RS69704A

RS69704A - Tretiranje benigne hiperplazije prostate sarm-ovima

Info

Publication number: RS69704A
Application number: YU69704A
Authority: RS
Inventors: Mitchell Steiner; Karen Veverka; Duane Miller; James Dalton; Kiwon Chung; Wenqing Gao
Original assignee: Gtx Inc.
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2006-12-15
Also published as: HRP20100067A2; IL202675A; CA2475108A1; WO2003065992A2; EP1480634A4; KR20040089606A; CN101732298B; IL163380A; AU2003216174B8; PT1480634E; JP2005522431A; GEP20074122B; CY1111917T1; TW200918043A; WO2003065992A3; KR101032661B1; JP2010209102A; EA200401043A1; CN101732298A; US8088828B2

Abstract

Pronalazak obezbeđuje metod tretiranja, sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja pojavljivanja benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, primenom na subjektu selektivnog modulatora raceptora androgena (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili njihovih smeša kako je ovde opisano. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje metod tretiranja subjekta koji trpi gubitak kose, koji sadrži korak primene na subjektu terapeutski efektivnog iznosa inhibitora 5a-reduktaze izoenzima 1 ili 2, gde je označeni inhibotor selektivni modulator receptora androgena (SARM) i/ili njegov analog, derivate, isomer, metabolit, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski proizvod, hidrat, W-oksid ili bilo koja njihova ovde opisana smeša. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje metod inhibiranja 5a- reduktaze izoenzima 1 ili 2, koji sadrži kontaktiranje enzima inhibirajući efektivnom količinom selektivnog modulatora receptora androgena (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili njihovih smeša kako je ovde opisano.

Description

TRETIRANJE BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE SARM-ovima OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na sprečavanje i/ili tretman benigne hiperplazije prostate (BPH). Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na metod tretiranja, sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta koji pati od benigne hiperplazije prostate, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu selektivnog modulatora receptora androgena i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili njihovih smeša.

POZADINA PRONALASKA

Benigna hiperplazija prostate (BPH) je nemaligno uvećanje prostatne žlezde. BPH je najčešća nemaligna proliferativna abnormalnost koja se pojavljuje u bilo kom unutrašnjem organu i najčešći je uzrok morbiditeta kod odraslih muškaraca. Inicijalni razvoj BPH počinje već sa 30 do 40 godina starosti, a incidencija za ovu starosnu grupu je približno 10%. Sa starošću, incidencija BPH se progresivno uvećava. BPH se javlja kod preko 75% muškaraca starijih od 50 godina i dostiže 88% u devetoj deceniji. Predviđa se da će opšte starenje stanovništva Sjedinjenih Država, kao i produženje životnog veka, doprineti stalnom povećanju broja BPH pacijenata.

BPH često izaziva postepeno potiskivanje dela uretre koji prolazi kroz prostatu (prostatska uretra). Ovo kod pacijenata izaziva čestu potrebu za mokrenjem zbog nepotpunog pražnjenja bešike i zbog osećaja pečenja ili slične neprijatnosti za vreme mokrenja. Ometanje toka mokraće može da dovede i do opšteg nedostatka kontrole mokrenja, uključujući teškoće u započinjanju mokrenja po želji, kao i teško održavanje uriniranja zbog ometenog izlaza iz bešike i nedostatak kontrole uzdržavanja od uriniranja, stanje poznajtorkap^^

urinarna inkontinencija.

Postoje dve komponente BPH. Prva komponenta je posledica uvećanja prostate, koja može da izazove pritisak na uretru i opstrukciju toka mokraće iz bešike. Druga komponenta je posledica povećanog tonusa glatkih mišića grlića bešike i same prostate, što ometa pražnjenje bešike, a regulisano je al adrenergičkim receptorima (al-Ars).

Androgeni testosteron i dihidrotestosteron (DHT) su kontributivni faktori u izazivanju BPH u prostati. Testosteron se konvertuje 5-alfa-reduktazom (5a-reduktazom) u DHT, koji je oko pet puta potentniji od testosterona zbog većeg afiniteta vezivanja za androgeni receptor. DHT se vezuje za citoplazmičke receptore u prostati, gde inicira sintezu RNK i DNK. Ovo dejstvo, opet, obuhvata sintezu proteina i abnormalni rast prostate. Kod sisara, naročito ljudi, postoje dve izoformske 5a- reduktaze. Izoenzim tipa 1 je visoko eksprimiran u jetri i koži, ima niži afinitet za testosteron i ponaša se više kao katabolički agens. Za razliku od njega, izoenzim tipa 2 je uglavnom eksprimiran u androgenim target tkivima, ima viši afinitet za testosteron i pojačava androgene efekte testosterona tako što ga konvertuje u DHT.

Deprivacija androgenom može da umanji opstruktivne simptome BPH. Štaviše, trenutno raspoloživi klinički dokazi ukazuju da inhibicija 5a-reduktaze poništava simptome BPH kod muškaraca (Strauch, G. et al., Eur. Urol., Vol. 26, pp. 247-252 (1994); Rhodes, L. et al., Prostate, Vol. 22, pp. 43-51 (1993)). Dalje, dejstvo 5a-reduktaza je izgleda veće u ćelijama dobijenim od BPH tkiva nego od normalnog tkiva prostate. (Bone, K., The European Journal of Herbal Medicine, Vol. 4(1), pp. 15-24 (1998)).

Saznavanje načina na koji 5a-reduktaza reguliše rast prostate je dovelo do razvoja lekova kao što je selektivni inhibitor 5a-reduktaze tipa 2 finasterid, za upotrebu u kontrolisanju simptoma BPH i sprečavanju retencije mokrenja. Finasterid (PROSCAR) blokira konverziju testosterona u DHT i otkriveno je da smanjuje veličinu prostate, što dovodi do povećanja vršne brzine mokrenja i umanjenja simptoma (Strauch et al. 1994; Rhodes et al. 1993; Rusself^^^O^

(1994),Annu. Rev. Biochem.63: 25-61).

Pacijenti kod kojih je dijagnosticiran BPH generalno imaju nekoliko opcija za tretman, uključujući i pažljivo praćenje, hiruršku intervenciju, lasersku prostatektomiju, termičke terapije i terapiju lekovima. Pažljivo praćenje obično izaberu muškarci kojima minimalno smetaju simptomi BPH, a podrazumeva redovne preglede i praćenje da li se stanje zadržava u tolerantnim granicama. Hirurška intervencija je trenutno prihvaćen tretman BPH i generalno je rezervisana za pacijente sa simptomima koji se ne mogu tolerisati ili onima kojima potencijalno prete značajni simptomi ukoliko se tretman ne primeni. Trenutno, od svih pacijenata koji pate od BPH, samo mali procenat (2-3%) se tretira hirurški. Hirurška terapija uključuje uvođenje transuretralne resekcije prostate (TURP), transuretralnu inciziju prostate (TUIP) i otvoreni hirurški zahvat. Hirurški postupci, iako su delotvorni u eliminisanju simptoma BPH, imaju za rezultat značajno oštećenje na prostatskoj uretri. Laserska prostatektomija i terapije toplotnom ablacijom, iako su manje invazivne, takođe izazivaju značajno oštećenje prostatske uretre. Takođe, procenjuje se da hirurški tretman BPH košta preko milijardu dolara godišnje, uz očekivanje da će ovi troškovi rasti sa uvećanjem starije populacije.

Lekovi koji su korisni u tretmanu BPH napravljeni su za tretiranje uvećanje prostate, što karakteriše BPH, smanjivanjem prostate ili inhibiranjem ili usporavanjem rasta ćelija prostate. Finasterid (Proscar. RTM., Merck) je jedna takva terapija koja je indikovana za tretman simptomatične BPH. Finasterid je kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze tipa 2, koji je odgovoran za konverziju testosterona do dihidrotestosterona u prostati. Drugi lekovi su napravljeni da opuste mišiće grlića prostate i bešike, što uklanja uretralnu opstrukciju. Terazosin (Hvtrin, Abbott) je agens koji blokira andrenergičke receptore (al-AR blokatori) koji deluje smanjivanjem tonusa glatkih mišića u prostati, uretri i bešici.

Ukoliko se BPH ne tretira može da ima teške posledice po zdravlje. BPH može da dovede do akutne urinarne retencije (potpune nemogućnosti mokrenja),

ozbiljne infekcije urinarnog trakta opasne po život i urosepse i trajna oštećenja-bešike i bubrega. Za tretiranje BPH su hitno potrebni inovativni pristupl^Rako' u

na nivou osnovne nauke tako i na kliničkom nivou. Razvoj novih neinvazivnih terapijskih pristupa mogao bi da dovede do značajnog povećanja broja BPH pacijenata koji se odluče na terapiju. Predmetni pronalazak je usmeren na zadovoljavanje ove potrebe.

APSTRAKT

U jednom načinu primene ovaj pronalazak se odnosi na metod za tretiranje muškog subjekta koji pati od benigne hiperplazije prostate, koji sadrži korak davanja subjektu selektivnog modulatora androgenih receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmacautski prihvatljive soli, famaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.

U drugom načinu primene, predmetni pronalazak se odnosi na metod za sprečavanje, suzbijanje, inhibiranje ili smanjivanje incidencije benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, koji sadrži korak davanja pomenutom subjektu selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.

U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje metod za tretiranje subjekta koji pati od gubitka kose, koji sadrži korak davanja pomenutom subjektu terapijski delotvornu količinu inhibitora enzima 5a-reduktaze, gde je pomenuti inhibitor selektivni modulator androgenih receptora (SARM) i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljiva so, farmaceutski proizvod, hidrat, N-oksid ili bilo koja njihova kombinacija.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na metod inhibiranja enzima 5a- reduktaze, koji sadrži dovođenje u kontakt enzima sa količinom modulatora selektivnog receptora androgena (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmacautski prihvatljive soli, famaceutskog proizvoda, hidrata,

N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije, delotvornom za inhibiranje*5~a^r

reduktaze.

U jednom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli I.

gde GjeOiliS;

X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3;

Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

NHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisaniih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C:

R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i

Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po

formuli II.

gde X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3;

Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C:

R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli III.

gde X je veza, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

G je 0 ili S;

Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR;

R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3/aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;

A je prsten odabran od:

Bje prsten odabran od:

gde A i B ne mogu istovremeno biti benzenov prsten;

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3ili SnR3;

Qii Q2su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN

CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR,

OS02R, S02R, SR,

Q3i Q4su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN

OS02R, S02R ili SR;

Wi je 0, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suz&ji^ BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ilfd)05?a5A

!ni NOVAKC

antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IV.

gde X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR;

R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;

Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;

R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom:

Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3;

Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3;NR2/NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C:

n je ceo broj od 1 do 4 i

m je ceo broj od 1 do 3.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli V.

gde

R3 je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom:

Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3;

Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturama A, B ili C:

n je ceo broj od 1 do 4 i

m je ceo broj od 1 do 3.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VI.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VII.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VIII.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IX.

U drugom načinu primene, SARM je agonist receptora androgena. U drugom načinu primene, SARM je antagonist receptora androgena. U drugom načinu primene, SARM je inhibitor enzima 5a-reduktaze. U drugom načinu primene, SARM je kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze.

U jednom načinu primene, enzim 5a-reduktaze je enzim 5a-reduktaze tipa 1. U drugom načinu primene, enzim 5a-reduktaze je enzim 5a-reduktaze tipa 2. U drugom načinu primene, enzim 5a-reduktaze je enzim 5a-reduktaze testosterona, tj. enzim koji konvertuje testosteron (T) u dihidrotestosteron

(DHT).

Ovaj pronalazak u jednom načinu primene obezbeđuje metod blokiranja sposobnosti DHT da izazove hiperplaziju, koji sadrži dovođenje u kontakt receptora androgena sa bilo kojim ili više jedinjenja od I do VI ili sastavom koji sadrži bilo koje ili više jedinjenja od I do VI, čime blokira sposobnost DHT da izazove hiperplaziju. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II.

U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

Ovaj pronalazak u jednom načinu primene obezbeđuje metod blokiranja sposobnosti DHT da indukuje hiperplaziju, koji sadrži dovođenje u kontakt receptora androgena sa bilo kojim ili više jedinjenja od I do VI ili sa sastavom koji sadrži bilo koje ili više jedinjenja od I do VI, čime blokira sposobnost DHT

da indukuje hiperplaziju. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI je parcijalni agonist i selektivni agonist koji posle kontakta sa receptorom androgena ili davanjem u subjektu sprečava mitogenu aktivnost testosterona i DHT blokiranjem sposobnosti endogenih liganada da se vezuju za receptor. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mobilizovanje koaktivatora ili koregulatora DNK koja reaguje na androgene i sprečava rast AR-zavisnih ćelija (kao što je glandularni epitel u prostati). U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mobilizovanje korepresora DNK koja reaguje na androgene i sprečava rast AR-zavisnih ćelija (kao što je glandularni epitel u prostati). U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mitogenu aktivnost testosterona i DHT blokiranjem sposobnosti endogenih liganada da vezuju receptor i uključuje transkripciju drugih hormona i faktora rasta koji signaliziraju parakrino čime se izaziva proliferacija epitela prostate. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mitogenu aktivnost testosterona i DHT blokiranjem sposobnosti endogenih liganada da vezuju receptor i indukuju nizvodno molekulsko signaliziranje, što uključuje

programiranu smrt ćelija glandularnog epitela. U jednom načinu primene, ovo

jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je

jedinjenje VI.

Predmetni pronalazak obezbeđuje bezbedan i delotvoran metod tretiranja, sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja incidencije BPH i posebno je koristan u tretiranju muških subjekata koji pate od simptoma i znakova BPH.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Crtež 1:Efekti jedinjenja VI koje je SARM na metabolizam testosterona enzimom 5a-reduktaze (n= 3) tipa 1 i tipa 2. Podaci su normalizovani

na UV apsorbancije dobijene iz eseja p-galaktozidaze.

Crtež 2:Efekti jedinjenja VI na veličinu prostate i semenih vezikula i mišića

levator ani kod pacova različitog hormonskog statusa.

Crtež 3:Farmakološki efekti hidroksi-flutamida, jedinjenja II i finasterida na težinu ventralne prostate kod intaktnih mužjaka pacova posle raznih

dužina tretmana (n= 5).

Crtež 4:Farmakološki efekti hidroksi-flutamida, jedinjenja II i finasterida na težinu semeniih vezikula kod intaktnih mužjaka pacova posle raznih

dužina tretmana (n= 5).

Crtež 5:Farmakološki efekti hidroksi-flutamida, jedinjenja II i finasterida na težinu mišića levator ani kod intaktnih mužjaka pacova posle raznih

dužina tretmana (n= 5).

Crtež 6:Jedinjenje II smanjuje prostatu kod intaktnih pacova Sprague-Davvlev.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U jednom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje metod tretiranja, sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja incidencije benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, davanjem tom subjektu selektivnog modulatora receptora androgena (SARM). U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje analoga tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje derivata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje izomera tog SARM. U drugom načinu primene, Qyaj^^ metod obuhvata davanje metabolita tog SARM. U drugom načinu primene><o<y>aj metod obuhvata davanje farmaceutski prihvatljive soli tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje hidrata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje N-oksida tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje farmaceutskog proizvoda tog

SARM.

Ovaj pronalazak u jednom načinu primene obezbeđuje metod blokiranja sposobnosti DHT da indukuje hiperplaziju, koji sadrži dovođenje u kontakt receptora androgena sa bilo kojim ili više jedinjenja I do VI ili sa sastavom koji sadrži bilo koje ili više jedinjenja I do VI, čime se blokira sposobnost DHT da indukuje hiperplaziju. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

Ovaj pronalazak u jednom načinu primene obezbeđuje metod blokiranja sposobnosti DHT da indukuje hiperplaziju, koji sadrži dovođenje u kontakt receptora androgena sa bilo kojim ili više jedinjenja od I do VI ili sa sastavom koji sadrži bilo koje ili više jedinjenja od I do VI, čime blokira sposobnost DHT da indukuje hiperplaziju. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mobilizovanje koaktivatora ili koregulatora DNK koja reaguje na androgene i sprečava rast AR-zavisnih ćelija (kao što je glandularni epitel u prostati). U jednom načinu

primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo

jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI sprečava mitogenu aktivnost testosterona i DHT blokiranjem sposobnosti endogenih liganada da vezuju receptor i indukuju nizvodno molekulsko signaliziranje, što uključuje programiranu smrt ćelija glandularnog epitela. U jednom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje II. U drugom načinu primene, ovo jedinjenje je jedinjenje VI.

U jednom načinu primene, jedinjenje I do VI je selektivni agonist u mišiću i parcijalni agonist u prostati. Androgeno dejstvo se prenosi preko receptora androgena (AR). AR je ligandno-zavisni transkripcioni faktor koji kontroliše ekspresiju gena koji reaguju na androgene vezivanjem za elemente u DNK koji reaguju na androgene. Geni koji reaguju na androgene su odgovorni za androgeno-zavisnu proliferaciju i za androgeno-zavisnu smrt ćelija. Takođe, drugi geni u kaskadama ćelijske signalizacije doprinose ćelijskoj proliferaciji ili represiji signaliziranjem preko AR i u sekvenci sa AR (pojačani interakcijom sa AR-zavisnom DNK, međutim, su mitogeni preko alternativnog receptora koji je uključen u ćelijsku proliferaciju (tj. IGF-I). Prostata je androgeno-osetljivo tkivo; tako testosteron i DHT održavaju normalnu strukturni i funkcionalni integritet prostate (preko AR). Međutim, T i DHT su takođe potentni mitogeni u prostati i mogu dovesti do abnormalnog rasta AR-zavisnih ćelija (kao što su^^

prostatske ćelije glandularnog epitela). Ukidanje androgene potpore

kastracijom ili inhibicijom endogenih liganada za AR (kao što su parcijalni agonisti kao što je jedinjenje I do VI) sprečava metaboličke promene koje zavise od testosterona i DHT.

U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje metod za tretiranje subjekta koji pati od gubitka kose, koji sadrži korak davanja pomenutom subjektu terapijski delotvornu količinu inhibitora enzima 5a-reduktaze tipa 1 i/ili tipa 2, gde je taj inhibitor selektivni modulator androgenih receptora (SARM). U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje analoga tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje derivata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje izomera tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje metabolita tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje farmaceutski prihvatljive soli tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje hidrata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje N-oksida tog SARM.

U drugom načinu primene, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje metod inhibiranja enzima 5a- reduktaze tipa 1 i/ili tipa 2, koji sadrži dovođenje u kontakt enzima sa količinom modulatora selektivnog receptora androgena (SARM) delotvornom za inhibiranje 5a- reduktaze. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje analoga tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje derivata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje izomera tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje metabolita tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje farmaceutski prihvatljive soli tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje hidrata tog SARM. U drugom načinu primene, ovaj metod obuhvata davanje N-oksida tog SARM.

Selektivni modulatori androgenog receptora (SARM) su klasa agenasa koji targetiraju androgene receptore (ARTA), koji pokazuju androgenu i anaboličku aktivnost nesteroidnog liganda za androgeni receptor. Ovi novi agensi su korisni kod muškaraca i žena za tretiranje niza stanja vezanih za hormone.^kđoH što su hipogonadizam, sarkopenija, eritropoeza, erektilna disfunkcija, smanjeg^ libido, osteoporoza i neplodnost. Dalje, SARM su korisni u oralnoj terapiji zamene testosterona, tretiranju kancera prostate, imidžingu kancera prostate i održavanju seksualne želje kod žena.

gde G je O ili S;

X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3;

Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisaniih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C:

Rxje CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule I. U drugom načinu primene^<1>taj SARM je metabolit jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, fcaj^ARlM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule I. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule I.

U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde X je O. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde G je O. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde Z je N02. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde Z je CN. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde Y je CF3. U drugom načinu primene, Q je NHCOCH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde Q je F. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde T je OH. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule I gde Rije CH3.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli II.

gde X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; ??-?.

Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3^fy^s<A>.

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF.^HjC^

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule II. U drugom načinu primene,

taj SARM je metabolit jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule II. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule II.

U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule II gde X je O.

U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule II gde Z je N02. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule II gde Z je CN. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule II gde Y je CF3. U drugom načinu primene, Q je NHCOCH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule II gde Q je F.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom ao—■

formuli III.

gde X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR;

A je prsten odabran od:

B je prsten odabran od:

gde A i B ne mogu istovremeno biti benzenov prsten;

Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;

Qii Q2su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN

OS02R, S02R, SR,

Q3i Q4su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN

OS02R, S02R ili SR;

Wi je 0, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule III. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule III.

U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde X je O. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde G je O. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde T je OH. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde R:je CH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde Z je N02. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde Z je CN. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde Y je CF3. U drugom načinu primene, Qije NHCOCH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule III gde Qije F.

Supstituenti Z i Y mogu biti u bilo kojoj poziciji prstena koji nosi ove supstituente (u daljem tekstu "prsten A"). U jednom načinu primene, supstituent Z je u para poziciji prstena A. U drugom načinu primene, supstituent Y je u meta poziciji prstena A. U drugom načinu primene, supstituent Z je u para poziciji prstena A i supstituent Y je u meta poziciji prstena A.

Supstituenti Qii Q2mogu biti u bilo kojoj poziciji prstena koji nosi ove supstituente (u daljem tekstu "prsten B"). U jednom načinu primene, supstituent Qije u para poziciji prstena B. U drugom načinu primene, supstituent je Q2je H. U drugom načinu primene, supstituent Qije u para poziciji prstena B i supstituent je Q2 je H. U drugom načinu primene, supstituent Qije NHCOCH3i nalazi se u para poziciji prstena B, a supstituent je Q2 je H.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d) antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IV.

gde X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR;

Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3/NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;

R3 je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom:

Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3;

Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

n je ceo broj od 1 do 4 i

m je ceo broj od 1 do 3.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule IV. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule IV.

U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde X je O.

U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde G je O.

U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde Z je^^„ N02. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde<Z£f|; je CN. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde Y je CF3. U drugom načinu primene, Q je NHCOCH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde Q je F. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde Tje OH. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule IV gde Rije CH3. U drugom načinu primene, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IV gde Q je F i R2je CH3. U drugom načinu primene, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule IV gde Q je F i R2je Cl.

Supstituenti Z,Y i R3mogu biti u bilo kojoj poziciiji prstena koji ih sadrži (u daljem tekstu "prsten A"). U jednom načinu primene, supstituent Z je u para poziciji prstena A. U drugom načinu primene, supstituent Y je u meta poziciji prstena A. U drugom načinu primene, supstituent Z je u para poziciji prstena A i supstituent Y je u meta poziciji prstena A.

Supstituenti Q i R2mogu biti u bilo kojoj poziciji prstena koji ih sadrži (u daljem tekstu "prsten B"). U jednom načinu primene, supstituent Q je u para poziciji prstena B. U drugom načinu primene, supstituent Q je u para poziciji prstena B. U drugom načinu primene, supstituent Q je HNCOCH3i nalazi se u para poziciji prstena B.

Kako je ovde razmatrano, kada su celi brojevi m i n veći od jedan, supstituenti R2i R3nisu ograničeni na jedan određen supstituent i mogu biti bilo koja kombinacija gore navedenih supstituenata.

gde

R2je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;

R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom:

Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3;

Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3,

NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR

n je ceo broj od 1 do 4 i

m je ceo broj od 1 do 3.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule V. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule V. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule V. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule V. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule V. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule V. U drugorn^^ načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule V. U drugom načinuo^<61>" primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule V. U drugom načinu prjmeoe,,

\ !.'J v

taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule V.

U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule V gde Z je

N02. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule V gde Z je CN. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule V gde Y je CF3. U drugom načinu primene, Q je NHCOCH3. U drugom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule V gde Q je F. U jednom načinu primene, SARM jedinjenje je jedinjenje formule V gde R2je CH3. U drugom načinu

primene, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule V gde Q je F i R2je Cl.

Supstituenti Z,Y i R3mogu biti u bilo kojoj poziciiji prstena A, a supstituenti Q i R2mogu biti u bilo kojoj poziciji prstena B, kao što je diskutovano u prethodnom tekstu za jedinjenje IV. Dalje, kao što je diskutovano u prethodnom tekstu, kada su celi brojevi m i n veći od jedan, supstituenti R2i R3nisu ograničeni na jedan određeni supstituent i mogu biti bilo koja kombinacija supstituenata navedenih u prethodnom tekstu.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene^ taj SARM je metabolit jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj- sua° SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule VI. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule VI.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule VII. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule VII.

U drugom načinu primene, SARM koji: a) tretira, sprečava, inhibira ili suzbija

BPH; i/ili b) tretira gubitak kose; i/ili c) ihibira enzim 5a- reduktaze; i/ili d^^^, antagonizira receptor androgena, jeste jedinjenje predstavljeno struktu&onrpos Jc

formuli VIII.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule VIII. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule VIII.

U jednom načinu primene, taj SARM je analog jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je derivat jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je izomer jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je metabolit jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule IX. U drugom načintl^TT primene, taj SARM je farmaceutski proizvod jedinjenja formule IX. U dFu.gonj^^„fl načinu primene, taj SARM je hidrat jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je N-oksid jedinjenja formule IX. U drugom načinu primene, taj SARM je bilo koja kombinacija analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida jedinjenja formule IX.

Supstituent R u jedinjenjima (I) i (II) definisan je ovde kao alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili

OH.

Grupa "alkil" odnosi se na saturisani alifatični ugljovodonik, uključujući grupe linearnog lanca, razgranatog lanca i ciklične alkilne grupe. U jednom načinu primene, alkilna grupa ima 1 do 12 ugljenikovih atoma. U drugom načinu primene, alkilna grupa ima 1 do 7 ugljenikovih atoma. U drugom načinu primene, alkilna grupa ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. U drugom načinu primene, alkilna grupa ima 1 do 4 ugljenikovih atoma. Alkilna grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više sledećih grupa: halogen, hidroksi, alkoksi karbonil, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, tio i tioalkil.

Grupa "alkenil" odnosi se na nesaturisani ugljovodonik, uključujući grupe linearnog lanca, razgranatog lanca i ciklične grupe koje imaju jednu ili više dvogubih veza. Alkenil grupa može imati jednu dvogubu vezu, dve dvogube veze, tri dvogube veze itd. Primeri alkenil grupa su etenil, propenil, butenil, cikloheksenil itd. Alkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana jednom ili više grupa od sledećih: halogen, hidroksi, alkoksi karbonil, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, tio i tioalkil.

Grupa "haloalkil" odnosi se na alkil grupu kao što je gore definisana, koja je supstituisana jednim ili više halogenih atoma, tj. atomima F, Cl, Br ili I.

Grupa "aril" odnosi se na aromatičnu grupu koja ima bar jednu karboGikl^u^l

aromatičnu grupu ili heterocikličnu aromatičnu grupu, koja može bit£i^/

Hmnesupstituisana ili supstituisana jednom ili više sledećih grupa: halogen, haloalkil, hidroksi, alkoksi karbonil, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro,

amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil ili tio ili tioalkil. Neograničavajući primeri arilskih prstenova su fenil, naftil, piranil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, piridinil, furanil, tiofenil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil i si.

Grupa "hidroksi!" odnosi se na OH grupu. Grupa "alkenil" odnosi se na grupu

koja ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Grupa halo odnosi se na F, Cl, Br ili I.

Grupa "arilalkil" odnosi se na alkil vezan za aril, gde su alkil i aril definisani u prethodnom tekstu. Primer arilalkil grupe je benzil grupa.

Kako je ovde razmatrano, ovaj pronalazak obezbeđuje metod, sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja incidencije benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, davanjem tom subjektu selektivnog modulatora androgenog receptora (SARM). U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje analoga pomenutog SARM. U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje izomer pomenutog SARM. U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje metabolit pomenutog SARM. U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje farmaceutski prihvatljive soli pomenutog SARM. U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje N-oksida pomenutog SARM. U drugom načinu primene taj metod obuhvata davanje farmaceutskog proizvoda pomenutog SARM.

Izraz "izomer" ovde je definisan tako da uključuje, ali nije ograničen na, optičke izomere i analoge, strukturne izomere i analoge, komformacione izomere i analoge i si.

U jednom načinu primene ovaj pronalazak obuhvata korišćenje raznih optičkih izomera SARM jedinjenja. Prosečni stručnjaci će shvatiti da SARM-ovi predmetnog pronalaska sadrže bar jedan hiralni centar. Shodno tome, SARM-

ovi koji se koriste u metodima predmetnog pronalaska mogu da postoje u, i da budu izolovani u, optički aktivnim racematskim oblicima. Kod nekih jedinjenja;^ >

može biti izražen i polimorfizam. Podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhvata bilo koji racematski, optički aktivan, polimorfni ili seteoizomerni oblik,

ili bilo koju njihovu kombinaciju, koji oblik poseduje osobine korisne u tretiranju ovde opisane BPH. U jednom načinu primene SARM-ovi su čisti (R)-izomeri. U drugom načinu primene SARM-ovi su čisti (S)-izomeri. U drugom načinu primene SARM-ovi su smeša (R) i (S) izomera. U drugom načinu primene SARM-ovi su racematska smeša koja se sastoji od jednakih količina (R) i (S) izomera. Prosečnom stručnjaku je dobro poznato kako da pripremi optički aktivne oblike (na primer, rezolucijom racematskog oblika rekristalizacionim tehnikama, sintezom od optički aktivnih početnih supstanci, hiralnom sintezom ili hromatografskom separacijom korišćenjem hiralne stacionarne faze).

Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive soli amino-supstituisanih jedinjenja organskim i neorganskim kiselinama, na primer limunskom kiselinom i hlorovodoničnom kiselinom. Ovaj pronalazak takođe obuhvata N-okside amino supstituenata ovde opisanih jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene i od fenolnih jedinjenja tretiranjem sa neorganskim bazama, na primer natrijum hidroksidom. Takođe, estri fenolnih jedinjenja mogu biti spravljeni sa alifatičnim i aromatičnim karboksilnim kiselinama, na primer estri sirćetne i benzoeve kiseline.

Ovaj pronalazak dalje obuhvata derivate SARM jedinjenja. Izraz "derivati" uključuje, ali nije ograničen na, derivate, kiselinske derivate, amidne derivate, estarske derivate i si. Pored toga, ovaj pronalazak dalje uključuje hidrate SARM jedinjenja. Izraz "hidrat" uključuje, ali nije ograničen na, hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat i si.

Ovaj pronalazak dalje obuhvata metabolite SARM jedinjenja. Izraz "metabolit" označava bilo koju supstancu koja je dobijena od neke druge supstance metabolizmom ili metaboličkim procesom.

Ovaj pronalazak dalje obuhvata farmaceutske proizvode SARM jedinjenja. Izraz "farmaceutski proizvod" označava sastav pogodan za farmaceutsku upotrebti^""~"~>

(farmaceutski sastav), kao što je ovde definisano.

Biološka aktivnost jedinjenja selektivnih modulatora receptora androgena

Kako je ovde razmatrano, SARM-ovi koji su korisni u sprečavanju i tretiranju BPH klasifikovani su kao agonisti receptora androgena (AR agonisti) ili antagonisti receptora androgena (AR antagonisti).

Receptor androgena (AR) je ligandno-aktivirani transkripcioni regulatorni

protein koji posreduje u indukciji polnog razvoja i funkcije muškarca putem svog delovanja sa endogenim androgenima (muškim polnim hormonima). Androgeni hormoni su steroidi koje u telu proizvode testisi i korteks nadbubrežne žlezde. Androgeni steroidi igraju značajnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, uključujući i razvoj i održavanje muških polnih karakteristika, kao što su mišićna i koštana masa, rast prostate, spermatogeneza i muška kosmatost (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Endogeni steroidni androgeni obuhvataju testosteron i dihidrotestosteron (DHT). Drugi steroidni andogeni obuhvataju estre testosterona, kao što su cipionat, propionat, fenilpropionat,

ciklopentilpropionat, izokarporat, enantat i dekanoatne estre i druge sintetičke androgene kao što su 7-metil-nortestosteron (MENT) i njegov acetatni estar (Sundaram et al., "7 Alpha-Methvl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Andogen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993)

("Sundaram")).

Agonist receptora je supstanca koja se vezuje za receptore i aktivira ih. Antagonist receptora je supstanca koja vezuje receptore i inaktivira ih. U jednom načinu primene, SARM jedinjenja koja su korisna u tretiranju i sprečavanju BPH su AR agonisti i stoga su korisna u vezivanju za i aktiviranju AR. U drugom načinu primene, SARM-ovi koji su korisna u tretiranju i sprečavanju BPH su AR agonisti i stoga su korisni u vezivanju za i inaktiviranju AR. Prosečnom stručnjakku su dobro poznati eseji kojima se utvrđuje da li je jedinjenje predmetnog pronalaska AR agonist ili antagonist. Na primer,^^^<*>^ aktivnost AR agonista može se utvrditi posmatranjem sposobnosti SARM^nf draga? jedinjenja da održe i/ili stimulišu rast AR-a koji sadrži tkivo kao što je prostata i semene vezikule, prema merenoj težini. Aktivnost AR antagonista se može odrediti posmatranjem sposobnosti SARM jedinjenja da inhibiraju rast tkiva koje sadrži AR.

U još jednom načinu primene, SARM jedinjenja predmetnog pronalaska se

mogu klasifikovati kao parcijalni AR agonisti/antagonisti. SARM-ovi su AR agonisti u nekim tkivima, gde izazivaju povećanu transkripciju gena koji reaguju na AR (npr. anabolički efekat na mišiće). U drugim tkivima ova jedinjenja služe kao kompetitivni inhibitori testosterona/DHT na AR da bi sprečili agonističke efekte izvornih androgena.

Jedinjenja predmetnog pronalaska vezuju se bilo reverzibilno ili ireverzibilno za androgeni receptor. U jednom načinu primene, SARM jedinjenja se vezuju reverzibilno za androgeni receptor. U drugom načinu primene SARM jedinjenja se vezuju ireverzibilno za androgeni receptor. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže funkcionalnu grupu (obeležje afiniteta) koja omogućuje alkilaciju receptora androgena (tj. formiranje kovalentne veze). Stoga, u ovom slučaju, jedinjenja se ireverzibilno vezuju za receptor i, shodno tome, ne može ih istisnuti steroid, kao što su endogeni ligandi DHT i testosteron.

Kao što je ovde pokazano, SARM jedinjenja predmetnog pronalaska su potentni inhibitori enzima 5a-reduktaze. Stoga, u jednom načinu primene, ovaj pronalazak obezbeđuje metod inhibiranja enzima 5a-reduktaze, koji sadrži dovođenje u kontakt tog enzima sa količinom modulatora selektivnog receptora androgena (SARM) i/ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmacautski prihvatljive soli, famaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije, kao što je ovde opisano, delotvornom za inhibiranje 5a- reduktaze. U jednom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule I. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule II. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima0<°<*>

I * čDPft' 5a- reduktaze je jedinjenje formule III. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule IV. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule V. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule VI. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule VII. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule VIII. U drugom načinu primene, ovo SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze je jedinjenje formule IX.

U jednom načinu primene predmetnog pronalaska, enzim 5a-reduktaze je enzim 5a-reduktaze testosterona. Enzim 5a-reduktaze testosterona je enzim koji konvertuje testosteron (T) u dihidrotestosteron (DHT). Smatra se da je DHT, koji se vezuje sa petostruko većim afinitetom za ljudski receptor androgena, posrednik za androgene efekte u mnogim tkivima. DHT izaziva proliferaciju prostatskog tkiva, a previše visoki nivoi DHT praćeni su povišenom ćelijskom proliferacijom, koju opet prati uvećanje prostate. Inhibicijom 5a-reduktaze testosterona pomoću SARM jedinjenja predmetnog pronalaska, formiranje DHT bi se moglo prekinuti i, može se nadati, blokirati uvećanja prostate.

Postoje dve izoforme 5a- reduktaze - tip 1 izozim koja je eksprimiran uglavnom u jetri i koži i tip 2 izozim eksprimiran uglavnom u prostati. Kao što je ovde pokazano, SARM-ovi predmetnog pronalaska delotvorni su u inhibiranju i tipa 1

i tipa 2 5a-reduktaze. Stoga, u jednom načinu primene, SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze jeste potentni inhibitor enzima 5a-reduktaze tipa 1. U drugom načinu primene SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze jeste potentni inhibitor enzima 5a-reduktaze tipa 2.

U drugom načinu primene, kao što je ovde pokazano, SARM jedinjenje koje se pokazalo potentnim inhibitorom enzima 5a- reduktaze jeste kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze.

Ovde definisan izraz "dovođenje u kontakt" znači da je SARM jedinjenje predmetnog pronalaska uvedeno u uzorak koji sadrži enzim u epruveti, boci, kulturi tkiva, čipu, mreži, pločici, mikropločici, kapilari ili si. i inkubirano na temperaturi i u vremenskom periodu dovoljnim da se omogući vezivanje SARM jedinjenja za enzim. Metodi za dovođenje u kontakt uzoraka sa SARM-ovima ili drugim specifičnim komponentama koje se vezuju su poznati prosečnom stručnjaku i mogu se odabrati prema tipu protokola eseja koji treba sprovesti. Metodi inkubacije su takođe standardni i poznati prosečnom stručnjaku.

U drugom načinu primene, izraz "dovođenje u kontakt" znači da je SARM jedinjenje predmetnog pronalaska uvedeno u subjekta koji prima tretman, a SARM jedinjenju je omogućeno da dođe u kontakt sa androgenim receptoromin

vivo.

Kao što je opisano u prethodnom tekstu, androgeni hormoni kao što je testosteron i DHT igraju značajnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, uključujući i razvoj i održavanje muške kosmatosti. Kao što je ovde pokazano, inhibicija inhibitora enzima 5a-reduktaze SARM jedinjenjima predmetnog pronalaska utiče na gubljenje kose. Ovaj pronalazak obezbeđuje metod tretiranja subjekta koji pati od gubljenja kose, koji sadrži korak davanja subjektu terapijski delotvorne količine inhibitora enzima 5a-reduktaze, gde je pomenuti inhibitor selektivni modulator receptora androgena (SARM) i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koja njihova kombinacija kao što je ovde opisano.

Ovde korišćen izraz "tretiranje" obuhvata remisivni tretman poremećaja.

Ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje sastava i farmaceutskog sastava za tretiranje, sprečavanje, suzbijanje, inhibiranje ili smanjivanje incidencije/^<p>benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, koji sastav sadrži selektivni modulator receptora androgena (SARM) i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koja njihova kombinacija kao što je ovde opisano, u farmaceutskom preparatu koji dalje sadrži podesan nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje korišćenje sastava i farmaceutski sastav za tretiranje subjekta koji pati od gubitka kose, koji sastav sadrži terapijski delotvornu količinu inhibitora enzima 5a-reduktaze, gde je inhibitor selektivni modulator receptora androgena (SARM) i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koja njihova kombinacija kao što je ovde opisano.

Predmetni pronalazak obezbeđuje bezbedan i delotvoran metod za tretiranje, sprečavanje, suzbijanje, inhibiranje ili smanjivanje BPH i posebno je koristan za olakšavanje simptoma i znakova vezanih za BPH kod subjekta koji pati od BPH. Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje bezbedan i delotvoran metod za tretiranje gubitka kose kod subjekta koji pati od gubitka kose. U jednom načinu primene, subjekt je sisar. U drugom načinu primene, subjekt je ljudski subjekt. U drugom načinu primene, subjekt je muški subjekt.

Farmaceutski sastavi

Ovde korišćen izraz "farmaceutski sastav" znači "terapijski delotvorna količina" aktivnog sastojka, tj. SARM jedinjenja, zajedno sa pogodnim nosačem ili razblaživačem. Ovde korišćen izraz "terapijski delotvorna količina" odnosi se na onu količinu koja obezbeđuje terapijski efekat za dato stanje i režim davanja.

Farmaceutski sastavi koji sadrže SARM agens mogu da se daju subjektu bilo kojim metodom poznatim prosečnom stručnjaku, kao što su parenteralno, parakanceralno, transmukozalno, transdermalno, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, potkožno, intraperitonealno, intraventrikularno, __

intrakranijalno, intravaginalno ili intratumoralno.

U jednom načinu primene, ovi farmaceutski sastavi se daju oralno i stoga su formulisani u obliku podesnom za oralno davanje, tj. kao čvrsti ili tečni preparat. Podesne čvrste oralne formulacije obuhvataju tablete, kapsule, pilule, granule, dražeje i si. Podesne tečne oralne formulacije obuhvataju rastvore, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i si. U jednom načinu primene predmetnog pronalaska, SARM jedinjenja su formulisana u kapsuli. Prema ovom načinu primene, sastavi predmetnog pronalaska sadrže pored aktivnog SARM jedinjenja i inertnog nosača ili razblaživača, čvrstu želatinoznu kapsulu.

Dalje, u drugom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju intravenoznom, intraarterijskom ili intramuskularnom injekcijom tečnog preparata. Podesne tečne formulacije za oralno davanje obuhvataju rastvore, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i si. U jednom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju intravenozno i stoga su formulisani u formi pogodnoj za intravenozno davanje. U drugom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju intraarterijski i stoga su formulisani u formi pogodnoj za intraarterijsko davanje. U drugom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju intramuskularno i stoga su formulisani u formi pogodnoj za intramuskularno davanje.

Dalje, u drugom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju površinski na telesne površine i stoga su formulisani u formi pogodnoj za površinsko davanje. Pogodne formulacije za površinsko davanje obuhvataju gelove, pomade, kremove, losione, kapi i si. Kod površinskog davanja, SARM agensi ili njihovi fiziološki tolerisani derivati, kao što su soli, estri, N-oksidi i si. pripremaju se i nanose kao rastvori, suspenzije ili emulzije u fiziološki prihvatljivom razblaživaču sa ili bez farmaceutskog nosača.

Dalje, u drugom načinu primene, farmaceutski sastavi se daju kao supozitorije, na primer rektalne supozitorije ili uretralne supozitorije. Dalje, u drugom načinu primene, farmaceutki sastavi se daju potkožnom implantacijom dražeje. U

drugom načinu primene, ova dražeja obezbeđuje kontrolisano otpuštanje SARM

agensa u toku nekog vremenskog perioda.

U drugom načinu primene, aktivno jedinjenje se može predati u vezikulu, u određeni lipozom (vidi Langer,Science249:1527-1533 (1990); Treat et al., u knjizi "Liposomes in the Therapv of Infectious Disease and Cancer", Lopez-Berestein i Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid, pp. 317-327; vidi uopšte ibid).

Ovde korišćen izraz "farmaceutski prihvatljivi nosači ili razblaživači" dobro su poznati prosečnom stručnjaku. Nosač ili razblaživač mogu biti čvrsti nosač ili razblaživač za čvrste formulacije, tečni nosač ili razblaživač za tečne formulacije

- ili njihove smeše.

Čvrsti nosači/razblaživači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, gumu, škrob (npr. kukuruzni škrob, predželatinizairani škrob), šećer (npr. laktoza, manitol, saharoza, dekstroza), celulozni materijal (npr. mikrokristana celuloza), akrilat (npr. polimetilakrilat), kalcijum karbonat, magneziijum oksid, talk - ili njihove smeše.

Za tečne formulacije, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije, emulzije ili ulja. Primeri nevodenih rastvarača su propilen glikol, polietilen glikol i injektabilni organski estri kao što je etil oleat. Vodeni nosači obuhvataju vodu, alkoholne/vodene rastvore, emulzije ili suspenziije, uključujući fiziološki rastvor i puferovane sredine. Primeri ulja su petrolej, životinjska, biljna ili sintetička ulja, na primer kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje i riblje ulje.

Parenteralni prenosioci (za potkožne, intravenozne, intraarterijalne ili intramuskularne injekcije) obuhvataju natrijum hloridni rastvor, Ringerovu dekstrozu, dekstrozu i natrijum hlorid, laktirana Ringerova i fiksirana ulja. Intravenozni prenosioci obuhvataju sredstva za nadoknađivanje tečnosti i nutrijenata, sredstva za nadoknađivanje elektrolita kao ona zasnovana na Ringerovoj dekstrozi i si. Primeri su sterline tečnosti kao voda i ulja, sa ili bez dodatka površinski aktivnog sredstva i drugih farmaceutski prihvatljivih

adjuvanata. Uopšte, voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvori dekstroze i srodnih; : šećera - i glikoli kao što su propilen glikoli ili polietilen glikol jesu željeni^ečm ^.v'

prenosioci, naročito za injektabilne rastvore. Primeri ulja su ona poreklom iz petroleja, životinja, biljaka ili sintetička, na primer, kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje i riblje ulje.

Pored toga, sastavi dalje mogu da sadrže vezivne materije (npr. akaciju, kukuruzni škrob, želatin, karbomer, etil celulozu, guar gumu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, povidon), degradacione agense (npr. kukuruzni škrob, krompirski škrob, alginsku kiselinu, silicijum dioksid, natrijum kroskamerlozu, krospovidon, guar gumu, natrijum škrob glikolat), pufere (npr. Tris-HCI, acetat, fosfat) raznih pH i jonskih jačina, dodataka kao što su albumin ili želatin radi sprečavanja apsorpcije na površinama, detergente (npr. Tween 20, Tvveen 80, Pluronic F68, soli žučne kiseline), inhibitore proteaze, površinski aktivne supstance (npr. natrijum lauril sulfat), pojačavače permeacije, agense za rastvaranje (npr. glicerol,plietilen glicerol), anti-oksidanse (npr. askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit, butilizovani hidroksianizol), stbilizatori (npr. hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza), agensi za povećanje viskoznosti (npr. karbomer, koloidni silicijum dioksid, etil celuloza, guar guma), zaslađivači (npr. aspartam, limunska kiselina), konzervansi (npr. timerozal, benzil alkohol, parabenz), lubrikanti (npr. stearinska kiselina, magnezijum stearat, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat), sredstva za poboljšanje točivosti (npr. koloidni silicijum dioksid), plastifikanti (npr. dietil ftalat, trietil citrat), emulzifikatori (npr. karbomer, hidroksipropil celulozu, natrijum lauril sulfat), polimerne prevlake (npr. poloksamere ili poloksamine), agense za stvaranje prevlaka i filmova (npr. etil celulozu, akrilate, polimetakrilate) i/ili adjuvante.

U jednom načinu primene, ovim obezbeđeni farmaceutski sastavi su sastavi sa kontrolisanim otpuštanjem, tj. sastavi u kojima se SARM jedinjenje otpušta u toku izveznog preioda vremena posle davanja. Sastavi sa kontrolisanim ili odloženim otpuštanjem obuhvataju formulaciju u lipofilnim depoima (npr. masne kiseline, voskovi, ulja). U drugom načinu primene, takav sastav je sastav sa trenutnim otpuštanjem, tj. kombinacija u kojoj se celokupno SARM

jedinjenje otpusti trenutno posle davanja.

U još jednom načinu primene, farmaceutski sastave se može predati sistemom za kontrolisano otpuštanje. Na primer, agens može biti predat korišćenjem intravenozne infuzije, implantabilne osmotske pumpe, transdermalnog flastera, lipozomima ili drugim načinima davanja. U jednom načinu primene može da se koristi pumpa (vidi Langer,supra;Sefton, CRCCrit. Ref. Biomed. Eng.14:201

(1987); Buchvvald et al., Surgerv 88:507 (1980); Saudek et al.,N. Engl. J.

Med.321:574 (1989). U drugom načinu primene mogu se koristiti polimerni materijali. U još jednom načinu primene sistem za kontrolisano otpuštanje može da se postavi u blizinu terapijskog targeta, tj. mozga, zbog čega je dovoljan samo deo sistemske doze (vidi npr. Goodson, u knjizi "Medical Applications of Controlled Release", supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Drugi sistemi za kontrolisano otpuštanje su diskutovani u pregledu koji je dao Langer{ Science249:1527-1533 (1990)).

Pomenuti sastavi mogu da sadrže i inkorporiranje aktivnog materijala u ili na čestične preparate polimernih jedinjenja, kao što su poliaktinska kiselina, poliglikolna kiselina, hidrogelovi, itd. ili na lipozome, mikroemulzije, micele, unilamelarne ili multilamelarne vezikule, membrane eritrocita ili sferoplaste). Takvi sastavi utiču na fizičko stanje, rastvorljivost, stabilnost, brzinuin vivootpuštanja i brzinuin vivoizbacivanja.

Pronalaskom su obuhvaćeni i čestični sastavi sa prevlakom od polimera (npr. poloksamera ili poloksamina) i jedinjenje spregnuto sa antitelima koja su usmerena protiv tkivno-specifičnih receptora, liganada ili antigena ili spregnuta sa ligandima tkivno-specifičnih receptora.

Pronalaskom su obuhvaćena i jedinjenja modifikovana kovalentnim priveskom vodorastvornih polimera, kao što su polietilen glikol, kopolimeri polietilen glikola i polipropilen glikol, karboksimetil celuloza, dekstran, polivinil alkohol, polivinilpirolidon ili poliprolin. Poznato je da ova modifikovana jedinjenja ispoljavaju značajno duže poluživote u krvi posle intravenozne injekcije nego što je to slučaj sa odgovarajućim nemodifikovanim jedinjenjima (Abuchovvski et al., 1981; Nevvmark et al., 1982; i Katre et al., 1987). Takve modifikacije^m^gu^ i da povećaju rastvorljivost jedinjenja u vodenom rastvoru, eliminišuf/C0^ suc,° < agregaciju, poboljšaju fizičku i hemijsku stabilnost jedinjenja i značajno smanje imunogenetičnost i reaktivnost jedinjenja. Kao rezultat toga može se ostvariti željenain vivobiološka aktivnost davanjem takvog polimernog priveska manje učestalo ili u nižim dozama nego sa nemodifikovanim jedinjenjem.

Pripremanje farmaceutskih sastava koji sadrže aktivnu komponentu dobro je poznato prosečnom stručnjaku, na primer procesima mešanja, granuliranja ili pravljenja tableta. Aktivni terapijski sastojak se često meša sa ekscipijentima koji su farmaceutski prihvatljivi i kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Za oralno davanje, SARM agensi ili njihovi fiziološki tolerisani derivati kao što su soli,

estri, N-oksidi i si. se mešaju sa dodacima koji su uobičajeni za tu svrhu, kao što su prenosioci, stabilizatori ili inertni razblaživači i konvertovani uobičajenim metodima u pogodne forme za davanje, kao što su tablete, presvučene tablete, čvrste ili meke želatinske kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. Za parenteralno davanje, SARM agensi ili njihovi fiziološki tolerisani derivati kao što su soli, estri, N-oksidi i si. konvertuju se u rastvor, suspenziju ili emulziju,

po želji sa supstancama koje su uobičajene i pogodne za ovu namenu, na primer razblaživači ili si.

Aktivna komponenta se može formulisati u sastav u oblicima neutralizovanih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli dobijene adicijom kiseline (dobijene sa slobodnim amino grupama polipeptida ili molekula antitela) koje se dobijaju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična ili fosforna kiselina ili organskim kiselinama kao što su sirćetna, oksalna, vinska, bademova i si. Soli koje se formiraju od slobodnih karboksilnih grupa mogu biti izvedene i od neorganskih baza, kao što su, na primer natrijum, kalijum, amonijum, kalcijum ili feri hidroksid i takvim organskim bazama kao što su izopropilamin, trimetilamin, 2-etilamino etanol, histidin, prokain i si.

Za upotrebu u medicini, soli SARM-ova su farmaceutski prihvatljive soli.

Međutim, druge soli mogu biti korisne u pripremanju jedinjenja prema^^_r_„

pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Pogodne farmaceutski'^ prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju soli dobijene adl^om^;

kiselina, koje mogu, na primer biti formirane mešanjem rastvora jedinjenja prema pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, fumarna kiselina, bademova kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina ili fosforna kiselina.

vivo.

Ovde korišćen izraz "tretiranje" obuhvata i preventivni i remisivni tretman poremećaja. Ovde korišćeni izrazi "smanjivanje", "suzbijanje" i "inhibiranje" imaju svoje uobičajeno značenje umanjivanja. Ovde korišćen izraz "napredovanje" znači povećavanje u smislu ozbiljnosti i težine, razvijanje, rast ili pogoršanje. Ovde korišćen izraz "recidiv" znači povratak bolesti nakon remisije.

Ovde korišćen izraz "davanje" odnosi se na dovođenje u kontakt subjekta sa SARM jedinjenjem predmetnog pronalaska. Onako kako je ovde korišćen izraz davanje, ono može biti izvedenoin vitro,tj. u epruveti, iliin vivo,tj. u ćelijama

ili tkivima živih organizama, na primer ljudi. U jednom načinu primene,^^r-.~^. predmetni pronalazak obuhvata davanje jedinjenja predmetnog pronalaska^ ??'J

subjektu.

U jednom načinu primene, metodi predmetnog pronalaska obuhvataju davanje SARM jedinjenja kao jedinog aktivnog sastojka. Međutim, domenom predmetnog pronalaska obuhvaćeni su i metodi za tretiranje BPH kao što je ovde izneseno, što obuhvata davanje SARM jedinjenja u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih agenasa. Ovi agensi obuhvataju, ali nisu ograničeni na: LHRH analoge, reverzibilne antiandrogene, antiestrogene, lekove protiv kancera, inhibitore enzima 5a-reduktaze, inhibitore aromataze, progestrine ili agense koji deluju preko drugih receptora jedarskih hormona.

U jednom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena, u kombinaciji sa LHRH analogom. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa reverzibilnim antiandrogenom. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa antiestrogenom. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa lekom protiv kancera. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa inhibitorom 5-alfa reduktaze. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa progestinom. U drugom načinu primene, predmetni pronalazak obezbeđuje sastave i farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje selektivnog modulatora receptora androgena u kombinaciji sa agensom koji

deluje preko drugih receptora hormona jedra.

Sledeći primeri su predstavljeni radi potpunijeg ilustrovanja određenih primena pronalaska. Ne bi ih, međutim, trebalo shvatiti kao ograničavajuće u odnosu na domet pronalaska.

EKSPERIMENTALNI DETALJI

PRIMER 1

Interakcija između jedinjenja VI i ljudske 5a- reduktaze

Testosteron se može redukovati enzimom 5a- reduktaza do dihidrotestosterona (DHT). DHT se vezuje petostruko većim afinitetom za ljudski receptor androgena, i smatra se posrednikom za androgene efekte u mnogim tkivima. Kako jedinjenje VI imitira efekte testosterona u mnogim in vitro i in vivo sistemima, jedinjenje VI je ispitano da bi se utvrdilo da li interaguje sa 5a-reduktazom. Ova studija (1) odredila je da li je jedinjenje VI supstrat za 5a-reduktazu i (2) odredila je da li jedinjenje VI ima bilo kakve uticaje na konverziju testosterona do DHT preko 5a- reduktaze.

Metodi: COS1 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) ćelije su stavljene u ploče sa 12 bunarčića sa gustinom od 60000 ćelija/bunarčić i tranzijentno transfikovane ekspresionim vektorima za ljudsku 5a- reduktazu (dobijenu od dr David W. Russell, Southvvestern Medical Center, Dallas, TX). LipofectAMINE PLUSTM Reagent (Invitrogen, Carlsbad, CA) je bio

kotransfikovan da bi se monitorovala transfekciona efikasnost. Četrdeset osam sati posle transfekcije, testosteron (4^M) i/ili jedinjenje VI (2 ili 200^M) su dodavani medijumu i inkubirani na 37°C. Alikvoti medijuma kulture su uklamaTTi~^posle 2 časa i reakcija zaustavljana dodavanjem ledenog acetonitrila(EV" " Ua^

vol:vol). Koncentracije testosterona i jedinjenja VI u inkubatu su određivane metodom HPLC uz korišćenje kolone sa reverznom fazom ((iBondaPak C18, 3,9 x 300 mm, Vvaters Corporation, Milford, MA) i mobilne faze 38% acetonitrila u dejonizovanoj vodi pri protoku od 1,5 mL/min. Analiti su detektovani UV apsorbancijom na 254 nm. Kalibracione krive su pripremane korišćenjem površina pikova, čime su računate koncentracije testosterona ili jedinjenja VI u inkukbatu po završetku reakcije. Ćelije su lizirane posle reakcije i ćelijski supernatant korišćen za određivanje aktivnosti p-galaktozidaze i obezbeđivanje jednake transfekcione efikasnosti između bunarčića.

Rezultati: Inkubacija jedinjenja VI (2|iM) sa 5a- reduktazom tipa 1 ili tipa 2 pokazala je da se ono ne metabolizuje ovim enzimom (Crtež 1). Koncentracija jedinjenja VI bila je nepromenjena u toku 2-časovnog perioda inkubacije, što ukazuje da jedinjenje VI nije supstrat za ove enzime. Testosteron (4^M) je brzo konvertovan u DHT posle inkubacije sa 5a- reduktazom tipa 1 i tipa 2, smanjujući se za 34% i 35% respektivno u prisustvu ovih enzima. Konverzija testosterona u DHT bila je inhibirana prisustvom jedinjenja VI, sa manje od 10% smanjenja koncentracije testosterona u prisustvu jedinjenja VI (2^M ili 200 |iM). Ovi podaci pokazuju da je jedinjenje VI kompetitivni inhibitor 5a-reduktaze tipa 1 i tipa 2, što znači da jedinjenje VI ima inhibitorne efekte na težine prostate i semenih vezikula kao što su podnosioci prijave ranije uočili kod intaktnih i hemi-orhidektomiziranih životinja.

Jedinjenje VI nije supstrat, ali deluje kao kometitivni inhibitor 5a- reduktaze tipa 1 i tipa 2.

PRIMER 2:

Farmakološla aktivnost i tkivna selektivnost jedinjenja VI kod pacova raznih hormonskih statusa

Selektivni modulatori receptora androgena (SARM) imaju širok spektar potencijalnih terapijskih aplikacija, uključujući muški hipogonadizam,/osteoporozu, oboljenja slabljenja mišića, seksualni libido i kontracepciju. Prethodne studije koje su obavili podnosioci prijave pokazale su da je jedinjenje VI potentan i efikasan selektivni modulator receptora androgena (SARM) kod kastriranih mužjaka pacova. Podnosioci prijave su završili predkliničku studiju radi poređenja farmakoloških efekata i tkivne specifičnosti jedinjenja VI i testosteron propionata (TP) kod mužjaka pacova različitog hormonskog statusa. Mužjaci pacova sa normalnom testikularnom funkcijom (tj. intaktni bez hirurške manipulacije) obuhvaćeni su radi ispitivanja efekata jedinjenja VI na životinjama sa normalnim nivoima testosterona u krvi. Mužjaci pacova na kojima je izvršena unilateralna orhidektomija (tj. hirurško uklanjanje jednog testisa) obuhvaćeni su radi ispitivanja efekata jedinjenja VI na životinjama sa blagim nedostatkom androgena. Mužjaci pacova na kojima je izvršena bilateralna orhidektomija (tj. hirurško uklanjanje oba testisa) obuhvaćeni su radi ispitivanja efekata jedinjenja VI na životinjama sa nedostatkom androgena.

Metodi: Jedinjenje VI je sintetizovano i karakterizovano u laboratoriji dr Duane Miller na Universitv of Tennessee, Memphis, TN. Mužjaci Sprague-Davvlev

pacova nabavljeni su od Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Životinje su održavane na 12-časovnom smenjivanju svetlosti i tame, sa hranom i vodom dostupnimad libitum.Sve studije na životinjama su pregledane i odobrene od strane Animal Care and Use Committee of The Ohio State Universitv i u skladu su sa Principles of Laboratorv Animal Care. Mladi mužjaci Sprague-Davvlev pacova težine 187 do 214 slučajnim uzorkom su raspoređeni u 9 grupa od po 5 životinja. Jedan dan pre otpočinjanja tretmana lekom, grupe od 4 do zaključno sa 6 i grupe od 7 do zaključno sa 9 primile su unilateralnu i bilateralnu orhidektomiju, respektivno, preko središnjeg skrotalnog reza. Na grupama 1 do zaključno sa 3 nije vršena hirurška intervencija. Svi lekovi koji su dati životinjama sveže su pripremljeni kao rastvori u polietilen glikolu 300 (PEG

300). Grupe 4 i 7 primile su tretman samo sa prenosiocem (tj. PEG 300). Životinje u trupama 3, 6 i 9 primile su testosteron propionat (TP, 0,5 mg/dan) implantacijom potkožnih osmotičkih pumpi (Model 2002, Durect Corporation,

Palo Alto, CA). Životinje u grupama 2, 5 i 8 primile su jedinjenje VI (0,5

mg/dan) implantacijom potkožnih osmotičkih pumpi. Posle 14 dana tretmani^-j lekom, pacovima je merena težina, anestetizirani su i žrtvovani. Uzorci'krvi su •• \-

sakupljani venipunkturom abdominalne aorte. Uzorci plazme su analizirani na testosteron, FSH, LH i osteokalcin. Koncentracije testosterona merene su kod AniLytics Inc. Nivoi FSH i LH mereni su kod National Hormone and Peptide Program (Dr. A F Parlovv, UCLA, CA). Nivoi plazma osteokalcina određivani su korišćenjem EIA kompleta za pacovski osteokalcin dostupan na tržištu kod Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA). Ventralne prostate, semene vezikule i mišić levator ani su uklanjani i merena im težina. Osmotske pumpe su takođe uklanjane iz životinja radi provere ispravnosti pumpi. Težine svih organa normalizovane su na telesnu težinu i analizirane na bilo kakve statistički značajne razlike između grupa korišćenjem jednofaktorijalne ANOVA sa alfa vrednošću postavljenom a priori na p < 0,05. Težine prostate i semenih vezikula korišćene su kao indeksi za evaluaciju androgene aktivnosti, a težina mišića levator ani korišićena je za evaluaciju anaboličke aktivnosti. Statističke analize parametara iz ukupnog broja krvnih zrnaca ili hemijskog profiliranja seruma, kad god je bilo primenljivo, izvođeni su jednofaktorijalnom ANOVA sa alfa vrednošću postavljenom a priori na p < 0,05.

Rezultati: Nivoi testosterona u plazmi bili su značajno niži kod kastriranih pacova, bez obzira na tretmansku grupu (Tabela 1, niže). Unilateralna orhidektomija je dovodila do blagog, ali statistički beznačajnog, povećanja koncentracija plazma testosterona. Kastrirani mužjaci pacova koji su primili egzogeni TP (0,5 mg/dan) imali su više nivoe testosterona u plazmi nego kontrole tretirane prenosiocem i jedinjenjem VI. Međutim, nije bilo značajnih razlika u nivoima testosterona u plazmi između hemi-orhidektomiziranih životinja u bilo kojim tretmanskim grupama. Jedinjenje VI nije uticalo na nivoe testosterona kod intaktnih, hemi-orhidektomiziranih ili kastriranih mužjaka pacova, čime je demonstrirano da jedinjenje VI ima mali ili nikakav efekat na endogenu proizvodnju androgena pri farmakološki relevantnim dozama.

Nivoi FSH i LH u plazmi (Tabela 2 i 3 na sledećoj strani) značajno su uvećani kod životinja nad kojima je izvršena bilateralna orhidektomija (tj., kastrirane kontrole). Nivoi FSH i LH u plazmi hemi-orhidektomiziranih životinja nisu bile značajno različiti od intaktnih životinja, čime se potkrepljuje zapažanje da unilateralna orhidektomija nije imala nikakav efekat na nivoe testosterona u plazmi ili pituitarne hormone koji ga regulišu.Tretman sa TP izazvao je značajno smanjenje u nivoima FSH i LH kod kastriranih mužjaka pacova, što ukazuje da TP suzbija proizvodnju pituitarnih hormona. Međutim, jedinjenje VI nije imalo nikakav efekat na nivoe FSH i LH u plazmi. Ovi podaci ukazuju da jedinjenje VI nema nikakava efekat na proizvodnju pituitarnih hormona i zato je u prednosti nad TP za korišćenje kod intaktnih životinja. Nisu uočene nikakve značajne razlike u nivoima FSH i LH kod intaktnih ili hemi-orhidektomiziranih životinja. Ispitani su efekti unilateralne orhidektomije, bilateralne orhidektomije, TP i jedinjenja VI na nivoe osteokalcina u plazmi (Tabela 4).

Osteokalcin je specifičan osteoblastični marker koji se može upotrebiti za evaluaciju prirodne brzine formiranja kostiju. Nije bilo značajnih razlika u nivoima osteokalcina između intaktnih, hemi-orhidektomizovanih i kastriranih životinja kod životinja koje su bile tretirane prenosiocem (tj. kontroli). Međutim, tretman jedinjenjem VI vodio je do značajnog povećanja nivoa osteokalcina u plazmi kod hemi-orhidektomizovanihi i kastriranih životinja. TP nije imao nikakav efekat na nivoe osteokalcina u plazmi. Ovi podaci pokazuju da jedinjenje VI povećeva brzinu formiranja kostiju kod mužjaka bez efekta na koncentracije testosterona, FSH ili LH u plazmi.

Kod intaktnih životinja, jedinjenje VI je smanjivalo veličinu prostate na 79% od one uočene kod kontrolnih životinja, bez statistički značajnih promena veličine semenih vezikula ili mišića levator ani (tabela 5 u daljem tekstu i Crtež 2). Farmakološki efekti i tkivna slektivnost jedinjenja VI bili su očigledniji kod hemi-orhidektomizovanih životinja. Jedinjenje Vije smanjivalo veličinu prostate i semenih vezikula na 75% i 79%, respektivno, i povećavalo veličinu mišila levator ani do 108% od veličine nađene kod netretiranih hemi-orhidektomizovanih životinja. Ova zapažanja demonstriraju da jedinjenje VI deluje kao parcijalni agonist u prostati i semenim vezikulama i kao potpuni agonist u mišiću levator ani. Nisu primećeni nikakvi štetni efekti.

Jedinjenje VI je pokazalo potentne i tkivno-specifične farmakološke efekte kod intaktnih, hemi-orhidektomizovanih i kastriranih muških pacova. Jedinjenje VI je dovodilo do značajnih smanjenja težine prostate kod intaktnih i hemi-orhidektomizovanih životinja, a bilo je manje delotvorno od TP u povećanju težine prostate kod kastriranih životinja. Slični farmakološki efekti su zapaženi kod semenih vezikula (još jedan organ opšte smatran markerom androgenih efekata), uz izuzetak da jedinjenje VI nije imalo nikakav efekat na težinu semenih vezikula kod intaktnih životinja. Tretman jedinjenjem VI dovodilo je do značajnih povećanja težine mišića levator ani kod hemi-orhidektomizovanih i kastriranih životinja. Ovi efekti su bili veći nego oni uočeni sa TP. Ovi podaci demonstriraju tkivno-selektivne farmakološke efekte jedinjenja VI. Važno je primetiti da su ovi efekti uočeni u odsustvu bilo kakvih značajnih promena u koncentracijama FSH, LH i testosterona. Jedinjenje Vije povećavalo koncentracije osteokalcina u plazmi. U rezimeu, ovi podaci pokazuju da jedinjenje VI daje optimalni farmakološki profil kod mužjaka, što ga identifikuje kao prvog člana nove klase oralno biodostupnih i tkivno-selektivnih SARM-ova.

PRIMER 3

Farmakološka aktivnost i tkivna selektivnost jedinjenja II, hidroksi-flutamida i finasterida kod intaktnih mužjaka pacova

Jedinjenje II je selektivni modulator receptora androgena (SARM) u kastriranim mužjacima pacova. Ponašao se kao agonist u anaboličkim tkivima, a kao parcijalni agonist u androgenim tkivima. Kada se daje intaktnim mužjacima pacova pri dozi od 0,5 mg/dan, jedinjenje II značajno smanjuje težinu prostate na 63% od one dobijene kod intaktnih životinja tretiranih prenosiocem bez uticaja na težinu mišića levator ani. Tkivna selektivnost koju je jedinjenje II

pokazalo kod intaktnih mužjaka pacova moglo bi se objasniti dvama mog^ućifR^ mehanizmima; 1) u prisustvu endogenog testosterona, jedinjenje II se<S^*uduvr

jednostavno ponašalo kao parcijalni agonist u DHT-zavisnom androgenom tkivu; 2) jedinjenje li je takođe inhibitor 5a-reduktaze pored svoje aktivnosti parcijalnog agonista u androgenim tkivima.

Metodi: Mužjaci Sprague-Davvlelv pacova nabavljeni su od Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Životinje su bile održavane na 12-časovnom smenjivanju svetlosti i tame, sa hranom i vodom dostupnimad libitum.Mužjaci Sprague-Davvlelv pacova čija je težina bila od 189 do 226 g slučajnim uzorkom su raspodeljeni u grupe od po 5 životinja. Intaktni mužjaci pacova su tretirani sa hidroksi-flutamidom (0,5; 1; 5; 10 ili 25 mg/kg), finasteridom (5 mg/kg), jedinjenjem II (0,5; 1; 5; 10; 25 mg/kg) ili prenosiocem u toku 3, 6 ili 9 dana. Lekovi su bili rastvarani u DMSO:PEG300 (20:80, vohvol) i davani dnevnim potkožnim injekcijama, a doze su bile podešene na osnovu telesnih težina životinja, koje su merene dnevno. Grupa kastriranih pacova (n= 5) takođe je bila obuhvaćena kao kontrola za svaku tačku u vremenu. Na kraju svakog perioda tretmana životinje su žrtvovane u okviru 8 časova posle poslednje doze, androgena i anabolička tkiva (ventralna prostata, semene vezikule i mišić levator ani) su uklanjani i merena im težina, prostata zamrzavana i odlagana na -80°C za analizu tkivnih koncentracija DHT i testosterona, a uzorci krvi su sakupljani i korišćeni za merenje serumskih markera, uključujući FSH, LH i testosteron. Težine organa su normalizovane telesnim težinama. Procentne promene su određivane u odnosu na intaktne životinje. Statističke analize svih parametara su izvođene jednofaktorijalnom ANOVA metodom sa alfa vrednošću postavljenom a priori na p<0,05.

Rezultati: Crteži 3 do 5 prikazuju promenu u težinama organa u svim tretmanskim grupama posle različitih perioda tretiranja. Hidroksiflutamid je pri svim dozama (0,5; 1; 5; 10 ili 25 mg/kg), značajno je smanjivao težinu vlažne prostate, semenih vezikula i mišića levator ani u okviru tri dana tretmana. Mežutim, nije uočena nikakva tipična veza zavisna od doze kod bilo kog od ovih organa. Slično u svim doznim grupama, prostata, semene vezikule i mišić levator ani značajno su smanjeni do približno 60%, 50% i 85%, respektivno. Nije bilo nikakve razlike izmežu bilo koje dve dozne grupe. Na istoj tačkj^uj^ vremenu, kastracija je značajno smanjila prostatu, semene vezikule i ispislc* levator ani do 45%, 30% i 71%, respektivno. Ni u grupama tretiranim jedinjenjem II nije dobijena bilo kakva veza zavisnosti od doze. Slični rezultati su dobijeni u većini doznih grupa (0,5; 1; 5; 10 ili 25 mg/kg) posle tri dana tretmana. Generalno, jedinjenje II je smanjivalo težine prostate i semenih vezikula na 80% i 70%, bez uticaja na težinu mišića levator ani. Na istom stupnju, finasterid (5 mg/kg) je značajno smanjivao težine prostate i semenih vezikula na 59% i 38%, bez uticaja na težinu mišića levator ani.

Šest dana posle kastracije, težine prostate, semenih vezikula i mišića levator ani dalje su opadale do 22%, 24% i 65% od normalnih nivoa. Međutim, promene težina organa kod životinja tretiranih hidroksi-flutamidom nisu pratile isti obrazac uočen posle tri dana tretmana. Kod grupa sa manjim dozama (0,5; 1; 5; 10 mg/kg) hidroksi-flutamida nisu uočena nikakva dalja smanjivanja težina organa. Naprotiv, težine organa ovih doznih grupa su se vratile do nivoa dobijenih sa intaktnim životinjama. Samo je najviša doza (25 mg/kg) značajno smanjila težine prostate, semenih vezikula i mišića levator ani do 54%, 41% i 65%, respektivno. Iako nikakva očigledna veza zavisnosti od doze nije uočena u ovim grupama tretiranim hidroksi-flutamidom, grupa sa najvišom dozom je počela da pokazuje značajnu razliku od svih grupa nižih doza. Kod životinja tretiranih jedinjenjem II, promene u težinama prostate, semenih vezikula i mišića levator ani bile su slične kao one uočene posle tri dana tretmana, nije uočena nikakva dozno-zavisna veza. Pri višim dozama (5; 10; 25 mg/kg), uočena su značajna smanjenja težina prostate i semenih vezikula, u opsegu od 70 do 80% za prostatu i 45% do 68% za semene vezikule. Važno je da nijedna od ovih doza nije izazivala značajne promene u težinama mišića levator ani, čime je demonstrirana tkivno-selektivna farmakološka aktivnost jedinjenja II i njegova potencijalna vrednost u tretiranju BPH. Finasterid (5 mg/kg) je značajno smanjivao težine prostate, semenih vezikula do 67% i 47%, bez značajnih promena uočenih u težini mišića levator ani.

Devet dana posle kastracije, težine prostate, semenih vezikula i mišića levator ani još su smanjene na 15%, 14% i 62%, respektivno. Promene težine organa uočene kod životinja tretiranih finasteridom (5 mg/kg) bile su slične kao one^r^ uočene posle tri ili sest dana tretmana. Težine prostate i semenih vezikuTa<su ... smanjene na 55% i 29%, a težina mišića levator ani nije značajno promenjena. U grupama tretiranim jedinjenjem II, progresivni efekti smanjenja prostate i semenih vezikula iskazali su se u grupama sa nižim dozama (0,5; 1; 5 mg/kg). Međutim, smanjenja kod svih visokih doza (5; 10; 25 mg/kg) nisu bila dozno-zavisna, a težine prostate i semenih vezikula bile su značajno smanjene na 50% i 45%, respektivno. Takođe, nikakve značajne promene težine mišića levator ani nisu uočene u većini doznih grupa posle tretmana od 9 dana, osim značajnog uvećanja (112%) koje je uočeno kod grupe sa najvišom dozom (25 mg/kg). Tretman hidroksi-flutamidom je na kraju pokazao izvesnu doznu zavisnost posle 9 dana tretmana. Za razliku od onoga što je uočeno posle tretmana od 6 dana, umerena smanjenja su uočena kod težina prostate, semenih vezikula i mišića levator ani pri nižim dozama (0,5; 1; 5; 10 mg/kg), a promene su bile dozno-zavisne. Doza od 25 mg/kg je zadržala svoje efekte na težinama svih organa na sličnom nivou u poređenju sa prethodnim tačkama u vremenu.

U rezimeu, visoke doze (25 mg/kg) hidroksi-flutamida značajno su smanjile težine organa prostate, semenih vezikula i mišića levator ani posle 3, 6 i 9 dana tretmana. Međutim, uočene su izvesne fluktuacije u promenama kod grupa sa nižim dozama (0,5; 1; 5; 10 mg/kg), a nikakva tipična dozno-zavisna veza nije uočena sve do kraja devetodnevnog tretmana. Finasterid je pri dozi od 5 mg/kg značajno smanjivao težinu prostate i semenih vezikula do sličnog nivoa posle 3, 6 i 9 dana tretmana, a pri tom nije uticao na težinu mišića levator ani. Jedinjenje II je takođe bilo sposobno da smanji težine prostate i semenih vezikkula kod intaktnih životinja posle 3, 6 i 9 dana tretmana, bez dozno-zavisne veze na dan 3 i 6, iako su neke dozno-zavisne promene uočene pri nižim dozama (0,5; 1; 5 mg/kg) posle 9 dana tretmana. Međutim, jedinjenje II nije značajno smanjivalo težinu mišića levator ani pri bilo kojoj od doza posle 3, 6 ili 9 dana tretmana, doza od 25 mmg/kg je čak povećala težinu mišića levator ani za 12% posle 9 dana tretmana. Efekti jedinjenja II na androgena tkiva su bili slični onima sa hidroksi-flutamidom, dok je njegov efekat na mišić levator

ani bio sličan onom sa finasteridom.

PRIMER 4

Jedinjenje II smanjuje prostatu kod intaktnih Sprague-Davvlev pacova

Dvadeset intaktnih mužjaka Sprague-Davvlev pacova, težina približno po 100-175 g bili su metodom slučajnog uzorka raspoređeni u 4 tretmanske grupe od po 5 životinja po grupi. Životinje su tretirane oralnim kljukanjem prenosiocem (10% etanola i 90% polietilen glikola) ili jedinjenjem II (rastvorenim u prenosiocu) prema sledećim tretmanskim grupama: grupa 1 = 0 mg/kg (samo prenosilac), grupa 2 - jedinjenje II, 30 mg/kg; grupa 3 = jedinjenje II, 100 mg/kg; grupa 4 = jedinjenje II, 300 mg/kg. Svaka životinja je primila jednu dnevnu dozu u toku narednih 7 dana. Osmog dana životinje su žrtvovane i ventralna prostata je odstranjena iz svake životinje i merena joj je težina. Težine prostata (g) normalizovane su na telesnu težinu (g), a rezultati su prikazani na Crtežu 6. Životinje tretirane sa 10 mg/kg jedinjenja II pokazale su uočljivo smanjen odnos težiine prostate prema telesnoj težini od 0,62% prema 0,128% u kontrolnoj grupi sa 0 mg/kg (Grupa 1). U svim tretmanskim grupama, jedinjenje II je dramatično smanjilo težinu prostate (normalizovano na telesnu težinu) za više od 48,4% u poređenju sa intaktnom kontrolom (p<0,01). Dalje, povećanjem doze 100 puta iznad 10 mg/dan nije značajno povećalo atrofiju u prostati (10 mg/kg u poređenju sa 1000 mg/kg). Ovdašnji rezultati pokazuju da će jedinjenje li biti delotvorna intervencija u smanjenju veličine prostate i stoga minimizovanju simptoma vezanih za benignu hiperplaziiju prostate pri relativno niskim farmakološkim dozama.

Prosečnom stručnjaku je jasno da predmetni pronalazak nije ograničen onim što je posebno prikazano i opisano u prethodnom tekstu.

Claims

1. Metod blokiranja sposobnosti DHT da izazove hiperplaziju, koji sadrži korake dovođenja u kontakt receptora androgena sa bilo kojim od SARM jedinjenja, čime se blokira sposobnost DHT da izazove hiperplaziju.

2. Metod inhibiranja mitogene aktivnosti testosterona i DHT, koji sadrži korake dovođenja u kontakt receptora androgena sa bilo kojim od SARM jedinjenja, čime se inhibira mitogena aktivnost testosterona i DHT.

3. Metod inhibiranja mobilizacija koaktivatora ili koregulatora DNK koja reaguje na androgene, koji sadrži korake dovođenja u kontakt receptora androgena sa bilo kojim od SARM jedinjenja, čime se inhibira mobilizovanje koaktivatora ili koregulatora DNK koja reaguje na androgene.

4. Metod tretiranja muškog subjekta koji pati od benigne hiperplazije prostate, gde pomenuti metod sadrži korak davanja pomenutom subjektu selektivnog modulatora receptora androgena (SARM).

5. Metod zahteva 1, gde pomenuti metod sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje njihove kombinacije.

6. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli I. gde je G O ili S; X je veza, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisaniih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

7. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli II. gde je X veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je N02/CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C. R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.

8. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli III. gde je X veza, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; R:je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran od: B je prsten odabran od: gde A i B ne mogu istovremeno biti benzenov prsten; Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Qii Q2su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3i Q4su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R ili SR; Wi je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.

9. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IV. gde je X veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih. prstenova predstavljen strukturom: Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

10. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli V. gde je R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturama A, B ili C: n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

11. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VI.

12. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VII.

13. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VIII.

14. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IX.

15. Metod zahteva 1, gde je pomenuti SARM agonist receptora androgena.

16. Metod zahteva 1, gde je pomenuti SARM antagonist receptora androgena.

17. Metod zahteva 1, gde je pomenuti SARM inhibitor enzima 5a-reduktaze.

18. Metod zahteva 1, gde je pomenuti SARM kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze.

19. Metod zahteva 18, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza-tipa 1.

20. Metod zahteva 18, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza tipa 2.

21. Metod zahteva 18, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza testosterona.

22. Metod prema zahtevu 4, gde pomenuto davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektovanje pomenutom subjektu pomenutog farmaceutskog preparata u tečnom obliku; potkožno implantiranje u pomenutog subjekta dražeje koja sadrži pomenuti farmaceutski preparat; oralno davanje pomenutom subjektu pomenutog farmaceutskog preparata u tečnom ili čvrstom obliku; ili površinsko nanošenje pomenutog farmaceutskog preparata na površinu kože pomenutog subjekta.

23. Metod sprečavanja, suzbijanja, inhibiranja ili smanjivanja incidencije benigne hiperplazije prostate kod muškog subjekta, gde pomenuti metod sadrži korak davanja pomenutom subjektu selektivnog modulatora receptora androgena (SARM).

24. Metod zahteva 23, gde pomenuti metod sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida pomenutog SARM-a, ili bilo koje njihove kombinacije.

25. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli I: gde jeG O ili S; X je veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisaniih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

26. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli II. gde jeX veza, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa^^ x/.?-o' benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.

27. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli III. gde jeX veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; Rxje CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran od: B je prsten odabran od: gde A i B ne mogu istovremeno biti benzenov prsten; Z je N02/CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Qii Q2su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3i Q4su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R ili SR; Wi je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.

28. Metod prema zahtevu 22, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IV: gde jeX veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom: Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

29. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli V: gde je R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih/; prstenova predstavljen sledećom strukturom: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturama A, B ili C: n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

30. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VI.

31. Metod prema zahtevu 1, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VII.

32. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VIII.

33. Metod prema zahtevu 23, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IX.

34. Metod zahteva 23, gde je pomenuti SARM antagonist receptora androgena.

35. Metod zahteva 23, gde je pomenuti SARM inhibitor enzima 5a-reduktaze.

36. Metod zahteva 22, gde je pomenuti SARM kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze.

37. Metod zahteva 36, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza tipa 1.

38. Metod zahteva 36, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza tipa 2. lUio r

39. Metod zahteva 36, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza testosterona.

40. Metod prema zahtevu 23, gde pomenuto davanje sadrži intravenozno, intraarterijalno ili intramuskularno injektovanje pomenutom subjektu pomenutog farmaceutskog preparata u tečnom obliku; potkožno implantiranje u pomenutog subjekta dražeje koja sadrži pomenuti farmaceutski preparat; oralno davanje pomenutom subjektu pomenutog farmaceutskog preparata u tečnom ili čvrstom obliku; ili površinsko nanošenje pomenutog farmaceutskog preparata na površinu kože pomenutog subjekta.

41. Metod inhibiranja enzima 5a-reduktaze koji sadrži dovođenje u kontakt pomenutog enzima sa količinom selektivnog modulatora receptora androgena (SARM) delotvornom da inhibira 5a- reduktazu.

42. Metod zahteva 41, gde pomenuti metod sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida pomenutog SARM-a, ili bilo koje njihove kombinacije.

43. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli I: gde je G 0 ili S; X je veza, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisaniih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3.

44. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli II. gde jeX veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3ili SnR3; Q je alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.

45. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli III. gde jeX veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je 0 ili S; Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. T je OH, OR, -NHCOCH3ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran od: B je prsten odabran od: gde A i B ne mogu istovremeno biti benzenov prsten; Z je N02, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Qi i Q2 su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3^C^-~-. CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, 0£OJ^R^ CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR, Q3i Q4su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R ili SR; Wi je 0, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.

46. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IV: gde jeX veza, O, CH2, NH, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3 ili NHCOR; R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Rije CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3ili CF2CF3. R2je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom: Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen jeste sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturom A, B ili C: Ou GU? O? AB<C>n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

47. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli V: Y V gde je R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, N02, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3je F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3ili R3zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen sledećom strukturom: R je alkil, haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Z je N02, CN, COR, COOH ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN ili SnR3; Q je H, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ili Q zajedno sa benzenovim prstenom za koji je zakačen formira sistem fuzionisanih prstenova predstavljen strukturama A, B ili C: n je ceo broj od 1 do 4 i m je ceo broj od 1 do 3.

48. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VI.

49. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VII.

50. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli VIII.

51. Metod prema zahtevu 41, gde je pomenuto SARM jedinjenje predstavljeno strukturom po formuli IX:

52. Metod zahteva 41, gde je pomenuti SARM agonist receptora androgena.

53. Metod zahteva 41, gde je pomenuti SARM antagonist receptora androgena.

54. Metod zahteva 41, gde je pomenuti SARM kompetitivni inhibitor enzima 5a-reduktaze.

55. Metod zahteva 41, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza tipa 1.

56. Metod zahteva 41, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-red,uktazT/ tipa 2. //£/d«&™

57. Metod zahteva 41, gde enzim 5a-reduktaza jeste enzim 5a-reduktaza testosterona.

58. Metod tretiranja subjekta koji pati od gubitka kose, gde pomenuti metod sadrži korak davanja pomenutom subjektu terapijski delotvorne količine inhibitora enzima 5a-reduktaze, gde je pomenuti inhibitor selektivni modulator receptora androgena (SARM).

59. Metod zahteva 58, gde pomenuti metod sadrži davanje analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida pomenutog SARM-a, ili bilo koje njihove kombinacije.