RS68131B1 - Terapijske kombinacije koje sadrže anti-folr1 imunokonjugate - Google Patents

Terapijske kombinacije koje sadrže anti-folr1 imunokonjugate

Info

Publication number
RS68131B1
RS68131B1 RS20260624A RSP20260624A RS68131B1 RS 68131 B1 RS68131 B1 RS 68131B1 RS 20260624 A RS20260624 A RS 20260624A RS P20260624 A RSP20260624 A RS P20260624A RS 68131 B1 RS68131 B1 RS 68131B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
immunoconjugate
dose
imgn853
bevacizumab
administered
Prior art date
Application number
RS20260624A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose Ponte
Jan Pinkas
Rodrigo R Ruiz-Soto
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immunogen Inc filed Critical Immunogen Inc
Publication of RS68131B1 publication Critical patent/RS68131B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Oblast pronalaska
[0005] Oblast pronalaska se generalno odnosi na kombinacije anti-FOLR1 imunokonjugata sa anti-VEGF agensom, agensom na bazi platine i/ili doksorubicinom, kao i na upotrebu kombinacija u tretmanu kancera, npr. kancera jajnika.
[0007] Pozadina
[0009] Kancer je jedan od vodećih uzroka smrti u razvijenom svetu, sa preko milion ljudi kojima je dijagnostikovan kancer i 500.000 smrtnih slučajeva godišnje samo u Sjedinjenim Državama. Sve u svemu, procenjuje se da će više od 1 od 3 osobe razviti neki oblik kancera tokom svog života.
[0011] Folatni receptor 1 (FOLR1), takođe poznat kao Folatni receptor -alfa (FRα), ili protein koji vezuje folat, je glikozilfosfatidilinozitol (GPI) usidren glikoprotein sa jakim afinitetom vezivanja za folnu kiselinu i redukovane derivate folne kiseline (vidi Leung i sar., Clin. Biochem.46:1462-1468 (2013)). FOLR1 posreduje u isporuci fiziološkog folata, 5-metiltetrahidrofolata, u unutrašnjost ćelija. Ekspresija FOLR1 na normalnim tkivima ograničena je na apikalnu membranu epitelnih ćelija u proksimalnim tubulima bubrega, alveolarnim pneumocitima pluća, bešike, testisa, horoidnog pleksusa i štitne žlezde (Weitman S D, i sar., Cancer Res. 52:3396-3401 (1992); Antony A C, Ann. Rev. Nutr.16:501-521 (1996); Kalli K R, i sar., Gynecol. Oncol.108:619-626 (2008)). FOLR1 je prekomerno izražen kod tumora izvedenih iz epitela, uključujući tumore jajnika, materice, dojke, endometrija, pankreasa, bubrega, pluća, debelog creva i mozga. Ovakav obrazac ekspresije FOLR1 čini ga poželjnom metom za terapiju kancera usmerenu na FOLR1. US 2012/009181 Al i WO 2015/054400 A2 otkrivaju antikancerogenu aktivnost anti-FOLR1 imunokonjugata huMOV19v1.6-Sulfo-SPDB-DM4.
[0013] Vaskularni endotelni faktor rasta-A (VEGF), takođe poznat kao vaskularni faktor permeabilnosti (VPF), je prototipni član porodice proteina VEGF i ključni regulator angiogeneze (Hoeben i sar., Pharmacol. Rev. 56:549-580 (2004); Ferrara i sar., Nat. Med.9:669-676 (2003)). Angiogeneza je proces razvoja novih krvnih sudova iz već postojećeg vaskularnog sistema i važna je barem za zarastanje rana, regeneraciju organa i ženski reproduktivni sistem (Hoeben i sar., supra; Ferrara i sar., supra). Angiogeneza je takođe važna za nekoliko patoloških procesa, uključujući razvoj, rast i metastaziranje tumora (Hoeben i sar., supra; Ferrara i sar., supra). VEGF je proangiogeni faktor koji je visoko eksprimiran u normalnim tkivima pluća, bubrega, srca, nadbubrežne žlezde, jetre, slezine i želudačne sluzokože, kao i visoko eksprimiran u mnogim humanim tumorima (Hoeben i sar., supra). Njegovo povišenje ili misekspresija u tumorima i proangiogena funkcija čine VEGF poželjnom metom za ciljanu terapiju kancera.
[0015] Cisplatin i karboplatin, koji su analozi platine i alkilirajući hemoterapijski agensi, decenijama se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim agensima za tretman različitih solidnih tumora (Lokich i sar., Annals. Of Oncology 9:13-21 (1998)). Prijavljeno je da karboplatin ima smanjene gastrointestinalne efekte u poređenju sa cisplatinom (Lokich i sar.). Međutim, karboplatin izaziva negativan sporedni efekat supresije koštane srži (Lokich i sar.). Stoga je poželjna poboljšana efikasnost i podnošljivost tretmana cisplatinom i karboplatinom.
[0017] Doksorubicin, antraciklinski antibiotski hemoterapijski agens, takođe se koristi kao tretman za različite vrste kancera samostalno ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima kao što je paklitaksel (mitotski inhibitorni hemoterapijski agens koji se naziva TAKSOL<®>(Bristol Myers Squibb), vidi takođe Gehl i sar., Annals of Oncology, 7:687-639 (1996)). Korisnost doksorubicina kao tretman kancera ograničena je njegovom toksičnošću, posebno kardiotoksičnošću doksorubicina (vidi Tacar i sar., J. of Pharmacy & Pharmacology, 65: 157-170 (2013)). Dakle, poželjna je i poboljšana efikasnost i podnošljivost tretmana doksorubicinom. Razvijen je i liposomski inkapsulirani oblik hloridne (HCL) soli doksorubicina. Liposomalna isporuka doksorubicin HCL poboljšava penetraciju leka u tumore i smanjuje klirens leka, čime se povećava trajanje terapijskih efekata leka. Liposomska formulacija doksorubicina takođe modulira toksičnost, posebno srčane efekte koji se obično vide kod antraciklinskih antitumorskih lekova.
[0018] Američka administracija za hranu i lekove (FDA) odobrila je kombinovani tretman bevacizumabom (anti-VEGF antitelo nazvano AVASTIN<®>(GENENTECH, INC.)) sa karboplatinom i paklitakselom kao prvu liniju tretmana uznapredovalog, rekurentnog neskvamoznog kancera pluća nemalih ćelija (NSCLC) (vidi Cohen i sar., Oncologist 12:713-718 (2007)). Kombinacija karboplatina i paklitaksela (CP terapija) bila je prethodna prva linija tretmana NSCLC-a (Sandler i sar., N. Engl. J. of Medicine 355:2542-2550 (2006)). Ali dok je dodavanje bevacizumaba u terapiju CP povećalo korist za preživljavanje pacijenata, ova trojna kombinovana terapija (BV/KZ) rezultirala je povećanim brojem smrtnih slučajeva povezanih sa tretmanom i većom incidencijom nehematoloških i hematoloških neželjenih događaja (Cohen i sar., supra u tabelama 4-5). U skorije vreme, bevacizumab je takođe odobren u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima za tretman kancera grlića materice, rekurentnog epitelnog kancera jajnika rezistentnog na platinu, kancera jajovoda i primarnog peritonealnog kancera.
[0020] Ostaje nezadovoljena medicinska potreba za efikasnijim terapijama, npr. kombinovanim terapijama koje ciljaju tumorske ćelije koje izražavaju FOLR1, za tretman kancera.
[0022] Kratak sažetak pronalaska
[0024] Predmetni pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Predmet pronalaska koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima otkriven je samo radi informacije. Ovde su date kombinacije anti-FOLR1 imunokonjugata kako je definisano u patentnim zahtevima (npr. IMGN853) sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentnim zahtevima, agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i/ili doksorubicinom. Ovde su takođe date takve kombinacije za upotrebu u postupcima tretmana pacijenta sa kancerom. Kao što je detaljnije opisano u nastavku, upotreba anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) u kombinaciji sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentnim zahtevima, agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i/ili doksorubicinom može dovesti do sinergijske efikasnosti protiv tumora. Na primer, anti-VEGF agens kako je definisano u patentnim zahtevima, agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicin mogu potencirati efikasnost anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i/ili anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) mogu potencirati efikasnost anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicina. Korišćenjem kombinacije anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicina, zbir njihove efikasnosti može se postići čak i dok se koriste manje i/ili ređe doze anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i/ili anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicina. Štaviše, kombinacija ne može proizvesti više toksičnosti od anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i/ili samog doksorubicina, samo anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i/ili bilo kog anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i/ili doksorubicina ili anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853).
[0026] Upućivanja na postupke tretmana u ovom opisu treba tumačiti kao upućivanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana humanog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu). U jednom slučaju, postupak za tretman pacijenta koji ima kancer sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1, pri čemu imunokonjugat sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji sadrži region komplementarnog određivanja (CDR) 1 teškog lanca (VH) sekvence SEQ ID NO:9, VH CDR2 sekvence SEQ ID NO:10, i VH CDR3 sekvence SEQ ID NO:12, i CDR1 sekvence varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEQ ID NO:6, VL CDR2 sekvence SEQ ID NO:7, i VL CDR3 sekvence SEQ ID NO:8, i anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, doksorubicina, ili njihove kombinacije.
[0028] U jednom slučaju, postupak za tretman pacijenta koji ima kancer sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno imunokonjugata koji se vezuje za FOLR1, pri čemu imunokonjugat sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji sadrži VH CDR1 sekvence SEQ ID NO:19, VH CDR2 sekvence SEQ ID NO:11, i VH CDR3 sekvence SEQ ID NO:12, i CDR1 sekvence varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEQ ID NO:6, VL CDR2 sekvence SEQ ID NO:7, i VL CDR3 sekvence SEQ ID NO:8, i anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima, agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, doksorubicina, ili njihove kombinacije.
[0030] U jednom slučaju, imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje u kombinaciji sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentim zahtevima (tj. bevacizumab).
[0032] U jednom slučaju, imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje u kombinaciji sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentim zahtevima i agensom na bazi platine kako je definisano u patentim zahtevima. U jednom slučaju, imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje u kombinaciji sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentim zahtevima i doksorubicinom.
[0034] U jednom slučaju, imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 sadrži antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5. U jednom slučaju, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen je huMov19.
[0036] Imunokonjugat (npr. IMGN853) sadrži citotoksin, pri čemu je citotoksin majtanzinoid. U jednom slučaju, majtanzinoid je DM4.
[0038] Imunokonjugat (npr. IMGN853) sadrži linker, pri čemu je linker sulfo-SPDB.
[0040] U jednom slučaju, imunokonjugat je IMGN853.
[0042] U jednom slučaju, primena je terapija prve linije. U jednom slučaju, primena je terapija druge linije. U jednom slučaju, primena je terapija treće linije.
[0044] U jednom slučaju, imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje intravenski ili intraperitonealno.
[0045] U jednom slučaju, primena imunokonjugata (npr. IMGN853) sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentnim zahtevima, ili u kombinaciji sa agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima ili doksorubicinom, proizvodi sinergijski efekat.
[0047] U jednom slučaju, primena imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima ne proizvodi veću toksičnost od primene samog imunokonjugata ili anti-VEGF agensa kako je definisano u patentnim zahtevima. U jednom slučaju, primena imunokonjugata (npr. IMGN853) i doksorubicina ne proizvodi veću toksičnost od primene samog imunokonjugata ili samog doksorubicina. U jednom slučaju, primena imunokonjugata (npr.
[0048] IMGN853), agensa protiv VEGF kako je definisano u patentnim zahtevima i agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima ne proizvodi veću toksičnost od primene taksola, agensa protiv VEGF kako je definisano u patentnim zahtevima ili agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, pri čemu je agens na bazi platine karboplatin ili cisplatin.
[0050] U jednom slučaju, imunokonjugat kako je definisan u patentnim zahtevima (npr. IMGN853) se primenjuje jednom u tri nedelje ili jednom u četiri nedelje kako je definisano u patentnim zahtevima. U jednom slučaju, imunokonjugat kako je definisan u patentnim zahtevima (npr. IMGN853) se primenjuje u dozi od oko 5 mg/kg prilagođene idealne telesne težine (AIBW), ili u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0052] U ovom pronalasku, anti-VEGF agens je bevacizumab.
[0054] U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od 15 mg/kg. U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom u 2 nedelje u dozi od 10 mg/kg.
[0056] U jednom slučaju, agens na bazi platine je karboplatin. U jednom slučaju, karboplatin se primenjuje jednom u tri nedelje. U jednom slučaju, karboplatin se daje u dozi da bi se dobila površina ispod krive (AUC) od
[0057] 5 mg/ml·min, ili 6 mg/ml·min.
[0058] U jednom slučaju, agens na bazi platine je cisplatin. Cisplatin se može primenjivati svake tri nedelje ili jednom svake četiri nedelje. Cisplatin se može primeniti u dozi od oko 50–70 mg/m2, oko 75–100 mg/m<2>, ili oko 100 mg/m<2>.
[0060] U jednom slučaju, doksorubicin je pegilisani doksorubicin, liposomalni doksorubicin ili pegilisani liposomalni doksorubicin. U jednom slučaju, doksorubicin se primenjuje jednom svake četiri nedelje kako je definisano u patentnim zahtevima. U jednom slučaju, doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m<2>, 35 mg/m<2>ili 40 mg/m<2>.
[0062] U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 15 mg/kg, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW. U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 15 mg/kg, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 6 mg/kg AIBW.
[0064] U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom svake dve nedelje u dozi od 10 mg/kg, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW. U jednom slučaju, bevacizumab se primenjuje jednom svake dve nedelje u dozi od 10 mg/kg, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od 6 mg/kg AIBW.
[0066] U jednom slučaju, karboplatin se primenjuje sa bevacizumabom i imunokonjugatom (npr. IMGN853). U jednom slučaju, karboplatin se primenjuje jednom u tri nedelje. U jednom slučaju, karboplatin se daje u dozi da bi se dobila površina ispod krive (AUC) od 5 mg/ml·min, ili 6 mg/ml·min.
[0068] U jednom slučaju, agens na bazi platine je karboplatin, karboplatin se primenjuje jednom u tri nedelje da bi se dobio AUC od 5 mg/ml·min, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW.
[0070] U jednom slučaju, agens na bazi platine je karboplatin, karboplatin se primenjuje jednom u tri nedelje da bi se dobio AUC od 5 mg/ml·min, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 6 mg/kg AIBW.
[0072] U jednom slučaju, doksorubicin je PLD, PLD se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW.
[0074] U jednom slučaju, doksorubicin je PLD, PLD se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW.
[0076] U jednom slučaju, doksorubicin je PLD, PLD se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje jednom svake četiri nedelje u dozi od 6 mg/kg AIBW.
[0078] U jednom slučaju, kancer je kancer jajnika, peritoneuma, jajovoda, endometrija ili pluća.
[0080] U jednom slučaju, kancer je kancer jajnika. U jednom slučaju, kancer jajnika je epitelni kancer jajnika. U jednom slučaju, kancer jajnika je otporan na platinu, relapsan ili refraktoran.
[0082] U jednom slučaju, kancer je refraktoran na platinu. U jednom slučaju, kancer je primarno refraktoran na platinu. U jednom slučaju, kancer je osetljiv na platinu.
[0084] U jednom slučaju, kancer je rekurentni epitelni kancer jajnika, jajovoda ili primarni peritonealni kancer rezistentan na platinu.
[0086] U jednom slučaju, kancer je kancer jajnika i primena rezultira smanjenjem CA125. U jednom slučaju, peritonealni kancer je primarni peritonealni kancer. U jednom slučaju, kancer endometrijuma je serozni kancer endometrijuma. U jednom slučaju, kancer pluća se bira iz grupe koja se sastoji od kancera pluća nemalih ćelija (NSCLC), adenokarcinoma i bronhioloalveolarnog karcinoma.
[0087] U jednom slučaju kancer je prethodno tretiran bevakuzimabom. U jednom slučaju, kancer nije prethodno tretiran bevakuzimabom (tj. pacijent je „bevakuzimab naivan“).
[0089] U jednom slučaju, kancer je metastatski ili uznapredovao.
[0091] U jednom slučaju, kancer izražava FOLR1. U jednom slučaju, ekspresija FOLR1 se meri imunohistohemijom (IHC). U jednom slučaju, IHC ima ocenu bojenja od najmanje 1 hetero, najmanje 1 homo, najmanje 2 hetero, najmanje 2 homo ili najmanje 3 hetero. U jednom slučaju, najmanje 25%, najmanje 33%, najmanje 50%, najmanje 66% ili najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat bojenja IHC-om od najmanje 2 (umeren). U jednom slučaju, najmanje 25%, najmanje 33%, najmanje 50%, najmanje 66% ili najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat bojenja IHC-om od najmanje 3.
[0093] U jednom slučaju, postupak dalje sadrži primenu steroida na pacijentu. U jednom slučaju, steroid je deksametazon. U jednom slučaju, steroid se primenjuje u kapi za oči. U jednom slučaju, kapi za oči su bez konzervansa, podmazujuće kapi za oči.
[0095] U jednom slučaju, imunokonjugat (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens, agens na bazi platine, doksorubicin ili njihova kombinacija kako je definisano u patentnim zahtevima se primenjuju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama.
[0097] Ovde su takođe predviđeni kompleti. U jednom slučaju, komplet sadrži imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1, pri čemu imunokonjugat sadrži antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji sadrži VH CDR1 sekvence SEQ ID NO:9 VH CDR2 sekvence SEQ ID NO:10, i VH CDR3 sekvence SEQ ID NO:12, i VL CDR1 sekvence SEQ ID NO:6, VL CDR2 sekvence SEQ ID NO:7, i VL CDR3 sekvence SEQ ID NO:8; i anti-VEGF agens kako je definisano u patentnim zahtevima, agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, ili doksorubicin; i uputstva za primenu imunokonjugata sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentnim zahtevima, agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, ili doksorubicinom. Agens protiv VEGF-a je bevacizumab. U jednom slučaju, agens na bazi platine je karboplatin ili cisplatin. U jednom slučaju,
[0100] 1
[0101] doksorubicin je pegilisani liposomalni doksorubicin. U jednom slučaju, imunokonjugat je IMGN853.
[0103] Ovde su takođe dati postupci davanja uputstva ljudskom subjektu sa kancerom. U jednom slučaju, postupak sadrži davanja uputstava za tretman kancera imunokonjugatom (npr. IMGN853) koji se vezuje za FOLR1 i anti-VEGF agensom, agensom na bazi platine, doksorubicinom ili njihovom kombinacijom. Agens protiv VEGF-a je bevacizumab. U jednom slučaju, agens na bazi platine je karboplatin ili cisplatin. U jednom slučaju, doksorubicin je pegilisani liposomalni doksorubicin. U jednom slučaju, imunokonjugat je IMGN853.
[0105] Kratak opis crteža
[0107] Brojke koje se odnose na predmet koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima služe kao referenca.
[0109] SL. 1 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (5 mg/kg), pegilisanog liposomalnog doksorubicina (PLD) (4 mg/kg) i IMGN853 PLD kombinovane terapije u epitelijskom modelu tumora kancera jajnika.
[0111] SL. 2A pokazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (5 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg) i IMGN853 bevacizumab kombinovane terapije u modelu tumora seroznog kancera jajnika.
[0113] SL. 2B pokazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (2,5 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg) i IMGN853 bevacizumab kombinovane terapije u modelu tumora seroznog kancera jajnika.
[0115] SL. 3 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (1,25 mg/kg), paklitaksela (10 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg), IMGN853 kombinovane terapije bevacizumabom i paklitaksela kombinovane terapije bevacizumabom u modelu tumora seroznog kancera jajnika.
[0117] SL. 4 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (5 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg) i IMGN853 bevacizumab kombinovane terapije u epitelijskom modelu kancera jajnika.
[0118] Sl. 5 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (5 mg/kg), paklitaksela (10 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg), paklitaksela bevacizumaba u kombinovanoj terapiji i IMGN853 bevacizumaba u epitelijalnom modelu kancera jajnika.
[0120] Sl. 6 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (3 mg/kg), IMGN853 (1,5 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg), IMGN853 (3 mg/kg) kombinovane terapije bevacizumabom i IMGN853 (1,5 mg/kg) kombinovane terapije bevacizumabom u modelu kancera nemalih ćelija pluća.
[0122] SL. 7 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (5 mg/kg) karboplatin (100 mg/kg) kombinovane terapije, IMGN853 (5 mg/kg) karboplatin (100 mg/kg) bevacizumab (5 mg/kg) trostruke kombinovane terapije, paklitaksel (10 mg/kg) karboplatin (100 mg/kg) kombinovane terapije i paklitaksel
[0123] (100 mg/kg) karboplatin (100 mg/kg) bevacizumab (5 mg/kg) trostruke kombinovane terapije u modelu kancera pluća nemalih ćelija.
[0125] Sl. 8 prikazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (2,5 mg/kg), cediraniba (1,5 mg/kg) i IMGN853 cediranib kombinovane terapije u modelu tumora seroznog kancera jajnika.
[0127] SL. 9A prikazuje IGROV-1 ćelije tretirane gradiranim koncentracijama IMGN853, karboplatina ili oba i efekte na proliferaciju. Indeks kombinacije (CI) je izračunat korišćenjem analize medijan efekta. Prikazani su podaci iz dva nezavisna eksperimenta, određeni za raspon koncentracija leka i frakcioni efekat (Fa) od 0,4 do 0,7. Tačke podataka ispod isprekidane linije predstavljaju sinergiju između parova lekova.
[0129] SL. 9B prikazuje IGROV-1 ćelije tretirane karboplatinom (20 µM) ili IMGN853 (8 nM), same i u kombinaciji, tokom 6 sati. Ćelije su isprane, a distribucija ćelijskog ciklusa određena je nakon 24-časovne kulture u medijumu bez leka.
[0131] SL. 9C pokazuje IGROV-1 ćelije izložene karboplatinu (40 µM) ili IMGN853 (16 nM), same ili u kombinaciji, tokom 6 sati, nakon čega sledi inkubacija u medijumu bez lekova tokom dodatnih 18 sati. Ćelijski ekstrakti su imunoblotirani za γH2AX ili aktin (kontrola opterećenja) kao što je naznačeno.
[0132] SL. 9D pokazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (2,5 mg/kg) ili karboplatina (80 mg/kg), pojedinačno i u kombinaciji (n = 7 miševa/grupa) kod ksenograftova kancerom jajnika osetljivih na platinu (PDX) dobijenih od pacijentkinje sa kancerom jajnika, utvrđenih kod SCID miševa. Podaci su izraženi kao srednja vrednost i standardna greška srednje vrednosti (SEM) za svaku vremensku tačku.
[0134] SL. 9E pokazuje antitumorsku aktivnost dve uzastopne nedeljne doze nosača, karboplatina (80 mg/kg, i.p.) plus paklitaksela (10 mg/kg), karboplatina plus PLD (4 mg/kg), ili karboplatina plus IMGN853 (5 mg/kg) kod miševa koji nose PDX tumore osetljive na platinu (n = 7 miševa/grupi).
[0136] SL. 10A prikazuje IGROV-1 ćelije tretirane povećanim koncentracijama IMGN853, doksorubicina, ili oba, i efekte na proliferaciju. Indeks kombinacije (CI) je izračunat korišćenjem analize medijan efekta. Prikazani su podaci iz 3 nezavisna eksperimenta, sa tačkama ispod isprekidane linije koje predstavljaju sinergiju između para lekova.
[0138] SL. 10B prikazuje IGROV-1 ćelije tretirane doksorubicinom (200 nM) ili IMGN853 (8 nM), same i u kombinaciji, tokom 6 sati. Ćelije su isprane, a distribucija ćelijskog ciklusa je određena nakon 24-časovne kulture u medijumu bez leka.
[0140] SL. 10C pokazuje antitumorsku aktivnost dve uzastopne nedeljne doze IMGN853 (5 mg/kg) i PLD (4 mg/kg) pojedinačno ili u kombinaciji (n = 8 miševa/grupa) u PDX-ovima kancera jajnika rezistentnim na platinu utvrđenim kod SCID miševa. Podaci se izražavaju kao srednja vrednost i SEM za svaku vremensku tačku.
[0142] SL. 10D prikazuje telesne težine kod miševa merene dva puta nedeljno. Srednje vrednosti su ucrtane u odnosu na kontrole vehikuluma.
[0144] SL. 11A pokazuje antitumorsku aktivnost IMGN853 (3 mg/kg) samog ili u kombinaciji sa bevacizumabom, primenjenog ili u jednoj dozi od 5 mg/kg, ili u dve uzastopne nedeljne doze od 2,5 mg/kg (QWx2) kod miševa sa utvrđenim ksenograftima OV-90 (n = 7 miševa/grupi).
[0147] 1
[0148] SL. 11B prikazuje zapremine tumora izmerene na kraju ispitivanja i pojedinačne veličine tumora prikazane u skladu sa terapijskom grupom kod miševa koji nose PDXs kancera jajnika rezistentnog na platinu koji primaju dve uzastopne nedeljne doze bevacizumaba (5 mg/kg), same ili u kombinaciji sa paklitakselom (10 mg/kg) ili IMGN853 (5 mg/kg). Rast tumora je praćen do 102. dana. *P < 0,02; ** P < 0,0X; ns, nije značajno.
[0150] SL. 12A prikazuje miševe koji nose OV-90 tretirane jednom dozom vehikuluma, IMGN853 (2,5 mg/kg), bevacizumaba (5 mg/kg) ili IMGN853 plus bevacizumab i tumore sakupljene 4 dana kasnije. Histološko bojenje (H&E) otkrilo je prisustvo velikih, centralnih nekrotičnih zona u tumorima kod miševa tretiranih kombinacijom. Originalno uvećanje, 4X; skale, 2 mm (za kombinovani panel, 600 µm).
[0152] SL. 12B prikazuje ekstrakte tumora imunoblotirane za γH2AX ili aktin (kontrola opterećenja) kao što je naznačeno.
[0154] SL. 12C prikazuje imunohistohemijsku procenu ekspresije CD31 (gornji panel) i detekciju majtanzina (anti-MAY; donji panel) u tumorskim tkivima 4. dana. Za svaku grupu prikazani su reprezentativni mikrografi iz jednog od tri tumora. Originalno uvećanje, 20X; skale, 200 µm.
[0156] Detaljan opis pronalaska
[0158] Predmetni pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Predmet pronalaska koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima otkriven je samo radi informacije. Ovaj pronalazak pruža kombinacije anti-FOLR1 imunokonjugata sa anti-VEGF agensom kako je definisano u patentnim zahtevima, agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, doksorubicinom ili njihovom kombinacijom i upotrebom kombinacija u tretmanu kancera.
[0160] I. Definicije
[0162] Kako bi se olakšalo razumevanje predmetnog pronalaska, u nastavku je definisan niz termina i fraza.
[0163] Termin „FOLR1“ koji se ovde koristi odnosi se na bilo koji nativni humani polipeptid FOLR1, osim ako nije drugačije naznačeno. FOLR1 se takođe naziva „receptor humanog folata 1“. „folatni receptor alfa (FR-α)” i „FRα”. Termin „FOLR1“ obuhvata „polipeptid pune dužine“, neprerađen polipeptid FOLR1, kao i bilo koji oblik polipeptida FOLR1 koji je rezultat obrade unutar ćelije. Termin takođe obuhvata prirodne varijante FOLR1, npr. one kodirane varijantama spajanja i alelnim varijantama. Ovde opisani polipeptidi FOLR1 mogu se izolovati iz različitih izvora, kao što su tipovi humanog tkiva ili iz drugog izvora, ili pripremiti rekombinantnim ili sintetičkim postupcima. Tamo gde je posebno naznačeno, „FOLR1“ se može koristiti za označavanje nukleinske kiseline koja kodira FOLR1 polipeptid. Sekvence humanog FOLR1 su poznate i uključuju, na primer, sekvence javno dostupne na UniProtKB pristupnom br. P15328 (uključujući izoforme). Kao što se ovde koristi, termin „humani FOLR1“ se odnosi na FOLR1 koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:1.
[0165] Termin „VEGF“ kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji nativni humani VEGF polipeptid, osim ako nije drugačije naznačeno. VEGF se takođe naziva faktorom rasta vaskularnog endotela-A, VEGF-A, faktorom vaskularne permeabilnosti i VPF. Termin „VEGF“ obuhvata „celu dužinu“, neprerađeni VEGF polipeptid, kao i bilo koji oblik VEGF polipeptida koji je rezultat obrade u ćeliji. Termin takođe obuhvata prirodne varijante VEGF-a, npr. one kodirane varijantama spajanja i alelnim varijantama. Ovde opisani polipeptidi VEGF mogu se izolovati iz različitih izvora, kao što su tipovi humanog tkiva ili iz drugog izvora, ili pripremiti rekombinantnim ili sintetičkim postupcima. Tamo gde je posebno naznačeno, „VEGF“ se može koristiti za označavanje nukleinske kiseline koja kodira VEGF polipeptid. Humane VEGF sekvence su poznate i uključuju, na primer, sekvence javno dostupne na UniProtKB pristupnom br. P15692 (uključujući izoforme).
[0167] Termin „antitelo“ označava molekul imunoglobulina koji prepoznaje i specifično se vezuje za metu, kao što je protein, polipeptid, peptid, ugljeni hidrat, polinukleotid, lipid ili kombinacije prethodno navedenog, putem najmanje jednog mesta za prepoznavanje antigena unutar varijabilnog regiona molekula imunoglobulina. Termin „antitelo“, kako se ovde koristi, obuhvata intaktna poliklonska antitela, intaktna monoklonska antitela, himerna antitela,
[0170] 1
[0171] humanizovana antitela, humana antitela, fuzione proteine koji sadrže antitelo, kao i bilo koji drugi modifikovani molekul imunoglobulina sve dok ta antitela ispoljavaju željenu biološku aktivnost. Antitelo može biti iz bilo koje od pet glavnih klasa imunoglobulina: Antitelo može biti iz bilo koje od pet glavnih klasa imunoglobulina: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, ili njihovih podklasa (izotipova) (npr. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 i IgA2), na osnovu identiteta njihovih konstantnih domena teškog lanca koji se nazivaju alfa, delta, epsilon, gama i mu, tim redom. Različite klase imunoglobulina imaju različite i dobro poznate strukture podjedinica i trodimenzionalne konfiguracije. ntitela mogu biti nekonjugovana („gola“) ili konjugovana sa drugim molekulima kao što su toksini, radioizotopi itd.
[0173] Termin „fragment antitela“ odnosi se na deo intaktnog antitela.„Fragment koji se vezuje za antigen“ se odnosi na deo netaknutog antitela koji se vezuje za antigen. Fragment koji se vezuje za antigen može da sadrži varijabilne regione koji određuju antigen netaknutog antitela. Primeri fragmenata antitela uključuju, ali nisu ograničeni na Fab, Fab', F(ab')2 i Fv fragmente, linearna antitela i jednolančana antitela.
[0175] „Blokirajuće“ antitelo ili „antagonističko“ antitelo je ono koje inhibira ili smanjuje biološku aktivnost antigena koji se vezuje, kao što je FOLR1 ili VEGF. U nekim otelotvorenjima, blokirajuća antitela ili antagonistička antitela suštinski ili potpuno inhibiraju biološku aktivnost antigena. Biološka aktivnost se može smanjiti za 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, pa čak i 100%.
[0177] Termin „anti-FOLR1 antitelo“ ili „antitelo koje se vezuje za
[0178] FOLR1“ odnosi se na antitelo koje je sposobno da veže FOLR1 sa dovoljnim afinitetom tako da je antitelo korisno kao dijagnostičko i/ili terapijsko sredstvo za ciljanje FOLR1 (npr. antitelo huMov19 (M9346A)). Obim vezivanja anti-FOLR1 antitela za nepovezani, ne-FOLR1 protein može biti manji od oko 10% vezivanja antitela za FOLR1 izmereno, npr. radioimunološkim testom (RIA).
[0180] Termin „anti-VEGF agens“ se odnosi na agense koji su sposobni da inhibiraju VEGF put. Anti-VEGF agensi uključuju, na primer, anti-VEGF antitela (npr. Bevacizumab, ABP 215 (Amgen), BCD-021 (Biocad) itd.) ili anti-VEGFR antitela (npr. ramucirumab), inhibitore tirozin kinaze (TKI) (npr. Cediranib ili
[0183] 1
[0184] RECENTIN<®>(IPR Pharmaceuticals Inc.), vidi Nikolinakos i sar., J. Thoracic Oncology 3(6) Suppl.2: S131-S134 (2008)) i rastvorljivih VEGF receptora (npr. VEGF-Trap; vidi, npr. Holash i sar., PNAS 99(17) 11393-11398 (2002)).
[0186] Termin „anti-VEGF antitelo“ ili „antitelo koje se vezuje za VEGF“ odnosi se na antitelo koje je sposobno da veže VEGF sa dovoljnim afinitetom tako da je antitelo korisno kao terapijski agens za ciljanje VEGF-a (npr. bevacizumab). Obim vezivanja anti-VEGF antitela za nepovezani protein koji nije VEGF može biti manji od oko 10% vezivanja antitela za VEGF mereno, npr. radioimunološkim testom (RIA). U određenim otelotvorenjima, antitelo koje se vezuje za VEGF ima konstantu disocijacije (Kd) ≤1 µM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM ili ≤0,1 nM. U ovom pronalasku, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koji se vezuje za VEGF je bevacizumab. Takođe je otkriveno antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji se vezuje za VEGF, koji je veoma sličan bevacizumabu i nema klinički značajne razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti u poređenju sa bevacizumabom (npr. ABP 215 (Amgen), BCD-021 (Biocad)).
[0188] Termin „Bevacizumab“ se odnosi na specifično anti-VEGF antitelo. Bevacizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko IgG1 antitelo koje sadrži regione koji određuju komplementarnost vezanu za antigen izvedene iz mišjeg anti-VEGF monoklonskog antitela A.4.6.1 (vidi Presta i sar., Cancer Res.
[0189] 57:4593-4599 (1997); Američki patent 6,054,297; Američki patent 7,365,166; Američki patent 7,622,115; Američki patent 8,778,340). Bevacizumab je aktivni sastojak u Avastin<®>(Genentech, Inc.) (Id.).
[0191] Termin „paklitaksel“ ili „PAC“ se odnosi na jedinjenje povezano sa CAS registarskim brojem 33069-62-4. Paklitaksel je aktivni sastojak u TAXOL<®>(Bristol-Myers Squibb Company), Onxol i ABRAXANE<®>(Abraxis Bioscience, LLC). Veruje se da je paklitaksel mitotski inhibitorni hemoterapijski agens koji vezuje tubulin i inhibira rastavljanje mikrotubula kako bi sprečio ćelijsku deobu i izazvao apoptozu.
[0193] Termin „agens na bazi platine“ odnosi se na hemoterapijske agense na bazi platine. Agensi na bazi platine uključuju cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.
[0195] Termin „cisplatin“ se odnosi na jedinjenje povezano sa CAS registarskim brojem za 15663-27-1. Cisplatin je aktivni sastojak u
[0198] 1
[0199] PLATINOL<®>(Bristol-Myers Company), a cisplatin se takođe naziva „cisplatina“. Veruje se da je cisplatin alkilirajući hemoterapijski agens koji sadrži platinu i koji se vezuje za nukleofilne grupe u DNK i izaziva unakrsne veze između lanaca i među lanaca DNK, kao i unakrsne veze između DNK i proteina, što dovodi do apoptoze i inhibicije rasta ćelija.
[0201] Termin „karboplatin“ ili „karbo“ odnosi se na jedinjenje povezano sa CAS registarskim brojem 41575-94-4. Karboplatin je aktivni sastojak u PARAPLATIN<®>(Bristol-Myers Squibb Co., Corp.). Karboplatin sadrži atom platine kompleksiran sa dve grupe amonijaka i ciklobutan-dikarboksilnim ostatkom. Ovaj agens se aktivira intracelularno da formira reaktivne komplekse platine koji se vezuju za nukleofilne grupe kao što su GC-bogata mesta u DNK, čime se indukuju unakrsne veze između lanaca i među lanaca DNK, kao i unakrsne veze između DNK i proteina. Ovi efekti DNK i proteina indukovani karboplatinom rezultiraju apoptozom i inhibicijom rasta ćelija. Ovaj agens poseduje tumorcidnu aktivnost sličnu onoj njegovog osnovnog jedinjenja, cisplatina, ali je stabilniji i manje toksičan.
[0203] Termin „doksorubicin“ se odnosi na jedinjenje povezano sa CAS registarskim brojem 23214-92-8. Doksorubicin se takođe naziva „hidroksidaunorubicin“ ili „doksorubicin hidrohlorid“. Doksorubicin je aktivni sastojak u „Adriamicinu“ i „Rubeksu“. Liposomalni doksorubicin (tj. doksorubicin inkapsuliran u lipidnoj sferi ili liposomu) je aktivni sastojak
[0204] MYOCET<®>(Cephalon UK, Ltd.). Pegilisani liposomalni doksorubicin (PLD) (liposomalni doksorubicin na koji su vezani polimeri polietilen glikola) je aktivni sastojak u DOXIL<®>(Liposom Technology, Inc.) i „Caelyx<®>(Janssen).“ Veruje se da je doksorubicin antraciklinski antibiotski hemoterapijski agens koji interkalira između baznih parova u DNK heliksu kako bi se sprečila replikacija DNK. Pored toga, doksorubicin inhibira topoizomerazu II, što rezultira povećanim i stabilizovanim kompleksom vezanim za enzim DNK koji se može cepiti tokom replikacije DNK, a zatim sprečava ligaciju nukleotidnog lanca nakon loma dvostrukog lanca. Doksorubicin takođe formira slobodne radikale kiseonika koji rezultiraju citotoksičnošću usled lipidne peroksidacije lipida ćelijske membrane.
[0207] 1
[0208] Termini „linija tretmana“ ili „linija terapije“ odnose se na terapijski režim koji može uključivati, ali nije ograničen na hirurgiju, radioterapiju, hemoterapiju, diferencirajuću terapiju, bioterapiju, imunološku terapiju ili primenu jednog ili više antikancerogenih agenasa (npr. citotoksični agens, antiproliferativno jedinjenje i/ili inhibitor angiogeneze).
[0210] Termini „prva linija tretmana“, „prva linija terapije“ i „početna linija terapije“ odnose se na preferiranu i standardnu početnu terapiju za određeno stanje, npr. dati tip i stadijum kancera. Ovi tretmani se razlikuju od terapija „druge linije“, koje se isprobavaju kada terapija prve linije ne funkcioniše adekvatno.
[0211] Terapije „treće linije“ se isprobavaju kada terapija prve linije i terapija druge linije ne funkcionišu adekvatno.
[0213] Na primer, kombinacija anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) sa anti-VEGF agensom, agensom na bazi platine i/ili ovde navedenim doksorubicinom može se dati kao terapija prve linije, terapija druge linije (npr. kod pacijenata sa epitelnim kancerom jajnika osetljivim na platinu ili platinu rezistentnim na platinu, jajovodom ili primarnim peritonealnim kancerom), ili terapija treće linije (npr. kod pacijenata sa epitelnim kancerom jajovoda osetljivim na platinu ili platinu rezistentnim na platinu, jajovodom ili primarnim peritonealnim kancerom). Kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) sa anti-VEGF agensom, agensom na bazi platine i/ili ovde navedenim doksorubicinom može se dati kao linija terapije kod pacijenata koji su primili 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili više linija terapije pre tretmana kombinacijom imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili ovde navedenog doksorubicina.
[0214] Kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) sa anti-VEGF agensom, agensom na bazi platine i/ili ovde navedenim doksorubicinom može se dati kao linija terapije kod pacijenata koji su primili najmanje 1, najmanje 2 ili najmanje 3 linije terapije pre tretmana kombinacijom imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili ovde navedenog doksorubicina. U nekim otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili ovde datog doksorubicina može se dati kao linija terapije kod pacijenata koji su primili ne više od 1, ne više od 2, ne više od 3, ne više od 4, ne više od 5 ili ne više od 6 linija terapije. U određenim
[0217] 1
[0218] otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili ovde datog doksorubicina može se dati kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0220] Termin „adjuvantna terapija“ se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje nakon operacije. Adjuvantna terapija, u najširem smislu, je terapija koja se daje kao dodatak primarnoj terapiji za ubijanje svih ćelija kancera koje su se možda proširile, čak i ako se širenje ne može otkriti radiološkim ili laboratorijskim testovima.
[0222] Termin „neoadjuvantna terapija“ se odnosi na sistemsku terapiju koja se daje pre operacije.
[0224] Termin „IMGN853“ se odnosi na ovde opisani imunokonjugat koji sadrži antitelo huMov19 (M9346A), sulfoSPDB linker i DM4 majtanzinoid. HuMov19 (M9346A) antitelo je anti-FOLR1 antitelo koje sadrži varijabilnu sekvencu teškog lanca SEQ ID NO:3 i varijabilnu sekvencu lakog lanca SEQ ID NO:5. DM4 se odnosi na N2'-deacetil-N2'-(4-merkapto-4-metil-1-oksopentil) majtanzin.
[0225] „SulfoSPDB“ se odnosi na N-sukcinimidil 4-(2-piridilditio) -2-sulfobutanoatni linker.
[0227] „Monoklonsko“ antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen odnosi se na homogenu populaciju antitela ili fragmenata koji vezuju antigen, a koja učestvuje u visoko specifičnom prepoznavanju i vezivanju jedne antigenske determinante, odnosno epitopa. Ovo je u suprotnosti sa poliklonskim antitelima koja obično uključuju različita antitela usmerena protiv različitih antigenih determinanti. Termin „monoklonsko“ antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen obuhvata i intaktna i monoklonska antitela pune dužine, kao i fragmente antitela (kao što su Fab, Fab', F(ab')2, Fv), jednolančane (scFv) mutante, fuzione proteine koji sadrže deo antitela i bilo koji drugi modifikovani molekul imunoglobulina koji sadrži mesto prepoznavanja antigena. Štaviše, „monoklonsko“ antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen odnosi se na takva antitela i njihove fragmente koji vezuju antigen proizvedene na bilo koji od brojnih načina, uključujući, ali ne ograničavajući se na hibridom, selekciju faga, rekombinantnu ekspresiju i transgene životinje.
[0229] Termin „humanizovano“ antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen odnosi se na oblike nehumanih (npr. mišjih) antitela ili fragmenata koji vezuju
[0232] 2
[0233] antigen, a koji predstavljaju specifične lance imunoglobulina, himerne imunoglobuline ili njihove fragmente koji sadrže minimalne nehumane (npr. mišje) sekvence. Tipično, humanizovana antitela ili njihovi fragmenti koji vezuju antigen jesu humani imunoglobulini u kojima su rezidue iz regiona koji određuje komplementarnost (CDR) zamenjene ostacima iz CDR-a nehumane vrste (npr. miša, pacova, zeca, hrčka) koje poseduju željenu specifičnost, afinitet i sposobnost („CDR grafted“, tj. sa presađenim CDR-om) (Jones i sar., Nature 321:522–525 (1986); Riechmann i sar., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen i sar., Science 239:1534-1536 (1988)). U nekim slučajevima, ostaci Fv okvirnog regiona (FR) humanog imunoglobulina zamenjuju se odgovarajućim ostacima u antitelima ili fragmentima nehumane vrste koja ima željenu specifičnost, afinitet i sposobnost. Humanizovano antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen može se dalje modifikovati supstitucijom dodatnih rezidua bilo u Fv okvirnom regionu i/ili u okviru zamenjenih nehumanih ostataka kako bi se rafinirala i optimizovala specifičnost, afinitet i/ili sposobnost antitela ili njegovog fragmenta koji se vezuje za antigen. Generalno, humanizovano antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen će sadržati suštinski sve od najmanje jednog, i tipično dva ili tri, varijabilna domena koji sadrže sve ili suštinski sve CDR regione koji odgovaraju nehumanom imunoglobulinu, dok su svi ili suštinski svi FR regioni oni koji pripadaju konsenzusnoj sekvenci humanog imunoglobulina. Humanizovano antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen takođe može da sadrži najmanje deo konstantnog regiona ili domena imunoglobulina (Fc), tipično onog humanog imunoglobulina. Primeri postupaka koji se koriste za generisanje humanizovanih antitela opisani su u američkom patentu 5,225,539; Roguska i sar., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994) i Roguska i sar., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996). U nekim otelotvorenjima, „humanizovano antitelo“ jeste antitelo sa izmenjenom površinom.
[0235] „Varijabilni region“ antitela odnosi se na varijabilni region lakog lanca antitela ili varijabilni region teškog lanca antitela, bilo samostalno ili u kombinaciji. Varijabilni regioni teškog i lakog lanca sastoje se od četiri okvirna regiona (FR) povezana sa tri regiona koji određuju komplementarnost (CDR), takođe poznata kao hipervarijabilni regioni. CDR-ovi u svakom lancu se drže zajedno u neposrednoj blizini od strane FR i, sa CDR-ovima iz drugog lanca, doprinose stvaranju mesta vezivanja antigena antitela. Postoje najmanje dve tehnike za određivanje CDR: (1) pristup zasnovan na varijabilnosti sekvenci među vrstama (tj. Kabat i sar., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5. izdanje, 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.), „Kabat“); i (2) pristup zasnovan na kristalografskim studijama kompleksa antigen-antitela (Al-lazikani i sar, J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997)). Pored toga, kombinacije ova dva pristupa se ponekad koriste u nauci za određivanje CDR-a.
[0237] Kabat sistem numeracije se generalno koristi kada se odnosi na ostatak u varijabilnom domenu (približno ostaci 1–107 lakog lanca i ostaci 1–113 teškog lanca) (npr. Kabat i sar., Sequences of Immunological Interest. (5. izdanje, 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) („Kabat“).
[0239] Numeracija položaja aminokiselina kao u Kabatu, odnosi se na sistem numeracije koji se koristi za varijabilne domene teškog lanca ili varijabilne domene lakog lanca kompilacije antitela u Kabat i sar. (Sequences of Immunological Interest. (5. izdanje, 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), „Kabat“). Koristeći ovaj sistem numeracije, stvarna linearna sekvenca aminokiselina može sadržati manje ili dodatne aminokiseline koje odgovaraju skraćivanju ili umetanju u FR ili CDR varijabilnog regiona. Na primer, varijabilni domen teškog lanca može uključivati jedan umetak aminokiselina (ostatak 52a prema Kabatu) nakon ostatka 52 CDR2 i umetnute ostatke (npr. ostatke 82a, 82b i 82c, itd. prema Kabatu) nakon ostatka teškog lanca FW 82. Kabat numeracija ostataka može se odrediti za dato antitelo poravnanjem na regionima homologije sekvence antitela sa „standardnom“ Kabat numerisanom sekvencom. Chothia se umesto toga odnosi na lokaciju strukturnih petlji (Chothia i Lesk, J. Mol. Biol.196:901-917 (1987)). Kraj petlje Chothia CDR-H1 kada je numerisana pomoću konvencije numerisanja Kabat varira između H32 i H34 u zavisnosti od dužine petlje (to je zato što shema numerisanja Kabat postavlja umetke na H35A i H35B; ako nema ni 35A ni 35B, petlja se završava na 32; ako je prisutno samo 35A, petlja se završava na 33; ako su prisutni i 35A i 35B, petlja se završava na 34). AbM hipervarijabilni regioni predstavljaju kompromis između Kabat CDR-ova i Chothia strukturnih petlji i koriste se u softveru za modeliranje AbM antitela kompanije Oxford Molecular.
[0240] Petlja Kabat AbM Chothia L1 L24-L34 L24-L34 L24-L34
[0241] L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56
[0242] L3 L89-L97 L89-L97 L89-L97
[0243] H1 H31-H35B H26-H35 B H26-H32..34
[0244] (Kabat numeracija)
[0245] H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32
[0246] (Chothia numeracija)
[0247] H2 H50-H65 H50-H58 H52-H56
[0248] H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102
[0250] Termin „humano“ antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen označava antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen koje proizvodi čovek ili njegovo antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen i koji ima sekvencu aminokiselina koja odgovara antitelu ili njegovom fragmentu koji se vezuje za antigen koju proizvodi čovek proizveden korišćenjem bilo koje tehnike poznate u nauci. Ova definicija humanog antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen uključuje intaktna antitela ili antitela pune dužine, kao i njihove fragmente.
[0252] Termin „himerna“ antitela ili njihovi fragmenti koji vezuju antigen odnosi se na antitela ili njihove fragmente koji vezuju antigen kod kojih je aminokiselinska sekvenca izvedena iz dve ili više vrsta. Tipično, varijabilni region i lakih i teških lanaca odgovara varijabilnom regionu antitela ili njihovih fragmenata koji vezuju antigen izvedenih iz jedne vrste sisara (npr. miša, pacova, zeca itd.) sa željenom specifičnošću, afinitetom i sposobnošću, dok su konstantni regioni homologni sekvencama u antitelima ili njihovim fragmentima koji vezuju antigen izvedenim iz druge vrste (obično humane) kako bi se izbeglo izazivanje imunskog odgovora kod te vrste.
[0254] Termin „epitop“ ili „antigena determinanta“ se ovde koristi naizmenično i odnosi se na onaj deo antigena koji se može prepoznati i specifično vezati za određeno antitelo. Epitopi B-ćelija mogu se formirati i iz susednih aminokiselina ili iz nesusednih aminokiselina suprotstavljenih tercijarnom savijanju proteina.
[0257] 2
[0258] Epitopi formirani iz susednih aminokiselina se obično zadržavaju prilikom izlaganja denaturirajućim rastvaračima, dok se epitopi formirani tercijarnim savijanjem obično gube prilikom tretmana denaturirajućim rastvaračima. Epitop obično sadrži najmanje 3, a češće, najmanje 5 ili 8-10 aminokiselina u jedinstvenoj prostornoj konformaciji.
[0260] „Afinitet vezivanja“ se generalno odnosi na jačinu zbira ukupnih nekovalentnih interakcija između jednog mesta vezivanja molekula (npr. antitela) i njegovog vezivnog partnera (npr. antigena). Osim ako nije drugačije naznačeno, kako se ovde koristi, „afinitet vezivanja“ se odnosi na intrinzični afinitet vezivanja koji odražava interakciju 1:1 između članova vezujućeg para (npr. antitela i antigena). Afinitet molekula X prema njegovom partneru Y generalno se može predstaviti konstantom disocijacije (Kd). Afinitet se može meriti uobičajenim postupcima poznatim u nauci, uključujući i one opisane u ovom dokumentu. Antitela sa niskim afinitetom se generalno sporo vezuju za antigen i imaju tendenciju da se lako disociraju, dok antitela sa visokim afinitetom se generalno brže vezuju za antigen i imaju tendenciju da ostanu duže vezana. U nauci su poznati različiti postupci merenja afiniteta vezivanja, od kojih se svaki može koristiti u svrhe ovog pronalaska. Specifična ilustrativna otelotvorenja opisana su u nastavku.
[0262] „Ili bolje“ kada se ovde koristi za označavanje afiniteta vezivanja odnosi se na jače vezivanje između molekula i njegovog vezivnog partnera. „Ili bolje“ kada se ovde koristi odnosi se na jače vezivanje, predstavljeno manjom numeričkom vrednošću Kd. Na primer, antitelo koje ima afinitet za antigen od „0,6 nM ili bolji“, afinitet antitela za antigen je <0,6 nM, tj.0,59 nM, 0,58 nM, 0,57 nM itd. ili bilo koja vrednost manja od 0,6 nM.
[0264] Pod „specifično se vezuje“, generalno se podrazumeva da se antitelo vezuje za epitop preko svog domena vezivanja za antigen i da vezivanje podrazumeva određenu komplementarnost između domena vezivanja za antigen i epitopa. Prema ovoj definiciji, za antitelo se kaže da se „specifično vezuje“ za epitop kada se vezuje za taj epitop, preko svog domena vezivanja za antigen lakše nego što bi se vezalo za slučajni, nepovezani epitop. Termin „specifičnost“ se ovde koristi za kvalifikaciju relativnog afiniteta kojim se određeno antitelo vezuje za određeni epitop. Na primer, može se smatrati da antitelo „A“ ima veću specifičnost za dati epitop od antitela „B“, ili može se reći da se antitelo „A“ vezuje za epitop „C“ sa većom specifičnošću nego što ima za povezani epitop „D“.
[0266] Pod „preferencijalno se vezuje“, podrazumeva se da se antitelo specifično vezuje za epitop spremnije nego što bi se vezalo za srodan, sličan, homologan ili analogan epitop. Dakle, antitelo koje se „preferencijalno vezuje“ za dati epitop bi se verovatnije vezalo za taj epitop nego za srodni epitop, iako takvo antitelo može unakrsno reagovati sa srodnim epitopom.
[0268] Smatra se da antitelo „kompetitivno inhibira“ vezivanje referentnog antitela za dati epitop ukoliko se ono preferencijalno vezuje za taj epitop ili preklapajući epitop u meri u kojoj, do izvesnog stepena, blokira vezivanje referentnog antitela za epitop. Konkurentna inhibicija može se odrediti bilo kojim postupkom poznatom u nauci, na primer, kompetitivnim Elisa testovima. Može se reći da antitelo kompetitivno inhibira vezivanje referentnog antitela za dati epitop za najmanje 90%, najmanje 80%, najmanje 70%, najmanje 60% ili najmanje 50%.
[0270] Izraz „suštinski sličan“ ili „suštinski isti“, kako se ovde koristi, označava dovoljno visok stepen sličnosti između dve numeričke vrednosti (generalno jedne povezane sa antitelima pronalaska, a druge sa referentnim/uporednim antitelima) tako da bi stručnjak smatrao da je razlika između dve vrednosti od malog ili nikakvog biološkog i/ili statističkog značaja u kontekstu biološke karakteristike izmerene navedenim vrednostima (npr. Vrednosti Kd). Razlika između navedene dve vrednosti može biti manja od oko 50%, manja od oko 40%, manja od oko 30%, manja od oko 20%, ili manja od oko 10% u funkciji vrednosti za referentno/uporedno antitelo.
[0272] Polipeptid, antitelo, polinukleotid, vektor, ćelija ili kompozicija koji su „izolovani“ predstavljaju polipeptid, antitelo, polinukleotid, vektor, ćeliju ili kompoziciju koji se nalaze u obliku koji se ne sreće u prirodi. Izolovani polipeptidi, antitela, polinukleotidi, vektori, ćelije ili kompozicije uključuju one koji su prečišćeni do stepena da više nisu u obliku u kojem se nalaze u prirodi. U
[0275] 2
[0276] nekim aspektima, antitelo, polinukleotid, vektor, ćelija ili kompozicija koja je izolovana je suštinski čista.
[0278] Izraz „suštinski čist“, kako se ovde koristi, odnosi se na materijal koji je čist najmanje 50% (tj. bez kontaminanata), najmanje 90% čist, najmanje 95% čist, najmanje 98% čist ili najmanje 99% čist.
[0280] Termin „imunokonjugat“ ili „konjugat“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje ili njegov derivat koji je povezan sa agensom za vezivanje ćelija (tj. anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment) i definisan je generičkom formulom: C-L-A, pri čemu je C = citotoksin, L = linker i A = antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, npr. anti-FOLR1 antitelo ili fragment antitela. Imunokonjugati se takođe mogu definisati generičkom formulom obrnutim redosledom: A-L-C.
[0282] „Linker“ je bilo koji hemijski deo koji je sposoban da poveže jedinjenje, obično lek (kao što je majtanzinoid), sa agensom za vezivanje ćelija (kao što je anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment) na stabilan, kovalentan način. Linkeri mogu biti podložni ili suštinski otporni na, npr. cepanje disulfidne veze, u uslovima pod kojima jedinjenje ili antitelo ostaje aktivno. Odgovarajući linkeri su dobro poznati u nauci i uključuju, na primer, disulfidne grupe i tioeterske grupe.
[0284] Termini „kancer“ i „kancerogeni“ odnose se na ili opisuju fiziološko stanje kod sisara u kojem se populacija ćelija odlikuje neregulisanim rastom ćelija. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na karcinom, blastom i sarkom.
[0285] Specifičniji primeri takvih kancera uključuju kancer skvamoznih ćelija, kancer pluća malih ćelija (mikrocelularni kancer pluća), kancer pluća nemalih ćelija (nemakrocelularni kancer pluća), adenokarcinom pluća, skvamozni karcinom pluća, kancer peritoneuma uključujući primarni kancer peritoneuma (PPC), hepatocelularni kancer, kancer gastrointestinalnog trakta, kancer pankreasa, glioblastom, kancer grlića materice, kancer jajnika (uključujući epitelni kancer jajnika (EOC) i uznapredovali EOC), kancer jetre, kancer bešike, hepatom, kancer dojke, kancer kolona, kolorektalni kancer, kancer endometrijuma (ili karcinom materice), karcinom pljuvačnih žlezda, kancer bubrega nemalih ćelija, kancer prostate, kancer vulve, kancer štitaste žlezde, hepatični karcinom, različite tipove kancera glave i vrata, kancer kostiju, hipofize, testisa i mozga (vidi, npr., američki
[0288] 2
[0289] patent 8,709,432); američki patent 8,834,877; Zwicke i sar., Nano Reviews 3:18496-18506 (2012)). Kancer može biti kancer koji izražava FOLR1 („kancer koji izražava FOLRI“ ili „FRα pozitivan“ kancer).
[0291] Termini „ćelija kancera“, „ćelija tumora“ i gramatički ekvivalenti odnose se na ukupnu populaciju ćelija izvedenih iz tumora ili prekancerozne lezije, uključujući i netumorogene ćelije, koje sadrže najveći deo populacije tumorskih ćelija, i tumorogene matične ćelije (matične ćelije kancera). Kao što se ovde koristi, termin „tumorska ćelija“ će biti modifikovan terminom „netumorogeno“ kada se odnosi isključivo na one tumorske ćelije koje nemaju kapacitet da obnove i razlikuju se kako bi razlikovale te tumorske ćelije od matičnih ćelija kancera.
[0293] „Uznapredovali“ kancer je kancer koji se proširio izvan mesta ili organa porekla, bilo lokalnom invazijom ili metastazom. Termin „uznapredovali“ kancer uključuje i lokalno uznapredovalu i metastatsku bolest.
[0295] „Metastatski“ kancer se odnosi na kancer koji se proširio sa jednog dela tela na drugi deo tela.
[0297] „Refraktorni“ kancer je onaj koji napreduje iako se pacijentu sa kancerom daje antitumorski tretman, kao što je hemoterapija. Primer refraktorarnog kancera je onaj koji je refraktoran na platinu.
[0299] Pacijent je „refraktoran na platinu“ ako ne reaguje na terapiju na bazi platine i pokazuje progresiju tokom terapije ili u roku od 4 nedelje nakon poslednje doze. Pacijenti „rezistentni na platinu“ napreduju u roku od 6 meseci od terapije na bazi platine. Pacijenti „delimično osetljivi na platinu“ napreduju između 6 i 12 meseci terapije na bazi platine. Pacijenti „osetljivi na platinu“ napreduju u intervalu dužem od 12 meseci.
[0301] „Rekurentni“ kancer je onaj koji je ponovo izrastao, bilo na početnom mestu ili na udaljenom mestu, nakon odgovora na početnu terapiju.
[0303] Termin „subjekt“ se odnosi na bilo koju životinju (npr. sisara), uključujući, ali ne ograničavajući se na ljude, primate koji nisu ljudi, glodare i slično, koja treba da bude primalac određenog tretmana. Termini „subjekt“ i
[0306] 2
[0307] „pacijent“ se ovde koriste naizmenično u vezi sa, na primer, subjektom sisara, kao što je čovek.
[0309] „Relapsni“ pacijent je onaj koji ima znakove ili simptome kancera nakon remisije. Opciono, pacijent ima relaps nakon adjuvantne ili neoadjuvantne terapije.
[0311] Primena „u kombinaciji sa“ jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa uključuje istovremenu (istovremenu) ili uzastopnu primenu u bilo kom redosledu.
[0313] Kombinovana terapija može pružiti „sinergiju“ i dokazati „sinergiju“, tj. efekat postignut kada su aktivni sastojci koji se koriste zajedno veći od zbira efekata koji proizilaze iz odvojene upotrebe jedinjenja. Sinergijski efekat se može postići kada su aktivni sastojci: (1) zajedno formulisani i primenjeni ili isporučeni istovremeno u kombinovanoj formulaciji jedinične doze; (2) isporučeni serijski, naizmenično ili paralelno kao zasebne formulacije; ili (3) nekim drugim režimom. Kada se isporučuju u alternativnoj terapiji, sinergijski efekat se može postići kada se jedinjenja primenjuju ili isporučuju sekvencijalno, npr. različitim injekcijama u zasebnim špricevima.
[0315] Termin „farmaceutska formulacija“ odnosi se na preparat koji je u takvom obliku da omogućava efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sastojka, i koji ne sadrži dodatne komponente koje su neprihvatljivo toksične za subjekat kojem bi se ta formulacija primenila.ormulacija može biti sterilna.
[0317] „Efikasna količina“ antitela, imunokonjugata ili drugog leka kako je ovde obelodanjeno je količina dovoljna za obavljanje posebno navedene svrhe. „Efikasni iznos“ se može utvrditi empirijski i rutinski, u odnosu na navedenu namenu.
[0319] Termin „terapijski efikasna količina“ odnosi se na količinu antitela, imunokonjugata ili drugog leka efikasnog za „tretman“ bolesti ili poremećaja kod subjekta ili sisara. U slučaju kancera, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija kancera; smanjiti veličinu ili opterećenje tumora; inhibirati (tj. sporo u određenoj meri i u određenom otelotvorenju, zaustaviti) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibirati (tj. sporo do određene mere i u određenom otelotvorenju zaustaviti) metastaze tumora; inhibirati, u određenoj meri, rast tumora; ublažiti u određenoj meri jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom;
[0322] 2
[0323] i/ili rezultirati povoljnim odgovorom kao što je povećano preživljavanje bez progresije (PFS), preživljavanje bez bolesti (DFS) ili ukupno preživljavanje (OS), potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR) ili, u nekim slučajevima, stabilna bolest (SD), smanjenje progresivne bolesti (PD), smanjeno vreme do progresije (TTP), smanjenje CA125 u slučaju kancera jajnika ili bilo koje njihove kombinacije. Ovde vidi definiciju „tretmana“. U meri u kojoj lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće ćelije kancera, može biti citostatičan i/ili citotoksičan. „Profilaktički efikasna količina“ se odnosi na količinu koja je efikasna, u dozama i tokom perioda neophodnih za postizanje željenog profilaktičkog rezultata. Obično, ali ne nužno, pošto se profilaktička doza koristi kod subjekta pre ili u ranijem stadijumu bolesti, profilaktički efikasna količina će biti manja od terapijski efikasne količine.
[0325] Termin „povoljan odgovor“ se generalno odnosi na izazivanje korisnog stanja u subjektu. Što se tiče tretmana kancera, termin se odnosi na pružanje terapijskog efekta na subjekt. Pozitivni terapeutski efekti kod kancera mogu se meriti na više načina (Vidi, W.A. Weber, J. Nucl. Med.50:1S-10S (2009)). Na primer, inhibicija rasta tumora, ekspresija molekularnog markera, ekspresija serumskog markera i tehnike molekularnog snimanja mogu se koristiti za procenu terapijske efikasnosti terapije protiv kancera. Log10 Cell Kill (LCK) se može koristiti za kvantifikaciju ubijanja tumorskih ćelija. Log10 ubijanje ćelija (LCK) izračunava se pomoću formule LCK = (T-C) / T<d>x 3,32, pri čemu je (T-C) (ili odlaganje rasta tumora (TGD)) medijana vremena (u danima) potrebnog da tumori u tretiranoj grupi i kontrolnoj grupi dostignu unapred određenu veličinu (isključujući preživele jedinke bez tumora). T<d>je vreme udvostručenja tumora (procenjeno iz nelinearne eksponencijalne krive koja odgovara dnevnom medijanu rasta kontrolnog tumora), a 3,32 je broj udvostručenja ćelija po logu rasta ćelija. Sposobnost smanjenja zapremine tumora može se proceniti, na primer, merenjem %T/C vrednosti, koja je medijana zapremine tumora tretiranih subjekata podeljena sa medijanom zapremine tumora kontrolnih subjekata. Što se tiče inhibicije rasta tumora, prema standardima NCI, T/C ≤ 42% je minimalni nivo antitumorske aktivnosti. A T/C <10% se smatra visokim nivoom antitumorske aktivnosti, sa T/C (%) = Medijana zapremine tumora tretiranog / Medijana zapremine tumora kontrole x 100.
[0326] Povoljan odgovor može se proceniti, na primer, povećanim preživljavanjem bez progresije (PFS), preživljavanjem bez bolesti (DFS) ili ukupnim preživljavanjem
[0329] 2
[0330] (OS), potpunim odgovorom (CR), delimičnim odgovorom (PR) ili, u nekim slučajevima, stabilnom bolešću (SD), smanjenjem progresivne bolesti (PD), smanjenim vremenom do progresije (TTP), smanjenjem CA125 u slučaju kancera jajnika ili bilo kojom njihovom kombinacijom.
[0332] PFS, DFS i OS mogu se meriti standardima koje su utvrdili Nacionalni institut za kancer i američka Uprava za hranu i lekove za odobrenje novih lekova. Vidi Johnson i sar, J. Clin. Oncol.21(7):1404-1411 (2003).
[0334] „Preživljenje bez progresije“ (PFS) odnosi se na vreme od upisa do progresije bolesti ili smrti. PFS se generalno meri korišćenjem Kaplan-Meier postupka i kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) 1.1 standarda. Generalno, preživljavanje bez progresije odnosi se na situaciju u kojoj pacijent ostaje živ, bez pogoršanja kancera.
[0336] „Vreme do progresije tumora“ (TTP) se definiše kao vreme od upisa do progresije bolesti. TTP se generalno meri korišćenjem kriterijuma RECIST 1.1.
[0338] „Potpuni odgovor“ ili „potpuna remisija“ ili „CR“ ukazuje na nestanak svih znakova tumora ili kancera kao odgovor na tretman. To ne znači uvek da je kancer izlečen.
[0340] „Delimični odgovor“ ili „PR“ se odnosi na smanjenje veličine ili zapremine jednog ili više tumora ili lezija, ili obima kancera u telu, kao odgovor na tretman.
[0342] „Stabilna bolest“ se odnosi na bolest bez progresije ili recidiva. Kod stabilne bolesti ne postoji dovoljno smanjenje tumora da bi se kvalifikovao za delimični odgovor niti dovoljno povećanje tumora da bi se kvalifikovao kao progresivna bolest.
[0344] „Progresivna bolest“ se odnosi na pojavu još jedne nove lezije ili tumora i/ili nedvosmislenu progresiju postojećih neciljnih lezija. Progresivna bolest se takođe može odnositi na rast tumora od više od 20% od početka tretmana, bilo zbog povećanja mase ili širenja tumora.
[0345] „Preživljavanje bez bolesti“ (DFS) odnosi se na dužinu vremena tokom i nakon tretmana koje pacijent ostaje bez bolesti.
[0347] „Ukupno preživljavanje“ (OS) se odnosi na vreme od upisa pacijenta do smrti ili cenzurisano na datum koji je poslednji poznat živ. OS uključuje produženje očekivanog životnog veka u poređenju sa naivnim ili netretiranim pojedincima ili pacijentima. Ukupno preživljavanje se odnosi na situaciju u kojoj pacijent ostaje živ tokom definisanog vremenskog perioda, kao što je jedna godina, pet godina itd., npr. od trenutka dijagnoze ili tretmana.
[0349] Pod „produženjem preživljavanja“ ili „povećanjem verovatnoće preživljavanja“ podrazumeva se povećanje PFS-a i/ili OS-a kod tretiranog ispitanika u odnosu na netretiranog ispitanika ili u odnosu na protokol kontrolnog tretmana, kao što su oni koji se koriste u standardu nege za tip kancera.
[0351] „Smanjenje nivoa CA125“ može se proceniti u skladu sa smernicama Ginekološke intergrupe za kancer (GCIG). Na primer, nivoi CA125 mogu se izmeriti pre tretmana kako bi se uspostavio početni nivo CA125. Nivoi CA125 se mogu meriti jednom ili više puta tokom ili nakon tretmana, a smanjenje nivoa CA125 tokom vremena u poređenju sa početnim nivoom smatra se smanjenjem nivoa CA125.
[0353] Termin „povećana ekspresija“ ili „prekomerna ekspresija“ FOLR1 u određenom uzorku tumora, tkiva ili ćelije odnosi se na FOLR1 (polipeptid FOLR1 ili nukleinsku kiselinu koja kodira takav polipeptid) koji je prisutan na nivou višem od onog koji je prisutan u zdravom ili ne-bolesnom (nativnom, divljem tipu) tkivu ili ćelijama istog tipa ili porekla. Takva povećana ekspresija ili prekomerna ekspresija može biti uzrokovana, na primer, mutacijom, amplifikacijom gena, povećanom transkripcijom, povećanom translacijom ili povećanom stabilnošću proteina.
[0355] Termini kao što su „tretirati“ ili „tretman“ ili „tretiranje“ ili „ublažavanje“ ili „ublažiti“ odnose se na terapijske mere koje leče, usporavaju, smanjuju simptome i/ili zaustavljaju progresiju dijagnostikovanog patološkog stanja ili poremećaja. Dakle, oni kojima je potreban tretman uključuju one kojima je već dijagnostikovan poremećaj ili za koje se sumnja da ga imaju. U određenim otelotvorenjima, subjekt se uspešno „tretira“ od kancera u skladu sa postupcima ovog pronalaska ako
[0358] 1
[0359] pacijent pokaže jedno ili više od sledećeg: smanjenje broja ili potpuno odsustvo ćelija kancera; smanjenje tumorskog opterećenja; inhibicija ili odsustvo infiltracije ćelija kancera u periferne organe, uključujući, na primer, širenje kancera u meko tkivo i kost; inhibicija ili odsustvo tumorskih metastaza; inhibicija ili odsustvo rasta tumora; ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa specifičnim kancerom; smanjen morbiditet i mortalitet; poboljšanje kvaliteta života; smanjenje tumorogenosti, tumorogene frekvencije ili tumorogenog kapaciteta tumora; smanjenje broja ili učestalosti kancerogenih matičnih ćelija u tumoru; diferencijacija tumorogenih ćelija u netumorogeno stanje; povećano preživljavanje bez progresije (PFS), preživljavanje bez bolesti (DFS) ili ukupno preživljavanje (OS), potpuni odgovor (CR), delimični odgovor (PR), stabilna bolest (SD), smanjenje progresivne bolesti (PD), smanjeno vreme do progresije (TTP), smanjenje CA125 u slučaju raka jajnika ili bilo koja njihova kombinacija.
[0361] Profilaktičke ili preventivne mere odnose se na mere koje sprečavaju i/ili usporavaju razvoj ciljanog patološkog stanja ili poremećaja. Dakle, oni kojima su potrebne profilaktičke ili preventivne mere uključuju one koji su skloni da imaju poremećaj i one kod kojih se poremećaj sprečava.
[0363] Termin „upućivanje“ označava davanje uputstava za primenjivu terapiju, lekove, tretman, režime tretmana i slično, na bilo koji način, na primer, u pisanoj formi, kao što je u obliku uputstava za pakovanje ili drugog pisanog promotivnog materijala.
[0365] Termini „polipeptid“, „peptid“ i „protein“ se ovde koriste naizmenično i odnose se na polimere aminokiselina bilo koje dužine. Polimer može biti linearan ili razgranat, može sadržati modifikovane aminokiseline i može biti prekinut neaminokiselinama. Termini takođe obuhvataju aminokiselinski polimer koji je modifikovan prirodnim putem ili intervencijom; na primer, formiranje disulfidne veze, glikozilacija, lipidacija, acetilacija, fosforilacija ili bilo koja druga manipulacija ili modifikacija, kao što je konjugacija sa komponentom za obeležavanje. Takođe su uključeni u definiciju, na primer, polipeptidi koji sadrže jedan ili više analoga aminokiseline (uključujući, na primer, neprirodne aminokiseline, itd.), kao i druge modifikacije poznate u nauci. Podrazumeva se da, pošto su polipeptidi ovog
[0368] 2
[0369] pronalaska zasnovani na antitelima, u određenim otelotvorenjima ovi polipeptidi mogu da se jave u obliku pojedinačnih lanaca ili povezanih lanaca.
[0371] Termini „identični“ ili procentualni „identitet“ u kontekstu dve ili više nukleinskih kiselina ili polipeptida, odnose se na dve ili više sekvenci ili perioda koji su isti ili imaju određeni procenat nukleotida ili aminokiselinskih ostataka koji su isti, kada se uporede i poravnaju (uvodeći praznine, ako je potrebno) za maksimalnu korespondenciju, ne uzimajući u obzir konzervativne supstitucije aminokiselina kao deo identiteta sekvence. Procenat identiteta se može izmeriti korišćenjem softvera za poređenje sekvenci ili algoritama ili vizuelnim pregledom. U nauci su poznati različiti algoritmi i softveri koji se mogu koristiti za dobijanje poravnanja aminokiselinskih ili nukleotidnih sekvenci. Jedan takav neograničavajući primer algoritma poravnanja sekvenci je algoritam opisan u Karlin i sar., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:2264-2268 (1990), izmenjen u Karlin i sar., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:5873-5877 (1993), i inkorporiran u NBLAST i XBLAST programe (Altschul i sar., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1991)). U određenim otelotvorenjima, Gapped BLAST se može koristiti kao što je opisano u Altschul i sar., Nucleic Acids Res.25:3389-3402 (1997). BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul i sar., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, South San Francisco, California) ili Megalign (DNASTAR) su dodatni javno dostupni softverski programi koji se mogu koristiti za poravnanje sekvenci. U određenim otelotvorenjima, procenat identičnosti između dve nukleotidne sekvence određuje se korišćenjem programa GAP u softveru GCG (npr. korišćenjem matrice NWSgapdna. CMP i težine praznine od 40, 50, 60, 70 ili 90 i težine dužine od 1, 2, 3, 4, 5 ili 6). U određenim alternativnim otelotvorenjima, GAP program u GCG softverskom paketu, koji uključuje algoritam Needleman i Wunsch (J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)) se može koristiti za određivanje procentualnog identiteta između dve sekvence aminokiselina (npr. korišćenjem ili Blossum 62 matrice ili PAM250 matrice, i težine praznine od 16, 14, 12, 10, 8, 6 ili 4 i težine dužine od 1, 2, 3, 4, 5).
[0372] Alternativno, u određenim otelotvorenjima, procentualni identitet između nukleotidnih ili aminokiselinskih sekvenci određuje se pomoću algoritma Majersa i Milera (CABIOS, 4:11-17 (1989)). Na primer, identitet procenta može se odrediti korišćenjem programa ALIGN (verzija 2.0) i korišćenjem PAM120 sa tabelom ostataka, kaznom za dužinu razmaka od 12 i kaznom za razmak od 4.
[0373] Odgovarajuće parametre za maksimalno poravnanje određenim softverom za poravnanje može odrediti stručnjak. U određenim otelotvorenjima koriste se podrazumevani parametri softvera za poravnanje. U određenim otelotvorenjima, procentualni identitet „X“ prve sekvence aminokiselina ka drugoj sekvenci aminokiselina se izračunava kao 100 x (Y/Z), pri čemu je Y broj aminokiselinskih ostataka ocenjenih kao identičnih poklapanja u poravnanju prve i druge sekvence (kao što je poravnato vizuelnim pregledom ili određenim programom poravnanja sekvence), a Z je ukupan broj ostataka u drugoj sekvenci. Ako je dužina prve sekvence duža od druge sekvence, procentualni identitet prve sekvence do druge sekvence će biti duži od procentualnog identiteta druge sekvence do prve sekvence.
[0375] Kao neograničavajući primer, da li neki određeni polinukleotid ima određeni identitet procentualne sekvence (npr. je najmanje 80% identičan, najmanje 85% identičan, najmanje 90% identičan, a u nekim otelotvorenjima najmanje 95%, 96%, 97%, 98% ili 99% identičan) referentnoj sekvenci može se, u određenim otelotvorenjima, odrediti korišćenjem programa Bestfit (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711). Bestfit koristi lokalni homologni algoritam Smith and Waterman (Advances in Applied Mathematics 2: 482489 (1981)) kako bi se pronašao najbolji segment homologije između dve sekvence. Kada se koristi BESTFIT ili bilo koji drugi program za poravnanje sekvenci kako bi se utvrdilo da li je određena sekvenca, na primer, 95% identična referentnoj sekvenci prema ovom pronalasku, parametri se postavljaju, naravno, tako da se procenat identiteta izračunava na celoj dužini referentne polipeptidne sekvence i da su dozvoljeni praznine u homologiji do 5% od ukupnog broja aminokiselina u referentnoj sekvenci.
[0377] U nekim otelotvorenjima, dve nukleinske kiseline ili polipeptidi pronalaska su suštinski identični, što znači da imaju najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, a u nekim otelotvorenjima najmanje 95%, 96%, 97%, 98%, 99% identiteta nukleotida ili aminokiselinskog ostatka, kada se uporede i poravnaju za maksimalnu korespondenciju, mereno
[0380] 4
[0381] korišćenjem algoritma za poređenje sekvenci ili vizuelnim pregledom. Identitet može postojati nad regionom sekvenci koji je najmanje oko 10, oko 20, oko 40-60 ostataka u dužini ili bilo kojom integralnom vrednošću između njih, i može biti preko dužeg regiona od 60–80 ostataka, na primer, najmanje oko 90–100 ostataka, a u nekim otelotvorenjima, sekvence su suštinski identične tokom cele dužine sekvenci koje se upoređuju, kao što je region kodiranja nukleotidne sekvence na primer.
[0383] „Konzervativna supstitucija aminokiselina“ jeste ona u kojoj se jedan aminokiselinski ostatak zamenjuje drugim aminokiselinskim ostatkom koja ima sličan bočni lanac. U struci su definisane familije aminokiselinskih ostataka koje imaju slične bočne lance, uključujući bazične bočne lance (npr. lizin, arginin, histidin), kisele bočne lance (npr. asparaginska kiselina, glutaminska kiselina), nenaelektrisane polarne bočne lance (npr. glicin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tirozin, cistein), nepolarne bočne lance (npr. alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenilalanin, metionin, triptofan), beta-razgranate bočne lance (npr. treonin, valin, izoleucin) i aromatične bočne lance (npr. tirozin, fenilalanin, triptofan, histidin). Na primer, zamena fenilalanina za tirozin je konzervativna zamena. U nekim otelotvorenjima, konzervativne supstitucije u sekvencama polipeptida i antitela pronalaska ne ukidaju vezivanje polipeptida ili antitela koje sadrži sekvencu aminokiselina, za antigen(e), tj. FOLR1 ili VEGF na koje se polipeptid ili antitelo vezuje. Postupci za identifikaciju konzervativnih supstitucija nukleotida i aminokiselina koje ne eliminišu vezivanje antigena dobro su poznate u nauci (vidi, npr., Brummell i sar., Biochem.32: 1180-117 (1993); Kobayashi i sar., Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); i Burks i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)).
[0385] Izrazi u jednini „jedan“, „jedna“ i „jedno“, kako se koriste u ovom otelotvorenju i patentnim zahtevima, uključuju i oblike množine, osim ukoliko iz konteksta jasno ne proizilazi drugačije.
[0387] Podrazumeva se da, gde god su otelotvorenja ovde opisana jezikom „koji sadrži“, takođe su obezbeđena i inače analogna otelotvorenja opisana izrazima „koji se sastoji od“ i/ili „koji se suštinski sastoji od“.
[0388] Termin „i/ili“ kako se koristi u frazi kao što je „A i/ili B“ ovde ima za cilj da obuhvati i „A i B“, „A ili B“, „A“ i „B“. Isto tako, termin „i/ili“ kako se koristi u frazi kao što je „A, B i/ili C“ ima za cilj da obuhvati svako od sledećih otelotvorenja: A, B i C; A, B ili C; A ili C; A ili B; B ili C; A i C; A i B; B i C; A (samo); B (samo); i C (samo).
[0390] II. Anti-FOLR1 Imunokonjugati
[0392] Ovde su opisani postupci primene imunokonjugata koji specifično vezuju FOLR1 (npr. IMGN853). Ovi agensi se ovde nazivaju „FOLR1-imunokonjugati ili anti-FOLR1 imunokonjugati.“ Aminokiselinske i nukleotidne sekvence za humani FOLR1 su poznate u nauci i ovde su takođe date kao SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:2, tim redom.
[0394] SEQ ID NO:1 - receptor humanog folata 1
[0397]
[0400] SEQ ID NO:2 - sekvenca nukleinske kiseline receptora humanog folata 1
[0403]
[0404] Anti-FOLR1 imunokonjugati sadrže sredstvo za vezivanje ćelija vezano za citotoksin. Agens za vezivanje ćelija mogu biti anti-FOLR1 antitela ili njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen. Primeri terapijski efikasnih anti-FOLR1 antitela mogu se naći u US Appl. Pub. Broj US 2012/0009181. Primer terapijski efikasnog anti-FOLR1 antitela je huMov19 (M9346A) (koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i SEQ ID NO:5). Polipeptidi SEQ ID NOs: 3-5 sadrže varijabilni domen teškog lanca huMov19 (M9346A), varijabilni domen lakog lanca verzije 1.00, odnosno varijabilni domen lakog lanca verzije 1.60 huMov19, tim redom. U određenim otelotvorenjima, huMov19 anti-FOLR1 antitelo sadrži teški lanac varijabilnog domena predstavljenog sa SEQ ID NO:3 i laki lanac varijabilnog domena predstavljenog sa SEQ ID NO:5 (verzija 1.60 huMov19). U određenim otelotvorenjima, huMov19 (M9346A) antitelo je kodirano plazmidima deponovanim u Američkoj kolekciji tipskih kultura (ATCC), koja se nalazi na adresi 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110 dana 7. aprila 2010. godine pod uslovima Budimpeštanskog ugovora i ima ATCC depozit br. PTA-10772 i PTA-10773 ili 10774.
[0406] Sekvence aminokiselina huMov19 date su u tabelama 1–4 u nastavku:
[0407] Tabela 1: Aminokiselinske sekvence teškog lanca
[0409]
[0410] Tabela 2: Aminokiselinske sekvence lakog lanca
[0411]
[0413] Tabela 3: Anti-FOLR1 sekvence aminokiselina varijabilnog lanca
[0414]
[0416] Tabela 4: Sekvence teških i lakih aminokiselina u punoj dužini
[0418]
[0419] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 sadrže humanizovana antitela ili njihove fragmente koji vezuju antigen. U nekim otelotvorenjima, humanizovano antitelo ili fragment je obnovljeno antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen. U drugim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 sadrži potpuno ljudsko antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen.
[0421] U određenim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugati imaju jedan ili više sledećih efekata: inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija, smanjuju tumorigenost tumora smanjenjem učestalosti matičnih ćelija kancera u tumoru, inhibiraju rast tumora, povećavaju preživljavanje pacijenta, pokreću odumiranje tumorskih ćelija, diferenciraju tumorogene ćelije u netumorigeno stanje ili sprečavaju ili smanjuju metastaze tumorskih ćelija.
[0423] U određenim otelotvorenjima, imunokonjugat anti-FOLR1 sadrži antitelo koje ima aktivnost ćelijske citotoksičnosti zavisnu od antitela (ADCC).
[0425] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 su sposobni da smanje zapreminu tumora. Sposobnost anti-FOLR1 imunokonjugata da smanji zapreminu tumora može se proceniti, na primer, merenjem %T/C vrednosti, koja je medijana zapremine tumora tretiranih subjekata podeljena sa medijanom zapremine tumora kontrolnih subjekata. U određenim otelotvorenjima, imunokonjugati ili drugi agensi koji se specifično vezuju za humani FOLR1 pokreću smrt ćelija putem citotoksičnog agensa. Na primer, u određenim otelotvorenjima, antitelo na humano FOLR1 antitelo je konjugovano sa majtanzinoidom koji se aktivira u tumorskim ćelijama koje eksprimiraju FOLR1 internalizacijom proteina. U određenim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 su sposobni da inhibiraju rast tumora. U određenim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 su sposobni da inhibiraju rast tumora in vivo (npr. u modelu ksenografta miša i/ili kod čoveka koji ima kancer). U određenim otelotvorenjima, imunokonjugati anti-FOLR1 su sposobni da smanje CA125 kod pacijenata sa kancerom jajnika.
[0427] Molekuli koji se vezuju za FOLR1 mogu biti antitela ili fragmenti koji se vezuju za antigen koji se specifično vezuju za FOLR1 koji sadrže CDR-ove huMov19 (M9346A) sa do četiri (tj.0, 1, 2, 3 ili 4) konzervativne supstitucije aminokiselina po CDR-u, npr. pri čemu antitela ili fragmenti ne sadrže šest CDR-ova mišjeg Mov19 (tj., SEQ ID NOs:6-9, 16 i 12). Polipeptidi mogu da sadrže jedan od pojedinačnih varijabilnih lakih lanaca ili varijabilnih teških lanaca opisanih u ovom dokumentu. Antitela i polipeptidi takođe mogu da sadrže i varijabilni laki lanac i varijabilni teški lanac.
[0429] U nekim otelotvorenjima, molekul vezivanja FOLR1 je antitelo ili antigen vezujući fragment koji sadrži sekvence SEQ ID NOs:6-10 i sekvencu SEQ ID NO:12. U nekim otelotvorenjima, molekul vezivanja FOLR1 je antitelo ili antigen vezujući fragment koji sadrži sekvence SEQ ID NOs:6-9 i sekvence SEQ ID NOs:11 i 12. U nekim otelotvorenjima, molekul vezivanja FOLR1 je antitelo ili njegov antigen vezujući fragment koji se sastoji od sekvenci SEQ ID NOs: 6-8, 19, 11 i 12.
[0431] Takođe su obezbeđeni polipeptidi koji sadrže polipeptid koji ima najmanje oko 90% identiteta sekvence prema SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. U određenim otelotvorenjima, polipeptid sadrži polipeptid koji ima najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, ili najmanje oko 99% identiteta sekvence prema SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. Dakle, u određenim otelotvorenjima, polipeptid sadrži (a) polipeptid koji ima najmanje oko 95% identiteta sekvence prema SEQ ID NO:3 i/ili (b) polipeptid koji ima najmanje oko 95% identiteta sekvence prema SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. U određenim otelotvorenjima, polipeptid se sastoji od (a) polipeptida koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:3; i/ili (b) polipeptid koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5. U određenim otelotvorenjima, polipeptid je antitelo i/ili polipeptid se specifično vezuje za FOLR1. U određenim otelotvorenjima, polipeptid je mišje, himerno ili humanizovano antitelo koje se specifično vezuje za FOLR1. U određenim otelotvorenjima, polipeptid koji ima određeni procenat identiteta sekvence prema SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5 razlikuje se od SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 ili SEQ ID NO:5 samo po konzervativnim supstitucijama aminokiselina.
[0434] 4
[0435] Polipeptidi mogu da sadrže jedan od pojedinačnih lakih lanaca ili teških lanaca opisanih u ovom dokumentu. Antitela i polipeptidi takođe mogu da sadrže i laki lanac i teški lanac.
[0437] Monoklonska antitela se mogu pripremiti postupcima hibridoma, kao što su one koje su opisali Koler i Milstein (1975) Nature 256:495. Koristeći postupak hibridoma, miš, hrčak ili druga odgovarajuća životinja domaćin se imunizuje kao što je gore opisano kako bi se izazvala proizvodnja antitela koja će se specifično vezati za imunizujući antigen od strane limfocita. Limfociti se takođe mogu imunizovati in vitro. Nakon imunizacije, limfociti se izoluju i spajaju sa odgovarajućom ćelijskom linijom mijeloma koristeći, na primer, polietilen glikol, kako bi se formirale ćelije hibridoma koje se zatim mogu izabrati daleko od nekondenzovanih limfocita i ćelija mijeloma. Hibridomi koji proizvode monoklonska antitela usmerena specifično protiv izabranog antigena kao što je određeno imunoprecipitacijom, imunoblotovanjem ili testom vezivanja in vitro (npr. radioimunološki test (RIA); enzimski imunosorbentni test (Elisa)) se zatim može razmnožavati bilo in vitro kulturom korišćenjem standardnih postupaka (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986) ili in vivo kao tumori ascitesa kod životinje. Monoklonska antitela se zatim mogu prečistiti iz medija za kulturu ili ascitesne tečnosti kao što je gore opisano za poliklonska antitela.
[0439] Alternativno, monoklonska antitela se takođe mogu napraviti korišćenjem postupaka rekombinantne DNK kao što je opisano u američkom patentu 4,816,567. Polinukleotidi koji kodiraju monoklonsko antitelo izolovani su iz zrelih B-ćelija ili hibridomskih ćelija, kao što je RT-PCR korišćenjem oligonukleotidnih prajmera koji specifično pojačavaju gene koji kodiraju teške i lake lance antitela, a njihova sekvenca se određuje konvencionalnim procedurama. Izolovani polinukleotidi koji kodiraju teške i lake lance se zatim kloniraju u odgovarajuće ekspresijske vektore, koji kada se transfektuju u ćelije domaćina kao što su ćelije E. coli, simian COS ćelije, ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO) ili ćelije mijeloma koje inače ne proizvode protein imunoglobulina, monoklonska antitela generišu ćelije domaćina. Takođe, rekombinantna monoklonska antitela ili njihovi fragmenti željene vrste mogu se izolovati iz biblioteka fagnog displeja koje eksprimiraju CDR-ove željene vrste, kao što je opisano (McCafferty i sar., 1990, Nature, 348:552-554; Clackson i sar., 1991, Nature, 352:624-628; i Marks i sart., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).
[0441] Polinukleotidi koji kodiraju monoklonsko antitelo mogu se dalje modifikovati na više različitih načina korišćenjem tehnologije rekombinantne DNK za generisanje alternativnih antitela. U nekim otelotvorenjima, konstantni domeni lakih i teških lanaca, na primer, mišjeg monoklonskog antitela mogu se zameniti 1) za one regione, na primer, ljudskog antitela za generisanje himernog antitela ili 2) za polipeptid neimunoglobulina za generisanje fuzionog antitela. U nekim otelotvorenjima, konstantni regioni se skraćuju ili uklanjaju da bi se generisao željeni fragment antitela monoklonskog antitela. Mutageneza varijabilnog regiona usmerena na lokaciju ili visoke gustine može se koristiti za optimizaciju specifičnosti, afiniteta itd. monoklonskog antitela.
[0443] U nekim otelotvorenjima, monoklonsko antitelo protiv ljudskog FOLR1 je humanizovano antitelo. U nekim otelotvorenjima, humanizovano antitelo jeste antitelo sa izmenjenom površinom. U određenim otelotvorenjima, takva antitela se koriste terapijski za smanjenje antigenosti i HAMA (humanih antitela protiv miševa) odgovora kada se primenjuju na humanom subjektu. Humanizovana antitela mogu se proizvesti korišćenjem različitih tehnika poznatih u nauci. U određenim alternativnim otelotvorenjima, antitelo na FOLR1 je humano antitelo.
[0445] Humana antitela se mogu direktno pripremiti korišćenjem različitih tehnika poznatih u nauci. Mogu se generisati imortalizovani humani B-limfociti, imunizovani in vitro ili izolovani iz imunizovane jedinke, koji proizvode antitelo usmereno protiv ciljnog antigena (vidi, npr., Cole i sar., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, str.77 (1985); Boemer i sar., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95; i američki patent 5,750,373). Takođe, ljudsko antitelo se može izabrati iz biblioteke faga, gde ta biblioteka faga izražava humana antitela, kao što je opisano, na primer, u Vaughan i sar., 1996, Nat. Biotech., 14:309-314, Sheets i sar., 1998, Proc. Nat'l. Acad. Sci., 95:6157-6162, Hoogenboom i Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381 i Marks i sar., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). Tehnike za generisanje i upotrebu fagnih biblioteka antitela takođe su opisane u američkim patentima 5,969,108, 6,172,197, 5,885,793,
[0446] 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915; 6,593,081; 6,300,064; 6,653,068; 6,7 06,484; i 7,264,963; i Rothe i sar., 2007, J. Mol. Bio., doi:10.1016/j.jmb.2007.12. Strategije sazrevanja afiniteta i strategije lančanog mešanja (Marks i sar., 1992, Bio/Technology 10:779-783) poznate su u nauci i mogu se koristiti za generisanje humanih antitela visokog afiniteta.
[0448] Humanizovana antitela se takođe mogu napraviti kod transgenih miševa koji sadrže lokuse humanog imunoglobulina koji su sposobni da imunizacijom proizvedu kompletan repertoar humanih antitela u odsustvu proizvodnje endogenog imunoglobulina. Ovaj pristup je opisan u američkim patentima 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; i 5,661,016.
[0450] Polipeptidi ovog pronalaska mogu biti rekombinantni polipeptidi, prirodni polipeptidi ili sintetički polipeptidi koji sadrže antitelo, ili njegov fragment, protiv humanog FOLR1.
[0452] Polipeptidi i analozi se mogu dalje modifikovati tako da sadrže dodatne hemijske delove koji obično nisu deo proteina. Ti derivatizovani delovi mogu poboljšati rastvorljivost, biološki poluživot ili apsorpciju proteina. Delovi takođe mogu smanjiti ili eliminisati sve poželjne neželjene efekte proteina i slično. Pregled za te delove može se naći u REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20. izd., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).
[0454] Postupci poznati u nauci za prečišćavanje antitela i drugih proteina takođe uključuju, na primer, one opisane u publikaciji američkog patenta br.
[0455] 2008/0312425, 2008/0177048 i 2009/0187005.
[0457] U nauci su poznati odgovarajući lekovi ili prolekovi. Lekovi ili prolekovi mogu biti citotoksični agensi. Citotoksični agens koji se koristi u citotoksičnom konjugatu ovog pronalaska može biti bilo koje jedinjenje koje rezultira smrću ćelije, ili indukuje smrt ćelije, ili na neki način smanjuje vijabilnost ćelije, i uključuje, na primer, majtanzinoide i majtanzinoidne analoge.
[0459] Takvi konjugati se mogu pripremiti korišćenjem grupe za povezivanje kako bi se povezao lek ili prolek sa antitelima ili funkcionalnim ekvivalentom.
[0460] Pogodne grupe za povezivanje su dobro poznate u nauci i uključuju, na primer,
[0463] 4
[0464] disulfidne grupe, tioeterske grupe, kisele labilne grupe, fotolabilne grupe, peptidazne labilne grupe i esterazne labilne grupe.
[0466] Lek ili prolek mogu, na primer, biti povezani sa anti-FOLR1 antitelima ili njihovim fragmentima putem disulfidne veze. Molekul linkera ili agens za unakrsno povezivanje sadrži reaktivnu hemijsku grupu koja može reagovati sa anti-FOLR1 antitelima ili njihovim fragmentima. Reaktivne hemijske grupe za reakciju sa ćelijskim vezivnim agensom mogu biti N-sukcinimidilni estri i N-sulfosukcinimidilni estri. Pored toga, molekul linkera sadrži reaktivnu hemijsku grupu, koja može biti ditiopiridilna grupa koja može reagovati sa lekom i formirati disulfidnu vezu.
[0467] Molekuli linkera uključuju, na primer, N-sukcinimidil-3-(2-piridilditio) propionat (SPDP) (vidi, npr. Carlsson i sar., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)butanoat (SPDB) (vidi, npr., američki patent br.
[0468] 4.563.304), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoat (sulfo-SPDB)
[0469] (vidi američku publikaciju br. 20090274713), N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)pentanoat (SPP) (vidi, npr. CAS registarski broj 341498-08-6), 2-iminotiolan ili acetilsukcinski anhidrid. Na primer, antitelo ili agens za vezivanje ćelija može se modifikovati reagensima za unakrsno povezivanje, a antitelo ili agens za vezivanje ćelija koje sadrži tako izvedene slobodne ili zaštićene tiolne grupe zatim reaguje sa majtanzinoidom koji sadrži disulfid ili tiol da bi se proizveli konjugati. Konjugati se mogu prečistiti hromatografijom, uključujući, ali ne ograničavajući se na HPLC, isključivanje veličine, adsorpciju, jonsku razmenu i hvatanje afiniteta, dijalizu ili tangencijalnu filtraciju protoka.
[0471] U drugom aspektu ovog pronalaska, anti-FOLR1 antitelo je povezano sa citotoksičnim lekovima putem disulfidnih veza i polietilen glikol odstojnika u poboljšanju potencije, rastvorljivosti ili efikasnosti imunokonjugata. Takvi cepljivi hidrofilni lineri opisani su u WO2009/0134976. Dodatna prednost ovog dizajna linkera je željeni visok odnos monomera i minimalna agregacija konjugata antitela i leka. Posebno su razmatrani u ovom aspektu konjugati agenasa koji vezuju ćelije i lekova povezanih preko disulfidne grupe (-S-S-) sa polietilen glikol distancerima ((CH2CH20)n=1-14) sa uskim opsegom opterećenja lekom od 2–8 koji pokazuju relativno visoku potentnu biološku aktivnost prema ćelijama kancera i imaju željena biohemijska svojstva visokog prinosa konjugacije i visokog odnosa monomera sa minimalnom agregacijom proteina.
[0473] Takođe se mogu pripremiti antitelo-majtansinoidni konjugati sa neosvojivim linkerima. Takvi linkeri su opisani u nauci (vidi američku publikaciju br.
[0474] 20050169933) i uključuju, ali nisu ograničeni na, N-sukcinimidil-4-(maleimidometil)cikloheksankarboksilat (SMCC). U nekim otelotvorenjima, antitelo je modifikovano umrežavajućim reagensima kao što su sukcinimidil-4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksilat (SMCC), sulfo-SMCC, maleimidobenzoil-N-hidroksisukcinimidni estar (MBS), sulfo-MBS ili sukcinimidiljodoacetat, kako je opisano u literaturi, da bi se uvele 1–10 reaktivnih grupa (Yoshitake i sar, Eur. J. Biochem., 101:395-399 (1979); Hashida i sar, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); i Liu i sar., Biochem., 18:690-697 (1979)). Modifikovano antitelo zatim reaguje sa derivatom majtanzinoida koji sadrži tiol da bi se proizveo konjugat. Konjugat se može prečistiti filtracijom gela kroz kolonu Sephadex G25 ili dijalizom ili tangencijalnom filtracijom protoka. Modifikovana antitela se tretiraju majtanzinoidom koji sadrži tiol (1 do 2 molarna ekvivalenta/maleimido grupa), a konjugati antitela i majtanzinoida se prečišćavaju filtracijom gela kroz kolonu Sephadex G-25, hromatografijom na koloni keramičkog hidroksiapatita, dijalizom ili tangencijalnom protočnom filtracijom ili kombinacijom njihovih postupaka. Tipično, u proseku je povezano 1–10 majtanzinoida po antitelima. Jedan postupak je modifikacija antitela sukcinimidil-4-(N-maleimidometil)-cikloheksan-1-karboksilatom (SMCC) radi uvođenja maleimido grupa, nakon čega sledi reakcija modifikovanog antitela sa majtanzinoidom koji sadrži tiol da bi se dobio konjugat vezan za tioeter. Ponovo konjugira sa 1 do 10 molekula leka po rezultatu molekula antitela. Majtanzinoidni konjugati antitela, fragmenata antitela i drugih proteina nastaju na isti način.
[0476] U drugom aspektu pronalaska, FOLR1 antitelo je povezano sa lekom preko veze koja se ne može razdvojiti posredstvom odstojnika PEG. Pogodni reagensi za unakrsno povezivanje koji sadrže hidrofilne PEG lance koji formiraju veze između leka i anti-FOLR1 antitela ili fragmenta su takođe dobro poznati u nauci ili su komercijalno dostupni (na primer od Quanta Biodesign, Powell, Ohio). Odgovarajući linkeri koji sadrže PEG takođe se mogu sintetizovati iz samih
[0479] 4
[0480] komercijalno dostupnih PEG koristeći standardne tehnike sintetičke hemije poznate stručnjaku. Lekovi mogu reagovati sa bifunkcionalnim ukrštenim vezama koje sadrže PEG da bi se dobila jedinjenja sledeće formule, Z -X1-(-CH2-CH2-O-)n-Yp-D, postupcima detaljno opisanim u američkoj patentnoj publikaciji 20090274713 i u WO2009/0134976, koja zatim mogu reagovati sa agensom za vezivanje ćelija da bi se obezbedio konjugat. Alternativno, vezivanje ćelija se može modifikovati bifunkcionalnim linkerom PEG da bi se uvela tiol-reaktivna grupa (kao što je maleimid ili haloacetamid) koja se zatim može tretirati majtanzinoidom koji sadrži tiol da bi se obezbedio konjugat. U drugom postupku, vezivanje ćelija se može modifikovati bifunkcionalnim linkerom PEG da bi se uveo tiolni deo koji se zatim može tretirati tiol-reaktivnim majtanzinoidom (kao što je majtanzinoid koji nosi maleimid ili haloacetamid), da bi se obezbedio konjugat.
[0482] Primeri pogodnih linkera koji sadrže PEG uključuju linkere koji imaju N-sukcinimidil ester ili N-sulfosukcinimidil ester deo za reakciju sa anti-FOLR1 antitelima ili njihovim fragmentima, kao i maleimido ili haloacetil deo za reakciju sa jedinjenjem. Odstojnik PEG se može ugraditi u bilo koji unakrsni linker poznat u nauci postupcima opisanim u ovom dokumentu.
[0484] U pojedinim otelotvorenjima, linker je linker koji sadrži najmanje jednu naelektrisanu grupu, kao što je opisano, na primer, u publikaciji američkog patenta br. 2012/0282282. U nekim otelotvorenjima, naelektrisani ili pro-naelektrisani unakrsni linkeri su oni koji sadrže sulfonatne, fosfatne, karboksilne ili kvaterne amin supstituente koji značajno povećavaju rastvorljivost modifikovanog agensa za vezivanje ćelija i konjugata agensa za vezivanje ćelija, posebno za monoklonske konjugate antitela i lekova sa 2 do 20 vezanih lekova/antitela.
[0485] Konjugati pripremljeni od linkera koji sadrže pro-naelektrisani deo bi proizveli jedan ili više naelektrisanih delova nakon što se konjugat metabolizuje u ćeliji. U nekim otelotvorenjima, linker se bira iz grupe koja se sastoji od: N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)-2-sulfopentanoat (sulfo-SPP) i N-sukcinimidil-4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoat (sulfo-SPDB).
[0487] Mnogi od linkera koji su ovde obelodanjeni detaljno su opisani u publikaciji američkog patenta br.2005/0169933, 2009/0274713 i 2012/0282282, kao i u WO2009/0134976.
[0490] 4
[0491] Ovaj pronalazak uključuje aspekte u kojima su oko 2 do oko 8 molekula leka („opterećenje lekom“), na primer, majtanzinoid, povezani sa anti-FOLR1 antitelima ili njihovim fragmentima. „Opterećenje lekom“, kako se ovde koristi, odnosi se na broj molekula leka (npr. majtanzinoid) koji se mogu vezati za agens za vezivanje ćelija (npr. anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment). U jednom aspektu, broj molekula leka koji se mogu vezati za agens koji vezuje ćeliju može u proseku iznositi od oko 2 do oko 8 (npr.1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1). Može se koristiti N2'-deacetil-N2'-(3-merkapto-1-oksopropil)-majtansin (DM1) i N2'-deacetil-N2'-(4-merkapto-4-metil-1-oksopentil)majtanzin (DM4).
[0493] Dakle, u jednom aspektu, imunokonjugat sadrži 1 majtanzinoid po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 2 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 3 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 4 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 5 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 6 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 7 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat sadrži 8 majtanzinoida po antitelu.
[0495] U jednom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 1 do oko 8 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 2 do oko 7 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 2 do oko 6 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 2 do oko 5 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 3 do oko 5 majtanzinoida po antitelu. U drugom aspektu, imunokonjugat (npr. imunokonjugat koji sadrži linkera SPDB i majtanzinoid DM4) sadrži od oko 3 do oko 4 majtanzinoida po antitelu.
[0498] 4
[0499] U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugate ima u proseku od oko 2 do oko 8 (npr.1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1) vezanih molekula leka (npr. majtanzinoida) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 1 do oko 8 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 2 do oko 7 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 2 do oko 6 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 2 do oko 5 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 3 do oko 5 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima u proseku oko 3 do oko 4 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu.
[0501] U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima prosečno oko 2 ± 0,5, oko 3 ± 0,5, oko 4 ± 0,5, oko 5 ± 0,5, oko 6 ± 0,5, oko 7 ± 0,5, ili oko 8 ± 0,5 molekula leka (npr. majtanzinoida) vezanih po antitelu. U jednom aspektu, kompozicija koja sadrži imunokonjugat ima prosečno oko 3,5 ± 0,5 molekula leka (npr. majtanzinoidi) po antitelu.
[0503] Anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment se može modifikovati reakcijom bifunkcionalnog reagensa za unakrsno povezivanje sa anti-FOLR1 antitelima ili njihovim fragmentom, što dovodi do kovalentnog vezivanja molekula linkera za anti-FOLR1 antitelo ili njegov fragment. Kao što se ovde koristi, „bifunkcionalni reagens za umrežavanje“ je bilo koji hemijski deo koji kovalentno povezuje agens za vezivanje ćelija sa lekom, kao što su lekovi opisani ovde. U drugom postupku, deo veznog dela obezbeđuje lek. U tom smislu, lek sadrži vezni deo koji je deo većeg molekula linkera koji se koristi za pridruživanje agensa za vezivanje ćelija leku. Na primer, da bi se formirao majtanzinoid DM1, bočni lanac na C-3 hidroksilnoj grupi majtanzina je modifikovan tako da ima slobodnu sulfhidrilnu grupu (SH). Ovaj tiolirani oblik majtanzina može reagovati sa modifikovanim
[0506] 4
[0507] ćelijskim vezivnim agensom i formirati konjugat. Dakle, konačni linker je sastavljen od dve komponente, od kojih jednu obezbeđuje reagens za unakrsno povezivanje, dok drugu obezbeđuje bočni lanac iz DM1.
[0509] Molekuli leka se takođe mogu povezati sa molekulima antitela preko posrednog molekula nosioca kao što je serumski albumin.
[0511] Kao što se ovde koristi, izraz „vezan za ćelijski vezujući agens“ ili „vezan za anti-FOLR1 antitelo ili fragment“ odnosi se na konjugovani molekul koji sadrži najmanje jedan derivat leka vezanog za ćelijski vezujući agens, anti-FOLR1 antitelo ili fragment preko odgovarajuće grupe za povezivanje ili njenog prekursora. Primerne grupe povezivanja su SPDB ili sulfo-SPDB.
[0513] U određenim otelotvorenjima, citotoksični agensi korisni u ovom pronalasku su majtanzinoidi i majtanzinoidni analozi. Primeri pogodnih majtanzinoida uključuju estre analoga majtanzinola i majtanzinola. Uključeni su svi lekovi koji inhibiraju formiranje mikrotubula i koji su visoko toksični za ćelije sisara, kao i analozi majtanzinola i majtanzinola.
[0515] Primeri pogodnih estera majtanzinola uključuju one koji imaju modifikovani aromatični prsten i one koji imaju modifikacije na drugim pozicijama. Takvi pogodni majtanzinoidi otkriveni su u američkim patentima
[0516] 4,424,219; 4,256,746; 4,294,757; 4,307,016; 4,313,946; 4,315,929; 4,331,598; 4,3 61,650; 4,362,663; 4,364,866; 4,450,254; 4,322,348; 4,371,533; 5,208,020; 5,416, 064; 5,475,092; 5,585,499; 5,846,545; 6,333,410; 7,276,497 i 7,473,796.
[0518] U određenom otelotvorenju, imunokonjugati pronalaska koriste majtanzinoid koji sadrži tiol (DM1), formalno nazvan N<2'>-deacetil-N<2'>-(3-merkapto-1-oksopropil)-majtanzin, kao citotoksični agens. DM1 je predstavljen sledećom strukturnom formulom (I):
[0521] 4
[0522]
[0525] U drugom otelotvorenju, konjugati ovog pronalaska koriste majtanzinoid N<2'>-deacetil-N<2'>-(4-metil-4-merkapto-1-oksopentil)-majtanzin koji sadrži tiol (npr. DM4) kao citotoksični agens. DM4 je predstavljen sledećom strukturnom formulom (II):
[0528]
[0531] Drugi majtanzinoid koji sadrži bočni lanac koji sadrži sterički ometanu tiolnu vezu je N<2'>-deacetil-N-<2'>(4-merkapto-1-oksopentil)-majtansin (nazvan DM3), predstavljen sledećom strukturnom formulom (iii):
[0532]
[0535] Svaki od majtanzinoida koji se uče u američkom patentu br. 5,208,020 o 7,276,497, takođe se može koristiti u konjugatu ovog pronalaska.
[0537] Mnoge pozicije na majtanzinoidima mogu poslužiti kao pozicija za hemijsko povezivanje veznog dela. Na primer, očekuje se da će biti korisna pozicija C-3 koja ima hidroksilnu grupu, pozicija C-14 modifikovana hidroksimetilom, pozicija C-15 modifikovana hidroksi i pozicija C-20 koja ima hidroksilnu grupu. U nekim otelotvorenjima, položaj C-3 služi kao pozicija za hemijsko povezivanje dela koji povezuje, a u nekim određenim otelotvorenjima, položaj C-3 majtanzinola služi kao pozicija za hemijsko povezivanje dela koji povezuje.
[0539] Strukturne reprezentacije nekih konjugata prikazane su u nastavku:
[0542]
[0546] 1
[0547]
[0550] 2
[0551]
[0552]
[0555] Takođe su uključeni u ovaj pronalazak svi stereoizomeri i njihove smeše za bilo koja jedinjenja ili konjugate prikazane bilo kojom gornjom strukturom.
[0557] Nekoliko opisa za proizvodnju takvih antitela-majtansinoidnih konjugata dato je u američkim patentima br.6,333,410, 6,441,163, 6,716,821 i 7,368,565.
[0559] Generalno, rastvor antitela u vodenom puferu može se inkubirati sa molarnim viškom majtanzinoida koji imaju disulfidni deo koji nosi reaktivnu grupu. Reakciona smeša se može ugasiti dodavanjem viška amina (kao što su etanolamin, taurin itd.). Konjugat majtanzinoida i antitela se zatim može prečistiti filtracijom gela.
[0561] Broj majtanzinoidnih molekula vezanih po molekulu antitela može se odrediti merenjem spektrofotometrijskih odnosa apsorbancije na 252 nm i 280 nm. Prosečan broj majtanzinoidnih molekula/antitela može biti, na primer, 1–10 ili 2–5. Prosečan broj majtanzinoidnih molekula/antitela može biti, na primer, oko 3 do oko 4. Prosečan broj majtanzinoidnih molekula/antitela može biti oko 3,5.
[0563] Konjugati antitela sa majtanzinoidom ili drugim lekovima mogu se evaluirati u pogledu njihove sposobnosti da suprimiraju proliferaciju različitih neželjenih ćelijskih linija in vitro. Na primer, ćelijske linije kao što su ćelijska linija humanog limfoma Daudi i ćelijska linija humanog limfoma Ramos, mogu se lako koristiti za procenu citotoksičnosti ovih jedinjenja. Ćelije koje treba proceniti mogu biti izložene jedinjenjima 4 do 5 dana, a preživele frakcije ćelija merene u direktnim testovima poznatim postupcima. Vrednosti IC50 se zatim mogu izračunati iz rezultata testova.
[0566] 4
[0567] Imunokonjugati se mogu, prema nekim otelotvorenjima opisanim u ovom dokumentu, internalizovati u ćelije. Imunokonjugat, stoga, može da ima terapeutski efekat kada ga preuzme ili internališe ćelija koja eksprimira FOLR1. U nekim određenim otelotvorenjima, imunokonjugat sadrži antitelo, fragment antitela ili polipeptida, povezan sa citotoksičnim agensom pomoću cepljivog linkera, a citotoksični agens se odvaja od antitela, fragmenta antitela ili polipeptida, pri čemu ga internalizuje ćelija koja eksprimira FOLR1.
[0569] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugati su sposobni da smanje zapreminu tumora. Na primer, u nekim otelotvorenjima, tretman imunokonjugatom rezultira %T/C vrednošću koja je manja od oko 50%, manja od oko 45%, manja od oko 40%, manja od oko 35%, manja od oko 30%, manja od oko 25%, manja od oko 20%, manja od oko 15%, manja od oko 10%, ili manja od oko 5%. U nekim određenim otelotvorenjima, imunokonjugati mogu da smanje veličinu tumora u modelu ksenografta KB, OVCAR-3, IGROV-1 i/ili OV-90. U nekim otelotvorenjima, imunokonjugati su sposobni da inhibiraju metastaze.
[0571] III. Anti-VEGF agensi (za referencu)
[0573] Ovde su opisani postupci primene anti-FOLR1 imunokonjugata kao što je IMGN853 u kombinaciji sa agensima koji specifično vezuju VEGF (npr.
[0574] Bevacizumab) ili VEGF receptor. Anti-VEGF agensi uključuju, na primer, anti-VEGF ili anti-VEGFR antitela (npr. Bevacizumab), inhibitore tirozin kinaze (TKI) (npr. Cediranib) i rastvorljive VEGF receptore (npr. VEGF-Trap). Anti-VEGF agensi su poznati u nauci, a određeni primeri su dati u Meadows i Hurwitz, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2:a006577 (2012).
[0576] U određenim otelotvorenjima, anti-VEGF agensi su sposobni da inhibiraju rast tumora. U određenim otelotvorenjima, anti-VEGF agensi sposobni da inhibiraju rast tumora in vivo (npr. u modelu ksenografta miša i/ili kod čoveka koji ima kancer). U određenim otelotvorenjima, anti-VEGF agensi su sposobni da inhibiraju angiogenezu.
[0578] U određenim otelotvorenjima, anti-VEGF agensi su anti-VEGF ili anti-VEGFR antitela ili njihovi fragmenti koji vezuju antigen.
[0579] Sekvence aminokiselina pune dužine za humani VEGF-A date su na UniProtKB pristupnom br. P15692 i ovde kao SEQ ID NO:17:
[0581] MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMD VYQRSY CHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIM RIKPHQ GQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSV YVGAR CCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNE RTCRCDK PRR (SEQ ID NO:17), čija je sekvenca signala MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQA (SEQ ID NO: 18).
[0583] Dakle, u nekim otelotvorenjima, anti-VEGF antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen vezuje se za epitop u SEQ ID NO:17 ili za epitop u zreloj verziji SEQ ID NO:17 (tj., SEQ ID NO:17 bez sekvence signala.)
[0585] Anti-VEGF antitela i njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen mogu sadržati polipeptide koji sadrže varijabilni laki lanac ili varijabilni teški lanac opisane u ovom dokumentu. Anti-VEGF antitela i polipeptidi takođe mogu da sadrže i varijabilni laki lanac i varijabilni teški lanac. Anti-VEGF antitela, kao i njihovi varijabilni laki lanci i varijabilni teški lanci, opisani su barem u američkom patentu 6,884,879; američkom patentu 6,054,297; američkom patentu 7,169,901; američkom patentu 7,365,166; američkom patentu
[0586] 7,060,269; američkom patentu 7,622,115; američkom patentu 8,778,340; i američkom patentu 7,297,334.
[0588] U ovom pronalasku, anti-VEGF antitelo je bevacizumab.
[0590] IV. Agensi na bazi platine
[0592] Ovde su opisani postupci primene anti-FOLR1 imunokonjugata kao što je IMGN853 u kombinaciji sa agensima na bazi platine, npr. cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin.
[0594] Cisplatin je alkilirajući hemoterapijski agens na bazi platine koji proizvodi DNK adukte i stoga je citotoksičan za ćelije kojima nedostaje popravka ekscizije (vidi Huang i sar., PNAS 91:10394-10398 (1994)). Cisplatin je osnovno jedinjenje karboplatina. Kao i cisplatin, karboplatin proizvodi DNK adukte koji su citotoksični za ćeliju sa nedostatkom ekscizije. Primerni cisplatini uključuju Platinol i Platinol-AQ.
[0596] Karboplatin se smatra terapijskim ekvivalentom cisplatinu (pokazuje efikasnost u istim i dodatnim tkivima u poređenju sa cisplatinom), ali sa mnogo drugačijim (boljim) profilom toksičnosti (Lokich i sar., Annals. Of Oncology 9:13-21 (1998)). Primerni karboplatini uključuju paraplatin.
[0598] Oksaliplatin je lek platine treće generacije. Primerni oksaplatini uključuju Eloxatin<®>.
[0600] Primena agensa na bazi platine u kombinaciji sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853) može smanjiti količinu i/ili učestalost agensa na bazi platine koji je potreban za postizanje iste efikasnosti, čime se smanjuje toksičnost terapije. Primena agensa na bazi platine u kombinaciji sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853) takođe može povećati efikasnost terapije.
[0602] U nekim otelotvorenjima, agens na bazi platine je cisplatin, karboplatin ili oksaliplatin. U nekim otelotvorenjima, agens na bazi platine je cisplatin ili karboplatin. U nekim otelotvorenjima, agens na bazi platine je cisplatin. U nekim otelotvorenjima, agens na bazi platine je karboplatin.
[0604] V. Doksorubicin
[0606] Ovde su opisani postupci primene anti-FOLR1 imunokonjugata kao što je IMGN853 u kombinaciji sa doksorubicinom.
[0608] Doksorubicin je antraciklinski antibiotski hemoterapijski agens koji se vezuje za enzime povezane sa DNK kao što su topoizomeraze i može interkalirati bazne parove DNK, čime se proizvodi niz citotoksičnih efekata i eventualna apoptoza ćelije (Tacar i sar., J. of Pharmacy & Pharmacology, 65: 157-170 (2013)).
[0610] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin je pegilisan. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin nije peglilisan.
[0611] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin je liposomski. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin nije liposomski.
[0613] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin je pegilisani,
[0614] liposomalni doksorubicin.
[0616] Primerni doksorubicini uključuju MYOCET<®>(Cephalon UK, Ltd.), DOX-NP (Avanti Polar Lipids, Inc.), CAELYX<®>(Janssen) i DOXIL<®>(Liposom Technology, Inc.).
[0618] Primena doksorubicina u kombinaciji sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853) može smanjiti količinu i/ili učestalost doksorubicina potrebnog za postizanje iste efikasnosti, čime se smanjuje toksičnost terapije. Primena doksorubicina u kombinaciji sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853) takođe može povećati efikasnost terapije.
[0620] VI. Farmaceutske kompozicije i kompleti
[0622] Kao što je ovde navedeno, anti-FOLR1 imunokonjugati (npr. IMGN853) mogu se koristiti u kombinaciji sa anti-VEGF agensima kako je definisano u patentnim zahtevima (tj. bevacizumab), agensom na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicinom za tretman kancera.
[0624] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i bevacizumab se nalaze u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i bevacizumab se nalaze u dve odvojene farmaceutske kompozicije u okviru jednog kompleta. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i bevacizumaba. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži bevacizumab i uputstva za primenu bevacizumaba i imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853).
[0626] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima nalaze se u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima nalaze se u dve odvojene farmaceutske kompozicije u okviru jednog kompleta. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat protiv FOLR1 (npr.
[0627] IMGN853) i uputstva za primenu imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži agens na bazi platine i uputstva za primenu agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853).
[0629] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin se nalaze u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin se nalaze u dve odvojene farmaceutske kompozicije u jednom kompletu. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicina. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži doksorubicin i uputstva za primenu agensa na bazi platine i imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853).
[0631] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853), bevacizumab i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima nalaze se u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853), bevacizumab i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima nalaze se u dve ili tri odvojene farmaceutske kompozicije u okviru jednog kompleta.
[0633] U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i uputstva za primenu imunokonjugata protiv FOLR1 (npr.
[0634] IMGN853), bevacizumaba i agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži bevacizumab i uputstva za primenu bevacizumaba, imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i uputstvima za primenu agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, bevacizumaba i imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853) kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0635] U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i bevacizumab i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr. IMGN853), bevacizumaba i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i uputstvima za primenu imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853), agensa na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i bevacizumaba. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži bevacizumab i agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i uputstvima za primenu bevacizumaba, agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) kako je definisano u patentnim zahtevima.
[0637] U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr.
[0638] IMGN853), bevacizumaba i doksorubicina. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži bevacizumab i uputstva za primenu bevacizumaba, imunokonjugata protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicina. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži doksorubicin i uputstva za primenu doksorubicina, bevacizumaba i anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853).
[0640] U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 kako je definisano u patentnim zahtevima (npr. IMGN853) i bevacizumab i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr. IMGN853), bevacizumaba i doksorubicina. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin i uputstva za primenu imunokonjugata anti-FOLR1 (npr. IMGN853), doksorubicina i bevacizumaba. U drugim otelotvorenjima, komplet sadrži bevacizumab i doksorubicin i uputstva za primenu bevacizumaba, doksorubicina i anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853).
[0642] U određenim otelotvorenjima, ovde navedene farmaceutske kompozicije sadrže anti-FOLR1 imunokonjugate kako je definisano u patentnim zahtevima (npr. IMGN853), bevacizumab, agens na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima, i/ili doksorubicin i farmaceutski prihvatljiv agens. U određenim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrže konzervans.
[0643] Ove farmaceutske kompozicije nalaze primenu u inhibiranju rasta tumora i tretmanu kancera kod humanih pacijenata.
[0645] Farmaceutske kompozicije za upotrebu kako je ovde predviđeno mogu se primeniti na bilo koji način za lokalni ili sistemski tretman. Primena može biti lokalna kao što su transdermalni flasteri, masti, losioni, kreme, gelovi, kapi, supozitorije, sprejevi, tečnosti i praškovi; plućna (npr. udisanjem ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealna, intranazalna, epidermalna i transdermalna); oralna; ili parenteralna, uključujući intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu ili intramuskularnu injekciju ili infuziju; ili intrakranijalna (npr. intratekalnu ili intraventrikularnu) primena. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravensku (i.v.) primenu. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija je formulisana za intraperitonealnu (IP) primenu.
[0647] VII. Postupci korišćenja
[0649] Kao što je ovde navedeno, anti-FOLR1 imunokonjugati (npr. IMGN853) mogu se koristiti u kombinaciji sa bevacizumabom, agensima na bazi platine kako je definisano u patentnim zahtevima i/ili doksorubicinom za tretman kancera.
[0651] VII. A. Izbor kancera
[0653] Kanceri koji se mogu tretirati postupcima uključuju, ali nisu ograničeni na, neoplazme, tumore, metastaze ili bilo koju bolest ili poremećaj koji se karakteriše nekontrolisanim rastom ćelija. Kancer može biti primarni ili metastatski kancer. Specifični primeri kancera koji se mogu tretirati postupcima obuhvaćenim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na kancer jajnika, kancer peritoneuma, kancer jajovoda, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer dojke, kancer mozga, kancer materice, kancer bubrega bez čistih ćelija, kancer prostate, kancer gastrointestinalnog trakta, melanom, kancer grlića materice, kancer bešike, glioblastom, kacer endometrijuma i kancer glave i vrata.
[0655] Konkretniji primeri takvih kancera uključuju kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, primarni peritonealni kancer jajnika ili kancer jajovoda jajnika. U nekim otelotvorenjima, subjekt ima kancer. U nekim otelotvorenjima, subjekt ima
[0658] 1
[0659] novodijagnostikovan, prethodno netretiran kancer jajnika (npr. prethodno netretiran anti-VEGF antitelima, npr. bevacizumab („naivni bevacizumab“)). U drugim otelotvorenjima, subjekt je prethodno tretirao kancer jajnika (npr. prethodno je tretiran anti-VEGF antitelima, npr. bevacizumabom). U nekim otelotvorenjima, subjekt ima novodijagnostikovan, prethodno netretiran (npr. prethodno netretiran anti-VEGF antitelima, npr. bevacizumab („bevacizumab naivan“)), stadijum III (suboptimalno i makroskopski optimalno debulkovan) i IV epitelni primarni peritonealni kancer jajnika ili kancer jajovoda. U drugim otelotvorenjima, subjekt je prethodno tretirao (npr. prethodno tretiran anti-VEGF antitelima, npr. bevacizumabom) stadijum III (sub optimalno i makroskopski optimalno debulkiran) i IV epitelni primarni peritonealni kancer jajnika ili kancer jajovoda. U nekim otelotvorenjima, subjekt ima recidivirajući epitelni kancer jajnika osetljiv na platinu, primarni peritonealni kancer ili kancer jajovoda. U drugim otelotvorenjima, subjekt ima rekurentni epitelni kancer jajnika, primarni peritonealni kancer ili kancer jajovoda rezistentan na platinu.
[0661] U određenim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu se daje pacijentu kome je dijagnostikovan ili ima kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, primarni peritonealni kancer jajnika ili kancer jajovoda jajnika koji nije prethodno tretiran anti-VEGF antitelima, npr. Bevacizumab („naivan na bevacizumab“). U drugim otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina se daje pacijentu kome je dijagnostikovan ili ima kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, primarni peritonealni kancer jajnika ili kancer jajovoda jajnika koji je primio terapiju anti-VEGF antitelima, npr. Bevacizumab. U određenim aspektima gore navedenih otelotvorenja, kancer je rezistentan na platinu, osetljiv na platinu, rekurentan osetljiv na platinu, rekurentan rezistentan na platinu, refraktoran na platinu, primarni refraktoran na platinu ili relapsan.
[0663] Kombinacija definisana u patentnim zahtevima imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti kod pacijenta koji je prethodno tretiran bevacizumabom. U
[0666] 2
[0667] nekim otelotvorenjima, bevacizumab je primenjen kao jedini agens u prethodnom tretmanu. U nekim otelotvorenjima, bevakuzimab je primenjen kao deo kombinovane terapije u prethodnom tretmanu.
[0669] Kombinacija kao što je definisano u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti kod pacijenta koji prethodno nije bio tretiran bevacizumabom (tj. pacijent je „naivan na bevacizumab“).
[0671] U određenim otelotvorenjima, kancer je kancer jajnika, peritonealni kancer, kancer jajovoda, kancer endometrijuma ili kancer pluća. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti na kancer jajnika, peritoneuma, jajovoda, endometrija ili pluća kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti na kancer jajnika, peritoneuma, jajovoda, endometrija ili pluća kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0673] U određenim otelotvorenjima, kancer je kancer jajnika. U određenim otelotvorenjima, kancer jajnika je epitelni kancer jajnika (EOC). U određenim otelotvorenjima, kancer jajnika (npr. EOC) je otporan na platinu, relapsan ili refraktoran. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti na EOC, npr. EOC koji je otporan na platinu, relapsan ili refraktoran kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu ( bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti na EOC, npr. EOC koji je otporan na platinu, relapsan ili refraktoran kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0675] U određenim otelotvorenju, kancer je peritonealni kancer. U određenim otelotvorenjima, peritonealni kancer je primarni peritonealni kancer. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti na primarni peritonealni kancer kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti na primarni peritonealni kancer kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0677] U određenim otelotvorenjima, kancer je kancer endometrija. U određenim otelotvorenjima, kancer endometrijuma je serozni kancer endometrijuma. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti kod seroznog kancera endometrija kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti kod seroznog kancera endometrija kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0679] U određenim otelotvorenjima, kancer je kancer pluća. U određenim otelotvorenjima, kancer pluća je kancer pluća nemalih ćelija (NSCLC). U određenim otelotvorenjima, kancer pluća je kancer pluća je adenokarcinom ili bronhioloalveolarni karcinom. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti kod kancera pluća, npr. NSCLC, adenokarcinoma ili bronhioloalveolarnog karcinoma kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti kod kancera pluća, npr. NSCLC, adenokarcinoma ili bronhioloalveolarnog karcinoma kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0682] 4
[0683] U određenim otelotvorenjima, kancer je refraktoran na platinu. U određenim otelotvorenjima, kancer je primarno refraktoran na platinu. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr.
[0684] IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti na platinski refraktorni kancer ili primarni platinski refraktorni kancer kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili više linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti na platinski refraktorni kancer ili primarni platinski refraktorni kancer kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0686] U određenim otelotvorenjima, kancer je osetljiv na platinu. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr.
[0687] IMGN853) i anti-VEGF agensa ( bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može se primeniti na kancer osetljiv na platinu kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili kasnije linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti na kancer osetljiv na platinu kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0689] U određenim otelotvorenjima, kancer je metastatski ili uznapredovali kancer. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti kod metastatskog ili uznapredovalog kancera kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije ili terapija četvrte ili više linije. Kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu ( bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može se primeniti kod metastatskog ili uznapredovalog kancera kao adjuvantna terapija ili neoadjuvantna terapija.
[0691] Primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu kao terapiji „druge linije“ uključuje primenu pri čemu je terapija prve linije bila, na primer, primena jednog agensa, primena kombinacije agenasa, hirurgija, zračenje ili njihova kombinacija.
[0693] Primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa (bevacizumab), agensa na bazi platine i/ili doksorubicina kao terapije „treće linije“ uključuje primenu pri čemu je terapija prve linije bila, na primer, primena jednog agensa, primena kombinacije agenasa, hirurgija, zračenje ili njihova kombinacija i pri čemu je terapija druge linije bila, na primer, primena jednog agensa, primena kombinacije agenasa, hirurgija, zračenje ili njihova kombinacija. Dakle, primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu kao terapiji „treće linije“ uključuje, na primer, primenu nakon terapije prve linije koja je bila primena jednog agensa i terapije druge linije koja je bila primena kombinacije agenasa. Primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr.
[0694] IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu kao terapiji „treće linije“ takođe uključuje, na primer, primenu nakon terapije prve linije koja je bila primena kombinacije agenasa i terapije druge linije koja je bila primena samo jednog agensa. Primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu kao terapiji „treće linije“ takođe uključuje, na primer, primenu nakon terapije prve linije koja je bila primena kombinacije agenasa i terapije druge linije koja je bila primena kombinacije agenasa. Primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu (bevacizumab), agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu kao terapiji „treće linije“ takođe uključuje, na primer, primenu nakon terapije prve linije koja je bila primena kombinacije agenasa i operacije, i terapije druge linije koja je bila primena kombinacije agenasa.
[0696] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer koji izražava FOLR1 (polipeptid ili nukleinsku kiselinu). U nekim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu se primenjuje kod pacijenta sa povećanim nivoom ekspresije FOLR1, na primer, kako je opisano u američkoj objavljenoj prijavi br.2012/0282175 ili međunarodnoj objavljenoj prijavi br. WO 2012/135675. Primerna antitela, testovi i kompleti za detekciju FOLR1 dati su u WO 2014/036495 i WO 2015/031815. Dakle, u nekim otelotvorenjima, ekspresija proteina FOLR1 se meri imunohistohemijom (IHC) i daje se ocena intenziteta bojenja i/ili ocena uniformnosti bojenja u poređenju sa kontrolama (npr. kalibrisane kontrole) koje pokazuju definisane ocene (npr. ocena intenziteta 3 se daje ispitnom uzorku ako je intenzitet uporediv sa kalibrisanom kontrolom nivoa 3 ili se intenzitet 2 (umeren) daje ispitnom uzorku ako je intenzitet uporediv sa kalibrisanom kontrolom nivoa 2). Ujednačenost bojenja koja je „heterogena“ (tj. najmanje 25% i manje od 75% obojenih ćelija) ili „homogena“ (tj. najmanje 75% obojenih ćelija) umesto „fokalna“ (tj. veća od 0% i manje od 25% obojenih ćelija) takođe ukazuje na povećanu ekspresiju FOLR1. Intenzitet bojenja i rezultati ujednačenosti bojenja mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji (npr.2 homo, 2 hetero, 3 homo, 3 hetero, itd.). U drugom primeru, povećanje ekspresije FOLR1 može se odrediti detekcijom povećanja od najmanje 2 puta, najmanje 3 puta ili najmanje 5 puta) u odnosu na kontrolne vrednosti (npr. nivo ekspresije u tkivu ili ćeliji ispitanika bez raka ili sa rakom koji nema povišene vrednosti FOLR1). U nekim otelotvorenjima, ocena uniformnosti bojenja se zasniva na procentu obojenih ćelija.
[0698] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer koji izražava FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer koji izražava FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer koji izražava FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer pluća koji izražava FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer pluća koji izražava FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer jajnika koji izražava FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer jajnika koji izražava FOLR1 na nivou od 3 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer endometrijuma koji izražava FOLR1 na nivou od 2 hetero ili više od strane IHC-a. U nekim otelotvorenjima, kancer je endometrioidni kancer koji izražava FOLR1 na nivou od 1 hetero ili više od strane IHC-a.
[0700] U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 skor od najmanje 1. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat FOLR1 od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 skor od najmanje 3.
[0702] U nekim otelotvorenjima, najmanje 25% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 1. U nekim otelotvorenjima, najmanje 33% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 1. U nekim otelotvorenjima, najmanje 50% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 1. U nekim otelotvorenjima, najmanje 66% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 1. U nekim otelotvorenjima, najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 1.
[0704] U nekim otelotvorenjima, najmanje 25% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, najmanje 33% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, 25-75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, najmanje 50% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, najmanje 66% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren). U nekim otelotvorenjima, najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 2 (umeren).
[0706] U nekim otelotvorenjima, najmanje 25% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 3. U nekim otelotvorenjima, najmanje 33% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 3. U nekim otelotvorenjima, najmanje 50% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 3. U nekim otelotvorenjima, najmanje 66% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 3. U nekim otelotvorenjima, najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima FOLR1 IHC skor od najmanje 3.
[0708] U jednom otelotvorenju, imunološka detekcija (imunohistohemijom) FOLR1 se boduje pomoću H-rezultata. H-rezultati kombinuju rezultate intenziteta bojenja (npr. rezultat od 0 do 3, pri čemu 0 predstavlja bez bojenja, a 3 predstavlja snažno bojenje) sa procentom ćelija koje su pozitivne na bojenje membrane (tj. ujednačenost). H skor se može izračunati na sledeći način: H skor = [0*(procenat obojenih ćelija pri intenzitetu 0)] [1*(procenat obojenih ćelija pri intenzitetu 1)] [2*(procenat obojenih ćelija pri intenzitetu 2)] [3*(procenat obojenih ćelija pri intenzitetu 3)]. Shodno tome, H skor može da se kreće od 0 (bez bojenja ćelijskih membrana) do 300 (bojenje svih ćelijskih membrana pri intenzitetu 3).
[0710] VII. B. Doziranje
[0712] Kao što je ovde navedeno, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) može se primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Primena anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) može biti, na primer, intravenska ili intraperitonealna. Režimi doziranja za imunokonjugate anti-FORL1 (npr. IMGN853) predviđeni su, na primer, u WO 2014/186403, WO 2015/054400 i WO 2015/149018.
[0714] Na primer, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) može se primeniti u dozi od oko 0,15 mg/kg do oko 7 mg/kg, pri čemu se kilogrami telesne težine prilagođavaju idealnoj telesnoj težini (IBW), mršavoj telesnoj težini (LBW), telesnoj površini (BSA) ili prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW). Anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se takođe može primeniti u dozi od oko 1 mg/kg do oko 6 mg/kg IBW, LBW, BSA ili AIBW. Anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se takođe može primeniti u dozi od oko 3 mg/kg do oko 6 mg/kg IBW, LBW, BSA ili AIBW. Imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) se takođe može primeniti pomoću frakcionisanog doziranja.
[0716] Anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se može primeniti u dozi od oko 0,15 mg/kg do oko 7 mg/kg na osnovu ukupne telesne težine (TBW).
[0717] Imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) se takođe može primeniti u dozi od oko 1 mg/kg do oko 6 mg/kg TBW. Imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) se takođe može primeniti u dozi od oko 3 mg/kg do oko 6 mg/kg TBW.
[0719] U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0721] U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0722] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0724] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 2,0 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0725] IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 2,5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 3 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 3,5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW.
[0727] U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje nedeljno. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake nedelje u dozi od oko 1,1 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake nedelje u dozi od oko 1,8 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake nedelje u dozi od oko
[0728] 2,0 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0729] IMGN853) se primenjuje svake nedelje u dozi od oko 2,5 mg/kg AIBW.
[0731] U nekim otelotvorenjima, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) se primenjuje jednom nedeljno tokom tri nedelje u četvoronedeljnom rasporedu (npr. 1., 8. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa).
[0733] Kao što je ovde predviđeno, anti-VEGF agens se može primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Agens protiv VEGF-a (npr. bevacizumab) se takođe može primeniti korišćenjem frakcionisanog doziranja.
[0734] Primena anti-VEGF agensa (npr. bevacizumaba) može biti, na primer, intravenska.
[0736] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa).
[0738] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje u dozi od oko 15 mg/kg. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje u dozi od oko 10 mg/kg. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje u dozi od oko 7,5 mg/kg.
[0740] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje dva puta svake četiri nedelje u dozi od oko 10 mg/kg svaki put. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 7,5 mg/kg.
[0742] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko
[0745] 1
[0746] 15 mg/kg, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0748] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0750] Kao što je ovde predviđeno, agens na bazi platine može se primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Primena agensa na bazi platine može biti, na primer, intravenska. Agens na bazi platine može biti npr. karboplatin ili cisplatin.
[0752] Kao što je ovde predviđeno, karboplatin se može primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Primena karboplatina može biti, na primer, intravenska.
[0755] 2
[0756] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje.
[0757] Formula za izračunavanje doze, zasnovana na brzini glomerularne filtracije pacijenta (GFR u ml/min) i ciljnom području ubrizgavanja karboplatina ispod krive koncentracije u odnosu na vreme (AUC u mg/ml·min), može se koristiti: Ukupna doza (mg) = (ciljni AUC) × (GFR 25).
[0759] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml. min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml. min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min.
[0761] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min.
[0763] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake četiri nedelje.
[0764] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi od 360 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje u dozi od oko 300 mg/m<2>.
[0766] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od 360 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 300 mg/m<2>.
[0768] Kao što je ovde predviđeno, cisplatin se može primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Primena cisplatina može biti, na primer, intravenska.
[0770] U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje svake tri nedelje.
[0771] U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje u dozi od oko
[0772] 100 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje u dozi od oko 75– 100 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje u dozi od oko 50– 70 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje u dozi od oko 20 mg/m<2>.
[0774] U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 100 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 75–100 mg/m<2>.
[0776] U nekim otelotvorenjima, cisplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 50–70 mg/m<2>.
[0778] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0779] IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0781] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0782] IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0785] 4
[0786] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0787] IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0789] U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0790] IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0792] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0794] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0796] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0798] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 15 mg/kg, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake tri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0800] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0801] 4 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0802] 4 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0804] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0805] 5 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0806] 5 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0808] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0809] 6 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0810] 6 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0812] U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0813] 7 mg/ml·min. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (bevacizumab) se primenjuje svake dve nedelje u dozi od oko 10 mg/kg ili oko 7,5 mg/kg ili se primenjuje dva puta svake četiri nedelje (npr.1. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa) u dozi od oko 10 mg/kg svaki put, karboplatin se primenjuje svake tri nedelje u dozi koja proizvodi AUC od
[0814] 7 mg/ml·min, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0816] Kao što je ovde predviđeno, doksorubicin se može primeniti u određenoj dozi i/ili u određenim vremenskim intervalima. Primena doksorubicina (npr. pegilisanog liposomalnog doksorubicina (PLD)) može biti, na primer, intravenska.
[0818] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje.
[0820] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje u dozi od oko 30 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje u dozi od oko 35 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje u dozi od oko 40 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje u dozi od oko 45 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje u dozi od oko 50 mg/m<2>.
[0822] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 35 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 45 mg/m<2>. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 50 mg/m<2>.
[0824] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0825] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 30 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0827] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 35 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0828] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 35 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 35 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 35 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0830] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0831] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se
[0834] 1
[0835] primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 40 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0837] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 45 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0838] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 45 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 45 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 45 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0840] U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 50 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr.
[0841] IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 50 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 4 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 50 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 5 mg/kg AIBW. U nekim otelotvorenjima, doksorubicin (npr. PLD) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 50 mg/m<2>, a anti-FOLR1 imunokonjugat (npr. IMGN853) se primenjuje svake četiri nedelje u dozi od oko 6 mg/kg AIBW.
[0843] U jednom slučaju, imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 (npr.
[0844] IMGN853) i anti-VEGF agens se primenjuju istovremeno. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens se primenjuju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF sredstvo se primenjuju u istoj farmaceutskoj
[0847] 2
[0848] kompoziciji. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens se primenjuju sekvencijalno. U takvim slučajevima, agens na bazi platine ili doksorubicin mogu se opciono primenjivati istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853). Agens na bazi platine ili doksorubicin se takođe mogu opciono primenjivati istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa anti-VEGF agensom. Agens na bazi platine ili doksorubicin se takođe može opciono primenjivati sekvencijalno sa anti-FOLR1 imunokonjugatom (npr. IMGN853) i/ili anti-VEGF agensom u bilo kom redosledu.
[0850] U jednom slučaju, imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 (npr.
[0851] IMGN853) i agens na bazi platine se primenjuju istovremeno. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine se primenjuju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i agens na bazi platine se primenjuju sekvencijalno. U takvim slučajevima, anti-VEGF agens ili doksorubicin se mogu opciono primeniti istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa anti-FOLR1 imunokonjugatom (npr. IMGN853). Agens protiv VEGF-a ili doksorubicin se takođe mogu opciono primenjivati istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa agensom na bazi platine. Agens protiv VEGF-a ili doksorubicin se takođe može opciono primenjivati sekvencijalno sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i/ili agensom na bazi platine.
[0853] U jednom slučaju, imunokonjugat koji se vezuje za FOLR1 (npr.
[0854] IMGN853) i doksorubicin se primenjuju istovremeno. U jednom slučaju, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin se primenjuju u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. U jednom slučaju, imunokonjugat protiv FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji. U jednom slučaju, imunokonjugat anti-FOLR1 (npr. IMGN853) i doksorubicin se primenjuju sekvencijalno. U takvim slučajevima, agens protiv VEGF-a ili agens na bazi platine može se opciono primeniti istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr. IMGN853). Agens protiv VEGF-a ili agens na bazi platine takođe se može opciono primeniti istovremeno (u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili posebnoj farmaceutskoj kompoziciji) sa doksorubicinom. Agens protiv VEGF-a ili agens na bazi platine takođe se može opciono primenjivati sekvencijalno sa imunokonjugatom protiv FOLR1 (npr.
[0855] IMGN853) i/ili doksorubicinom.
[0857] VII. C. Procena i praćenje
[0859] U određenim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o anti-FOLR1 imunokonjugatu (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu je korisna za inhibiciju rasta tumora. U određenim otelotvorenjima, kombinacija anti-FOLR1 imunokonjugata (npr.
[0860] IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina je korisna za indukciju diferencijacije tumorskih ćelija. U određenim otelotvorenjima, kombinacija anti-FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina je korisna za smanjenje zapremine tumora.
[0862] Na primer, u nekim otelotvorenjima, tretman kombinacijom kako je definisano u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu rezultira u %T/C vrednosti koja je manja od oko 50%, manja od oko 45%, manja od oko 40%, manja od oko 35%, manja od oko 30%, manja od oko 25%, manja od oko 20%, manja od oko 15%, manja od oko 10% ili manja od oko 5%.
[0864] U nekim određenim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može smanjiti veličinu tumora kod kancera jajnika (npr. epitelijalnog kancera jajnika) i/ili modela ksenografta kancera pluća. U nekim određenim otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može smanjiti veličinu tumora u ST088, OV90 i/ili IGROV-1 modelu ksenografta. U nekim određenim otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata
[0867] 4
[0868] FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može smanjiti veličinu tumora u modelu ksenografta H2110.
[0870] U nekim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu može da inhibira metastaze. U određenim otelotvorenjima, kombinacija imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina može smanjiti tumorogenost tumora. Postupci upotrebe mogu biti in vivo postupci.
[0872] U određenim otelotvorenjima, kombinacija kako je definisana u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu proizvodi sinergijski efekat. Na primer, kombinacija anti-VEGF agensa (npr. bevakuzimab) i FOLR1 imunokonjugata (npr. IMGN853) može biti sinergistička kao rezultat činjenice da anti-VEGF agens (npr. bevakuzimab) povećava ili potencira IMGN853 lokalizaciju ili aktivnost tumora. Dakle, u nekim otelotvorenjima, anti-VEGF agens (npr. bevakuzimab) se primenjuje pre primene imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853).
[0874] U određenim otelotvorenjima, primena kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu ne proizvodi veću toksičnost od primene anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina. U nekim otelotvorenjima, primena kombinacije imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina ne proizvodi veću toksičnost od primene anti-FOLR1 imunokonjugata. U nekim otelotvorenjima, primena kombinacije imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina ne proizvodi veću toksičnost od primene bilo anti-FOLR1 imunokonjugata ili anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina.
[0876] Svaki od gorenavedenih aspekata može dalje uključivati praćenje subjekta na ponovnu pojavu kancera. Praćenje se može postići, na primer, procenom preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), ukupnog preživljavanja (OS), stope objektivnog odgovora (ORR), potpunog odgovora (CR), delimičnog odgovora (PR). U jednom otelotvorenju, PFS se procenjuje nakon početka tretmana. U nekim otelotvorenjima, PFS se produžava za oko 1 mesec, 1,2 meseca, 2 meseca, 2,9 meseci, 3 meseca, 3,8 meseci, 4 meseca, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 1 godinu, oko 2 godine, oko 3 godine itd., u poređenju sa kontrolom. U jednom otelotvorenju, PFS se produžava za oko 2,9 meseci na 3,8 meseci sa režimom tretmana koji kombinuje imunokonjugat FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens, agens na bazi platine i/ili doksorubicin u poređenju sa kontrolom. U jednom otelotvorenju, PFS se produžava najmanje oko 3,8 meseci sa režimom tretmana koji kombinuje, kako je definisano u patentnim zahtevima, imunokonjugat FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens, agens na bazi platine i/ili doksorubicin u poređenju sa kontrolom. U drugom otelotvorenju, PFS se produžava za oko 2,3 meseca sa režimom tretmana koji kombinuje imunokonjugat FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens, agens na bazi platine i/ili doksorubicin u poređenju sa kontrolom. U jednom otelotvorenju, PFS se produžava za oko 6 meseci sa režimom tretmana koji kombinuje, kako je definisano u patentnim zahtevima, imunokonjugat FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agens, agens na bazi platine i/ili doksorubicin u poređenju sa kontrolom.
[0878] VII. D. Dodatne terapije
[0880] Steroid se može primeniti pored kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima o imunokonjugatu FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensu, agensu na bazi platine i/ili doksorubicinu. U nekim otelotvorenjima, primena steroida pored kombinacije imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina rezultira smanjenjem glavobolja u poređenju sa primenom samo kombinacije kako je definisano u patentnim zahtevima imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina.
[0882] Steroid se može primeniti istovremeno sa imunokonjugatom, pre primene imunokonjugata i/ili nakon primene imunokonjugata. U nekim otelotvorenjima, steroid se primenjuje u roku od oko nedelju dana, oko pet dana, oko tri dana, oko dva dana, ili oko jednog dana ili 24 sata pre primene imunokonjugata. U nekim otelotvorenjima, steroid se primenjuje u roku od jednog dana od primene imunokonjugata. U nekim otelotvorenjima, steroid se primenjuje više puta. U nekim otelotvorenjima, steroid se primenjuje oko jedan dan pre primene imunokonjugata i istog dana kada i primena imunokonjugata. Steroid se može primeniti na bilo koji način, uključujući na primer, topikalnu, plućnu, oralnu, parenteralnu ili intrakranijalnu primenu. U nekim otelotvorenjima, primena je oralna. U nekim otelovljenjima, primena je intravenozna. U nekim otelovljenjima, primena je oralna i intravenozna.
[0884] U nekim otelotvorenjima, steroid se primenjuje u kapi za oči. U nekim otelotvorenjima, kapi za oči su bez konzervansa, podmazujuće kapi za oči.
[0886] Drugi analgetik ili drugi lek za sprečavanje ili tretman glavobolje takođe se može primeniti pored kombinacije imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina. Na primer, acetaminofen i/ili defenhidramin se mogu primeniti kao dodatak kombinaciji imunokonjugata FOLR1 (npr. IMGN853) i anti-VEGF agensa, agensa na bazi platine i/ili doksorubicina. Analgetik se može primeniti pre, u isto vreme ili nakon primene imunokonjugata i može se primeniti bilo kojim odgovarajućim putem primene. U nekim otelotvorenjima, analgetik se primenjuje oralno.
[0888] Otelotvorenja ovog obelodanjivanja mogu se dalje definisati pozivanjem na sledeće neograničavajuće primere, koji detaljno opisuju pripremu određenih antitela ovog obelodanjivanja i postupke za korišćenje antitela ovog obelodanjivanja.
[0890] Primeri
[0892] Primer 1
[0894] Kombinovana IMGN853 PLD terapija je aktivnija od IMGN853 monoterapije i PLD monoterapije u ST088 modelu tumora epitelnog
[0895] kancera jajnika.
[0897] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa pegilisanim liposomalnim doksorubicinom (PLD) kod ženki SCID miševa koje nose ST088 humani epitelni kancer jajnika. CB17 SCID miševi su randomizovani u grupe (n=8 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno dozirani. Grupe su uključivale kontrolnu grupu koja je dozirala IMGN853 pufer za formulaciju (vehikulum) („kontrola“ na Slici 1), IMGN853 grupu sa jednim agensom koja je dozirala 5 mg/kg jednom u sedam dana (nedeljno) tokom dve nedelje (QWx2) („IMGN853“ na Slici 1), PLD grupu sa jednim agensom koja je dozirala 4 mg/kg QWx2 („PLD“ na Slici 1) i IMGN853 PLD kombinovanu grupu koja je dozirala 5 mg/kg QWx2 dozu IMGN853 u kombinaciji sa 4 mg/kg QWx2 dozom PLD („IMGN853 PLD“ Sa slici 1).
[0899] Zapremine tumora merene su dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti ispitivanog agensa. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar., Cancer Res.51:4845-4852 (1991). Slika 1 prikazuje rezultate.
[0901] IMGN853 doziran u dozi od 5 mg/kg QWx2 bio je aktivan kao monoterapija (T/C 31%, 0/8 parcijalnih odgovora (PR) i 0/8 kompletnih odgovora (CR)). Dalje, IMGN853 monoterapija se dobro podnosila bez primetnog gubitka telesne težine. PLD doziran u dozi od 4 mg/kg QWx2 je takođe bio aktivan kao monoterapija (T/C 21%, 0/8 PR i 0/8 CR). PLD monoterapija je rezultirala medijanom gubitka telesne težine od 19% (BWL) na najnižem nivou (15. dan nakon doze). Kombinacija IMGN853 PLD bila je visoko aktivna i aktivnija od monoterapija IMGN853 i PLD (T/C 10%, 0/8 PR i 0/8 CR). Kombinovana terapija sa IMGN853 i PLD rezultirala je gubitkom težine koji je bio uporediv sa monoterapijom PLD (16% na najnižem nivou). Vidi Sliku 1. Dakle, kombinovana terapija sa IMGN853 i PLD povećala je efikasnost bez povećanja toksičnosti.
[0903] Primer 2
[0905] Kombinacija IMGN853 (5 mg/kg) terapija bevacizumabom je aktivnija od IMGN853 monoterapije i monoterapije protiv bevacizumaba u modelu tumora kancera jajnika OV90.
[0907] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa anti-VEGF antitelima bevacizumabom kod ženki SCID miševa koje nose serozne ksenografte tumora jajnika OV90. Miševi su randomizovani u grupe (n=6 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Grupe su uključivale kontrolnu grupu koja je primila jednu dozu (1X) pufera za formulaciju IMGN853 („vehikulum“ na Slici 2A), grupu sa samo jednim agensom IMGN853 doziranom u dozi od 5 mg/kg 1X („IMGN853“ na Slici 2A), grupu sa samo jednim agensom bevacizumaba doziranom u dozi od 5 mg/kg 1X („bevacizumab“ na Slici 2A) i grupu sa kombinacijom IMGN853 bevacizumab koja je primila dozu IMGN853 od 5 mg/kg 1X u kombinaciji sa 5 mg/kg 1X bevacizumaba („IMGN853 bevacizumab“ na Slici 2A).
[0909] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko i Reynolds, Cancer Chemother.
[0910] Pharmacol. 24:148-54 (1989)). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 2A prikazuje rezultate.
[0912] Pri dozi od 5 mg/kg, pojedinačna doza IMGN853 bila je aktivna kao monoterapija (T/C 36%, 1/5 CR i 0/5 preživelih bez tumora (TFS)). Pri dozi od 5 mg/kg, bevacizumab u jednoj dozi je takođe bio aktivan kao monoterapija (T/C 37%, 0/6 CRs i 0/6 TFS). Kombinacija IMGN853 bevacizumab (5 mg/kg svake) bila je veoma aktivna i aktivnija i od IMGN853 monoterapije i od bevacizumab monoterapije (T/C 9%, 6/6 CRs 1/6 TFS). Vidi Sliku 2A. Svi tretmani su se dobro podnosili bez primetnog gubitka telesne težine u bilo kojoj terapijskoj grupi. Dakle, kombinovana terapija sa IMGN853 i bevacizumabom povećala je efikasnost bez povećanja toksičnosti.
[0914] Primer 3
[0916] Kombinacija IMGN853 (2,5 mg/kg) terapija bevacizumabom je aktivnija od IMGN853 monoterapije i monoterapije bevacizumaba u modelu tumora kancera jajnika OV90.
[0918] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa anti-VEGF antitelima bevacizumabom kod ženki SCID miševa koje nose serozne ksenografte tumora jajnika OV90. Miševi su randomizovani u grupe (n=6 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Grupe su uključivale kontrolnu grupu koja je primila jednu dozu (1X) pufera za formulaciju IMGN853 („vehikulum“ na Slici 2B), grupu sa samo jednim agensom IMGN853 doziranom u dozi od 2,5 mg/kg 1X („IMGN853“ na Slici 2B), grupu sa samo jednim agensom bevacizumaba doziranom u dozi od 5 mg/kg 1X („bevacizumab“ na Slici 2B) i grupu sa kombinacijom IMGN853 bevacizumab koja je primila dozu IMGN853 od 2,5 mg/kg 1X u kombinaciji sa bevacizumabom od 5 mg/kg 1X („IMGN853 bevacizumab“ na Slici 2B).
[0920] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 2B prikazuje rezultate.
[0922] Pri dozi od 2,5 mg/kg, pojedinačna doza IMGN853 je bila aktivna kao monoterapija (T/C 36%, 0/6 CR i 0/6 TFS). Pri dozi od 5,0 mg/kg, aktivna je bila jednokratna doza bevacizumaba (T/C 31%, 0/6 CR i 0/6 TFS). Kao monoterapija, bevacizumab je pokazao uporedivu antitumorsku aktivnost u odnosu na IMGN853 pri ovim nivoima doza; međutim, nijedan agens nije izazvao održivu inhibiciju rasta tumora ili regresiju tumora. Nasuprot tome, kombinacija IMGN853 i bevacizumaba rezultirala je robusnom regresijom tumora kod svih životinja (Slika 2B).
[0923] Kombinacija IMGN853 bevacizumab (2,5 mg/kg IMNG853
[0924] 5 mg/kg bevacizumaba) bila je aktivnija i od IMGN853 monoterapije i od bevacizumab monoterapije (T/C 17%, 6/6 CR i 0/6 TFS). Vidi Sliku 2B. Konkretno, slična kombinatorna korist postignuta je kada je doza IMGN853 dodatno smanjena na 1,25 mg/kg (Slika 3). Svi tretmani su se dobro podnosili bez primetnog gubitka telesne težine u bilo kojoj terapijskoj grupi. Dakle, kombinovana terapija sa IMGN853 i bevacizumabom povećala je efikasnost bez povećanja toksičnosti.
[0926] Zatim su ispitani efekti frakcionisanog doziranja bevacizumaba, pri čemu je životinjama davan bevacizumab ili u jednokratnoj dozi od 5 mg/kg ili u dve doze od 2,5 mg/kg (QWx2), kako u monoterapiji tako i u kombinaciji sa 3 mg/kg IMGN853 (Slika 11A). Podeljeno doziranje nije imalo uticaja na efikasnost bevacizumaba, a slični (umereni) supresivni efekti na rast uočeni su nakon tretmana monoterapijom IMGN853. Izlaganje obema kombinacijama režima rezultiralo je brzom stabilizacijom tumora i dramatičnom regresijom (do 38% u roku od 10 dana od tretmana), posebno u IMGN853 plus 5 mg/kg kohorti bevacizumaba gde je dvostruka terapija bila lekovita za svih sedam životinja (Slika 11A). Još jednom, terapija kombinacijom IMGN853 i bevacizumabom se dobro podnosila.
[0928] Konačno, efikasnost IMGN853 je procenjena u kombinaciji sa bevacizumabom u istom PDX modelu otpornom na platinu prikazanom na Slici 11B. Za razliku od umerene aktivnosti uočene kod IMGN853 monoterapije, izloženost bevacizumabu u monoterapiji (5 mg/kg, dozirano QWx2) rezultirala je produženom kontrolom rasta ovih agresivnih tumora (podaci nisu prikazani), iako nisu primećeni CR tokom 102-dnevne studije. U skladu sa rezultatima OV-90, kombinacija IMGN853 i bevacizumaba (i 5 mg/kg, QWx2) nadmašila je bilo koji modalitet pojedinačnog agensa i izazvala regresiju tumora kod svih miševa. CR-ovi su viđeni kod 7/8 životinja. Zaista, analiza volumena tumora na kraju ispitivanja otkrila je značajno smanjenje tumorskog opterećenja u grupi tretiranoj kombinacijom u poređenju sa životinjama tretiranim samo bevacizumabom (Slika 11B). Štaviše, ovaj efekat nije rekapituliran kod životinja koje su tretirane kombinacijom bevacizumaba i paklitaksela (10 mg/kg), što ukazuje na to da je terapijska korist od dodavanja IMGN853 antiangiogenom agensu funkcionalno specifična za molekul ADC.
[0930] Primer 4
[0932] Kombinovana terapija IMGN853 (1,25 mg/kg) bevacizumab je aktivnija od monoterapije IMGN853, monoterapije bevacizumabom i kombinovane terapije bevacizumabom paklitakselom u modelu tumora jajnika OV90.
[0934] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena u kombinaciji sa bevacizumabom kod ženki SCID miševa koje nose serozne ksenografte tumora jajnika OV90. Miševi su randomizovani u grupe (n=8 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Svi tretmani su se sastojali od pojedinačnih doza (1X). Grupe su uključivale kontrolnu grupu doziranu puferom za formulaciju IMGN853 („vehikulum“ na Slici 3), grupu sa samo jednim agensom IMGN853 dozom od 1,25 mg/kg 1X („IMGN853-1.25“ na Slici 3), grupu sa samo jednim agensom paklitaksela doziranom u dozi od 10 mg/kg 1X („paklitaksel-10“ na Slici 3), grupu sa samo jednim agensom bevacizumaba doziranom u dozi od 5 mg/kg 1X („bevacizumab-5“ na Slici 3), grupu sa
[0937] 1
[0938] kombinacijom paklitaksela i bevacizumaba doziranu u dozi od 1,25 mg/kg 1X odnosno 5 mg/kg 1X („IMGN853 BEV“ na Slici 3) i grupu sa kombinacijom paklitaksela i bevacizumaba doziranu u dozi od 10 mg/kg 1X odnosno 5 mg/kg 1X („Pac BEV“ na Slici 3).
[0940] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm3 pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 3 prikazuje rezultate.
[0942] Pri dozi od 1,25 mg/kg, pojedinačna doza IMGN853 je bila aktivna kao monoterapija (T/C 37%, 0/7 CR i 0/7 TFS). Paklitaksel u monoterapiji je bio neaktivan (T/C 94% , 0/6 CR i 0/6 TFS). Jedna doza bevacizumaba je bila aktivna (T/C 22%, 0/8 CR i 0/8 TFS). Paklitaksel bevacizumab kombinacija je bila aktivna (T/C 12%, 0/8 CR i 0/8 TFS). Kombinacija IMGN853 bevacizumab bila je veoma aktivna i aktivnija od svih terapija pojedinačnim agensom, kao i od kombinovane terapije paklitakselom bevacizumabom (T/C 5%, 5/8 CR i 0/8 TFS). Vidi Sliku 3. Svi tretmani su se dobro podnosili. Stoga je kombinacija bevacizumaba sa IMGN853 bila efikasnija od kombinacije bevacizumaba sa drugom terapijom.
[0944] Primer 5
[0946] Kombinovana IMGN853 terapija bevacizumabom je aktivnija od IMGN853 monoterapije i monoterapije bevacizumabom u modelu epitelijalnog tumora jajnika IGROV-1.
[0948] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa bevacizumabom kod ženki SCID miševa koje nose IGROV-1 ksenografte tumora jajnika. Miševi su randomizovani u grupe (n=6 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Svi tretmani su se sastojali od pojedinačnih doza (1X). Grupe su uključivale kontrolnu grupu doziranu IMGN853 puferom za formulaciju („vehikulum“ na Slici 4), IMGN853 grupu sa jednim agensom doziranim u dozi od 5 mg/kg 1X („IMGN853-5“ na Slici 4), bevacizumab grupu sa jednim agensom doziranim u dozi od 5 mg/kg 1X
[0951] 2
[0952] („Bevacizumab-5“ na Slici 4) i IMGN853 grupu sa bevacizumabom doziranim u dozi od 5 mg/kg IMGN853 i 5 mg/kg bevacizumaba („IMGN853 BEV“ na Slici 4).
[0954] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 4 prikazuje rezultate.
[0956] IMGN853 je bio aktivan kao monoterapija (T/C 20%, 0/4 CR i 0/4 TFS). Bevacizumab je bio neaktivan kao monoterapija (T/C 51%, 0/4 CR i 0/4 TFS). IMGN853 bevacizumab kombinovana terapija je bila visoko aktivna i aktivnija od IMGN853 i bevacizumab monoterapija (T/C 5%, 3/6 CR i 0/6 TFS). Vidi Sliku 4. Svi tretmani su se dobro podnosili bez primetnog gubitka telesne težine u bilo kojoj terapijskoj grupi. Dakle, kombinovana terapija sa IMGN853 i bevacizumabom povećala je efikasnost bez povećanja toksičnosti.
[0958] Primer 6
[0960] Kombinovana terapija IMGN853 bevacizumabom je aktivnija od monoterapije IMGN853, monoterapije bevacizumabom i kombinovane terapije paklitakselom bevacizumabom u ST088 modelu tumora epitelnog
[0961] kancera jajnika.
[0963] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa bevacizumabom kod ženki SCID miševa koje nose ST088 tumorski ksenograft izveden iz humanog epitelnog kancera jajnika (EOC). CB17 SCID miševi su randomizovani u grupe (n=8 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno dozirani. Grupe su uključivale kontrolnu grupu koja je dozirala IMGN853 pufer za formulaciju (vehikulum) („kontrola“ na Slici 5), IMGN853 grupu sa jednim agensom doziran u dozi od 5 mg/kg QWx2 („IMGN853“ na Slici 5), bevacizumab grupu sa jednim agensom doziran u dozi od 5 mg/kg QWx2 („Bev“ na Slici 5) i IMGN853 bevacizumab kombinovanu grupu doziranih u dozi od 5 mg/kg QWx2 od IMGN853 i 5 mg/kg QWx2 od bevacizumaba („IMGN853 Bev“ na Slici 5).
[0964] Za poređenje, druga grupa miševa je dozirana paklitakselom u dozi od 10 mg/kg QWx2, a dodatna grupa miševa je dozirana paklitakselom u dozi od 10 mg/kg QWx2 u kombinaciji sa bevacizumabom u dozi od 5 mg/kg QWx2.
[0966] Zapremine tumora merene su dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 5 prikazuje rezultate.
[0968] IMGN853 doziran u dozi od 5 mg/kg QWx2 bio je aktivan kao monoterapija (T/C 31%) bez regresije (0/8 PR i 0/8 CR). Bevacizumab doziran u dozi od 5 mg/kg QWx2 bio je veoma aktivan kao monoterapija (T/C 6%); međutim, nije bilo regresija (0/8 PR i 0/8 CR). Paklitaksel doziran u dozi od 10 mg/kg QWx2 bio je neaktivan (T/C 71%, 0/8 PR i 0/8 CR). Kombinovana terapija paklitakselom bevacizumabom bila je veoma aktivna (T/C 6%, 6/8 PR i 0/8 CR). Kombinovana terapija IMGN853 bevacizumab je takođe bila visoko aktivna (T/C 3%, 7/8 PR i 0/8 CR). Medijana zapremine tumora za grupu tretiranu kombinacijom IMGN853 bevacizumab bila je manja od medijane zapremine tumora za grupu tretiranu kombinacijom paklitaksela bevacizumaba poslednjeg dana ispitivanja (109. dan nakon doziranja 37 naspram 463 mm<3>). Vidi Sliku 5. Svi tretmani su se dobro podnosili bez primetnog gubitka telesne težine u bilo kojoj terapijskoj grupi.
[0970] Primer 7
[0972] Kombinovana IMGN853 terapija bevacizumabom je aktivnija od IMGN853 monoterapije i monoterapije bevacizumabom u modelu tumora kancera nemalih ćelija pluća H2110.
[0974] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao monoterapija i u kombinaciji sa bevacizumabom kod ženki SCID miševa sa tumorskim ksenograftima H2110 kancerom pluća nemalih ćelija (NSCLC). Miševi su randomizovani u grupe (n= 6–10 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 7. dana nakon inokulacije. Svi tretmani su se sastojali od pojedinačnih doza (1X). Grupe su uključivale kontrolnu grupu doziranu IMGN853 puferom za formulaciju („vehikulum“ na Slici 6), IMGN853 grupu sa jednim agensom doziranom u dozi od 3 mg/kg („IMGN8533 mg/kg“ na Slici 6), IMGN853 grupu sa
[0977] 4
[0978] jednim agensom doziranom u dozi od 1,5 mg/kg („IMGN8531,5 mg/kg“ na Slici 6), bevacizumab grupu sa jednim agensom doziranom u dozi od 5 mg/kg („Bevacizumab 5 mg/kg“ na Slici 6), IMGN853 bevacizumab grupu sa kombinacijom doziranih u dozi od 5 mg/kg bevacizumaba i 3 mg/kg IMGN853 („IMGN853 3 mg/kg Bev 5 mg/kg“ na Slici 6) i IMGN853 bevacizumab grupu sa kombinacijom doziranih u dozi od 5 mg/kg bevacizumaba i 1,5 mg/kg IMGN853 („IMGN853 1,5 mg/kg“ na Slici 6).
[0980] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti ispitivanog agensa. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 6 prikazuje rezultate.
[0982] IMGN853 je bio aktivan kao monoterapija u dozi od 3 mg/kg 1X (T/C 25%, 2/6 PR, 0/6 CR i 0/6 TFS), ali neaktivan u dozi od 1,5 mg/kg 1X (T/C 64%, 1/6 PR, 0/6 CR i 0/6 TFS). Bevacizumab u jednoj dozi od 5 mg/kg 1X je takođe bio aktivan kao monoterapija (T/C 22%, 0/6 PR, 0/6 CR i 0/6 TFS). Kombinacija IMGN853 u dozi od 3 mg/kg 1X bevacizumab u dozi od 5 mg/kg 1X bila je veoma aktivna (T/C 0%, 10/10 PR, 6/10 CR i 4/10 TFS). Kombinacija IMGN853 u dozi od 1,5 mg/kg 1X bevacizumab u dozi od 5 mg/kg 1X takođe je bila veoma aktivna (T/C 9%, 3/10 PR, 1/10 CR i 0/10 TFS). Uočen je značajan gubitak telesne težine. Pošto je grupa tretirana vehikulumom doživela pad od 11% u odnosu na početnu težinu do 25. dana nakon inokulacije, veruje se da je gubitak telesne težine povezan sa bolešću. Grupa koja je primala monoterapiju IMGN853 u dozi od 3 mg/kg doživela je gubitak telesne težine od 9% 42. dana nakon vakcinacije, dok je grupa koja je primala monoterapiju IMGN853 u dozi od 1,5 mg/kg doživela gubitak telesne težine od 8% 25. dana nakon vakcinacije. Grupa koja je primala monoterapiju bevacizumabom imala je gubitak telesne težine od 9% 49. dana nakon inokulacije. Vidi Sliku 6. Kombinovane terapije IMGN853 bevacizumab su se dobro podnosile bez primetnog gubitka telesne težine. Dakle, kombinovana terapija sa IMGN853 i bevacizumabom povećala je efikasnost uz smanjenje toksičnosti.
[0983] Primer 8
[0985] Kombinovana terapija IMGN853 karboplatinom je aktivnija od kombinovane terapije paklitakselom karboplatinom u modelu tumora kancera jajnika OV90.
[0987] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena kao kombinovana terapija sa karboplatinom i kao trostruka kombinovana terapija i sa karboplatinom i sa bevacizumabom kod ženki SCID miševa sa ksenograftima tumora jajnika OV90. Miševi su randomizovani u grupe (n=6 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Svi tretmani su se sastojali od pojedinačnih doza (1X). Grupe su uključivale kontrolnu grupu doziranu IMGN853 puferom za formulaciju („vehikulum“ na Slici 7), IMGN853 kombinaciju karboplatina doziranu u dozi od 5 mg/kg 1X i 100 mg/kg 1X, tim redom („CARBO IMGN853“ na Slici 7), IMGN853 karboplatin bevacizumab trostruka kombinacija grupa dozirana u dozi od 5 mg/kg 1X, 100 mg/kg 1X, odnosno
[0988] 5 mg/kg 1X, tim redom („CARBO IMGN853 Bev“ na Slici 7), paklitaksel karboplatin kombinacija grupa dozirana u dozi od 10 mg/kg 1X i 100 mg/kg 1X, tim redom („CARBO PAC“ na Slici 7), i paklitaksel karboplatin bevacizumab trostruka kombinacija dozirana u dozi od 10 mg/kg 1X, 100 mg/kg 1X, odnosno 5 mg/kg 1X, tim redom, „CARBO PACv“ na Slici 7).
[0990] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 7 prikazuje rezultate.
[0992] Kombinacija IMGN853 karboplatina je bila veoma aktivna (T/C 10%, 3/6 CR i 0/6 TFS). Kombinacija paklitaksela karboplatina je bila neaktivna (45% T/C, 0/6 CR i 0/6 TFS). Trostruka kombinacija IMGN853 karboplatin bevacizumab bila je veoma aktivna (5% T/C, 6/6 CR i 0/6 TFS). Trostruka kombinovana terapija paklitakselom karboplatinom bevacizumabom je bila aktivna (16% T/C, 1/6 CR i 0/6 TFS). Kombinovana terapija IMGN853 karboplatina i trostruka kombinacija IMGN853 karboplatina bevacizumaba bile su aktivnije od njihovih ekvivalentnih kombinovanih režima koji sadrže paklitaksel (tj. aktivnije od paklitaksela karboplatina i od paklitaksela karboplatina bevacizumaba). Vidi Sliku 7.
[0994] Trostruka kombinacija paklitaksela karboplatina bevacizumaba rezultirala je značajno većim gubitkom telesne težine (BWL) na najnižem nivou (6,9%) u poređenju sa trostrukom kombinacijom IMGN853 karboplatina bevacizumaba (2,9% BWL). BWL na najnižem nivou kombinacije IMGN853 karboplatin (12,9%) bio je uporediv sa BWL na najnižem nivou terapije paklitakselom karboplatinom (11,1%). Dakle, trostruka kombinovana terapija sa IMGN853, karboplatinom i bevacizumabom povećala je efikasnost uz smanjenje toksičnosti u poređenju sa trostrukom kombinovanom terapijom sa paklitakselom, karboplatinom i bevacizumabom.
[0996] Primer 9
[0998] Kombinovana IMGN853 cediranib terapija je aktivnija od IMGN853 monoterapije i cediranib monoterapije u modelu tumora jajnika OV90.
[1000] Antitumorska aktivnost IMGN853 je procenjena u kombinaciji sa anti-VEGF agensom cediranibom kod ženki SCID miševa koje nose serozne ksenografte tumora jajnika OV90. Miševi su randomizovani u grupe (n=6 po grupi) prema zapremini tumora i naknadno su dozirani 14. dana nakon inokulacije. Grupe su uključivale kontrolnu grupu doziranu IMGN853 puferom za formulaciju („vehikulum“ na Slici 8), IMGN853 grupu sa jednim agensom doziranim u dozi od 2,5 mg/kg 1x („IMGN8532,5 mg/kg“ na Slici 8), cediranib grupu sa jednim agensom doziranim u dozi od 1,5 mg/kg jednom dnevno tokom pet dana (qdx5) („Cediranib 1,5 mg/kg qdx5“ na Slici 8) i IMGN853 grupu sa kombinovanom terapijom cediranibom doziranom u dozi od 2,5 mg/kg 1x IMGN853 i 1,5 mg/kg qdx5 cediranib („IMGN853 Cediranib“ na Slici 8).
[1002] Zapremine tumora merene su jedan do dva puta nedeljno u tri dimenzije pomoću čeljusti. Zapremina tumora je izražena u mm<3>pomoću formule V = Dužina x Širina x Visina x ½ (Tomayko 1989). Telesna težina je merena dva puta nedeljno kao indeks toksičnosti ispitivanog agensa. Aktivnost je procenjena kako je opisano u Bissery i sar. (1991). Slika 8 prikazuje rezultate.
[1003] IMGN853 monoterapija je bila aktivna (T/C 31%, t-C 13 dana, LCK 0,5 i 0/6 PR). Cediranib monoterapija je bila neaktivna (T/C 80%, t-C 4 dana, LCK 0,1 i 0/6 PR). Kombinacija IMGN853 cediranib je bila aktivna (T/C 13% sa 1/6 PR), ali su T-C (47) i LCK (1.7) bili veći od IMGN853 ili cediranib monoterapije. Vidi Sliku 8. Sve terapije su se dobro podnosile uz minimalan gubitak telesne težine.
[1005] Primer 10
[1007] Kliničko ispitivanje za procenu kombinacija IMGN853 sa bevacizumabom, karboplatinom i/ili doksorubicinom.
[1009] Rezultati pretkliničkih studija koje procenjuju aktivnost IMGN853 kao jedinog agensa i aktivnost IMGN853 u kombinaciji sa bevacizumabom, karboplatinom ili PLD u gore opisanim modelima ksenografta kancera jajnika ukazuju na to da su IMGN853 u kombinaciji sa bevacizumabom, karboplatinom i/ili PLD obećavajući režimi za procenu u kliničkim ispitivanjima epitelijalnog kancera jajnika (EOC), kako u relapsnom tako i u početnom okruženju.
[1011] Sprovodi se klinička studija faze 1b koja procenjuje dvostruke kombinacije IMGN853 sa bevacizumabom, karboplatinom i/ili PLD-om kod pacijentica sa FRα-pozitivnim kancerom jajnika. Studija uključuje dve komponente: komponentu za pronalaženje doze za određivanje maksimalne tolerisane doze (MTD) i preporučeno doziranje za kombinaciju IMGN853 bevacizumab, IMGN853 karboplatin i IMGN853 PLD; i komponentu ekspanzije doze. U komponenti ekspanzije doze procenjuju se dve ekspanzione kohorte: (1) kombinaciju IMGN853 bevacizumab kod pacijenata koji prethodno nisu bili tretirani bevacizumabom („koji prethodno nisu bili tretirani bevacizumabom“) i (2) kombinaciju IMGN853 bevacizumab kod pacijenata koji su prethodno bili tretirani bevacizumabom. Dodatne moguće kohorte uključuju: (1) kombinaciju IMGN853 karboplatina kod pacijenata koji prethodno nisu primili terapiju bevacizumabom („bez bevacizumaba“), (2) kombinaciju IMGN853 PLD kod pacijenata koji prethodno nisu primili terapiju bevacizumabom („bez bevacizumaba“), (3) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab PLD kod pacijenata koji prethodno nisu primili terapiju bevacizumabom („bez bevacizumaba“), ili (4) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab karboplatin kod pacijenata koji prethodno nisu primili terapiju bevacizumabom („bez bevacizumaba“); (5) kombinaciju IMGN853 karboplatina kod pacijenata koji su prethodno tretirani bevacizumabom, (6) kombinaciju IMGN853 PLD kod pacijenata koji su prethodno tretirani bevacizumabom, (7) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab PLD kod pacijenata koji su prethodno tretirani bevacizumabom, ili (8) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab karboplatin kod pacijenata koji su prethodno tretirani bevacizumabom; (9) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab karboplatin; i/ili (10) trostruku kombinaciju IMGN853 bevacizumab PLD.
[1012] Odgovori na kombinovanu terapiju se procenjuju korišćenjem kriterijuma RECIST i Ginekološke intergrupe za kancer (GCIG) (gde je to prikladno).
[1014] Primer 11
[1016] Kombinacija IMGN853 sa karboplatinom podstiče sinergističke inhibitorne efekte rasta i poremećaje ćelijskog ciklusa in vitro, a IMGN853 potencira antitumorsku aktivnost karboplatina in vivo
[1018] Karboplatin u kombinaciji sa paklitakselom predstavljao je hemoterapijski standard nege za pacijente sa EOC-om u prvoj liniji adjuvantnog tretmana. Da bi se testiralo da li zajednički tretman IMGN853 može poboljšati aktivnost karboplatina u EOC-u, procenjeni su kombinatorni efekti izloženosti IMGN853 i karboplatinu u inhibiciji rasta ćelijske linije kancera jajnika IGROV-1 osetljive na platinu. Ćelije IGROV-1 su tretirane in vitro povećanjem koncentracija IMGN853, karboplatina ili oba, a kombinatorna aktivnost je procenjena analizom medijan efekta (Slika 9A). Kombinacija je bila sinergistička, što ukazuje na to da je IMGN853 povećao efekte jedinjenja platine u ovim tumorskim ćelijama jajnika.
[1020] Analiza ćelijskog ciklusa otkrila je da je izloženost karboplatinu rezultirala akumulacijom IGROV-1 ćelija u S i G2/M fazi (Slika 9B), što su efekti za koje je prethodno prijavljeno da prethode ćelijskoj smrti izazvanoj ovim agensom u liniji jajnika. Tretman samo sa IMGN853 rezultirao je obogaćivanjem ćelija u G2/M, u skladu sa dobro utvrđenom antimitotskom aktivnošću majtanzinoida. U skladu sa ovim rezultatima, zajednički tretman sa oba agensa rezultiralo je skoro polovinom svih živih ćelija koje se akumuliraju u G2/M. Ispitane su i promene ekspresije u fosforilisanom obliku histona H2AX (γH2AX), osetljivog indikatora oštećenja DNK koje se javlja kao odgovor na alkilirajuće agense ili kao rezultat mitotske katastrofe. Tretman samo jednim agensom IMGN853 izazvalo je ekspresiju γH2AX u ćelijama IGROV-1 i do nivoa viših od onih viđenih nakon samo izlaganja karboplatinu. Kombinovani tretman je povećao stepen povećanja γH2AX, što ukazuje na pojačano oštećenje DNK i u skladu je sa katastrofalnim fenotipom (Slika 9C).
[1022] Da bi se ispitalo da li su ovi in vitro ćelijski efekti doveli do poboljšane efikasnosti in vivo, miševi sa ksenograftima dobijenim od pacijenta (PDX) dobijenim od pojedinca sa EOC tretirani su sa IMGN853 i karboplatinom, kako kao pojedinačnim agensima, tako i u kombinaciji (Slika 9D). Prethodno je utvrđeno da je IMGN853 pokazao robusnu aktivnost jednog agensa u ovom PDX modelu osetljivom na platinu (podaci nisu prikazani); stoga je izabrana suboptimalna doza IMGN853 kako bi se omogućila procena potencijalnih kombinatornih poboljšanja efikasnosti. Životinje su primile jednu primenu IMGN853 (2,5 mg/kg) ili karboplatina (80 mg/kg), a svaki režim je inhibirao rast tumora kao monoterapija (T/C vrednosti od 43% i 20% na 39. dan). U skladu sa gore navedenim in vitro nalazima, istovremeni tretman sa oba agensa rezultirao je značajnim poboljšanjem antitumorske aktivnosti, inhibirajući rast tumora za 97% (tj. T/C vrednost 3%) u istoj vremenskoj tački. Važno je da se kombinacija IMGN853 sa terapijom na bazi platine dobro podnosila, bez toksičnosti ili gubitka telesne težine tokom studije.
[1024] Kombinatorna korist od tretmana IMGN853/karboplatinom upoređena je sa klinički relevantnim hemoterapijskim kombinacijama u istom PDX modelu.
[1025] Životinje koje nose tumor primile su dve uzastopne nedeljne doze (QWx2) karboplatina (80 mg/kg, i.p.) u kombinaciji sa i.v. paklitakselom (10 mg/kg), PLD (4 mg/kg) ili IMGN853 (5 mg/kg). Kao što se i očekivalo, tretman karboplatinpaklitakselom doublet bio je efikasan u ovom modelu osetljivosti na platinu (Slika 9E). Kombinovani tretman karboplatinom i PLD-om, obično indikovano u okruženju recidiva osetljivog na platinu, takođe je bio aktivan u suzbijanju rasta tumora.
[1026] Konkretno, IMGN853 plus karboplatinska kombinovana terapija izazvala je najveći stepen inhibicije rasta tumora, uključujući potpunu regresiju (CR) kod 6 od 7 miševa koji nose tumor. Nasuprot tome, samo 2 CR-a su uočena sa kombinacijom
[1029] 1
[1030] karboplatin/PLD, a nijedan nije uočen u grupi tretiranoj karboplatinom/paklitakselom. Karboplatin-paklitaksel doublet je dobro tolerisan u ovom modelu, iako je primećena određena odložena toksičnost kod životinja iz grupa tretiranih PLD/karboplatinom i IMGN853/karboplatinom (podaci nisu prikazani). Veća incidenca CR-a snažno je ukazivala na bolju trajnost odgovora na kombinaciju, a ukupni podaci dodatno podržavaju kombinaciju IMGN853 sa karboplatinom za poboljšanje odgovora na terapiju platinom u EOC-U.
[1032] Primer 12
[1034] Kombinovani tretman IMGN853 i PLD rezultira superiornom terapijskom aktivnošću kod PDX tumora rezistentnih na platinu
[1036] U kliničkoj praksi, PLD je široko korišćena druga linija tretmana za rekurentni EOK i/ili EOK rezistentan na platinu, pri čemu ovaj tretman pokazuje superiornu podnošljivost na doksorubicin. Slično onome što je primećeno sa karboplatinom, kombinacija IMGN853 i doksorubicina bila je sinergistička u odnosu na in vitro antiproliferativnu aktivnost u ćelijskoj liniji IGROV-1 (Slika 10A) i rezultirala je izraženijim kašnjenjem ćelijskog ciklusa S plus G2/M (Slika 10B).
[1038] Da bi se proširila in vitro posmatranja, kombinacija IMGN853 i PLD ispitana je u EOC PDX modelu otpornom na platinu (Slika 10C). Životinje tretirane vozilom brzo su napredovale i uklonjene su iz studije kada su tumori dostigli zapreminu između 1500–2000 mm<3>. QWx2 doziranje IMGN853 (5 mg/kg) inhibiralo je rast tumora za 81% 49. dana, a sličan stepen inhibicije (83%) primećen je kada je PLD (4 mg/kg) primenjen po istom rasporedu. Čak i pri ovim efikasnim nivoima doza, kombinovani tretman rezultirao je poboljšanim i održivim antitumorskim odgovorom, potpuno ukidajući rast tumora u ovom agresivnom modelu EOC-A. Važno je da su svi režimi bili dobro tolerisani, a dodavanje IMGN853 PLD-u nije dalo nikakvu dodatnu toksičnost ili promene u telesnoj težini u poređenju sa samim tretmanom PLD-a (Slika 10D). Dakle, u kontekstu bolesti rezistentne na platinu, kombinacija IMGN853 sa PLD rezultirala je superiornom, trajnom efikasnošću u poređenju sa aktivnošću jednog agensa samog jedinjenja.
[1040] Ova studija dalje podržava nalaz da sinergijska poboljšanja antitumorske aktivnosti uočena sa kombinacijom IMGN85/PLD in vitro dovode do
[1043] 1 1
[1044] poboljšane i trajne efikasnosti u odnosu na odgovarajuće terapije pojedinačnim agensom i, što je važno, pokazuju dobru podnošljivost u PDX modelu otpornom na platinu. Kombinatorna korist je prethodno prijavljena za PLD sa drugim jedinjenjem koje cilja na FRα, vintafolidom, u pretkliničkim modelima EOC-a, što je dovelo do kasne faze kliničkih procena te kombinacije u narednim ispitivanjima faze II i III na ljudima. Bez želje da bude vezan teorijom, IMGN853 poseduje širi spektar bioaktivnosti u odnosu na vintafolid, uključujući snažniji korisni teret, duže vreme cirkulacije i „citotoksičnost posmatrača“, tj. sposobnost da iskoreni susedne FRαnegativne tumorske ćelije ili tumorske ćelije sa niskim izražajem, pa stoga nalazi pružaju ubedljiv razlog za kombinaciju IMGN853 i PLD kod pacijenata sa EOC-om sa recidivirajućom bolešću.
[1046] Primer 13
[1048] Kombinacija IMGN853-bevacizumaba izaziva brze mikrovaskularne poremećaje i ekstenzivna nekrotična oštećenja u ksenograftima OV-90
[1050] Da bi se unapredilo mehanističko razumevanje superiorne efikasnosti uočene sa IMGN853 u prisustvu bevacizumaba in vivo, tumori OV-90 kod životinja tretiranih sa IMGN853 (2,5 mg/kg), bevacizumabom (5 mg/kg) ili kombinacijom su prikupljeni 4 dana nakon doziranja i ispitani (Slike 12A-12C). Važno je napomenuti da je kombinovana terapija potpuno zaustavila rast tumora u ovoj ranoj vremenskoj tački, mereno promenama u zapreminama tumora, za razliku od samo kašnjenja viđenih sa odgovarajućim doziranjem pojedinačnog agensa (npr. vidi Sliku 2B). Histološko (H&E) bojenje otkrilo je da su tumori kombinovano tretiranih miševa strukturno sastavljeni od velikih nekrotičnih jezgara okruženih manjim obodom održivih ćelija na periferiji (Slika 12A). Ovaj obim ćelijskog uništenja nije primećen ni u jednoj drugoj terapijskoj grupi i u skladu je sa brzom stabilizacijom tumora koju daje režim doziranja. Zatim, kao farmakodinamičko očitavanje, izmereni su nivoi tumora γH2AX imunoblotovanjem (Slika 12B). Kao što se i očekivalo, ekspresija γH2AX bila je zanemarljiva kod tumora miševa tretiranih vehikulumom, ali je robusno indukovana nakon tretmana samo jednim agensom IMGN853. U skladu sa uočenim poboljšanjima antitumorske aktivnosti, dodavanje bevacizumaba u IMGN853 rezultiralo je daljim porastom nivoa γH2AX u odnosu na one uočene kod monoterapije IMGN853.
[1053] 1 2
[1054] Zanimljivo je da je povećana regulacija γH2AX takođe primećena kod tumora nakon samo izlaganja bevacizumabu, iako u manjem stepenu od IMGN853 (Slika 12B). Dok su genotoksične uvrede primarni induktori γH2AX, akumulacija ovog proteina se takođe može javiti kao odgovor na hipoksiju. Ovaj rezultat je, dakle, sugerisao da povećana hipoksična stanja koja proizilaze iz vaskularnog poremećaja izazvanog bevacizumabom doprinose pojačanom profilu oštećenja DNK. Da bi se ispitali efekti tretmana na mikro-sudove, izvršeno je imunohistohemijsko bojenje endotelnim ćelijskim markerom CD31 (Slika 12C, gornji panel). Tumori iz kontrolnih i IMGN853 tretiranih miševa imali su brojne velike krvne sudove, koji su smanjeni u veličini i pokazali su gubitak luminalnog integriteta nakon tretmana bevacizumabom. Konkretno, dvostruka primena IMGN853 i bevacizumaba dovela je do značajnih promena u mikrovaskulaturi tumora. To je uključivalo jasno smanjenje broja velikih razgranatih vaskularnih struktura, pri čemu su manja područja obojena CD31 lišena jasnih lumena i pretežno lokalizovana u periferne regione oboda. Dodatno bojenje odgovarajućih uzoraka tkiva antimajtanzinskim antitelima potvrdilo je isporuku IMGN853 usmerenu ka tumoru kod miševa tretiranih režimima koji sadrže ADC (Slika 12C, donji panel).
[1056] Bez želje da bude vezan teorijom, moguće je da prisustvo bevacizumaba promoviše bolju penetraciju tumora i izloženost ADC-u, što rezultira efikasnijom eradikacijom tumorskih ćelija. S tim u vezi, dobro je utvrđeno da tretman bevacizumabom može izazvati normalizaciju vaskulature tumora, što je efekat za koji je predloženo da rezultira smanjenim intersticijskim pritiscima i poboljšanom isporukom leka. Međutim, postoje pretklinička i klinička zapažanja smanjenog unosa hemoterapijskih lekova i antitela nakon antiangiogene terapije.
[1058] Treba imati na umu da je odeljak Detaljan opis, a ne odeljci Rezime i Sažetak, namenjen za tumačenje patentnih zahteva. Odeljak Rezime i Sažetak navode jedno ili više, ali ne sva, primerna otelotvorenja ovog pronalaska kako su ih zamislili pronalazači, i stoga nemaju za cilj da ograniče ovaj pronalazak i priložene patentne zahteve na bilo koji način.
[1060] Ovaj pronalazak je gore opisan uz pomoć funkcionalnih gradivnih blokova koji ilustruju implementaciju određenih funkcija i njihovih odnosa. Granice
[1063] 1
[1064] ovih funkcionalnih gradivnih blokova su ovde proizvoljno definisane radi lakšeg opisa. Alternativne granice se mogu definisati sve dok se navedene funkcije i njihovi odnosi obavljaju na odgovarajući način.
[1066] Prethodni opis specifičnih otelotvorenja će u tolikoj meri otkriti opštu prirodu pronalaska da drugi mogu, primenom znanja u okviru nauke, lako modifikovati i/ili prilagoditi za različite primene takva specifična otelotvorenja, bez nepotrebnog eksperimentisanja, bez odstupanja od opšteg koncepta ovog pronalaska. Stoga, takve adaptacije i modifikacije imaju za cilj da budu u okviru značenja i opsega ekvivalenata obelodanjenih otelotvorenja, na osnovu ovde predstavljenog učenja i smernica. Podrazumeva se da je frazeologija ili terminologija ovde u svrhu opisivanja, a ne ograničenja, tako da terminologiju ili frazeologiju ove specifikacije treba da tumači stručnjak.
[1068] Širina i obim ovog pronalaska ne bi trebalo da budu ograničeni bilo kojim od gore opisanih primernih otelotvorenja, već bi trebalo da budu definisani samo u skladu sa sledećim patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.
[1071] 1 4

Claims (24)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Imunokonjugat koji se vezuje za folatni receptor 1 (FOLR1) za upotrebu u kombinaciji sa bevacizumabom u postupku za tretman kancera, naznačen time što navedeni imunokonjugat sadrži
pri čemu je Ab anti-FOLR1 antitelo i M<+>je H<+>ili Na<+>ili drugi farmaceutski prihvatljiv katjon, pri čemu anti-FOLR1 antitelo sadrži region komplementarnog određivanja varijabilnog regiona teškog lanca (VH) (CDR)1 sekvencu SEQ ID NO:9, VH CDR2 sekvencu SEQ ID NO:10 i VH CDR3 sekvencu SEQ ID NO:12 i CDR1 sekvencu varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEQ ID NO:6, VL CDR2 sekvencu SEQ ID NO:7 i VL CDR3 sekvencu SEQ ID NO:8.
2. Imunokonjugat koji se vezuje za folatni receptor 1 (FOLR1) za upotrebu u kombinaciji sa (i) bevacizumabom i cisplatinom, karboplatinom ili oksaliplatinom; ili (ii) bevacizumab i doksorubicin u postupku tretmana kancera, naznačen time što navedeni imunokonjugat sadrži
pri čemu je Ab anti-FOLR1 antitelo i M<+>je H<+>ili Na<+>ili drugi farmaceutski prihvatljiv katjon, pri čemu anti-FOLR1 antitelo sadrži region komplementarnog određivanja varijabilnog regiona teškog lanca (VH) (CDR)1 sekvencu SEQ ID NO:9, VH CDR2 sekvencu SEQ ID NO:10 i VH CDR3 sekvencu SEQ ID NO:12 i CDR1 sekvencu varijabilnog regiona lakog lanca (VL) SEQ ID NO:6, VL CDR2 sekvencu SEQ ID NO:7 i VL CDR3 sekvencu SEQ ID NO:8.
3. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5.
4. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo
(a) sadrži (i) teški lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO:13 i (ii) laki lanac koji sadrži sekvencu aminokiselina SEQ ID NO: 15; ili
(b) sadrži (i) teški lanac koji sadrži istu sekvencu aminokiselina kao i sekvenca aminokiselina teškog lanca kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipskih kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži istu sekvencu aminokiselina kao sekvenca aminokiselina lakog lanca kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774.
5. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je imunokonjugat za primenu jednom svake tri nedelje u dozi od
1
5 mg/kg AIBW; jednom u tri nedelje u dozi od 6 mg/kg prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW); jednom svake četiri nedelje u dozi od 5 mg/kg AIBW; ili jednom svake četiri nedelje u dozi od 6 mg/kg AIBW.
6. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što:
(a) se bevacizumab primenjuje jednom u tri nedelje u dozi od 15 mg/kg; ili
(b) se bevacizumab primenjuje dva puta svake četiri nedelje u dozi od
10 mg/kg.
7. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što je doksorubicin pegilisani liposomalni doksorubicin (PLD), i pri čemu je PLD za primenu jednom svake četiri nedelje u dozi od 40 mg/m<2>ili jednom svake četiri nedelje u dozi od 30 mg/m<2>ili pri čemu je karboplatin za primenu jednom svake tri nedelje u dozi da bi se dobila površina ispod krive (AUC) od 5 mg/ml min ili 6 mg/ml min.
8. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što imunokonjugat sadrži od oko 3 majtanzinoida po anti-FOLR1 antitelima do oko 4 majtanzinoida po anti-FOLR1 antitelima.
9. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što je imunokonjugat za primenu sa steroidom, pri čemu se steroid primenjuje kao kapi za oči.
10. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što je kancer jajnika, peritonealni, jajovodni, endometrijski ili kancer pluća; opciono pri čemu je kancer kancer jajnika, peritonealni kancer ili kancer endometrijuma, opciono pri čemu je kancer jajnika epitelni kancer jajnika rezistentan na platinu; opciono pri čemu je kancer primarno refraktoran na platinu; otporan na platinu; ili osetljivi na platinu.
11. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što kancer izražava FOLR1, opciono pri čemu se ekspresija FOLR1 meri imunohistohemijom (IHC).
1
12. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što najmanje 25% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu najmanje 50% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu 25–75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu najmanje 50% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 3; ili
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 3.
13. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time što su imunokonjugat i bevacizumab za primenu u odvojenim farmaceutskim kompozicijama.
14. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što je kancer prethodno tretiran bevacizumabom.
15. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što kancer prethodno nije tretiran bevacizumabom.
16. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačen time što je imunokonjugat za primenu kao terapija prve linije, terapija druge linije, terapija treće linije, terapija četvrte linije ili terapija pete linije.
17. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
1
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2; i
pri čemu je kancer kancer jajnika.
18. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer rekurentni epitelni kancer jajnika osetljiv na platinu ili rekurentni epitelni kancer jajnika otporan na platinu; i
pri čemu je pacijent prethodno tretiran bevacizumabom.
19. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
1
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer rekurentni epitelni kancer jajnika osetljiv na platinu ili rekurentni epitelni kancer jajnika otporan na platinu; i
pri čemu pacijent nije prethodno tretiran bevacizumabom.
20. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer epitelni kancer jajnika osetljiv na platinu; i pri čemu je pacijent prethodno tretiran bevacizumabom i pacijent je primio 1–2 prethodne linije terapije.
21. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
11
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer epitelni kancer jajnika osetljiv na platinu; i pri čemu pacijent nije prethodno tretiran bevacizumabom i pacijent je primio 1–2 prethodne linije terapije.
22. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer kancer jajnika rezistentan na platinu; i
pri čemu je pacijent prethodno tretiran bevacizumabom i pacijent je primio 1–2 prethodne linije terapije.
23. Imunokonjugat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži VH koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:3 i VL koji sadrži sekvencu SEQ ID NO:5;
pri čemu se imunokonjugat primenjuje u dozi od oko 6 miligrama (mg) po kilogramu (kg) telesne težine pacijenta jednom u tri nedelje, pri čemu se kilogrami telesne težine pacijenta prilagođavaju prilagođenoj idealnoj telesnoj težini (AIBW);
pri čemu se bevacizumab primenjuje jednom u 3 nedelje u dozi od
15 mg/kg;
pri čemu najmanje 75% ćelija u uzorku dobijenom od pacijenta ima rezultat imunohistohemije (IHC) od najmanje 2;
pri čemu je kancer kancer jajnika rezistentan na platinu; i
pri čemu pacijent nije prethodno tretiran bevacizumabom i pacijent je primio 1–2 prethodne linije terapije.
24. Imunokonjugat za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17 do 23, naznačen time što anti-FOLR1 antitelo sadrži (i) teški lanac koji sadrži istu sekvencu aminokiselina kao i sekvenca aminokiselina teškog lanca kodirana plazmidom deponovanim u Američkoj kolekciji tipskih kultura (ATCC) kao PTA-10772 i (ii) laki lanac koji sadrži istu sekvencu aminokiselina kao sekvenca aminokiselina lakog lanca kodirana plazmidom deponovanim u ATCC kao PTA-10774.
RS20260624A 2015-09-17 2016-09-16 Terapijske kombinacije koje sadrže anti-folr1 imunokonjugate RS68131B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562220028P 2015-09-17 2015-09-17
US201562242669P 2015-10-16 2015-10-16
US201562250756P 2015-11-04 2015-11-04
PCT/US2016/052231 WO2017049149A1 (en) 2015-09-17 2016-09-16 Therapeutic combinations comprising anti-folr1 immunoconjugates
EP16847437.7A EP3349796B1 (en) 2015-09-17 2016-09-16 Therapeutic combinations comprising anti-folr1 immunoconjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS68131B1 true RS68131B1 (sr) 2026-06-30

Family

ID=58289711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260624A RS68131B1 (sr) 2015-09-17 2016-09-16 Terapijske kombinacije koje sadrže anti-folr1 imunokonjugate

Country Status (19)

Country Link
US (4) US10172875B2 (sr)
EP (2) EP3349796B1 (sr)
JP (4) JP6880006B2 (sr)
KR (1) KR102700777B1 (sr)
CN (3) CN122075735A (sr)
AU (3) AU2016323968B2 (sr)
CA (1) CA2994888A1 (sr)
DK (1) DK3349796T3 (sr)
FI (1) FI3349796T3 (sr)
HR (1) HRP20260673T1 (sr)
IL (3) IL257531B2 (sr)
LT (1) LT3349796T (sr)
MA (1) MA42844A (sr)
PL (1) PL3349796T3 (sr)
PT (1) PT3349796T (sr)
RS (1) RS68131B1 (sr)
RU (1) RU2749865C2 (sr)
SI (1) SI3349796T1 (sr)
WO (1) WO2017049149A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105777907B (zh) 2010-02-24 2020-03-17 伊缪诺金公司 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途
ES2661466T3 (es) * 2011-04-01 2018-04-02 Immunogen, Inc. Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1
SG11201500938XA (en) 2012-08-31 2015-04-29 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
EP2997044A4 (en) * 2013-05-14 2017-03-22 ImmunoGen, Inc. Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
NZ717140A (en) 2013-08-30 2022-05-27 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
JP6463744B2 (ja) * 2013-10-08 2019-02-06 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫抱合体投薬レジメン
CN122075735A (zh) 2015-09-17 2026-05-26 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合
BR112019023909A8 (pt) * 2017-05-16 2023-04-11 Immunogen Inc Uso de um imunoconjugado que se liga a folr1, e, uso de um imunoconjugado que se liga a folr1 e pembrolizumab
EP3765521A4 (en) 2018-03-13 2022-03-23 Phanes Therapeutics, Inc. ANTI-FOLATE RECEPTOR-1 ANTIBODIES AND USES THEREOF
KR102275930B1 (ko) * 2018-03-14 2021-07-12 (주)알테오젠 Folr1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
JP7623939B2 (ja) * 2018-07-09 2025-01-29 マルチチュード インコーポレーテッド 葉酸受容体アルファに特異的な抗体
BR112021001750A2 (pt) 2018-08-06 2021-04-27 Daiichi Sankyo Company, Limited composição farmacêutica
SG11202111109UA (en) 2019-04-29 2021-11-29 Immunogen Inc Biparatopic fr-alpha antibodies and immunoconjugates
CA3175127A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Toray Industries, Inc. Medicament for treatment and/or prevention of cancer
US11878986B2 (en) * 2020-06-22 2024-01-23 National Health Research Institutes Poly heterocyclic conjugates and their pharmaceutical uses
CN113967261B (zh) * 2020-07-24 2023-02-03 中国科学院大连化学物理研究所 Folr1抑制剂的应用和治疗肝癌药物混合物
CN112794911B (zh) * 2021-04-14 2021-08-03 上海偌妥生物科技有限公司 人源化抗叶酸受体1抗体及其应用
CN114702593B (zh) * 2022-03-11 2023-12-08 苏州思萃免疫技术研究所有限公司 一种抗folr1/vegf的全人双特异性抗体及其筛选方法和应用
KR20250118852A (ko) * 2022-12-23 2025-08-06 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
WO2026056954A1 (en) * 2024-09-12 2026-03-19 LaNova Medicines Limited Anti-folr1 antibodies and conjugates thereof
KR20260059166A (ko) 2024-10-23 2026-04-30 한국화학연구원 시트라바티닙을 이용한 항암제 내성 암치료를 위한 병용 요법
WO2026120507A1 (en) 2024-12-04 2026-06-11 Daiichi Sankyo Company, Limited An antibody-drug conjugate for use in the treatment of drug-resistant cancer

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4563304A (en) 1981-02-27 1986-01-07 Pharmacia Fine Chemicals Ab Pyridine compounds modifying proteins, polypeptides or polysaccharides
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US20040049014A1 (en) 1988-12-28 2004-03-11 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US6916605B1 (en) 1990-07-10 2005-07-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
PT1024191E (pt) 1991-12-02 2008-12-22 Medical Res Council Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos
EP1306095A3 (en) 1992-03-05 2003-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US20030148406A1 (en) 1992-03-17 2003-08-07 David John King Multivalent antigen-binding proteins
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
EP0859841B1 (en) 1995-08-18 2002-06-19 MorphoSys AG Protein/(poly)peptide libraries
US6828422B1 (en) 1995-08-18 2004-12-07 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
WO1997011971A1 (en) 1995-09-28 1997-04-03 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Porcine cell interaction proteins
US6596850B1 (en) 1998-01-30 2003-07-22 Ixsys, Incorporated Anti-αv3β3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US20070059302A1 (en) 1997-04-07 2007-03-15 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
EP1150688A4 (en) 1998-10-19 2004-06-16 Yeda Res & Dev TREATMENT OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS BY NEGATIVE REGULATION OF THE AUTO-IMMUNE RESPONSE TO AUTOANTIGENS
US20040031072A1 (en) 1999-05-06 2004-02-12 La Rosa Thomas J. Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement
ATE482275T1 (de) 1999-07-02 2010-10-15 Morphosys Ag Erzeugung spezifischer bindungspartner die an von genomischen dns-fragmenten oder ests kodierten (poly)peptiden binden
IT1307309B1 (it) 1999-12-30 2001-10-30 Enea Ente Nuove Tec Peptidi stabilizzanti, polipeptidi ed anticorpi che li comprendono.
DZ3332A1 (fr) 2000-03-31 2001-10-11 Purdue Research Foundation Methode de traitement a l'aide de conjugues ligand-immunogene
DE10037759A1 (de) 2000-08-03 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Screeningverfahren
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
JP4279554B2 (ja) 2001-02-19 2009-06-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔ細胞エピトープの識別方法および低減された免疫原性を有する分子の製造方法
WO2002071928A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
IL158532A0 (en) 2001-05-02 2004-05-12 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
US6716821B2 (en) 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
US7314974B2 (en) 2002-02-21 2008-01-01 Monsanto Technology, Llc Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties
AU2003211337A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Japan Envirochemicals, Ltd. Proteins capable of binding to female sex hormones and process for producing the same
MY147019A (en) 2002-03-13 2012-10-15 Biogen Idec Inc Anti-alpha v beta 6 antibodies
AU2003224073C1 (en) 2002-04-22 2010-03-11 AgroProtect GmbH Antibodies, recombinant antibodies, recombinant antibody fragments and fusions mediated plant disease resistance against fungi
WO2004043989A2 (en) 2002-11-07 2004-05-27 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to heparanase
EP1481993A1 (en) 2003-05-28 2004-12-01 Xerion Pharmaceuticals AG Modulation of the poliovirus receptor function
US20080131366A1 (en) 2003-03-17 2008-06-05 Manohar Ratnam Folate Receptor Gene Modulation For Cancer Diagnosis And Therapy
US20050255114A1 (en) 2003-04-07 2005-11-17 Nuvelo, Inc. Methods and diagnosis for the treatment of preeclampsia
US20050025763A1 (en) 2003-05-08 2005-02-03 Protein Design Laboratories, Inc. Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
KR101351122B1 (ko) 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
KR20060080535A (ko) 2003-05-14 2006-07-10 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
RS20150135A1 (sr) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. Tretman sa anti-vegf antitelima
US20050170368A1 (en) 2003-07-02 2005-08-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7622112B2 (en) 2003-12-05 2009-11-24 Jody Berry Anti-SARS monoclonal antibodies
CA2556027C (en) 2004-02-12 2015-11-24 Morphotek, Inc. Monoclonal antibodies that specifically block biological activity of a tumor antigen
CA2562833A1 (en) 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, agents, and compound screening assays for inducing differentiation of undifferentiated mammalian cells into osteoblasts
US20080312425A1 (en) 2004-08-30 2008-12-18 Lonza Biologics Plc. Ion Exchange Chromatography and Purification of Antibodies
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
KR20070094890A (ko) 2004-10-25 2007-09-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 안티 ａｄｄｌ 항체 및 그 용도
EP1827079A4 (en) 2004-12-21 2012-04-11 Monsanto Technology Llc TRANSGENIC PLANTS WITH ADVANCED AGRONOMIC CHARACTERISTICS
CA2592015A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. Orally deliverable and anti-toxin antibodies and methods for making and using them
BRPI0518994A2 (pt) 2004-12-31 2008-12-02 Biogen Idec Inc anticorpos ou polipeptÍdeos que se ligam a br3, seus usos e formulaÇÕes lÍquidas
WO2007094754A2 (en) 2005-01-27 2007-08-23 The Regents Of The University Of Califordnia Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
KR20070114774A (ko) * 2005-02-28 2007-12-04 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용
US7608413B1 (en) 2005-03-25 2009-10-27 Celera Corporation Kidney disease targets and uses thereof
JP5238936B2 (ja) 2005-03-25 2013-07-17 ジーアイティーアール，インク． Ｇｉｔｒ結合分子およびその使用
DE602006012816D1 (de) 2005-03-30 2010-04-22 Endocyte Inc Tifizierung von zellulären folat vitamin rezeptoren
EP2172487A1 (en) 2005-04-22 2010-04-07 Morphotek Inc. Antibodies with Immune Effector Activity that Internalize in Folate Receptor Alpha-Positive Cells
WO2006121207A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Oncotherapy Science, Inc. Methods for damaging cells using effector function of anti-dsc2 antibody
US20090215165A1 (en) 2005-05-20 2009-08-27 James Rance High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell
KR20080039844A (ko) 2005-05-24 2008-05-07 아베스타 겐그레인 테크놀로지스 피브이티 리미티드 Ｂ―세포 림프종 치료를 위한 ｃｄ20에 대한 모노클로날항체의 제조 방법
JP5175723B2 (ja) 2005-07-05 2013-04-03 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製
US7521195B1 (en) 2005-07-21 2009-04-21 Celera Corporation Lung disease targets and uses thereof
CA2619725C (en) 2005-08-18 2016-06-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Single chain antibodies against beta-amyloid peptide
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
JP4938263B2 (ja) 2005-08-19 2012-05-23 独立行政法人農業生物資源研究所 一本鎖抗体によるサイトゾルタンパク質の機能阻害法およびその利用
ME02705B (me) 2005-08-31 2017-10-20 Merck Sharp & Dohme Inženjerisana anti-il-23 antitela
ES2543341T3 (es) 2005-09-13 2015-08-18 National Research Council Of Canada Métodos y composiciones para modular la actividad de células tumorales
EP1937307A4 (en) * 2005-09-14 2009-05-13 Hutchinson Fred Cancer Res SPECIFIC REMOVAL OF ACTIVATED IMMUNOCELLS
WO2007047796A2 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Institute For Systems Biology Tissue-and serum-derived glycoproteins and methods of their use
EP1790664A1 (en) 2005-11-24 2007-05-30 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies against claudin-18 for treatment of cancer
SI1964852T1 (sl) 2005-12-20 2013-09-30 Sbi Biotech Co. Ltd. Proti-ilt7 protitelo
MX2008011933A (es) 2006-03-21 2008-12-18 Wyeth Corp Metodos y composiciones para antagonismo de rage.
CA2685300C (en) 2006-06-01 2017-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Immunity to folate receptors
ZA200809100B (en) * 2006-06-06 2009-12-30 Genentech Inc Anti-DLL4 antibodies and methods using same
CA2655933C (en) 2006-06-23 2014-09-09 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US7910702B2 (en) 2006-07-28 2011-03-22 The Governors Of The University Of Alberta Recombinant antibodies to sclerotinia antigens
CA2660286A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
HUE052220T2 (hu) 2006-09-08 2021-04-28 Abbvie Bahamas Ltd Interleukin-13 kötõfehérjék
EP1900752A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. Human anti-folate receptor alpha antibodies and antibody fragments for the radioimmunotherapy of ovarian carcinoma
RU2537245C2 (ru) 2006-10-12 2014-12-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Диагностика и лечение злокачественной опухоли с использованием антитела против ereg
AU2007325838B2 (en) * 2006-11-22 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
CA2672581A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-claudin 3 monoclonal antibody and treatment and diagnosis of cancer using the same
US8465741B2 (en) 2006-12-20 2013-06-18 Mmrglobal, Inc. Antibodies and methods for making and using them
US20080227704A1 (en) 2006-12-21 2008-09-18 Kamens Joanne S CXCL13 binding proteins
US7691980B2 (en) 2007-01-09 2010-04-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2606911A1 (en) 2007-02-16 2013-06-26 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Receptor And Antigen Targeted Prodrug
CN103396489A (zh) 2007-02-23 2013-11-20 默沙东公司 工程改造的抗IL-23p19抗体
WO2008145136A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aarhus Universitet Stat3 inactivation by inhibition of the folate receptor pathway
BRPI0812970A2 (pt) 2007-06-25 2019-09-24 Endocyte Inc conjugados contendo espaçadores hidrofílicos
CN101139613B (zh) 2007-08-01 2011-06-08 姜荣锡 抗肿瘤二元多肽及其应用与制备方法
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
KR20100130584A (ko) 2007-12-12 2010-12-13 핀셀 에스알엘 항 Ｆａｓ 리간드 항체를 함유한 천포창 치료제
ES2546086T3 (es) 2007-12-21 2015-09-18 Novartis Ag Sistema de selección en un cultivo de células eucariotas basado en un gen receptor de folato unido a la membrana
PL2242772T3 (pl) 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
AU2009203464A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Anti-CLDN6 antibody
US8093364B2 (en) 2008-01-18 2012-01-10 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced purification of antibodies and antibody fragments by apatite chromatography
WO2009094456A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Johns Hopkins University Use of high-dose, post-transplantation oxazaphosphorine drugs for reduction of transplant rejection
WO2009132081A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Monoclonal antibody-based targeting of folate receptors
NZ588884A (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Cross-linkers and their uses
UA108598C2 (xx) 2008-04-30 2015-05-25 Високоефективні кон'югати та гідрофільні зшиваючі агенти (лінкери)
US8383351B2 (en) 2008-06-11 2013-02-26 Oxford Brookes University Antibody to inhibin/ activin β-B subunit
JP5675619B2 (ja) 2008-09-17 2015-02-25 エンドサイト, インク.Endocyte, Inc. 葉酸拮抗薬の葉酸受容体結合性コンジュゲート
WO2010033913A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Icb International, Inc. Antibodies, analogs and uses thereof
CN101440130B (zh) 2008-11-21 2011-07-27 中国人民解放军第四军医大学 一种抗人IL-13Rα2单克隆抗体的重链和轻链的可变区
EP2378876B1 (en) 2008-12-19 2018-11-14 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
JP5923035B2 (ja) 2009-03-24 2016-05-24 バイオセプト インコーポレイティッド 細胞の捕捉および解析のデバイスおよび方法
WO2011016238A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Immunas Pharma, Inc. Antibodies that specifically bind to a beta oligomers and use thereof
PH12012500564A1 (en) 2009-10-09 2012-10-22 Sanofi Sa Polypeptides for binding to the receptor for advanced glycation endproducts as well as compositions and methods involving the same
MX2012008383A (es) * 2010-01-21 2012-11-23 Immunogen Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer de ovario.
WO2011100398A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
SG10201401123VA (en) * 2010-02-23 2014-08-28 Genentech Inc Anti-Angiogenesis Therapy For The Treatment Of Ovarian Cancer
CN105777907B (zh) * 2010-02-24 2020-03-17 伊缪诺金公司 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
CA2796205A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Vegenics Pty Limited Combination treatment with vegf-c antagonists
KR20140032944A (ko) * 2010-10-20 2014-03-17 모르포테크, 인크. 항폴레이트 수용체 알파 항체 당형태
SG189957A1 (en) 2010-11-05 2013-06-28 Morphotek Inc Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers
AU2012209184B2 (en) * 2011-01-26 2017-06-15 Allergan, Inc. Androgen composition for treating an opthalmic condition
KR20140019415A (ko) 2011-03-29 2014-02-14 이뮤노젠 아이엔씨 향상된 균질성의 접합체를 제조하기 위한 방법
EA033468B1 (ru) 2011-03-29 2019-10-31 Immunogen Inc Способы получения конъюгата "антитело-майтансиноид"
ES2661466T3 (es) 2011-04-01 2018-04-02 Immunogen, Inc. Métodos para aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer con FOLR1
US20120282282A1 (en) 2011-04-04 2012-11-08 Immunogen, Inc. Methods for Decreasing Ocular Toxicity of Antibody Drug Conjugates
WO2012145112A2 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with sulfoxide linker
EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
CN107011439B (zh) 2011-07-15 2020-11-10 卫材R&D管理有限公司 抗叶酸受体α抗体及其应用
CA2877505C (en) * 2012-06-12 2020-09-22 Helix Biopharma Corp. Antibodies and conjugates that target misfolded prion protein
SG11201500938XA (en) * 2012-08-31 2015-04-29 Immunogen Inc Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1
WO2014055842A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Immunogen, Inc. Process for preparing stable antibody maytansinoid conjugates
CN104884617B (zh) 2012-12-07 2019-02-19 协和发酵麒麟株式会社 抗folr1抗体
US9415118B2 (en) * 2013-03-13 2016-08-16 Novartis Ag Antibody drug conjugates
BR112015025424A2 (pt) * 2013-04-08 2017-07-18 Berg Llc tratamento de câncer usando terapias de combinação de coenzima q10
EP2997044A4 (en) 2013-05-14 2017-03-22 ImmunoGen, Inc. Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens
BR112015031950A2 (pt) * 2013-06-20 2017-07-25 Morphotek Inc métodos para tratamento de câncer de ovário
NZ717140A (en) * 2013-08-30 2022-05-27 Immunogen Inc Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
JP6463744B2 (ja) 2013-10-08 2019-02-06 イミュノジェン， インコーポレイテッド 抗ｆｏｌｒ１免疫抱合体投薬レジメン
US20150297744A1 (en) 2014-03-28 2015-10-22 Immunogen, Inc. Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
CN122075735A (zh) * 2015-09-17 2026-05-26 伊缪诺金公司 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20260673T1 (hr) 2026-07-17
IL257531B (en) 2022-12-01
JP2018527383A (ja) 2018-09-20
LT3349796T (lt) 2026-08-10
AU2023233173A1 (en) 2023-10-12
US11033564B2 (en) 2021-06-15
CN122075735A (zh) 2026-05-26
AU2023233173B2 (en) 2026-04-16
JP2021107452A (ja) 2021-07-29
IL298438B2 (en) 2026-04-01
EP3349796B1 (en) 2026-04-08
HK1255141A1 (en) 2019-08-09
CN116440279A (zh) 2023-07-18
IL298438A (en) 2023-01-01
IL323626A (en) 2025-11-01
SI3349796T1 (sl) 2026-07-31
JP2023101813A (ja) 2023-07-21
US10172875B2 (en) 2019-01-08
IL257531A (en) 2018-04-30
US20220168326A1 (en) 2022-06-02
MA42844A (fr) 2018-07-25
US20200397806A1 (en) 2020-12-24
IL298438B1 (en) 2025-12-01
PL3349796T3 (pl) 2026-06-29
KR20180053319A (ko) 2018-05-21
JP6880006B2 (ja) 2021-06-02
FI3349796T3 (fi) 2026-05-28
RU2749865C2 (ru) 2021-06-17
WO2017049149A1 (en) 2017-03-23
AU2016323968B2 (en) 2023-07-06
RU2018111205A (ru) 2019-10-17
EP3349796A4 (en) 2019-05-29
AU2016323968A1 (en) 2018-03-01
CN108601828A (zh) 2018-09-28
CN108601828B (zh) 2023-04-28
US20190167704A1 (en) 2019-06-06
CN116440279B (zh) 2026-02-24
PT3349796T (pt) 2026-05-28
IL257531B2 (en) 2023-04-01
KR102700777B1 (ko) 2024-08-29
EP3349796A1 (en) 2018-07-25
RU2018111205A3 (sr) 2019-10-17
AU2026205501A1 (en) 2026-07-30
JP7703593B2 (ja) 2025-07-07
CA2994888A1 (en) 2017-03-23
DK3349796T3 (da) 2026-05-26
JP2025129187A (ja) 2025-09-04
EP4772183A2 (en) 2026-07-08
US20170095571A1 (en) 2017-04-06