BG108204A - Производни на фенил хетероциклeни етери като инхибитори на повторно поемане на серотонин - Google Patents

Производни на фенил хетероциклeни етери като инхибитори на повторно поемане на серотонин Download PDF

Info

Publication number
BG108204A
BG108204A BG108204A BG10820403A BG108204A BG 108204 A BG108204 A BG 108204A BG 108204 A BG108204 A BG 108204A BG 10820403 A BG10820403 A BG 10820403A BG 108204 A BG108204 A BG 108204A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
mhz
hydrogen
mmol
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
BG108204A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Adam
Mark Andrews
Geoffrey Gymer
David Hepworth
Harry Howard
Donald MIDDLETON
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG108204A publication Critical patent/BG108204A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на заместителите R1, R2, L, M, Q, U, W, Y, Z са посочени в описанието. Тези съединения проявяват активност като селективни инхибитори на повторно поемане на серотонин. а

Description

Това изобретение се отнася до нови съединения, които инхибират повторното поемане на моноамин. В частност съединенията на настоящото изобретение инхибират активност като селективни инхибитори на повторно поемане на серотонин (СИППС) и намират приложение в множество терапевтични области. Основните съединения на настоящото изобретение се прилагат в лечението или профилактиката на множество заболявания, включително тези, в които основна роля играе регулацията на моноаминната транспортна функция, като например депресия, хиперактивно състояние със загуба на внимание, обсесивно-компулсивно разтройство, след-травматично стресразтройство, лекарство-зависими състояния и сексуална дисфункция, включваща преждувременна еякулация, включени във фармацевтични форми.
US 5,190,956 разкрива клас феноксифенил съединения, които са клас на допаминови антагонисти.
Съгласно първи аспект изобретението се отнася до съединение с обща формула (I), фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми;
2644/03-РС
където
L и U, които могат да бъдат еднакви или различни са N-,-N+ (0')- или-С (Н)-; М и Q, които могат да бъдат едни и същи или различни са -N-,-N+ (-0^- или -С (R4)-;
където пръстен А съдържа 1 или 2 азотни атома и където L, U, М или Q e-N+ (-0’)-, пръстен А не съдържа други азотни атоми;
R1n R2, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, Ci_6 алкил, (СН2) m (С3.6 циклоалкил) където m = 0,1,2 или 3, или R1 и R2 заедно с азота, към който са закрепени образуват азетидинов пръстен;
W, Y и Z, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, халоген, Ci_6 алкил, CF3, OCF3, Ci_4 алкилтио или С-м алкокси; или Υπ Ζ са свързани така, че заедно с вътрешно I © свързаните атоми Υ и Ζ образуват 5 до 7 членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде наситен или ненаситен или ароматен, и където когато Υ и Ζ образуват хетероцикличен пръстен, в добавки към въглеродните атоми, свързването съдържа един или два хетероатома, независимо избрани от кислород, сяра и азот; и където W, Υ и Ζ не са всички водород; и всеки R4 е независимо:
А-Х, където А =-(СН2)р- където р е 0,1 или 2; X е водород, CONR6R7 S02NR6R7, S02NHC (=0) R6, хидрокси, С-м алкокси, NR8SO2R9, N02, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S (0) R9 или SO2R10; R6,
2644/03-РС
R7, R8 и R10, които могат да бъдат еднакви или различни са водород илиС^б алкил, по желание заместени независимо с един или повече R12; R9 is Ci_6 алкил по желание заместне независимо от един или R12; R11 е водород, алкил по желание заместен с един или повече R12, С (О) R6, C02R9, С (О) NHR6 или SO2NR6R7; R12 е флуор (за предпочитане до 3), хидрокси, С02Н, С3.6циклоалкил, NH2, CONH2, Ci-6 алкокси, Ci_6 алкоксикарбонил или 5-6 членен хетероцикълен пръстен, съдъражащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О по желание заместени независимо един от друг с един или повече R13; или R6 и R7, заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват 4, 5 или 6 членен хетероцикъл, по желание заместен независимо с един или повече R13;
или 5 или 6 членен хетероцикпичен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и 0, по желание заместен независимо с един или повече R13;
където R13 е хидрокси група, СгС4-алкокси група, флуор,С-|-С6 алкил, халоалкил,халоалкокси,-МН2,-МН (СгСвалкил!) или-N (Ci-C6 алкил) 2, или когато и двете групи М и Q са CR4, R4 групите са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми, R4 групите образуват от 5 до 6 членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който може да бъде заместен, незаместен или ароматен (за предпочитане връзката е - (СН) 4-).
Ако по друг начин не е указано, всяка алкилна група може да бъде права или разклонена и е от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4, в частност от 1 до 3 въглеродни атома.
Ако не е указано по друг начин, всяка хетероциклична група съдържа от 5 до 7 пръстенни атома, като до 4 от тях могат да бъдат хетеро-атоми, такива като азот, кислород и сяра, и могат да бъдат заместени, незаместени или ароматни. Примери на хетероциклични
2644/03-РС групи са фурил, тиенил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил,диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, риреридил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиреразинил, сулфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Допълнително терминът хетероцикъл включва свързани хетероциклични групи, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дихидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил.
Терминът хетероцикъл трябва да бъде тълкуван по подобен начин.
Ако не е указано по друг начин, всяка карбоциклична група съдържа 3 до 8 пръстенни атоми и може да бъде заместена, незаместена или ароматна. За предпочитане заместени карбоциклични групи са циклопропил, циклопентил или циклохексил. За предпочитане незаместени карбоциклични групи съдържат до 3 двойни връзки. Предпочитана ароматна карбоциклична група е фенил. Терминът карбоцикъл трябва да бъде тълкуван по подобен начин. В допълнение терминът карбоциклил включва всяка комбинация на карбоциклични групи, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил.
За предпочитане само една от L, U, М и Q e-N-or-N+ (-0')-. Найдобре L е - С (Н)-.
2644/03-РС
За предпочитане R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни са водород или С-|-С6 алкил (за предпочитане метил) или
R' и R2, заедно с азота, към който са прикрепени, образуват азетидинов пръстен. Най- добре R1 е метил и R2 е водород или метил или R1 и R2, заедно с азота, към който те са прикрепени образуват азетидинов пръстен. Още по-добре е докато R1 е метил и R2 е водород или метил.
За предпочитане W да е водород, С алкил (за предпочитане метил или етил), С-|.4 алкокси (за предпочитане метокси или етокси) или халоген (за предпочитане хлор, флуор или бром) и Y и Z са както са дефинирани в първия аспект на изобретението.
Още по- предпочитано е W е водород, метил или етил; и Y и Z, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил, етил, CF3, OCF3, метилтио, етилтио, метокси, етокси, хлор, флуор или бром; или Y и Z са свързани така, че с вътрешносвързаните атоми, Y и Z образуват обединен 5 до 7-членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и който когато Y и Z образуват хетероцикличен пръстен, в добавка към въглеродните атоми, връзката съдържа един или два хетероатома, независимо избрани от кислород, сяра и азот; където W, Y и Z не са всички водород.
Най- добре е когато W е водород; и Y и Z, които могат да бъдат същите или различни да са водород, флуор, хлор, метил, етил, метилтио, етилтио, метокси или етокси; или Y и Z са свързани така, че заедно с вътрешносвързаните атоми образуват 5 до 7- членен хетероцикълен пръстен, съдържащ един или повече серни атома; където Y и Z не са едновременно водород.
Когато Y и Z са свързани така, че заедно със свързаните атоми
2644/03-РС
Z и Y образуват обединен 5 до 7 членен хетероцикълен пръстен, съдържащ един или повече серни атома, за предпочитане връзките, образуващи обединен пръстен са -S (СН2) 2-,-CH2S-CH2или - S (СН2) 20-, където всеки край на тези връзки съответства на група Y или Z.
За предпочитане, когато всяка R4 е независимо представена (СН2) р-Х, където р е 0,1 или 2 (за предпочитане 0 или 1); X е водород, CONFER7, S02NReR7, S02NH (С=О) R6, хидрокси, С,-С4 алкокси, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S (0) R9 или SO2R10; където R6, R7, Rs, R10 или R, които могат да бъдат ©
w еднакви или различни, са водород или См алкил (за предпочитане метил или етил); и R9 е См алкил (предпочитано метил или етил). Най- предпочитано е, когато всеки R4 е независимо - (СН2) Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, хидрокси или NR6R11 ; където R6, R7, R8, or R11, които могат да бъдат еднакви или различни са водород или Ci.6 алкил (за предпочитане метил или етил). Най- добре е докато всяка R4 е водород или метил.
За предпочитане е само една от L, U, М и Q да е -N- или © -N+ (-0’)-; R1n R2, които могат да бъдат еднакви или различни да са водород или С,-С6 алкил; или R1 и R2, заедно с азота, към който те са прикрепени образуват азетидинов пръстен;
W е водород, С^б алкил (за предпочитане метил или етил), См алкокси (за предпочитане метокси или етокси) или халоген (за предпочитане хлор, бром или флуор) и Y и Z са както е дефинирано в първия аспект на изобретението; и когато всеки R4 е независимо - (СН2) Р-Х, където р е 0,1 или 2 (за предпочитане 0 или 1); X е водород, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NH(C=O)R6, хидрокси, См алкокси, NR8SO2R9, NO2i NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S(O)R9 или
2644/03-РС
SO2R10; където R6, R7 R8 R10 или R11, които могта да бъдат еднакви или различни са водород или С^в алкил (за предпочитане метил или етил); и R9 е Ci.6 алкил (за предпочитане метил или етил).
По предпочитано е L да е -С (Н)-; U да е -С (Н)- или-N-;
М и Q, които могат да бъдат еднакви или различни да са -N-или-С (R4)-; R1 е метил ; R2 е водород или метил;
W да е водород;
Y и Z, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, флуор, хлор, метил, етил, метилтио, метокси или етил;
© х/ ->
или Y и Z са свързани така, че заедно със свързаните атоми, Z и Y образуват обединен 5 до 7 хетероцикличен пръстен, съдържащ един или повече серни атома (за предпочитане връзките са -S (СН2) 2-,-CH2S-CH2-nnn -S (СН2) 2О- където всеки край на тези връзки съответства на група Y или Z); и всяка R4 е независимо -(СН2)Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, хидрокси или NR6R11 ; където R6, R7, R8, или R11, които могат да бъдат еднакви или различни и са водород или С алкил (за предпочитане метил или етил); и R9 е Ci.6 алкил (за © предпочитане метил или етил) (предпочитано всеки R4 е водород или метил).
Предпочитани съединения са:
Ν-Μβτππ-Ν- ({4- [4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил} метил) амин, М-{[4-(2,3-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-Мметиламин,
N-({4- [З-хлор-4- (метилсулфанил!) фенокси]-3-пиридинил} метил)-Νметиламин,
2644/03-РС
Ν-μθτμπ-Ν- ({3- [4- (метилсулфанил) фенокси]-4-пиридинил} метил) амин,
М-метил-М-({3-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-4пиридинил1}метил) амин,
Ν-{[4-(2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3пиридинил]метил}-М-метиламин,
Ν-Μβτππ-Ν- ({6-метил-4- [З-метил-4- (метилсулфанил) фенокси]-3пиридинил} метил) амин,
N-({4- [З-хлор-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-придинил} метил)-Ν, Ν- диметиламин,
Ν-( {4- [З-флуор-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил1} метил)Ν, Ν- диметиламин,
Ν, М-диметил-1\1-((3-[4-(метилсулфанил) фенокси]-4пиридинил}метил1) амин,
Ν-{[4-(2, З-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил] ΜβτππΙ}-Ν, N-диметиламин,
Ν- ({4- [З-метокси-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил) метил)-1Ч, N-диметиламин,
Ν, N-диметил-М- ({4- [4- (трифлуорметил)фенокси]-3пиридил}метил) амин, ^№диметил!-№({4-[4-(метилсулфанил) фенокси]-3-придинил1} метил) амин, и Ν, N диметил-N ({4- [З-метил-4- (метилсулфанил!) фенокси]-3-пиридинил} метил) амин.
За избягване на съмнение, ако друго не е посочено, терминът заместен означава заместване с една или повече определени групи. В случая, когато групите могат да бъдат избрани от много алтернативни групи, избраните групи могат да бъдат еднакви или различни. За избягване на недоразумение, терминът независимо означава, че където повече от един заместител е избран от много
2644/03-РС възможни заместителя, тези заместители могат да бъдат еднакви или различни.
Фармацевтично или ветеринарно приемливи соли на съединенията на формула I включват подходящи кисели допълнителни соли,които са образувани от киселини, образуващи не- токсични соли и такива примери са: хидрохлорид/ хлорид-, хидробромид/ бромид-, сулфат-, бисулфат-, нитрат-, фосфат-, хидроген фосфат-, ацетат-, фумарат-, памоат, аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат-, камзилат-, D и Lлактат-, D и L-тартарат-, едизилат-, мезилат-, малонат-, оротат-, глуцептат-, метилсулфат-, стеарат-, глукуронат-, 2-напзилат-, тозилат-, хивбензат-, никотинат-, изетионат-, малат-, малеат-, цитрат-, глуконат-, сукцинат-, сахарат-, бензоат-, езилат- и памоатни соли. Подходящите основни соли са образувани от основи, които образуват не- токсични соли и примери са: Натриева, калиева, алуминиева, калциева, магнезиева, цинкова, холин-, диоламин-, оламин-, аргинин-,глицин-,трометамин-, бензатин-, лизин-, меглумин- и диетиламин- соли. За илюстрация на подходящи фармацевтични соли виж. Berge et al, J. Pharm, Sci., 66,1-19,1977; Bighley et a/, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201217; and P L Gould, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Debker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
Фармацевтично приемливи солвати на съединенията на изобретението са техните хидрати. Също така в обхвата на съединенията и различните соли на изобретението са техните полиморфни форми. Тук и по- нататък съединения, техни фармацевтично приемливи соли, техни солвати и полиморфи, дефинирани във всеки аспект на изобретението (освен междинните съединения в химическите процеси) са отразени като “съединения съгласно изобретението”.
2644/03-РС
Съединенията съгласно изобретението притежават предимството, че са селективни инхибитори на повторното поемане на серотонин (SR) и също така те по всяка вероятност имат намалени странични ефекти, те притежават бързодействие (което ги прави подходящи за прилагане, непосредствено преди ефектът да е препоръчан), те те имат желана сила и свързани с това свойства. Съединения, които селективно инхибират повторното поемане на серотонин, но не са норадреналин или допамин са за предпочитане.
Съединенията съгласно изобретението могат да проявяват един или повече хирални центъра и също така да съществуват в множество стереоизометрични форми. Всички стереоизомери и техни смеси се включват в обхвата на настоящото изобретение. Рацемичните съединения могат също така да бъдат разделени чрез препаративна HPLC и колона с хирална постоянна фаза или разтворени до получаване на енантиомери, използвайки методи известни на специалиста в областта. В допълнение, хирални междинни съединения могат да бъдат извлечени и използвани за получаване на хирални съединения, съгласно изобретението. Съединенията, съгласно изобретението могат да присъстват в едно или повече тавтомерни форми. Всички тавтомери и техни смеси са включени в обхвата на настоящото изобретение. Например претенция за 2-хидроксипиридинил могат също да включат неговата тавтомерна форма а-пиридонил.
Изобретението включва също радиобелязани съединения.
Би могло да се предположи от специалист в областта, че такива защитени производни на съединенията съгласно изобретението, които могат да бъдат получени преди крайния незащитен стадий, не могат да проявяват фармакологична активност като такива, но могат в такива случаи да бъдат прилагани орално или
2644/03-РС парантерално и след това да метаболизират в организма до образуването на съединения на изобретението, които са фармакологично активни. Такива производни могат да бъдат описани като “про-лекарства”. Допълнително, такива съединения съгласно изобретението могат да участват като про-лекарства на други съединения на изобретението.
Всички защитени производни и про-лекарства на съединенията съгласно изобретението се включват в обхвата на изобретението. Примери на подходящи пролекарства за съединенията, съгласно изобретението са описани в Drugs of Today, Volume 19, Number 9,1983, pp 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306316 and in'Oesign of Prodrugsby H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (същността на този документ е включен тук чрез отпратка).
Допълнително ще бъде оценено от специалист в областта, че такива структури, известни на специалистите в областта като проструктури, например са описани от Н. Bundgaard in'Oesign of Prodrugs (същността на този документ е включен тук чрез отпратка) може да бъде поставени при подходящи условия, когато такива условия присъстват при съединенията на изобретението.
Предпочитани про-лекарства на съединения на изобретението са : естери, карбонатни естери, хеми- естери, фосфатни естери, нитро естери, сулфатни естери, сулфоксиди, амиди, карбамати, азо-съединения, фосфамиди, гликозамиди, етери, ацетали и катали.
Съединения на изобретението могатда бъдат получени по известен начин, по различни пътища. В следващите реакционни схеми тук и по- нататък, ако не е указано друго R1 до R13, L, U, М, Q, W, Y и Z
2644/03-РС са дефинирани както в първия аспект на изобретението. Тези процеси образуват допълнителни аспекти на изобретението.
В цялото описание, общите формули са означени чрез римски цифри I, II, III, IV и т.н. Подразделенията на тези общи формули са означени като la, lb, lc etc,.... IVa, IVb, IVc и т.н.
Съединенията съгласно обща формула I могат да бъдат получени от съединения с обща формула II чрез различни методи (Схема 1)
СХЕМА 1
i) съединения от обща формула I могат да бъдат получени от съединения на обща формула II, където Т е -СНО, чрез взаимодействие с амин от обща формула HNR1R2 (или негова сол), последвано от редукция с хидрид редуциращ агент, в подходящ разтворител. Когато както R1 така и R2 е водород, подходящи разтворители са протонни разтворители, такива като етанол, а натриевият борхидрид е подходящ редуциращ агент, както е представен в Примери 18 до 33 и 56 до 57.
Когато нито R1 нито R2 са водород, тетрахидрофуран/дихлорметан е подходяща система разтворители и натриев триацетоксиборхидрид е подходящ редуциращ агент. В такива реакции използването на сол образува HNR1R2, такава като хидрохлорид или ацетат, за предпочитане и спомагателна основа за подобряване на стабилността
2644/03-РС на HNR1R2 сол, такава като триетиламин може по желание да бъде добавена заедно с оцетна киселина, например както е в Примери 94 до 99 и 101 тук.
ii) Съединения от обща формула I могат да бъдат получени от съединения с обща формула II, където Т е -CO2R1 и R10 = метил или етил чрез взаимодействие с амин с обща формула NHR1R2 до образуване на амид, последвано от редукция до получаване на амин.
iii) Съединения с обща формула I могат да бъдат получени от съединения с обща формула II, където Т е циано, чрез редукция до
С негов съответен амин от формула -CH2NH2, чрез хидрид редуциращи агенти, такива като ВН. THF или литиев алуминиев хидрид (както е посочено в примери от 1 до 16) или чрез хидрогениране с подходящ метален катализатор например Raney Nickel (виж Пример 17).
iv) Съединения с обща формула I могат да бъдат получени от съединения с обща формула II, където Т е -С (О) NR1R2, чрез редукция до получаване на амин, например с хидрид редуциращ агент, такъв като ВН3. THF или литиев алуминиев хидрид (напр. Пример 38 и 48 до 54). Обратно съединенията от обща формула I с частична NR1R2 група могат да бъдат превърнати в други съединения с обща с формула I с различна NR1R2 група. Например :
i) Съединения с формула I, където или R1 или R2 е водород, могат да бъдат превърнати в съединение от формула I, където нито R1 нито R2 is е водород чрез реакция с алдехид и хидрид редуциращ агент.
Подходящи алдехиди са формалдехид,подходящи редуциращи агенти са натриев три (ацетокси) борхидрид и реакцията за предпочитане се провежда в разтворител, който не влияе на реакцията, като дихлорметан при стайна или по- ниска температура, както е отразено в Примери от 59 до 93 и метод,
2644/03-РС описан в Пример 58.
ii) Съединения от формула I, където R1 или R2 е водород, могат да бъдат превърната в съединение с формула I, в коета R1nnn R2 е метил, , чрез реакция с формил-образуващ агент, например пентафлуорфенил формат, в подходящ разтворител, последвано от следваща редукция на междинно N-формил съединение с хидрид редуциращ агент, като ВН3. THF или литиево алуминиев хидрид в инертен разтворител, за предпочитане при повишена температура. Подходящи формил-образуващи агенти са пентафлуорфенил формат (образуван от мравчена киселина, пентафлуорфенол и дициклохексилкарбодиимид) и подходящи разтворители за формилобразуване като дихлорметан. Подходящите редуциращи агенти включват бор-тетрахидрофуран комплекс и подходящите инертни разтворители за редукция включват тетрахидрофуран , както е показано в Примери 34 до 47 и 55 тук.
Съединения от формула I, където М или Q е -С(И4)могат да бъдат получени от съответното халогенно съединение по различни методи:
i) Съединения от формула I, където М или Q е-С (CN)- могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответното холо съединение с цианидна сол в присъствие на Pd (0) или (II) катализатор във високо кипящ разтворител при повишена температура. Подходящ Pd катализатор е паладиев тетракис (трифенилфосфин), подходящите цианидни соли включват Zn (CN) 2 и подходящите високо кипящи разтворители, които не водят до нежелани ефекти в реакцията включват диметилформамид.
ii) Съединения от формула I, където М или Q е -С (C02R)- могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответстващо хало -съединение с въглерод монооксид при високо налягане с Pd
2644/03-РС (0) или (II) катализатор, в алкохолен разтворител (ROH където R е С1-С4 алкил), в присъствие на основа при повишена температура. Например реакцията може да бъде проведена при налягане в област от около 100 до 200 р. s. i, докато подходящите Pd катализатори включват дихлор [1-Г бис (дифенилфосфино) фероцен]-паладиев (II) хлорид дихлорметан проводник, подходящите основи включват триетиламин и подходящете алкохолни разтворители включват метанол, както е показано в пример 107.
Алтернативно съединения от формула I, където М или Q е-С (R4) могат да бъдат получени от съответното съединение на формула I, където М или Q е -С (R4)- чрез различни методи.
i) Съединения от формула I, където М или Q е -С (NH2)- могат да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е -С (N02)- чрез взаимодействие с редуциращ агент в протонен разтворител, при стайна или по- висока температура. Подходящи редуциращи агенти включват железен прах/калциев хлорид, подходящите протонни разтворители включват воден етанол или оцетна киселина.
ii) Съединения от формула I, където М или Q е-С (NHS02R9)могатда бъдат получени от съответните съединения от формула I, където М или Q е -С (NH2)- чрез реагиране със сулфанилиращ агент в присъствие на основа в инертен разтворител, който не носи нежелателен ефект в реакцията при по- ниска от стайна температура. Подходящите сулфанилиращи агенти включват метансулфонил хлорид, подходящите основи включват триетиламин и подходящите инертни разтворители включват дихлорметан.
2644/03-РС iii) Съединения от формула I, където М или Q е -С (NR8SO2R9)-MoraT да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е - С (NHS02R9)-, чрез взаимодействие с алкилиращ агент и основа в подходящ инертен разтворител.Примери на подходящи алкилиращи агенти включват метил йодид, подходящи основи включват калиев карбонат и подходящите инертни разтворители включват ацетонитрил.
iv) Съединения от формула, където М или Q е -С (С (=0) NH2)- могат да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е -С (CN)-, чрез хидролиза при алкални, оксидазни или киселинни условия. Основна хидролиза за предпочитане се провежда с хидроксидна сол, таква като калиев хидроксид в протонен разтворител, такъв като t-бутанол при повишаваща температура.
ν) Съединения от формула I, където М или Q е -С (СН20Н)- могат да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е -С (CO2R10 )-, чрез взаимодествие с хидрид редуциращ агент, като литиево алуминиев хидрид.
vi) Съединения на формула I, където М или Q е -С (С02Н)- могат да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е С (C02R9)-, чрез третиране с подходяща хидроксидна сол в присъствие на вода и подходящ ко- разтворител. Подходящите хидроксидни соли включват литиев хидроксид и подходящите ко- разтворители включват метанол, както е показано в пример 108 тук.
vii) Съединения от формула I, където М или Q е -С (CONR6R7) могат да бъдат получени от съответните
2644/03-РС съединения на формула I, където М или Q е - С (С02Н)-, чрез третиране с куплинг агент, основа и амин HNR6R7, в присъствие на подходящ инертен разтворител, който не води до неблагоприятни ефекти в реакцията. Подходящите куплиращи агенти включват 1-(3-диметиламинопропил)-3 етилкарбодиимид хидрохлорид в присаствие на 1хидроксибензотриазол, подходящите бази включват N, N-
диизопропилетиламин и подходящите разтворители включват дихлорметан, както е показано в пример 108 тук.
viii) Съединения от формула I, където М или Q е С (С02Н)могат да бъдат получени от съответните съединения на формула I, където М или Q е -С (Ме)-, чрез третиране с подходящ оксидиращ агент в подходящ разтворител, който не води до неблагоприятни ефекти в реакцията.
Съединения от формула II могат ада бъдат получени обратно от куплирането на съединения с обща формула IV със съединения от обща формула III, където LG е подходяща напускаща група, такава като халоген (F, CI, Вг или I) или сулфонат естер, такъв като трифлуорметансулфонат или метансулфонат (за предпочитане LG is F или CI) (виж схема 2). Такава куплинг реакция може да бъде проведена по начини известни в областта, такива като реакция с калиев карбонат в подходящ разтворител, такъв като диметилформамид при благоприятни реакционни условия, такива като повишаваща се температура и в инертна атмосфера (виж прапарати 18 до 63).
Този процес образува допълнителен аспект на изобретението.
СХЕМА 2
2644/03-РС
Алтернативно съединения от формула II, където Т е CONR1R2 могат да бъдат получени от съответните съединения на формула II, където Т е -СО2Н, чрез третиране с кулинг агент и амин HNR1R2 в подходящ инертен разтворител, който не води до неблагоприятни ефекти в реакцията. Подходящи куплинг агенти включват карбонилдиимидазол, подходящите амини включват метиламин и подходящите разтворители- тетрахидрофуран, както е показано в Препарат 64 тук. Съединения от формула II, където Т е -СО2Н могат да бъдат образувани от съединения на формула II, където Т е -CN чрез взаимодействие с подходяща хидроксидна сол в присъствие на вода и подходящ ко-разтворител при подходяща темепература.
Подходящите хидроксидни соли включват натриев хидроксид и подходящите ко- разтворители включват етанол, както е показано в Препарат 64 тук.
Много съединения от формула IV също са известни и достъпни за търговски източници или се получават от търговски материали, чрез известни техники ( примерите тук и по- нататък). Въпреки това някои съединения на формула IV са нови. Съгласно допълнителен аспект, изобретението се отнася до следващите съединения с обща формула IV.
(IVb) (iVc)
(IVe)
2644/03-РС
Съединения с формула III също са известни и достъпни от търговски източници или са получени от търговско достъпни материали чрез известни техники ( примерите тук и по- нататък). В частност съединения на формула III, където М или Q са -C(R4) (могат да бъдат получени от съответните халогенни съединения, по аналогичен начин на методите описани по- горе за получаване на съединения с формула I. Алтернативно, съединения с формула III, където М или Q са - С (R4)- могат да бъдат получени от съответно производно с формула III по аналогичен начин на методите, описани за получаване на съединение от формула I.
Специалист в областта на техниката би оценил, че при подходящи случаи, представянето/ измислянето на R4 може да бъде осъществено преди конверсията на Т до - CH2NR1R2.
Допълнително, специалистът в областта ще оцени, че куплиране (виж Схема 2) също може да бъде проведено след конверсията на групата Т до група -CH2NR1R2.
Специалист в областта- химик ще оцени, че диарил етери могат да се получат чрез използване на множество методи за синтез. За представяне на методологии, напр. J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065, включени тук чрез отпратки. В частност, съединения с обща формула II могат да бъдат получени от съединения V и VI, където LG е подходяща напускаща група, като например халоген (F, CI, Вг или I) или сулфонатен естер, като например трифлуорметансулфонат или метансулфонат (за предпочитане LG е F или CI) (виж схема 3). Подходящите реакционни условиья са подобни на тези, описани по- горе за куплиращи реакции, показано в Схема 2, по избор в присъствие на подходящ метален катализатор.
2644/03-РС
СХЕМА 3
Съединения от формули V и VI също са изовестни и достъпни от търговски източници или достъпни за получаване от търговско достъпни материали чрез известни техники (примерите тук и погоре).
Лесно за специалист в областта е да предположи, че чувствителните функционални групи могат да имат нужда да бъдат защитени и не- защитени по време на синтез на съединение с формула I.
Това може да бъде постигнато чрез конвенционални техники, например описано в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, by T W Greene and P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1999.
Съединенията съгласно изобретението са полезни, защото те имат фармакологична активност при бозайници, включително хора. В частност те са полезни при лечение или профилактика на заболяване, при което регулацията на моноаминната транспортна функция е нарушена. Болестните състояния, които могат да бъдат посочени включват депресия (напр. депресия при раково болни пациенти, депресия при болни от Паркинсонова болест,
2644/03-РС постмиокарбиално-инфарктна депресия, субсиндром на симптоматична депресия, депресия при жени в инфертилна възраст, педиатрична депресия, генерална депресия, единична епизодична депресия, повтаряща се депресия, детска зависима индуцирана депресия, след родова депресия, раздразнителен синдром при стари хора), генерализирано състояние на безпокойство, фобиа, (напр. агорафобия, социална фобия и обикновена фобия) пост травматичен стрес синдром, преждевременна еякулация, разтройства на храненето(напр. анорексийна невроза и булимична невроза), пристрастеност, химическа зависимост (напр. привикване към алкохол, кокаин, хероин, фенобарбитал, никотин и бензодиазепини), хистаминово главоболие, мигрена, болка, Алцхаймерова болест, обсесивнокомпулсивно разтройство, паническо разтройство, разтройство на паметта (напр. деменция, амнезия и възраст-зависимо намаляване на познаването (ВЗНП)) болест на Паркинсон (напр. деменция при Паркинсонова болест, невролептично- предизвикан паркинсонизъм и късна дискинезия), ендокринни заболявания (напр. хиперпролактинемия), вазоспазъм (в частност пр ицеребрална васкулатура), церабрална атаксия, заболявания на стомашночревния тракт (включващи промяна в мотилитета и секрецията), отрицателни синдроми на шизофрения, предменструален синдром, фибромиалгичен синдром, сресова инконтиненция, синдром на Тоурет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието (ХРЗВ), хронична пароксизмална хемикрания, главоболие (свързано с васкуларни разтройства), емоционална лабилност, патологичен плач, разтройства на съня (катаплексия) и шок.
2644/03-РС
Заболявания от частичен интерес включват депресия, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието, обсесивнокомпулсивно разтройство, след травмично стрес разтройство, пристранстеност към субстанции и сексуална дисфункция (в частност) преждувременна еякулация. Преждувременната еякулация можа да бъде определена като постоянна или повтаряща се еякулация преди, по време или веднаг след проникване в сексуалния партньор. Също може да бъде дефинирано като еякулация протичаща преди собственото желание [виж. “The Merck Manual”, 16th edition, p 1576, публикувано от MerckResearch Laboratories, 1992].
По този начин, съгласно допълнителни аспекти, изобретението се отнася до:
i) Съединение с формула (I), какот е описано в първия аспект, фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни соли за използване като медикамент.
ii) Използването на съединение с формула (I), както е описано в първия аспект, фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми, в препарат на медикамент за лечение или профилактика на разтройство, в което е нарушена регулацията на моноамин транспортната функция, например повишено кръвно налягане, депресия, генерализирано състояние на безпокойство, фобия, посттравматичен стрес синдром, загуба на самоличността, преждевременна еякулация, разтройства на храненето, натрапчивост, химически зависимости, хистаминово главоболие, мигрена, болка, болест на Алцхаймер, обсесивно компулсивно разтройство, паническо разтройство, разтройство на паметта, болест на Паркинсон, ендокринни разтройства, вазоспазъм, церебрална атаксия, разтройства на стомашно- чревния тракт,
2644/03-РС негативни синдроми на шизофрения, пред менструален синдром, фибромалагичен синдром, стресова инконтиненция, синдром на Тоурет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието (ХРЗВ), хронична пароксизмална хемикрания, главоболие (свързано с васкуларни разтройства), емоционална лабилност, патологичен плач, разтройства на съня (катаплексия) и шок.
iii) Използване на съединение с формула (I), както е описано в първия аспект, фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми, в препарат на медикамент за лечение или профилактика на разтройство, в което е нарушена регулацията на моноамин транспортната функция,където заболяването е депресия, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието, обсесивно компулсивно разтройство, след травматично стрес разтройство, пристрастяване към вещества или сексуална дисфункция.
iv) iii) Използването на съединение с формула (I), както е определено в първия аспект на изобретението, фармачевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни соли за производство на медикамент за лечение или профилактика на преждевременна еякулация и също предоставя метод за лечение и профилактика на преждевременна еякулация, включващ прилагане на това съединение върху пациент, който се нуждае от такова лечение или профилактика iv) Метод за лечение или профилактика на депресия, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието, обсесивно компулсивно разтройство, след травматично стрес разтройство, пристрастяване към вещества или сексуална дисфункция, включваща
2644/03-РС преждевременна еякулация, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), както е дефинирано в първия аспект,фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми върху пациент, който се нуждае от това лечение или профилактика ν) Метод за повишаване латентното сътояние на еякулация, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I), както е дефинирано в първия аспект на изобретението, фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми върху мъже, желаещи повишаване на латентното сътояние на еякулация.
vi) Съединение с формула (I), както е определено в първия аспект на изобретението, фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни соли за лечението или профилактиката на разтройство, в което е нарушена регулацията на моноамин транспортната функция, например депресия, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието, обсесивно компулсивно разтройство, след травматично стрес разтройство, пристрастяване към вещества или сексуална дисфункция, включваща преждевременна еякулация.
Трябва да бъде оценено, че всички примери за лечение тук, включват лечебно палиативно и профилактично третиране.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат, прилагани самостоятелно или като част от комбинирана терапия. Ако е приложена комбинация от активни средства, след това средствата могат да бъдат приложени едновременно, отделно или последователно. В частност съединенията съгласно изобретението могат да бъдат комбинирани със следните средства за лечение:
2644/03-РС
Алфа блокери (напр. фентоламин, доксазацин, трансулозин, теразацин, празацин и пример 19 от W09830560 ;
Използването на апоморфин като фармацевтично средство може да бъде открито в US-A-5945117;
Допамин D2 агонисти (например Премиприксал, Pharmacia Upjohn compound number PNU95666);
Меланокортин рецепторин агонисти (напр. МеланотанП);
PGE1 рецепторни агонисти (напр. алпростадил!);
Моно аминни трастпортни инхибитори, в частност инхибитори на повторното поемане на норадреналин (NRIs) (напр. Ребоксетин), други инхибитори на повторното поемане на серотонин (напр. пароксетин или инхибитори на повторното поемание на допамин (DRis); 5-НТ1А агонисти (напр. робалзотан)
PDE инихибитори като PDE2 (напримир еритро-9-(2-хидроксил-3нонил)- аденин) и Пример 100 на ЕР 0771799, включен тук чрез отпратка и в частност PDE5 инхибитор (напр. силденафил, 1-1- [3 (3, 4-дихидро-5-метил-4-оксо-7- пропилимидазо [5,1-Д-азтразинтразин-2-ил)-4-етоксифенил] сулфонил!}-4-етилпиперазин напр.
варденафил/Вауег ВА 38-9456 или!С351 (структурната формула подолу, Icos Lily)).
IC351 (Icos Lilly)
IC351 (icos Lilly)
При използване в хуманната практика, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани самостоятелно, но найобщо прилагането е с подходящ фармацевтичен ексципиент,
2644/03-РС разредител или носител, избран в зависимост от начина на прилагане и стандартната фармацевтична практика. Настоящото изобретение се отнася до състави, включващи съединение с формула (I), какот е описано втук или фармацевтични приемливи соли, солвати или техни полиморфни соли и фармацевтично приемливи разредители или носители. Например съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, чрез носната лигавица или сублингвално под формата на таблетки, капсули (включително меки желатинови капсули) овули, елексири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат вкусови вещества или оцветители, за повишено-, за забавено-, модифицирано-, постоянно-, двойствено-, контролирано освобождаване или ударно прилагане. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани също под формата на бързо диспергиращи се или бързо разтворими дозирани форми.
Такива таблетки могта да съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, ди-основен калциев фосфат, глицин и нишесте (за предпочитане царевично, картофено или тапиока нишесте), разграждащи вещества като натриев натриев нишесте гликолат, кроскармелоза натрий и обикновени комплексни силикати и гранулационни пълнители поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), сукроза, желатин и акация.
Допълнително могат да бъдат включени, смазващи агенти като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерил вехенат и талк. Състави в твърдо състояние от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули. Предпочитани ексципиенти в това отношение включват лактоза, нишесте,
2644/03-РС целулоза, млечна захар или полиетилен гликол с високо молекулно тегло. За водни суспензии и/или елексири, съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли могат да се комбинират с различни подсладители или ароматизатори, оцветяващи вещества или бои, емулгиращи и/или суспендиращи агенти и разредители, такива като вода, етанол, пропилен гликол и глицерин и техни комбинации.
Модифицирано освобождаващи и ударно освобождаващи дозирани форми могат да съдържат ексципиенти, като тези, използвани за дозирани форми за бързо освобождаване заедно с допълнителни ексципиенти, които действат като модифициращи степента на освобождаване, покриващи и/или включени в тялото на лекарствената форма. Модифициращите степента на освобождаване включват, без да се ограничават до тях: хидроксипропил целулоза, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, етил целулоза, целулозен ацетат,полиетилен оксид, ксантанова гума, Карбомер, амино метакрилатен полимер, хидрогенирано касторово масло, карнаубатски восък, парафин, метакрилно киселинен кополимер и техни смеси. Модифициращи степента на освобождаване у дарно освобождаващи лекарствени форми могат да съдържат един или комбинация от няколко модифициращи степента на освобождаване ексципиенти. Модифициращи степента на освобождаване ексципиенти могат да присъстват едновременно в дозираната форма, например в матрицата и/или в дозарната форма, като повархност или покритие.
Бързо диспергиращи се или разтварящи се дозирани форми (БДРФ) могат да включват следните инградиенти: аспартам, ацесулфам калий, лимонена киселина, кроскармелоза натрий,
2644/03-РС кросповидон, диаскорбинова киселина, етил акрилат, етил целулоза, желатин, хидроксипропилметил целулоза, магнезиев стеарат, манитол, метил метакрилат, ментов аромат, полиетилан гликол, опушен силиций, силициев диоксид, натриево нишесте гликолат, натриев фумарат, сорбитол, ксилитол. Термините диспергирща и разтваряща , както са използвани тук за описване на БДРФ зависят от разтворимостта на използваните субстанции, напр. където лекарствената субстанция е неразтворима може да бъде получена бързо диспергираща дозирана форма, а когато субстанцията е разтворима може да бъде получена бързо разтворима лекарствена форма.
Съединенията съгласно изобретението могта също да бъдат прилагани парентерално, например интравенозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикално, интрауретрално, интрастерално, интракарниално, интрамускулно или подкожно или те могат да бъдат прилагани чрез инфузионна техника. За такова парентерално прилагане те най- добре могат да бъдат използвани под формата на стрерилен воден разтвор, който може да съдържа други субстанции, например достатъчно соли или глюкоза за получаване на изотоничен разтвор. Водните разтвори трябва да бъдат стабилно буферирани (за предпочитане pH от 3 до 9), ако е необходимо. Получаването на подходящи парентерални форми при стерилни условия е лесно изпълнимо чрез стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалистите в областта.
Следващите нива на дозиране и другите дози тук са за средно статистически човешки субект с тегло от 65 до 70 кг. Специалистът в областта ще може лесно да определи точните
2644/03-РС дози, необходими за субект, чието тегло е извън тези граници, като деца и по-възрастни.
За орална и парентерална употреба при пациенти- хора, дневната доза на съединенията съгласно изобретението или техните соли или солвати обикновено е от 10 до 500 мг (при единична или разделени дози).
По този начин, например таблетки или капсули от съединенията съгласно изобретението или техни соли или солвати може да бъде от 5 до 250 мг от активното съединение за прилагане един или два и повече пъти, както е необходимо. Лекарят при всеки отделен пслучай ще определи точната доза, която да бъде най- подходяща за отделния пациент и тя ще варира , в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на конкретния пациент. По- горе посочените дози са примерни за осреднен случай.
Разбира се може да им отделни случаи, където са отчетени по- високи или по- ниски дозови интервали и те са в обхвата на това изобретение.
Специалистът в областта също може да прецени, че при лечение на такива заболявания(включващи РЕ), съединенията съгласно изобретението могат да бъдат взети като единична доза при препоръчана база (напр. като желано или необходимо).
ПРИМЕР
Таблетна форма
Най- общо таблетната форма може обикновено да съдържа между 0.01 мг и 500 мг от съединение съгласно настоящото изобретение (или негова сол), като теглото на таблетката може да бъде в диапазона 50 мг до 1000 мг. Примерна форма за 10 мг таблетка е следната:
2644/03-РС
Компоненти % тегл./тегл.
Свободна киселина, свободна основа или сол на съединение
10.000* лактоза нишесте кроскармелоза магнезиев стеарат
64.125
21.375
3.000
500 *Това количество обикновено се уточнява във връзка с w активността на субстанцията
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат прилагани интраназално или чрез инхалация и обичайното им пренасяне е под формата на пудра за инхалиране или аерозолно разпръскване, представено от контейнер под налягане, помпа, спрей или разпръсквател с използването на пропелант, например дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетра-флуоретан, хидрофлуор алкан като 1,1,1,2-третрафлуоретан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3 хептафлуорпропан (HFA 227ЕА С [търговска марка]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на сгъстен аерозол, дозираното количество може да бъде определено чрез осигуряване на клапа за пренасяне на отмереното количество. Контейнерът под налягане, помпата, спрейя или разпръсквателя могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение, например използвайки смес от етанол и пропелант като разтворител, който може допълнително да съдържа лубрикант, напр. сорбитан триолеат.
Капсули и резервоари (направени напр. от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат
2644/03-РС формулирани, така, че да съдържат смес от прахове на съединението, съгласно изобретението и подходяща пудра основа като лактоза или нишесте.
Аерозолни или форми на сухи пудри за предпочитане са конструирани така, че всяка измерена доза или “излив” съдържа от 1 до 50 мг от съединение съгласно изобретението за пренос към пациента. Цялата дневна доза с аерозол ще бъде в диапазон от 1 до 50 мг, което може да бъде приложено в единична или по- често в разделни дози през деня.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат формулирани за пренасяне чрез пулверизатор. Форми за пулверизаторни устройства могат да съдържат следните съставни части, като солубилизатори, емулгатори или суспендиращи агенти: вода, етанол, глицерол, пропилен гликол, ниско молекулни полиетилен гликоли, натриев хлорид, флуоровъглероди, полиетилен гликолови етери, сорбитан триолеат, олеинова киселина.
Алтернативно, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани под формата на супозитории или песарии, или те могат да бъдат прилагани външно под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, унгвент или прахообразна пудра. Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат прилагани дермално или трансдермално, например използване чрез кожни пластири. Те могат също да бъдат прилагани чрез очната лигавица, пулмонарно или ректално.
За офталмично приложение, съединенията могат да бъдат формулирани като микронизирани суспензии в изотонични, pH уточнени, стерилни солеви разтвори по желание в комбинация с консерванти, такива като бензилалкониев хлорид. Алтернативно те
2644/03-РС могат формулирани в мехлем, като например вазелин. За външно приложение върху кожата, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат под формата на подходящ унгвент, съдържащ активното съединение суспендирано или разтворено в, например семе с един или повече от следните: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропилен гликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулсифицираща смола и вода. Алтернативно те могат да бъдат формулирани като подходящ лоион или крем, суспендиран или разтворен в, напр. смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетилен гликол, течен парафин, полисорбат 60, цетил естери, восък, стеарил алкохол, 2октилдодеканол, бензил алкохол и вода.
Съединенията съгласно изобретението също могат да се използват в комбинация с циклодекстрин. Циклодекстрините са известни, че образуват присъединителни и не- присъединителни комплекси с лекарствени молекули. Форма на лекарствоциклодекстринов комплекс може да променя разтворимостта, степента на разтваряне, бионаличността и/или стабилността на лекарствена молекула. Лекарство- декстриновите комплекси найобщо се използват при множеството от дозирани форми и начини на прилагане. Като алтернатива към пряко комплексообразуване с лекарството , цикподекстринът може да бъде използван като помощна добавка, напр. носител, разредител или солубелизатор. Алфа, бета и гама -цикподекстрини са най- използваните и подходящите примери са описани в WO-A-91/11172, WOА94/02518 и WO-A-98/55148.
За орална или парентерална употреба при хора, дневната доза на съединенията съгласно изобретението са от 0.01 до 30 мг/кг. (в
2644/03-РС единична или отделни дози) и за предпочитане е в обхвата от 0.01 до 5 мг/кг. Такива таблети ще съдържат от 1 мг до 0.4 г от <
съединенито за единична доза или два или повече пъти, ако е необходимо. Лекарят при всеки случай ще определи точната доза, която е най- подходяща за всеки отделен пациент и ще варира в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент. По- горните дози са, разбира се, само примери на осреденен случай и те могат да бъдат повишени или намалени, което също е в обхвата на изобретението.
Оралната упатреба е предпочитана. За предпочитане приемането се извършва непосредствено преди желания ефект.
За ветеринарната практика, съединение съгласно изобретението или неговият ветеринарно приемлив солват или про- лекарство се прилага като подходящо приемлива форма съгласно нормалната ветеринарна практика и ветеринарната практика ще определи дозовия режим и начина на прилагане, който ще бъде най- благоприятен за конкретно животно.
По този начин, съгласно допълнителен аспект, изобретението се отнася до фармацевтична форма, съдържаща съединение с формула (I), както е описано в първия аспект или неговата фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливо помощно вещество, разредител или пълнител.
Изобретението е илюстрирано чрез следните нелимитиращи примери, в които са използвани следните абривиатури и дефиниции: Arbacel филтърен агент
Вос терт- бутаксикарбонил
Celite®- филтър
CDI карбонилдиимидазол
2644/03-РС
Δ топлина
DCCI дициклохексилкарбодиимид
DCM дихлорметан
DIBAL диизобутилалуминиум хидрид
DMF N, N-диметилформамид
Ex пример
ES+ електроразпрашително йон положително сканиране
ES- електроразпрашително йон положително сканиране
h час
HOBt 1 -хидроксибензотиазол
m/z масс спктрометричен пик
min минути
MS масс спектър
NMR ядрено магнитен резонанс
Prec прекурсор
Prep THF препарат тетрахидрофуран
TS+ терморазпрашително йон положително сканиране
WSCDI водно разтворим карбодиимид (1- [3-диметиламино
пропил]-3- етилкарбодиимид хлорид).
1Н Ядрено магнитен резонанс (NMR) спектър във всички случаи съответстува на предложените структури.
Характерни химическите шифтове (8) са дадени в части - на милион от тетраметилсилан чрез обичайни означения за означаване на главните пикове: напр.
s, единичен ; d, двоен ; t, троен; q, четворен; т, множествен ; br, обширен. Следващите означения са използвани за известни разтворители: CDCI3, деутерохлороформ ; DMSO,
2644/03-РС диметилсулфоксид. Означението psi означава паунд на квадратен инч и LRMS означава слабо анализираща масс спектрометрия. Където тънкослойна хроматография (TLC) е използвана, това значи, че е използван TLC силика гел 60 F254 поставки, Rf е разтоянието преминато от съединение, разделено на разстоянието изминато от разтворителя върху TLC поставка. Точките на топене се определят чрез Perkin Elmer DSC7 при степен на загряване от 20°C/ минута).
Където е означено, съединенията са характеризирани като техните хидрохлоридни соли. Обикновена процедура за получаване на хидрохлоридни соли е взета в пример 48. Процедурата може да бъде извършена с други разтворители, напр. диетил етер или DCM.
ПРИМЕР 1 {3-(3-метокси-4- (метилсулфанил) фенокси] -4пиридинил}метиламин
Продуктът от препарат 57 (1.56 д, 5.73 mmol) се разтваря в THF и взаимодейства с борен -THF комплекс (1 М in THF). Полученият жълт разтвор се нагрява при рефлукс за 4.5 часа. След охлаждане до стайна температура, реакцията се погасява чрез добавяне на 6М хидрохлоридна киселина (17 mL) и след това сместа се нагрява на рефлукс за 4 часа. Реакционната смес се изпарява до отстраняване на по- голямата част от THF и получения жълт разтвор се промива с Et20 (2x10 mL). Водната
2644/03-РС фракция се неутрализира до pH 12 чрез NaOH пелети и се екстрахира с EtOAc (3 х 20 mL), след което DCM (3 х 20 mL). Смесените органични слоеве се сушат (MgSO4) и се изпаряват до розово масло.
Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; DCM/MeOH/880 NH3 (95: 5: 0.5)] води до получаване на основното съединение във вид на розово оцветено масло. (646 mg, 42%); 6H(CD3, 400 MHz) 2.42 (ЗН, s), 3.87 (ЗН, s), 3.92 (2Н, s), 6.48 (1Н, dd), 6.58 (1Η, d), 7.15 (1 Н, d), 7.41 (1 Η, d), 8.22 (1 Η, s), 8.39 (1 Η, d).
ПРИМЕРИ 2-16
Следните съединения на формула lc, например съединения с формула I, където R1n R2 са водород, са получени по аналогичен на Пример 1 начин, с изходен продукт нитрилово междинно съединение.
2644/03-РС
Ex Prec L M Q U ффф N ДАННИ
2 Prep. 52 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- δΗ (CDCIg, 400 MHz) 8.28 (1H, d), 8.07 (1H,s), 7.29 (1H,d), 6.74 (1H,d), 6.61 (1H,s), 6.57 (1H,m), 4.33 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.06 (2H, m), 1.54 (2H, brs); MS m/z(TS+) 275 (MH*)
3 Prep. 47 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- X SMe Bis HCI salt: 6H(d6-DMSO, 300 MHz) 8.73 (3H, brs), 8.50 (1H,d), 8.18 (1H,s), 7.78 (1H, d), 7.27 (1H,d), 7.02 (2H, m), 4.17 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.26 (3H, s); MS m/z (TS*) 261 (MH*)
4 Prep. 49 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SMe 6(CDCI3,400 MHz) 8.26 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.14 (2H, d), 6.78 (2H, d), 3.78 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.46 (2H, brs); MS m/z (TS+) 247 (MH*)
5 Prep. 50 -N- -C(H). -C(H)- CH ό SMe 5H(CDCI3, 300 MHz) 8.34 (1H, m), 7.27 (2H, d), 7.14 (2H, m), 6.91 (2H, d), 4.05 (2H, S), 2.47 (3H, s), 1.83' (2H, s); MS m/z(TS+) 247 (MH*)
2644/03-РС
Ex Prec L M Q U N ДАННИ
6 Prep. 51 -0(H)- -0(H)- -N- -0(H)- ¢1, SMe Used crude as free base in following step as 50:50 mixture with phenol from prep. 7; δκ (CDCI3,400 MHz) 8.40 (1H, d), 8.20 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.177.27 (1H,m), 6.64-6.69 (2H, m), 3.87 (2H, s), 2.40 (3H, s)
7 Prep. 54 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 7. SMe 6H(CDCI3,400 MHz) 2.45 (3H, s), 3.86 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.23 (1H,d), 7.36 (1H, d), 7.43 (1H,d), 8.17 (1H, s), 8.41 (1H, d)
8 Prep. 55 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Me 6H(CDCf3,400 MHz) 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.55 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.35 (1H,d), 8.14 (1H,s), 8.34 (1H, d); MS m/z (TS4) 261 (MH4)
9 Prep. 53 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- Ψ Et 6H(CDCI3, 400 MHz) 1.20 (3H, t), 2.60 (2H, q), 3.88 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.34 (1H,d), 8.13 (1H, s), 8.32 (1H, d); MS /n/z(TS+)229 (MH4)
10 Prep. 56 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- 8H(CDCI3,400 MHz) 2.10 (2H, m), 2.41 (2H, s), 2.87 (4H, m), 3.95 (2H, s), 6.75 (1H, dd), 6.83 (1H,s), 7.16 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.15 (1H,S), 8.33 (1H,d)
11 58 -C(H)- -0(H)- -N- -C(H)- 6H(CDCI3,400 MHz) 3.23 (2H, t), 3.37 (2H, t), 3.88 (2H, s), 6.58 (1H, dd), 6.80 (1H,s), 7.09 (1H,d), 7.37 (1H,d), 8.18 (1H,d), 8.36 (1H, d); MSm/z(TS4) 259 (MH4)
2644/03-РС
Ех ПРЕКУРС L м Q и W Y ДАННИ
12 59 -0(H)- -0(H)- -N- -С(Н)- SMe 6h(CDCI3, 300 MHz) 1.23 (ЗН, t), 2.46 (ЗН, s), 2.76 (2H, q), 3.93 (2H, s), 6.78 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.41 (1H, d), 8.20 (1H,s), 8.40 (1H, d); MS m/z(TS*) 275 (MH+)
13 60 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)' 8H(CDCI3,300 MHz) 3.95 (2H, s), 4.23 (4H, m), 6.85 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.43 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.41 (1H,d); MS/n/z(TS+) 259 (MH+)
14 61 -С(Н)- -С(Н)- -N- -0(H)- SEt 5H(CDCI3, 300 MHz) 1.33 (3H, t), 2.93 (2H, q), 3.93 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.42 (1H, d), 8.21 (1H,s), 8.41 (1H, d); MS m/z(TS+)261 (MH+)
15 62 -0(H)- -0(H)- -N- -0(H)- Ζ SMe 6H(CDCI3,400 MHz) 2.43 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.83 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.15 (1H,d), 7.40 (1H, d), 8.18 (1H,s), 8.39 (1H,d); MS m/z (ES+) 281 (MH*)
16 63 -0(H)- -0(H)- -N- -С(Н)- 5h(CDCI3, 400 MHz) 2.40 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.41 (1H,d), 8.17 (1H,s), 8.39 (1H, d)
ПРИМЕР 17 {3-Г4-(трифлуорметил)фенокси1-2-пиразинил}метиламин
F
FF
2644/03-РС
Продуктът от Препарат 48 (500 mg, 1.9 mmol) се разтваря в смес от вода/оцетна киселина/пиридин (1: 1:2; 15 ml_), добавя се натриев хипофосфит (1.0 д, 11.4 mmol и сместа се нагласява до pH 4 чрез добавяне на ледено студена АсОН. Добавя се Raney nickel (50% разтвор на глина във вода, 200 mg) и сместа се нагрява при 50°С за 2 часа. След охлаждане до стайна температура, катализаторът се отстранява чрез филтриране и се нагласява до pH 10-11 чрез добавяне на натриев карбонат и вода. Сместа след това се екстрахира три пъти с DCM и обединениете органични слоеве се промиват с вода, сух (MgS04) и се изпаряват. Полученото масло се пречиства два пъти чрез високоскоростна хроматография, първо [Si02; DCM/MeOH, (95: 5)] и след това [SiO2 EtOAc/пентан/ метанол (80: 20: 2)] до добиване на главното съединение под формата на твърдо кремообразно вещество. (110 mg, 22%); δ (CDCI3, 400 MHz)
8.26 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.67 (2H, d), 7.24 (2H, d), 4.19 (2H, s); MS m/z (TS+1270 (MH+).
ПРИМЕР 18
Ν-μθτηπΙ-Ν- ((4-[4-(метилсулфанил) феноксил]-3-пиридинил)метил) амин .Ме
Продуктът от Препарат 25 (3.73 д, 15 mmol) се разтваря в 8М MeNH в етанолов разтвор (19 mL) и сместа се разбърква при стайна темепература за 2 часа. Натриев борхидрод (1.7 д, 45 mmol) се
2644/03-РС
добавя на порции за 30 минути и получената смес се разбърква 15 часа. След това сместа се изпарява до изсушаване, разрежда се с вода (10 mL) и се погасява внимателно с добавяне на 2М HCI до преустановяване на ефервесценцията. След престой от 5 минути, сместа се неутрализира чрез добавяне на разтвор на 2М натриев хидроксид и се екстрахира с EtOAc (2 х 25 mL) и изпарява зо жълто масло. Главното съединение се получава под формата на масло, след пречистване чрез високоскоростна хроматография [SiO2; DCM/ ментол/880 NH3 (93: 7: 1)] и хидрохлоридната сол се образува чрез разтваряне в ЕЮАс (200 mL) и третиране с 1 М HCI в диетил етер (35 mL). Т Продуктът се събира чрез филтриране и сушене под вакуум (3.40 д, 68%); бис HCI сол : 0H(CD30D, 300 MHz)
2.54 (ЗН, s), 2.90 (ЗН, s), 4.60 (2Н, s), 7.26 (1 Н, d), 7.37 (2Н, d), 7.48 (2Н, d), 8.73 (1 Н, d), 9.03 (1 Н, s); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
ПРИМЕРИ 19-33
Следващите съединения от формула Id, например съединения с обща формула I, където R1 е метил, R2 е водород, М е -N- и Q, U и L са -С (Н)-, се получават по методи, аналогични на Пример 18 от посочени алдехидни прекурсори.
NHMe (Id)
2644/03-РС
Ex ПРЕКУРСОР АЛДЕХИД ДАННИ
19 Prep. 22 X SMe Bis HCI salt: 5H (CD3OD, 300 MHz) 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.91 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.23 (3H, m), 7.42 (1H, d), 8.76 (1H, d), 9.01 (1H, s); MS m/z (ES+) 275 (MH+)
20 Prep. 23 A SMe Bis HCI salt: бн (CD3OD, 400 MHz) 2.50 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.20 (2H, t), 7.27 (1H, d), 7.52 (1H, t), 8.69 (1H, d), 8.95 (1H, s); MS m/z (TS4) 279 (MH4)
21 Prep. 21 Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.86 (3H, s), 3.37 (2H, t), 3.43 (2H, m), 4.52 (2H, s), 7.08 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.88 (1H, s); MS m/z (TS+) 272 (M+)
22 Prep. 27 A SMe бн (CDCI3,400 MHz) 2.42 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.59 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.48 (1H, s); MS m/z (TS+) 295, 297 (MH4)
23 Prep. 24 ξ Free base: δΗ (CDCI3,400 MHz) 2,45 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.42 (2H, m), 6.55-6.65 (3H, m), 7.03 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.47 (1H, s); MS m/z (TS4) 289 (MH4)
24 Prep. 26 ex. SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.59 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.25 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.70 (2H, m), 8.70 (1H, d), 8.98 (1H, s); MS m/z (TS4) 329 (MH4)
25 Prep. 32 Bis HCI salt: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.64 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.34 (2H, s), 7.02 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.98 (1H, s), 9.60 (2H, brs); MS m/z (TS+) 273 (MH4)
2644/03-РС
Ex ПРЕКУРСОР АЛДЕХИД фу w' Y ДАННИ
26 Prep. 29 Φ Et δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1.22 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.64 (2H, q), 3.86 (2H, s), 6.54 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.20 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, s); MS m/z(TS+) 243 (MH4)
27 Prep. 30 i Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.91 (3H, s), 4.31 (4H, s), 4.59 (2H, s), 7.227.30 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.75 (1H, d), 9.00 (1H, s); MS m/z(TS+) 273 (MH4)
28 Prep. 31 Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.27 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.24 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.91 (1H,s); MS m/z 303 (MH4)
29 Prep.18 A Mey^OMe SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.28 (1H, m), 8.70 (1H, m), 8.96 (1H, m); MS m/z(TS+) 305 (MH4)
30 Prep. 33 y. ъ δΗ (CDCI3) 400 MHz) 2.42 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.38 (2H, m), 6.56 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.80 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH4)
31 Prep. 35 Et Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1.26 (3H, t), 2.48 (3H, s), 2.76 (2H, q), 2.90 (3H. S), 4.58 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.37 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.00 (1H, s); MS m/z(ES4) 289 (MH4)
32 Prep. 36 y. SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 1.26 (3H, t), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, q), 2.92 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.00-7.07 (3H, m), 7.46 (1H, d), 8.74 (1H, d), 9.00 (1H, s); MS m/z(TS+) 289 (MH4)
2644/03-РС
Ex ПРЕКУРСОР АЛДЕХИД A-2 W Y ДАННИ
33 Prep. 37 Cl Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.52 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.15 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.75 (1H, d), 9.04 (1H, s); MS m/z (ES+) 295 (MH+) I
ПРИМЕР 34 {3-ГЗ-метокси-4-(метилсулфанил)фенокси1-4-пиридинил}-1М метилметанамин
Пентафлуорфенол (852 mg, 4.64 mmol) се разтваря в диетил етер (15 mL) и разтворът се охлажда до 0°С. Мравчена киселина (209, μί, 5.56 mol) се добавя следвана от DCCI (956 mg, 4.64 mmol) и сместа се разбърква за 10 минути.
Бялата суспензия се филтрира и филтратът се охлажда до 0°С и се третира с разтвор на продукт от Пимер 1 (640 mg, 2.32 mmol) в DCM (10 mL) и триетаноламин (323 L, 2.32 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура за 6 часа. След това разтворителите се отстраняватпри понижено налягане и остатъкът се неутрализира с вода (10 mL)/880 NH3 (1 mL) и се екстрахира с DCM (4 х 15 mL). Обединените органични екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до маслоподобен твърд остатък (844 mg, са. 100%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2. 42 (ЗН, s), 3.87 (ЗН, s),
2644/03-РС
4.55 (2Н, s), 5.98 (1 Н, brs), 6.50 (1Н, dd), 6.59 (1Н, d), 7.17 (1Н, d),
7.31 (1Н, d), 8.21 (1Н, s), 8.29 (1Н, s), 8.38 (1 Н, d). Този материал се пренася направо към редукционния стадий, без допълнително пречистване. Суровият формамид се разтваря в THF (10 mL) и се третира с боров -THF комплекс (1 М in THF, 7 mL, 7 mmol). Полученият бледо жълт разтвор се нагрява на рефлукс в азотна атмосфера за 3.5 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се погасява чрез внимателно добавяне на 6 М HCI (7 mL) и сместа се нагрява постепенно на рефлукс за 3 часа. По- голямата част от THF се отстранява чрез изпаряване и полученият воден разтвор се промива с диетил етер (2x10 mL) и след това се неутрализира чрез добавяне на 880 NH3. Екстракция с DCM (4x10 mL), последвана от сушене на обединените екстракти (MgS04) и изпаряване, води до получаване на чисто масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; DCM/MeOH/880 NH3 (95: 5: 0.5)] води до получаване на желаното съединение, под формата на оцветено масло. Част от този материал (300 mg) се разтваря в DCM (5 mL) и се третира с 1 М HCI в диетил етер (5 mL) и получената смес се изпарява до сухо, два пъти от DCM. Полученото жълто масло се разтваря в DCM (5 mL) и се третира с диетил етер на капки до предизвикване на преципитация. Разтворителите се отстраняват под редуцирано налягане и полученото светло жълто твърдо вещество се суши под вакуум (345 mg); Bis HCI salt: δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.39 (ЗН, s), 2.87 (ЗН, s), 3.85 (ЗН, s), 4.58 (2H, s), 6.87 (1 H, dd), 6.95 (1 H, d), 7.29 (1 H, d), 8.06 (1 H, d), 8.28 (1 H, s), 8.58 (1 H, d); MS m/z (TS+) 291 (MH+).
2644/03-РС
ПРИМЕРИ 35-47
Следните съединения от формула 1е, например съединения с обща формула I, където R1 е метил, R2 е водорд, Q е -N- и U, М и L са -С (Н)-, се получават чрез методи, аналогични на Пример 34 от
Ех ПРЕКУРСОР АМИН ^-z ДАННИ
35 Ех 4 ф Bis HCI salt: δκ (CD3OD, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.40 (2H, d), 8.00 (1H, brs), 8.22 (1H, s), 8.58 (1H, d); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
36 Ехб <5. SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.46 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.13 (2H, m), 7.47 (1H, t), 8.06 (1H, brd), 8.39 (1H, s), 8.61 (1H, brd); MS m/z(TS+) 279 (MH+)
37 Ех 10 Bls HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.15 (2H, quin), 2.90 (3H, s), 2.90-2.99 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.37 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.64 (1H, d); MS m/z(TS+) 255 (MH+)
38 ЕхЗ SMe Bis HCI salt: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.25 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.61 (3H, m), 4.26 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.48 (1H, d), 9.63 (2H, brs); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
39 Ех 7 φ, SMe Bis HCI salt: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.59 (3H, s), 2.66 (3H, m), 4.31 (2H,m), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.56 (1H, m), 9.64 (1H, brs); HRMS m/z 329.0919
40 Ех 8 ψ,. Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.99 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.64 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
2644/03-РС
Ех ПРЕКУРСОР АМИН W-2 ДАННИ
41 Ех 9 Et Bis HCI salt: 5h (CDCI3i 400 MHz) 1.17 (3H, t), 2.59 (2H, q), 2.78 (3H, s), 4.42 (H, s), 7.04 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.92 (1H, s), 8.29 (1H, br), 8.39 (1H, br); MS m/z (TS+) 243 (MH+)
42 Ех 11 Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.91 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3.44 (2H, t), 4.60 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, d), 8.14 (1H, br), 8.33 (1H, br), 8.65 (1H, br); MS m/z(TS+) 273 (MH+)
43 Ех 12 SMe Bis HCI salt: 0H(CD3OD, 300 MHz) 1.27 (3H, t), 2.53 (3H, s), 2.79 (2H, q), 2.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, d); MS m/z(TS+) 289 (MH+)
44 Ех 13 Bis HCI salt: 5H(CD3OD, 300 MHz) 2.93 (3H, s), 4.28 (4H, s), 4.63 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.47 (1H, d), 8.14 (1H, br), 8.31 (1H, s), 8.64 (1H, d); MS m/z(TS+) 273 (MH+)
45 Ех 14 I 9 Bis HCI salt: 8H(CD3OD, 300 MHz) 1.36 (3H, t), 2.93 (3H, s), 3.01 (2H, q), 4.65 (2H, s), 7.30 (2H, d), 7.52 (2H, d), 8.19 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.67 (1H, d); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
46 Ех 15 SMe Bis HCI salt: 6H(CD3OD, 400 MHz) 2.50 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.30 (1H, br), 7.42 (2H, m), 8.16 (1H, br), 8.37 (1H, br), 8.64 (1H, br); Elemental analysis calculated for C14H15CIN2OS.2HCI.O.5H2O :C, 44.64, H, 4.82, N, 7.44. Found: C, 44.89, H, 4.71, N, 7.29
47 Ех 16 Bis HCI salt: 8H(CD3OD, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.90 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.05 (1H, br), 7.30 (1H, br), 7.50 (1H, br), 8.17 (1H, br), 8.36 (1H, br), 8.64 (1H, br); MS m/z(ES+) 295 (MH+)
Алтернативно, амин от Пример 38 може да бъде получен от амид от Препарат 64, както следва:
ВНЗ. THF (1М разтвор в THF, 400 mL, 0.4 mol) се добавя в продължение от повече от 10 минути към разтвор на препарат 64
2644/03-РС (28.3 g, 0.098 mol) в THF (200 mL) при стайна температура в азотна атмосфера. Сместа след това се нагрява за 4 часа на рефлукс, след което се охлажда до стайна температура, преди да бъде погасена внимателно чрез добавяне на МеОН (500 mL).
След разбъркване 30 минути, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се поставя в МеОН (100 mL) и внимателно взаимодейства с 6М HCI (700 mL). Сместа се нагрява на рефлукс за 45 минути, след което се охлажда до стайна температура и частично се неутрализира чрез добавяне на 12М NaOH (300 mL) с охлаждане. Сместа се се довежда до pH 6 с Na2HP04 и се разклаща заедно с EtOAc (800 mL) до получаване на 3 пласта. Пониския, воден слой се неутрализира до pH 10 с pH 10 с 12М NaOH и се екстрахира с EtOAc (2 х 600 mL). Средният слой се разделя на части между 2М NaOH (200 mL) и EtOAc (500 mL) и обединените органични екстракти от но- ниския и средния слоеве се сушат (MgS04) и изпаряват до получаване на главното съединение (18 д, 67%) като жълто масло. То се поставя в изопропилов алкохол (400 mL) и се добавя на капки разтвор на L-млечна киселина (9.5 д, 63 mmol) в изопропилов алкохол (300 mL) при разбъркване. Получената суспензия се нагрява на рефлукс докато цялото количество твърдо вещество се разтваря и след това може да се охлади до стайна температура. Полученият преципитат се филтрува, суши се под вакуум и се рекристализира от, EtOH (два пъти от 200 mL) до получаване на монотартаратна сол от Пример 38 (20.24 g) as a crystalline solid ; δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.34 (ЗН, s), 2.46 (ЗН, s), 2.78 (ЗН, s), 4.33 (2H, s), 4.40 (2H, s), 7.00 (2H, m), 7.31 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 8.07 (1 H, s), 8.36 (1 H, d); MS m/z (ES+) 275 (MH+)
2644/03-РС
ПРИМЕР 48
N-{[4-(2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил!-3пиридинил1метилГН1М- метиламин
©
Продуктът от препарат 40 (1,23д, 3.89 mmol) се третира с боров THF комплекс (1 М в THF) (10 mL, 10 mmol) и сместа се нагрява на рефлукс за 2 часа. След като се охлади до стайна температура, реакционната смес се погасява чрез добавяне на (10 mL).
Полученият разтвор се изпарява до жълто масло, което се третира с 6М солна киселина (10 mL) и се нагрява на рефлукс за един час. След охлаждане до стайна температура разтворът се излива внимателно в излишък на твърд К2СО2 и получената смес се екстрахира с DCM (2 х 30 mL). Обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до чисто масло. Пречистването на това масло чрез високоскоростна хроматография [Si02 ;
DCM/MeOH/880 NH3 (93: 7: 1)] води до получаване на продукт под формата на чисто масло. Той се разтваря повторно в EtOAc (30 mL) и се третира с 1 М HCI в диетил етер (10 mL, 10 mmol) до образуване на бис хидрохлоридна сол, която се събира чрез филтруване и се промива при излишък на диетил етер (1.026 д, 67%); Bis HCI salt: δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.61 (ЗН, s), 2.81 (ЗН, s), 3.17 (2Н, m), 4.41 (2Н, m), 4.46 (2Н, s), 6.81 (2Н, brs), 7.12 (1Н, s),
2644/03-РС
7.20 (1Н, d), 8.79 (1H, s); MS m/z (ES+) 303 (MH+).
ПРИМЕРИ 49-52
Следващите съединения от формула If, т.н. съединения с обща формула I, където R1 е метил, R2 е водород, Q е -С (Ме)-, М е -N-и L и U са - С (Н)-, се получават по методи, аналогични на Пример 48
(if)
Ех npekypcop амид ДАННИ
49 Prep 41 SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.54 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8.81 (1H, s); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
50 Prep 42 SMe Bis HCI salt: δΗ (CDCI3,300 MHz) 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.22 (3H, brm), 7.16 (2H, m); MS m/z (TS+) 305 (MH4)
51 Prep 44 SMe Bis HCI salt: 2.26 (3H, sj, 2.57 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.23 (2H, m), 7.35 (1H, m), 8.87 (1H, s), 9.63 (2H, brs); MS m/z (ES4) 289 (MH+)
52 Prep 43 u Bis HCI salt: δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.53 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.18 (2H, m), 4.24 (2H, m), 4.35 (2H, m), 6.95 (3H, m), 7.16 (1H, s).8.84 (1H, s), 9.61 (2H, brs); MS m/z(TS+) 303 (MH4)
2644/03-РС
ПРИМЕР 53 {6-метил-4-[4-метил-3- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил}метанамин
Ме'
SMe
Ме
Главното съединение се получава от амид от Препарат 45 чрез метод от Пример 48;
δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.30 (ЗН, s), 2.36 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 3.92 (2Н, s), 6.48 (1 Н, s), 6.81 (1 Η, d), 7.00 (1 Η, s), 7.23 (1 Η, d), 8.29 (1 Η, s).
»
ПРИМЕР 54 {6-метил-4-[4-хлоро-3-(метилсулфанил)фенокси1-3-пиридинил} метанамин
Ме'
SMe
Cl
Главното съединение се получава от амида на Препарат 46 чрез метода от Пример 48; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.39 (ЗН, s), 2.42 (ЗН, s),
3.96 (2Н, s), 6.39 (1 Н, s), 6.75 (1 Η, d), 6.86 (1 Η, s), 7.34 (1 Η, d),
2644/03-РС
8.36 (1 Н, s); MS m/z (ES+) 295 (MH+).
ПРИМЕР 55 {4-[4-хлор-3- (метилсулфанил)фенокси1-6-метил-3-пиридинил}-Мметил метан амин
Ме·
SMe
Главното съединение се получава от първичен амин от Пример 54 чрез метод от Пример 34; δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.47 (ЗН, s), 2.63 (ЗН, s), 2.86 (ЗН, s), 4.50 (2Н, s), 7.10 (2Н, Ьг), 7.34 (1Н, Ьг), 7.54 (1Н, Ьг), 8.82 (1Н, s); MS m/z (ES+) 309 (МН+).
ПРИМЕР 56-57
Следващите съединения от формула lg, т.н съединеия с обща формула I, където where R1 е метил, R2 е водород, U е -N- и L, М и Q са -С (Н)-, се получават чрез методи аналогични на Пример 18 отпосочените алдехидни прекурсори.
2644/03-РС
Ех ПРЕКУРСОР АЛДЕХИД Ъ- W У ДАННИ
56 Prep 38 ψ SMe бн (CD3OD, 400 MHz) 2.43 (ЗН, s), 2.48 (ЗН, S), 3.84 (2H, s), 7.03 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.33 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.98 (1H, d); MS m/z (TS+) 261 (MH+)
57 Prep 39 ά SMe δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.45 (3H, sj, 3.83 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.09 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.98 (1H, d); MS m/z(TS+) 275 (MH+)
ПРИМЕР 58
N-{[4-(2,З-дихидро-1 -бензотиен-6-илокси)-3-пиридинил! метил!}Ν,Ν- диметил амин
Бис хидрохлоридната сол на Пример 25 (354 mg, 1,02 mmol) се разтваря в DCM (10 mL) и се третира с формалдехид (37% воден, 83 pL, 1.02 mmol) и се разбърква при стайна температура за един час. Натриев триацетохидроксибор хидрид (435 mg, 2.05 mmol) се добавя и се разбърква за 30 минути. Реакцията се погасява чрез добавяне на 2М HCI и след това се неутрализира с 10% воден разтвор на К2СО3. Получената смес се екстрахира с EtOAc (3 х 50 mL) и обидинените органични фракции се сушат над MgSO4,
2644/03-РС филтруват се и се изпаряват до обем от 50 mL. Етерна HCI се добавя, докато се разбърква до образуване на бис хидрохлоридна сол и разбъркването продължава при стайна температура за 1 час. Сместа след това се изпарява до изсушаване и смолистият остатък се разбърква в диетил етер за 30 минути. Полученото бяло твърдо вещество се събира чрез филтруване. (220 mg, 60%); Bis HCI salt 5H(CD30D, 400 MHz) 3.06 (6H, s), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.65 (1H, d), 9.11 (1 H, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+).
ПРИМЕРИ 59-93
Следващите съединения от формула lh, т.н. съединения с обща формула I, където R1 и R2 са метил, се получават от посочените подходящи вторични или първични амини, чрез методи аналогични на тези в Пример 58. Когато първичните амини се използват като изходни вещества, се използват три еквивалента на формалдехид и 4 еквивалента на натриев триацетокси бор хидрид.
(lh)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и А-2 W Y ДАННИ
59 Ех 22 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- А SMe Bis HCI salt: бн (CDCIs, 400 MHz) 2.27 (6H, s), 2.44 (ЗН, s), 3.55 (2H, s), 6.60(1 H, d), 6.96 (1H, d), 7.08 (1H,s), 7.19 (1H,d), 8.34 (1H,d), 8.53 (1H, s); MS m/z (TS+) 309, 311 (MH+)
60 Ех 48 -С(Н)- -N- -С(Ме)- -С(Н)- о Bis HCI salt: 6H (CD3OD, 400 MHz) 2.61 (3H, s), 2.98 (6H, s), 3.17 (2H, m), 4.41 (2H, m), 4.60 (2H, S), 6.81 (2H, s+d), 7.08 (1H, s), 7.20 (1H, d), 8.85 (1H, s); MS m/z (ES+) 317 (MH+)
61 Ех 20 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- ф, SMe Bis HCI salt: бн (CD30D, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, s), 4.67 (2H, s), 7.21 (2H, t), 7.32 (1H, d), 7.52 (1H,d), 8.73 (1H, d), 9.05 (1H, s); MS m/z (TS+) 293 (MH+)
62 Ех 49 -С(Н). -N- -С(Ме)- -С(Н)- ф SMe Bis HCI salt: бн (CD3OD, 400 MHz) 2.57 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.02 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.08 (1H, 8),7.31 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.93 (1H, s); MS m/z (ES+) 289 (MH+)
63 Ех 23 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- V Bis HCI salt: δΗ (deDMSO, 400 MHz) 2.78 (6H, s), 3.19 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.83 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.02 (1H,d), 7.21 (1H,d), 8.63 (1H,d), 9.02 (1H, S)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и А~г W Y ДАННИ
64 Ех 4 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- SMe Bis HCI salt: δκ (CD3OD, 400 MHz) 2.47 (ЗН, s), 3.00 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.40 (2H, d), 8.17 (1H, d), 8.28 (1H,s), 8.60 (1H, d); MS m/z (ES*) 275 (MH*)
65 Ех 21 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 3.04 (6H, s), 3.37 (2H, m), 3.45 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.38 (1H, d), 8.74 (1H,d), 9.05 (1H, s); MS m/z (ES*) 287 (MH*)
66 Ех 6 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 2.97 (6H, s), 4.59 (2H, s), 7.07 (2H, m), 7.44 (1H,t), 7.90 (lH,d), 8.33 (1H, s), 8.56 (1H, d); MS m/z (TS+) 293 (MH*)
67 ЕхЗ -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- k- SMe Bis HC) salt: 5H(d6DMSO, 300 MHz) 2.26 (3H, s), 2.52 (3H, obs), 2.80 (6H, s), 4.23 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.27 (1H, d), 7.96(1 H, d), 8.19 (1H, s), 8.50 (1H, d); MS m/z (TS*) 288 (MH*)
68 Ех 52 -С(Н)- -N- -С(Ме)- -С(Н)- Bis HCI salt: δΗ (deDMSO, 400 MHz) 2.58 (3H, s), 2.77 (6H,s), 3.18 (2H,m), 4.34 (2H, m), 4.44 (2H, S), 6.94 (2H, m), 7.02(1H, s), 7.18 (1H,d), 8.96 (1H,s), 11.28 (1H, brs); MS m/z (TS+) 317 (MH*)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L М Q и м-2 W у ДАННИ
69 Ех 5 -N- 1 о 1 -С(Н)- -С(Н)- У SMe Bis HCI salt: δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 3.00 (6H, s), 4.64 (2H, s), 7.07 (2H, d), 7.34 (3H, m), 7.46 (1H, m), 8.41 (1H, m); MS m/z (ES+) 275 (MH*)
70 Ех 2 СН СН N СН Bis HCI salt: δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2.73 (6H, s), 3.15 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.40 (2H, d), 6.83 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.91 (1H, d), 8.11 (1H,s), 8.43 (1H, d), 11.07 (1H, brs); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
71 Ех 24 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.58 (3H, s), 3.01 (6H, s), 4.69 (2H, s), 7.26 (1H, d), 7.60 (1H,d), 7.70 (2H, m), 8.72 (1H, d), 9.05 (1H, s); MS m/z (TS+) 343 (MH+)
72 Ех 51 -С(Н)- -N- -С(Ме)- -С(Н)- ML SMe Bis HCI salt: δΗ (d6DMSO, 400 MHz) 2.26 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (6H, s), 4.47 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.21 (2H, m), 7.33 (1H, m), 8.97 (1H,s), 11.20 (1H, bs); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
73 Ех7 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- SMe Bis HCI salt: 5h (deDMSO, 400 MHz) 2.58 (3H, s), 2.82 (6H, s), 4.46 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H,d), 7.95 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.56 (1H, d), 11.10 (1H, brs); HRMS m/z 343.1099 (MH+)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и А-г W Y ДАННИ
74 Ех 8 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- А Ме Bis HCI salt: бн (CD30D, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.07 (6H, s), 4.80 (2H, s), 7.00 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.31 (1H,d), 8.66 (1H, d); MS m/z (TS4) 289 (MH+)
75 Ех 29 -С(Н)- -N- -0(H)- -С(Н)- 1 Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.03 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.72 (1H, d), 9.09 (1H, s); MS m/z (ES4) 319 (MH4)
76 Ех 28 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.23 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.19 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.25 (1H, d), 8.69 (1H,d), 8.97 (1H, s); MS m/z 317 (MH4)
77 Ех 34 -С(Н)- -С(Н)- -N- -с(ю- SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.39 (3H, s), 3.02 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.29 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.30 (1H,s), 8.59 (1H, d); MS m/z (TS+) 305 (MH4)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и ДАННИ
78 Ех 30 -С(Н)- -N- -0(H)- -0(H)- % Bis HCI salt: δΗ (D6DMSO,400MHz) 2.79 (6H, s), 3.16 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.49 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, d),7.18 (1H, d), 8.66 (1H,d), 9.10 (1H, s); MS m/z 303 (MH+)
79 Ех 31 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- ψ... Et Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1.26 (3H, t), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, q), 3.06 (6H, s), 4.73 (2H,s), 7.08 (1H, d), 7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d), 8.73 (1H, d), 9.09 (1H, s); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
80 Ех 32 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- SMe Bis HCI salt: 5h (CD3OD, 300 MHz) 1.27 (3H, t), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, q), 3.07 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 8.75 (1H, d), 9.10 (1H,s); MS m/z (ES+) 303 (MH*)
81 Ех 27 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- Φ Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 3.09 (6H, s), 4.33 (4H, s), 4.75 (2H, s), 7.25 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.78 (1H, d), 9.13 (1H,s); MS m/z (TS+) 287 (MH+)
82 Ех 33 -С(Н)- -N- -С(Н)- -С(Н)- Cl Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 2.48 (3H, s), 3.03 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.13 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, d), 8.76 (1H, d), 9.10 (1H,s); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L М Q и Мг ДАННИ
83 Ех 42 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 3.05 (6H, s), 3.32 (2H,t), 3.45 (2H, t), 4.75 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.25 (1H,d), 8.35 (1H, br), 8.65 (1H, br); MS m/z (ESj 287 JMHQ ΐ
84 Ех 43 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- ф. SMe Bis HCi salt: I 5H(CD3OD, 300 MHz) 1.26 (3H, t), 2.53 (3H, s), 2.79 (2H, q), 3.08 (6H, s), j 4.80 (2H, s), 7.21 (2H, m), 7.43 (1H, d), 8.28(1 H, d), 8.35 (1H,s), 8.66 (1H,d); MS m/z (TS+) 303 (MH+)
85 Ех 44 -С(Н). -С(Н)- -N- -С(Н)- Bis HCI salt: 0H(CD3OD, 300 MHz) 3.04 (6H, s), 4.29 (4H, s), 4.71 (2H, s),7.18(1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.07 (1H,d), 8.30 (1H,s), 8.60 (1H, d); MS m/z (TS+) 287 (MH+)
86 Ех 45 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)-. ό SEt Bis HCI salt: 6H(CD3OD, 300 MHz) 1.27 (3H,t), 2.96 (2H, q), 3.01 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.13 (1H,d), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, d); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и ^-z w γ ДАННИ
87 Ех 46 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- A SMe Bis HCI salt: 6H(CD3OD, 400 MHz) 2.50 (3H, s), 3.01 (6H> s), 4.72 (2H, s), 7.30 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.39 (1H, br), 8.63 (1H, br); Elemental analysis calculated for C15H17CIN2OS.2HCI :C, 45.27, H, 5.27, N, 7.04. Found: C, 45.54, H, 5.36, N, 6.67
88 Ех 47 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- Bis HCI salt: 6H(CD3OD, 400 MHz) 2.44 (3H, s), 2.99 (6H, s), 4.62 (2H, s), 6.96 (1H, dd), 7.19 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.92 (1H,d), 8.30 (1H,s), 8.54 (1H, d); MS m/z (ES+) 309 (MH+)
89 Ех 53 -С(Н)- -N- -С(Ме)- -С(Н)- A Me Bis HCI salt: 5h (CD3OD, 400 MHz) 2.35 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.04 (6H, s), 4.66 (2H, s), 7.01 (1H, dd), 7.10 (1H,s), 7.24 (1H, d), 7.35 (1H,d), 8.94 (1H,s); MS m/z (ES') 373 (M+2HCI-H*)
90 Ех 55 -С(Н)- -N- -С(Ме)- -С(Н)- A Cl Bis HCI salt: δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.02 (6H, s), 4.61 (2H, s), 7.07 (1H,d), 7.13 (1H,S), 7.33 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.88 (1H,s); MS m/z (ES+) 323 (MH+)
2644/03-РС
Ex ПРЕК. АМИН L м Q и ч~2 W V ДАННИ
91 Ех 56 -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- -N- ιΓί SMe Bis HCI salt: бн (CD3OD, 400 MHz) 2.49 (ЗН, s), 2.98 (6H, s), 4.50 (2H, s), 7.15 (2H, d), 7.20 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 8.00 (1H,d), 8.19 (1H,d); MS m/z (TS*) 275 (MH*)
92 Ех 57 -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)- -N- А SMe Bis HCI salt: бн (CD3OD, 400 MHz) 2.34 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4.50 (2H, s), 7.04 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 8.01 (1H,d), 8.18 (1H,d); MS m/z (TS*) 289 (MH*)
93 Ех 102 -С(Н)- -N*(-0)- -С(Н)~ -С(Н)- 6 SMe Bis HCI salt: бн (CD3OD, 300 MHz) 2.52 (3H, s), 3.05 (6H, S), 4.67 (2H, S), 7.20 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8.77 (1H, d), 9.20 (1H, brs); MS m/z (TS*) 291 (MH*)
2644/03-РС
ПРИМЕР 94
М-({4-[3-метокси-4-(метилсулфанил)фетокси]-3-пиридинил)метил)Ν,Ν- диметиламин
Продуктът от Препарат 28 (527 mg, 1.91 mmol) се разтваря в СН2С12 (10 mL) и се третира с триетиламин (0.4 mL, 2.87 mmol), оцетна киселина (164 L, 2.87 mmol) и диметиламин хидрохлорид (234 mg, 2.87 mmol). Получената смес се разтваря при стайна температура за 30 минути преди добавяне на натриев триацетокси бор хидрод (608 mg, 2.87 mmol) и разтворът се оставя до разклащане за 18 часа. Сместа се неутрализира чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с DCM (3 х 10 mL). Обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до оранжево масло. Пречистването чрез високоскоростна хроматография [Si02 ; DCM/MeOH/880 NH3 (95: 5: 0.5)] дава съединение, под формата на жълто масло. Хидрохлоридната сол се образува чрез разтваряне в DCM, третиране с излишък на етерен HCI и изпаряване. Полученото твърдо вещество се превръща в азеотропна смес два пъти с DCM до получаване на желаното главно съединение бис хидрохлоридна сол, под формата на кремообразно твърдо вещество (56 mg, 77%);
2644/03-РС
Bis HCI salt: δΗ (CD30D, 400MHz) 2.45 (ЗН, s), 3.08 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.97 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.32 (1H, d), 7.35 (1H, d), 8.75 (1H, d), 9.08 (1H, s); M S m/z (TS+) 305 (MH+).
ПРИМЕРИ 95-99
Следващите съединения от формула li, или съединения с обща оформула I, където L, Q и U са -С (Η)-, М е -N-, и R1 и R2ca метил, са получени чрез метод, описан за Пример 94, започвайки от подходящ алдехид, както е посочено.
(li)
Ех ПРЕК. алдехид W V ДАННИ
95 Prep. 19 CF3 Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1.50 (6H, s), 3.06 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.30 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.94 (2H, d), 8.76 (1H, d), 9.10 (1H, s); MS m/z(TS+) 297 (MH+)
96 Prep. 20 Free base: δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.34 (6H, s), 3.60 (2H, s), 6.62 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.26 (2H, d), 8.38 (1H, d), 8.57 (1H, s); MS m/z (TS;) 313 (MH+)
97 Prep. 25 i SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.55 (3H, s), 3.07 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.28 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.48 (2H, d), 8.77 (1H, d), 9.06 (1H, s); MS m/z (TS+) 275 (MH+)
98 Prep. 22 SMe Bis HCI salt: δΗ (CD3OD, 300 MHz) 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.07 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.24 (3H, m), 7.42 (1H, d), 8.78 (1H, d), 9.12 (1H, s); MS m/z (ES*) 289 (MH+)
2644/03-РС
Prep. 34
Free base: δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.37 (6H, s), 3.62 (2H, s), 6.69 (1H, d), 7.38-7.50 (3H, m), 8.08 (1H, d),
8.15 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.90 (1H, d); MS m/z (TS*) 280 (MH*)
ПРИМЕР 100
N, М-диметил-N- (3-Г4- (трифлуорметил!) фенокси1-2-пиразинил) метил) амин
Продуктът от Пример 17 (110 mg, 0.41 mmol) се разтваря в мравчена киселина (96%, 0.46 mL, 12.3 mmol) и формалдехид (37% воден, 0.34 mL, 12.3 mmol). Сместа след това се нагрява до 80°С за 3.75 часа. Охладената смес се разтваря с 10 mL вода, бавно се добавя твърд натриев карбонат до pH 11 и сместа се екстрахира три пъти с EtOAc. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4) и се изпаряват до образуване на смола. Пречистването чрез високоскоростна хроматография [Si02; ЕЮАс/пентан/МеОН (80: 20: 2) води до получаване на главното съединение, което се превръща в хидрохлоридна сол чрез разтваряне в DCM и третиране в излишък на етерна HCI. След отстраняване на разтворителите, полученият материал представлява бледо кафяво кремообразно вещество. (40 mg, 26%); Свободна база: δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.40 (6Н, s), 3.80 (2Н, s), 7.26 (2Н, d), 7.68 (2Н, d), 8.00 (1Н, s), 8.32 (1Н, s); MS m/z (TS+) 298
2644/03-РС (МН+).
ПРИМЕР 101
3-(1-азетинидилметил)-4-[4-(метилсулфанил1)фенокси1пиридин
Продуктът от Препарат 25 (500 mg, 2.04 mmol) се разтваря в DCM (5 mL) и се третира с THF (5 mL), триетиламин (0.34 mL, 2.45 mmol), азетидин хидрохлорид (229 mg, 2.45 mmol) и натриев триацетокси борхидрод sodium (648 mg, 3.06 mmol). Сместа след това се разбърква за 18 часа при стайна температура. Добавя се натриев хидроксид 1М и сместа се екстрахира с EtOAc.
Органичните екстракти се сушат (MgS04), и се изпаряват до жълто масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93: 7: 1)] дава главното съединение като бледо жълто масло, което се втвърдява при престояване (275 mg, 47%); 0H(CDCi3> 300 MHz) 2.10 (2Н, m), 2.46 (ЗН, s), 3.34 (4Н, t), 3.73 (2Н, d), 6.57 (1Н, d), 7.00 (2Η, d), 7.28 (2Н, d), 8.28 (1Н, d), 8.51 (1 Η, s); MS m/z (TS+) 287 (MH+)·
ПРИМЕР 102
М-метил-М-({4-[4-(метилсулфанил)фенокси]-1-оксидо-3пиридинил}метил)амин
2644/03-РС
4- (метилсулфанил) фенол (400 mg, 2.86 mmol) се смесва с продукта от Препарат 3 (650 mg, 2.39 mmol) и К2СО3 (500 mg, 3.58 mmol) в DMF (5 mL) и получената смес се нагрява при 90°С за 23 часа. Допълнително се добавят порции от 4- (methylsulfanyl) phenol (200 mg, 1.43 mmol) и K2CO3 (250 mg, 1.79 mmol) и сместа се нагрява допълнително още 3 дни. След охлаждане до стайна ® температура сместа се разделя на части между диетил етер (300 mL) и 1 М LiOH (100 mL), органичният слой се отделя и водният слой се ре-екстрахира с диетил етер (2 х 100 mL). Обединените органични екстракти се промиват с вода (5 х 100 mL), солев разтвор , изсушават се (MgSO4), и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез високоскоростна [Si02; DCM/MeOH/880 NH3 (95: 5:
0.5)] до получаване на желания продукт, който се азеотропира с DCM (2 х 300 mL), и диетил етер (3 х 100 mL) до получаване на желания защитен дифенил етер, под формата на бяло твърдо
С вещество (510 mg, 57%); δΗ (CDC)3, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.48 (ЗН, s), 3.94 (ЗН, s), 4.50 (2H, brd), 6.59 (1H, d), 6.99 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.99 (1H, d), 8.13 (1H, s); MS m/z (TS+) 377 (MH+).
Разтвор на защитен дифенил етер от по- горе (460 mg, 1.22 mmol) се разтваря в DCM (150 mL) и разтворът се охлажда до 0°С. Газ HCI се пропуска на мехурчета през разтвора, докато се насити и реакционната смес след това се разбърква при стайна температура за един час. Сместа след това се изпарява до сухо, азеотропира се с DCM (2 х 200 mL) и диетил етер (2 х 100 mL) tflo получаване на бяло хигроскопично вещество (380 mg, 90%); Bis HCI salt: δΗ
2644/03-РС (CD30D, 300 MHz) 2.54 (ЗН, s), 2.88 (ЗН, s), 4.55 (2H, s), 7.20 (1 H, d),
7.34 (2H, d), 7.47 (2H, d), 8. 80 (1 H, d), 9.15 (1H, s); MS m/z (TS+) 277 (MH+).
ПРИМЕР 103
14- (3, 4-дихлорфенокси)-3-пиридинилП-1Ч-метил метанамин хидрохлорид
Me
Cl
Метиламин (0.75 mL от 2.0 M разтвор в метанол, Aldrich Chemical Co, 1.5 mmol) в етанол (4.0 mL) се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера докато се избистри. Титанов (IV) изопропоксид (0.45 mL, 1.5 mmol) се добавя след това със спринцовка, последвано от продукта от препарат 66 (0.2 д, 0.75 mmol) в етанол (6 mL); тази смес след това се разбърква една нощ. Към получения разтвор се добавя натриев борхидрод (43 mg, 1.1 mmol), и разбъркването продължава допълнително още 2 часа. След това реакцията се погасява с 6М HCI (приблизително 5 mL) и вода (15 mL), pH се нагласява до 10.0 с наситен воден разтвор на Na2CO3 и се разбърква още 2 часа преди екстрахиране с EtOAc. Слоят EtOAc се смесва с допълнителни екстракти от водния слой и се обединените органични слоеве се промиват със солев разтвор, изсушават се с Na2SO4 и се концентрират под вакуум до получаване на масло, 0.188 g ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.51 (ЗН, s), 3.85 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.25 (1 H, m), 7.44 (1 H, dd), 7.72 (1 H, d), 8.04 (1 H, dd); MS m/z 283, 285 (MH+).
2644/03-РС
Маслото се разтваря в безводен EtOAc и се третира с 1 М HCI в Et20 (1.2 mL) след което се разбърква при стайна температура , полученото твърдо вещество (0.188 д) се филтрува и промива с Et20 и се суши под вакуум т.т., 198-203° С ;
Елементарния анализ за C13H12CI2N2OHCI е: изчислено : С, 48.85, Н, 4.10, N, 8.76.
Намерено: С, 48. 97, Н, 4.02, N, 8.60.
ПРИМЕР 104 [2- (3, 4-дихлорфенокси)-3-хинолинил1-М-метил-метан амин
Съединението се получава от продукт от препарат 67 по метода от пример 103. HCI сол : т.т.. 224-226 С ; Елементарен анализ за C17H14CI2N2O. HCI0. 25Н2О измерено : С, 54.57, Н, 4.18, N, 7.49; намерено: С, 54.70, Н, 4.29, N 7.56; δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.66 (ЗН, t), 4.37 (2Н, t), 7.42 (1 Н, dd), 7.53 (1 Η, m), 7.67 (2Η, m), 7.76 ® (2Н, m), 7.95 (1 Н, d), 8.55 (1 H, s), 9.24 (2H, br); MS m/z 333, 335 (MH+)
ПРИМЕР 105
Г2-(3,4-дихлорфенокси)-3-пиридинил1-Н-метил метанамин
ci
2644/03-РС
Главното съединение се получава от продукта от Препарат 65 по метод от Пример 103. HCI сол ; т.т. 198-203°С ; Елементарен анализ за C13H12CI2N2O. HCI изчислено : С, 48.85, Н, 4.10, N, 8.76; Намерено: С, 48.97, Н, 4.02, N, 8.60; δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.65 (ЗН, s), 4.20 (2Н, s), 7.05 (1 Н, s), 7.19 (1 Η, m), 7.45 (2Η, m), 8.06 (1 Η, s), 8. 13 (1 Η, s), 9.87 (1 Η, s); MSm/z283, 285 (MH+)
ПРИМЕР 106 [2- (4-хлорфенокси)-3-пиридинилЦ-1М, N-диметил метанамин
хидрохлорид
Продуктът от Препарат 68 (0.43 д, 1.55 mmol) в безводен THF (20 mL) се разбърква в азотна атмосфера при стайна температура до избистряне. Боров-ТНРкомплекс (4.8 mL of а 1.0 М разтвор (Aldrich Chemical Co); 4.82 mmol.) се добавя и сместа се загрява на рефлукс за 18 часа. Допълнително се добавя боров-THF комплекс (2.4 mL), загряването продължава допълнително още 8 часа и след това сместа се охлажда до стайна темепература една нощ. След концентриране на обема на половина, 6.0 mL от 6N HCI се добавя и реакцията се нагрява при рефлукс за два часа. След охлаждане до 25° С, разтворът се разрежда с вода и EtOAc, и се неутрализира с воден разтвор на Na2CO3. Водният слойсе екстрахира с допълнително EtOAc и се смесените органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04), филтруват се и се концентрират под вакуум до бистро масло, 0.91 д.
2644/03-РС
Хроматография върху силика гел (230-400 mesh) с градиент на системата 100% CHCI3 to 95 : 5 СНС|3: EtOH дава боров комплекс свободна база, 0.228 д. Това масло се разтваря в Et20 и се третира с 1.7 mL от 1.0 М HCI в Et20 и се разбърква при азотна атмосфера при стайна температура за два часа. Полученото гранулирано твърдо вещество се филтрува, промива се с пресен Et20 и се суши до получаване на бяло твърдо вещество, 0. 156 g; т. р. 195-197 С ; Елементарен анализ, измерен за C14H15CIN2O. HCI : С, 56.20, Н, 5.39, N, 9.36.
Намерено: С, 56.45, Н, 5.63, N, 9.38; δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.77 (6Н, s), 4.37 (2Н, br), 7.22 (ЗН, m), 7.46 (2Н, m), 8.09 (1Н, dd), 8.15 (1 Η, dd), 10.48 (1 Η, br); MS m/z263, 265 (MH+).
ПРИМЕР 107 метил 5-[(диметиламино)метил1-6-|~4-трифлуорметокси)фенокси1 никотинат
MeO.
OCF.
(i) Получаване на {5-бром-2-Г4- (трифлуорметокси) Фенокси1-3пиридинилУ-N, N диметил метанамин
ВН3. THF (1 М разтвор в THF, 3.9 mL, 3.9 mmol) се добавя към разтвор на бромно съединение от препарат 70 (320 mg, 0.79 mmol) в THF (10 mL) и сместа се нагрява при 60°С за един час. Сместа се охлажда до стайна температура, добавя се конц. HCI до pH 1 и
2644/03-РС сместа се разбърква за 5 минути. Нагласява се до pH 10 с 2М NaOH и сместа се екстрахира с ЕЮАс (3 х). Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и се изпаряват до получаване на смола. Пречистването чрез колонна хроматография [Si02; пентан/Е12О 2: 1] дава {5-бром
2- [4- (трифлуорметокси) фенокси]-3- пиридинил}-М, Nдиметиламинометан (205 mg), като боров комплекс.
Смес от горния боров комплекс А (200 mg), Et3N (200 L, 1.4 mmol) и дихлор [1-Г-бис (дифенилфосфино) фероцен] паладиев хлорид (II) хлорид дихлорметан адуктор (40 mg, 0.05 mmol) в МеОН (15 mL) се загрява при 100°С под налягане 200 psi от CO за 3 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [Si02; пентан/Е12О 1: 2] до получаване на {5-бром 2- [4- (трифлуорметокси) фенокси]-3- пиридинил}-М, Nдиметиламинометан (118 mg) като масло ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.31 (6Н, s), 3.55 (2Н, s), 7.12 (2Н, m), 7.23 (2Н, m), 7.94 (1Н, d), 8.07 (1 Η,
d); MS M/Z (TS+) 391,393 (MH+).
(ii) Получаване на метил-5-[ (диметиламино) метил-6-14(трифлуорметокси) фенокси) никотинат
Смес от {5-бром 2- [4- (трифлуорметокси) фенокси]-3- пиридинил}N, N-диметиламинометан (118 mg), Et3N (200 pL, 1.4 mmol) и дихлор [1-Г-бис (дифенилфосфино) фероцен] паладиев (II) хлорид дихлорметан адуктор (40 mg, 0.05 mmol) в МеОН (12 mL) се нагрява при 120° С при налягане 400-600 psi от CO за 5 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [SiO2; Et20] до получаване на продукт естер (90 mg) под формата на безцветна смола; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.35 (6Н, s), 3.60 (2Н, s), 3.92 (ЗН, s), 7.17 (2Н, m), 7.26 (2Н, m),
2644/03-РС
8.38 (1 Н, d), 8.66 (1 H, d); MS m/z (TS+) 371 (MH+).
ПРИМЕР 108
5-[(диметиламино)метил]-6-[4- (трифлуорметокси)фенокси!никотинамид
(i) Получаване 5-Г(диметиламино)метил1-6-Г4(трифлуорметокси)фенокси!никотинова киселина
М LiOH (1 mL, 1 mmol) се добавя към разтвор от Пример 107 (80 mg, 0.22 mmol) in МеОН (2 mL) и сместа се нагрява при 70°С за 2 часа. Разтворителят се отстранява под вакум, остатъкът се суспендира във вода и pH се нагласява до 6 с 2М HCI. Полученият преципитат се събира чрез филтруване и се суши до получаване на суров 5- [ (диметиламино) метил]-6- [4- (трифлуорметокси) фенокси]никотинова киселина (36 mg, 47%), която се използва без допълнително пречистване.
(Н) Получаване на 5-[ (диметиламино) метил]-6-Г4(тр и флуор мето кси) фенокси! никотинамид
N-N- диизопропилетиламин (44 μί, 0.25 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol) и WSCDI (23 mg, 0.12 mmol) се добавят към киселината от етап (i) (35 mg, 0.10 mmol) в CH2CI2 (2 mL) и се разбъркват за 30 минути. Добавя се (NH4) 2СО3 (19 mg, 0.20 mmol) и се разбърква при стайна температура за 16 часа. Реакционната смес се разделя
2644/03-РС
на части между водаг (10 mL) и СН2С12 (10 mL) и органичният пласт се суши (MgS04) и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93: 7: 1)] и селд това се титрира с Et20 до получаване на желания продукт (20 mg, 57%) под формата на бяло твърдо вещество ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.35 (6Н, s), 3.62 (2Н, s), 5.66 (1Н, br), 6.00 (1Н, br), 7.18 (2Н, т), 7.26 (2Н, т), 8.23 (1 Н, d), 8.50 (1 Н, d); MS m/z(TS+) 356(МН+).
ПРЕПАРАТИ
ПРЕПАРАТ 1
4-χπορ-Ν, 6-диметилникотинамид
Ме
Ме
CI
6-метил-4-оксо-1,4-дихидро-З-пиридинкарбоксилна киселина [виж JP 57126477; M.Mittelbach, Synthesis 1988,479] (1.0 g, 6.56 mmol) се разтваря в DCM (32 mL) и се третира последователно с DMF(2 капки) и оксалил (2.86 mL, 32.8 mmol). Сместа след това се разбърква при стайна температура за 24 часа, след което постепенно се превръща в тъмно синьо. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разтваря отново в DCM (30 mL). Този разтвор след това се добавя на капки към охладен (0 °C) воден метиламин (40%, 10 mL) за 15 минути.
Разбъркването продължава 15 минути при 0 °C, след което 1 час при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (25 mL) и се екстрахира с DCM (3 х 25 mL). Обединените органични фракции се сушат (MgS04) и се изпаряват до кафяво твърдо вещество, което е достатъчно чисто за използване, без
2644/03-РС допълнително пречистване (1.11 д, 92%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.38 (ЗН, s), 2.80 (ЗН, d), 7.01 (1Н, s), 8.38 (1Η, s); MS m/z (TS+) 185 (MH+).
ПРЕПАРАТ 2
4-хлор-6-метилникотинамид
Главното съединение се получава чрез метода на препарат 1, с изключение, че начално образуваният киселинен хлорид се излива във воден NH3> вместо във воден метиламин. След провеждане на реакцията се получава основния амид (68%) като кафяво твърдо вещество; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.57 (ЗН, s), 5.96 (1 Н, br), 6.37 (1 Η, br), 7.24 (1 Η, s), 8.92 (1 Η, s); MS m/z (TS+) 171,173 (MH+).
ПРЕПАРАТ 3 терт-бутил(4-хлор-1-оксидо-3-пиридинил ) метил! (метил) карбамат ©
(i) Получаване на терт-бутил(4-хлор-1-оксидо-3-пиридинил ) метил (метил) карбамат
4-хлор-никотиналдехид [получан съгласно D. Albanese, М. Penso, M.Zenoni, Synthesis 1999,1294-1296] (1.0 g, 5.6 mmol) се разтваря в етанол (50 mL) и се добавя метиламин в етанол (8М, 16 mmol), последвано от титан тетра (изопропоксид) (8 д, 28 mmol). Сместа се
2644/03-РС разбърква при стайна температура за 30 минути и се съхранява една нощ във фризер при -20°С. Натриев борен бромид се добавя и сместа се оставя до достигане на стайна температура. След 1 час реакционната смес се втвърдява и внимателно се погасява чрез добавяне на 3 М солна киселина (200 mL). Сместа се оставя след това за 30 минути преди неутрализиране до pH 7 с ЗМ NaOH разтвор. THF (200 mL)ce добавя, следва се от триетиламин (2.4 mL,
16.8 mmol) и ди-терт-бутил дикарбонат (2.0 g, 9 mmol) и получената смес се разбърква при стайна температура за 1 час. Сместа след това се разрежда 2М NaOH (200 mL) и се екстрахира с диетил етер (3 х 200 mL). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и се изпаряват до маслоподобно твърдо вещество. Материалът се пречиства двукратно чрез високоскоростна хроматография; начално [SiO2; DCM then 5% МеОН in DCM], then [Si02; EtOAc в пентан (20%)] до получаване на желаното съединение под формата на безцветно масло (1.12 д, 77%);6H(CDCI3, 300 MHz) 1.42 (9Н, s), 2.98 (ЗН, s), 4.58 (2Н, s), 7.29 (1 Н, d), 8.40 (1 H, d), 8.43 (1 H, s); MS m/z (TS+) 256,258 (MH+).
(ii) Получаване на терт-бутил (4-хлор-1-оксидо-3-пиридинил) метил (метил)- карбамат
Фталов анхидрид (566 mg, 3.82 mmol) се разтваря в ацетонитрил (10 mL) и се третира с урея-хидроген пероксиден комплекс (360 mg, 3.82 mmol) и суспензията се разбърква за 15 минути. Част от Воспроизводно от етап (i) (890 mg, 3.48 mmol) се добавя и суспензията се разбърква при стайна температура за 20 часа. Остатъкът се разпределя междуразтвор на калиев карбонат (100 mL) и DCM (200 mL). Органичният слой се отделя и водният слой се ре- екстрахира
2644/03-РС с DCM (3 х 50 mL). Комбинираните органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и се изпаряват до масло. Пречистването чрез високоскоростна хроматография [Si02 ; DCM/MeOH/880 NH3 (90: 10: 1)] води до получаване на съединение (680 mg, 72%); δΗ (CDCI3, 300 MHz) 1.42 (9H, s), 2.91 (ЗН, s), 4.44 (2H, s), 7.23 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.08 (1H, s); MSm/z (TS+) 273 (MH+).
ПРЕПАРАТ 4
5-(алилокси)-3-метил-2-сулфанилфенол
Me (i) Получаване на 6-хидрокси-4-метил-1,3-бензоксатиол-2-он
Амониев тиоцианат (10.71 д, 141 mmol) се добавя бавно към разтвор на 5 метилрезорцин хидрат (5.0 д, 35 mmol) и меден(П)сулфат (17.56 д, 70 mmol) във вода (100 mL), и разтворът се разбърква за 18 часа. Добавя се диетил етер (100 mL)n сместа се филтрува през Celite®, промива се филтрата с диетил етер (100 mL). Диетил етерните слоеве се разделят и водният слой се реекстрахира с диетил етер (100 mL). Обединените органични фракции се сушат (MgS04) и се изпаряват до жълто- оранжево твърдо вещество (5.30 д, 83%). 1Н NMR показва , че материалът е с 80-90% чистота и това прави излишно допълнителното пречистване; δΗ (d6-DMSO, 400 MHz) 2.30 (ЗН, s), 6.57 (1 Н, s), 6.65 (1 Η, s), 9.90 (1 Η, brs).
(ii) Получаване на 6-(алилокси)-4-метил-13-бензоксатиол-2-он Тиоксолон от етап (i) (5.30 g, 29 mmol) се разтваря в DMF (30 mL) и се третира последователно с калиев карбонат (4.15 д, 30 mmol) и
2644/03-РС алил бромид (2.5 mL, 29 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура за 18 часа. След това сместа се разрежда с вода (100 mL) и се екстрахира с диетил етер (2 х 50 mL). Обединените екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до червено/кафяво масло, което се пречиства чрез високоскоростна хроматография [Si02 ; пентан/ЕЮАс (19: 1 to 5: 1)] до получаване на желан алил етер (2.95 д, 46%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.27 (ЗН, s), 4.49 (2Н, d), 5.27 (1 Н, d), 5.36 (1 Η, d), 5.92-6.04 (1 Η, m), 6.63 (1 Η, s),
6.70 (1 Η, s).
(iii) Получаване на 5-(алилокси)-3-метил-2-сулфанилфенол Алиловият етер от етап (ii) (2.93 д, 13.2 mmol) се разтваря в THF (80 mL) и разтворът се дегазира чрез обработване с азот за 1 час. Добавя се разтвор на 2М NaOH (предварително обработен с азот за 1 час), със спринцовка. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за 3 часа, преди да бъде погасена чрез добавяне на 2 М HCI до pH 2-3. Сместа се разрежда с DCM (100 mL) и органичният слой се отделя. Водният слой се ре- екстрахира с DCM (50 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до жълто масло (2.6 д, изм. к-во.).'Н NMR показва вещество с чистота 80-90% , което се взима без допълнително пречистване; 6н (CDCI3, 400 MHz) 2.39 (ЗН, s), 2.42 (1 Н, s), 4.45 (2H, d), 5.23 (1 H, d), 5.36 (1 H, d), 5.94-6.03 (1H, m), 6.40 (2H, s); MS m/z (ES’) 195 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 5
5-Метил-2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-ол
2644/03-РС (i) Получаване на 7- (алилокси)-5-метил-2, З-дихидро-1,4бензоксатиин
Продуктът от Препарат 4 (1.70 д, 8.66 mmol) в разтвор от ацетон (20 mL) се добавя на капки със спринцовка, за повече от 4 часа към разбъркана смес от 1,2 дибром метан (746 pL, 8.66 mmol) и калиев карбонат (2.39 д, 17.32 тто1)в ацетон (67 mL) и разбъркването продължава за още 10 часа. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се разпределя между вода и EtOAc (50 mL each). Органичният слой се отделя и водният слой се ре-екстрахира с EtOAc (50 mL). Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4) и се изпаряват до масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; пентан/ЕЮАс (9: 1)] води до продукт под формата на кафяво масло (1.40 д, 73%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.16 (ЗН, s), 3.07 (2Н, m), 4.34 (2Н, m), 4.45 (2Н, m), 5.23 (1 Н, d), 5.34 (1 Η, d), 5.93-6.03 (1 Η, m), 6.27 (1 Η, d), 6.39 (1 Η, d); MS m/z (TS+) 223 (MH+).
(ii) Получаване на 5-метил-2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-ол Апиловият етер от етап (i) (1.40 g, 6.3 mmol) се разтваря в THF (63 mL) и се третира с натриев боров хидрод (1.19 д, 31.5 mmol) последвано от паладиев тетракис (трифенилфосфин) (730 mg, 0.63 mmol), и сместа се нагрява до 40° С една нощ. След охлаждане до стайна температура, THF се изпарява и остатъкът се разпределя между 2М NaOH (25 mL) и диетил етер (25 mL). Водният слой се отделя и органичният слой се ре-екстрахира с 2М NaOH (25 mL). Обединените водни слоеве се подкиселяват с концентрирана хлорна киселина до pH 7-8 и се екстрахират с EtOAc (2 х 25 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до кафяво масло (10.73 д, 93%) на желания главен фенол ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.17 (ЗН, s), 3.07 (2Н, m), 4.33 (2Н, m),
2644/03-РС
6.20 (1Н, s), 6.31 (1Н, s); MS m/z (TS+) 183 (МН+).
ПРЕПАРАТ 6
3-метокси-5-метил-4- (метилсулфанил) фенол
(i) Получаване на 5- бензен
Продуктът от Препарат 4 (930 mg, 4.7 mmol) се разтваря в DMF и се добавя Mel (740 μι., 11.75 mL), последвано от калиев карбонат (1.95 д, 14,1 mmol) и сместа се разбърква за 18 часа. Реакционната смес след това се разрежда с вода (100 mL) и етер (100 mL). Органичният слой се отделя и водният слой се ре- екстрахира с етер (50 mL). Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор и се сушат (MgS04), преди изпаряване до жълто масло (850 mg, 81 %), което се използва без допълнително пречистване; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.20 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 3.82 (ЗН, s), 4.48 (1Н, d), 5.26 (1 Η, d), 5.37 (1 Η, d), 5.94-6.05 (1Η, m), 6.32 (1 Η, d), 6.38(1 Η, d).
(ii) Получаване на 3-метокси-5-метил-4-(метилсулфанил) фенол Алиловият етер от етап (i) (850 mg, 3.8 mmol) се разтваря в THF (38 mL) и се третира с паладиев тетракис (трифенилфосфин) (440 mg, 0.38 mmol) и натриев боров хидрид (719 mg, 19 mmol). Реакционната смес след това се нагрява до 45°С за 18 часа. След охлаждане до стайна температура по-голямато количество от THF се изпарява и остатъкът се разпределя между 2М NaOH (25 mL) и диетил етер (25 mL). Водният слой се отделя и органичният слой се ре-екстрахира с 2М NaOH (25 mL). Обединените водни слоеве се
2644/03-РС неутрализират до pH 7-8 с концентрирана HCI и се екстрахират с
EtOAc (2 х 25 mL). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват до главния фенол (530 mg, 76%); δΗ (CDCI3,
400 MHz) 2.20 (ЗН, s), 2.41 (ЗН, s), 3.83 (ЗН, s), 6.26 (1H, s), 6.29 (1H,
s); MS m/z (ES’) 183 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 7
3-хлор-4-(метилсулфанил) фенол
он ci
SMe (i) Получаване на 2-хлор-1- (метилсулфанил)-4-нитробензол
Към разтвор на 4-флуор-З-хлорнитробензол (27 д, 156 mmol) в DMF (150 mL) при стайна температура се добавя 5-терт-бутил-4хидрокси-2-метилфенил сулфид (100 тд)последвано от натриев тиометоксид (NaSMe) (10 g, 143 mmol) и реакционната смес се разбърква за 6 часа. Отстранява се под вакум DMF и остатъкът се разпределя между етер (1 L)n вода (1 L). Етерният слой се промива с вода (1 L) и солев разтвор (1 L),cyiun се (MgS04) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SI02 ; DCM: пентан 1: 5 повишаваща полярност до 3: 7) до получаване на главното съединение (15.22 д, 49%) под формата на жълто твърдо вещество ; δΗ (400 MHz, CDCI3) 2.53 (ЗН, s), 7.20 (1 Н, d), 8.09 (1 Η, dd), 8.20 (1H,d).
(ii) Получаване на 3-хлор-4-(метилсулфанил) анилин
Към смес от главното съединение от етап (i) (14.08 g, 69 mmol) в оцетна киселина (300 mL) и вода (60 mL) се добавя Fe пудра (23 д, 412 mmol) и реакционнта смес се разбърква до разтваряне на
2644/03-РС всички изходни вещества. Сместа се оставя да престои още 1.5 часа и след това се отстранява оцетната киселина, при понижено налягане. Остатъкът се включва в наситен воден NaHC03(500 mL) и EtOAc (500 mL) и се филтрува през Arbacel®;. Слоевете се отделят, водната фаза се екстрахира с EtOAc (300 mL) и обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на главното съединение (11.52 д, 96%), под формата на бежево твърдо вещество.; δΗ (400 MHz, CDCI3) 2.38 (ЗН, s), 3.66 (2Н, ф br), 6.53 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 7.12 (1H, d); MS m/z (ES+) 174 (MH+).
(iii) Получаване на 3-хлор-4-(метилсулфанил) фенол
Продукт от етап (Н) (11.5 д, 66.2 mmol) се разтваря в минималното количество THF (-15 mL) и се добавя вода (500 mL) при енергично разбъркване, последвано от концентрирана H2SO4 (25 mL). Сместа се охлажда в ледена баня и се добавя разтвор NaN02 (5.0 g, 72.5 mmol) в ледено-студена вода (10 mL), с пипета под повърхността на реакционната смес. Реакционната смес се разбърква при 0°С за
1.5 час и получения жълто-кафяв разтвор се декантира от оставащото твърдо вещество в капкова тръба, съдържаща лед (200 д). Този разтвор се добавя при стабилно ниво за 7 минути към енергично разбърквана смес на Cu (NO3) 2 (230 g, 0.99 mol) и Cu2O (8.52 g, 67.4 mmol) във вода (1 L) при стайна темепература. След пълното добавяне сместа се разбърква за още 15 минути, преди да бъде екстрахирана с етер (500 mL). Останалото в реакцонната колба червено-кафяво твърдо вещество се поставя в МеОН (100 mL) и се разтваря с етер (300 mL), преди да бъде поставено във водния слой от по- горе. Етерният слой се разделя и обединените органични слоеве се екстрахират с 1 М NaOH (3 х 100 mL). Водните екстракти се ацидифицират с конц. HCI и след това се екстрахират
2644/03-РС с етер (2 х 150 mL). Етерните слоеве след това се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и разтворителят се отстранява под вакум до получаване на фенол (5.465 д, 47%), като кафяво кристално вещество ; tin (400 MHz, CDCI3) 2.44 (ЗН, s), 5.08 (1Н, br), 6.77 (1 Η, d), 6.93 (1 Η, d), 7.18 (1 Η, d); MS m/z (ES') 173 (M-H+). ПРЕПАРАТ 8
3-флуор-4-(метил)сулфанил-фенол
SMe
Главното съединение се получава по подобен метод на този, описан за Препарат 7, изхождащ от търговско достъпен 3,4дифлуорнитробензол; δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2.40 (ЗН, s), 5.03 (1Н, br), 6.60 (2Η, m), 7.27 (1Н, m obscured); MS m/z (ES’) 157 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 9
2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-6-ол
1,2-Диброметан (2.3 mL, 26.7 mmol) и К2СО3 (8. 21 g, 59.4 mmol) се смесват с ацетон (250 mL) и се добавя разтвор на 2-сулфанил-1,
4-бензендиол (получен съгласно J. Org. Chem. 1990,55,2736) (4.22 g, 29.7 mmol) в ацетон (50 mL) след 4 часа към разбърканата смес. Веднъж добавката напълно се разбърква и продължава за още 10
2644/03-РС
часа, преди да бъде отстранен разтворителя под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода (50 mL) и EtOAc (50 mL), водният пласт се екстрахира с EtOAc (50 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват. Пречистването на остатъка чрез колонна хроматография [Si02 ; 9: 1 (пентан/ЕЮАс)] води до получаване на главното съединение (2.48 д, 55%) като бледи оранжево масло ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.08 (2Н, m), 4.31 (2Н, m), 4.44 (1 Н, s), 6.42 (1 Η, d), 6.49 (1 Η, s), 6.66 (1 Η, d); MS m/z (ES ) 167 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 10
2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-ол он
Главното съединение се получава по подобен начин на Препарат 9, започвайки от 4-сулфанил-1,3-бенендиол (получен съгласно J. Org. Chem. 1979,26, 4971-4973); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.05 (2H, t), 4.37
ПРЕПАРАТ 11
1,3- дихидро-2-бензотиофен-5-ол (i) Получаване на [4- (алилокси)-2-(хидроксиметил)фенил]метанол Диметил 4- (алилокси)фталат [получен съгласно Inouye, М.;
Tsuchiya, К.; Kitao, Т. Angew. Chem. 1992,104,198-200 (Виж също Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992,204-205)] (9.9 g, 38 mmol) ce
2644/03-РС разтваря в THF (40 mL) и се охлажда до 0°С, преди добавянето на капки на литиев алуминиев хидрид(1 М in THF, 77 mL, 77 mmol) за 10 минути. Сместа след това се разбърква при стайна температура за 3 часа, преди да бъде погасена внимателно чрез добавяне на вода (1.4 mL), последвано το 2М NaOH (1.4 mL). След това се добавя излишък на MgS04, последвано от вода, докато се образува гранулиран преципитат (са. 5 mL). Сместа след това се филтрува и се изпарява до кафяво масло (7.1 д, са. 95%). 1Н NMR показва вещество с 85% чистота То се използва директно в следващия етап бед допълнително пречистване ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.63 (1 Η, brs), 2.91 (1 Η, brs), 4.52 (2Η, m), 4.67 (4Н, m), 5.26 (1 Н, dd), 5.38 (1 Η, dd), 5.97-6.09 (1 Η, m), 6.80 (1 Η, dd), 6.92 (1 Η, d), 7.22 (1 Η, d).
(ii) Получаване на 5-(алилокси)-1,3-дихидро-2-бензотиофен Суров диол от етап (i) (3.5 g, 18 mmol) се разтваря в DCM (60 mL) и се третира с Et3N (10 mL, 72 mmol) и разтворът се охлажда до 0°С. Метансулфонил хлорид (4.2 mL, 54 mmol) се добавя на капки и разтворът се разбърква за 1 час, за да достигне стайна температура. Реакционната смес след това се погасява чрез добавяне на вода, последвано от 2М HCI (50 mL).
Слоят DCM се отделя и водният слой се ре- екстрахира с DCM (50 mL). Общите органични фракции се промиват с вода (50 mL),сушат се (MgS04) и се концентрират до обем от 30 mL.
Бензилтриетиламониев хлорид (1 д) се добавя, последвано от разтвор на натриев сулфид (5 д, 91 mmol) във вода (50 mL). Сместа се разбърква бързо в азотна атмосфера за 15 часа. Органичният пласт се отделя и водният пласт се ре- екстрахира с (50 mL). Обединените органични пластове се сушат (MgSO4) и се изпаряват до жълто масло. Високоскоростната хроматография води до получаване на две фракции; първата е чист продукт и
2644/03-РС
втората съдържа продукт, онечистен с димерно вещество. Разпрашаването на втората фракция с пентан, предизвиква кристализация на димерното вещество, който се отстранява чрез филтруване. Филтратът се смесва с първата хроматографска фракция до получаване на желания продукт (800 mg, 23%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 4.16 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.48 (2H, m), 5.26 (1 H, d),
5.37 (1H, d), 5.95-6.06 (1 H, m), 6.74 (2H, m), 7.09 (1H, d).
(iii) Получаване на 13-дихидро-2-бензотиофен-5-ол
Алил етер от етап (ii) (800 mg, 4.16 mmol) се разтваря в THF (10 mL) и се третира с паладиев тетракис (трифенилфосфин) (481 mg, 0.42 mmol), последвано от натриев борен хидрид (944 mg, 25 mmol). Сместа след това се нагрява до 45°С и се разбърква за 15 часа. След охлаждане до стайна температура, THF се изпарява и остатъкът се разпределя между разтвор на 2М NaOH (25 mL) и диетил етер (25 mL). Водният слой се отделя и органичният пласт се ре- екстрахира с 2М NaOH- разтвор (25 mL). Обединените водни слоеве се неутрализират до pH 7-8 с концентрирана солна киселина и се екстрахират с EtOAc (2 х 25 mL). Комбинираните органични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват до бистро масло на главния фенол, който се втвърдява по време на съхранение (540 mg, 85%); 4.14 (2Н, s), 4.17 (2Н, s), 6.636.68 (2Н, т), 7.04 (1H,d) ПРЕПАРАТ 12
4-(метилсулфанил!)-3-(трифлуорметил) фенол
2644/03-РС (i) Сулфидна формация: 1-( метилсулфанил )-4-нитро-2трифлуорметил) бензен
2-флуор-5-нитробензотрифлуорид (30 mL, 218 mmol) се разтваря в DMF (218 mL)n се третира с 4,4'-тиобис- (6-терт-бутил-мета-крезол) (150 mg, 0.4 mmol), след което с натриев тетраметиолат (15 д, 214 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се изпарява до малък обем. Остатъкът се разпределя между диетил етер и вода (1000 mL each). Органичната фракция се промива последователно с вода и солев разтвор (750 ml всеки), суши се (MgS04) и се изпарява до жълто масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; EtOAc/пентан (5: 95- > 10: 90)] води до смес от две съединения, които допълнително се пречистват чрез високоскоростна хроматография [Si02 ; DCM/ пентан (10: 90 < 40: 60)] до получаване на главния сулфид (7.96 д, 15%); δΗ (CDCI3, 400MHz) 2.58 (ЗН, s),
7.39 (1 h, d), 8.28 (1 H, dd), 8.46 (1 H, d).
(ii) Нитро редукция: 4-(метилсулфанил)-3-(трифлуорметил) анилин Суспензия на сулфид от етап (i) в оцетна киселина (168 mL) и вода (25 mL) се третира с желязна пудра (11.25 д, 201 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура за 2 часа, преди да бъде изпарена до малък обем. Остатъкът се разпределя между наситен NaHC03 (воден) и EtOAc (200 mL всеки), след което се филтрува през проба на Arbacelo. Органичният слой се отделя и водният слой се ре-екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL). Обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до кафяво масло на главния анилин, слабо онечистен с оцетна киселина (8 g са. 100%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.40 (ЗН, s), 6.77 (1 Н, dd), 6.95 (1 Η, d), 7.32 (1 Η, d).
2644/03-РС
(iii) Хидролиза на диазониева солна формация: 4-(метилсулфанил)-
3- (трифлуорметил) фенол
Суспензия на анилина от етап (ii) (8.00 g, 38.2 mmol) във вода се третира с конц. Сярна киселина (20 пл1_)и се охлажда до 0°С с енергично разбъркване. Разтвор на натриев нитрит(2.9 д, 42.1 mmol) във вода (15 mL) се добавя на капки и след привършване на добавянето сместа се разбърква при тази температура за още 30 минути, през което време се наблюдава разтваряне. Разтвор на меден (Н)нитрат хемипентахидрат (120 д, 516 mmol) във вода (900 mL) се добавя, последвано от твърд меден (I) оксид (4.9 д, 34.4 mmol). Енергичното разбъркване продължава докато затихне отделянето на азот (10-15 мин.). Реакционната смес се екстрахира с диетил етер (2 х 400 mL) и обединените органични фракции се екстрахират с 1 М NaOH (3 х 100 mL). Обединените NaOH фракции се подкисляватдо pH 2 с окнц. HCI и се екстрахират с диетил етер (2 х 150 mL). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (MgS04) и се изпаряват до кафяво масло (3.5 g, 44%): 5H(CDCI3, 400MHz) 2.44 (ЗН, s), 5.50 (1Н, brs), 6.97 (1 Η, dd), 7.16 (1H, d), 7.38 (1H, d); MS/ (ES') 207 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 13
З-метокси-4-фенол
ОМе (i) Формация на бензилетер : 6- (бензилокси)-1, З-бензоксатиол-2-он
2644/03-РС
6-хидрокси-1,3-бензоксатион-2-он (50 g, 297 mmol) се разтваря в DMF (500 mL) и се третира с бензил бромид (53 mL, 446 mmol) и калиев карбонат (82 д, 595 mmol). Сместа се нагрява при 60°С при азотна атмосфера една нощ, преди да бъде изпарена до сухо. Остатъкът се разпределя между диетил етер (700 mL) и вода (400 mL) и органичният слой се отделя. Водният слой се ре- екстрахира с диетил етер (2 х 800 mL) и обединените органични фракции се промиват с вода (2 х 500 mL), сушат се (MgS04), и се изпаряват до жълто масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [SiO2; ЕЮАс/пентан (1:19 о 1 : 9)] води до смолисто бяло вещество на желания бензил етер (17.65 д, 23%); 0H(CDCI3, 300MHz) 5.10 (2Н, s), 6.92 (1Н, d), 6.98 (1 Н, s), 7.28 (1 Н, d), 7.35-7. 45 (5Н, m); MS m/z (TS+) 276 (MNH4*1.
(ii) Хидролиза на тиоксолонов пръстен: 5- (бензилокси-2сулфанилфенол
Бензилетер от стъпка (i) (17.55 g, 67.9 mmol) се разтваря в THF (125 mL) и се третира с воден натриев хидроксид (2М; 125 mL). След разбъркване на стайна температура за 2 часа сместа се изпарява до отделяне на THF и останалият воден разтвор се промива с диетил етер (3 х 100 mL). Водният слой след това се подкислява с конц. HCI до pH 1, превръщайки сместа в ефервесцентна. Сместа след това се екстрахира с диетил етер (3 х 100 mL) и обединените екстракти се промиват със солев разтвор (100 mL), сушат се (MgS04) и се изпаряват до жълто масло (13.65 д, 86 %); δΗ (CDCI3, 300MHz) 5.08 (2Н, s), 6.40 (1 Н, s), 6.55 (1 Η, d),
6.63 (1 Η, s), 7.30-7.45 (5Η, m); MS m/z (TS+) 250 (MNH4+).
(iii) Метилиране на фенол и тиофенол : 4-(бензилокси)-2-метокси-1(метилсулфанил) бензол
Смес от тиофенол-фенол от етап (ii) (13.5 д, 58.1 тто1)и калиев
2644/03-РС карбонат (9.64 g, 69.7 mmol) в DMF (150 mL) при 0°C се третира с метил йодид (7.97 mL, 128 mmol). Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се разбърква 3 дни. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се разпределя между вода (150 mL) и диетил етер (150 mL).
Водният слой се отстранява и се екстрахира с диетил етер (2 х 75 mL). Обединените органични слоеве се промиват с вода (2 х 50 mL), солев разтвор (50 mL), сушат се (MgSO4) и се изпаряват до жълто масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография ф [Si02; EtOAc в пентан (2%- > 4%)] води до получаване на масло, което се втвърдява след сушене под вакуум (11.5 д, 65%); δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2.40 (ЗН, s), 3.90 (ЗН, s), 5.08 (2Н, s), 6.57 (2Н, s), 7.20 (1 Н, dd), 7.357.45 (5Η, m); MS m/z (TS+) 261 (MH+).
(iv) Разцепване на бензилетер : 3-метокси-4-(метилсулфанил) фенол
Бензилетерот етап (iii) (9.27 д, 39.5 mmol) се разтваря в DCM (5 mL), етанетиол (5 mL) и BF3. 0Et2 (5 mL, 39.5 mol) се добавят след това при стайна температура вазотна атмосфера. Сместа след това се разбърква една нощ преди реакцията да се погаси с 2М HCI w и се разбърква допълнително 30 минути.
Сместа след това се базифицира чрез добавяне на 2М NaOH до установяване на pH 10. Сместа след това се промива с EtOAc (3 х 50 mL). Водният слой се подкиселява повторно чрез добавяне на 2М HCI до pH 1 и се екстрахира с EtOAc (4 х 50 mL). Екстрактите се обединяват, сушат се (MgS04) и се изпаряват до масло.
Пречистване чрез високоскоростна хроматография [SI02 ; EtOAc/ пентан (1: 9 # 1: 4)] води до получаване на желаното фенолно съединение, под формата на безцветно твърдо вещество (1.73 д, 28%); 6H(CDCI3, 400MHz) 2.21 (ЗН, s), 3.70 (ЗН, s), 6.30 (1 Н, d), 6.35
2644/03-РС (1 Н, s), 6.96 (1 H, d), 9.39 (1 H, brs).
ПРЕПАРАТ 14
4-метокси-З- (метилсулфанил )фенол
(i) Формация от алилетер: 5- (алилокси)-1, З-бензоксатиол-2-он
5-хидрокси-1,3- бензоксатиол-2-он (2д, 11.9 mmol) [ получен съгласно J. Org.Chem. 1990,55,2736] се разтваря в ацетон (13 mL) и се третира с калиев карбонат (3.29 д, 23.8 mmol), последвано от алил бромид (1.13 mL, 13.1 mmol). Сместа селд това се разбърква в азотна атмосфера за 24 часа.
Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се разпределя между вода и диетил етер (50 mL each). Органичната фракция се отделя и водният слой се ре- екстрахира с диетил етер (50 mL). Обединените органични фракции се сушат (MgS04) и се изпарават до кафяво масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02 ; пентан/EtOAc (95: 5 -> 90: 10)] води до получаване на желаното съединение, под формата на безцветно масло (1.9 g, 77%);δΗ (CDCI3, 400MHz) 4.50 (2Н, d), 5.28 (1 Н, d),
5.38 (1 Η, d), 6.00 (1 Η, ddt), 6.83 (1 Η, dd), 6.91 (1 Η, d), 7.15 (1 Η, d). (ϋ) Хидролиза на тиокарбонат: 4-(алилокси)-2-сулфанилфенол Алилетерът от етап_ (i) (834 mg)ce разтваря в дегазиран THF (5 mL) и третира с дегазиран воден натриев хидроксид (2М; 5 mL, 10 mmol). След разбъркване за 30 минути, разтворът се подкиселява с 2М HCI до pH 1, превръщащо сместа в ефервесцентна. Сместа се екстрахира с диетил етер (2 х 30 mL) и обединените екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват до бистро масло, което се използва
2644/03-РС директно в следващия етап; δΗ (CDCI3, 300 MHz) 3.13 (1 Н, s), 4.49 (2Η, d), 5.30 (1 Н, d), 5.44 (1 Η, dt), 5.76 (1 Η, s), 5.97-6.12 (1 Η, m), 6.796.96 (2Η, m), 7.16-7.25 (1Н, m).
(iii) Метилиране на феноли тиофенол: 4- (алилокси)-1-метокси-2(метилсулфанил) бензен
Тиофенол от етап (ii) се добавя като разтвор в ацетон (4 mL) към каша от калиев карбонат (1.66 д, 12 mmol) в ацетон (4 mL) и метилйодид (623 gel, 10 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ и след това се изпарява до смолисто твърдо вещество. Този остатък се разпределя между диетил етер и вода (50 mL всеки) и органичният слой се отделя. Водният слой се реекстрахира с диетил етер (50 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgSO4) и се изпаряват до масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; EtOAc/ пентан (19: 1 < 10:1] води до главния алил етер, като масло (556 mg, 66%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.38 (ЗН, s), 3.81 (ЗН, s), 4.44 (2H, d), 5.23 (1 H, d), 5.36 (1 H, d), 6.00 (1 H, ddt), 6.61 (1 H, d), 6.69-6.72 (2H, m).
(iv) Деалилиране на алилетер : 4-метокси-З(метилсулфанил)фенол
Алил етерът от етап (iii) (556mg, 2.64 mmol)ce разтваря в сух THF (26 mL) заедно с паладиев тетракис (трифенилфосфин) (153 mg, 0.13 mmol) и сместа се охлажда до 0° С. Натриев боров хидрид (600 mg, 15. 9 mmol) се добавя и се оставя да достигне стайна температура и се разбърква една нощ. Реакцията се извършва до изм. 50% конверсия , установено чрез TLC анализ и сащо така се добавя допълнително порция от паладиев тетракис (трифенилфосфин) (153 mg, 0.13 mmol) и сместа се загрява до 45°Си се разбърква още 12 часа. Реакцията се погасява чрез внимателно добавяне на сол.
2644/03-РС
NH4CI (вод.) (докато се прекрати ефервесценцията) и получената смес се екстрахира с EtOAc (3 х 50 mL). Обединените екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до жълто-оранжево масло. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02; DCM/MeOH/880 NH3(93: 7: 1)] води до получаване на главния фенол, под формата на безцеветно масло (425 mg, 90%); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.39 (ЗН, s), 3.83 (ЗН, s), 4.97 (1 H, s), 6.57 (1 Η, dd), 6.67 (1 H, S), 6.68 (1 H, d).
ПРЕПАРАТ 15
2, 3-дихидро-1-бензотиофен-6-ол
(i) Получаване на 2, 3-дихидро-1-бензотиофен-6-ол 1, 1-диоксид Суспензия от 2,3-дихидро-1-бензотиофен-6-амин 1,1-диоксид, получен съгласно J. Am. Chem. Soc. 1955,77,5939] (15.73 g, 85.8 mmol) in water (500 mL) и конц. H2SO4 (35 mL) се нагрява до получаване на разтвор. Сместа се охлажда до 0° С и се добавя разтвор на NaN02 (6.22 g, 90 mmol) във вода (15 mL) след това за около 5 минути. Реакцията се разбърква при 0°С за 1 час, след това се добавя урея до отстраняване на излишъка на нитрит, докато се получи отрицателен резултат на тест с нишесте/К1 хартия. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се добавя при разбъркване към конц. H2SO4 (55 mL) и вода (750 mL) при 90°С. ТРеакцията се нагрява отново до 90° С и се разбърква при тази температура 30 минути. Горещата реакционна смес се филтрува през Arbacel, след което се разбърква при стайна температура една нощ. Водната смес се
2644/03-РС
екстрахира с етер (2.5 L) и след това с EtOAc (5 х 500 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до получаване на желан фенол (12.7 д, 80%), който се използва без допълнително пречистване; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.30 (2Н, m), 3.50 (2Н, m), 7.05 (1 Н, m), 7.14 (1 Η, s), 7.23 (1 Η, m); MS m/z (ES) 183 (M-H+).
(ii) Получаване на 2, 3-дихидро-1-бензотиофен-6-ол
Разтвор на сулфон от етап (i) (4.84 g, 26.3 mmol) в тулоен (100 mL) и THF (70 mL)ce добавят към разтвор на DIBAL в тулоен (1М, 100 mL, 100 mmol) и сместа след това се нагрява на рефлукс за 16 часа. След охлаждане до стайна температура се добавя внимателно EtOH (75 mL), последвано от вода (100 mL) при бъркане. Добавя се 6М HCI към получената гъста суспензия и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с EtOAc (3 х 150 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до получаване на бежево твърдо вещество. Пречистване чрез високоскоростна хроматография [Si02;
DCM/MeOH/880 NH3 (97: 3: 0.25) повишаваща полярност до (95: 5: 0.5)] води до желан главен фенол, под формата на бежево твърдо вещество (1.85 д, 53%); δΗ (CD30D, 400 MHz) 3.13 (2Н, t),
3.30 (2Н, m), 6.41 (1 Н, d), 6.60 (1 Η, s), 6.98 (1 Η, d); MS m/z (ES’) 151 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 16
4-етил-3-(метилсулфанил) фенол он
SMe
Et
2644/03-РС (i) Получаване на 2-бром-5-метоксианилин
4-бром-З-нитроанизол (10 д, 43 mmol) и желязна пудра (21.72 д, 385 mmol) се разбъркват в смес от вода (10 mL) оцетна киселина (100 mL) за 1.5 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, кафявият остатък се поставя във вода (200 mL) и се третира с 10% воден К2СО3до pH 10. Сместа се екстрахира с EtOAc (4 х 150 mL) и обединените органични екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до получаване на желания анилин (5.0 д, 57%) под формата на кафяво масло ; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.72 (ЗН, s), 4.05 (2Н, br), 6.22 ф (1Н, dd), 6.32 (1H, d), 7.26 (1H, d); MS m/z (TS+) 202,204 (MH+).
(ii) Получаване на 1-бром-4-метокси-2- (метилсулфанил) бензол Окачественият анилин(16.4 д, 81 mmol) се включва в THF (5 mL) 2М HCI (5 mL) и се добавя бавно към енергично разбъркана 2М HCI (150 mL), преди да бъде охладен до 0°С. Разтвор на NaN02 (5.6 g, 81 mmoi) във вода (25 mL) се добавя на капки след това и сместа се разбърква при 0°С за 1 час. Сместа се пренася в изравняващо налягането капкова тръба и се добавя на капки към енергично разбърквана смес на диметилдисулфид (10.97 mL, 0.12 mol) и CuCI
С(16.07 g, 0.16 mol) във вода (25 mL). Веднага след като добавянето завърши, сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква една нощ. Реакционната смес се филтрува, филтратът се екстрахира с EtOAc (3 х 150 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [Si02; 5% EtOAc в пентан повишаващ полярността до 7.5%] до получаване на желания тиоетер (4.38 д, 23%), под формата на оранжево масло; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.44 (ЗН, s), 3.79 (ЗН, s), 6.55 (1 Н, d), 6.68 (1 Η, s), 7.39 (1 Η, d).
(iii) Получаване на 4-метокси-2- (метилсулфанил!)-1-винилбензол Триетиламин (0.49 mL, 3.52 тто!),трибутил (винил) олово (1.88 mL,
2644/03-РС
6.4 mmol) и Pd (PPh3) 4 (372 mg, 0.32 mmol) се добавят към разтвор на бромно съединение (750 mg, 3.2 mmol) в толуен (15 mL) и сместа се нагрява в обратен хладник в азотна атмосфера една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между вода (50 mL) и EtOAc (50 mL). Водният слой се екстрахира с EtOAc (50 mL) и обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват. Пречистване чрез колонна хроматография [SI02 ; 2% ЕЮАс в пентан води до получаване на желания алкен (650 mg), под формата на бледо жълто масло, онечестено със следи на оловни остатъци; δΗ (CDCI3, 300 MHz) (пикове на продукта) 2.46 (ЗН, s), 3.83 (ЗН, s), 5.24 (1 Н, d), 5.60 (1 Н, d), 6.72 (1 Н, dd), 6.81 (1 Н, d), 7.06 (1 Н, dd), 7.44 (1 Н, d).
(iv) Получаване на 1-етил-4-метокси-2- (метилсулфанил!) бензол 10% Pd върху въглерод (150 mg) се добавя към разтвор на оценения алкен (640 mg) в EtOH (30 mL) и сместа се нагрява при 50°С при 40 psi налягане от водород една нощ. Реакционната смес се филтрува през Arbacel®, промива се с ЕЮН и СН2С12 и се изпарява до получаване на продукта (614 mg), под формата на жълто масло от предишния етап; δΗ (CDCI3, 400 MHz) (пикове на продукта) 1.20 (ЗН, t), 2.44 (ЗН, s), 2.65 (2Н, q), 3.79 (ЗН, s), 6.64 (1 Н, d), 6.76 (1 Н, s), 7.06 (1 Н, d).
(у) Получаване на 4-етил-3-(метилсулфанил)фенол
30% НВг в АсОН (2 mL) и конц. Хидробромна киселина (0.5 mL) се добавя към етера от предишния етап (614 mg) и сместа се нагрява при рефлукс една нощ. Реакционната смес внимателно се разрежда с вода (50 mL) и се екстрахира с Et20 (4 х 30 mL).
Обединените органични слоеве се сушат (MgS04) и се изпаряват до получаване на черно масло. Пречистване чрез колонна хроматография [Si02; 10% EtOAc в пентан] дава глания фенол (349
2644/03-РС mg), като червеникаво масло; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1.21 (ЗН, t), 2. 42 (ЗН, s), 2.63 (2Н, q), 4.95 (1 Н, br), 6.56 (1 Η, dd), 6.67 (1 Η, d), 7.00 (1 Η, d); MS m/z (ES’) 167 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 17
4-хлор-3-(метилсулфанил)фенол
SMe
Cl
(i) Получаване на 1-хлор-4-метокси-2-(метилсулфанил) бензол
2-хлор-5-метоксианилин (13. 83 g, 87.8 mmol) (получен съгласно Н.
F.Faith, М. F. Bahler, Н. J. Florestano, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77,543) се разтваря в 2М HCI (160 mL) чрез загряване до 50°С и след това се охлажда до 0°С с разбъркване до получаване на финен преципитат. След това се добавя на капки разтвор на NaNO2 (6.66 g, 96.5 mmol) във вода (60 mL) и сместа се разбърква при 0°С за един час. Реакционната смес след това се пренася в изравняваща налягането капкова тръба, съдържаща лед и на капки се добавя към разтвор на NaSMe (12.3 g, 175 mmol) във вода (352 mL) [Внимание, тази реакция може да предизвика потенциално експлозивни метилсулфанил диазени]. Сместа се разбърква една нощ, след което се екстрахира с етер (2 х 500 mL) и обединените органични екстракти се сушат (MgS04) и изпаряват. Остатъкът се разпределя между етер (750 mL) и 2М NaOH (750 mL) и органичната фаза се суши (MgS04) и се изпарява до суров тиоетер (-80% чистота) (13.22 д, 80%), под формата на кафяво масло, което се използва без допълнително пречистване; δΗ (CDCI3, 400 MHz)
2.41 (ЗН, s), 3.75 (ЗН, s), 6.58 (1 Н, dd), 6.67 (1 Η, d), 7.20 (1 Η, d).
2644/03-РС (ii) Получаване на 4-хлор-З- (метилсулфанил) фенол
Полученият етер (13.22 д, 70 mmol) се разтваря в смес от конц. Хидробромна киселина (9 mL) и 30% НВг в оцетна киселина (35 mL) и се нагрява на рефлукс за 6 часа. След охлаждане до стайна температура и престояване една нощ реакцията се разрежда с вода (500 mL) и се екстрахира с EtOAc (500 mL). Органичният слой се екстрахира с 2М NaOH (600 mL), след което с 6М NaOH (200 mL) и обединените основни екстракти се подкиселяват с конц. HCI преди да бъдат екстрахирани с EtOAc (1 L). Органичният екстракт се суши (MgSO4) и се изпарява, разтваря се в толуен (100 mL) и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [Si02 ; 5% EtOAc в пентан, повишаващ полярността до 20%] до получаване на главния фенол (2. 2 д, 18%); δΗ (CDCI3, 400 MHz)
2.41 (ЗН, s), 4.98 (1 Н, s), 6.52 (1 Η, dd), 6.62 (1Η, d), 7.16 (1Н, d); MS mlz (ES )173 (M-H+).
ПРЕПАРАТ 18
4-[3-метокси-5-метил-4-метилсулфанил) фенокси]никотиналдехид
4-Хлорникотиналдехид [получен съгласно D. Albanese, М. Penso, М. Zenoni, Synthesis 1999,1294-1296] (77 mg, 0.54 mmol), фенол от Препарат 6 (100 mg, 0.54 mmol), калиев карбонат (150 mg, 1.08 mmol) и MF (0.5 mL) се смесват и сместа се нагрява при 60°С 15 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се разрежда с вода 5 mL и се екстрахира с диетил етер (2x5 mL. Обединените органични фракции се сушат (MgS04) и се изпаряват до кафяво
2644/03-РС
масло на главното съединение (150 mg, 95%). Ή NMR показва, че веществото със значителна чистота (90-95%), може да бъде използвано без допълнително пречистване; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.29 (ЗН, s), 2.49 (ЗН, s), 3.85 (ЗН, s), 6.52 (1 Н, s), 6.61 (1 Η, s), 6.71 (1 h, d), 8.52 (1 H, d), 8.96 (1 H, s), 10.55 (1H, s); MS m/z (ES+) 290 (MH+).
ПРЕПАРАТИ 19-37
Следващите съединения на формула Па, т.е. съединения от обща формула II, където L е -С (Η)-, М е -N-, Q е -С (Н)-, U е С (Н)- и Т е СНО, се получават по аналогичен начин на препарат 18 от 4хлорникотиналдехид и фенол. Въпреки други твърдения, изходните феноли са търговско достъпни, както и тяхното получаване е описано тук. Суровият продукт е най-общо със значителна чистота и се използва в следващия етап без необходимост от допълнително пречистване.
сно
γ (Па)
2644/03-РС
100
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ W γ ДАННИ
19 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН XX* δΗ (CDCI3, 400 MHz) 6.73 (1Η, d), 7.25 (2Н, d), 7.78 (2Н, d), 8.61 (1H,d), 9.07 (1H,s), 10.59(1 Η, s); MS m/z (TS+) 268 (MH*)
20 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН ψ OGF3 δΗ (CDCI3, 400 MHz) 6.67 (1H, d), 7.20 (2H, d), 7.35 (2H, d), 8.58 (1H, d), 9.05 (1H, s), 10.60 (1H, s); MS m/z (TS+) 284 (MH*)
21 Ref а 4 Used crude as a 75:25 mixture with starting aldehyde: δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.31-3.34 (2H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 6.70 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, m), 8.52 (1H, d), 8.98 (1H, s), 10.60 (1H, s); MS m/z (TS*) 258 (MH*)
22 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН м SMe δΗ (CDCI3,300 MHz) 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.67 (1H, d), 7.00 (2H, d+s), 7.25 (1H, obs), 8.57 (1H,d), 9.01 (1H,s), 10.62 (1H, s); MS m/z (ES*) 260 (MH*)
23 Prep 8 ά. SMe Used crude as a 75:25 mixture with starting aldehyde: δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.47 (3H, s), 6.69 (1H, m), 6.91 (2H, m), 7.35 (1H, m), 8.57 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 10.55 (1H, s); MS m/z (TS*) 264 (MH*)
24 Prep 10 ψ. 5H (CDCI3, 400 MHz) 3.15 (2H, m), 4.48 (2H, m), 6.65 (2H, m), 6.73 (1H, m), 7.11 (1H, m), 8.54 (1H,d), 8.99 (1H,s), 10.57 (1H, s); MS m/z (TS*) 274 (MH*)
25 ТЪРГОВСКО ' ДОСТЪПЕН SMe δΗ (CDCI3,300 MHz) 2.50 (3H, s), 6.65 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.36 (2H, d), 8.52 (1H, d), 8.97 (1H, s), 10.58 (1H, s); MS m/z(TS*) 246 (MH*)
26 Prep 12 Μ SMe δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.53 (3H, s), 6.63 (1H, d), 7.26 (1H,dd) 7.45 (2H, d), 8.58 (1H, d), 9.01 (1H, s), 10.57 (1H, s); MS m/z (TS*) 314 (MH*)
2644/03-РС
101
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ ДАННИ
27 Prep 7 A SMe δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.48 (ЗН, s), 6.64 (1H,d), 6.05 (1H,d), 7.19 (1H, s), 7.28 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.56 (1H, s); MS m/z (TS+) 280,282 (MH*)
28 Prep 13 фк» SMe δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.45 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.62 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.58 (1H, s); MS m/z (TS+) 276 (MH*)
29 ТЪРГОВСКО ' ДОСТЪПЕН ί Et δΗ (CDCI3,400 MHz) 1.23 (3H, t), 2.67 (2H, q), 6.62 (1H, d), 7.04 (2H, d), 7.22 (2H, d), 8.47 (1H, d), 8.96 (1H, s); MS m/z (TS+) 228 (MH*)
30 Prep 11 δΗ (CDCI3,400 MHz) 4.25 (4H, s), 6.63 (1H,d), 6.96 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.29 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.97 (1H, s), 10.57 (1H,s)
31 Prep 5 A s-A δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.21 (3H, s), 3.14 (2H, m), 4.38 (2H, m), 6.50 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.72 (1H, d), 8.50 (1H,d), 8.94 (1H, s)
32 Prep 15 δΗ (CDCI3,400 MHz) 3.32 (2H, m), 3.44 (2H, m), 6.71 (1H, d), 6.77 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 7.25 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.60 (1H, s); MS m/z (ES*) 258 (MH*)
33 Prep 9 ά. A δΗ (CDCI3, 400 MHz) 3.17 (2H, m), 4.45 (2H, m), 6.69 (1H, d), 6.77 (1H, m), 6.89 (2H, m), 8.56 (1H, d), 8.99 (1H, s),10.59(1 H, s); MS m/z (TS+) 274 (MH*)
34 ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ δΗ (CDCI3,400 MHz) 6.72 (1H, d), 7.44-7.60 (3H, m), 8.16 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.98 (1H, d), 9.07 (1H,s), 10.67 (1H, s); MS m/z (TS*) 251 (MH*)
2644/03-РС
102
35 Prep 16 Et δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1.26 (3H, t), 2.42 (3H, s), 2.63 (2H, q), 6.68 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.24 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.60 (1H, s); MS m/z (TS+) 274 (MH+)
36 Refb ά. SMe δΗ (CDCI3, 300 MHz) 1.28 (3H, t), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, q), 6.68 (1H, d), 7.00 (2H, m), 7.28 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.00 (1H,s), 10.63 (1H, s); MS m/z (TS+) 274 (MH+)
37 Prep 17 Cl δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.41 (3H, s), 6.64 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.40 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.98 (1H, s), 10.55 (1H, s); MS m/z(ES+) 312 (MNa+)
а 2, 3-дихидро-1-бензотиофен-5-ол, получен съгласно Synth.
Commun. 1991,21, 959-964.
ь З-етил-4- (метилсулфанил) фенол получен съгласно J. Med. Chem. 1983,26,746.
ПРЕПАРАТИ 38-39
Следващите съединения съгласно формула ПЬ, т.е. съединения с обща формула II, където L е -С (Η)-, М е -С (Н)-, Q е -С (Н)-, U е -Nи Т е СНО, са получени по аналогичен начин на Препарат 18 , от 2хлорникотиналдехид (получен съгласно Chem. Pharm. Bull., 2000,48,694) и са посочени търговско достъпни феноли. Суровият продукт най- общо е със значителна чистота, за използване в следващ етап, без допълнително пречистване.
2644/03-РС
103
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ A-z W Y ДАННИ
38 ДОСТЪПЕН ТЪРГОВСКО ό SMe δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.50 (ЗН, s), 7.13 (ЗН, m), 7.35 (2H, d), 8.24 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 10.55 (1H, s); MS m/z(TS+) 246 (MH4)
39 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН A SMe δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.38 *3H, s), 2.47 (3H, s), 7.02 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.24 (1H, obs)/8.23 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 10.53 (1H, s); MS m/z (TS4) 260 (MH4)
ПРЕПАРАТ 40
4- (2, 3-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-М, 6диметилникотинамид
Ме'
2644/03-РС
104
Продуктът от Препарат 1 (1.00 д, 5.42 mmol) се смесва с продукта от Препарат 9 (911 mg, 5.42 mmol), калиев карбонат (1.49 д, 10.8 mmol) и DMF (5 mL). Сместа след това се нагрява до 90-100'С и след това се разбърква при тази температура за 20 часа. Разтворителят се отстранява под висок вакуум и остатъкът се отсипва в смес от ОСМ/метонол/880 NH3 (93: 7: 1). Сместа се филтрува през кратка проба от SiO2 ,елюираща със същата смес разтворители и филтратът се изпарява до твърдо бяло вещество. Титриране с етер води до получаване на главното съединение
5н (CDCI3, 400 MHz) 2.44 (ЗН, s), 3.01 (ЗН, d), 3.18 (2Н,
m), 4.46 (2Н, m), 6.46 (1Н, s), 6.63 (2Η, s+d), 7.12 (1Н, d), 7.39 (1 Η, brs), 9.10 (1 Η, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+).
ПРЕПАРАТИ 41-44
Следващите съединения от формула Нс,т.н. съединения от обща формула II, където L е -С (Η)-, М е -N-, Q е -С (Me)-, R е -С (Н)- и Т е -С (О) NHMe, се получават по аналогичен начин на Препарат 40 от продукта от Препарат 1 и посочения фенол. В някои случаи продуктът се пречиства чрез високоскоростна хроматография върху си лика гел.
Ме (Не)
2644/03-РС
105
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ Μ*2 wz Y ДАННИ
41 ТЪРГОВСКО ' j ДОСТЪПЕН ό SMe бн (CDCI3, 400 MHz) 2.43 (ЗН, s), 2.57 (ЗН, s), 3.02 (ЗН, d), 6.40 (1Н, s), 7.05 (2Η, d), 7.38 (ЗН, m), 9.21 (1Н, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+)
42 Prep 13 SMe 6H (CDCI3, 400 MHz) 2.13 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.02 (1H, brs), 6.71 (2H, s+d), 6.91 (1H, d), 7.45 (1H, brs); MS m/z (TS+) 318 (MH+)
43 Prep 9 V бн (CDCI3,400 MHz) 2.42 (3H, s), 2.97 (3H, d), 3.14 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.38 (1H, s), 6.70 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.38 (1H, brs), 9.16 (1H, s); MS m/z (TS*) 317 (MH*)
44 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН ζ SMe бн (CDCI3, 400 MHz) 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.99 (3H, d), 6.36 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.41 (1H, brs), 9.18 (1H, s); MS m/z (TS*) 303 (MH*)
ПРЕПАРАТ 45
6-метил-4-[4-метил-3-(метилсулфанил)фенокси1никотинамид
Главното съединение се получава по аналогичен начин на Препарат 40 от продукта от получаване 2 и 4-метил-З(метилсулфанил) фенол (получен съгласно L. Testaferri, М. Tiecco, М. Tingoli, D. Chianelli, F. Maiolo,Tetrahedron, 1982, 38,2721-2724);
2644/03-РС
106
5h(CD30D, 400 MHz) 2.31 (ЗН, s), 2.40 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 6.57 (1 Η,
s), 6.87 (1 H, dd), 7.05 (1 H, d), 7.26 (1 H, d), 8.81 (1 H, s); MS m/z (TS+) 289 (MH+).
ПРЕПАРАТ 46
6-метил-4-[4-хлор-3-(метилсулфанил) фенокси!никотинамид
Me'
Главното съединение се получава по налогичен начин на Препарат 40 от продукта на Препарат 2 и фенола от Препарат 17; 6н (CDCI3, 400MHz) 2.42 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 5.85 (1 Н, br), 6.40 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd), 6.86 (1H, d), 7.24 (1H, br), 7.40 (1H, d), 9.19 (1H, s); MSm/z (ES+) 309 (MH+).
ПРЕПАРАТ 47
3-(3-метил-4-сулфанилфенокси)изоникотинонитрил .CN
Me
Продуктът от Препарат 71 (500 mg, 3.61 mmol) се смесва c 3-метил4-зсулфанилфенол (556 mg, 3.61 mmol) и калиев карбонат (748 mg,
5.41 mmol) в DMF (20 mL). Сместа се разбърква и нагрява до 110° С за 15 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода (150 mL) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 mL).
2644/03-РС
107
Обединените органични слоеве се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват до сухо. Остатъкът се пречиства чрез високоскоростна хроматография [Si02; DCM/MeOH (100: 0 to 99 : 1)] до получаване на главното съединение, под формата на безцветно масло (840 mg, 91 %); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.32 (ЗН, s), 2.44 (ЗН, s), 6.92 (2H, m),
7.18 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, d); MS m/z (TS+) 257 (MH+).
ПРЕПАРАТИ 48-63
Следните съединения от формула lid, т.н. съединения от обща формула II, където Т е циано, се получават по аналогичен начин на Препарат 47 от съединение от Препарат 71 и посочения фенол.
w γ (Hd)
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ L м Q и W-2 w V ДАННИ
48а ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН -N- -С(Н)- -С(Н). -N- CF3 δΗ (CDCI3,400 MHz) 7.37 (2Н, d), 7.74 (2H,d), 8.28 (1H, s), 8.44 (1H, s); MS m/z (TS+) 283 (MNH4 +)
49 ДОСТЪПЕН ТЪРГОВСКО -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- if SMe δΗ (CDCI3, 300 MHz) 2.54 (3H, s), 7.08 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.57 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.48 (1H, d); MS m/z (TS+) 243 JMtQ
2644/03-РС
108
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ L м Q и А-г W ¥ ДАННИ
50° ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН -N- -С(Н)- -С(Н)- -С(Н)~ ό SMe δΗ (CDCIs,400 MHz) 2.46 (3H, s), 7.00 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.37 (1H, m), 8.36 (1H, d); MS m/z(TS+) 243 (MH+)
51 Prep 8 -0(H)- -0(H)- -N- -0(H)- 4. SMe SH (CDCIs, 400 MHz) 6.82-6.89 (2H, m), 7.31 (1H, t), 7.49 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, m)
52 Prep 9 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- δΗ (CDCIs, 400 MHz) 3.10 (2H, m), 4.38 (2H,m), 6.70 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.44 (1 H.d), 8.25 (1 H.s), 8.37(1 H.d); MS m/z (TS+) 271 (MH+)
53 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- Et δΗ (CDCIg, 400 MHz) 1.23 (3H, t), 2.61 (2H, q), 7.00 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.48 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.40 (1H, d); MS m/z (TS+) 225 (MH+)
54 Prep 12 -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- SMe δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.50 (3H, s), 7.22 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.42 (1H,d), 7.53 (1H, d), 8.31 (1H, brs), 8.49 (1H, brs); MS m/z (TS+) 311 (MH+)
55 Ref с -С(Н)- -С(Н)- -N- -С(Н)- A- Me δΗ (CDCIs, 400 MHz) 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 6.77 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.51 (1H,d), 8.31 (1H,s), 8.43 (1H,d)
56 ТЪРГОВСКО ДОСТЪПЕН -0(H)- -0(H)- -N- -С(Н)- 7 бн (CDCIs, 400 MHz) 2.09 (2H, m), 2.89 (4H, m), 6.94 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.48 (1H, d), 8.26 (1H,s), 8.38 (1H, d)
2644/03-РС
109
Prep ПРЕКУРСОР ФЕНОЛ L M Q U w Y ДАННИ
57 Prep 13 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- (γΑ. SMe δΗ (CDCI3,300 MHz) 2.49 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.70 (1H, s), 6.71 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H,d)
58 Prep 15 -C(H)- -C(H)’ -N- -C(H)- δΗ (CDCI3,400 MHz) 3.27 (2H, m), 3.39 (2H, m), 6.70 (1H, d), 6.92 (1H, m), 7.17 (1H,d), 7.47 (1H, d), 8.31 (1H, s), 8.41 (1H, d)
59 Retd -0(H)- -C(H)- -N- -C(H)- k SMe δΗ (CDCI3,300 MHz) 1.26 (3H,t), 2.50 (3H, s), 2.78 (2H, q), 6.97 (2H, m), 7.26 (1H, obs), 7.54 (1H, d), 8.33 (1H, s), 8.46 (1H, d); MS m/z (TS*) 271 (MH*)
60 Prep 11 -0(H)- -C(H)- -N- -C(H)- δΗ (CDCI3,300 MHz) 4.28 (4H, s), 7.00 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.56 (1H, d). 8.35 (1H,S), 8.48 (1H,d)
61 Ref e -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- SEt δΗ (CDCI3,300 MHz) 1.37 (3H,t), 2.98 (2H, q), 7.06 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.55 (1H,d), 8.35 (1H,s), 8.48 (1H, d); MS m/z (TS*) 274 (MNH?)
62 Prep 7 -C(Hj- -0(H)- -N- -C(H)- SMe δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.47 (3H, s), 7.00 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.52 (1H,d), 8.33 (1H,s), 8.46 (1H, d); MS m/z (ES') 551 (2M-H*)
63 Prep 17 -C(H)- -C(H)- -N- -C(H)- A CI δΗ (CDCI3,400 MHz) 2.42 (3H, s), 6.76 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.53 (1H,d), 8.32 (1H,s), 8.46 (1H,d)
2644/03-РС
110 а Получено от търговско достъпен З-хлор-2-пиразинкарбонитрил и
4- флуорметил фенол.
ь Получено търговско достъпен З-хлор-2-пиридинкарбонитрил [ получен съгласно W. К. Fife, Heterocycles 1984,22,93-96].
с 4-метил-З- (метилсулфанил) фенол, получен съгласно L. Testaferri, М. Tiecco, M.Tingoli, D. Chianelli, F. Maiolo, Tetrahedron, 1982,38,2721-2724.
d З-етил-4- (метилсулфанил) фенол, получен съгласно Р. Jacob III, A. Т. Shulgin, J.Med. Chem. 1983,26,746.
e 4-(етилсулфанил)фенол, получен съгласно E. Miller, R. R. Reed, J. Am. Chem. Soc.1933, 55,1224.
ПРЕПАРАТ 64
3-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси]изоникотинамид
Me
SMe (i) Получаване на 3-[3-метил-4-(метилсулфанил) фенокси] изоникотинова киселина
6М NaOH (200 mL) се добавя към разтвор на нитрил от препарат 47(32.3 g от непречистено вещество се получава от 0.12 mmol от 3хлоризоникотинонитрил) в EtOH (200 mL) и сместа се нагрява на рефлукс за 7 часа. След охлаждане до стайна температура обемът се намалява до приблизително 200 mL и сместа се разрежда с вода (800 mL). pH се нагласява до 1 с конц. HCI, поддържа се темепература под 35° С, чрез използване на ледена баня и полученият кремообразен преципитат се филтрува. Водно влажната паста се прехвърля в 2L кръглодънна колба, суспендира
2644/03-РС
111
се и се концентрира под вакуум (3 х 500 mL). Сушенето под вакуум една нощ при 50°С, след това даво главното съединение - киселина (35 д), под формата на светло кафява пудра, която се прехвърля във следващия етап без допълнително пречистване; δΗ (CD30D, 400 MHz) 2.27 (ЗН, s), 2.40 (ЗН, s), 6.87 (2Н, m), 7.24 (1 H, d), 7.95 (1H, br), 8.28(1 H, s), 8.47 (1H, d).
(ii) Получаване на 3-|3-метил-4-метилсулфанил)фенокси] изоникотинамид
CDI (19.46 g, 0.12 mol) се добавя към суспензия от предходната киселина (35 д) в THF (600 mL) и сместа се разбърква при стайна температура за 80 минути. Повърхността на реакцията се обработва с азот до отстраняване на С02 и се добавя на капки 2М разтвор на метиламин в THF (88 mL, 0.176 mol) над 15 минути.
* Сместа се разбърква една нощ и разтворителят след това се отстранява под вакуум. Остатъкът се поставя в етер (1 L),промива се с наситен NH4CI (воден) (2 х 300 mL), 2М NaOH (2 х 300 mL) и солев разтвор, суши се (MgS04) и се изпарява до получаване на главния амид (28.3 д, 82% ют 3-хлоризоникотиннитрил), под формата оранжева пяна; δΗ (CDCI3, 400 MHz) 2.37 (ЗН, s), 2.48 (ЗН,
s), 3.02 (ЗН, d), 6.93 (2Н, m), 7. 21 (1Н, d), 7.60 (1Н, br), 8.07 (1 Η, d),
C 8.20 (1H, s), 8.44 (1H, d); MS mlz (ES+) 211 (MNa+).
ПРЕПАРАТ 65
2- (3, 4-дихлорфенокси) никотиналдехид
Cl
2644/03-РС
112
В азотна атмосфера в 250 mL кръглодънна колба при рефлукскондензатор и магнитна бъркачка, се добавя 3,4-дихлорфенол (2.9 д, 17.8 mmol) към суспензия от К2СО3 (7.0 д, 51 mmol) в 70 mL безводен DMF. След разбъркване за 15 минути се добавя 2хлорникотин алдехид (2.4 д, 17 mmol, получен съгласно метода на J. Heterocycl. Chem. 1995,32,1595) и сместа се нагрява до 90-100°С за 5 часа. След като реакцията се остави да изстине до стайна температура една нощ, сместа се разрежда с вода и се екстрахира три пъти с EtOAc. Водният слой след това се екстрахира с допълнително EtOAc и органичните слоеве се смесват, промиват се с вода и солев разтвор и се сушат над Na2SO4. Отстранената проба от разтворителя под вакуум дава кафяво твърдо вещество , което допълнително се суши под вакуум още една нощ и след това рекристализира от EtOAc до получаване на главния продукт, като жълто-кафяви кристали, 1.6 g; m. р. 97-99 С. Вторият добив от жълто-кафявите кристали, тежащ 0.716 д, получен по- късно и концентрацията на филтрата осигуряват допълнително 2.65 g сравнително чист продукт; 5н (CDCI3, 400 MHz) 7.08 (1Н, dd), 7.17 (1H, m), 7.43 (1 Η, d), 7.49 (1 Η, d), 8.25 (1 Η, dd), 8.33 (1 Η, dd), 10.50 (1H,s).
ПРЕПАРАТ 66
4-(3,4-дихлорфенокси)никотиналдехид
ci
2644/03-РС
113
Главното съединение се получава съгласно Препарат 65, от 3,4дихлорфенол и 4-хлорникотиналдехид (получен съгласно D.
Albanese, М. Penso, М. Zenoni, Synthesis 1999,1294-1296); δΗ (CDCI3, 400 MHz) 6.71 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 7.27 (1H, m), 7.55 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.60 (1H, dd), 10.54 (1H, s); MS m/z 268 (MH+).
ПРЕПАРАТ 67
2-(3,4-дихлорфенокси)-3-хинолинкарбалдехид
Главното съединение се получава съгласно Препарат 65 от
3,4-дихлорфенол и 2-хлор-З-хинолин карбоксалдехид (Aldrich Chemical Co.); 0h(CDCI3, 400 MHz) 7. 19 (1H, m), 7.50 (3H, m), 7.74 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 8.75 (1 H, s), 10. 59 (1 H, s); MS m/z 318, 320 (MH+).
ПРЕПАРАТ 68
2-(4-хлорфенокси)-М,М-диметилникотинамид
ci
2644/03-РС
114
Към бързоразбъркана смес на 10 mL бензол и диметиламин (2.6 mL от 40% разтвор се добавя гъст разтвор от 2- (4-chlorophenoxy) nicotinoyl chloride (0.536 g, 2 mmol, Maybridge Chemical Co.) за 5 минути. Двуфазовата смес се разбърква при стайна температура за 18 часа и след това се разрежда с вода и бензол. Водният слой след това се екстрахира с бензол и органичният слой се смесва и промива (солев разтвор, вода), суши се (Na2SO4) и се концентрира под вакуум до получаване на продукта, под формата на бледо жълто масло. (0.432 д); 6н (CDCI3, 400 MHz) 8.14 (dd, 1 Η), 7.72 (dd, 1 Η), 7.33 (m, 2Η), 7.03 (m, ЗН), 3.12 (s, ЗН), 2.99 (s, ЗН); MS m/z 279, 277 (MH+).
ПРЕПАРАТ 69
5-бром-2-[4-(трифлуорметокси)фенокси]никотинова киселина
Вг.
OCF3
Смес от 5-бром-2-хлорникотинова киселина (2.36 д, 10 mmol), 4трифлуорметоксифенол(2.14 д, 12 mmol) и К2С03 (4.14 д, 30 mmol) в DMF (30 mL) се нагрява при 140° С за 24 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се разрежда с вода (150 mL) и pH се награсява до 6 с оцетна киселина. Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 50 mL) и обединените екстракти се сушат (MgS04) и се изпаряват до получаване на масло. Това масло се разпрашава с вода до получаване на твърдо вещество, което се филтрува и промива с вода и селд това пентан. Полученото бежево твърдо вещество се суспендира допълнително с пентан, обработва се на ултразвук, филтрира се и се суши под вакуум при 60°С до получаване на
2644/03-РС
115 продукта (0. 92 g, 24%) as a beige solid ; (8h (CDCI3, 300 MHz) 7.19 (2H, m), 7.28 (2H, m), 8.35 (1 H, s), 8.58 (1 H, s); MS m/z (TS+) 378,380 (MH+).
ПРЕПАРАТ 70
5-6pom-N, 1\1-диметил-2-Г4- (трифлуорметокси)фенокси]никотинамид
N-N-диизопропилетиламин (1.83 mL, 10.5 mmol), HOBt (472 mg, 3.5 mmol) и WSCDI (537 mg, 2.8 mmol) се добавят към разтвор от препарат 69 (880 mg, 2.3 mmol) в CH2CI2 (50 mL) до получаване на кафяв разтвор. MgS04 (2 g) се добавя , последван от диметиламин хидрохлорид (380 mg, 4.7 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 часа. Тю анализ показва изходният материал, освобождаващ също така допълнителна порция от WSCDI (100 mg, 0.5 mmol) и се добавя диметиламин хидрохлорид (190 mg, 2.3 mmol), като разбъркването продължава за 2 часа. Вода (50 mL) се добавя , органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с СН2С12 (2 х 50 mL). Обединените органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат (MgSO4) и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография [Si02; DCM/MeOH/880 NH3 (99:1: 0.1)] до получаване на желания продект (355 mg, 38%); 6н (CDCI3, 300 MHz) 3.02 (ЗН, s), 3.14 (ЗН, s), 7.15 (2Н, т), 7.23 (2Н, т), 7.85 (1Н, d), 8.19 (1Н, d); MS m/z (ES+) 405,407 (MH+).
2644/03-РС
116
ПРЕПАРАТ 71
3-хлор-изоникотинонитрил
Главното съединение се получава чрез модифициран метод на база на метод на J. Rokach and Y. Girard, J. Heterocycl. Chem. 1978,15,683-684.4
Цианопиридин-1М-оксид (250 g, 2.08 mol) се добавя на порции към разбъркана суспензия на PCI5 (599.94 д, 2.88 mol) and POCI3 (800 mL, 8.71 mol) при 20°С при азотна атмосфера в реактор, снабден с рефлуксен кондензор. По време на добавянето, температурата нараства до 41 °C. Сместа се разбърква при 100°С за 3 часа и след това се охлажда до 95°С и се прехвърля в смес 6М НС! (200 mL) и 6: 4смес от лед и вода (5994 д) при такава скорост, че темепературата да бъде под 15°С (около 35 минути). Полученият кафяв разтвор се охлажда до под 5°С и се променя до pH 4.15 чрез добавяне на 33% воден NaOH (около 4.5 L), температурата се поддържа под 5°С. Полученият бежев преципитат се филтрува и промива с вода (4 х 500 mL), изсушен колкото е възможна повече. Остатъкът се суспендира във вода (1.5 L) и п-хептан (7 L) и се разбърква при 30°С за 1 час. Водната фаза се отделя и се екстрахира допълнително с п-хептан (2x2 L), разбърква се за 30 минути всеки път при 30°С. Обединените хептанови слоеве се смесват, сушат се (Na2SO41136 g), филтруват се и полученият разтвор се концентрира при намалено налягане до тегло от 1.9 kg (около 3 L), при която точка, продуктът започва да кристализира. Сместа се охлажда до 0°С, разбърква се за 1.5 часа, след което
2644/03-РС
117 продуктът се филтрува , промива се със студен хептан (2 х 125 mL) и се суши при стайна температура при циркулираща въздушна сушилня до получаване на продукта (129.08 д, 44.8%) като кристално вещество ; т. р. 73. 4°С.
Биологична активност
Голям брой съединения се изследват за биологична активност чрез тяхната способност да инхибират повторното поемане на серотонин от човешки серотонинови транспортни групи, както следва.
(i) Клетъчна култура
Човешки ембрионални клетки от бъбрек (НЕК-293) стабилно трансфектирани с човешки серотонин транспортна група (hSERT), норадреналинова транспортна група (hNET) или допаминова транспортна група (hDAT) се културират със стандартни техники за клетъчни култури (клетките растат при 37°С и 5% С02 в DMEMкултурна среда (обогатена с 10% диализиран телешки утробен серум (FCS), 2тМ I глутамин и 250 цд/т1 генетицин)). Клетките се взимат за изследване на добива на клетъчна суспензия на 750,000 клетки/ml.
(i) Определяне на инхибиращата сила
Всички тест съединения се разтварят в 100% DMSO и се разреждат в експериментален буфер до получаване на подходящи тест концентрации. Експериментите се провеждат в 96-гнездна поставка.Клетките (7500 клетки/експериментално гнездо) се инкубират предварително при стандартен експериментален буфер, съдържащ както тест съединение, така и стандартен инхибитор или носител на съединение (1 % DMSO) за 5 минути. Реакцията започва чрез добавяне на 3Н-серотонин, 3Н-норбадреналин или 3Н
2644/03-РС
118 допамин субстрати. Всички реакции се провеждат при стайна температура в разклащащ инкубатор. Инкубационното време е 5 минути за hSERT и hDAT опити и 15 минути за hNET опит. Реакциите се прекъсват чрез отстраняване на реакционната смес, чрез вакуумен колектор, след което чрез бързо промиване с ледено студен експериментален буфер. Количеството от 3Н субстрат, включено в клетките, след това се претегля.
Опитните поставки се сушат в микровълнова фурна, добавя се сцинтилационен флуид и се измерва радиоактивност. Силата на тест съединенията се измерва като 1С50 степени (концентрация на тест съединение, препоръчано за инхибиране на специфичен повторно поемане на радиобелязан субстрат в клетките за 50%).
Стандартен експериментален буферен състав :
trizma хидрохлорид (26тМ)
NaCl (124тМ)
KCI (4.5тМ)
КН2Р04 (1.2тМ)
MgCI2. 6Н20(1.3тМ) аскорбинова киселина (1.136тМ) глюкоза (5.55тМ) pH 7. 40
СаС12 (2.8тМ)
Pargyline (ΙΟΟΟ,μΜ)
Бележка: pH на буфера се наглясява до 7.40 с 1 М NaOH преди добавяне на СаС12 и pargyline.
(iv) Обобщение на експерименталните параметри
2644/03-РС
119
hSERT опит hDAT опит hNET опит
клетъчна концентрация за експериментал но гнездо 75, 000 75, 000 75, 000
субстратна концентрация 3Н-5НТ I (50пМ) 3Н-допамин (200пМ) 3Н- норадреналин (200пМ)
инкубационно време 5 5 15
Съединенията съгласно изобретението са силни и селективни инхибитори на повторното поемане на серотонин.
Съединения притежаващи инхибиращо ниво на повторно поемане на серотонин (SRI) 1С50 на по- малко или равно на 50 пМ включват главните съединения от Примери 18-28,30-44,46-49,5152,55,5872,74-78,80-88,90-106 и 108.
с
Съединения притежаващи инхибиращо ниво на повторно поемане на серотонин (SRI) 1С50 на по- малко или равно на 25 пМ и които са повече от 100 пъти по- силни при инхибирането на повторното поемане на серотонин , отколкото инхибирането на повторно поемане на допамин или нор-адреналин включват главните съединения от Примери 18-23,25,27-28,30-35,38,40,42,44,46-49,5152, 55,58-62,64-68,70,72,78,80-85,87-88,90-92,94-98,101,105 и 108.
2644/03-РС
120
Съединенията притежаващи инхибиращо ниво на повторно поемане на серотонин (SRI) 1С50 на по- малко или равно на 25 пМ, които са повече от 100 пъти по- силни при инхибирането на повторното поемане на серотонин , отколкото инхибирането на повторно поемане на допамин или нор-адреналин включват главните съединения от Примерите 18-22,27-28,30-35,38,44,4648,51,59,61,64-67,78,80,82,84,87-88,90-92,95-98 and 101.

Claims (19)

1. Съединение с обща формула (I), фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфни форми;
където
L и U, които могат да бъдат еднакви или различни са N-,-N+ (-0’)или-С (Н)-; М и Q, които могат да бъдат едни и същи или различни са -N-,-N+ (-0<или -С (R4)-;
където пръстен А съдържа 1 или 2 азотни атома и където
L, U, М или Q e-N+ (-0‘)-, пръстен А не съдържа други азотни атоми;
R1n R2, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, С-|.6 алкил, (СН2) m (С3.6 циклоалкил) където m = 0,1,2 или 3, или R1 и R2 заедно с азота, към който са закрепени образуват азетидинов пръстен;
W, Y и Z, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, халоген, Ci.6 алкил, CF3, OCF3, С-|.4 алкилтио или С-м алкокси; или Уи Z са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми Y и Z образуват съединено 5 до 7 членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и където когато Y и Z образуват хетероцикличен пръстен, в добавка към въглеродните атоми,
2644/03-РС
122 свързването съдържа един или два хетероатома, независимо избрани от кислород, сяра и азот; и където W, Y и Z не са всички едновременно водород;
и всеки R4 е независимо:
А-Х, където А =-(СН2)р- където р е 0,1 или 2; X е водород, CONR6R7 S02NR6R7, S02NHC (=0) R6, хидрокси, См алкокси, NR8SO2R9, Nez, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S (0) R9 или SO2R10; R6, R7, R8 и R10, които могат да бъдат еднакви или различни са водород или См алкил, по желание заместени независимо с един или повече R12; R9 е См алкил по желание заместен независимо от един или повече R12; R11 е водород, См алкил по желание заместен с един или повече R12, C(O)R6, C02R9, C(O)NHR6 или SO2NR6R7; R12 е флуор, хидрокси, С02Н, С3.6 циклоалкил, NH2, CONH2, См алкокси, См алкоксикарбонил или 5-6 членен хетероцикълен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и 0 по желание заместени независимо един от друг с един или повече R13; или R6 и R7, заедно с азота, към който те са прикрепени, образуват 4, 5 или 6 членен хетероцикъл, по желание заместен независимо с един или повече R13;
или 5 или 6 членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1,2 или 3 хетероатома, избрани от N, S и О, по желание заместен независимо с един или повече R13; където R13 е хидрокси група, СгС^алкокси група, флуор, Ci-C6 алкил, халоалкил,халоалкокси, -NH2,-NH (С1-С6алкил1) или-N (Ci-C6 алкил) 2; или когато и двете групи М и Q са CR4, R4 групите са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми, R4 групите образуват от 5 до 6 членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, който може да бъде заместен, незаместен или ароматен.
2644/03-РС
123
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се стова, че поне една от L, U, М и Q е -N- или -N+ (-0’)-.
3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че L е - С (Н)-.
4. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни са водород или СГС6 алкил или
R1 и R2, заедно с азота, към който са прикрепени, образуват азетидинов пръстен.
5. Съединение съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращо се с това, че R1 е метил и R2 е водород или метил, или R1 и R2, заедно с азота, към който са прикрепени, образуват азетидинов пръстен.
6. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R1 е метил и R2 е водород или метил.
7. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращо се с това, че W е водород, С ν6 алкил, С^ алкокси или халоген.
8. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, W е водород, метил или етил; и Υ и Ζ, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил, етил, CF3, OCF3, метилтио, етилтио, метокси, етокси, хлор, флуор или бром; или Y и Z са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми, Y и Z образуват обединен 5 до 7членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, който може да бъде наситен, ненаситен или ароматен, и който когато Y и Z образуват хетероцикличен пръстен, в добавка към въглеродните
2644/03-РС
124 избрани от кислород, сяра и азот; където W, Y и Z не са всички водород.
9. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че W е водород; и Y и Z, които могат да бъдат същите или различни са водород, флуор, хлор, метил, етил, метилтио, етилтио, метокси или етокси; или Y и Z са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми, Z и Y образуват 5 до 7- членен хетероцикълен пръстен, съдържащ един или повече серни атома; където Y и Z не са едновременно водород.
10. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това , че Y и Z са свързани така, че заедно с вътрешно свързаните атоми Z и Y образуват обединен 5 до 7 членен хетероцикълен пръстен, съдържащ един или повече серни атома, връзките, образуващи обединения пръстен са -S(CH2)2-, -CH2S-CH2- или - S (СН2) 20-, където всеки край на тези връзки съответства на група Y или Z.
11. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това , че всяка R4 е независимо - (СН2) Р-Х, където р е 0,1 или 2 ; X е водород, CONR6R7, S02NR6R7, S02NH (С=О) R6, хидрокси, С1-С4 алкокси, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, SR10, S (0) R9 or SO2R10; където R6, R7, R8, R10 или R11, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или С^б алкил; и R9 е С^в алкил.
12. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това , че всяка R4 е независимо - (СН2) Р-Х, където р е 0 или 1; X е водород, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, хидрокси или NR6R11 ; където R6, R7, R8, or R11, които могат да
2644/03-РС
125 могат да бъдат еднакви или различни са водород или С^б алкил;
и R9e С-1-6 алкил.
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е избрано от:
Ν-Μβτππ-Ν- (({4- [4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил} метил) амин,
Ν-{[4-(2,З-дихидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил}-№ метиламин,
N-({4- [З-хлор-4- (метилсулфанил!) фенокси]-3-пиридинил} метил )-Νметиламин,
Ν-Μβτππ-Ν- (({3- [4- (метилсулфанил) фенокси]-4-пиридинил} метил) амин,
М-метил-М-({3-[3-метил-4-(метилсулфанил)фенокси]-4пиридинил!}метил) амин,
Ν-{[4-(2, З-дихидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3пиридинил]метил}-М-метиламин,
Ν-Μβτππ-Ν- ({6-метил-4- [З-метил-4- (метилсулфанил) фенокси]-3пиридинил} метил) амин,
N-({4- [З-хлор-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-придинил} метил)-Ν, Ν- диметиламин,
Ν-( {4- [З-флуор-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил!} метил)Ν, Ν- диметиламин,
Ν, №диметил-№({3-[4-(метилсулфанил) фенокси]-4пиридинил}метил1) амин,
Ν-{[4-(2, З-дихидро-1 -бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил] метил!}4\1, N-диметиламин,
Ν- ({4- [З-метокси-4- (метилсулфанил) фенокси]-3-пиридинил} Μβτππ)-Ν, N-диметиламин,
2644/03-РС
126
N, М-диметил-N- ({4- [4- (трифлуорметил)фенокси]-3пиридил}метил) амин,
1Ч,М-диметил1-М-({4-[4-(метилсулфанил) фенокси]-3-придинил1} метил) амин, и N, N диметил-N ({4- [З-метил-4- (метилсулфанил!) фенокси]-3-пиридинил} метил) амин.
14. Състав съдържащ съединение от формула (I), съгласно всяка от претенции 1 до 13 или фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфи и фармацевтично приемлив разредител или носител.
15. Съединение от формула (I), съгласно претенции 1-13 фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфи за използване като медикамент.
16. Използване на съединение от формула (I), съгласно претенции 1-13 или фармацевтично приемливи соли, солвати или техни полиморфи за получаване на медикамент за лечение или профилактика на заболявания, при които регулацията на моноамин транспортната функция е нарушена.
17. Използване съгласно претенция 16, характеризаращо се стова, че заболяването е избрано от: повишено кръвно налягане, депресия, генерализирано състояние на безпокойство, фобия, посттравматичен стрес синдром, загуба на самоличността, преждевременна еякулация, разтройства на храненето, натрапчивост, химически зависимости, хистаминово главоболие, мигрена, болка, болест на Алцхаймер, обсесивно компулсивно разтройство, паническо разтройство, разтройство на паметта, болест на Паркинсон, ендокринни разтройства, вазоспазъм, церебрална атаксия, разтройства на стомашно- чревния тракт, негативни синдроми на шизофрения, пред менструален синдром, фибромалагичен синдром, стресова инконтиненция, синдром на
2644/03-РС
127 инконтиненция, синдром на Тоурет, трихотиломания, клептомания, мъжка импотентност, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието (ХРЗВ), хронична пароксизмална хемикрания, главоболие (свързано с васкуларни разтройства), емоционална лабилност, патологичен плач, разтройства на съня (катаплексия) и шок.
18. Използване съгласно претенции 16 и 17, характеризираща се с това, че заболяването е избрано от:
депресия, хиперактивно разтройство със загуба на вниманието, обсесивно- компулсивно разтройство, след травмично стрес разтройство, пристрастеност към субстанции и сексуална дисфункция.
19. Използване съгласно претенции 16, 17 и 18, характеризираща се с това, че заболяването е преждувременна еякулация.
BG108204A 2001-04-11 2003-09-26 Производни на фенил хетероциклeни етери като инхибитори на повторно поемане на серотонин BG108204A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0109103.2A GB0109103D0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108204A true BG108204A (bg) 2004-12-30

Family

ID=9912700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108204A BG108204A (bg) 2001-04-11 2003-09-26 Производни на фенил хетероциклeни етери като инхибитори на повторно поемане на серотонин

Country Status (44)

Country Link
EP (1) EP1377550B9 (bg)
JP (1) JP2005504728A (bg)
KR (1) KR100570376B1 (bg)
CN (1) CN1656072A (bg)
AP (1) AP1543A (bg)
AR (1) AR035818A1 (bg)
AT (1) ATE281435T1 (bg)
AU (1) AU2002244898B2 (bg)
BG (1) BG108204A (bg)
BR (1) BR0208812A (bg)
CA (1) CA2443699A1 (bg)
CZ (1) CZ20032677A3 (bg)
DE (1) DE60201819T2 (bg)
DO (1) DOP2002000371A (bg)
EA (1) EA008936B1 (bg)
EC (1) ECSP034802A (bg)
EE (1) EE200300498A (bg)
ES (1) ES2227448T3 (bg)
GB (1) GB0109103D0 (bg)
GE (1) GEP20053590B (bg)
GT (1) GT200200071A (bg)
HR (1) HRP20030824A2 (bg)
HU (1) HUP0303880A2 (bg)
IL (2) IL158141A0 (bg)
IS (1) IS6960A (bg)
MA (1) MA27010A1 (bg)
MX (1) MXPA03009383A (bg)
MY (1) MY136262A (bg)
NO (1) NO20034525L (bg)
NZ (1) NZ528481A (bg)
OA (1) OA12500A (bg)
PA (1) PA8543701A1 (bg)
PE (1) PE20021003A1 (bg)
PL (1) PL373533A1 (bg)
PT (1) PT1377550E (bg)
RS (1) RS79703A (bg)
SI (1) SI1377550T1 (bg)
SK (1) SK12452003A3 (bg)
SV (1) SV2003000981A (bg)
TN (1) TNSN03090A1 (bg)
UA (1) UA74430C2 (bg)
UY (1) UY27250A1 (bg)
WO (1) WO2002083643A1 (bg)
ZA (1) ZA200307507B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002256085A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
KR101025633B1 (ko) * 2002-09-19 2011-03-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
WO2006008635A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-26 Pfizer Limited Process for the preparation of a 3-phenoxy-pyridine derivative
EP1910290A2 (en) 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited Gpcr agonists
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US7928243B2 (en) * 2006-12-21 2011-04-19 Abbott Laboratories Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
DE102008053242A1 (de) 2008-10-25 2010-05-06 Saltigo Gmbh Heteroaryl-Arylether
JP2014001199A (ja) * 2012-01-25 2014-01-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 有害生物防除剤
CA2905457A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Aerial Biopharma, Llc Treatment of cataplexy
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0008958A (pt) * 1999-02-23 2001-11-27 Pfizer Prod Inc Inibidores de reabsorção de monoamina para otratamento de distúrbios do snc
ES2252004T3 (es) * 1999-05-21 2006-05-16 Biovitrum Ab Nuevos compuestos, su uso y preparacion.
AP2002002481A0 (en) * 1999-10-13 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002244898B2 (en) 2007-05-24
IL158141A (en) 2007-10-31
TNSN03090A1 (fr) 2005-12-23
RS79703A (sr) 2006-12-15
BR0208812A (pt) 2004-03-09
UA74430C2 (uk) 2005-12-15
SI1377550T1 (en) 2005-02-28
GB0109103D0 (en) 2001-05-30
DOP2002000371A (es) 2002-10-15
KR20030088133A (ko) 2003-11-17
KR100570376B1 (ko) 2006-04-11
WO2002083643A1 (en) 2002-10-24
EP1377550A1 (en) 2004-01-07
AR035818A1 (es) 2004-07-14
PL373533A1 (en) 2005-09-05
AP1543A (en) 2006-01-11
GEP20053590B (en) 2005-07-25
DE60201819D1 (en) 2004-12-09
SK12452003A3 (sk) 2004-08-03
PA8543701A1 (es) 2004-05-26
MY136262A (en) 2008-09-30
CN1656072A (zh) 2005-08-17
EA200300988A1 (ru) 2004-04-29
ECSP034802A (es) 2003-12-01
HUP0303880A2 (hu) 2004-04-28
CZ20032677A3 (cs) 2004-06-16
EP1377550B9 (en) 2005-11-23
SV2003000981A (es) 2003-07-29
ATE281435T1 (de) 2004-11-15
UY27250A1 (es) 2002-12-31
EP1377550B1 (en) 2004-11-03
IS6960A (is) 2003-09-18
EA008936B1 (ru) 2007-10-26
ES2227448T3 (es) 2005-04-01
MA27010A1 (fr) 2004-12-20
GT200200071A (es) 2003-01-31
DE60201819T2 (de) 2005-11-03
ZA200307507B (en) 2004-11-19
NO20034525L (no) 2003-12-08
CA2443699A1 (en) 2002-10-24
JP2005504728A (ja) 2005-02-17
PE20021003A1 (es) 2002-11-12
IL158141A0 (en) 2004-03-28
HRP20030824A2 (en) 2005-08-31
PT1377550E (pt) 2005-01-31
NZ528481A (en) 2006-02-24
MXPA03009383A (es) 2004-01-29
AP2002002468A0 (en) 2002-06-30
OA12500A (en) 2006-05-24
NO20034525D0 (no) 2003-10-09
EE200300498A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
US7595323B2 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
BG108204A (bg) Производни на фенил хетероциклeни етери като инхибитори на повторно поемане на серотонин
BG107544A (bg) Производни на феноксибензиламин като селективни инхибитори на серотониново обратно поглъщане
ES2243469T3 (es) Compuestos de eter difenilico utiles en terapia.
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP2002114762A (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US7129234B2 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
US20050026920A1 (en) Diaryl compounds
JP2005539029A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのジアリール化合物
JPWO1996006084A1 (ja) 新規なキノリルアミン誘導体、その製造方法及び抗不整脈剤としての用途