RS79703A - Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina - Google Patents

Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina

Info

Publication number
RS79703A
RS79703A YU79703A YUP79703A RS79703A RS 79703 A RS79703 A RS 79703A YU 79703 A YU79703 A YU 79703A YU P79703 A YUP79703 A YU P79703A RS 79703 A RS79703 A RS 79703A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
hydrogen
mixture
pyridinyl
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
YU79703A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Geoffrey Edward Gymer
Harry Ralph Howard
Alan Stobie
Mark David Andrews
David Hepworth
Donald Stuart Middleton
Original Assignee
Pfizer Limited
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited, Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Limited
Publication of RS79703A publication Critical patent/RS79703A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) pokazuju aktivnosti kao selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina.

Description

Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja inhibiraju ponovni unos monamina. Tačnije jedinjenja ovog pronalaska pokazuju aktivnost kao selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (SSIRs) i kao takvi nalaze primenu u različitim terapeutskim oblastima. Jedinjenja ovog pronalaska su posebno korisna u lečenju su posebno korisna u lečenju ili prevenciji različitih oboljenja , uključujući i ona koja obuhvataju regulaciju funkcije monoamin transportera, kao stoje depresija, hiperaktivni poremećaj pažnje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualne disfunkcije uključujući prevremenu ejakulaciju , i farmaceutske formulacije koje sadrže ova jedinjenja.
US 5,190,956 opisuje klasu fenoksifenil jedinjenja koja pripadaju klasi antagonista dopamina.
Prema prvom aspektu pronalazak opisuje jedinjenje opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe;
gde :
L i U, koji mogu biti isti ili različiti, su -N-, -N^-O")- ili -C(H)-;
M i Q, koji mogu biti isti ili različiti, su -N-, -N^-O")- ili -C(R<4>)-;
pri čemu A sadrži 1 ili 2 atoma azota i u slučaju kada je L, U, L ili Q , -N<+>(-0~)-,
prsten A ne sadrži dugi atom azota;
R 1 i R 2, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, Ci_6 alkil, (CH2)m(C3_6cikloalkil) gde
* 1*2
je m = 0, 1,2 ih 3 ili R i R zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju
azetidinski prsten;
W, Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, halogen, Ci^alkil, CF3, OCF3, Ci.
4alkiltio, ili C1-4 alkiloksi; ili Y i Z su vezani tako da, zajedno sa međusobno vezanim atomima Y i Z, obrazuju kondenzovan 5- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan i u slučaju kada Y i Z obrazuju heterociklični prsten, pored atoma ugljenika, veza sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota; i gde
W, Y i Z nisu vodonik;
i
svaki R<4>je nezavisno:
A-X, gde je A = -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2; X je vodonik; CONR<6>R<7>, S02NR<Ć>R<7>,
S02NC(=0)R<6>, hidroksi, Cm alkoksi, NR<8>S02R<9>, N02, NR<6>R", CN, C02R<10>, SR<10>, S(0)R<9>ili S02R<10>; R<6>, R<7>,R<8>i R<10>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili C1.6alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>; R<9>je C1-6alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>; R11 je vodonik, Q.6 alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>, C(0)R<6>, C02R<9>, C(0)NHR<6>ili S02NR<6>R<7>; R12 je fluoro (poželjno do 3), hidroksi, C02H, C3.6cikloalkil, NH2, CONH2) Ci.6 alkoksi, Ci.6alkoksikarbonil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od N, S i O, po potrebi supstituisan jednim ili više R<13>; ili R<6>i R<7>, zajedno sa azotom za koji su vezani, obrzuju 4-, 5- ili 6-člani heterociklični prsten po potrebi supstituisan nezavsno jednim ili više R<13>; ili
5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatome odabrane od N,
S i O, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<13>;
gde je R<13>, hidroksi, Ci-C4alkoksi, fluoro, Ci-Cealkil, haloalkil, haloalkoksi,
-NH2, -NH(Ci-C6alkil) ili -N(Ci-C6alkil)2; ili
kada su i M i Q, CR<4>, R<4>grupe su povezane tako da zajedno sa međusobno vezanim atomima, R<4>grupa obrazuje 5-, do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan (poželjna veza -(CH4)-).
Osim kad je drugačije napomenuto, alkil grupa može biti prava ili razgranala ,a sastoji se od 1 do 6 atoma ugljenika, poželjno 1 do 4, a posebno 1 do 3 atoma ugljenika. Osim kad je drugačije napomenuto, heterociklil grupa sadrži 5 do 7 atoma u prstenu od kojih do 4 mogu biti hetero-atomi poput azota, kiseonika i sumpora, i mogu biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični. Primeri heterociklil grupa su furil, tienil, piolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piperidinil, dioksanil, morfolino, ditianil, tiomorfolino, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, sulfolanil, tetrazolil, triazinil, azepinil, oksazepinil, tiazepinil, diazepinil and tiazolinil. Dalje, izraz heterociklil se odnosi na konenzovane heterociklil grupe, na primer benzimidazolil, benzoksazolil, imidazopiridinil, benzoksazinil, benzotiazinil, oksazolopiridinil, benzofuranil, hinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinazolinil, benzotiazolil, ftalimido, benzofuranil, benzodiazepinil, indolil i izoindolil. Izraz heterociklični treba slično protumačiti.
Osim kad je drugačije napomenuto, svaka karbociklična grupa sadrži 3 do 8 atoma u prstenu, i može biti zasićena, nezasićena ili aromatična. Preferentni zasićene karbociklične grupe su ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil. Preferente nezasićene akrbociklične grupe sadrže do 3 dvostruke veze. Prepferentna aromatična karbociklična grupa je fenil. Izraz karbocikličan treba slično protumačiti. Dalje , izraz karbociklil obuhvata svaku kombinaciju konenzovanih karbociklil grupa, na primer, naftil, fenantril, indanil i indenil.
Poželjno je da jedna od L, U, M i Q je -N- ili -N^-O")-. Odnosno, L je -C(H)-.
Poželjno za R 1 i R 2, koji mogu biti isti ili različiti, da su vodonik ili Cj.6alkil, (poželjno metil) ili R 1 i • R 2, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju azetidinski prsten. Još bolje je daje R1, metil, a R<2>, vodonik ili metil; ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju azetidinski prsten. Takođe je poželjno za R<1>daje metil i R<2>, vodonik ili metil.
Poželjno za W, daje vodonik, Ci_6 alkil, (poželjno metil ili etil), Ci^alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi) ili halogen (poželjno hloro, fluoro ili bromo) i Y i Z su kao što j definisano u prvom aspektu.
Poželjno je dalje daje W, vodonik, metil ili etil; i Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti , su vodonik, metil, etil, CF3, OCF3, metiltio, etiltio, metoksi, etoksi, hloro, fluoro ili bormo; ili Y i Z su povezani tako da, zajedno sa ostalim vezanim atomima, Y i Z obrazuju 5- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan i gde Y i Z obrazuju heterociklični prsten, pored atoma ugljenika, veza sadrži jedan ili dva heteroatom nezavisno odabranih od kiseonika, sumpora ili azota; gde W, Y i Z nisu svi po vodonik.
Dalje je poželjno daje W, vodonik; i Y i Z , koji mogu biti isti ili različiti , su vodonik, fluor, hlor, metil, etil, metiltio, etiltio, metoksi ili etoksi; ili Y i Z si vezani tako da, zajedno sa ostalim vezanim atomima, Z i Y obrazuju 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadži jedan ili više atoma sumpora; pri čemu Y i Z nisu oba po vodonik.
Kada su Y i Z tako vezani da zajedno sa ostalim međusobno vezanim atomima, Z i Y obrazuju 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više atoma sumpora, preferentna vezivanja , radi obrazovanja kondenzovanog prstena , su -S(CH2)2-, -CH2S-CH2-, ili -S(CH2)20- gde bilo koji kraj ovih grupa odgovara ili grupi Y ili grupi Z.
Dalje, u slučaju kad je prisutna R<4>, je nezavisno -(CH2)p-X-, gde je p, 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1); X je vodonik, CONR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, S02NH(C=0)R<6>, hidroksi, Ci.4alkoksi, NR<8>S02NR<9>, N02, NR<6>R<U>, CN, CO2R<10>; SR<10>, S(0)R<9>ili SO2R<10>; gde su R<6>, R<7>, R<8>, R<10>ili R<11>, koji mogu biti isti ili različiti , su vodonik ili Ci_6alkil (poželjno metil ili etil); i R9 je C1-6 alkil, (poželjno metil ili etil).
Dalje je poželjno u slučaju kad je prisutna R<4>, je nezavisno -(CH2)p-X-, gde je p, 0 ili 1; Xje vodonik, CONR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, NR<8>S02NR<9>,hidroksi, ili NR<6>R<U>, R<6>, R<7>, R<8>ili R<11>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Cj.6 alkil (poželjno metil ili etil); i R<9>je C1-6alkil (poželjno metil ili etil). Dalje je poželjno za svako R<4>daje vodonik ili metil.
Poželjno je za
jedan od L, U, M i Q je -N- ili -N^-O")-;
R<1>i R<2>, koji mogu biti isti ili različiti , su po vodonik ili C1.6alkil; ili R<1>i R<2>,
zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju azetidinski prsten;
Wje vodonik, Ci_6 alkil (poželjno metil ili etil), Cm alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi) ili halogen (poželjno hlor, fluor ili brom) i Y i Z su definisani kao u prvom aspektu;
Kada u slučaju kad je prisutna svako R<4>, je nezavisno -(CH2)p-X-, gde je p, 0, 1 ili 2 (poželjno 0 ili 1); X je vodonik, CONR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, S02NH(C=0)R<6>,
hidroksi, CMalkoksi, NR<8>S02NR<9>, N02, NR<6>R<n>, CN, C02R<10>; SR<10>, S(0)R<9>ili S02R<10>; gde su R<6>, R<7>, R<8>, R<10>ili R11, koji mogu biti isti ili različiti , su vodonik ili Ci-6 alkil (poželjno metil ili etil; i R9 je Ci-6 alkil, (poželjno metil ili etil).
Dalje je preferentno za:
L, daje-C(H)-;
Uje-C(H)- ili-N-;
M i Q, koji mogu biti isti ili različiti, su -N- ili -C(R<4>)-;
R<1>je metil;
R<2>je vodonik ili metil;
W je vodonik;
Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, fluor, hlor, metil, etil metiltio,
metoksi ili etil; ili Y i Z su tako povezani da sa osatlim međusobno vezanim atomima ; Z i Y obrazuju 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više atoma sumpora (preferentna povezivanja su preko preko -S(CH2)2-, -CH2S-CH2-, ili -S(CH2)20- gde bilo koji kraj ovih grupa odgovara ili grupi Y ili grupi
Z.
Svako R4 je nezavisno-(CH2)p-X-, gde je p, 0 ih 1; X je vodonik, CONR<6>R<7>,
S02NR<6>R<7>, S02NH(C=0)R<6>, hidroksi ili NR<6>R<H>, gde su R<5>, R<7>, R<8>ili R11, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Ci_6 alkil (poželjno metil ili etil; i R9 je Ci-6 alkil, (poželjno metil ili etil) (poželjno svako R4 je vodonik ili metil).
Prepeferentna jedinjenja su:
N-metil- N-({4-[ 4- (metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin, N- {[4-(2,3-dihidro-1 -benzotien-5-iloksi)-3-piridinil]metil}- N-metilamin, N-({4-[3-hloro-4-( metilsulfanil)fenoksi]-3-piridinil}metil)- N-metilamin, N-metil- N-({3-[ 4- (metilsulfanil) fenoksi ]-4-piridinil}metil) amin,
N-metil- N-( {3-[3-metil-4- (metilsulfanil) fenoksi ]-4-piridinil}metil)amin, N-{[4-(2,3-Dihidro-l ,4-benzoksatiin- 7 -iloksi)-6-metil-3-piridinil]metil}-N-metilamin, N-metil- N-( {6-metil-4-[3-metil-4-( metilsulfanil) fenoksi]-3-piridinil}metil)amin,
N-( {4-[3-hloro-4-( metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)- N, N-dimetilamin, N-({4-[3- fluoro-4-( metilsulfanil) fenoksi ]-3-piridinil}metil)- N, N-dimetilamin,
N, N-dimetil- N-({3-[ 4-( metilsulfanil)fenoksi]-4-piridinil}metil)amin, N- {[4-(2,3-dihidro-1 -benzotien-5-iloksi)-3-piridinil]metil}-N, N-dimetilamin, N-({4-[3-Metoksi-4-(metilsulfanil)-fenoksi]-3-piirdinil}metil)- N, N-dimetilamin,
N, N-dimetil- N-({4-[ 4-(trifluorometil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin,
N, N-dimetil- N-({4-[ 4-( metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin, i N, N-dimetil- N-({4-[3-metil-4-( metilsulfanil) fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin.
Kako bi se izbegle nedoumice, osim u slučaju kad je drugačije napomenuto, izraz supstituisan se onosi na supstituiciju jendom ili više označenih grupa. U slučaju kada grupe mogu biti izabrane od brojnih alternativnih grupa, odabrane grupe mogu biti iste ili različite. Radi uklanjanja nedoumica, izraz nezavisno označava da je jedan ili više supstituenata odabrano iz grupe mogućih supstitunata, ovi supstituenti mogu biti isti ili tazlučiti.
Farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli jedinjenja formule I obuhvataju odgovarajuće soli adicionih kiselina, koje su dobijene od kiselina koje obrazuju ne-toksične soli kao na primer hidrhidrat/hlorid, bromhidrat/bromid, iodohidrat/iodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, fumarat, pamoat, aspartat, bezilat, bikarbonat/karbonat, kalzilat, D i L-laktat, F i L-tartarat, edizilat, mezilat, malonat, orotat, gluceptat, metilsulfat, stearat, glukuronat, 2-napsilat, tozilat, hibenzat, nikotinat, izetionat, malat, maleat, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, ezilat i pamoatne soli.
Odgovarajuće bazne soli koje se dobijaju od baza koje obrazuju ne-toksičen soli su: soli natrijuma, kalijuma, aluminijuma, kalcijuma, magnezujuma, cinka,
holina, dioalmina, olamina, arginina, glivina, trometamina, benzatina, lizina, maglumina i diemtilamina. Pregled pogodnih farmaceutskih soli daje u Berg et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19; 1977; Bughlev et al, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; i P L Gould, Encvclopedia of Pharamceutical Technologv, Marcel Debker Inc. New York 1996, Volume 13, str. 453-497.
Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinejnja pronalaska uključuju njihove hidrate.
Takođe su ovim pronalaskom obuhvaćeni i polimorfi jedinjenja i njegovih brojnih soli.
U daljem tekstu, jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi solvati ili polimorfi, definisani u svakom aspektu pronalaska (osim intermedijemih jedinjenja u hemijskim procesima) su označena kao "jedinjenja pronalaska".
Jedinjenja pronalaska imaju tu osobinu da su selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (SRs) (i postoji veliak verovatnoća da imaju ublažene sporedne efekte), imaju brzi početak akcije (što ih čini pogodnim za administraciju neposredno pre željenog efekta), progodne su jačine i odgovarajućih osobina. Preferentna su jedinjenja koja selektivno inhibiraju ponovni unos serotonina, ali ne i noradrenalin ili dopamin.
Jedinjenja pronalaska imaju jedan ili više hiralnih centara pa kao takvi javljaju se u više steroizomemih oblika. Steroizomeri i njihove smeše su obuhvaćeni predmetom ovog pronalaska. Racemska jedinjenja se mogu odvojiti ili preparativnom HPLC i kolonom sa hiralnom stacionarnom fazom ili razdvojiti da daju individualne enantiomere prema metodama poznatim prosečnom stručnjaku. Dalje, hiralna intermedijema jedinjenja se mogu razdvojiti i koristiti za dobijanje hiralnih jedinjenja pronalaska.
Jedinjenja pronalaska se mogu javiti u jednom ili biše atutomernih oblika. Svi tautomeri i njihove smeše su obuhvaćene ovim pronalaskom. Na primer, zahtev za 2-hidroksipiridinil, takođe pokriva i njegov tautomerni oblik a-pirodinil.
Pronalazak takođe obuhvata radioaktvino obeležena jedinjenja.
Prosečan stručnjak će videti da određeni zaštićeni derivati jedinjenja pronalaska, koji se mogu pripremiti pre poslednje faze uklanjanja zaštite, mogu da ne budu farmakološki aktivni, ali mogu, u određenim slučajevima, da se nakon administracije oralnim ili parenteralnim putem metabolišu u telu i daju jedinjenja pronalaska koja su farmakološki aktivna. Ovakvi derivati se mogu označiti kao "prolekovi". Dalje, određena jedinejnja pronalaska mogu da se ponašaju kao prolekovi drugih jedinjenja pronalaska.
Svi zaštićeni derivati i prolekovi jedinjenja pronalaska su obuhvaćena ovim pronalaskom. Primeri odgovarajućih pro-lekova jedinjenja ovog pronalaska su opisani u Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 i u Topics in Chemistrv, Chapter 31, pp306-316 i u "Design of Prodrugs" , H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (opisi u dokumentima koji su ovde dati kao reference).
Prosečan stručnjak će videti da određene grupe, prosečnom stručnjaku poznate kao "pro-grupe", na primer kao što je opisao H. Bundgaard u "Design of Prodrugs" ( opis dokumenta koji je ovde naveden kao referenca) se mogu postaviti na odgovarajuće funkcionalne grupe, kada su ove funkcionalne grupe prisutne ujedinjenjima ovog pronalaska.
Preferentni prolekovi za jedinjenja pronalaska su: estri, karbonati, estri, hemiestri, fosfatni estri, nitro estri, sulfatni estri, sulfoksidi, amidi, karbamati, azo-jedinjenja, fosfoadmidi, glikozidi, etri, acetali i ketali.
Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti, po poznatim metodama na više načina. U sledećim shemama, osim kad je drugačije navedeno R<1>do R<13>, L, U, M, Q, W , Y i Z su kao stoje definisano u prvom aspektu. Ovi procesi predstavlaju osnovu za ostale aspekte pronalaska.
Kroz specifikaciju, opšte formule su označene rimskim brojevima I, II, II, IV itd. Podgrupe ovih opštih formula su deflnisane kao Ia, lb, Ic itd... IVa, lYb, Ive itd.
Jedinjenja opšte formule I se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule Ha, različitim metodama (videti Shemu 1)
i) jedinjenja opšte formule I se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule II gde je T, -CHO, rekacijom sa aminom formule HNR'R<2>(ili njego njegovom soli), posle čega sledi redukcija sa hidrid redukujućim agensom u odgovarajućem rastvaraču. U slučaju kada je ili R<1>ili R<2>vodonik, pogodni rastvarač je protični rastvarač kao stoje etanol, a natrijum borhidrid je odgovarajući
redukujući agens kao šro je priakzano Primerima 18 do 33 i 56 do 57. U slučaju kada ni R<1>ni R<2>nisu vodonik, tetrahidrofuran/dihlormetan je pogodan sistem rastvarača, a natrijum triacetoksibornidrid je odgovarajući redukujući agens. U ovim reakcijama, upotreba soli NHR'R<2>kao što je hidrohlorid ili acetat je preferentna, a dodatne baze koje pomažu rastvorljivost soli HNR'R<2>, kao trietilamin se može po potrebi dodati sa sirćetnom kiselinom, kao stoje dato u Primerima 94 do 99 i 101.
ii) Jedinjenja opšte formule I se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule II gde jeT, -CO2R<10>i R<10>= metil ili etil, reakcijom sa aminom opšte formule NHR'R<2>, dobija se amid, nakon čegaa seldi redukcija pri čemu se dobija amin.
iii) Jedinjenja opšte formule I se mgu dobiti od jedinjenja opšte formule II gde je T , cijano, redukcijom odgovarajućeg amina formule -CH2NH2, primenom hidrid redukujućeg agensa kao stoje BH3. THF ili litijum aluminijum hidrid (kao što je dato u Primerima l do 16) ili hidrogenizacijom sa odgovarajućim metalnim katalizatorom na primer Raney Niki (vidi primer 17).
iv) Jedinjenja opšte formule I se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule II gde je T, -C(0)NR 1R 2, redukcijom pri čemu se dobija amin, na primer hidrid redukujućim agensom kao što je BH3.THF ili litijum aluminijum hidrid (videti Primere 38 i 54).
Alternativno Jedinjenja opšte formule I sa datom grupom NR1 R2 se mogu konvertovati u druga jedinjenja opšte formule I koja imaju različite NR'R<2>grupe. Na primer: i) jedinejnja formule I gde je ili R<1>ili R<2>, vodonik, mogu se konvertovati u jedinjenje formule I gde ni R<1>ni R<2>nisu vodonik, reakcijom sa aledhidom i hidrid redukujućim agensom. Pogodni aldehidi su formaldehid, pogodni redukujući agensi su natrijum tri(acetoksi)borhidrid i poželjno je da se reakcija odvija u rastvaraču koji ne utiče na reakciju, kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi ili nižoj temperaturi, kao što je dato u Primerima 59 do 93 i postupak opisan za Primer 58.
ii) Jedinjenja formule I gde je R 1 ili R 2, vodonik, mogu se kovertovati u jedinjenje formule I gde je R<1>ili R<2>, metil, reakcijom sa formil-reagensom, na
primer pentafluoro fenil formatom, u pogodnom rastvaraču, zatim sledi redukcija intermedijernogN-formil jedinjenja , hidrid redukujućim agensom kao stoje BH3. THF ili litijum aluminijum hidrid u inertnom rastvaraču, poželjno na povišenoj temperaturi. Pogodni formil-agensi su pentafluorofenil format (dobijen od mravlje kiseilna, pentafluorofenol i dicikloheksakarbodiimid) i odgovarajući rastvarači za formilaciju obuhvataju i dihlormetan. Odgovarajući agensi podraumevaju i boran-tetrahidrofuran kompleks i pogodan inertni rastvarač za redukciju je tetrahidrofuran, kao što je dato u Primerima 34 do 47 i 55.
Jedinjenja formule I gde je M ili N, -C(R<4>)- se mogu dobiti od odgovarajućih halo jedinjenja različitim metodama: i) jedinjenja formule I, gde je M ili Q, -C(CN)-, mogu se dobiti reakcijom odgovarajućeg halo jedinjenja sa cijanidnom soli u prisustvu Pd(0) ili (II) katalizatora u rastvaraču sa visokom tačkom ključanja na povišenoj temperaturi. Pogodni Pd katalizatori je i paladijum tetrakis(trifenilfosfm), odgovarajuća cijanidna soje Zn(CN)2,a pogodan rastavarač sa visokom tačkom topljenja koji ne utiče na reakciju je dimetilformamid.
ii) Jedinjenja formule I gde je M ili Q -C(C02R)- se mogu pripremiti reakcijom odgovarajućeg halo jedinjenja sa ugljen monoksidom pri visokom pritisku sa Pd(0) ili )II= katalizatorom, u alkoholnom rastvaraču (ROH gde je R, Ci-C4alkil), u prisustvu baze pri povišenim temperaturama. Na primer, reakcija se može sprovesti na pritiscima od 100 do 200 p.s.i., dok je odgovarajući Pd katalizator dihloro[l-r-bis(difenilfosfino)ferocen]-paladijum (II) hlorid dihlormetan produkt pripajanja, pogodna baya je trietilamin i odgovarajući alkoholni rastvara; je metanol kao što je opisano u Primerima 107.
Alternativno Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(R<4>)- mogu se dobiti od odgovarajućeg jedinjenja formule I, gde je M ili Q, -C(R<4>)-, različitim metodama (postupcima).
i) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(R4)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(R<4>)- dejstvom redukujućeg agensa u protičnom rastvaraču, na sobnoj temperaturi ili na
temperaturi višoj od sobne. Pogodan redukujući agens je i prah gvožđa/
kalcijum hlorid, pogodan rastvarač je vodeni etanol ili sirćetna kiselina. ii) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(NHS02R<9>)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(NFJ.2)- reakcijom sa reagensom za sulfonovanje u prisustvu baze u inertnom rastvaraču koji ne utiče na reakciju na sobnoj temperaturi ili temperaturi nižoj od sobne. Pogodni reagens za sulfonovanje je i metansulfonil hlorid, odgovarajuća
baza je trietilamin ,a inertan rastvarač je i dihlorometan.
iii) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(NR<8>S02R<9>)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -CCNHSO2R<9>)-reakcijom alkilirajućeg agensa i baze u pogodnom inertnom rastvaraču . Primeri za odgvoarajući alkilirajući agenas je metil iodid, baze - kalijum
karbonat, a inertnog rastvarača, acetonitril.
iv) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(C(=0)NH2)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(CN)- hidrolizom , pod baznim, oksidativnim ili kiselim sulovima. Bazna hidroliza se pretežno odvij sa hidroksidnom soli kao što je kalijum hidoksid u
protičnom rastvaraču kao što je t-butanol na povišenim temperaturama. v) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(CH2OH)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(C02R<10>)- , reakcijom sa hidrid redukujućim agensom, kao što je litijum aluminijum
hidrid.
vi) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(C02H)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(C02R<9>)- , reakcijom sa pogodnom hidroksidnom soli u prisustvi vode ili odgovarajućeg ko-rastvarača. Pogodna hidroksidna soje litijum
hidroksid, a ko-rastvarač , metanol, što je i opisano u Primerima 108. vii) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(CON<6>R<7>)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(CC>2H)- , reakcijom sa agensom za kuplovanje, bazom i aminom HNR<6>R<7>u pogodnom inertnom rastvaraču koji ne utiče na reakciju. Odgovarajući agens za
kuplovanje je i l-(3-dimetilarmnopropil)-3-etilkarbodiirnid hidrohlorid u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol, odgovarajuća baza je NN-diizopropiletilamin , a rastvarač je dihlormtan kao što je dato u Primerima 108.
viii) Jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(C02H)-, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja formule I gde je M ili Q, -C(Me)- , reakcijom sa odgovarajućim reagensom oksidacij u rastvaraču koji ne utiče na reakciju.
Jedinjenja formule II se mogu pripremiti od kondenzovanih jedinjenja opšte formule IV sa jedinjenjima opšte formule III, gde LG je odgovarajuća odlazeća grupa ka što je halogen (F, Cl, Br ili I) ili sulfonatni estar kao recimo trifluorometansulfonat ili metansulfonat (poželjno LG je F ili Cl) (videti Shemu 2). Ovakva reakcija kondenzovanja se može izvesti po metodama poznatim u tehnici, kao što je reakcija sa kalijum karbonatom u pogodnom rastvaraču kao što je dimetilformamid pod odgovarajućim reakcionim uslovima kao što je povišena temperatura i inertna atmosfera (videti Preparate 16 do 63). Ovaj postupak otvara nove aspekte ovog pronalaska.
Alternativno jedinjenja formule II, gde je T, -CONR'R<2>, mogu se dobiti od ocgovarajućih jedinjenja formule II, gde je T, -CO2H, u reakciji sa agensom za kuplovanje i aminom HNR'R<2>u pogodnom inertnom rastvaraču koji ne utiče na reakciju. Pogodan agens za kuplovanje je karbonildiimidazol, odgovarajući amin je metilamin i pogodan rastvarač je tetrahidrofuran kao što je dato u Primeru 64, u daljem tekstu. Jedinjenja formule II, gde je T, -CO2H se mogu dobiti od jedinjenja formule II gde je T, - CN, reakcijom sa pogodnom soli hidroksida u prisustvu vode i odgovarajućem ko-rasvaraču na pogodnoj temperaturi. Pogodna so hidroksida je natrijum hidroksid, a pogodan ko-rastvarač je etanol kao što je dato u Primeru 64 u daljem tekstu.
Mnoga jedinjenja formule IV su ili poznata i komercijalno dostupna ili su dostupna od komercijalno dostupnih materijala prema poznatim tehnikama (videti Primere, u daljem tekstu). Neka jedinjenja formule I su i nova. Prema daljem aspektu, pronalazak opisuje sledeća jedinjenja opšte formule IV:
Jedinjenja formule III su su ili poznata i komercijalno dostupna ili su dostupna od komercijalno dostupnih materijala prema poznatim tehnikama (videti Primere, u daljem tekstu). Posebno jedinjenja formule III gde M ili Q su -C(R<4>)-, mogu se odbiti od odgovarajućih halo jedinjenja, na analogan način prethodnim postupcima koji opisuju dobijanje jedinjenja formule I. Alternativno, jedinjenja formule III gde M ili Q su - C(R4)-, mogu se dobiti od odgovarajućeg jedinjenja formule III, na način analogan onom opisanom za prethodno opisane postupke a koji se odnose na dobij anje jedinjenja formule
I.
Prosečan stručnjak će uvideti da se u odgovarajućim slučajevima uvođenje R<4>može izvesti pre konverzije T u -CH2NR'R<2.>
Dalje, prosečan stručnjak će uvideti da se etarsko kuplovanje (vidi Shemu 2) može izvesti posle konverzije grupe T u grupu -CH2NR 1 R 2.
Prosečan hemičar će uvideti da se diaril etri mogu pripremiti prema brojnim sintetičkim metodologijama. Za pregled metodologija videti J S Sawyer, Tetrahedron, 56
(2000) 5045-5065, navedeni ovde referensom. Detaljnije, jedinjenja opšte formule II se mogu dobiti od jedinjenja V i VI, gde je LG odgovarajuća odlazeća grupa kao što je halogen (F, Cl, Br ili I) ili sulfonat estar kao što je trifluormetansulfonat ili metansulfonat (poželjno LG je F ili Cl) (vidi Shemu 3). Odgovarajući reakcioni uslovi su slični onim opisanim za reakciju kuplovanja prikazanu na Shemi 2, po potrebi uprisustvu odgovarajućeg metalnog katalizatora.
Jedinjenja formule V i Vi su ili poznata ili ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od komercijalno dostupnog materijala prema poznatim tehnikama (videti Primere u daljemt tekstu).
Prosečan stručnjak će uvideti da se osetljive funkcionalne grupe možda moraju zaštiti i zaštita ukloniti tokom sinteze jedinjenja formule I. ovo se može izvesti poznatim tehnikama, na primer kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Svnthesis" , 3-će izdanje, T W Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Ine, 1999.
Jedinjenja pronalaska su korisna budući da pokazuju farmakolšku aktivnost kod sisara, uključujući čoveka. Dalje, korisni su u lečenju ili prevenciji oboljenja kojima je obuhvaćena i funkcija transorter monoamina . Oboljenja koja treba napomenuti u vezi sa ovim su hipertenzija, depresija (npr. depresija kod pacijenta obolelih od raka, depresija kod pacijaneta obolelih od Parkinson-ove bolesti, depresija postmiokardijalne infrakcije, subsindromalna simptomatična depresija, depresija kao posledica neplodnosti kod žena, pedijatarska depresija., velika depresija, depresija koja se javlja samo jednom, učestane depresije, depresija uslovljena zlostavljanjem u detinjstvu, post-porođajna depresia i sindrom džangrizavog starca), poremećaj opšte anksioznosti, fobija (npr. agorafobija, fobija od socijalizacije i jednostavne forbije), posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, prevremena ejakulacija, poremećaji u ishrani (npr. anoreksična nervoza i bulimična nervoza), gojaznost, bolesti zavisnosti (npr. zavisnost od alkohola, kokaina, heroina, fenobarbitala, nikotina i bezodiazepina), klaster glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ovo oboljenje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panično oboljenje, poremećaji pamćenja (npr. demencija, amnestična oboljenja ikognitivni deficit u starosti (ARCD), Parkinson-ova bolest (npr. demencija kod Parkinson-ove bolesti, neuroleptično-indukovan parkinsonizam i tardivna diskinezijaza), endokrini poremećaji (npr. hiperprolacmemija), vazospazam (posebno u cerebralnoj vaskulaturi), cerebralna ataksija, oboljenja gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u pokretljivosti i sekreciji), negativne simptome šizofrenije, premenstrualni sintrom, sindrom fibromalgije, stres inkontinencija, Tourett-ov sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, impontencija kod mušakaraca, hiperaktivni poremećaj pažnje (ADHD), hronična paroksimalna hemikarnija, glavobolja (povezana sa vaskularnim oboljenjim), emocinalna labilnost, patološko plakanje, poremećaj spavanja (katepleksija) i šok.
Oboljenja od posebnog interesa su depresija, hiperaktivni poremećaj pažnje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualne disfunkcije uključujući (naročito) prevremenu ejakulaciju. Prevremena ejakulacija se može definisati kao stalna ili učestana ejakulacija pre, nakon ili neposredno posle penetracije penisa prilikom seksulanog odnosa. Takođe se može opisati kao ejakulacija pre želje individue [videti "The Merck Manual", 16<th>edicija, p, 1576, izava; Merck research Laboratories, 1992].
Tako, prema daljim aspektima ovaj pronalazak obezbeđuje:
i) Jedinjenje formule (I), kao što je definisano u prvom aspektu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i polimorfe, za upotrebu kao medikament.
ii) Primenu jedinjenja formule (I), kao što je definisano u prvom aspektu,
njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili polimorfa za dobijanje leka za lečenje ili prvenciju oboljenja kojima je obuhvaćena i funkcija transorter monoamina, na primer, hipertenzija, depresija, poremećaj opšte anksioznosti, posttraumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, prevremena ejakulacija, poremećaji u ishrani, gojaznost, bolesti zavisnosti, klaster glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ovo oboljenje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panično oboljenje, poremećaji pamćenja, Parkinson-ova bolest, endokrini poremećaji, vazospazam ,
cerebralna ataksija, oboljenja gastrointestinalnog trakta (uključujući i promene u pokretljivosti i sekreciji), negativne simptome šizofrenije, premenstrualni sintrom, sindrom fibromalgije, stres inkontinencija, Tourett-ov sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, impontencija kod mušakaraca, hiperaktivni poremećaj pažnje (ADHD), hronična paroksimalna hemikarnija, glavobolja (povezana sa vaskulamim oboljenjim), emocinalna labilnost, patološko plakanje, poremećaj spavanja (katepleksija) i šok. Primenu jedinjenja formule (I), kao stoje defninisano u prvom aspektu, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili polimorfa, za dobijanje leka za lečenje ili prevenciju oboljenja kojima je obuhvaćena i funkcija transorter monoamina, gde je oboljenje depresija, hiperaktivni poremećaj pažnje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualna
disfunkcija.
iv)
(iii) Primena jedinjenja opšte formule (I) kao stoje definisano u prvom aspektu, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i polimorfa, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju prevremene ejakulacije i takođe obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije prevremene ejakulacije koja
obuhvata administraciju ovog jedinjenja obolelom pacijentu.
(iv) Postupak lečenja ili prevencije depresije, hiperaktivnog poremećaja pažnje, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaj post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualne disfunkcije uključujući prevremenu ejakulaciju, a koji obuhvata administraciju obolelom pacijentu teraputski efikasne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u prvom
aspektu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe. (v) Postupak povećanja ejakulacione latentnosti, koji obuuhvata administraciju efikasne količine jedinjenja formule (1) kao stoje definisano u prvom aspektu, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili polimorfa, muškarcu koji želi da poveća ejakulacionu latentnost. (vi) Jedinjenje formule (I) kao što je demisano u prvom aspektu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, polimorfi, za lečenje ili prevenciju poremećaja kojima je obuhvaćena funkcija transorter monoamina, na primer depresija, hiperaktivni poremećaj pažnje, opsesivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualne disfunkcije uključujući prevremenu ejakulaciju.
Treba napomenuti da sve ovde navedene reference koje upućuju na lečenje, obuhvataju kurativno, paliativnos i profilaktičko lečenje.
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati sami ili kao deo kombinovane terapije. Ako je aministrirana kombinacija aktivnih agenasa, onda se oni mogu adminsitrirati istoveremeno, odvojeno ili jedan za drugim. Tačnije, jedinjenja pronalaska se mogu kominovati sa sledećim: Alfa -blokeri (npr. fenotolamin, doksazasim, tanzulosin, terazasin, prazasin ) i Primer 19 u WO9830560;
Apomorfin-opis primene apomorfina kao farmaceutskog preparata se može naći u US-A-5945117;
Dopamin D2 agonisti (npr. Priprixal, Pharmacia Upjohn jedinjenje borj PNU95666);
Melanokortin receptor agonist (npr. Melanotan II);
PGE1 receptor agonisti (npr. alprostadil);
Monoamin transporter inhibitori, poseno inhibitori ponovnog unosa Noradrenalina (NRIs) (npr. Reboxetin), ostali inhibitori ponovnog unosa serotonina (SRIs) (npr. paroksetin) ili inhibitri ponovnog unosa dopamina (DRIs);
5-HTiaantagonisti (npr. robalzotan);
PDE inhibitori kao što je PDE2 (npr. eritro-8-(2-hidroksil-3-nonil)adenin) i Primer 100 u EP 0771799 - ovde anveden referencom), a posebno PDE5 inhibitor (npr., sildenafil, l-{[3-(3,4-diln^o-5-metil-4-okso-7-propilaimidazo[5,l]-as-triazin-2-il)-4-etoksifenil]sulfonil}-4-etilpiperazin npr. vardenafil/ Bayer BA 38-9456ili IC351 (videti strukutru daljem tekstu , Icos, Lilly)).
Za humanu upotrebu, jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati sami, ali u humanoj terapiji će se generalno administrirati u smešis a pogodnim farmaceutskim inertnim puniocem, razblaživačem ili nosačem odabranim prema nameravanom mačinu administracije i standardnom farmaceutskom praksom. Shodno tome, ovaj pronalazak opisuje preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe i farmaceutski prihvatljiv razbaživač ili nosač.
Na primer, jedinejnja ronalaska, se mogu administrirati oralno, bukalno ili sublinguinalno u vidu tableta, kapsula (uključujući meke gel kapsule), ovule, eliksire, rastvore ili suspenzije, koje mogu da sadrže aromate ili boje, sa trebutbin-, odloženim, modifikovanim-, kontinualnim-, dvostrukim-, kontrolisanim dejstvom. Jedinjenja pronalaska se modu administrirati i via intrakavernozalnc injekcije. Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati via brzo dispeznih ili brzo rastvorljivih doznih oblika.
Ove tablete mogu da sadrže inertne punioce kao stoje mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dibazni kalcijum fosfat, glicin, i škrob (poželjno kukuruzbi, krompirov ili tapioka škrob), dizintegrante kao stoje škrobni natrijum glikolat, natrijum kroskarmeloza i određeni kompleksi silikata i granulaciona vezivna sredstva ka što je polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, gelatin i akacija. Dalje, mogu se dodati i sredstva za pomazivanje kao što je magnezijum stearat, sterainska kiselina, gliceril behenat i talk.
Čvrsti preparati slične vrste se mogu primeniti i kao punjenja u gel kapsulama. U ovu svrhu preferentni eksipijenti su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilen glikoli velike molekulske težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, jedinjenja pronalaska
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, se mogu kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatima, bojama, agensima za emulgovanje i/ili suspendovanje i razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol i glicerin i njihova kombinacija.
Dozni oblici sa modifikovanim ili pulsirajućim dejstvom mogu da sadrže punioce kao što su oni navedeni za dozne oblike sa trenutnim dejastvom zajedno sa dodatnim puniocima koji deluju kao modifikatori brzine otpuštanja, a koji mogu da budu u vidu obloge i/ili ulaze u sastav preparata. Modifikatori brzine otpuštanja su, ali nisu i ograničeni na hidroksipropilmetil celuloza, metil celuloza, natrijum karboksi-metilceluloza, etil celuloza, celuloza- acetat, polietilen oksid, ksantan guma, Karbomer, kopolimer amonijum metakrilata, hidrogenizovano kastor ulje, karnauba vosa, parafinski vosak, ftalat acetat celuloze, ftalat hidroksipropilemtil celuloze, kopolimer metakrilne kisleine i njihova smeša. Dozni oblici sa modifikovanim otpuštanjem ili pulsirajućim otpuštanjem mogu da sadrže jedan ili kombinaciju modifikatora brzine otpuštanja. Modifikatori brzine otpuštanja mogu biti prisutni i u doznom obliku npr. ulaze u sastav matriksa i/ili na doznom obliku, npr. po površini ili kao presvlaka..
Brzo dispergujuće ili brzo rastvarajuće dozne formulacije (FDDFs) mogu da sadrže sledeće sastojke: aspartam, kalijum acesulfam, limunska kiselina, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, diaskorbinska kiselina, etil akrilat, etil celuloza, gekatin, hidroksipropilmetil celuloza, magnezij um stearat, maitol, metil metakrilat, aromat nane, polietilen glikol, pušljiv silicijumdioksid, silicijum dioksid, škrobni natrijum glikolat, natrijum stearil sumarat, sorbitol, ksilitol. Izrazi dispergovanje ili rastvaranje , kao što je ovde korišćeno, opisuju FDDFs, zavise od rastvorljivosti supstance upotrebljenog leka npr, ako je supstanca leka nerastvorna , može pripremiti se brzo dispergujući dozni oblik, a ako je lek rastvoran, može se pripremiti brzo rastvarajući dozni oblik.
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati parenteralno, na primer, intravenozno, intra-arterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventirkularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakarnialno, intramuskularno ili subkutalno, ili se mogu adminsitrirati infuzionim tehnikama. Za parenteralnu administraciju najbolje je koristiti sterilne odene rastvore koji mogu da sadrže ostale supstance, na primer, dovoljno soli i glukoze da učine rastvor izotoničan sa krvi. Vodeni rastvori bi trebalo da su puferovani (poželjno do pll od 3 do 9), po potrenbi. Dobijanje pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima se lako postižu standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku.
Sledeći dozni nivoi i ostali, ovde navedeni, dozni nivoi su za prosečnog humanog subjekta težine od oko 65 do 70kg. Prosečan stručnjak će lako odrediti dozni nivo potreban za subjekta čija se težina nalazi van ovog opsega, kao što su deca i stariji.
Za oralnu i parenteralnu adrninsitraciju humanom pacijentu, nivo dnevne doze jedinjenja pronalaska ili njihovih soli ili solvata se obično kreće od 10 do 500 mg (u jednoj ili više podeljenih doza).
Tako na primer, tablete ili kapsule jedinjenja pronalaska ili njegovih soli ili sovata, mogu da sadrže od 5 do 250mg aktivne komponente za administraciju jednom ili dvaput ili više puta, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju odrediti potrebnu dozu koje je najpogodnija za pacijenta i variraće u zavisnoti od starosti, težine paciejnta i njegove reakcije na lek. Navedene doze su samo primeri za prosečan slučaj. Javiće se , naravno, i slučajevi kada su više ili niže doze primerene i one su obuhvaćene ovim pronalaskom. Prosečan stručnjak će uvideti da, u lečenju određenih stanja (uključujući PE), jedinjenja pronalaska se mogu uzeti kao jedna doza na osnou "po potrebi" (npr. po potrebi ili želji).
Primer Formulacije Tableta
Generalno formualcija tableta može obično da sadrži od oko 0.01 mg i 500mg jedinjenja ovog pronalaska (ili njegove soli) dok se težina tableta kreće od 50mg do lOOOmg. Primer formulacije za tabletu od lOmg je prikazan:
Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom i prikladno isporučene u vidu inhalatora suvog praha ili aerosolnim sprejem iz kontejnera pod pritskom, pumpe, spreja ili raspršivača uz upoterbu odgovarajućeg propelanta, npr. hihlorodifluorometan, trifluorometan, dihlorotetra-fluoro-etan, hidro fluofoalka kao stoje 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [žig] ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan HFA 227EA [žig], ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti pomoću ventila za isporuku odmerene količine. Kontejenr pod pritiskom, pumpa, sprej ili nebulizator mogu da sadrže rastvor suspenzije aktivne komponente npr. upotrebom smeše etanola i propelanta kao rastvarača , koji može da sadrži i sredstvo za podmazivanje npr. sorbitan trioleat. Kapsule i akrtridži (napravlejni od, na primer, želatina) za u potrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati da sadrže praškastu smešu pronalaska i odgovarajuće praškaste osnove kao što je laktoza ili škrob.
Formulacije aerosola ili suvog praha su podešene tako da svaka odmerena doza ili"puf" sadrži od 1 do 50 me jedinjenja pronalaska za unošenje u pacijenta. Ukupna dnevna doza sa aerosolm se kreće u opsegu od 1 do 50mg, koji se mogu administrirati u jednoj dozi ili, češće, u više podeljenih doza tokom dana.
Jedinjenja pronalaska se mogu formulisati za unošenje preko raspršivača. Formulacije za ove aparate može da sadrži sledeće komponente: solubilizatore, emulgatore ili sgense za suspendovanje: vodu, etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikole male molekulske težine, natrijum hlorid, fluorougljovodonike, polietilen glikol etre, sorbitan trioleate, olenisku kiselinu..
Alternativno, jedinjenja pronalaska se mogu administrirati u vidu supozitorija ili pesara ili se mogu naneti topikalno vidu gela, hidrogela, losiona, rastvora, kreme, masti ili praha. Jedinjenja rponalaska se mogu administrirati dermalno ili transdermalno, na primer, flasterom. Mogu se primeniti i okularno, pulmonarno ili rektalno.
Za primenu na očima, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnim , pH podešenim, sterilnim rastvorima soli ili poželjno kao rastvori u izotoničnim, pH podešenim , sterilnim rastvorima soli u kombinaciji sa konzervansom kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, mogu se formulisati u mastima kao što je vazelin.
Za topikalnu administraciju na kožu, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao prigodna mast kojasadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno, na primer, u smeši jednog ili više : mineralnom ulju, tečnom vazelinu, belom vazlinu, propilen glikolu, polioksietilen polioksipropilen jedinjenju, voštanom emulgatoru i vodi.Alternaticno, mogu se formulisati kao odgovarajući losioni ili kreme, suspendovane ili rastvorene u, na primer, smeši jednog ili više omineralnom ulju, sorbitan monostearatu, polietilen glikolu, tečnom parafinu, polisorbatu 60, cetil estru, vosku, cetearil alkoholu, 2-oktildodekanolu, benzil alkoholu i vodi.
Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome što obrazuju inkluzione i ne-inkluzione komplekse sa kmolekulima leka. Obrazovanje kompleksa lek-ciklodekstrin može modifikovati rastvorljivost, brzinu rastvaranja, biodostupnost i/ili stabilnost molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin se generalno koriste za najveći broj doznih oblika i način administracije. Kao alternativa direktnom komplekisranju sa lekom , ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni dodatak, npr. kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini se najčešće koriste i odgovarajući primeri su opisani u WO-A-91/l 172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Za oralnu ili parenteralnu aministraciju na humanom pacijentu dnevni dozni nivo jedinjenja pronalaska se kreće od 0.01 do 30 mg/kg (u jendoj ili više odvojenih doza), a poželjno u opsegu od 0.01 do 5 mg/kg. Tako , tablete će sadržati od lmg do 0.4g jedinjenja za administraciju jednom ili dva ili više puta, po potrebi. Lekar će u svakom slučaju oderditi potrebnu dozu koja je njapoodnija za pacijenta koja će varirati u zavisnosti od starosti, težine i reakcije svakog pacijenta. Navedene doze su samo primeri za prosečan slučaj, a javiće se , naravno, i slučajevi kada su više ili niže doze primerene i one su obuhvaćene ovim pronalaskom.
Oralna administracija je poželjna. Dalje, poželjno je da se administracija sprovede neposredno preželjenog efekta.
Za primenu u veterini, jedinjenje pronalaska ili njegova veterinarski prihvatljiva so ili veterinarski prihvatljiv solvat ili njegov prolek, je administrirano kao prihvatljiva formulacija u skladu sa uobičajenom veterinarskom praksom i veterinar će odrediti dozni režim i način administracije koji bi bio najprikladniji za određenu životinju.
Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje formule (I) , kao što je definisano u prvom aspektu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv adjuvant, razblaživač ili nosač.
Pronalazak je ilustrovan primerima koji ne ograničavaju pronalazak, pri čemu su korišćene sledeće skraćenice:
Arbacel® agens za filtriranje
Boe terc-butoksikarbonil
Celite® agens za filtriranje
CDI karbonildiimidazol
A toplota
DCCI dicikloheksilkarodiimid
DCM dihlorometan
DIBAL diizobutilaluminijum hidrid
DMF N,N-dimetilformamid
Ex Primer
ES<+>elektrosprej ionizacioni sken u pozitivnom modu ES" elektrosprej ionizacioni sken u negativnom modu h sati
HOBt 1 -hidroksibenzotriazol
m/z maksimum masenog spektra
min minuti
MS maseni spektar
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Prec Prekursor
Prep Preparat
THF tetrahidrofuran
TS<+>ionizacioni termosprej u pozitivnom modu
WSCDI u vodi rastvoran karbodiimid (1 -[3-dimetilaminopropil]-3-etilkarbodiimid
hidrohlorid)
Spektri 'H nuklearnea magnetne rezonance (NMR) su u svim slučajevima u skladu sa predloženom strukturom. Karakteristična hemijska pomeranja (5) su data u milionitim-delovima u odnosu na tetrametilsilan, koristeći uobičajene skraćenice za date maksimume: npr. s, singlet, d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok. Sledeće skraćenice su korišćene za uobičajene rastvarače: CDCI3, deuterohloroform; DMSO, dimetilsulfoksid. Skraćenica psi se odnosi na funte po inču kvadratnom i LRMS označava masenu spektrometriju male rezolucije. U slučaju kad je korišćena hromatografija na tankom sloju (TLC), ovo se odnosi na TLC na silika gelu, korišćene su silika gel F254ploče, Rf je rastojanje koje pređe jedinjenje podeljeno sa rastojanjem koje pređe front rastvarača na TLC ploči. Tačke topljenja su određene pomoću Perkin Elmer DSC7 pri brzini zagrevanja od 20°C/minutu.
Gde je naznačeno, jedinjenja su okarakterisana kao hidrohloridne soli. Uobičajena procedura za obrazovanje hidrohloridnih soli je data u Primeru 49. Procedura se može sprovesti i sa drugim rastvaračim npr. dietil etrom ili DCM-om.
Primer 1
{ 3- r3- metoksi- 4-(' metilsulfanil) fenoksi1- 4- piridinil| metilamin
Proizvod odbijen u preparatu 57 (1.56g, 5.73 mmol) je rastvoren u THF-u i tretiran kompleksom bor-THF (IM u THF-u). Dobijeni žuti rastvor je zagrevan uz refluksovanje 4.5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcionoj smeš je pažljivo dodata 6M hlorovodonična kiselina (17ml), pa je smeša zagrevana uz refluksovanje još 4 sata. Smeša je uparena kako bi se uklonio najveći deo THF-a i dobijeni žuti rastvor je ispran sa Et20 (2 x lOml). Vodenoj frakciji je povećana baznost do pH 12 dodatkom NaOH granula i akstrahovana je EtOAc-om (3-20 ml), zatim DCM-om (3 x 20mf). Kombinovani organski slojevi su ošeni (MgSCU) i upareni do ulja ružičaste boje. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)] dalo je traženo jedinjenje kao roze obojeno ulje (646mg, 42%); 5H(CDC13, 400MHz) 2.42 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.48 (IH, dd), 6.58 (IH, d), 7.15 (IH, d), 7.41 (IH, d), 8.22 (IH, s), 8.39 (IH, d).
Primeri 2- 16
Sledeća jedinjenja formule 1C, npr. jedinjenja opšte formule I gde su R<1>i R<2>po vodonik, dobijena su na način analogan onom opisanom za Primer 1, polazeći od navedenog nitrilnog intermedijera.
Primer 17 ( 3- r4-( trifluorometillfenoksil- 2- pirazinil} metilamin
Proizvod iz Preparata 48 (500mg, 1.9 mmol) je rastvoren u smeši vode/sirćetne kiseline/piridina (1:1:2; 15 ml), dodat je natrijum hipofosfit (l.Og, 11.4 mmol) i podešeno je pH smeše na oko 4, dodatkom glacijalne AcOH. Dodat je Raney-ev nikl (50% u vodi, 200 mg) o smeša je zagrevana na 50°C, 2h. posle hlađenja do sobne temperature, katalizator je uklonjen filtracijom i pH filtrata je podešeno do pH 10-11 dodatkom natrijum karbonata i vode. Smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgSCU) i upareni. Dobijeno ulje je prečišćeno dva puta brzom hromatografijom, prvo [Si02; DCM/MeOH/ (95:5)], a zatim [Si02; EtOAc/pentan/metanol (80:20:2)] pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao kremastu čvrstu supstancu (1 lOmg, 22%); 5H(CDC13, 400MHz) 8.26 (IH, s), 7.96(1H, s), 7.67(2H, d), 7.24(2H, d), 4.19(2H, s); MSm/ z(TS<+>) 270 (MH<+>).
Premer 18
N- metil- N-(( 4- r4-( metilsulfanil) fenoksi]- 3- piridil} metil) amin
Proizvod iz Preparata 25 (3.73g, 15 mmol) je rastvoreno u 8M MeNH2u etanolskom rastvoru (19ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. U porcijama je dodat natrijum borhidrid (1.7g, 45mmol) u toku 30 minuta i nastala smeša je mešana još 15h. Smeša je zatim uparena do suva, razblažena vodom (lOml) i pažljivo je dodata 2M HC1 do prestanka izdvajanja gasova. Posle stajanja od 5 minuta, smeši je povećana baznost dodatkom 2M rastvora natrijum hidroksida i smeša je ekstrahovana sa EtOAc(2x25ml) i uparena do žutog ulja. Traženo jedinjenje je dobijeno kao ulje posle prečišćavanja brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)] i obrazovana je hidrohloridna so rastvaranjem u EtOAc (200ml) i reakcijom sa IM HC1 u dietiletru (35ml). Proizvod je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu (3.40g, 68%) bis HC1 so: 5H(CD3OD, 300MHz) 2.54 3H, s(, 2.903H, s), 4.60(2H, s), 7.26(1H, d), 7.37(2H, d), 7.48(2H, d), 8.73(1H, d), 9.03(1H, s);); MSm/ z(TS<+>) 261 (MH<+>).
Primeri 19- 33
Sledeća jedinjenja formule Id, npr. jedinjenja opšte formule I gde su su R<1>i R<2>po vodonik, M je -N- i Q, U i L su -C(H)-, dobijena su na način analogan onom opisanom za Primer 18, polazeći od navedenog aldehida kao prekursora.
Primer 34 | 3- r3- metoksi- 4-( metilsuIfanil) fenoksi1- 4- piridinil|- N- metilmetanamin
Pentafluorofenol(852mg, 4.64mmol) je rastvoren u dietil etru (15ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. Dodata je mravlja kiselina (209ul, 5.56mol), pa zatim i DCCI (956mg, 4.64mmol) i smeša je mešana 10 minuta. Bela suspenzija je prifiltrirana i filtrat ohlađen do 0°C i dodat je rastvor proizovoda iz Primer 1 (640mg, 2.32mmol) u DCM (lOml) i trietilaminu (323 ul, 2.32 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6h. rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i ostatku je povećana baznost dodatkom smeše voda(lOml)/ 880 NH3(lml) i ekstrahovana DCM-om (4x15 ml). Komb ino vani organski ekstrakti su osušeni (MgSC^) i upareni do uljasto-čvrstog ostatka (844mg, oko
100%); 5H(CDCI3, 400MHz) 2.42 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.98(1H, brs), 6.50 (IH, dd), 6.59 (IH, d), 7.17(1H, d), 7.31(1H, d), 8.21 (IH, s), 8.29 (IH, s), 8.38 (IH, d). Ovaj materijal je direktno podvrgnutu redukcionoj fazi bez daljeg prečišćavanja. Sirov proizvod je prečišćen u THF-u (lOml) i tretiran bor-THF kompleksom (IM u THF-u, 7ml, 7mmol). Dobijeni bledo žuti rastvor je zagrevan uz refluksovanje u struji azota 3.5h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcionoj smeši je dodat 6M HC1 (7ml) i smeša je zagrevana uz refluksovanje 3h. najveći deo THF-a je uklonjen uparavanjem i dobijeni vodeni rastvor je ispran dietil etrom (2xl0ml), pa zatim mu je povećana baznost dodatkom 880 NH3. Ekstrakcijom DCM-om (4xl0ml), pa zatim sušenjem kombinovanih frakcija (MgS04) uparavanjem dobijeno je bistro ulje. Prečišćavanje brzom hormatografijom [Si02; DCM/MeOH/ 88ONH3(95:5:0.5)] dalo je traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja. Deo ovog materijala (300mg) je rastvoreno u DCM-u (5ml) i tretirano sa IM HC1 u diteil etru (5ml) i dobijena smeša je uparena do suva dva puta iz DCM-a. dobijeno žuto ulje je rastvoreno u DCM-u (5ml) i tretirano dietil etrom u kapima, čime je izazvano taloženje. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i dobijeni čvrsti ostatak žute boje je osušen u vakuumu (345mg); Bis HC1 so: : 5h (CD3OD, 400MHz) 2.39(3H; s), 2.87(3H, s), 3.85(3H, s), 4.58 (2H,s), 6.87 (IH, dd), 6.95 (IH, d), 7.29 (IH, d), 8.06 (IH, d), 8.28 (IH, s), 8.58 (IH, d); MSm/ z(TS^ 291 (MH<+>).
Primeri 35- 47
Sledeća jedinjenja formule Ie, npr. jedinjenja opšte formule I gde je R<1>, metil, R<2>vodonik, Q je -N-, i U, M i L su -C(H)-, dobijena su prema postupcima analognim onim opisanim za Primer 34 od navedenih primarnih amina.
Alternativno, amin iz Primera 38 se može pripremiti od amida iz Preparata 64 na sledeći način: BH3.THF (IM rastv. U THF-u, 400ml, 0.4mol) je dodat u toku 10 minuta u rastvor preparata 64 (28.3g, 0.098 mol) u THF-u (200ml) na sobnoj temperaturi u struji azota. Smeša je zagrevana uz refluksovanje 4h, zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pre nego što se pažljivo doda MeOH (500ml). Posle mešanja od 30 minuta , rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je rastvoren u MeOH (lOOml), pa je pažljivo dodata 6M HC1 (700ml). Smeša je zagrevana uz refluksovanje 45 minuta, zatim ohlađena do sobne temperature i delimično neutralisana dodatkom 12M NaOH (300ml) uz hlađenje. Podešeno je pH smeše na 6, dodatko NaHP04 (č) i smeša mućkana sa EtOAc (800ml) kako bi se dobila tri sloja. Donjem sloju je povećana baznost do pH 10, dodatkom 12M NaOH i ekstrahovan je EtOAc (2x600ml). Srednji sloj je raspoređen između 2M NaOH (200ml) i EtOAc(500ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni kako bi se dobilo traženo jedinjenje (18g, 67%) kao žuto ulje. Ovo je rastvoerno u izopropil alkoholu (400ml) i u kapima , uz mešanje, dodat je rastvor L-vinske kiseline (9.5g, 63mmol) u izopropil alkoholu (300ml). Dobijena suspenzija je zagrevana kratko uz refluksovanje, dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila , pa je ostavljena da se ohladi do sobne temeperature. Dobijeni talog je proflitriran, osušen u vakuumu i rekristalisan iz EtOH (dva puta iz 200ml), kako bi se dobila mono-tartaratna so iz Primera 38 (20.24g) kao kristalna čvrsta supstanca; : 5H(CD3OD, 400MHz) 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s); 2.78(3H, s), 4.33 (2H, s), 4.40 (2H, s), 7.00(2H, m), 7.31 (IH, d), 7.58 (IH, d), 8.07(8.36(1H, d); MSm/ z(ES<+>) 275 (MH<*>).
Primer 48
N- ir4-( 2, 3- dihidro- 1, 4- benzoksatiin- 7- iloksi)- metil- 3- piridinillmetil)- 1 - metilamin
Proizvod iz Preparata 40 (1.23g, 3.89 mmol) je tretiran bor-THF kompleksom (IM u THF-u) (lOml, 10 mmol) i smeša je zagrevana uz refluksovanje 2h. posle hlađenja do sobne temperature, smeši je dodat mettanol (lOml). Dobijeni rastvor je uparen do žuto ulja, pa je dodata 6M hlorovodonična kiselina (lOml) i zagrevana uz refluksovanje, lh. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor je polako sipan na višak čvrstog K2CO3i dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (2 x 20ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSCU) i upareni do bistrog ulja. Prečišćavanje ovog ulja brzom hromatografijom [SiC^; DCM/MeOH/ 88ONH3 (93:7:1)] pri čemu se dobija proizvod u vidu bistrog ulja. Ono je ponovo rastvoreno u EtOAc (30ml) i dodata je IM HC1 u dietil etru (lOml, 10 mmol) kako bi se dobila bis hidrohloridna so koja je prikupljena filtriranjem i isprana , u višku, dietil etrom (1.026g, 67%); Bis HC1 so: 6H(CD3OD, 400MHz) 2.61 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.17 (2H, m), 4.41 (2H,m), 4.46 (2H, s), 6.81 (2H, nrs), 7.12 (IH, s), 7.20 (IH, d), 8.79 (IH, s); MSm/ z(ES<+>) 303 (MH<+>).
Primeri 49- 52
Sledeći primeri jedinjenja formule If, npr. jedinjenja opšte formule I, gde je R<1>, metil, R<2>je hidrogen, Q je-C(Me)-, M je -N- i L i U si -C(H)-, dobijena su po metodama analognim onim opisanim za Preparat 48, od označenog amidnosg prekursora.
Primer 53 { 6- metil- 4- r4- metil- 3- rmetilsulfanil) fenoksi1- 3- piridinil| metanamin
Traženo jedinjenje je dobijeno od amida iz Preparata 45, prema postupku iz Primera 48: 5H(CD3OD, 400MHz) 2.30(3H, s); 2.36(3H, s), 2.44(3H, s), 3.92 (2H, s), 6.48 (IH, s), 6.81 (IH, d), 7.00 (IH, s); 7.23 (IH, d), 8.29 (IH, s).
Primer 54
| 6- metil- 4-[ 4- hloro- 3-( metilsulfanil) fenoksil- 3- piirdinillmetanamin
Traženo jedinjenje je dobijeno od amida iz Preparata 46, prema postupku iz Primera 48; 5H(CD3OD, 400MHz) 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.39(1H, s), 6.75 (lH,d), 6.86 (lH,s); 7.34 (IH, d); 8.36 (IH, s); MSm/ z(ES<+>) 295 (MH<+>).
Primer 55
{ 4- r4- hloro- 3-( metilsulfanil') fenoksil- 6- metil- 3- piridinill- N- metilmetanamin
Traženo jedinjenje je dobijeno od amida iz Preparata 54, prema postupku iz Primera 34: 8H(CD3OD, 400MHz) 2.47 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.86 (3H, s); 4.50 (2H, s); 7.10 (2H, br), 7.34 (lH,br), 7.54 (IH, br), 8.82 (IH, s), MSm/ z(ES<+>) 309 (MH4).
Primeri 56- 57
Sledeća jedinjenja formule Ig, npr. jedinjenja opšte formule I gde je R<1>, metil, R<2>je vodonik, Uje - N- i L, M i Q su -C(H)-, dobijena su po metodama analognim onim opisanim za Primer 18 , od označenog aldehida , prekursora.
Primer 58 N-( r4- f2J- dihio^ o- l- benzotiel- 6- iloksil- 3- piridinil1metil| N, N- dimetilairun
Bis hidrohloidna so iz Primera 25 (354mg, 1.02mmol) je rastvorena u DCM-u (lOml) i tertirana je formaldehidom (37% vodeni, 83ul, 1.02 mmol) i rastvor mešan na sobnoj temperaturi lh. Dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (435mg, 2.05mmol) i smeša mešana 30 minta. Reakcija je prekunita dodatkom 2M HC1, pa je zatim povećano pH smeše dodatkom 10% vodenog rastvor K2CO3. Dobijena smeša je ekstrahovana dodatkm EtOAc (3 x 50 ml) i kombinovani organske frakcije su osušene iznad MgS04, profiltrirane i uparene do zapremine od 50 ml. Etarkski rastvor HC1 je dodat uz mešanje, pri čemu se dobija bis hidrohloridna so i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još lh. smeša je zatim uparena do suva i gumeni ostatak je mešan u dietil etru , 30 minuta. Dobijena beličasta čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom (220mg, 60%); Bis HC1 so 5H(CD3OD, 400MHz) 3.06 (6H, s), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.72 (2H, s); 7.00 (IH, d); 7.23 (IH, s) 7.31 (IH, d); 7.40 (IH, d); 8.65 (IH, d), 9.11(1H, s); MSm/ z(ES<+>) 287 (MH<4>).
Primeri 59- 93
Sledela jedinjenja formule Ih, npr. jedinjenja opšte formule I, gde su Rl i R2 po metil, dobijena su od odgovarajućeg sekundarnog ili primarnog amina , navedenog u tabeli, po postupku opisanom za Primer 58. U slučaju kada su kao polazne supstance korišćeni primarni amini, tada je upotrebljeno tri ekvivalenta formaldehida i četiri ekvivalenta natrijum triacetoksiborhidrida.
Primer 94 N-(( 4- r3- metoksi- 4-( metilsulfanil) fenoksil- 3- piirdinil} metil)- N, N- dimetilamin
Proizvod iz Preparata 28 (527mg, 1.91 mmol) je rastvoren u CH2C12 (lOml) i tretiran je trietilaminom (0.4ml,2.87mmol), sirćetnom kiselinom (164pl, 2.87mmol) i dimetilarnin hidrohloridom (234mg, 2.87mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pre nego što je dodat natrijum triacetoksi borhidrid (608mg, 2.87 mmol) i rastvor je ostavljen na mešalici 18h. smeši je povećana baznost dodatkom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan DCM-om (3 x lOml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSC>4) i upareni do narandžastog ulja. Prečišćavanje brzom hromatografijom, [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)] dalo je traženo jedinjenje u vidu žutog ulja. Hidrohloridna soje dobijena rastvaranjem u DCM-u, dodatkom viška etarske HC1 i uparavanjem. Dobijena čvrsta supstanca je azeotropirana dva puta sa DCM-om kako bi se dobilo traženo jedinjenje bis hidrohloridna so kao kremasta čvrsta supstanca. (56mg, 77%); Bis HC1 so: 5H(CD3OD, 400MHz) 2.45 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.97 (lH,d), 7.08 (IH, s), 7.32 (IH, d), 7.35 (IH,
d), 8.75 (IH, d), 9.08 (IH, s); MSm/ z(TS<+>) 305 (MH<+>).
Primeri 95- 99
Sledeća jedinjenja formule Ii, npr. jedinjenja opšte formule I, gde su L, Q i U - C(H)-, M je -N- i R<1>i R<2>su po metil, dobijena su prema postupcima opisanim za Primer 94, polazeći od odgovarajućeg aldehida, kao stoje naznačeno.
Primer 100 N, N- diemtil- N-(| 3- r4-( lTifluorometil) fenoksil- 2piraziml| metil) amin
Proizvod iz Primera 17 (1 lOmg, 0.41 mmol) je rastvoren u mravljoj kiselini (96%, 0.46ml, 12.3 mmol) i formaldehidu (37% vodeni, 0.34 ml, 12.3 mmol). Smeša je zatim zagrejavana na 80°C, 3.75h. Smeša je ohlađena i razblažena sa 10 ml vode, pažljivo je dodat čvrst natrijum karbonat kako bi se pH podesilo na pH 11 i smeša je ekstrahovana 3 puta EtOAc. Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene (MgS04) i uaprene pri čemu se dobija gumeni proizvod. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; EtO Ac/pentan/MeOI I (80: 20: 2)] dalo je traženo jedinjenje koje je konvertovano u hidrohloridnu so, rastvaranjem u DCM-u i tertiranjem viškom etarske HC1. Posle uparavanja rastvarača, dobijen je svetio braonkasta čvrsta supstanca (40mg, 26%); Slobodna baza: 5H(CDC13, 400MHz) 2.40 (6H, s), 3.80 (2H, s), 7.26 (2H, d9, 7.68 (2H, d), 8.00 (IH, s), 8.32 (IH, s); MSm/ z(TS<+>) 298 (MH<4>).
Primer 101
3-( l- azetidinilmetil)- 4- r4-( metilsulfanil) fenoksilpiridin
Proizvod iz Preparata 25 (500mg, 2.04 mmol) je rastvoren u DCM-u (5ml) i dodat je THF (5ml), zatim trietilamin (0.34ml, 2.45mmol), azetidin hidrohlorid (229mg, 2.45 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (648mg, 3.06 mmol). Smeša je zatim mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je IM natrijum hidroksid i smeša je ekstrahovana EtOAc. Organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene do žutog ulja. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)] dalo je traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja koje očvršćava stajanjem (275mg, 47%); 5h(CDCI3, 300MHz) 2.10 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.73 (2H,d), 6.57 (IH, d), 7.00 (2H, d); 7.28 (2H,
d); 8.28 (IH, d), 8.51 (IH, s); MSm/ z(TS<4>) 287 (MH<4>).
Primer 102
N- metil- N- f ( 4- r4- rmetilsulfanillfenoksi1 - 1 - oksido- 3 - piridinil} metiPamin
4-(metilsulfanil)fenol (400mg, 2.86 mmol) je kombinovan sa proizvodom iz Preparata 3 (650mg, 2.39 mmol) i K2C03(500mg, 3.58mmol) u DMF-u (5ml) i dobijena smeša je zagrevana na 90°C, 23h. Dodato je još 4-(metilsulfanil)fenola (200mg, 1.43 mmol) i K2CO3(250mg, 1.79 mmol) i smeša je zagrevana još 3 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je raspoređena između dietil etra (300ml) i IM LiOH (lOOml), organski sloj je ispran i vodeni sloj je re-ekstrahovan dietil etrom (2 x lOOml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (5 x 100 ml), rastvorom soli, osušeni (MgSCM) i upareni. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(95:5:0.5)] kako bi se odbio traženi proizvod koji je azeotropiran sa DCm-om (2 x 300 ml) i dietil etrom (3 x lOOml) kako bi se odbio traženi zaštićeni difeniletar kao bela čvrsta supstanca (510mg, 57%); 5H(CDC13, 300MHz) 1.42 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 (2H, brd), 6.59 (IH, d), 6.99 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.99 (IH, d), 8.13 (IH, s); MSm/ z(TS4) 377 (MH<4>).
Rastvor difeniletra sa zaštitom (460mg, 1.22mmol) je rastovren u DCM-u (150ml) i rastvor je ohlađen do 0°C. Gas HC1 je produvavan kroz rastvor do zasićenja i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi lh. Smeša je zatim uparena do suva, azeotropirana sa DCM-om (2x200ml) i dietil etrom (2xlOOml) kako bi se dobila tražena hidroskopna čvrsta supstanca (380mg, 90%); Bis HC1 so: 8H(CD3OD, 300MHz) 2.54 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.20 (IH, d), 7.34 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8.80 (IH, d), 9.15 (IH, s); MSm/ z(TS<+>) 277 (MH<4>).
Primer 103
r4-(" 3, 4- dihlorofenoksiV3- piridinin- N- metilmetanamin hidrohlorid
Metilamin (0.75ml 2.OM rastvora u metanolu, Aldrich Chemical Co, 1.5 mmol) u etanolu (4.Omi) je mešan na sobnoj temperaturi u struji azota do dobijanja providnog rastvora. Zatim je dodat titanijum (IV) izopropoksid (0.45ml, 1.5 mmol) kroz špric, pa zatim i poizvod iz Preparata 66 (0.2g, 0.75 mmol) u etanolu (6ml); smeša je mešana preko noći. U ovaj rastvor dodat je natrijum borhidrat (43mg, 1,1 mmol) i mešanje je nastavljeno još 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat 6M HC1 (oko 5ml) i voda (15ml), pH je podešeno na 10.0 dodatkom zasićenog vodenog rastvora Na2C03 i smeša je mešana još 2 sata pre ekstrahovanja sa EtOAc. EtOAc sloj je kombinovan sa ekstraktima vodenog sloja i kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni sa Na2S04i koncentrovani u vakuumu do ulja, 0.188g; 5H(CDC13, 400MHz) 2.51 (3H, s), 3.85 (2H, s); 7.01 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.44 (IH, dd), 7.72 (IH, d), 8.04 (IH, dd); MSm/ z283 , 285 (MH<+>).
Ulje je rastvoreno u anhidrovanom EtOAc i tetirano je IM HC1 u Et20 (1.2ml) , pa je mešano na sobnoj temperaturi, dobijeni talog je profiltriran (0.188g) i ispran Et20 i osušen u vakuumu, t.t. 198-203°C; Elemntalna analiza izračunata za C13H12CI2N2O HC1: C, 48.85, H, 4.10, N, 8.76. Nađeno: C, 48.97, H, 4.02, N, 8.60.
Primer 104
r2-(' 3, 4- dihlorofenoksn- 3- hinolinill- N- metilmetamin
Traženo jedinjenja je dobijeno od proizvoda iz Preparata 67 prema postupku opisanom za Primer 103. HC1 so: t.t. 224-226°C; Elementalna analiza izračinata za Ci7Hi4Cl2N2O-HC10.25H2O: C, 54.57, H, 4.18, N, 7.49; Nađeno C, 54.70, H, 4.29; N, 7.56; 5H(oVDMSO, 400MHz) 2.66 (3H, s), 4.37 (2H, t), 7.42 (IH, dd), 7.53 (IH, m), 7.67(2H, m), 7.76 (2H, m), 7.95 (IH, d), 8.55 (IH, s), 9.24 (2H, br); MSm/ z33 (MH<+>).
Primer 105
r2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 3- piridinill- N- metilmetanamin
Traženo jedinjenje je dobijeno od Preparata 65 prema postupku opisanom u Primeru 103. HC1 so; t.t. 198-203°C; Elementalna analiza izračinata za C13H12CI2N2C-HCI: C, 48.85, H, 4.10, N, 8.76; Nađeno C, 48.97, H, 4.02; N, 8.60; 8H(d6-DMSO, 400MHz) 2.65 (3H, s), 4.20(2H, s), 7.05 (IH, s) 7.19 (IH, m), 7.45 (2H, m), 8.06 (IH, s), 8.13 (IH, s), 9.87 (IH, s); MSm/ z283,285 (MH<+>).
Primer 106
r2-( 4- hlorofenoksi)- 3- piridinil1- N, N- dimetilmetanamin hidrohlorid
Proizvod iz Preparata 68 (0.43g, 1.55 mmol) u anhidrovanom THF-u (20ml) je mešan u struji azota na sobnoj temperaturi do razbritravanj a rastvora, dodat je bor-THF kompleks (4.8ml, 1.0M rastvora (Aldrich Chemical Co); 4.82 mmol) i smeša je zagrevana uz erfluksovanje 18 sati. dodato je još bor-THF kompleksa (2.4 ml), zagrevanje nastavlejno još 8h, pa je smeša ostavljena da se ohladi preko noći do sobne temperature. Posle koncentrovanja zapremine na jednu polovinu, dodato je 6.0 ml 6N HC1 i reakciona smeša je zagrevana 2h uz refluksovanje. Posle hlađenja do 25°C, rastvor je razblažen vodom i EtOAc i povećana mu je baznost dodatkom Na2C03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovani u vakuumu do bistrog ulja, 0.91 g. Hromatografija na silika gelu (230-400 meša), eluiranjem gradijentnim sistemom 100% CHC13do 95 :5 CHCI3: EtOH, dalo je slobodnu bazu kompleksa bora, 0.228g. Ovo ulje je rastvoreno u Et20 i tertirano sa l.ml LOM HC1 i Et20 i mešano u struji N2na sobnoj temperatruri 2h. Dobijene granul su profiltrirane, isprane svežim Et20 i osušene do bele čvrste supstance, 0.156g; t.t. 195-197°C; Elementalna analiza izračunata za Ci4Hl5ClN20-HCl : C, 56.20, H, 5.39, N, 9.36. Nađeno: C, 56.45, H, 5.63; N, 9.38; 6H(d6-DMSO, 400 MHz) 2.77(6H, s), 4.37(2H, br), 7.22(3H, m), 7.46(2H, m), 8.09(1 H, dd), 8.15 (IH, dd), 10.48(1H, br); MS m/z 263, 265 (MH<+>).
Primer 107
Metil 5- r( dimetilaiiuno) metil1- 6- r4-(' lTifluorometoksi) fenoksilnikotinat
( i) Pobijanje { 5- bromo- 2- r4-( trifluormetoksi) fenoksil- 3- piridinil}- N. N-dimetilmetanamin
BH3THF (IM rastvor u THF-u, 3.9ml, 3.9mmol) je dodat u rastvor jedinjenja proma iz preparata 70 (320mg, 0.79mmol) u THF-u (lOml) i smeša je zagrevana na 60°C, lh. Smeša je ohlađena do sobne temperature, dodata je konc. HC1 do pH 1 i smeša je mešana 5 minuta. pH je podešeno do 10 dodatkom 2M NaOH i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni (MgS04) i upareni, pri čemu se dobija gumeni proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom [SiOi; pentan/Et20 2:1] dalo je {5-bromo-2-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-3-piridinil}-N,N-dimetilmetanamin (205g) kao kompleks bora.
Smeša ovog kompleksa bora (200mg), Et3N (200ul, 1.4 mmol) i dihloro[l-l '-bis(difenilfosfmo)ferocen]paladijum (II) hlorid dihlormetan adkut (40mg, 0.05mmol) u MeOH (15ml) je zagrevano 3h, na 100° pri pritisku CO od 200 psi. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [Si02; pentan/Et20 1:2] pri čemu se dobija {5-bromo-2-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]-3-piridinil}-N,N-dimetilmetanamin (118mg) u vidu ulja; 5H(CDCI3, 400 MHz) 2.31 (6H, s), 3.55(2H, s), 7.12 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.94 (IH, d), 8.07(1, d); MSm/ z(TS<+>) 391, 393 (MH<+>).
( ii) dobijanje metil 5-[( dimetilarnino) metil1- 6- r4-( tirfluorometoksi) fenoksi1nikotinat
Smeša {5-bromo-2-[4-(trifluormetoksi)fenoksi]-3-piridinil}-N,N-dimetilmetanamina (118 mg), Et3N (200(il, 1.4mmol) i dihloro[l-l'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) hlorid dihlormetan adukt (40 mg, 0.05mmol) u MeOH (12ml) je zagrevana 5h, na 120°C pod pritiskom CO od 400-600 psi. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [Si02:Et20] pri čemu se kao proizvod dobila bezbojna guma; 5„ (CDC13, 400 MHz) 2.35 (6H, s), 3.60 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.26 (2H, m), 8.38 (IH, d), 8.66 (IH, d); MSm/ z(TS<+>) 371
(MH<+>).
Primer 108
5- r( dimetilarmno) metill- 6- r4-( tirfluorometoksi) fenoksilmkotinamid
( i) dobijanje 5- r( dimetilamino) metill- 6-[ 4-( trifluorometoksi) fenoksilnikotinska kiselina
IM LiOH (lml, lmmol) je dodat u rastvor iz Primer 107 (80mg, 0.22 mmol) u MeOH (2ml) i smeša je zagrevana na 70°C, 2 sata. Rastvarač je uparen u vakuumu, ostatak je suspendovan u vodi i pH je podešeno do 6, dodatkom 2M HC1. Dobijeni precitpitat je prikupljen , profiltiran i osušen, pri čemu se dobija 5-[(dimetilamino)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenoksi]nikotinska kiselina (36mg, 47%)koja se dalje može koristiti bez prečišavanja.
( ii) Pobijanje 5- r( dimeti1amino) metill- 6- r4-( trifluorometoksi) fenoksi1nikotinamid
N,N-diizopropieletilamin (44ul, 0.25 mmol), HOBt (20mg, 0.15 mmol) i WSCPI (23mg, 0.12mmol) je dodato u kiselinu dobijenu u fazi (i) (35mg, 0.10 mmol) u CH2CI2(2ml) i mešano 30 min. Podato je (NH^COb (19mg, 0.20mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je raspoređena između vode (lOml) i CH2Ci2(lOml) i organski sloj je osušen (MgS04) i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [Si02; OCM/MeOH/880NH3(93:7:1)], pa onda tretiran sa Et20, kako bi se dobio traženi proizvod (20mg, 57%) kao bela čvrsta supstanca; 5h(COCI3, 400 MHz) 2.35(6H, s), 3.62(2H, s), 5.66(1H, br), 6.00 (IH, br), 7.18(2H, m), 7.26(2H, m), 8.23(1H,
d), 8.50(1H, d); MSm/ z(TS<+>) 356 (MH<+>).
PREPARATI
Preparat 1
4- hloro- N, 6- dimetilnikotinamid
6-metil-4-okso-l,4-dihidro-3-piridinkarboksilna kiselina [videti JP 57126477< M. Mittelbach, Synthesis 1988, 479] (l.Og, 6.56 mmol) je rastvoreno u DCM-u (32ml) i prvo dodat DMF (2 kapi), pa zatim oksalil hlorid (2.86ml, 32.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h, u toku čega je postepeno menjala boju u tamno plavu). Rastvarači su upareni i ostatak je ponovo rastvoren u DCM-u (30ml). Ovaj rastvor je zatim u kapima dodat u ohlađen (0°C) vodeni metilamin (40%, lOml) u toku 15 minuta. Mešanje je održavano još 15 minuta na 0°C, pa zatim lh na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je rastvoena vodom (25ml) i ekstrahovana DCM-om (3x25ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene do čvrste supstance braon boje , dovoljne čistoće za dalju upotrebu bez dodatnog prečišćavanja (1.1 lg, 92%); 5h(CDCb, 400 MHz) 2.38(3H, s), 2.80(3H, d), 7.01(1H, s), 8.38(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 185
(MH<+>).
Preparat 2
4- hloro- 6- metilnikotinamid
traženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Preparatu 1, sa tom razlikom, što je prvobitno obrazovan hloranhidrid sipan u vodeni rastvor NH3umesto u vodeni metilamin. Dobijen je traženi amid (68%) kao čvrsta supstanca braon boje; 5h(CDCI3, 400 MHz) 2.57(3H, s), 5.96(1H, br), 6.37(1H, br), 7.24(1H, s), 8.92 (IH, s); MSm/ z (TS+)171, 173 (MH"1). Preparat 3 Terc- butilf4- hloro- l- oksido- 3- piridinil) metil( metil) karbamat
( i) dobijanje ferc- butil( 4- hloro- 3- piridinil)- metil( metil) karbamat.
4-hloronikotinaldehid [dobijen prema D. Albanese, M. Penso, M. Zezoni,Synthsis1999, 1294-1296] (1 .Og, 5.6 mmol) je rastvoren u etanolu (50ml9, pa je dodat metilamin u etanolu (8M, 16ml), pa zatim i titanijum tetra(izopropoksid) (8g, 28mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i ostavljena preko noći u fizeru na -20°C. Zatim je dodat natrijum-borhidrid i smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Posle lh, smeša je očvrsnula i pažljino je razblažena dodatkom 3M hlorovodonične kiseline
(200ml). Smeša je ostavljena da stoji 30 minuta pre neutralizacije do pH 7, dodatkom 3M rastvora NaOH.dodat je prvo THF (200ml), zatim trietilamin (2.4ml, 6.8 mmol) i di-terc-butil-dikarbonat (2.0g, 9 mmol) i dobijena smeša je brzo mešana na sobnoj temperaturi lh. Smeša je zatim razblažena dodatkom 2M NaOH (200ml) i ekstahovana dietil etrom (3x200ml). Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene (MgS04) i uparene do uljastog čvrstog ostatka. Materijal je prečišćen brzom hromatografijom , dva puta, inicijalno [Si02; DCM, zatim5% neOH u DCM-u], pa zatim [Si02; EtAcu pentanu 20%)] pri čemu se dobija traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (1.12g, 77%); 8h(CDC13, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.98 (3H, s), 4.58 (2H, s); 7.29(1H, d), 8.40 (IH, d), 8.43(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 256, 258 (MH<+>).
( ii) dobijanje terc- butil( 4- hloro- 1 - oksido- 3- piridinil) metil( metil)- karbamat
Ftalni anhidird (566mg, 3.82 mmol) je rastvoemo u acetonitrilu (lOml) i dodat je kompleks urea-vodonik peroksid (360 mg, 3.82 mmol) i suspenzija je mešana 15 minuta. Dodata je porcija o Boc-derivata iz faze (i) (890mg, 3.48mmol) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 20h. Ostatak je raspoređenjen između rastvora kalijum karbonata (lOOml) i DCM-a (200ml). organski sloj je odvojen i vodeni je re-ekstrahovan DCM-om (3x50ml). Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene(MgS04) i uparene do ulja. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; DCM/MePPH/880 NH3
(90:10:1)] dalo je traženo jedinjenje (680mg, 72%); 5H(CDC13, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.91 (3H, s), 4.44 (2H, s) 7.23 (IH, d), 8.08 (IH, s); MSm/ z(TS<+>) 273 (MH<+>).
Preparat 4
5-( aliloksi)- 3- metil- 2- sulfanilfenol
( i) dobijanje 6- hidroksi- 4- metil- l, 3- benzoksatiol- 2- on
U rastvor 5-metilrezorcinol hidrata (5.0g, 3.5 mmol) u bakar(U) sulfatu (17.56g, 70 mmol) u vodi (lOOml) pažljivo je dodat amonijum tiocijanat (10.71 g, 141 mmol) i rastvor mešan 18 sati. Dodat je dietiletar (lOOml) i smeša je profilitrirana kroz Celit®, uz ispiranje kolača dietil etrom (lOOml). dietiletarski slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dietil etrom (lOOml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgSOv) i uparene do žuto-narandžastog čvrstog ostatka (5.30g, 83%).IH NMR pokazuje daje materijal 80-90%o čistoće i korišćen je bez daljeg prečišćavanja; 8h ( d(,-DMSO, 400 MHz) 2.30(3H, s), 6.57 (IH, s), 6.65 (IH, s), 9.90(1H, brs).
( ii) dobijanje 6-( aliloksi)- 4- metil- l, 3- benzoksatriol- 2- on
tioksolon iz faze (i) (5.30g, 29mmol) je rastvoreno u DMF-u (30ml) i dodat je kalijum karbonat (4.15h, 30 mmol) i alil bromid (2.5ml, 29 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je zatim tazblažena vodom (lOOml) i ekstrahovan dietil etrom (2x50ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSC»4) i upareni do crveno/braon ulja koje je prečišćeno brzom hromatografijom [SiCh; pentan/EtOAc (19:1 do 5:1)] kako bi se dobilo željeni alil etar (2.95g, 46%); 8H(CDC13, 400 MHz) 2.27(3H, s), 4.49(2H, d), 5.27(1H, d), 5.36(1H, d), 5.92-6.04 (IH, m), 6.63 (IH, s), 6.70(1H, s).
( ni) dobijanje 5-( aliloksi)- 3- metil- 2- sulfanilfenol
Alil etar iz faze (ii) (2.93g, 13.2 mmol) je rastvoren u THF-u (80ml) i rastvor je degasiran produvavanjem azota lh. Špricem je dodat 2M rastvor NaOH (prethodno produvan azotom lh). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h pre nego je dodata 2M HC1 do pH 2-3.Smeša je razblažena DCM-om (lOOml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa DCm-om (50ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni do žutog ulja (2.6g).<*>H NMR pokazuje daje materijal 80-90% čisotće i daje korišćen dalje bez prečišćavanja; 8h(CDCI3, 400 MHz) 2.39(3H, s), 2.42(1H, s), 4.45(2H, d), 5.23(1H, d), 5.36(1H, d); 5.94-6.03(lH, m), 6.40(2H, s); MSm/ z(ES") 195 (M-H<+>).
Preparat 5
5- metil- 2, 3- dihidro- l, 4- benzoksatiin- 7- ol
( ii) dobijanje 7-( aliloksi)- 5- metil- 2, 3- dihidro- l, 4- benzoksatiin
Proizvod izPreparata 4 (1.70g, 8.66mmol) u rastvoru u acetonu (20ml) je u kapima dodat iz kapalice u toku 4 sata u mešanu smešu 1,2-dibromoetana (746ul, 8.66 mmol) i kalijum karbonata (2.39g, 17.32 mmol) u aceotnu (67ml) i mešanje nastavljeno još lOh. Rastvarači su uapreni i ostatku je dodata voda i EtOAc (po 50 ml od svakog). Oganski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene do ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; pentan/EtOAc (9:1)] dobijen je proizvod u vidu braon ulja (1.40g, 73%>); SH(CDCI3, 400 MHz) 2.16(3H, s), 3.07(2H, m), 4.34(2H, m), 4.45(2H, m), 5.23(1H, d), 5.34(1H, d); 5.93-6.03(lH, m), 6.27(1H, d), 6.39(1H, d); MSm/ z(TS<+>) 223
(MH<+>).
( ii) dobijanje 5- metil- 2, 3- dihidro- l, 4- benzoksatiin- 7- ol
Alil etar iz faze (i) (1.40g, 6.3mmoi) je rastvoreno u THF-u (63ml) i tretira je natrijum borhidridom (1.19g, 31.5mmol), zatim paladijutetrakis(trifenilfosfin) (730mg, 0.63 mmol) i smeša je zagrevana preko noći na 40°C. Posle hlađenja do sobne temperature, THF je uparen i ostatku je dodat 2M NaOH (25ml) i dietil etar (25ml). vodeni sloj je odvojen i organski sloj je ponovo ekstrahovan 2M NaOH (25ml). Kombinovani organski slojevi su zakišeljeni dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline do pH 7-8 i ekstrahovani EtOAc(2x25ml). kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni do ulja braon boje (10.73g, 93%) željenog fenola; 8h(CDCI3, 400 MHz) 2.17(3H, s), 3.07(2H, m), 4.33(2H, m), 6.20(1H, s); 6.31(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 183 (MH<+>).
Preparat 6
3- metoksi- 5- metil- 4-( metilsulfanil) fenol
( i) dobijanje 5- 8aliloksi)- l- metoksi- 3- metil- 2-( metilsulfanii) benzena
Proizvod iz Preparata 4 (930mg, 4.7 mmol) je rastvoren u DMF-u i dodat je Mel (740ul, 11.75 ml), pa zatim kalijum karbonat (1.95g, 14.1mmol) i smeša je mešana 18h. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (lOOml) i etrom (lOOml). Oganski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etrom (50ml). kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (MgS04) pre uparavanja do žutog ulja (850mg, 81%>), koje je dalje korišćeno bez prečišćavanja; 5h(CDC13, 400 MHz) 2.20(3H, s), 2.44(3H, s); 3.82(3H, s); 4.48(1H, d); 5.26(1H, d), 5.37(1H, d); 5.94-6.05(lH, m), 6.32(1H, d), 6.38(1H, d).
( ii) dobijanje 3- metoksi- 5- metil- 4-( metilsulfanil) fenol
Alil eatr iz faze (i) (850mg, 3.8mmol) je rastvoreno u THF-u (38ml) i dodat je paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (440mg, 0.38mmol) i natrijum borhidrid (719mg, 19mmol). Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, najveći deo THF-a je uparen i ostatku je dodat 2M NaOH (25ml) i dietil etar(25ml). vodeni sloj je odvojen i organski sloj je ponovo ekstrahovan sa 2M NaOH (25ml). Kombinovani organski slojevi su neutralisani do pH 7-8 dodatkom koncentrovane HC1 i ekstrahovane sa EtOAc (2x
25ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni do željenog fenola u vidu čvrste supstance narandžaste boje (530mg, 76%); 5H(CDCI3, 400 MHz) 2.20(3H, s), 2.41(3H, s), 3.83(3H, s), 6.26(1H, s), 6.29(1H, s); MSm/ z(ES~) 183 (M-H<+>).
Preparat 7
3- hloro- 4-( metilsulfanil) fenol
( i) dobijanje 2- hloro- l-( metilsulfanil)- 4- nitrobenzen
U rastvor 4-fluoro-3-hloronitrobenzena (27g, 156mmol) u DMF-u (150ml) na sobnoj temperaturi, dodat je prvo 5-terc-butil-4-hidroksi-2-metilfenil sulfid (lOOmg) , zatim natrijum tiometoksid (NaSMe) (lOg, 143 mmol) i smeša je mešana 6h. DMF je uklonjen u vakuumu i ostatku je dodat etar (1L) i voda(lL). Etarski sloj je ispran vodom (1L) i rastvorom soli (1L), osušen (MgS04) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Si02; DCM:pentan 1:5, povećavanje polarnosti do 3:7) pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (15.22g, 49%>) kao žuta čvrsta supstanca); 5H(400 MHz, CDC13) 2.53(3H, s); 7.20(1H, d), 8.09(1H, dd), 8.20(1H, d).
( ii) dobijanje 3- hloro- 4-( metilsulfanil) anilin
smeša jedinjenja iz faze (i) (14.08g, 69mmol) u sirćetnoj kiselini (300ml) i vodi (60ml) j dodat Fe prah (23g, 412mmol) i reakciona smeša je mešana dok sav polazni materijal nije rastvoren. Smeša je ostavljena da stoji 1.5 h i sirćetna kiselina je zatim uparena pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat NaHC03(aq) (500ml) i EtOAc (500ml) i profiltriran kroz Arbacel®. Slojevi su razdvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (300ml) i kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene (MgS04) i
rastvarač je uparen u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje (11.52g, 96%) kao čvrsta supstanca bež boje; 5H(400 MHz, CDC13) 2.38(3H, s), 3.66(2H, br), 6.53(1H, dd), 6.70(1H, d), 7.12(1H, d); MSm/ z(ES<+>) 174 (MH<+>).
( iii) dobijanje 3- hloro- 4-( meti1sulfanil) fenol
Proizvod iz faze (ii) (11.5g, 66.2mmol) je rastvoren u minimalnoj količini THF-a (~15ml) i dodata je voda (500ml) uz snažno mešanje, pa zatim konc. H2SO4(25ml). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je rastvor NaN02(5.0g, 72.5mmol) u ledenoj vodi (lOml), pipetom ispod površine tečnosti. Smeša je mešana na 0°C, 1.5h i nastali žuto/braon rastvor je odeknatovan od ostatka u kapalivu sa ledom (~200g). Ovaj rastvor je konstantnom brzinom u periodu od 7 minuta, dodat u snažno mešanu smešu Cu(N03)2(230g, 0.99mol) i Cu20 (8.52g, 67.4mmol) u vodi (1L) na sobnoj temperaturi. Po završenom dodavanju, smeša je mešana još 15 minuta pre nego što je ekstrahovana etrom (500ml). U rekcionom sudu je zaostala čvrsta supstanca , crveno/braon boje, koja je rastvorena u MeOH (lOOml) i razblažena etrom (300ml) pre nego što je dodata u prethodno dobijen vodeni sloj. Etarski sloj je odvojen i kombinovani organski slojevi su ekstrahovani sa IM NaOH (3xl00ml). Vodeni ekstrakti su zakišeljeni dodatkom konc. HC1, pa zatim ekstrahovani etrom (2xl50ml). Etarski slojevi su isprani rastvormk soli , osušeni (MgS04) i rastvarač je uparen u vakuumu, pri čemu se dobija fenol (5.465g, 47%) kao braon kristalna supstanca; 8H(400 MHz, CDC13) 2.44(3H, s), 5.08(1H, br), 6.77(1H, d), 6.93(1H, d); 7.18(1H, d); MSm/ z(ES) 173 (M-H<+>).
Preparat 8
3- fluoro- 4-( metilsulfanil) fenol
Traženo jedinjenje je dobijeno prema postupku sičnom onom opisanom za Preparat 7, polazeći od komercijalno dostupnog 3,4-difluoronitrobenzena; 5H (CDC13, 300 MHz) 2.40(3H, s), 5.03(1H, br), 6.60(2H, m), 7.27(1H, m nejasno); MSm/ z(ES") 157 (MH<+>).
Preparat 9
2, 3- dihidro- L4- benzoksatiin- 6- ol
1,2-dibromoetan (2.3ml, 26.7mmol) i K2C03(8.21g, 59.4mmol) su razmućeni u acetonu (250ml) i dodat je u toku 4h, rastvor 2-sulfanil-l,4-benzendiola (dobijen premaJ. Org. Chem.1990, 55, 2736) (4.22g, 29.7mmol) u aceotnu (50ml) u mešanu smešu. Po zvršenom dodavanju, mešanje je nastavljeno još lOh pre nego što je rastvarač uparen u
vakuumu. Ostatku je dodata voda (50ml) i EtOAc (50ml) , vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc(50ml) i kominovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni [Si02; 9:1 (pentan/EtOc)] dalo je traženo jedinjenje (2.48g, 55%) kao bledo narandžasto ulje; 5H(CDC13, 400 MHz) 3.08(2H, m), 4.31(2H, m), 4.44(1H, s), 6.42(1H, d), 6.49(1H, s), 6.66(1H, d); MSm/ z(ES~) 167 (M-H<+>).
Preparat 10
2, 3- dihidro- l, 4- benzoksatiin- 7- ol
Traženo jedinjenje je dobijeno prema postupku sičnom onom opisanom za Preparat 9,polazeći od 4-sulfanil-l,3-benzendiola (dobijenog prema J. Org. Chem.1979, 26,4971-4973); 5H(CDC13, 400 MHz) 3.05(2H, t), 4.37(2H, t), 6.32(1H, s), 6.35(1H, d), 6.84(1H,
d); MSm/ z(TS<+>) 169 (MH<+>).
Preparat 11
1, 3- dihidro- 2- benzotiofen- 5- ol
( i) dobijanje r4-( aliloksi)- 2-( hidroksimetil) fenil1metanol
Dimetil 4-(aliloksi)-ftalat [dobijen prema Inouve, M.: Tsuchiva, K.:Kitao, T. Angevv. Chem. 1992, 104, 198-200 (videti takođe Angevv. Chem., Intl.Ed.Engl., 1992,
204-205)] (9.9g, 38mmol) je rastvoren u THF-u (40ml) i ohlađen do 0°C pre nego što je u kapima dodat litijum aluminijum hidrid (IM u THF-u, 77ml, 77mmol) u toku 10 minuta. Smeša je ostavljena na mešalici 3h, na sobnoj temperaturi, pre nego što je pažljivo dodata voda (1.4ml), pa zatim i 2M NaOH (1.4ml). U višku je dodat MgS04, pa nakon toge voda dok nisu počele da se obrazuju granule taloga (oko 5ml). Smeša je zatim profiltrirana i uparena do ulja braon boje (7. lg, oko 95%). IH NMR pokazuje daje materijal oko 85% čistoće.Korišćen je dalje direktno u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja; 5H(CDC13, 400 MHz) 2.63(1H, brs), 2.91(1H, brs), 4.52(2H, m), 4.67(4H, m), 5.26(1H, dd), 5.97-6.09 (IH, m), 6.80(1H, dd), 6.92(1H, d), 7.22(1H, d).
( ii) dobijanje 5- aliloksi- l, 3- dihidro- 2- benzotiofena
Sirov diol iz faze (i) (3.5g, 18mmol) je rastvoren u DCM-u (60ml) i dodat je Et3N (lOml, 72mmol) i rastvor je ohlađen do 0°C. U kapima je dodat metansulfonil hlorid (4.2ml, 54mmol) i rastvor je mešan lh kako bi se ugrejao do sobne temperature. Reakcionoj smeši je zatim dodata voda , pa zatim 2M HC1 (50ml). DCM sloj je razdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan DCM-om (50 ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (50ml), osušene (MgS04) i koncentrovane do zapremine od oko 30ml. Dodat je benziltrietilamonijum hlorid (lg), zatim rastvor natrijum sulfida (5g, 91mmol) u vodi (50ml). Smeša je brzo mešana u atmosferi azota, 15h. Organski sloj je odvojen i vodeni je reekstrahovan DCM-om (50ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni do žutog ulja. Brzom hromatografijom dobijene su dve frakcije; prva je čist proizvod , dok druga sadrži proizvod konaminiran dimernim materijalom. Tretiranjem druge frakcije pentanom, izazvana je kristalizacija dimernog materijala koji je zatim uklonjen filtriranjem. Filtrat je kombinovan sa prvom frakcijom hromatografije, čime je dobijen željeni proizvod (800mg, 23%); 5H(CDCI3, 400 MHz) 4.16(2H, s); 4.19(2H, s), 4.48(2H, m), 5.26(1H, d); 5.37(1H, d), 5.95-6.06 (IH, m), 6.74(2H, m), 7.09(1H, d).
( iii) dobijanje l, 3- dihidro- 2- benzotiofen- 5- ola
alil etar iz faze (ii) (800mg, 4.16mmol) je rastvoreno u THF-u (lOml) i dodat je paladijum tetrakis (trifenilfosfin) (481 mg, 0.42mmol), pa zatim i natrijum borhidrid (944mg, 25mmol). Smeša je zatim zagreva 15h i mešana na temperaturi od 45°C. Posle hlađenja do sobne temperature, THF je uparen i ostatatku dodat 2M rastvor NaOH (25ml) i dietil etar (25ml). vodeni sloj je odvojen i organski sloj ponovo ekstrahovan 2M rastvorm NaOH (25ml). Kombinovani organski slojevi su neutralisani do pH 7-8 dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline i ekstrahovani EtOAc (2x25ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO-Oi upareni do bistrog ulja traženog fenola koje očvršćava stajanjem (540mg, 85%); 4.14(2H, s), 4.17(2H, s), 6.63-6.68(2H, m), 7.04(1H, d).
Preparat 12
4-( metilsulfanil)- 3-( trifluormetil) fenol
( i) obrazovanje sulfida: l-( metilsulfanil)- 4- nitro- 2-( trifluoimetil) benzen
2-fluoro-5-nitrobenzotriffuorid (30ml, 218mmol) je rastvoren u DMF-u (218 ml) i dodat je 4,4'-tiobis(6-terc-butil-meta-krezol) (150mg, 0.4mmol), pa zatim natrijum netantiolat (15g, 214mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je uparena do male zapremine. Ostatku je dodat dietil etar i voda (po 100 ml). Organske frakcije su isprane prvo vodom , pa rastvorom soli (po 750ml), osučene (MgS04) i uaprene do žutog ulja. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; EtOAc/pentan (5:95 —> 10:90)] dobijena je smeša dva jedinjenja koja su dalje prečišćena
brzom hromatografijom [SiC»2; DCM/pentan (10:90 —► 40:60)] kako bi se dobio traženi sulfid (7.96g, 15%); 5H(CDCI3, 400 MHz) 2.58(3H, s), 7.39(1H, d); 8.28(1H, dd), 8.46(1H, d).
( ii) nitro redukcija: 4-( metilsulfanil)- 3-( trifluorometil) anilin
Suspenziji sulfida iz faze (i) u sirćetnoj kiselini (168 ml) i vodi (25ml) je dodata prah gvožđa (11.25g, 201mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je uparena do male zapremine. Ostatku je dodat zasićen NaHC03(aq) i EtOAc (po 200 ml), zatim profiltriran kroz sloj Arbacel®-a. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (2xlOOml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni do braon ulja , trtaženog anilina, neznatno kontaminiranog sirćetnom kiselinom (8g oko 100%); 5H(CDC13, 400 MHz) 2.40(3H, s), 3.77(1H, dd), 6.95(1H, d); 7.32(1H, d).
( iii) formiranje diazoniujm soli / hidroliza : 4-( metilsulfanil)- 3-( trifluoTometil) fenol
Suspenzija anilina iz faze (i) (8.00g, 38.2mmol) u vodi je tertirana konc. sumpornom kiselinom (20ml) i ohlađena na 0°C uz snažno mešanje. U kapima je dodat rastvor natrijum nitrita (2.9g, 42.1 mmol) u vodi (15ml) i po završenom dodavanju, smeša je mešana na ovoj temperaturi još 30 minuta, u toku čega je došlo do rastvaranja. Dodat je rastvor bakar (II) nitrat hrmipentahidrat (120g, 516mmol) u vodi (900ml) , zatim čvrst bakar (I) oksid (4.9g, 34.4 mmol). Smeša je snažno mešana do jenjavanja izdvajanja azota (10-15min). Reakciona smeša je ekstrahovana dietil etrom (2x400ml) i komninovani organski ekstrakti su ekstrahovani IM NaOH (3xlOOml). Kombinovane NaOH frakcije su zakišeljene do pH 2, dodatkom konc. HC1 i ekstrahovane dietil etrom (2xl50ml). Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušene (MgS04) i uparene do braon ulja (3.5g, 44%); 5H(CDC13, 400 MHz) 2.44(3H, s), 5.50 (IH, brs), 6.97(1 H, dd), 7.16(1H, d), 7.38(1H, d); MS m/z(ES") 207 (M-H<+>).
Preparat 13
3- metoksi- 4-( metilsulfanil) fenol
( i) obrazovanje benziletra: 6-( benziloksi)- l, 3- benzoksatiol- 2- on
6-hidroksi-l,3-benzoksatiol-2-on (50g, 297mmol) je rastvoren u DMF-u (500ml) i dodat je benzil bromid (53ml, 446mmol) i kalijum karbonat (82g, 595 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C u struji azota, preko noći, pre nego stoje uparena dosuva. Ostatku je dodat dietil etar (700ml) i voda (400ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dietil etrom (2x800ml) i kombinovane organske frakcije su isprane vodom (2x500ml), osušene (MgS04) i uparene do žutog ulja. Prečišćavanje brzom hromatografijom [Si02; EtOAc/pentan (1:19 —> 1:9)] daje gumenu belu čvrstu supstancu kojoj je dodata smeša Et20/pentan kako bi se dobio traženi benzil etar kao bela čvrsta supstanca (17.65g, 23%); 5H(CDC13, 300 MHz) 5.10 (2H, s); 6.92(1H, d); 6.98(1H, s), 7.28(1H, d); 7.35-7.75(5H, m); MSm/ z(TS<+>) 276(MNH4<+>).
( ii) hidroliza tioksolonskog prstena: 5-( b3nziloksi)- 2- sulfanilfenol
Benzil etar iz faze (i) (17.65g, 67.9 mmol) je rastvoren u ZHF-u (125ml) i dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M; 125ml). Posle mešanja od 2h, na sobnoj
temperaturi, smeša je uparena kako bi se uklonio THF i preostali vodeni rastvor je ispran dietil etrom (3xl00ml=. Vodeni sloj je zatim zakišeljen dodatkom konc. HC1 do pH 1 pri čemu dolazi do penušanja rastvora. Smeša je zatim ekstrahovana dietil etrom (3x lOOml) i kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli (lOOml), osušeni (MgS04) i upareni do
žutog ulja (13.65g, 86%); 5H(CDC13, 300 MHz) 5.08 (2H, s), 6.40(1H, s), 6.55(1H, d), 6.63(1H, s), 7.30-7.45 (5H, m);); MSm/ z(TS<+>) 250 (MNH4<+>).
( iii) Metilacija fenola i tiofenola : 4-( benziloksi)- 2- metoksi- l-( metilsulfaninbenzen
Smeša tiofenol-fenol iz faze (ii) (13.5g, 58.1mmol) i kalijum karboanata (9.64g, 69.7 mmol) u DMF-u (150ml) na 0°C je tretirana meti iodidom (7.97, 128 mmol). Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana je tri dana. Zatim je uparena do suva i ostatku je dodata voda (150ml) i dietil etar (150ml). Vodeni sloj je uparen i ekstarhovan dalje dietil etrom (2x75ml). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (2x50ml), rastvoromsoli (50ml), osušene (MgS04) i uparene do žutog ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; EtOAc u pentanu (2% —>■ 4%)] dobijeno je ulje koje očvšćava u belu čvrstu supstancu posle sušenja u vakuumu (11.5g, 65%); §h(CDC13, 300 MHz) 2.40(3H, s), 3.90(3H, s), 5.08(2H, s), 6.57(2H, s), 7.20 (IH, dd), 7.35-7.45 (5H, M); MSm/z(TS<+>) 231 (MH<+>).
( iv) cepanje benzil etra: 3- metoksi- 4-( metilsulfanil) fenol
Benzil etar iz faze (iii) (9.27g, 39.5 mmol) je rastvoren u DCM-u (5ml), zatim su dodati etantiol (5ml) i BF3-OEt2(5ml, 39.5mol) na sobnoj temperaturi u stuji azota. Smeša je mešana preko noći pre nego što je u rekacionu smešu dodata 2M HC1 i mešana još 30 min. Smeša je zatim isprana sa EtOAc (3x50ml). Vodeni sloj je ponovo zakišeljen dodatkom 2M HC1 do pH 1 i ekstrahovan EtOAc (4x50ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni (MgS04) i upareni do ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; pentanu /EtOAc (1:9 —> 1:4%)] dobijeno je željeno fenolno jedinjenje kao bezbojno ulje (1.73g, 28%); 5H(CDC13, 400 MHz) 2.21(3H, s), 3.70(3H, s), 6.30(1H, d), 6.35(1H, s), 6.96(1H, d), 9.39(1H, brs).
Preparat 14
4- metoksi- 3-( metilsulfanil) fenol
( i) Obrazovanje aliletra: 5-( aliloksi)- l, 3- benzoksatiol- 2- on
5-hidroksi-l,3-benzoksatiol-2-on (2g, 11.9mmol)[pripremljen prema J. Org. Chem.1990, 55, 2736] je rastvoren u acetonu (13ml) i dodat je kalijum karbonat (3.29g,
23.8 mmol) , pa zatim i alil bromid (1.13ml, 13.1 mmol). Smeša je zatim ostavljena 24h na mešalici u struji azota. Smeša je uparena do suva i ostatku je dodata voda i dietil etar (po 50 ml). Orgnaska frakcija je odvojena i vodeni sloj ponovo ekstrahovan dietil etrom (50ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene do braon ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; pentanu /EtOAc (95:5 —> 90:10%)] dobijeno je traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (1.9g, 77%) ; 5H(CDCI3, 400 MHz) 4.50 (2H, d), 5.28(1H, d), 5.38(1H, d), 6.00(1H, ddt), 6.83 (IH, dd), 6.91(1H, d), 7.15 (IH, d).
( ii) hidroliza tiokarbonata: 4-( aliloksi)- 2- sulfanilfenol
Alil etar iz faze (i) (834mg) je rastvoren u degasiranom THF-u (5ml) i dodat je degasiran vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M, 5ml, lOmmol). Posle mešanja od 30 minuta, rastvor je zakišeljen do pH ldodatkom 2M HC1, pri čemu dolazi do penušanja rastvora. Smeša je zatim ekstrahovana dietil etrom (2x30ml) i kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni do bistrog ulja koje je direktno korišćeno u sledećoj fazi; 5h(CDCI3, 300 MHz) 3.13(1H, s), 4.49(2H, d), 5.30(lH,d); 5.44(1H, dt), 5.76(1H, s), 5.97-6.12(1H, m), 6.79-6.96(2H, m), 7.16-7.25(1H, m).
( iii) metilacija fenola i tiofenola: 4-( aliloksi)- l- metoksi- 2-( metilsulfanil) benzen
tiofen iz faze (ii) je dodat, kao rastvor u acetonu (4ml), gustoj smeši kalijum karbonata (1.66g, 12mmol) u acetonu (4ml) i metil iodida (623ul, lOmmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pa je uparena do gumastog ostatka. Ostatku je dodat dietil etar i voda (po 50ml) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dietil etrom (50ml) i kombinovane organske frakcije su osušene(MgS04) i uparene do ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; pentanu /EtOAc (19:1
—► 10:1)] dobijen je tražen alil etar kao ulje (556mg, 66%o); 8H(CDC13, 3400 MHz) 2.38(3H, s), 3.81(3H, s), 4.44(2H, d), 5.23(1H, d), 5.36(1H, d), 6.00(1H, ddt), 6.61(1H, d), 6.69-6.72(2H, m).
( iv) Dealilacija eliletra : 4- metoksi- 3-( metilsulfanil) fenol
Alil etar iz faze (iii) (556mg, 2.64 mmol) je rastvoreno u suvom THF-u (26ml) zajedno sa paladijum tetrakis(trifenilfosfinu) (153mg, 0.13 mmol) i smeša je ohlađena do 0°C. Dodat je natrijum borhidrid (600mg, 15.9 mmol) i smeša je ostavljena preko noći, na mešalici na sobnoj temperaturi. TLC analiza je potvrdila daje došlo je do oko 50% konverzije , tako daje dodato još paladijum tetrakis(trifenilfosfma) (153mf, 0.13mmol) i smeša je zagrejana do 45°C i mešana još 12 sati. Zatim je pažljivo dodat zasićen rastvor NH4C1 (aq) (do prestanka penušanja) i dobijena smeša je ekstrahovana EtOAc (3x50ml). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni do žut-narandžastog ulja. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(93:7:1)] dobijen je traženi fenol u vidu bezbojnog ulja (425mg, 90%); 5H(CDC13, 400 MHz) 2.39(3H, s), 3.83(3, s), 4.97(1H, s), 6.57(1H, dd), 6.67(1H, s), 6.68(1H, d).
Preparat 15
2, 3- dihidro- 1 - benzotiofen- 6- ol
( i) pripremanje 2, 3- dihidro- l- benzotiofen- 6- ol 1, 1 - dioksid
Suspenzija 2,3-dihidro-l-benzotiofen-6-amin 1,1-dioksid [pripremljenog premaJ. Am. Chem. Soc.1955, 77, 5939] (15.73g, 85.8 mmol) u vodi (500ml) i konc. H2S04(35ml) je ugrejana do prelaska u rastvor. Smeša je ohlađena do 0°C i dodat je rastvor NaN02(6.22g, 90 mmol) u vodi(15ml) u periodu od 5 minuta. Smeša je mešana na 0°C, lh, pa je dodata urea, radi uklanjanja viška nitrila, do negativnog testa na skrob/KI papiru. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temeparture, pa je uz mešanje dodata smeša konc. H2S04(55ml) i voda (750ml) na 90°C. Reakcioan smeša je ponovo zagrejana do 90°C i mešana na ovoj temperaturi 30 minuta. Vrela reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbacel®, pa zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena smeša je ekstrahovana etrom (2.5L) pa zatim EtOAc (5x500ml) i komninovane organske frakcije su osušene (MgSGu) i upareni do željenog fenola (12. lg, 80%), koji je dalje korišćen bez prečišćavanja; 5H(CDC13, 400 MHz)3.30(2H, m), 3.50(2H, m), 7.05(1H, m), 7.14(1H, s), 7.23(1H, m); MSm/ z(ES") 183(M-H<+>).
( ii) pripremanje 2, 3- dihidro- l- benzotiofen- 6- ol
Rastvor sulfona iz faze (i) (4.84g, 26.3 mmol) u toluenu (lOOml) i THF-u (70ml) je dodat u rastvor DIBAL u toluenu (IM, lOOml, 100 mmol), pa je smeša zagrevana uz refluksovanje 16h. Posle hlađenja do sobne temperature pažljivo je dodat EtOH (75ml), pa zatim voda (lOOml), uz mešanje. U gustu smešu dodata je 6M HC1 i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (3x 150ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni do čvrstog ostatka bezž boje. Prečišćavanjem brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH /880 NH3(97:3:0.25) opvećavanjem polarnosti do (95:5:0.5)] dobijenje traženi fenol kao čvrsta supstanca bež boje (1.85g, 53%); 5H(CD3OD, 400 MHz) 3.13(2H, t), 3.30(2H, m), 6.41(1H, d), 6.60(1H, s), 6.98(1H, d); MSm/ z (ES")151 (M-H<+>).
Preparat 16
4- etil- 3-( metilsulfaniP) fenol
( i) pripremanje 2- bromo- 5- metoksianilina
4-bromo-3-nitroanizol (lOg, 43mmol) i prah gvožđa (21.72g, 385mmol) su mešani u smeši vode (lOml) i sirćetne kiseline(lOOml), 1.5h. Rastvarač je uparen u vakuumu, braon ostatak je rastvoren u vodi (200ml) i dodat je 10% aq K2C03do pH 10. Smeša je ekstrahovana EtOAc (4xl50ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i upareni pri čemu se dobija željeni anilin (5.0g, 57%) kao braon ulje; 8h
(CDC13, 400 MHz) 3.72(3H, s), 4.05(2H, br), 6.22(1H, dd), 6.32(1H, d), 7.26(1H, d); MS w/z(TS+)202, 204 (MH+).
( ii) pripremanje l- brorno- 4- rnetoksi- 2-( metilsulfanil) benzen
Prethodno dobijeni anilin (16.4g, 81mmol) je rastvoren u THF-u (5ml), dodat je rastvor 2M HC1 (5ml) i uz mešanje, od laganog do snažnog, dodat je 2M HC1 (150ml), pre nego što je smeša ohlađena na 0°C. Zatim je u kapima dodat rastvor NaNC>2 (5.6g, 81mmol) u vodi (25ml) i smeša je mešana na 0°C, lh. smeša je prebačena u kapalicu sa egalizatorom pritiska i u kapima dodat u snažno mešanu smešu dimetilsulfida (10.97 ml, 0.12mol) i CuCl (16.07g, 0.16mol) u vodi (25ml). Po završenom odavanju, smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i ostavljena da se meša preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana, filtrat ekstrahovan sa EtOAc (3xl50ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom [Si02; 5% EtOAc u pentanu uz povećanje polarnosti do 7.5%] i dobijen je traženi tioetar (4.38g, 23%) kao narandžasto ulje; 5H (CDC13, 400 MHz) 2.44(3H, s), 3.79(3H, s), 6.55(1H, d), 6.68(1H, s), 7.39(1, d).
( iii) pripremanje 4- metoksi- 2-( metilsulfanil)- 1 - vinilbenzen
Trietilamin (0.49ml, 3.52 mmol), tributil(vinil)kalaj (1.88ml, 6.4mmol) i Pd(PPh3)4(372mg, 0.32 mmol) su dodati u rastvor prethodno dobijenog bromo jedinjenja (750mg, 3.2mmol) u toluenu (15ml) i smeša je zagrevana uz reluksovanje, u struji azota, preko noći. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatku je dodata voda (5Omi) i EtOAc(50ml). vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc (50ml) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni [Si02; 2% EtOAc u pentanu] dobijen je traženi alken (650mg) kao bledo žuto ulje koje u tragovima sadrži ostatke kalaja; 8h(CDCI3, 300 MHz) (maksimumi proizvoda) 2.46(3H, s), 3.83(3H, s), 5.24(1H, d), 5.60(1H, d), 6.72(1H, dd), 6.81(1H, d), 7.06(1H, dd), 7.44(1H,
d).
( iv) pripremanje l- etil- 4- metoksi- 2-( metilsulfanil) benzena
10%Pd na ugljeniku (150mg) je dodat u rastvor prethodno dobijenog alkena (640mg) u EtOH (30ml) i smeša je preko noći zagrevana na 50°C pri pritisku vodonika od 40psi. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Arbocel ®, isprana sa EtOH i CH2CI2i uparena kako bi se dobio proizvod (614mg) u vidu žuto ulja, a koji sadrži nečistoće iz prethodne faze; 8H(CDC13, 400 MHz) (maksimumi proizvoda) 1.20 (3H, t), 2.44(3H, s), 2.65(1H, q), 3.79(3H, s), 6.64(1H, d), 6.76(1H, s), 7.06(1H, d).
( v) pripremanje 4- etil- 3-( metilsulofanil) fenola
30% HBr u AcOH (2ml) i konc. bromovodonična kiselina (0.5ml) su dodati u prethodno dobijen etar (614mg) i smeša je preko noći zagrevana uz refluksovanje. Reakciona smeša je pažljivo razblažena vodom (5Omi) i ekstrahovana Et20 (4x3Omi). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni do crnog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni [Si02; 10% EtOAc u pentanu ] dobijen je traženi fenol (349mg) ka crvenkasto ulje; 5H(CDCI3, 400 MHz) 1.21(3H, t), 2.42(3H, s), 2.63(2H, q), 4.95(1H, br), 6.56(1H, dd), 6.67(1H, d), 7.00(1H, d); MSm/ z(ES") 167 (M-H<+>).
Primer 17
4- hloro- 3-( metilsulfanil) fenol
( i) pripremanje l- hloro- 4- metoksi- 2-( metilsulfanil) benzen
2-hloro-5-metoksianilin (13.83g, 87.8 mmol) (pripremljeno prema H.F. Faith, M.F. Bahler, H.J. Florestino,J. Am. Chem. Soc,1955, 77, 543) je rastvoren u 2M HC1 (160ml), zagrevanjem do 50°C, pa zatim hlađenjem do 0°C, uz mešanje , kako bi se dobio fin precipitat. Zatim je u kapima dodat rastvor NaN02(6.66g, 95.6mmol) u vodi (60ml) i smeša je mešana lh na 0°C. Reakciona smeša je zatim prebačena u kapalicu sa ledom i sa egalizatorom pritska i u kapima je dodat rastvor NaSMe (12.3g, 175 mmol) u
vodi (352ml) [ Upozorenje, potencijalno postoji mogućnost da se reakcijom dobiju eksplozivni metilosulfanildiazini]. Smeša je mešana preko noći, zatim ekstrahovana etrom (2x500ml) i kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene. Ostatku je dodat etar (750ml i 2M NaOH (750ml) i organska faza je osušena (MgS04) i upareni pri čemu se dobjia sirov tioetar (~80% čistoće) (13.22g, 80%) kao braon ulje koje se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja; 8H (CDCI3, 400 MHz) 2.41(3H, s), 375(3H,s), 6.58(1H, dd), 6.67(1H, d), 7.20(1H, d).
( ii) pripremanje 4- hloro- 3- metilsulfanii) fenola
Prethodno dobijeni etar (13.22g, 70mmol) je rastvoren u smeši konv. Bromovodonične kiseline (9ml) i 30% HBr u sirćetnoj kiselini (35ml) i zagrevan uz refluksovanje 6h. Poselhlađenja do sobne temperature i stajanja preko noći, reakciona smeša je razblažena vodom (500ml) i ekstrahovana sa EtOAc (500ml). Organski sloj je ekstrahovan 2M NaOH (600ml) , zatim 6M NaOH (200ml) i kombinovane bazne frakcije su zakišeljene dodatkom konc. HC1 pre nego što su ekstrahovane sa EtOAc(lL). Organske frakcije su osušene (MgS04) i upareni, rastvorene u toluenu (lOOml) i uparene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [Si02; 5% EtOAc u pentanu povećanjem polarnosti do 20%] pri čemu je dobijen traženi fenol (2.2g, 18%); 8H (CDCI3, 400 MHz) 2.41(3H, s), 4.98(1H, s), 6.52(1H, dd), 6.62(1H, d), 7.16(1H, d); MSm/ z(ES") 173 (M-H<+>).
Preparat 18
4- r3- metoksi- 5- metil- 4-( metilsulfanil) fenoksi] nikotinaldehid
4-hlornikotinaldehid [dobijen prema D. Albanese, M.Penso, M.ZenoniSynthesis199, 1294-1296] (77mg, 0.54mmol), fenol iz Preparata 6 (lOOmg, 0.54mmol), kalijum
karbonat (150mg, 1.08 mmol) i DMF (0.5ml) su kombinovani i smeša je zagrevana 15h na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom 5ml i ekstrahovana dietil etrom (2x5ml). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgSCU) i uparene do braon ulja , traženog jedinjenja (150mg, 95%).<*>H NMR pokazuje daje materijal dovoljne čisotće (90-95%) te se može dalje koristiti bez dodatnog prečišćavanja; 8H(CDC13, 400 MHz) 2.29 (3H, s); 2.49(3H, d), 3.85(3H, s); 6.52(1H, s), 6.61 (IH, s), 6.71(1H, d); 8.52(1H, d), 8.96(1H, s), 10.55(1H, s); MSm/ z(ES<+>) 290 (MH<+>).
Preparati 19- 37
Sledeća jedinjenja formule Ha, npr. jedinjenja opšte formule II gde je L, -C(H)-, Mje -N-, Q je -C(H)-, Uje -C(H)- i Tje CHO, dobijena su na način anlaogan onom
opisanom za Preparat 18 od 4-hlornikotinaldehida i označenog fenola. Osim u slučaju kad je drugačije napomenuto, polazni fenoli su komercijalno dostupni ili su njihova dobijanja ovde opisana.Sirov proizvod je generalno dovoljne čistoće za primenu u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
Preparati 38- 39
Sledeća jedinjenja formule Ilb, npr. jedinjenja opšte formule II gde je L, -C(H)-, M je —C(H)-, Q je -C(H)-, U je N i T je CHO, dobijena su na način anlaogan onom opisanom za Preparat 18 od 2-hlornikotinaldehida (dobijenog premaChem. Pharm. Bull,2000, 694) i komercijalno dostupnog navedenog fenola. Sirov proizvod je generalno dovoljne čistoće za primenu u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
Preparat 40 4-( 2 J- dihidro- l, 4- benzoksatiin- 7- iloksi)- N, 6- dimetilnikotinamid
Proizvod iz Preparata 1 (l.OOg, 5.42 mmol) je kombinovan sa proizvodom iz Preparata 9 (91 lmg, 5.42 mmol), kalijum karbonatom (1.49g, 10.8mmol) i DMF-om (5ml). Smeša je zagrejana do 90-100°C, pa zatim mešana 20h na ovoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen u visookom vakuumu i ostatak je razmućen u smeši DCM/metanol/880 NH3(93:7:1).Smeša je profiltrirana kroz sloj SiC«2, uz eliranje istom smešom rastvarača, pa je filtrat uparen do belog čvrstog ostatka. Dodatkom etra dobijeno je traženo jedinjenje (1.23g, 72%); 8„ (CDC13, 400 MHz) 2.44(3H, s), 3.01(3H, d); 3.18(2H, m), 4.46(2H, m), 6.46(1H, s), 6.63(2H, s+d), 7.12(1H, d), 7.39(1H, brs), 9.10(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 317 (MH<+>).
Preparati 41- 44
Sledeća jedinjenja formule Uc, npr. jedinjenja opšte formule JJ gde je L, -C(H)-, M je-N-, Q je -C(Me)-, R je -C(H)- i T je C(0)NHMe, dobijena su na način anlaogan onom opisanom za Preparat 40od Preparata 1 i navedenog fenola. U nekim slučajevima proizvod je prečišćen brzom hromatografijom.
Preparat 45 6- metil- 4- r4- metil- 3 -( metilsulfanil)- fenoksil - nikotinamid
Navedeno jedinjenje dobijeno je na način anlaogan onom opisanom za Preparat 40 od proizvoda Preparata 2 i 4-metil-3-(metilsulfanil)fenola (dobijenog prema L. Testaferri, M. Tiecco, M. Tingoli, D. Chianelli, F. Maiolo,Tetrahedron.,1982,38, 2721-2724) 8H(CDC13, 400 MHz) 2.31(3H, s), 2.40(3H, s), 2.44(3H, s), 6.57(1H, s), 6.87(1H, dd), 7.05 (IH, d), 7.26(1H, d), 8.81(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 289(MH<+>).
Preparat 46
6- metil- 4-[ 4- hloro- 3-( metilsulfanil) fenoksi1nikotinamid
Navedeno jedinjenje dobijeno je su način anlaogan onom opisanom za Preparat 40, od proizvoda Preparata 2 i fenola iz Preparata 17. 8H(CDC13, 400 MHz) 2.42(3H, s), 5.85(1H, br), 6.40 (IH, s), 6.80(1H, dd), 6.86(1H, d), 7.24(1H, br), 7.40(1H, d), 9.19(1H, s); MSm/ z(ES<+>) 309 (MH<+>).
Preparat 47
3-( 3- metil- 4- sulfanilfenoksi) izonikotinonitril
Proizvod Preparata 71 (500mg, 3.61 mmol) je kombinovan sa 3-metil-4-sulfanilfenol (556mg, 3.61 mmol) i kalijum karbonatom (748mg, 5.41 mmol) u DMF-u (20ml). Smeša je mešana i zagrevana so 110°C, 5h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (150ml) i ekstrahovana EtOAc (3xl00ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni do suva. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom [Si02; DCM/MeOH (100:0 do 99 : 1)] pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (840mg, 91%); 5H(CDC13, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.44(3H, s), 6.92(2H, m), 7.18(1H, d), 7.47(1H, d); 8.27(lH,s), 8.40(1H, d); MSm/ z(TS<+>) 257
(MH<+>).
Preorati 48- 63
Sledeća jedinjenja formule Iid; npr. jedinjenja opšte formule JJ gde je T, cijano, dobijena su na način analogan onom opisanom za Preparat 47 od jedinjenja iz Preprata 71 i naznačenog fenola.
Preparat 64
3- r3- metiI- 4-( metilsulfanil) fenoksilizonikotinamid
( i) dobijanje 3- r3- metil- 4-( metilsulfanil) fenoksilizonikotinske kiseline
6M NaOH (200ml) je dodat u rastvor nitrila iz Preprata 47 (32.3g hromatografski ne prečišćenog materijala dobijenog od 0.12mmol 3-hloroizonikotinonitrila) u EtOH (200ml) i smeša je zagrevana uz refluksovanje 7h. Posle hlađenja do sobne temperature, zapremina je smanjena do oko 200ml i smeša je razblažena vodom (800ml). pH je podešeno na 1, dodatkom konc. HC1, uz održavanje temperature ispod 35°C, pomoću ledenog kupatila i nastala gusta smesa je profiltrirana. Ova pasta je prebačena u balon od 2L sa okruglim dnom, suspendovana u toluenu i koncentrovana u vakuumu (3x500ml). Sušenjem u vakuumu preko noći na 50°C dalo je traženu kiselinu (35g) kao svetio braon prah koji je korišćen u sledećoj fazi bez prečišćavanja; 8h(CDC13, 400 MHz) 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 6.87(2H, m), 7.24(1H, d), 7.95(1H, br), 8.28(1H, s), 8.47(1H, d).
( ii) dobijanje 3- r3- metil- 4-( metilsulfanil) fenoksilizonikotinamida
CDI (19.46g, 0.12mol) je dodato u prethodno dobijenu suspenziju kiseline (35g) u THF-u (600ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 80 minuta. Reakciona površina je isprana azotom radi uklanjanja CO2i u kapima je u toku 15 minuta dodat 2M rastvor metilamina u THF-u (88ml, 0.176 mol). Smeša je mešana i rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etru (1L), ispran zasićenim NH4C1 (aq) (2x300ml), 2M NaOH (2x300ml) i rastvorom soli, osušen (MgS04) i uparen kako bi se dobio traženi amid (28.3g, 82% od 3-hloroizonikotinonitrila) u vidu narandžaste pene; 8h(CDCI3, 400 MHz) 2.37(3H, s), 2.48(3H, s), 3.02(3H, d), 6.93(2H, m, 7.21(1H, d), 7.60(1H, br), 8.07(1H, d), 8.20(1H, s), 8.44(1H, d); MSm/z(ES<+>) 211 (MNa<+>).
Preparat 65
2-( 3, 4- dihlorofenoksi) nikotinaldehid
U atmosferi N2na balon sa okruglim dnom od 250ml, namešten je refluks kondenzator i magentna mešalica, u suspenziju K2CO3(7.0g, 51mmol) u 70ml anhidrovanog DMF-a, dodat je 3,4-dihlorofenol (2.9g, 17.8mmol). Posle mešanja smeše u trajanju od 15 minuta dodat je 2-hloronikotinaldehid (2.4g, 17mmol, dobijen prema postupku opisanomuJ. Heterocycl. Chem.1995, 32, 1595) i smeša je zagrevana 5h na 90-100°C. Smeša je ostavljena preko noći da se ohladi do sobne temperature, pa je zatim raszblažena vodom i ekstrahovana tri puta EtOAc. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan dodatnom količinom EtOAc i organske frakcije su kombinovane, isprane vodom i rastvorom soli i osušene iznad Na2S04. Uparavanjem rastvarača u vakuumu, dobijen je čvrsti ostatak braon boje koji je dalje sušen u vakuum u preko noći, pa zatim rekristalisan iz EtOAc kako bi se dobio traženi proizvod u vidu kristala žutomrke boje, 1.6g, t.t. 97-99°C. Dobijena je i druga serija traženog jedinjenja kao žutomrkih kristala u količini od 0.716g ,a koncentrovanjem filtrata dobijeno je još 2.65g traženog proizvoda, približno iste čistoće; 5H(CDCI3, 400 MHz) 7.08(1H, dd), 7.17(1H, m), 7.43(1H, d), 7.49(1H, d), 8.25(1H, dd), 8.33(1H, dd), 10.50(1H, s).
Preparat 66
4- f3, 4- dihlorofenoksi) nikotinaldehid
Traženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Praparatu 65, polazeći od 3,4-dihlorfenola i 4-hloronikotinaldehida (dobijenog prema D.Albanesem M. Penso, M.Zenoni,Synthesis1999, 1294-1296); 5H(CDC13, 400 MHz) 6.71(1H, d), 7.04(1H, dd), 7.27(1H, m), 7.55(1H, d), 8.02(1H, s), 8.60(1H, dd), 10.54(1H, s); MSm/ z268 (MH<+>).
Preparat 67
2-( 3, 4- dihlorofenoksi)- 3- hinolinkarbaldehid
Traženo jedinjenje je dobijeno prema postupku opisanom u Praparatu 65, polazeći od 3,4-dihlorfenola i 2-hloro-3-hinolin karboksaldehida (Aldrich Chemical Co.); 5H(CDC13, 400 MHz) 7.19(1H, m), 7.50(3H, m), 7.74(2H, m), 7.91(1H, dd), 8.75(1H, s), 10.59(1H, s); MSm/ z318, 320 (MH<+>).
Preparat 68
2-( 4- hlorofenoksi)- N, N- dimetilnikotinamid
U snažno mešanu smešu od 20ml benzena i dimetilamina (2.6ml 40% rastvora), dodata je gusta smesa 2-(4-hlorofenoksi)-nikotinoil hlorida (0.536g, 2 mmol, Mavbridge Chemical Co.) u toku 5 minuta. Bifazna smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18h, pa zatim razblažena vodom i benzenom. Vodeni sloj je ekstrahovan benzenom i organski slojevi su kombinovani i isorani (rastvor soli, voda), osušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo bledo žuto ulje (0.432g); 5H(CDC13, 400 MHz) 8.14(dd, IH), 7.33(m, 2H), 7.03(m, 3H), 3.12(s, 3H), 2.99(s, 3H); MSm/ z279, 277 (MH<+>).
Preparat 69
5- bromo- 2- r4-( tnfluorometoksi) fenoksi) nikotinska kiselina
Smeša 5-bromo-2-hlornikotinske kiseline (2.36g, 10 mmol), 4-trifluorometoksifenola (2.14g, 12mmol) i K2C03(4.14g, 30mmol) u DMF-u (30ml) je zagrevana 24h na 140°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (150ml) i pH je podešeno na 6 dodatkom sirćetne kiseline. Smeša je ekstrahovana EtOAc (3 x 50 ml) i kombinovane organske frakcije su osušene (MgS04) i uparene čime se dobija ulje. Ulju je dodata voda čime je dobijena lepljiva masa koja je profiltrirana i isprana vodom , pa zatim pentanom. Dobijen čvrsti ostatak bež boje je suspendovan u pentanu, stavljen u sonikator , profiltriran i osušen u vakuumu na 60°C, kako bi se dobio traženi proizvod (0.92g, 24%) kao čvrsta uspstanca bež boje; 5H(CDCI3, 300 MHz) 7.19(2H, m), 7.28(2H, m), 8.35(1H, s), 8.58(1H, s); MSm/ z(TS<+>) 378, 380 (MH<+>).
Preparat 70
5- bromo- N, N- dimetil- 2- r4-( trifluorometoksi) fenoksi1nikotinamid
N,N-diizopropiletilamin(1.83ml, 10.5 mmol), HOBt (472mg, 3.5mmol) i WSCDI (537mg, 2.8mmol) je dodato u rastvor Preparata 69 (880mg, 2.3mmol) u CH2C12(50ml) pri čemu se dobija braon rastvor . Dodat je MgSC>4 (2g), zatim dimetilamin hidrohlorid (380mg, 4.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoje temperaturi 2h. TLC analiza pokazuje daje zaostao polazni materijal, pa je dodato još WSCDI (lOOmg, 0.5mmol) i dimetilamin hidrohlorida (190mg, 2.3mmol) i mešanje je nastavljeno još 2h. Dodata je voda (50ml), organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan CH2C12(2x50ml). Kombinovane organske frakcije su isprane rastvorom soli, osušeni (MgSC>4), profiltrirani i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni [Si02; DCM/MeOH/880 NH3 (99:1:0.1)] pri čemu se dobija traženi proizvod (355mg, 38%); 8H(CDCI3, 300 MHz) 3.02 (3H, s), 3.14(3H, s), 7.15(2H, m), 7.23(2H, m), 7.85(1H, d), 8.19(1H, d); MSm/ z(ES<+>) 405, 407
(MH<+>).
Preparat 71
3- hloro- izonikotinonitril
Traženo jedinjenje je pripremljeno prema modifikovanoj proceduri zasnovanoj na postupku J.Rokach i Y.Girard, J. Heterocycl. Chem.1978, 15, 683-684. 4-Cijanopiridin-N-oksid (250g, 2.08mmol) je u kapima dodat u suspenziju PCI5(599.94g, 2.88mmol) i POCI3(800ml, 8.71 mol) na 20°C u struji azota, u rekacionom sudu sa refluks kondenzatotom. U toku dodavanja, temperatura je porasla do 41°C. Smeša je mešana na 100°C, 3h, zatim ohlađena do 95°C1pomešana sa smešom 2M HC1 (200ml) i 6:4 smešom leda i vode (5994g) i to tako da temperatura ostaje ispod 15°C (oko 35 minuta). Dobijeni rastvor braon boje je ohlađen do ispod 5°C i pH podešeno na 4.15 dodatkom 33% vodenog rastvora NaOH oko 4.5L), održavajući temperaturu ispod 5°C. Dobijeni talog bež boje je profiltriran i dobro ispran vodom (4x500ml), na Biichenr-u. Ostatak je suspendovan u vodi (1.5L) i n-heptanu (7L) i mešan lh na 30°C. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dalje sa n-heptanom (2x2L), mešajući svaki put 30 minuta na 30°C. Kombinovani slojevi heptana su kombinovani, osušeni (Na2S04, 136g), profiltrirani i dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom do težine od 1.9kg (oko 3L), kada proizvod počinje da kristališe. Smeša je ohlađena na 0°C, mešana 1.5h, pa zatim profiltrirana, isprana hladnim n-heptanom (2xl25ml) i osušen na sobnoj temperaturi u vazdušnoj sušinici sa cirkulacijom vazduha, pri čemu se dobija traženi proizvod (129.08g, 44.8%>) kao kristalna čvrsta supstanca; t.t 73.4°C.
Biološka aktivnost
Brojna jedinjenja su testirana za biološku aktivnost prema njihovoj sposobnosti da inhibiraju unos serotonina humanim serotonin transporterima, na sledeći način.
(i) Ćelijska kultura
Humane embrionske ćelije bubrega (HEK-293) transfektovane ili humanim serotonin transporeterima (hSERT), noradrenalin transporterima (hNET) ili dopamin transporterima (hDAT) sukultivisane po standarnim tehnikama (ćelije su rasle na 37°C i 5% C02 u mediju DMEM-kulture (sa 10% dijaliziranog fetalnog telećeg seruma (FCS), 2mM 1-glutamina i 250ug/ml geneticina)). Ćelije su prikupljene za analizu pri čemu je dobijena suspenzija od 750,000 ćelija/ml.
(ii) Određivanje jačine inhibicije
Sva testirana jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO i razblažena u puferu za analizu, kako bi se dobile odgovarajuće koncentracije. Analize su vršene na ploči sa 96 udubljenja sa filterima. Ćelije (7500 ćelija/analizi) su pre-inkubirane u standardnom puferu sa ili testiranim jedinjenjem, standardnim inhibitorm ili nosačem jedinjenja (1% DMSO), 5 minuta. Rreakcije su otpočete dodatkom ili<3>H-Serotonin,<3>H-Noradrenaln ili H Dopamin supstrata. Sve reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi u inkubatoru sa mućkalicom. Vreme inkubacije je 5 minuta zahSERT i hDAT analize 15 minuta za hNET analize. Reakcije su prekinute uklanjanjem reakcione smeše pomoću vakuuma, pa onda brzim ispiranjem ledeno hladnim puferom za analizu. Onda je količina 3H-supstrata inkorporiranog u ćelijama kvantifikovana.
Ploče za analizu su osušene u mikrotalasnoj pećnici, dodata je scintilaciona tečnost i merena radioaktivnost. Jačina test jedinjenja je kvantifikovana kao IC50vreednost (koncentracija test jedinjenja potebna za inhibiciju specifičnog unosa radioaktivno-obeleženog supstrata u ćelije za 50%).
(iii) Sastav standardnog pufera
Napomena: pH pufera je podešeno na 7.40 dodatkom IM Naoh, pre dodatka CaC^ i pargilina
(iv) Prikaz parametara analize
Jedinjenja pronalaska su snažni i selektivni ihibitori ponovnog unosa serotonina.
Jedinjenja sa IC50vrednostima za inhibiciju ponovnog unosa serotonina (SRI) manjim ili jednakim 50nM pokazuju jedinjenja iz Primera 18-28, 30-44, 51-52, 55.58-72, 74-78, 80-88, 90-106 i 108.
Jedinjenja sa IC50vrednostima za inhibiciju ponovnog unosa serotonina (SRI) manjim ili jednakim 25nM i koja su više od 100-puta jači inhibitori ponovnog unosa serotonina nego što su inhibihitori ponovnog unosa dopamina ili noradrenalina, pokazuju jedinjenja iz Primera 18-23, 25, 27-28, 30-35, 38, 40, 42, 44, 46-49, 51-52, 55, 58-62, 64-68, 70, 72, 78, 80-85, 87-88, 90-92, 94-98, 101, 105 i 108.
Jedinjenja sa IC50vrednostima za inhibiciju ponovnog unosa serotonina (SRI) manjim ili jednakim 25nM i koja su više od 100-puta jači inhibitori ponovnog unosa
serotonina nego što su inhibihitori ponovnog unosa dopamina ili noradrenalina, pokazuju jedinjenja iz Primera 18-22, 27-28, 30-35, 38, 44, 46-48, 51, 59, 61, 64-67, 78, 80, 82, 84,
87-88, 90-92, 95-98 i 101.

Claims (19)

1. Jedinjenje opšte formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeno time, što : L i U, koji mogu biti isti ili različiti, su -N-, -N^-O")- ili -C(H)-; M i Q, koji mogu biti isti ili različiti, su -N-, -N^-O")- ili -C(R<4>)-; pri čemu A sadrži 1 ili 2 atoma azota i u slučaju kada je L, U, L ili Q , -N+(-0 )-, prsten A ne sadrži dugi atom azota; R<1>i R<2>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, Ci.6alkil, (CH2)m(C3.6cikloalkil) gde je m = 0, 1, 2 ih 3 ili R 1 i ■ R 2 zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju azetidinski prsten; W, Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, halogen, Q-6 alkil, CF3, OCF3, Cj_ 4alkiltio, ili Ci_4alkiloksi; ili Y i Z su vezani tako da, zajedno sa međusobno vezanim atomima Y i Z, obrazuju kondenzovan 5- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan i u slučaju kada Y i Z obrazuju heterociklični prsten, pored atoma ugljenika, veza sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota; i gde W, Y i Z nisu vodonik; i svaki R4 je nezavisno: A-X, gde je A = -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2; X je vodonik; CONR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, S02NC(=0)R<6>, hidroksi, CMalkoksi, NR<8>S02R<9>, N02, NR6R' \ CN, C02R<10>, SR<10>, S(0)R<9>ili S02R<10>; R<6>, R<7>, R<8>i R<10>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Q-6 alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>; R<9>je Ci_6alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>; R1' je vodonik, Ci-6 alkil, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<12>, C(0)R<6>, C02R<9>, C(0)NHR<6>ili S02NR6R<7>; R12 je fluoro (poželjno do 3), hidroksi, C02H, C3-6 cikloalkil, NH2, CONH2, 0_6 alkoksi, C,_6alkoksikarbonil ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od N, S i O, po potrebi supstituisan jednim ili više R<13>;ili R<6>i R<7>, zajedno sa azotom za koji su vezani, obrzuju 4-, 5- ili 6-člani heterociklični prsten po potrebi supstituisan nezavsno jednim ili više R13;ili 5- ili 6-člani heterociklični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatome odabrane od N, S i O, po potrebi supstituisan nezavisno jednim ili više R<13>; gde je R13, hidroksi, Ci-C4alkoksi, fluoro, Ci-Cćalkil, haloalkil, haloalkoksi, -NH2, -NH(CrC6alkil) ili -N(Ci-C6alkil)2; ili kada su i M i Q, CR<4>, R<4>grupe su povezane tako da zajedno sa međusobno vezanim atomima, R<4>grupa obrazuje 5-, do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je samo jedan od L, U, M i Q, -N- ili -N^O")-.
3. Jedinjenje prema zatevu 2, naznačeno time, što je L, -C(H)-.
4. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva , naznačeno time, što R<1>i R<2>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Ci-Cćalkil, ili R 1 i R 2 zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju azetidinski prsten.
5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<1>, metil i R<2>je vodonik ili metil ili R1 i R<2>zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju azetidinski prsten.
6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<1>, metil i R<2>je vodonik ili metil.
7. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je W, vodonik, Ci-6alkil, Cj^alkoksi ili vodnik.
8. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je W, vodonik, metil ili etil; i Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, metil, etil, CF3, OCF3, metiltio, etiltio, metoksi, etoksi, hloro, fluoro ili bromo; ili Y i Z su vezani tako da, zajedno sa , zajedno sa ostalim vezanim atomima, Y i Z obrazuju 5- do 7-člani karbociklični ili heterociklični prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatičan i gde Y i Z obrazuju heterociklični prsten, pored atoma ugljenika, veza sadrži jedan ili dva heteroatom nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora ili azota; gde W, Y i Z nisu svi po vodonik.
9. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je W, vodonik; i Y i Z, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik, fluoro, hloro, metil, etil, metiltio, etiltio, metoksi ili etoksi; ili Y i Z su vezani tako da , zajedno sa ostalim vezanim atomima, Z i Y obrazuju 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadži jedan ili više atoma sumpora; pri čemu Y i Z nisu oba po vodonik.
10. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što su Y i Z vezani tako da zajedno sa ostalim međusobno vezanim atomima, Z i Y obrazuju kondenzovan 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više atoma sumpora, vezivanja , radi obrazovanja kondenzovanog prstena , su -S(CH2)2-, -CH2S-CH2-, ili - S(CH2)20- gde bilo koji kraj ovih grupa odgovara ili grupi Y ili grupi Z.
11. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što , ukoliko je prisutna svaka prisutna R4, je nezavisno -(CH2)p-X-, gde je p, 0, 1 ili 2; X je vodonik, CONR<6>R<7>, SQ2NR<6>R<7>, S02NH(C=0)R<6>, hidroksi, Ci.4alkoksi, NR<8>S02NR<9>, N02, NR<6>R<U>, CN, C02R<10>; SR<10>, S(0)R<9>ili S02R<10>; gde R<6>, R<7>, R<8>, R<10>ili R<u>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Ci_6 alkil; i R9 je Cj_6 alkil.
12. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što ukoliko je pristuna , svaka R<4>, je nezavisno -(CH2)p-X-, gde je p, 0 ili 1; X je vodonik, CONR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, NR8S02NR9,hidroksi, ili NR<6>R<n>, gde R<6>, R<7>, R<8>ili R<11>, koji mogu biti isti ili različiti, su vodonik ili Ci_6alkil; i R<9>je Ci_6alkil.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: N-metil- N-({4-[ 4- (metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin, N-{[4-(2,3-dihidro-l-benzotien-5-iloksi)-3-piridinil]metil}- N-metilamin, N-({4-[3-hloro-4-( metilsulfanil)fenoksi]-3-piridinil}metil)- N-metilamin, N-metil- N-({3-[ 4- (metilsulfanil) fenoksi ]-4-piridinil}metil) amin, N-metil- N-( {3-[3-metil-4- (metilsulfanil) fenoksi ]-4-piridinil}metil)amin, N-{[4-(2,3-Dihidro-l ,4-benzoksatiin- 7 -iloksi)-6-metil-3-piridinil]metil}-N-metilamin, N-metil-N-( {6-metil-4-[3-metil-4-( metilsulfanil) fenoksi]-3-piridinil}metil)amin, N-( {4-[3-hloro-4-( metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)- N, N-dimetilamin,
N-({4-[3- fluoro-4-( metilsulfanil) fenoksi ]-3-piridinil}metil)- N, N-dimetilamin, N, N-dimetil- N-({3-[ 4-( metilsulfanil)fenoksi]-4-piridinil}metil)amin, N-{[4-(2,3-dihidro-l-benzotien-5-iloksi)-3-piridinil]metil}-N, N-dimetilamin, N-({4-[3-Metoksi-4-(metilsulfanil)-fenoksi]-3-piridinil}metil)- N, N-dimetilamin, N, N-dimetil- N-({4-[ 4-(trifluorometil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin, N, N-dimetil- N-({4-[ 4-( metilsulfanil)fenoksi ]-3-piridinil}metil)amin, i N, N-dimetil- N-({4-[3-metil-4-( metilsulfanil) fenoksi ]-3-piridinil}metil)amim
14. Preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1-13, ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli, sol vate ili polimorfe, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i nosač.
15. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1-13 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli solvati ili polimorfi za primenu kao medikament.
16. Primena jedinjenja formule (I), prema jednom od zahteva 1-13, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, za dobijanje leka za lečenje ili prevenciju poremećaja koja obuhvataju regulaciju funkcije monoamin transportera.
17. Primena prema zahtevu 16, gde je poremećaj odabran od: hipertenzija, depresija, poremećaj opšte anksioznosti, fobije, post-traumatski stres sindrom, izbegavajući poremećaj ličnosti, prevremena ejakulacija, poremećaji u ishrani, gojaznost, bolesti zavisnosti, klaster glavobolja, migrena, bol, Alzheimer-ova bolest, opsesivno-kompulsivni poremećaj, panično oboljenje, poremećaji pamćenja, Parkinson-ova bolest, endokrini poremećaji, vazospazam , cerebralna ataksija, oboljenja gastrointestinalnog trakta, negativne simptome šizofrenije, premenstrualni sintrom, sindrom fibromalgije, stres inkontinencija, Tourett-ov sindrom, trihotilomanija, kleptomanija, impontencija kod mušakaraca, hiperaktivni poremećaj pažnje (ADHD), hronična paroksimalna hemikarnija, glavobolja (povezana sa vaskularnim oboljenjim), emocinalna labilnost, patološko plakanje, poremećaj spavanja (katepleksija) i šok.
18. Primena prema zahtevima 16 i 17, gde je poremećaj odabran od depresije, hiperaktivnog poremećaja pažnje, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, poremećaja post-traumatskog stresa, bolesti zavisnosti i seksualne disfunkcije.
19. Primena prema j ednom od zahteva 16-18, gde j e poremećaj prevremena ejakulacija.
YU79703A 2001-04-11 2002-03-27 Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina RS79703A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109103.2A GB0109103D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds
PCT/IB2002/001032 WO2002083643A1 (en) 2001-04-11 2002-03-27 Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS79703A true RS79703A (sr) 2006-12-15

Family

ID=9912700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU79703A RS79703A (sr) 2001-04-11 2002-03-27 Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1377550B9 (sr)
JP (1) JP2005504728A (sr)
KR (1) KR100570376B1 (sr)
CN (1) CN1656072A (sr)
AP (1) AP1543A (sr)
AR (1) AR035818A1 (sr)
AT (1) ATE281435T1 (sr)
AU (1) AU2002244898B2 (sr)
BG (1) BG108204A (sr)
BR (1) BR0208812A (sr)
CA (1) CA2443699A1 (sr)
CZ (1) CZ20032677A3 (sr)
DE (1) DE60201819T2 (sr)
DO (1) DOP2002000371A (sr)
EA (1) EA008936B1 (sr)
EC (1) ECSP034802A (sr)
EE (1) EE200300498A (sr)
ES (1) ES2227448T3 (sr)
GB (1) GB0109103D0 (sr)
GE (1) GEP20053590B (sr)
GT (1) GT200200071A (sr)
HR (1) HRP20030824A2 (sr)
HU (1) HUP0303880A2 (sr)
IL (2) IL158141A0 (sr)
IS (1) IS6960A (sr)
MA (1) MA27010A1 (sr)
MX (1) MXPA03009383A (sr)
MY (1) MY136262A (sr)
NO (1) NO20034525L (sr)
NZ (1) NZ528481A (sr)
OA (1) OA12500A (sr)
PA (1) PA8543701A1 (sr)
PE (1) PE20021003A1 (sr)
PL (1) PL373533A1 (sr)
PT (1) PT1377550E (sr)
RS (1) RS79703A (sr)
SI (1) SI1377550T1 (sr)
SK (1) SK12452003A3 (sr)
SV (1) SV2003000981A (sr)
TN (1) TNSN03090A1 (sr)
UA (1) UA74430C2 (sr)
UY (1) UY27250A1 (sr)
WO (1) WO2002083643A1 (sr)
ZA (1) ZA200307507B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004526756A (ja) * 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
SI2208727T1 (sl) * 2002-09-19 2012-11-30 Lilly Co Eli Diaril etri kot antagonisti opioidnega receptorja
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2006008635A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Pfizer Limited Process for the preparation of a 3-phenoxy-pyridine derivative
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
WO2008079610A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
ES2373181T3 (es) 2007-01-04 2012-02-01 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr de piperidina.
DE102008053242A1 (de) 2008-10-25 2010-05-06 Saltigo Gmbh Heteroaryl-Arylether
JP2014001199A (ja) * 2012-01-25 2014-01-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有害生物防除剤
RU2689984C2 (ru) 2013-03-13 2019-05-30 ЭРИЭЛ БАЙОФАРМА, ЭлЭлСи Лечение катаплексии
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
CN113543852A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 第一三共株式会社 吡咯并吡唑衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0105488A3 (en) * 1999-02-23 2005-07-28 Pfizer Prod Inc Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cns disorders and pharmaceutical compositions containing the compounds
ES2252004T3 (es) * 1999-05-21 2006-05-16 Biovitrum Ab Nuevos compuestos, su uso y preparacion.
WO2001027068A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Pfizer Products Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002468A0 (en) 2002-06-30
AP1543A (en) 2006-01-11
PA8543701A1 (es) 2004-05-26
SV2003000981A (es) 2003-07-29
GB0109103D0 (en) 2001-05-30
ATE281435T1 (de) 2004-11-15
BR0208812A (pt) 2004-03-09
EP1377550B1 (en) 2004-11-03
CZ20032677A3 (cs) 2004-06-16
EP1377550B9 (en) 2005-11-23
PL373533A1 (en) 2005-09-05
OA12500A (en) 2006-05-24
PE20021003A1 (es) 2002-11-12
SI1377550T1 (en) 2005-02-28
NO20034525L (no) 2003-12-08
GT200200071A (es) 2003-01-31
UA74430C2 (uk) 2005-12-15
HUP0303880A2 (hu) 2004-04-28
DE60201819D1 (en) 2004-12-09
AU2002244898B2 (en) 2007-05-24
GEP20053590B (en) 2005-07-25
IL158141A (en) 2007-10-31
IS6960A (is) 2003-09-18
IL158141A0 (en) 2004-03-28
AR035818A1 (es) 2004-07-14
DOP2002000371A (es) 2002-10-15
ECSP034802A (es) 2003-12-01
BG108204A (bg) 2004-12-30
MA27010A1 (fr) 2004-12-20
CA2443699A1 (en) 2002-10-24
EP1377550A1 (en) 2004-01-07
NO20034525D0 (no) 2003-10-09
KR20030088133A (ko) 2003-11-17
EA008936B1 (ru) 2007-10-26
NZ528481A (en) 2006-02-24
PT1377550E (pt) 2005-01-31
SK12452003A3 (sk) 2004-08-03
ES2227448T3 (es) 2005-04-01
WO2002083643A1 (en) 2002-10-24
ZA200307507B (en) 2004-11-19
CN1656072A (zh) 2005-08-17
DE60201819T2 (de) 2005-11-03
EE200300498A (et) 2004-02-16
MXPA03009383A (es) 2004-01-29
JP2005504728A (ja) 2005-02-17
EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
HRP20030824A2 (en) 2005-08-31
TNSN03090A1 (fr) 2005-12-23
UY27250A1 (es) 2002-12-31
MY136262A (en) 2008-09-30
KR100570376B1 (ko) 2006-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI281909B (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
RS79703A (sr) Fenil heterociklični derivati etra kao inhibitori ponovnog unosa serotonina
HRP20030141A2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US20030207857A1 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物