RS68070B1 - Jedinjenje koje ima cikličnu strukturu - Google Patents

Jedinjenje koje ima cikličnu strukturu

Info

Publication number
RS68070B1
RS68070B1 RS20260543A RSP20260543A RS68070B1 RS 68070 B1 RS68070 B1 RS 68070B1 RS 20260543 A RS20260543 A RS 20260543A RS P20260543 A RSP20260543 A RS P20260543A RS 68070 B1 RS68070 B1 RS 68070B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
compound
trans
mmol
Prior art date
Application number
RS20260543A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Taniguchi
Osamu Iwamoto
Keiji Saito
Katsuyoshi Nakajima
Yasuyuki Ogawa
Nobuya Kurikawa
Seiko Nagata
Kaori Ito
Eriko Kioi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS68070B1 publication Critical patent/RS68070B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Tehnička oblast
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima specifičnu hemijsku strukturu koje ima periferno i/ili centralno antiinflamatorno dejstvo ili na njegovu farmakološki prihvatljivu so, i na postupak njegove proizvodnje, ili slično. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na mehanizam delovanja, farmaceutsku kompoziciju, postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije, postupak prevencije i/ili lečenja i slično, u vezi sa jedinjenjem ili njegovom farmakološki prihvatljivom solju.
[0007] Stanje tehnike
[0009] Patentna referenca 1 navodi sledeća 5-člana aromatična heterociklična jedinjenja, ali antiinflamatorna aktivnost ovih jedinjenja nije poznata.
[0011] [Formula 1]
[0014]
[0017] Uz napredak u istraživanju, poslednjih godina su objavljene veze između psihijatrijskih ili neurodegenerativnih bolesti i inflamacije (Nepatentne reference 1 i 2).
[0018] [0004] Prijavljeno je da stres povećava proizvodnju inflamatornih citokina iz mikroglije i da pacijenti sa mentalnim bolestima (kao što su depresija i šizofrenija) imaju visoke nivoe citokina u krvi (TNFα ili slično), što ukazuje na učešće upale mozga u psihijatrijskim bolestima. Pored toga, kod neurodegenerativnih bolesti kao što je Alzheimer-ova bolest, sugerisano je da proteini, koji se smatraju uzrokom bolesti, izazivaju inflamaciju mozga putem aktivacije mikroglije.
[0020] Spisak citata
[0022] Patentna referenca
[0024] Patentna referenca 1: WO2010/001946
[0026] Nepatentne reference
[0028] Nepatentna referenca 1: Kadota Akira, Hypothesis of neuroinflammation of mental illness, Psychiatria et Neurologia Japonica, (2012), 114(2): 124-133
[0029] Nepatentna referenca 2: Suzumura Akio, Neurodegenerative disease, Neuroinflammation and microglia, Clinical Neurology, (2014), 54: 1119-1121 Antiinflammatory activity of 1,2,4-triazole derivatives is disclosed in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 25(2015), 2664-2667.
[0031] Rezime pronalaska
[0033] Tehnički problem
[0035] Predmetni pronalazak pruža jedinjenje i njegovu farmakološki prihvatljivu so ili slično, koji imaju specifičnu hemijsku strukturu i antiinflamatorno dejstvo, a koji su korisni kao aktivni sastojak za sprečavanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti. Predmetni pronalazak takođe pruža novi postupak proizvodnje i intermedijer za njega. Pošto jedinjenje i njegova farmakološki prihvatljiva so ovog pronalaska imaju različita svojstva od poznatih antiinflamatornih lekova u različitim aspektima, smatraju se korisnim kao novi lek.
[0036] [0009] Jedinjenje i njegova farmakološki prihvatljiva so ovog pronalaska imaju odlična svojstva u pogledu antiinflamatorne aktivnosti, bioraspoloživosti, rastvorljivosti, propustljivosti ćelijske membrane, oralne apsorpcije, koncentracije u krvi, metaboličke stabilnosti, migracije tkiva, in vitro aktivnosti, in vivo aktivnosti, ex vivo aktivnosti, brzog početka efikasnosti leka, produžene efikasnosti leka, fizičke stabilnosti, interakcije lekova, bezbednosti (kao što su kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost) i slično, i utvrđeno je da su korisni kao lekovi.
[0038] Rešenje problema
[0040] Pronalazači ovog pronalaska su sproveli intenzivne studije radi razvoja jedinjenja koje je korisno kao aktivni sastojak za sprečavanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti, njegove farmakološki prihvatljive soli ili slično. Kao rezultat toga, pronašli su jedinjenje i njegovu farmakološki prihvatljivu so ili slično ovog pronalaska. Konkretnije, ovaj pronalazak je onakav kakav je opisan u nastavku. Bilo koje jedinjenje, opšta struktura, kompozicija ili upotreba opisani u nastavku, a koji ne spadaju u obim priloženog skupa patentnih zahteva, dati su kao referenca i ne predstavljaju primer izvođenja prema ovom pronalasku.
[0041] Jedinjenje opšte formule (1') ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
[0044]
[0047] pri čemu su simboli u formuli definisani u nastavku:
[0049] R<1>: atom vodonika, karboksilna grupa, cijano grupa, atom fluora, atom hlora, metil grupa, izopropil grupa, t-butil grupa, trifluorometil grupa, trifluorometoksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, 1,1-difluoro-2-metilpropil grupa, 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropil grupa, 1-metil-1-ciklobutil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, 1-hidroksi-1-metiletil grupa, azetidin-1-karbonil grupa, 3-metiloksetan-3-il grupa, 4,5-dihidrooksazol-2-il grupa ili ciklopropilkarbonil grupa;
[0050] R<6d>: atom vodonika ili metil grupa;
[0051] A<1>: =N-, ili =CH-;
[0052] X: benzen, piridin ili cikloheksan, od kojih svaki ima dve veze;
[0053] J: bilo koji prsten izabran iz sledeće grupe prstenova:
[0056]
[0059] Y:
[0061] amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0062] fenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0063] bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0065] izabrana iz sledećeg:
[0067] ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa,
[0070]
[0073] cikloheksenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0074] bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0075] izabrana iz sledećeg:
[0076] piperidinil grupa, azetidinil grupa, tetrahidropiranil grupa, morfolinil grupa ili tetrahidropiridinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>;
[0077] Grupa supstituenata Y<1>:
[0079] hidroksil grupa,
[0080] amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, cijano grupa,
[0081] atom fluora,
[0082] metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>,
[0083] metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, azetidinil grupa, pirolidinil grupa ili morfolinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>i
[0084] bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, izabrane iz sledećeg:
[0087]
[0090] Grupa supstituenata Y<2>:
[0092] hidroksil grupa,
[0093] atom fluora,
[0094] metil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, azetidinil grupa, pirolidinil grupa ili morfolinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>i
[0095] bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, izabrane iz sledećih:
[0097] [Formula 18]
[0100]
[0103] Grupa supstituenata Y<3>:
[0105] hidroksil grupa,
[0106] atom fluora,
[0107] cijano grupa,
[0108] metil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<4>i metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<4>;
[0110] Grupa supstituenata Y<4>:
[0111] atom fluora.
[0113] [10]
[0114] Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so izabrani iz sledeće grupe:
[0116] 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin,
[0117] 4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol,
[0118] 1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol,
[0119] 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)cikloheksil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metoksi)-4-(trifluorometil)piridin, 3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol,
[0120] 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]morfolin,
[0121] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan,
[0122] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan,
[0123] 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan,
[0124] {1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]azetidin-3,3-diil}dimetanol, i Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat.
[0125] [11]
[0126] 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin.
[0127] [13]
[0128] 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)cikloheksil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metoksi)-4-(trifluorometil)piridin.
[0129] [14]
[0130] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan.
[0131] [15]
[0132] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan.
[0133] [16]
[0134] 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan.
[0135] [17]
[0136] Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat.
[0137] [18]
[0138] Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so prema bilo kom od [1] do [17], za povećanje IL10.
[0139] [19]
[0140] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so prema bilo kom od [1] do [18] kao aktivni sastojak.
[0141] [20]
[0142] Farmaceutska kompozicija prema [19], za sprečavanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti.
[0143] [21]
[0144] Farmaceutska kompozicija prema [20], pri čemu, inflamatorna bolest je periferna inflamatorna bolest.
[0145] [22]
[0146] Farmaceutska kompozicija prema [20], pri čemu, inflamatorna bolest je centralna inflamatorna bolest.
[0147] [23]
[0148] Farmaceutska kompozicija prema [21], pri čemu, periferna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, skleroderme, bronhijalne astme, astmatičnog bronhitisa, difuzne intersticijalne pneumonije, hronične opstruktivne plućne bolesti, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, celijakije, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, akutnog hepatitisa, hroničnog hepatitisa, fulminantnog hepatitisa, autoimunog hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ciroze, perifernog neuritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, ekcema (akutnog, subakutnog, hroničnog), kontaktnog dermatitisa, dermatitisa izazvanog sunčevom svetlošću (ultraljubičastom svetlošću), radijacionog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, psorijaze vulgaris, artropatske psorijaze, psorijatične eritrodermije, pustulozne psorijaze, lihen planusa, eritema, rozacee, urtikarije, alopecije areate, pemfigusa, eritrodermije, akni vulgaris, dekubitusa, rana, opekotina, konjunktivitisa, keratitisa, skleritisa, akutne/hronične otitis medije, perenijalnog alergijskog rinitisa, polenske groznice, sinusitisa, laringitisa, ezofagitisa, refraktornog stomatitisa, glositisa, akutne/hronične inflamacije pljuvačnih žlezda, angularnog heilitisa, heilitisa, Behcet-ove bolesti, multiple skleroze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, ateroskleroze, pankreatitisa i hronične srčane insuficijencije.
[0149] [24]
[0150] Farmaceutska kompozicija prema [21], pri čemu, periferna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, bronhijalne astme, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, celijakije, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, akutnog hepatitisa, autoimunog hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ankiloznog spondilitisa, kontaktnog dermatitisa, dermatitisa izazvanog sunčevom svetlošću (ultraljubičastom svetlošću), atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, psorijaze vulgaris, artropatske psorijaze, psorijatične eritrodermije, pustulozne psorijaze, lihen planusa, eritema, rozacee, alopecije areate, pemfigusa, eritrodermije, akni vulgaris, dekubitusa, rana, opekotina, sinusitisa, laringitisa, ezofagitisa, refraktornog stomatitisa, glositisa, akutne/hronične inflamacije pljuvačnih žlezda, angularnog heilitisa, heilitisa i Behcet-ove bolesti.
[0151] [25]
[0152] Farmaceutska kompozicija prema [21], pri čemu, periferna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, celijakije, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, autoimunog hepatitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ankilozirajućeg spondilitisa, rana, refraktornog stomatitisa, glositisa i Behcet-ove bolesti.
[0153] [26]
[0154] Farmaceutska kompozicija prema [22], pri čemu, centralna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima, multiple sistemske atrofije, Pick-ove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, degeneracije bazalnih ganglija, frontotemporalne lobarne degeneracije, Huntingtonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, bulbarne spinalne mišićne atrofije, spinalne mišićne atrofije, spinocerebelarne degeneracije, multiple skleroze, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, smrtonosne familijarne nesanice, Gerstmann-Streisler-Shinker-ovog sindroma, Downovog sindroma, Niemann-Pick-ove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, HIV encefalopatije, encefalopatije kod influence, hepatične encefalopatije, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, encefalitisa izazvanog anti-NMDA receptorskim antitelima, cerebrovaskularnog poremećaja, traumatske povrede mozga, povrede kičmene moždine, hipoksične encefalopatije, epilepsije, optičkog neuritisa, kongenitalne metaboličke bolesti mozga, Wernicke-ove encefalopatije, poremećaja iz autističnog spektra, poremećaja pažnje sa hiperaktivnošću, poremećaja tikova, šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporne na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimije), poremećaja raspoloženja pre menstruacije, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja povezanog sa traumom i stresnim faktorima, poremećaja ishrane, poremećaja cirkadijalnog ritma spavanja/buđenja, narkolepsije, poremećaja povezanog sa supstancama (zavisnosti od alkohola, zavisnosti od droga), poremećaja kontrole impulsa, delirijuma, poremećaja ličnosti i Rett-ovog sindroma.
[0155] [27]
[0156] Farmaceutska kompozicija prema [22], pri čemu, centralna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima, multiple sistemske atrofije, Pick-ove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, degeneracije bazalnih ganglija, frontotemporalne lobarne degeneracije, Huntingtonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, bulbarne spinalne mišićne atrofije, spinalne mišićne atrofije, spinocerebelarne degeneracije, multiple skleroze, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporne na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimije), poremećaja raspoloženja pre menstrualne nelagodnosti, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja povezanog sa traumom i faktorima stresa, poremećaja u ishrani, poremećaja cirkadijalnog ritma spavanja/buđenja, narkolepsije, poremećaja povezanog sa supstancama (zavisnosti od alkohola, zavisnosti od droga), poremećaja kontrole impulsa, delirijuma, poremećaja ličnosti i Rett-ovog sindroma.
[0157] [28]
[0158] Farmaceutska kompozicija prema [22], pri čemu, centralna inflamatorna bolest je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporne na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimijea), poremećaja raspoloženja pre menstrualne nelagodnosti, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
[0159] [29]
[0160] Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so prema bilo kom od [1] do [17], za upotrebu u lečenju inflamatorne bolesti. Svako pozivanje na postupke lečenja u narednim pasusima treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela putem terapije (ili za dijagnozu).
[0161] [30]
[0162] Postupak za sprečavanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti, koji sadrži primenu efikasne količine farmaceutske kompozicije prema [19].
[0163] [31]
[0164] Kristal jedinjenja prema [11] (Primer 4), koji ima pikove pod difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 3,9, 4,1, 8,34, 12,6, 16,2, 18,4, 19,5 i 22,3, dobijene rendgenskom difrakcijom praha.
[0165] [32]
[0166] Kristal jedinjenja prema [11] (Primer 4), koji ima rendgenski difraktogram prikazan na slici 1.
[0167] [33]
[0168] Kristal jedinjenja prema [12] (Primer 8), koji ima pikove pod difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 3,8, 16,4, 18,0, 18,6, 19,8, 21,2 i 22,7, dobijene rendgenskom difrakcijom praha.
[0169] [34]
[0170] Kristal jedinjenja prema [12] (Primer 8), koji ima rendgenski difraktogram prikazan na slici 2.
[0171] [35]
[0172] Kristal jedinjenja prema [13] (Primer 20), koji ima pikove na difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 13,5, 15,7, 17,2, 17,8, 18,2, 19,2, 20,4, 20,8, 22,0 i 27,2, dobijene rendgenskom difrakcijom praha.
[0173] [36]
[0174] Kristal jedinjenja prema [13] (Primer 20), sa rendgenskim difrakcionim dijagramom prikazanim na slici 3.
[0175] [37]
[0176] Kristal jedinjenja prema [14] (Primer 24), koji ima pikove na difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 3,3, 13,4, 15,5, 16,8, 17,5, 17,9, 18,9, 20,4, 21,8 i 26,9, dobijen rendgenskom difrakcijom praha.
[0177] [38]
[0178] Kristal jedinjenja prema [14] (Primer 24), sa rendgenskim difraktogramom prikazanim na slici 4.
[0179] [39]
[0180] Kristal jedinjenja prema [15] (Primer 25), koji ima pikove pod difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 13,2, 15,8, 16,5, 17,8, 18,1, 20,3, 20,8, 21,4 i 27,9, dobijene rendgenskom difrakcijom praha.
[0181] [40]
[0182] Kristal jedinjenja prema [15] (Primer 25), sa rendgenskim difraktogramom prikazanim na slici 5.
[0183] [41]
[0184] Kristal jedinjenja prema [16] (Primer 27), koji ima pikove na difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 14,2, 16,8, 17,4, 18,2, 18,6, 19,5, 20,0, 20,9, 21,6 i 21,8, dobijene rendgenskom difrakcijom praha.
[0185] Kristal jedinjenja prema [16] (Primer 27), sa rendgenskim difrakcionim dijagramom prikazanim na slici 6.
[0186] [43]
[0187] Kristal jedinjenja prema [17] (Primer 31), sa pikovima na difrakcionim uglovima (2θ(°)) od oko 15,4, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,2, 20,2, 20,7, 23,0 i 23,8, dobijenim rendgenskom difrakcijom praha.
[0188] [44]
[0189] Kristal jedinjenja prema [17] (Primer 31), sa rendgenskim difraktogramom prikazanim na slici 7.
[0191] Povoljni efekti pronalaska
[0193] Pošto jedinjenje i njegova farmakološki prihvatljiva so ovog pronalaska, koji imaju specifičnu hemijsku strukturu sa perifernim i/ili centralnim antiinflamatornim dejstvom, imaju različita svojstva od poznatih antiinflamatornih lekova u različitim aspektima, jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so se smatra korisnim kao novi lek.
[0194] Jedinjenja i njihovi farmakološki prihvatljivi soli ovog pronalaska takođe imaju odlična svojstva u pogledu antiinflamatorne aktivnosti, bioraspoloživosti, in vitro aktivnosti, in vivo aktivnosti, brzog početka efikasnosti leka, produžene efikasnosti leka, fizičke stabilnosti, interakcije lekova, toksičnosti i slično, pa su stoga korisna kao lekovi.
[0196] Kratak opis crteža
[0198]
[0199] [Slika 1] Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 4. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0200] [Slika 2] Slika 2 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 8. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0201] [Slika 3] Slika 3 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 20. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0202] [Slika 4] Slika 4 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 24. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0203] [Slika 5] Slika 5 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 25. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0204] [Slika 6] Slika 6 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 27. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0205] [Slika 7] Slika 7 prikazuje rendgenski difraktogram praha jedinjenja iz Primera 31. Vertikalna osa predstavlja intenzitet (cps) i horizontalna osa predstavlja ugao difrakcije (2θ(°)).
[0207] Opis primera izvođenja
[0209] Sada će ovaj pronalazak biti detaljnije opisan u nastavku.
[0210] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (1') ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
[0213]
[0216] pri čemu su simboli koji označavaju odgovarajuće supstituente isti kao što su gore definisani.
[0217] Pogodne kombinacije supstituenata jedinjenja opšte formule (1') su sledeće.
[0219] R<1>: atom vodonika, karboksilna grupa, cijano grupa, atom fluora, atom hlora, metil grupa, izopropil grupa, t-butil grupa, trifluorometil grupa, trifluorometoksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, 1,1-difluoro-2-metilpropil grupa, 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropil grupa, 1-metil-1-ciklobutil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, 1-hidroksi-1-metiletil grupa, azetidin-1-karbonil grupa, 3-metiloksetan-3-il grupa, 4,5-dihidrooksazol-2-il grupa ili ciklopropilkarbonil grupa,
[0220] R<6d>: atom vodonika ili metil grupa,
[0221] A<1>=N-, ili =CH-,
[0222] X: benzen, piridin ili cikloheksan, od kojih svaki ima dve veze,
[0223] J: prsten izabran iz sledećih grupa prstena:
[0226]
[0229] Y:
[0230] cikloheksenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
[0231] Grupa supstituenata Y<1>:
[0233] bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, izabrane iz sledećih:
[0236]
[0239] Grupa supstituenata Y<2>:
[0240] bilo koja grupa izabrana iz sledećih:
[0241] Dodatni poželjni primeri izvođenja ovog pronalaska odnose se na jedinjenje opisano u Primerima ili njegovu farmakološki prihvatljivu so.
[0242] Sada će u nastavku biti opisani supstituenti i termini koji se koriste za predstavljanje jedinjenja ovog pronalaska ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli.
[0243] Termin „5- do 6-člani aromatični heterociklus“, kako se ovde koristi, odnosi se na 5- do 6-člani monociklični aromatični heterociklus koji sadrži 1-4 atoma izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Primeri 5-članog aromatičnog heterociklusa uključuju prstenove kao što su prikazani ispod:
[0246]
[0249] Primeri 6-članog aromatičnog heterociklusa uključuju prstenove kao što su prikazani ispod:
[0252]
[0255] Termin „5-člani aromatični heterociklus“, kako se ovde koristi, odnosi se na monociklični 5-člani aromatični heterociklus koji sadrži 1-4 atoma izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, a primeri toga uključuju prstenove kao što su prikazani ispod.
[0256]
[0259] Termin „4- do 7-člani zasićeni heterociklus“, kako se ovde koristi, odnosi se na 4- do 7-člani monociklični zasićeni heterociklus koji sadrži 1-3 atoma izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, a primeri za to uključuju azetidin, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, tiazolidin, piperidin, piperazin, heksahidropirimidin, morfolin, tiomorfolin, oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, dioksan, i poželjno uključuje prstenove kao što su prikazani ispod.
[0262]
[0265] Termin „4- do 7-člani nezasićeni heterociklus“, kako se ovde koristi, odnosi se na 4- do 7-člani monociklični heterociklus koji sadrži 1-3 atoma izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, u kome je prsten formiran od zasićenog heterociklusa koji je delimično oksidovan ili aromatičnog heterociklusa koji je delimično redukovan, a primeri toga uključuju prstenove kao što su prikazani ispod.
[0267] [Formula 28]
[0268]
[0271] Primeri termina „5-člani nezasićeni heterociklus“, kako se ovde koristi, uključuju pirolin, imidazolin, pirazolin, oksazolin i tiazolin, a poželjno uključuju prstenove kao što su prikazani ispod.
[0274]
[0277] Termin
cikloalkil grupa“, kako se ovde koristi, predstavlja cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika, a poželjno ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu, cikloheptil grupu ili ciklooktil grupu.
[0278] Termin „C3-C8 cikloalkenil grupa“, kako se ovde koristi, predstavlja cikličnu alkenil grupu koja ima 3 do 8 atoma ugljenika, a poželjno ciklopropenil grupu, ciklobutenil grupu, ciklopentenil grupu ili cikloheksenil grupu.
[0279] Termin „C3-C8 cikloalkoksi grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je atom kiseonika vezan za C3-C8 cikloalkil grupu, a poželjno ciklopropiloksi grupu, ciklobutiloksi grupu, ciklopentiloksi grupu ili cikloheksiloksi grupu.
[0280] Termin
alkil C3-C8 cikloalkil grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkil grupa vezana za C3-C8 cikloalkil grupu, a poželjno metilciklobutanil grupu, metilciklopentanil grupu, metilcikloheksil grupu, etilciklobutanil grupu, etilciklopentanil grupu i etilcikloheksil grupu.
[0281] Termin
cikloalkil C1-C6 alkoksi grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C3-C8 cikloalkil grupa vezana za C1-C6 alkoksi grupu i poželjno ciklobutanilmetoksi grupu, ciklopentanilmetoksi grupu, cikloheksilmetoksi grupu, ciklobutaniletoksi grupu, ciklopentaniletoksi grupu i cikloheksiletoksi grupu.
[0282] Termin „C1-C6 alkil grupa“, kako se ovde koristi, predstavlja linearnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, a primeri toga uključuju metil grupu, etil grupu, 1-propil grupu, izopropil grupu, 1-butil grupu, 2-butil grupu, 2-metil-1-propil grupu, 2-metil-2-propil grupu, 1-pentil grupu, 2-pentil grupu, 3-pentil grupu, 2-metil-2-butil grupu, 3-metil-2-butil grupu, 1-heksil grupu, 2-heksil grupu, 3-heksil grupu, 2-metil-1-pentil grupu, 3-metil-1-pentil grupu, 2-etil-1-butil grupu, 2,2-dimetil-1-butil grupu i 2,3-dimetil-1-butil grupu, poželjno metil grupu, etil grupu, 1-propil grupu i izopropil grupu.
[0283] Termin „di(C1-C6 alkil) amino grupa“, kako se ovde koristi, predstavlja grupu u kojoj su dve identične ili različite C1-C6 alkil grupe vezane za amino grupu, a primeri toga uključuju dimetilamino grupu, metiletilamino grupu, metilpropilamino grupu [kao što je N-metil-N-(1-propil) amino grupa], metilbutilamino grupu [kao što je N-(1-butil)-N-metilamino grupa], metilpentilamino grupu, metilheksilamino grupu, dietilamino grupu, etilpropilamino grupu [kao što je N-etil-N-(1-propil) amino grupa], etilbutilamino grupu, dipropilamino grupu, propilbutilamino grupu, dibutilamino grupu, dipentilamino grupu i diheksilamino grupu, poželjno dimetilamino grupu i dietilamino grupu.
[0284] Termin „C1-C6 alkoksi grupa“, kako se ovde koristi, predstavlja grupu u kojoj je atom kiseonika vezan za C1-C6 alkil grupu, a primeri toga uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, 1-propoksi grupu, 2-propoksi grupu, 1-butoksi grupu, 2-butoksi grupu, 2-metil-1-propoksi grupu, 2-metil-2-propoksi grupu, 1-pentiloksi grupu, 2-pentiloksi grupu, 3-pentiloksi grupu, 2-metil-2-butoksi grupu, 3-metil-2-butoksi grupu, 1-heksiloksi grupu, 2-heksiloksi grupu, 3-heksiloksi grupu, 2-metil-1-pentiloksi grupu i 3-metil-1-pentiloksi grupu, poželjno metoksi grupu, etoksi grupu, 1-propoksi grupu i 2-propoksi grupu.
[0285] Termin „atom halogena“, kako se ovde koristi, odnosi se na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda, a poželjno je atom fluora ili atom hlora.
[0286] Termin „hidroksi C1-C6 alkil grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je hidroksilna grupa vezana za C1-C6 alkil grupu, a poželjno je hidroksimetil grupa, hidroksietil grupa, hidroksipropil grupa, hidroksiizopropil grupa ili hidroksiizobutil grupa.
[0287] Termin „halo C1-C6 alkil grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkil grupa supstituisana odgovarajućim brojem atoma halogena, a poželjno difluorometil grupu, trifluorometil grupu ili difluoroetil grupu.
[0288] Termin „halo C1-C6 alkoksi grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkoksi grupa supstituisana odgovarajućim brojem atoma halogena, a poželjno difluorometoksi grupu, trifluorometoksi grupu ili difluoroetoksi grupu.
[0289] Termin „C1-C6 alkilkarbonilna grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkil grupa vezana za karbonil grupu, a poželjno acetil grupu, etilkarbonil grupu ili propilkarbonil grupu.
[0290] Termin „C1-C6 alkoksikarbonilna grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkoksi grupa vezana za karbonil grupu, a poželjno za metoksikarbonil grupu, etoksikarbonil grupu ili t-butoksikarbonil grupu.
[0291] Termin „C1-C6 alkil 4- do 7-člana nezasićena heterociklična grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je C1-C6 alkil grupa vezana za 4- do 7-članu nezasićenu heterocikličnu grupu.
[0292] Termin „di(C1-C6 alkil) amino 4- do 7-člana nezasićena heterociklična grupa“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu u kojoj je di(C1-C6 alkil) amino grupa vezana za 4- do 7-članu nezasićenu heterocikličnu grupu.
[0293] Termin "4- do 7-člana nezasićena heterociklična karbonil grupa“, kako se ovde koristi, je grupa u kojoj je 4- do 7-člana nezasićena heterociklična grupa vezana za karbonil grupu.
[0294] Termin „farmakološki prihvatljiva so“ odnosi se na so koja se može koristiti kao lek. U slučaju jedinjenja koje ima kiselu grupu ili baznu grupu, bazna so ili kisela so može se proizvesti ako baza ili kiselina reaguju sa grupom. Tako dobijena so predstavlja farmakološki prihvatljivu so.
[0295] Poželjni primeri farmakološki prihvatljive „bazne soli“ jedinjenja uključuju so alkalnog metala kao što je natrijumova so, kalijumova so i litijumova so; so zemnoalkalnog metala kao što je magnezijumova so i kalcijumova so; organsku baznu so kao što je N-metil morfolinska so, trietilaminska so, tributilaminska so, diizopropiletilaminska so, dicikloheksilaminska so, N-metil piperidinska so, piridinska so, 4-pirolidinopiridinska so i pikolinska so; i so aminokiseline kao što je glicinska so, lizinska so, argininska so, ornitinska so, glutamat i aspartat. Poželjno je pomenuti so alkalnog metala.
[0296] [0045] Poželjni primeri farmakološki prihvatljive „kisele soli“ jedinjenja uključuju soli neorganskih kiselina, uključujući so halogenovodonične kiseline kao što je hidrofluorid, hidrohlorid, hidrobromid i hidrojodid, nitrat, perhlorat, sulfat i fosfat; soli organskih kiselina, uključujući niži alkansulfonat kao što je metansulfonat, trifluorometansulfonat i etansulfonat, arilsulfonat kao što je benzensulfonat i p-toluensulfonat, acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, askorbat, tartarat, oksalat i maleat; i soli aminokiselina kao što su glicinska so, lizinska so, argininska so, ornitinska so, glutamat i aspartat. Najpoželjnije je pomenuta so halogenovodonične kiseline (posebno hidrohlorid).
[0297] Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so ponekad apsorbuje vodu ili adsorbuje vlagu ili formira hidrat kada se ostavi samo na vazduhu ili rekristalizacijom. Ovi različiti hidrati, solvati i polimorfna jedinjenja su takođe uključeni u ovaj pronalazak.
[0298] Jedinjenje ovog pronalaska, njegova farmakološki prihvatljiva so ili njegov solvat mogu imati različite tipove izomera, uključujući geometrijske izomere kao što su cis izomer i trans izomer, tautomere i optičke izomere kao što su d-oblik i l-oblik, u zavisnosti od tipova i kombinacija supstituenata. Međutim, osim ako nije drugačije naznačeno, svi izomeri, stereoizomeri i smeša ovih izomera i stereoizomera u bilo kom odnosu mešanja su uključeni u jedinjenje ovog pronalaska. Smeša ovih izomera može se razdvojiti sredstvima za razdvajanje poznatim u struci.
[0299] Kao jedinjenje ovog pronalaska, uključeno je i obeleženo jedinjenje, tačnije, jedinjenje koje ima 1 ili 2 ili više atoma supstituisanih izotopom (na primer, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S).
[0300] U ovom pronalasku, uključen je i takozvani prolek. Termin prolek se odnosi na jedinjenje koje ima grupu koja se može pretvoriti u amino grupu, hidroksilnu grupu ili karboksilnu grupu hidrolizom ili u fiziološkim uslovima. Grupe uključene u formiranje takvih prolekova opisane su u Prog. Med., vol.5, 2157-2161 pages, 1985. Preciznije, prolek može biti kao što je navedeno u nastavku.
[0302] (1) Kada je amino grupa prisutna u jedinjenju, može se pomenuti jedinjenje koje ima aciliranu, alkilovanu ili fosforiliranu amino grupu (na primer, jedinjenje koje ima eikozanoiliranu, alaniliranu, pentilaminokarbonilovanu, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovanu, tetrahidrofuranilovanu, pirolidil metilovanu, pivaloiloksimetilovanu ili terc-butiliranu amino grupu) ili slično.
[0303] (2) Kada je hidroksil grupa prisutna u jedinjenju, može se pomenuti jedinjenje koje ima aciliranu, alkilovanu, fosforiliranu ili boriranu hidroksil grupu (na primer, jedinjenje koje ima acetiliranu, palmitoiliranu, propanoiliranu, pivaloiliranu, sukciniliranu, fumariliranu, alaniliranu ili dimetilaminometilkarboniliranu hidroksil grupu) ili slično. (3) Kada je karboksilna grupa prisutna u jedinjenju, može se pomenuti jedinjenje koje ima esterifikovanu ili amidovanu karboksilnu grupu (na primer, jedinjenje koje ima etilesterifikovanu, fenil-esterifikovanu, karboksimetil-esterifikovanu, dimetilaminometilesterifikovanu, pivaloiloksimetil-esterifikovanu, etoksikarboniloksietil-esterifikovanu, amidovanu ili metilamidovanu karboksilnu grupu) ili slično.
[0305] Ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, vrednost analize rendgenske difrakcije praha je vrednost dobijena korišćenjem Cu-Kα zraka. Kada se koriste rendgenski zraci koji nisu Cu-Kα zraci, 2θ(°) varira prema jednačini 2dsinθ = nλ, u kojoj je d rastojanje između dve površine, n je ceo broj, a λ je talasna dužina rendgenskog zraka. Međutim, ovo su samo prikazi kristala ovog pronalaska drugim suštinski ekvivalentnim postupcima izražavanja i uključeni su u obim ovog pronalaska, što stručnjaci u oblasti kristala mogu lako razumeti. Pored toga, relativni intenzitet pikova naznačenih ovim grafikonima može varirati u zavisnosti od, na primer, stepena kristalizacije ili načina pripreme uzorka.2θ(°) se suštinski ne menja, ali može varirati u opsegu greške (generalno, opseg od ±0,2°) koji je prepoznat od strane stručnjaka u oblasti kristala. U karakterističnom piku rendgenske difrakcije praha predstavljenom uglom 2θ, termin „približno“ označava ±0,2°, a u drugom primeru izvođenja, ±0,1°.
[0306] Vrednost analize rendgenske difrakcije praha ne treba striktno tumačiti, jer su, zbog prirode podataka, razmak kristalne rešetke i ukupni obrazac važni za određivanje identiteta kristala, a relativni intenzitet može donekle da varira u zavisnosti od pravca rasta kristala, veličine zrna i uslova merenja.
[0308] (Postupak proizvodnje)
[0310] Sada će biti opisan postupak proizvodnje. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen na postupke opisane u nastavku.
[0311] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju opšte formule (1) sledeći 1,2,3-triazol:
[0314]
[0317] jedinjenje (A-V) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, upotrebom sledećeg postupka A.
[0319] [Postupak A]
[0320] Postupak A je postupak proizvodnje jedinjenja (A-V) ovog pronalaska
[0322]
[0325] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe.
[0327] (Korak A1) Korak deprotekcije amino grupe
[0329] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (A-II) deprotekcijom zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (A-I). Na primer, kada je zaštitna grupa terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje (A-II) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (A-I) u rastvaraču i dodavanjem kiseline. Temperatura reakcije je obično oko -20 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 24 sata.
[0330] Primeri korišćene kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
[0331] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju dihlorometan, hloroform, metanol, etil acetat i 1,4-dioksan, kao i njihovu smešu.
[0333] (Korak A2) Korak pretvaranja amino grupe u azidnu grupu
[0335] Ovo je korak pretvaranja amino grupe jedinjenja (A-II) u azidnu grupu. Jedinjenje (A-III) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (A-II) u rastvaraču i reakcijom sa terc-butil nitratom da bi se diazotiralo, a zatim njegovim pretvaranjem u azidnu grupu dodavanjem trimetilsililazida i trifluorosirćetne kiseline.
[0336] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju vodu, acetonitril, dihlorometan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, metanol, etanol, sirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu, kao i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 60°C, a vreme reakcije je obično od oko 0,5 do 24 sata.
[0337] Ovaj korak se takođe može izvesti, na primer, mešanjem 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfata i trietilamina u dihlorometanskom rastvaraču na temperaturi od oko 0 do 60°C tokom oko 0,5 do 24 sata.
[0339] (Korak A3) Korak formiranja triazolnog prstena
[0341] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (A-V) reakcijom jedinjenja (A-III) sa odgovarajućim alkinom (A-IV). Jedinjenje (A-V) se može dobiti rastvaranjem odgovarajućeg alkina (A-IV) i jedinjenja (A-III) u rastvaraču i dodavanjem diizopropiletilamina i bakar jodida na temperaturi od 0°C do sobne temperature. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 80°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 24 sata.
[0342] Primeri korišćene baze uključuju tercijarne amine kao što su diizopropiletilamin i trietilamin.
[0343] Primeri korišćenog metalnog katalizatora uključuju bakar jodid i bakar sulfat.
[0344] Primeri korišćenog liganda uključuju tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amin i tris(benzimidazol)amin.
[0345] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju vodu, metanol, etanol, terc-butil alkohol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, etil acetat, aceton, dihlorometan, N,N-dimetilformamid, toluen i njihovu smešu.
[0346] Kada je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska sledeći 1,2,4-triazol:
[0349]
[0352] pri čemu je simbol koji se koristi u formuli isti kao što je gore definisan,
[0353] jedinjenje ekvivalentno jedinjenju (A-I) koje se koristi u Postupku A može se proizvesti, na primer, upotrebom sledećeg Postupka B.
[0355] [Postupak B]
[0357] Postupak B je postupak proizvodnje jedinjenja (B-III) (ekvivalentno jedinjenju (A-I) koje se koristi u Postupku A).
[0360]
[0363] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe.
[0365] (Korak B1) Korak formiranja triazolnog prstena
[0366] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (B-III) reakcijom jedinjenja (B-I) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (B-II).
[0367] Rastvarač koji se koristi u reakciji jedinjenja (BI) i metil jodida nije posebno ograničen sve dok ne inhibira reakciju, a primeri toga uključuju tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 80°C, a vreme reakcije je obično od oko 1 do 24 sata.
[0368] Pored toga, rastvarač koji se koristi u reakciji tioimidata i jedinjenja (B-II) nije posebno ograničen sve dok ne inhibira reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 120°C, a vreme reakcije je obično od oko 1 do 24 sata.
[0370] [Postupak C]
[0372] Postupak C je postupak proizvodnje jedinjenja (C-III) (ekvivalentno jedinjenju (B-I) koje se koristi u Postupku B).
[0375]
[0378] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani.
[0380] (Korak C1) Korak formiranja amida kondenzacijom
[0382] [0072] Ovo je korak (i) proizvodnje jedinjenja (C-II) aktiviranjem karboksilne kiseline (C-I), koja je komercijalno dostupna ili se može sintetizovati poznatim postupkom, kao kiselinski hlorid, i reakcijom kiselinskog hlorida sa odgovarajućim aminom, ili (ii) proizvodnje jedinjenja (C-II) reakcijom karboksilne kiseline (C-I) sa odgovarajućim aminom u prisustvu kondenzacionog sredstva.
[0383] U slučaju (i), jedinjenje (C-II) može se dobiti, na primer, dodavanjem oksalil hlorida i male količine dimetilformamida u rastvor karboksilne kiseline (C-I) u dihlorometanu na 0°C do sobne temperature, ostavljanjem da miruje neko vreme, a zatim dodavanjem odgovarajućeg amina i baze kao što je piridin na 0°C do sobne temperature. Temperatura reakcije je obično oko sobne temperature do 80°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 24 sata.
[0384] U slučaju (ii), jedinjenje (C-II) može se dobiti, na primer, dodavanjem baze i kondenzacionog sredstva u rastvor karboksilne kiseline (C-I) i odgovarajućeg amina u dimetilformamidu ili dihlorometanu. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 80°C, a vreme reakcije je obično od oko 1 do 24 sata.
[0385] Primeri korišćene baze uključuju tercijarne amine kao što je diizopropiletilamin.
[0386] Primeri korišćenog kondenzacionog sredstva uključuju 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid (DMT-MM), N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (HBTU), heksafluorofosfat O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum (HATU) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI).
[0388] (Korak C2) Korak tiokarbonilacije
[0390] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (C-III) reakcijom jedinjenja (C-II) sa sredstvom za sumporisanje kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču.
[0391] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0393] [Postupak D]
[0395] Postupak D je postupak proizvodnje jedinjenja (D-II) (ekvivalentno jedinjenju (B-II) koje se koristi u Postupku B).
[0396]
[0399] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P<C>predstavlja karboksilnu grupu zaštitnu grupu.
[0401] (Korak D1) Korak formiranja hidrazida
[0403] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (D-II) zagrevanjem jedinjenja (D-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa hidrazinom u rastvaraču.
[0404] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, vodu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0406] [Postupak E]
[0408] Postupak E je postupak proizvodnje jedinjenja (E-X) (ekvivalentno jedinjenju (A-V) u Postupku A) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0409]
[0412] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P<c>predstavlja karboksilnu grupu zaštitnu ili hidroksilnu grupu zaštitnu. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe.
[0413] (Korak E1) Korak formiranja hidrazida
[0415] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (E-II) iz jedinjenja (E-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, pod istim uslovima kao u koraku D1 postupka D.
[0417] (Korak E2) Korak formiranja triazolnog prstena
[0419] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (E-IV) iz jedinjenja (E-II) i jedinjenja (E-III) (ekvivalentno (C-III) u Postupku C) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0421] (Korak E3) Korak uklanjanja zaštitne grupe amino grupe
[0423] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (E-V) deprotekcijom zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (E-IV) pod istim uslovima kao u koraku A1 postupka A.
[0425] (Korak E4) Korak pretvaranja amino grupe u azidnu grupu
[0427] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (E-VI) iz jedinjenja (E-V) pretvaranjem amino grupe u azidnu grupu pod istim uslovima kao u koraku A2 postupka A.
[0429] (Korak E5) Korak formiranja triazolnog prstena
[0431] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (E-VIII) iz jedinjenja (E-VI) reakcijom jedinjenja (E-VI) sa odgovarajućim alkinom (E-VII) pod istim uslovima kao u koraku A3 postupka A.
[0432] (Korak E6) Ovo je korak dobijanja jedinjenja (E-IX) deprotekcijom hidroksilne grupe koja štiti jedinjenje (E-VIII). Na primer, kada je zaštitna grupa terc-butildifenilsilil grupa, jedinjenje (E-IX) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (E-VIII) u rastvaraču i dodavanjem tetra-n-butilamonijum fluorida. Temperatura reakcije je obično oko 0 do 80°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0433] Primeri korišćenog reagensa uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu (PTSA), sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, tetra-n-butilamonijum fluorid, kalijum fluorid, cerijum fluorid, vodonik fluorid i vodonik fluorid-piridin.
[0434] Rastvarači nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju metanol, etanol, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan, acetonitril, vodu i njihovu smešu.
[0436] (Korak E7) Korak eterifikacije Mitsunobu-ovom reakcijom
[0438] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (E-X) iz jedinjenja (E-IX) upotrebom odgovarajućeg alkohola u prisustvu cijanometiltributilfosforana.
[0439] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 0 do 120°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0440] Pored toga, u ovom koraku, jedinjenje (E-X) se može dobiti iz jedinjenja (E-IX) upotrebom odgovarajućeg alkohola u prisustvu fosfina i azodikarboksilata ili diazodikarboksamida. Temperatura reakcije je obično oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0442] [Postupak F]
[0444] Postupak F je postupak proizvodnje jedinjenja (F-VI) ovog pronalaska
[0446]
[0447]
[0450] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. L predstavlja odlazeću grupu. W predstavlja, svaki nezavisno, -CH<2>-, -O- ili -NMe-.
[0452] (Korak F1) Korak alkilacije
[0454] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (F-II) iz jedinjenja (F-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, korišćenjem odgovarajućeg alkil halida u rastvaraču u prisustvu organolitijumskog reagensa.
[0455] Primeri organolitijumskog reagensa uključuju n-butillitijum, litijum diizopropilamid, litijum heksametildisilazid i litijum 2,2,6,6-tetrametilpiperidin.
[0456] Rastvarači nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, n-heksan i njihovu smešu.
[0457] Temperatura reakcije je obično oko -78 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 48 sati.
[0459] (Korak F2) Korak uklanjanja zaštitne grupe amino grupe
[0461] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (F-III) deprotekcijom zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (F-II). Kada je zaštitna grupa p-metoksibenzil grupa, jedinjenje (F-III) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (F-II) u kiselini i zagrevanjem.
[0462] Primeri korišćene kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
[0463] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju dihlorometan, hloroform, metanol, etil acetat, 1,4-dioksan i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 100 do 150°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 48 sati.
[0465] (Korak F3) Korak tiokarbonilacije
[0467] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (F-IV) reakcijom jedinjenja (F-III) sa sredstvom za sulfuraciju kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0469] (Korak F4) Korak formiranja triazolnog prstena
[0471] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (F-VI) reakcijom jedinjenja (F-IV) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa odgovarajućim jedinjenjem (F-V) pod istim uslovima kao u koraku B1 postupka B.
[0473] [Postupak G]
[0475] Postupak G je postupak proizvodnje jedinjenja (G-V) ovog pronalaska.
[0476]
[0479] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. W predstavlja, svaki nezavisno, -CH<2>-, -O- ili -NMe-.
[0481] (Korak G1) Korak eterifikacije Mitsunobu-ovom reakcijom
[0483] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (G-II) iz jedinjenja (G-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, pod istim uslovima kao u koraku E7 postupka E.
[0485] (Korak G2) Korak tiokarbonilacije
[0486] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (G-III) reakcijom jedinjenja (G-II) sa sredstvom za sulfuraciju kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0488] (Korak G3) Korak formiranja triazolnog prstena
[0490] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (G-V) reakcijom jedinjenja (G-III) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (G-IV) pod istim uslovima kao u koraku B1 postupka B.
[0491] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći 1,2,3-triazol:
[0494]
[0497] jedinjenje (F-V) koje se koristi u Postupku F ili jedinjenje (G-IV) koje se koristi u Postupku G može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg Postupka H.
[0499] [Postupak H]
[0501] Postupak H je postupak proizvodnje jedinjenja (H-V) (ekvivalentno jedinjenju (F-V) koje se koristi u Postupku F ili jedinjenju (G-IV) koje se koristi u Postupku G).
[0502]
[0505] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<C>predstavlja karboksilnu grupu zaštitnu grupu ili hidroksilnu grupu zaštitnu grupu.
[0507] (Korak H1) Korak pretvaranja amino grupe u azidnu grupu
[0509] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (H-II) iz jedinjenja (H-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, pretvaranjem amino grupe u azidnu grupu pod istim uslovima kao u koraku A2 postupka A.
[0511] (Korak H2) Korak formiranja triazolnog prstena
[0513] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (H-IV) iz jedinjenja (H-II) reakcijom jedinjenja (H-II) sa odgovarajućim alkinom (H-III) pod istim uslovima kao u koraku A3 postupka A.
[0515] (Korak H3) Korak formiranja hidrazida
[0517] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (H-V) iz jedinjenja (H-IV) pod istim uslovima kao u koraku D1 postupka D.
[0518] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći pirazol:
[0521]
[0524] jedinjenje (I-VI) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka I.
[0526] [Postupak I]
[0528] Postupak I je postupak proizvodnje jedinjenja (I-VI) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0529]
[0531] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. L predstavlja odlazeću grupu. B<h>predstavlja boronsku kiselinu ili pinakol estar boronske kiseline.
[0532] (Korak I1) Korak tiokarbonilacije
[0533] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (I-II) reakcijom jedinjenja (I-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa sredstvom za sumporisanje kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0535] (Korak I2) Korak formiranja triazolnog prstena
[0537] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (I-IV) reakcijom jedinjenja (I-II) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (I-III) (ekvivalentnim jedinjenju (D-II) proizvedenom u Postupku D) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0539] (Korak I3) Korak reakcije spajanja korišćenjem katalizatora prelaznog metala
[0541] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (I-V) reakcijom jedinjenja (I-IV) sa odgovarajućim pirazolom korišćenjem prelaznog metala kao katalizatora u prisustvu baze.
[0542] Primeri korišćenog katalizatora prelaznog metala uključuju bakar jodid, bakar hlorid i bakar acetat.
[0543] Primeri baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum fosfat i natrijum fosfat.
[0544] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, toluen i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 60 do 200°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0546] (Korak I4) Korak reakcije kuplovanja korišćenjem katalizatora prelaznog metala
[0548] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (I-VI) iz jedinjenja (I-V) upotrebom paladijumskog katalizatora i odgovarajuće borne kiseline ili pinakol estra borne kiseline u prisustvu baze.
[0549] Primeri korišćenog paladijumskog katalizatora uključuju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, paladijum acetat, acetilaceton paladijum i bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid.
[0550] Primeri korišćene baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum fosfat i natrijum fosfat.
[0551] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, toluen i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 60 do 120°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0553] [Postupak J]
[0555] Postupak J je postupak proizvodnje jedinjenja (J-V) (ekvivalentno jedinjenju (I-V) koje se koristi u Postupku I).
[0556]
[0559] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P<C>predstavlja karboksilnu grupu koja štiti karboksilnu grupu. L predstavlja odlazeću grupu.
[0561] (Korak J1) Korak uvođenja pirazolnog prstena reakcijom supstitucije
[0563] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (J-II) reakcijom jedinjenja (J-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa odgovarajućim pirazolom u prisustvu baze.
[0564] Primeri baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-en (DBN), kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum fosfat i natrijum fosfat.
[0565] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, vodu, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, toluen i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 60 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 24 sata.
[0567] (Korak J2) Korak formiranja hidrazida
[0569] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (J-III) iz jedinjenja (J-II) pod istim uslovima kao u koraku D1 postupka D.
[0571] (Korak J3) Korak formiranja triazolnog prstena
[0573] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (J-V) reakcijom jedinjenja (J-IV) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (J-III) pod istim uslovima kao u koraku B1 postupka B.
[0575] [Postupak K]
[0577] Postupak K je postupak proizvodnje jedinjenja (K-II) (ekvivalentno jedinjenju (J-IV) koje se koristi u Postupku J).
[0580]
[0583] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani.
[0584] (Korak K1) Korak tiokarbonilacije
[0586] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (K-II) reakcijom jedinjenja (K-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa sredstvom za sumporisanje kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0587] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći imidazol:
[0589] [Formula 45]
[0592]
[0595] jedinjenje (L-V) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka L.
[0597] [Postupak L]
[0599] Postupak L je postupak proizvodnje jedinjenja (L-V) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer opisan je slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0600]
[0603] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe. L predstavlja odlazeću grupu. B<h>predstavlja boronsku kiselinu ili pinakol estar boronske kiseline.
[0605] (Korak L1) Korak reakcije spajanja korišćenjem katalizatora prelaznog metala
[0607] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (L-II) iz jedinjenja (L-1) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, upotrebom paladijumskog katalizatora i odgovarajuće borne kiseline ili pinakol estra borne kiseline u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku I4 Postupka I.
[0609] (Korak L2) Korak uklanjanja zaštitne grupe amino grupe
[0610] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (L-III) deprotekcijom zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (L-II). Kada je zaštitna grupa dimetilaminosulfonil grupa, jedinjenje (L-III) se može dobiti dodavanjem kiseline jedinjenju (L-II).
[0611] Primeri korišćene kiseline uključuju koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu.
[0612] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju dihlorometan, hloroform, metanol, etil acetat, 1,4-dioksan i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 15 minuta do 12 sati.
[0614] (Korak L3) Korak reakcije kuplovanja korišćenjem katalizatora prelaznog metala
[0616] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (L-V) reakcijom jedinjenja (L-III) sa jedinjenjem (L-IV) (ekvivalentnim jedinjenju (I-IV) koje se proizvodi u Postupku I) korišćenjem prelaznog metala kao što je bakar kao katalizator u prisustvu baze pod istim uslovima kao u Koraku I3 Postupka I.
[0617] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći 1,2,3-triazol:
[0620]
[0623] jedinjenje (M-X) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka M.
[0625] [Postupak M]
[0627] Postupak M je postupak proizvodnje jedinjenja (M-X) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje može biti proizvedeno na isti način postupkom koja se obično koristi u ovoj oblasti.
[0628]
[0630] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<C>predstavlja karboksilnu grupu zaštitnu grupu.
[0631] (Korak M1) Korak formiranja amida kondenzacijom
[0633] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-II) iz jedinjenja (M-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u koraku C1 postupka C.
[0635] (Korak M2) Korak tiokarbonilacije
[0637] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (M-III) reakcijom jedinjenja (M-II) sa sredstvom za sulfuraciju kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0639] (Korak M3) Korak formiranja triazolnog prstena
[0641] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-V) reakcijom jedinjenja (M-III) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (M-IV) (ekvivalentnim jedinjenju (D-II) koje se koristi u Postupku D) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0643] (Korak M4) Korak redukcije estra da bi se formirao alkohol
[0645] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-VI) reakcijom jedinjenja (M-V) sa redukcionim sredstvom u rastvaraču.
[0646] Primeri korišćenog redukcionog sredstva uključuju litijum aluminijum hidrid (LAH) i diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL).
[0647] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju toluen, dietil etar i tetrahidrofuran, kao i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -78 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0649] (Korak M5) Korak oksidacije alkohola da bi se formirao aldehid
[0651] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-VII) reakcijom jedinjenja (M-VI) sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču.
[0652] Primeri korišćenog oksidacionog sredstva uključuju mangan dioksid, kalijum permanganat, piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Dess-Martin-ov reagens, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil radikal (TEMPO), 2-azaadamantan-N-oksil (AZADO) i tetrapropilamonijum perutenat (TPAP).
[0653] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju dihlorometan, toluen, dietil etar, tetrahidrofuran, acetonitril, aceton, N,N-dimetilformamid i dimetil sulfoksid, i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -20 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0655] (Korak M6) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao alkin
[0657] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-VIII) reakcijom jedinjenja (M-VII) sa αdiazofosfonatnim jedinjenjem u prisustvu baze.
[0658] Primeri α-diazofosfonatnog jedinjenja uključuju dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (Ohira-Bestmann-ov reagens).
[0659] Primeri korišćene baze uključuju kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat i natrijum karbonat.
[0660] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, dietil etar, tetrahidrofuran i acetonitril, kao i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -20 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0662] (Korak M7) Korak formiranja triazolnog prstena
[0664] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (M-X) reakcijom jedinjenja (M-VIII) sa odgovarajućim azidom (M-IX) pod istim uslovima kao u koraku A3 postupka A.
[0666] [Postupak N]
[0668] Postupak N je postupak proizvodnje jedinjenja (N-VIII) (ekvivalentno jedinjenju (M-VIII) koje se koristi u Postupku M).
[0669]
[0672] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P<c>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe ili zaštitnu grupu hidroksilne grupe.
[0674] (Korak N1) Korak formiranja triazolnog prstena
[0676] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (N-III) reakcijom jedinjenja (N-I) (ekvivalentno jedinjenju (M-III) koje se koristi u Postupku M) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (N-II) (ekvivalentno jedinjenju (E-II) koje se koristi u Postupku E) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0677] (Korak N2) Korak redukcije estra da bi se formirao alkohol
[0679] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (N-IV) reakcijom jedinjenja (N-III) sa redukcionim sredstvom u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku M4 postupka M.
[0681] (Korak N3) Korak oksidacije alkohola da bi se formirao aldehid
[0683] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (N-V) reakcijom jedinjenja (N-IV) sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku M5 postupka M.
[0685] (Korak N4) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao alkin
[0687] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (N-VI) reakcijom jedinjenja (N-V) sa αdiazofosfonatnim jedinjenjem u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku M6 postupka M.
[0688] (Korak N5) Ovo je korak dobijanja jedinjenja (N-VII) deprotekcijom hidroksilne grupe jedinjenja (N-VI) pod istim uslovima kao u koraku E6 postupka E.
[0690] (Korak N6) Korak eterifikacije Mitsunobu-ovom reakcijom
[0692] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (N-VIII) reakcijom jedinjenja (N-VII) sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu cijanometilen tributilfosforana pod istim uslovima kao u koraku E7 postupka E.
[0693] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći pirazol:
[0696]
[0699] jedinjenje (O-VIII) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka O.
[0701] [Postupak O]
[0702] Postupak O je postupak proizvodnje jedinjenja (O-VIII) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koja se obično koristi u ovoj oblasti.
[0703]
[0705] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<c>predstavlja zaštitnu grupu karboksilne grupe ili zaštitnu grupu hidroksilne grupe. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe. L predstavlja odlazeću grupu. B<h>predstavlja boronsku kiselinu ili pinakol estar boronske kiseline.
[0707] (Korak O1) Korak reakcije kuplovanja korišćenjem katalizatora prelaznog metala
[0709] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (O-III) iz jedinjenja (O-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, upotrebom paladijumskog katalizatora i jedinjenja (O-II) koje ima odgovarajuću bornu kiselinu ili pinakol estar borne kiseline u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku I4 postupka I.
[0711] (Korak O2) Korak formiranja hidrazida
[0713] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (O-IV) iz jedinjenja (O-III) pod istim uslovima kao u koraku D1 postupka D.
[0715] (Korak O3) Korak formiranja triazolnog prstena
[0717] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (O-VI) reakcijom jedinjenja (O-V) (ekvivalentnog jedinjenju (K-II) koje se koristi u Postupku K) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (O-IV) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0719] (Korak O4) Korak uklanjanja zaštitne grupe amino grupe
[0721] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (O-VII) deprotekcijom zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (O-VI). Kada je zaštitna grupa tetrahidropiranil grupa, jedinjenje (O-VII) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (O-VI) u rastvaraču i dodavanjem kiseline.
[0722] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu i piridinijum p-toluensulfonat.
[0723] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, etil acetat, vodu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko 0 do 80°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0725] (Korak O5) Korak uvođenja supstituenta reakcijom supstitucije
[0726] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (O-VIII) reakcijom jedinjenja (O-VII) sa jedinjenjem koje ima odgovarajuću odlazeću grupu u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku J1 postupka J.
[0728] [Postupak P]
[0730] Postupak P je postupak proizvodnje jedinjenja (P-VII) (ekvivalentno jedinjenju (O-VIII) u Postupku O) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0731]
[0733] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. P-II predstavlja smešu E i Z izomera.
[0734] (Korak P1) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao enolni etar
[0735] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (P-II) reakcijom jedinjenja (P-I) (ekvivalentnog jedinjenju (M-VII) koje se koristi u Postupku M) sa fosfonatnim jedinjenjem (kao što je (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid) u prisustvu baze.
[0736] Primeri korišćene baze uključuju natrijum metilat, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum bistrimetilsililamid i litijum bistrimetilsililamid.
[0737] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, heksan, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, sirćetnu kiselinu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 80°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 24 sata.
[0739] (Korak P2) Korak hidrolize enolnog etra da bi se formirao aldehid
[0741] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (P-III) hidrolizom jedinjenja (P-II) kiselinom u rastvaraču.
[0742] Primeri korišćene kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, azotnu kiselinu, perhlornu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu (PTSA), metansulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i mravlju kiselinu.
[0743] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju vodu, aceton, metil etil keton, dietil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, toluen, dihlorometan i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 24 sata.
[0745] (Korak P3) Korak formiranja egzometilen aldehida
[0747] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (P-IV) reakcijom jedinjenja (P-III) sa odgovarajućim aldehidom (na primer, formaldehidom) u prisustvu katalizatora.
[0748] Primeri korišćenog katalizatora uključuju L-prolin, dimetilamin, dietalimin, dietanolamin, morfolin, piperidin, pirolidin, pirazol i indol.
[0749] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju vodu, etanol, izopropil alkohol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, toluen, dihlorometanom, sirćetnu kiselinu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 72 sata.
[0751] (Korak P4) Korak oksidacije egzometilena da bi se formirao epoksid
[0752] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (P-V) reakcijom jedinjenja (P-IV) sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču.
[0753] Primeri korišćenog oksidacionog sredstva uključuju peracrćetnu kiselinu, trifluoroperacrćetnu kiselinu, metahloroperacrćetnu kiselinu, vodonik-peroksid, benzoilperoksid, terc-butil hidroperoksid, terc-amil hidroperoksid i okson.
[0754] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju dihlorometan, hloroform, dietil etar, toluen, ksilen, aceton, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, sirćetnu kiselinu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -78 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 5 minuta do 48 sati.
[0756] (Korak P5) Korak formiranja pirazolnog prstena
[0758] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (P-VII) reakcijom jedinjenja (P-V) sa odgovarajućim hidrazinom (P-VI) ili njegovim aduktom soli u rastvaraču.
[0759] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju vodu, metanol, etanol, izopropil alkohol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, toluen, dihlorometanom i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 0,5 do 72 sata.
[0761] [Postupak P]
[0763] Postupak Q je postupak proizvodnje jedinjenja (Q-IX) (ekvivalentno jedinjenju (O-VIII) koje se koristi u Postupku O) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0764]
[0766] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<c>predstavlja zaštitnu grupu hidroksilne grupe. Q-II predstavlja smešu E i Z izomera.
[0767] (Korak Q1) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao enolni etar
[0769] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (Q-II) reakcijom jedinjenja (Q-I) (ekvivalentnog jedinjenju (N-V) koje se koristi u Postupku N) sa fosfonatnim jedinjenjem (na primer, (metoksimetil)trifenilfosfonijum hloridom) u prisustvu baze pod istim uslovima kao u Koraku P1 Postupka P.
[0771] (Korak Q2) Korak hidrolize enolnog etra da bi se formirao aldehid
[0773] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (Q-III) hidrolizom jedinjenja (Q-II) kiselinom u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku P2 postupka P.
[0775] (Korak Q3) Korak formiranja egzometilen aldehida
[0777] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (Q-IV) reakcijom jedinjenja (Q-III) sa odgovarajućim aldehidom (na primer, formaldehidom) u prisustvu katalizatora pod istim uslovima kao u koraku P3 postupka P.
[0779] (Korak Q4) Korak oksidacije egzometilena da bi se formirao epoksid
[0781] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (Q-V) reakcijom jedinjenja (Q-IV) sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku P4 postupka P.
[0783] (Korak Q5) Korak formiranja pirazolnog prstena
[0785] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (Q-VII) reakcijom jedinjenja (Q-V) sa odgovarajućim hidrazinom (Q-VI) u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku P5 postupka P.
[0786] (Korak Q6) Ovo je korak dobijanja jedinjenja (Q-VIII) deprotekcijom hidroksilne grupe jedinjenja (Q-VII) pod istim uslovima kao u koraku E6 postupka E.
[0788] (Korak Q7) Korak eterifikacije Mitsunobu-ovom reakcijom
[0789] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (Q-IX) reakcijom jedinjenja (Q-VIII) sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu cijanometilen tributilfosforana pod istim uslovima kao u koraku E7 postupka E.
[0791] [Postupak R]
[0793] Postupak R je postupak proizvodnje jedinjenja (R-V) (ekvivalentno jedinjenju (P-VI) u Postupku P i jedinjenju (Q-VI) u Postupku Q).
[0796]
[0799] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<n>predstavlja zaštitnu grupu amino grupe.
[0801] (Korak R1) Korak formiranja N-zaštićenog hidrazina reduktivnom aminacijom
[0803] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (R-IV) reakcijom jedinjenja (R-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa N-zaštićenim hidrazinom (na primer, benzil karbazatom ili terc-butil karbazatom) i redukcionim sredstvom u rastvaraču.
[0804] Primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, litijum borohidrid, piridin boran i 2-pikolinoboran.
[0805] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju metanol, etanol, izopropil alkohol, tetrahidrofuran, acetonitril, dihlorometanom, hloroform, 1,2-dihloroetan, N,N-dimetilformamid, vodu, sirćetnu kiselinu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -20 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 5 minuta do 72 sata.
[0806] U ovom koraku, reakcija se može ubrzati dodavanjem kiseline u reakcioni sistem.
[0808] (Korak R2) Korak formiranja N-zaštićenog hidrazina korišćenjem oksaziridinskog reagensa
[0810] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (R-IV) reakcijom jedinjenja (R-II) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa oksaziridinom koji je komercijalno dostupan ili se može sintetizovati poznatim postupkom, u rastvaraču.
[0811] Primeri korišćene baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN).
[0812] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dihlorometanom, N,N-dimetilacetamid i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično oko -78 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0814] (Korak R3) Korak uklanjanja zaštitne grupe amino grupe
[0816] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (R-V) uklanjanjem zaštitne grupe amino grupe sa jedinjenja (R-IV).
[0818] (i) Na primer, kada je zaštitna grupa terc-butoksikarbonil (Boc) grupa, jedinjenje (R-V) se može dobiti rastvaranjem jedinjenja (R-IV) u rastvaraču i dodavanjem kiseline. Temperatura reakcije je obično oko -20 do 100°C, a vreme reakcije je obično oko 1 do 24 sata.
[0820] Primeri korišćene kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
[0821] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju dihlorometan, hloroform, metanol, etil acetat i 1,4-dioksan, kao i njihovu smešu.
[0822] (ii) Jedinjenje (R-V) može se dobiti, na primer, kada je zaštitna grupa benziloksikarbonilna (Cbz) grupa, rastvaranjem jedinjenja (R-IV) u rastvaraču u prisustvu metalnog katalizatora kao što je 10% paladijum na uglju.
[0823] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, metanol, etanol, sirćetnu kiselinu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko sobne temperature do 60°C, a vreme reakcije je obično oko 0,5 do 24 sata.
[0824] U ovom koraku, reakcija se može ubrzati dodavanjem kiseline u reakcioni sistem.
[0826] [Postupak S]
[0828] Postupak S je postupak proizvodnje jedinjenja (S-III) (ekvivalentno jedinjenju (O-VIII) koje se koristi u Postupku O) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0829] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. L predstavlja odlazeću grupu.
[0831] (Korak S1) Korak pretvaranja hidroksilne grupe u odlazeću grupu
[0833] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (S-II) reakcijom jedinjenja (S-I) (ekvivalentnog jedinjenju (Q-VIII) koje se koristi u Postupku Q) sa sulfonil halidom (kao što je metansulfonil hlorid) u prisustvu baze.
[0834] Primeri korišćene baze uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, piridin i 4-dimetilaminopiridin (DMAP).
[0835] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, etil acetat, dihlorometan, hloroform, toluen i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 24 sata.
[0837] (Korak S2) Korak eterifikacije reakcijom supstitucije
[0839] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (S-III) reakcijom jedinjenja (S-II) u rastvaraču sa odgovarajućim alkoholom u baznim uslovima.
[0840] Primeri korišćene baze uključuju natrijum metilat, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum bistrimetilsililamid i litijum bistrimetilsililamid.
[0841] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, heksan, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 200°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 24 sata.
[0843] [Postupak T]
[0845] Postupak T je postupak proizvodnje jedinjenja (T-IV) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0846]
[0849] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. L predstavlja odlazeću grupu.
[0851] (Korak T1) Korak oksidacije alkohola da bi se formirao aldehid
[0853] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (T-II) reakcijom jedinjenja (T-I) (ekvivalentnog jedinjenju (Q-VIII) koje se koristi u Postupku Q) sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku M5 Postupka M.
[0855] (Korak T2) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao enolni etar
[0857] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (T-III) reakcijom jedinjenja (T-II) sa fosfonatnim jedinjenjem (kao što je metil trifenilfosfonijum bromid) u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku P1 postupka P.
[0859] (Korak T3) Korak sprovođenja reakcije adicije
[0861] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (T-IV) reakcijom jedinjenja (T-III) sa odgovarajućim nukleofilom (na primer, 3-(trifluorometil)-2-piridonom) u rastvaraču.
[0862] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri istih uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, toluen, heksan, N,N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 200°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 24 sata.
[0863] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći 1,3,4-oksadiazol:
[0866]
[0869] jedinjenje (U-VII) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka U.
[0871] [Postupak U]
[0873] Postupak U je postupak proizvodnje jedinjenja (U-VII) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0874]
[0877] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. P<C>predstavlja karboksilnu grupu zaštitnu grupu.
[0879] (Korak U1) Korak formiranja oksadiazolnog prstena
[0881] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (U-II) reakcijom jedinjenja (U-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa dehidratacionim reagensom (na primer, unutrašnjom solju (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonijum hidroksida (Burgess-ov reagens)) u rastvaraču.
[0882] [0223] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, toluen, N,N-dimetilformamid, dihlorometanu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 150°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 36 sati.
[0883] (Korak U2) Ovo je korak dobijanja jedinjenja (U-III) hidrolizom jedinjenja (U-II) u rastvaraču u prisustvu baze.
[0884] Primeri korišćene baze uključuju natrijum hidroksid i litijum hidroksid.
[0885] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju tetrahidrofuran, metanol, vodu i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 150°C, a vreme reakcije je obično od oko 5 minuta do 36 sati.
[0887] (Korak U3) Korak formiranja amida kondenzacijom
[0889] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (U-IV) iz jedinjenja (U-III) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u koraku C1 postupka C.
[0891] (Korak U4) Korak tiokarbonilacije
[0893] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (U-V) reakcijom jedinjenja (U-IV) sa sredstvom za sulfuraciju kao što je Lawesson-ov reagens u rastvaraču pod istim uslovima kao u koraku C2 postupka C.
[0895] (Korak U5) Korak formiranja triazolnog prstena
[0897] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (U-VII) reakcijom jedinjenja (U-V) sa alkilujućim sredstvom kao što je metil jodid da bi se pretvorilo u odgovarajući tioimidat, i reakcijom tioimidata sa jedinjenjem (U-VI) (ekvivalentnim jedinjenju (D-II) koje se koristi u Postupku D) pod istim uslovima kao u Koraku B1 Postupka B.
[0898] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći izoksazol:
[0901]
[0904] jedinjenje (V-IV) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka V.
[0905] [Postupak V]
[0907] Postupak V je postupak proizvodnje jedinjenja (V-IV) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer opisan je slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0910]
[0913] pri čemu su simboli korišćeni u formuli kao što su gore definisani. V-II predstavlja smešu E i Z izomera.
[0915] (Korak V1) Korak za formiranje oksima
[0917] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (V-II) reakcijom jedinjenja (V-I) (ekvivalentno jedinjenju (M-VII) koje se koristi u Postupku M) sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze.
[0918] Primeri korišćene baze uključuju trietilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i natrijum acetat.
[0919] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju vodu, metanol, etanol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, toluen, dihlorometanom i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 150°C, a vreme reakcije je obično od oko 0,5 do 72 sata.
[0921] (Korak V2) Korak formiranja izoksazolnog prstena reakcijom cikloadicije
[0923] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (V-IV) reakcijom jedinjenja (V-II) sa N-hlorsukcinimidom u prisustvu baze, pretvaranjem u odgovarajući nitril oksid i podvrgavanjem nitril oksida reakciji cikloadicije sa jedinjenjem (V-III).
[0924] Primeri korišćene baze uključuju trietilamin, piridin, kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum hidroksid i natrijum hidroksid.
[0925] Rastvarači koji se koriste nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju, a primeri za to uključuju vodu, metanol, etanol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, toluen, dihlorometanom, hloroform i njihovu smešu. Temperatura reakcije je obično od oko 0 do 100°C, a vreme reakcije je obično od oko 0,5 do 72 sata.
[0926] Kada je struktura predstavljena sa J u jedinjenju ovog pronalaska sledeći izoksazolidin:
[0929]
[0932] jedinjenje (W-III) ovog pronalaska može se proizvesti, na primer, korišćenjem sledećeg postupka W.
[0934] [Postupak W]
[0936] Postupak W je postupak proizvodnje jedinjenja (W-III) ovog pronalaska. U ovom postupku, radi lakšeg snalaženja, kao primer je opisan slučaj gde je struktura predstavljena sa G u jedinjenju opšte formule (1) ovog pronalaska 1,2,4-triazol. Međutim, čak i kada je struktura predstavljena sa G drugo 5-člano aromatično heterociklično jedinjenje, ciljno jedinjenje se može proizvesti na isti način postupkom koji se obično koristi u ovoj oblasti.
[0937]
[0940] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani. W-I označava smešu E i Z izomera.
[0942] (Korak W1) Korak formiranja izoksazolnog prstena reakcijom cikloadicije
[0944] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (W-III) reakcijom jedinjenja (W-I) (ekvivalentnog jedinjenju (V-II) koje se koristi u Postupku V) sa N-hlorosukcinimidom u prisustvu baze da bi se pretvorilo u odgovarajući nitril oksid, i podvrgavanjem nitril oksida reakciji cikloadicije sa jedinjenjem (W-II) pod istim uslovima kao u Koraku V2 Postupka V.
[0946] [Postupak X]
[0948] Postupak X je postupak proizvodnje jedinjenja (X-II) (ekvivalentno jedinjenju (A-IV) koje se koristi u Postupku A, ekvivalentno jedinjenju (E-VII) koje se koristi u Postupku E i ekvivalentno jedinjenju (H-III) koje se koristi u Postupku H).
[0951]
[0954] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani.
[0956] (Korak X1) Korak povećanja ugljenika u aldehidu da bi se formirao alkin
[0957] Ovo je korak proizvodnje jedinjenja (X-II) reakcijom jedinjenja (X-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, sa α-diazofosfonatnim jedinjenjem u prisustvu baze pod istim uslovima kao u koraku M6 postupka M.
[0959] [Postupak Y]
[0961] Postupak Y je postupak proizvodnje jedinjenja (Y-II) (ekvivalentno jedinjenju (M-IX) koje se koristi u Postupku M).
[0964]
[0967] pri čemu su simboli korišćeni u formuli isti kao što su gore definisani.
[0969] (Korak Y1) Korak pretvaranja amino grupe u azidnu grupu
[0971] Ovo je korak dobijanja jedinjenja (Y-II) iz jedinjenja (Y-I) koje je komercijalno dostupno ili se može sintetizovati poznatim postupkom, pretvaranjem amino grupe u azidnu grupu pod istim uslovima kao u koraku A2 postupka A.
[0972] Jedinjenja proizvedena gore navedenim postupcima mogu se izolovati i prečistiti postupkom poznatom u struci, kao što su ekstrakcija, taloženje, destilacija, hromatografija, frakciona rekristalizacija i rekristalizacija.
[0973] Ako jedinjenje ili intermedijer ima asimetrični ugljenik, on ima optičke izomere. Ovi optički izomeri mogu se izolovati i prečistiti konvencionalnom postupkom kao što je frakciona rekristalizacija (frakcionisanje soli) korišćenjem rekristalizacije preko odgovarajuće soli i kolonske hromatografije. Za postupak frakcionisanja optičkog izomera iz racemskog tela, videti dokument: J. Jacques et al, "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc."
[0975] (Oblik doze)
[0976] Kao način primene, može se koristiti oralna primena pomoću tablete, pilule, kapsule, granule, praha ili tečnosti; ili parenteralna primena pomoću injekcije kao što su intraartikularne, intravenske ili intramuskularne injekcije, supozitorije, kapi za oči, mast za oči, transdermalne tečnosti, masti, transdermalnog flastera, transmukozalne tečnosti, transmukoznog flastera ili inhalatora.
[0977] Kao čvrsta kompozicija za oralnu primenu, koriste se tablete, praškovi, granule ili slično. U takvoj čvrstoj kompoziciji, jedan ili dva ili više aktivnih sastojaka se mešaju sa najmanje jednom vrstom neaktivnog ekscipijensa kao što su laktoza, manitol, dekstroza, hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza, skrob, polivinilpirolidon i/ili magnezijum aluminometasilikat. U takvoj čvrstoj kompoziciji, neaktivni aditiv kao što je lubrikant (na primer, magnezijum stearat), sredstvo za raspadanje kao što je natrijum karboksimetil skrob, stabilizator i/ili sredstvo za rastvaranje, mogu se dodati u skladu sa konvencionalnim postupkom. Tablete ili pilule, ako je potrebno, mogu biti obložene šećerom ili filmom rastvorljivim u želucu ili crevima.
[0978] Kao tečna kompozicija za oralnu primenu, koriste se farmaceutski prihvatljiva emulzija, rastvor, suspenzija, sirup, eliksir ili slično. Takva tečna kompozicija može da sadrži neaktivni razblaživač koji se generalno koristi, kao što su prečišćena voda ili etanol. Tečna kompozicija može da sadrži aditiv kao što je solubilizator, sredstvo za kvašenje, zaslađivač, aroma, aromatični materijal ili antiseptik, osim neaktivnog razblaživača.
[0979] Kao injekcija za parenteralnu primenu, koristi se vodeni ili nevodeni aseptični rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Primeri vodenog rastvarača uključuju destilovanu vodu za injekcije i fiziološki rastvor. Primeri nevodenog rastvarača uključuju propilen glikol, polietilen glikol, biljno ulje kao što je maslinovo ulje, alkohol kao što je etanol i polisorbat 80. Takva kompozicija za injekcije može dalje da sadrži sredstvo za toničnost, konzervans, sredstvo za vlaženje, emulgator, disperzant, stabilizator ili sredstvo za rastvaranje. Takva kompozicija za injekcije može se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter za sterilizaciju, dodatkom dezinfekcionog sredstva ili zračenjem. Alternativno, takva kompozicija za injekcije može se proizvesti kao aseptična čvrsta kompozicija i rastvoriti ili suspendovati u aseptičnoj vodi ili aseptičnom rastvaraču za injekcije neposredno pre upotrebe, a zatim staviti u upotrebu.
[0980] [0251] Kao spoljašnja formulacija koriste se mast, flaster, krema, žele, kataplazma, sprej, losion, kapi za oči, mast za oči i slično. Takva spoljašnja formulacija sadrži bazu za mast, bazu za losion, vodeni ili nevodeni rastvor, suspenziju, emulziju ili slično što se generalno koristi. Primeri baze za mast ili losion uključuju polietilen glikol, propilen glikol, beli vazelin, pčelinji vosak, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, gliceril monostearat, stearil alkohol, cetil alkohol, lauromakrogol i sorbitan seskvioleat.
[0981] Kao inhalaciono i transmukozno sredstvo, kao što je transnazalno sredstvo, koristi se čvrsta, tečna ili polučvrsta kompozicija koja se može proizvesti postupkom poznatim u struci. Takvo sredstvo može na odgovarajući način da sadrži, na primer, ekscipijens poznat u struci, dalje, regulator pH vrednosti, konzervans, surfaktant, lubrikant, stabilizator ili zgušnjivač. Za ova transmukozna sredstva, u postupku primene može se koristiti odgovarajući uređaj za inhalaciju ili insuflaciju. Na primer, korišćenjem uređaja poznatog u struci, kao što je inhalacioni uređaj sa odmerenom dozom ili sprej, jedinjenje (pronalaska) može se primenjivati samo ili kao kompozicija, u obliku praha; ili se može koristiti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem u obliku rastvora ili suspenzije. Inhalator kao što je inhalator za suvi prah može se koristiti za jednokratnu primenu ili višestruke primene. Može se koristiti suvi prah ili kapsula koja sadrži prah. Alternativno, može se koristiti odgovarajući propelent. Na primer, inhalator može biti aerosolni sprej pod pritiskom koji koristi odgovarajući gas kao što je hlorofluoroalkan, hidrofluoroalkan ili ugljen-dioksid.
[0983] (Količina doze)
[0985] U slučaju oralne primene, odgovarajuća doza po težini je generalno oko 0,001-100 mg/kg, poželjno 0,1-30 mg/kg, a još poželjnije 0,1-10 mg/kg. Ovo se primenjuje u jednoj dozi ili u dve ili više doza. U slučaju intravenske primene, odgovarajuća doza po težini je oko 0,0001-10 mg/kg i primenjuje se u jednoj dozi dnevno ili u više doza. U slučaju transmukoznog sredstva, doza po težini je oko 0,001-100 mg/kg, i primenjuje se u jednoj dozi ili u više doza. Doza se određuje na odgovarajući način i individualno uzimajući u obzir simptome, starost i pol pojedinca.
[0987] (Kombinovana upotreba)
[0989] U ovom pronalasku, jedinjenje pronalaska može se koristiti u kombinaciji sa različitim vrstama terapeutskih sredstava ili profilaktičkih sredstava za koja se očekuje da imaju efekat na bolest. Sredstvo koje se koristi u kombinaciji može se primenjivati istovremeno ili sekvencijalno ili povremeno u željenim vremenskim intervalima. Formulacije koje se primenjuju istovremeno mogu biti kombinovani lek ili odvojeni lekovi.
[0990] (Primer formulacije 1) Lek u prahu
[0992] Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova so (5 g), laktoza (895 g) i kukuruzni skrob (100 g) su pomešani u blenderu da bi se dobio lek u prahu.
[0994] (Primer formulacije 2) Granula
[0996] Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova so (5 g), laktoza (865 g) i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (100 g) su pomešani, a zatim je dodat 10% vodeni rastvor hidroksipropil celuloze (300 g). Smeša je izmešana, granulisana ekstruzionim granulatorom i osušena da bi se dobile granule.
[0998] (Primer formulacije 3) Tableta
[1000] Jedinjenje ovog pronalaska ili njegova so (5 g), laktoza (90 g), kukuruzni skrob (34 g), kristalna celuloza (20 g) i magnezijum stearat (1 g) su pomešani u blenderu i presovani u tablete pomoću mašine za tabletiranje da bi se dobile tablete.
[1001] Farmakološka aktivnost jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmakološki prihvatljive soli proverena je sledećim testom.
[1003] (Primer testa) Merenje stope povećanja IL-10
[1005] [0259] Testirana supstanca je suspendovana u 0,5% (tež./v) metil celulozi i oralno primenjena miševima u dozi od 100 mg/kg. Jedan sat kasnije, lipopolisaharid (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (trgovačko ime)) (0,4 mg/kg) je intraperitonealno primenjen da bi se izazvala inflamacija. Jedan sat nakon primene LPS, krv je izvađena iz vene kave pod anestezijom izofluranom, stavljena u epruvetu koja sadrži sredstvo za odvajanje seruma, ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi 20-30 minuta i centrifugirana na 4°C pri 12.000 rpm tokom 5 minuta da bi se dobio serum. Nakon toga, količina IL-10 u serumu je merena korišćenjem Mouse IL-10 Quantikine ELISA kompleta (R&D systems, M1000B (trgovačko ime)) ili Mouse IL-10 ImmunoAssay kompleta (PerkinElmer, AL502 (trgovačko ime)) u skladu sa protokolom kompleta. Serum je razblažen 10 puta rastvorom za razblaživanje koji se nalazio u kompletu i pušten u upotrebu. Stopa povećanja IL-10 (% kontrolni odnos) jedinjenja je izračunata u skladu sa sledećim izrazom: Stopa povećanja IL-10 (% kontrolnog odnosa) = (količina IL-10 u grupi na koju je primenjivano jednjenje) X 100/(količina IL-10 u grupi na koju je primenjivana 0,5% (tež./v) metil celuloza)
[1007] Stopa povećanja IL-10 (% kontrolnog odnosa) = (količina IL-10 u grupi na koju je primenjivano jednjenje) X 100/(količina IL-10 u grupi na koju je primenjivana 0,5% (tež./v) metil celuloza)
[1009] [Tabela 1]
[1012]
[1013]
[1016] Iz ovog rezultata ispitivanja, pokazano je da je jedinjenje ovog pronalaska ili njegova farmakološki prihvatljiva so korisno/korisna za sprečavanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti.
[1018] Primeri
[1020] Sada će ovaj pronalazak biti detaljnije opisan putem primera. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen njima.
[1021] U sledećim primerima, spektri nuklearne magnetne rezonance (u daljem tekstu<1>H NMR) su dobijeni korišćenjem tetrametilsilana kao standardne supstance, a vrednosti hemijskog pomeranja su izražene δ vrednostima (ppm). U obrascu razdvajanja, singlet je predstavljen sa s, dublet d, triplet t, kvartet q, multiplet m i široki br.
[1023] (Primer 1)
[1025] 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1027] (1a) 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid
[1028] Metil 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetat (CAS registarski broj: 588-26-1, WO2008078291) (3 g, 13 mmol) je rastvoren u etanolu (15 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (9,7 g, 192 mmol) i smeša je mešana uz zagrevanje do refluksa tokom 8 sati.
[1029] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,2 g (prinos: 40%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1031] (1b) terc-butil N-[4-(metilkarbamotioil)fenil]karbamat
[1033] terc-butil N-[4-(metilkarbamoil)fenil]karbamat (CAS registarski broj: 179625-42-4, WO1996013485) (1 g, 4 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (1,8 g, 4,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata.
[1034] Ovome je dodat 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom i trituriran dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg (prinos: 80%)) kao žućkasto-bela čvrsta supstanca.
[1036] (1c) terc-butil N-[4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]karbamat
[1038] Jedinjenje iz Primera 1(1b): terc-butil N-[4-(metilkarbamotioil)fenil]karbamat (200 mg, 0,75 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1 ml). Ovome je dodat metil jodid (0,93 ml, 15 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1039] Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim je ostatak rastvoren u etanolu (3 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz Primera 1(1a): 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (352 mg, 1,5 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 6 sati.
[1040] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, nerastvorljive materije su filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (230 mg (prinos: 68%)) kao žućkasto-bela čvrsta supstanca.
[1042] (1d) 4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]anilin
[1043] Jedinjenje iz primera 1(1c): terc-butil N-[4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]karbamat (230 mg, 0,51 mmol) je rastvoreno u 2N rastvoru hlorovodonične kiseline-metanola (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
[1044] Nakon što je dobijeni proizvod koncentrovan pod sniženim pritiskom, dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Osušeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (170 mg (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1046] (1e) 3-(4-Azidofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1048] Jedinjenje iz Primera 1(1d): 4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]anilin (1,5 g, 4,3 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (8,6 ml). Ovome je dodat tercbutil nitrit (1,3 g, 13 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 5 minuta. U reakcioni rastvor je dodat trimetilsililazid (0,99 g, 8,6 mmol) i smeša je mešana uz hlađenje ledom 10 minuta. Ovome je zatim dodata trifluorosirćetna kiselina (0,49 g, 4,3 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 sata.
[1049] Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom. U reakcionu smešu je dodata voda, a reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (303 mg (prinos: 95%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1051] (1f) terc-butil 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1053] Jedinjenje iz Primera 1(1e): 3-(4-azidofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (500 mg, 0,975 mmol) i terc-butil 4-etinilpiperidin-1-karboksilat (CAS registarski broj: 287192-97-6, WO2000044728) (0,031 g, 0,17 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (9,8 ml). Ovome su dodati diizopropiletilamin (0,254 ml, 1,46 mmol) i bakar (I) jodid (279 mg, 1,47 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i ostavljena da miruje preko noći.
[1054] U reakcionu smešu je dodata voda, a reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (670 mg (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1056] (1 g) 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1058] terc-butil 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat iz Primera 1(1f) (0,57 g, 0,98 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3,9 mL). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (2,2 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1059] Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je triturisan etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg (prinos: 25%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1061] (1h) 1-metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1063] Jedinjenje iz Primera 1(1g): 4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin (0,11 g, 0,23 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (0,9 mL). Ovome je dodat rastvor formaldehida (37%) (0,05 mL, 0,68 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Zatim je u reakcionu smešu dodat natrijum triacetoksiborohidrid (95%) (0,24 g, 1,1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.
[1064] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je etil acetat i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a zatim osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86 mg, prinos: 53%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca
[1065] (Primer 2)
[1067] 5-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-(4-metil-5-1[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin
[1069] (2a) Metil 2-(3-izopropilfenoksi)acetat
[1071] 3-Izopropilfenol (Combi-Blocks Inc., kataloški broj: YF-6400) (10 g, 73 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (100 mL). Ovome su dodati kalijum karbonat (20 g, 147 mmol) i metil bromoacetat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: B0533) (7,4 mL, 81 mmol) i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi 3 dana.
[1072] Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 1/0-7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14,4 g (prinos: 94%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1074] (2b) 2-(3-Izopropilfenoksi)acetohidrazid
[1076] Metil 2-(3-izopropilfenoksi) acetat (14,4 g, 69,1 mmol) iz primera 2(2a) je rastvoren u etanolu (150 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (10,4 g, 207 mmol) i smeša je mešana 3 sata.
[1077] Reakcioni rastvor je koncentrovan na približno polovinu. Ovome je dodata voda (200 mL), a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,6 g (prinos: 63%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1079] (2c) terc-butil N-[6-(metilkarbamoil)-3-piridil]karbamat
[1081] Metil 5-(terc-butoksikarbonilamino)piridin-2-karboksilat (CAS registarski broj: 131052-40-9, WO2016033445) (0,9 g, 3,6 mmol) je rastvoren u 40% rastvoru metilaminametanola (oko 9,8 mol/L) (30 ml, 290 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata.
[1082] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, čvrsta supstanca dobijena koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je isprana smešom rastvarača etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg (prinos: 70%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1084] (2d) terc-butil N-[6-(metilkarbamotioil)-3-piridil]karbamat
[1086] Jedinjenje iz primera 2(2c): terc-butil N-[6-(metilkarbamoil)-3-piridil]karbamat (0,6 g, 2,4 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (1,1 g, 2,6 mmol) i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je dodatni Lawesson-ov reagens (1,1 g, 2,6 mmol) i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je dodatni Lawesson-ov reagens (1,06 g, 2,6 mmol) i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi 4 dana.
[1087] Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 10/0-7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (480 mg (prinos: 75%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1089] (2e) terc-butil N-[6-[5-[(3-izopropilfenoksi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]karbamat
[1091] Jedinjenje iz primera 2(2d): terc-butil N-[6-(metilkarbamotioil)-3-piridil]karbamat (1,7 g, 6,4 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 ml). Ovome su dodati metil jodid (4 ml, 64 mmol) i kalijum karbonat (0,88 g, 6,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati.
[1092] Sirovi proizvod dobijen uklanjanjem nerastvorljivih materija filtracijom i koncentrovanjem matične tečnosti rastvoren je u 1,4-dioksanu (20 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz Primera 2(2b): 2-(3-izopropilfenoksi) acetohidrazid (1,5 g, 7,0 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 6 sati.
[1093] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 4/1-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg (prinos: 13%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1094] (2f) 6-[5-[(3-Izopropilfenoksi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piridin-3-amin
[1096] Jedinjenje iz primera 2(2e): terc-butil N-[6-[5-[(3-izopropilfenoksi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3-piridil]karbamat (0,36 g, 0,85 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (4,5 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1097] Reakciona smeša je neutralisana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/20 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg (prinos: 44%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1099] (2g) terc-butil 4-{1-[6-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1101] Jedinjenje iz primera 2(2f): 6-[5-[(3-izopropilfenoksi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piridin-3-amin (0,3 g, 0,93 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml). Ovome su dodati 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (0,52 g, 1,86 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0,34 g, 2,8 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 7 sati.
[1102] Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. 5-Azido-2-[5-[(3-izopropilfenoksi)metil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piridin dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom (300 mg, 0,86 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (9 ml). Ovome su dodati bakar (I) jodid (196 mg, 1,03 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,22 ml, 1,3 mmol) i terc-butil 4-etinilpiperidin-1-karboksilat (CAS registarski broj: 287192-97-6, WO2000044728) (216 mg, 1,03 mmol) su dodate, i smeša je ostavljena da miruje na sobnoj temperaturi preko noći.
[1103] U reakcionu smešu je dodata zasićena voda amonijum hlorida, a reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Čvrsta supstanca dobijena koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je triturirana etil acetatom i heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (165 mg (prinos: 34%)) kao žuta čvrsta supstanca.
[1104] (2h) 2-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-[4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin
[1106] Jedinjenje iz primera 2(2g): terc-butil 4-{1-[6-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat (0,17 g, 0,30 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (8 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (2,0 ml, 26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata.
[1107] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 1/10-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (121 mg (prinos: 89%)) kao žuta čvrsta supstanca.
[1109] (2i) 5-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-2-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin
[1111] Jedinjenje iz primera 2(2h): 2-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-[4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]piridin (0,12 g, 0,26 mmol) je rastvoren u etanolu (3 ml). Ovome su dodati rastvor formaldehida (37%) (0,097 ml, 1,32 mmol), sirćetna kiselina (0,158 g, 2,64 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,17 g, 0,79 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata.
[1112] Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg (prinos: 50%)) kao žuta čvrsta supstanca.
[1114] (Primer 3)
[1116] 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1118] (3a) terc-butil N-[trans-4-(metilkarbamotioil)cikloheksil]karbamat
[1119] terc-butil N-[trans-4-(metilkarbamoil)cikloheksil]karbamat (CAS registarski broj: 1013111-97-1, WO2015103453) (2,16 g, 8,26 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 ml). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (3,67 g, 9,08 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 6 sati.
[1120] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,54 g (prinos: 69%)) kao bledo siva čvrsta supstanca.
[1122] (3b) Metil trans-4-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metil-cikloheksankarboksimidotioat
[1124] Jedinjenje iz primera 3(3a): terc-butil N-[trans-4-(metilkarbamotioil)cikloheksil]karbamat (1,5 g, 5,7 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (1,6 g, 11 mmol) i metil jodid (1,2 g, 8,5 mmol), i smeša je mešana 8 sati pod refluksom uz zagrevanje.
[1125] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,6 g (prinos: 96%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1127] (3c) terc-butil [trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]karbamat
[1129] Jedinjenje iz primera 3(3b): metil trans-4-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metilcikloheksankarboksimidotioat (0,2 g, 0,7 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 2(2b): 2-(3-izopropilfenoksi) acetohidrazid (164 mg, 0,7 mmol) i smeša je mešana na 110°C tokom 8 sati.
[1130] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1, etil acetat/metanol = 7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (216 mg (prinos: 68%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1131] (3d) trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksanamin
[1133] Jedinjenje iz primera 3(3c): terc-butil [trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]karbamat (216 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (3 ml, 39 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 27 sati.
[1134] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u metanolu (5 mL) i odsoljen pomoću Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, kataloški broj: 542571). Eluat je filtriran, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg (prinos: 95%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1136] (3e) 3-(trans-4-Azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1138] Jedinjenje iz primera 3(3d): trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksanamin (0,31 g, 0,96 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (8 ml). Ovome su dodati trietilamin (0,66 ml, 4,8 mmol) i 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (0,33 g, 1,2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1139] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: samo etil acetat] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (304 mg (prinos: 90%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1141] (3f) terc-butil 4-hidroksi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1143] Jedinjenje iz primera 3(3e): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (0,5 g, 1,41 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (7 ml). Ovome su dodati bakar (I) jodid (381 mg, 1,69 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,37 ml, 2,1 mmol) i terc-butil 4-etinil-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (CAS registarski broj: 275387-83-2, WO2000035908) (381 mg, 1,69 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.
[1144] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (785 mg (prinos: 96%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1146] (3g) terc-butil 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1148] Jedinjenje iz primera 3(3f): terc-butil 4-hidroksi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat (360 mg, 0,62 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (15 ml). Ovome je dodat bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0,2 ml, 0,93 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 2 sata.
[1149] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom, a reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: etil acetat/heksan = 9/1, samo etil acetat, etil acetat/metanol = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (191 mg (prinos: 53%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1151] (3h) 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1153] Jedinjenje iz primera 3(3g): terc-butil 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat (0,55 g, 0,95 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 mL). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1154] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom rastvoren je u tetrahidrofuranu (2 mL). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati rastvor formaldehida (37%) (0,36 mL, 4,9 mmol), sirćetna kiselina (0,29 g, 4,9 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,62 g, 2,9 mmol) i smeša je mešana 18 sati.
[1155] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg (prinos: 66%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1156] (Primer 4)
[1158] 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1160] (4a) (2R)-2-[3-(Propan-2-il)fenoksi]propanhidrazid
[1162] Metil (2R)-2-[(3-(propan-2-il)fenoksi]propanoat (CAS registarski broj: 1704955-34-9, (komercijalno dostupan) Aurora Fine Chemicals LLC, kataloški broj: A27.074.107) (4,19 g, 18,9 mmol) je rastvoren u etanolu (50 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (5 ml, 103 mmol) i smeša je mešana 2,5 sata.
[1163] Ostatku dobijenom koncentrovanjem reakcione smeše dodati su dihlorometan i voda, a smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,25 g (prinos: 100%)) kao bezbojno ulje.
[1165] (4b) terc-butil [trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]karbamat
[1167] Jedinjenje iz primera 3(3b): metil trans-4-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metilcikloheksankarboksimidotioat (4,25 g, 19,1 mmol) rastvoren je u etanolu (50 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 4(4a): (2R)-2-[3-(propan-2-il)fenoksi] propan hidrazid (4,25 g, 19,1 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 4 sata.
[1168] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1, samo etil acetat, etil acetat/metanol = 9/1 (V/V)]] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,05 g (prinos: 72%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1170] (4c) trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksanamin
[1172] [0321] Jedinjenje iz primera 4(4b): terc-butil [trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]karbamat (8,84 g, 20 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (50 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 ml, 131 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1173] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/2 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,69 g (prinos: 98%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1175] (4d) 3-(trans-4-Azidocikloheksil)-4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol
[1177] Jedinjenje iz primera 4(4c): trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksanamin (1,14 g, 3 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (15 ml). Ovome su dodati trietilamin (2,08 ml, 15 mmol) i 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (1,03 g, 3,59 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata.
[1178] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3, samo etil acetat, etil acetat/metanol = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (881 mg (prinos: 80%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1180] (4e) terc-butil 4-hidroksi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1182] Jedinjenje iz primera 4(4d): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol (220 mg, 0,6 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (6 ml). Ovome su dodati bakar (I) jodid (136 mg, 0,72 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,16 ml, 0,9 mmol) i terc-butil 4-etinil-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (CAS registarski broj: 275387-83-2, WO2000035908) (161 mg, 0,72 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[1183] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (353 mg (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1184] (4f) terc-butil 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat
[1186] Jedinjenje iz primera 4(4e): terc-butil 4-hidroksi-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat (6,38 g, 10,7 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (100 mL). Ovome je dodat bis(2-metoksietil) aminosulfat (3,46 mL, 16,1 mmol) na -50°C i smeša je mešana 40 minuta dok se zagreva do 0°C.
[1187] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata uz hlađenje ledom i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1, samo etil acetat, etil acetat/metanol = 19/1 (V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat etil acetat i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,3 g (prinos: 52%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1189] (4 g) 4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin
[1191] Jedinjenje iz primera 4(4f): terc-butil 4-fluoro-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin-1-karboksilat (174 mg, 0,29 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 mL). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 mL, 13 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1192] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 mL). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati rastvor formaldehida (37%) (0,11 mL, 1,45 mmol), sirćetna kiselina (0,08 ml, 4,9 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (184 mg, 0,87 mmol) i smeša je mešana 1 sat.
[1193] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: etil acetat/metanol = 1/0-4/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg (prinos: 74%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1195] (Primer 5)
[1196] (5a) 2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}acetohidrazid
[1198] Metil 2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}acetat (CAS registarski broj: 154698-92-7, WO2015192817) (47,1 g, 129 mmol) je rastvoren u etanolu (200 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (61,9 g, 1,24 mol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta.
[1199] Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodati su dihlorometanom i voda, i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46,3 g (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1201] (Primer 6)
[1203] 4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol
[1205] (6a) Metil 4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]benzoat
[1207] (R)-metil 4-(1-aminoetil)benzoat (CAS registarski broj: (912342-10-0, WO2011106632) (1,5 g, 8,4 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (40 ml). Ovome su dodati diizopropiletilamin (3,6 ml, 21 mmol), tetrabutilamonijum jodid (0,15 g, 0,42 mmol) i 1,3-dibromopropan (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: D0202) (0,85 ml, 8,4 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 9 sati.
[1208] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i dobijena reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-1/0 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,65 g (prinos: 90%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1210] (6b) {4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}metanol
[1212] [0336] Jedinjenje iz primera 6(6a): metil 4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]benzoat (1,35 g, 6,16 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml). Ovome je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida-tetrahidrofurana (2,5 M, 2,5 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1213] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (0,25 ml), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,25 ml) i voda (0,75 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta.
[1214] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,06 g (prinos: 90%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1216] (6c) 1-[(1R)-1-(4-Etinilfenil)etil]azetidin
[1218] Jedinjenje iz primera 6(6b): {4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}metanol (1,06 g, 5,54 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (25 ml) i mangan dioksidu (IV) (723 mg, 8,31 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodat mangan dioksid (IV) (723 mg, 8,31 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 9 sati.
[1219] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (25 mL). Ovome su dodati kalijum karbonat (1,06 g, 11,1 mmol) i dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (0,83 mL, 5,54 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1220] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i vodom, a zatim ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (740 mg (prinos: 72%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1222] (6d) 4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol
[1224] Jedinjenje iz primera 3(3e): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (50 mg, 0,14 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati jedinjenje iz primera 6(6c): 1-[(1R)-1-(4-etinilfenil) etil]azetidin (31 mg, 0,17 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0,074 ml, 0,42 mmol) i bakar(I) jodid (32 mg, 0,17 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.
[1225] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg (prinos: 87%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1227] (Primer 9)
[1229] N,N-Dimetil-1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin
[1231] (9a) terc-butil (1-etinil-2-oksabiciklo[2.2.2]okt-4-il)karbamat
[1233] terc-butil (1-formil-2-oksabiciklo[2.2.2]okt-4-il)karbamat (PharmaBlock, Inc., kataloški broj: PBJL0125) (500 mg, 1,96 mmol) je rastvoren u metanolu (7,8 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (541 mg, 3,92 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (0,35 ml, 2,35 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
[1234] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom i vodom, a zatim ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodata je voda i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (474 mg (prinos: 96%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1236] (9b) terc-butil N-[trans-4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil]karbamat
[1238] Jedinjenje iz primera 3(3b): metil trans-4-(terc-butoksikarbonilamino)-N-metilcikloheksan karboksiimidotioat (200 mg, 0,70 mmol) rastvoren je u N,N-dimetilformamidu (3 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 1(1a): 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (164 mg, 0,70 mmol) iz primera 1 (1a) i smeša je mešana na 110°C tokom 8 sati.
[1239] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1, etil acetat/metanol = 7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (216 mg (prinos: 68%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1240] (9c) trans-4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksanamin
[1242] Jedinjenje iz primera 9(9b): terc-butil N-[trans-4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil]karbamat (216 mg, 0,48 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (3 ml, 39 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 27 sati.
[1243] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u metanolu (5 mL) i odsoljen pomoću Amberlyst A-26 (OH) (Sigma-Aldrich, kataloški broj: 542571). Eluat je filtriran, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 mg (prinos: 95%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1245] (9d) 3-(trans-4-Azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1247] Jedinjenje iz primera 9(9c): trans-4-[4-metil-5-[[3-(trifluorometil)fenoksi]metil]-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksanamin (300 mg, 0,85 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (8 mL). Ovome su dodati trietilamin (0,59 mL, 4,2 mmol) i 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (0,29 g, 1 mmol) i smeša je mešana na 30°C tokom 1 sata.
[1248] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (283 mg (prinos: 88%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1250] (9e) terc-butil (1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-oksabiciklo[2.2.2]okt-4-il)karbamat
[1252] [0352] Jedinjenje iz primera 9(9d): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (500 mg, 1,31 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (7 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz Primera 9 (9a): terc-butil (1-etinil-2-oksabiciklo[2.2.2] okta-4-il) karbamat (363 mg, 1,45 mmol), a zatim je dodat rastvor tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amina (140 mg, 0,26 mmol) i tetrakis(acetonitril)bakar(I) heksafluorofosfata (98 mg, 0,26 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (0,2 ml), i smeša je mešana 2 sata, a zatim je ostavljena da miruje 12 sati.
[1253] Reakcionoj smeši su dodati metanol i dihlorometanom i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je etil acetat i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (756 mg (prinos: 91%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1255] (9f) N,N-Dimetil-1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin
[1257] Jedinjenje iz primera 9(9e): terc-butil (1-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}-2-oksabiciklo[2.2.2]okta-4-il)karbamat (750 mg, 1,19 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (3 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,91 ml, 11,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata.
[1258] Nakon što je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropski koncentrovana sa toluenom, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) i metanolu (2 mL). Ovome je dodat rastvor formaldehida (37%) (0,55 mL, 7,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2,1 g, 9,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je ostavljena da miruje 12 sati.
[1259] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/9 (V/V)]. Dobijenom ostatku su dodati etil acetat i heksan i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg (prinos: 46%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1261] (Primer 10)
[1263] 4-[4-(azetidin-1-ilmetil)biciklo[2.2.2]okt-1-il]-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol
[1264] (10a) Metil 4-(azetidin-1-ilkarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat
[1266] 4-(metoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina (CAS registarski broj: 18720-35-9, WO2001034610) (3 g, 14,1 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Ovome su dodati azetidin hidrohlorid (1,22 g, 13,0 mmol), trietilamin (5,88 ml, 42,4 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (6,45 g, 17,0 mmol) i smeša je mešana na 30°C tokom 15 sati.
[1267] Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen visokoefikasnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,3 g (prinos: 65%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1269] (10b) Azetidin-1-il[4-(hidroksimetil)biciklo[2.2.2]okt-1-il]metanon
[1271] Litijum aluminijum hidrid (453 mg, 11,9 mmol) je dodat u tetrahidrofuran (30 ml). Ovome je dodat rastvor jedinjenja iz primera 10(10a): metil 4-(azetidin-1-ilkarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilata (1 g, 3,98 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), i smeša je mešana na 30°C tokom 30 minuta.
[1272] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (1 mL), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 mL) i voda (1 mL). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (820 mg (prinos: 99%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1274] (10c) 4-(azetidin-1-ilkarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid
[1276] Dimetilsulfoksid (269 mg, 3,44 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 ml). Ovome je ukapavanjem dodat rastvor oksalil hlorida (546 mg, 4,31 mmol) u dihlorometanu (5 ml) na -78°C, i smeša je mešana 5 minuta. U reakcionu smešu je ukapavanjem dodat rastvor iz Primera 10(10b): azetidin-1-il [4-(hidroksimetil)biciklo[2.2.2]okt-1-il]metanon (600 mg, 2,87 mmol) u dihlorometanu (5 ml) i smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat trietilamin (3 ml) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta, a zatim postepeno zagrejana do sobne temperature i zatim mešana 10 minuta.
[1277] [0362] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom. Ovome je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg (prinos: 71%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1279] (10d) Azetidin-1-il(4-etinilbiciklo[2.2.2]okt-1-il)metanon
[1281] Jedinjenje iz primera 10(10c): 4-(azetidin-1-ilkarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehid (550 mg, 2,65 mmol) je rastvoreno u metanolu (15 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (1,10 g, 7,95 mmol) i dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (763 mg, 3,98 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sat.
[1282] Reakcionoj smeši je dodata voda (20 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 1/5 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg (prinos: 52%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1284] (10e) 4-[4-(Azetidin-1-ilmetil)biciklo[2.2.2]okt-1-il]-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol
[1286] Jedinjenje iz primera 10(10d): azetidin-1-il(4-etinilbiciklo[2.2.2]okt-1-il]metanon (260 mg, 1,28 mmol) i primera 9(9d): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (486 mg, 1,28 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (5 ml) i vodi (5 ml). Ovome su dodati natrijum askorbat (51 mg, 0,26 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrat (32 mg, 0,13 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 15 sati.
[1287] Reakcionoj smeši je dodata voda (30 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 1/15 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (321 mg (prinos: 44%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1289] (Primer 11)
[1291] N,N-Dimetil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciklo[2.2.2]oktan-1-amin
[1292] 4-Etinil-N,N-dimetilbiciklo[2.2.2]oktan-1-amin (CAS registarski broj: 96454-76-1, J. Org. Chem. 1985, 50, 2551-2557) (100 mg, 0,56 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml) i vodi (5 ml). Ovome su dodata jedinjenja iz primera 9(9d): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (215 mg, 0,56 mmol), natrijum askorbat (11 mg, 0,56 mmol) i bakar(II) sulfat pentahidrat (18 mg, 0,11 mmol) i smeša je dalje mešana na 60°C tokom 3 sata.
[1293] U reakcionu smešu je dodata voda, a smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/1 (V/V), 0,1% amonijak voda] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (96 mg (prinos: 30%)) kao žuta čvrsta supstanca.
[1295] (Primer 12)
[1297] N,N-Dimetil-3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciklo[1.1.1]pentan-1-amin
[1299] terc-butil (3-etinilbiciklo[1.1.1]pent-1-il)karbamat (CAS registarski broj: 1638761-54-2, WO2015141616) (150 mg, 0,72 mmol) je rastvoren u terc-butanolu (4 ml) i vodi (4 ml). Ovome su dodati jedinjenje iz primera 9(9d): 3-(trans-4-azidocikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (303 mg, 0,8 mmol), natrijum askorbat (29 mg, 0,15 mmol) i bakar (II) sulfat pentahidrat (18 mg, 0,07 mmol), i smeša je mešana na 60°C tokom 24 sata.
[1300] Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na silika gelu [razvojni rastvarač: metanol/dihlorometan = 1/1 (V/V)] da bi se dobio terc-butil (3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciklo[1.1.1]pent-1-il)karbamat (220 mg) kao bela čvrsta supstanca.
[1301] Dobijeni terc-butil (3-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}biciklo[1.1.1]pent-1-il)karbamat (220 mg) je rastvoren u etil acetatu (2 ml). Ovome je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetata (2 ml, 8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati.
[1302] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom rastvoren je u metanolu (8 mL). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati rastvor formaldehida (37%) (0,32 mL, 1,2 mmol), sirćetna kiselina (0,011 mL, 0,19 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (95,9 mg, 1,53 mmol) i smeša je mešana 2,5 sata.
[1303] U reakcionu smešu je dodata voda, a smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/50-1/10 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (157 mg (prinos: 80%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1305] (Primer 16)
[1307] 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}piperidin
[1309] (16a) 4-Jodo-N-metilbenzenkarbotioamid
[1311] 4-Jodo-N-metilbenzenamid (CAS registarski broj: 89976-43-2, WO2009016253) (21,3 g, 81,4 mmol) i Lawesson-ov reagens (34,6 g, 85,5 mmol) su rastvoreni u toluenu (400 ml) i smeša je mešana na 130°C tokom 4 sata.
[1312] Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [rastvoravač za eluiranje: samo dihlorometanom]. Dobijeni sirovi proizvod je ispran dodavanjem heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21,8 g (prinos: 97%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1314] (16b) 3-(4-Jodofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1316] Jedinjenje iz primera 16(16a): 4-jodo-N-metilbenzenkarbotioamid (21,8 g, 78,7 mmol) je rastvoreno u acetonu (450 ml). Ovome je dodat metil jodid (24,5 ml, 393 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 66,5 sati.
[1317] [0377] Nakon što je dobijeni proizvod koncentrovan pod sniženim pritiskom i azeotropski koncentrovan sa toluenom, ostatku su dodati etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim fiziološkim rastvorom i smeša je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u etanolu (500 mL), i dodat je 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (12,3 g, 52,4 mmol) iz Primera 1(1a), i smeša je mešana na 110°C tokom 21 sata.
[1318] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, diizopropil etar je dodat ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 g (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1320] (16c) 3-[4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1322] Jedinjenje iz primera 16(16b): 3-(4-jodofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (1,04 g, 2,26 mmol), 4-bromo-1H-pirazol (CAS registarski broj: 2075-45-8, WO2003016275) (434 mg, 2,95 mmol) i kalijum fosfat (1,44 g, 6,78 mmol) rastvoreni su u N,N-dimetilformamidu (12 ml). Ovome je dodat bakar (I) jodid (110 mg, 0,58 mmol) i smeša je mešana na 160°C tokom 2 sata u atmosferi azota i pod mikrotalasnim zračenjem.
[1323] U reakcionu smešu su dodate koncentrovana amonijačna voda i voda, i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1, tetrahidrofuran/etil acetat = 2/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (529 mg (prinos: 49%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1325] (16d) 1-metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridin
[1327] Jedinjenje iz primera 16(16c): 3-[4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)fenil]-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (519 mg, 1,11 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (CAS registarski broj: 1462950-11-2, US 20130261106) (574 mg, 2,21 mmol) i [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (72 mg, 0,11 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (20 ml). Ovome je dodat 2N vodeni rastvor natrijum karbonata (2,21 ml, 4,42 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 17 sati u atmosferi azota.
[1328] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, zatim je organski sloj ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa polietileniminom (PEI) [rastvor za eluiranje: tetrahidrofuran/etil acetat = 1/1 (V/V)]. Dobijeni sirovi proizvod je ispran dodavanjem izopropil alkohola. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa diaminom (DNH) [rastvor za eluiranje: heksan/etil acetat = 7/3-0/1), tetrahidrofuran/etil acetat = 1/1 (V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat izopropil alkohol i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (361 mg (prinos: 66%)) kao beličasta čvrsta supstanca.
[1330] (16e) 1-metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}piperidin
[1332] Jedinjenje iz primera 16(16d): 1-metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1,2,3,6-tetrahidropiridin (315 mg, 0,637 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku kao katalizator (50 mg) dodati su u etanol (12 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata u atmosferi vodonika. Zatim je temperatura podignuta na 70°C, i smeša je mešana 3 sata.
[1333] Paladijum-ugljenik je odfiltriran, filtrat je ispran etanolom i koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi. Nakon što je acetonitril destilovan pod sniženim pritiskom, dobijenom ostatku je dodat kalijum karbonat da bi se pH podesio na oko 8. Zatim je dodat natrijum hlorid da bi se zasitio vodeni rastvor, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatku koncentrovanom pod sniženim pritiskom, dodat je heksan/izopropil alkohol (1/1 (V/V)), a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (223 mg (prinos: 71%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1335] (Primer 17)
[1337] 3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1338] (17a) Metil trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat
[1340] Metil cis-4-[(metilsulfonil)oksi]cikloheksan karboksilat (CAS registarski broj: 1959557-93-7, US 20160185785) (70 g, 296 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (12 ml). Ovome je dodat 4-bromo-1H-pirazol (CAS registarski broj: 2075-45-8, WO2003016275) (47,9 g, 326 mmol) i kalijum karbonat (81,9 g, 592 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati.
[1341] Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/100-1/10 (V/V)]] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 g (prinos: 38%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1343] (17b) trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarbohidrazid
[1345] Jedinjenje iz primera 17(17a): metil trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksankarboksilat (8 g, 27,9 mmol) je rastvoren u etanolu (80 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (14,2 g, 279 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 10 sati.
[1346] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,5 g (prinos: 81%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1348] (17c) N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]etantioamid
[1350] N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi] acetamid (CAS registarski broj: 87964-42-9, JP58134048) (300 g, 1,29 mol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,5 l). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (313 g, 774 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati.
[1351] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/25-1/15 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 g (prinos: 68%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1353] (17d) Metil N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]etanimidotioat
[1354] Jedinjenje iz primera 17(17c): N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]etantioamid (210 g, 843 mmol) i kalijum karbonat (233 g, 1,69 mol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (2 L). Ovome je dodat metil jodid (262 mL, 4,21 mol) i smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati.
[1355] Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonile nerastvorljive materije i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 g (prinos: 99%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1357] (17e) 3-[trans-4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-4-metil-5-{[3-(trifluorometil) fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1359] Jedinjenje iz primera 17(17b): trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksan karbohidrazid (6,5 g, 22,6 mmol) je rastvoren u izopropil alkoholu (100 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 17(17d): metil N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]etanamidotioat (5,96 g, 22,6 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 20 sati.
[1360] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/20-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g (prinos: 46%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1362] (17f) terc-butil (4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheks-3-en-1-il)karbamat
[1364] Jedinjenje iz primera 17(17e): 3-[trans-4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (2,50 g, 5,16 mmol), terc-butil[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoboran-2-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamat (CAS registarski broj: 1251732-64-5, WO2010118207) (2,50 g, 7,74 mmol) i cezijum karbonat (5,05 g, 15,5 mmol) rastvoreni su u 1,4-dioksanu (50 ml). Ovome je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihlorid (302 mg, 0,41 mmol) na 10°C, i smeša je mešana na 120°C tokom 12 sati u atmosferi azota.
[1365] [0396] U reakcionu smešu je dodata voda. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: tetrahidrofuran/etil acetat = 1/1 (V/V)]. Dobijeni sirovi proizvod je ispran dodavanjem izopropil alkohola. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa diaminom (DNH) [elucioni rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/100 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g (prinos: 68%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1367] (17 g) terc-butil (trans-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)karbamat
[1369] 10% Paladijum-ugljeni katalizator (500 mg) je suspendovan u etanolu (100 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 17(17f): terc-butil (4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheks-3-en-1-il)karbamat (2,1 g, 3,5 mmol) na 10°C, i smeša je mešana na 40°C tokom 12 sati u atmosferi vodonika.
[1370] Nakon prečišćavanja azotom, paladijum-ugljenik je odfiltriran. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je triturisan sa petrol etrom/etil acetatom (10/1 (V/V)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (960 mg (prinos: 46%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1372] (17h) 3-(trans-4-{4-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1374] Jedinjenje iz primera 17(17g): terc-butil (trans-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil) karbamat (860 mg, 1,43 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL). Ovome je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetata (5 mL, 20 mmol) na 10°C i smeša je mešana na 10°C tokom 2 sata.
[1375] Ostatak koncentrovan pod sniženim pritiskom rastvoren je u etanolu (80 mL). Ovome su dodati 1,3-dibromopropan (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: D0202) (270 mg, 1,34 mmol) i diizopropiletilamin (203 mg, 2,01 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 12 sati.
[1376] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen visokoefikasnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg (prinos: 61%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1378] (Primer 18)
[1379] 1-Metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-4-il}piperidin
[1381] (18a) N,N-Dimetil-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamid
[1383] 4-jodo-N,N-dimetil-1H-imidazol-1-sulfonamid (CAS registarski broj: 135773-25-0, WO2009023179) (234 mg, 0,78 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (5 ml) i vodi (1 ml). Ovome su dodati 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (CAS registarski broj: 1462950-11-2, US 20130261106) (300 mg, 1,34 mmol), kalijum karbonat (270 mg, 1,95 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (60 mg, 0,09 mmol) i smeša je mešana na 130°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem.
[1384] Reakcionoj smeši je dodat etil acetat i zatim je smeša filtrirana. Filtrat je ispran vodom, i organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela NH [elucioni rastvarač: metanol/etil acetat = 3/2-1/1 (V/V)]. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/97, metanol/dihlorometan = 1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (550 mg (prinos: 62%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1386] (18b) 4-(1H-Imidazol-4-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorid
[1388] Jedinjenju iz primera 18(18a): N,N-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-imidazol-1-sulfonamidu (550 mg, 2,0 mmol), dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (višak) i smeša je mešana na 95°C tokom 15 sati.
[1389] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je ispran dodavanjem dietil etra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg (kvantitativno)) kao bela čvrsta supstanca.
[1391] (18c) 4-(1H-Imidazol-4-il)-1-metilpiperidin dihidrohlorid
[1393] Jedinjenje iz primera 18(18b): 4-(1H-imidazol-4-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin dihidrohlorid (500 mg, 3,0 mmol) je rastvoren u metanolu (25 ml) i vodi (1 ml). Ovome je dodat katalizator na bazi ugljenika od 20% paladijum hidroksida (50 mg) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 4 sata.
[1394] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (460 mg (kvantitativno)) kao bela čvrsta supstanca.
[1396] (18d) 1-metil-4-{1-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-4-il}piperidin
[1398] Jedinjenje iz primera 18(18c): 4-(1H-imidazol-4-il)-1-metilpiperidin dihidrohlorid (460 mg, 2,28 mmol) i jedinjenje iz primera 16(16b): 3-(4-jodofenil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (838 mg, 1,82 mmol) rastvoreni su u N,N-dimetilformamidu (5 ml). Ovome su dodati bakar(I) jodid (173 mg, 0,91 mmol) i kalijum fosfat (1,9 g, 8,96 mmol), i smeša je mešana na 160°C tokom 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem, u atmosferi azota.
[1399] Reakcionoj smeši su dodati etil acetat i voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-5/95 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg (prinos: 9%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1401] (Primer 19)
[1403] 1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1405] (19a) Metil trans-4-(metilkarbamoil)cikloheksankarboksilat
[1407] Trans-4-(metoksikarbonil)cikloheksan karboksilna kiselina (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: M2526) (25,3 g, 136 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (400 ml). Ovome su dodati trietilamin (56,6 ml, 408 mmol), metilamin hidrohlorid (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: M0138) (18,4 g, 272 mmol), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,93 g, 130 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (29,5 g, 154 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 70 sati.
[1408] [0411] U reakcionu smešu su dodati voda i 1N hlorovodonična kiselina i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom i istaložena čvrsta supstanca je razblažena heksanom i sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25,7 g (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1410] (19b) Metil trans-4-(metilkarbamotioil)cikloheksankarboksilat
[1412] Jedinjenje iz primera 19(19a): metil trans-4-(metilkarbamoil)cikloheksankarboksilat (19 g, 95,5 mmol) je rastvoreno u toluenu (400 ml). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (21,3 g, 52,5 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 8 sati.
[1413] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: dihlorometanom/etil acetat = 9/1-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20,6 g (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1415] (19c) Metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil)metil]cikloheksankarboksilat
[1417] Jedinjenje iz primera 19(19b): metil trans-4-(metilkarbamotioil)cikloheksan karboksilat (1,5 g, 5,7 mmol) rastvoren je u acetonu (400 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (26,5 g, 192 mmol) i metil jodid (15,9 ml, 256 mmol) i smeša je mešana 5 sati pod refluksom uz zagrevanje.
[1418] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je dihlorometan i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 29,4 g (prinos: 100%) kao bela čvrsta supstanca.
[1420] (19d) Metil trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksankarboksilat
[1422] Jedinjenje iz primera 19(19c): metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil) metil]cikloheksankarboksilat (0,2 g, 0,7 mmol) je rastvoren u etanolu (200 mL). Dodato je jedinjenje iz primera 1(1a): 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (10,5 g, 44,9 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 4 sata.
[1423] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodati su dihlorometan i 1N hlorovodonična kiselina. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom i organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom rastvoren je u etil acetatu. Ovome je dodat heksan i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,3 g (prinos: 69%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1425] (19e) [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]metanol
[1427] Suspenziji jedinjenja iz Primera 19(19d) metil trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksankarboksilata (4,97 g, 12,5 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml), dodat je rastvor litijum aluminijum hidrida-tetrahidrofurana (2,5 M, 7,5 ml) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta.
[1428] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (0,33 mL), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,34 mL) i voda (1 mL) uz hlađenje ledom i smeša je razblažena etil acetatom, a zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,9 g (kvantitativno)) kao bela čvrsta supstanca.
[1430] (19f) trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksankarbaldehid
[1432] Jedinjenje iz primera 19(19e): [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil] metanol (4,9 g, 13,3 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (130 ml). Ovome je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (6,75 g, 15,9 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 1 sat, a zatim je temperatura reakcije podignuta na sobnu temperaturu i smeša je mešana 1 sat.
[1433] Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,3 g (prinos: 88%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1434] (19 g) 3-(trans-4-Etinilcikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1436] Jedinjenje iz primera 19(19f): trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksankarbaldehid (4,8 g, 13 mmol) je rastvoren u metanolu (100 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (3,5 g, 26 mmol) i dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (3 g, 16 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1437] Reakciona smeša je neutralisana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom, a zatim je metanol destilovan pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 3/2-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,5 g (prinos: 93%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1439] (19h) 1,5-Anhidro-2-azido-6-0-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[1441] 2,6-Anhidro-1-0-[terc-butil(dimetil)silil]-3,4-dideoksi-D-treo-heksitol (CAS Registry Number: 216098-97-4, Journal of Organic Chemistry (1998), 63 (23), 8133-8144) (3,86 g, 15,7 mmol) je rastvoren u piridinu (10 ml). Ovome su dodati para-toluensulfonil hlorid (3,6 g, 18,8 mmol) i katalitička količina N,N-dimetil-4-aminopiridina i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati.
[1442] U reakcionu smešu je dodata voda i reakciona smeša je mešana i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-1/1 (V/V)] da bi se dobio 2,6-anhidro-1-O-[tercbutil(dimetil)silil]-3,4-dideoksi-5-O-[(4-metilfenil)sulfonil]-D-treo-heksitol (1,5 g) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1443] Dobijeni 2,6-anhidro-1-O-[terc-butil(dimetil)silil]-3,4-dideoksi-5-O-[(4-metilfenil)sulfonil]-D-treo-heksitol (4,89 g, 12,2 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (80 ml). Ovome je dodat natrijum azid (2,49 g, 38,3 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata. Zatim je temperatura reakcije podignuta na 100°C i smeša je mešana 3 sata.
[1444] [0427] U reakcionu smešu je dodata 1N hlorovodonična kiselina i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 3/2 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,5 g (prinos: 40%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1446] (19i) 1,5-Anhidro-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1448] Jedinjenje iz primera 19(19g): 3-(trans-4-etinilcikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (2 g, 5,5 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i vodi (5 ml). Ovome su dodata jedinjenja iz primera 19(19h): 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (1,8 g, 6,1 mmol), natrijum askorbat (0,22 g, 1,1 mmol) i bakar(II) sulfat pentahidrat (0,14 g, 0,55 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
[1449] Reakciona smeša je razblažena tetrahidrofuranom i etil acetatom, i neutralisana sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,6 g (prinos: 76%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1451] (19j) 1,5-Anhidro-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1453] Jedinjenje iz primera 19(19i): 1,5-anhidro-6-O-[terc-butil (dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritro-heksitol (2,6 g, 4,2 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 mL). Ovome je dodat rastvor tetrabutilamonijum fluorida-tetrahidrofurana (1 M, 6,3 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1454] [0431] Reakcionoj smeši su dodati voda i dihlorometanom i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-0/1, metanol/etil acetat = 25/75 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,1 g (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1456] (19k) 1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1458] Jedinjenje iz primera 19(19j): 1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritro-heksitol (1 g, 1,9 mmol) i lutidin (0,41 g, 3,9 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (25 mL). Ovome je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,68 g, 2,4 mmol) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C tokom 1 sata, a zatim je temperatura podignuta na -40°C. Ovome je dodat azetidin (1,1 g, 19 mmol) i smeša je mešana na -40°C tokom 30 minuta. Smeša je mešana 1 sat dok se zagreva do sobne temperature.
[1459] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-0/1, metanol/etil acetat = 15/85 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,61 g (prinos: 57%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1461] (Primer 20)
[1463] 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)cikloheksil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metoksi)-4-(trifluorometil)piridin
[1465] (20a) Metil trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarboksilat
[1467] Jedinjenje iz primera 19(19c): metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil)metil] cikloheksankarboksilat (18 g, 78,4 mmol) je rastvoren u etanolu (200 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 5(5a): 2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}acetohidrazid (25,7 g, 78,4 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati.
[1468] [0435] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je razblažen dihlorometanom. Ovome je dodata 1N hlorovodonična kiselina i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1 (V/V), etil acetat/metanol = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 g (prinos: 83%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1470] (20b) {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}metanol
[1472] Jedinjenje iz primera 20(20a): metil trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarboksilat (24,9 g, 50,6 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (300 ml). Ovome je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida-tetrahidrofurana (2,5 M, 20 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 5 minuta uz hlađenje ledom, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta.
[1473] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (2 mL), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL) i voda (6 mL) uz hlađenje ledom i smeša je razblažena etil acetatom, a zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23,4 g (prinos: 99%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1475] (20c) trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarbaldehid
[1477] Jedinjenje iz primera 20(20b):{trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}metanol (18,8 g, 40,5 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (250 ml). Ovome je dodat Dess Martin-ov perjodinan (19 g, 44,6 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1478] Reakcionom rastvoru je dodat 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (250 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana. Ovome su dalje sekvencijalno dodati dihlorometan i 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša je filtrirana kroz celit. Reakcioni rastvor je ekstrahovan dihlorometanom i organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,5 g (kvantitativno)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1480] (20d) 3-({[terc-butil (difenil)silil]oksi}metil)-5-(trans-4-etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[1481] Jedinjenje iz primera 20(20c): trans-4-[5-({[terc-butil (difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarbaldehid (5,03 g, 10,9 mmol) je rastvoren u metanolu (50 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (3,01 g, 21,8 mmol) i dimetil(1-diazo-2-oksopropil)fosfonat (1,64 ml, 10,9 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1482] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom. Ovome je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,93 g (prinos: 99%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1484] (20e) [5-(trans-4-Etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol
[1486] Jedinjenje iz primera 20(20d): 3-({[terc-butil (difenil)silil]oksi}metil)-5-(trans-4-etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (4,93 g, 10,8 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 ml). Ovome je dodat tetrabutil amonijum fluorid hidrat (3,61 g, 12,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta.
[1487] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, dodat je etil acetat i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (504 mg (prinos: 21%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1489] (20f) 2-{[5-(trans-4-Etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}-4-(trifluorometil)piridin
[1491] Suspenziji jedinjenja iz Primera 20(20e): [5-(trans-4-etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanola (504 mg, 2,30 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), dodati su natrijum hidrid (63%) (105 mg, 2,76 mmol) i 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin (455 mg, 2,76 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata.
[1492] [0445] Reakcioni rastvor je ohlađen ledom, a zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, zatim je smeša ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3, samo etil acetat, etil acetat/metanol = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (715 mg (prinos: 85%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1494] (20 g) terc-butil {trans-4-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}karbamat
[1496] 2-(fluorometil)propan-1,3-diol (CAS registarski broj: 1036393-01-7, WO2008078424) (6,06 g, 56,1 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (400 ml). Ovome je dodat N,N-diizopropiletilamin (97,6 ml, 561 mmol). Zatim je smeša ohlađena na -78°C i kap po kap je dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (19,8 ml, 118 mmol), i smeša je mešana dok se zagreva na -20°C. Ovome je dodat terc-butil (trans-4-aminocikloheksil) karbamat (Angene Chemical Private Limited, kataloški broj: AGN-PC-0O51A3) (12 g, 56,1 mmol) na -20°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 sati.
[1497] Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u dihlorometanu i zatim razblažen etil acetatom. Talog čvrste materije je filtriran i ispran etil acetatom i nerastvorljive materije su odfiltrirane. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,09 g (prinos: 50%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1499] (20h) trans-4-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksanamin dihidrohlorid
[1501] Jedinjenje iz primera 20(20g): terc-butil {trans-4-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}karbamat (22,2 g, 77,5 mmol) je rastvoren u etanolu (100 mL). Ovome je dodata 5N hlorovodonična kiselina (200 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 1 sat.
[1502] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcionog rastvora pod sniženim pritiskom rastvoren je u etanolu. Ovome je ukapavanjem dodat dietil etar i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g (prinos: 97%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1504] (20i) 2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)cikloheksil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metoksi)-4-(trifluorometil)piridin
[1505] Tris[(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amin (40,9 mg, 0,0772 mmol) i tetrakis(acetonitril) bakar (I) heksafluorofosfat (28,8 mg, 0,0772 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (0,1 ml) da bi se pripremio rastvor katalizatora.
[1506] Suspenziji jedinjenja iz primera 20(20h): trans-4-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksan amin hidrohlorida (100 mg, 0,386 mmol) u acetonitrilu (4 mL), sekvencijalno su dodati N,N-diizopropiletilamin (0,47 mL, 2,7 mmol) i voda (0,5 mL). Nakon rastvaranja, dodat je 2-azido-1,3-dimetilimidazolinijum heksafluorofosfat (110 mg, 0,39 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim su na sobnoj temperaturi dodati jedinjenje iz primera 20(20f): (2-{[5-(trans-4-etinilcikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}-4-(trifluorometil)piridin (169 mg, 0,46 mmol) i gore pomenuti rastvor katalizatora i smeša je mešana 24 sata.
[1507] Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg (prinos: 76%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1509] (Primer 21)
[1511] 3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1513] (21a) Etil 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheks-3-en-1-karboksilat
[1515] Etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-en-1-karboksilat (CAS registarski broj: 10490004-32-1, WO2008099221) (200 g, 714 mmol) i 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (CAS registarski broj: 82099-98-7, WO2008092891) (150 g, 649 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (900 ml). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihlorid (23,8 g, 32,5 mmol) i vodeni rastvor cezijum karbonata (423 g, 1,3 mol) (100 ml) i smeša je mešana na 90°C tokom 12 sati u atmosferi azota.
[1516] Reakcioni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom, razblažen etil acetatom i zatim ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i zatim je kombinovani organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/20-1/15 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (160 g (prinos: 81%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1517] (21b) trans-4-[1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheksankarbohidrazid
[1519] 10% Paladijum na ugljeniku kao katalizator (24 g) je suspendovan u etanolu (1,5 l). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 21(21a): etil 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheks-3-en-1-karboksilat (160 g, 526 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati u atmosferi vodonika.
[1520] Nakon prečišćavanja azotom, paladijum-ugljenik je odfiltriran. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren dodavanjem tetrahidrofurana (1,5 L). Dobijenom rastvoru je dodat natrijum hidrid (60%) (41,8 g, 1,04 mol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana na 50°C tokom 1,5 sati u atmosferi azota.
[1521] Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je hidrazin monohidrat (500 g, 9,79 mol) i smeša je mešana na 90°C tokom 12 sati.
[1522] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen visokoefikasnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 g (prinos: 39%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1524] (21c) 4-metil-3-[trans-4-(1H-pirazol-4-il)cikloheksil]-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1526] Jedinjenje iz primera 21(21b): trans-4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheksan karbohidrazid (45 g, 154 mmol) je rastvoren u izopropil alkoholu (500 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 17(17d): metil N-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoksi]etanimidotioat (60,8 g, 185 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 36 sati.
[1527] Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 1/100-1/50 (V/V)]. Dobijeni ostatak je zatim rastvoren u etil acetatu (400 mL)-metanolu (100 mL). Ovome je dodat 4N hlorovodonična kiselina-etil acetat (400 mL, 1,6 mol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 12 sati.
[1528] [0461] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše rastvoren je dodavanjem dihlorometana i metanola, i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je triturisan etil acetatom i petrol etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30,5 g (prinos: 92%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1530] (21d) 3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol
[1532] cis-4-[(terc-butoksikarbonil)amino]cikloheksil metansulfonat (CAS registarski broj: 1007306-61-7, WO2011086053) (4,05 g, 21,1 mmol) i jedinjenje iz primera 21(21c): 4-metil-3-[trans-4-(1H-pirazol-4-il)cikloheksil]-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol (4 g, 9,87 mmol) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (20 ml). Ovome je dodat natrijum hidrid (60%) (789 mg, 19,7 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati.
[1533] U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: metanol/dihlorometan = 1/60-1/20 (V/V)]. Dobijeni tercbutil (trans-4-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}cikloheksil)karbamat (850 mg) je rastvoren dodavanjem dihlorometana. Dobijenom rastvoru je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetata (10 mL, 40 mol) na sobnoj temperaturi, a smeša je mešana 12 sati.
[1534] Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren dodavanjem acetonitrila (50 mL). Dobijenom rastvoru su dodati 1,3-dibromopropan (1,7 mL, 16,7 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (3,13 mL, 22,3 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 70°C tokom 12 sati u atmosferi azota.
[1535] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen visokoefikasnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg (prinos: 2,8%)) kao žuta čvrsta supstanca.
[1537] (Primer 22)
[1538] 1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritroheksitol (22a)
[1540] 1,5-Anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-0-[terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[1542] 1,5-Anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (CAS registarski broj: 603130-12-7, WO2006125974) (3 g, 13,0 mmol) i imidazol (1,77 g, 25,9 mmol) su rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (25 ml). Ovome je ukapavanjem dodat tercbutildifenilhlorosilan (3,74 g, 13,6 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 55 sati.
[1543] Reakcionoj smeši su dodati etil acetat i voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 19/1-7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,72 g (prinos: 100%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1545] (22b) 2-Amino-1,5-anhidro-6-O-[terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[1547] Jedinjenje iz primera 22(22a): 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-O-[tercbutil(difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (6,72 g, 13 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (30 ml). Ovome je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 30 minuta.
[1548] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat, etil acetat/metanol = 4/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,53 g (prinos: 94%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1550] (22c) 1,5-Anhidro-2-[2-(terc-butoksikarbonil)hidrazinil]-6-O-[terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[1552] [0470] Jedinjenje iz primera 22(22b): 2-amino-1,5-anhidro-6-O-[terc-butil(difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (2,49 g, 6,74 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (60 ml). Ovome je dodat rastvor terc-butil 3-(trihlorometil)oksadiridin-2-karboksilata (CAS registarski broj: 219547-77-0, WO2012074067) (1,15 g, 4,38 mmol) u dihlorometanu (5 ml) je dodat na -60°C i smeša je mešana 1 sat uz zagrevanje.
[1553] Temperatura reakcije je podignuta na sobnu temperaturu. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,72 g (prinos: 81%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1555] (22d) [trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]acetaldehid
[1557] Suspenziji (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (3,38 g, 9,85 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml), dodat je terc-butoksikalijum (1,11 g, 9,85 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 15 minuta. Ovaj rastvor je ukapavanjem dodat pomoću kanile u rastvor jedinjenja iz Primera 19(19f): trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksankarbaldehida (1,81 g, 4,93 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 2 sata.
[1558] U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren dodavanjem tetrahidrofurana (40 mL). Ovome je dodata 1N hlorovodonična kiselina (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim je ostavljena da miruje 13 sati u frižideru.
[1559] Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena etil acetatom. Ovome je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je mešana 10 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom i organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,32 g (prinos: 71%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1561] (22e) 2-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]prop-2-enal
[1562] Jedinjenje iz primera 22(22d): trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]acetaldehid (1,32 g, 3,46 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (7 ml). Ovome su dodati rastvor formaldehida (37%) (0,47 ml, 17,3 mmol) i L-prolin (0,12 g, 1,04 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 13 sati.
[1563] Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom i ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,35 g (prinos: 99%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1565] (22f) 2-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]oksiran-2-karbaldehid
[1567] Natrijum metoksid (0,196 ml, 3,43 mmol) je dodat u vodeni rastvor vodonik-peroksida (30%) (0,65 ml, 6,86 mmol) i dobijena suspenzija je dodata ukapavanjem u rastvor jedinjenja iz primera 22(22e): 2-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]prop-2-enala (1,32 g, 3,46 mmol) u metanolu (15 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta.
[1568] Reakcionoj smeši je dodat 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,25 g (prinos: 89%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1570] (22g) 1,5-Anhidro-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi] metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1572] Jedinjenje iz primera 22(22c): 1,5-anhidro-2-[2-terc-butoksikarbonil)hidrazinil]-6-O-[terc-butil (difenil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (1,72 g, 3,55 mmol) je rastvoren u metanolu (10 ml). Ovome je dodata 5N hlorovodonična kiselina (10 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Zatim je temperatura reakcije podignuta na 60°C i smeša je mešana 23 sata.
[1573] Reakcioni rastvor je koncentrovan, rastvoren u metanolu i razblažen dietil etrom. Dobijeni talog je filtriran i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu i ponovo koncentrovana da bi se dobio 1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-2-hidrazinil-D-eritro-heksitol hidrohlorid (658 mg) kao sirovi proizvod.
[1574] Jedinjenje iz primera 22(22f): 2-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]oksiran-2-karbaldehid (1,25 g, 3,05 mmol) je rastvoren u etanolu (15 ml). Ovome je dodat natrijum hidrogenkarbonat (0,51 g, 6,1 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je ukapavanjem dodat rastvor gore pomenutog sirovog proizvoda 1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-2-hidrazinil-D-eritro-heksitol hidrohlorida (623 mg) u etanolu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 13 sati.
[1575] Nakon toga, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, nerastvorljive materije su filtrirane i filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,41 g (prinos: 89%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1577] (22h) 1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritroheksitol
[1579] Jedinjenje iz primera 22(22g): 1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-pirazol-1-il}-D-eritroheksitol (100 mg, 0,19 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (4 mL). Ovome su dodati 2,6-lutidin (0,0448 mL, 0,385 mmol) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,0388 mL, 0,231 mmol) na -30°C i smeša je mešana 45 minuta. U reakcionu smešu je dodat azetidin (44 mg, 0,77 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je mešana na 50°C uz zagrevanje pod refluksom.
[1580] Nakon što se temperatura reakcije vratila na sobnu temperaturu, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49,7 mg (prinos: 46%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1582] (Primer 23)
[1584] 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]morfolin
[1586] (23a) terc-butil 2-[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat 4-(Morfolin-4-il)cikloheksanon (CAS registarski broj: 139025-93-7, WO2008095943) (6 g, 29,47 mmol) je rastvoren u dihloretanu (40 ml). Ovome su dodati sirćetna kiselina (0,51 ml, 8,84 mmol) i terc-butil karbazat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: C0933) (4,01 g, 30,4 mmol) i smeša je mešana na 10°C tokom 1 sata, zatim je dodat natrijum borohidrid (4,99 g, 132 mmol) i smeša je mešana 11 sati.
[1587] U reakcioni rastvor je dodata voda i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: dihlorometanol/metanol = 1/0-30/1, 0,1% amonijak u vodi]. Dobijeni ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg (prinos: 7,9%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1589] (23b) 4-(trans-4-Hidrazinilcikloheksil)morfolin hidrohlorid
[1591] Jedinjenje iz primera 23(23a): terc-butil 2-[trans-4-(morfolin-4-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat (630 mg, 2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (15 ml). Ovome je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetata (2 ml, 8 mmol) i smeša je mešana na 10°C tokom 10 sati.
[1592] Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (430 mg (prinos: 89%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1594] (23c) Metil{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}acetat
[1596] Metil glikolat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: G0199) (87 g, 969 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,47 l). Ovome su na sobnoj temperaturi dodati natrijum hidrid (63%) (23,3 g, 969 mmol) i 2-hloro-4-(trifluorometil)piridin (Manchester, kataloški broj: S10181) (80 g, 441 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 4 sata.
[1597] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/0-3/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88,2 g (prinos: 85%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1598] (23d) 2-{[4-(Trifluorometil)piridin-2-il]oksi}acetohidrazid
[1600] Jedinjenje iz primera 23(23c): metil{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}acetat (111 g, 472 mmol) je rastvoren u etanolu (2,4 L). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (177 g, 3,54 mol) i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata.
[1601] Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 g (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1603] (23e) Metil trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarboksilat
[1605] Jedinjenje iz primera 19(19c): metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil) metil]cikloheksankarboksilat (20 g, 87 mmol) je rastvoren u etanolu (200 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 23(23d): 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}acetohidrazid (20,5 g, 87 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 4 sata.
[1606] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,7 g (prinos: 57%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1608] (23f) {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}metanol
[1610] Jedinjenje iz primera 23(23e): metil trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarboksilat (19,7 g, 49,4 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (250 mL). Ovome je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida-tetrahidrofurana (2,5 M, 20 mL) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 minuta.
[1611] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (1,9 mL), 15% vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,9 mL) i voda (5,7 mL) uz hlađenje ledom i smeša je razblažena etil acetatom i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17,9 g (prinos: 98%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1613] (23 g) trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarbaldehid
[1614] Jedinjenje iz primera 23(23f): {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}metanol (17,9 g, 48,3 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (300 ml). Ovome je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (22,4 g, 52,8 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 5 minuta uz hlađenje ledom i na sobnoj temperaturi 40 minuta.
[1615] Reakcioni rastvor je ohlađen ledom. Ovome su dodati 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (230 mL) i 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i promešani, a zatim je smeša ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11,6 g (prinos: 65%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1617] (23h) {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}acetaldehid
[1619] (Metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid (13,2 g, 38,4 mmol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (100 ml). Ovome je dodat kalijum terc-butoksid (4,31 g, 38,4 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 20 minuta. Dobijeni rastvor je dodat ukapavanjem pomoću kanile u rastvor jedinjenja iz Primera 23 (23 g): trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarbaldehid (9,44 g, 25,6 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml). Posle 45 minuta, suspenziji (metoksimetil) trifenilfosfonijum hlorida (8,79 g, 25,6 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (2,88 g, 25,6 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 5 minuta. Dobijeni rastvor je ponovo dodat ukapavanjem u reakcioni rastvor pomoću kanile.
[1620] Posle 10 minuta, u reakcioni rastvor je dodata voda i smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: etil acetat/heksan = 1/1, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/9 (V/V)]. Dobijeni 2-[(5-{trans-4-[2-metoksietenil]cikloheksil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi]-4-(trifluorometil)piridin (10,7 g) je rastvoren dodavanjem tetrahidrofurana (100 ml), i dodata je 1N hlorovodonična kiselina (70 ml), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sata.
[1621] Reakcioni rastvor je ohlađen ledom i dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (35 mL) i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,87 g (prinos: 70%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1623] (23i) 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}prop-2-enal
[1625] Jedinjenje iz primera 23(23h): {trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] cikloheksil} acetaldehid (6,87 g, 18 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (40 mL). Ovome su dodati rastvor formaldehida (37%) (6,6 mL, 89,8 mmol) i L-prolin (618 mg, 5,39 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati.
[1626] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtracije, ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/heksan = 1/2, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,68 g (prinos: 52%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1628] (23j) 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid
[1630] Jedinjenje iz primera 23(23i): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] cikloheksil}prop-2-enal (3,68 g, 9,33 mmol) je rastvoren u metanolu (60 ml). Ovome su sekvencijalno dodati rastvor vodonik-peroksida (30%) (1,33 ml, 14 mmol) i 5N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,47 ml, 2,33 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 1 sat.
[1631] U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat dihlorometanom. Smeša je azeotropski koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,4 g (prinos: 89%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1632] (23k) 4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]morfolin
[1634] Jedinjenje iz primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (237 mg, 0,58 mmol) je rastvoren u etanolu (29 ml). Ovome je ukapavanjem dodat rastvor jedinjenja iz primera 23(23b): 4-(trans-4-hidrazinilcikloheksil) morfolin hidrohlorida (150 mg, 0,64 mmol) u etanolu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 sata, a zatim mešana na 50°C 15,5 sati.
[1635] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 1/4-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (151 mg (prinos: 46%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1637] (Primer 24)
[1639] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[1641] (24a) Benzil 3-(trihlorometil)oksaziridin-2-karboksilat
[1643] Benzil (trifenil-λ<5>-fosfaniliden)karbamat (CAS registarski broj: 81357-08-6, WO2012031298) (240 g, 583 mmol) je rastvoren u toluenu (600 ml). Ovome je dodat 2,2,2-trihloroacetaldehid (111 g, 758 mmol) i smeša je mešana na 110°C tokom 1 sata.
[1644] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom rastvoren je u heksanu (100 mL). Reakcioni rastvor je mešan 30 minuta i nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom, zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio benzil(2,2,2-trihloretiliden)karbamat (150 g) kao sirovi proizvod.
[1645] [0509] Dobijeni sirovi proizvod: benzil (2,2,2-trihloretiliden)karbamat (150 g) je rastvoren u hloroformu (3 l). Ovome su dodati rastvor kalijum karbonata (300 g, 2,17 mol) u vodi (3 l) i rastvor oksona (300 g, 488 mmol) u vodi (3 l), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Vodeni sloj je odvojen, i dodati su sveže pripremljeni rastvori kalijum karbonata (300 g, 2,17 mol) u vodi (3 l) i oksona (300 g, 488 mmol) u vodi (3 l), i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata. Ovaj postupak je ponovljen 5 puta i zatim je reakcioni rastvor ekstrahovan hloroformom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: samo dihlorometanom] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84 g (prinos: 57%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1647] (24b) Benzil [trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]karbamat
[1649] Oksetan-3,3-diildimetanol (Heat-Biochem, kataloški broj: HB-0630) (11,4 g, 96,6 mmol) je suspendovan u dihlorometanu (200 ml). Ovome je dodat N,N-diizopropiletilamin (140 ml, 805 mmol) i zatim je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (32,5 ml, 193 mmol) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C tokom 10 minuta, zatim je temperatura podignuta do hlađenja ledom i smeša je mešana 5 minuta. Reakcionoj smeši je dodat rastvor benzil(trans-4-aminocikloheksil)karbamata (CAS registarski broj: 149423-77-8, WO1992021361) (20 g, 80,5 mmol) u acetonitrilu (100 ml) je dodato i smeša je mešana 15 minuta uz hlađenje ledom i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata.
[1650] Reakcioni rastvor je razblažen dihlorometanom i zatim ekstrahovan dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodati su etil acetat i heksan i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 g) kao bela čvrsta supstanca. Dalje, matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,5 g). U kombinaciji sa gore opisanim dobijenim jedinjenjem iz naslova, dobijeno jedinjenje iz naslova (16,5 g (prinos: 62%)) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
[1652] (24c) trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksanamin
[1654] Jedinjenje iz primera 24(24b): benzil [trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]karbamat (14 g, 42,4 mmol) je rastvoren u etanolu (200 ml). Ovome je dodat 10% paladijum-ugljenični katalizator (1,4 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata u atmosferi vodonika.
[1655] U reakcionu smešu je dodat etanol, zatim je paladijum na uglju odfiltriran i filtrat je ispran etanolom. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,2 g (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1656] (24d) Benzil 2-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat
[1658] Jedinjenje iz primera 24(24c): trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hepta-6-il)cikloheksanamin (8,2 g, 42 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (80 ml). Ovome je, ukapavanjem dodat rastvor jedinjenja iz primera 24(24a): benzil 3-(trihlorometil)oksaziridin-2-karboksilata (11 g, 29 mmol) u dihlorometanu (80 ml) na -65°C. Smeša je mešana na -65°C tokom 10 minuta i zatim je temperatura podignuta do hlađenja ledom.
[1659] U reakcionu smešu je dodat diizopropilamin (12 mL, 84 mmol) i smeša je mešana 15 minuta. Zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida da bi se razdvojile tečnosti i organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/1-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,8 g (prinos: 40%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1661] (24e) 6-(trans-4-Hidrazinilcikloheksil)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan acetat
[1663] Jedinjenje iz primera 24(24d): benzil [trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]hidrazin karboksilat (5,8 g, 17 mmol) je rastvoren u etanolu (60 ml). Ovome su dodati sirćetna kiselina (1,2 ml, 20 mmol) i 10% paladijum-ugljenični katalizator (0,6 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat u atmosferi vodonika. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (1,2 ml, 20 mmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 1 sat. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (2,3 ml, 40 mmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 2 sata.
[1664] U reakcionu smešu je dodat etanol, zatim je paladijum na ugljeniku odfiltriran i filtrat je ispran etanolom. Ovome je dodat toluen i smeša je azeotropski koncentrovana, pa koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,5 g (prinos: 99%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1666] (24f) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[1668] [0518] Jedinjenje iz primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (6 g, 14,6 mmol) je rastvoren u etanolu (25 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 24(24e): 6-(trans-4-hidrazinilcikloheksil)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan acetat (4,76 g, 17,5 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, i ostavljena da stoji preko noći.
[1669] Ovome je dodat toluen i reakcioni rastvarač je destilovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/19 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,1 g (prinos: 48%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1671] (Primer 25)
[1673] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[1675] (25a) Benzil [trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]karbamat
[1677] Benzil (trans-4-hidrozinilcikloheksil)karbamat hidrohlorid (CAS registarski broj: 1607494-41-6, WO2014064219) (442 mg, 1,47 mmol) je suspendovan u etanolu (10 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (504 mg, 1,23 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 43 sata.
[1678] Rastvor je destilovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/dihlormetan/etil acetat = 2/8/0-0/2/8 (V/V/V)]. Dobijeni sirovi proizvod je ispran etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (663 mg (prinos: 85%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1680] (25b) trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksanamin
[1682] [0522] Jedinjenje iz primera 25(25a): benzil [trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]karbamat (300 mg, 0,47 mmol) je rastvoren u metanolu (6 ml) i dihlorometanu (1 ml). Ovome su dodati sirćetna kiselina (0,14 ml, 2,4 mmol) i 10% paladijum-ugljenični katalizator (150 mg) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata u atmosferi vodonika.
[1683] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i smeša je isprana dihlorometanom. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i rastvarač je azeotropski koncentrovan sa etanolom i toluenom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/19 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (217 mg (prinos: 92%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1685] (25c) Oksetan-2,2-diildimetanol
[1687] Dietil oksetan-2,2-dikarboksilat (CAS registarski broj: (1384465-73-9, Sinteza (2012), 44 (10), 1584–1590) (4 g, 19,8 mmol) i litijum hlorid (2,52 g, 59,4 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (20 ml) i metanolu (40 ml). Ovome je dodat natrijum borohidrid (2,25 g, 59,4 mmol) uz hlađenje ledom i zatim je smeša mešana na 0°C tokom 30 minuta, a zatim na 20°C tokom 18,5 sati.
[1688] U reakcionu smešu je dodat vodeni rastvor kalijum-natrijum-tartarata i smeša je mešana na 20°C tokom 30 minuta i zatim ekstrahovana etil acetatom i dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/2-1/1 (V/V), 5% metanol] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa hloroformom/izopropanolom (4/1 (V/V)) i kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: etil acetat/petrol etar = 1/2-1/1 (V/V), 5% metanol] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,75 g (prinos: 75%)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1690] (25d) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[1692] Jedinjenje iz primera 25(25c): oksetan-2,2-diildimetanol (75 mg, 0,63 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,72 mL, 4,23 mmol) rastvoreni su u dihlorometanu (1,5 mL). Smeša je ohlađena na -78°C, zatim je ukapavanjem dodat anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (0,21 mL, 1,27 mmol). Smeša je mešana na -78°C tokom 15 minuta. Ovome je dodat rastvor jedinjenja iz Primera 25(25b): trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksanamin (213 mg, 0,42 mmol) u dihlorometanu (5 ml) na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta, a zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
[1693] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/99 (V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat dietil etar i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg (prinos: 31%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1695] (Primer 26)
[1697] 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan
[1699] (26a) Benzil 2-(4-oksocikloheksil)hidrazinkarboksilat
[1701] Benzil 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-il)hidrazin karboksilat (CAS registarski broj: 1630725-36-8, WO2014163146) (1,5 g, 4,9 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (9,8 ml). Ovome je dodata 1N hlorovodonična kiselina (9,8 ml, 9,8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim mešana na 50°C tokom 5 sati.
[1702] Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je etil acetat i smeša je neutralisana dodavanjem 1N natrijum hidroksida (10 mL, 10 mmol). Reakcionoj smeši je dodata voda (20 ml) i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,27 g (prinos: 99%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1704] (26b) Benzil 2-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]okt-6-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat
[1706] 2-Oksa-6-azaspiro[3.4]oktan (J&W-PharmLab, kataloški broj: 75R0364) (500 mg, 4,42 mmol) je rastvoren u metanol/dihlorometanu (1/1 (V/V)) (8,8 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 26(26a): benzil 2-(4-oksocikloheksil)hidrazinkarboksilat (5,06 g, 30,5 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. U reakcionu smešu su dodati sirćetna kiselina (0,76 ml, 13,3 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (2,34 g, 8,84 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati.
[1707] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-1/4 (V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat diizopropil etar i izvršeno je trituriranje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (154 mg (prinos: 10%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1709] (26c) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktan
[1711] Jedinjenje iz primera 26(26b)): benzil 2-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]okta-6-il)cikloheksil}]hidrazin karboksilat (150 mg, 0,42 mmol) je rastvoreno u etanolu (3 ml). Ovome su dodate sirćetna kiselina (0,119 ml, 2,09 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku kao katalizator (45 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati u atmosferi vodonika.
[1712] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etanolom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u etanolu (15 mL). Ovome je dodato jedinjenje iz Primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (119 mg, 0,42 mmol) u etanolu (6 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18,5 sati.
[1713] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: samo etil acetat] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg (prinos: 20%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1715] (Primer 27)
[1717] 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan
[1719] (27a) 2-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dek-8-il)-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan
[1721] [0535] 2-benzil-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan (CAS registarski broj: 1419590-34-3, WO2013011285) (2 g, 9,84 mmol) je rastvoren u etanolu (40 ml). Ovome su dodati sirćetna kiselina (2,81 ml, 49,2 mmol) i 10% paladijum-ugljenični katalizator (1 g) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 23 sata.
[1722] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etanolom. Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijen je sirovi proizvod 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktanacetat (3,15 g) kao svetlo braon uljasta supstanca.
[1723] Dobijeni sirovi proizvod 6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktanacetat (3,15 g) je rastvoren u etanolu (40 ml). Ovome je dodat 1,4-dioksaspiro[4.5] dekan-8-on (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: C1292) (1,54 g, 9,84 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum cijanoborohidrid (1,24 g, 19,7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 sata.
[1724] Reakcionoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 1/0-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,36 g (prinos: 95%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1726] (27b) 4-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]okt-2-il)cikloheksanon
[1728] Jedinjenje iz primera 27(27a): 2-(1,4-dioksaspiro[4.5]deka-8-il)-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan (1,01 g, 3,98 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (8 ml). Ovome je dodata 1N hlorovodonična kiselina (8 ml, 8 mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 66 sati.
[1729] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,85 g (kvantitativno)) kao svetlo braon uljasta supstanca.
[1731] (27c) Benzil 2-[trans-4-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]okt-2-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat
[1733] [0541] Jedinjenje iz primera 27(27b): 4-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]okt-2-il)cikloheksanon (833 mg, 3,98 mmol) je rastvoreno u metanolu (16 ml). Ovome je dodat benzil karbazat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: C1564) (661 mg, 3,98 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati sirćetna kiselina (0,46 ml, 7,96 mmol) i natrijum cijanoborohidrid (500 g, 7,96 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 sati.
[1734] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 65/35-0/1 (V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat diizopropil etar i izvršeno je triturisanje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (822 mg (prinos: 58%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1736] (27d) 2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan
[1738] Jedinjenje iz primera 27(27c): benzil 2-[trans-4-(6-oksa-2-azaspiro[3.4]okta-2-il)cikloheksil]hidrazin karboksilat (200 mg, 0,56 mmol) je rastvoren u etanolu (4 ml). Ovome je dodata sirćetna kiselina (0,159 ml, 2,78 mmol) i 10% paladijum na ugljeniku kao katalizator (100 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u atmosferi vodonika.
[1739] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etanolom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u etanolu (7 mL). Ovome je dodat rastvor jedinjenja iz Primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (208 mg, 0.51 mmol) u etanolu (18 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 16 sati.
[1740] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 2/8-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (92 mg (prinos: 30%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1742] (Primer 28)
[1744] (1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-il)-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol
[1746] (28a) 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Azido-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[1747] 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Azido-4-hidroksiciklopentil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (600 mg, 2,2 mmol) sintetisan prema referentnom dokumentu (Arch. Pharm. Chem. Life Sci.2012, 345, 677-686) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Ovome su dodati imidazol (0,39 g, 5,8 mmol) i terc-butildifenilhlorosilan (790 mg, 2,9 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati.
[1748] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 97/3-7/3 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,95 g (prinos: 84%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1750] (28b) 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-Amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
[1752] Jedinjenje iz primera 28(28a): 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-azido-4-{[[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (0,1 g, 0,2 mmol) je rastvoren u etanolu (5 ml). Ovome je dodat 10% paladijum na ugljeniku kao katalizator (0,1 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata u atmosferi vodonika.
[1753] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etanolom i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg (kvantitativno)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1755] (28c) Benzil [(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}-4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)ciklopentil]karbamat
[1757] Jedinjenje iz primera 28(28b): 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (95 mg, 0,2 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 ml). Ovome su dodati trietilamin (0,081 ml, 0,59 mmol) i benzil hloroformat (0,034 ml, 0,24 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 sati.
[1758] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg (prinos: 58%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1759] (28d) Benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil] karbamat
[1761] Jedinjenje iz primera 28(28c): benzil [(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}-4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)ciklopentil]karbamat (70 mg, 0,11 mmol) je rastvoren u etanolu (2 ml). Ovome je dodat hidrazin monohidrat (0,017 ml, 0,34 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata.
[1762] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg (prinos: 94%)) kao svetlo žuta uljasta supstanca.
[1764] (28e) (1SR,2SR,4RS)-2-(azetidin-1-il)-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil) piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)ciklopentanol
[1766] Jedinjenje iz primera 28(28d): benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]karbamat (837 mg, 1,71 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml) i dimetilacetamidu (10 ml). Ovome je ukapavanjem dodat rastvor tercbutil 3-(trihlorometil)oksaziridin-2-karboksilata (CAS registarski broj: 219547-77-0, WO2012074067) (315 mg, 1,2 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) na -70°C tokom 30 minuta. Smeša je mešana 1,5 sat dok se nije zagrejala do -20°C.
[1767] Ovome su na -20°C dodati razblažena hlorovodonična kiselina i etil acetat i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 8/2-6/4 (V/V)] da bi se dobio sirovi proizvod terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazin karboksilat (650 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1768] Slično tome, jedinjenje iz primera 28(28d): benzil [(1SR,2SR,4RS)-4-amino-2-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]karbamat (330 mg, 0,675 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (8 ml) i dimetilacetamidu (4 ml). Ovome je ukapavanjem dodat rastvor tercbutil 3-(trihlorometil)oksadiridin-2-karboksilata (CAS registarski broj: 219547-77-0, WO2012074067) (124 mg, 0,472 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) na -60°C tokom 30 minuta. Smeša je mešana 1 sat dok se nije zagrejala do -20°C.
[1769] U reakcionu smešu su na -20°C dodati razblažena hlorovodonična kiselina i etil acetat i zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je spojen sa gore opisanim sirovim proizvodom i smeša je prečišćena hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač heksan/etil acetat = 9/1-7/3 (V/V)] da bi se dobio terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazinkarboksilat (518 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1770] Dobijeni terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}-4-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazinkarboksilat (518 mg, 0,86 mmol) je rastvoren u etanolu (15 ml). Ovome je dodat 10% paladijum-ugljenični katalizator (100 mg) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je mešana na 60°C tokom 2 sata.
[1771] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etil acetatom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 mL). Ovome je dodat katalizator od 10% paladijum-ugljenika (100 mg) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i zatim mešana na 60°C tokom 32 sata.
[1772] Paladijum-ugljenik je odfiltriran i filtrat je ispran etil acetatom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-2/8 (V/V)] da bi se dobio terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}ciklopentil] hidrazinkarboksilat (215 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1773] Dobijeni terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-amino-4-{[terc-butil (difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazin karboksilat (212 mg, 0,451 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (10 ml). Ovome su dodati kalijum karbonat (310 mg, 2,24 mmol) i 1,3-dibromopropan (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: D0202) (145 mg, 0,718 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 4,5 sata.
[1774] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom podvrgnut je hromatografiji na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: heksan/etil acetat = 9/1-4/6 (V/V)] da bi se dobio terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)-4-{[terc-butil (difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazinkarboksilat (163 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1775] [0563] Dobijeni terc-butil 2-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)-4-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]hidrazinkarboksilat (160 mg, 0,314 mmol) je rastvoren u metanolu (2 ml). Ovome je dodat 4N hlorovodonična kiselina-1,4-dioksan (4 ml, 16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1776] Ostatku dobijenom koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom, dodat je etanol, i smeša je azeotropski koncentrovana da bi se dobio 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}-4-hidrazinilciklopentil]azetidin hidrohlorid (176 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1777] Dobijeni 1-[(1SR,2SR,4RS)-2-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}-4-hidrozinilciklopentil] azetidin hidrohlorid (176 mg, 0,429 mmol) i jedinjenje iz primera 23(23j): 2-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (117 mg, 0,285 mmol) su rastvoreni u etanolu (15 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
[1778] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač heksan/etil acetat = 9/1-0/1 (V/V)] da bi se dobio 2-{[5-(trans-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)-4-{[terc-butil (difenil)silil]oksi} ciklopentil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}-4-(trifluorometil)piridin (52 mg) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1779] Dobijeni 2-{[5-(trans-4-{1-[(1RS,3SR,4SR)-3-(azetidin-1-il)-4-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}ciklopentil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}-4-(trifluorometil)piridin (52 mg, 0,066 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL). Ovome je dodat 1M rastvor tetrabutilamonijum fluorida-tetrahidrofurana (0,2 mL, 0,2 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata.
[1780] Reakciona smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom je azeotropski koncentrovan sa acetonitrilom, zatim je dodat etil acetat. Smeša je filtrirana i zatim isprana etil acetatom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 7/3-0/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20,1 mg (prinos: 2,4%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1782] (Primer 29)
[1784] {1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]azetidin-3,3-diil}dimetanol
[1785] Jedinjenje iz primera 24(24f): 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan (100 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (4 mL). Ovome je dodata sumporna kiselina (0.57 mL, 10.6 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. U reakcionu smešu je dodata voda (4 mL) i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata.
[1786] U reakcionu smešu su, uz hlađenje ledom, dodati dihlorometan i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na silika gelu [razvojni rastvarač: dihlorometan/metanol = 3/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg (prinos: 12%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1788] (Primer 30)
[1790] Metil 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat
[1792] (30a) 4-(azetidin-1-il)cikloheksanon
[1794] 4-aminocikloheksanon hidrohlorid (CAS registarski broj: 675112-40-0, WO2004024728) (40 g, 267 mmol) je rastvoren u acetonitrilu. Ovome su dodati kalijum karbonat (180 g, 1,3 mol) i 1,3-dibromopropan (27 ml, 265 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 10 sati.
[1795] Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/40 (V/V), 0,1% amonijak voda] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 g (prinos: 29%)) kao žuta uljasta supstanca.
[1797] (30b) terc-butil 2-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]hidrazinkarboksilat
[1799] Jedinjenje iz primera 30(30a): 4-azetidin-1-il)cikloheksanon (12 g, 78,3 mmol) je rastvoreno u metanolu (100 ml). Ovome su dodati natrijum karbonat (45 g, 317 mmol) i tercbutil karbazat (10,5 g, 79,1 mmol), i smeša je mešana na 15°C tokom 1 sata.
[1800] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom rastvoren je u mešanom rastvaraču dihlorometana (24 mL) i metanola (6 mL). Ovome je dodat natrijum borohidrid (7,22 g, 190,74 mmol) i smeša je mešana na 15°C tokom 12 sati.
[1801] U reakcionu smešu je dodata voda, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren u mešanom rastvaraču metanol/etil acetat (1/20 (V/V), 42 mL). Ovome je dodat petrol etar i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen visokoefikasnom tečnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,1 g (prinos: 17%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1803] (30c) 1-(trans-4-Hidrazinilcikloheksil)azetidin hidrohlorid
[1805] Jedinjenje iz primera 30(30b): terc-butil 2-[trans-4-azetidin-1-il)cikloheksil]hidrazin karboksilat (2,9 g, 10,2 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (35 ml). Ovome je dodat 4N rastvor hlorovodonične kiseline i etil acetata (14,5 ml, 58 mmol) i smeša je mešana na 15°C tokom 10 sati.
[1806] Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,43 g (prinos: 98%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1808] (30d) {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}acetaldehid
[1810] (Metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid (27,8 g, 81 mmol) je suspendovan dodatkom tetrahidrofurana (200 ml). Ovome je dodat kalijum terc-butoksid (9,12 g, 81 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 10 minuta. Dobijeni rastvor je dodat ukapavanjem uz mešanje, koristeći kanilu, u rastvor jedinjenja iz Primera 20(20c): trans-4-[5-({[tercbutil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksankarbaldehida (18,7 g, 40,5 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) uz hlađenje ledom. Smeša je mešana 10 minuta uz hlađenje ledom.
[1811] [0579] U reakcioni rastvor je dodata voda i smeša je koncentrovana na oko polovinu zapremine pod sniženim pritiskom, zatim ekstrahovana etil acetatom i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač dihlorometan/etil acetat = 1/0-0/1 (V/V)]. Dobijeni ostatak je rastvoren u toluenu (200 mL). Ovome je dodat magnezijum hlorid (11,6 g, 122 mmol) i smeša je mešana na 60°C tokom 1,5 sati. Nakon što je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, nerastvorljive materije su filtrirane. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je rastvoren dodavanjem tetrahidrofurana (160 mL). Ovome je dodata 1N hlorovodonična kiselina (80 mL) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 8 sati.
[1812] Smeša je ohlađena u ledu i neutralisana dodavanjem 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 mL) ukapavanjem, i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: etil acetat/heksan = 1/1, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 9/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,44 g (prinos: 55%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1814] (30e) 2-{trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}prop-2-enal
[1816] Jedinjenje iz primera 30(30d): {trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}acetaldehid (9,44 g, 19,8 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Ovome su dodati rastvor formaldehida (37%) (7,3 ml, 99,2 mmol) i L-prolin (685 mg, 5,95 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati.
[1817] Reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom, pa sekvencijalno ispran fiziološkim rastvorom, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: etil acetat/heksan = 1/1, samo etil acetat, metanol/etil acetat = 1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,52 g (prinos: 88%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1819] (30f) 2-{trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid
[1821] Jedinjenje iz primera 30(30e): 2-{trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}prop-2-enal (8,52 g, 17,5 mmol) je rastvoren u metanolu (80 ml). Ovome su dodati vodonik-peroksid (30%) (2,5 ml, 26,2 mmol) i natrijum-hidroksid (380 mg, 8,73 mmol) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana 30 minuta uz hlađenje ledom.
[1822] U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je dihlorometan i smeša je azeotropski koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,51 g (prinos: 97%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1824] (30g) 3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[1826] Jedinjenje iz primera 30(30f): 2-{trans-4-[5-({[terc-butil (difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (800 mg, 1,59 mmol) je rastvoren u etanolu (80 ml). Ovome je dodato jedinjenje iz primera 30(30c): 1-(trans-4-hidradinilcikloheksil)azetidin hidrohlorid (392 mg, 1,91 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 sati.
[1827] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-1/19 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (732 mg (prinos: 72%)) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[1829] (30 sati) [5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol
[1831] Jedinjenje iz primera 30(30g): 3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (728 mg, 1,14 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (15 mL). Ovome je dodat fluorid, na polimernoj podlozi (Sigma-Aldrich, kataloški broj: 387789) (1,83 g, 4,12 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 25 sati.
[1832] Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 1/9-15/85 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (334 mg (prinos: 73%)) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[1834] (30i) Metil 3-{[5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat
[1835] Jedinjenje iz primera 30(30h): [5-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (25 mg, 0,06 mmol) i metil 3-hidroksibenzoat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: H0215) (104 mg, 0,681 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (0,5 mL). Ovome je dodat cijanometilen tributilfosforan (0,049 mL, 0,19 mmol) i smeša je mešana na 130°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem.
[1836] Slično tome, jedinjenje iz primera 30(30h): [5-(trans-4{1-[trans-4-(-azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (150 mg, 0,38 mmol) i metil 3-hidroksibenzoat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: H0215) (172 mg, 1,13 mmol) su suspendovani u 1,4-dioksanu (3 mL). Ovome je dodat cijanometilen tributilfosforan (0,296 mL, 1,13 mmol) i smeša je mešana na 130°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem.
[1837] Dobijeni proizvod je kombinovan sa reakcionom smesom u kojoj je reakcija prethodno izvedena, zatim je ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom prečišćen dva puta hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat/metanol = 2/8/0-0/97,5/2,5 (V/V/V)]. Dobijenom sirovom proizvodu je dodat dietil etar i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86 mg (prinos: 43%)) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[1839] (Primer 31)
[1841] Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat
[1843] (31a) 6-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan
[1845] Jedinjenje iz primera 30(30f): 2-trans-4-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}oksiran-2-karbaldehid (730 mg, 1,43 mmol) je rastvoren u etanolu (7 mL). Dodato je jedinjenje iz primera 24(24e): 6-(trans-4-hidrazinilcikloheksil)-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan acetat (512 mg, 1,43 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati.
[1846] [0593] Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1 1/4 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (635 mg (prinos: 65%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1848] (31b) [4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol
[1850] Jedinjenje iz primera 31(31a): 6-[trans-4-(4-{trans-4-[5-({[tercbutil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan (2,54 g, 3,74 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (30 ml) i vodi (15 ml). Ovome je dodat fluorid, na polimernoj podlozi (Sigma-Aldrich, kataloški broj: 387789) (6 g, 15 mmol), i smeša je mešana na 80°C tokom 9 sati i zatim je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu i ostavljen da miruje 12 sati. Nakon ponovnog mešanja na 80°C tokom 12 sati, reakcioni rastvor je ohlađen do sobne temperature i ostavljen da miruje 12 sati. Ovaj postupak je ponovljen 3 puta.
[1851] Reakciona smeša je filtrirana i ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (632 mg (prinos: 38%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1853] (31c) Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat
[1855] Jedinjenje iz primera 31(31b): [4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hepta-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol (100 mg, 0,227 mmol) je suspendovano u 1,4-dioksanu (4 ml). Ovome su dodati metil 3-hidroksibenzoat (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: H0215) (104 mg, 0,681 mmol) i cijanometilen tributilfosforan (164 mg, 0,681 mmol) i smeša je mešana na 130°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem.
[1856] Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim prečišćena hromatografijom na koloni silika gela NH [eluirajući rastvarač metanol/etil acetat = 0/1-1/9 (V/V)], i zatim dodatno prečišćena hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač metanol/etil acetat = 0/1-4/6 (V/V)]. Nakon što je dobijeni sirovi proizvod rastvoren u dihlorometanu, dodat je dietil etar. Zatim je istaložena čvrsta supstanca sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg (prinos: 51%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1857] (Primer 34)
[1859] 1-Metil-4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin
[1861] (34a) terc-butil 4-{5-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat
[1863] terc-butil 4-({2-[4-(metoksikarbonil)benzoil]hidrazinil}karbonil)piperidin-1-karboksilat (CAS registarski broj: 208537-78-4, WO199823637) (500 mg, 1,23 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml). Ovome je dodata unutrašnja so (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonijum hidroksida (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: M1279) (647 mg, 2,71 mmol) i smeša je mešana na 120°C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem.
[1864] U reakcionu smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, dodati su etil acetat i heksan i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (380 mg (prinos: 79%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1866] (34b) 4-{5-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}benzoeva kiselina
[1868] Jedinjenje iz primera 34(34a): terc-butil 4-{5-[4-(metoksikarbonil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat (300 mg, 0,77 mmol) je rastvoreno u metanolu (1,5 ml) i tetrahidrofuranu (1,5 ml). Ovome je dodat rastvor natrijum hidroksida (155 mg, 3,87 mmol) u vodi (1,5 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1869] Nakon koncentrovanja pod smanjenim pritiskom, smeša je zakiseljena sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg (prinos: 86%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1870] (34c) terc-butil 4-{5-[4-(metilkarbamoil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat
[1872] Jedinjenje iz primera 34(34b): 4-{5-[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]-1,3,4-oksadiazol-2-il}benzoeva kiselina (240 mg, 0,64 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (0,6 ml). Ovome su dodati trietilamin (0,27 ml, 1,93 mmol), metilamin hidrohlorid (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: M0138) (52 mg, 0,77 mmol), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (44 mg, 0,32 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (185 mg, 0,96 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata.
[1873] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom. Ovome je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg (prinos: 100%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1875] (34d) terc-butil 4-{5-[4-(metilkarbamotioil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat
[1877] Jedinjenje iz primera 34(34c): terc-butil 4-{5-[4-(metilkarbamoil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat (240 mg, 0,621 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (6,2 ml). Ovome je dodat Lawesson-ov reagens (276 mg, 0,683 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i ostavljena da miruje preko noći.
[1878] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/9 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (246 mg (prinos: 98%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1880] (34e) terc-butil 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat
[1882] Jedinjenje iz primera 34(34d): terc-butil 4-{5-[4-(metilkarbamotioil)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilat (230 mg, 0,571 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (1,1 ml). Ovome su dodati metil jodid (122 mg, 0,857 mmol) i kalijum karbonat (158 mg, 1,14 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim na 50°C još 1 sat.
[1883] Nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren dodavanjem tetrahidrofurana (1,1 mL). Ovome je dodat metil jodid (811 mg, 5,71 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata.
[1884] Nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod terc-butil 4-(5-{4-[(metilimino)(metilsulfanil)metil]fenil}-1,3,4-oksadiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (275 mg).
[1885] Dobijeni sirovi proizvod (130 mg) je rastvoren u etanolu (0,62 ml) i dodato je jedinjenje iz primera 1(1a): 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (87,7 mg, 0,375 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata. U reakcionu smešu je dodato jedinjenje iz primera 1(1a): 2-[3-(trifluorometil)fenoksi]acetohidrazid (87,7 mg, 0,375 mmol) i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata.
[1886] Reakciona smeša je razblažena dihlorometanom. Ovome je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [eluirajući rastvarač: metanol/dihlorometan = 0/1-1/19 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg (prinos: 22%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1888] (34f) 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin
[1890] U rastvor jedinjenja iz primera 34(34e): terc-butil 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin-1-karboksilata (40 mg, 0,0684 mmol) u dihlorometanu (0,27 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,157 mL, 2,05 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1891] Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg (prinos: 90%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1893] (34g) 1-metil-4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidin
[1894] U rastvor jedinjenja iz primera 34(34f) 4-{5-[4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}piperidina (25 mg, 0,0516 mmol) u dihlorometanu (0,21 mL), dodat je rastvor formaldehida (37%) (0,011 mL, 0,155 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. U reakcionu smešu je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (95%) (54,7 mg, 0,258 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.
[1895] U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i reakciona smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Sirovom proizvodu dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je etil acetat i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg (prinos: 58%)) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[1897] (Primer 35)
[1899] 3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]-1,2-oksazol-3-il}cikloheksil)-5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[1901] (35a) Metil trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksankarboksilat
[1903] Jedinjenje iz primera 19(19c): metil trans-4-[(metilimino)(metilsulfanil)metil]cikloheksan karboksilat (10,1 g, 44 mmol) je rastvoren u etanolu (50 mL). Ovome je dodat 2-(3-hlorofenoksi)acetohidrazid (CAS registarski broj: 52094-93-6, Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 211-220) (8,41 g, 41,9 mmol) i smeša je mešana na 100°C tokom 5 sati.
[1904] Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dodat je izopropil alkohol i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,55 g (prinos: 63%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1906] (35b) (trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil) metanol
[1907] Jedinjenje iz primera 35(35a): metil trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksankarboksilat (9,55 g, 26,3 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (160 ml). Ovome je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida-tetrahidrofurana (2,5 M, 8 ml) uz hlađenje ledom, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim na 60°C još 1 sat.
[1908] U reakcionu smešu su sekvencijalno dodati voda (1 mL), 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 mL) i voda (1 mL) uz hlađenje ledom. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: heksan/etil acetat = 3/2-0/1, metanol/etil acetat = 1/1 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,5 g (prinos: 62%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1910] (35c) trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksankarbaldehid
[1912] Jedinjenje iz primera 35(35b): (trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)metanol (1 g, 2,98 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i dimetil sulfoksidu (10 ml). Ovome su dodati diizopropiletilamin (2,2 ml, 12,6 mmol) i kompleks piridin-sumpor-trioksid (2,07 g, 13 mmol) uz hlađenje ledom i smeša je mešana 1,5 sat.
[1913] Reakcionoj smeši su dodati dihlorometanom i voda, smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Dobijeni proizvod je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,3 g (kvantitativno)) kao bezbojna uljasta supstanca.
[1915] (35d) 1-(trans-4-{5-[(3-Hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-N-hidroksimetanimin
[1917] Jedinjenje iz primera 35(35c): trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksankarbaldehid (1,3 g, 2,98 mmol) je rastvoren u metanolu (15 mL). Ovome su dodati hidroksilamin hidrohlorid (620 mg, 8,92 mmol) i natrijum acetat (740 mg, 9,02 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[1918] U reakcionu smešu su dodati etil acetat i voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatku dobijenom koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je dodat izopropil alkohol i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g (kvantitativno)) kao bela čvrsta supstanca.
[1919] (35e) terc-butil {(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-1,2-oksazol-5-il]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[1921] Jedinjenje iz primera 35(35d): 1-trans-4-{5-[3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-N-hidroksimetanaimin (430 mg, 1,23 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Ovome je dodat N-hlorosukcinimid (180 mg, 1,35 mmol) i mešan na 50°C tokom 1,5 sati. U reakcionu smešu je dodat rastvor terc-butil [(3R,6S)-6-etiniltetrahidro-2H-piran-3-il]karbamata (CAS registarski broj: 881657-41-6, WO2006032466) (8,41 g, 41,9 mmol) i trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim na 60°C tokom 1,5 sati.
[1922] Reakcionoj smeši su dodati etil acetat i tetrahidrofuran i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim fiziološkim rastvorom i smeša je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela [elucioni rastvarač: etil acetat/dihlormetan = 3/7-1/0 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg (prinos: 25%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1924] (35f) (3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-Hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-1,2-oksazol-5-il]tetrahidro-2H-piran-3-amin
[1926] Jedinjenje iz primera 35(35e): terc-butil{(3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-1,2-oksazol-5-il]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat (180 mg, 0,315 mmol) je rastvoren u metanolu (2 mL). Ovome je dodata 4N hlorovodonična kiselina-1,4-dioksan (4 mL, 16 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
[1927] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-3/7 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (134 mg (prinos: 90%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1929] (35g) 3-(trans-4-{5-[(2S,5R)-5-(azetidin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]-1,2-oksazol-3-il}cikloheksil)-5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol
[1930] Jedinjenje iz primera 35(35f): (3R,6S)-6-[3-(trans-4-{5-[(3-hlorofenoksi)metil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cikloheksil)-1,2-oksazol-5-il]tetrahidro-2H-piran-3-amin (134 mg, 0,284 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (15 mL). Ovome su dodati 1,3-dibromopropan (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., kataloški broj: D0202) (229 mg, 1,13 mmol) i kalijum karbonat (152 mg, 1,1 mmol), i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata i zatim na 80°C tokom 17 sati.
[1931] Ostatak dobijen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom je prečišćen hromatografijom na koloni sa NH silika gelom [eluirajući rastvarač: metanol/etil acetat = 0/1-15/85 (V/V)] da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41,3 mg (prinos: 28%)) kao bela čvrsta supstanca.
[1932] Rezultati analize jedinjenja iz Primera pomoću rendgenske difrakcije praha prikazani su u nastavku.
[1933] Uslovi analize:
[1935] Model mašine: Rigaku Rint TTR-III
[1936] Držač uzorka: Nereflektujući držač uzorka
[1937] Uzorci: Odgovarajuća količina
[1938] Uslovi generisanja rendgenskih zraka: 50kV, 300mA
[1939] Talasna dužina: 1,54 Å (bakarni Kα zrak)
[1940] Brzina skeniranja: 20°/min
[1941] Opseg skeniranja: 2-40°
[1942] Širina uzorkovanja: 0,02°
[1943] Postupci analize: Nekoliko mg testirane supstance je sakupljeno špatulom, stavljeno na nereflektujući držač uzorka i spljošteno papirom za uvijanje lekova. Nakon toga, dijagram pikova je analiziran pod gore navedenim uslovima.
[1945] (Primer 4)
[1947] Tabela 2 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na Slici 1.
[1949] [Tabela 2]
[1952]
[1953]
[1956] (Primer 8)
[1958] Tabela 3 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 2.
[1960] [Tabela 3]
[1962]
[1965] (Primer 20)
[1967] Tabela 4 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 3.
[1969] [Tabela 4]
[1971]
[1972] (Primer 24)
[1974] Tabela 5 prikazuje vrhove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet vrha 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 4.
[1976] [Tabela 5]
[1978]
[1981] (Primer 25)
[1983] Tabela 6 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 5.
[1985] [Tabela 6]
[1987]
[1990] (Primer 27)
[1991] Tabela 7 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 6.
[1993] [Tabela 7]
[1995]
[1998] (Primer 31)
[2000] Tabela 8 prikazuje pikove relativnog intenziteta 4 ili više kada je maksimalni intenzitet pika 100 u difrakcionom dijagramu rendgenske difrakcije praha (CuKα, λ = 1,54 Å, brzina skeniranja = 20°/min) na slici 7.
[2002] [Tabela 8]
[2004]
[2007] U sledećim tabelama, strukturne formule jedinjenja opisanih u primerima i njihovi fizičko-hemijski podaci su zajedno prikazani.
[2008] Koriste se skraćenice navedene u nastavku.
[2010] Bn: benzil grupa
[2011] Et: etil grupa
[2012] Me: metil grupa
[2013] iPr: i-propil grupa
[2014] tBu: t-butil grupa
[2015] Ph: fenil grupa
[2016] Cbz: benziloksikarbonil grupa
[2017] Boc: t-butoksikarbonil grupa
[2018] TBDMS: t-butildimetilsilil grupa
[2019] TBDPS: t-butildifenilsilil grupa
[2021] [Tabela 9]
[2023]
[2024]
[2026] [Tabela 10]
[2027]
[2028]
[2029]
[2031] [Tabela 11]
[2032]
[2033]
[2035] [Tabela 12]
[2036]
[2037]
[2038]
[2040] [Tabela 13]
[2041]
[2042]
[2044] [Tabela 14]
[2045]
[2047] [Tabela 15]
[2048]
[2049]
[2051] [Tabela 16]
[2052]
[2053]
[2054]
[2056] [Tabela 17]
[2057]
[2058]
[2060] [Tabela 18]
[2061]
[2062]
[2063]
[2065] [Tabela 19]
[2066]
[2067]
[2069] [Tabela 20]
[2070]
[2071]
[2072]
[2074] [Tabela 21]
[2075]
[2076]
[2078] [Tabela 22]
[2079]
[2080]
[2081]
[2083] [Tabela 23]
[2084]
[2085]
[2087] [Tabela 24]
[2088]
[2089]
[2090]
[2092] [Tabela 25]
[2093]
[2094]
[2096] [Tabela 26]
[2097]
[2098]
[2099]
[2101] [Tabela 27]
[2102]
[2103]
[2105] [Tabela 28]
[2106]
[2107]
[2108]
[2110] [Tabela 29]
[2111]
[2112]
[2114] [Tabela 30]
[2115]
[2116]
[2117]
[2119] [Tabela 31]
[2120]
[2121]
[2122]
[2124] [Tabela 32]
[2125]
[2126]
[2128] [Tabela 33]
[2129]
[2130]

Claims (7)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje opšte formule (1') ili njegova farmakološki prihvatljiva so:
pri čemu su simboli u formuli definisani u nastavku:
R<1>: atom vodonika, karboksilna grupa, cijano grupa, atom fluora, atom hlora, metil grupa, izopropil grupa, t-butil grupa, trifluorometil grupa, trifluorometoksi grupa, ciklopropilmetoksi grupa, 1,1-difluoro-2-metilpropil grupa, 1,1-difluoro-2,2-dimetilpropil grupa, 1-metil-1-ciklobutil grupa, metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, 1-hidroksi-1-metiletil grupa, azetidin-1-karbonil grupa, 3-metiloksetan-3-il grupa, 4,5-dihidrooksazol-2-il grupa ili ciklopropilkarbonil grupa;
R<6d>: atom vodonika ili metil grupa;
A<1>: =N-, ili =CH-;
X: benzen, piridin ili cikloheksan, od kojih svaki ima dve veze;
J: bilo koji prsten izabran iz sledeće grupe prstenova:
Y:
amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>, fenil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>, izabrane od sledećih:
ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa,
cikloheksenil grupa, opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>,
bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>, izabrana od sledećih:
piperidinil grupa, azetidinil grupa, tetrahidropiranil grupa, morfolinil grupa ili
tetrahidropiridinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<1>;
Grupa supstituenata Y<1>:
hidroksil grupa,
amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, cijano grupa,
atom fluora,
metil grupa, etil grupa ili izopropil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>,
metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, azetidinil grupa, pirolidinil grupa ili morfolinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, i
bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<2>, izabrana iz sledećih:
Grupa supstituenata Y<2>:
hidroksil grupa,
atom fluora,
metil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, amino grupa opciono supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, azetidinil grupa, pirolidinil grupa ili morfolinil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>i
bilo koja grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<3>, izabrane od sledećih:
Grupa supstituenata Y<3>:
hidroksil grupa,
atom fluora,
cijano grupa,
metil grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata Y<4>i metoksi grupa opciono supstituisana sa 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe supstituenata grupa supstituenata Y<4>:
atom fluora.
2. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz sledeće grupe:
4-Fluoro-1-metil-4-{1-[trans-4-(4-metil-5-{(1R)-1-[3-(propan-2-il)fenoksi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}piperidin,
4-{4-[(1R)-1-(azetidin-1-il)etil]fenil}-1-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(propan-2-il)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol,
1,5-Anhidro-6-azetidin-1-il-2,3,4,6-tetradeoksi-2-{4-[trans-4-(4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}-D-eritroheksitol,
2-({5-[trans-4-(1-{trans-4-[3-(Fluorometil)azetidin-1-il]cikloheksil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)cikloheksil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}metoksi)-4-(trifluorometil)piridin,
3-(trans-4-{1-[trans-4-(azetidin-1-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4-metil-5-{[3-(trifluorometil)fenoksi]metil}-4H-1,2,4-triazol,
4-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]morfolin,
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan,
6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan,
2-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-6-oksa-2-azaspiro[3.4]oktan,
{1-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]azetidin-3,3-diil}dimetanol, i
Metil 3-{[4-metil-5-(trans-4-{1-[trans-4-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)cikloheksil]-1H-pirazol-4-il}cikloheksil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metoksi}benzoat.
3. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koje je 6-[trans-4-(4-{trans-4-[4-metil-5-({[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oksi}metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cikloheksil}-1H-pirazol-1-il)cikloheksil]-1-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan.
4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmakološki prihvatljivu so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 kao aktivni sastojak.
5. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, za upotrebu u sprečavanju i/ili lečenju inflamatorne bolesti.
6. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu, inflamatorna bolest je periferna inflamatorna bolest, poželjno bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog
eritematoznog lupusa, skleroderme, bronhijalne astme, astmatičnog bronhitisa, difuzne intersticijalne pneumonije, hronične opstruktivne plućne bolesti, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, celijačne bolesti, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, akutnog hepatitisa, hroničnog hepatitisa, fulminantnog hepatitisa, autoimunog hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ciroze, perifernog neuritisa, ankiloznog spondilitisa, ekcema (akutnog, subakutnog, hroničnog), kontaktnog dermatitisa, dermatitisa izazvanog sunčevom svetlošću (ultraljubičastom svetlošću), radijacionog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, psorijaze vulgaris, artropatske psorijaze, psorijatične eritroderme, pustularne psorijaze, lihen planusa, eritema, rozacee, urtikarije, alopecije areate, pemfigusa, eritroderme, akni vulgaris, dekubitusa, rana, opekotina, konjunktivitisa, keratitisa, skleritisa, akutne/hronične otitis medije, perenijalnog alergijskog rinitisa, polenske groznice, sinusitisa, laringitisa, ezofagitisa, refraktornog stomatitisa, glositisa, akutne/hronične inflamacije pljuvačnih žlezda, angularnog heilitisa, heilitisa, Behcet-ove bolesti, multiple skleroze, dijabetesa tipa I, dijabetesa tipa II, ateroskleroze, pankreatitisa i hronične srčane insuficijencije, poželjnije bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, bronhijalne astme, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, celijačne bolesti, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, akutnog hepatitisa, autoimunog hepatitisa, primarne bilijarne ciroze, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ankilozirajućeg spondilitisa, kontaktnog dermatitisa, dermatitisa izazvanog sunčevom svetlošću (ultraljubičastom svetlošću), atopijskog dermatitisa, seboreičnog dermatitisa, psorijaze vulgaris, artropatske psorijaze, psorijatične eritrodermije, pustularne psorijaze, lihen planusa, eritema, rozacee, alopecije areata, pemfigusa, eritroderme, akne vulgaris, dekubitusa, rana, opekotina, sinusitisa, laringitisa, ezofagitisa, refraktornog stomatitisa, glositisa, akutne/hronične inflamacije pljuvačnih žlezda, angularnog heilitisa, heilitisa i Behcet-ove bolesti, ili još poželjnije bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, ulceroznog kolitisa, Crohn-ove bolesti, celijakije, analne fistule, radijacionog enterokolitisa, autoimunog hepatitisa, alkoholnog hepatitisa, nealkoholnog steatohepatitisa, ankilozirajućeg spondilitisa, rane, refraktornog stomatitisa, glositisa i Behcetove bolesti.
7. Jedinjenje ili njegova farmakološki prihvatljiva so za upotrebu ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu, inflamatorna bolest je centralna inflamatorna bolest, poželjno bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, Parkinsonove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima, multiple sistemske atrofije, Pick-ove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, degeneracije bazalnih ganglija, frontotemporalne lobarne degeneracije, Huntington-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, bulbarne spinalne mišićne atrofije, spinalne mišićne atrofije, spinocerebelarne degeneracije, multiple skleroze, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, smrtonosne familijarne nesanice, Gerstmann-Streisler-Shinkerovog sindroma, Down-ovog sindroma, Niemann-Pick-ove bolesti, cerebralne amiloidne angiopatije, HIV encefalopatije, encefalopatije kod influence, hepatične encefalopatije, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, encefalitisa izazvanog anti-NMDA receptorskim antitelima, cerebrovaskularnog poremećaja, traumatske povrede mozga, povrede kičmene moždine, encefalopatije kod hipoksije, epilepsije, optičkog neuritisa, kongenitalne metaboličke bolesti mozga, Wernicke-ove encefalopatije, poremećaja autističnog spektra, poremećaja smanjene pažnje/hiperaktivnosti, poremećaja tikova, šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporne na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimije), poremećaja raspoloženja pre menstrualne nelagodnosti, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja, poremećaja povezanog sa traumom i stresnim faktorima, poremećaja ishrane, poremećaja cirkadijalnog ritma spavanja/buđenja, narkolepsije, poremećaja povezanog sa supstancama (zavisnosti od alkohola, zavisnosti od droga), poremećaja kontrole impulsa, delirijuma, poremećaja ličnosti i Rett-ovog sindroma, poželjnije bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, demencije sa Lewy-evim telima, multiple sistemske atrofije, Pick-ove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, degeneracije bazalnih ganglija, frontotemporalne lobarne degeneracije, Huntington-ove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, bulbarne spinalne mišićne atrofije, spinalne mišićne atrofije, spinocerebelarne degeneracije, multiple skleroze, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporna na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimije), poremećaja raspoloženja pre menstrualne nelagodnosti, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, poremećaja povezanog sa traumom i stresnim faktorima, poremećaja ishrane, poremećaja cirkadijalnog ritma spavanja/buđenja, narkolepsije, poremećaja povezanog sa supstancama (zavisnosti od alkohola, zavisnosti od droga), poremećaja kontrole impulsa, delirijuma, poremećaja ličnosti i Rett-ovog sindroma, ili još poželjnije bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, bipolarnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja (depresije otporne na lečenje, postporođajne depresije), perzistentnog depresivnog poremećaja (distimije),
poremećaja raspoloženja pre menstruacije, anksioznog poremećaja, lokalizovane fobije, paničnog poremećaja i opsesivno-kompulzivnog poremećaja.
RS20260543A 2017-09-14 2018-09-13 Jedinjenje koje ima cikličnu strukturu RS68070B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017176891 2017-09-14
EP18855489.3A EP3682881B1 (en) 2017-09-14 2018-09-13 Compound having cyclic structure
PCT/JP2018/033909 WO2019054427A1 (ja) 2017-09-14 2018-09-13 環状構造を有する化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68070B1 true RS68070B1 (sr) 2026-05-29

Family

ID=65722748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260543A RS68070B1 (sr) 2017-09-14 2018-09-13 Jedinjenje koje ima cikličnu strukturu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US11512067B2 (sr)
EP (2) EP4745129A3 (sr)
JP (1) JP7158393B2 (sr)
KR (1) KR102616949B1 (sr)
CN (1) CN111094255B (sr)
AU (1) AU2018333913B2 (sr)
BR (1) BR112020005174A2 (sr)
CA (1) CA3075892C (sr)
CO (1) CO2020003114A2 (sr)
DK (1) DK3682881T3 (sr)
ES (1) ES3069966T3 (sr)
FI (1) FI3682881T3 (sr)
HR (1) HRP20260637T1 (sr)
IL (1) IL273243B2 (sr)
LT (1) LT3682881T (sr)
MX (1) MX2020002944A (sr)
MY (1) MY202326A (sr)
PH (1) PH12020500497A1 (sr)
PT (1) PT3682881T (sr)
RS (1) RS68070B1 (sr)
SG (1) SG11202002322TA (sr)
SI (1) SI3682881T1 (sr)
SM (1) SMT202600221T1 (sr)
TW (1) TWI802591B (sr)
UA (1) UA126589C2 (sr)
WO (1) WO2019054427A1 (sr)
ZA (1) ZA202002361B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY202326A (en) 2017-09-14 2024-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Compound having cyclic structure
SMT202500389T1 (it) 2018-12-28 2025-11-10 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inibitori di csf1r per l'uso nel trattamento di tumori tenosinoviali a cellule giganti
CN113058567A (zh) * 2021-02-09 2021-07-02 深圳世纪盛源环境科技有限公司 氢键诱导的高稳定性多孔共价有机凝胶材料及其制备方法
TW202448454A (zh) 2023-05-04 2024-12-16 德商埃慕尼克股份公司 包含imu-856的發炎症狀之治療
WO2024261234A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 Immunic Ag Deuterated analogs of sirtuin 6 modulator imu-856
IL328681A (en) 2023-12-08 2026-07-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Preparations containing vimseltinib
WO2025122942A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Solid state forms of a kinase inhibitor
US20250195487A1 (en) * 2023-12-15 2025-06-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulations of a csf-1r inhibitor
WO2025231106A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Csf-1r inhibitors and methods of use thereof
TW202608862A (zh) 2024-05-01 2026-03-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 製備ｃｓｆ－１ｒ抑制劑之方法及其使用方法
WO2026017806A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Immunic Ag Triazolo compounds for use in the treatment of graft-versus-host disease
WO2026093429A1 (en) 2024-10-31 2026-05-07 Immunic Ag Triazolo compounds for treatment of bile acid diarrhea and autoimmune enteropathy

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4416687A (en) 1982-02-01 1983-11-22 Monsanto Company 3,5-Bis (trifluoromethyl)phenoxy carboxylic acids and derivatives thereof
US5190922A (en) 1991-06-04 1993-03-02 Abbott Laboratories Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands
CN1168667A (zh) 1994-10-27 1997-12-24 藤沢药品工业株式会社 用作缓激肽拮抗剂的吡啶并嘧啶酮，喹啉和稠合的n-杂环化合物
GB9523460D0 (en) 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AUPO381496A0 (en) 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
DE69906152T2 (de) 1998-12-17 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-alkenyl (und alkinyl)oxoindole als inhibitoren cyclinabhängiger kinasen, insbesondere cdk2
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
WO2000053611A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Colorado State University Research Foundation Weakly coordinating anions containing polyfluoroalkoxide ligands
NZ527917A (en) 1999-11-12 2005-03-24 Biogen Inc Polycycoalkylpurines as adenosine receptor antagonists
ATE530520T1 (de) 2001-08-10 2011-11-15 Shionogi & Co Antivirales mittel
EP1467731A1 (en) 2002-01-22 2004-10-20 Pfizer Limited 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors
NZ535314A (en) 2002-03-18 2007-08-31 Schering Corp Combination treatments for chemokine-mediated diseases
IL163923A0 (en) 2002-03-28 2005-12-18 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives
WO2004014881A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
BR0314392A (pt) 2002-09-16 2005-07-12 Glaxo Group Ltd Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica ou deficiência cognitiva em um mamìfero, e, combinação
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
SG149900A1 (en) 2004-02-18 2009-02-27 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP4887297B2 (ja) 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
US20070032475A1 (en) * 2005-04-15 2007-02-08 Ye Xiaocong M Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
KR20080016577A (ko) 2005-05-24 2008-02-21 아스트라제네카 아베 항균 활성을 갖는 아미노피페리딘 퀴놀린 및 이들의아자이소스테릭 유사체
CN103724335A (zh) * 2005-10-20 2014-04-16 默沙东公司 用作11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物
AU2007208515A1 (en) * 2006-01-13 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
BRPI0709771B1 (pt) 2006-03-27 2022-01-25 The Regents Of The University Of California Composto e composição farmacêutica
TW200811137A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators II
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200811156A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators IV
AU2007337659A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
US7910579B2 (en) 2006-12-25 2011-03-22 Tohoku University Benzoxazole derivatives
US20090042897A1 (en) 2007-02-01 2009-02-12 Glaxo Group Limited Chemical Compounds
GB0702259D0 (en) 2007-02-06 2007-03-14 Eisai London Res Lab Ltd 7-azaindole derivatives
US20100093733A1 (en) 2007-02-15 2010-04-15 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
WO2009054786A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole aryl n-oxides derivatives as modulators of mglur5
TW200922586A (en) * 2007-10-26 2009-06-01 Astrazeneca Ab Thiophene 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
WO2009054791A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mglur5
AU2009257602B2 (en) 2008-06-10 2015-10-08 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
ES2620657T3 (es) 2008-07-03 2017-06-29 Astellas Pharma Inc. Derivado de triazol o sal del mismo
WO2010118207A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US20120142672A1 (en) * 2009-07-13 2012-06-07 Tatsuki Koike Heterocyclic compound and use thereof
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
WO2011106632A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
UY33586A (es) * 2010-09-02 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y sus usos
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
RU2583430C2 (ru) 2010-12-01 2016-05-10 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому
TR201807311T4 (tr) 2011-03-10 2018-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropirolidin derivesi.
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
FR2988722B1 (fr) 2012-04-03 2014-05-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2014028931A2 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EP2725025A1 (fr) 2012-10-26 2014-04-30 Sanofi Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
ES2654094T3 (es) 2013-04-05 2018-02-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuestos piridinilpirazoloquinolina
TW201609693A (zh) 2014-01-03 2016-03-16 必治妥美雅史谷比公司 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物
PL3121175T3 (pl) 2014-03-17 2020-06-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Pochodne 1,3-benzodioksolu jako inhibitory ezh1 i/lub ezh2
EP2957562B1 (en) 2014-06-20 2017-12-20 Masarykova univerzita Pyrazolotriazines as inhibitors of nucleases
HRP20211778T1 (hr) 2014-08-29 2022-03-18 Chdi Foundation, Inc. Kontrastna sredstva za slikovnu dijagnostiku huntingtin proteina
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MY202326A (en) 2017-09-14 2024-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Compound having cyclic structure

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018333913A1 (en) 2020-04-23
SI3682881T1 (sl) 2026-07-31
PT3682881T (pt) 2026-05-18
EP4745129A3 (en) 2026-07-22
EP3682881A4 (en) 2021-08-11
CA3075892A1 (en) 2019-03-21
BR112020005174A2 (pt) 2020-11-10
KR20200053496A (ko) 2020-05-18
CN111094255B (zh) 2023-10-03
IL273243A (en) 2020-04-30
IL273243B1 (en) 2023-04-01
TWI802591B (zh) 2023-05-21
AU2018333913B2 (en) 2022-11-17
KR102616949B1 (ko) 2023-12-22
PH12020500497A1 (en) 2021-03-01
SMT202600221T1 (it) 2026-07-16
ZA202002361B (en) 2023-10-25
UA126589C2 (uk) 2022-11-02
CN111094255A (zh) 2020-05-01
CA3075892C (en) 2024-01-23
JP7158393B2 (ja) 2022-10-21
EP4745129A2 (en) 2026-05-20
US20230331700A1 (en) 2023-10-19
US11512067B2 (en) 2022-11-29
MY202326A (en) 2024-04-24
IL273243B2 (en) 2023-08-01
EP3682881A1 (en) 2020-07-22
HRP20260637T1 (hr) 2026-06-19
MX2020002944A (es) 2020-09-28
FI3682881T3 (fi) 2026-05-21
RU2020113329A (ru) 2021-10-15
SG11202002322TA (en) 2020-04-29
LT3682881T (lt) 2026-05-25
JPWO2019054427A1 (ja) 2020-10-15
ES3069966T3 (en) 2026-06-11
EP3682881B1 (en) 2026-04-01
WO2019054427A1 (ja) 2019-03-21
CO2020003114A2 (es) 2020-06-19
US12297187B2 (en) 2025-05-13
NZ763299A (en) 2025-09-26
DK3682881T3 (da) 2026-05-11
TW201920153A (zh) 2019-06-01
US20200347030A1 (en) 2020-11-05