RS70904A - Postupak za dobijanje indolinona - Google Patents
Postupak za dobijanje indolinonaInfo
- Publication number
- RS70904A RS70904A YU70904A YUP70904A RS70904A RS 70904 A RS70904 A RS 70904A YU 70904 A YU70904 A YU 70904A YU P70904 A YUP70904 A YU P70904A RS 70904 A RS70904 A RS 70904A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydrogen
- heterocyclic group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi napostupak za dobijanje derivata indolinona opšte formule (VI), kako je definisana u opisu, i intermedijara u tom postupku.
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE DERIVATA INDOLINONA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje derivata indolinona i intermedijara u tom postupku.
Pronađeni su brojni derivati indolinona koji pokazuju farmaceutsku aktivnost. Zahvaljujući svojstvu da modulišu aktivnost protein kinaze, predloženi su za tretiranje brojnih stanja, kao što su razne vrste kancera, mastocitozu, alergiju povezanu sa hroničnim rinitisom, dijabetes, autoimune poremećaje, restenozu, fibrozu, psorijazu, von Happel-Lindau-ovu bolest, osteoartritis, reumatoidni artritis, angiogenezu, inflamatorne poremećaje, imunološke poremećaje i kardiovaskularne poremećaje (WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6,316,429, US-A-6,316,635 i 6,133,305 i US-A-6,248,771).
Među derivatima indolinona, od interesa su oni koji imaju amidnu grupu na heterocikličnom prstenu, kondenzovanu sa indlolinonom. Ova jedinjenja modulišu aktivnost protein kinaze, pa su stoga korisna za tretiranje bolesti koje se odnose na abnormalnu aktivnost protein kinaze. Postupak za dobijanje ovih derivata amida opisan je u WO 01/60814. Formiluje se odgovarajući pirol, pa se zatim kondenzuje sa 2-indolinonom, dajući respektivni 5-(2-okso-1,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-1 H-pirol. Ukoliko se želi amidni derivat pirola, odabere se pirol koji ima kiselu karboksilnu grupu. Ova kisela karboksilna grupa reaguje sa željenim aminom, u prisustvu dimetilformamida, 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbo-diimidai1-hidroksibenzotriazola.U129. primeruopisanjepostupakupovećanoj razmeri, gde se amidovanje sprovodi u prisustvu dimetilformamida, benzotriazol-1-iloksitri(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (BOP) i trietilamina.
Predmet ovog pronalaska je davanje poboljšanog postupka za dobijanje derivata indolinona koji imaju amidnu grupu na heterocikličnom prstenu, kondenzovanom sa indolinonom.
Ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje indolinona opšte formule (VI):
gde su:
R<1>,R2,R<3>, R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2aikil, C1-12alkoksi, Cs-^cikloalkil, C6-i2aril, Cs-^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, Ce-12alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R";
R<5>svaki nezavisno, bira se iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-i2alkoksi, C5-i2cikloalkil, C6-i2aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C&-i2alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R\ -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OM, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R\ -(CH2)nC02R' i-CONR'R";R<6>se bira između -NR8(CH2)mR9 i-NR10R<11>, pod uslovom da opciono jedna do dve CH2grupe može biti supstituisana sa -OH ili halogenom; R<8>je vodonik ili d-^alkil; R<9>se bira iz grupe koju čine-NR10R<11>, -OH, -C(0)R<12>, C^2anl, 65-12heterociklična grupa koja sadrži od 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O, i -NHC(0)R<13>;
R10 i R11 se nezavisno braju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, C1-12cijanoalkil, C5-i2cikloalkil, C6-i2aril, Cs-^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O; ili se
R<10>iR<11>mogu kombinovati da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezaniR10i R<11>, pod uslovom da heterociklična grupa koju formiraju R<10>i R<11>može opciono biti supstituisana sa R';
R<12>se bira iz grupe koju čine vodonik, -OH, C^alkoksi i Ce-^ariloksi;
R13 se bira iz grupe koju čine Ci-i2alkil, Ci-i2haloalkil i C6-i2aralkil;
R' i R" se nezavisno biraju uz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, C1-12cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, Cs-^aril, Cs^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, ili u grupi -NR'R" supstituenti R' i R" mogu da se kombinuju tako da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezani R' i R";
nazivi "halogen" i "halo" se odnose na supstituente koji se biraju iz grupe koju čine F, Cl, Bri I;
J se bira iz grupe koju čine O; S i NH;
bilo koji između K, L i M predstavlja C igrupu -C(0)R<6>vezanu za njega, dok se ostali između K, L i M nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>, O i
S;
ll JCU, I III
m je 1, 2, 3 ili 4; i
P je 0, 1 ili 2;
koji se sastoji od koraka:
(i) reagovanja jedinjenja opšte formule (I)
gde su R<5>, J, K, L, M i p definisani gore, a
Q se bira iz grupe koju čine:
sa jedinjenjem opšte formule (II)
gde su:
(a) jedan od X<1>i X<2>predstavlja hlor ili brom, a drugi se bira iz grupe koju čine hidroksi, -0-Ci-4alkil i -O-fenil; a R se bira iz grupe koju čine -C(0)-Ci^alkil, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, ili (b) X<1>predstavlja hlor ili brom, X<2>je vodonik, a R se bira iz grupe koju čine:
ili
(c) X<1>predstavlja hidroksi, -O-Ci^alkil i -O-fenil, X<2>predstavlja
i R predstavlja formirajući jedinjenje opšte formule (III)
gde R<*>predstavlja -O-R u slučaju (a) korak (i), i -R u slučajevima (b) i (c) koraka 0);
(ii) reagovanja jedinjenja opšte formule (III) sa jedinjenjem opšte formule (IV)
gde su R1,R<2>,R<3>i R<4>definisani gore,
i sa aminom opšte formule (V)
gde je R6 definisano gore,
formirajući inđolinon opšte formule (VI).
Isprekidane linije u heterocikličnom prstenastom sistemu označavaju da su prisutne dve dvogube veze, ali da njihov položaj nije naznačen.
Sledeća realizacija ovog pronalaska se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja oošte formule (III)
gde su
R<5>, J, K, L, M i p definisani gore;
koji se sastoji od koraka:
(i) reagovanja jedinjenja opšte formule (I)
gde su R<5>, J, K, L, M i p definisani gore; sa jedinjenjem opšte formule (II)
gde
(a) jedan od X<1>i X<2>predstavlja hlor ili brom, a drugi se bira iz grupe koju čine hidroksi, -0-Ci-4alkil i O-fenil; a R se bira iz grupe koju čine -C(0)-Ci-4alkil, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-fenil, -C(0)-0-CH2-fenil, gde ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena;
(b) X<1>predstavlja hlor ili brom, X<2>je vodonik, a R se bira iz grupe koju čine:
ili
(c) X<1>predstavlja hidroksi, -O-C-Malkil i -O-fenil, X<2>predstavlja
i R predstavlja formirajući jedinjenje opšte formule (III) gde R<*>predstavlja -O-R u slučaju (a) korak (i), ili -R u slučajevima (b) i (c) koraka (i); (ii) reagovanja jedinjenja opšte formule (III) sa jedinjenjem opšte formule (IV) gde suR<1>,R<2>,R<3>i R<4>definisani gore, i sa aminom opšte formule (V)
gde je R6 defmisano gore,
formirajući indolinon opšte formule (VI).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje indolinona opšte formule (VI)
gde su
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R5R<6>,J, K, L, M i p definisani gore;
koji se sastoji od koraka:
reagovanja jedinjenja opšte formule (III)
gde su
R<5>, J, K, L, M i p definisani gore, a R<*>se bira iz grupe koju čine -0-C(0)-C-i-4 alkil, -0-C(0)-0-(C1.4)alkil, -0-C(0)-0-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -0-C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena,
sa jedinjenjem formule (IV)
gde su
R<1>,R2,R<3>iR<4>definisani gore;
i sa aminom opšte formule (V)
gde je R<6>definisano gore,
formirajući indolinon opšte formule (VI).
U još jednoj realizaciji opisana su jedinjenja opšte formule (III)
gde su R<5>, J, K, L, M i p definisani gore, a R<*>se bira iz grupe koju čine -0-C(0)-Ci-4alkil, -0-C(0)-0-(C1-4)alkil, -0-C(0)-0-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -0-C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, Poželjno je da R<*>predstavlja
Ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje derivata indolinona opšte formule (VI). Ova jedinjenja mogu da modulišu aktivnost protein kinaza, a sama jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivati, su korisni u širokom opsegu medicinskih primena. Poželjna jedinjenja formule (VI), farmaceutski preparati koji sadrže ta jedinjenja i medicinska upotreba tih jedinjenja su opisani, npr. u WO 01/45689, WO 01/60814, WO 99/48868, US-A-6,316,635, 5,133,305 i US-A-6,248,771, koji su ovde u celini priključeni kroz citat. Nariočito poželjna jedinjenja su opisana u vVO 01/45869 (npr. jedinjenje 15 i 16) i u WO 01/60814 (npr. u primerima i u Tabeli 1).
Indolinonska jedinjenja imaju opštu formulu (VI)
R<1>,R2,R<3>, R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-^alkil, C1-12alkoksi, C^cikloalkil, Ce-^aril, C5-i2heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, Ce-^ariloksi, C6-i2alkaril, C6-12alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i
-CONR'R".
Poželjno je da R<1>predstavlja vodonik ili Ci-4alkil; poželjnije je da R<1>predstavlja vodonik.
U poželjnoj realizaciji R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, C1-4alkil, -0-Ci4alkil, fenil, -COOH, -CN, -C(0)CH3) -S02NH2i -S02N(CH3)2; poželjnije je da se R<2>bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, Ci-4alkil, -O-C-malkil, -CN, -SO2NH2i -S02N(CH3)2, a još je poželjnije da R<2>predstavlja vodonik, fluor i Ci.4alkil. Najpoželjnije je da R<2>pedstavlja fluor.
U poželjnoj realizaciji R<3>se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil, fenil, Ci.4alkoksi i -COOH; poželjnije je da R<3>predstavlja vodonik ili Ci^alkil; a najpoželjnije je da R<3>predstavlja vodonik.
Poželjno je da R<4>predstavlja vodonik.
Poželjno je da se R<5>, svaki nezavisno, bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-^aikoksi,C^l2C!k!o3lki!, Cs-^ari!, Cs-^heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, Ce-^ariloksi, Cs-^alkaril, C<>12alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R\ -OC(0)R\ -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R". Poželjno je da R<5>predstavlja vodonik ili Ci-4alkil.
R<6>se bira između -NR<8>(CH2)mR<9>i-NR10R<11>, pod uslovom da se opciono jedna od CH2grupa može supstituisati sa -OH ili halogenom. Poželjno je da R<6>predstavlja -NR<8>(CH2)mR<9>. U poželjnoj realizaciji CH2grupe nisu supstituisane ili je jedna od CH2grupa supstituisana sa -OH.
R<8>je vodonik ili Ci-i2alkil. Poželjno je da R<8>predstavlja vodonik ili Ci^alkil, a poželjnije je da R<8>predstavlja vodonik.
R<9>se bira iz grupe koju čine -NR<10>R<11>, -OH, -C(0)R<12>, Ce-^aril, C^i2 heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O,
-N<+>(0")R<10>i -NHC(0)R<13>. U jednoj realizaciji poželjno je daR<9>predstavlja C5-12heterocikličnu grupu, koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O. Poželjno je da je ova heterociklična grupa peto- do sedmo-člana heterociklična grupa, vezana za (CH2)mgrupu preko atoma azota, i da opciono sadrži još jedan heteroatom koji se bira između N, 0 i S. Primeri ovih heterocikličnih grupa su, ali bez ograničavanja na iste: Poželjno je da heterocikličnu grupu predstavlja
R10 i R<11>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, d-i2cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, Ce-^aril i C5-i2heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0; ili seR10i R<11>mogu kombinovati formirajući peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezani R10iR11, pod uslovom da heterociklična grupa koju formirajuR10i R<11>može opciono da bude supstituisana sa R'. Poželjno je daR10 i R<11>predstavljaju vodonik ili d^alkil. Poželjnije je da su R10 i R11 vodonik.
R<12>se bira iz grupe koju čine vodonik, -OH, Ci-i2alkoksi i Ce-^ariloksi. Poželjno je da R<12>predstavlja Ci^alkil.
R<13>se bira iz grupe koju čine Ci-i2alkil, Ci-i2haloalkil i Ce-^aralkil. Poželjno je daR13 predstavlja Ci^alkil.
R' i R" se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, d-i2Cijanoalkil, C5-i2cikloalkil, Cfj-^aril, C^heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično zasićena, ali ne aromatična, ili ako su u grupi -NR'R", supstituenti R' i R" se mogu kombinovati formirajući peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezani R' i R". Poželjno je da R' i R" nezavisno predstavljaju Ci-4alkil.
J se bira iz grupe koju čine 0, S i NH, poželjno je da J predstavlja NH. Jedan od K, L i M predstavlja C i grupu -C(0)R<6>vezanu za njega, dok se ostali iz grupe K, L i M nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>, O i S. Poželjne heterociklične grupe
Naročito je poželjna heterociklična grupa
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2, 3 ili 4; poželjno je da je m jednako 2 ili 3;
p jeO, 1 ili 2.
Pokazana su poželjna jedinjenja u kojima X predstavlja halogen:
U prvom koraku postupka iz ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule
gde su
R<5>,R<6>,J,K, L, M i p definisani gore,
reaguje sa jedinjenjem opšte formule (II)
(a) gde jedan od X<1>i X2predstavlja hlor ili brom, a drugi se bira iz grupe koju čine hidroksi, -O-Ci^alkil i —O-fenil; a R se bira iz grupe koju čine -C(0)-Ci-4alkil, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -C(0)-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, (b) gde X<1>predstavlja hlor ili brom, X2 je vodonik, a R se bira iz grupe koju čine:
ili
(c) gde X<1>predstavlja hidroksi, -0-Ci-4alkil i -O-fenil, X<2>je
a R predstavlja formirajući jedinjenje opšte formule (III):
gde R<*>predstavlja -O-R u slučaju koraka (1) pod (a), ili -R u slučajevima prvog koraka pod (b) i (c). Poželjan je prvi korak opcije (c).
Jedinjenja opštih formula (I) i (II) su ili komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti metodama koje su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, heterocikli koji imaju formil grupu mogu se dobiti laganim dodavanjem POCb u dimetilformamid, posle čega sledi dodavanje odgovarajućeg heterocikla, koji je takođe rastvoren u dimetifformamidu. Ova reakcija se detaljnije opisuje kao primer, npr. u WO 01/60814, ovde priključen kroz citat.
Ova reakcija se obično vodi u polarnom aprotonskom rastvaraču. Aprotonski rastvarač je bilo koji rastvarač koji, pod normalnim uslovima reakcije, ne predstavlja donor protona rastvorenoj supstanci. Polarni rastvarači su oni koji imaju neuniformnu raspodelu naelektrisanja. Obično, to su 1 do 3 atoma koji se biraju između heteroatoma, kao što su N, S ili 0. Primeri polarnih rastvarača koji se mogu koristiti u ovom pronalasku su etri, kao što je tetrahidrofuran, dietiletar metil-terc-butiletar; nitrilni rastvarači, kao što je acetonitril; amidni rastvarači, kao što je dimetilformamid. Poželjno je da rastvarač za ovu reakciju bude etar, poželjnije je da rastvarač predstavlja tetrahidrofuran. Mogu se takođe koristiti smeše rastvarača. Poželjno je da protonski, polarni rastvarač ima temperaturu ključanja od 20°C do 130°C, poželjnije od 50° do 80°C. Obe komponente ove reakcije se unose u reakcioni sud zajedno sa rastvaračem. Reaktanti se mogu dodavati bilo kojim redom, mada je poželjno da se doda jedinjenje I u mešanu suspenziju jedinjenja II u pogodnom rastvaraču, na sobnoj temperaturi (18-25°C). Poželjna je koncentracija reaktanta od 0,3 do 0,5 mol/L, mada osoba koja je verzirana u stanje tehnike podrazumeva da se ova reakcija može voditi i pri različitim koncentracijama. Reakcija se može voditi na temperaturi od 0°C do temperature refluksa rastvarača. Međutim, poželjno je da se ova reakcija vodi na temperaturi od 25° do 80°C, uz mehaničko mešanje. Napredovanje reakcije se može pratiti pogodnom analitičkom metodom, kao što je HPLC. Po završetku reakcije reakciona smeša se ohladi, a intermedijarno jedinjenje (III) kristališe. Poželjno je da se reakciona smeša ohladi ispod sobne temperature, a najpoželjnije na 0°C. Intermedijarno jedinjenje (III) se može izdvojiti iz reakcione smeše metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što su centrifugiranje i fitriranje. Intermedijar (III) je kristalna supstanca, ne-higroskopna i stabilna na vazduhu na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje opšte formule (III) zatim, u drugom koraku reaguje sa jedinjenjem opšte formule (IV) gde suR<1>,R<2>,R<3>i R<4>definisani gore,
sa aminom opšte formule (V)
gde je R<6>definisano gore,
formirajući indolinon opšte formule (VI).
Ova reakcija se može voditi u rastvoru, koristeći iste rastvarače koji su korišćeni u prvom koraku reakcije. Reakcija se može voditi postupno, reagovanjem prvo jedinjenja III sa bilo kojim jedinjenjem, jedinjenjem IV ili jedinjenjem V, a zatim dodavanjem drugog jedinjenja. Međutim, poželjno je da se jedinjenja II, IV i V unesu u reakcioni sud zajedno sa rastvaračem. Ovi reaktanti se mogu dodavati bilo kojim redosledom, mada je poželjno da se dodaje jedinjenje III u mešanu suspenziju jedinjenja IV i amina V u pogodnom rastvaraču, na sobnoj temperaturi (18° do 25°C). Poželjna je koncentracija reaktanta od 0,3 do 0,5 mol/L, mada osoba koja je verzirana u stanje tehnike podrazumeva da se ova reakcija može voditi i pri različitim koncentracijama. Reakcija se može voditi na temperaturi od 50°C do temperature refluksa rastvarača. Međutim, poželjno je da se ova reakcija vodi na temperaturi od 50° do 80°C, uz mehaničko mešanje. Napredovanje reakcije se može pratiti pogodnom analitičkom metodom , kao što je HPLC. Po završetku reakcije reakciona smeša se ohladi, a jedinjenje VI kristališe. Poželjno je da se reakciona smeša ohladi ispod sobne temperature, a najpoželjnije na 0°C. Jedinjenje VI se može izdvojiti iz reakcione smeše metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što su centrifugiranje i fitriranje. Mada je jedinjenje VI, dobijeno gornjim postupkom, često dovoljne čistoće za upotrebu u medicini, ukoliko se želi jedinjenje VI se može dalje prečišćavati, metodama koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što je rekristalizacija.
Ukoliko se želi, indolinonska jedinjenja opšte formule (VI) mogu daije da reaguju, u njihove farmaceutski prihvatljive soli ili derivate, u skladu sa konvencionalnim postupcima.
Ovaj pronalazak daje postupak za dobijanje derivata indolinona koji je pogodniji nego postupci iz prethodnog stanja tehnike. Obično, lakše se rukuje sa intermedijarima. Pored toga, olakšano je izolovanje proizvoda.
Primeri koji slede služe za ilustrovanje ovog pronalaska i ne treba da se shvate ograničavajućim. Ukoliko se drugačije ne ukaže, svi procenti, udeli i količine su zasnovani na masi.
PRIMERI
Primer 1
N- f2-( dietiiamino) etiH- 5- f( Z)-( 5- fluoro- 2- okso- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3-
iliden) metin- 2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
Pomešaju se 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbaldehid (14,0 g), N,N-dietiletilendiamin (15,0 g), 5-fluorooksiidnol (9,86 g), trietilamin (27 mL) i acetonitril (250 mL), pa se zagreju na 60°C. Crna gusta suspenzija se meša 18 h na 6Q°C (potrebna mehanička mešalica). Nastala žuta gusta suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa 100 mL acetonitrila i fiitrira. Fiiter-kolač se opere sa 3x100mL acetonitrila i suši preko noći na 50°C, pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid (21,7 g), sa prinosom od 85%. Primer 2 5-[( Z)-( 5- bromo- 2- okso- 1, 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metin- N- f2-( dietilamino) etil1-2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
U balon od 0,1 L, opremljen termometrom, kondenzatorom, grejnom oblogom, dovodom azota i magnetnom mešalicom, napuni se 3,0 g 5-bromooksiindola, 3,03 g 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbaldehida, 3,24 g N,N-dietiletilendiamina, 4,23 g trietilamina i 30 mL tetrahidrofurana. Ova smeša se 8 h zagreva na 60-65°C, a zatim ohladi na temperaturu okoline. Da se potpomogne mešanje, doda se 10 mL tetrahidrofurana, pa se reakciona smeša filtrira. Sušenje daje prvu žetvu od 3,7 g (57,7%) 5-[(Z)-(5-bromo-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[2-(dietilamino)etil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida. Matični lug se 6 h hladi na -10°C, pa se dobije dodatnih 1,9 g (29,6%).<1>H NMR (DMSO): 5 8,08 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24 (1H, d), 6,81 (1H, d), 3,31 (4H, bs), 2,46 (14H, bm), 0,96 (6H, t).
Primer 3
5- r( Z)-( 5- fluoro- 2- okso- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metin- N- f( 2R)- 2- hidroksi- 3-
morfolin- 4- ilpropin- 2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
U balon od 0,25 L, opremljen termometrom, kondenzatorom, grejnom oblogom, dovodom azota i magnetnom mešalicom, napuni se 4,92 g 5-fluorooksiindola, 7,0 g 4-(1 H-imidazol-1-ilkarbonil)-3,5-dimetil-1H-pirol-2-karbaldehida, 15,5 g (R)-1-amino-3-(4-morfolinil)-2-propanola, 9,78 g trietilamina i 88 mL tetrahidrofurana. Ova smeša se 16,5 h zagreva na 60°C. Reakcija se ohladi na temperaturu okoline, pa filtrira. Suspenduje se dobijeni talog (3) tri puta uzastopno u acetonitrilu, sa 11 ml_/g, i osuši pod vakuumom, dajući prinos od 3,6 g (25,25%) 5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2R)-2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamida.
<1>H NMR (DMSO): 5 10,86 (1H, bs), 7,75 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,50 (1H, m), 6,88 (2H, m), 4,72 (1H, bs), 3,78 (1H, bs), 3,56 (4H, m), 3,32 (6H, m), 3,15 (1H, m), 2,43 (8H, bm).
Primer 4
5- r( Z)-( 5- hloro- 2- okso- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metill- N- f( 2S)- 2- hidroksi- 3-
morfolin- 4- ilpropil1- 2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
Pomešaju se 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarboni^-S.S^Iimetil-l H-pirol-2-karbaldehid (6,8 g, 31,3 mmol), (2S)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (10,0 g, 62,5 mmol), 5-hlorooksiindol (5,3 g, 31,6 mmol) i THF (100 mL), pa se zagreju na 60°C. Posle 68 h mešanja na 60°C doda se trietilamin (14 mL), pa se 5 h meša na 60°C. Doda se 4,6 g (2S)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ola, pa se 20 h meša na 60°C. Ova žuta gusta suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i fitrira. Filter-kolač se opree sa 2x50 mL THF i preko noći suši na 50°C pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se 5-[(Z)-(5-hloro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid (5,48
g), sa prinosom od 38%.
Primer 5
5- f( Z)-( 5- fluoro- 2- okso- 1, 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metill- 2, 4- dimetil- N-( 2-
pirolidin- 1- iletil)- 1H- pirol- 3- karboksamid
Smeša 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbaldehida (4,1 kg), THF (70,8 kg) i vode (4,7 L) zagreva se na 40-50°C, sve dok se ne rastvore čvrste supstance. Dobijeni rastvor se filtrira, a zatim destiliše na 40-50°C. Posle toga smeša se ohladi na 25-30°C. Doda se rastvor 1-(2-aminoetil)pirolidina (2,8 kg) u THF (2,1 L). Doda se takođe rastvor 5-fluorooksiindola (2,9 kg) u THF (18,8 kg). Smeša se zatim 17 h zagreva na 45-50°C. Smeša se ohladi, filtrira, opere sa THF (28 kg) i suši na 45-50°C, dajući 5,53 kg 5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-N-(2-pirolidin-1-iletil)-1H-pirol-3-karboksamida.
<1>H NMR (DMSO-de): 5 2,48 (d, J=8Hz, 6H), 2,55 (m, 7H), 2,62 (t, J=8Hz, 1H), 3,37 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,57 (t, J=4Hz, 1H), 7,80 (m, 2H).
Primer 6
5- l( Z)-( 5- hloro- 2okso- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metill- N- f( 2RV2- hidroksi- 3-
morfolin- 4- ilpropin- 2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
Pomešaju se 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbaldehid (7,0 g, 32,3 mmol), (2R)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (15,5 g, 96,9 mmol), 5-hlorooksiindol (5,48 g, 32,6 mmol), trietilamin (14 mL) i THF (88 mL), pa se zagreju na 60°C. Formira se crveni rastvor. Posle 16 h mešanja na 60°C žuta gusta suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Fiiier-kolač se opere sa 2><50 mL THF i suši preko noći na 50°C pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se 5-[(Z)-(5-hloro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2R)-2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid (4,36 g), sa prinosom od 29%.
Primer 7
5- f( Z)-( 5- fluoro- 2- okso- 1. 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metill- N- f( 2S)- 2- hidroksi- 3-
morfolin- 4- ilpropil1- 2, 4- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksamid
Pomešaju se 4-(1 H-imidazol-1-ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbaldehid
(7,0 g, 32,3 mmol), (2S)-1-amino-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol (15,0 g, 64,6 mmol), 5-hlorooksiindol (4,93 g, 32,6 mmol), trietilamin (9,79 g, 96,9 mmol) i THF (88 mL), pa se zagreju na 60°C. Posle 24 h mešanja na 60°C, smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Filter-kolač se opere sa 80 mL THF i suši preko noći na 50°C pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se mrka čvrsta supstanca (23,2
g). Ova supstanca se 5 h suspenduje u 350 mL vode na sobnoj temperaturi i filtrira. Filter-kolač se opere sa 100 mL vode i suši preko noći na 50°C pod
laboratorijskim vakuumom. Dobije se 5-[(Z)-(5-hloro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-
3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dim karboksamid (8,31 g), sa prinosom od 56%.
Primer 8
5- f( Z)-( 5- fluoro- 2- okso- 1, 2- dihidro- 3H- indol- 3- iliden) metiH- 2, 4- Qimetil- N-( 2-
morfolin- 4- iletil)- 1H- pirol- 3- karfaoksamid
Pomešaju se 4-(1H-imidazol-1-ilkarbonil)-3,5-dimetil-1H-pirol-2-karbaldehid (5,0 g, 23,0 mmol), 4-(2-aminoetil)morfolin (4,5 g, 34,6 mmol), 5-fluorooksiindol (3,47 g, 23,0 mmol), i THF (80 mL), pa se zagreju na 65°C. Posle 24 h mešanja na 65°C smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Filter-kolač se opere sa 40 mL THF i suši preko noći na 50°C pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se 5-[(Z)-(5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-N-(2-morfolin-4- iletil)-1H-pirol-3-karboksamid (8,28 g), sa prinosom od 87%.
Primer 9
( 3Z)- 3-(( 3, 5- dimetil- 4-[( 4- morfolin- 4- ilpiperidin- 1- il) karbonil1- 1H- pirol- 2- il) metilenV
5- fluoro- 1. 3- dihidro- 2H- indol- 2- on
n
Pomešaju se 4-(1 H-imidazol-1 -ilkarbonil)-3,5-dimetil-1 H-pirol-2-karbatdehid (11,3 g, 51,9 mmol), 4-morfolinpiperidin (15,0 g, 88,2 mmol), 5-fluorooksiindol (7,84 g, 51,9 mmol) i THF (126 mL), pa se zagreju na 66°C. Posle 68 h mešanja na 66°C smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Filter-kolač se opere sa 2><20 mL THF i suši preko noći na 70°C pod laboratorijskim vakuumom. Dobije se (3Z)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)karbonil]-1H-pirol-2-il}metilen)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (16,09 g), sa prinosom od 68%.
Claims (48)
1. Postupak za dobijanje indolinona opšte formule (VI)
gde su: R<1>,R2,R<3>, R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C-i-i2alkil, C1-12alkoksi, Cs-^cikloalkil, Ce-^aril, Cs-^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C&-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C6-12alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R\ -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R"; R<5>svaki nezavisno, bira se iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-i2alkoksi, C5-i2cikloalkil, Ce-^aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C6-i2alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R";R<6>se bira između -NR8(CH2)mR9 i-NR10R<11>, pod uslovom da opciono jedna do dve CH2grupe može biti supstituisana sa -OH ili halogenom; R<8>je vodonik ili Ci-i2alkil;R<9>se bira iz grupe koju čine -NR^R<11>, -OH, -C(0)R<12>, C«^2ari!, Cs-i2 heterociklična grupa koja sadrži od 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, i -NHC(0)R<13>; R<10>iR<11>se nezavisno braju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci_i2 cijanoalkil, C5-i2cikloalkil, C&-i2ahl, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O; ili se R10 i R<11>mogu kombinovati da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, O ili S, pored atoma azota za koji su vezani R10iR11, pod uslovom da heterociklična grupa koju formiraju R<10>i R<11>može opciono biti supstituisana sa R'; R<12>se bira iz grupe koju čine vodonik, -OH, Ci-12alkoksi i C6-i2ariloksi; R<13>se bira iz grupe koju čine Ci-i2alkil, Ci-i2haloalkil i Ce-i2aralkil; R' i R" se nezavisno biraju uz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-i2 cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, C6-i2aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, ili u grupi -NR'R" supstituenti R' i R" mogu da se kombinuju tako da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezani R' i R"; Halo je supstituent koji se bira iz grupe koju čine F, Cl, Br i I; J se bira iz grupe koju čine O; S i NH; bilo koji između K, L i M predstavlja C i grupu -C(0)R<6>koja je za njega vezana, a ostali između K, L i M se nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>,
0 i S;
n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2, 3 ili 4; i
p je 0, 1 ili 2;
naznačen time, što se sastoji od koraka: (i) reagovanja jedinjenja opšte formule (I)
gde su R<5>, J, K, L, M i p definisani gore, a Q se bira iz grupe koju čine:
sa jedinjenjem opšte formule (II)
gde: (a) jedan od X<1>i X<2>predstavlja hlor ili brom, a drugi se bira iz grupe koju čine hidroksi, -0-Ci-4alkil i -O-fenil; a R se bira iz grupe koju čine -C(0)-Ci-4alkil, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, ili (b) X<1>predstavlja hlor ili brom, X<2>je vodonik, a R se bira iz grupe koju čine.
ili (c) X<1>predstavlja hidroksi, -O-Ci^alkil i -O-fenil, X<2>predstavlja i R predstavlja formirajući jedinjenje opšte formule (III)
gde R<*>predstavlja -O-R u slučaju (a) korak (i), ili -R u slučajevima (b) i (c) koraka (i); (ii) reagovanja jedinjenja opšte formule (III) sa jedinjenjem opšte formule (IV)
gde suR<1>,R<2>, R3 i R<4>definisani gore, i sa aminom opšte formule (V)
gde je R<6>definisano gore,
formirajući indolinon opšte formule (VI).
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se bira iz grupe koju čine:
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što predstavlja
4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<1>predstavlja vodonik ili C^alkil.
5. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<1>predstavlja vodonik.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se R<2>bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, Ci-4alkil, -0-Ci_4alkil, fenil, -COOH, -CN, -C(0)CH3j-S02NH2 i -S02N(CH3)2.
7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se R<2>bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, Ci-4alkil, -O-Ci^alkil, -CN, -S02NH2i -S02N(CH3)2.
8. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se R<2>bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor i brom.
9. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<2>predstavlja fluor.
10. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se R<3>bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-4 alkil, fenil, -O-Ci^alkil i -COOH.
11. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<3>predstavlja vodonik ili Ci^ alkil.
12. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<3>predstavlja vodonik.
13. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<4>predstavlja vodonik
14. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se R<5>bira iz grupe koju čine vodonik, Ci-4 alkil, -C(0)-Ci-4alkil, -C(0)-fenil i fenil.
15. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<5>predstavlja vodonik ili C1-4 alkil.
16. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<6>predstavlja -NR<8>(CH2)mR<9>, pod uslovom da jedna ili dve CH2grupe može opciono da bude supstituisana sa -OH ili halogenom.
17. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<G>predstavlja vodonik ili Ci^ alkil.
18. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je m jednako 2 ili 3.
19. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, štoR<9>predstavlja -NR10R<11.>
20. Postupak prema Zahtevu 19, naznačen time, što R10 i R11predstavljaju vodonik ili Ci-4alkil.
21. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<9>predstavlja C5-12heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O.
22. Postupak prema Zahtevu 21, naznačen time, što heterocikličnu grupu predstavlja peto- do sedmo-člana heterociklična grupa, vezana za (CH2)mgrupu preko atoma azota, a opciono sadrži još jedan heteroatom koji se bira između N, O ili S.
23. Postupak prema Zahtevu 22, naznačen time, što se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine:
24. Postupak prema Zahtevu 23, naznačen time, što se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine:
25. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što R<8>predstavlja vodonik ili Ci-«alkil.
26. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što je m jednako 2 ili 3.
27. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što R<9>predstavlja -NR10R11.
28. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što R10iR11predstavljaju vodonik ili Ci-4alkil.
29. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što R<9>predstavlja C5-12heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O.
30. Postupak prema Zahtevu 29, naznačen time, što heterocikličnu grupu predstavlja peto- ili šestončlana heterociklična grupa, vezana za (CH2)mgrupu preko atoma azota i opciono sadrži još jedan heteroatom koji se bira između N, 0 ili S.
31. Postupak prema Zahtevu 30, naznačen time, što se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine:
32. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine:
33. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što reaguju jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II) u polarnom, aprotonskom rastvaraču.
34. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što polarni, aprotonski rastvarač predstavlja neki etar.
35. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II) reaguju na temperaturi unutar opsega od oko 0°C do oko temperature na kojoj se refluksuje reakciona smeša.
36. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što reaguju jedinjenja opšte formule (III), opšte formule (IV) i opšte formule (V), u polarnom, aprotonskom rastvaraču.
37. Postupak prema Zahtevu 36, naznačen time, što polarni, aprotonski rastvarač predstavlja neki etar.
38. Postupak prema Zahtevu 36, naznačen time, što reaguju jedinjenja opšte formule (III), opšte formule (IV) i opšte formule (V), na temperaturi u opsegu od oko +50°C do oko temperature na kojoj se refluksuje reakciona smeša.
39. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što zajedno reaguju jedinjenja opšte formule (III), opšte formule (IV) i opšte formule (V) reakcijom u zajedničkom sudu.
40. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule (VI) bira iz grupe koju čine:
ili
gde se X bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor i brom.
41. Postupak prema Zahtevu 40, naznačen time, što X predstavlja fluor.
42. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule (VI) dalje konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so ili u derivat.
43. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (III)
gde su
R<5>svaki nezavisno, bira se iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-i2alkoksi, Cs-iacikloalkil, C^anl, C^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C6-i2alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R\ -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R\ OC(0)R'. -NHC(0)R", -(CH2)nC02R' i -CONR'R";
R<6>je-NR<8>(CH2)mR<9>ili-NR<10>R<11>;
R<8>je vodonik ili d-i2alkil;
R<9>se bira iz grupe koju čine -NR<10>R<11>, -OH, -C(0)R<12>, C^aril, C5-12heterociklična grupa koja sadrži od 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, -N<+>(O")R<10>i-NHC(O)R<13>;
R<10>iR<11>se nezavisno braju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, C1-12cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, Ce-^aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O; ili se
R<10>iR<11>mogu kombinovati da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezaniR10i R11, pod uslovom da heterociklična grupa koju formirajuR10i R11 može opciono biti supstituisana sa R';
R<12>se bira iz grupe koju čine vodonik, -OH, Ci-i2alkoksi i Ce-^ariloksi;
R13 se bira iz grupe koju čine Ci.12alkil, C^haloalkil i Ce-^aralkil; R' i R" se nezavisno biraju uz grupe koju čine vodonik, Ci-^alki!, C-1-12cijanoalkil, C5-i2cikloalkil, C6-i2aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, ili u grupi -NR'R" supstituenti R' i R" mogu da se kombinuju tako da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezani R' i R";
J se bira iz grupe koju čine 0; S i NH;
bilo koji između K, L i M predstavlja C i grupu'-C(0)R6 vezanu za njega, a ostali između K, L i M se nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>, O i S; n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2, 3 ili 4; i
<p>je 0, 1 ili 2;
naznačen time, što se sastoji od koraka: (i) reagovanja jedinjenja opšte formule (I)
gde suR<5>, J, K, L, M i p definisani gore, sa jedinjenjem opšte formule (II)
gde: (a) jedan od X<1>i X<2>predstavlja hlor ili brom, a drugi se bira iz grupe koju čine hidroksi, -0-Ci-4alkil i -O-fenil; a R se bira iz grupe koju čine -C(0)-Ci^alkii, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-fenil, -C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da ovaj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, (b) X<1>predstavlja hlor ili brom, X<2>je vodonik, a R se bira iz grupe koju čine:
ili (c) X<1>predstavlja hidroksi, -O-d^alkil i -O-fenil, X<2>predstavlja
i R predstavlja formirajući jedinjenje opšte formule (III)
gde R<*>predstavlja -O-R u slučaju (a) korak (i), ili -R u slučajevima (b) i (c) koraka (i).
44. Postupak za dobijanje indolinona opšte formule (VI) gde su:
R<1>,R2,R3,R<4>s<e>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, C1-12alkoksi, Cs-^cikloalkil, C6-i2aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična,, Cs-^ariloksi, C6-i2alkaril, C6-12alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -NO2, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R";
R<5>svaki nezavisno, bira se iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, Ci-i2alkoksi, Cs-^cikloalkil, C6-i2aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C6-i2alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R";
R<6>se bira između -NR<8>(CH2)mR<9>ili -NR10R11;
R<8>je vodonik ili Ci-i2alkil;
R<9>se bira iz grupe koju čine -NR<10>R<11>, -OH, -C(0)R<12>, C^2aril, Csi2 heterociklična grupa koja sadrži od 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, -N<+>(0")R<10>i-NHC(0)R<13>;
R10 i R11 se nezavisno braju iz grupe koju čine vodonik, Ci-i2alkil, C1-12cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, C5-i2aril, C^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0; ili se
R<10>i R<11>mogu kombinovati da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, 0 ili S, pored atoma azota za koji su vezaniR10i R<11>, pod uslovom da heterociklična grupa koju formirajuR10i R<11>možeopcionobiti supstituisana sa R';
R12 se bira iz grupe koju čine vodonik, -OH, Ci-i2alkoksi i C6-i2an'loksi;
R<13>se bira iz grupe koju čine C-M2alkil, Ci-i2haloalkil i C&-i2aralkil; R' i R" se nezavisno biraju uz grupe koju čine vodonik, Ci-^alkil, C1-12cijanoalkil, Cs-^cikloalkil, Ce-^aril, C5-i2heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili 0, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, ili u grupi -NR'R" supstituenti R' i R" mogu da se kombinuju tako da formiraju peto- ili šesto-članu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, O ili S, pored atoma azota za koji su vezani R' i R";
J se bira iz grupe koju čine O; S i NH;
bilo koji između K, L i M predstavlja C i grupu -C(0)R<6>vezanu za njega, a ostali između K, L i M se nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>, O i S; n je 0, 1 ili 2;
m je 1, 2, 3 ili 4; i
P je 0, 1 ili 2;
naznačen time, što se sastoji od koraka: (i) reagovanja jedinjenja opšte formule (III)
gde su R<5>, J, K, L, M i p definisani gore, a R<*>se bira iz grupe koju čine -0-C(0)-Ci^alkil, -0-C(0)-0-(C1.4)alkil, -0-C(0)-0-fenil, pod uslovom da taj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -0-C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da taj fenil može opciono biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena,
sa jedinjenjem opšte formule (IV)
gde suR<1>,R<2>, R3 i R<4>definisani gore, sa aminom opšte formule (V)
gde je R<6>definisano gore,
formirajući indolinon opšte formule (VI).
45. Jedinjenje opšte formule (III):
naznačeno time, što su
R<5>svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine vodonik, C-i-i2alkil, Ci--i2alkoksi, C5.-i2cikloalkil, C<5_i2aril, C^heterociklična grupa koja sadrži 1 do 3 atoma koji se biraju između N, S ili O, pod uslovom da ta heterociklična grupa može biti delimično nezasićena, ali ne aromatična, C6-i2ariloksi, C6-i2alkaril, C^alkariloksi, halogen, trihalometil, hidroksi, -S(0)R', -S02NR'R", -S03R', -SR', -N02, -NR'R", -OH, -CN, -C(0)R', OC(0)R'. -NHC(0)R', -(CH2)nC02R' i -CONR'R";
J se bira iz grupe koju čine 0, S i NH;
jedan od K, L i M predstavlja C i grupu -C(0)R<6>vezanu za njega, a ostali iz grupe K, L i M se nezavisno biraju iz grupe koju čine CR<5>, CR<5>2, N, NR<5>, 0 i S;
p je 0, 1 ili 2; i gde se R<*>bira iz grupe koju čine -0-C(0)-Ci^alkil, -0-C(0)-0-(Ci-4)alkil, -0-C(0)-0-fenil, pod uslovom da taj fenil može biti supstituisan sa 1 do 3 atoma halogena, -0-C(0)-0-CH2-fenil, pod uslovom da taj fenil može biti supstituisan sa 1 do 3
atoma halogena,
46. Jedinjenje prema Zahtevu 45, naznačeno time, što R<*>predstavlja
47. Jedinjenje prema Zahtevu 45, naznačeno time, što predstavlja
48. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule (VI) bira iz grupe koju čine:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2002/004407 WO2002066463A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-02-15 | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| US41173202P | 2002-09-18 | 2002-09-18 | |
| PCT/US2003/004520 WO2003070725A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-02-14 | Process for preparing indolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS70904A true RS70904A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=33029733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU70904A RS70904A (sr) | 2002-02-15 | 2003-02-14 | Postupak za dobijanje indolinona |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7119209B2 (sr) |
| EP (1) | EP1476443A2 (sr) |
| JP (1) | JP2005528344A (sr) |
| KR (1) | KR100657110B1 (sr) |
| CN (1) | CN1308326C (sr) |
| AR (1) | AR041247A1 (sr) |
| AU (1) | AU2003216282A1 (sr) |
| BR (1) | BR0307721A (sr) |
| CA (1) | CA2475455A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA04006992A (sr) |
| PL (1) | PL372302A1 (sr) |
| RS (1) | RS70904A (sr) |
| RU (1) | RU2299209C2 (sr) |
| TW (1) | TWI289560B (sr) |
| WO (1) | WO2003070725A2 (sr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| BR0307721A (pt) * | 2002-02-15 | 2005-01-25 | Upjohn Co | Processo para preparação de derivados de indolinona |
| US7452913B2 (en) * | 2003-02-24 | 2008-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| WO2005023765A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2 |
| KR20060058728A (ko) * | 2003-10-02 | 2006-05-30 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체 |
| US20060009510A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of synthesizing indolinone compounds |
| AU2006249790A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Scripps Research Institute | Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors |
| NZ566033A (en) * | 2005-09-19 | 2011-04-29 | Pfizer Prod Inc | Solid salt forms of a pyrrole substituted 2-indolinone |
| US20090004213A1 (en) * | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
| EP2253629A1 (en) | 2007-11-21 | 2010-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of racemic sunitinib malate, compositions containing them and preparation thereof |
| US20100256392A1 (en) * | 2007-11-21 | 2010-10-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof |
| EP2098521A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-09 | Ratiopharm GmbH | Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation |
| EP2274303B1 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing sunitinib and salts thereof |
| US8466190B2 (en) | 2008-04-16 | 2013-06-18 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of Sunitinib base |
| US8501962B2 (en) | 2008-06-23 | 2013-08-06 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| US8618309B2 (en) * | 2008-07-24 | 2013-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib and salts thereof and their polymorphs |
| EP2315764A2 (en) * | 2008-08-25 | 2011-05-04 | Generics [UK] Limited | Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation |
| EP2318393A1 (en) * | 2008-08-25 | 2011-05-11 | Generics [UK] Limited | Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation |
| WO2011004200A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Generics [Uk] Limited | Novel pyrrole derivatives |
| WO2011104555A2 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2011110199A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Synthon B.V. | A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds |
| WO2011128699A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
| CA2816559C (en) | 2010-11-01 | 2018-02-13 | Scinopharm (Kunshan) Biochemical Technology Co., Ltd. | Processes for the preparation of 3-((pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles |
| WO2012139019A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Beta Pharma, Inc. | New indolinone protein kinase inhibitors |
| CA2871711A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| CA2928908C (en) | 2013-11-01 | 2021-01-12 | Pfizer Inc. | Vectors for expression of prostate-associated antigens |
| CN104744442B (zh) * | 2013-12-25 | 2019-05-28 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 苹果酸舒尼替尼的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1575936A3 (ru) * | 1986-04-10 | 1990-06-30 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Ко.(Фирма) | Способ получени 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей |
| US6316635B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| JP4713698B2 (ja) * | 1997-03-05 | 2011-06-29 | スージェン， インク． | 疎水性薬剤の処方 |
| US6316429B1 (en) * | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
| US6133305A (en) * | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| WO1999048868A2 (en) | 1998-03-26 | 1999-09-30 | Sugen, Inc. | Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase |
| PT1255536E (pt) | 1999-12-22 | 2006-09-29 | Sugen Inc | Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit |
| DE122008000002I1 (de) * | 2000-02-15 | 2008-04-17 | Sugen Inc | Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren |
| JP3558016B2 (ja) * | 2000-07-19 | 2004-08-25 | トヨタ自動車株式会社 | 燃焼式ヒータを有する内燃機関 |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| TWI259081B (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
| BR0307721A (pt) * | 2002-02-15 | 2005-01-25 | Upjohn Co | Processo para preparação de derivados de indolinona |
-
2003
- 2003-02-14 BR BR0307721-7A patent/BR0307721A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 PL PL03372302A patent/PL372302A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-14 CA CA002475455A patent/CA2475455A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 RS YU70904A patent/RS70904A/sr unknown
- 2003-02-14 KR KR1020047012598A patent/KR100657110B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 AU AU2003216282A patent/AU2003216282A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-14 MX MXPA04006992A patent/MXPA04006992A/es active IP Right Grant
- 2003-02-14 US US10/367,008 patent/US7119209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 WO PCT/US2003/004520 patent/WO2003070725A2/en not_active Ceased
- 2003-02-14 RU RU2004124711/04A patent/RU2299209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 CN CNB038039885A patent/CN1308326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-14 JP JP2003569632A patent/JP2005528344A/ja active Pending
- 2003-02-14 EP EP03742760A patent/EP1476443A2/en not_active Withdrawn
- 2003-09-12 AR ARP030103313A patent/AR041247A1/es unknown
- 2003-09-17 TW TW092125614A patent/TWI289560B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-30 US US11/095,433 patent/US20050171357A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030229229A1 (en) | 2003-12-11 |
| AR041247A1 (es) | 2005-05-11 |
| WO2003070725A2 (en) | 2003-08-28 |
| CA2475455A1 (en) | 2003-08-28 |
| RU2299209C2 (ru) | 2007-05-20 |
| BR0307721A (pt) | 2005-01-25 |
| KR100657110B1 (ko) | 2006-12-12 |
| TW200410958A (en) | 2004-07-01 |
| KR20040081203A (ko) | 2004-09-20 |
| CN1671693A (zh) | 2005-09-21 |
| CN1308326C (zh) | 2007-04-04 |
| RU2004124711A (ru) | 2006-01-20 |
| MXPA04006992A (es) | 2004-11-10 |
| WO2003070725A3 (en) | 2004-01-15 |
| US7119209B2 (en) | 2006-10-10 |
| AU2003216282A1 (en) | 2003-09-09 |
| HK1078075A1 (en) | 2006-03-03 |
| JP2005528344A (ja) | 2005-09-22 |
| TWI289560B (en) | 2007-11-11 |
| EP1476443A2 (en) | 2004-11-17 |
| PL372302A1 (en) | 2005-07-11 |
| US20050171357A1 (en) | 2005-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS70904A (sr) | Postupak za dobijanje indolinona | |
| CN111138301B (zh) | 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN100404505C (zh) | 新的取代吲哚 | |
| CA2981657A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer | |
| EA016076B1 (ru) | Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения | |
| JP2014518886A (ja) | 関節炎の治療に有用な新規イミダゾール誘導体 | |
| MX2011006724A (es) | Metodo de preparacion de compuestos de amidas de dihidroindeno, sus composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de las mismas y su uso como inhibidor de la proteina quinasa. | |
| JP7648635B2 (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤の結晶及びその使用 | |
| WO1995024410A1 (en) | Phosphonic diester derivative | |
| CA2077283A1 (en) | Inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
| JP2009543835A (ja) | インドール化合物 | |
| JP2009543838A (ja) | インドール化合物 | |
| SK112893A3 (en) | Benzofuran derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2008525363A (ja) | プロスタグランジン媒介疾患治療のためのピリジン化合物 | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| CN114981273B (zh) | 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
| CA3106855A1 (en) | Thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| WO2019106087A1 (en) | Ampk inhibitors | |
| JP2008539181A (ja) | Ｅｐ１受容体アンタゴニストとして有用なフラン化合物 | |
| CN111269215A (zh) | 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 | |
| Narayanan et al. | Synthesis, spectral, crystal and theoretical studies of some novel 4-heterocyclic substituted pyrazolones | |
| CN113557236A (zh) | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 | |
| JPH03197480A (ja) | 置換ベンゾ〔ｂ〕ピラン類 | |
| Çapana et al. | Synthesis of novel C-2 substituted imidazoline derivatives having the norbornene/dibenzobarrelene skeletons |