RS77704A - Postupak za dobijanje kristalnog oblika 1 kabergolina - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje kristalnog oblika I kabergolina pri čemu postupak sadrži kristalizaciju željenog oblika iz toluen/heptan ili toluen/heksan smeše počevši od sirovog kabergolina, praćeno regeneracijom i uklanjanjem rastvarača iz dobijenog toluenskog solvatnog Oblika X. Takođe su obezbeđeni novi solvatni oblik X kabergolina, korisnog intermedijarnog proizvoda, i njegovo dobijanje.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE KRISTALNOG OBLIKA I KABERGOLINA

Ova prijava zahteva prioritet nad S.A.D prijavom ser. br 60/364,567, podnete 15 marta 2002, i S.A.D prijavom br. 60/10,253, podnete 12 septembra 2002, koje su ovde u celini date referencom.

Kabergolin je derivat ergolina koji reaguje sa receptorima D2 dopamina koji ima različite korisne farmaceutske aktivnosti i koristi se u lečanju hiperprolaktinemije. poremeća centralnog nervnog sistema (CNS) i drugih srodnih jedinjenja. Kargolin je generično ime l((6-alilergolin-8(3-il)-karbonil-l-(3-dimetilaminopropil)-3-etiluree, opisane i čija je zaštita tražena u S.A.D 4,526,892. Sinteza molekula kabergolina je takođe objavljena u Eur. J. Med. Chem., 24, 421

(1989)i u GB-2,103,603-B.

Oblik I kabergolina. kao i kabergolin, pokazuje značajne inhibitorske efekte u odnosu na prolaktin i ima terapeutske osobine koje čine mogućim lečenje pacijenata koji imaju patološka stanja koja su povezana sa abnormalnim nivoom prolaktina, pa je stoga koristan u medicini i/ili veterini. Kabergolin je takođe aktivan, sam ili u kombinaciji, u lečenju reverzibilnih obstruktivnih disajnih poremećaja, za kontolu intra-okularnog pritiska i za lečenje glaukoma. Takođe se koristi na polju veterine, kao antiprolaktinski agens i za drastično smanjenja ptolifericije kod kičmenjaka. Nekoliko korišćenja kabergolina je na primer opisano u W099/48484, WO/99/36095, US5705510, W095/O5176, EP040,325.

Oblik I kabergolina je naročito kotistan u lečenju Parkinsonove bolesti (PD), "sindroma uznemirenih nogu" (RLS), lečenju oboljenja kao što su progresivni supranuklearna paraliza (PSP) i multisistemska atropija (MSA).

Kristalni oblik I kabergolina, anhidrovani nesolvatizovani oblik kabergolina, je najpre dobijen kristalizacijom iz dietil etra, kao stoje opisano u II Fannaco, 50(3), 175-178(1995).

Drugi postupak za dobijanje kristalnog oblika I kabergolina preko toluenskog solvata oblika V je opisan u V/O01/70740.

Da bi se smanjila cena proizvoda, vrlo je poželjno da se poboljša prinos industrijske proizvodnje kristalnog Oblika I kabergolina i izbegnu dugotrajni procesi. Prema tome, predmet ovog pronalaska je dobijanje Oblika I kabergolina visoke čistoće upotrebom sistema organskih rastvarača koji do sada nije nikada korišćen. Efikasno dobijanje vrlo čistog kabergolina u kristalnom obliku I je korisno kako u odnosu na cenu industrijskog proizvoda, tako i sa obziom na okolinu.

Ovaj pronalazak se odnosi na nov postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina.

Postupak ovog pronalaska obuhvata dobijanje novog toluenskog solvata kabergolina i njegovu ekskluzivnu konverziju u kristalni oblik I kabergolina. Novi toluenski solvat kabergolina je kristalni oblik koji je potpuno okarakterisan u daljem tekstu, ali je ovde iz parktičnih razloga označen kao "Oblik X".

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje solvatizovani kristalni Oblik X kabergolina koji, kad se desolvatizuje. može brzo i ekskluzivno da da kristlani Oblik l kabergolina.

U sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje solvatizovanog kristalnog Oblika X kabergolina i postupke za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina iz solvatizovanog kristalnog Oblika X kabergolina.

Slika 1 predstavlja rendgenski dijagram praha (XRD) koji pokazuje pikove karakteristične za kristalni solvatni Oblik X kabergolina, koji je dobijen na način opisan u Primeru 1.

Slika 2 predstavlja rendgenski dijagram praha (XRD) koji pokazuje pikove karakteristične za kristalni oblik I, prema primeru 2.

Slika 3 predstavlja rendgenski dijagram praha (XRD) koji pokazuje pikove karakteristične za originalni toluenski solvat, označen kao Oblik V u saglasnsti sa procedurom koja je opisana u WO01/70740.

Slika 4 prikazuje krivu dobijenu na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (DSC) za Oblik X, koja pokazuje termalne pojave povezane sa eutektičkim topljenjem kabergolina sa toluenom.

Slika 5 prikazuje krivu dobijenu na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (DSC) za Oblik V, koja pokazuje termalne pojave povezane sa eutektičkim topljenjem kabergolina sa toluenom

Slika 6 pokazuje rendgenske dijagrame praha dobijene u određenim vremenskim intervalima tokom fazne transformacije desolvatizacije Oblika X na 43°C pod visokim vakumom (94.8 kPa).

Prema ovom pronalasku, Oblik I može lako biti dobijen počev od neprerađenog materijala kristalizacijom iz toluen/heptan ili toluen/heksan smeše, preko novog solvatnog Oblika X kabergolina. Ovaj proces dobijanja Oblika I pokazuje prednost u odnosu na stare postupke zbog brze i ekskluzivne konverzije solvatnog Oblika X kabergolina u Oblik I. Takođe su obezbeđeni novi solvatni oblik X kabergolina, novi postpak posredstvom gela za njegovo dobijanje i postupak za njegovu konverziju u kristalni Oblik I kabergolina .

Karakterizacija

Rendgenska difrakcija praha (XRD) je korišćena za karakterizaciju novog solvatnog Oblika X kabergolina i njegovo upoređivanje sa Oblicima I i X. De-solvatizacija i fazna transformacija Oblika X u Oblik I je praćena ispitivanjem solvata u specijalnoj ćeliji na rendgenskom difraktometru za prah na povišenim temperaturama pod visokim vakumom u određenom vremenskom periodu.

Krive diferencijalnog skenurajućeg kalorimetra su takođe dobijene za Oblike V i X da bi se pokazala različita priroda ovih solvata.

Rendgenska difrakciona analiza

Rendgenska difrakcija praha je izvedena upotrebom ili Siemns D5000 difraktometra za prah ili Inel višenamenskog difraktometra. Kod Siemensovog 5000 difraktometra za prah, neobrađeni podaci su mereni za 29 (dva teta) vrednosti od 2 do 50, sa korakom od 0.020 i periodom koraka od dve sekunde. Kod Inelovog višenamenskog difraktometra, uzorci su stavljeni u aliminijumski držač uzorka i podaci sakupljeni za hiljadu sekundi odjednom za sve 29 vrednosti. Ovako dobijeni podaci su prikazani u Tablicama I do III..

Da bi se ispitivala ponašanje pri de-solvatizaciji i faznom prelazu Oblika X u Oblik I na Inelovom višenamesnkom difraktometru je korišćena specijalna ćelija koja može biti zagrevana i evakuisana. Ponašanje pri de-solvatizaciji i faznom prelazu Oblika X u Oblik I je ispitivano na 43°C i vakumu od 95.8 kPa. Vrlo visok napon pare toluena je zahtevao visoki vakum da bi se efikasno uklonio rastvarao. Za de-solvatizaciju i fazni prelaz Oblika X u Oblik I, Inelov višenamenski difraktometar je programiran da sakuplja rendgenske difrakcione podatke tokom 10 minuta svakih pola sata za ukupno vreme eksperimenta od dva sata i četrdeset minuta (uključujući i prikupljanje podataka).

Rendgenski dijagram praha za solvatni oblik X (Slika 1) pokazuje kristalnu strukturu sa karakterističnim pikovima prikazanim u Tablici I.

Rendgenski dijagram praha za Oblik I kabergolina (Slika 2) pokazuje kristalnu strukturu sa karakterističnim pikovima prikazanim u Tablici II.

Rendgenski dijagram praha za poznati toluenski solvat Oblik V kabergolina (Slika 3) opisan u WO01/70740 pokazuje kristalnu strukturu sa karakterističnim pikovima prikazanim u Tablici III koja sledi

Ovi podaci jasno pokazuju daje Oblik X kabergolina novi kristalni pohmorf solvata koji se lako može razlikovati pomoću XRD od poznatog solvata opisanog ranije u tehnici. De-solvatizacija i fazna transformacija Oblika X u Oblik I pod ranije opisanim uslovima (Slika 6), pokazuje daje veći deo Oblika X, koji se karakteriše svojim glavnim pikom na 7.998 stepeni 29 transfotmisan u Oblik I (okarakterisan pikovima na 9.870 i 18.707 stepeni 29) tokom 30 minuta. Transformacija je kompletna posle jednog sata što pokazuje potpuno nestajanje pika na 7.988 29.

Slika 6 jasno pokazuje povoljnu kinetiku desolvatizacije i fazne transformacije Oblika X u Oblik I. Ovi podaci trakođe pokazuju vrlo značajno kratko vreme dobijanja Oblika I iz Oblika X.

Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)

Krive diferencijalne skenirajuće kalorimetrije su dobijene na Mettler-Toledo 822<e>dierencijalnom skenirajućem kalorimetru. Podaci su sakupljeni između 25 i 150°C pri rastu temperature od 10°C/min. Korišćeno je 40 mikro-litarskih aluminijski heremtički zatvorenih posuda sa rupom veličine vrha čiode na poklopcu.

Kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije za Oblik X (Slika 4, pokazuje glavnu endotermalnu pojavu na oko 53°C, praćenu manjom endotermalnom pojavom na oko 74°c. Prva odgovara eutektičkom topljenju Oblika X sa toluenom, dok druga može biti povezana sa postrepenim gubljenjem toluoena usled isparavanja. Za svrhe ovog pronalaska eutektičko topljenje je definisano kao transformacija čvrste faze koja sadrži rastvarač u homogeni tečni rastvor bez bilo kakvog značajnog gubljenja rastvarača povezanog sa čvrstom fazom.

Kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije za Oblik V (Slika 5), pokazuje jednu endotermalnu pojavu na oko 66°C. Ova termalna pojava odgovara eutektičkom topljenju Oblika V u toluenu.

Upoređenje Slika 4 i 5 takode pokauije različitu prirodu Oblika X i V.

Postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina ovog pronalaska je okarakterisan kristalizacijom iz toluena/heptana. Umesto heptana može biti koripćen i heksan. Heptan je međituim prioritetan zbog svoji toksikoloških osobina, kojw su pogodnije za farmaceutsku primenu.

Postupak obuhvata rastvaranje kabergolina u pogodnoj količini toluena, prioritetno u iznosu od 2.5 do 4.9 g toluena po gramu kabergolina, prioritetnije oko 3.5 g toluena po gramu kabergolina, na sobnoj temperaturi.

Kabergolin koji se koristi kao polazni materijal može biti ulje dobijeno sintezom opisanom u Eur. J. Med. Chem., 24, 421, (1989), ili može biti bilo koji kristalni oblik kabergolina ili njihova smeša, uključujući i Oblik I, dobijen postupcima koji su opisani u ranije pomenutim referencama.

Dobijeni rastvor je ohlađen na temperaturu ispod -10°C i mešan preko noći, prioritetno tokom najmanje 18 sati.

Tokom stajanja preko noći na hladnom, rastvor kabergolina u toluenu sa pretvara u gel, koji je za svrhe ovog pronalaska definisan kao gusta ne- Njutnovska suspenzija di-refrigentne čvrste faze u ravnoteži sa zasićenim rastvorom u suspenziji.

Tada je gelu dodan hladni heptan ili heksan, prioritetno oko 10 do 20 g po gramu kabergolina u gelnoj fazi. Ovaj dodatak hladnog heptana ili heksana je označen kao "kaljenje" gelne faze. Ono se odnosi na vrlo jake anti-rastvorne osobine heptana ili heksana za rastvore kabergolina u toluenu. Ove osobine bitno potpomažu smrzavanju čvrste suspenzije kao što je ranije pomenuti gel, u dotično čvrsto stanje, elminisanjem pogonske sile za odgovarajuću transformaciju u čvrstom stanju u kristalne oblike koji mogu biti stabilniji od Oblika X.

Po dodatku heptana ili heksana gel se pretvara u gustu smešu od koje se lako može dobiti suspenzija, a koja je mešana na temperaturi ispod sobne. Pod ovim uslovima, dobija se solvat toluena Oblik X, koji se može regenerisati uobičajenim postupcima, na primer filtriranjem pod sniženim pritiskom ili centrifugalnom filtracijom, praćeno ispiranjem čvrste faze čistim heptanom ili heksanom da bi se otklonili ostaci matične tečnosti i slobodni toluen. Dobijeni kristali Oblika X su vrlo nestabilni kad se izvuku iz svoje matične tečnosti i suštinski se pretvaraju u Oblik I pri stajanju na sobnoj temperaturi, bez ikakvog grejanja, tokom 24 sata.

Kristali Oblika I dobijeni na ovaj specifični način mogu, međutim, da sadrže zaostali toluen na nivou koji nije dozvoljen za farmaceutsku upotrebu i zbog toga je čvrsta faza zagrevana u vakumskoj peći da bi se sadržaj toluena smanjio do prihvatljivog nivoa. Ovaj proces sušenja može biti završen na bilo koji pogodan način, kao što su između ostalih, zagrevanje čvrste faze, smanjenje okolnog pritiska, ili njihova kombinacija. Pritisak pri sušenju i vreme sušenja nisu usko kritični. Pritisak pri sušenju je prioritetno oko 101 kPa ili niži. Kad se smanjuje pritisak sušenja, međutim, temperatura na kojoj se vrši sušenje i/ili vreme sušenj se na sličan način redukuje. Naročito za čvrste faze okvašene rastvaračima sa visokom tačkom ključanja, kao što je toluen, sušenje pod vakuom će omogućiti korišćenje niže temperature sušenja. Optimalna kombinacija pritiska i temperature je obično određena iz dijagrama napona pare u zavisnosti od temperature za toluen i operativnim faktorima povezanim sa projektom sušnice. Vremesušenja treba samo da bude dovoljno da se omogući smanjenje nivoa toluena do farmaceutski prihvatljivog nivoa. Kad je čvrsta fazaa zagrevana da bi se odstranio rastvarač, kao što je zagrevanje u peći, izabrana je temperatura koja prioritetno ne prelazi oko 150°C.

Alternativno. Oblik I kabergolina može biti dobijen direktno iz solvatizovanog kristalnog oblika X dobijenog neposredno posle filtriranja kombinovanim postupkom de-solvatizacije i sušenja. Usled veoma brze kinetike de-sovatizacije i faznog prelaza oblika X u Oblik I, ova kombinovana operacija može biti izvedena ne zahtevajući nikakvu modifikaciju šeme procesa sušenja opisanog u prethodnom pasusu.

Kristali Oblika I kabergolina dobijeni postupkom ovog pronalaska imaju prioritetno polimorfnu čistoću >95%, prioritetnije >98% pri prinosu od više od 90% tež/tež, u poređenju sa oko 60% za način opisan u WO001/70740.

Toluenski solvatni oblik X je takođe predmet ovog pronalaska. Rendgenski dijagram praha oblika X (Slika 1) pokazuje kristalnu strukturu. Ovi podaci pokazuju da se solvat kabergolina Oblik X lako razlikuje pomoću XRD i DSC. Solvat X ovog pronalaska je pravi solvat koji ima fiksirani sastav od oko 0.5 mola toluena po molu kabergolina. Značajne razlike u odnosu na poznati hemisolvatni oblik opisan u WO01/70740 moge se lako uočitit poređenjem odgovarajućih XRD i DSC spektara.

Primeri koji slede sadrže detaljan opis postupka za dobijanje oblika čvrstog stanja kaberegolina koji su ovde opisani. Ovi detaljni opisi padaju unutar obima pronalaska i ilustruju pronalazak ali ne ograničavaju na bilo koji način taj obim. Svi procenti su težinski, osim ako to nije drugačije naznačeno.

Primer 1.Dobijanje solvatizovanog kristalnog Oblika X kabergolina

3 g kabergolina je rastvoreno u 20.5 g toluena u 125 ml obloženom reaktoru opremljenim vazdušnim sistemom za mešanje. Pošto se stvorio bistri rastvor posle mešanja od 142 obrtaja u minutu, reaktor je ohlađen na tačku podešenu na-18°C da bi se postigla temperatura od -15°C u reaktoru. Rastvor je mešan preko noći (najmanje 18 sati). Za to vreme on se pretvorio i gusti gel. U odvojenom reaktoru 45 g heptana je ohlađeno na -15°C i tada prebačeno u reaktor koji sadrži gel tokom perioda od 15 min. Dobijena gusta smeša je mešana na -15°C tokom tri i po sata pre nego što je prebačena u bocu za fitriranje koja radi pod sniženim pritiskom. Kolač je ispran sa 1 ml heptan da se ukloni matična tečnost i ispere višak toluena iz čvrste faze. Ove čvrste faze su uklonjene sa filtra tokom trideset minuta.. Identifikovane su kao Oblik X pomoću XRD, podaci su pokazani na Slici 1 i Tablicil. Prinos je bio oko 10%(tež/tež) na osnovu početnog sadržaja čistog kabergolina "bez toluena".

Primer 2.Dobijanje kristanog Oblika I kabergolina.

Kristalni solvatni Oblik X dobijen u primeru 1 je stavljen u vakumsku peć pod pritiskom od 94.8 kPa na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Temeratura je tada povećana na 43°C i čvrsta faza dalje sušena tokom 24 sata. Sledećih 24 sata sušenja je izvedeno na 60°C. XRD i analiza sadržaja rastvarača čvrstih uzoraka koji su vršeni posle svake faze sušenja su pokazali da se čvrsta faza transformisala u Oblik I posle prve faze sušenja, (na sobnoj temperaturi i visokom vakumu), sadržaj toluena nije, međutim, bio u okviru specifikacije proizoda. Čvrsta faza je zadovoljila sve spcifikacije proizvoda posle drugog sušenja (24 časa na 43°C pod visokim vakumom). Posle sušenja, dobijeni kristalni oblik I je identifikovan pomoću XRD podataka koji su prikazani na slici 2. Opšti prinos je bio oko 93% na osnovu početnog sadržaja čistog kabergolina. Određena polimorfna čistoća je bila >98%.

Claims (15)

1. Postupak za dobijanje kristalnog Oblika I kabergolina, naznačen timeišto - \ sadrži dobijanje toluenskog solvata Oblika X kabergolina i njegovo pretvarar^je^u , \ , kristalni Oblik 1 kabergolina. r 121"' J"'
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što dobijanje toluenskog solvata Oblika X sadrži rastvaranje kabergolina u pogodnoj količini toluena, hlađenje i mešanje dobijenog rastvora, kaljenje dobijenog gela hladnim heptanom ili heksanom, sakupljanje dobijenog solvatnog Oblika X kabergolina koji ima rendgenski dijagram praha prikazan na slici 1 i pretvaranje solvatnog Oblika X u Oblik 1 kabergolina držanjem na sobnoj temperaturi i/ili sušenjem.
3. 3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što je pogodni iznos toluena od 2.5 do 4.0 g toluena po gramu kabergolina.
4. 4. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što je pogodni iznos toluena oko 3.5 g toluena po gramu kabergolina.
5. 5. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što je kabergolin korišćen kao polazni materijal ulje, kristalni oblik, ili njihova smeša.
6. 6. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što je rastvor kabergolina u toluenu hlađen do temperature ispod -10°C i mešan preko noći.
7. 7. Postupak prema zahtevima 2 do 6, naznačen time što je dobijeni gel kaljen hladnim heptanom.
8. 8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time što je hladni heptan dodan gelu u iznosu od 10 do 20 g heptana za svaki gram kabergolina.
9. 9. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što je završno sušenje izvedeno zagrevanjem čvrste faze solvanog oblika X, smanjenjem pritiska okoline koja okružuje čvrstu fazu, ili njihovom kombinacijom.
10. 10. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što su postupci desolvatizacije i sušenja kombinovani.
11. 11. Solvatni oblik X kabergolina koji ima rendgenski dijagram praha prikazan na slici 1.
12. 12. Solvatni oblik X kbergolina koji ima karakteristične pikove na rendgenskom dijagramu praha prikazanim u Tablici I koja sledi:
13. 13. Postupak za dobijanje solvatnog oblika X kbergolina kao što je definisano u zahtevima 11 ili 12, naznačen time što postupak obuhvata rastvarnje kabergolina u pogodnoj količini toluena, hlađenje dobijenog rastvora i njegovo mešanje , kaljenje dobijenog gela hladnim heptanom ili heksanom, i sakupljanje dobijenog solvatnog oblika X kabergolina.
14. 14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time stoje dobijeni gel kaljen hladnim heptanom.
15. 15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time što je količina hladnog heptana za kaljenje gela iznosi od 10 do 20 g za svaki gram kabergolina