorom više kinaza (MKI) ili drugim inhibitorom PI3K, kao što je buparlisib (BKM120), alpelisib (BYL719), WX-037, kopanlisib (ALIQOPATM, BAY80-6946), daktolisib (NVP-BEZ235, BEZ-235), taselisib (GDC-0032, RG7604), sonolisib (PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, piktilisib (GDC-0941), pilaralisib (XL147, SAR245408), gedatolisib (PF-05212384, PKI-587), serabelisib (TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226 (NVP-BGT226), PF-04691502, apitolisib (GDC-0980), omipalisib (GSK2126458, GSK458), vokstalisib (XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084 (RG7666), VS-5584 (SB2343), PKI-402, vortmanin, LY294002, PI-103, rigosertib, XL-765, LY2023414, SAR260301, KIN-193 (AZD-6428), GS-9820, AMG319, ili GSK2636771.
[2709] 2 2
[2710] U nekim otelotvorenjima bilo kojih ovde opisanih postupaka, jedinjenje formule (I) (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) se primenjuje u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog dodatnog terapeutskog agensa izabranog između jedne ili više dodatnih terapija ili terapeutskih (npr. hemioterapeutskih) agensa.
[2712] Neograničeni primeri dodatnih terapeutskih agensa uključuju: druge PI3Kα-usmerene terapeutske agense (npr., druge inhibitore PI3Kα), inhibitore EGFR, inhibitore HER2, terapeutske agense usmerene na RAS put (uključujući inhibitore mTOR, kao što je ovde opisano), inhibitore PARP, druge inhibitore kinaza (npr., terapeutske agense usmerene na receptor tirozin kinaze (npr., inhibitore Trk ili inhibitore više kinaza)), inhibitore farnezil transferaze, inhibitore puta transdukcije signala, inhibitore aromataze, modulatore ili degradatore selektivnog receptora estrogena(SERM-ove/SERD-ove), inhibitore kontrolne tačke, modulatore puta apoptoze (npr., obataklaks); citotoksična hemioterapeutska sredstva, terapije usmerene na angiogenezu, agensa usmerena na imunitet, uključujući imunoterapiju, i radioterapiju.
[2714] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor EGFR je osimertinib (AZD9291, merelektinib, TAGRISSOTM), erlotinib (TARCEVA<®>), gefitinib (IRESSA<®>), cetuksimab (ERBITUX<®>), necitumumab (PORTRAZZATM, IMC-11F8), neratinib (HKI-272, NERLYNX<®>), lapatinib (TYKERB<®>), panitumumab (ABX-EGF, VECTIBIX<®>), vandetanib (CAPRELSA<®>), rociletinib (CO-1686), olmutinib (OLITATM, HM61713, BI-1482694), nakuotinib (ASP8273), nazartinib (EGF816, NVS-816), PF-06747775, ikotinib (BPI-2009H), afatinib (BIBW 2992, GILOTRIF<®>), dakomitinib (PF-00299804, PF-804, PF-299, PF-299804), avitinib (AC0010), AC0010MA EAI045, matuzumab (EMD-7200), nimotuzumab (h-R3, BIOMAb EGFR<®>), zalutumab, MDX447, depatuksizumab (humanizovani mAb 806, ABT-806), depatuksizumab mafodotin (ABT-414), ABT-806, mAb 806, kanertinib (CI-1033), šikonin, derivati šikonina (npr., deoksišikonin, izobutirilšikonin, acetilšikonin, β,β-dimetilakrilšikonin i acetilalkanin), poziotinib (NOV120101, HM781-36B), AV-412, ibrutinib, WZ4002, brigatinib (AP26113, ALUNBRIG<®>), pelitinib (EKB-569), tarloksotinib (TH-4000, PR610), BPI-15086, Hemay022, ZN-e4, tesevatinib (KD019, XL647), YH25448, epitinib (HMPL-813), CK-101, MM-151, AZD3759, ZD6474, PF-06459988, varlintinib (ASLAN001, ARRY-
[2717] 2
[2718] 334543), AP32788, HLX07, D-0316, AEE788, HS-10296, avitinib, GW572016, pirotinib (SHR1258), SCT200, CPGJ602, Sym004, MAb-425, modotuksimab (TAB-H49), futuksimab (992 DS), zalutumumab, KL-140, RO5083945, IMGN289, JNJ-61186372, LY3164530, Sym013, AMG 595, BDTX-189, avatinib, disruptin, CL-387785, EGFRBi-opremljene autologne T-ćelije, i EGFR CAR-T terapija. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, EGFR-usmereni terapeutski agens je izabran između osimertiniba, gefitiniba, erlotiniba, afatiniba, lapatiniba, neratiniba, AZD-9291, CL-387785, CO-1686, ili WZ4002.
[2720] Primerni inhibitori HER2 uključuju trastuzumab (npr., TRAZIMERA<™>, HERCEPTIN<®>), pertuzumab (npr., PERJETA<®>), trastuzumab emtanzin (T-DM1 ili ado-trastuzumab emtanzin, npr., KADCYLA<®>), lapatinib, KU004, neratinib (npr., NERLYNX<®>), dakomitinib (npr., VIZIMPRO<®>), afatinib (GILOTRIF<®>), tukatinib (npr., TUKYSA<™>), erlotinib (npr., TARCEVA<®>), pirotinib, poziotinib, CP-724714, CUDC-101, sapitinib (AZD8931), tanespimicin (17-AAG), IPI-504, PF299, pelitinib, S- 222611, i AEE-788.
[2722] „Terapeutski agens usmeren na RAS put”, kako se ovde koristi, uključuje bilo koje jedinjenje koje ispoljava aktivnost inaktivacije bilo kojeg proteina u RAS putu (npr., inhibiciju kinaze, alosternu inhibiciju, inhibiciju dimerizacije, indukciju degradacije). Neograničavajući primeri proteina u RAS putu uključuju bilo koji od proteina u RAS-RAF-MAPK putu ili PI3K/AKT putu, kao što je RAS (npr., KRAS, HRAS, i NRAS), RAF (ARAF, BRAF, CRAF), MEK, ERK, PI3K, AKT, i mTOR. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, modulator RAS puta može da bude selektivan za protein u RAS putu, npr., modulator RAS puta može biti selektivan za RAS (takođe se naziva RAS modulatorom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, RAS modulator je kovalentni inhibitor. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, terapeutski agens usmeren na RAS put je „modulator KRAS puta”. Modulator KRAS puta uključuje bilo koje jedinjenje koje ispoljava aktivnost inaktivacije bilo kojeg proteina u KRAS putu (npr., inhibiciju kinaze, alosternu inhibiciju, inhibiciju dimerizacije, i indukciju degradacije).
[2723] Neograničavajući primeri proteina u KRAS putu uključuju bilo koji od proteina u KRAS-RAF-MAPK putu ili PI3K/AKT putu, kao što je KRAS, RAF, BRAF, MEK, ERK, PI3K (tj., druge inhibitore PI3K, kao što je ovde opisano), AKT, i mTOR. U
[2726] 2 4
[2727] nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, modulator KRAS puta može da bude selektivan za protein u RAS putu, npr., modulator KRAS puta može biti selektivan za KRAS (takođe se naziva KRAS modulatorom). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, KRAS modulator je kovalentni inhibitor.
[2729] Neograničavajući primeri KRAS-usmerenih terapeutskih agensa (npr., inhibitori KRAS) uključuju BI 1701963, AMG 510, ARS-3248, ARS1620, AZD4785, SML-8-73-1, SML-10-70-1, VSA9, AA12, i MRTX-849.
[2731] Dodatni primeri RAS-usmerenih terapeutskih agensa uključuju inhibitore BRAF, inhibitore MEK, inhibitore ERK, inhibitore PI3K, inhibitore AKT, i inhibitore mTOR. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor BRAF je vemurafenib (ZELBORAF<®>), dabrafenib (TAFINLAR<®>), i enkorafenib (BRAFTOVI<®>), BMS-908662 (XL281), sorafenib, PLX3603, RAF265, RO5185426, GSK2118436, ARQ 736, GDC-0879, PLX-4720, AZ304, PLX-8394, HM95573, RO5126766, LXH254, ili njihova kombinacija.
[2733] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor MEK je trametinib (MEKINIST<®>, GSK1120212), kobimetinib (COTELLIC<®>), binimetinib (MEKTOVI<®>, MEK162), selumetinib (AZD6244), PD0325901, MSC1936369B, SHR7390, TAK-733, RO5126766, CS3006, WX-554, PD98059, CI1040 (PD184352), hipotemicin, ili njihova kombinacija.
[2735] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor ERK je FRI-20 (ON-01060), VTX-11e, 25-OH-D3-3-BE (B3CD, bromoacetoksikalcidiol), FR-180204, AEZ-131 (AEZS-131), AEZS-136, AZ-13767370, BL-EI-001, LY-3214996, LTT-462, KO-947, KO-947, MK-8353 (SCH900353), SCH772984, uliksertinib (BVD-523), CC-90003, GDC-0994 (RG-7482), ASN007, FR148083, 5-7-oksozeaenol, 5-jodotubercidin, GDC0994, ONC201, ili njihova kombinacija.
[2737] U nekim otelotvorenjima koja nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, drugi inhibitor PI3K je drugi inhibitor PI3Kα. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, drugi inhibitor PI3K je inhibitor pan-PI3K. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, drugi inhibitor
[2740] 2
[2741] PI3K je izabran između buparlisiba (BKM120), alpelisiba (BYL719), WX-037, kopanlisiba (ALIQOPATM, BAY80-6946), daktolisiba (NVP-BEZ235, BEZ-235), taselisiba (GDC-0032, RG7604), sonolisiba (PX-866), CUDC-907, PQR309, ZSTK474, SF1126, AZD8835, GDC-0077, ASN003, piktilisiba (GDC-0941), pilaralisiba (XL147, SAR245408), gedatolisiba (PF-05212384, PKI-587), serabelisiba (TAK-117, MLN1117, INK 1117), BGT-226 (NVP-BGT226), PF-04691502, apitolisiba (GDC-0980), omipalisiba (GSK2126458, GSK458), vokstalisiba (XL756, SAR245409), AMG 511, CH5132799, GSK1059615, GDC-0084 (RG7666), VS-5584 (SB2343), PKI-402, vortmanina, LY294002, PI-103, rigosertiba, XL-765, LY2023414, SAR260301, KIN-193 (AZD-6428), GS-9820, AMG319, GSK2636771, ili njihove kombinacije.
[2743] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor AKT je izabran između miltefozina (IMPADIVO<®>), vortmanina, NL-71-101, H-89, GSK690693, CCT128930, AZD5363, ipatasertiba (GDC-0068, RG7440), A-674563, A-443654, AT7867, AT13148, uprosertiba, afuresertiba, DC120, 2-[4-(2-aminoprop-2-il)fenil]-3-fenilhinoksalina, MK-2206, edelfozina, miltefozina, perifozina, erukilfofoholina, erufozina, SR13668, OSU-A9, PH-316, PHT-427, PIT-1, DM-PIT-1, triciribina (triciribin fosfat monohidrata), API-1, N-(4-(5-(3-acetamidofenil)-2-(2-aminopiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)benzil)-3-fluorobenzamida, ARQ092, BAY 1125976, 3-okso-tirukalne kiseline, laktohinomicina, boc-Phe-vinil ketona, perifozina (D-21266), TCN, TCN-P, GSK2141795, ONC201, ili njihove kombinacije.
[2745] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor mTOR je izabran između MLN0128, vistusertiba (AZD-2014), onatasertiba (CC-223), CC-115, everolimusa (RAD001), temsirolimusa (CCI-779), ridaforolimusa (AP-23573), sirolimusa (rapamicina), ridaforolimusa (MK-8669), ili njihove kombinacije.
[2747] Neograničavajući primeri inhibitora farnezil transferaze uključuju lonafarnib, tipifarnib, BMS-214662, L778123, L744832, i FTI-277.
[2750] 2
[2751] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, hemioterapeutski agens uključuje antraciklin, ciklofosfamid, taksan, agens zasnovan na platini, mitomicin, gemcitabin, eribulin (HALAVEN<™>), ili njihove kombinacije.
[2753] Neograničavajući primeri taksana uključuju paklitaksel, docetaksel, abraksan, i taksoter.
[2755] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, antraciklin je izabran između daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, i njihovih kombinacija.
[2757] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, agens zasnovan na platini je izabran između karboplatine, cisplatine, oksaliplatine, nedplatine, triplatin tetranitrata, fenantriplatina, pikoplatine, satraplatine i njihovih kombinacija.
[2759] Neograničavajući primeri inhibitora PARP uključuju (LYNPARZA<®>), talazoparib, rukaparib, niraparib, veliparib, BGB-290 (pamiparib), CEP 9722, E7016, iniparib, IMP4297, NOV1401, 2X-121, ABT-767, RBN-2397, BMN 673, KU-0059436 (AZD2281), BSI-201, PF-01367338, INO-1001, i JPI-289.
[2761] Neograničavajući primeri inhibitora aromataze uključuju aminoglutetimid, testolakton, anastrozol, letrozol, eksemestan, vorozol, formestan, i fadrozol.
[2763] Neograničavajući primeri modulatora ili degradatora selektivnih receptora estrogena (SERM-ova/SERD-ova) uključuju tamoksifen, fulvestrant, brilanestrant, elacestrant, giredestrant, amcenestrant (SAR439859), AZD9833, rintodestrant, LSZ102, LY3484356, ZN-c5, D-0502, i SHR9549.
[2765] Neograničavajući primeri imunoterapije uključuju terapije imunih kontrolnih tačaka, atezolizumab (TECENTRIQ<®>), albumin-vezani paklitaksel.
[2766] Neograničavajući primeri terapija imunih kontrolnih tačaka uključuju inhibitore usmerene na CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, LAG-3, A2AR, TIM-3, B7-H3, VISTA, IDO, i njihove kombinacije. U nekim otelotvorenjima inhibitor CTLA-4 je ipilimumab (YERVOY<®>). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor PD-1 je izabran između pembrolizumaba (KEYTRUDA<®>), nivolumaba (OPDIVO<®>), cemiplimaba (LIBTAYO<®>), ili njihovih kombinacija. U nekim primerima
[2769] 2
[2770] koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor PD-L1 je izabran između atezolizumaba (TECENTRIQ<®>), avelumaba (BAVENCIO<®>), durvalumaba (IMFINZI<®>), ili njihovih kombinacija. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor LAG-3 je IMP701 (LAG525). U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor A2AR je CPI-444. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor TIM-3 je MBG453. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor B7-H3 je enoblituzumab. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor VISTA je JNJ-61610588. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, inhibitor IDO je indoksimod. Pogledajte, na primer, Marin-Acevedo, i sar., J Hematol Oncol.11: 39 (2018).
[2772] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dodatna terapija ili terapeutski agens je izabran između fulvestranta, kapecitabina, trastuzumaba, ado-trastuzumab emtanzina, pertuzumaba, paklitaksela, nabpaklitaksela, enzalutamida, olapariba, pegilatiranog liposomnog doksorubicina (PLD), trametiniba, ribocikliba, palbocikliba, buparlisiba, AEB071, everolimusa, eksemestana, cisplatina, letrozola, AMG 479, LSZ102, LEE011, cetuksimaba, AUY922, BGJ398, MEK162, LJM716, LGH447, imatiniba, gemcitabina, LGX818, amcenestranta, i njihovih kombinacija.
[2774] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dodatni terapeutski agensi takođe mogu da budu primenjeni da bi se tretirale potencijalne nuspojave za određene antikancerske terapije i/ili kao palijativna terapija, na primer, opijati i kortikosteroidi. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dodatne terapije ili terapeutski agensi koji su ovde opisani su izabrani iz grupe koja se sastoji od agoniste receptora glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1), inhibitora transportnog proteina natrijum-glukoze 2 (SGLT-2), inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), metformina, i njihovih kombinacija.
[2776] Neograničavajući primeri agonista receptora GLP-1 uključuju liraglutid (VICTOZA<®>, NN2211), dulaglutid (LY2189265, TRULICITY<®>), eksenatid (BYETTA<®>, BYDUREON<®>, Exendin-4), taspoglutid, liksisenatid (LYXUMIA<®>), albiglutid (TANZEUM<®>), semaglutid (OZEMPIC<®>), ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016, i TT401.
[2779] 2
[2780] Neograničavajući primeri inhibitora SGLT-2 uključuju beksagliflozin, canagliflozin (INVOKANA<®>), dapagliflozin (FARXIGA<®>), empagliflozin (JARDIANCE<®>), ertugliflozin (STEGLATRO<™>), ipragliflozin (SUGLAT<®>), luzeogliflozin (LUSEFI<®>), remogliflozin, serfliflozin, likofliglozin, sotagliflozin (ZYNQUISTA<™>), i tofogliflozin.
[2782] Neograničavajući primeri inhibitora DPP-4 uključuju sitagliptin (JANUVIA<®>), vildagliptin, saksagliptin (ONGLYZA<®>), linagliptin (TRADJENDA<®>), gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin (NESINA<®>), omarigliptin, evogliptin, i dutogliptin.
[2784] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, subjektu se takođe daje uputstvo da održava određenu dijetu i/ili režim vežbanja da bi kontrolisao nivoe šećera u krvi.
[2786] Shodno tome, ovde je takođe u primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva obezbeđen postupak tretiranja kancera, koji sadrži primenjivanje na subjekta kome je to potrebno farmaceutske kombinacije za tretiranje kancera koja sadrži (a) jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) dodatni terapeutski agens i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu za tretiranje kancera, pri čemu su količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutske prihvatljive soli, i dodatnog terapeutskog agensa zajedno efektivne u tretiranju kancera.
[2788] U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, dodatni terapeutski agens/agensi uključuju bilo koju od prethodno navedenih terapija ili terapeutskih agensa koji su standardi nege kod kancera, pri čemu kancer ima disregulaciju PIK3CA gena, PI3Kα proteina, ili ekspresije ili aktivnosti, ili nivoa bilo kojeg od njih.
[2790] Ovi dodatni terapeutski agensi mogu se davati sa jednom ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegove farmaceutske kompozicije, kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, istim ili različitim putevima primene, i u istim ili različitim rasporedima primene prema standardnoj farmaceutskoj praksi poznatoj stručnjaku u predmetnoj oblasti.
[2793] 2
[2794] Ovde je takođe u primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva obezbeđena (i) farmaceutska kombinacija za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno, koja sadrži (a) jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) najmanje jedan dodatni terapeutski agens (npr., bilo koji od primernih dodatnih terapeutskih agensa koji su ovde opisani ili koji su poznati u predmetnoj oblasti) i (c) opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu za tretiranje kancera, pri čemu su količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutske prihvatljive soli, i dodatnog terapeutskog agensa zajedno efektivne u tretiranju kancera; (ii) farmaceutski sastav gvožđa koji sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotreba takve kombinacije za pripremanje leka za tretiranje kancera; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu; i postupak tretiranja kancera kod subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, kancer je PI3Kα-povezani kancer.
[2796] Pojam „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava farmaceutsku terapiju koja je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne kombinacije aktivnih sastojaka i kombinacije aktivnih sastojaka koje nisu fiksne. Pojam „fiksna kombinacija” označava da se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (npr., hemioterapeutski agens) oba primenjuju na subjekta istovremeno u obliku jedne kompozicije ili doze. Pojam „kombinacija koja nije fiksna” označava da su jedinjenja formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan dodatni terapeutski agens (npr., hemioterapeutski agens) formulisani kao odvojene kompozicije ili doze, tako da mogu da se primene na subjekta kome je to potrebno istovremeno, konkurentno ili uzastopno, sa varijabilnim ograničenjima vremena između njih, pri čemu takva primena obezbeđuje efektivne nivoe dva ili više jedinjenja u telu subjekta. To vredi i za koktel terapije, npr., primenu tri ili više aktivnih sastojaka
[2798] Shodno tome, ovde je takođe u primeru koji nije obuhvaćen rečima patentnih zahteva obezbeđen postupak tretiranja kancera, koji sadrži primenjivanje na subjekta kome je to potrebno farmaceutske kombinacije za tretiranje kancera koja sadrži (a) jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) dodatni terapeutski agens, pri čemu se jedinjenje formule (I) i dodatni terapeutski agens primenjuju istovremeno, odvojeno ili uzastopno, pri čemu su količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutske prihvatljive soli, i dodatnog terapeutskog agensa zajedno efektivne u tretiranju kancera. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dodatni terapeutski agens se primenjuju istovremeno kao odvojene doze. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dodatni terapeutski agens se primenjuju kao odvojene doze uzastopno u bilo kojem redosledu, u zajednički terapeutski efektivnim količinama, npr., u dnevnim ili povremenim dozama. U nekim primerima koji nisu obuhvaćeni rečima patentnih zahteva, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i dodatni terapeutski agens se primenjuju istovremeno kao kombinovana doza.
[2800] PRIMERI
[2802] Pripremanje jedinjenja
[2804] Ovde otkrivena jedinjenja mogu da se pripreme na različite načine korišćenjem komercijalno dostupnih početnih materijala, jedinjenja poznatih u literaturi, ili iz lako pripremljenih intermedijera, korišćenjem standardnih sintetičkih procedura koje su ili poznate stručnjacima u predmetnoj oblasti, ili u svetlu ovde navedenih učenja. Sinteza ovde otkrivenih jedinjenja može da se ostvari uopšteno praćenjem sledećih šema koje su ovde obezbeđene, uz modifikaciju za specifične željene supstituente.
[2806] Standardni sintetički postupci i procedure za pripremanje organskih molekula i transformacije i manipulacije funkcionalnih grupa mogu se dobiti iz relevantne naučne literature ili iz standardnih udžbenika u predmetnoj oblasti. Bez ograničavanja na bilo koji pojedini ili više izvora, klasični tekstovi kao što je R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L.
[2807] Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 2001; i Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.
[2810] 1
[2811] izdanje, John Wiley & Sons: New York, 1999, su korisni i priznati referentni udžbenici za organsku sintezu poznati osobama u predmetnoj oblasti. Sledeći opisi sintetičkih postupaka su dizajnirani da ilustruju, ali ne da ograniče, opšte procedure za pripremanje jedinjenja predmetnog obelodanjivanja.
[2813] Ovde otkriveni sintetički procesi mogu tolerisati širok raspon funkcionalnih grupa; stoga se mogu koristiti različiti supstituisani početni materijali. Procesi uopšteno obezbeđuju željeno konačno jedinjenje na kraju ili blizu kraja sveukupnog procesa, iako može biti poželjno, u određenim slučajevima, da se jedinjenje dodatno pretvori u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[2815] Primer 1: Pripremanje jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
[2818]
[2821] Korak 1
[2823] Smeši 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,41 mmol), TEA (331 mg, 3,28 mmol), trifosgena (152 mg, 0,51 mmol) u DCM (7 ml) mešanoj na 0 °C tokom 1 h je dodat rastvor piridin-3-amina (39 mg, 0,41 mmol) u DCM (1 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi dala sirovu supstancu, koja je prečišćena putem hromatografije na silika gel koloni (eluent: DCM/MeOH od 0 do 3%) da bi se dobila 1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(piridin-3-il)urea (100 mg, prinos: 71,4%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. C19H20FN3O2, 341,15, m/z utvrđen 342,1 [M+H]<+>.
[2826] 2
[2827] Korak 2
[2829] 1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(piridin-3-il)urea je odvojena pomoću SFC 80 (Daicel CHIRALPAK OD-H, 250 mm, 20 mm I.D, 5 µm CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 85/15, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera: (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(piridin-3-il)ureu (28 mg, prinos: 28%) kao belu čvrstu supstancu i (R)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(piridin-3-il)ureu (28 mg, prinos: 28%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C19H20FN3O2, 341,15, m/z utvrđen 342,1 [M+H]<+>.
[2831] Jedinjenje 1:
[2833] MS (ESI): masa izrač. C19H20FN3O2, 341,15, m/z utvrđen 342,1 [M+H]<+>.
[2835] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,87–7,84 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2837] Jedinjenje 2:
[2839] MS (ESI): masa izrač. C19H20FN3O2, 341,15, m/z utvrđen 342,1 [M+H]<+>.
[2841] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,88–7,84 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[2843] Primer 2: Pripremanje jedinjenja 3.
[2844]
[2846] korak 1 Jedinjenje 3
[2848] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amina (30 mg, 0,16 mmol) u anhidrovanom DCM (4 ml) je dodat TEA (110 mg, 1,1 mmol) i trifosgen (33 mg, 0,11 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 0,5 h na sobnoj temperaturi, 3-aminobenzamid (43 mg, 0,31 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen prep-HPLC-om da bi dao (S)-3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureido)benzamid (26 mg, 47%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H18FN3O3, 355,1, m/z utvrđen 356,1 [M+H]<+>.
[2850] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54–7,51 (m, 2H), 7,39–7,36 (m, 2H), 7,29–7,25 (m, 2H), 7,13–7,07 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,17–5,09 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[2852] Primer 3: Pripremanje jedinjenja 4.
[2854]
[2855] , ,
[2856] Jedinjenje
[2858] Smeša (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) etanamina (30 mg, 0,15 mmol), CDI (28 mg, 0,17 mmol) u THF (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h.4-aminobenzamid (21 mg, 0,15 mmol) i DIEA (60 mg, 0,47 mmol) su dodati reakcionoj smeši i smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Nakon završetka,
[2861] 4
[2862] reakciona smeša je koncentrirana pod smanjenim pritiskom da bi dala sirovi produkt koji je prečišćen pomoću prep-HPLC-a da bi dao (R)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureido)benzamid (18 mg, 34%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H18FN3O3, 355,1, m/z utvrđen 356,2 [M+H]<+>.
[2864] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (s, 1H), 7,76–7,73 (m, 3H), 7,54– 7,51 (m, 1H), 7,41–7,36 (m, 3H), 7,13–7,07 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15–5,11 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[2866] Primer 4: Pripremanje jedinjenja 5 i jedinjenja 6.
[2869]
[2872] Jedinjenje 5<Jedinjenje 6>
[2874] Smeši 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,41 mmol), TEA (331 mg, 3,28 mmol), trifosgena (152 mg, 0,51 mmol) u DCM (10 ml) mešanoj na 0 °C tokom 1 h je dodat rastvor (1r,4r)-4-aminocikloheksan-1-ola (39 mg, 0,41 mmol) u DCM (1 ml) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razređena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0 do 7%) da bi dala 1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((1r,4r)-4 hidroksicikloheksil)ureu (65 mg, prinos: 72%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C20H27FN2O3, 362,20, m/z utvrđen 363,1 [M+H]<+>.
[2876] Korak 2
[2878] 1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil urea je odvojena pomoću SFC 80 (Daicel CHIRALPAK OD-H, 250 mm, 20 mm I.D, 5 µm CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 85/15, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera: 1-((R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((1r,4R)-4-hidroksicikloheksil)ureu (20 mg, prinos: 22%) kao belu čvrstu supstancu i 1-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)ureu (20 mg, prinos: 22%) kao belu čvrstu supstancu.
[2880] Jedinjenje 5:
[2882] MS (ESI): masa izrač. C20H27FN2O3, 362,20, m/z utvrđen 363,1 [M+H]<+>.
[2884] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,48 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,39–3,35 (m, 1H), 3,29–3,23 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,04–1,98 (m, 1H), 1,77–1,68 (m, 4H), 1,28– 0,99 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Jedinjenje 6:
[2886] MS (ESI): masa izrač. C20H27FN2O3, 362,20, m/z utvrđen 363,1 [M+H]<+>.
[2888] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,47 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,38–3,35 (m, 1H), 3,29–3,22 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,05–1,98 (m, 1H), 1,77–1,68 (m, 4H), 1,28– 0,99 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[2890] Primer 5: Pripremanje jedinjenja 7.
[2891]
[2895]
[2897] korak 3
[2898] Jedinjenje 7
[2900] Korak 1
[2902] Mešanom rastvoru 1-(2-fluoro-6-hidroksifenil)etanona (1 g, 6,49 mmol) u MeCN (30 ml) je dodat K2CO3 (1,8 g, 13 mmol).1-bromo-3-metilbutan-2-on (1,07 g, 6,49 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~10%) da bi se dobio 1-(4-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on (1,3 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C13H13FO2, 220,1, m/z utvrđen 221,1 [M+H]<+>.
[2904] Korak 2
[2906] Mešanom rastvoru 1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (1,3 g, 5,9 mmol) u MeOH (30 ml) su dodati anhidrovani Na2SO4 (260 mg) i NH4OAc (4,55 g, 59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je NaBH3CN (371 mg, 5,9 mmol) dodat smeši. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi dao 1-(4-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (700 mg, 50%) kao bledo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za, C13H16FNO, 221,1, m/z utvrđen 205,2 [M-NH3<+1>]<+>.
[2907] Korak 3
[2909] Mešanom rastvoru 1-(4-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (170 mg, 0,769 mmol) u anhidrovanom DCM (25 ml) je dodat TEA (545 mg, 15,38 mmol) i trifosgen (160 mg, 0,538 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 0,5 h na sobnoj temperaturi, (1r, 4r)-4-aminocikloheksan-1-ol (133 mg, 1,15 mmol) je dodat smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi dao 1-((S)-1-(4-fluoro-3-metillbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((1r, 4S)-4-hidroksicikloheksil)ureu (270 mg, 97%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H27FN2O3, 362,2, m/z utvrđen 363,2 [M+H]<+>.
[2911] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27–7,21 (m, 1H), 7,03–6,99 (m, 1H), 6,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,38–3,34 (m, 1H), 3,29–3,21 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,80–1,67 (m, 4H), 1,20–1,01 (m, 4H), 0,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[2913] Primer 6: Pripremanje jedinjenja 8 i jedinjenja 9.
[2916]
[2918] ora
[2919] Jedinjenje 8 Jedinjenje 9 pik 1 pik 2
[2921] Mešanom rastvoru 4-(metilsulfonil)anilina (131 mg, 0,64 mmol) u DCE (10 ml) je dodat TEA (414 mg, 4,1 mmol), i trifosgen (122 mg, 0,41 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 80 °C tokom 2 h, 2-metil-1-(3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-amin (100 mg, 0,58 mmol) je dodat smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi dao 1-(2-metil-1-(3-metilbenzofuran-2-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (170 mg, 72%) kao belu čvrstu supstancu. Zatim je produkt odvojen hiralnim HPLC-om da bi dao (R)-1-(2-metil-1-(3-metilbenzofuran-2-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (jedinjenje 8, 64 mg) i (S)-1-(2-metil-1-(3-metilbenzofuran-2-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (jedinjenje 9, 64 mg) kao bele čvrste supstance pod sledećim uslovima. MS (ESI): masa izrač. za C21H24N2O4S, 400,1, m/z utvrđen 401,1 [M+H]<+>.
[2923] Uslovi hiralnog odvajanja:
[2925] Kolona: Daicel CHIRALPAK OJ_3, 3*150 mm, 3 um;
[2927] Mobilna faza: A/B: CO2/MeOH (0,1% DEA) = 85/15;
[2929] Brzina protoka 2,0 ml/min Kolona
[2931] Temp: 37 stepeni.
[2933] Jedinjenje 8:
[2935] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,98 (s, 1H), 7,75–7,73 (m, 2H), 7,60– 7,54 (m, 3H), 7,50–7,48 (m, 1H), 7,30–7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17–2,11 (m, 1H), 1,03
[2936] (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[2938] Jedinjenje 9:
[2940] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (s, 1H), 7,75–7,73 (m, 2H), 7,60– 7,54 (m, 3H), 7,50–7,48 (m, 1H), 7,30–7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18–2,10 (m, 1H), 1,03
[2941] (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[2943] Primer 7: Pripremanje jedinjenja 10 i jedinjenja 11.
[2944]
[2946] Jedinjenje 10 Jedinjenje 11 pik 1 pik 2
[2948] Rastvoru (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-1) (200 mg, 0,9 mmol) i TEA (731 mg, 7,23 mmol) u DCM (5 ml) je dodat BTC (220 mg, 0,74 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi.4-(metilsulfonil)anilin (162 mg, 0,94 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao racemsku 1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (203 mg, 53%) kao belu čvrstu supstancu, koja je odvojena putem SFC-a da bi dala rel-(R)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (pik 1, 83,07 mg, 22%) i rel-(R)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (pik 2, 82,85 mg, 21%) kao belu čvrstu supstancu pod sledećim uslovima odvajanja. MS (ESI): masa izrač. za C21H23FN2O4S, 418,1, m/z utvrđen 419,2 [M+H]<+>.
[2950] Uslovi odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: Daicel CHIRALCEL IE, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 75/25 Brzina protoka: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm;
[2951] Temperatura: 35 °C.
[2953] Jedinjenje 10:
[2955] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,13–7,07 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17– 2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2958] 1
[2959] Jedinjenje 11:
[2961] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,13–7,07(m, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,10(m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[2963] Primer 8: Pripremanje jedinjenja 12.
[2966]
[2967]
[2969] Korak 1:
[2971] Mešanom rastvoru 4-aminobenzensulfonamida (1,72 g, 10 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) je dodat DIEA (2,1 ml, 12 mmol) na sobnoj temperaturi. Fenil hloroformat (1,5 ml, 12 mmol) je dodat rastvoru kapanjem na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i razblažena sa vodom. Talog je filtriran. Filterski kolač je osušen u vakuumu da bi dao fenil (4-sulfamoilfenil)karbamat (3,1 g, 85%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H12N2O4S, 292,0, m/z utvrđen 293,1 [M+H]<+>.
[2973] Korak 2
[2975] Mešanom rastvoru fenil N-(4-sulfamoilfenil)karbamata (76 mg, 0,26 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (50 mg, 0,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Nakon završetka, reakciona smeša je prečišćena putem prep-HPLC-a da bi dala (R)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureido)benzensulfonamid
[2978] 11
[2979] (66 mg, 65%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H18FN3O4S, 391,1, m/z utvrđen 392,1 [M+H]<+>.
[2981] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53–7,48 (m, 3H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,13–7,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,16–5,09 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[2983] Primer 8: Pripremanje jedinjenja 13.
[2985]
[2986] .,
[2987] korak 1
[2990]
[2993] Korak 1:
[2995] Mešanom rastvoru 4-(etansulfonil)anilina (50 mg, 0,27 mmol) u anhidrovanom THF (3 ml) je dodat piridin (1 kap) i fenil hloroformat (51 mg, 0,324 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i razblažena sa vodom. Talog je filtriran. Filterski kolač je osušen u vakuumu da bi dao fenil (4-etilsulfonil)fenil)karbamat (60 mg, 72%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C15H15NO4S, 305,1, m/z utvrđen 306,1 [M+H]<+>.
[2997] Korak 2
[2999] Mešanom rastvoru (4-(etilsulfonil)fenil)karbamata (40 mg, 0,13 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (26 mg, 0,13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h.
[3002] 12
[3003] Nakon završetka, reakciona smeša je prečišćena putem prep-HPLC-a da bi dala (R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (42 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H21FN2O4S, 404,1, m/z utvrđen 405,1 [M+H]<+>.
[3005] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,96 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54–7,51 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,13–7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,17–5,10 (m, 1H), 3,18 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[3007] Primer 9: Pripremanje jedinjenja 14.
[3010]
[3012] korak 1
[3013] Jedinjenje 14
[3015] Korak 1:
[3017] Smeša (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) etanamina (50 mg, 0,26 mmol) i CDI (46 mg, 0,28 mmol) u THF (10 ml) je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.4-amino-N-metilbenzen sulfonamid (48 mg, 0,26 mmol) i DIEA (100 mg, 0,78 mmol) su dodati prethodno navedenoj reakcionoj smeši i smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao rel-(R)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureido)-N-metilbenzensulfonamid (41 mg, 39%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN3O4S, 405,1, m/z utvrđen 406,0 [M+H]<+>.
[3019] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,85 (s, 1H), 7,62–7,60 (m, 2H), 7,56– 7,51 (m, 3H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,22–7,19 (m, 1H), 7,13–7,07 (m, 1H), 6,94
[3022] 1
[3023] (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15–5,12 (m, 1H), 2,36 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,49 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3025] Primer 10: Pripremanje jedinjenja 15 i jedinjenja 16.
[3028]
[3032]
[3034] Jedinjenje 15 Jedinjenje 16
[3036] Korak 1
[3038] Smeši 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (500 mg, 3,3 mmol) i K2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) u CH3CN (15 ml) je dodat 2-bromo-1-ciklopropiletan-1-on (653 mg, 4 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 16 h pod N2. Nakon reakcije, reakciona smeša je ugašena sa H2O (35 ml), ekstrahovana sa EtOAc (40 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0 do 3%) da bi dala ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanon (245 mg, prinos: 34%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H11FO2, 218,07, m/z utvrđen 219,1 [M+H]<+>.
[3040] Korak 2
[3042] Smeši ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanona (245 mg, 1,13 mmol) i Na2SO4 (49 mg, 0,34 mmol) u MeOH(5 ml) je dodat NH4OAc
[3045] 14
[3046] (871 mg, 11,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2 i zatim je dodat NaBH3CN (72 mg, 1,13 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa H2O (25 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0 do 6%) da bi dala ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamin (156 mg, prinos: 40,4%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C13H14FNO, 219,11, m/z utvrđen 203,2 [M-NH2]<+>.
[3048] Korak 3
[3050] Smeši 4-(metilsulfonil)anilina (156 mg, 0,91 mmol) i TEA (93 mg, 0,92 mmol) u EtOAc (5 ml) je dodat rastvor trifosgena (271 mg, 0,91 mmol) u EtOAc (1 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 85 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamin (200 mg, 0,91 mmol) je dodat smeši i ona je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 30 min. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi dala talog, koji je prečišćen putem prep-TLC-a (DCM/MeOH = 15/1) da bi dao 1-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (70 mg, 18,5%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H21FN2O4S, 416,12, m/z utvrđen 439,1 [M+Na]<+>.
[3052] Korak 4
[3054] Jedinjenje 3 je odvojeno putem SFC-a (Daicel CHIRALPAK OD-H, 20 x 250 mm, 5 µm 70/30 CO2 / MeOH [0.2% NH3 (7M rastvor u MeOH)],
[3055] 50 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dalo dva enantiomera: (R)-1-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(4(metilsulfonil)fenil)ureu (jedinjenje 15, 25 mg, 6,5%) kao belu čvrstu supstancu i (S)-1-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ureu (jedinjenje 16, 25 mg, 6,5%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[3058] 1
[3059] Jedinjenje 15:
[3061] MS (ESI): masa izrač. za C21H21FN2O4S, 416,12, m/z utvrđen 439,1 [M+Na]<+>.
[3063] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,18–7,03 (m, 2H), 4,47 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,43– 1,32 (m, 1H), 0,64–0,28 (m, 4H).
[3065] Jedinjenje 16:
[3067] MS (ESI): masa izrač. za C21H21FN2O4S, 416,12, m/z utvrđen 439,1 [M+Na]<+>.
[3069] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13–7,05 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,39–1,32 (m, 1H), 0,60–0,31 (m, 4H).
[3071] Pripremanje Int-1 i Int-2 hiralnih intermedijera (R)- i (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina
[3074]
[3075]
[3077]
[3081] 1
[3082] Korak 1
[3084] Smeši 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (18,6 g, 0,12 mol) i 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (20 g, 0,12 mol) u ACN (300 ml) je dodat
[3085] K2CO3 (33,4 g, 0,24 mol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h.
[3086] Nakon reakcije, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (500 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~10%) da bi dao 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on (24 g, 90%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C13H13FO2, 220,1, m/z utvrđen 221,2 [M+H]<+>.
[3088] Korak 2
[3090] Smeša 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (24 g, 0,11 mol), Na2SO4 (4,8 g) i NH4OAc (83,9 g, 1,08 mol) u MeOH (400 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. NaBH3CN (6,8 g, 0,10 mol) je dodat reakcionoj smeši i smeša je mešana na 80 °C tokom 24 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao 10% vodeni rastvor NaOH. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (600 ml x 3) i kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao racemski 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (16 g, 66%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H16FNO, 221,1, m/z utvrđen 205,2 [M-NH3+1]<+>.
[3092] Korak 3
[3094] Racemski 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (16 g) je odvojen putem SFC-a da bi dao (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-1) (pik 1, 7,1 g, 44%) i (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (pik 2, 7,2 g, 45%) kao žuto ulje pod sledećim uslovima hiralnog odvajanja.
[3096] MS (ESI): masa izrač. za C13H16FNO, 221,1, m/z utvrđen 205,2.
[3099] 1
[3100] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: Daicel CHIRALCEL AS, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 70/30; Protok: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[3102] (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-1) (pik 1)
[3103] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,49–7,46 (m, 1H), 7,34–7,31 (m, 1H), 7,08–7,01 (m, 1H), 3,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,96–1,87 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3105] (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (pik 2)
[3106] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,49–7,46 (m, 1H), 7,34–7,31 (m, 1H), 7,08–7,01 (m, 1H), 3,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,03–1,80 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3108] Primer 11: Pripremanje jedinjenja 17 i jedinjenja 18.
[3111]
[3113] Jedinjenje 17 Jedinjenje 18
[3115] Korak 1
[3117] Rastvoru 3-aminobenzensulfonamida (520 mg, 3,02 mmol) u THF (15 ml) je dodat DIEA (781 mg, 6,05 mmol) i polako mu je dodat benzil hloroformat (473 mg, 3,02 mmol) na 0 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na 0 °C tokom 1 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i talog je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (EA/PE from 0%~50%) da bi
[3120] 1
[3121] dao fenil (3-sulfamoilfenil)karbamat (500 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H14N2O4S, 292,31, m/z utvrđen 293,06 [M+H]<+>.
[3123] Korak 2
[3125] Rastvoru fenil (3-sulfamoilfenil)karbamata (240 mg, 0,82 mmol) u piridinu (5,0 ml) je dodat 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (150 mg, 0,678 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C tokom 5 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima: Kolona: Acqulty BEH 50*2,1 mm, 1,7 um; Mobilna faza A: H2O (0,05% TFA), Mobilna faza B: ACN (0,05% TFA); Protok: 0,5 ml/min; Gradijent: 5% B do 95% B u 2,5 min; 214 nm; Rt: 1,536 min da bi se dobio 3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzensulfonamid (240 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN3O4S, 419,47, m/z utvrđen 420,13 [M+H]<+>.
[3127] Korak 3
[3129] 200 mg 3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzensulfonamida je poslano na SFC odvajanje da bi se dobio (S)-3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzensulfonamid (jedinjenje 17) (89,7 mg) kao bela čvrsta supstanca i (R)-3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzensulfonamid (jedinjenje 18) (99,2 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[3131] Uslovi odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: Daicel CHIRALCEL OJ, 250 mm * 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 65/35; Brzina protoka: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm;
[3132] Temperatura: 35 °C.
[3134] Jedinjenje 17:
[3136] MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN3O4S, 419,47, m/z utvrđen 420,13 [M+H]<+>.
[3138] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,52–7,41 (m, 1H), 7,35–7,28 (m, 6 H), 7,10–7,07 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1
[3141] 1
[3142] H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10–2,05 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
[3144] Jedinjenje 18:
[3146] MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN3O4S, 419,47, m/z utvrđen 420,13 [M+H]<+>.
[3148] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,53–7,52 (m, 1 H), 7,40–7,35 (m, 4 H), 7,34–7,32 (m, 2 H), 7,10–7,09 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 1H), 1,4 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3150] Primer 12: Pripremanje jedinjenja 19 i jedinjenja 20.
[3153]
[3155] ,
[3156] Jedinjenje 19 Jedinjenje 20 (pik 1) (pik 2)
[3158] Korak 1
[3160] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (100 mg, 0,45 mmol) i TEA (320 mg, 3,16 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (93 mg, 0,32 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min.1-(metilsulfonil)piperidin-3-amin (161 mg, 0,90 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem SFC-a da bi dao racemski produkt i čvrsta supstanca je odvojena hiralnim HPLC-om za odvajanje da bi dala 1-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-((R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)ureu (pik 1, 79 mg) i 1-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-
[3163] 2
[3164] il)-2-metilpropil)-3-((S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)ureu (pik 2, 58 mg) kao prljavo belu čvrstu supstancu sa sledećim uslovima hiralnog odvajanja.
[3166] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 80; Kolona: Daicel CHIRALCEL IB-N, 250 mm x 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 85/15; Protok: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[3168] Jedinjenje 19:
[3170] MS (ESI): masa izrač. za C20H28FN3O4S, 425,2, m/z utvrđen 426,2 [M+H]<+>
[3172] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7,49 (dd, J =8,8, 4,0, 1H), 7,36 (dd, J=8,8, 4,8, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,55 (d, J=8,8, 1H), 6,09 (d, J=8,0, 1H), 4,68 (t, J=8,8, 1H), 3,67–3,57 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,77–1,63 (m, 2H), 1,60– 1,49 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,8, 3H), 0,78 (d, J = 6,8, 3H).
[3174] Jedinjenje 20:
[3176] MS (ESI): masa izrač. za C20H28FN3O4S, 425,2, m/z utvrđen 426,2 [M+H]<+>
[3178] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,48 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,09
[3179] (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,22–3,09 (m, 1H), 2,96– 2,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,09–1,95 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3181] Primer 13: Pripremanje jedinjenja 21.
[3184]
[3187] 1) CDI, THF, sobna
[3188] temp., 30 min
[3190]
2) DIEA, 60 °C, 4 h
[3191] hiralno odvajanje
[3192] korak 1 Jedinjenje 21
[3195] 21
[3196] Korak 1:
[3198] Smeša 1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (300 mg, 1,36 mmol) i CDI (242 mg, 1,49 mmol) u THF (20 ml) je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.4-aminobenzamid (185 mg, 1,36 mmol) i DIEA (526 mg, 4,07 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 4 h.
[3199] Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi se dobio 4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid. Racemsko jedinjenje je odvojeno putem SFC-a da bi dalo (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (pik 2, 121 mg, 23%) kao belu čvrstu supstancu pod sledećim uslovima odvajanja.
[3201] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: Daicel CHIRALCEL AZ, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 80/20; Protok: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[3203] MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN5O2, 383,2, m/z utvrđen 384,1 [M+H]<+>.
[3205] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 7,77–7,74 (m, 3H), 7,53– 7,50 (m, 1H), 7,42–7,37 (m, 3H), 7,14–7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15–2,08 (m, 1H), 1,03 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3207] Primer 14: Pripremanje jedinjenja 22.
[3210]
[3212] Jedinjenje 22
[3214] Mešanom rastvoru 3-amino-N,N-dimetilbenzamida (50 mg, 0,30 mmol) u anhidrovanom DCM (4 ml) je dodat TEA (246 mg, 2,4 mmol), i trifosgen
[3217] 22
[3218] (71 mg, 0,24 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h, (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (67 mg, 0,30 mmol) je dodat smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N,N-dimetilbenzamid (36 mg, 26%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H26FN3O3, 411,2, m/z utvrđen 412,2 [M+H]<+>.
[3220] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 7,50–7,53 (m, 1H), 7,48 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37–7,38 (m, 1H), 7,32–7,22 (m, 2H), 7,06–7,12 (m, 1H), 6,85– 6,90 (m, 2H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,07– 2,16 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[3222] Primer 15: Pripremanje jedinjenja 23.
[3225]
[3227] Jedinjenje 23
[3229] Korak 1
[3231] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (30 mg, 0,14 mmol) i TEA (96 mg, 0,95 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (28 mg, 0,10 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, 3-amino-N-metilbenzamid (41 mg, 0,27 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N-metilbenzamid (16 mg, 28%) kao
[3234] 2
[3235] prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H24FN3O3, 397.2, m/z utvrđen 398,1 [M+H]<+>
[3237] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,62 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,41–7,22 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3239] Primer 16: Pripremanje jedinjenja 24.
[3242]
[3245] Korak 1
[3247] Mešanom rastvoru 5-aminonikotinamida (400 mg, 2,92 mmol) u anhidrovanom MeCN (40 ml) je dodat fenil hloroformat (685 ml, 4,38 mmol).
[3248] Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH = 10/1) da bi dao fenil (5-karbamoilpiridin-3-il) karbamat (230 mg, 30%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H11N3O3, 257,1, m/z utvrđen 258,1 [M+H]<+>.
[3250] Korak 2
[3252] Mešanom rastvoru fenil (5-karbamoilpiridin-3-il)karbamata (58 mg, 0,226 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-1, 50 mg, 0,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Nakon završetka, reakciona smeša je prečišćena putem prep-HPLC-a da bi dala (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-
[3255] 24
[3256] metilpropil)ureido)nikotinamid (10 mg, 11%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H21FN4O3, 384,2, m/z utvrđen 385,2 [M+H]<+>.
[3258] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53– 7,50 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18–2,09 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[3260] Primer 17: Pripremanje jedinjenja 25 i jedinjenja 26.
[3263]
[3266] Korak 1
[3268] Rastvoru 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (200 mg, 1,29 mmol) i K2CO3 (358 mg, 2,59 mmol) u DMF (10 ml) je dodat rastvor 1-bromobutan-2-ona (215 mg, 1,42 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 4 h sa mikrotalasnom. Talog je razblažen sa vodom 20 ml i ekstrahovan sa EA
[3269] (40 ml x 3). Organski slojevi su prikupljeni, isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i upareni da bi se dobio 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-on (300 mg, 112% sirovi) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H11FO2, 206,1, m/z utvrđen 207,1 [M+H]<+>.
[3272] 2
[3273] Korak 2
[3275] Rastvor 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-ona (300 mg, 1,45 mmol, sirovi iz prethodnog koraka), NaOAc (596 mg, 7,26 mmol) i NH2OH.HCl (500 mg, 7,26 mmol) u EtOH (10 ml) je mešan na 100 °C tokom 2 h. Talog je koncentrovan, razblažen sa vodom 20 ml i ekstrahovan sa EA (40 ml x 3). Organski slojevi su prikupljeni, isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i upareni da bi se dobio 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-on oksim (300 mg, 93%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C12H12FNO2, 221,1, m/z utvrđen 222,1 [M+H]<+>.
[3277] Korak 3
[3279] Rastvor 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-on oksima (300 mg, 1,38 mmol), NH4Cl[vod.] (10 ml) i Zn (452 mg, 6,91 mmol) u EtOH (10 ml) je mešan na 80 °C tokom 2 h. Talog je koncentrovan, razblažen sa vodom (20 ml) i ekstrahovan sa EA (40 ml x 3). Organski slojevi su prikupljeni, isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4 i upareni da bi se dobio 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-amin (200 mg, 71%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C12H14FNO, 207,1, m/z utvrđen 191,1 [M-NH]+.
[3281] Korak 4
[3283] Rastvor 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-amina (200 mg, 0,97 mmol) i fenil N-(3-cijanofenil)karbamata (238 mg, 099 mmol) u piridinu (10 ml) je mešan na 80 °C tokom 4 h. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a pod uslovima [kolona: Xbridge prep c185 um OBD 19*150 mm, uslov: A/voda (0.1% FA) B (acetonitril), 10–20% B u 8 min, držati na 100% B tokom 2 min, nazad na 5% B sa 0,5 min, zaustaviti na 13 min. Protok: 20 ml/min, detektor: 214/254] da bi se dobila 1-(3-cijanofenil)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propil)urea (25,2 mg, 8%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H18FN3O2, 351,1, m/z utvrđen 352,1 [M+H]<+>.
[3285] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52–7,50 (m, 2H), 7,40–7,32 (m, 3H), 7,10–7,08 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94–4,88 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,88–1,81 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
[3288] 2
[3289] Korak 5
[3291] Rastvoru 1-(3-cijanofenil)-3-[1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)propil]uree (70 mg, 0,19 mmol) i vodonik peroksida (27 mg, 0,79 mmol) u EtOH (5 ml) mešanom na 20 °C je dodat rastvor NaOH (12 mg, 0,29 mmol) u H2O (5 ml) kapanjem. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Talog je uparen, razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EA. Organski slojevi su upareni i prečišćeni putem prep-HPLC-a pod uslovima [kolona: Xbridge prep c185 um OBD 19*150 mm uslovi: A voda (0,1% FA) B (acetonitril) 10–20% B u 8 min, držati na 100% B tokom 2 min, nazad na 5% B sa 0,5 min, zaustaviti na 13 min. Protok: 20 ml/min detektor: 214/254] da bi se dobio 3-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propil)ureido)benzamid (12,6 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN3O3, 369,4, m/z utvrđen 370,1 [M+H]<+>.
[3293] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,51 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73–7,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25–7,2 (m, 2H), 7,15–7,07 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98–4,94 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,89–1,84 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[3295] Primer 18: Pripremanje jedinjenja 27.
[3298]
[3301] trifosgen, TEA, DCM,
[3302] 0 °C~sobna temp., 2 h
[3304]
korak 1
[3306] Jedinjenje 27
[3308] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol), trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, 5-metansulfonilpiridin-3-amin (38,92 mg, 0,226 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona
[3311] 2
[3312] smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala sirovi produkt koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)ureu (23,2 mg, 24%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. tokom C20H22FN3O4S, 419,1, m/z utvrđen 420,1 [M+H]<+>.
[3314] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,12 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13–7,08 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18–2,12 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3316] Primer 19: Pripremanje jedinjenja 28, jedinjenja 29, i jedinjenja 30.
[3319]
[3322] Jedinjenje 29 Jedinjenje 30
[3323] pik 1 pik 2
[3325] Korak 1
[3327] Smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-1) (159 mg, 0,72 mmol) i TEA (581 mg, 5,75 mmol) u DCM (5 ml) je dodat BTC (171 mg, 0,57 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi.3-(metiltio)anilin (100 mg, 0,72 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gel koloni (PE: EA = 3:1) da bi se dobila 1-(S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(metiltio)fenil)urea (250 mg, 90%)
[3330] 2
[3331] kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H23FN2O2S, 386,1, m/z utvrđen 387,1 [M+H]<+>.
[3333] Korak 2
[3335] Smeši (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(metiltio)fenil)uree (250 mg, 0,65 mmol) i NH4OAc (150 mg, 1,94 mmol) u EtOH (10 ml) je dodat PhI(OAc)2 (834 mg, 2,59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM:
[3336] MeOH = 10:1) da bi se dobila 1-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(S-metilsulfonimidoil)fenil)urea (120 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN3O3S, 417,1, m/z utvrđen
[3337] 418,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54–7,50 (m, 2H), 7,45–7,42 (m, 2H), 7,39–7,37 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3339] Primer 20: Pripremanje jedinjenja 31 i jedinjenja 32.
[3342]
[3345] Jedinjenje 31<Jedinjenje 32>
[3347] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-1) (350 mg, 1,58 mmol) u anhidrovanom DCM (20 ml) je dodat TEA (1,28 g, 12,67 mmol) i trifosgen (375 mg, 1,26 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h, 3-aminocikloheksan-1-karboksamid (225 mg, 1,58 mmol) je dodat smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen
[3350] 2
[3351] putem prep-HPLC-a da bi dao 3-(3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)cikloheksan-1-karboksamid (450 mg, 73%) kao belu čvrstu supstancu. Dobijena čvrsta supstanca je odvojena putem SFC-a pod sledećim uslovima odvajanja da bi dala (1S,3S)-3-(3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)cikloheksan-1-karboksamid (pik 1, 180 mg, 29%) i (1R,3R)-3-(3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)cikloheksan-1-karboksamid (pik 2, 181 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu.
[3353] Aparat: SFC 80; Kolona: Daicel CHIRALCEL IE, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 70/30;
[3354] Protok: 70 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[3356] MS (ESI): masa izrač. za C21H28FN3O3, 389,2, m/z utvrđen 390,2 [M+H]<+>.
[3357] Jedinjenje 31:
[3359] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,46 (m, 1H), 7,33–7,36 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10–7,04 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,35–3,29 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14– 1,95 (m, 2H), 1,84–1,60 (m, 4H), 1,30–1,12 (m, 2H), 1,10–0,92 (m, 2H), 0,95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H).
[3361] Jedinjenje 32:
[3363] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,47 (m, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10–7,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,32–3,24 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14– 1,96 (m, 2H), 1,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,70–1,62 (m, 3H), 1,23–085 (m, 4H), 0,95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H).
[3364] Primer 21: Pripremanje jedinjenja 33.
[3367]
[3369] Jedinjenje 33
[3371] Korak 1
[3373] Smeša (1S)- 1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) i CDI (40 mg, 0,25 mmol) u THF (5 ml) je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.5-amino-2,3-dihidroizoindol-1-on (33 mg, 0,23 mmol) i DIEA (88 mg, 0,68 mmol) su dodati reakcionoj smeši i smeša je mešana na 60 °C tokom 6 h i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen
[3374] putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(1-oksoizoindolin-5-il)ureu (28,4 mg, 31%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H22FN3O3, 395,2, m/z utvrđen 396,1 [M+H]<+>.
[3376] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53–7,48 (m, 2H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,30–7,27 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 1H), 1,03 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3378] Primer 22: Pripremanje jedinjenja 34.
[3381]
[3382] .,
[3383] korak 1 korak 2
[3384] Jedinjenje 34
[3387] 1
[3388] Korak 1
[3390] Mešanom rastvoru 6-amino-2,3-dihidroizoindol-1-ona (300 mg, 2,02 mmol) u anhidrovanom DCM (30 ml) je dodat fenil hloroformat (476 mg, 3,04 mmol).
[3391] Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena sa DCM (5 ml). Talog je filtriran. Filterski kolač je osušen u vakuumu da bi dao fenil (3-oksoizoindolin-5-il)karbamat (250 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C15H12N2O3, 268,1, m/z utvrđen 269,1 [M+H]<+>.
[3393] Korak 2
[3395] Mešanom rastvoru fenil (3-oksoizoindolin-5-il)karbamata (49 mg, 0,181 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-1, 40 mg, 0,18 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je prečišćena putem prep-HPLC-a da bi dala (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-oksoizoindolin-5-il)ureu (40 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H22FN3O3, 395,2, m/z utvrđen 396,2 [M+H]<+>.
[3397] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53–7,49 (m, 1H), 7,44–7,35 (m, 3H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18–2,05 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3399] Primer 23: Pripremanje jedinjenja 35.
[3402]
[3404] Jedinjenje 35
[3407] 2
[3408] Smeši 5-aminonikotinonitrila (27 mg, 0,22 mmol) i TEA (128 mg, 1,26 mmol u DCM (5 ml) je dodat BTC (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (50 mg, 0,22 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gel koloni (DCM: MeOH = 10:1) da bi se dobila (S)-1-(5-cijanopiridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)urea (27,66 mg, 33%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H19FN4O2, 366,1, m/z utvrđen 367,1 [M+H]<+>.
[3410] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35–8,31 (m, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13–7,07 (m, 1H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17–2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3412] Primer 24: Pripremanje jedinjenja 36.
[3415]
[3417] Jedinjenje 36
[3419] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (30 mg, 0,14 mmol) i TEA (96 mg, 0,95 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (28 mg, 0,10 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, metil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (43 mg, 0,27 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao rel-metil (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)piperidin-1-karboksilat (25 mg, 45%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H28FN3O4, 405,2, m/z utvrđen 428,1 [M+Na]<+>.
[3421] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7,49 (m, 1H), 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,83–1,57 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,77 (6, J = 6,8 Hz, 3H).
[3423] Primer 25: Pripremanje jedinjenja 37.
[3426]
[3428] korak 1
[3429] Jedinjenje 37
[3431] Smeši (S)-ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamina (100 mg, 0,46 mmol) i TEA (373 mg, 3,68 mmol) u DCM (4 ml) je dodat trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija ohlađena na 0 °C, dodat joj je rastvor piridin-3-amina (52 mg, 0,55 mmol) u DCM (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 1 h. LCMS je pokazao da je početni materijal potrošen i da je formiran željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog, koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(piridin-3-il)urea (60 mg, 38,4%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H18FN3O2, 339,14, m/z utvrđen 340,2 [M+H]<+>.
[3433] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,88–7,79 (m, 1H), 7,59–7,47 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,28–7,17 (m, 1H), 7,14–7,03 (m, 2H), 4,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,57–1,27 (m, 1H), 0,67–0,31 (m, 4H).
[3436] 4
[3437] Primer 26: Pripremanje jedinjenja 38.
[3440]
[3442] Jedinjenje 38
[3444] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (30 mg, 0,14 mmol) i TEA (96 mg, 0,95 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (28 mg, 0,10 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, 2,5-diaminopiridin dihidrohlorid (49 mg, 0,27 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C pod atmosferom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao =(S)-1-(6-aminopiridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3- metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (36 mg, 75%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H21FN4O2, 356,2, m/z utvrđen 357,1 [M+H]<+>.
[3446] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3448] Primer 27: Pripremanje jedinjenja 39.
[3451]
[3452] Rastvoru pirmidin-2,5-diamina (50 mg, 0,454 mmol) i DIEA (0,23 ml, 1,36 mmol) u DMF (10 ml) je dodat fenil karbonohloridat (0,06 ml, 0,45 mmol).
[3453] Reakcija je mešana na 20 °C pod N2 tokom 2 h. Prethodno navedenom rastvoru je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (50 mg, 0,23 mmol) i piridin (2 ml). Smeša je zagrejana na 80 °C pod N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a u (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (18,4 mg, 11,4%) kao žutu čvrstu supstancu.
[3455] Uslovi HPLC-a: Kolona: Xbridge prep c185 um OBD 19*150 mm; Uslovi: A voda (0,1% FA) B (acetonitril); 30–60% B u 8 min, držati na 100% B tokom 2 min, nazad na 5% B sa 0,5 min, zaustaviti na 13 min; Protok: 20 ml/min; Detektor: 214/254.
[3457] MS (ESI): masa izrač. za C20H21FN4O3, 357,16, m/z utvrđen 358,2 [M+H]<+>.
[3459] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13–2,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[3461] Primer 28: Pripremanje jedinjenja 40.
[3464]
[3465] Korak 1
[3467] Rastvoru fenil (2-cijanopiridin-4-il)karbamata (54 mg, 0,226 mmol) u Py (5,0 ml) je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (50 mg, 0,226 mmol). Reakcija je mešana tokom 6 h na 80 °C. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala (S)-1-(2-cijanopiridin-4-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu kao sirovu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H19FN4O2, 366,15, m/z utvrđen 367,2 [M+H]<+>.
[3469] Korak 2
[3471] Rastvoru (S)-1-(2-cijanopiridin-4-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree) u EtOH (2 ml) je dodat NaOH (12 mg, 0,54 mmol) u H2O(0,5 ml) i H2O2(100 mg, 30% vlažan). Reakcija je mešana tokom 4 h na 60 °C. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima: Kolona: Acqulty BEH 50*2.1 mm, 1,7 um; Mobilna faza A: H2O (0,05% TFA), Mobilna faza B: ACN (0,05% TFA); Protok: 20 ml/min; Gradijent: 10–20% B u 8 min, držati na 100% B tokom 2 min, nazad na 5% B sa 0,5 min, zaustaviti na 13 min da bi se dobio (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pikolinamid (52 mg, 50%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H21FN4O3, 384,41, m/z utvrđen 385,16 [M+H]<+>.
[3473] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,10 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05–7,96 (m, 2H), 7,59–7,48 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,8, 1H), 7,12 –7,08 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,15–2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3475] Primer 29: Pripremanje jedinjenja 41.
[3478]
[3479] Korak 1
[3481] Rastvor fenil (6-cijanopiridin-3-il)karbamata (60 mg, 0,251 mmol) i (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (50 mg, 0,228 mmol) u piridinu (10 ml) je mešan na 80 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan da bi se dobila (S)-1-(6-cijanopiridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)urea (80 mg sirova, 96,4%) kao žuto ulje bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C20H10FN4O2, 366,15, m/z utvrđen 367,1 [M+H]<+>.
[3483] Korak 2
[3485] Rastvoru (S)-1-(6-cijanopiridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg sirova, 0,218 mmol) i NaOH (11 mg, 0,262 mmol) u EtOH (5 ml) i H2O (1 ml) je dodat H2O2 (30% tež. u H2O) (74 mg, 0,655 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C pod atmosferom N2 tokom 3 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi se dobio (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pikolinamid (23,9 mg, 28,5%) kao bela čvrsta supstanca.
[3487] Uslovi HPLC-a: Kolona: Xbridge prep c185 um OBD 19*150 mm; Uslovi: A voda (0,1% FA) B (acetonitril); 43–53% B u 8 min, držati na 100% B tokom 2 min, nazad na 5% B sa 0,5 min, zaustaviti na 13 min; Protok: 20 ml/min; Detektor:
[3488] 214/254. MS (ESI): masa izrač. za C20H21FN4O3, 384,16, m/z utvrđen 385,2 [M+H]<+>.
[3490] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01–7,98 (m, 1H), 7,91–7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,43–7,42 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,13–7,08 (m, 2H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17–2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[3491] Primer 30: Pripremanje jedinjenja 42.
[3494]
[3497] Korak 1
[3499] Smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (108 mg, 0,49 mmol) i TEA (390 mg, 3,86 mmol) u DCM (5 ml) je dodat BTC (115 mg, 0,38 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.4-aminocikloheksan-1-karbonitril (60 mg, 0,48 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE: EA = 1:1) da bi se dobila (S)-1-(4-cijanocikloheksil)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)urea (160 mg, 88%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN3O2, 371,2, m/z utvrđen 372,2 [M+H]<+>.
[3501] Korak 2
[3503] Smeši (S)-1-(4-cijanocikloheksil)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (160 mg, 0,43 mmol) i K2CO3 (14 mg, 0,1 mmol) u DMSO/H2O2 (5 ml, 4:1) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA tri puta. Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na koloni (DCM: MeOH = 10:1) da bi dao (1R,4r)-4-(3-((R*)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)cikloheksan-1-karboksamid (29 mg, 36%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H28FN3O3, 389,2, m/z utvrđen 390,1 [M+H]<+>.
[3504] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,46 (m, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10–7,05 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,26–3,19 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,04– 1,94 (m, 2H), 1,86 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,79–1,67 (m, 3H), 1,39–1,26 (m, 2H), 1,09–0,97 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3506] Primer 31: Pripremanje jedinjenja 43.
[3509]
[3512] trifosgen, TEA, DCM,
[3514]
0 °C~sobna temp., 2 h
[3515] korak 1
[3516] Jedinjenje 43
[3518] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) i trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, (3R)-3-amino-1$1^{6}-tian-1,1-dion (34 mg, 0,23 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 1-((R)-1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (61 mg, 68%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H25FN2O4S, 396,1, m/z utvrđen 397,1 [M+H]<+>.
[3520] <1>HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,47 (m, 1H), 7,37–7,35 (m, 1H), 7,11–7,05 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67
[3521] (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95–3,93 (m, 1H), 3,16–3,13 (m, 1H), 3,00–2,93 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04–1,99 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,44–1,41 (m, 1H), 0,95
[3522] (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3525] 4
[3526] Primer 32: Pripremanje jedinjenja 44.
[3529]
[3531] trifosgen, TEA, DCM,
[3533]
0 °C~sobna temp., 2,5 h
[3534] korak 1
[3535] Jedinjenje 44
[3537] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol), trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, (S)-3-aminotetrahidro-2H-tiopiran-1,1-dioksid (34 mg, 0,23 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala sirovi produkt koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 1-((S)-1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (10 mg, 11%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H25FN2O4S, 396,1, m/z utvrđen 397,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,47 (m, 1H), 7,37–7,34 (m, 1H), 7,10–7,05 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91–3,89 (m, 1H), 3,23–3,19 (m, 1H), 3,04–2,98 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,08–1,94 (m, 2H), 1,74–1,71 (m, 2H), 1,43–1,37 (m, 1H), 0,96
[3538] (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[3540] Primer 33: Pripremanje jedinjenja 45.
[3543]
[3545] korak 1
[3546] Jedinjenje 45
[3549] 41
[3550] Korak 1
[3552] Smeši (S)-ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamina (100 mg, 0,46 mmol) i DIPEA (238 mg, 1,84 mmol) u DCM (5 ml) je dodat fenil karbonohloridat (143 mg, 0,91 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (15 ml), ekstrahovana sa DCM (15 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: PE/EA=10/1) da bi dala fenil (S)-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)karbamat (80 mg, prinos: 51,3%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H18FNO3, 339,13, m/z utvrđen 362,1 [M+Na]<+>.
[3554] Korak 2
[3556] Smeša fenil (S)-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)karbamata (50 mg, 0,15 mmol) i 5-aminonikotinamida (32 mg, 0,23 mmol) u piridinu (5 ml) je mešana na 80 °C tokom 4 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (20 ml), ekstrahovana sa DCM (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 10/1) da bi dala (S)-5-(3-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)ureido)nikotinamid (35 mg, prinos: 61%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C20H19FN4O3, 382,14, m/z utvrđen 383,2 [M+H]<+>.
[3558] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H), 8,24 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68–7,45 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,21–6,94 (m, 2H), 4,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,43–1,30 (m, 1H), 0,65–0,27 (m, 4H).
[3561] 42
[3562] Primer 34: Pripremanje jedinjenja 46.
[3565]
[3567] ora
[3568] Jedinjenje 46
[3570] Korak 1
[3572] Smeša fenil (S)-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)karbamata (50 mg, 0,15 mmol) i 5-aminonikotinonitrila (27 mg, 0,23 mmol) u piridinu (5 ml) je mešana na 80 °C tokom 4 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (20 ml), ekstrahovana sa DCM (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 10/1) da bi dala (S)-1-(5-cijanopiridin-3-il)-3-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)ureu (35 mg, prinos: 61%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C20H17FN4O2, 364,13, m/z utvrđen 365,1 [M+H]<+>.
[3574] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,24 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33–8,32 (m, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,13–7,08 (m, 1H), 4,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,43–1,35 (m, 1H), 0,64–0,32 (m, 4H).
[3577] 4
[3578] Primer 35: Pripremanje jedinjenja 47.
[3581]
[3582]
[3584] Jedinjenje 47
[3586] Korak 1
[3588] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) i trietilamina (691 mg, 0,68 mmol) u DCM (5 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, (4-aminopirazol-1-il) terc-butil format (42 mg, 0,23 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen putem fleš hromatografije da bi dao terc-butil (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-1H-pirazol-1-karboksilat (50 mg, 46%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H27FN4O4, 430,2, m/z utvrđen 431,2 [M+H]<+>.
[3590] Korak 2
[3592] Rastvor terc-butil [4-({[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]karbamoil}amino)pirazol-1-il] formata (50 mg, 0,12 mmol) u HCl/EA (5 ml, 2M) je mešan na 20 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(1H-pirazol-4-il)ureu (30 mg, 79%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H19FN4O2, 330,1, m/z utvrđen 331,1 [M+H]<+>.
[3595] 44
[3596] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,09 (s, 1H), 7,52–7,48 (m, 3H), 7,38– 7,35 (m, 1H), 7,11–7,06 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,11–2,06 (m, 1H), 1,00 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
[3598] Primer 36: Pripremanje jedinjenja 48.
[3600]
[3602]
[3603]
[3605] Jedinjenje 48
[3606] Korak 1
[3608] Smeši 5-aminopiridin-2-sulfonamida (100 mg, 0,476 mmol) i piridina (75,2 mg, 0,952 mmol) u DCM (10 ml) je dodat fenil karbonohloridat (111,8 mg, 0,714 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa DCM (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH=15/1) da bi dala fenil (6-sulfamoilpiridin-3-il)karbamat (50 mg, prinos: 35,8%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C12H11N3O4S, 293,05, m/z utvrđen 294,1 [M+H]<+>.
[3610] Korak 2
[3612] Smeši fenil (6-sulfamoilpiridin-3-il)karbamata (25 mg, 0,085 mmol), (S)-ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamina (28 mg, 0,128 mmol) u DMSO (3 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na tokom 8 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razređena sa H2O (10 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent:
[3615] 4
[3616] DCM/MeOH = 15/1) da bi dala (S)-5-(3-(ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metil)ureido)piridin-2-sulfonamid (20 mg, prinos: 56%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C19H19FN4O4S, 418,11, m/z utvrđen 419,1 [M+H]<+>.
[3618] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06–7,99 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57–7,47 (m, 1H), 7,42–7,35 (m, 1H), 7,31–7,20 (m, 3H), 7,16–7,06 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,40– 1,33 (m, 1H), 0,67–0,54 (m, 1H), 0,54–0,42 (m, 2H), 0,37–0,33 (m, 1H).
[3620] Primer 37: Pripremanje jedinjenja 49 i jedinjenja 50.
[3623]
[3626] Jedinjenje 49 Jedinjenje 50
[3628] Korak 1
[3630] Smeši 5-fluoro-2-hidroksibenzaldehida (1 g, 7,14 mmol) i 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (0,87 ml, 7,14 mmol) u CH3CN (20 ml) je dodat K2CO3 (2,96 g, 21,41 mmol). Reakcija je mešana na 80 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je tretiran sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen putem hromatografije na koloni (PE:EA = 1:1) da bi se dobio 1-(5-fluorobenzofuran-2-
[3633] 4
[3634] il)-2-metilpropan-1-on (1,2 g, 81,6%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C12H11FO2, 206,07, m/z utvrđen 207,1 [M+H]<+>.
[3636] Korak 2
[3638] Mešani rastvori 1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (400 mg, 1,94 mmol), NH2OH.HCl (674 mg, 9,70 mmol), NaOAc (796 mg, 9,70 mmol) u EtOH (10 ml) je mešan na 100 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana. Talog je tretiran sa H2O i EA. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio (E)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on oksim (390 mg, 90,9%) kao bezbojno ulje bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C12H12FNO2, 221,09, m/z utvrđen 222,1 [M+H]<+>.
[3640] Korak 3
[3642] Mešani rastvor (E)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on oksima (390 mg, 1,76 mmol) i Pd/C (390 mg, 100% tež.) u MeOH (20 ml) je mešan na 45 °C pod atmosferom H2 tokom 3 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (350 mg, 95,9%) kao žuto ulje bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C12H14FNO, 207,11, m/z utvrđen 191,1 [M+H-17]<+>.
[3644] Korak 4
[3646] Rastvor 1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (200 mg, 0,965 mmol) i fenil (3-cijanofenil)karbamata (230 mg, 0,965 mmol) u piridinu (10 ml) je mešan na 80 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran sa H2O i EA. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EA = 1:1) da bi se dobila 1-(3-cijanofenil)-3-(1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropil)urea (260 mg, 76,7%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C20H18FN3O2, 351,14, m/z utvrđen 352,1 [M+H]<+>.
[3649] 4
[3650] Korak 5
[3652] Rastvoru 1-(3-cijanofenil)-3-(1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (260 mg, 0,740 mmol) i NaOH (41 mg, 1,04 mmol) u EtOH (10 ml) i H2O (2 ml) je dodat H2O2 (30% tež. u H2O) (252 mg, 2,22 mmol). Zatim je reakcija mešana na 60 °C pod atmosferom N2 tokom 3 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen hromatografijom na koloni (EA = 100%) da bi se dobio 3-(3-(1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (130 mg, 47,6%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN3O3, 369,15, m/z utvrđen 370,2 [M+H]<+>.
[3654] Korak 6
[3656] 130 mg racemskog (3-(3-(1-(5-fluorobenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamida) je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 49, 34,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i jedinjenje 50, 49,6 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[3658] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 80; Kolona: Kolona: Daicel CHIRALCEL AD, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 80/20; Ukupni protok: 80 g/min.
[3660] Jedinjenje 49:
[3662] MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN3O3, 369,15, m/z utvrđen 370,2 [M+H]<+>.
[3664] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58–7,55 (m, 2H), 7,42–7,39 (m, 2H), 7,31–7,27 (m, 2H), 7,12– 7,07 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,84–4,80 (m, 1H), 2,23–2,18 (m, 1H), 0,94–0,91 (m, 6H).
[3666] Jedinjenje 50:
[3668] MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN3O3, 369,15, m/z utvrđen 370,2 [M+H]<+>.
[3670] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,74 (s, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58–7,55 (m, 2H), 7,42–7,39 (m, 2H), 7,31–7,27 (m, 2H), 7,12–
[3673] 4
[3674] 7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,84–4,80 (m, 1H), 2,23–2,18 (m, 1H), 0,94–0,92 (m, 6H).
[3676] Primer 38: Pripremanje jedinjenja 51 i jedinjenja 52.
[3679]
[3681] Jedinjenje 51 Jedinjenje 52
[3683] Korak 1:
[3685] Smeša 1-(3,5-difluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (1,0 g, 5,8 mmol), 1-bromo-3-metilbutan-2-ona (1.05 g, 6.4 mmol), i K2CO3 (962 mg, 7,0 mmol) u MeCN (25 ml) je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena sa vodom (50 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (60 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (PE/EtOac od 10~50%) da bi dao 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on (650 mg, 47%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H12F2O2, 238,08, m/z utvrđen 239,1 [M+H]<+>.
[3687] Korak 2
[3689] Smeša 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (300 mg, 1,26 mmol), NH4OAc (970,6 mg, 12,6 mmol) i Na2SO4 (54 mg, 0,38 mmol) u MeOH (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je smeši dodat NaBH3CN (83,3 mg, 1,32 mmol) i mešana je na 80 °C tokom 4 h. Nakon završetka,
[3692] 4
[3693] dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1~5%) da bi dao 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (280 mg, 93%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H15F2NO, 239,11, m/z utvrđen 223,11 [M-NH2]<+>.
[3695] Korak 3
[3697] Rastvor 3-aminobenzamida (100 mg, 0,74 mmol) i CDI (143,9 mg, 0,89 mmol) u DMSO (2 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Zatim je rastvor 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (193,6 mg, 0,81 mmol) u DMSO (1 ml) dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (25 ml), ekstrahovana sa DCM (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1~5%) da bi dao 3-(3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (100 mg, 34%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H21F2N3O3, 401,16, m/z utvrđen 402,2 [M+H]<+>.
[3699] Korak 4
[3701] Jedinjenje 6 je odvojeno putem SFC-a (Daicel CHIRALPAK IB-N, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 80/20 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dalo dva enantiomera: (R)-3-(3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (jedinjenje 51, 35 mg, 35%) kao belu čvrstu supstancu i (S)-3-(3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (jedinjenje 52, 35 mg, 35%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[3703] Jedinjenje 51:
[3705] MS (ESI): masa izrač. za C21H21F2N3O3, 401,16, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[3707] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53–7,51 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33–7,21 (m, 4H), 6,91 (d,
[3708] J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18–2,12 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3710] Jedinjenje 52:
[3712] P2: MS (ESI): masa izrač. za C21H21F2N3O3, 401,16, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[3714] P2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,56 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55–7,48 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33–7,21 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,14–2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3716] Primer 39: Pripremanje jedinjenja 53 i jedinjenja 54.
[3719]
[3722] Korak 1
[3724] Rastvoru 2,3-difluoro-6-hidroksibenzoeve kiseline (3,0 g, 17,24 mmol) u DMF (15 ml) je dodat N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (2,02 g, 20,69 mmol), HATU (8,52 g, 22,41 mmol) i DIEA (4,46 g, 34,48 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko
[3727] 1
[3728] natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 10/1 do 5/1) da bi dao 2,3-difluoro-6-hidroksi-N-metoksi-N-metilbenzamid (1,90 g, 50,8%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H9F2NO3, 217,1, m/z utvrđen 218,1 [M+H]<+>.
[3730] Korak 2
[3732] Rastvoru 2,3-difluoro-6-hidroksi-N-metoksi-N-metilbenzamid (1,9 g, 8,76 mmol) u THF (20 ml) je dodat bromo(metil)magnezijum (8,8 ml, 17,51 mmol). Smeša je mešana 25 °C tokom 1 h. Nakon završetka (reakcija je praćena putem TLC-a), smeša je dodata u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu da bi dao 1-(2,3-difluoro-6-hidroksifenil)etan-1-on (600 mg, 39,8%) kao žutu čvrstu supstancu.
[3734] Korak 3
[3736] Rastvoru 1-(2,3-difluoro-6-hidroksifenil)etan-1-ona (600 mg, 3,49 mmol) u ACN je dodat 1-bromo-3-metilbutan-2-on (1,15 g, 6,98 mmol) i K2CO3 (965 mg, 6,98 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 6 h. Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA = 10/1) da bi dao 1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on (230 mg, 27,7%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H12F2O2, 238,1, m/z utvrđen 239,1 [M+H]<+>.
[3738] Korak 4
[3740] Rastvoru 1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (230 mg, 0,97 mmol) u EtOH (5 ml) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (674,05 mg, 9,7 mmol) i AcONa (795 mg, 9,7 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao (Z)-1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on oksim (203 mg, 82,7%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H13F2NO2, 253,1, m/z utvrđen 254,1 [M+H]<+>.
[3743] 2
[3744] Korak 5
[3746] Rastvoru (Z)-1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on oksima (203 mg, 0,80 mmol) u EtOH (5 ml) je dodat NH4Cl (vod.) i Zn (523 mg, 8,0 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao 1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (163 mg, 85,3%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C13H15F2NO, 239,1, m/z utvrđen 223,1 [M+H-17]<+>.
[3748] Korak 6
[3750] Rastvoru 3-aminobenzonitrila (83 mg, 0,70 mmol) u piridinu (2 ml) je dodat fenil karbonohloridat (109 mg, 0,70 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Zatim je 1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (163 mg, 0,68 mmol) dodat smeši; smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao 1-(3-cijanofenil)-3-(1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (182 mg, 70,3%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F2N3O2, 383,1, m/z utvrđen 384,1 [M+Na]<+>.
[3752] Korak 7
[3754] Rastvoru 1-(3-cijanofenil)-3-(1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (182 mg, 0,48 mmol) u EtOH (5 ml) je dodat H2O2 (1 ml) i NaOH (vod.) (3 ml, 4 M). Smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa Na2SO3 (vod.) i zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 100/1 do 20/1) da bi dao 3-(3-(1-(4,5-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)benzamid (120 mg, 62,3%) kao belu čvrstu supstancu.
[3755] Korak 8
[3757] 100 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 53, 42,8 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 54, 45,1 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[3759] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: REGIS (S,S)-Whelk O1, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 55/45;
[3761] Protok: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[3762] Jedinjenje 53:
[3764] MS (ESI): masa izrač. za C21H21F2N3O3, 401,1, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[3766] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80–7,69 (m, 2H), 7,66–7,62 (m, 1H), 7,55–7,47 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28–7,24 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13–2,04 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3768] Jedinjenje 54:
[3770] MS (ESI): masa izrač. za C21H21F2N3O3, 401,1, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[3772] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,59 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82–7,71 (m, 2H), 7,66–7,62 (m, 1H), 7,55–7,47 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28–7,24 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15–2,06 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3774] Primer 40: Pripremanje jedinjenja 55.
[3777]
[3781] 4
[3782] Korak 1
[3784] Rastvoru terc-butil (S)-piperidin-3-ilkarbamata (5,0 g, 25,0 mmol), TEA (7,6 g, 75,0 mmol) u DCM (100 ml) je dodat metil karbonohloridat (4,7 g, 50 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom (200 ml) i organski sloj je odvojen i osušen sa Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen reverznofaznom kolonom da bi dao metil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-karboksilat (3,5 g, 80%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H22N2O4, 258,1, m/z utvrđen 281,1 [M+23]+.
[3786] Korak 2
[3788] Rastvoru metil (S)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)piperidin-1-karboksilata (160 mg, 0,62 mmol) u EA (2 ml) je dodat HCl-EA (6 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h.
[3789] Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala sirovi produkt metil (S)-3-aminopiperidin-1-karboksilata (100 mg, 100%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H14N2O2, 158,1, m/z utvrđen 159,2 [M+H]<+>.
[3791] Korak 3
[3793] Smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-1) (140 mg, 0,63 mmol) i TEA (511 mg, 5,05 mmol) u DCM (10 ml) je dodat BTC (150 mg, 0,50 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Metil (S)-3-aminopiperidin-1-karboksilat (100 mg, 0,63 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao metil (S)-3-(3-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)piperidin-1-karboksilat (135,08 mg, 52%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H28FN3O4, 405,2, m/z utvrđen 428,2 [M+Na]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,50–7,47 (m, 1H), 7,37– 7,34 (m, 1H), 7,10–7,05 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,67 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,49–3,36 (m, 2H), 3,16–3,04 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,05–1,98 (m, 1H), 1,70–1,66 (m, 1H), 1,61–1,51 (m, 1H), 1,38– 1,33 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3795] Primer 41: Pripremanje jedinjenja 56.
[3798]
[3801] Korak 1:
[3803] Smeši 5-aminonikotinske kiseline (0,77 g, 5,6 mmol), dimetilamina (5,6 ml, 11,2 mmol, 2 M rastvor THF), i DIPEA (3,6 g, 28,0 mmol) u DMF (35 ml) je dodat HATU (2,55 g, 6,72 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razređena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3).
[3804] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa gradijentom od 0– 14% MeOH u DCM da bi dala 5-amino-N,N-dimetilnikotinamid (540 mg, prinos: 58,4%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C8H11N3O, 165,09, m/z utvrđen 166,2 [M+H]<+>.
[3806] Korak 2
[3808] Smeši 5-amino-N,N-dimetilnikotinamida (50 mg, 0,3 mmol) i piridina (47,4 mg, 0,6 mmol) u DCM (5 ml) je dodat fenil karbonohloridat (52 mg, 0,33 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razređena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 20/1) da bi dala fenil (5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)karbamat (35 mg, prinos: 41%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C15H15N3O3, 285,11, m/z utvrđen 286,2 [M+H]<+>.
[3810] Korak 3
[3812] Rastvor fenil (5-(dimetilkarbamoil)piridin-3-il)karbamata (35 mg, 0,28 mmol), (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-1) (73 mg, 0,33 mmol) u DMSO (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc
[3813] (40 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 10/1) da bi dala (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N,N-dimetilnikotinamid (36 mg, prinos: 31%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C22H25FN4O3, 412,19, m/z utvrđen 413,2 [M+H]<+>.
[3815] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97–7,94 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,13–7,04 (m, 2H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3816] Primer 42: Pripremanje jedinjenja 57 i jedinjenja 58.
[3819]
[3822] Korak 1
[3824] Rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (159 mg, 0,72 mmol) i TEA (581 mg, 5,75 mmol) rastvorenog u DCM (5 ml) je dodat BTC (171 mg, 0,57 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi.3-(metiltio)anilin (100 mg, 0,72 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske supstance su koncentrovane da bi dale talog koji je prečišćen putem fleš hromatografije na silika gel koloni (PE: EA = 3:1) da bi se dobila (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(metiltio)fenil)urea (250 mg, 90%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H23FN2O2S, 386,1, m/z utvrđen 387,1 [M+H]<+>.
[3826] Korak 2
[3828] Smeši (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(metiltio)fenil)uree (250 mg, 0,65 mmol) i NH4(OAc) (150 mg, 1,94 mmol) je dodat PhI(OAc)2 (834 mg, 2,59 mmol) u EtOH (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana na suvome u vakuumu direktno i prečišćena putem fleš hromatografije na silika gel koloni (DCM: MeOH = 10:1) da bi se dobila 1-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(S-metilsulfonimidoil)fenil)urea (120 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN3O3S, 417,1, m/z utvrđen 418,2 [M+H]<+>.
[3830] Produkt je odvojen putem hiralnog HPLC odvajanja da bi dao dve frakcije:
[3831] Pik 1 (48,9 mg) i pik 2 (51,2 mg) su označeni
[3832] kao jedinjenje 57 i jedinjenje 58 tim redom.
[3834] Jedinjenje 57:
[3836] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (s, 1H), 8,05–8,02 (m, 1H), 7,54– 7,49 (m, 2H), 7,45–7,41 (m, 2H), 7,39–7,37 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 2,99 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3838] Jedinjenje 58:
[3840] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,81 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54–7,49 (m, 2H), 7,45–7,42 (m, 2H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3842] Primer 43: Pripremanje jedinjenja 59.
[3845]
[3846] Korak 1:
[3848] Smeša 5-aminopirimidin-2-karboksilne kiseline (500 mg, 3,6 mmol), dimetilamina (9 ml, 18 mmol, 2 M rastvor u THF), HATU (2,05 g, 5,4 mmol) i DIPEA (1,9 ml, 10,8 mmol) u DMF (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 13 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana in vacuo da bi dala sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa gradijentom 0–10% MeOH u DCM da bi dala 5-amino-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid (290 mg, 48,5%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O, 166,09, m/z utvrđen 167,1 [M+H]<+>.
[3850] Korak 2
[3852] Smeši 5-amino-N, N-dimetilpirimidin-2-karboksamida (200 mg, 1,2 mmol) i piridina (189,6 mg, 2,4 mmol) u DCM (8 ml) je dodat fenil karbonohloridat (188,4 mg, 1,2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (10 ml), ekstrahovana sa DCM (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (2-(dimetilkarbamoil)pirimidin-5-il)karbamat (200 mg, 58%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C14H14N4O3, 286,11, m/z utvrđen 286,12 [M+H]<+>.
[3854] Korak 3
[3856] Rastvor fenil (2-(dimetilkarbamoil)pirimidin-5-il)karbamata (100 mg, 0,35 mmol) i (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (77,3 mg, 0,35 mmol) u DMSO (3 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (20 ml), ekstrahovana sa DCM (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH od 1 do 8%) da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N,N-dimetilpirimidine-2-karboksamid (40 mg, 28%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN5O3, 413,19, m/z utvrđen 414,2 [M+H]<+>.
[3857] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,89 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13– 7,07 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17– 2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3859] Primer 44: Pripremanje jedinjenja 60.
[3862]
[3865] Korak 1:
[3867] Smeši 5-amino-N-metilnikotinamida (150 mg, 1 mmol) i piridina (158 mg, 2 mmol) u DCM (15 ml) je dodat fenil karbonohloridat (156 mg, 1 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (40 ml x 3).
[3868] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 20/1) da bi dala fenil (5-(metilkarbamoil)piridin-3-il)karbamat (65 mg, prinos: 22,8%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C14H13N3O3, 271,10, m/z utvrđen 272,2 [M+H]<+>.
[3870] Korak 2
[3872] Rastvor (5-(metilkarbamoil)piridin-3-il)karbamata (40 mg, 0,15 mmol) (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (73 mg, 0,33 mmol) u DMSO (5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (40 ml x 3).
[3873] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml),
[3876] 1
[3877] osušeni preko Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 10/1) da bi dala (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N-metilnikotinamid (21 mg, prinos: 35%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C21H23FN4O3, 398,18, m/z utvrđen 399,1 [M+H]<+>.
[3879] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,83 (s, 1H), 8,50–8,50 (m, 3H), 8,26 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,12– 7,05 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,18– 2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3881] Primer 45: Pripremanje jedinjenja 61.
[3884]
[3886] , , , Piridin, DCM,
[3887] sobna temp., 14 h 0 °C, 1 h
[3890]
[3891]
[3893] Jedinjenje 61
[3895] Korak 1
[3897] Rastvoru 5-aminonikotinske kiseline (500 mg, 3,6 mmol), terc-butil piperazin-1-karboksilata (1,67 mmol, 9 mmol) i HATU (2,05 g, 5,4 mmol) u DMF (25 ml) je dodat DIPEA (2,56 ml, 14,4 mmol). Dobijena reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana in vacuo da bi dala sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa gradijentom od 0–5% MeOH u DCM da bi dala terc-butil 4-(5-aminonikotinoil)piperazin-1-karboksilat (380 mg, 34,5%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. C15H22N4O3, 306,17, m/z utvrđen 306,37 [M+H]<+>.
[3900] 2
[3901] Korak 2
[3903] Smeši terc-butil 4-(5-aminonikotinoil)piperazin-1-karboksilata (200 mg, 0,66 mmol) i piridina (105 mg, 1,32 mmol) u DCM (7 ml) je dodat fenil karbonohloridat (104 mg, 0,66 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (20 ml), ekstrahovana sa DCM (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 20/1) da bi dala terc-butil 4-(5-((fenoksikarbonil)amino)nikotinoil)piperazin-1-karboksilat (150 mg, prinos: 53,4%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C22H26N4O5, 426,19, m/z utvrđen 427,2 [M+H]<+>.
[3905] Korak 3
[3907] Smeši terc-butil 4-(5-((fenoksikarbonil)amino)nikotinoil)piperazin-1-karboksilata (150 mg, 0,35 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (117 mg, 0,53 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h pod N2. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa H2O (25 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 15/1) da bi dala terc-butil (S)-4-(5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)nikotinoil)piperazin-1-karboksilat (157 mg, prinos: 81%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač.
[3908] C29H36FN5O5, 553,27, m/z utvrđen 554,3 [M+H]<+>.
[3910] Korak 4
[3912] Rastvoru terc-butil (S)-4-(5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)nikotinoil)piperazin-1-karboksilata (157 mg, 0,28 mmol) u MeOH (3 ml) je dodat HCl (2 ml, 4 M rastvor 1,4-dioksanu) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana da bi dala talog, koji je neutralizovan sa amonijumom (2 ml, 7 M rastvor u MeOH) i koncentrovan da bi dao sirovu supstancu. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(5-(piperazin-1-karbonil)piridin-3-il)ureu (45 mg, prinos: 35,4%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C24H28FN5O3, 453,22, m/z utvrđen 454,2 [M+H]<+>.
[3914] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,19–7,01 (m, 2H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,88–2,57 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,16–2,07 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3916] Primer 46: Pripremanje jedinjenja 62.
[3919]
[3920] .,
[3921] rak 1 2
[3923] H<2>O, sobna temp., 2 h
[3925]
korak 3
[3926] Jedinjenje 62
[3928] Korak 1
[3930] Rastvoru metil 5-aminonikotinata (200 mg, 1,3 mmol) i piridina (206 mg, 2,6 mmol) u DCM (8 ml) je dodat fenil karbonohloridat (206 mg, 1,3 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml), ekstrahovana sa DCM (30 ml x 3).
[3931] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: PE/EA=10/1) da bi dala metil 5-((fenoksikarbonil)amino)nikotinat (110 mg, prinos: 31,1%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C14H12N2O4, 272,08, m/z utvrđen 273,1 [M+H]<+>.
[3934] 4
[3935] Korak 2
[3937] Smeša metil 5-((fenoksikarbonil)amino)nikotinata (110 mg, 0,4 mmol) i (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (108 mg, 0,49 mmol) u DMSO (5 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod N2. Smeša je nasuta u H2O (20 ml) i bela čvrsta supstanca je istaložena. Smeša je filtrirana i filterski kolač je osušen da bi dao metil (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)nikotinat (140 mg, prinos: 87,5%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C21H22FN3O4, 399,16, m/z utvrđen 400,1 [M+H]<+>.
[3939] Korak 3
[3941] Smeši metil (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)nikotinata (140 mg, 0,35 mmol) u MeOH (2 ml) / THF (2 ml) / H2O (1 ml) je dodat LiOH-H2O (38 mg, 0,91mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. LCMS je pokazao da je početni materijal potrošen i da je formiran željeni proizvod. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog, koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)nikotinsku kiselinu (60 mg, 44,5%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C20H20FN3O4, 385,14, m/z utvrđen 386,2 [M+H]<+>.
[3943] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (s, 1H), 8,62–8,60 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,55–7,49 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,16–7,04 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[3945] Primer 47: Pripremanje jedinjenja 63.
[3946]
[3948] sobna temp., 14 h korak 2
[3949] korak 1
[3952]
[3955] Jedinjenje 63
[3957] Korak 1
[3959] Rastvoru 5-aminonikotinske kiseline (690 mg, 5 mmol), azetidina (570 mmol, 10 mmol) i HATU (2,85 g, 7,5 mmol) u DMF (25 ml) je dodat DIPEA (3,6 ml, 20 mmol). Dobijena reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana in vacuo da bi dala sirovu supstancu, koja je prečišćena hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa gradijentom od 0–10% MeOH u DCM u (5-aminopiridin-3-il)(azetidin-1-il)metanon (480 mg, 54,2%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. C9H11N3O, 177,09, m/z utvrđen 178,1 [M+H]<+>.
[3961] Korak 2
[3963] Smeši (5-aminopiridin-3-il)(azetidin-1-il)metanona (100 mg, 0,56 mmol) i piridina (89 mg, 1, 12 mmol) u DCM (5 ml) je dodat fenil karbonohloridat (88 mg, 0,56 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (25 ml), ekstrahovana sa DCM (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 15/1) da bi dala fenil (5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)karbamat (90 mg, prinos: 54%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač.
[3964] C12H11N3O4S, 293,05, m/z utvrđen 298,1 [M+H]<+>.
[3965] Korak 3
[3967] Smeši fenil (5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)karbamata (60 mg, 0,2 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (Int-2) (104 mg, 0,66 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod N2. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani in vacuo da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem prep-TLC-a (eluent: DCM/MeOH = 10/1) da bi dala (S)-1-(5-(azetidin-I-karbonil)piridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (40 mg, prinos: 47,2%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C23H25FN4O3, 424,19, m/z utvrđen 425,2 [M+H]<+>.
[3969] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 8,51 (s, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,18–8,13 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,13–7,00 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,28 (t,
[3970] J = 7,6 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,29–2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15– 2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[3972] Primer 48: Pripremanje jedinjenja 64.
[3975]
[3977] ora korak 2
[3978] Jedinjenje 64
[3980] Korak 1
[3982] Smeši 5-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (200 mg, 1,45 mmol), 3-fluoroazetidin hidrohlorida (161 mg, 1,45 mmol) i HATU (661 mg, 1,74 mmol) u DMF (10 ml) je dodat DIEA (561 mg, 4,34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao (5-aminopiridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanon (100 mg, 32%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H10FN3O, 195,1, m/z utvrđen 196,1 [M+H]<+>.
[3984] Korak 2
[3986] Smeša (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamina (50 mg, 0,23 mmol), CDI (44 mg, 0,27 mmol) u THF (10 ml) je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.6-[(3-fluoroazetidin-1-il) karbonil] piridin-3-amin (44 mg, 0,23 mmol) i DIEA (88 mg, 0,68 mmol) su dodati reakcionoj smeši i smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(6-(3-fluoroazetidin-1-karbonil)piridin-3-il)ureu (56 mg, 56%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H24F2N4O3, 442,2, m/z utvrđen 443,1 [M+H]-.
[3988] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,53–8,52 (m, 1H), 8,02– 7,98 (m, 1H), 7,87–7,85 (m, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,13–7,07 (m, 2H), 5,51–5,47 (m, 1H), 4,88–4,81 (m, 1H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62–4,53 (m, 1H), 4,37–4,32 (m, 1H), 4,11–4,01 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17–2,09 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[3990] Primer 49: Pripremanje jedinjenja 65.
[3993]
[3995] e n en e 5
[3996] Korak 1
[3998] Smeši 5-aminopiridin-2-karboksilne kiseline (200 mg, 1,45 mmol), dimetilamin hidrohlorida (118 mg, 1,45 mmol) i HATU (661 mg, 1,74 mmol) u DMF (10 ml) je dodat DIEA (561 mg, 4,34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 5-amino-N,N-dimetilpikolinamid (100 mg, 38%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H11N3O, 165,1, m/z utvrđen 166,1 [M+H]<+>.
[4000] Korak 2
[4002] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol), trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (5 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.5-amino-N,N-dimetilpiridin-2-karboksamid (37,33 mg, 0,226 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N,N-dimetilpikolinamid (42 mg, 45%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H25FN4O3, 412,2, m/z utvrđen 413,1 [M+H]<+>.
[4004] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97–7,94 (m, 1H), 7,53–7,50 (m, 2H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,13–7,05 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4005] Primer 50: Pripremanje jedinjenja 66.
[4008]
[4011] Rastvoru pirimidin-2,5-diamina (100 mg, 0,908 mmol) i DIEA (0,45 ml, 2,72 mmol) u DMF (10 ml) je dodat fenil karbonohloridat (0,11 ml, 0,908 mmol). Reakcija je mešana na 20 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Zatim je prethodno navedenom rastvoru dodat (S)-ciklopropil(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanamin (80 mg, 0,365 mmol) i piridin (2 ml). Smeša je mešana na 80 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a u (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (15,3 mg, 11,8%) kao belu čvrstu supstancu.
[4013] Uslovi HPLC-a: Kolona: Xbridge prep c185 um OBD 19*150 mm; Uslovi: A voda (0,1% FA) B (acetonitril); 35–45% B u 9 min, držati na 100% B tokom 1 min, nazad na 35% B sa 1,5 min, zaustaviti na 15 min; Protok: 25 ml/min; Detektor:
[4014] 214/254. MS (ESI): masa izrač. za C18H18FN5O2, 355,14, m/z utvrđen 356,1 [M+H]<+>.
[4015] Primer 51: Pripremanje jedinjenja 67 i jedinjenja 68.
[4018]
[4021] Jedinjenje 67 Jedinjenje 68
[4023] Korak 1
[4025] Rastvoru natrijum hidrida (7,4 g, 184,9 mmol) u DMSO (400 ml) je dodat trimetilsulfoksonijum jodid (40,7 g, 184,9 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Zatim je 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etanon (19 g, 123,3 mmol) rastvoren sa DMSO dodat smeši kapanjem. Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je ugašena sa NH4Cl (vod.), ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE) da bi dao 5-fluoro-3-metilbenzofuran (6,7 g, 36,2%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H7FO, 150,1.
[4027] Korak 2
[4029] Rastvoru 5-fluoro-3-metilbenzofurana (6,7 g, 44,7 mmol) u THF (100 ml) je dodat nBuLi (2,4 M u heksanu) (22 ml, 53,6 mmol) kapanjem na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. Zatim je etil 2,2,2-trifluoroacetat (12,7 g, 89,4 mmol) dodat smeši; smeša je mešana na -78 °C tokom 1 h. Nakon završetka (TLC je pratio reakciju dok početni materijal nije u potpunosti potrošen), smeša je dodata u NH4Cl (vod.), ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa
[4032] 1
[4033] zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA = 10/1) da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-on (2,4 g, 21,8%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H6F4O2, 246,0.
[4035] Korak 3
[4037] Rastvoru 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (2,4 g, 9,76 mmol) u EtOH (20 ml) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (3,4 g, 48,8 mmol) i NaOAc (4,0 g, 48,8 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao (E)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-on oksim (2,0 g, 78,5%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H7F4NO2, 261,0, m/z utvrđen 262,0 [M+H]<+>.
[4039] Korak 4
[4041] Rastvoru (E)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-on oksima (2,0 g, 7,66 mmol) u EtOH (20 ml) je dodat NH4Cl (vod.) i Zn (5,0 g, 76,6 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 10/1 do 5/1) da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (1,6 g, 84,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H9F4NO, 247,1, m/z utvrđen 231,1 [M+H-17]<+>.
[4043] Korak 5
[4045] Korak 5 Rastvoru pirimidin-2,5-diamina (180 mg, 1,64 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat fenil karbonohloridat (256 mg, 1,64 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h.2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (400 mg, 1,62 mmol) je dodat smeši; smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~60) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-
[4048] 2
[4049] metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (280 mg, 44,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,1, m/z utvrđen 384,1 [M+H]<+>.
[4051] Korak 6
[4053] 280 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 67, 109,8 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 68, 100,7 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[4055] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 80; Kolona: Daicel CHIRALCEL OD, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 60/40; Protok: 70 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm;
[4056] Temperatura: 35 °C.
[4058] Jedinjenje 67:
[4060] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,1, m/z utvrđen 384,1 [M+H]<+>.
[4062] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,21 (s, 3H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,05–5,89 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
[4064] Jedinjenje 68:
[4066] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,1, m/z utvrđen 384,1 [M+H]<+>.
[4068] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,21 (s, 3H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,02–5,91 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
[4069] Primer 52: Pripremanje jedinjenja 69 i jedinjenja 70.
[4072]
[4074] Jedinjenje 69<Jedinjenje 70>
[4076] Korak 1:
[4078] Rastvoru 2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-amina (100 mg, 0,67 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat fenil hloroformat (104 mg, 0,67 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h.2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamin (166 mg, 0,67 mmol) je dodat smeši i smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen reverzno (ACN/voda od 0~70) da bi dao 1-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (72 mg, 25,4 %) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423,1, m/z utvrđen 424,1 [M+H]<+>.
[4080] Korak 2
[4082] 70 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 69, 21,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 70, 18,6 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[4084] Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 150; Kolona: Daicel CHIRALCEL OD, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm; Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 75/25; Protok: 80 g/min; Talasna dužina: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.
[4087] 4
[4088] Jedinjenje 69:
[4090] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423,1, m/z utvrđen 424,1 [M+H]<+>.
[4092] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,34 (s, 3H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,03–5,94 (m, 1H), 3,98 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 2,37–2,18 (m, 5H).
[4094] Jedinjenje 70:
[4096] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423,1, m/z utvrđen 424,1 [M+H]<+>.
[4098] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,34 (s, 3H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,04–5,91 (m, 1H), 4,03–3,92 (m, 4H), 2,35–2,18 (m, 5H).
[4100] Primer 53: Pripremanje jedinjenja 71.
[4103]
[4105] Jedinjenje 71
[4107] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (Int-2) (40 mg, 0,18 mmol) i TEA (128 mg, 1,27 mmol) u DCM (4 ml) je dodat trifosgen (37 mg, 0,13 mmol) na 0 °C pod atmosferom N2. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, 6-(azetidin-1-il) piridin-3-amin (54 mg, 0,36 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0 °C pod atmosferom N2 i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao -(S)-1-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (28 mg, 39%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H25FN4O2, 396,2, m/z utvrđen 397,1 [M+H]<+>.
[4108] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=9,2, 4,4, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,31–2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4110] Primer 54: Pripremanje jedinjenja 72.
[4113]
[4116] Korak 1
[4118] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 9,4 mmol), 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida (1,46 g, 11,2 mmol) u DMF (20 ml) je dodat K2CO3 (3,9 g, 28,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Nakon završetka, smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidin (0,8 g, 35%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H6F2N4O2, 216,0, m/z utvrđen 217,0 [M+H]<+>.
[4120] Korak 2
[4122] Rastvoru 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidina (800 mg, 3,70 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat Pd/C (79 mg) i reakciona smeša je mešana pod H2 na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je prikupljen i koncentrovan da bi dao 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amin (650 mg, 85%) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku direktno. MS (ESI): masa izrač. za C7H8F2N4, 186,1, m/z utvrđen 187,1 [M+H]<+>.
[4123] Korak 3
[4125] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol), trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (53,65 mg, 0,1808 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amin (42 mg, 0,23 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (56 mg, 57%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H22F3N5O2, 433,2, m/z utvrđen 434,1 [M+H]<+>.
[4127] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,46 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8, 0 Hz, 1H), 4,42–4,35 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,14–2,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[4129] Primer 55: Pripremanje jedinjenja 73.
[4132]
[4134] Jedinjenje 73
[4136] Korak 1
[4138] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 9,4 mmol), 3-fluoroazetidin hidrohlorida (1,26 g, 11,2 mmol) u DMF (10 ml) je dodat K2CO3 (3,9 g, 28,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Nakon završetka, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 2-(3fluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidin (0,8 g, 38%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H7FN4O2, 198,1, m/z utvrđen 199,1 [M+H]<+>.
[4140] Korak 2
[4142] Rastvoru 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidina (800 mg, 4,04 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat Pd/C (86 mg) i reakcija je mešana pod H2 na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon završetka, rastvor je filtriran i filtrat je prikupljen i koncentrovan da bi dao 2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amin (650 mg, 86%) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku direktno. MS (ESI): masa izrač. za C7H9FN4, 168,1, m/z utvrđen 169,1 [M+H]<+>.
[4144] Korak 3
[4146] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) i trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amin (38,01 mg, 0,226 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dala (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (43 mg, 46%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H23F2N5O2, 415,2, m/z utvrđen 416,1 [M+H]<+>.
[4148] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55–5,38 (m, 1H), 4,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34–4,24 (m, 2H), 4,06–3,96 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14–2,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[4149] Primer 56: Pripremanje jedinjenja 74.
[4152]
[4155] Korak 1
[4157] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (2,0 g, 12,5 mol), azetidin hidrohlorida (1,4 g, 15,0 mol) u DMF (10 ml) je dodat K2CO3 (5,2 g, 37,5 mol) i reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 2-(azetidin-1-il)-5-nitropirimidin (1,2 g, 48%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H8N4O2, 180,1, m/z utvrđen 181,1 [M+H]<+>.
[4159] Korak 2
[4161] Rastvoru 2-(azetidin-1-il)-5-nitropirimidina (1,2 g, 6,7 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat Pd/C (0,14 g) i reakciona smeša je mešana pod H2 na 20 °C tokom 3 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je prikupljen i koncentrovan da bi dao 2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-amin (1 g, 90%) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena u sledećem koraku direktno. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4, 150,1, m/z utvrđen 151,1 [M+H]<+>.
[4163] Korak 3
[4165] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (50 mg, 0,23 mmol) i trietilamina (69 mg, 0,68 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (54 mg, 0,18 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 20 °C tokom 0,5 h, 2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-amin (34 mg, 0,23 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao S)-1-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (78 mg, 87%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN5O2, 397,2, m/z utvrđen 398,1 [M+H]<+>.
[4167] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,32 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,38–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72
[4168] (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97–3,93 (m, 4H), 2,36–2,22 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13–2,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4170] Primer 57: Pripremanje jedinjenja 75 i jedinjenja 76.
[4173]
[4176] Jedinjenje 75 Jedinjenje 76
[4178] Korak 1
[4180] Smeši pirimidin-2,5-diamina (300 mg, 2,73 mmol) i DIPEA (1,06 g, 8,19 mmol) u DMF (8 ml) je dodat fenil karbonohloridat (428,6 mg, 2,73 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, dobijena reakcija je korišćena u sledećem koraku bez bilo kakve dodatne obrade. MS (ESI): masa izrač. za C11H10N4O2, 230,08, m/z utvrđen 231,1 [M+H]<+>.
[4182] Korak 2
[4184] Reakcionom rastvoru iz koraka 1 je dodat 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (208 mg, 0,87 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3).
[4185] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 8%) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (180 mg, 55% na osnovu 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H19F2N5O2, 375,15, m/z utvrđen 376,1 [M+H]<+>.
[4187] Korak 3
[4189] Produkt iz koraka 2 (180 mg) je odvojen putem SFC-a 80 (Daicel CHIRALCEL IE, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 70/30 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dao dva enantiomera: (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (jedinjenje 75, 65 mg, 36%) kao belu čvrstu supstancu i (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu
[4190] (jedinjenje 76, 61 mg, 34%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[4192] Jedinjenje 75:
[4194] MS (ESI): masa izrač. za C18H19F2N5O2, 375,15, m/z utvrđen 376,2 [M+H]<+>.
[4196] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,32–7,21 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14–2,09 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4198] Jedinjenje 76:
[4200] P2: MS (ESI): masa izrač. za C18H19F2N5O2, 375,15, m/z utvrđen 376,2 [M+H]<+>.
[4202] P2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,33–7,20 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14–2,09 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4205] 1
[4206] Primer 58: Pripremanje jedinjenja 77.
[4209]
[4212] Korak 1
[4214] Mešanom rastvoru 5-aminopirimidin-2-karboksilne kiseline (250 mg, 1,8 mmol) u anhidrovanom DMF (10 ml) su dodati metilamin hidrohlorid (128 mg, 1,9 mmol), TEA (547 mg, 5,4 mmol), HBTU (1,02 g, 2,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EA (100 ml x 2). Kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim slanim rastvorom (300 ml), osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi do 5-amino-N-metilpirimidin-2-karboksamid (460 mg) kao bledo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C6H8N4O, 152,1, m/z utvrđen 153,1 [M+H]<+>.
[4216] Korak 2
[4218] Mešanom rastvoru 5-amino-N-metilpirimidin-2-karboksamida (200 mg, 1,3 mmol) u anhidrovanom THF (50 ml) su dodati NaHCO3 (555 mg, 6,6 mmol), fenil hloroformat (310 mg, 2,0 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je ponovo rastvorena sa EA. Organska smeša je isprana sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil (2-(metilkarbamoil)pirimidin-5-il)karbamat (300 mg sirovi) kao žuto ulje koje korišćeno direktno u sledećem koraku.
[4220] MS/ESI: masa izrač. za C13H12N4O3.272,1, m/z utvrđen 273,2 [M+H]<+>.
[4223] 2
[4224] Korak 3
[4226] Mešanom rastvoru fenil N-(2-(metilkarbamoil)pirimidin-5-il)karbamata (50 mg, 0,18 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (41 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, suspenzija je filtrirana. Filtrirani kolač je ispran sa EtOH i etrom da bi se dobila čvrsta supstanca koja je osušena u vakuumu da bi dala (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N-metilpirimidin-2-karboksamid (13 mg, 17%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN5O3, 399,2, m/z utvrđen 400,2 [M+H]<+>.
[4228] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,02 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,70–8,66 (m, 1H), 7,54–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13–7,07 (m, 1H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19–2,10 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4230] Primer 59: Pripremanje jedinjenja 78.
[4233]
[4236] Korak 1
[4238] Mešanom rastvoru 5-aminopirimidin-2-karbonitrila (120 mg, 1,0 mmol) u anhidrovanom THF (20 ml) su dodati NaHCO3 (420 mg, 5,0 mmol), fenil hloroformat (235 mg, 1,5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je ponovo rastvoren sa EA, ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (2-cijanopirimidin-5-il)karbamat (330 mg, sirovi) kao bledo žuto ulje. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C12H8N4O2, 240,1, m/z utvrđen 241,1 [M+H]<+>.
[4240] Korak 2
[4242] Mešanom rastvoru N-(2-cijanopirimidin-5-il)karbamata (300 mg, 1,25 mmol) u DMSO (4 ml) je dodat (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (277 mg, 1,25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ponovo rastvorena sa EA, isprana sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi dao (S)-1-(2-cijanopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (350 mg, 76%) kao bledo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C19H18FN5O2, 367,1, m/z utvrđen 368,2 [M+H]<+>.
[4244] Korak 3
[4246] Mešanom rastvoru (S)-1-(2-cijanopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (120 mg, 0,33 mmol) u DMSO (6 ml) su dodati H2O2 (30%, 1,5 ml), K2CO3 (10 mg, 0,066 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa vodom i koncentrovana u vakuumu da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-karboksamid (91 mg, 72%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN5O3, 385,2, m/z utvrđen 386,2 [M+H]<+>.
[4248] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54–7,50 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13– 7,07 (m, 1H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,20–2,10 (m, 1H), 1,04
[4249] (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4252] 4
[4253] Primer 60: Pripremanje jedinjenja 79 i jedinjenja 80.
[4256]
[4259] Korak 1
[4261] Smeši pirimidin-2,5-diamina (3,0 g, 27,2 mmol) i NaHCO3 (11,4 g, 135,9 mmol) u THF (300 ml) je dodat fenil karbonohloridat (4,5 g, 28,5 mmol) kapanjem na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 4 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi dala fenil (2-aminopirimidin-5-il)karbamat (2,2 g, 34%) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H10N4O2, 230,1, m/z utvrđen 231,1 [M+H]<+>.
[4263] Korak 2
[4265] Rastvoru 1-(3,5-difluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (20 g, 116,2 mmol) u DMF (200 ml) su dodati metil 2-bromoacetat (19,4 g, 127,9 mmol) i K2CO3 (24,1 g, 174,4 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon reakcije, nerastvorljivi materijal je isfiltriran i DBU (17,7 g, 116,2 mmol) je dodat u filtrat koji je ponovo mešan na 80 °C tokom 2 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/DCM od 0~35%) da bi dao metil 5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karboksilat (8,4 g, 32%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8F2O3, 226,0, m/z utvrđen 227,0 [M+H]<+>.
[4267] Korak 3
[4269] Rastvoru 5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karboksilata (8,1 g, 35,8 mmol) u THF (160 ml) je dodat LiAlH4 (21,5 ml, 21,5 mmol, 1M u THF) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h, zatim polako ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom kalijum karbonata (150 ml) i ekstrahovana sa EA (200 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen sa Na2SO4 i koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~30%) da bi dao (5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanol (6,5 g, 91%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H8F2O2, 198,0, m/z utvrđen 181,0 [M-H2O+H]<+>.
[4271] Korak 4
[4273] Rastvoru (5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanola (6,5 g, 32,6 mmol) u ACN (65 ml) je dodat IBX (13,7 g, 49,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h. Nerastvorljivi materijal je zatim isfiltriran i filtrat je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~15%) da bi dao 5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karbaldehid (6,1 g, 95%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H6F2O2, 196,0, m/z utvrđen 197,1 [M+H]<+>.
[4275] Korak 5
[4277] Rastvoru 5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karbaldehida (6,1 g, 31,1 mmol) u DMF (92 ml) su dodati trimetil(trifluorometil)silan (8,89 g, 62,2 mmol) i K2CO3 (2,1 g, 15,5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h i zatim je dodatna šarža K2CO3 (4,3 g, 31,0 mmol) dodata u reakcionu smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h i zatim je dodat H2O (2,8 g, 115,5 mmol), i reakciona smeša je dodatno mešana na 0 °C tokom 1 h. Smeša je ugašena sa ledenom vodom i ekstrahovana sa EA
[4278] (200 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen sa Na2SO4 i koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~20%) da bi dao 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroethan-1-ol (6,5 g, 78%) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H7F5O2, 266,0, m/z utvrđen 249,1 [M-H2O+H]<+>.
[4280] Korak 6
[4282] Rastvoru 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola (370 mg, 1,39 mmol) u ACN (10 ml) je dodat IBX (584 mg, 2,08 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 16 h. Nakon reakcije, smeša je filtrirana i isprana sa EA. Filtrat je prikupljen i koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~20%) u 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-on (320 mg, 87%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,82–7,74 (m, 2H), 2,65 (s, 3H).
[4284] Korak 7
[4286] Smeša 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (320 mg, 1,21 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (585 mg, 8,48 mmol) i NaOAc (992 mg, 12,10 mmol) u EtOH (10 ml) je refluksovana tokom 16 h. Nakon reakcije, smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u MeOH (10 ml) kojoj je dodat Raney Ni (50 mg) i jedna kap amonijuma. Smeša je mešana pod H2 na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Nakon reakcije, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (150 mg, 47%) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H8F5NO, 265,0, m/z utvrđen 249,1 [M-NH3+H]<+>.
[4288] Korak 8
[4290] Smeši 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (150 mg, 0,57 mmol), DIEA (219 mg, 1,70 mmol) u DMF (10 ml) je dodat fenil (2-aminopirimidin-5-il)karbamat (143 mg, 0,62 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h i zatim ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao (rac)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureu (150 mg, 66%) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za: C16H12F5N5O2, 401,1, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[4292] Korak 9
[4294] (rac)1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (150 mg) je odvojena hiralnim HPLC-om da bi
[4295] dala jedinjenje 79 (pik 1, 61 mg, 41%) i jedinjenje 80 (pik 2, 58 mg, 39%)MS (ESI): masa izrač. za C16H12F5N5O2, 401,1, m/z utvrđen 402,1 [M+H]<+>.
[4297] Jedinjenje 79 (pik 1):
[4299] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46–7,39 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,09–5,98 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
[4301] Jedinjenje 80 (pik 2):
[4303] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,19 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46–7,34 (m, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,03–5,97 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
[4305] Primer 61: Pripremanje jedinjenja 81 i jedinjenja 82.
[4308]
[4310] korak 1 korak 2 korak 3
[4313]
[4315] e nene e nene korak 4
[4316] Korak 1
[4318] Smeši 1-fluorociklopropan-1-karboksilne kiseline (1,0 g, 9,62 mmol) u DCM (15 ml) je dodat TMSCH2N2 (1,1 g, 9,62 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, dobijena reakcija je koncentrovana da bi dala sirovu supstancu, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[4320] Korak 2
[4322] Mešanom rastvoru 5-fluoro-3-metilbenzofurana (1,08 g, 7,2 mmol) u THF (16 ml) je polako dodat n-BuLi (3,46 ml, 8,64 mmol, 2,5 M rastvor u heksanima) na -78 °C. Nakon 30 min, dodat je metil 1-fluorociklopropan-1-karboksilat (1,02 g, 8,64 mmol), i reakcija je mešana na -78 °C tokom dodatnih 2 h. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas. vod. ras., 50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml × 3). Organske frakcije su isprane sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi dale sirovu supstancu, koja je prečišćena putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EtOAc od 1~20%) da bi dala (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metanon (830 mg, 49%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C13H10F2O2, 236,06, m/z utvrđen 237,1 [M+H]<+>.
[4324] Korak 3
[4326] Smeša (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metanona (830 mg, 3,52 mmol), NH4OAc (2,71 g, 35,2 mmol) i Na2SO4 (150 mg, 1,06 mmol) u MeOH (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je NaBH3CN (233 mg, 3,7 mmol) dodat i mešan na 80 °C tokom 12 časova. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (zas. vod. ras., 40 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (60 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali sirovu supstancu, koja je prečišćena putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 1~8%) da bi dala (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metanamin (580 mg, 70%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C13H13F2NO, 237,1, m/z utvrđen 221,1 [M-NH2]<+>.
[4327] Korak 4
[4329] Smeši pirimidin-2,5-diamina (200 mg, 1,82 mmol) i DIPEA (704 mg, 5,46 mmol) u DMF (4 ml) je dodat fenil karbonohloridat (286 mg, 1,82 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Zatim je (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metanamin (431 mg, 1,82 mmol) dodat i mešan na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 4 h. Nakon završetka, reakcija je razblažena sa H2O (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovane organske frakcije su isprane sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane da bi dale sirovu supstancu, koja je prečišćena putem hromatografije na silika gel kolini (DCM/MeOH od 1~8%) da bi dala 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metil)ureu (200 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. C18H17F2N5O2, 373,14, m/z utvrđen 374,1 [M+H]<+>.
[4331] Korak 5
[4333] 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metil)urea (200 mg) je odvojena SFC-a 80 (Daicel CHIRALCEL OD, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 55/45 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera: (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metil)ureu
[4334] (jedinjenje 81, 82,4 mg, 41%) kao belu čvrstu supstancu i (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-fluorociklopropil)metil)ureu
[4335] (jedinjenje 82, 81,2 mg, 41%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[4337] Jedinjenje 81:
[4339] MS (ESI): masa izrač. za C18H17F2N5O2, 373,14, m/z utvrđen 374,1 [M+H]<+>.
[4341] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,20 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,57–7,53 (m, 1H), 7,44–7,41 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16–7,11 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,20–5,12 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13–1,05 (m, 2H), 0,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
[4342] Jedinjenje 82:
[4344] MS (ESI): masa izrač. za C18H17F2N5O2, 373,14, m/z utvrđen 374,1 [M+H]<+>.
[4346] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,20 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,56–7,53 (m, 1H), 7,43–7,40 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16–7,11 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,20–5,12 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13–1,05 (m, 2H), 0,90 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
[4348] Primer 62: Pripremanje jedinjenja 83 i jedinjenja 84.
[4351]
[4354] Korak 1
[4356] Rastvoru 5-fluoro-3-metil-1-benzofurana (1,5 g, 9,99 mmol) u THF (20 ml) je dodat n-BuLi (2,5 M u heksanu) (5,2 ml, 12,99 mmol) kapanjem na -78 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h. Etil 1-metilciklopropan-1-karboksilat (1,9 g, 14,99 mmol) u THF je dodat smeši kapanjem na -78 °C. Smeša je mešana tokom 1 h. TLC (PE/EA = 20/1) je pokazao da je reakcija završena. Smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanon (1,8 g sirovi) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C14H13FO2, 232,1, m/z utvrđen 233,1 [M+H]<+>.
[4359] 1
[4360] Korak 2
[4362] Rastvoru (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanona (1,8 g sirovi) u EtOH (15 ml) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (3,4 g, 49,95 mmol) i AcONa (4,1 g, 49,95 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1 h. Nakon završetka, smeša je dodata u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 20/1 do 10/1) da bi dao (Z)-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanon oksim (125 mg, 5% tokom dva koraka). MS (ESI): masa izrač. za C14H14FNO2, 247,1, m/z utvrđen 248,1 [M+H]<+>.
[4364] Korak 3
[4366] Rastvoru (Z)-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanon oksima (125 mg, 0,61 mmol) u EtOH (5 ml) je dodat NH4Cl (vod.) i Zn (334 mg, 5,1 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h.
[4367] Nakon završetka, smeša je dodata vodi, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanamin (80 mg, 67%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C14H16FNO, 233,1, m/z utvrđen 217,1 [M+H-17]<+>.
[4369] Korak 4
[4371] Rastvoru pirimidin-2,5-diamina (37 mg, 0,34 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat fenil hloroformat (53 mg, 0,34 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. (5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metanamin (80 mg, 0,34 mmol) je dodat smeši i smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~70%) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metil)ureu (42 mg, 34%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN5O2, 369,1, m/z utvrđen 370,1 [M+H]<+>.
[4374] 2
[4375] Korak 5
[4377] 42 mg 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metil)uree je odvojeno putem SFC-a da bi dala (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metil)ureu jedinjenje 83 (10,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-((5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)(1-metilciklopropil)metil)ureu jedinjenje 84 (10,8 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[4379] Uslovi hiralnog odvajanja:
[4381] Aparat: SFC 80
[4383] Kolona: Daicel CHIRALCEL OD, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[4384] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 65/35
[4385] Protok: 70 g/min
[4387] Talasna dužina: UV 214 nm;
[4389] Temperatura: 35 °C
[4391] Jedinjenje 83:
[4393] MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN5O2, 369,1, m/z utvrđen 370,1 [M+H]<+>.
[4395] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,19 (s, 2H), 8,09–8,03 (m, 1H), 7,52 (dd, J= 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,00–6,87 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,59 (s, 2H), 0,39–0,28 (m, 2H).
[4397] Jedinjenje 84:
[4399] MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN5O2, 369,1, m/z utvrđen 370,1 [M+H]<+>.
[4401] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,24 (s, 2H), 8,20–8,11 (m, 1H), 7,52 (dd, J= 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,98–6,94 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,59 (s, 2H), 0,45–0,21 (m, 2H).
[4402] Primer 63: Pripremanje jedinjenja 85 i jedinjenja 86.
[4405]
[4408] Korak 1
[4410] Smeši pirimidin-2,5-diamina (200 mg, 1,8 mmol) i DIPEA (697 mg, 5,4 mmol) u DMF (4 ml) je dodat fenil karbonohloridat (283 mg, 1,8 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, dobijena reakcija je korišćena u sledećem koraku bez bilo kakve dodatne obrade. MS (ESI): masa izrač. za C11H10N4O2, 230,08, m/z utvrđen 231,1 [M+H]<+>.
[4412] Korak 2
[4414] Reakcionom rastvoru iz koraka 1 je dodat 1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2-dimetilpropan-1-amin (424 mg, 1,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (25 ml), ekstrahovana sa EtOAc (35 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (35 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 8%) da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2-dimetilpropil)ureu (120 mg, 18% na osnovu početnog materijala 4) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H22FN5O2, 371,18, m/z utvrđen 372,2 [M+H]<+>.
[4417] 4
[4418] Korak 3
[4420] 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2-dimetilpropil)urea (120 mg) je odvojena putem SFC-a 80 (Daicel CHIRALCEL OD, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 50/50 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera:(R)-1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2-dimetilpropil)ureu (jedinjenje 85, 60 mg, 9%) kao belu čvrstu supstancu i (5)-1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2-dimetilpropil)ureu (jedinjenje 86, 50 mg, 7%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[4422] Jedinjenje 85:
[4424] MS (ESI): masa izrač. za C19H22FN5O2, 371,18, m/z utvrđen 372,2 [M+H]<+>.
[4426] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,13–7,06 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
[4428] Jedinjenje 86:
[4430] MS (ESI): masa izrač. za C19H22FN5O2, 371,18, m/z utvrđen 372,2 [M+H]<+>.
[4432] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,13–7,06 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
[4434] Primer 64: Pripremanje jedinjenja 87.
[4437]
[4438] Korak 1
[4440] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (1 g, 6,3 mmol) i DIEA (3,2 g, 25,1 mmol) u DMF (20 ml) je dodat azetidin-3-ol (1,4 g, 12,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ol (1,2 g, 97%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H8FN4O3, 196,1, m/z utvrđen 197,1 [M+H]<+>.
[4442] Korak 2
[4444] Rastvoru 1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ola (1,2 g, 6,1 mmol) u MeOH (30 ml) je dodat Pd/C (240 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2 tokom 5 h. Nakon završetka, smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 0~30%) da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ol (1,0 g, 98%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O, 166,1, m/z utvrđen 167,2 [M+H]<+>.
[4446] Korak 3
[4448] Smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (100 mg, 0,45 mmol) i TEA (365 mg, 3,61 mmol) u DCM (5 ml) je dodat BTC (107 mg, 0,36 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min.1-(5-aminopirimidin-2-il) azetidin-3-ol (75 mg, 0,45 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (55 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN5O3, 413,2, m/z utvrđen 414,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,38–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74–4,70 (m, 1H), 4,54–4,50 (m, 2H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,74–3,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,06 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[4449] Primer 65: Pripremanje jedinjenja 88 i jedinjenja 89.
[4452]
[4455] Korak 1
[4457] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (400 mg, 2,52 mmol) i azetidin-3-ol hidrohlorida (327 mg, 3 mmol) u DMF (15 ml) je dodat K2CO3 (1,04 g, 7,5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 4 h pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena sa vodom (40 ml), ekstrahovana sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 5%) da bi dao 1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ol (422 mg, prinos: 85%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H8N4O3, 196,06, m/z utvrđen 197,1 [M+H]<+>.
[4459] Korak 2
[4461] Smeši 1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ola (410 mg, 2,1 mmol) u MeOH (15 ml) je dodat Pd/C (40 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod H2. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 12%) da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (309 mg, 88%) kao belu čvrstu suptancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O, 166,09, m/z utvrđen 167,2 [M+H]<+>.
[4462] Korak 3
[4464] Smeši 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ola (200 mg, 1,2 mmol) i DIPEA (465 mg, 3,6 mmol) u DMF (5 ml) je dodat fenil karbonohlorid (189 mg, 1,2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Nakon završetka, dobijena reakcija je korišćena u sledećem koraku bez bilo kakve dodatne obrade. MS (ESI): masa izrač. za C14H14N4O3, 286,11, m/z utvrđen 287,1 [M+H]<+>.
[4466] Korak 4
[4468] Reakcionom rastvoru iz koraka 3 je dodat 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (247 mg, 1,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, dobijena smeša je razblažena sa vodom (20 ml), ekstrahovana sa EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 5%) da bi dao 1-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (100 mg, 23% na osnovu početnog materijala 7) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O3, 439,13, m/z utvrđen 440,1 [M+H]<+>.
[4470] Korak 5
[4472] 1-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)urea (100 mg) je odvojena putem SFC-a 80 (Daicel CHIRALCEL OD, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 50/50 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera: (S)-1-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (jedinjenje 88, 35,3 mg, 35%) kao belu čvrstu supstancu i (R)-1-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (jedinjenje 89, 35,5 mg, 36%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[4473] Jedinjenje 88:
[4475] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O3, 439,13, m/z utvrđen 440,1 [M+H]<+>.
[4477] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,66–7,61 (m, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,24–7,21 (m, 1H), 6,04–5,93 (m, 1H), 5,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,55–4,49 (m, 1H), 4,20–4,14 (m, 2H), 3,73–3,70 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
[4479] Jedinjenje 89:
[4481] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O3, 439,13, m/z utvrđen 440,1 [M+H]<+>.
[4483] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,66–7,60 (m, 1H), 7,53–7,49 (m, 1H), 7,24–7,20 (m, 1H), 6,02–5,94 (m, 1H), 5,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,56–4,49 (m, 1H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,74–3,70 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
[4485] Primer 66: Pripremanje jedinjenja 90 i jedinjenja 91.
[4488]
[4491] Korak 1
[4493] Smeši 1-(5-aminopirimidin-2-il) azetidin-3-ola (260 mg, 1,6 mmol) i DIEA (510 mg, 4,0 mmol) u DMF (10 ml) je dodat benzoev hipohlorni anhidrid (250 mg, 1,6 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (350 mg, 1,32 mmol) je dodat prethodno navedenoj reakcionoj smeši i mešan na sobnoj temperaturi tokom 16. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi se dobila 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (360 mg, 59%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O3, 457,1, m/z utvrđen 458,1 [M+H]<+>.
[4495] Korak 2
[4497] Rac-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (360 mg) je odvojena hiralnim odvajanjem da bi dala (S)-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (vrh 1, 149 mg, 41%) i (R)-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (pik 2, 150 mg, 42% ) kao bele čvrste supstance pod sledećim uslovima odvajanja.
[4499] Uslovi odvajanja:
[4501] Aparat: SFC 80
[4503] Kolona: REGIS (S, S)-Whelk O1, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[4504] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 75/25;
[4505] Brzina protoka: 70 g/min
[4507] Talasna dužina: UV 214 nm;
[4509] Temperatura: 35 °C
[4511] MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O3, 457,1, m/z utvrđen 458,1 [M+H]<+>.
[4512] Jedinjenje 90 (pik 1):
[4514] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,08–6,02 (m, 1H), 5,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56–4,50 (m, 1H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,74–3,70 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
[4517] 4
[4518] Jedinjenje 91 (pik 2):
[4520] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,08–6,01 (m, 1H), 5,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56–4,49 (m, 1H), 4,19–4,15 (m, 2H), 3,74–3,70 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[4522] Primer 67: Pripremanje jedinjenja 92 i jedinjenja 93.
[4525]
[4528] Korak 1
[4530] Smeši 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (300 mg, 1,66 mmol), DIEA (645 mg, 4,99 mmol) u DMF (5 ml) je dodat fenil hloroformat (261 mg, 1,66 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi dala fenil (2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il) pirimidin-5-il) karbamat (500 mg, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena direktno u sledećem koraku. MS (ESI): masa izrač. za C15H16N4O3, 300,1, m/z utvrđen 301,1 [M+H]<+>.
[4532] Korak 2
[4534] Rastvoru fenil N-[2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il) pirimidin-5-il] karbamata (338 mg, 1,13 mmol) u DMF (5 ml) je dodat (5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)[(difluorometil)-$l^{2}-fluoranil]metanamin (250 mg, 0,94 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana da bi dala talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi se dobila 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea. Racemsko jedinjenje je odvojeno putem hiralnog odvajanja da bi dalo (R)-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-
[4537] 4 1
[4538] hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (pik 1, 136 mg, 30%) kao belu čvrstu supstancu i (S)-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (pik 2, 128 mg, 29%) kao belu čvrstu supstancu pod sledećim uslovima odvajanja.
[4540] Uslovi hiralnog odvajanja:
[4542] Aparat: SFC 80
[4544] Kolona: REGIS (S, S)-Whelk O1, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[4545] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 75/25
[4546] Protok: 70 g/min
[4548] Talasna dužina: UV 214 nm;
[4550] Temperatura: 35 °C
[4552] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,1, m/z utvrđen 472,0 [M+H]<+>.
[4553] Jedinjenje 92 pik 1:
[4555] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,07–6,01 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,86–3,81 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
[4557] Jedinjenje 93 pik 2:
[4559] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 3H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,09–6,01 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,86–3,81 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
[4562] 4 2
[4563] Primer 68: Pripremanje jedinjenja 94 i jedinjenja 95.
[4566]
[4569] Korak 1
[4571] Rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (2,2 g, 13,79 mmol) u IPA (20 ml) je dodat 3-fluoroazetidin hidrohlorid (2,3 g, 20,69 mmol) i TEA (2,8 g, 27,58 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. TLC (PE/EA = 1/1) je pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je rastvoren sa EA, ispran sa vodom i zasićenim slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu da bi dao 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidin (2,4 g, 88%) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H7FN4O2, 198,1, m/z utvrđen 199,1 [M+H]<+>.
[4573] Korak 2
[4575] Rastvoru 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-nitropirimidina (2,4 g, 12,11 mmol) u MeOH (600 ml) je dodat Pd/C (240 mg). Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h pod vodonikom. Nakon završetka, smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi dao 2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amin (2,0 g, 98%) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H9FN4, 168,1, m/z utvrđen 169,1 [M+H]<+>.
[4577] Korak 3
[4579] Rastvoru 2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amina (170 mg, 1,01 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat fenil hloroformat (158 mg, 1,01 mmol). Smeša je mešana na
[4582] 4
[4583] 25 °C tokom 1 h.2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (227 mg, 0,92 mmol) je dodat smeši i smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen reverzno (ACN/voda od 0~70%) da bi dao 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (140 mg, 35%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,1, m/z utvrđen 442,1 [M+H]-.
[4585] Korak 4
[4587] 140 mg 1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)uree racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dala (S)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu jedinjenje 94 (35,5 mg) kao belu čvrstu supstancu i (R)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu jedinjenje 95 (33,3 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[4589] Uslovi hiralnog odvajanja:
[4591] Aparat: SFC 80
[4593] Kolona: Daicel CHIRALCEL OD, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[4594] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 50/50
[4595] Protok: 70 g/min
[4597] Talasna dužina: UV 214 nm;
[4599] Temperatura: 35 °C
[4601] Jedinjenje 94:
[4603] MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,1, m/z utvrđen 442,1 [M+H]<+>.
[4605] <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 5,83 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 5,46–5,15 (m, 1H), 4,32–4,23 (m, 2H), 4,07–3,97 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
[4608] 4 4
[4609] Jedinjenje 95:
[4611] MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,1, m/z utvrđen 442,1 [M+H]<+>.
[4613] <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 5,95 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59–5,30 (m, 1H), 4,44–4,35 (m, 2H), 4,19–4,09 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
[4615] Primer 69: Pripremanje jedinjenja 96.
[4618]
[4621] Korak 1
[4623] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,13 mmol), 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorida (581 mg, 4,70 mmol) u DMF (10 ml) je dodat DIEA (1,21 g, 9,40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon završetka, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao talog koji je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EA od 0~50%) da bi dao 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)-azetidin-3-ol (500 mg, 68%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,1, m/z utvrđen 211,1 [M+H]<+>.
[4625] Korak 2
[4627] Rastvoru 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ola (500 mg, 2,38 mmol) u MeOH (20 ml) je dodat Pd/C (51 mg, 0,48 mmol) i reakcija je mešana pod H2 na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (400 mg, 84%) kao žutu čvrstu supstancu koja je korišćena
[4630] 4
[4631] direktno u sledećem koraku. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,1, m/z utvrđen 181,1 [M+H]<+>.
[4633] Korak 3
[4635] Smeši (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (100 mg, 0,45 mmol) i trietilamina (137 mg, 1,36 mmol) u DCM (10 ml) je dodat trifosgen (107 mg, 0,36 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 20 °C tokom 0,5 h.1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (81 mg, 0,45 mmol) je dodat reakcionoj smeši na 0 °C i smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Nakon reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (83 mg, 43%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,2, m/z utvrđen 428,1 [M+H]<+>.
[4637] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,52–7,49 (m, 1H), 7,38–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72
[4638] (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,86–3,81 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,06 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,01 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[4640] Primer 70: Pripremanje jedinjenja 97 i jedinjenja 98.
[4643]
[4647] 4
[4648] Korak 1
[4650] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (100 mg, 0,63 mmol) i 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorida (92 mg, 0,75 mmol) u DMF (5 ml) je dodat K2CO3 (263 mg,
[4651] 1,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 4 h pod N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 ml), ekstrahovana sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 6%) da bi dao 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ol (100 mg, prinos: 75%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,08, m/z utvrđen 211,1 [M+H]<+>.
[4653] Korak 2
[4655] Smeši 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ola (100 mg, 0,48 mmol) u MeOH (4 ml) je dodat Pd/C (20 mg). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod H2. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 10%) da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (70 mg, 81%) kao belu čvrstu suptancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,10, m/z utvrđen 181,2 [M+H]<+>.
[4657] Korak 3
[4659] Smeši 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ola (70 mg, 0,39 mmol) i DIPEA (155 mg, 1,2 mmol) u DMF (3 ml) je dodat fenil karbonohloridat (86 mg, 0,39 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod N2. Nakon završetka, dobijena reakcija je korišćena u sledećem koraku bez bilo kakve dodatne obrade. MS (ESI): masa izrač. za C15H16N4O3, 300,12, m/z utvrđen 301,1 [M+H]<+>.
[4661] Korak 4
[4663] Reakcionom rastvoru iz koraka 3 je dodat 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (97 mg, 0,39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon završetka, dobijena smeša je
[4666] 4
[4667] razblažena sa vodom (25 ml), ekstrahovana sa EtOAc (25 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (20 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem fleš hromatografije (DCM/MeOH od 1 do 5%) da bi dao 1-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (60 mg, 34% na osnovu početnog materijala 7) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,14, m/z utvrđen 454,1 [M+H]<+>.
[4669] Korak 5
[4671] (rac)-1-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)urea (60 mg) je odvojena putem SFC-a 80 (Daicel CHIRALCEL OD, 250 x 30 mm I.D., 10 µm 50/50 CO2 / MeOH [0,2% NH3 (7M rastvora u MeOH)], 70 g/min, 120 bar, 35 °C) da bi dala dva enantiomera (S)-1-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)urea (jedinjenje 97, 20 mg, 11%) kao belu čvrstu supstancu i (R)-1-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)urea (jedinjenje 98, 25 mg, 14%) kao belu čvrstu supstancu tim redom.
[4673] Jedinjenje 97:
[4675] MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,14, m/z utvrđen 454,1 [M+H]<+>.
[4677] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (s, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,31–7,16 (m, 1H), 5,97 (dd, J = 17,3, 8,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
[4679] Jedinjenje 98:
[4681] MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,14, m/z utvrđen 454,1 [M+H]<+>.
[4684] 4
[4685] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,31–7,16 (m, 1H), 6,21–5,74 (m, 1H), 3,83 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
[4687] Primer 71: Pripremanje jedinjenja 99 i jedinjenja 100.
[4690]
[4693] Korak 1
[4695] Smeši pirimidin-2,5-diamina (150 mg, 1,36 mmol) i DIEA (528 mg, 4,1 mmol) u DMF (10 ml) je dodat benzoev hipohlorni anhidrid (213 mg, 1,36 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propan-1-amin (282 mg, 1,36 mmol) je dodat prethodno navedenoj reakcionoj smeši i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16. Nakon završetka, smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EA (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (DCM/MeOH od 0~10%) da bi se dobila 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (220 mg, 47%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C17H18FN5O2, 343,1, m/z utvrđen 344,2 [M+H]<+>.
[4697] Korak 2
[4699] Rac-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (220 mg) je odvojena hiralnim odvajanjem da bi dala (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propil)ureu (pik 1, 43 mg, 19%) i (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)propil)ureu (pik 2, 52 mg, 23%) kao belu čvrstu supstancu
[4702] 4
[4703] pod sledećim uslovima odvajanja. MS (ESI): masa izrač. za C17H18FN5O2, 343,1, m/z utvrđen 344,2 [M+H]<+>.
[4705] Uslovi odvajanja:
[4707] Aparat: SFC 150
[4709] Kolona: Daicel CHIRALCEL IE, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[4710] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 70/30
[4711] Protok: 80 g/min
[4713] Talasna dužina: UV 214 nm;
[4715] Temperatura: 35 °C.
[4717] Jedinjenje 99 (pik 1):
[4719] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,28 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,91–4,85 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,88–1,78 (m, 2H), 0,85 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
[4721] Jedinjenje 100 (pik 2):
[4723] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,39–7,36 (m, 1H), 7,13–7,07 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,91–4,85 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,86–1,80 (m, 2H), 0,84 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
[4725] Primer 72: Pripremanje jedinjenja 101.
[4728]
[4732] 41
[4733] Korak 1
[4735] Smeši pirimidin-2,5-diamina (100 mg, 0,90 mmol) i DIEA (352 mg, 2,72 mmol) u DMF (10 ml) je dodat benzoev hipohlorni anhidrid (142 mg, 0,90 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. (R)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amin (175 mg, 0,90 mmol) je dodat prethodno navedenoj reakcionoj smeši i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EA (50 ml x 3). Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi dao talog koji je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (55 mg, 18%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H16FN5O2, 329,13, m/z utvrđen 330,1 [M+H]<+>.
[4737] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,17 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,38–7,35 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,13–5,06 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,46 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[4739] Primer 73: Pripremanje jedinjenja 102.
[4742]
[4745] Korak 1
[4747] Mešanom rastvoru 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (100 g, 648,8 mmol) u DMF (450 ml)/ACN (1800 ml) je dodat etil bromoacetat (130 g, 778,5 mmol) i Cs2CO3 (634,1 g, 1946,3 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filterski kolač je ispran sa acetonitrilom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je razblažen sa EtOAc, ispran sa zasićenim NaCl 3 puta. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EtOAc (25:1) da bi dao etil 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-karboksilat (86 g, 59,7%) kao belu čvrstu supstancu.
[4749] Korak 2
[4751] Mešanom rastvoru etil 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-karboksilata (86 g, 387,4 mmol) u THF (860 ml) je dodat 1 M DIBAL-H u heksanima (775 ml, 775 mmol) kapanjem na -50 °C pod atmosferom azota i dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa pod ovim uslovima. Zatim je rastvor nasut u ledenu zasićenu limunsku kiselinu, vodena faza je estrahovana sa EtOAc 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidridnim Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali (5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) metanol (58,2 g, 83,5%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[4753] Korak 3
[4755] Mešanom rastvoru (5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)metanola (58,2 g, 323,3 mmol) u DCM (580 ml) je dodat DMP (205,3 g, 484,9 mmol) u delovima na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 časa, zatim ugašen sa zasićenim Na2S2O3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM 3 puta.
[4756] Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, zatim filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-karbaldehid (41 g, 71,3%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[4758] Korak 4
[4760] Mešanom rastvoru 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-karbaldehida (41 g, 230,1 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamida (29,3 g, 241,6 mmol) u THF (600 ml) je dodat tetraetoksititanijum (126 g, 552,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na 75 °C pod atmosferom azota, zatim ohlađen na sobnu temperaturu i razblažen sa zasićenim NaCl. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc i MeOH. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, zatim razblažen sa EtOAc, ispran sa zasićenim NaCl 2 puta. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrate je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (R)-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (41,2 g, 63,6%) kao žuto ulje.
[4762] Korak 5
[4764] Mešanom rastvoru (R)-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)metiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (41,2 g, 146,6 mmol) u THF (500 ml) je dodat brom (2-metilpropil) magnezijum (660 ml, 660 mmol, 1M u THF) na -40 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 časa na sobnoj temperaturi, zatim ugašena sa zasićenim NH4Cl na 0 °C. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl dvaput, osušen preko anhidrovanog Na2SO4 i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (PE/EtOAc = 3:1) da bi dao (R)-N-((S)-1-(5-fluoro- 3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-2-metilpropan-2-sulfonamid (8,1 g) kao žuto ulje.
[4766] Korak 6
[4768] Mešanom rastvoru (R)-N-((S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-2-metilpropan-2-sulfonamida (8,1 g, 24,9 mmol) u MeOH (81 ml) je dodato 4 M HCl(g) u MeOH (15 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 30 min na sobnoj temperaturi, zatim razblažen sa vodom i podešen na pH 8~9 sa zasićenim NaHCO3 na 0 °C, ekstrahovan sa DCM 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4 i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amin (4,8 g, 87,2%) kao žuto ulje.
[4770] Korak 7
[4772] Mešanoj smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,4 mmol) i TEA (329,3 mg, 3,2 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (120 mg, 0,4 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Zatim je 6-amino-3H-2-benzofuran-1-on (72,8 mg, 0,5 mmol) dodat na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom noći na
[4775] 41
[4776] sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, zatim ugašena sa MeOH i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-(3-okso-1H-2-benzofuran-5-il)ureu (26,8 mg, 16,6%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H21FN2O4, 396,15, m/z utvrđen 397,15 [M+H]<+>.
[4778] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,89–8,77 (s, 1H), 8,08–7,97 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,61–7,47 (m, 3H), 7,44–7,34 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,17– 7,06 (td, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 6,99–6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,36–5,28 (s, 2H), 4,86–4,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,27–2,20 (s, 3H), 2,18–2,08 (dt, J = 7,1, 14,6 Hz, 1H), 1,11–0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91–0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4780] Sledeća jedinjenja su sintetizovana pod uslovima analognim onima opisanim u primeru 73
[4782] Jedinjenje 103
[4785]
[4788] MS (ESI): masa izrač. za C23H24FN3O3, 409.18, m/z utvrđen 408,20 [M+H]<+>
[4790] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,70–8,55 (s, 1H), 7,89–7,77 (s, 1H), 7,67–7,52 (m, 1H), 7,50–7,35 (m, 3H), 7,17–7,02 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90–6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,85–4,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42–4,29 (s, 2H), 3,12–2,98 (s, 3H), 2,30–2,19 (s, 3H), 2,16–2,03 (m, 1H), 1,08–0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89– 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4791] Jedinjenje 104
[4794]
[4797] MS (ESI): masa izrač. za C23H26FN3O4, 427,19, m/z utvrđen 428,20 [M+H]<+>.
[4799] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,09
[4800] (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13–2,00 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4802] Jedinjenje 105
[4805]
[4808] MS (ESI): masa izrač. za C23H24FN3O3, 409,18, m/z utvrđen 410,10 [M+H]<+>.
[4810] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,59–7,43 (m, 2H), 7,38 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13–7,00 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16–2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4813] 41
[4814] Primer 74: Pripremanje jedinjenja 106.
[4817]
[4820] Korak 1
[4822] Smeša 2-hloropirimidin-5-amina (500 mg, 3,8 mmol) i fenil hloroformata (664,7 mg, 4,2 mmol) u THF (30 ml) je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (1:1) da bi dao fenil N-(2-hloropirimidin-5-il) karbamat (836,7 mg, 86,7%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[4824] Korak 2
[4826] Rastvor (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (742,6 mg, 3,4 mmol) i fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (836,7 mg,
[4827] 3,4 mmol) u piridinu (20 ml) je mešan tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (1,1g, 86,1%) kao žuto ulje.
[4829] Korak 3
[4831] Smeša (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (170 mg, 0,4 mmol) i piperazina (777,2 mg, 9,0 mmol) u DCM (5 ml) je mešana tokom 3 dana na 40 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(piperazin-1-
[4834] 41
[4835] il)pirimidin-5-il)ureu (55,8 mg, 28,7%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H27FN6O2, 426,22, m/z utvrđen 427,10 [M+H]<+>.
[4837] <1>H NMR (400 MHz, Metanol–d4) δ 8,62–8,26 (s, 2H), 7,44–7,33 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H), 7,25–7,15 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,06–6,87
[4838] (td, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,83–4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79–3,68 (m, 4H), 2,94– 2,83 (m, 4H), 2,26–2,17 (s, 4H), 1,15–1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89–0,86
[4839] (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4841] Sledeće jedinjenje je sintetizovano pod uslovima analognim onima opisanim u primeru 74
[4843] Jedinjenje 107
[4846]
[4849] MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,20, m/z utvrđen 428,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,45–8,35 (s, 2H), 8,25–8,09 (s, 1H), 7,57–7,47 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,43–7,34 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,16– 7,04 (td, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 6,99–6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,81–4,68
[4850] (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,70–3,53 (m, 8H), 2,26–2,16 (s, 3H), 2,15–2,04 (dt, J = 7,0, 13,9 Hz, 1H), 1,06–0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88–0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4853] 41
[4854] Primer 75: Pripremanje jedinjenja 108.
[4857]
[4859] Jedinjenje 108
[4861] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg, 0,2 mmol), 3-ciklopropil-3-hidroksiazetidin-1-ijum hlorida (318 mg, 2,1 mmol) i Et3N (1 ml) u DMSO (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C.
[4862] Dobijeni rastvor je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(2-(3-ciklopropil-3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (54,7 mg, 56,3%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C24H28FN5O3, 453,22, m/z utvrđen 454,15 [M+H]<+>.
[4864] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81–3,71 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,04 (m, 1H), 1,18 (ddd, J = 13,6, 8,3, 5,3 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,84–0,73 (m, 3H), 0,44–0,36 (m, 2H), 0,31 (q, J = 5,3 Hz, 2H).
[4866] Sledeće jedinjenje je sintetizovano pod uslovima analognim onima opisanim u primeru 75
[4868] Jedinjenje 109
[4871]
[4875] 41
[4876] MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN5O3, 415,20, m/z utvrđen
[4877] 416,15 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,22 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98–3,79 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,26
[4878] (dt, J = 10,4, 6,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14–2,03 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4880] Jedinjenje 110
[4883]
[4886] MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN5O3, 415,20, m/z utvrđen 416,25 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,22 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15– 2,02 (m, 1H), 1,03 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4888] Jedinjenje 111
[4891]
[4895] 41
[4896] MS (ESI): masa izrač. za C20H24FN5O3, 401,19, m/z utvrđen 402,20 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,35–3,29 (m, 2H), 2,19 (s,3H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4898] Jedinjenje 112
[4901]
[4904] MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN5O3, 415,20, m/z utvrđen 416,15 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol–d4) δ 8,34–8,22 (s, 2H), 7,44–7,35 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H), 7,26–7,17 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,07–6,97
[4905] (td, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,84–4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80–3,65 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 3,24–3,11 (s, 3H), 2,35–2,11 (m, 4H), 1,17–1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,99– 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4907] Jedinjenje 113
[4910]
[4914] 42
[4915] MS (ESI): masa izrač. za C19H22FN5O2, 371,18, m/z utvrđen
[4916] 372,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,29–8,18 (s, 2H), 8,07–7,98 (s, 1H), 7,57–7,47 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,43–7,311 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,17–7,03 (td, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 6,87–6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79–6,69 (m, 1H) 4,80–4,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,82–2,70 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,25–2,16 (s, 3H), 2,16–2,03 (m, 1H), 1,04–0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,85–0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4918] Jedinjenje 114
[4921]
[4924] MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,20, m/z utvrđen
[4925] 428,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol–d4) δ 8,34–8,26 (s, 2H), 7,45–7,36 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H), 7,27–7,17 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,08–6,95 (td, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,86–4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59–4,46 (tt, J = 2,5, 4,8 Hz, 1H), 3,71– 3,60 (m, 3H), 3,58–3,51 (dt, J = 1,8, 12,0 Hz, 1H), 2,32–2,17 (m, 4H), 2,17–1,98 (m, 2H), 1,19–1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95–0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4927] Jedinjenje 115
[4930]
[4933] MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,20, m/z utvrđen 428,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, Metanol–d4) δ 8,37–8,25 (s, 2H), 7,44–7,34 (dd, J = 4,0, 8,9 Hz, 1H), 7,26–7,18 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,07– 6,96
[4934] (td, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,85–4,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57–4,47 (dt, J = 2,2, 4,4 Hz, 1H), 3,71–3,47 (m, 4H), 2,28–2,21 (m, 4H), 2,18–2,08 (m, 1H), 2,06–1,98 (s, 1H), 1,16–1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92–0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4936] Jedinjenje 116
[4939]
[4942] MS (ESI): masa izrač. za C22H23F4N5O3, 481,17, m/z utvrđen 482,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,42 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J= 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,15–4,24 (m, 2H), 3,99 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4944] Jedinjenje 117
[4947]
[4950] MS (ESI): masa izrač. za C23H26FN5O4, 455,20, m/z utvrđen 456,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,62–3,54 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14–2,07 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4952] Jedinjenje 118
[4955]
[4958] MS (ESI): masa izrač. za C22H23FN6O2, 422,19, m/z utvrđen 423,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 2H), 3,83 (tt, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,04 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4960] Primer 76: Pripremanje jedinjenja 119.
[4963]
[4966] Korak 1
[4968] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg, 0,2 mmol), terc-butil N-(azetidin-3-il)karbamata (365 mg, 2,1 mmol) i TEA (1 ml) u DMSO (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, zatim ispran sa zasićenim NaCl. Organski
[4971] 42
[4972] sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišten u sledećem koraku direktno.
[4974] Korak 2
[4976] Rastvoru sirovog produkta u DCM (5 ml) je dodato 4M HCl(g) u dioksanu (1 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa, zatim je pH podešen na 8~9 sa zasićenim NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM.
[4977] Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(2-(3-aminoazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (26,2 mg, 29,91% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H25FN6O2, 412,20, m/z utvrđen 413,10 [M+H]<+>.
[4979] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,33 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,22
[4980] (dd, J = 9,3, 7,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (dt, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[4982] Primer 77: Pripremanje jedinjenja 120.
[4985]
[4988] Korak 1
[4990] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg, 0,2 mmol), terc-butil N-(3-metilazetidin-3-il)karbamata (395 mg, 2,1 mmol) i TEA (1 ml) u DMSO (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, zatim ispran sa zasićenim NaCl. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišten u sledećem koraku direktno.
[4992] Korak 2
[4994] Rastvoru sirovog produkta u DCM (5 ml) je dodato 4M HCl(g) u dioksanu (1 ml). Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa, zatim je pH podešen na 8~9 sa zasićenim NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM.
[4995] Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(2-(3-amino-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (40,6 mg, 44,81% za dva koraka) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H27FN6O2, 426,22, m/z utvrđen 427,10 [M+H]<+>.
[4997] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,42–8,33 (m, 5H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,92
[4998] (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,08 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,02
[4999] (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5001] Primer 78: Pripremanje jedinjenja 121.
[5004]
[5007] Korak 1
[5009] Mešanoj smeši (S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (300 mg, 1,3 mmol) i TEA (1,1 mg, 10,9 mmol) u DCM (9 ml) je dodat trifosgen (400 mg, 1,3 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj
[5012] 42
[5013] temperaturi pod atmosferom azota. Zatim je metil 5-aminotiazol-2-karboksilat (252,8 mg, 1,6 mmol) dodat na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, zatim ugašena sa MeOH i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao metil (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiazol-2-karboksilat (310 mg, 56,5%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[5015] Korak 2
[5017] Rastvor metil (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiazol-2-karboksilata (120 mg, 0,3 mmol) i dimetilamina (1,5 ml, 3 mmol, 2 M u THF) u MeOH (1 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N,N-dimetiltiazol-2-karboksamid (39,5 mg, 31,6%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H23FN4O3S, 418,15, m/z utvrđen 419,30 [M+H]<+>.
[5019] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,99–9,29 (s, 1H), 7,57–7,49 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,48–7,44 (s, 1H), 7,42–7,36 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,28–7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16–7,06 (td, J= 2,7, 9,2 Hz, 1H), 4,80–4,70
[5020] (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,57–3,43 (s, 3H), 3,06–2,93 (s, 3H), 2,26–2,20 (s, 3H), 2,20– 2,08 (m, 1H), 1,08–0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,922–0,74 (d, J= 6,7 Hz, 3H).
[5022] Primer 79: Pripremanje jedinjenja 122.
[5025]
[5027] Jedinjenje 122
[5030] 42
[5031] Rastvoru natrijum (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (100 mg, 0,266 mmol) u dioksanu (1,0 ml) i H2O (1,0 ml) je dodat NaOH (53,2 mg, 1,330 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 5 časova. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a. Rezultat ovoga je bio P-106111-0 (27,7 mg, 29,1%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C18H19FN4O3, 358, m/z utvrđen 359 [M+H]<+>.
[5033] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,12 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 4,1, 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 2,8, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (dt, J = 7,0, 7,0, 14,0 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5035] Primer 80: Pripremanje jedinjenja 123.
[5038]
[5041] Korak 1
[5043] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (100 mg, 0,4 mmol) i TEA (366 mg, 3,6 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (120 mg, 0,4 mmol) na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim je metil 4-aminotiofen-2-karboksilat (78 mg, 0,5 mmol) dodat na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ugašen sa MeOH i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao metil (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiofen-2-karboksilat (100 mg, 54,94%) kao belu čvrstu supstancu.
[5046] 42
[5047] Korak 2
[5049] Rastvor (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiofen-2-karboksilata (100 mg, 0,2 mmol) i NH3 (1 ml, 1 M u THF) u MeOH (1 ml) je mešan tokom 5 dana. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-4-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiofen-2-karboksamid (28,6 mg, 29,54%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H20FN3O3S, 389,12, m/z utvrđen 390,20 [M+H]<+>.
[5051] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,78
[5052] (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5054] Primer 81: Pripremanje jedinjenja 124.
[5057]
[5060] Jedinjenje 124
[5062] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,4 mmol) i TEA (329 mg, 3,2 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (120 mg, 0,4 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je 6-amino-3H-hinazolin-4-on (78 mg,
[5063] 0,5 mmol) dodat na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ugašen sa MeOH, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il)ureu
[5066] 42
[5067] (10,6 mg, 6,37%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H21FN4O3, 408,16, m/z utvrđen 409,10 [M+H]<+>.
[5069] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,57–7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5071] Primer 82: Pripremanje jedinjenja 125.
[5074]
[5076] Jedinjenje 125
[5078] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,4 mmol) i TEA (329 mg, 3,2 mmol) u DCM (3 ml) je dodat trifosgen (120 mg, 0,4 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je 3-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)anilin (85 mg, 0,5 mmol) dodat na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ugašen sa MeOH, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil)ureu (31,4 mg, 17,54%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H23FN6O2, 422,19, m/z utvrđen 423,10 [M+H]<+>.
[5080] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,80 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58–7,43 (m, 3H), 7,40–7,29 (m, 2H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,94
[5081] (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19–2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5084] 42
[5085] Primer 83: Pripremanje jedinjenja 126.
[5088]
[5090] Jedinjenje 126
[5092] Mešanom rastvoru (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (90 mg, 0,4 mmol) i TEA (329 mg, 3,2 mmol) u DCM (4 ml) je dodat trifosgen (120 mg, 0,4 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Zatim je 5-amino-2-hlorobenzensulfonamid (100 mg, 0,5 mmol) dodat na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim ugašen sa MeOH, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(4-hloro-3-(metilsulfonil)fenil)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (34,4 mg, 17,91%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H22ClFN2O4S, 452,10, m/z utvrđen 453,05 [M+H]<+>.
[5094] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62–3,21 (s, 3H) 2,32–1,96 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[5096] Primer 84: Pripremanje jedinjenja 127.
[5099]
[5101] e nene
[5104] 4
[5105] Rastvor metil (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)tiazol-2-karboksilata (120 mg, 0,3 mmol) i metilamina (1,5 ml, 3 mmol, 2M u THF) u MeOH (1 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)-N-metiltiazol-2-karboksamid (24,1 mg, 20,1%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H21FN4O3S, 404,13, m/z utvrđen 405,15 [M+H]<+>.
[5107] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,90–9,65 (s, 1H), 8,48–8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,55–7,49 (dd, J= 4,0, 8,9 Hz, 1H), 7,46–7,35 (m, 2H), 7,32– 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19–7,03 (td, J= 2,7, 9,2 Hz, 1H), 4,81–4,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,81–2,63 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,28–2,19 (s, 3H), 2,19–2,06 (dt, J = 6,7, 13,4 Hz, 1H), 1,07–0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93–0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5109] Primer 85: Pripremanje jedinjenja 128.
[5112]
[5114] Jedinjenje 128
[5116] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg, 0,2 mmol), 3-metansulfonilazetidin hidrohlorida (364 mg, 2,1 mmol) i Et3N (1 ml) u DMSO (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (50,0 mg, 49,5%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O4S, 475,17, m/z utvrđen 476,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO– d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,37
[5119] 4 1
[5120] (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41–4,31 (m, 1H), 4,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15
[5121] (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16–2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5123] Primer 86: Pripremanje jedinjenja 129.
[5126]
[5129] Korak 1
[5131] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (160 mg, 0,4 mmol), terc-butil N-[2-(metilamino)etil]karbamata (370 mg, 2,1 mmol) i TEA (2 ml) u DMSO (6 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa EA, ispran sa zasićenim NaCl. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni da bi dao terc-butil (S)-(2-((5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)(metil)amino)etil)karbamat (100 mg, 45,87%) kao žutu čvrstu supstancu.
[5133] Korak 2
[5135] Mešanom rastvoru terc-butil (S)-(2-((5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)(metil)amino)etil)karbamata (100 mg, 0,2 mmol) u DCM (5 ml) je dodato 4 M HCl(g) u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, zatim bazifikovana na pH 8~9 sa zasićenim NaHCO3, ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, zatim filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(2-((2-aminoetil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-3-
[5138] 4 2
[5139] (1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (21,0 mg, 26,25%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H27FN6O2, 414,22, m/z utvrđen 415,25 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,54–7,42 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,91
[5140] (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (dt, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5142] Primer 87: Pripremanje jedinjenja 130.
[5145]
[5148] Korak 1
[5150] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (160 mg, 0,4 mmol), terc-butil (2-amino)(metil)karbamata (370 mg, 2,1 mmol) i TEA (2 ml) u DMSO (6 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je razblažen sa EA, ispran sa zasićenim NaCl. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-((2-(metilamino)etil)amino)pirimidin-5-il)ureu (111 mg, 50,91%) kao žutu čvrstu supstancu.
[5152] Korak 2
[5154] Mešanom rastvoru (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-((2-(metilamino)etil)amino)pirimidin-5-il)uree (111 mg, 0,2 mmol) u DCM (6 ml) je dodato 4 M HCl u dioksanu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, zatim bazifikovana na pH 8~9 sa zasićenim NaHCO3, ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, zatim filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim
[5157] 4
[5158] pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-((2-(metilamino)etil)amino)pirimidin-5-il)ureu (17,4 mg, 19,55) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H27FN6O2, 414,22, m/z utvrđen 415,25 [M+H]<+>.
[5160] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,47–8,36 (m, 2H), 8,29 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,39 (m, Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (m, Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5162] Primer 88: Pripremanje jedinjenja 131.
[5165]
[5168] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (80 mg, 0,2 mmol), 3-karbamoilazetidin-1-ijum hlorida (232 mg, 1,7 mmol) i TEA (1 ml) u DMSO (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)azetidin-3-karboksamid (45,5 mg, 48,61%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H25FN6O3, 440,20, m/z utvrđen 441,10 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO– d6) δ 8,34 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87
[5169] (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,96
[5170] (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,06 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5173] 4 4
[5174] Primer 89: Pripremanje jedinjenja 132 i 133.
[5177]
[5180] Korak 1:
[5182] Rastvoru 1-(5-fluoro-2-hidroksifenil)propan-1-ona (10 g, 59,465 mmol) i etil bromoacetata (19,86 g, 118,930 mmol) u DMF (100 ml) je dodat
[5183] Cs2CO3 (58,12 g, 178,395 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 400 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali etil 3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-karboksilat (7,3 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu.
[5185] Korak 2
[5187] Rastvoru etil 3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-karboksilata (5,7 g, 24,128 mmol) u THF (100 ml) je dodat LiBH4 (2,0 M u THF) (34,14 ml, 68,282 mmol) kapanjem tokom 30 min na 0 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 12 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[5188] Smeša je mešana na 0 °C. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 10/1 do 5/1) da bi dao (3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il) (4,6 g, 98,2%) kao belu čvrstu supstancu.
[5191] 4
[5192] Korak 3
[5194] Rastvoru (3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)metanola (4,6 g,
[5195] 23,686 mmol) u DCM (50 ml) je dodat DMP (20,09 g, 47,372 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Nakon završetka, smeša je dodana u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata. Nakon završetka, smeša je koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~60) da bi dao 3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-karbaldehid (3,7 g, 81,3%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H9FO2, 192,1, m/z utvrđen 193,0 [M+H]<+>.
[5197] Korak 4
[5199] Rastvoru 3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-karbaldehida (3,7 g, 19,252 mmol) i TMSCF3 (5475,08 mg, 38,504 mmol) u DMF (2 ml) je dodat K2CO3 (2660,71 mg, 19,252 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 400 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali etil 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol (3,6 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H10F4O2, 262,1, m/z utvrđen 263,0 [M+H]<+>.
[5201] Korak 5
[5203] Rastvoru 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanola (3,6 g, 13,730 mmol) u DCM (40 ml) je dodat DMP (11,65 g, 27,460 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Nakon završetka, smeša je dodana u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi dao 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (4,0 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H8F4O2, 260,1, m/z utvrđen 258,9 [M-H]-.
[5205] Korak 6
[5207] Rastvoru 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (2,0 g, 7,687 mmol) u EtOH (20 ml) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (2,67 g, 38,435 mmol, 5 ekviv.) i NaOAc (3,15 g, 38,435 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1 h. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 400 ml DCM. Organski
[5210] 4
[5211] slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali etil (E)-N-[1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (1,4 g, sirovi) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H9F4NO2, 275,1, m/z utvrđen 273,9 [M-H]-.
[5213] Korak 7
[5215] Rastvoru (E)-N-[1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (1,4 g, 5,087 mmol) u EtOH (20 ml) je dodat NH4Cl (vod.) i Zn (3,33 g, 50,870 mmol). Smeša je mešana na 80 °C tokom 1 h. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Nakon završetka, smeša je dodata u vodu, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~60) da bi dao 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (0,7 g, 52,7%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H11F4NO, 261,1, m/z utvrđen 262,0 [M+H]<+>.
[5217] Korak 8
[5219] Rastvoru 1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (0,7 g, 2,680 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (0,62 g, 2,680 mmol) u piridinu (10 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~60) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(3-etil-5-fluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (300 mg, 28,2%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397,1, m/z utvrđen 398,1 [M+H]<+>.
[5221] Korak 9
[5223] 300 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 132, 120,6 mg) kao belu čvrstu supstancu
[5224] i (jedinjenje 133, 89,1 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[5226] Uslovi hiralnog odvajanja: Kolona: CHIRAL ART Celuloza-SB, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% TEA), Mobilna faza B: EtOH; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 50% B do 50% B u 7,5 min; RT1 (min): 3,87; RT2 (min): 5,51.
[5229] 4
[5230] Jedinjenje 132:
[5232] MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397,1, m/z utvrđen 398,1 [M+H]<+>.
[5234] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,96 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,75 (qd, J = 7,3, 3,4 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[5236] Jedinjenje 133:
[5238] MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397,1, m/z utvrđen 398,1 [M+H]<+>.
[5240] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,96 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,76
[5241] (qd, J = 7,3, 3,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[5243] Primer 90: Pripremanje jedinjenja 134.
[5246]
[5248] Jedinjenje 134
[5250] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (100 mg, 0,27 mmol) i glicinamida (197 mg, 2,65 mmol) u DMSO (2,5 ml) / TEA (1,3 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-2-((5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)amino)acetamid (17,4 mg, 15,7%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H23FN6O3, 414,2, m/z utvrđen 415,15 [M+H]<+>.
[5253] 4
[5254] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33–8,22 (s, 2H), 8,11–8,03 (s, 1H), 7,57–7,44 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,44–7,33 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,28–7,18 (s, 1H), 7,18–7,03 (td, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,01–6,91 (s, 1H), 6,89–6,80 (m, 2H), 4,78–4,68 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81–3,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,24–2,17 (s, 3H), 2,16–2,04 (m, 1H), 1,04–0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86–0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5256] Primer 91: Pripremanje jedinjenja 135.
[5259]
[5261] Jedinjenje 135
[5263] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C23H26FN5O3, 439,2, m/z utvrđen 440,15 [M+H]<+>.
[5265] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,70 (s, 5H), 4,12 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,17–2,00 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5267] Primer 92: Pripremanje jedinjenja 136.
[5270]
[5272] Jedinjenje 136
[5275] 4
[5276] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C21H24FN5O3, 413,2, m/z utvrđen 414,10 [M+H]<+>.
[5278] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33–8,22 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 8,14– 8,01 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,66–7,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57–7,46 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 7,43–7,33 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,16–7,04 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,95–6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,90–4,79 (m, 1H), 4,79–4,63 (td, J = 8,6, 7,5, 4,8 Hz, 3H), 4,53–4,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25–2,15 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,15–2,03 (m, 1H), 1,06–0,95 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 3H), 0,88–0,74 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 3H).
[5280] Primer 93: Pripremanje jedinjenja 137.
[5283]
[5285] Jedinjenje 137
[5287] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN5O3, 415,2, m/z utvrđen 416,15 [M+H]<+>.
[5289] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,22 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,18–7,02 (m, 1H), 6,86– 6,77 (m, 2H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 6,3, 5,2 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13–2,06 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5292] 44
[5293] Primer 94: Pripremanje jedinjenja 138.
[5296]
[5298] Jedinjenje 138
[5300] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,2, m/z utvrđen 428,20 [M+H]<+>.
[5302] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (tt, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,81–3,68 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,17–1,93 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5304] Primer 95: Pripremanje jedinjenja 139.
[5307]
[5309] Jedinjenje 139
[5311] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C22H25FN6O3, 440,2, m/z utvrđen 441,15 [M+H]<+>.
[5312] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,42 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,82
[5313] (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5315] Primer 96: Pripremanje jedinjenja 140.
[5318]
[5320] Jedinjenje 140
[5322] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C23H28FN5O3, 441,2, m/z utvrđen 442,15 [M+H]<+>.
[5324] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41–8,26 (s, 2H), 8,16–8,05 (s, 1H), 7,57–7,45 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,45–7,30 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,17–7,03 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,93–6,79 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,82–4,61 (m, 2H), 4,26– 4,10 (dt, J = 13,6, 4,4 Hz, 2H), 3,77–3,63 (m, 1H), 3,24–3,08 (m, 2H), 2,26–2,17 (s, 3H), 2,16–2,04 (m, 1H), 1,81–1,66 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 2H), 1,36–1,20 (m, 2H), 1,08–0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86–0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5326] Primer 97: Pripremanje jedinjenja 141.
[5329]
[5331] Jedinjenje 141
[5332] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C24H30FN5O3, 455,2, m/z utvrđen 456,15 [M+H]<+>.
[5334] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,37–8,26 (s, 2H), 8,12–8,04 (s, 1H), 7,55–7,46 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,42–7,33 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,16–7,04 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,92–6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81–4,66 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,37–4,25 (s, 1H), 4,10–3,96 (dt, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 3,45–3,35 (td, J = 10,2, 5,2 Hz, 2H), 2,24–2,16 (s, 3H), 2,16–2,03 (m, 1H), 1,53–1,32 (m, 4H), 1,18–1,09 (s, 3H), 1,07–0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90–0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5336] Primer 98: Pripremanje jedinjenja 142.
[5339]
[5341] Jedinjenje 142
[5343] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C22H28FN5O3, 429,2, m/z utvrđen 430,40 [M+H]<+>.
[5345] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11–1,97 (m, 1H), 1,08 (s, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5348] 44
[5349] Primer 99: Pripremanje jedinjenja 143.
[5352]
[5355] Jedinjenje 143
[5357] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C21H26FN5O3, 415,2, m/z utvrđen 416,20 [M+H]<+>.
[5359] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33–8,14 (s, 2H), 8,09–7,92 (s, 1H), 7,60–7,44 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,45–7,32 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,18–7,03 (dt, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 6,94–6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74–6,60 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,81–4,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,69–4,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,84–3,66 (m, 1H), 3,25–3,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,27–2,16 (s, 3H), 2,16–2,03 (m, 1H), 1,12– 0,94 (dd, J = 10,1, 6,4 Hz, 6H), 0,89–0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[5361] Primer 100: Pripremanje jedinjenja 144.
[5364]
[5367] Jedinjenje 144
[5369] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 134 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C23H28FN5O3, 441,2, m/z utvrđen 442,15 [M+H]<+>.
[5370] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,39–8,28 (s, 2H), 8,20–8,11 (s, 1H), 7,57–7,46 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 7,43–7,33 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,16–7,03 (m, 1H), 6,93–6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,52–5,42 (s, 1H), 4,79–4,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91–3,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81–3,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,24–2,16 (s, 3H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,71–1,62 (m, 2H), 1,06–0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94– 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,85–0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[5372] Primer 101: Pripremanje jedinjenja 145.
[5375]
[5377] Jedinjenje 145
[5379] 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]urea (80 mg, 0,212 mmol, 1 ekviv.), tiomorfolin (131,43 mg,
[5380] 1,272 mmol, 6 ekviv.) i Et3N (1 ml, 7,194 mmol, 33,89 ekviv.) su rastvoreni u DMSO (2 ml), mešani na 80 °C tokom noći. Dobijena smeša je razblažena sa 30 ml EA, isprana sa 3 x 10 ml zasićenog slanog rastvora. Organska faza je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-[2-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]ureu (28,4 mg, 30,04%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H7FO, 443,1, m/z utvrđen 444,0 [M+H]<+>.
[5382] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02–3,95 (m, 4H), 2,60– 2,53 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,18–2,05 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5385] 44
[5386] Primer 102: Pripremanje jedinjenja 146.
[5389]
[5391] Jedinjenje 145 Jedinjenje 146
[5393] 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-[2-(tiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]urea (60 mg, 0,135 mmol, 1 ekviv.) i H2O2 (23,01 mg, 0,675 mmol, 5 ekviv.) su pomešani u CH3COOH (1,5 ml), mešani tokom 5 h. Reakcija je ugašena sa zas. natrijum hiposulfitom (vod.) na 0 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 ml). Dobijena organska faza je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt (80 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 1-[2-(1,1-diokso-1lambda6-tiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (13 mg, 20,15%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H6F4O2, 475,1, m/z utvrđen 476,0 [M+H]<+>.
[5395] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,45 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,10
[5396] (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5398] Primer 103: Pripremanje jedinjenja 147.
[5401]
[5403] Jedinjenje 147
[5406] 44
[5407] 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]urea (80 mg, 0,212 mmol, 1 ekviv.), 1-imino-1lambda6-tiomorfolin-1-on (284,91 mg, 2,120 mmol, 10 ekviv.) i Et3N (1 ml) su pomešani u DMSO (2 ml), mešani na 80 °C tokom noći. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt (80 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-[2-(1-imino-1-okso-1lambda6-tiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]ureu (20,0 mg, 18,90%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H7F4NO2, 474,1, m/z utvrđen 475,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,43 (s, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 14,8 Hz, 2H), 3,88 (dd, J= 12,6, 8,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,92 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,17–2,07 (m, 1H), 1,02 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5409] Primer 104: Pripremanje jedinjenja 148 i 149.
[5412]
[5414] Jedinjenje 148 Jedinjenje 149
[5416] Korak 1
[5418] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem
[5421] 44
[5422] LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5424] Korak 2
[5426] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5427] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1 40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5429] Korak 3
[5431] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i (2R*,3R**)-2-metilazetidin-3-ola (46,24 mg, 0,530 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 ml).
[5432] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1 40 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (150 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3 0,1% NH<3>.H<2>O), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 31% B do 56% B u 8 min, 56% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,77; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-{2-[(2R*,3R**)-3-hidroksi-2-metilazetidin-1-il]pirimidin-5-il}ureu kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,2, m/z utvrđen 428,1 [M+H]<+>.
[5435] 44
[5436] Korak 4
[5438] 110 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 148, 35,5 mg) kao belu čvrstu supstancu
[5439] i (jedinjenje 149, 34,7 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[5441] Uslovi hiralnog odvajanja:
[5443] Aparat: SFC 80
[5445] Kolona: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm
[5447] Mobilna faza: A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 90: 10
[5449] Brzina protoka: 1 ml/min
[5451] Gradijent: 0% B do 0% B
[5453] Zapremina injekcije: 5 ml.
[5455] Jedinjenje 148:
[5457] MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,2, m/z utvrđen 428,1 [M+H]<+>.
[5459] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11–3,99 (m, 2H), 3,95–3,89 (m, 1H), 3,53–3,48 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5461] Jedinjenje 149:
[5463] MS (ESI): masa izrač. za C22H26FN5O3, 427,2, m/z utvrđen 428,1 [M+H]<+>.
[5465] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10–4,00 (m, 2H), 3,95–3,89 (m, 1H), 3,53–3,48 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5468] 44
[5469] Primer 105: Pripremanje jedinjenja 150.
[5472]
[5474] Jedinjenje 150
[5476] Smeša (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (100 mg, 0,27 mmol) i natrijum metoksida (1 ml, 2,5 mmol) u MeOH (1 ml) je mešana tokom 2 h na 60 °C. Reakcija je ugašena sa vodom, zatim prečišćena putem prep-HPLC-a da bi dala (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-metoksipirimidin-5-il)ureu (28,6 mg, 28,6%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H21FN4O3, 372,2, m/z utvrđen 373,10 [M+H]<+>.
[5478] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,66–8,54 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 8,54– 8,43 (s, 1H), 7,58–7,46 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,46–7,34 (m, 1H), 7,19–7,00 (m, 2H), 4,84–4,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,92–3,80 (t, J = 1,9 Hz, 3H), 2,30–2,18
[5479] (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,18–2,05 (m, 1H), 1,11–0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92–0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[5481] Primer 106: Pripremanje jedinjenja 151.
[5484]
[5486] Jedinjenje 151
[5489] 4
[5490] Korak 1:
[5492] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (450 mg, 1,19 mmol) i NaOH (573 mg, 14,33 mmol) u 1,4-dioksanu (12 ml) / H2O (4 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijena smeša je razblažena sa vodom i podešena na pH 5~6 sa HCl (vod.), zatim ekstrahovana sa DCM 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-hidroksipirimidin-5-il)ureu (200 mg, 46,7%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H19FN4O3, 358,1, m/z utvrđen 359,2 [M+H]<+>.
[5494] Korak 2
[5496] Rastvor (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-hidroksipirimidin-5-il)uree (70 mg, 0,20 mmol), BOP (172 mg, 0,39 mmol) i Cs2CO3 (127 mg, 0,39 mmol) u THF (2 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Zatim je dodat etilen glikol (2 ml). Reakcija je mešana tokom noći na 60 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa DCM 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(2-(2-hidroksietoksi)pirimidin-5-il)ureu (16,2 mg, 20,3%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H23FN4O4, 402,2, m/z utvrđen 403,2 [M+H]<+>.
[5498] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,65–8,54 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 8,53– 8,44 (s, 1H), 7,58–7,47 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,44–7,33 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,19–7,00 (m, 2H), 4,93–4,82 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,81–4,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30–4,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,75–3,62 (m, 2H), 2,29–2,18 (m, 3H), 2,18– 2,06 (m, 1H), 1,10–0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,89–0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[5501] 4 1
[5502] Primer 107: Pripremanje jedinjenja 152.
[5505]
[5507] Jedinjenje 152
[5509] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 151 uz upotrebu odgovarajućeg alkohola. MS (ESI): masa izrač. za C22H25FN4O4, 428,2, m/z utvrđen 429,35 [M+H]<+>.
[5511] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,61–8,55 (s, 2H), 8,55–8,49 (s, 1H), 7,57–7,47 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,42–7,34 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,15–7,03 (m, 2H), 5,65–5,58 (s, 1H), 4,79–4,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,26–4,19 (s, 2H), 2,24– 2,19 (s, 3H), 2,18–2,07 (m, 1H), 1,07–0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87–0,78
[5512] (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,70–0,58 (m, 4H).
[5514] Primer 108: Pripremanje jedinjenja 153 i 154.
[5517]
[5519] Jedinjenje 153 Jedinjenje 154
[5522] 4 2
[5523] Korak 1
[5525] Rastvoru 1-(5-hloro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (300 mg, 1,138 mmol) i fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (284,08 mg, 1,138 mmol) u piridinu (10 ml). Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 h. Nakon završetka, smeša koncentrovana u vakuumu. Talog je prečišćen putem reverzne faze (ACN/voda od 0~60) da bi dao 3-[1-(5-hloro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-hloropirimidin-5-il)ureu (270 mg, 56,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H11Cl2F3N4O2, 418,0, m/z utvrđen 419,1 [M+H]<+>.
[5527] Korak 2
[5529] Rastvoru 3-[1-(5-hloro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-hloropirimidin-5-il)uree (235 mg, 0,561 mmol) u DMSO (4 ml) je dodat TEA (2 ml) i azetidin-3-ol hidrohlorid (92,13 mg, 0,842 mmol) na 80 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 50 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 3-[1-(5-hloro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]urea (190 mg, 74,35%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClF3N5O3, 455,1, m/z utvrđen 456.2 [M+H]<+>.
[5531] Korak 3
[5533] 160 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 153, 47,5 mg) kao belu čvrstu supstancu
[5534] i (jedinjenje 154, 46,5 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[5536] Uslovi hiralnog odvajanja:
[5538] Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH), Mobilna
[5540] Faza B: EtOH; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 20% B do 20% B u 12 min; RT1 (min): 7,00; RT2 (min): 8,82;
[5543] 4
[5544] Jedinjenje 153:
[5546] MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClF3N5O3, 455,1, m/z utvrđen 456.2 [M+H]<+>.
[5548] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 7,81–7,73 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,00 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,52 (ddd, J = 11,2, 6,5, 4,6 Hz, 1H), 4,18
[5549] (dd, J = 9,1, 6,5 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
[5551] Jedinjenje 154:
[5553] MS (ESI): masa izrač. za C19H17ClF3N5O3, 455,1, m/z utvrđen 456.2 [M+H]<+>.
[5555] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,36 (s, 3H), 7,81–7,73 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,99 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,57–4,47 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 2H), 3,73 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
[5557] Primer 109: Pripremanje jedinjenja 155 i 156.
[5559]
[5563] 4 4
[5564] Korak 1
[5566] Rastvor 4-hloro-2-fluorofenola (2,9 g, 19,79 mmol, 1 ekviv.), Ac2O (3,03 g, 29,68 mmol, 1,5 ekviv.) i Et3N (3,20 g, 31,66 mmol, 1,6 ekviv.) u THF (30 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Nakon što je reakcija završena, smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3, ekstrahovana sa EA. Zatim je organska faza kombinovana, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobio 4-hloro-2-fluorofenil acetat (3,7 g, 99,15%) u vidu žutog ulja kao produkt.
[5568] Korak 2
[5570] Smeša 4-hloro-2-fluorofenil acetata (3,7 g, 19,62 mmol, 1 ekviv.) i AlCl3 (3,92 g, 29,43 mmol, 1,5 ekviv.) je mešana tokom 1 h na 135 °C. Zatim je 500 ml 1M rastvora HCl polako dodato smeši. Rastvor je mešan tokom 3 h.
[5571] Nastala je čvrsta supstanca, čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobio 1-(5-hloro-3-fluoro-2-hidroksifenil) etanon (3,7 g, sirovi) svetlo braon čvrsta supstanca kao produkt.
[5573] Korak 3
[5575] Rastvor 1-(5-hloro-3-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (1,88 g, 9,97 mmol, 1 ekviv.), 2-(trifluorometil)oksirana (1,01 g, 8,97 mmol, 0,9 ekviv.) i K2CO3 (2,76 g, 19,94 mmol, 2 ekviv.) u DMF (25 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, smeša je razblažena sa 500 ml vode, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena sa anhidrovanim Na2SO4 da bi dala 1-[5-hloro-3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi) fenil]etanon (2,99 g, sirovi) u vidu žute polučvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H9ClF4O3, 300,0, m/z. utvrđen 300,9 [M+H]<+>
[5577] Korak 4
[5579] Rastvor 1-[5-hloro-3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (3 g, 9,98 mmol, 1 ekviv.) i DMP (6,35 g, 14,97 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (25 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 i filtrirana, filtrat je ekstrahovan sa DCM, organska faza je kombinovana, isprana sa zasićenim slanim
[5582] 4
[5583] rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Konačno, sirova supstanca je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 3-(2-acetil-4-hloro-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (464 mg, 15,57%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[5585] Korak 5
[5587] Rastvor 3-(2-acetil-4-hloro-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (928 mg, 3,11 mmol, 1 ekviv.) i Ac2O (793,14 mg, 7,77 mmol, 2,5 ekviv.) u NaOAc (10 ml) je mešan tokom 30 min na 110 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 do potpunog odsustva mehurića, i ekstrahovana sa EA. Organska faza je kombinovana i isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (345 mg, 39,56 %) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H5ClF4O2, 280,6, m/z utvrđen 282,1 [M+H]<+>.
[5589] Korak 6
[5591] Rastvor 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (345 mg, 1,23 mmol, 1 ekviv.), NaOAc (504,31 mg, 6,150 mmol, 5 ekviv.) i hidroksilamin hidrohlorida (427,20 mg, 6,15 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (10 ml) je mešan tokom 1 h na 100 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je prečišćena reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (E)-N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (90 mg, 24,76%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H6ClF4NO2, 295, m/z utvrđen 296,3 [M+H]<+>.
[5593] Korak 7
[5595] Rastvor (E)-N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (88 mg, 0,30 mmol, 1 ekviv.),1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (60 mg) i Zn (194,62 mg, 2,98 mmol, 10 ekviv.) u EtOH (3 ml) i H2O (3 ml) je mešan tokom 1 h na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana, rastvor je
[5598] 4
[5599] kondenzovan da bi se dobio 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (60 mg, 71,57 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClF4NO, 281,0, m/z utvrđen 282,3 [M+H]-.
[5601] Korak 8
[5603] Rastvor 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (60 mg, 0,21 mmol, 1 ekviv.) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (49,05 mg, 0,21 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je kondenzovan da bi se dobio sirovi produkt. Sirova supstanca je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]urea (50 mg, 56,18 %) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1, m/z utvrđen 417.95 [M+H]<+>.
[5605] Korak 9
[5607] 40 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 155, 8,1 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 156, 7,4 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[5609] Uslovi hiralnog odvajanja:
[5611] Aparat: Prep-HPLC
[5613] Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% TEA)--HPLC, Mobilna
[5615] Faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 20% B do 20% B u 9 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 5,90; RT2 (min): 8,13; Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC; Zapremina injekcije: 0,85 ml
[5617] Jedinjenje 155:
[5619] MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1, m/z utvrđen 417.95 [M+H]<+>.
[5622] 4
[5623] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,22 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,83
[5624] (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,07–6,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
[5626] Jedinjenje 156:
[5628] MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1, m/z utvrđen 417.95 [M+H]<+>.
[5630] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,22 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,07–6,02 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
[5632] Primer 110: Pripremanje jedinjenja 157 i 158.
[5635]
[5637] Jedinjenje 157 Jedinjenje 158
[5639] 4
[5640] Korak 1
[5642] Rastvor 1-(5-hloro-3-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (3,4 g, 18,03 mmol, 1 ekviv.), 2-(trifluorometil)oksirana (1,82 g, 16,23 mmol, 0,9 ekviv.) i
[5643] K2CO3 (4,99 g, 36,06 mmol, 2 ekviv.) u DMF (50 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, smeša je razblažena sa 500 ml vode, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena sa anhidrovanim Na2SO4 da bi dala 1-[5-hloro-3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi) fenil]etanon (5,272 g, 97,27%) u vidu žute polučvrste supstance kao produkt.
[5645] Korak 2
[5647] Rastvor 1-[5-hloro-3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (5,272 g, 17,54 mmol, 1 ekviv.) i DMP (11,16 g, 26,31 mmol, 1,50 ekviv.) u DCM (50 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 i filtrirana, filtrat je ekstrahovan sa DCM, organska faza je kombinovana, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Konačno, sirova supstanca je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 3-(2-acetil-4-hloro-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (1,6 g, 30,55%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[5649] Korak 3
[5651] Rastvor 3-(2-acetil-4-hloro-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (1,6 g, 5,36 mmol, 1 ekviv.) i NaOAc (0,82 g, 8,04 mmol, 1,5 ekviv.) u Ac2O (16 ml) je mešan tokom 30 min na 110 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 do potpunog odsustva mehurića, i ekstrahovana sa EA. Organska faza je kombinovana i isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Konačno, talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (510 mg, 33,92 %) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[5654] 4
[5655] Korak 4
[5657] Rastvor 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (345 mg, 1,23 mmol, 1 ekviv.), NaOAc (745,50 mg, 9,09 mmol, 5 ekviv.) i hidroksilamin hidrohlorida (427,20 mg, 6,15 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (15 ml) je mešan tokom 1 h na 100 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je prečišćena reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (E)-N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (602 mg, 112,04%) u vidu žute polučvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H6ClF4NO2, 295,0, m/z utvrđen 293,9 [M-H]-.
[5659] Korak 5
[5661] Rastvor (E)-N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (602 mg, 2,07 mmol, 1 ekviv.) i Zn (1331,40 mg, 20,36 mmol, 10 ekviv.) u EtOH (12 ml) i H2O (8 ml) je mešan tokom 1 h na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana, rastvor je kondenzovan da bi se dobio 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (197,7 mg, 34,47 %) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClF4NO, 281,0, m/z utvrđen 282,0 [M+H]-.
[5663] Korak 6
[5665] Rastvor 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (300 mg, 1,07 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (166,78 mg, 1,07 mmol, 1 ekviv.) i TEA (161,69 mg, 1,60 mmol, 1,5 ekviv.) u THF je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila sirova supstanca. Produkt je prečišćen da bi dao fenil N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (299 mg, 69,87%) u vidu bezbojne polučvrste supstance kao produkt.
[5667] Korak 7
[5669] Rastvor 2-hloro-5-nitropirimidin (954 mg, 5,980 mmol, 1 ekviv.), azetidin-3-ol hidrohlorida (986 mg, 8,970 mmol, 1,5 ekviv.) i TEA (907,71 mg, 8,970 mmol, 1,5 ekviv.) u DMSO (3 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Smeša je
[5672] 4
[5673] prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ol (752 mg, 64,10 %) kao svetlo roze čvrsta supstanca.
[5675] Korak 8
[5677] Rastvor 1-(5-nitropirimidin-2-il) azetidin-3-ola (332 mg, 1,69 mmol,
[5678] 1 ekviv.) i Pd/C (100 mg, 0,94 mmol, 0,56 ekviv.) u MeOH (20 ml) je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi produkt. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ol (272 mg, 96,71%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[5680] Korak 9
[5682] Rastvor fenil N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (299 mg, 0,74 mmol, 1 ekviv.) i 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ola (123,68 mg, 0,74 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom 3 h na 60 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobila 3-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]urea (83,2 mg, 23,59%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474.2 [M+H]<+>.
[5684] Korak 10
[5686] 83,2 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 157, 24 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 158, 25,2 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[5688] Uslovi hiralnog odvajanja:
[5690] Aparat: Hiralni prep-HPLC
[5692] Kolona: DZ-CHIRALPAK ID-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 85: 15; Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B; Zapremina injekcije: 5 ml.
[5695] 4 1
[5696] Jedinjenje 157:
[5698] MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474,2 [M+H]<+>
[5700] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1H), 6,07– 6,02 (m, 1H), 5,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H),4,52 (m, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,74–3,71 (m, 2H),2,31 (s, 3H).
[5702] Jedinjenje 158:
[5704] MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474.2 [M+H]<+>.
[5706] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1H), 6,07– 6,02 (m, 1H), 5,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H),4,52 (m, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,74–3,71 (m, 2H),2,31 (s, 3H).
[5708] Primer 111: Pripremanje jedinjenja 159.
[5711]
[5714] Korak 1
[5716] Rastvor pirimidin-2,5-diamina (1 g, 9,081 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (1,42 g, 9,081 mmol, 1 ekviv.) u THF (10 ml) je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bio fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamat (600 mg, 28,70%)
[5719] 4 2
[5720] kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H10N4O2, 230,1, m/z utvrđen 231,1 [M+H].
[5722] Korak 2
[5724] Rastvor fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (1 g, 4,344 mmol, 1 ekviv.) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (0,96 g, 4,344 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]urea (600 mg, 38,65%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H6FN5O2, 357,2, m/z utvrđen 358,2 [M+H]<+>.
[5726] Korak 3
[5728] Rastvor 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,280 mmol, 1 ekviv.) i sirćetnog anhidrida (28,57 mg, 0,280 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (2 ml) je mešan tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima: Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda
[5729] (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 25% B do 55% B u 8 min; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,65. MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN5O3, 399,2, m/z utvrđen 400,1 [M+H]<+>.
[5731] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,62 (d, J = 21,5 Hz, 3H), 7,52 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,16–7,01 (m, 2H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 4H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5734] 4
[5735] Primer 112: Pripremanje jedinjenja 160.
[5738]
[5740] Jedinjenje 160
[5742] Korak 1
[5744] Smeša imidazo[1,2-a]pirimidin-6-amina (200 mg, 1,491 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (250 mg, 1,597 mmol, 1,07 ekviv.) u THF (5 ml) je mešan tokom 0,5 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilkarbamat (250 mg, 65,95%) kao žutu čvrstu supstancu.
[5746] Korak 2
[5748] Smeša fenil imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilkarbamata (200 mg, 0,787 mmol, 1 ekviv.), (S)-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (174,06 mg, 0,787 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (2 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (S)-1-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)-3-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)ureu (92,4 mg, 30,80%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H20FN5O2, 381,2, m/z utvrđen 382,1 [M+H]<+>.
[5750] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21–,11 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5753] 4 4
[5754] Primer 113: Pripremanje jedinjenja 161.
[5757]
[5759] Jedinjenje 161
[5761] Korak 1
[5763] Rastvor (S)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (200 mg, 0,53 mmol) i terc-butil N-(2-aminoetil)karbamata (255 mg, 1,59 mmol) u DMSO (4 ml) / TEA (2 ml) je mešan tokom 2 dana na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (EA) da bi dao terc-butil (S)-(2-((5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)amino)etil)karbamat (157,8 mg, 57,0%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C25H33FN6O4, 500,3, m/z utvrđen 501,4 [M+H]<+>.
[5765] Korak 2
[5767] Mešanom rastvoru terc-butil (S)-(2-((5-(3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureido)pirimidin-2-il)amino)etil)karbamata (157,8 mg, 0,32 mmol) u DCM (10 ml) je dodat HCl u 1,4-dioksanu (2 ml, 8 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, zatim ugašena sa zasićenim NaHCO3 i ekstrahovana sa DCM 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (S)-1-(2-((2-aminoetil)amino)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)ureu (100 mg) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C20H25FN6O2, 400,2, m/z utvrđen 401,3 [M+H]<+>.
[5770] 4
[5771] Korak 3
[5773] Rastvor (S)-1-(2-((2-aminoetil)amino)pirimidin-5-il)-3-(1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2-metilpropil)uree (100 mg, 0,25 mmol) i CDI (121 mg, 0,75 mmol) u THF (3 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa vodom i zatim ekstrahovana sa DCM 3 puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1- benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-[2-(2-oksoimidazolidin-1-il)pirimidin-5-il]ureu (23,3 mg, 21,2%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H23FN6O3, 426,2, m/z utvrđen 427,05 [M+H]<+>.
[5775] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,62 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,96–7,06 (m, 2H), 4,76 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (dd, J = 15,1, 7,9 Hz, 1H), 1,03
[5776] (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5778] Primer 114: Pripremanje jedinjenja 162.
[5781]
[5784] Korak 1
[5786] Rastvor pirimidin-2,5-diamina (1 g, 9,081 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (1,42 g, 9,081 mmol, 1 ekviv.) u THF (10 ml) je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bio fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamat (600 mg, 28,70%)
[5789] 4
[5790] kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H10N4O2, 230,1, m/z utvrđen 231,1 [M+H]<+>.
[5792] Korak 2
[5794] Rastvor fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (1 g, 4,344 mmol, 1 ekviv.) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (0,96 g, 4,344 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]urea (600 mg, 38,65%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H20FN5O2, 357,2, m/z utvrđen 358,1 [M+H]<+>.
[5796] Korak 3
[5798] Rastvor 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (60 mg, 0,168 mmol, 1 ekviv.) i dimetil dikarbonata (45,02 mg, 0,336 mmol, 2 ekviv.) u piridinu (2 ml) je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao metil N-[5-({[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]karbamat (20,3 mg, 29,11%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H22FN5O4, 415,2, m/z utvrđen 416,1 [M+H]<+>. Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza; A: voda (10 mmol/l NH4HCO3 0,1% NH3.H2O), Mobilna faza B: CAN; Brzina protoka: 60 ml/min; Gradijent: 32% B do 57% B u 8 min; Talasna dužina: UV 254 nm; RT1 (min): 7,43; Temperatura: 35 °C.
[5800] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,20 (s, 1H), 8,76–8,43 (m, 3H), 7,45 (d, J = 50,3 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 4,79 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 2,21 (s, 4H), 1,06 (d, J = 23,8 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H).
[5803] 4
[5804] Primer 115: Pripremanje jedinjenja 163.
[5807]
[5810] Korak 1
[5812] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5814] Korak 2
[5816] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5817] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje.
[5819] MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5822] 4
[5823] Korak 3
[5825] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i N-metilazetidin-3-karboksamida (60,63 mg, 0,530 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
[5826] Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 1100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (80 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min;
[5827] Gradijent: 27% B do 52% B u 8 min, 52% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,67; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-[5-({[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]-N-metilazetidin-3-karboksamid (30,1 mg, 24,96%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H27FN6O3, 454,2, m/z utvrđen 455,1 [M+H]<+>. MS (ESI): masa izrač. za C23H27FN6O3, 454,2, m/z utvrđen 455,1 [M+H]<+>
[5829] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 8,2, 6,1 Hz, 2H), 3,44–3,35 (m, 1H), 2,60 (d,
[5830] J = 4,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (dt, J = 14,8, 6,8 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[5833] 4
[5834] Primer 116: Pripremanje jedinjenja 164.
[5837]
[5840] Korak 1
[5842] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5844] Korak 2
[5846] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5847] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5849] Korak 3
[5851] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i 1-oksa-6-
[5854] 4
[5855] azaspiro[3.3]heptana (52,62 mg, 0,530 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 1100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (80 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 29% B do 59% B u 8 min, 59% B; Talasna dužina:
[5856] 220 nm; RT1 (min): 7,63; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-(2-{1-oksa-6-azaspiro[3.3heptan-6-il}pirimidin-5-il)ureu (26,7 mg, 22,89%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H26FN5O3, 439,2, m/z utvrđen 440,2 [M+H]<+>.
[5858] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,16–2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5860] Primer 117: Pripremanje jedinjenja 165.
[5863]
[5866] Korak 1
[5868] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem
[5871] 4 1
[5872] LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5874] Korak 2
[5876] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5877] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5879] Korak 3
[5881] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i 5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktana (60,06 mg, 0,530 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
[5882] Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3 0,1% NH3.H2O), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[5883] 60 ml/min; Gradijent: 37% B do 62% B u 8 min, 62% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,48; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-(2-{5-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan-2-il}pirimidin-5-il)ureu (37,2 mg, 30,66%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C24H28FN5O3, 453,2, m/z utvrđen 454,4 [M+H]<+>.
[5886] 4 2
[5887] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02–3,94 (m, 2H), 3,94–3,86 (m, 2H), 3,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,02 (m, 3H), 1,92–1,81 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[5889] Primer 118: Pripremanje jedinjenja 166.
[5892]
[5895] Korak 1
[5897] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5899] Korak 2
[5901] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5902] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-
[5905] 4
[5906] benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5908] Korak 3
[5910] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i 5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-ona (75,45 mg, 0,530 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (10 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[5911] 60 ml/min; Gradijent: 25% B do 53% B u 8 min, 53% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,97; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-(2-{7-okso-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}pirimidin-5-il)ureu (48,2 mg, 37,64%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C24H27FN6O4, 482,2, m/z utvrđen 483,1 [M+H]<+>.
[5913] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,14– 7,04 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03– 3,91 (m, 4H), 3,48 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13–2,04 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5915] Primer 119: Pripremanje jedinjenja 167.
[5918]
[5922] 4 4
[5923] Korak 1
[5925] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[5927] Korak 2
[5929] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[5930] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN1O2, 376,1, m/z utvrđen 377,3 [M+H]<+>.
[5932] Korak 3
[5934] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (100 mg, 0,265 mmol, 1 ekviv.) i 3-(difluorometoksi)azetidin (65,34 mg, 0,531 mmol, 2,00 ekviv.) u DMSO (1 ml) je dodat TEA (80,56 mg, 0,795 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 2100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 37% B do 67% B u
[5937] 4
[5938] 8 min, 67% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,72; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-{2-[3-(difluorometoksi) azetidin-1-il]pirimidin-5-il}-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (24,5 mg, 19,92%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H24F3N5O3, 463,2, m/z utvrđen 464,1 [M+H]<+>.
[5940] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,99–6,56 (m, 2H), 5,04 (tt, J = 6,5, 4,1 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 9,7, 6,6, 1,2 Hz, 2H), 3,92 (ddd, J = 9,7, 4,0, 1,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,16–2,05 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[5942] Primer 120: Pripremanje jedinjenja 168.
[5945]
[5948] Korak 1
[5950] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (1,51 g, 6,07 mmol) i (R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-amina (1 g, 4,05 mmol) u piridinu (20 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao (R)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (1,4 g, 85,9%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H11ClF4N4O2, 402,1, m/z utvrđen 402.95 [M+H]<+>.
[5952] Korak 2
[5954] Rastvor (R)-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)uree (200 mg, 0,50 mmol) i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptana
[5957] 4
[5958] (123 mg, 1,24 mmol) u DMSO (2 ml) / TEA (1 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao (R)-1-(2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)etil)ureu (136,6 mg, 58,9%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F4N5O3, 465,1, m/z utvrđen 466,15 [M+H]<+>.
[5960] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,43–8,32 (s, 3H), 7,80–7,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68–7,59 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,56–7,44 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,30–7,18 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,06–5,90 (m, 1H), 4,78–4,63 (s, 4H), 4,20–4,07 (s, 4H), 2,35–2,20 (s, 3H).
[5962] Primer 121: Pripremanje jedinjenja 169.
[5965]
[5967] Jedinjenje 169
[5969] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 168 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,1, m/z utvrđen 454,10 [M+H]<+>.
[5971] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,42–8,32 (s, 3H), 7,81–7,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68–7,60 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,55–7,48 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,30–7,20 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,06–5,93 (m, 1H), 5,62–5,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,15–4,01 (m, 2H), 4,00–3,91 (m, 1H), 3,59–3,49 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 2,33–2,23 (s, 3H), 1,46–1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[5973] Primer 122: Pripremanje jedinjenja 170.
[5976] 4
[5977]
[5980] Jedinjenje 170
[5982] Pripremljeno korišćenjem iste procedure kao jedinjenje 168 uz upotrebu odgovarajućeg amina. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,1, m/z utvrđen 454,15 [M+H]<+>.
[5984] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,50–8,27 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 7,81– 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,687,59 (dd, J = 9,3, 3,8 Hz, 1H), 7,57–7,44 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31–7,15 (td, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,08–5,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62–5,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,18–4,01 (dt, J = 21,3, 6,6 Hz, 2H), 4,02–3,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,59–3,47 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 2,37–2,16 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,49–1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[5986] Primer 123: Pripremanje jedinjenja 171 i 172.
[5989]
[5991] Jedinjenje 171 Jedinjenje 172
[5993] Korak 1
[5995] Rastvoru 2-hloropirimidin-5-amina (2 g, 0,02 mol) u THF (20 ml) je dodat fenil karbonohloridat (2,4 g, 0,02 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na
[5998] 4
[5999] sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 400 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali fenil (2-hloropirimidin-5-il)karbamat (2,7 g, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,03, m/z utvrđen 250,0 [M+H]<+>.
[6001] Korak 2
[6003] Smeši 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (2 g, 0,01 mol) u piridinu (20 ml) je dodat fenil (2-hloropirimidin-5-il)karbamat (2,3 g, 0,01 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je rastvoren u ACN i prečišćen korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 55 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 30 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (2,3 g, 72,6%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O2, 420,04, m/z utvrđen 421.0 [M+H]<+>.
[6005] Korak 3
[6007] Rastvoru (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)uree (400 mg, 0,95 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (1,5 ml) i 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan (142 mg, 1,43 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 50 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 1-(2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (360 mg, 78,3%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F5N5O3, 483,13, m/z utvrđen 484,2 [M+H]<+>.
[6009] Korak 4
[6011] 360 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 171, 129,7 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 172, 107,9 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6014] 4
[6015] Uslovi hiralnog odvajanja: Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 30% B do 30% B u 13 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 7,9; RT2 (min): 9,8; Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC; Zapremina injekcije: 0,2 ml; Broj ciklusa: 21
[6017] Jedinjenje 171:
[6019] MS (ESI): masa izrač, za C21H18F5N5O3, 483,13, m/z utvrđen 484,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (s, 3H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,51–7,35 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3, 8,3, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 4H), 4,15 (s, 4H), 2,30 (s, 3H)
[6021] Jedinjenje 172:
[6023] MS (ESI): masa izrač. za C21H18F5N5O3, 483,13, m/z utvrđen 484,2 [M+H]<+>.
[6025] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53–7,32 (m, 2H), 6,21–5,88 (m, 1H), 4,71 (s, 4H), 4,15 (s, 4H), 2,30 (s, 3 H).
[6027] Primer 124: Pripremanje jedinjenja 173 i 174.
[6030]
[6032] Jedinjenje 173<Jedinjenje 174>
[6034] Korak 1
[6036] Rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (400 mg, 0,951 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (1,5 ml) i (2R,3S)-2-metilazetidin-3-ol (99,40 mg, 1,141 mmol) na
[6039] 4
[6040] sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 50 ml/min;
[6041] Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 3-[1-(5,7-difluoro-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(2R,3S)-3-hidroksi-2-metilazetidin-1-il]pirimidin-5-il}urea (350 mg, 78,1%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,2 [M+H]<+>.
[6043] Korak 2
[6045] 350 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 173, 103,3 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6046] i (jedinjenje 174, 111,1 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6048] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6050] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[6052] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 10% B do 10% B u 13 min;
[6054] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 7,62; RT2 (min): 10,79;
[6055] Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC;
[6057] Zapremina injekcije: 0,5 ml.
[6059] Jedinjenje 173:
[6061] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,2 [M+H]<+>.
[6063] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,07 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 5,58
[6064] (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,14–3,91 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[6067] 4 1
[6068] Jedinjenje 174:
[6070] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,2 [M+H]<+>.
[6072] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,38 (m, 2H), 6,06 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,14–3,99 (m, 2H), 3,99–3,91 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[6074] Primer 125: Pripremanje jedinjenja 175 i 176.
[6077]
[6080] Korak 1
[6082] Rastvoru (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)uree (400 mg, 0,95 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (1,5 ml) i (2S,3R)-2-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (177 mg, 1,43 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 50 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-((2S,3R)-3-hidroksi-2-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (310 mg, 69,1%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,0 [M+H]<+>.
[6085] 4 2
[6086] Korak 2
[6088] 310 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 175, 106,3 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6089] i (jedinjenje 176, 103,9 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6091] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6093] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[6095] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 10% B do 10% B u 15 min;
[6097] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 10,39; RT2 (min): 12,49;
[6098] Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC;
[6100] Zapremina injekcije: 0,2 ml; Broj ciklusa: 13.
[6102] Jedinjenje 175:
[6104] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,0 [M+H]<+>.
[6106] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,60–7,34 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3, 8,3, 8,4, 8,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,20–4,02 (m, 2H), 3,98–3,90 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 5,0, 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[6108] Jedinjenje 176:
[6110] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,0 [M+H]<+>.
[6112] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,52–7,27 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3, 8,3, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,23–4,04 (m, 2H), 3,98–3,89 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 5,0, 8,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[6115] 4
[6116] Primer 126: Pripremanje jedinjenja 177 i 178.
[6119]
[6122] Korak 1
[6124] Rastvor 2-hloro-4-fluorofenol (10,22 g, 69,72 mmol, 1 ekviv.), Ac2O (10,68 g, 104,6 mmol, 1,5 ekviv.) i TEA (11,28 g, 111,56 mmol, 1,6 ekviv.) u THF (120 ml) je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, rastvor je ugašen sa vodom, ekstrahovan sa etil acetatom, ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata da bi se dobio 2-hloro-4-fluorofenil acetat (13,16 g, 100,0%) kao svetlo narandžasto ulje.
[6126] Korak 2
[6128] Smeša 2-hloro-4-fluorofenil acetata (13,16 g, 69,78 mmol, 1 ekviv.) i AlCl3 (13,96 g, 104,70 mmol, 1,50 ekviv.) je mešana tokom 1 h na 135 °C. Zatim je 1000 ml 1M rastvora HCl polako dodato smeši. Rastvor je mešan tokom 3 h. Nastala je čvrsta supstanca, čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobio 1-(3-hloro-5-fluoro-2-hidroksifenil) etanon (12,8 g, sirovi) svetlo braon čvrsta supstanca kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C8H6ClFO2, 188,0, m/z utvrđen 186,9 [M-H]<+>.
[6131] 4 4
[6132] Korak 3
[6134] Rastvor 1-(3-hloro-5-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (12,8 g, 67,88 mmol, 1 ekviv.), 2-(trifluorometil)oksirana (6,84 g, 61,08 mmol, 0,9 ekviv.) i K2CO3 (18,76 g, 135,75 mmol, 2 ekviv.) u DMF (100 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, smeša je rablažena sa 500 ml vode, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena sa anhidrovanim Na2SO4 da bi dala 1-[3-hloro-5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi) fenil]etanon (16,7 g, 81,84 %) u vidu braon polučvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H9C lF4O3, 300,0, m/z utvrđen 300,9 [M+H]<+>.
[6136] Korak 4
[6138] Rastvor 1-[3-hloro-5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (16,7 g, 55,88 mmol, 1 ekviv.) i DMP (35,56 g, 83,82 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (500 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 i filtrirana, filtrat je ekstrahovan sa DCM, organska faza je kombinovana, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Konačno, sirova supstanca je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije u 3-(2-acetil-6-hloro-4-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (2,8 g, 14,98%) u vidu tamno žute čvrste supstance kao produkt.
[6140] Korak 5
[6142] Rastvor 3-(2-acetil-6-hloro-4-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (2,74 g, 9,176 mmol, 1 ekviv.) i NaOAc (1,12 g, 14,57 mmol, 1,5 ekviv.) u Ac2O (26 ml) je mešan tokom 30 min na 110 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je ugašena sa zasićenim NaHCO3 do potpunog odsustva mehurića, i ekstrahovana sa EA. Organska faza je kombinovana i isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobila sirova supstanca. Konačno, talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (2,4 g, 93,22 %) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[6145] 4
[6146] Korak 6
[6148] Rastvor 1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (2,2 g, 7,84 mmol, 1 ekviv.), NaOAc (3,216 g, 39,20 mmol, 5,00 ekviv.) i hidroksilamin hidrohlorida (854,4 mg, 12,30 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (30 ml) je mešan tokom 1 h na 100 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je prečišćena reverznom fleš hromatografijom da bi se dobio (E)-N-[1-(5-hloro-7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (1,7 g, 81,98%) u vidu žute polučvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H6ClF4NO2, 295,0, m/z utvrđen 293,9 [M-H]<+>.
[6150] Korak 7
[6152] Rastvor (E)-N-[1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (1,7 g, 3,214 mmol, 1 ekviv.) Zn (1,799 g, 32,14 mmol, 5 ekviv.) i NH4Cl (1,719 g, 32,14 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (4 ml) i H2O (4 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je prečišćena reverznom fleš hromatografijom u 1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (1,036 g, 57,23%) u vidu svetlo žute čvrste supstance kao produkt.
[6154] Korak 8
[6156] Rastvor 1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (562 mg, 2,00 mmol, 1 ekviv.) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (551,31 mg, 2,40 mmol, 1,2 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je prečišćena reverznom fleš hromatografijom da bi se dobila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]urea (760 mg) u vidu žute čvrste supstance kao produkt
[6158] MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1. m/z utvrđen 418,0 [M+H]<+>.
[6161] 4
[6162] Korak 9
[6164] 83,2 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 177, 148,7 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6165] i (jedinjenje 178, 156,9 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6167] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6169] Aparat: Hiralni prep-HPLC
[6171] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[6173] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 10% B do 10% B u 15 min;
[6175] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 9,564; RT2 (min): 11,568; Uzorak rastvarača: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Zapremina injekcije: 0,6 ml; Broj ciklusa: 27.
[6177] Jedinjenje 177:
[6179] MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1, m/z utvrđen 418,0 [M+H]<+>
[6181] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6183] Jedinjenje 178:
[6185] MS (ESI): masa izrač. za C16H12ClF4N5O2, 417,1, m/z utvrđen 418.0 [M+H]<+>.
[6187] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 7,75
[6188] (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60–7,54 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,04 (t, J = 8,8 Hz, 1H) 2,30 (s, 3H).
[6190] Primer 127: Pripremanje jedinjenja 179 i 180.
[6193] 4
[6194]
[6197] Korak 1
[6199] Mešanom rastvoru/smeši piridina, 2-hloro-5-nitro-piridina (1 g, 6,308 mmol, 1 ekviv.) i TEA (1,91 g, 18,924 mmol, 3 ekviv.) u DMSO je dodat azetidin-3-ol hidrohlorid (0,73 g, 6,623 mmol, 1,05 ekviv.) kapanjem na 80 °C pod atmosferom vazduha. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Dobijena tečnost je osušena pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (1,6709 g, 135,72%) kao braon žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H9N3O3, 195,1, m/z utvrđen 196,0 [M+H]<+>.
[6201] Korak 2
[6203] Rastvor Zn (1,34 g, 20,495 mmol, 5 ekviv.) u EtOH je tretiran sa NH4Cl (1,10 g, 20,495 mmol, 5 ekviv.) tokom 2 h na sobnoj temperaturi praćeno dodavanjem 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ola (800 mg, 4,099 mmol, 1 ekviv.) kapanjem/u delovima na 80 °C. Istaložene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa MeOH. Sirovi produkt / dobijena smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C8H11N3O, 165,1, m/z utvrđen 166,0 [M+H]<+>.
[6206] 4
[6207] Korak 3
[6209] Rastvor/smeša 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (10 mg, 0,038 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (5,90 mg, 0,038 mmol, 1 ekviv.) u THF je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Rezultat ovoga je bio fenil N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (12 mg, 82,59%) kao prljavo bela tečnost.
[6211] Korak 4
[6213] Rastvor/smeša fenil N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2-difluoroetil]karbamata (10 mg, 0,027 mmol, 1 ekviv.) i 1-(5-aminopiridin-2-il)azetidin-3-ola (4,50 mg, 0,027 mmol, 1 ekviv.) i TEA (183,77 mg, 1,815 mmol, 3 ekviv.) u DMSO je mešan tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Dobijena tečnost je osušena pod vakuumom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeOH u vodi, 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bila 3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]urea (130,5 mg, 47,24%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. Urađen je hiralni SFC da bi dala 3-[(1S)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[6-(3-hidroksiazetidin-1-il)piridin-3-il]ureu 28,5 mg. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N4O3, 456,1, m/z utvrđen 457,0 [M+H]<+>
[6215] Korak 5
[6217] 120 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi
[6218] dao (jedinjenje 179, 29,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 180, 32,3 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6220] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6222] Aparat: SFC 80
[6224] Kolona: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm;
[6226] Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 85: 15;
[6229] 4
[6230] Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B;
[6232] Zapremina injekcije: 5 ml
[6234] Temperatura: 35 °C.
[6236] Jedinjenje 179:
[6238] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N1O3, 456,1, m/z utvrđen 457,0 [M+H]<+>.
[6240] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), ,71–7,55 (m, 2H), 7,48–7,37 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,03 (q,
[6241] = 8,4 Hz, 2H), 5,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,54 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6243] Jedinjenje 180:
[6245] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N1O3, 456,1, m/z utvrđen 457,0 [M+H]<+>.
[6247] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), ,70–7,53 (m, 2H), 7,49–7,32 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,03 (q,
[6248] = 8,4 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,09 (t,
[6249] = 7,5 Hz, 2H), 3,67–3,51 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6251] Primer 128: Pripremanje jedinjenja 181 i 182.
[6254]
[6258] 4
[6259] Korak 1
[6261] Rastvor terc-butil N-(5-aminopiridin-2-il)karbamata (500 mg, 2,389 mmol, 1 ekviv) i fenil hloroformata (374,12 mg, 2,389 mmol, 1 ekviv.) u THF (2 ml) je mešan tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bio fenil N-{6-[(tercbutoksikarbonil)amino]piridin-3-il}karbamat (700 mg, 88,95%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C17H29N3O4, 329,1, m/z utvrđen 330,1 [M+H]<+>.
[6263] Korak 2
[6265] Rastvor fenil N-{6-[(terc-butoksikarbonil)amino]piridin-3-il}karbamata (300 mg, 0,911 mmol, 1 ekviv.),Et3N (276,52 mg, 2,733 mmol, 3 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (241,55 mg, 0,911 mmol, 1 ekviv.) u DMSO (3 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi, 70% do 75% gradijent u 10 min; detektor, UV 254/220 nm. Rezultat ovoga je bio terc-butil N-[5-({[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)piridin-2-il]karbamat (220 mg, 48,26%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C22H21F5N4O4, 500,1, m/z utvrđen 501,3 [M+H]<+>.
[6267] Korak 3
[6269] Rastvor terc-butil N-[5-({[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)piridin-2-il]karbamata (220 mg, 0,440 mmol, 1 ekviv.) u DCM (5 ml) je tretiran sa HCl(gas) u 1,4-dioksanu (1 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. MS (ESI): masa izrač. za C17H13F5N4O2, 400,1, m/z utvrđen 401,1 [M+H]<+>.
[6271] Korak 4
[6273] 70 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 181, 26,7 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6274] i (jedinjenje 182, 26,1 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6276] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6279] 4 1
[6280] Aparat: SFC 80
[6282] Kolona: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm;
[6284] Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 90: 10;
[6286] Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B;
[6288] Zapremina injekcije: 5 ml
[6290] Temperatura: 35 °C
[6292] Jedinjenje 181:
[6294] MS (ESI): masa izrač. za C17H13F5N4O2, 400,1, m/z utvrđen 401,1 [M+H]<+>.
[6296] 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), ,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,517,33 (m, 3H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,03 (p, = 8,5 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6298] Jedinjenje 182:
[6300] MS (ESI): masa izrač. za C17H13F5N4O2, 400,1, m/z utvrđen 401,1 [M+H]<+>.
[6302] 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), ,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54–7,33 (m, 3H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,02 (q, = 8,5 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6304] Primer 129: Pripremanje jedinjenja 183 i 184.
[6307] 4 2
[6308]
[6311] Korak 1
[6313] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[6315] Korak 2
[6317] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (5,51 g, 22,054 mmol, 1,22 ekviv) i (1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (4 g, 18,077 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 ml).
[6318] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1S)-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]ureu (7 g, 82,21%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O2, 420,0, m/z utvrđen 421,0 [M+H]<+>.
[6321] 4
[6322] Korak 3
[6324] Rastvor rel-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (200 mg, 0,475 mmol, 1 ekviv.) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (169,50 mg, 1,900 mmol, 4 ekviv.) u EtOH je mešan tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 100 mg sirovog produkta. MS (ESI): masa izrač. za C20H20F5N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474,2 [M+H]<+>.
[6326] Korak 4
[6328] 100 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 183) i (jedinjenje 184) kao belu čvrstu supstancu.
[6330] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6332] Aparat: SFC 80
[6334] Kolona: DZ-CHIRALPAK IF-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm
[6336] Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 80: 20
[6338] Protok: 1 ml/min
[6340] Gradijent: 0% B do 0% B
[6342] Zapremina injekcije: 5 ml.
[6344] Jedinjenje 183:
[6346] MS (ESI): masa izrač. za C20H20F5N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474,2 [M+H]<+>.
[6348] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,24 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46–7,38 (m, 2H), 6,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (s, 6H).
[6350] Jedinjenje 184:
[6352] MS (ESI): masa izrač. za C20H20F5N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474,2 [M+H]<+>.
[6355] 4 4
[6356] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,24 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49–7,35 (m, 2H), 6,59 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,03 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (s, 6H).
[6358] Primer 130: Pripremanje jedinjenja 185 i 186.
[6361]
[6364] Korak 1
[6366] Dobijena smeša 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)uree (100 mg, 0,238 mmol, 1 ekviv.), 3-(metilsulfonil)azetidin hidrohlorida (160 mg, 0,932 mmol, 3,92 ekviv.), TEA (120 mg, 1,186 mmol, 4,99 ekviv.) u EtOH (5 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 150 mg (sirovi). Talog je prečišćen putem prep-TLC-a da bi dao 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (70 mg, 56,70%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O4S, 519,1, m/z utvrđen 520,0 [M+H]<+>.
[6368] Korak 2
[6370] 70 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 185, 17,1 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6371] i (jedinjenje 186, 14,3 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6373] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6375] Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min;
[6378] 4
[6379] Gradijent: 33% B do 58% B u 8 min, 58% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,27; Broj ciklusa: 0.
[6381] Jedinjenje 185:
[6383] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 519,1, m/z utvrđen 520,0 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 3H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56–7,38 (m, 2H), 6,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47–4,32 (m, 1H), 4,29
[6384] (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[6386] Jedinjenje 186:
[6388] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 519,1, m/z utvrđen 520,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 3H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56–7,38 (m, 2H), 6,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47–4,32 (m, 1H), 4,29
[6389] (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[6391] Primer 131: Pripremanje jedinjenja 187 i 188.
[6394]
[6397] Korak 1:
[6399] Dobijena smeša 2-hloro-5-nitropirimidina (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), (R)-2-aminopropan-1-ola (110 mg, 1,464 mmol, 1,17 ekviv.), TEA
[6402] 4
[6403] (380 mg, 3,755 mmol, 3,00 ekviv.) u DMSO (3 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 3:1) da bi dao (R)-2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)propan-1-ol (150 mg, 60,37%) kao žutu čvrstu supstancu.
[6405] Korak 2
[6407] Dobijena smeša (R)-2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)propan-1-ola (130 mg, 0,656 mmol, 1 ekviv.), Pd/C (30 mg, 0,282 mmol, 0,43 ekviv) u EtOAc (6 ml) je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (R)-2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)propan-1-ol (100 mg, 90,63%) kao braon ulje.
[6409] Korak 3
[6411] Dobijena smeša 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (150 mg, 0,566 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (90 mg, 0,575 mmol, 1,02 ekviv.), TEA (110 mg, 1,087 mmol, 1,92 ekviv.) u THF (5 ml) je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (200 mg, sirovi) kao bezbojnu polučvrstu supstancu.
[6413] Korak 4
[6415] Dobijena smeša fenil (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (150 mg, 0,389 mmol, 1 ekviv.), (R)-2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)propan-1-ola (65 mg, 0,386 mmol, 0,99 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4.
[6418] 4
[6419] Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 20:1) da bi dao 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(((R)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)ureu (100 mg, 55,78%) kao belu čvrstu supstancu.
[6421] Korak 5
[6423] 100 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 188, 41,4 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6424] i (jedinjenje 188, 36,2 mg) kao belu čvrstu suptancu. Uslovi hiralnog odvajanja:
[6426] Kolona: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min;
[6427] Gradijent: 20% B do 20% B u 11 min;
[6429] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 5,361; RT2 (min): 7,624; Uzorak rastvarača: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Zapremina injekcije: 1,5 ml; Broj ciklusa: 4.
[6431] Jedinjenje 187:
[6433] MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,2 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,32–8,12 (m, 3H), 7,80
[6434] (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57–7,35(m, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16–6,00 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 3,99–3,790 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
[6436] Jedinjenje 188:
[6438] MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,32–8,12 (m, 3H), 7,80
[6439] (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57–7,35(m, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16–6,00 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 3,99–3,790 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
[6442] 4
[6443] Primer 132: Pripremanje jedinjenja 189 i 190.
[6446]
[6449] Korak 1
[6451] Dobijena smeša 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)uree (150 mg, 0,357 mmol, 1 ekviv.), piperazin-2-ona (140 mg, 1,398 mmol, 3,92 ekviv.), TEA (180 mg, 1,779 mmol, 4,99 ekviv.) u EtOH (5 ml) je mešana tokom 24 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[6452] (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 5 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) da bi dao 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-oksopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)ureu (90 mg, 52,2%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N6O3, 484,1, m/z utvrđen 485,1 [M+H]<+>.
[6454] Korak 2
[6456] 90 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 189, 38,5 mg) i (jedinjenje 190, 39,5 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6458] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6460] Kolona: CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[6463] 4
[6464] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 20% B do 20% B u 11 min;
[6466] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 12,706; RT2 (min): 17,897; Uzorak rastvarača: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Zapremina injekcije: 3,5 ml; Broj ciklusa: 3.
[6468] Jedinjenje 189:
[6470] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N6O3, 484,1, m/z utvrđen 485,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47–8,39 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48–7,31(m, 2H), 6,14–5,98 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,90– 3,77 (m, 2H), 3,28–3,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6472] Jedinjenje 190:
[6474] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N6O3, 484,1, m/z utvrđen 485,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47–8,39 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48–7,31(m, 2H), 6,14–5,98 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,90– 3,77 (m, 2H), 3,28–3,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[6476] Primer 133: Pripremanje jedinjenja 191 i 192.
[6479]
[6480] Korak 1
[6482] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (3 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (3,63 g, 23,157 mmol, 1 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (6,7 g, 81,13%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,2 [M+H]<+>.
[6484] Korak 2
[6486] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (1,4 g, 5,608 mmol, 1 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (1,64 g, 6,169 mmol, 1,1 ekviv.) u piridinu (15 ml) je mešan tokom 5 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (5:1) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (1,7 g, 72,05%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O2, 420,0, m/z utvrđen 421,0 [M+H]<+>.
[6488] Korak 3
[6490] Rastvor rel-1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (200 mg, 0,475 mmol, 1 ekviv.) i piperidin-4-ola (200,03 mg, 1,976 mmol, 4,16 ekviv.) u EtOH (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala rel-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[2-(4-hidroksipiperidin-1-il)pirimidin-5-il] ureu (200 mg) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,0 [M+H]<+>.
[6493] 1
[6494] Korak 4
[6496] 200 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 191, 56,2 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6497] i (jedinjenje 192, 56,2 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6499] (Kolona: DZ-CHIRALPAK IF-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 80: 20; Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B; Zapremina injekcije: 5 ml).
[6501] Jedinjenje 191:
[6503] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,33 (m, 2H), 6,05 (d, J = 961,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,27–4,13 (m, 2H), 3,77–3,62 (m, 1H), 3,19 (ddd, J = 13,3, 10,0, 3,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,81–1,66 (m, 2H), 1,37–1,20 (m, 2H).
[6505] Jedinjenje 192:
[6507] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,49–7,33 (m, 2H), 6,11–5,98 (m, 1H), 4,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 13,3, 4,5 Hz, 2H), 3,78–3,64 (m, 1H), 3,19 (ddd, J = 13,2, 10,0, 3,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,84–1,62 (m, 2H), 1,37–1,21 (m, 2H).
[6509] Primer 134: Pripremanje jedinjenja 193 i 194.
[6512] 2
[6513]
[6517]
[6519] Jedinjenje 193<Jedinjenje 194>
[6521] Korak 1:
[6523] Mešanom rastvoru 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (150 mg, 0,566 mmol, 1 ekviv.) u THF (20 ml) je dodat fenil hloroformat (88,56 mg, 0,566 mmol, 1 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirova smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[6525] Korak 2
[6527] Rastvor/smeša fenil N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (200 mg, 0,519 mmol, 1 ekviv.) i terc-butil 5-aminoindazol-1-karboksilata (145,31 mg, 0,623 mmol, 1,2 ekviv.), TEA (157,58 mg, 1,557 mmol, 3 ekviv.) u DMSO je mešana tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% TFA), 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS/MS (ESI): masa izrač. za C24H21F5N4O4, 524,1, m/z utvrđen 525,1 [M+H]<+>.
[6529] Korak 3
[6531] 130 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (193-a, 40 mg) kao belu čvrstu supstancu i (194-a, 40 mg) kao belu čvrstu suptancu. Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 80; Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC;
[6533] Protok: 20 ml/min; Gradijent: 15% B do 15% B u 14 min;
[6535] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 7,457; RT2 (min): 10,885;
[6536] Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC; Zapremina injekcije: 1 ml; Broj ciklusa: 2
[6537] Temperatura: 35 °C. MS (ESI): masa izrač. za C24H21F5N4O4, 524,1, m/z utvrđen 525,1 [M+H]<+>.
[6539] Korak 4a
[6541] Rastvor 193-a (40 mg, 0,076 mmol, 1 ekviv.) i TFA (34,79 mg, 0,304 mmol, 4 ekviv.) u DCM je mešan tokom 0,5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Sirovi produkt (mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1S)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(1H-indazol-5-il)ureu (4 mg, 12,36%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H13F5N4O2, 424,1, m/z utvrđen 425,1 [M+H]<+>.
[6543] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 12,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,37 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,15–6,02 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). Kolona: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm;
[6545] Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 90: 10; Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B;
[6547] Zapremina injekcije: 5 ml.
[6550] 4
[6551] Korak 4b
[6553] Rastvor 194-a (40 mg, 0,076 mmol, 1 ekviv.) i TFA (34,79 mg, 0,304 mmol, 4 ekviv.) u DCM je mešan tokom 0,5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(1H-indazol-5-il)ureu (10,1 mg, 31,21%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[6555] MS (ESI): masa izrač. za C19H13F5N4O2, 424,1, m/z utvrđen 425,1 [M+H]<+>.
[6557] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 12,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90–7,82 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,50–7,35 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,08 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). Kolona: DZ-CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 90: 10; Protok: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B; Zapremina injekcije: 5 ml
[6559] Primer 135: Pripremanje jedinjenja 195 i 196.
[6562]
[6563] Korak 1
[6565] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-2-aminopropan-1-ola (141,25 mg, 1,881 mmol, 1,5 ekviv.) u DMSO (4 ml) je dodat TEA (380,59 mg, 3,762 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 120 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 1:1). Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (2S)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-ol (160 mg, 64,40%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O3, 198,1, m/z utvrđen 199,2 [M+H]<+>.
[6567] Korak 2
[6569] Rastvoru (2S)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-ola (100 mg, 0,505 mmol, 1 ekviv.) u 5 ml EtOAc je dodat Pd/C (10%, 0,01 g) pod atmosferom azota u 50 ml boci sa okruglim dnom. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (2S)-2-[(5-aminopirimidin-2-il) amino] propan-1-ol (90 mg, 84,83%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H12N4O, 168,1, m/z utvrđen 169,3 [M+H]<+>.
[6571] Korak 3
[6573] Rastvor 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (150 mg, 0,566 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (97,42 mg, 0,623 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (5 ml, 61,714 mmol) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat kao braon žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H12F5NO3, 385,1, m/z utvrđen 386,2 [M+H]<+>.
[6574] Korak 4
[6576] Rastvor fenil N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (160 mg, 0,415 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-1-ola (76,83 mg, 0,457 mmol, 1,1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 140 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi, 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)ureu (110 mg) kao roze ulje. MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[6578] Korak 5
[6580] 110 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 195, 36,7 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6581] i (jedinjenje 196, 31,0 mg) kao belu čvrstu suptancu. Uslovi hiralnog odvajanja: Aparat: SFC 80; Kolona: DZ-CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm, 3,0 µm; Mobilna faza A: Heks (0,2% DEA): EtOH = 90: 10; Brzina protoka: 1 ml/min; Gradijent: 0% B do 0% B; Zapremina injekcije: 5 ml.
[6583] Jedinjenje 195:
[6585] MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[6587] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 7,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47–7,37 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07–6,01 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,88 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[6589] Jedinjenje 196:
[6591] MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[6592] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (d, J = 16,5 Hz, 3H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47–7,40 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,04 (p, J = 8,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,88 (dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[6594] Primer 136: Pripremanje jedinjenja 197 i 198.
[6597]
[6599] Jedinjenje 197 Jedinjenje 198
[6601] Mešanom rastvoru 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (200 mg, 0,5 mmol) i metil azetidin-3-karboksilat hidrohlorida (144 mg, 1,0 mmol) u MeOH (4 ml) je dodat TEA (2 ml) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 60 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: mobilna faza, MeCN u vodi, 10% do 50% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao metil 1-[5-({[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]azetidin-3-karboksilat (100 mg, 42,1%) kao belu čvrstu supstancu i 1-[5-({[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]azetidin-3-karboksilnu kiselinu (70 mg, 60,7%) kao belu čvrstu supstancu. 70 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 197, 29,4 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 198, 26,9 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6603] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6605] Aparat: Prep-HPLC-072
[6607] Kolona: (R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2,12*25 cm, 5 µm
[6608] Mobilna faza: Heks (0,1% TFA): (EtOH: DCM=1: 1) = 80: 20
[6609] Protok: 20 ml/min
[6611] Talasna dužina: UV 254 nm
[6613] Temperatura: 25 °C.
[6615] Jedinjenje 197:
[6617] MS (ESI): masa izrač. za C20H16F5N5O4, 485,11, m/z utvrđen 486,05 [M+H]<+>.
[6619] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 12,58 (brs, 1H), 8,40 (s, 3H), 7,86 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53–7,36 (m, 2H), 6,06 (p, J= 8,3 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J= 8,5, 5,8 Hz, 2H), 3,52–3,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6621] Jedinjenje 198:
[6623] MS (ESI): masa izrač. za C20H16F5N5O4, 485,11, m/z utvrđen 486,00 [M+H]<+>.
[6625] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 12,61 (brs, 1H), 8,40 (s, 3H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,51–7,36 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 2H), 3,53–3,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6626] Primer 137: Pripremanje jedinjenja 199 i 200.
[6629]
[6632] Korak 1
[6634] Rastvor 1-(5-nitropirimidin-2-il) azetidin-3-ola (170 mg, 0,87 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (51,65 mg, 0,49 mmol, 0,56 ekviv.) u MeOH (6 ml) je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi produkt. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ol (138 mg, 95,82%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[6636] Korak 2
[6638] Rastvor 1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (200 mg, 0,71 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (111,19 mg, 0,71 mmol, 1 ekviv.) i TEA (107,79 mg, 1,07 mmol, 1,5 ekviv.) u THF (5 ml) je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena, smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila sirova supstanca. Talog je
[6641] 1
[6642] prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobio fenil N-[1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (157 mg, 55,03%) u vidu bezbojne polučvrste supstance kao produkt.
[6644] Korak 3
[6646] Rastvor fenil N-[1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (157 mg, 0,39 mmol, 1 ekviv.) i 1-(5-aminopirimidin-2-il)azetidin-3-ola (97,42 mg, 0,59 mmol, 1,5 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom 3 h na 60 °C. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan. Smeša je prečišćena putem reverzne fleš hromatografije da bi se dobila 3-[1-(7-hloro-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[2-(3-hidroksiazetidin-1-il)pirimidin-5-il] urea (50 mg, 27,00%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474.2 [M+H]<+>.
[6648] Korak 4
[6650] 50 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 199, 17,2 mg) kao belu čvrstu supstancu
[6651] i (jedinjenje 200, 15,6 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6653] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6655] Aparat: Hiralni prep-HPLC
[6657] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[6659] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 15% B do 15% B u 13 min;
[6661] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 7,973; RT2 (min): 10,255; Uzorak rastvarača: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Zapremina injekcije: 0,6 ml; Broj ciklusa: 3.
[6663] Jedinjenje 199:
[6665] MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474.2 [M+H]<+>.
[6668] 11
[6669] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 16 Hz, 3H), 7,77
[6670] (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60–7,54 (m, 2H), 6,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,56–4,51(m, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,75–3,71 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
[6672] Jedinjenje 200:
[6674] MS (ESI): masa izrač. za C19H16ClF4N5O3, 473,1, m/z utvrđen 474.2 [M+H]<+>.
[6676] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 16 Hz, 3H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60–7,54 (m, 2H), 6,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,56–4,51(m, 1H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,75–3,71 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
[6678] Primer 138: Pripremanje jedinjenja 201 i 202.
[6681]
[6683] Jedinjenje 201 Jedinjenje 202
[6685] Korak 1
[6687] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidin (470 mg, 2,96 mmol) u DMSO (4 ml) je dodat TEA (2 ml) i 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (550 mg, 4,43 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je
[6690] 12
[6691] prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 50 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bio 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ol (600 mg, 96,7%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,08, m/z utvrđen 211,1 [M+H]<+>.
[6693] Korak 2
[6695] Smeši 3-metil-1-(5-nitropirimidin-2-il)azetidin-3-ola (600 mg, 2,86 mmol) u MeOH (7 ml). Boca je evakuisana i ispražnjena tri puta sa azotom. Zatim je dodat Pd/C (600 mg) na sobnoj temperaturi. Rastvor je evakuisan i ispražnjen tri puta sa azotom, praćeno pražnjenjem sa vodonikom. Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (balon). Nakon reakcije, čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi dao 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (490 mg, sirovi) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,10, m/z utvrđen 181,0 [M+H]<+>.
[6697] Korak 3
[6699] Rastvoru 1-(7-hloro-5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (200 mg, 0,71 mmol) u THF (4 ml) je dodat fenil karbonohloridat (156 mg, 0,85 mmol) i TEA (144 mg, 1,42 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 50 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni, i koncentrovani pod vakuumom da bi dali fenil (1-(7-hloro-5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (185 mg, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H12ClF4NO3, 401,04, m/z utvrđen 402,0 [M+H]<+>.
[6701] Korak 4
[6703] Rastvoru fenil (1-(7-hloro-5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (185 mg, 0,46 mol) u piridinu (3 ml) je dodat 1-(5-aminopirimidin-2-il)-3-metilazetidin-3-ol (84 mg, 0,46 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60 °C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je rastvoren u ACN i prečišćen korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B:
[6706] 1
[6707] ACN; Protok: 55 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 30 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 1-(1-(7-hloro-5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (72 mg, 31,7%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H18ClF4N5O3, 487,10, m/z utvrđen 488.1 [M+H]<+>.
[6709] Korak 5
[6711] 72 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 201, 20,0 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 202, 21,6 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6713] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6715] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH), Mobilna
[6717] Faza B: EtOH; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 15% B do 15% B u 9 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 6,323; RT2 (min): 8,471.
[6719] Jedinjenje 201:
[6721] MS (ESI): masa izrač. za C20H18ClF4N5O3, 487,10, m/z utvrđen 488.1 [M+H]<+>.
[6723] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 16,7 Hz, 3H), 7,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,66–7,48 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3, 8,3, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,96–3,73 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
[6725] Jedinjenje 202:
[6727] MS (ESI): masa izrač. za C20H18ClF4N5O3, 487,10, m/z utvrđen 488.1 [M+H]<+>.
[6729] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 19,2 Hz, 3H), 7,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 2,5, 8,7, 11,6 Hz, 2H), 6,06 (p, J = 8,3, 8,3, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,84 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
[6732] 14
[6733] Primer 139: Pripremanje jedinjenja 203 i 204.
[6736]
[6738] Jedinjenje 203 Jedinjenje 204
[6740] 84 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 203, 21,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 204, 23,8 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6742] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6744] Aparat: Prep-HPLC-072
[6746] Kolona: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm
[6748] Mobilna faza: Heks (0,2% DEA):EtOH = 80:20
[6750] Protok: 20 ml/min
[6752] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[6754] Temperatura: 25 °C.
[6756] Jedinjenje 203:
[6758] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,05 [M+H]<+>.
[6760] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 3H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,37 (m, 2H), 6,12–5,97 (m, 1H), 3,99 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,76–3,67 (m, 2H), 3,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82–2,65 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6763] 1
[6764] Jedinjenje 204:
[6766] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,05 [M+H]<+>.
[6768] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (s, 3H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,52–7,36 (m, 2H), 6,14–5,99 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,98 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,78– 3,67 (m, 2H), 3,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80–2,69 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6770] Primer 140: Pripremanje jedinjenja 205 i 206.
[6773]
[6776] 100 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 205, 44,5 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[6777] (jedinjenje 206, 44,7 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6779] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6781] Aparat: Prep-HPLC-072
[6783] Kolona: CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 µm
[6785] Mobilna faza: Heks (0,2% DEA):EtOH = 80:20
[6787] Protok: 20 ml/min
[6789] Talasna dužina: UV 254 nm
[6791] Temperatura: 25 °C.
[6794] 1
[6795] Jedinjenje 205:
[6797] MS (ESI): masa izrač. za C22H22F5N5O3, 499,16, m/z utvrđen 500,10 [M+H]<+>.
[6799] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,12–5,99 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,92–3,83 (m, 4H), 2,70–2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,05 (s, 6H).
[6801] Jedinjenje 206:
[6803] MS (ESI): masa izrač. za C22H22F5N5O3, 499,16, m/z utvrđen 500,15 [M+H]<+>.
[6805] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,52–7,34 (m, 2H), 6,17–5,95 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,94–3,83 (m, 4H), 2,71–2,56 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,05 (s, 6H).
[6807] Primer 141: Pripremanje jedinjenja 207 i 208.
[6810]
[6813] 50 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 207, 20,5 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[6814] (jedinjenje 208, 19,3 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6816] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6818] Aparat: Prep-HPLC-037
[6820] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm
[6823] 1
[6824] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC
[6826] Protok: 20 ml/min
[6828] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[6830] Temperatura: 25 °C.
[6832] Jedinjenje 207:
[6834] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,05 [M+H]<+>.
[6836] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48–7,35 (m, 2H), 6,05 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,92
[6837] (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,59–3,44 (m, 3H), 3,39–3,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,03–1,94 (m, 1H), 1,88–1,87 (m, 1H).
[6839] Jedinjenje 208:
[6841] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,05 [M+H]<+>.
[6843] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49–7,37 (m, 2H), 6,04 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,93
[6844] (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,57–3,43 (m, 3H), 3,39–3,32 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,07–1,91 (m, 1H), 1,88–1,87 (m, 1H).
[6846] Primer 142: Pripremanje jedinjenja 209 i 210.
[6849]
[6851] Jedinjenje 209 Jedinjenje 210
[6854] 1
[6855] 59 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 209, 23,2 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[6856] (jedinjenje 210, 26,4 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[6858] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6860] Aparat: Prep-HPLC-037
[6862] Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm
[6864] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH), Mobilna faza B: EtOH;
[6866] Protok: 20 ml/min
[6868] Talasna dužina: UV 254 nm
[6870] Temperatura: 25 °C.
[6872] Jedinjenje 209:
[6874] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,15 [M+H]<+>.
[6876] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46–7,39 (m, 2H), 6,08–6,03 (m, 1H), 4,93 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,38–4,34 (m, 1H), 3,54–3,47 (m, 3H), 3,40–3,37 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,01–1,95 (m, 1H), 1,89–1,88 (m, 1H).
[6878] Jedinjenje 210:
[6880] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,13, m/z utvrđen 472,15 [M+H]<+>.
[6883] 1
[6884] Primer 143: Pripremanje jedinjenja 211 i 212.
[6887]
[6890] 75 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 211, 24,5 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[6891] (jedinjenje 212, 21,2 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6893] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6895] Aparat: Prep-HPLC-072
[6897] Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm
[6899] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH), Mobilna faza B: EtOH
[6901] Protok: 20 ml/min
[6903] Talasna dužina: UV 254 nm
[6905] Temperatura: 25 °C.
[6907] Jedinjenje 211:
[6909] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N6O3, 484,13, m/z utvrđen 485,15 [M+H]<+>.
[6911] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54–7,36 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,06 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 2H), 3,44–3,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6914] 2
[6915] Jedinjenje 212:
[6917] MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N6O3, 484,13, m/z utvrđen 485,15 [M+H]<+>.
[6919] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53–7,36 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,06 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 2H), 3,44–3,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H).
[6921] Primer 144: Pripremanje jedinjenja 213 i 214.
[6924]
[6927] Korak 1
[6929] Mešanoj smeši 2-bromo-4-fluorofenola (50 g, 261,7 mmol) i Et3N (42,4 g, 418,9 mmol) u THF (500 ml) je dodat Ac2O (40,1 g, 392,7 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem TLC-a.
[6930] Reakcija je ugašena dodavanjem vode (100 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 200 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijena
[6933] 21
[6934] smeša je koncentrovana pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio 2-bromo-4-fluorofenil acetat (64 g, sirovi) kao žuto ulje. Dobijena sirova smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[6936] Korak 2
[6938] U bocu sa ravnim dnom od 100 ml su dodati 2-bromo-4-fluorofenil acetat (10,0 g, 42,9 mmol) i AlCl3 (8,6 g, 64,4 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 0,5 h na 135 °C. Reakcija je ugašena sa ledom koji sadrži HCl (1M, 200 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom
[6939] (1 x 100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (15:1) da bi dao 1-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroksifenil)etanon (8,0 g, 64,0%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H6BrFO2, 232,0, 234,0, m/z utvrđen 231,0, 232,80 [M-H]-.
[6941] Korak 3
[6943] Rastvor 1-(3-bromo-5-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (1,0 g, 4,3 mmol) i 2-(trifluorometil)oksirana (960 mg, 8,6 mmol) i K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmol) u ACN (15 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C korišćenjem zaptivene epruvete. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (15: 1) da bi dao 1-[3-bromo-5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanon (740 mg, 49,9%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H9BrF4O3, 344,0, 346,0, m/z utvrđen 345,0, 346,75 [M+H]<+>.
[6945] Korak 4
[6947] Mešanom rastvoru 1-[3-bromo-5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (1,3 g, 3,7 mmol) u DCM (13 ml) je dodat DMP (1,9 g, 4,4 mmol) u delovima na 0 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (10 ml). Talog je ispran sa zas. Na2S2O3 (1 x 10 ml) i zas. NaHCO3 (3 x 10 ml). Dobijena smeša je
[6950] 22
[6951] koncentrovana pod vakuumom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 3-(2-acetil-6-bromo-4-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (1,11 g, 88,1%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H7BrF4O3, 343, m/z utvrđen 344 [M+H]<+>.
[6953] Korak 5
[6955] Mešanoj smesi 3-(2-acetil-6-bromo-4-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (1,1 g, 3,2 mmol) u Ac2O (11 ml) je dodat NaOAc (398 mg, 4,9 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 50 °C pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Smeša je bazifikovana na pH 7 sa zasićenim NaHCO3 (vod.). Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (3 x 10 ml). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE da bi dao 1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (640 mg, 60,9%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H5BrF4O2, 324, m/z utvrđen 323 [M-H]-.
[6957] Korak 6
[6959] Mešanoj smesi 1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (640 mg, 2,0 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (274 mg,
[6960] 3,9 mmol) u EtOH (10 ml) je dodat AcONa (323 mg, 3,9 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa DCM (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/DCM (1:1) da bi dao (E/Z)-N-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (560 mg, 83,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C1H6BrF4NO2, 339, m/z utvrđen 338 [M-H]-.
[6962] Korak 7
[6964] Mešanom rastvoru (E)-N-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (500 mg, 1,5 mmol) i metilborne kiseline (265 mg, 4,4 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (2 ml) je dodat Cs2CO3 (1,4 g,
[6967] 2
[6968] 4,4 mmol) i Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (120 mg, 0,15 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 60 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml).
[6969] Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa DCM/PE (35:65) da bi dao (E/Z)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3,7-dimetil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamin (300 mg, 74,1%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H9F4NO2, 275, m/z utvrđen 274 [M+H]-.
[6971] Korak 8
[6973] Mešanom rastvoru (E/Z)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3,7-dimetil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamina (280 mg, 1,0 mmol) i Zn (665 mg, 10,2 mmol) i NH4Cl (544 mg, 10,2 mmol) u EtOH (5 ml) i H2O (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 x 20 ml).
[6974] Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2 da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3,7-dimetil-1-benzofuran-2-il)etanamin (210 mg, 79,0%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C12H11F4NO, 261, m/z utvrđen 262 [M+H]<+>.
[6976] Korak 9
[6978] Mešanom rastvoru 2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3,7-dimetil-1-benzofuran-2-il)etanamina (190 mg, 0,7 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (168 mg, 0,7 mmol) u piridinu (7 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 sferična kolona; mobilna faza, MeCN u vodi, 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3,7-dimetil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu (130 mg,
[6981] 24
[6982] 45,0%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397, m/z utvrđen 398 [M+H]<+>.
[6984] Korak 10
[6986] 130 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 213, 32,3 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[6987] (jedinjenje 214, 34,8 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[6989] Uslovi hiralnog odvajanja:
[6991] Aparat: Prep-HPLC-072
[6993] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm
[6995] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH:DCM = 1:1--HPLC
[6997] Protok: 20 ml/min
[6999] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7001] Temperatura: 25 °C.
[7003] Jedinjenje 213:
[7005] MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397,12, m/z utvrđen 398,00 [M+H]<+>.
[7007] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,13–7,09 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,97 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
[7009] Jedinjenje 214:
[7011] MS (ESI): masa izrač. za C17H15F4N5O2, 397,12, m/z utvrđen 398,00 [M+H]<+>.
[7014] 2
[7015] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,13–7,09 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,97 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
[7017] Primer 145: Pripremanje jedinjenja 215 i 216.
[7020]
[7022] <Jedinjenje 215>Jedinjenje 216
[7024] Korak 1
[7026] Smeša (E/Z)-N-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (1,0 g, 2,9 mmol) i Zn (1,9 g, 29,4 mmol) i NH4Cl (1,6 g, 29,4 mmol) u EtOH (25 ml) i H2O (5 ml) je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa DCM (3 x 5 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2/PE (1:1) da bi dao 1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (760 mg, 79,3%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H8BrF4NO, 325, m/z utvrđen 309 [M-NH2]<+>.
[7028] Korak 2
[7030] Rastvor 1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (740 mg, 2,3 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (522 mg, 2,3 mmol) u piridinu (7,4 ml) je mešan tokom 5 h na 80 °C pod
[7033] 2
[7034] atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (5 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[7035] (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (3:1) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (458 mg, 43,7%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H12BrF4N5O2, 461, m/z utvrđen 462 [M+H]<+>.
[7037] Korak 3
[7039] 130 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 215, 25,2 mg) kao belu čvrstu supstancu
[7040] i (jedinjenje 216, 21,7 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[7042] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7044] Aparat: Prep-HPLC-072
[7046] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm
[7048] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH-HPLC
[7050] Protok: 20 ml/min
[7052] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7054] Temperatura: 25 °C.
[7056] Jedinjenje 215:
[7058] MS (ESI): masa izrač. za C16H12BrF4N5O2, 461,01, m/z utvrđen 462,05 [M+H]<+>.
[7060] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,78 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,66–7,59 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).
[7063] 2
[7064] Jedinjenje 216:
[7066] MS (ESI): masa izrač. za C16H12BrF4N5O2, 461,01, m/z utvrđen 462,05 [M+H]<+>.
[7068] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 7,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 16,4, 8,6, 2,5 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).
[7070] Primer 146: Pripremanje jedinjenja 217 i 218.
[7073]
[7076] Korak 1
[7078] Mešanom rastvoru 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (100 mg, 0,2 mmol) i ciklopropilborne kiseline (56 mg, 0,6 mmol) u dioksanu (2 ml) i H2O (0,4 ml) su dodati Cs2CO3 (2,1 g, 0,6 mmol) i Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (36 mg, 0,04 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 60 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 sferična kolona; mobilna faza, MeCN u vodi, 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(7-ciklopropil-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (55 mg, 60,0%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423, m/z utvrđen 424 [M+H]<+>.
[7081] 2
[7082] Korak 2
[7084] 55 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 117, 16,3 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[7085] (jedinjenje 118, 16,2 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[7087] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7089] Aparat: Prep-HPLC-072
[7091] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm
[7093] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH-HPLC
[7095] Protok: 20 ml/min
[7097] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7099] Temperatura: 25 °C.
[7101] Jedinjenje 117:
[7103] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423,13, m/z utvrđen 424,05 [M+H]<+>.
[7105] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,7, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,97 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34–2,24 (m, 4H), 1,19–1,06 (m, 2H), 1,04– 0,87 (m, 2H).
[7107] Jedinjenje 118:
[7109] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F4N5O2, 423,13, m/z utvrđen 424,00 [M+H]<+>.
[7111] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ8,27 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,7, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,97 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,34–2,24 (m, 4H), 1,19–1,06 (m, 2H), 1,04–0,87 (m, 2H).
[7114] 2
[7115] Primer 147: Pripremanje jedinjenja 219 i 220.
[7118]
[7120] e nene<e n en e>
[7122] Korak 1
[7124] U epruvetu od 5 ml su dodati (E/Z)-N-[1-(7-bromo-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (500 mg, 1,5 mmol) i CuCN (395 mg, 4,4 mmol) i CuI (560 mg, 2,9 mmol) i DMF (10 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na 110 °C pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 sferična kolona; mobilna faza, MeCN u vodi, 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 5-fluoro-3-metil-2-[(1E/Z)-2,2,2-trifluoro-1-(hidroksiimino)etil]-1-benzofuran-7-karbonitril (130 mg, 30,9%) kao žuto zelenu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H6F4N2O2, 286, m/z utvrđen 285 [M-H]<+>.
[7126] Korak 2
[7128] Rastvor 5-fluoro-3-metil-2-[(1E/Z)-2,2,2-trifluoro-1-(hidroksiimino)etil]-1-benzofuran-7-karbonitrila (130 mg, 0,45 mmol, 1,00 ekviv.) i Zn (297 mg, 4,54 mmol, 10,00 ekviv.) i NH4Cl (243 mg, 4,54 mmol, 10,00 ekviv.) u EtOH (2 ml) i H2O (0,4 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOH (3 x 5 ml). Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-7-karbonitril (77 mg, 62,3%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C12H8F4N2O, 272, m/z utvrđen 256 [M-NH2]<+>.
[7130] Korak 3
[7132] Rastvor 2-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-7-karbonitrila (77 mg, 0,3 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (65 mg, 0,3 mmol) u piridinu (1 ml) je mešan tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 12: 1) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[1-(7-cijano-5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (60 mg, 51,9%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H12F4N6O2, 408, m/z utvrđen 409 [M+H]<+>.
[7134] Korak 4
[7136] 60 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 219, 18,2 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[7137] (jedinjenje 220, 17,3 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[7139] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7141] Aparat: Prep-HPLC-072
[7143] Kolona: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 µm
[7145] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH-HPLC
[7147] Protok: 20 ml/min
[7149] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7151] Temperatura: 25 °C.
[7153] Jedinjenje 219:
[7155] MS (ESI): masa izrač. za C17H12F4N6O2, 408, m/z utvrđen 409,00 [M+H]<+>.
[7158] 1
[7159] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,06–7,94 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,19–5,99 (m, 1H), 2,33 (s, 3H)
[7160] Jedinjenje 220:
[7162] MS (ESI): masa izrač. za C17H12F4N6O2, 408, m/z utvrđen 409,00 [M+H]<+>.
[7164] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,06–7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,17–6,02 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
[7166] Primer 148: Pripremanje jedinjenja 221 i 222.
[7169]
[7172] Korak 1
[7174] Dobijena smeša 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (100 mg, 0,377 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (60 mg, 0,383 mmol, 1,02 ekviv.), TEA (75 mg, 0,741 mmol, 1,97 ekviv.) u THF (6 ml) je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamat (130 mg, sirovi) kao bezbojnu polučvrstu supstancu.
[7177] 2
[7178] Korak 2
[7180] Dobijena smeša fenil (1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (130 mg, 0,337 mmol, 1 ekviv.), terc-butil N-(4-aminofenil)karbamata (65 mg, 0,312 mmol, 0,93 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) da bi dao terc-butil(4-(3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureido)fenil)karbamat (120 mg, 71,21%) kao žutu čvrstu supstancu.
[7182] Korak 3
[7184] Dobijena smeša terc-butil (4-(3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureido)fenil)karbamata (100 mg, 0,200 mmol, 1 ekviv.) u HCl(gas) u 1,4-dioksanu (3 ml) je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a da bi dao 1-(4-aminofenil)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureu (50 mg, 62,54%) kao žutu čvrstu supstancu.
[7186] Korak 4
[7188] 50 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 222, 11,5 mg) kao belu čvrstu supstancu i (jedinjenje 221, 8,8 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[7190] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7192] Kolona: CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[7193] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 10% B do 10% B u 10 min;
[7195] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 7,186; RT2 (min): 10,545; Uzorak rastvarača: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Zapremina injekcije: 2,3 ml; Broj ciklusa: 3.
[7197] Jedinjenje 221:
[7199] MS (ESI): masa izrač. za C18H14F5N3O2, 399,1, m/z utvrđen 400,0 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,56–7,37 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,05–5,98 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[7201] Jedinjenje 222:
[7203] MS (ESI): masa izrač. za C18H14F5N3O2, 399,1, m/z utvrđen 400,0 [M+H]<+>,<1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,56–7,37 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,05–5,98 (m, 1H), 4,78 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[7205] Primer 149: Pripremanje jedinjenja 223 i 224.
[7208]
[7210] <Jedinjenje 223>Jedinjenje 224
[7212] 4
[7213] Korak 1
[7215] Smeši 2-hloro-5-nitropirimidina (2,6 g, 16,30 mmol) i DIEA (8,1 ml, 48,89 mmol) u EtOH (20 ml) je dodat azetidin hidrohlorid (1,5 g, 16,30 mmol) na 20 °C. Reakcija je mešana na 20 °C pod atmosferom N2 tokom 5 min. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i tretiran EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 2-(azetidin-1-il)-5-nitropirimidin (2,8 g, 96% prinosa) kao crvena čvrsta supstanca bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C7H8N4O2, 180,06, m/z utvrđen 181,1 [M+H]<+>.
[7217] Korak 2
[7219] Rastvor 2-(azetidin-1-il)-5-nitropirimidina (2,8 g, 15,54 mmol) Pd/C (280 mg, 10% tež.) u MeOH (20 ml) je mešan na 20 °C pod atmosferom H2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobi 2-(azetidin-1-il) pirimidin-5-amin (2,0 g, 86% prinosa) kao crna čvrsta supstanca bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4, 150,09, m/z utvrđen 151,1 [M+H]<+>.
[7221] Korak 3
[7223] Rastvoru 2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-amina (850 mg, 5,66 mmol) u piridinu (30 ml) je dodat fenil karbonohloridat (0,69 ml, 5,66 mmol). Rastvor smeše je mešan na 20 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, rastvor smeše je koncentrovan i prečišćen putem hromatografije na koloni (PE: EA = 2:1) da bi se dobio fenil (2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)karbamat (320 mg, 20,9%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C14H14N4O2, 270,11, m/z utvrđen 271,1 [M+H]<+>.
[7225] Korak 4
[7227] Rastvoru fenil (2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)karbamata (310 mg, 1,15 mmol) i DIEA (0,57 ml, 3,44 mmol) u DMSO (20 ml) je dodat 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (305 mg, 1,15 mmol). Rastvor smeše je mešan na 20 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, reakciona smeša je tretirana sa EA i H2O. Organska faza je prikupljena, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen putem kolone (PE: EA = 2:1) da bi se dobila 1-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (360 mg, 71% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,12, m/z utvrđen 442,1 [M+H]<+>.
[7229] Korak 5
[7231] 360 mg racemske 1-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)uree je odvojeno putem SFC-a da bi dala (jedinjenje 223, 156,1 mg, 43% prinosa) kao žutu čvrstu supstancu i (jedinjenje 224, 152,4 mg, 42% prinosa) kao žutu čvrstu supstancu.
[7233] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7235] Aparat: SFC 80
[7237] Kolona: Daicel CHIRALCEL IG, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[7238] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 80/20
[7239] Protok: 70 g/min
[7241] Talasna dužina: UV 214 nm;
[7243] Temperatura: 35 °C.
[7245] Jedinjenje 223:
[7247] MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,12, m/z utvrđen 442,1 [M+H]<+>.
[7249] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35–8,34 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,09–6,01 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,31–2,24 (m, 5H).
[7251] Jedinjenje 224:
[7253] MS (ESI): masa izrač. za C19H16F5N5O2, 441,12, m/z utvrđen 442,1 [M+H]<+>.
[7254] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,35 (s, 3H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,09–6,01 (m, 1H), 3,98 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,31–2,24 (m, 5H).
[7256] Primer 150: Pripremanje jedinjenja 225 i 226.
[7259]
[7262] Korak 1
[7264] Rastvoru 2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-amina (900 mg, 5,35 mmol) u piridinu (50 ml) je dodat fenil karbonohloridat (0,67 ml, 5,35 mmol). Rastvor smeše je mešan na 20 °C pod atmosferom N2 tokom 2 h. Nakon završetka, smeša je korišćena u sledećem koraku direktno. MS (ESI): masa izrač. za C14H13FN4O2, 288,10, m/z utvrđen 289,1 [M+H]<+>.
[7266] Korak 2
[7268] Rastvoru smeše je dodat 1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (709 mg, 2,68 mmol). Rastvor smeše je mešan na 100 °C pod atmosferom N2 tokom 16 h. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na koloni (PE: EA = 1:1) da bi se dobila 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)urea (380 mg, 30,9% prinosa) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C19H15F6N5O2, 459,11, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[7269] Korak 3
[7271] 380 mg 1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)pirimidin-5-il)uree je odvojeno putem SFC-a da bi dala (jedinjenje 225, 159,7 mg) kao žutu čvrstu supstancu i (jedinjenje 226, 146,3 mg) kao žutu čvrstu supstancu.
[7273] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7275] Aparat: SFC 150
[7277] Kolona: REGIS (S,S)-Whelk O1, 250 mm × 30 mm I.D., 10 µm
[7278] Mobilna faza: CO2/MeOH [0,2% NH3 (7M rastvor u MeOH)] = 65/35
[7279] Brzina protoka: 80 g/min
[7281] Talasna dužina: UV 214 nm;
[7283] Temperatura: 35 °C.
[7285] Jedinjenje 225:
[7287] MS (ESI): masa izrač. za C19H15F6N5O2, 459,11, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[7289] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45–7,38 (m, 2H), 6,10–6,01 (m, 1H), 5,57–5,38 (m, 1H), 4,37–4,27 (m, 2H), 4,08–3,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[7291] Jedinjenje 226:
[7293] MS (ESI): masa izrač. za C19H15F6N5O2, 459,11, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[7295] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,44–7,39 (m, 2H), 6,10–6,01 (m, 1H), 5,55–5,40 (m, 1H), 4,37–4,27 (m, 2H), 4,08–3,99 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[7296] Primer 151: Pripremanje jedinjenja 227.
[7299]
[7302] Korak 1
[7304] Rastvor fenil N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]karbamata (100 mg, 0,272 mmol, 1,2 ekviv.) u piridinu je tretiran sa terc-butil N-(5-aminopiridin-2-il)karbamatom (47,47 mg, 0,227 mmol, 1 ekviv.) tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Nakon završetka reakcije, smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana da bi dala sirovi produkt. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% TFA), 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bio terc-butil N-[5-({[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]karbamoil}amino)piridin-2-il]karbamat (90 mg, 82,23%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C22H22F4N4O4, 482,44, m/z utvrđen 483,25 [M+H]<+>
[7306] Korak 2
[7308] Rastvor terc-butil N-[5-({[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]karbamoil}amino)piridin-2-il]karbamata (90 mg, 0,187 mmol, 1 ekviv.) u DCM je tretiran sa TFA (3 ml, 21,583 mmol) tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon završetka reakcije smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana da bi dala sirovi produkt. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bila 1 (6-aminopiridin-3-il)-3-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]urea (31,9 mg, 44,73%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C17H14F4N4O2, 382,32, m/z utvrđen 383,05 [M+H]<+>
[7310] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,57–7,49 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
[7312] Primer 152: Pripremanje jedinjenja 228.
[7315]
[7318] Korak 1
[7320] Rastvoru etil 1H-imidazol-4-karboksilata (1,00 g, 7,14 mmol) u DMF (15 ml) je dodat NaH (430 mg, 10,70 mmol, 60% u ulju) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 15 min. SEM-Cl (1,31 g, 7,85 mmol) je dodat i smeši je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3 * 25 ml). Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (1:1) da bi dao etil 1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-karboksilat (810 mg, 41,98%) kao bezbojno ulje.
[7322] MS (ESI): masa izrač. za C12H22N2O3Si, 270,14, m/z utvrđen 271,00 [M+H]<+>.
[7325] 4
[7326] Korak 2
[7328] Rastvoru etil 1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-karboksilata (760 mg, 2,81 mmol) u DCM (30 ml) je dodat DIBAL-H (7,03 ml, 7,03 mmol) na -50 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena dodavanjem MeOH (5 ml) i vodenog rastvora NaOAc (30 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 x 50 ml).
[7329] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 100 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-il)metanol (560 mg, 87,3%) kao belu čvrstu supstancu.
[7331] Korak 3
[7333] Mešanom rastvoru (1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-il)metanol (490 mg, 2,15 mmol) u DCM (5 ml) je dodat manganov dioksid (1,87 g, 21,460 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota tokom 1 h. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa DCM (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-karbaldehid (450 mg, 92,65%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C10H18N2O2Si, 226,11, m/z utvrđen 227,00 [M+H]<+>.
[7335] Korak 4
[7337] Mešanom rastvoru 1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-karbaldehida (540 mg, 2,39 mmol) i 3-fluoro-5-nitroanilina (372 mg, 2,39 mmol) u MeOH (10 ml) je dodat HOAc (1,43 g, 23,86 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Prethodno navedenoj smeši je dodat NaBH3CN (300 mg, 4,77 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[7338] Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (98:2) da bi dao 3-fluoro-5-nitro-N-[(1-
[7341] 41
[7342] {[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-il)metil]anilin (800 mg, 91,50%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C16H23FN4O3Si, 366,15, m/z utvrđen 367,20 [M+H]<+>.
[7344] Korak 5
[7346] Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-nitro-N-[(1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}imidazol-4-il)metil]anilina (350 mg, 0,95 mmol) u EtOH (3 ml) je dodat HCl (3 ml) (1 M) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 90 °C pod atmosferom azota. Smeša je neutralizovana na pH 7 sa NaOH (1M). Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2/MeOH = 10/1 (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 3-fluoro-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-nitroanilin (190 mg, 84,22%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H9FN4O2, 236,07, m/z utvrđen 236,95 [M+H]<+>.
[7348] Korak 6
[7350] Rastvoru 3-fluoro-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-nitroanilina (160 mg, 0,68 mmol) u 5 ml MeOH je dodat Pd/C (107 mg, 67% tež./tež.) pod atmosferom azota. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pod atmosferom vodonika. I korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana je kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (10:1) da bi dao 5-fluoro-N1-(1H-imidazol-4-ilmetil)benzen-1,3-diamin (100 mg, 71,59%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H11FN4, 206,10, m/z utvrđen 207,10 [M+H]<+>.
[7352] Korak 7
[7354] Rastvor 5-fluoro-N1-(1H-imidazol-4-ilmetil)benzen-1,3-diamina (52 mg, 0,25 mmol) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (88 mg, 0,23 mmol) u piridinu (2 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (10 mmol/l NH4HCO3), 10% do 50% gradijent u 20 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-
[7357] 42
[7358] difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{3-fluoro-5-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]fenil}ureu (73 mg, 64,26%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H17F6N5O2, 497,13, m/z utvrđen 498,00 [M+H]<+>.
[7360] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 11,88 (brs, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,47–7,35 (m, 2H), 6,98–6,87 (m, 1H), 6,61–6,58 (m, 1H), 6,33 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,10–5,97 (m, 2H), 4,08 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
[7362] Primer 153: Pripremanje jedinjenja 229.
[7365]
[7368] Korak 1
[7370] Smeša 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzena (500 mg, 2,27 mmol), 3-aminotetrahidrotiofen 1,1-dioksid vodonik hlorida (388,6 mg, 2,27 mmol), BINAP (113,2 mg, 0,18 mmol), Cs2CO3 (2,2 g, 6,82 mmol) i Pd(OAc)2 (25,5 mg,
[7371] 0,11 mmol) u toluenu (10 ml) je mešana tokom noći na 120 °C pod atmosferom azota. Talog je filtriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi obezbedio talog. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije da bi dao 3-((3-fluoro-5-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (30 mg, 4,81%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H11FN2O4S, 274,04, m/z utvrđen 275,00 [M+H]<+>.
[7373] Korak 2
[7375] Smeša 3-((3-fluoro-5-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (30 mg, 0,11 mmol) i Fe (48,8 mg, 0,87 mmol) u EtOH (2 ml)/zas. NH4Cl (1 ml) je mešana tokom 1 h na 70 °C, zatim filtrirana i filterski kolač je ispran sa EtOH.
[7378] 4
[7379] Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 3-((3-amino-5-fluorofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (33 mg) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H13FN2O2S, 244,07, m/z utvrđen 244,95 [M+H]<+>.
[7381] Korak 3
[7383] Rastvor fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (52 mg, 0,14 mmol) i 3-((3-amino-5-fluorofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (33 mg) u piridinu (2 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(3-((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)amino)-5-fluorofenil)ureu (18,9 mg, 26,13%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H19F6N3O4S, 535,10, m/z utvrđen 536,20 [M+H]<+>.
[7385] <1>H NMR (400 MHz, Hloroform–d) δ 7,05– 6,98 (m, 1H), 6,94–6,84 (m, 2H), 6,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,94 (m, 1H), 4,30 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,40–3,32 (m, 1H), 3,20 (dt, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H), 2,30 (s, 4H).
[7387] Sledeća jedinjenja su sintetizovana pod uslovima analognim onima opisanim u primeru 153.
[7389] Jedinjenje 230
[7392]
[7396] 44
[7397] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F5N4O2, 428,13, m/z utvrđen 429,05 [M+H]<+>.
[7399] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,47–7,31 (m, 3H), 7,04–6,90 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 6,87–6,77 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,66–6,56 (dd, J = 4,6, 7,2 Hz, 1H), 6,03–5,90 (m, 1H), 4,18–4,03 (m, 2H), 3,88–3,71 (m, 1H), 2,90–2,67 (m, 2H), 2,36–2,20 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,07–1,78 (m, 2H).
[7401] Jedinjenje 231
[7404]
[7407] MS (ESI): masa izrač. za C19H17F5N4O2, 428,13, m/z utvrđen 429,05 [M+H]<+>.
[7409] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,54–7,32 (m, 4H), 6,64
[7410] (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,24–3,95 (m, 2H), 3,92–3,68 (m, 1H), 2,84–2,64 (m, 2H), 2,28 (d, J= 1,0 Hz, 3H), 1,83 (m, 2H).
[7412] Jedinjenje 232
[7415]
[7418] MS (ESI): masa izrač. za C18H11F5N4O2, 410,3, m/z utvrđen 411,3 [M+H]<+>.
[7421] 4
[7422] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,49– 7,37 (m, 2H), 6,12 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).
[7424] Primer 154: Pripremanje jedinjenja 233.
[7427]
[7430] Jedinjenje 233
[7432] Korak 1
[7434] Mešanom rastvoru 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etan-1-ona (2 g, 8,23 mmol) u butan-2-onu (60 ml) je dodat NaOAc (1,02 g, 12,35 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 časova. Reakciona smeša je podeljena između CH2Cl2 i vode. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio 2-(3-nitrofenil)-2-oksoetil acetat (2,1 g, sirovi) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C10H9NO5, 223,05, m/z utvrđen 222 [M-H]<+>.
[7436] Korak 2
[7438] Mešanom rastvoru 2-(3-nitrofenil)-2-oksoetil acetata (300 mg, 1,35 mmol) u THF (25 ml) je dodat DIBAL-H (1M u DCM, 4,5 ml) na 0 °C.
[7439] Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 10 ml vode na 0 °C. Čvrsta supstanca je isfiltrirana, filtrat je podeljen između CH2Cl2 i vode. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i
[7442] 4
[7443] koncentrovan pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio 1-(3-nitrofenil)etan-1,2-diol (250 mg, sirovi) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H9NO4, 183,05, m/z nije utvrđena masa [M+H]<+>.
[7445] Korak 3
[7447] Smeši 1-(3-nitrofenil)etan-1,2-diola (250 mg, 2,67 mmol) u MeOH (5 ml). Boca je evakuisana i ispražnjena tri puta sa azotom. Zatim je Pd/C (80 mg) dodat na sobnoj temperaturi. Rastvor je evakuisan i ispražnjen tri puta sa azotom, praćeno pražnjenjem sa vodonikom. Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika (balon). Nakon reakcije, čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi dao 1-(3-aminofenil)etan-1,2-diol (171 mg, sirovi) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H11NO2, 153,08, m/z utvrđen 154 [M+H]<+>.
[7449] Korak 4
[7451] Rastvoru fenil N-[(1S)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (270 mg, 0,701 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat 1-(3-aminofenil)etan-1,2-diol (107,34 mg, 0,701 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je rastvoren u ACN i prečišćen korišćenjem prep-HPLC-a. Rezultat ovoga je bila 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[3-(1,2-dihidroksietil)fenil]urea (38,5 mg, 12,4%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N2O4, 444,11, m/z utvrđen 445 [M+H]<+>.
[7453] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,67 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,44– 7,32 (m, 3H), 7,34–7,21 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,07 (p, J = 8,3, 8,3, 8,4, 8,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 5,7, 5,7, 5,9 Hz, 1H), 3,47–3,33 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
[7456] 4
[7457] Primer 155: Pripremanje jedinjenja 234.
[7460]
[7463] Korak 1
[7465] Rastvoru 3-aminotetrahidrotiofen 1,1-dioksida (1,0 g, 5,8 mmol) i 1-bromo-3-metoksi-5-nitrobenzena (1,4 g, 5,8 mmol) u toluenu (10 ml) su dodati BINAP (0,29 g, 0,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,13 g, 0,6 mmol), i Cs2CO3 (5,7 g, 17,5 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijenoj smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (3 x 50 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni uz eluciju sa CH2Cl2/MeOH (20:1) da bi dao 3-((3-metoksi-5-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (760 mg, 45,6%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H14N2O5S, 286,10, m/z utvrđen 287,00 [M+H]<+>.
[7467] Korak 2
[7469] Rastvor 3-((3-metoksi-5-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (100 mg, 0,3 mmol) i Pd/C (50 mg, 50% tež./tež.) u EtOAc (2 ml) je mešan tokom 5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc (3 x 30 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) da bi dao 3-((3-amino-5-metoksifenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (70 mg, 41,44%) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H16N2O3S, 256,10, m/z utvrđen 256,95 [M+H]<+>.
[7472] 4
[7473] Korak 3
[7475] Rastvor fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (105 mg, 0,3 mmol) i 3-((3-amino-5-metoksifenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (70 mg, 0,3 mmol) u piridinu (1 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Produkt taloga je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima (kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 10% do 50% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm) da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(3-((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)amino)-5-metoksifenil)ureu kao žutu čvrstu supstancu. Sirovi produkt (120 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 45% B do 65% B u 8 min, 65% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 8; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(3-((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)amino)-5-metoksifenil)ureu (76,3 mg, 50,93%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H22F5N3O5S, 547,10, m/z utvrđen 548,05 [M+H]<+>.
[7477] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,33 (m, 2H), 6,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,05–6,02 (m, 2H), 5,83 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,21–4,16 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,55–3,49 (m, 1H), 3,31 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,18–3,11 (m, 1H), 2,82–2,77 (m, 1H), 2,50–2,45 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11–1,99 (m, 1H).
[7480] 4
[7481] Primer 156: Pripremanje jedinjenja 235.
[7484]
[7486] korak 3 Jedinjenje 235
[7488] Korak 1
[7490] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (1 g, 7,719 mmol, 1 ekviv.) u DMSO je tretiran sa 3-aminotetrahidrotiofen 1,1-dioksid hidrohloridom (1,59 g, 9,263 mmol, 1,2 ekviv.) tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota praćeno dodavanjem TEA (3,22 ml, 23,157 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana da bi dala sirovi produkt. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 0% do 100% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[7491] Rezultat ovoga je bio 3-((5-nitropirimidin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (900 mg, 51,08%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O2S, 258,25, m/z utvrđen 259,05 [M+H]<+>.
[7493] Korak 2
[7495] Rastvoru 3-((5-nitropirimidin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (400 mg, 1,549 mmol, 1 ekviv.) u 10 ml MeOH je dodat Pd/C (10%, 1 g) u spremniku pod pritiskom. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi pod 30 psi pritiska vodonika tokom 2 h, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Istaložene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa DCM. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. Rezultat ovoga je bio 3-((5-aminopirimidin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (240 mg, 67,88%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O2S, 228,27, m/z utvrđen 229,05 [M+H]<+>.
[7497] Korak 3
[7499] Rastvor fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (150 mg, 0,389 mmol, 1 ekviv.) u DMSO je tretiran sa 3-((5-aminopirimidin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksidom (106,64 mg, 0,467 mmol, 1,2 ekviv.) tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bila (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (73 mg, 36,10%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O4S, 519,45, m/z utvrđen 520,15 [M+H]<+>
[7501] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,34 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 7,59–7,27 (m, 3H), 6,05 (p, J= 8,5 Hz, 1H), 4,55 (h, J = 7,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 3,40–3,36 (m, 1H), 3,17 (dt, J = 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,3, 7,6 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22–2,11 (m, 1H).
[7503] Primer 157: Pripremanje jedinjenja 236.
[7505]
[7507] Jedinjenje 236
[7510] 1
[7511] Korak 1
[7513] Mešanom rastvoru fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (283,47 mg, 0,736 mmol, 1,1 ekviv.) u piridinu (2 ml) je dodat terc-butil N-[(5-aminopirimidin-2-il)metil]karbamat (150 mg, 0,669 mmol, 1,00 ekviv.) u delovima kapanjem. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom vazduha. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% NH3H2O), 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bio terc-butil N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]metil}karbamat (100 mg, 27,56%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[7515] Korak 2
[7517] Mešanom rastvoru terc-butil N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)pirimidin-2-il]metil}karbamata (100 mg, 0,194 mmol, 1 ekviv.) u DCM (2 ml) je dodat TFA (2 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Sirovi produkt je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% NH3H2O), 0% do 100% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao jedinjenje 236 (74,5 mg, 92,09%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H14F5N5O2, 415,1, m/z utvrđen 416,1 [M+H]<+>.
[7519] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
[7522] 2
[7523] Primer 158: Pripremanje jedinjenja 237.
[7526]
[7529] Korak 1
[7531] Dobijena smeša terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (200 mg, 0,999 mmol, 1 ekviv.), sulfamida (200 mg, 2,081 mmol, 2,08 ekviv.) u dioksanu (6 ml) je mešana tokom 16 h na 90 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi obezbedio terc-butil (1-sulfamoilpiperidin-3-il)karbamat (170 mg, 60,94%) je dobijen kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C10H21N3O4S, 279,1, m/z utvrđen 280,0 [M+H]<+>.
[7533] Korak 2
[7535] Dobijena smeša terc-butil (1-sulfamoilpiperidin-3-il)karbamata (150 mg, 0,537 mmol, 1 ekviv.) i HCl(gas) u 1,4-dioksanu (6 ml) je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 3-aminopiperidin-1-sulfonamid (100 mg, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C5H13N3O2S, 179,1
[7537] Korak 3
[7539] Smeša fenil (R)-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (100 mg, 0,260 mmol, 1 ekviv.), 3-aminopiperidin-1-sulfonamida (100 mg, 0,558 mmol, 2,15 ekviv.), TEA (100 mg, 0,988 mmol,
[7540] 3,81 ekviv.) u EtOH (5 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10: 1) da bi dao 3-(3-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureido)piperidin-1-sulfonamid (26,9 mg, 22,03%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H19F5N4O4S, 470,1, m/z utvrđen 471,0 [M+H]<+>.
[7542] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,60–7,35 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,08–5,87 (m, 1H), 3,88–3,59 (m, 1H), 3,25–3,14 (m, 1H), 3,08–2,93 (m, 3H), 2,85–2,71 (m, 1H), 2,60–2,52 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,79–1,41 (m, 3H), 1,40–1,18 (s, 2H).
[7544] Primer 159: Pripremanje jedinjenja 238.
[7547]
[7549] Jedinjenje 238
[7551] Korak 1
[7553] Rastvor 1-(bromometil)-2-metil-4-nitrobenzena (300 mg, 1,304 mmol, 1 ekviv.) i 2-kalijumizoindol-1,3-diona (362,30 mg, 1,956 mmol, 1,5 ekviv.) u DMF (5 ml) je mešan tokom 1,5 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml).
[7556] 4
[7557] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1 20 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[(2-metil-4-nitrofenil)metil]izoindol-1,3-dion (350 mg, 90,59%) kao žutu čvrstu supstancu.
[7559] MS (ESI): masa izrač. za C16H12N2O4, 296,1, m/z utvrđen 296,9 [M+H]<+>.
[7560] Korak 2
[7562] Mešanom rastvoru 2-[(2-metil-4-nitrofenil)metil]izoindol-1,3-diona (300 mg, 1,013 mmol, 1 ekviv.) i Fe (282,73 mg, 5,065 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (5 ml) su dodati NH4Cl (270,81 mg, 5,065 mmol, 5 ekviv.) i AcOH (1 ml, 17,452 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1 10 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[(4-amino-2-metilfenil)metil]izoindol-1,3-dion (200 mg, 74,17%) kao braon ulje. MS (ESI): masa izrač. za C16H14N2O2, 266,1, m/z utvrđen 267,0 [M+H]<+>.
[7564] Korak 3
[7566] Rastvor 2-[(4-amino-2-metilfenil)metil]izoindol-1,3-diona (170 mg, 0,638 mmol, 1 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (245,96 mg, 0,638 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (5 ml, 0,063 mmol) je mešan tokom 5 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 110 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{4-[(1,3-dioksoizoindol-2-il)metil]-3-metilfenil}ureu (250 mg, 70,25%) kao svetlo braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C28H20F5N3O4, 227,1, m/z utvrđen 580,2 [M+Na]<+>.
[7568] Korak 4
[7570] Rastvor 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{4-[(1,3-dioksoizoindol-2-il)metil]-3-metilfenil}uree (160 mg, 0,287 mmol, 1 ekviv.) i hidrazina (45,99 mg, 1,435 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (5 ml) je mešan tokom 1 h na 60 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (50 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 35% B do 62% B u 7,5 min, 62% B;
[7571] Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 6,25; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-[4-(aminometil)-3-metilfenil]-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (34,5 mg, 28,13%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N3O2, 427,1, m/z utvrđen 855,2 [2M+H]<+>.
[7573] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,36 (m, 2H), 7,27–6,94 (m, 3H), 6,05 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
[7575] Primer 160: Pripremanje jedinjenja 239.
[7578]
[7581] Korak 1
[7583] Smeša 2-fluoro-5-nitropiridina (500 mg, 3,52 mmol), 3-aminotetrahidrotiofen 1,1-dioksid hidrohlorida (1,2 g, 7,04 mmol) i TEA (2 ml) u DMSO (6 ml) je mešana tokom noći na 100 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen reverznom fleš hromatografijom da bi dao 3-((5-nitropiridin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (900 mg, 99,42%) kao crvenu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H11N3O4S, 257,05, m/z utvrđen 258,20 [M+H]<+>.
[7585] Korak 2
[7587] Smeša 3-((5-nitropiridin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (500 mg, 1,94 mmol), i Fe (1,08 g, 19,44 mmol) u EtOH (4 ml) i zas. NH4Cl (4 ml) je mešana tokom 1 h na 70 °C. Dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOH. Filtrat je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa DCM (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 3-((5-aminopiridin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (371 mg, 84,13%) kao žuto ulje.
[7589] MS (ESI): masa izrač. za C9H13N3O2S, 227,07, m/z utvrđen
[7590] 228,00 [M+H]<+>.
[7592] Korak 3
[7594] Rastvor 3-((5-aminopiridin-2-il)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (141,5 mg, 0,62 mmol) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (80 mg, 0,21 mmol) u piridinu (2 ml) je mešana tokom noći na 80 °C, zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(6-((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)amino)piridin-3-il)ureu (46 mg, 42,99%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F5N4O4S, 518,10, m/z utvrđen 519,20 [M+H]<+>.
[7596] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,33 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 13,3, 7,3 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 3,16 (dt, J = 13,3, 8,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,3, 7,1 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17–2,03 (m, 1H).
[7597] Primer 161: Pripremanje jedinjenja 240.
[7600]
[7603] Korak 1
[7605] Mešanom rastvoru 1-(3-nitrofenil)metanamina (1 g, 6,57 mmol) i TEA (1,99 g, 19,74 mmol) u DCM (10 ml) je dodat metansulfonil hlorid (0,90 g, 7,89 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena sa zas. NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao N-[(3-nitrofenil)metil]metansulfonamid (1,5 g, 99,13%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.
[7607] MS (ESI): masa izrač. za C8H10N2O4S, 230,04, m/z utvrđen 248,25 [M+18]<+>.
[7609] Korak 2
[7611] Smeša N-[(3-nitrofenil)metil]metansulfonamida (500 mg, 2,17 mmol) i Fe (1,21 g, 21,72 mmol) u EtOH (4 ml) i zas. NH4Cl (4 ml) je mešana tokom 1 h na 70 °C. Dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOH. Filtrat je razblažen sa vodom, zatim ekstrahovan sa DCM (3 × 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao N-(3-aminobenzil)metansulfonamid (400 mg, 92,17%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N2O2S, 200,06, m/z utvrđen 200,95 [M+1]<+>.
[7612] Korak 3
[7614] Rastvor N-[(3-aminofenil)metil]metansulfonamida (124,7 mg, 0,62 mmol) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (80 mg, 0,21 mmol) u piridinu (3 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[3-(metansulfonamidometil)fenil]ureu (41,4 mg, 40,57%) kao beli prah. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N3O4S, 491,09, m/z utvrđen 492,15 [M+H]<+>.
[7616] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49–7,37 (m, 3H), 7,35–7,28 (m, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
[7618] Primer 162: Pripremanje jedinjenja 241.
[7621]
[7623] Jedinjenje 241
[7625] Korak 1
[7627] Boca sa tri grla od 250 ml je opremljena ovešenom mešalicom, dodatnim levkom, i termometrom. THF (50 ml) je dodat u bocu. O-acetilfenol (5 g, 36,72 mmol) je dodat u bocu na 25 °C u jednom delu. Viniliden hlorid (4,11 ml, 51,42 mmol) je pažljivo dodat pod atmosferom azota. Smeša je postala svetlo žuta, zatim je mešana na 0 °C tokom 20 min i t-BuOK (15,66 g, 139,55 mmol) je polako dodat reakcionoj smeši pod N2. Nakon dodavanja, smeša je postala bela. Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 3 h. Dobijenoj smeši je dodata voda, zatim je ekstrahovana sa MTBE (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 50 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bio (2Z)-2-(hlorometiliden)-3-metil-1-benzofuran-3-ol (8 g) kao svetlo žuto ulje. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[7629] Korak 2
[7631] Rastvoru (2Z)-2-(hlorometiliden)-3-metil-1-benzofuran-3-ola (8 g, 40,69 mmol) u MTBE (20 ml) je dodat H2SO4 (20,00 ml, 80,15 mmol, 4M).
[7632] Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem H2O (50 ml) i ekstrahovana sa EA (100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da bi dali talog. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni i eluiran sa PE/EA (5:1) da bi dao 3-metil-1-benzofuran-2-karbaldehid (5,63 g, 86,39%) kao žutu čvrstu supstancu.
[7634] Korak 3
[7636] Rastvoru 3-metil-1-benzofuran-2-karbaldehida (5 g, 31,22 mmol) u DCM (50 ml) je dodat Cs2CO3 (10,37 g, 31,83 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 10 min, zatim je (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (4,28 g, 35,27 mmol) dodat reakcionoj smeši. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa DCM (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao (S)-2-metil-N-[(1Z)-(3-metil-1-benzofuran-2-il)metiliden]propan-2-sulfinamid (8,6 g, 93,40%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C14H17NO2S, 263,10, m/z utvrđen 264,00 [M+H]<+>.
[7637] Korak 4
[7639] Rastvoru (S)-2-metil-N-[(1Z)-(3-metil-1-benzofuran-2-il)metiliden]propan-2-sulfinamida (1 g, 3,79 mmol) u THF (10 ml) na -60 °C je dodat tetrabutilamonijum difluorotrifenilsilikat difluorotrifenil-l^[5]-silan (2,05 g, 3,79 mmol). Smeša je mešana na -60 °C tokom 1 h. Zatim je TMSCF3 (2,16 g, 15,19 mmol) u THF (2 ml) dodat na -60 °C. Smeša je mešana na -30 °C tokom 30 min. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. NH4Cl (vod.) (20 ml) na -30 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 20 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije sa mobilnom fazom, EA u PE, 0% do 50% gradijent u 25 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bio (S)-2-metil-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]propan-2-sulfinamid (1,15 g, 90,85%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C15H18F3NO2S, 333,10, m/z utvrđen 334,10 [M+H]<+>.
[7641] Korak 5
[7643] Rastvoru (S)-2-metil-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]propan-2-sulfinamida (1 g, 3,00 mmol) u EA (10 ml) je dodat HCl(g) u EA (10 ml, 4M) kapanjem na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je neutralizovana na pH 7 sa zasićenim NaHCO3 (vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 20 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamin (500 mg, 72,72%) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H10F3NO, 229,07, m/z utvrđen 230,00 [M+H]<+>.
[7645] Korak 6
[7647] Rastvor (1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamina (100 mg, 0,44 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (90,40 mg, 0,39 mmol) u piridinu (1 ml) je mešan tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen
[7650] 1
[7651] putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 10% do 50% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu (36 mg, 22,6%) kao žutu čvrstu supstancu. Proizvod je odvojen putem hiralnog HPLC-a: Kolona: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 20% B do 20% B u 20 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 9,65; RT2 (min): 15,82; Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC; Zapremina injekcije: 2,3 ml; Broj ciklusa: 1 da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu (24,3 mg, 67,16%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H14F3N5O2, 365,11, m/z utvrđen 366,00 [M+H]<+>.
[7653] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,21 (s, 3H), 7,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,63–7,57 (m, 1H), 7,42–7,32 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 5,96 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
[7655] Primer 163: Pripremanje jedinjenja 242 i 243.
[7658]
[7661] Korak 1
[7663] Mešanoj smeši 1-(3-fluoro-2-hidroksifenil)etanona (1 g, 6,49 mmol) i 2-(trifluorometil)oksirana (1,09 g, 9,73 mmol) u DMF (10 ml) je dodat K2CO3 (1,34 g, 9,73 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena
[7666] 2
[7667] smeša je mešana tokom 4 h na 70 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (8:1) da bi dao 1-[3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanon (1,5 g, 86,86%) kao žuto ulje.
[7669] MS (ESI): masa izrač. za C11H10F4O3, 266,06, m/z utvrđen
[7670] 266,95 [M+H]<+>.
[7672] Korak 2
[7674] Mešanom rastvoru 1-[3-fluoro-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (1 g, 3,78 mmol) u DCM (10 ml) je dodat DMP (1,91 g, 4,51 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. natrijum hiposulfita (vod.) (20 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2 (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3 (vod.) (3 x 50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (3:1) da bi dao 3-(2-acetil-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (950 mg, 95,72%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H8F4O3, 264,04, m/z utvrđen 264,95 [M+H]<+>.
[7676] Korak 3
[7678] Smeša 3-(2-acetil-6-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (1 g, 3,79 mmol) i NaOAc (0,47 g, 5,68 mmol) u Ac2O (10 ml) je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Smeša je bazifikovana na pH 7 sa NaOH (vod). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanon (930 mg, 99,81%) kao belu čvrstu supstancu.
[7680] MS (ESI): masa izrač. za C11H6F4O2, 246,03, m/z utvrđen 244.90 [M-H]<+>.
[7681] Korak 4
[7683] Mešanoj smeši 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanona (900 mg, 3,66 mmol) i NH2OH.HCl (636 mg, 9,14 mmol) u EtOH (10 ml) je dodat AcONa (600 mg, 7,31 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOH (3 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (5:1) da bi dao (E)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamin (870 mg, 91,11%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H7F4NO2, 261,04, m/z utvrđen 261,95 [M+H]<+>.
[7685] Korak 5
[7687] Mešanoj smeši (E)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamina (200 mg, 0,77 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (0,8 ml) je dodat Zn (501 mg, 7,66 mmol) i NH4Cl (410 mg, 7,66 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOH (3 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (5:1) da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamin (100 mg, 52,83%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H9F4NO, 247,06, m/z utvrđen 248,00 [M+H]<+>.
[7689] Korak 6
[7691] Smeša 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamina (90 mg, 0,36 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (84 mg, 0,36 mmol) u piridinu (2 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 10% do 50% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu (70 mg, 50,16%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,10, m/z utvrđen 384,10 [M+H]<+>.
[7694] 4
[7695] Korak 7
[7697] 190 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 242, 34,6 mg) kao belu čvrstu supstancu i
[7698] (jedinjenje 243, 31,8 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[7700] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7702] Aparat: Prep-HPLC-072
[7704] Kolona: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 µm
[7706] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)-HPLC, Mobilna faza B: EtOH-HPLC
[7708] Protok: 20 ml/min
[7710] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7712] Temperatura: 25 °C
[7714] Jedinjenje 242:
[7716] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,10, m/z utvrđen 384,10 [M+H]<+>.
[7718] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,22 (s, 3H), 7,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 7,37–7,27 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,03 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).
[7719] Primer 164: Pripremanje jedinjenja 244.
[7722]
[7725] Korak 1
[7727] Rastvor 1-(2-fluoro-6-hidroksifenil)etanona (1,2 g, 7,79 mmol) i 2-(trifluorometil)oksirana (0,87 g, 7,77 mmol) i K2CO3 (1,61 g, 11,69 mmol) u DMF (10 ml) je mešan tokom 2 h na 70 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (60 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (3 x 50 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (10:1) da bi dao 1-[2-fluoro-6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanon (1,4 g, 67,56%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H10F4O3, 266,06, m/z utvrđen 266,90 [M+H]<+>.
[7729] Korak 2
[7731] Mešanom rastvoru 1-[2-fluoro-6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi)fenil]etanona (1,3 g, 4,89 mmol) u DCM (10 ml) je dodat DMP (2,49 g, 5,86 mmol) u delovima na 0 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 8 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. natrijum hiposulfita (vod.) (20 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3 (vod.) (1 x 50 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni i eluiran sa PE/EA (5:1) da bi dao 3 (2-acetil-3-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-on (1,1 g, 63,09%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H8F4O3, 264,04, m/z utvrđen 262,90 [M-H]-.
[7733] Korak 3
[7735] Smeša 3-(2-acetil-3-fluorofenoksi)-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (1,14 g, 4,32 mmol) i NaOAc (530 mg, 6,47 mmol) u Ac2O (10 ml) je mešana tokom 2 h na 50 °C pod atmosferom azota. Smeša je bazifikovana na pH 7 sa Na2CO3 (vod.). Reakciji je dodata voda, i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani pod vakuumom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa PE da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanon (590 mg, 55,54%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H6F4O2, 246,03, m/z utvrđen 244,90 [M-H]-.
[7737] Korak 4
[7739] Mešanoj smeši 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanona (590 mg, 2,40 mmol) i NH2OH HCl (333 mg, 4,79 mmol) u EtOH (2 ml) je dodat AcONa (393 mg, 4,79 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOH (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, uz eluciju sa PE/EA (5:1) da bi dao (E)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamin (611 mg, 97,62%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C11H7F4NO2, 261,04, m/z utvrđen 259,95 [M+H]<+>.
[7741] Korak 5
[7743] Mešanoj smeši (E)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etiliden]hidroksilamina (630 mg, 2,41 mmol) u EtOH (4 ml) i H2O (1 ml) je dodat Zn (1,58 g, 24,12 mmol) i NH5Cl (1,29 g, 24,12 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOH (3 x 50 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa CH2Cl2 da bi dao 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamin (420 mg, 70,44%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C11H9F4NO, 247,06, m/z utvrđen 230,95 [M-NH3+H]<+>.
[7745] Korak 6
[7747] Smeša 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamina (100 mg, 0,41 mmol) i fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamata (112 mg,
[7748] 0,49 mmol) u piridinu (1 ml) je mešana tokom 24 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) da bi dao 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu (50 mg, 32,24%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,10, m/z utvrđen 384,05 [M+H]<+>.
[7750] Korak 7
[7752] 50 mg racemskog produkta je odvojeno putem hiralnog HPLC-a da bi dao (jedinjenje 244, 19,6 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[7754] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7756] Aparat: Prep-HPLC-072
[7758] Kolona: (R, R)-WHELK-O1-Kromasi, 5*25 cm, 5 µm
[7760] Mobilna faza: Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC
[7762] Protok: 20 ml/min
[7764] Talasna dužina: UV 220/254 nm
[7766] Temperatura: 25 °C
[7768] MS (ESI): masa izrač. za C16H13F4N5O2, 383,10, m/z utvrđen 384,10 [M+H]<+>.
[7769] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,22–8,21 (m, 3H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47–7,38 (m, 1H), 7,15–7,10 (m, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,99 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
[7771] Primer 165: Pripremanje jedinjenja 245.
[7774]
[7777] Korak 1
[7779] Mešanom rastvoru metil 3,3-dimetoksipropanoata (5,00 g, 33,75 mmol) u DME (24 ml) je dodat etil format (6,25 g, 84,37 mmol) i NaH (1,75 g,
[7780] 43,87 mmol, 60% u ulju) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 10 min na 45 °C pod atmosferom azota. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u Et2O (20 ml). Istaložene čvrste supstance su prikupljene filtracijom i isprane sa Et2O (3 x 10 ml) da bi dale metil (2E)-2-(dimetoksimetil)-3-(sodiooksi)prop-2-enoat (3,8 g, 56,83%) kao žutu čvrstu supstancu.
[7782] Korak 2
[7784] Smeša metil (2E)-2-(dimetoksimetil)-3-(sodiooksi)prop-2-enoata (2,00 g, 10,09 mmol) i 3-(benziloksi)ciklobutan-1-karboksimidamid hidrohlorida (2,19 g, 9,08 mmol) u DMF (20 ml) je mešana tokom 2 h na 100 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml).
[7785] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom
[7786] (3 x 100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa PE/EA (85:15) da bi dao metil 2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-karboksilat (1,6 g, 53,13%) kao bezbojno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C17H18N2O3, 298,13, m/z utvrđen 299,10 [M+H]<+>.
[7788] Korak 3
[7790] Mešanom rastvoru metil 2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-karboksilata (1,40 g, 4,69 mmol) u THF (14 ml) je dodat LiOH (562 mg,
[7791] 23,46 mmol) u H2O (5 ml) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Smeša je acidifikovana na pH 1 sa 2 M HCl (vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (1,3 g, 97,44%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H16N2O3, 284,12, m/z utvrđen 285,00 [M+H]<+>.
[7793] Korak 4
[7795] Mešanom rastvoru 2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-karboksilne kiseline (1,30 g, 4,57 mmol) u t-BuOH (13 ml) je dodat DPPA (1,26 g, 4,57 mmol) i TEA (463 mg, 4,57 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 85 °C pod atmosferom azota.
[7796] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa PE/EA (2:1) da bi dao terc-butil N-{2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamat (1,3 g, 79,99%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H25N3O3, 355,19, m/z utvrđen 356,50 [M+H]<+>.
[7798] Korak 5
[7800] Terc-butil (2-(3-(benziloksi)ciklobutil)pirimidin-5-il)karbamat (1,3 g) je rastvoren u DMSO i prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: Xselect CSH C18 OBD kolona 50*250 mm 10 µm, n; Mobilna faza A: voda (0,1% NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 60% B u 10 min, 60% B; Talasna dužina: 254; 220 nm; RT1 (min): 6,42; Broj ciklusa: 0) da bi dao (terc-butil(2-((1s,3s)-3-(benziloksi)ciklobutil)pirimidin-5-il)karbamat, 760 mg) kao belu čvrstu supstancu i (terc-butil(2-((1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil)pirimidin-5-il)karbamat, 200 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[7802] Korak 6
[7804] Mešanom rastvoru 3-(benziloksi)ciklobutan-1-karboksilne kiseline (3,00 g, 14,55 mmol) i NH4Cl (1,17 g, 21,82 mmol) u DMF (30 ml) su dodati DIEA (5,64 g, 43,64 mmol) i HATU (6,64 g, 17,46 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana dodatno tokom noći na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom pod sledećim uslovima (MeCN u vodi, 10% do 50% gradijent u 30 min; detektor, UV 254 nm) da bi dao 3-(benziloksi)ciklobutan-1-karboksamid (2,88 g, 96,4%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H15NO2, 205,11, m/z utvrđen 206,10 [M-H]<+>.
[7806] Korak 7
[7808] Rastvor 3-(benziloksi)ciklobutan-1-karboksamida (1,60 g, 7,80 mmol) i trimetiloksonijum tetrafluoroborata (1,27 g, 8,58 mmol) u THF (32 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Rastvarač je uklonjen i talog je rastvoren u metanolu (35 ml). Amonijum (7M u metanolu) (55 ml) je dodat za vreme hlađenja reakcione smeše u ledenoj vodenoj kupki. Kada je dodavanje
[7811] 1
[7812] završeno, reakciji je dozvoljeno da se zagreje na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 15 min na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je koncentrovana do guste smeše, razblažena sa EA i filtrirana kroz Celite. Filtrat je ohlađen na ~10 °C i HCl (4M u dioksanu) (35 ml) je dodat kapanjem. Dobijena smeša je isprana sa 3 x 100 ml DCM:MeOH = 10:1. Vodeni sloj je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 3-(benziloksi)ciklobutan-1-karboksimidamid hidrohlorid (2,2 g) kao belo sirovo ulje.
[7814] Korak 8
[7816] Mešanom rastvoru terc-butil N-{2-[(1S,3S)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamata (200 mg, 0,56 mmol) u DCM (3 ml) je dodat TFA (1 ml) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[7817] Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Smeša je bazifikovana na pH 7 sa zasićenim NaHCO3 (vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[(1s,3s)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-amin (150 mg, 99,19%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C15H17N3O, 255,14, m/z utvrđen 256,20 [M+H]<+>.
[7819] Korak 9
[7821] Mešanom rastvoru 2-[(1S,3S)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-amina (130 mg, 0,51 mmo) u tetrahidrofuranu (3 ml) je dodat fenil hloroformat (80 mg, 0,51 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[7822] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-{2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamat (210 mg, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H21N3O3, 375,16, m/z utvrđen 376,15 [M+H]<+>.
[7825] 2
[7826] Korak 10
[7828] Mešanom rastvoru fenil N-{2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamata (78 mg, 0,21 mmol) i (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (50 mg, 0,19 mmol) u piridinu (2 ml). Reakcija je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (2:1) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) -2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(1s,3s)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}ureu (90 mg, 87,34%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C27H23F5N4O3, 546,17, m/z utvrđen 547,40 [M+H]<+>.
[7830] Korak 11
[7832] Rastvoru 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil] -1-{2-[(1s,3s)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}uree (55 mg, 0,10 mmol) u DCM (2 ml) je dodat bor trihlorid (0,30 ml, 0,30 mmol) na -78 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena sa vodom na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2/MeOH (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (15:1) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) -2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(1S,3 S)-3-hidroksiciklobutil]pirimidin-5-il}ureu (30,5 mg, 66,41%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N4O3, 456,12, m/z utvrđen 457,05 [M+H]<+>.
[7834] <1>H NMR (400 MHz, Hloroform–d) δ 8,91 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,06– 6,95 (m, 1H), 6,85–3,83 (m, 1H), 6,82–6,70 (m, 1H), 5,96–5,88 (m, 1H), 4,44 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,40 (p, J = 8,1 Hz, 1H), 2,92–2,81 (m, 2H), 2,39–2,36 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
[7835] Primer 166: Pripremanje jedinjenja 246.
[7838]
[7841] Korak 12
[7843] Rastvoru terc-butil N-{2-[(1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamata (100 mg, 0,3 mmol) u DCM (1,5 ml) je dodat TFA (0,5 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 1 časa na 30 °C. Reakcija je praćenja putem TLC-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Smeša je bazifikovana na pH = 8 sa zasićenim NaHCO3 (vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (50 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[(1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-amin (62 mg, 86,3%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C15H17N3O, 255,14, m/z utvrđen 256,20 [M+H]<+>.
[7845] Korak 13
[7847] Mešanom rastvoru 2-[(1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-amina (65 mg, 0,3 mmol) u THF (1 ml) je dodat fenil hloroformat (40 mg, 0,3 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu da bi dala fenil N-{2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamat (107 mg, sirovi) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C22H21N3O3, 375,16, m/z utvrđen 376,15 [M+H]<+>.
[7850] 4
[7851] Korak 14
[7853] Mešanom rastvoru fenil N-{2-[3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}karbamata (117 mg, 0,3 mmol) u piridinu (1 ml) je dodat (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (75 mg, 0,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa PE/EA (2:1) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il) -2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}ureu (100 mg, 64,7%) kao braon čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C27H23F5N4O3, 546,17, m/z utvrđen 547,40 [M+H]<+>.
[7855] Korak 15
[7857] Rastvoru 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(1R,3R)-3-(benziloksi)ciklobutil]pirimidin-5-il}uree (80 mg, 0,15 mmol) ml u DCM (1 ml) je dodat bor trihlorid (51 mg, 0,4 mmol) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Reakcija se gasi dodavanjem vode (10 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2: MeOH (10:1) (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 sferična kolona; mobilna faza, MeCN u vodi (10 mmol/l NH4HCO3), 0% do 55% gradijent u 20 min; detektor, UV 254 nm da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(1R,3R)-3-hidroksiciklobutil]pirimidin-5-il}ureu (24,0 mg, 35,6%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H17F5N4O3, 456,12, m/z utvrđen 457,05 [M+H]<+>.
[7859] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,46–7,42 (m, 2H), 6,14–6,06 (m, 1H), 5,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40–4,38 (m, 1H), 3,53 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,51–2,50 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28– 2,23 (m, 2H).
[7860] Primer 167: Pripremanje jedinjenja 247.
[7863]
[7866] Korak 1
[7868] Smeša 2-bromo-3,6-difluorofenol (7,0 g, 0,033 mol), tributil(1-etoksivinil)stanana (14,6 g, 0,041 mol) i Pd(PPh3)2Cl2 (2,3 g, 0,003 mol) u dioksanu (100,00 ml) je mešan tokom 16 h na 95 °C pod atmosferom azota. Reakcija je ugašena sa vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultat ovoga je bio 1-(3,6-difluoro-2-hidroksifenil)etan-1-on (5,4 g, sirovi) kao crna čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H6F2O2, 172,03, m/z utvrđen 173 [M+H]<+>.
[7870] Korak 2
[7872] Rastvoru 1-(3,6-difluoro-2-hidroksifenil)etan-1-ona (5,4 g, 0,031 mol) i etil 2-bromoacetata (5,8 g, 0,034 mol) u ACN (60 ml) je dodat K2CO3 (6,5 g, 0047 mol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je ugašena sa vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[7873] (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 65 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bio etil 2-(2-acetil-3,6-difluorofenoksi)acetat (1,8 g) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C12H12F2O4, 258,07, m/z utvrđen 259 [M+H]<+>.
[7875] Korak 3
[7877] Rastvoru etil 2-(2-acetil-3,6-difluorofenoksi)acetata (1,8 g, 0,007 mol) u dioksanu (12 ml) je dodat DBU (1,1 g, 0,007 mol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C tokom noći. Reakcija je ugašena sa vodom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 30 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom.
[7878] Reakciona smeša je prečišćena korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 55 ml/min;
[7879] Gradijent: 0% B do 100% B u 40 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bio etil 4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karboksilat (800 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C12H10F2O3, 240,06, m/z utvrđen 241 [M+H]<+>.
[7881] Korak 4
[7883] Mešanom rastvoru etil 4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karboksilata (800 mg, 3,33 mmol) u THF (8 ml) je dodat LiBH4 (2M u THF, 3,5 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 10 ml vode na 0 °C. Smeša je podeljena između CH2Cl2 i vode. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom.
[7884] Rezultat ovoga je bio (4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanol (520 mg, sirovi) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C10H8F2O2, 198,05, m/z nije utvrđena masa [M+H]<+>.
[7885] Korak 5
[7887] Rastvoru (4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metanola (500 mg, 2,53 mmol) u DCM (7 ml) je dodat DMP (1,61 g, 3,79 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časova. Nakon reakcije, smeša je ugašena dodavanjem 500 ml zasićenog natrijum bikarbonata. Filtrat je ekstrahovan sa 3 x 400 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa natrijum bikarbonatom, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali 4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karbaldehid (480 mg, sirovi) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C10H6F2O2, 196,03, m/z utvrđen 197 [M+H]<+>.
[7889] Korak 6
[7891] Rastvoru 4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-karbaldehida (431 mg, 2,19 mmol) u DCM (6 ml) je dodat Cs2CO3 (559 mg, 2,24 mmol) na 25 °C. I reakcija je mešana na 25 °C tokom 10 min. (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (301 mg, 2,48 mmol) je dodat reakcionoj smeši. Smeša je mešana na 40 °C tokom 12 h. I zatim filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa 3 x 20 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani, isprani sa natrijum bikarbonatom, osušeni i koncentrovani pod vakuumom da bi dali (S,Z)-N-((4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid (550 mg, sirovi) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C14H15F2NO2S, 299,08, m/z utvrđen 300 [M+H]<+>.
[7893] Korak 7
[7895] Rastvoru (S,Z)-N-((4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (500 mg, 1,67 mmol) u THF (6 ml) na -60 °C je dodat TBAT (903 mg, 1,67 mmol). Smeša je mešana na -60 °C tokom 1 časa. Zatim je TMSCF3 (969 mg, 6,82 mol, 500 ml) u THF (5 ml) dodat na -60 °C. Smeša je mešana na -30 °C tokom 30 min i zatim ugašena dodavanjem zasićenog vod. NH4Cl (5 ml) na 0 °C, i zatim ekstrahovana sa EA (50 ml * 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod umanjenim pritiskom da bi dali talog. Rezultat ovoga je bio (S)-N-((R)-1-(4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (200 mg, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C15H16F5NO2S, 369,08, m/z utvrđen 370 [M+H]<+>.
[7896] Korak 8
[7898] Rastvoru (S)-N-((R)-1-(4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (200 mg, 0,54 mmol) u EA (6 ml) je dodat HCl/dioksan (4 M, 3 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio (R)-1-(4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amin (100 mg, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C11H8F5NO, 265,05, m/z utvrđen 266 [M+H]<+>.
[7900] Korak 9
[7902] Smeši (R)-1-(4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-amina (100 mg, 0,38 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat fenil (2-aminopirimidin-5-il)karbamat (86,8 mg, 0,38 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt je rastvoren u ACN i prečišćen korišćenjem fleš hromatografije pod sledećim uslovima (Mobilna faza A: voda, Mobilna faza B: ACN; Protok: 55 ml/min; Gradijent: 0% B do 100% B u 30 min; 254; 220 nm). Rezultat ovoga je bila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(4,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea (35 mg) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C16H12F5N5O2, 401,09, m/z utvrđen 402 [M+H]<+>.
[7904] Korak 10
[7906] 35 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 247, 10,5 mg) kao belu čvrstu supstancu
[7908] Uslovi hiralnog odvajanja:
[7910] Kolona: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 µm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC,
[7912] Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok: 20 ml/min; Gradijent: 15% B do 15% B u 12 min;
[7913] Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 8,67; RT2 (min): 10,33;
[7914] Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC;
[7916] Zapremina injekcije: 0,9 ml: Broj ciklusa: 4. MS (ESI): masa izrač. za C16H12F5N5O2, 401,09, m/z utvrđen 402 [M+H]<+>.
[7918] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,43–7,26 (m, 1H), 7,14 (td, J = 2,9, 9,1, 9,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,06 (p, J = 8,5, 8,5, 8,6, 8,6 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
[7920] Primer 168: Pripremanje jedinjenja 248.
[7923]
[7926] Korak 1
[7928] Rastvor (2,4-difluorofenil)hidrazina (1,8 g, 12,49 mmol, 1 ekviv.) i dimetilpiruvinske kiseline (1,89 g, 16,28 mmol, 1,30 ekviv.) u EtOH (60 ml) je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena rastvarač je uparen da bi se dobio metil (2Z)-2-[2-(2,4-difluorofenil)hidrazin-1-iliden]butanoat (2,43 g, 80,33%) u vidu žute polučvrste supstance kao produkt
[7930] MS (ESI): masa izrač. za C11H12F2N2O2, 242,2, m/z utvrđen 243,10 [M+H]<+>
[7932] Korak 2
[7934] Rastvor metil (2Z)-2-[2-(2,4-difluorofenil)hidrazin-1-iliden]butanoata (2,43 g, 10,00 mmol, 1 ekviv.) i ZnCl2 (50,6 g, 371,6 mmol, 5 ekviv.) u AcOH je mešan tokom 1 h na 120 °C. Nakon što je reakcija završena pH rastvora je podešen sa NaHCO3 na 8, ekstrahovan je sa EA, ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobio metil 5,7-difluoro-3-metil-1H-indol-2-karboksilat (5 g, 29,88%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[7936] MS (ESI): masa izrač. za C11H9F2NO2, 225,1, m/z utvrđen 224,00 [M+H]-
[7938] Korak 3
[7940] Rastvor metil 5,7-difluoro-3-metil-1H-indol-2-karboksilata (1,55 g, 6,88 mmol, 1 ekviv.), CH3I (4,88 g, 34,38 mmol, 5,00 ekviv.) i Cs2CO3 (5,61 g, 17,21 mmol, 2,5 ekviv.) u DMF (50 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije smeša je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog Na2SO4 da bi dala sirovi produkt. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se obezbedio 5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-karboksilat (1,325 g, 80,47%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt.
[7942] MS (ESI): masa izrač. za C12H11F2NO2, 239,2, m/z utvrđen 240,0 [M+H]<+>
[7944] Korak 4
[7946] Rastvor metil 5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-karboksilata (1,3 g, 5,43 mmol, 1 ekviv.) i LiAlH4 (412,46 mg, 10,87 mmol, 2 ekviv.) u THF (15 ml) je mešan tokom 2 h od 0 °C do sobne temperature. Nakon što je reakcija završena rastvor je ugašen sa NH4Cl, ekstrahovan sa etil acetatom, ispran sa zasićenim
[7949] 1
[7950] slanim rastvorom, i osušen preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobio (5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)metanol (1,1 g, 95,84%) kao žuta čvrsta supstanca.
[7952] MS (ESI): masa izrač. za C11H11F2NO, 211,2, m/z utvrđen 212,10 [M+H]<+>
[7954] Korak 5
[7956] Rastvor (5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)metanola (1,05 g, 4,97 mmol, 1 ekviv.) i Des-Martin perjodinana (3,16 g, 7,46 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (50 ml) je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena rastvor je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3 i filtriran. Filtrat je ekstrahovan sa DCM, ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobio sirovi produkt. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se dobio 5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-karbaldehid (600 mg, 57,69%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C11H9F2NO, 209,2, m/z utvrđen 210,1 [M+H]<+>.
[7958] Korak 6
[7960] Rastvor 5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-karbaldehida (607 mg, 2,90 mmol, 1 ekviv.), K2CO3 (802,03 mg, 5,80 mmol, 2 ekviv.) i
[7961] TMSCF3 (825,19 mg, 5,80 mmol, 2 ekviv.) u DMF (10 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena smeša je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa vodom, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol (580 mg, 71,59 %) u vidu svetlo žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C12H10F5NO, 279,2, m/z utvrđen 280,00 [M+H]<+>
[7963] Korak 7
[7965] Rastvor 1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanola (2,1 g, 7,52 mmol, 1 ekviv.) i DMP (4,79 g, 11,28 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (70 ml) je mešan tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija završena rastvor je ugašen sa zasićenim rastvorom NaHCO3 i filtriran. Filtrat je ekstrahovan sa DCM, ispran sa zasićenim slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na2SO4 da bi se dobio sirovi produkt. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom
[7968] 2
[7969] da bi se dobio 1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanon (1,8 g, 86,34%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C12H8F5NO, 277,2, m/z utvrđen 278,10 [M+H]<+>
[7971] Korak 8
[7973] Rastvor 1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (831 mg, 3,00 mmol, 1 ekviv.), NH2OH.HCl (1041,62 mg, 14,99 mmol, 5 ekviv.) i NaOAc (1229,65 mg, 14,99 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (30 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je prečišćena reverznofaznom fleš hromatografijom da bi obezbedila (Z)-N-[1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamin (720 mg, 82,19%) u vidu žute čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C12H9F5N2O, 292,2, m/z utvrđen 293,0 [M+H]<+>.
[7975] Korak 9
[7977] Rastvor (Z)-N-[1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetiliden]hidroksilamina (643,3 mg, 2,20 mmol, 1 ekviv.), Zn (1439,34 mg, 22,02 mmol, 10 ekviv.) i NH4Cl (588,79 mg, 11,01 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (30 ml) i H2O (10 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena smeša je prečišćena reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se dobio 1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (252 mg, 41,14%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C12H11F5N2, 278,2, m/z utvrđen 262,20 [M-NH2]<+>.
[7979] Korak 10
[7981] Rastvor (1R)-1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (132 mg, 0,47 mmol, 1 ekviv.) u fenil N-(2-aminopirimidin-5-il)karbamatu (3 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, prečišćena reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se dobio sirovi produkt. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi se dobilo 35 mg racemata. Konačno, racemat je prečišćen putem prep-hiralnog HPLC-a da bi se dobila 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-1,3-dimetilindol-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]urea (19,8 mg, 10,04%) u vidu prljavo bele čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C17H15F5N6O, 414,3, m/z utvrđen 415,2 [M+H]-.
[7983] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ8,35 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,4,8,2 Hz, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H),3,96(s, 3H), 2,33 (s, 3H).
[7985] Primer 169: Pripremanje jedinjenja 249 i 250.
[7988]
[7991] Korak 1
[7993] Rastvor 2-hloro-3-fluoro-5-nitropiridina (400 mg, 2,266 mmol, 1 ekviv.) u NH3(g) u MeOH (10 ml) je mešan tokom noći na 50 °C pod atmosferom vazduha. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala 3-fluoro-5-nitropiridin-2-amin (320 mg, 89,89%) kao belu čvrstu supstancu.
[7995] Korak 2
[7997] Rastvor 3-fluoro-5-nitropiridin-2-amina (260 mg, 1,655 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (44,03 mg, 0,414 mmol, 0,25 ekviv.) u EA (2 ml) je mešan na 2 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez
[8000] 4
[8001] dodatnog prečišćavanja da bi dao 3-fluoropiridin-2,5-diamin (220 mg, 83,66%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C5H6FN3, 127,1, m/z utvrđen 128,1 [M+H]<+>.
[8003] Korak 3
[8005] Rastvor 3-fluoropirimidin-2,5-diamina (200 mg, 1,573 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (344,86 mg, 2,202 mmol, 1,4 ekviv.) u THF (5 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dao fenil N-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C12H10FN3O2, 247,2, m/z utvrđen 248,2 [M+H]<+>.
[8007] Korak 4
[8009] Rastvor fenil N-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)karbamata (150 mg, 0,607 mmol, 1 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (160,89 mg, 0,607 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml).
[8010] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 1 80 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (120 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 65% B u 7 min, 65% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,85; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (100 mg, 39,40%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H12F6N4O2, 418,3, m/z utvrđen 419,2 [M+H]<+>.
[8012] Korak 5
[8014] 100 mg racemskog produkta je odvojeno putem SFC-a da bi dao (jedinjenje 249, 25,7 mg) kao belu čvrstu supstancu
[8015] i (jedinjenje 250, 22,5 mg) kao belu čvrstu suptancu.
[8016] (Kolona: CHIRAL ART Celuloza-SB, 2*25 cm, 5 cm; Mobilna faza A: Heks (0,5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, Mobilna faza B: EtOH--HPLC; Protok:
[8017] 20 ml/min; Gradijent: 25% B do 25% B u 8 min; Talasna dužina: 220/254 nm; RT1 (min): 4,64; RT2 (min): 6,29; Uzorak rastvarača: EtOH--HPLC; Zapremina injekcije: 0,7 ml: Broj ciklusa: 5.
[8019] Jedinjenje 249:
[8021] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,43 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 5,9, 3,7 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 12,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47–7,35 (m, 2H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[8023] Jedinjenje 250:
[8025] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,43 (s, 1H), 7,77–7,67 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 12,8, 2,2 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,04 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[8027] Primer 170: Pripremanje jedinjenja 251.
[8030]
[8032] Jedinjenje 251
[8034] Korak 1
[8036] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i TEA (285,44 mg, 2,820 mmol, 3 ekviv.) u DMSO (10 ml) je dodat (R)-2-amino-2-ciklopropiletanol HCl (194,08 mg, 1,410 mmol, 1,5 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 110 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (2R)-2-ciklopropil-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]etanol (200 mg, 94,87%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H12N4O3, 224,1, m/z utvrđen 225,3 [M+H]<+>.
[8038] Korak 2
[8040] Rastvoru (2R)-2-ciklopropil-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]etanola (200 mg, 0,892 mmol, 1 ekviv.) u 5 ml EtOAc je dodat Pd/C (10%, 0,1 g) pod atmosferom azota u boci sa ravnim dnom od 50 ml. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 24 h pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (2R)-2-[(5-aminopirimidin-2-il) amino]-2-ciklopropiletanol (170 mg, 98,12%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H14N4O, 194,1, m/z utvrđen 195,3 [M+H]<+>.
[8042] Korak 3
[8044] Rastvor (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (800 mg, 3,017 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (519,57 mg, 3,319 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (20 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[8045] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (1100 mg, 94,64%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H12F5NO3, 385,1, m/z utvrđen 386,3 [M+H]<+>.
[8047] Korak 4
[8049] Rastvor fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (250 mg, 0,649 mmol, 1 ekviv.) i (2R)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]-2-ciklopropiletanola (138,64 mg, 0,714 mmol, 1,1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[8050] 60 ml/min; Gradijent: 37% B do 56% B u 8 min, 56% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,62; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-(2-{[(1R)-1-ciklopropil-2-hidroksietil]amino}pirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (90,5 mg, 28,04%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,2, m/z utvrđen 486,1 [M+H-17]<+>.
[8052] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,20 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46–7,37 (m, 2H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,49 (pd, J = 7,0, 6,4, 4,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (ddt, J = 9,9, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 0,43–0,34 (m, 1H), 0,33–0,24 (m, 2H), 0,17 (ddt, J = 8,8, 5,3, 2,5 Hz, 1H).
[8054] Primer 171: Pripremanje jedinjenja 252.
[8057]
[8060] Korak 1
[8062] Smeša 2-hloro-5-nitropirimidin (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), (S)-2-amino-2-ciklopropiletan-1-ola (140 mg, 1,384 mmol, 1,10 ekviv.), i TEA (254 mg, 2,510 mmol, 2,00 ekviv) u DMSO (2,5 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu.
[8063] Talog je rastvoren u vodi (15 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 15 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prepTLC-a (PE/EA 5:1) da bi dao (S)-2-ciklopropil-2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)etan-1-ol (80 mg, 28,46%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H12N4O3S, 224,1, m/z utvrđen 225,1 [M+H]<+>.
[8065] Korak 2
[8067] Rastvoru (S)-2-ciklopropil-2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)etan-1-ola (70 mg, 0,312 mmol, 1 ekviv.) u 2 ml EA je dodat Pd/C (10%, 7 mg) pod atmosferom azota u boci sa okruglim dnom od 100 ml. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (DCM/MeOH 12: 1) da bi dao (S)-2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)-2-ciklopropiletan-1-ol (50 mg, 82,45%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H14N4O, 194,1, m/z utvrđen 195,1 [M+H]<+>.
[8069] Korak 3
[8071] Smeša (S)-2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)-2-ciklopropiletan-1-ola (50 mg, 0,257 mmol, 1 ekviv.) i fenil (R)-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (100 mg, 0,260 mmol, 1,01 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Talog je rastvoren u vodi (10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 10 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (DCM/MeOH 10: 1) i prep-HPLC-a (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina:
[8072] 220 nm; RT1 (min): 6,73; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-(2-(((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)-3-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)ureu (23,2 mg, 18,57%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,1 [M+H]<+>.
[8074] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,20 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51–7,27 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,55–3,41 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,44– 0,34 (m, 1H), 0,33– 0,27 (m, 2H), 0,22–0,11 (m, 1H).
[8076] Primer 172: Pripremanje jedinjenja 253.
[8079]
[8082] Korak 1
[8084] Smeša 2-hloro-5-nitropirimidin (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), (1S,3S)-3-aminociklobutan-1-ola (219 mg, 2,514 mmol, 2,01 ekviv.) i TEA (380 mg, 3,755 mmol, 3,00 ekviv.) u DMSO (4 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Talog je rastvoren u vodi (8 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 13 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 7 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 10:1) da bi dao (1S,3S)-3-((5-nitropirimidin-2-il)amino)ciklobutan-1-ol (100 mg, 37,95%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3S, 210,1, m/z utvrđen 211,0 [M+H]<+>.
[8086] Korak 2
[8088] Rastvoru (1S,3S)-3-((5-nitropirimidin-2-il)amino)ciklobutan-1-ola (70 mg, 0,333 mmol, 1 ekviv.) u 3 ml EA je dodat Pd/C (10%, 7 mg) pod atmosferom azota u boci sa okruglim dnom od 25 ml. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter, i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 1:1) da bi dao (1S,3S)-3((5-aminopirimidin-2-il)amino)ciklobutan-1-ol (60 mg, 99,97%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C6H12N4O, 180,1, m/z utvrđen 181,0 [M+H]<+>.
[8090] Korak 3
[8092] Smeša (1S,3S)-3-((5-aminopirimidin-2-il)amino)ciklobutan-1-ola (60 mg, 0,333 mmol, 1 ekviv.) i fenil (R)-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (90 mg, 0,234 mmol, 0,70 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Talog je rastvoren u vodi (10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 10 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) i prep-HPLC-a (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 32% B do 52% B u 8 min, 52% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,67; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(((1s,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino) pirimidin-5-il)ureu (13,6 mg, 8,67%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,1, m/z utvrđen 472,1 [M+H]<+>.
[8094] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6)<δ>8,23 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57–7,30 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,18–5,82 (m, 1H), 5,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87–3,60 (m, 2H), 2,58–2,56 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,77 (q, J = 8,4 Hz, 2H).
[8097] 1
[8098] Primer 173: Pripremanje jedinjenja 254.
[8101]
[8104] Korak 1
[8106] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i TEA (285,44 mg, 2,820 mmol, 3 ekviv.) u DMSO (10 ml) je dodat (1R,3R)-3-aminociklobutan-1-ol (122,88 mg, 1,410 mmol, 1,5 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 110 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (1r,3r)-3-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]ciklobutan-1-ol (180 mg, 91,08%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,1, m/z utvrđen 211,3 [M+H]<+>.
[8108] Korak 2
[8110] Rastvoru (1R,3R)-3-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]ciklobutan-1-ola (180 mg, 0,856 mmol, 1 ekviv.) u 5 ml EtOAc je dodat Pd/C (10%, 1 g) pod atmosferom azota u boci sa okruglim dnom od 50 ml. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (1R,3R)-3-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]ciklobutan-1-ol (150 mg, 97,20%)
[8113] 2
[8114] kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,1, m/z utvrđen 181,2 [M+H]<+>.
[8116] Korak 3
[8118] Rastvor (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (800 mg, 3,017 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (519,57 mg, 3,319 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (20 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[8119] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (1100 mg, 94,64%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H12F5NO3, 385,1, m/z utvrđen 386,3 [M+H]<+>.
[8121] Korak 4
[8123] Rastvor fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (200 mg, 0,519 mmol, 1 ekviv.) i (1R, 3R)-3-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]ciklobutan-1-ola (102,90 mg, 0,571 mmol, 1,1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm;
[8124] Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[8125] 60 ml/min; Gradijent: 25% B do 55% B u 7 min, 55% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 8,03; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(1R,3R)-3-hidroksiciklobutil]amino}pirimidin-5-il)ureu (41,3 mg, 16,51%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,1, m/z utvrđen 472,0 [M+H-17]<+>.
[8127] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (d, J = 17,4 Hz, 3H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47–7,37 (m, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,25 (tt, J = 13,1, 6,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (qt, J = 11,2, 5,8 Hz, 4H).
[8128] Primer 174: Pripremanje jedinjenja 255.
[8131]
[8134] Korak 1
[8136] Smeša 2-hloro-5-nitropirimidina (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), 2-aminoetan-1-ola (100 mg, 1,637 mmol, 1,31 ekviv.), i TEA (400 mg, 3,953 mmol, 3,15 ekviv.) u DMSO (3 ml) je mešana tokom 16 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 1:1) da bi dao 2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)etan-1-ol (100 mg, 43,31%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C6H8N4O3, 184,1, m/z utvrđen 185,1 [M+H]<+>.
[8138] Korak 2
[8140] Dobijena smeša 2-((5-nitropirimidin-2-il)amino)etan-1-ola (90 mg, 0,489 mmol, 1 ekviv.), Pd/C (20 mg, 0,188 mmol, 0,38 ekviv) u EA (5 ml) je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EA. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) da bi dao 2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)etan-1-ol (53 mg, 70,34%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C6H10N4O, 154,1, m/z utvrđen 155,1 [M+H]<+>.
[8142] Korak 3
[8144] Smeša 2-((5-aminopirimidin-2-il)amino)etan-1-ola (48 mg, 0,311 mmol, 1 ekviv.) i fenil (R)-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-
[8147] 4
[8148] trifluoroetil)karbamata (120 mg, 0,311 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a i prep-HPLC-a: Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[8149] 60 ml/min; Gradijent: 25% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,42; Broj ciklusa: 0 da bi dao (R)-1-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-((2-hidroksietil)amino)pirimidin-5-il)uree (7,6 mg, 5,48%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H16F5N5O3, 445,1, m/z utvrđen 446,1 [M+H]<+>.
[8151] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,25–8,22 (m, 3H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50–7,30 (m, 2H), 6,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,06 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,48 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,323,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[8153] Primer 175: Pripremanje jedinjenja 256.
[8156]
[8159] Korak 1
[8161] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-1-aminopropan-2-ola (141,25 mg, 1,881 mmol, 1,5 ekviv.) u DMSO (5 ml) je dodat TEA (380,59 mg, 3,762 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 1 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O3, 198,1 m/z utvrđen 199,3 [M+H]<+>.
[8163] Korak 2
[8165] Rastvor (2S)-1-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-2-ola (230 mg, 1,161 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (20 mg, 0,188 mmol, 0,16 ekviv.) u EtOAc (30 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dala (2S)-1-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-2-ol (110 mg, 56,35%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H12N4O, 168,1, m/z utvrđen 169,0 [M+H]<+>.
[8167] Korak 3
[8169] Rastvor (2S)-1-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-2-ola (98,22 mg, 0,584 mmol, 1,5 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil] karbamata (150 mg, 0,389 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 25% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,73; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2S)-2-hidroksipropil]amino}pirimidin-5-il)urea (34,8 mg, 19,46%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,4, m/z utvrđen 460,1 [M+H]<+>.
[8171] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,24 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 7,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,34 (m, 2H), 6,80 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,04 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,76 (qd, J = 6,3, 4,8 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[8172] Primer 176: Pripremanje jedinjenja 257.
[8175]
[8178] Korak 1
[8180] Dobijena smeša 2-hloro-5-nitropirimidina (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), (R)-1-aminopropan-2-ola (100 mg, 1,331 mmol, 1,06 ekviv.), TEA (255 mg, 2,520 mmol, 2,01 ekviv.) u DMSO (5 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Talog je rastvoren u vodi (15 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 15 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (DCM/MeOH 10:1) da bi dao (R)-1-((5-nitropirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (150 mg, 60,37%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H10N4O3S, 198,1, m/z utvrđen 199,0 [M+H]<+>.
[8182] Korak 2
[8184] Smeša (R)-1-((5-nitropirimidin-2-il)amino)propan-2-ola (150 mg, 0,757 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (10 mg, 0,094 mmol, 0,12 ekviv.) u EtOAc (5 ml) je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc (2 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (R)-1-((5-aminopirimidin-2-il)amino)propan-2-ol (70 mg, 54,95%) kao braon ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H12N4O, 168,1, m/z utvrđen 169,1 [M+H]<+>.
[8185] Korak 3
[8187] Smeša (R)-1-((5-aminopirimidin-2-il)amino)propan-2-ola (70 mg, 0,416 mmol, 1 ekviv.) i fenil (R)-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)karbamata (161 mg, 0,418 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (4 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u vodi (8 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 10 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, uz eluciju sa DCM/MeOH (10:1) i prep-HPLC: Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3 0,1% NH3.H2O), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 33% B do 53% B u 8 min, 53% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,73; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(((R)-2-hidroksipropil)amino) pirimidin-5-il)ureu (53,6 mg, 27,73%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H18F5N5O3, 459,1, m/z utvrđen 460,2 [M+H]<+>.
[8189] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,23 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52–7,37 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[8191] Primer 177: Pripremanje jedinjenja 258.
[8194]
[8195] Korak 1
[8197] 2-hloro-5-nitropirimidin (200 mg, 1,254 mmol, 1 ekviv.), (5R)-5-metilpiperazin-2-on (172 mg, 1,507 mmol, 1,20 ekviv.), i TEA (380 mg,
[8198] 3,755 mmol, 3,00 ekviv.) su mešani u DMSO (4 ml) tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu i razblažena je sa vodom (10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 8 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (PE/EA 5: 1) da bi dao (5R)-5-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazin-2-on (150 mg, 50,44%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H11N5O3S, 237,1, m/z utvrđen 238,1 [M+H]<+>.
[8200] Korak 2
[8202] Rastvoru (5R)-5-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazin-2-ona (140 mg, 0,590 mmol, 1 ekviv.) u 3 ml EA je dodat Pd/C (10%, 6,4 mg) pod atmosferom vodonika u boci sa okruglim dnom od 100 ml. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom noći pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (5R)-4-(5-aminopirimidin-2-il)-5-metilpiperazin-2-on (90 mg, 73,59%) kao belu čvrstu supstancu. Smeša sirovog produkta je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C9H13N5O, 207,1, m/z utvrđen 208,1 [M+H]<+>.
[8204] Korak 3
[8206] Smeša (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (80 mg, 0,302 mmol, 1 ekviv.), fenil hloroformata (52 mg, 0,332 mmol, 1,10 ekviv.), i TEA (60 mg, 0,593 mmol, 1,97 ekviv) u THF (2 ml) je mešana tokom 1,5 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, dajući N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (100 mg, 86,03%) kao žutu čvrstu supstancu. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C18H14F5N3O2, 385,1, m/z utvrđen 386,10 [M+H]<+>.
[8208] Korak 4
[8210] Smeša (5R)-4-(5-aminopirimidin-2-il)-5-metilpiperazin-2-ona (90 mg, 0,434 mmol, 1 ekviv.), i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (130 mg, 0,337 mmol, 0,78 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u vodi (5 ml).
[8211] Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (1 x 5 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (DCM/MeOH 10:1) i prep-HPLC-a: Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 35% B do 56% B u 8 min, 56% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,47; Broj ciklusa: 0 da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(2R)-2-metil-5-oksopiperazin-1-il]pirimidin-5-il}ureu (42,1 mg, 19,45%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H14F5N3O2, 498,1, m/z utvrđen 499,1 [M+H]<+>.
[8213] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,48 –7,35 (m, 2H), 6,18–5,92 (m, 1H), 4,91–4,78 (m 1H), 4,33 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,50–3,43 (m, 1H), 3,11–3,05 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[8215] Primer 178: Pripremanje jedinjenja 259.
[8218]
[8219] Korak 1
[8221] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i (5S)-5-metilpiperazin-2-ona (160,99 mg, 1,410 mmol, 1,5 ekviv.) u DMSO (5 ml) je dodat TEA (285,44 mg, 2,820 mmol, 3 ekviv.) u delovima na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 1100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C9H11N5O3, 237,2, m/z utvrđen 238,2 [M+H]<+>.
[8223] Korak 2
[8225] Rastvor (5S)-5-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazin-2-ona (200 mg, 0,843 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (20 mg, 0,188 mmol, 0,22 ekviv.) u EtOAc (5 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa EtOAc (2 x 1300 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (5S)-4-(5-aminopirimidin-2-il)-5-metilpiperazin-2-on (150 mg, 85,85%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H13N5O, 207,1 [M+H]<+>, m/z utvrđen 207,10 [M+H]<+>
[8227] Korak 3
[8229] Rastvor (5S)-4-(5-aminopirimidin-2-il)-5-metilpiperazin-2-ona (104,89 mg, 0,506 mmol, 1,30 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (150 mg, 0,389 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD
[8232] 1
[8233] C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,70; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(2S)-2-metil-5-oksopiperazin-1-il]pirimidin-5-il}ureu (39,4 mg, 20,30%) kao belu čvrstu supstancu.
[8235] MS (ESI): masa izrač. za C21H19F5N6O3, 498,4, m/z utvrđen 499,2 [M+H]<+>.
[8237] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41 (d, J = 21,9 Hz, 3H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,36 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,84 (dtd, J = 6,8, 5,1, 4,6, 2,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 12,6, 4,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 12,5, 5,0, 2,1 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[8239] Primer 179: Pripremanje jedinjenja 260.
[8242]
[8245] Korak 1
[8247] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i (2R)-1-metansulfonilpropan-2-amina (193,51 mg, 1,410 mmol,
[8248] 1,5 ekviv.) u DMSO (5 ml) je dodat TEA (190,30 mg, 1,880 mmol, 2 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[8249] (2 x 80 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 1100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatno prečišćavanja da bi dao N-[(2S)-1-
[8252] 2
[8253] metansulfonilpropan-2-il]-5-nitropirimidin-2-amin (200 mg, 81,73%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O4S, 206,3 [M+H]<+>.
[8255] Korak 2
[8257] Rastvor N-[(2R)-1-metansulfonilpropan-2-il]-5-nitropirimidin-2-amina (200 mg, 0,768 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (10 mg, 0,094 mmol, 0,12 ekviv.) u EtOAc (20 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dao N2-[(2R)-1-metansulfonilpropan-2-il]pirimidin-2,5-diamin (160 mg, 90,41%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H14N4O2S, 230,3, m/z utvrđen 231,2 [M+H]<+>.
[8259] Korak 3
[8261] Rastvor N2-[(2R)-1-metansulfonilpropan-2-il]pirimidin-2,5-diamina (89,66 mg, 0,389 mmol, 1,50 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (100 mg, 0,260 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina:
[8262] 220 nm; RT1 (min): 7,98; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2R)-1-metansulfonilpropan-2-il]amino}pirimidin-5-il)ureu (36,2 mg, 26,75%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H20F5N5O4S, 521,4, m/z utvrđen 522,1 [M+H]<+>.
[8264] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,30 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,52–7,31 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,05 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,3, 6,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[8265] Primer 180: Pripremanje jedinjenja 261.
[8268]
[8271] Korak 1
[8273] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-1-metansulfonilpropan-2-amina (193,51 mg, 1,410 mmol,
[8274] 1,5 ekviv.) u DMSO (5 ml) je dodat TEA (285,44 mg, 2,820 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[8275] (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (3 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dao N-[(2S)-1-metansulfonilpropan-2-il]-5-nitropirimidin-2-amin (180 mg, 73,55%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O4, 260,2 bez MS signala [M+H]<+>.
[8277] Korak 2
[8279] Rastvor N-[(2S)-1-metansulfonilpropan-2-il]-5-nitropirimidin-2-amina (200 mg, 0,768 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (16,36 mg, 0,154 mmol, 0,2 ekviv.) u EtOAc (20 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala N2-[(2S)-1-metansulfonilpropan-2-il]pirimidin-2,5-diamin (180 mg, 81,37%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C18H18ClFN4O2, 230,1, m/z utvrđen 231,3 [M+H]<+>.
[8282] 4
[8283] Korak 3
[8285] Rastvor N2-[(2S)-1-metansulfonilpropan-2-il]pirimidin-2,5-diamina (149,79 mg, 0,650 mmol, 1,79 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (140 mg, 0,363 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (1 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XSelect CSH Fluoro Fenil, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 33% B do 48% B u 8 min, 48% B; Talasna dužina: 254 nm; RT1 (min): 7,48; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2S)-1-metansulfonilpropan-2-il]amino}pirimidin-5-il)ureu (51,9 mg, 27,39%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C23H27FN6O3, 521,5, m/z utvrđen 522,1 [M+H]<+>.
[8287] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,29 (d, J = 16,2 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47–7,34 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,10–5,98 (m, 1H), 4,50–4,37 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 14,3, 6,8 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,5, 5,9 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[8289] Primer 181: Pripremanje jedinjenja 262.
[8292]
[8293] Korak 1
[8295] Rastvor 2-hloro-5-nitropirimidina (150 mg, 0,940 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-2-aminopropan-1-sulfonamida (155,92 mg, 1,128 mmol, 1,2 ekviv.) u DMSO (4 ml) je mešan tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 4 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 80 ml).
[8296] Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom
[8297] (2 x 1100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dao (2S)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamid (180 mg, 73,27%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H11N5O4S, 261,3, m/z utvrđen 262,1. [M+H]<+>.
[8299] Korak 2
[8301] Rastvor (2S)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamida (180 mg, 0,689 mmol, 1 ekviv.) i Pd/C (14,66 mg, 0,138 mmol, 0,2 ekviv.) u EA (5 ml) je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja da bi dala (2S)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamid (120 mg, 75,31%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H13N5O2S, 231,3, m/z utvrđen 232,10 [M+H]<+>.
[8303] Korak 3
[8305] Rastvor (2S)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamida (78,03 mg, 0,338 mmol, 1,3 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil] karbamata (100 mg, 0,260 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (3 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Smeši je dozvoljeno da se ohladi na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 180 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 32% B do 57% B u 8 min, 57% B;
[8306] Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,43; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2S)-1-sulfamoilpropan-2-il]amino}pirimidin-5-il)ureu (23,4 mg, 17,26%) kao belu čvrstu supstancu.
[8308] MS (ESI): masa izrač. za C19H19F5N6O4S, 522,5, m/z utvrđen 523,1 [M+H]<+>.
[8310] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,28 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48–7,28 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,05 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[8312] Primer 182: Pripremanje jedinjenja 263.
[8315]
[8318] Korak 1
[8320] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (100 mg, 0,627 mmol, 1 ekviv.) i (2R)-2-aminopropan-1-sulfonamida (129,93 mg, 0,941 mmol, 1,5 ekviv.) u DMSO (5 ml) je dodat TEA (190,30 mg, 1,881 mmol, 3 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 110 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao (2R)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamid (150 mg, 91,59%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C7H11N5O4S, 261,0, m/z utvrđen 262,2 [M+H]<+>.
[8322] Korak 2
[8324] Rastvoru (2R)-2-[(5-nitropirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamida (150 mg, 0,574 mmol, 1 ekviv.) u 5 ml EtOAc je dodat Pd/C (10%, 0,1 g) pod atmosferom azota u 50 ml boci sa okruglim dnom. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 12 h pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom, filtrirana kroz Celite filter i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala (2R)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamid (100 mg, 75,31%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C7H13N5O2S, 231,1, m/z utvrđen 232,1 [M+H]<+>.
[8326] Korak 3
[8328] Rastvor (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (800 mg, 3,017 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (519,57 mg, 3,319 mmol, 1,1 ekviv.) u THF (20 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[8329] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (1100 mg, 94,64%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H12F5NO3, 385,1, m/z utvrđen 386,3 [M+H]<+>.
[8331] Korak 4
[8333] Rastvor (2R)-2-[(5-aminopirimidin-2-il)amino]propan-1-sulfonamida (79,23 mg, 0,342 mmol, 1,1 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (120 mg, 0,311 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (10 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt je detektovan putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 120 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2R)-1-sulfamoilpropan-2-il]amino}pirimidin-5-il)ureu (45,2 mg, 27,78%) kao žuto ulje. Sirovi produkt (200 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona:
[8334] XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda
[8335] (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 30% B do 60% B u 7 min, 60% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,63; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-(2-{[(2R)-1-sulfamoilpropan-2-il]amino}pirimidin-5-il)ureu (45,2 mg, 27,78%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C19H19F5N6O4S, 522,1, m/z utvrđen 523,1 [M+H-17]<+>.
[8337] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,28 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47–7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,04 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 4,36 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[8339] Primer 183: Pripremanje jedinjenja 264.
[8342]
[8345] Korak 1
[8347] Rastvor (1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etanamina (3 g, 12,136 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (2,28 g, 14,563 mmol, 1,2 ekviv.) u THF (1 ml) je mešan tokom 7 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a.
[8348] Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi dala fenil N[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]karbamat (4,2 g, 94,22%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C18H14F4NO3, 367,1, m/z utvrđen 368,2 [M+H]<+>.
[8350] Korak 2
[8352] Mešanom rastvoru 2-hloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,134 mmol, 1 ekviv.) i morfolina (409,58 mg, 4,701 mmol, 1,5 ekviv.) je dodat TEA (951,48 mg, 9,402 mmol, 3 ekviv.) na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 1,5 časa na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 120 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 4-(5-nitropirimidin-2-il)morfolin (600 mg, 91,08%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,1, m/z utvrđen 210,9 [M+H]<+>.
[8354] Korak 3
[8356] Mešanom rastvoru 4-(5-nitropirimidin-2-il)morfolina (500 mg, 2,379 mmol, 1 ekviv.) i Fe (26,57 mg, 0,475 mmol, 5 ekviv.) u EtOH (10 ml, 17,213 mmol) su dodati NH4Cl (636,20 mg, 11,895 mmol, 5 ekviv.) i AcOH (1 ml, 17,452 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom vazduha. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc
[8357] (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (4 x 110 ml), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-amin (290 mg, 67,65%) kao braon ulje. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,1, m/z utvrđen 181,0 [M+H]<+>.
[8359] Korak 4
[8361] Rastvor fenil N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]karbamata (200 mg, 0,545 mmol, 1 ekviv.) i 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-amina (98,13 mg, 0,545 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom 2 h na 80 °C pod
[8364] 1
[8365] atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom (5 x 120 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% FA), 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok:
[8366] 60 ml/min; Gradijent: 20% B do 50% B u 7 min, 50% B; Talasna dužina: 220 nm; RT1 (min): 7,00; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-(5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)etil]ureu
[8368] (41 mg, 16,61%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H19F4N5O3, 453,1, m/z utvrđen 454,1 [M+H]<+>.
[8370] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,27– 7,20 (m, 1H), 5,98 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68–3,56 (m, 8H), 2,28 (s, 3H).
[8372] Primer 184: Pripremanje jedinjenja 265.
[8375]
[8378] Korak 1
[8380] Mešanom rastvoru 3-fluoro-5-nitroanilina (300 mg, 1,92 mmol) u MeOH (3 ml) je dodat (+/-)-glicidol (285 mg, 3,84 mmol) kapanjem na sobnoj temperaturi
[8383] 11
[8384] pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota u zaptivenoj epruveti. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa EA da bi dao 3-[(3-fluoro-5-nitrofenil)amino]propan-1,2-diol (340 mg, 76,86%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H11FN2O4, 230,07, m/z utvrđen 230,95 [M+H]<+>.
[8386] Korak 2
[8388] Mešanoj smeši 3-[(3-fluoro-5-nitrofenil)amino]propan-1,2-diola (100 mg, 0,43 mmol) u EtOH (2 ml) i H2O (0,4 ml) su dodati Fe (243 mg, 4,34 mmol) i NH4Cl (232 mg, 4,34 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom 0,5 časa na 80 °C. Dobijena smeša je filtrirana, filterski kolač je ispran sa MeOH (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, eluiran sa CH2Cl2/MeOH (10:1) da bi dao 3-[(3-amino-5-fluorofenil)amino]propan-1,2-diol (85 mg, 97,73%) kao žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H13FN2O2, 200,10, m/z utvrđen 201,05 [M+H]<+>.
[8390] Korak 3
[8392] Smeša 3-[(3-amino-5-fluorofenil)amino]propan-1,2-diola (29 mg, 0,14 mmol) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (50 mg, 0,13 mmol) u piridinu (1 ml) je mešana tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (5 ml). Talog je ispran sa 1M HCl (3 x 10 ml). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i rastvorena u DMSO. Sirovi produkt (75 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (0,1% FA), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 46% B do 50% B u 7 min, 50% B; Talasna dužina: 254; 220 nm; RT1 (min): 6,4; Broj ciklusa: 0) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{3-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-5-fluorofenil}ureu (28,8 mg, 45,16%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F6N3O4, 491,13, m/z utvrđen 492,05 [M+H]<+>.
[8395] 12
[8396] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,63 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,56–6,52 (m, 1H), 6,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,11–5,98 (m, 2H), 5,86 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63–3,56 (m, 1H), 3,37–3,34 (m, 2H), 3,13–3,07 (m, 1H), 2,88–2,82 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
[8398] Primer 185: Pripremanje jedinjenja 266.
[8401]
[8404] Korak 1
[8406] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (5 g, 38,595 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (7,86 g, 50,173 mmol, 1,3 ekviv.) u THF (50 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Smeša sirovog produkta je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. Rezultat ovoga je bio fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (8 g, 83,03%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,10 [M+H]<+>
[8408] Korak 2
[8410] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (3 g, 12,017 mmol, 1,68 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (1,9 g, 7,165 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (19 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima (kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeOH u vodi, 0% do 100% gradijent u 25 min; detektor, UV 254 nm) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (2,9 g, 96,20%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O3, 420,0, m/z utvrđen 421,0 [M+H]<+>
[8413] 1
[8414] Korak 3
[8416] Rastvor/smeša 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (100 mg, 0,238 mmol, 1 ekviv.) i morfolina (20,71 mg, 0,238 mmol, 1 ekviv.) u piridinu je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH3CN/H2O 1:1) da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]ureu (38,5 mg, 34,36%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[8418] Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm;
[8419] Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3 0,1% NH3.H2O), Mobilna faza B: ACN;
[8421] Protok: 60 ml/min;
[8423] Gradijent: 42% B do 67% B u 8 min, 67% B;
[8425] Talasna dužina: 254 nm;
[8427] RT1 (min): 7,55;
[8429] Broj ciklusa: 0
[8431] Temperatura: 35 °C
[8433] MS (ESI): masa izrač. za C20H18F5N5O3, 471,1, m/z utvrđen 472,2 [M+H]<+>.
[8435] <1>H NMR (400 MHz, Hloroform–d) δ 8,38 (s, 2H), 7,05–6,98 (m, 1H), 6,89 (ddd, J = 11,4, 9,3, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,01–5,89 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,82 (h, J = 3,7 Hz, 8H), 2,30 (s, 3H).
[8438] 14
[8439] Primer 186: Pripremanje jedinjenja 267.
[8442]
[8445] Korak 1
[8447] Rastvor 2-hloro-5-nitropirimidin (500 mg, 3,134 mmol, 1 ekviv.) i TEA (951,48 mg, 9,402 mmol, 3 ekviv.) u DMSO (5 ml) je mešan tokom 1 h na 80 °C. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi, 40% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bio (3R)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il) morfolin (650 mg, 92,49%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C9H12N4O3S, 224,1, m/z utvrđen 225,0 [M+H]<+>.
[8449] Korak 2
[8451] Rastvor (3R)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)morfolina (650 mg, 2,899 mmol, 1 ekviv.) i NH4Cl (1550,64 mg, 28,989 mmol, 10,00 ekviv.) u EtOH (20 ml) je mešan tokom h na 80 °C. Dobijena smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa CH2Cl2 (3 x 10 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi, 45% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Rezultat ovoga je bio 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-amin (370 mg, 65,71%) kao crveno ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H14N4O, 194,1, m/z utvrđen 195,0 [M+H]<+>.
[8453] Korak 3
[8455] Rastvor (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (100 mg, 0,377 mmol, 1 ekviv.) i DIPEA (146,22 mg, 1,131 mmol,
[8458] 1
[8459] 3 ekviv.) u DCM (2 ml). Prethodno navedenoj smeši je dodat trifosgen (55,95 mg, 0,189 mmol, 0,5 ekviv.) kapanjem tokom 1 min na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 30 min na 0 °C. Prethodno navedenoj smeši je dodat 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-amin (73,25 mg, 0,377 mmol, 1 ekviv.) kapanjem tokom 1 min na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 30 min na 0 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije. Rezultat ovoga je bila 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-il}urea (41,4 mg, 22,62%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,1 [M+H]<+>.
[8461] Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm
[8463] Mobilna faza: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN
[8464] Protok: 60 ml/min;
[8466] Gradijent: 45% B do 65% B u 8 min
[8468] Talasna dužina: UV 220 nm;
[8470] RT1 (min): 7,52
[8472] Temperatura: 35 °C
[8474] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (d, J = 21,2 Hz, 3H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50–7,38 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,59–4,43 (m, 1H), 4,16–4,07 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 11,3, 3,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 3,49–3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd, J = 13,5, 12,3, 3,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[8477] 1
[8478] Primer 187: Pripremanje jedinjenja 268.
[8481]
[8484] Korak 1
[8486] Rastvor/smeša 2-hloro-5-nitropirimidina (500 mg, 3,134 mmol, 1 ekviv.) i (3R)-3-metilmorfolina (412,13 mg, 4,074 mmol, 1,3 ekviv.) i TEA (951,48 mg, 9,402 mmol, 3 ekviv.) u DMSO je mešana tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Dobijena tečnost je osušena pod vakuumom. Rezultat ovoga je bio (3R)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)morfolin (650 mg, 92,49%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C9H12N4O3S, 224,1, m/z utvrđen 225,0 [M+H]<+>.
[8488] Korak 2
[8490] Smeša (3R)-3-metil-4-(5-nitropirimidin-2-il)morfolina (650 mg, 2,899 mmol, 1 ekviv.) i Fe (2,49 mg, 0,045 mmol, 1 ekviv.) u EtOH je mešana tokom 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Talog je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni uz eluciju sa PE/EA da bi dao 2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-amin (370 mg, 65,71%) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI): masa izrač. za C9H14N4O, 194,1 m/z utvrđen 195,1 [M+H]<+>.
[8492] Korak 3
[8494] Rastvor 2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-amina (150 mg, 0,772 mmol, 1 ekviv.) u DCM je tretiran sa (1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamin (225,27 mg, 0,849 mmol, 1,1 ekviv.) za 30 min na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota praćeno dodavanjem trifosgena (252,06 mg, 0,849 mmol, 1,1 ekviv.) u delovima na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-
[8497] 1
[8498] metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-il}ureu (23,8 mg, 6,35%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[8500] Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm;
[8501] Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min;
[8503] Gradijent: 45% B do 70% B u 8 min, 70% B; Talasna dužina: 220 nm;
[8504] RT1 (min): 6,95;
[8506] Temperatura: 35 °C
[8508] MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,1 [M+H]<+>.
[8510] 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,48–7,37 (m, 2H), 6,06 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,64–3,53 (m, 1H), 3,47–3,37 (m, 1H), 3,16–3,04 (m, 1H), 2,29 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[8512] Primer 188: Pripremanje jedinjenja 269.
[8515]
[8518] Korak 1
[8520] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (5 g, 38,595 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (7,86 g, 50,173 mmol, 1,3 ekviv.) u THF (50 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (8 g,
[8523] 1
[8524] 83,03%) je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca i korišćen je u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,10 [M+H]<+>
[8526] Korak 2
[8528] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (3 g, 12,017 mmol, 1,68 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (1,9 g, 7,165 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (19 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima (kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeOH u vodi, 0% do 100% gradijent u 25 min; detektor, UV 254 nm) da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (2,9 g, 96,20%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O3, 420,0. m/z utvrđen 421,0 [M+H]<+>.
[8530] Korak 3
[8532] Rastvor/smeša 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (100 mg, 0,238 mmol, 1 ekviv.) i (2R)-2-metilmorfolina (24,04 mg, 0,238 mmol, 1 ekviv.) u piridinu je mešana 1 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Sirovi produkt je prečišćen putem reverznofazne fleš hromatografije da bi dao 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-il}ureu (10,8 mg, 9,36%) kao prljavo belu čvrstu supstancu.
[8534] Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm;
[8535] Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN;
[8536] Protok: 60 ml/min; Gradijent: 48% B do 60% B u 8 min, 60% B;
[8537] Talasna dužina: 254 nm;
[8539] RT1 (min): 10,02; Broj ciklusa: 0
[8541] Temperatura: 35 °C
[8544] 1
[8545] MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,2 [M+H]<+>.
[8547] <1>H NMR (400 MHz, Hloroform–d) δ 8,39 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 10,4, 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,58– 4,45 (m, 2H), 4,06–3,98 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 11,8, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (tt, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 3,11 (td, J = 12,6, 3,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,1, 10,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[8549] Primer 189: Pripremanje jedinjenja 270.
[8552]
[8555] Korak 1
[8557] Rastvor 2-hloropirimidin-5-amina (5 g, 38,595 mmol, 1 ekviv.) i fenil hloroformata (7,86 g, 50,173 mmol, 1,3 ekviv.) u THF (50 ml) je mešan tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Smeša sirovog produkta je korišćena u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja. Rezultat ovoga je bio fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (8 g, 83,03%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,0, m/z utvrđen 250,10 [M+H]<+>
[8559] Korak 2
[8561] Rastvor fenil N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamata (3 g, 12,017 mmol, 1,68 ekviv.) i 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (1,9 g, 7,165 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu (19 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima (kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeOH u vodi, 0% do 100% gradijent u 25 min; detektor, UV 254 nm)
[8564] 2
[8565] da bi dao 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (2,9 g, 96,20%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C16H10ClF5N4O3, 420,0, m/z utvrđen 421,0 [M+H]<+>
[8567] Korak 3
[8569] Rastvor/smeša 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]uree (200 mg, 0,475 mmol, 1 ekviv.) i (2S)-2-metilmorfolina (50 mg, 0,494 mmol, 1,04 ekviv.) u piridinu je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom vazduha. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije pod sledećim uslovima: kolona, C18 silika gel; mobilna faza, MeCN u vodi (0,1% TFA), 10% do 50% gradijent u 10 min; detektor, UV 254 nm. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Rezultat ovoga je bila 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-il}urea (33,4 mg, 14,47%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[8571] Kolona: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm;
[8572] Mobilna faza A: voda (10 mmol/l NH4HCO3), Mobilna faza B: ACN;
[8574] Protok: 25 ml/min;
[8576] Gradijent: 48% B do 60% B u 8 min, 60% B;
[8578] Talasna dužina: 254 nm;
[8580] RT1 (min): 10,45;
[8582] Temperatura: 35 °C
[8584] MS (ESI): masa izrač. za C21H20F5N5O3, 485,1, m/z utvrđen 486,2 [M+H]<+>.
[8586] <1>H NMR (400 MHz, Hloroform–d) δ 8,31 (s, 2H), 7,04–6,97 (m, 1H), 6,87 (ddd, J = 10,5, 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,94 (dq, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 4,53–4,40 (m, 2H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 3,6, 1,4 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,65–3,56 (m, 1H), 3,05 (ddd, J = 13,2, 11,9, 3,6 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,1, 10,5 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[8589] 21
[8590] Primer 190: Pripremanje jedinjenja 271.
[8593]
[8596] Korak 1
[8598] Smeša 1-(3,5-difluoro-2-hidroksifenil)etanona (6,5 g, 37,762 mmol, 1 ekviv.), K2CO3 (15,66 g, 113,286 mmol, 3,0 ekviv.), i 1-bromo-2-butanona (6,27 g, 41,538 mmol, 1,1 ekviv.) u DMF je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml).
[8599] Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (3 x 100 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. MS (ESI): masa izrač. za C13H14F2O3, 256,09, m/z utvrđen 257,05 [M+H]<+>.
[8601] Korak 2
[8603] Smeša 1-(2-acetil-4,6-difluorofenoksi)-3-metilbutan-2-ona (5,2 g, 20,293 mmol, 1 ekviv.) i NaOAc u Ac2O je mešana tokom noći. Reakcija je ugašena sa rastvorom NaHCO3 na 10 °C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa dejonizovanom vodom (3 x 200 ml) i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, uz eluciju sa CH2Cl2/PE (1: 1) da bi dao 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-on kao belu čvrstu supstancu.
[8606] 22
[8607] Korak 3
[8609] Mešanom rastvoru 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-ona (350 mg, 1,469 mmol, 1 ekviv.) i AcONa (602,60 mg, 7,345 mmol, 5 ekviv.) u etanolu je dodat hidroksilamin hidrohlorid (510,46 mg, 7,345 mmol, 5 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom noći. Reakcija je praćena putem TLC-a i LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana, i isprana je sa dejonizovanom vodom (3 x 20 ml). Organska faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. MS (ESI): masa izrač. za C13H13F2NO2, 253,09, m/z utvrđen 254,05 [M+H]<+>.
[8611] Korak 4
[8613] Rastvor (Z)-N-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropiliden]hidroksilamina (350 mg, 1,382 mmol, 1 ekviv.) u rastvoru EtOH i NH4Cl je tretiran sa Zn prahom tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Nakon završetka, smeša je dodata vodi i ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan pod vakuumom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni (PE/EA od 10/1 do 5/1) da bi dao željeni produkt kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C13H15F2NO, 239,11, m/z utvrđen 223,05 [M+H-17]<+>.
[8615] Korak 5
[8617] Mešanom rastvoru 2-hloropirimidin-5-amina (0,5 g, 3,860 mmol, 1 ekviv.) u THF je dodat fenil hloroformat (0,60 g, 3,860 mmol, 1 ekviv.) kapanjem na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakcija je praćena putem TLC-a i LCMS-a. Nakon završetka reakcije, koncentrovana je da bi se uklonio rastvarač i da bi dala 1,2 g sirovog produkta kao žute čvrste supstance, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI): masa izrač. za C11H8ClN3O2, 249,03, m/z utvrđen 250,00 [M+H]<+>.
[8619] Korak 6
[8621] Mešanom rastvoru 1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropan-1-amina (475 mg, 1,985 mmol, 1,00 ekviv.) u piridinu je dodat fenil
[8624] 2
[8625] N-(2-hloropirimidin-5-il)karbamat (520,40 mg, 2,084 mmol, 1,05 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Reakcija je praćenja putem LCMS-a. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Talog je prečišćen putem reverzne fleš hromatografije. MS (ESI): masa izrač. za C18H17ClF2N4O2, 394,10, m/z utvrđen 395,05 [M+H]<+>.
[8627] Korak 7
[8629] Rastvor 1-(2-hloropirimidin-5-il)-3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]uree (350 mg, 0,887 mmol, 1 ekviv.) i morfolina (386,17 mg, 4,435 mmol, 5 ekviv.) u EtOH je mešan tokom noći na 80 °C pod atmosferom azota. Željeni produkt se može detektovati putem LCMS-a. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi produkt (400 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a da bi dao 3-[1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2-metilpropil]-1-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]ureu) kao beli prah (210 mg).
[8631] MS (ESI): masa izrač. za C22H25F2N5O3, 445,19, m/z utvrđen 446,10 [M+H]<+>.
[8633] Korak 8
[8635] 210 mg racemata je odvojeno putem SFC-a da bi dao (PH-SCO-P-127418, 38,7 mg) kao belu čvrstu supstancu.
[8637] Uslovi hiralnog odvajanja:
[8639] Aparat: SFC 80
[8641] Kolona: CHIRALPAK IC-34,6*50 mm, 3,0 µm
[8643] Mobilna faza: Heks (0,2% DEA): EtOH = 80:20
[8645] Protok: 1,0 ml/min
[8647] Talasna dužina: UV 254 nm
[8649] Temperatura: 25 °C
[8652] 24
[8653] MS (ESI): masa izrač. za C22H25F2N5O3, 445,19, m/z utvrđen 446,15 [M+H]<+>.
[8655] 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,37–7,17 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 5,8, 3,8 Hz, 4H), 3,58 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,17–2,07 (m, 1H), 1,02
[8656] (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
[8658] Primer 191: Pripremanje jedinjenja 272.
[8661]
[8663] korak 1
[8664] Jedinjenje 272
[8666] Korak 1
[8668] 2,4-diaminopiridin (50 mg, 0,458 mmol, 1,18 ekviv.) i NaH (12 mg, 0,500 mmol, 1,28 ekviv.) u THF (5 ml) je mešan tokom 0,5 h na 0 °C pod atmosferom azota. Fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamat (150 mg, 0,389 mmol, 1 ekviv.) je dodat na 0 °C. Dobijena smeša je mešana tokom 16 h na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota.
[8669] Dobijena smeša je razblažena sa vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim slanim rastvorom i osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem prep-TLC-a (CH2Cl2/MeOH 10:1) i prep-HPLC-a da bi dao 1-(4-aminopiridin-2-il)-3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]ureu (44,1 mg, 28,30%)
[8672] 2
[8673] kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C17H13F5N4O, 400,1, m/z utvrđen 401,3 [M+H]<+>.
[8675] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 10,56 (br s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58–7,29 (m, 2H), 6,30 (br s, 1H), 6,21–6,01 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
[8677] Primer 192: Pripremanje jedinjenja 273.
[8680]
[8683] Korak 1
[8685] Rastvor 3-fluoro-5-nitropiridina (568 mg, 3,997 mmol, 1 ekviv.), 2-amino-N-metilacetamida (352,22 mg, 3,997 mmol, 1 ekviv.) i DIPEA (1033,33 mg, 7,994 mmol, 2 ekviv.) u DMSO (10 ml, 140,791 mmol, 35,22 ekviv.) je mešan tokom 2,5 h na 160 °C u mikrotalasnom reaktoru. (170 W). Nakon završetka reakcije, smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana sa EA, isprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana da bi dala N-metil-2-[(5-nitropiridin-3-il)amino]acetamid (862,3 mg, sirovi) kao narandžastu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H10N4O3, 210,2, m/z utvrđen 211,1 [M+H]<+>.
[8687] Korak 2
[8689] Rastvor N-metil-2-[(5-nitropiridin-3-il)amino]acetamida (862,3 mg, 4,102 mmol, 1 ekviv.), Zn (2682,16 mg, 41,020 mmol, 10 ekviv.), i NH4Cl (1097,19 mg, 20,510 mmol, 5 ekviv.) u H2O (10 ml, 555,093 mmol, 135,31 ekviv.) i EtOH (10 ml, 172,133 mmol, 41,96 ekviv.) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan u sirovu supstancu. Zatim je talog prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se dobio 2-[(5-
[8692] 2
[8693] aminopiridin-3-il)amino]-N-metilacetamid (800 mg, 108,21%) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C8H12N4O, 180,1, m/z utvrđen 181,2 [M+H]<+>
[8695] Korak 3
[8697] Rastvor 2-[(5-aminopiridin-3-il)amino]-N-metilacetamida (200 mg, 1,110 mmol, 1 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (427,60 mg, 1,110 mmol, 1 ekviv.) u piridinu (6 ml) je mešan tokom noći na 60 °C. Nakon što je reakcija završena, rastvarač je koncentrovan da bi obezbedio talog. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi se dobio sirovi produkt. Konačno, sirova supstanca je ponovo prečišćena putem prep-HPLC-a (kolona: Xselect CSH C18 OBD kolona 30*150 mm 5 µm, n; Mobilna faza A: voda (0,1% FA), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 23% B do 35% B u 7 min, 35% B; Talasna dužina: 254; 220 nm; RT1 (min): 6,07; Broj ciklusa: 0) da bi dao bis(2-{[5-({[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)piridin-3-il]amino}-N-metilacetamid) (33,8 mg, 3,16%) u vidu bele čvrste supstance kao produkt. MS (ESI): masa izrač. za C40H36F10N10O6, 471,4, m/z utvrđen 472,2 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H),7,79(s, 1H),7,72(s, 2H),7,69–7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,11–6,02 (m, 1H), 3,61 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
[8699] Primer 193: Pripremanje jedinjenja 274.
[8702]
[8704] Jedinjenje 274 korak 1 korak 2
[8707] 2
[8708] Korak 1
[8710] Rastvor 7-nitro-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-1-ona (107,4 mg, 0,600 mmol, 1 ekviv.) i Zn (391,98 mg, 6,000 mmol, 10 ekviv.) u EtOH (3,5 ml) i H2O (3,5 ml) je mešan tokom 1 h na 60 °C. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana i koncentrovana da bi obezbedila 7-amino-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-1-on (100 mg, sirovi) u vidu sive čvrste supstance kao produkt.
[8712] MS (ESI): masa izrač. za C7H7N3O, 210,2, m/z utvrđen 211,1 [M+H]<+>.
[8713] Korak 2
[8715] Rastvor 7-amino-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-1-ona (91 mg, 0,610 mmol, 1 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (164,55 mg, 0,427 mmol, 0,7 ekviv.) u piridinu (5 ml) je mešan tokom noći na 80 °C. Nakon što je reakcija završena, smeša je prečišćena reverznofaznom hromatografijom i zatim ponovo prečišćena prep-HPLC-om da bi se dobila 3-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]-1-{1-okso-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-7-il}urea (43,9 mg, 16,29%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS (ESI): masa izrač. za C19H13F5N4O3, 440,3, m/z utvrđen 441,05 [M+H]<+>.
[8717] <1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ10,44(d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,58(s, 1H),7,47–7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,65(s, 1H),6,54 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,12–6,03 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).
[8719] Primer 194: Pripremanje jedinjenja 275.
[8722]
[8726] 2
[8727] Korak 1
[8729] Smeša 1,3-difluoro-5-nitrobenzena (1 g, 6,29 mmol) i 2-aminoacetamid hidrohlorida (0,83 g, 7,54 mmol) u Et3N (5 ml) i DMSO (10 ml) je mešana tokom noći na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi dao 2-[(3-fluoro-5-nitrofenil)amino]acetamid (450 mg, 33,58%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C8H8FN3O3, 213.05, m/z utvrđen 214,05 [M+H]<+>
[8731] Korak 2
[8733] Smeša 2-[(3-fluoro-5-nitrofenil)amino]acetamida (400 mg, 1,88 mmol) i Fe (524 mg, 9,38 mmol) u EtOH (3 ml) i zas. NH4Cl (3 ml) je mešana tokom 1 h na 70 °C. Dobijena smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOH. Filtrat je razblažen sa vodom (20 ml) i ekstrahovan sa DCM (3 × 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi dao 2-[(3-amino-5-fluorofenil)amino]acetamid (300 mg, 87,46%) kao žutu čvrstu supstancu.
[8735] MS (ESI): masa izrač. za C8H10FN3O, 183,08, m/z utvrđen 184,05 [M+H]<+>.
[8736] Korak 3
[8738] Smeša 2-[(3-amino-5-fluorofenil)amino]acetamida (120 mg, 0,66 mmol) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (80 mg, 0,21 mmol) u piridinu (2 ml) je mešana tokom noći na 80 °C. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen reverznofaznom fleš hromatografijom da bi dao 2-{[3-({[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamoil}amino)-5-fluorofenil]amino} acetamid (60 mg, 19,31%) kao belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C20H16F6N4O3, 474,11, m/z utvrđen 475,10 [M+H]<+>.
[8740] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,69 (s, 1H), 7,63 (d, J= 9,4 Hz 1H), 7,50–7,31 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,62 (dt, J= 11,4, 2,1 Hz, 1H), 6,34–6,17 (m, 2H), 6,09–5,92 (m, 2H), 3,55 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
[8743] 2
[8744] Primer 195: Pripremanje jedinjenja 276.
[8747]
[8749] <korak 1>korak 2<korak 3>korak 4 Jedinjenje 276
[8751] Korak 1
[8753] Mešanom rastvoru dihidrotiofen-3(2H)-on 1,1-dioksida (300 mg, 2,24 mmol, 1,00 ekviv.) u DCM (15 ml) je dodat 2,6-lutidin (0,39 ml, 3,35 mmol, 1,50 ekviv.) i (trifluorometan)sulfonil trifluorometansulfonat (0,45 ml, 2,68 mmol, 1,20 ekviv.) kapanjem na -78 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana tokom 0,5 h na -78 °C pod atmosferom azota pre zagrevanja na sobnu temperaturu tokom 1 h. Reakcija je praćenja putem TLC-a. Smeša je isprana sa 1 N HCl (10 ml), zatim sa razblaženim vodenim rastvorom NaHCO3 (5 ml). Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i koncentrovan da bi dao 1,1-dioksido-4,5-dihidrotiofen-3-il trifluorometansulfonat (550 mg, 92,39%) kao braon čvrstu supstancu.
[8755] Korak 2
[8757] Mešanoj smeši 1,1-dioksido-4,5-dihidrotiofen-3-il trifluorometansulfonata (200 mg, 0,75 mmol, 1,00 ekviv.) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina (331 mg, 1,50 mmol, 2,00 ekviv.) u DME (5 ml) su dodati Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (306 mg, 0,38 mmol, 0,50 ekviv.) i K3PO4 (479 mg, 2,25 mmol, 3,00 ekviv.) na sobnoj temperaturi pod argonom. Dobijena smeša je mešana tokom 3 h na 60 °C pod argonom. Dobijena smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa DCM (3 x 20 ml). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, uz eluciju sa CH2Cl2/MeOH (10:1) da bi dao 4-(5-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrotiofen 1,1-dioksid (150 mg, 94,99%) kao žutu čvrstu supstancu.
[8758] MS (ESI): masa izrač. za C9H10N2O2S, 210,05, m/z utvrđen 210,95 [M+H]<+>.
[8760] Korak 3
[8762] Rastvoru 4-(5-aminopiridin-3-il)-2,3-dihidrotiofen 1,1-dioksida (150 mg, 0,71 mmol, 1,00 ekviv.) u MeOH (5 ml) je dodat Pd/C (150 mg, 100% tež./tež.) pod atmosferom azota. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod atmosferom vodonika korišćenjem balona sa vodonikom. Dobijena smeša je filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Talog je prečišćen putem hromatografije na silika gel koloni, uz eluciju sa CH2Cl2/MeOH (10:1) da bi dao 3-(5-aminopiridin-3-il)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (70 mg, 46,22%) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C9H12N2O2S, 212,06, m/z utvrđen 213,00 [M+H]<+>.
[8764] Korak 4
[8766] Smeša 3-(5-aminopiridin-3-il)tetrahidrotiofen 1,1-dioksida (70 mg, 0,33 mmol, 1,00 ekviv.) i fenil N-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil]karbamata (127 mg, 0,33 mmol, 1,00 ekviv) u piridinu (2 ml) je mešana tokom 2 h na 80 °C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (5 ml). Talog je ispran sa HCl (1 M) (3 x 10 ml). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i rastvorena u DMSO. Sirovi produkt (100 mg) je prečišćen putem prep-HPLC-a pod sledećim uslovima (kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30*150 mm, 5 µm; Mobilna faza A: voda (0,1% FA), Mobilna faza B: ACN; Protok: 60 ml/min; Gradijent: 40% B do 50% B u 7 min, 50% B; Talasna dužina: 254; 220 nm; RT1 (min): 6,98; Broj ciklusa: 0) da bi dao 1-((R)-1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-(5-(1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)piridin-3-il)ureu (71,8 mg, 43,25%) kao prljavo belu čvrstu supstancu. MS (ESI): masa izrač. za C21H18F5N3O4S, 503,09, m/z utvrđen 504,25 [M+H]<+>.
[8768] <1>H NMR (400 MHz, DMSO–d<6>) δ 8,86 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49– 7,38 (m, 2H), 6,09 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 3,71–3,53 (m, 2H), 3,43–3,36 (m, 1H), 3,25–3,09 (m, 2H), 2,49–2,43 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24–2,06 (m, 1H).
[8771] 1
[8772] Testovi
[8774] Rezonanca površinskog plazmona (SPR)
[8776] SPR eksperimenti su izvedeni na instrumentu Biacore 8K. Biotinilovani rekombinantni PI3Kα H1047R protein je korišćen u ovom ispitivanju. Protein je sadržao podjedinicu p110-α pune dužine koja je nosila H1047R mutaciju sa N-terminalnom AviTag oznakom, u kompleksu sa skraćenom podjedinicom p85-α (aminokiselinski ostaci 322–694). Protein je prvo inkubiran sa 1 µM vortmanina tokom 30 min na sobnoj temperaturi da bi kovalentno blokirao mesto vezivanja ATP-a, zatim imobilizovan na streptavidinski senzorski čip propuštanjem proteina kroz senzorski čip tipično pri koncentraciji 20 µg/ml i brzini protoka 2 µl/min tokom 1200 sekundi. Afiniteti vezivanja jedinjenja su mereni u višeciklusnom kinetičkom režimu, pri brzini protoka 90 µl/min sa 90 sekundi vremena asocijacije i 240 sekundi vremena disocijacije. Radni pufer je sadržao 50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,01% Brij35, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2, 0,05% Tween-20 i 2% DMSO.
[8777] Temperatura je održavana na 25 °C tokom eksperimenata. Pogledajte Tabelu 3.
[8779] Homogena vremenski razlučena fluorescencija (HTRF) – pAKT-T47D
[8780] Jedinjenja su testirana korišćenjem homogene vremenski razlučene fluorescencije (engl. homogeneous time-resolved fluorescence, HTRF).
[8781] Pogledajte Tabelu 3.
[8783] Materijali, reagensi, i oprema
[8785] Gibco RPMI 1640 medijum, bez fenol crvene; Gibco RPMI 1640 medijum; Gibco Tripsin-EDTA (0,5%), bez fenol crvene; Gibco DPBS; Trypan plavi rastvor 0,4% (Corning); Avantor Seradigm Premium Grade fetalni goveđi serum (FBS); Greiner 784080 - TC tretirane bele pločice sa 384 bunarića; pAKT (Ser473) HTRF; Gibco insulin, ljudski rekombinantni, cinkov rastvor; Gibco Recovery medijum za zamrzavanje ćelijske kulture; Countess II FL automatizovani brojač ćelija (ThermoFisher); Countess II mikroskopska stakla (ThermoFisher);
[8786] Mikroskop; i PHERAstar FSX čitač mikropločica (BMG LABTECH, Inc.).
[8789] 2
[8790] Procedura
[8792] Scinamic ID ćelijske linije je bio T47D.1, HTRF detekcija je bila pAKT (S473), PI3Kα H1047R mutacija je bila prisutna, gustoća sejanja je bila 5000, vremenska tačka je bila 1 čas, i korišćeni medijum je bio RPMI 10% FBS (bez fenol crvene) 0,2 jedinica/ml goveđeg insulina.
[8794] Održavanje ćelijske kulture:
[8796] • Gustoći ćelija nije dozvoljeno da dostigne 100% konfluentnost. Ćelije su deljene 1:5 kada bi dostigle ~80% konfluentnosti.
[8798] o Ćelije su deljene dvaput nedeljno (ponedeljkom i petkom).
[8799] o Ćelije iznad prolaza 18 nisu korišćene (~2 meseca održavanja).
[8800] o Antibiotici nisu korišćeni za održavanje kultura tkiva ili testove.
[8802] Za zamrzavanje ćelija:
[8804] 1. Tripsinizovane ćelije su sakupljene i prebrojane. Ćelije su peletirane pri 1000 o/min, 5 minuta, i supernatant je usisan.
[8806] 2. Peletirane ćelije su nežno ponovo supsendovane pri 3e6 ćelija/1 ml medijuma za zamrzavanje (Gibco medijum za zamrzavanje). Na primer, ako bi postojalo 9e6 ukupnih ćelija, ćelijski pelet je ponovo suspendovan u 3 ml medijuma za zamrzavanje.
[8808] 3. Izmereni alikvot 1 ml ponovo suspendovanih ćelija / epruvete za zamrzavanje. Ćelije su zamrznute u odgovarajućem spremniku za zamrzavanje ćelija (npr. Mr. Frosty ili Corning CoolCell sistem za zamrzavanje) na -80 °C.
[8810] 4. Ćelije su prebačene u spremnik sa tečnim azotom za dugoročno čuvanje.
[8811] Za odmrzavanje ćelija:
[8813] 1. Ćelije su izvađene iz spremnika sa tečnim azotom. Epruvete za zamrzavanje su odmrznute u 37 °C toploj vodenoj kupki dok ne ostanu mali „ledeni peleti”. Oni su prskani sa 70% etanolom pre prebacivanja u TC/BSC digestor.
[8815] 2. Dodato je 9 ml svežeg medijuma u 15 ml konusnu epruvetu. Dodato je 10 ml svežeg medijuma u T75 TC tretiranu bocu.
[8817] 3. 1 ml ćelija u medijumu za zamrzavanje je iz epruveta za zamrzavanje nežno premešteno u 15 ml konusnu epruvetu koja sadrži medijum.
[8819] 4. Centrifugirane su na 1000 o/min, 5 min da bi se peletirale ćelije.
[8821] 5. Medijum / medijum za zamrzavanje je usisan.
[8823] 6. Ćelijski peleti su nežno ponovo suspendovani u 5 ml svežeg medijuma i premešteni u T75 bocu sa 10 ml svežeg medijuma. Boce su smeštene u 37 °C inkubator, 5% CO2.
[8825] Protokol
[8827] 1. dan
[8829] Procedura je bila kako sledi:
[8831] 1. Pripremljen je ARP:
[8833] a. Prebačeno je 12,5 nl sa izvorne ploče koncentracije 10 mM na odredišnu ploču pomoću uređaja Echo. Ploča je odmah zaptivena i zamrznuta na -20 °C ako nije korišćena istog dana.
[8835] b. U slučaju korišćenja zamrznute ARP ploče, ploča je odmrznuta i centrifugirana pri 1000 o/min x 1 min.
[8837] 2. Pripremanje ćelija (prilepljenih):
[8839] a. Usisan je medijum iz ćelija Ćelije su isprane sterilnim 1XPBS. PBS je usisan i odgovarajuća količina tripsina je dodata.
[8842] 4
[8843] b. Nakon pune trispinacije ćelija, dodat je odgovarajući medijum za ponovnu suspenziju ćelija. Ćelije su prebačene u 15 ml ili 50 ml konusnu epruvetu.
[8845] c. Ćelije su prebrojane na Countess II brojaču ćelija.
[8847] 3. Postavljanje ćelija na ploče:
[8849] a. Ćelije su pripremljene pri odgovarajućoj gustoći za postavljanje na ploče. Izdato je 12 µl razblaženih ćelija po bunariću Greiner 784080 - TC tretirane bele pločice sa 384 bunarića korišćenjem alata Multidrop Combi u kolonama 1–23. Dodato je 12 ul odgovarajućeg medijuma bez fenola samo u kolonu 24.
[8851] b. Ploče su postavljene u 37 °C inkubator za kulture tkiva tokom odgovarajućeg vremena (pogledajte tabelu „Test”).
[8853] 4. Pripremljen je HTRF pufer za lizu
[8855] a. Izračunata je količina master smeše HTRF pufera za lizu potrebna da bi se izveli željeni eksperimenti, plus višak zapremine potreban za izdavanje (4 µl je potrebno po bunariću). Reagens za blokiranje je razblažen u 4X pufer za lizu pri odnosu od 1:25 (tj.0,1 ml rastvora reagensa za blokiranje plus 2,4 ml 4X pufera za lizu).
[8857] b. 4 ul master smeše pufera za lizu je dodato u sve bunariće sa uzorkom ili DMSO. Ploče su centrifugirane tokom 1 minute pri 1000 o/min.
[8859] c. Temperatura sobe je inkubirana tokom 30 minuta.
[8861] 5. Pripremljeno je HTRF antitelo
[8863] a. Izračunata je količina master smeše HTRF antitela potrebna da bi se izveli željeni eksperimenti, plus višak zapremine potreban za izdavanje (4 ml je potrebno po bunariću). Eu Cryptate antitelo i d2 antitelo su dodati u pufer za detekciju, svaki pri odnosu 1:40 (tj.100 µl Eu Cryptate 100 µl d2 Cryptate 3800 µl pufer za detekciju).
[8865] b. 4 µl master smeše antitela je dodato u svaki bunarić uključujući kolonu 24 koja sadrži samo medijum.
[8866] c. Ploče su centrifugirane tokom 1 minute pri 1000 o/min. Poklopac je postavljen i napravljena je „vlažna komora” postavljanjem ploča u plastičnu kesu sa mokrim ubrusima ili sličnim i inkubiranjem istih tokom noći na sobnoj temperaturi, dalje od svetla.
[8868] 2. dan
[8870] 6. Izmeren PHERAstar/Envision korišćenjem HTRF protokola. Prilikom očitavanja ploča, očitavane su sve ploče.
[8872] Biološka aktivnost određenih jedinjenja korišćenjem prethodno opisanih testova je prikazana u Tabeli 2. Rasponi KD su kako sledi: za PI3Kα<H1047R>+ vortmanin KD (nM), A označava < 100 nM; B označava 100 nM ≤ KD < 250 nM; C označava 250 nM ≤ KD < 500 nM; D označava KD ≥ 500 nM. Za T47D pAKT IC50 (nM), A označava < 1.000 nM; B označava 1.000 nM ≤ IC50 < 5.000 nM; C označava ≥ 5.000 nM. ND označava vrednosti koje nisu određene sa tim testom za navedeno jedinjenje.
[8874] Tabela 3: SPR i HTRF podaci
[8877]
[8878]
[8879]
[8880]
[8881]
[8884] 4
[8887] 41
[8890] 42

Claims (24)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Jedinjenje formule (I-A):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što:
prsten A1 je pirimidinil, piridil, ili pirazolil;
R<1A>je halogen;
R<1B>je halogen ili odsutan;
R<2>je C1-C6 alkil ili C1-C6 haloalkil;
R<3>je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, ili C3-C6 cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana između fluora i C1-C6 alkila;
R<4>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: C1-C6 alkila opciono supstituisanog sa -NR<A>R<B>, C1-C6 alkoksija, C1-C6 haloalkila, hidroksila, cijano grupe, -CO2H, -NR<A>R<B>, -C(=O)NR<C>R<D>, -SO2(NR<E>R<F>), -SO2(C1-C6 alkila), -S(=O)(=NH)(C1-C6 alkila), -C(=O)(C1-C6 alkila), -CO2(C1-C6 alkila), 5–6-članog heteroarila opciono supstituisanog sa C1-C6 alkilom, 3–6-članog heterociklila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>, i 3–6-članog cikloalkila opciono supstituisanog sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<G>;
pri čemu je R<4>vezan na položaju prstena A1 koji je para sa N atomom urea grupe;
svaki R<A>, R<A1>, R<B>, R<B1>, R<C>, R<C1>, R<D>, R<D1>, R<E>, i R<F>je nezavisno vodonik, 4– 6-člani heterociklil, C1-C6 haloalkil, 3–6-člani cikloalkil opciono supstituisan sa hidroksilom, ili C1-C6 alkil opciono supstituisan sa 1–2 supstituenta nezavisno
4
izabrana između hidroksila, 3–6-članog cikloalkila, -SO2(C1-C6 alkila), i -SO2(NH2); ili
R<C>i R<D>, zajedno sa atomom azota sa kojim su vezani formiraju 4–6-člani heterociklil; i
svaki R<G>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: fluora, cijano grupe, hidroksila, C1-C6 alkila, C1-C6 alkoksija, -NR<A1>R<B1>, -C(=O)NR<C1>R<D1>, -CO2(C1-C6 alkila), C1-C6 haloalkila, C3-C6 cikloalkila, i -CO2H.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je svaki R<1A>i R<1B>fluor.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je R<2>C1-C6 alkil.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što je R<2>metil.
5. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–4, naznačeno time što je R<3>C1-C6 haloalkil.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je
R<2>trifluorometil.
7. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–6, naznačeno time što je prsten A15-pirimidinil, 3-piridil, ili 4-pirazolil.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je prsten A1 5-pirimidinil.
9. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–8, naznačeno time što je R<4>-NR<A>R<B>.
10. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–7, naznačeno time što
44
pri čemu: R<4B>je izabran između -NR<A>R<B>i 4–6-članog heterociklila koji sadrži jedan azot koji je član prstena i opciono je supstituisan sa 1–2 nezavisno izabrana R<G1>; pri čemu je R<G1>izabran između fluora, hidroksila, i C1-C6 alkila.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koja se sastoji od:
4
11


21
22

41
42
44
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je jedinjenje (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je jedinjenje (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je jedinjenje 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što je jedinjenje (S)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što je jedinjenje (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
19. Jedinjenje prema bilo kojem patentnom zahtevu 1–17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 18 za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije.
20. Jedinjenje prema formuli (I-A) kako je definisano u patentnom zahtevu 1 za upotrebu u tretiranju čvrstog tumora kod ljudskog subjekta, čvrsti tumor ima mutaciju u PI3Kα, naznačeno time što je jedinjenje 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1
(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i pri čemu postupak sadrži primenu na subjekta terapeutski efektivne količine jedinjenja.
21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je jedinjenje (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je jedinjenje 1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
23. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što je jedinjenje (R)-1-(2-aminopirimidin-5-il)-3-(1-(5,7-difluoro-3-metilbenzofuran-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)urea.
24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je mutacija u PI3Kα izabrana iz grupe koja se sastoji od: E542A, E542G, E542K, E542Q, E542V, E545A, E545D, E545G, E545K, E545Q, M1043I, M1043L, M1043T, M1043V, H1047L, H1047Q, H1047R, H1047Y, i G1049R, i njihovih kombinacija.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20260483A 2021-06-14 2022-06-13 Derivati uree koji se mogu koristiti za tretiranje kancera RS68017B1 (sr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163210370P 2021-06-14 2021-06-14
US202163228351P 2021-08-02 2021-08-02
US202163288909P 2021-12-13 2021-12-13
US202263316017P 2022-03-03 2022-03-03
US202263319236P 2022-03-11 2022-03-11
US202263348261P 2022-06-02 2022-06-02
EP22738208.2A EP4334298B1 (en) 2021-06-14 2022-06-13 Urea derivatives which can be used to treat cancer
PCT/US2022/033255 WO2022265993A1 (en) 2021-06-14 2022-06-13 Urea derivatives which can be used to treat cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68017B1 true RS68017B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=82403494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260483A RS68017B1 (sr) 2021-06-14 2022-06-13 Derivati uree koji se mogu koristiti za tretiranje kancera

Country Status (30)

Country Link
US (5) US20240300939A1 (sr)
EP (2) EP4786005A2 (sr)
JP (2) JP7728367B2 (sr)
KR (1) KR20240035395A (sr)
AU (1) AU2022292554A1 (sr)
CA (1) CA3220039A1 (sr)
CL (1) CL2023003691A1 (sr)
CO (1) CO2023017150A2 (sr)
CR (1) CR20230576A (sr)
DK (1) DK4334298T3 (sr)
DO (1) DOP2023000271A (sr)
EC (1) ECSP23093675A (sr)
ES (1) ES3068866T3 (sr)
FI (1) FI4334298T3 (sr)
HR (1) HRP20260583T1 (sr)
IL (1) IL309232A (sr)
JO (1) JOP20230320A1 (sr)
LT (1) LT4334298T (sr)
MA (1) MA63501B1 (sr)
MX (1) MX2023014819A (sr)
PE (1) PE20250155A1 (sr)
PL (1) PL4334298T3 (sr)
PT (1) PT4334298T (sr)
RS (1) RS68017B1 (sr)
SI (1) SI4334298T1 (sr)
TN (1) TN2023000286A1 (sr)
TW (1) TW202317526A (sr)
UA (1) UA130639C2 (sr)
WO (1) WO2022265993A1 (sr)
ZA (1) ZA202311329B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023014819A (es) 2021-06-14 2024-03-21 Scorpion Therapeutics Inc Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cancer.
US20250313524A1 (en) * 2022-05-10 2025-10-09 Relay Therapeutics, Inc. Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
EP4598919A1 (en) * 2022-10-07 2025-08-13 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
IL320537A (en) * 2022-10-31 2025-06-01 Scorpion Therapeutics Inc Combination therapy for treating cancer
JP2025538147A (ja) * 2022-11-02 2025-11-26 ペトラ・ファーマ・コーポレイション 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリックポケット及びオルソステリックポケットの標的化
WO2024199430A1 (zh) * 2023-03-31 2024-10-03 长春金赛药业有限责任公司 PI3Kα抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2024222894A1 (en) * 2023-04-27 2024-10-31 Laekna Pharmaceutical Ningbo Co., Ltd. Benzofuran compounds and their use as pi3k alpha inhibitors
WO2024233256A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Eli Lilly And Company Imlunestrant or salts thereof for use in treating and preventing central nervous system (cns) metastases in subjects having er+ breast cancer
WO2025002179A1 (en) * 2023-06-27 2025-01-02 Laekna Pharmaceutical Ningbo Co., Ltd. Heterotricyclic n-[1-(2-benzofuranyl)-methyl]-urea derivatives as pi3k alpha inhibitors for the treatment of cancer
EP4762050A1 (en) 2023-08-15 2026-06-24 Scorpion Therapeutics, Inc. Processes of preparing pi3k inhibitors
KR20260053331A (ko) 2023-08-15 2026-04-21 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 Pi3k 억제제의 결정질 형태 및 그의 용도
TW202600543A (zh) * 2024-03-11 2026-01-01 大陸商長春金賽藥業有限責任公司 ＰＩ３Ｋα抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
WO2025231327A1 (en) * 2024-05-03 2025-11-06 Scorpion Therapeutics, Inc. Pi3k degraders and methods of using same
TW202547511A (zh) 2024-05-30 2025-12-16 大陸商來凱製藥（寧波）有限公司 雜芳基化合物及其用作ＰＩ３Ｋα抑制劑之用途
WO2025264581A1 (en) * 2024-06-17 2025-12-26 Leapfrog Bio, Inc. P110 inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
EP0304223A3 (en) 1987-08-17 1990-10-24 Merck & Co. Inc. Beta-carbolines as cholecy-stokinin and gastrin antagonist
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
CA2032427A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
US5041453A (en) 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
CA2056809A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5206237A (en) 1991-05-14 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2068500A1 (en) 1991-05-14 1992-11-15 Roger M. Freidinger 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
CA2071181A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
EP0523846A3 (en) 1991-06-14 1993-03-17 Merck & Co. Inc. 1,4-benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
US5177071A (en) 1991-06-17 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2525552B2 (ja) 1992-01-23 1996-08-21 東レ株式会社 モルヒナン誘導体および医薬用途
RU94046149A (ru) 1992-05-28 1996-11-27 Пфайзер Инк. (US) Новые n-арил и n-гетероарил производные мочевины как ингибиторы ацил кофермента а:холестерин ацил трансферазы (асат) фармацевтическая композиция, способ ингибирования (асат)
AU675680B2 (en) 1992-10-14 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ268969A (en) 1993-07-23 1997-06-24 Toray Industries Morphinan derivatives and pharmaceutical compositions
AU674613B2 (en) 1993-09-28 1997-01-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2725985B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997014418A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5821261A (en) 1995-12-08 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Substituted saturated aza heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
CN1535687A (zh) 1996-11-25 2004-10-13 ������������ʽ���� 止痒药物
WO1998049150A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
CA2265767C (en) 1997-07-11 2007-12-04 Nobuyuki Hanamura Stable pharmaceutical composition including 4,5-epoxy-morphinan derivative
WO1999005146A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Toray Industries, Inc. Hyponatremia remedies
CA2270955C (en) 1997-09-02 2007-08-07 Toray Industries Inc. Pharmaceutical composition containing morphinan derivative for treating drug dependence
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4005299A (en) 1998-05-19 1999-12-06 Regents Of The University Of California, The Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000053572A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Toray Ind Inc ＯＲＬ１（ｏｐｉｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ）受容体拮抗薬
WO2000014097A2 (de) 1998-09-04 2000-03-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyranosen
ATE254105T1 (de) 1998-09-25 2003-11-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
HK1044282A1 (zh) 1998-12-18 2002-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 作为趋化因子受体活性调节剂的n-脲基烷基-哌啶化合物
WO2000038683A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
HRP20010795A2 (en) 1999-04-28 2003-02-28 Aventis Pharma Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
ES2308990T3 (es) 1999-08-24 2008-12-16 Toray Industries, Inc. Remedios para el dolor neuropatico y modelos animales de dolor neuropatico.
JP2001163784A (ja) 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
CA2397575A1 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Tularik Inc. Antibacterial agents
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US6545152B1 (en) 2000-07-18 2003-04-08 Parker Hughes Institute R-isomers of nonnucleoside inhibitors
JP4453254B2 (ja) 2001-03-30 2010-04-21 東レ株式会社 レストレス・レッグズ症候群治療薬
JP4239592B2 (ja) 2001-05-08 2009-03-18 東レ株式会社 敗血症治療剤
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
MY130373A (en) 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
EP1500652A4 (en) 2002-04-26 2006-05-03 Nippon Shinyaku Co Ltd DERIVATIVE AND MEDICINAL PRODUCT OF QUINAZOLINE
EP1578429A4 (en) 2002-05-22 2006-12-06 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US7183411B2 (en) 2002-07-12 2007-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Naphthol, quinoline and isoquinoline-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
JP2004083511A (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
AU2003261756A1 (en) 2002-08-28 2004-03-29 Toray Industries, Inc. Acrylamide derivatives
WO2004108709A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
WO2005004810A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
ATE536353T1 (de) 2003-08-20 2011-12-15 Vertex Pharma 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-imidazol- verbindungen als protein kinase inhibitoren
JP2007510629A (ja) 2003-10-22 2007-04-26 イーライ リリー アンド カンパニー 新規ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
WO2005042497A2 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
EP1687289A1 (en) 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200600494A (en) 2004-03-08 2006-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists
EP1751133B1 (en) 2004-04-28 2010-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US20060223849A1 (en) 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
ATE485819T1 (de) 2005-03-24 2010-11-15 Rottapharm Spa Benzamidin derivative zur behandlung und vorbeugung von mucositis
WO2006133459A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
WO2007026720A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US7897766B2 (en) 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
US7683083B2 (en) 2005-10-12 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
WO2007075895A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2007109330A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008013963A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
JP2010502618A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
MX2009011449A (es) 2007-04-24 2010-01-25 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para disquinesia.
CA2685131C (en) 2007-04-26 2015-05-19 Toray Industries, Inc. Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative
CA2690410C (en) 2007-06-12 2015-09-29 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
CA2691987C (en) 2007-06-12 2016-08-16 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
BRPI0817804A8 (pt) 2007-10-05 2017-04-18 Toray Industries Agente terapêutico para melhorar as propriedades da pele compreendendo um derivado de morfinano ou qualquer um de seus sais de adição de ácido farmacologicamente permissíveis como um ingrediente ativo
CN101412692B (zh) 2007-10-18 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
BRPI0907162A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-07 Univ California Composto, composição farmacêutica e métodos para ativar procaspase executora 3, 6 e/ou 7 e para tratar um estado de doença em um mamífero
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
AU2009233711B2 (en) 2008-04-09 2015-02-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2011520809A (ja) 2008-05-05 2011-07-21 アムジエン・インコーポレーテツド γセクレターゼモジュレーターとしての尿素化合物
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
DK2356989T3 (en) 2008-10-24 2018-05-07 Toray Industries Stable tablet containing 4,5-epoxymorphinane derivative
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
EA201190224A1 (ru) 2009-03-27 2012-03-30 Пресидио Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы гепатита c, содержащие конденсированные кольца
AU2010289143A1 (en) 2009-08-24 2012-02-16 Ascepion Pharmaceuticals, Inc. 5,6-bicyclic heteroaryl-containing urea compounds as kinase inhibitors
KR101781663B1 (ko) 2010-01-13 2017-09-25 템페로 파마슈티칼즈, 인크. 히스톤 데아세틸라제 효소를 억제하기 위한 화합물 및 이를 제조하는 방법
PH12012501552A1 (en) 2010-01-29 2017-04-26 Toray Industries Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases
EP2611806A4 (en) 2010-09-01 2014-05-07 Ascepion Pharmaceuticals Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS ENRICHED IN DEUTERIUM AS INHIBITORS OF KINASES
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
CN103327977B (zh) 2011-01-31 2016-05-04 东丽株式会社 恶液质的治疗或预防剂
US8748432B2 (en) 2011-02-10 2014-06-10 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US9282738B2 (en) 2011-07-11 2016-03-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compositions and methods of use thereof
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
WO2013105608A1 (ja) 2012-01-13 2013-07-18 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
DE102012103405A1 (de) 2012-04-18 2013-10-24 Heinrich-Pette-Institut Desoxyhypusin-Synthase-Inhibitoren
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2014369053B2 (en) 2013-12-20 2019-03-14 Institute For Drug Discovery, Llc Substituted amino triazoles, and methods using same
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
EP2993174A1 (en) 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
SG11201703284XA (en) 2014-10-24 2017-06-29 Ono Pharmaceutical Co Kcnq2-5 channel activator
JP6765681B2 (ja) 2015-04-21 2020-10-07 オールジェネシス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド Ｂａｃｅ１阻害剤としての化合物およびそれらの使用
WO2017039318A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Kainos Medicine, Inc. Benzimidazole derivatives for dna methylation inhibitors
US10858347B2 (en) * 2015-12-31 2020-12-08 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
JP6943239B2 (ja) 2016-04-22 2021-09-29 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
US11236093B2 (en) 2016-05-04 2022-02-01 B.C.I. Pharma Adenine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2018165501A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Lycera Corporation INDOLINYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATMENT OF DISEASE
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
WO2019111225A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Avaliv Therapeutics Compounds and methods for the treatment of non‑alcoholic steatohepatitis
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
WO2020028515A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Neuroprotective disruption of kv2.1/syntaxin interaction by small molecules
CA3051422A1 (en) 2018-08-09 2020-02-09 Kineta, Inc. Activators of the retinoic acid inducible gene "rig-i" pathway and methods of use thereof
EP3841221A4 (en) 2018-08-23 2022-06-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center BIOMARKERS TO DETERMINE CANCER SENSITIVITY TO PI3K INHIBITORS
JP7541483B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-28 日本ケミファ株式会社 糖尿病性末梢神経障害のための医薬
CN111039942B (zh) 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2020210785A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof
US20210386721A1 (en) 2019-05-10 2021-12-16 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted phenylpropenyl pyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
MX2023014819A (es) 2021-06-14 2024-03-21 Scorpion Therapeutics Inc Derivados de la urea que pueden ser utilizados para tratar el cancer.

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP23093675A (es) 2024-03-01
PT4334298T (pt) 2026-04-27
PE20250155A1 (es) 2025-01-22
MA63501A1 (fr) 2024-03-29
CR20230576A (es) 2024-04-05
PL4334298T3 (pl) 2026-06-15
US12084434B2 (en) 2024-09-10
LT4334298T (lt) 2026-05-25
US20240158376A1 (en) 2024-05-16
DOP2023000271A (es) 2024-03-28
US12312341B2 (en) 2025-05-27
SI4334298T1 (sl) 2026-07-31
FI4334298T3 (fi) 2026-04-30
JP2024522192A (ja) 2024-06-11
EP4334298A1 (en) 2024-03-13
MA63501B1 (fr) 2024-07-31
US20240400543A1 (en) 2024-12-05
TW202317526A (zh) 2023-05-01
KR20240035395A (ko) 2024-03-15
CA3220039A1 (en) 2022-12-22
MX2023014819A (es) 2024-03-21
WO2022265993A1 (en) 2022-12-22
AU2022292554A1 (en) 2024-01-04
US20240300939A1 (en) 2024-09-12
US20250250259A1 (en) 2025-08-07
DK4334298T3 (da) 2026-05-11
JP2025134924A (ja) 2025-09-17
CL2023003691A1 (es) 2024-06-07
CO2023017150A2 (es) 2024-05-10
JOP20230320A1 (ar) 2023-12-10
EP4334298B1 (en) 2026-02-18
IL309232A (en) 2024-02-01
JP7728367B2 (ja) 2025-08-22
HRP20260583T1 (hr) 2026-06-05
US11897871B1 (en) 2024-02-13
ZA202311329B (en) 2025-04-30
EP4786005A2 (en) 2026-08-05
UA130639C2 (uk) 2026-04-01
TN2023000286A1 (en) 2025-07-02
US20240076289A1 (en) 2024-03-07
ES3068866T3 (en) 2026-06-02