RS81604A - Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f - Google Patents

Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f

Info

Publication number
RS81604A
RS81604A YU81604A YUP81604A RS81604A RS 81604 A RS81604 A RS 81604A YU 81604 A YU81604 A YU 81604A YU P81604 A YUP81604 A YU P81604A RS 81604 A RS81604 A RS 81604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiazolidine
carboxamide
biphenyl
ylsulfonyl
amino
Prior art date
Application number
YU81604A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Page
Lebrun Catherine Jorand
Anna Quattropani
Vincent Pomel
Matthias Schwarz
Estelle Hamelin
Russell Thomas
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of RS81604A publication Critical patent/RS81604A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tijazolidin karboksamida formule (II) za lečenje i/ili profilaksu prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dimenoreje i za zaustavljanje trudova pred carski rez. G se odabira iz grupe čiji je sadržaj C1-C6-alkil aril, C1-C6-alkil heteroaril, C1-C6-alkilcikloalkil, C1-C6-alkil heteroaril, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil ili -heterociklo-alkil, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojene sa cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe. R1 se odabira iz grupe čiji je sadržaj aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil ili -heterociklo-alkil, pomenuti (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroarill grupe mogu biti spojene sa (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe. R2 se odabira iz grupe čiji je sadržaj H, karboksi, acil, alkoksikarbonil, amino-karbonil, C1-C5-alkil karboksi, C1-C5-alkil acil, C1-C5-alkil alkoksikarbonil, C1-C5-alkil aminokarbonil, C1-C5-alkil aciloksi, C1-C5-alkil acilamino, C1-C5-alkil ureido, C1-C5-alkil amino, C1-C5-alkil alkoksi, C1-C5-alkil sulfanil, C1-C5-alkil sulfinil, C1-C5-alkil sulfonil, C1-C5-alkil sulfonilamino, C1-C5-alkil sulfoniloksi, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil, heterocikloalkil, C1-C6-alkil aril, C2-C6-alkil heteroaril, C1-C6-alkil cikloalkil, C1-C6-alkil heterocikloalkil, C2-C6-alkenil aril, C2-C6-alkenil heteroaril, C2-C6-alkinil aril, ili C2-C6-alkinil heteroaril.

Description

Derivati tijazolidin karboksamida
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tijazolidin karboksamida formule (II) za lečenje i/ili profilaksu prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dimenoreje i za zaustavljanje trudova pred carski rez. Specifično, ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane derivate tijazolidin karboksamida za modulaciju, naočito inhibiciju aktivnosti ili funkcije prostaglandinskih receptora, posebno receptora prostaglandina F2a. Isto tako, ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate tijazolidin karboksamida formula (I) i (la).
Stanje tehnike
Na polju akušerstva, jedan od najvažnijih problema je rešavanje prevremnih trudova i prevremenog porođaja jer oni predstavljaju glavni uzrok perinatalnog morbiditeta i mortaliteta.
Poslednjih godina, postoji sve više dokaza koji govore da hormon oksitocin igra glavnu ulogu u započinjanju trudova kod sistara, pre svega kod ljudi. Prema tome, pretpostavlja se da oksitocin ovo dejstvo vrši kako na direktan, tako i na indirektan način, tako što kontrahuje miometrijum materice i pojačavajući sintezu i oslobađanje prostaglandina iz uterinog endometrijuma/deciduuma. Ovi prostaglandini mogu da igraju ulogu i u procesu sazrevanja cerviksa.
Tokom porođaja, visoke koncentracije progesterona u cirkulaciji indukuju mirovanje uterusa, dok materica stiče sposobnost kontrakcije. Neposredno pored porođajni termin, padaju koncentracije progesterona u plazmi, ekspresija oksitocinskih receptora u uterusu značajno raste, i kontraktilna aktivnost uterusa raste. U terminu, kontrakcije rastu do kreščenda zbog čega dolazi do porođaja kao rezultat dve interaktivne petlje koje deluju u vidu pozitivne povratne sprege. Prva je lokalna uterina petlja: u samom uterusu, prostaglandini i drugi uterotonični faktori se proizvode i oslobađaju kao odgovor na kontrakcije materice. Druga petlja uključuje hipotalamus: kao odgovor na kontrakcije materice i vaginalnu i cervikalnu distenziju, magnocelularni oksitocinski neuroni u hipotalamusu povećavaju svoju aktivnost što dovodi do oslobađanja increase oksitocina iz njihovih aksonskih završetaka u posteriornoj hipofizi; oslobođeni oksitocin deluje na uterus i da stimuliše dalju produkciju prostaglandina i da dalje dorpinese kontrakcijama uterusa.( Journal of Endocrinology157, p.343-359 (1998) by J. A Russell ial).
Za lečenje prevremenih trudova, razmatrano je nekoliko pristupa, kao što su korišćenje magnezijum sulfata, etanola ili terapisjkih agenasa koji deluju kao (32 adrenergički agonisti ili oksitocinski antagonisti: • S korišćenjem magnezijum sulfata, primećeno je da koncentracije u plazmi iznad terapisjkog raspona od 4 do 8 mg/dL mogu da dovedu do inhibicije crčane provodljivosti i neuromuskularne transmisije, respiratorne depresije i zastoja srčanog rada, tako daje taj agens neodgovarajući posebno kada je oslabljena bubrežna funkcija. • Etanol is je efikasan za sprečavanje preranog porođaja, ali ne dovodi i do odgovarajućeg smanjenja incidence fetalnog respiratornog distresa. Isto tako, smatra se da etanol ima negativni uticaj na fetus. • 32-adrenergički receptor obično dovodi do inhibitornog dejstva u ćelijama u kojima je eksprimiran (mišići, srce, uterus itd). p2-adrenergički agonisti se koriste da aktiviraju pomenuto inhibitorno dejstvo receptora. Otuda, 02-adrenergički agonisti su simpatomimetici koji - između ostalog - inhibiraju kontraktilnost uterusa. Poznati p2-adrenergički agonisti za lečenje prevremenog porođaja su Ritodrine, Terbutaline i Albuterol. • Oksitocinski antagonisti: Oksitocin (OT) je peptidni hormon koji dovodi do kontrakcija materice sisara tokom porođaja. Oksitocinski (OT) receptoris dramatično se povećavaju tokom trudnoće. Pokazano je daje koncentracija OT receptora u korelaciji sa spontanom uterinom aktivnošću. U poslednjih nekoliko godina, niz
radova ukazuje na to da hormon oksitocin može da bude fiziološki inicijator porođaja kod nekoliko vrsta sisara, uključujući i ljude. Štaviše, smatra se da oksitocin svoje dejstvo vrši u dva različita dela, bilo direktnom kontrakcijom miometrijuma materice i povećavanjem siteze i oslobađanje kontraktilnih prostaglandina iz uterinog endometrijuma/deciduuma. Prema tome, blokiranjem oksitocina, mogu se postići i direktna (kontraktilna) i indirektna (pojačana sinteza prostaglandina) dejstva oksitocina na uterus.
Prostaglandini (PGs), a pre svega prostaglandin F2„ (PGF2a), igraju ključnu ulogu u normalnoj fiziologiji nekoliko tkiva, uključujući jajnike, jajovode, matgericu, testis, pluća i možda oko i srce, a uključenje i u reproduktivne funkcije ako što su ovulacija, luteoliza i porođaj. Dobro je poznato da se porođaj indukuje kada prostaglandini F2aulaze u interakciju sa FP (Prostaglandin F receptor) u ovarijalnim lutealnim ćelijama trudnih ženki miševa da se izazove luteoliza.( Sciencevol. 277 p.681-687 (1997) autora Yuhihiko Sugimoto etat).Dejstva PGF2asu posredovana PGF receptorom (FP), koji je heterotrimerni guanozin trifosfat - vezujući protein (G protein) - kupliran sa rodopsinskim tipom receptora specifičnim za ovaj PG( Sciencevol.277, p.681-83
(1998) autora Yuhihiko Sugimoto et al.).
Ovi prostaglandini pripadaju grupi eikozanoida koji se proizvode enzimskom aktivnošću ciklooksigenaze. Uz tromboksane, prostaglandini čine podgrupu prostanoida eikozanoide. Prostaglandini (PGs) su posrednici u brojnim fiziološkim procesima kao što su generisanje visoke temperature i zapaljenje. Aspirin i i srodni lekovi deluju preko PG biosinteze PG.
PGF2ase sintetizuje, u različitom stepenu, u skoro svim tkivima u telu i on je stimulant nekoliko različitih tipova fizioloških funkcija uključujući i ćelijske smrti granuloza luteinskih ćelija, kontrakciju glatkih mišića miometrijuma, regulacija sinteze testosterona u Levdigovim ćelijama, regulisanje kretanja treplji u jajovodu, bronhokonstrikcija, i metabolizam kostiju. Oni se sintetizuju u fetalnim i maternalnim membranama i deluju dako da sazreva cerviks i kontrahuje miometrijum. PGF2aje glavni prostaglandin za pojačavanje kontraktilnosti materice.
Specifični prostaglandinski receptori (EP), EP2, EP4i FP) eksprimirani su u humanom miometrijumu. Aktivacija EP2i EP4receptora dovodi do relaksacije glatkih mišića dok aktivacija PGF2a-selektivnog receptora (FP receptor) dovodi do kontrakcije. I zaista, prostaglandin F2areceptor deluje preko G protein-kupliranog receptora, kuplirano sa aktivacijom fosfolipaze C i povećava u IP3koji oslobađa Ca<2+>iz intraćelijskih depoa. Povećanja intracelularnog kalcijuma koje potom nastaje dovodi do povećane kontrakcije glatkih mišića preko aktivacije kinaza miovinskog lakog lanca. Isto tako, poznato je da mišice koje nemaju FP receptor imaju normalnu fertilnost, ali u terminu ne dolazi do trudova. Međutim, zdravi mladunci su porođeni carskim rezom. Jedna od najvažnijih uloga PGF2« jeste u reproduktivnoj biologiji kao luteolitički agens. Kada nema trudnoće, na kraju lutealne faze, povećani pulsatilni nivoi PGF2au serumu (uterinog porekla) dovode do apoptotične ćelijske smrti granuloza luteinskih ćelija( Res. Reprod.16:1-2 (1984) autora McCracken).
Postoje noviji dokazi o ushodnoj regulaciji kontraktilnih FP receptora s početkom i tokom odvijanja porođaja. Isto tako, noviji nalazi govore da oksitocin indukuje produkciju PGs u humanim miometrijalnim ćelijama preko ushodne regulacije COX-2. OIvakav mehanizam može da objasni usporeno oslobađanje PGs u materičnom tkivom, kojim se podstiče porođaj. Prema tome, postoje jaki dokazi da uticanje na put prostaglandina pathway selektivnim blokiranjem kontralctilnih FP receptora usporava odvijanje porođaja. Jedinjenje koje je u stanju da blokira interakciju između PGF2ai njegovog receptora, t.j. PGF2a-receptorski antagonista, je prema tome efikasniji, kako se pretpostavlja, za lečenje prevremenog porođaja od terapijskih režima koji su nam trenutno na raspolaganju.
Zbog uključenosti PGF2«u započinjanje porođaja, do sada je pokušano nekoliko pristupa da se ispitaju novi PGF2ainhibitors. Indometacin je dobro poznati inhibitor prostaglandina i već je ispitivan da se testira mogući način delovanja prostaglandina( Prostaglandins,12(6) p.1053-9 (1976) autora Chatterjee A.). UJ. Reprod. Fertil.,116(1), str. 103-111 (1999) Williams B. J. et al su primetili da fluniksin meglumin prekida normalni 13,14-dihidro-15-keto prostaglandin F2aprofil ali ne ukida potpuno sintezu prostaglandina niti koči početak porođaja kod tretiranih životinja. Mattos R. et al( Rev. Reprod.,5(1), str.38-45 (2000) koriste polinezasićene masne kiseline kao što su linoleinska, linoleninska, eikozapentaenoična i dokosaheksaenoična kiselina koje mogu da inhibiraju prostaglandin F2a.
U novije vreme, testiran je jedan derivat fenola poznat kao p38 inhibitor (4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol-2-il]fenol) i primećenoje pomenuto jedinjenje inhibiralo kako produkciju prostaglandina F2atako i ekspresiju COX-2 indukovane stimulacijom sa IL-lp( Biochem. Biophys. Res. Commun.,288(5),str.l 155-1161 (2001) autora Chuo-ku Chiba).
Tsumura & Co smatraju da prostaglandin F2ainhibitor aktivno deluje na relaksaciju glatkih mišića uterusa i daje delotvoran za lečenje abdominalnog bola izazvanog pobačajem, preranim porođajem i disfunkcijom, korišćenjem derivata ftalida kao aktivne komponente (JP-01050818).
U svom patentu (US-6,271,201), Komisija za reagense UNiverziteta Teksas Sistemi otkriva metodu za regulisanje produkcije tromboksana i PGF2au placentnim ćelijama što obuhvatza tretman placentnih ćelija farmakološki delotvornim količinama faktora rasta I koji je poput insulina koje su dovoljne da se inhibira produkcija tromboksana i prostaglandina F2aa da se ne utiče na produkciju prostacciklina ili prostaglandina E2.
Kratak prikaz pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje derivata tijazolidin karboksamida formule (II),
Kao i njegovih farmakološki prihvatljivih soli, za pripremu farmaceutskih preparata za lečenje i/ili profilaksu prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dimenoreje i za zaustavljanje trudova pred carski rez. Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori prostaglandinskih receptora, posebno prostaglandinFjareceptora (FP).
Isto tako, ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate tijazolidin karboksamida formule (I), naznačeno time da G' bude aril, heteroaril ili cikloalkil ili heterocikloalkilna sredina.
Pre svega, ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate tijazolidin karboksamida formule (Ia):
Detaljni opis pronalaska:
Do sada je potvrđeno da su jedinjenja ovog pronalaska modulatori prostaglandinskih receptora, pre svega funckije Prostaglandin F2tt receptora (FP). Kada se Prostaglandin F2areceptor (FP) veže za jedinjenje iz ovog pronalaska, PGF2ase antagonizuje tako što se blokira sa svoga receptora i i tako nije u stanju da vrši svoje biološko ili farmakološko dejstvo. Jedinjenja ovog pronalaska su, are prema tome, korisna za lečenje i/ili profilaksu prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dimenoreje i za zaustavljanje trudova pred carski rez.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna i za lečenje dismenoreje koja se može definisati kao ciklični bol praćen menstruacijom tokom ovulatornih ciklusa. Smatra se daje ovaj bol posledica kontrakcije materice i ishemije, verovatno posredovano dejstvom prostaglandina koji se proizvodi u sekretornom endometrijumu. Blokiranjem i efekta prostaglandina F2ana uterus, FP antagonist se smatra daleko efikasnijim za lečenje dismenoreje of tekućih načina lečenja.
Pre svega, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman i prevenciju poremećaja vezanih za prostaglandine kod sisara, a pre svega kod ljudi. Cilj ovog pronalaska je da se obezbedi metoda za antagonizovanje funkcije prostaglandina, posebno prostaglandina F2a, u stanjima bolesti kod sisara. Druga svrha ovog pronalaska jeste da se razvije metoda prevencije ili tretmana bolesti vezanih za prostaglandin F2auz pomoć antagonizovanja vezivanja pomenutih prostaglandina za svoje receptore.
Sledeći paragrafi daju definicije različitih hemijskih sredina koje čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i cilj je da se one koriste jednoznačno kroz celu specifikaciju i za sve zahteve osim ako negde nije izričito rečeno daje ovo šira definicija.
"Ci-C6-alkil" se odnosi na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma. Ovaj izraz se ulustruje grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, isobutil,tert- buti\,n-heksil i slično.
"Aril" se odnosi na nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu sa od 6 do 14 ugljenikovih atoma koje imaju samo jedan prsten( napr.,fenil) ili multiple kondenzovane prstenove( napr.,naftil). U preporučeni aril spadaju fenil, naftil, fenantrenil i slično.
"Ci-Cć-alkil aril" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući benzil, phenetil i slično.
"Heteroaril" se odnosi na jednu monocikličnu heteroaromatičnu, ili bicikličnu ili tricikličnu sa fuziraniim prstenom heteroaromatičnu group. U posebne primere heteroaromatične grupe spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tijazolil, isotijazolil, pirazolil, 1,2,3-triazoIil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadia-zolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotijazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, kvinazolinil, pthalazinil, kvinoksalinil, cinnolinil, napthvridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, isokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.
"Ci-Cć-alkil heteroaril" se odnosi na C]-C6-alkil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slično.
"C2-C6-alkenil" se odnosi na alkenil grupe po mogućstvu koje imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i koje imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkenil nezasićenosti. Preporučene alkenil grupe uključuju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (allil, - CH2CH=CH2) i slično.
"C2-C6-alkenil aril" se odnosi na C2-C6-alkenil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući 2-fenilvinil i slično.
"C2-C6-alkenil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkenil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-(3-piridinil)vinil i slično.
"C2-C6-alkinil" se odnosi na alkinil grupe po mogućstvu koje imaju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i koje imaju najmanje 1-2 mesta alkinil nezasićenosti, preporučene alkinil grupe uključuju etinil
(-OCH), propargil (-CH2C=CH), i slično.
"C2-Cć-aIkinil aril" se odnosi na C2-Cć-alkinil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući feniietinil i slično.
"C2-C6-alkinil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkinil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-tieniletinil i slično.
"C3-C8-cikloalkil" se odnosi na jednu zasićenu karbocikličnu grupu sa od 3 do 8 ugljenikovih atoma koje imaju samo jedan prsten( na pr.,cikloheksil) ili multiple kondenzovaneprstenove ( napr.,norbornil). Preporučeni cikloalkil uključuje ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično.
"Heterocikloalkil" se odnosi na jednu C3-Cg-cikloalkil grupu u skladu sa gornjom definicjom, u kojoj se najviše 3 ugljenikovih atoma zamenjuju heteroatomima odabranim iz grupa koje se sastoje od O, S, NR, R što se definiše kao vodonik ili metil. Preporučeni heterocikloalkil uključuje pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, i slično.
"Ci-Cć-alkil cikloalkil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan cikloalkil supstituent, uključujući cikloheksilmetil, ciklopentilpropil, i slično.
"Ci-Cć-alkil heterocikloalkil" se odnosi na Ci-Ce-alkil grupe koje imaju jedan heterocikloalkil supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil, 4-morfolinilmetiI, (1-metil-4-piperidinil)metil i slično.
"Karboksi" se odnosi na grupu -C(0)OH.
"Ci-Cs-alkil karboksi" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.
"Acil" se odnosi na grupu -C(0)R gde R uključuje "C|-C6-alkil", "aril", "heteroaril", "Ci-Ce-alkil aril" ili "d-C6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil acil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan acil supstituent, uključujući 2-acetiletil i slično.
"Aciloksi" se odnosi na grupu -OC(0)R gde R uključuje "C,-C6-alkil", "aril", "hetero-aril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil aciloksi" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan aciloksi supstituent, uključujući 2-(acetiloksi)etil i slično.
"Alkoksi" se odnosi na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "hetero-aril" ili "Ci-Cć-alkil aril" ili "Ci-Cć-alkil heteroaril". Preporučene alkoksi grupe uključuju kao primer, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.
"Ci-C5-alkil alkoksi" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan alkoksi supstituent, uključujući 2-etoksietil i slično.
"Alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(0)OR gde R uključuje H, "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alki! aril" ili "C|-C6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil alkoksikarbonil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan alkoksikarbonil supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično.
"Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR' gde svaki R, R' includes independentlv vodonik ili Ci-Cć-alkil ili aril ili heteroaril ili "Ci-Cć-alkil aril" ili "Q-Cć-alkil hetero-aril".
"Ci-C5-alkil aminokarbonil" se odnosi na Ci-C5-alkil grupe koje imaju an aminokarbonil supstituent, uključujući 2-(dimetilaminokarboniI)etil i slično.
"Acilamino" se odnosi na grupu -NRC(0)R' gde svaki R, R' biva nezavisno vodonik ili "Ci-Ce-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "CrC6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil acilamino" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan acilamino supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i slično.
"Ureido" se odnosi na grupu -NRC(0)NR'R" gde svaki R, R', R" biva nezavisno vodonik ili "C,-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril" "cikloalkil" ili "heterocikloalkil", i gde R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, mogu opciono da formiraju 3-8-člani hetero-cikloalkil prsten.
"Ci-Cs-alkil ureido" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan ureido supstituent, uključujući 2-(7V,-metilureido)etil i slično.
"Amino" se odnosi na grupu -NRR' gde svaki R,R' je nezavisno vodonik ili "Ci-Cć-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
"Ci-Cs-alkil amino" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan amino supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slično.
"Amonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R", gde svaki R,R',R" je nezavisno "C,-C6-alkil" ili "CrC6-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira jedan 3-8-člani heterocikloalkil prsten.
"Halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo atome.
"Sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OSGvR naznačeno time da R bude odabrano od H, "Ci-Cć-alkil", "Ci-Cć-alkil" supstituisanih sa halogenima,napr.,jedna -OSO2-CF3grupa, "aril", "heteroaril" , "C,-C6-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril".
"Ci-C5-alkil sulfoniloksi" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metiIsulfoniloksi)etil i slično.
"Sulfonil" se odnosi na grupu "-SO2-R" naznačeno time da R bude odabrano iz H, "aril", "heteroaril", "C|-C6-alkil", "Ci-Cć-alkil" substituisanih halogenima,napr., jedna
-SO2-CF3grupa, "d-Ce-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil sulfonil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan sulfonil supstituent, uključujući 2-(metilsulfonil)etil i slično.
"Sulfinil" se odnosi na grupu "-S(0)-R" naznačeno time da R bude odabrano iz H, "O-Cć-alkil", "Ci-Cć-alkil" substituisanih halogenima,napr., jedna -SO-CF3grupa, "aril", "heteroaril" , "C,-C6-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril".
"Ci-Cs-alkil sulfinil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju jedan sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etil i slično.
"Sulfanil" se odnosi na grupe -S-R gde R uključuje "Ci-Cć-alkil" ili "aril" ili "hetero-aril" ili "Ci-Cć-alkil aril" ili "Ci-Cć-alkil heteroaril". Preporučene sulfanil grupe uključuju metilsulfanil, etilsulfanil, i slično.
"Ci-Cj-alkil sulfanil" se odnosi na Ci-C5-alkil grupe koje imaju jedan sulfanil supstituent, uključujući 2-(etilsulfanil)etil i slično.
"Sulfonilamino" se odnosi na grupu -NRS02-R' gde svaki R, R' biva nezavisno vodonik ili "C,-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Ci-C5-alkil sulfonilamino" se odnosi na Ci-C5-aIkil grupe koje imaju jedan sulfonilamino supstituent, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.
"Supstituisani ili nesupstituisani" : Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom individualnog supstituenta, gore navedene grupe, kao "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" itd. grupe mogu opšciono da budu supstituisane sa od 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja obuhvata "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-aIkiniI", "ciklo-alkil", "heterocikloalkil", "C,-C6-alkil aril", "C,-C6-alkil heteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C|-C6-alkil heterocikloalkil", "amino", "atnonijum", "acil", "aciloksi",
"acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro, i slično. Alternativno, pomenuta supstitucija može da obuhvati i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena posebno kada su uključeni i vicinaln ifunkcionalni supstituenti i na taj način se stvaraju,napr.,laktami, laktoni, ciklični anhidridei, ali i acetali, tioacetali, aminali formirani zatvaranjem prstena, na primer u pokušaju da se dobije protektivna grupa.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili komplekse dole identifikovanih jedinjanja formule (I) i (II) koja zadržavaju željenu biološku aktivnost. U primere takvih soli spadaju, ali se ne ogrnaičava samo na soli sa dodatkom kisleina koje se stvaraju sa neorganskim kiselinama( napr.,hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično), i i soli dobijene sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, alginična kiselina, poliglutamična kiselina, naftalen sulfonična kiselina, naftalen disulfonična kiselina, i poli-galakturonična kiselina. Pomenuta jedinjenja mogu da se daju i kao farmaceutski prihvatljive kvaterne soli što je poznato stručnjacima za ovu oblast, što specifično uključuje kvaternu amonijumovu so formule -NR,R',R"<+>Z\ naznačeno time da R, R', R" bude nezavisno i vodonik, alkil, ili benzil, Ci-C6-alkil, C2-Cć-alkenil, C2-C6-alkinil, Cj-Cć-alkil aril, Ci-Cć-alkil heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, i Zje kontrajon, uključujući hloride, bromide, jodide, -O-alkil, toluenesulfonate, metilsulfonate, sulfonate, fosfate, ili karboksilat (kao što su benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinamoat, mandeloat, i difenilacetat).
"Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi svako jedinjenje koje po davanju primaocu može da obezbedi direktno ili indirektno aktivnost koja se ovde otkriva.
"Enantiomerski višak" (ee) se odnosi na proizvode koji se dobijaju asimetričnom sintezom, t.j. sintezom koja uključuje neracemijske početne materijale i/ili reagense ili
sintezu koja obuhvata najmanje jedan enantioselektivni korakp, a gde se dobija višak jednog enantiomera reda veličine od najmanje oko 52%.
Pomenuta formula obuhvata i tautomere, geometrijske izomere, optički aktivne forme kao enantiomere, diastereomere i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli formule (I) su soli sa dodatkom kiselina gde su te farmaceutski prihvatljive kiseline kao hlorovodonična, hidrobromid, sulfat ili bisulfat, fosfateili vodonik fosfat, acetat, benzoat, sukcinat, fumarat, maleat, laktat, citrat, tartrat, glukonat, metansulfonat, benzensulfonat,i para-toluenesulfonat soli.
Prvi aspekt ovog pronalaska sastoji se u upotrebi jedinjenja formule (II)
kao i njenih geometrijskih izomera, njenih optički aktivnih formi kao enantiomeri, diastereomeri i njenih racematnih formi, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i farmaceutski aktivnih derivata, za pripremu leka za lečenje i/ili prevenciju prevremenih trudova, prevremenog porođaja, dimenoreje i za zaustavljanje trudova pred carski rez.
Supstituents u formuli (II) definišu se na sledeći način :
G se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C6-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisaniC\-Cć-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Ce-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-Cs-cikloalkil ili -heterocikloalkil, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojene sa cikloalkil ili aril ili heteroaril grupama.
R' se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Ca-Cs-cikloalkil ili - heterociklo-alkil, pomenuti (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojene sa (hetero)-cikloalkil ili aril ili heteroaril grupama.
R2 je H, karboksi, acil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil karboksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil acil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil alkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani CpCs-alkil aciloksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil acilamino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil ureido, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil amino, supstituisani ili nesupstituisani C1-C5-alkil alkoksi, supstituisani ili unsubsti-tuted CpCs-alkil sulfanil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfinil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonilamino, supstituisani ili nesupstituisani CpCs-alkil sulfoniloksi, supstituisani ili nesupstituisani C|-C6-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenii, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, substi-tuted ili nesupstituisani C3-Cg-cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Ca-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C6-alkil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil aril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil aril, ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil heteroaril.
Alternativno, R<2>i G mogu da formiraju jedan C3-Cs-cikloalkil prsten.
R<4>se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil.
nje jedan broj od 0 do 2.
Po jednom obliku, G je jedna aril grupa,napr.,supstituisani ili nesupstituisani fenil, kao bifenil.
Jedinjenja u skladu sa formulom (II) su posebno korisna za tretman, uključujući i akutno zaustavljanje i profiulaksu prevremenih trudova.
U jednom obliku ovog pronalaska, jedinjenja u skladu sa formulom (II) su pogodna za modulaciju, pre svega inhibiciju aktivnosti prostaglandinv i posebno prostaglandina F2«-Smatra se, prema tome da su jedninjenja ovog pronalaska šosebno korisn a za tretman i/ili prevenciju poremećaja koji su posredovani prostaglandinom F2a- Pomenuti tretman uključuje modulaciju - pre svega inhibiciju ili nishodnu regulaciju - funkcije prostaglandina.
Dodatni aspekt ovog pronalaska sastoji se od novih derivata tijazolidin karboksamida formule (I), naznačeno time da G' bude supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8-cikloalkil ili -heterocikloalkil, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojeni sa cikloalkil ili aril ili heteroaril grupama.
Prednost se još više daje jedinjenj ima formule (Ia):
Formule (I), (Ia) i (II) obuhvataju i geometrijske izomere, optički aktivne forme, uključujući enantiomere, diastereoizomere i njihove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivne derivate.
Supstituenti u formulama (I) i/ili (Ia) definišu se na sledeći način:
R<1>se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-Cg-cikloalkil ili - heterociklo-alkil, pomenuti (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojeni sa (hetero)ciklo-alkil ili aril ili heteroaril grupama.
U još jednom preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, R<1>se odabira iz grupe čiji je sadržaj jedan aril ili heteroaril group opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se odabiraju iz grupe koja sadrži aril, heteroaril, halogen, alkoksi, sulfanil, pravi ili razgranati Ci-Cć-alkil.
R<2>se odabira iz grupe čiji je sadržaj H, karboksi, acil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil karboksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil acil, supstituisani ili nesupstituisani CpCs-alkil alkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C5-alkil amino-karbonil, supstituisani ili nesupstituisani CpCs-alkil aciloksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil acilamino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C5-alkil ureido, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil amino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfanil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfinil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonilamino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfoniloksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C6-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-Cs-cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Cr Cć-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cb-alkil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil aril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil aril, ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil heteroaril.
U preporučenom obliku, R<2>se odabira iz grupe čiji je sadržaj karboksi, acil, supstituisani ili nesupstituisani alkoksikarbonil, aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil karboksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil acil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil alkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C5-alkil aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil aciloksi, supstituisani ili nesupstituisani CpCs-alkil acilamino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil ureido, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil amino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfanil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C5-alkil sulfinil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfonilamino, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil sulfoniloksi, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
Još specifičnije, R<2>može biti jedna grupa Ci-C3-alkil-A-R<5>, naznačeno time da :
AjeO iliN-B-R6.
Bje veza, amino kiselinski ostatak (na pr. alanin, fenilalanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, glicin, metionin, triptofan, treonin, serin, itd.), (C=0), (C=0)-0, (C=0)-NR<7>, ili S02.
R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koja sadrži H, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkeniI aril ili heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil aril ili -heteroaril.
R<5>i B-R<6>(pre svega ako je B veza), i isto tako R<6>i R<7>(ako je B jednako (C=0)-NR<7>), uz odgovarajuće atome azota za koje su vezani, mogu opciono da formiraju supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkilne prstenove.
U obliku koji se još više preporučuje, R2 je Ci-C3-alkil-A-R<5>naznačeno time da A bude O i R<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>gde je B veza, a R<5>i R<6>su nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koje sadrže supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cs-alkil, na pr. Ci-C3-alkil hidroksi, C\-Cj-alkiI karboksi, Ci-C3-alkil aminokarbonil, Ci-C3-alkil alkoksikarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C3-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C3-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C3-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C|-C3-alkil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C)-C3-alkil hidroksi, supstituisani ili nesupstituisani C]-C3-alkil karboksi, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C3-alkil aminokarbonil, supstituisani ili nesupstituisani Cj-C3-alkil alkoksikarbonil.
U skladu sa još jednim preporučenim oblikom, R2 je supstituisani ili nesupstituisani fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, ili pirid-4-il.
Pomenuti fenil, pirid-2-il, pirid-3-iI, ili pirid-4-il sredine mogu opciono biti supstituisani sa najmanje jednim supstituentom odabranim iz grupa koje sadrže H, hidroksi, halogen, karboksi, acil, aminokarbonil, acilamino, CrC3-alkil amino, C|-C3-alkil alkoksi, Ci-Cs-alkil karboksi, Ci-C3-alkil acil, Ci-Cs-alkil aminokarbonil, Ci-C3-alkil acilamino, C1-C3-alkil ureido, Ci-C3-alkil sulfanil, Ci-C3-alkil sulfinil, G-C3-alkiI sulfonil, Ci-C3-alkil sulfonilamino. Most preporučeni supstituents are metoksi, karboksi-metoksi, hidroksi-metil, karboksimetil, sulfoniloksimetil, dimetilaminometil, 4-morfolinilmetil, 1-piperidinilmetil, 1-pirolidinilmetil, (4-metil-l-piperazinil)-metil, etoksi, 2-metoksietoksi, 2-hidroksietoksi, 2-karboksietoksi, 2-sulfoniloksi-etoksi, 2-(dimetilamino)etoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 2-(l-pirolidinil)etoksi, 2-(l-piperidinil)etoksi, 2-(4-metil-l-piperazinil)etoksi, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, 2-karboksietil, 2-sulfoniloksietil, 2-(dimetilamino)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(l-pirolidinil)etil, 2-(l-piperidinil)etil, 2-(4-metil-l-piperazinil)etil, propoksi, 3-metoksipropoksi, 3-hidroksipropoksi, 3-karboksipropoksi, 3-sulfoniloksipropoksi, 3-(dimetilamino)propoksi, 3-(4-morfolinil)propoksi, 3-(l-pirolidinil)propoksi, 3-(l-piperidinil)propoksi, 3-(4-metil-l-piperazinil)propoksi, 3-hidroksipropil, 3-metoksipropil, 3-karboksipropil, 3-sulfoniloksipropil, 3-(dimetilamino)propil, 3-(4-morfolinil)propil, 3-(l-pirolidinil)-propil, 3-(l-piperidinil)propil, 3-(4-metil-l-piperazinil)propil.
R<3>se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani Ci-C6-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-Cć-alkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil, supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C3-Cg-cikloalkil ili supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil aril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani Ci-C3-alkil cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani Q-C3-alkil heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-Cg-alkenil-aril ili - heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil aril ili -heteroaril, karboksi, cijano, halogen, hidroksi, alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil.
m je jedan broj od 0 do 3 i nje jedan broj od 0 do 2.
R<4>se odabira iz grupe čiji je sadržaj supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cć-alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-aIkenil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C6-alkinil.
U posebno preporučenom obliku, R<1>je fenil supstituisani sa grupom koja se odabira iz pravog ili razgranatog CpCs-alkila ili arila, R<2>se odabira iz grupe čiji je sadržaj Ci-C3-alkil-A-R<5>naznačeno time da A bude O, a R<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>gde je B veza, a R<5>i R<6>koji su svaki nezavisno odabrani iz grupa koje sadrže Ci-C3-alkil, C1-C3-alkil aril, C|-C3-alkiI heteroaril, Ci-C3-alkil-hidroksi.
U još više preporučenom obliku, R<1>je jedan bifenil ili jednatert- buti\fenil grupa, R<2>je C,-C3-alkil-A-R<5>, naznačeno time da A bude O, a R<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>, R<5>i R<6>su oba, nezavisno jedan od drugoga G-C3-alkil, Ci-C3-alkil aril, Ci-C3-alkil heteroaril, ili Ci-Cs-alkil hidroksi, Bje jedna veza, R3 je fluorine, m je bilo 0, 1, ili 2, i nje 0.
U još jednom posebno preporučenom obliku, R<1>je jedan bifenil ili jednatert- but\\fenil grupa, R2 je pirid-2-il, koji nosi jedan ili nekoliko supstituenata koji su odabrani iz grupa koje sadrže H, OH, alkoksi, Ci-C3-alkil amino, Cj-C3-alkil hidroksi, Ci-C3-aIkil karboksi, G-C3-alkiI sulfoniloksi, R<3>je fluorine, mje bilo 0, 1, ili 2, i nje 0.
Jedinjenja ovog pronalaska su pre svega ona iz grupa koja sadrže: (2i?)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(71S)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2/?)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-//-[(^)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2JR)-3-[(4-/ć>^-butilfenil)sulfonil]-A^-[(75)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2/?)-A^-[(71S)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-3-[(4-te^-pentilfenil)sulfonil]-l,3-tijazo-lidine-2-karboksamid
(2^-2-({[3-([l,I'-bifenilJ-4-ilsulfonil)-I,3-tijazolidin-2-il]karbonil}arnino)-3-fenilpropanoičnu kiselinu
(25)-2-[({3-[(5-hloro-3-metil-l-benzothien-2-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-3-fenilpropanoičnu kiselinu
(2^-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-((/5)-3-{metil[2-(2-piridinil)etil]amino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
( 2S)- 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsuIfonil)-iV-[(/S)-1 -fenil-2-propenil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2<S)-3-([ 1,1 '-bifenilj^-ilsulfoniO-^-K/^-S-Cdietilamino)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2- karboksamid
( 2S)- 3-([\, 1 '-bifcnilH-ilsulfoniO-TV-K/^-S-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-
karboksamid
(250-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(^)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-^ karboksamid
(2S>3-([ 1,1 M3ifenil]-4-ilsulfonil)-A^ 1,3-tijazolidin-2-karboksamid
(25)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{(75)-3-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (25)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{(/5)-3-[2-(2-hidroksietil)-l-piperidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (25) -3-([ 1,1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{(71S)-3-[4-(2-metoksifenil)-1 -piperazinil]-1 - feni lpropi 1} -1,3 -tij azol idin-2-karboksam id (26) -3-[(4-/ert-butilfenil)sulfonil]-Af-[(75)-3-hidroksi-l -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid (25)-3-fenil-2-{[(3-{[5-(2-piridinil)-2-tienil]sulfonil}-l,3-tijazolidin-2-il)car-bonil]amino}propanoic kiselina (25)-7v'-[(75<r>)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-3-[(4-/er/-pentilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (25)-7V-{(75)-3-[benzil(metil)amino]-l-fenilpropil}-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3- ([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-(l-fenil-3-{[(25)-tetrahidro-2-furanilmetil]ami^^propil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(l-fenil-3-{[2-(l-piperidinil)etil]arnino}propil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l, 1 '-bifcnil]-4-iIsulfonil)-7V-(l -fenil-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino} propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(l-fenil-3-{[2-(3-piridinil)etil]amino}propil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l, r-bifenil]-4-ilsulfonil)-Ar-(l -fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2,3-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2,4-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<T->(2,5-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-jV-(2,6-difluorobenzil)-1,3-tijazoIidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-(2-hloro-4-fluorobenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<r->(2-fIuorobenziI)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-Ar-(2-furilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2-metoksibenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<r->(2-metilbenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-yV-(2-feniIpropil)-1,3-tijazoI idin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(2-tienilmetil)-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-(3,4-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[(27?)-2-hidroksi-2-feniletil]amino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsuIfonil)-A^-(3-{[(25)-2-hidroksipropil]amino}-l-fen tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-iIsulfonil)-Af-(3-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}-l-fen tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-(3-{[2-( 1 H-indol-3-il)etil]amino}-1 -fenilpropil)-l ,3-tijazoIidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-iIsulfonil)-A^-(3-{[2-(l-metil-2-pirolidinil)etil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-l-fenilpropil)-^ tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[2-(dimetilamino)etil]arnino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<A->(3-{[3-(2-okso-l-pirolidinil)propil]amino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(3-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-yV-(3-{metil[(7/^)-l -feniletil]amino}-l -fenil-propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-(3-{metil[(;S)-l-feniletil]arnino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenill^-ilsulfoniO-TV-CS-fmetil^^-piridiniOetiljamino} -1 -fenil-propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-//-(3-hloro-4-fluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([ 1,1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-(3-fluorobenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vr-(3-hidroksi-l -fenilpropil)- l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<T->(3-metilbenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifeniI]-4-ilsulfonil)-7vT-(3-fenoksi-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-iIsulfonil)-/v<r->(3-piridinilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(4-fluorobenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<r->(4-fenoksibenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-i lsulfonil)-7V-[( 1,5-dimetil-1 H-pirol-2-il)metil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-iV-[( 1 -oksido-2-piridiniI)metil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 1-okside
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(7/?)-2-hidroksi-l-feniletil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(77?)-3-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-i lsulfonil)-/V-[(7S>1 -feniletil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(7lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-[(7?)-{6-[2-(dimetilarnino)etoksi]-2-piridinil}-(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(7?)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(5)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[l -(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]-1,3-tija-zolidine-2- karboksamid
3- ([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vr-[l-(2-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[l -(2-furil)-3-hidroksipropil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-iIsulfonil)-7V-[ 1 -(3,4-dihlorofenil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V<T->[l-(3-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[l-(3-furil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-<A>^-[l-(4-hlorofenil)-3-hidroksi<p>ro<p>il]-l,34ijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[l-(4-hlorofenil)etil]-l,3-tijazolidin-2-karboks^
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[ 1 -(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-[l-(4-fluorofenil)etil]-l,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[l-fenil-2-(l-pirolidinil)etil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l J'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[l-fenil-3-({[(7.S,,2/?,37?,55')-2,6,6-trirnetilbiciklo-[3.1.1]hept-3-il]metil}amino)propil]-l,3-tijazolidin-24carboksamid 3-([ 1,1 '-bifeniI]-4-ilsulfonil)-7V-[l -fenil-3-( 1 -piperazinil)propil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenilM-ilsulfonil)-/^ karboksamid
3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[l -fcnil-3-( 1 -pirolidinil)propil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[2-(4-morfolinil)-l-feniletil]-l,3-tijazoiidiri-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-Ar-[2-(dimetilamino)-1 -feniletil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfoniI)-A^-[3-((3^)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidro-2(lH)-iso-kvinolinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-((35)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidro-2( 1H)-isokvinolinil)-l -fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(l ,3-diokso-l ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1 - fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-(2,5-dihidro-1 H-pirol-l-il)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-(3,5-dimetil-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(3,6-dihidro-1 (2H)-piridinil)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazol idin-2-karboksam id
3-([l, 1 '-bifenil]-4-Hsulfonil)-yV-[3-(3-hidroksi-1 -piperidinil)-1 -fenilpropil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-yV-[3-(3-hidroksi-1-pirolidinil)-1-fenilpropil]-1,3-tijazol idin-2-karboksam id
3-([1,1 *-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(3-metil-I -piperidinil)-] -fenilpropil]- 1,3-tijazolidin-2- karboksamid
3- ([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-(4-hidroksi-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(4-hidroksi-4-fenil-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsuIfonil)-7vr-[3-(4-metil-l-piperazinil)-l-fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2- karboksamid
3- ([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(4-morfolinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-[3-(dietilamino)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[3-(dimetilamino)-l -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-iIsulfonil)-7v'-[3-hidroksi-l-(2-metoksifenil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-hidroksi-l-(2-metilfenil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-Ar-[3-hidroksi-l-(3-metoksifenil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-jV-[3-hidroksi-1 -(3-piridinil)propil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<r->[3-hidroksi-l-(4-metoksifenil)propil]-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid
3-([l, 1 '-bifenil]-4-iIsulfonil)-^-[3-hidroksi-1 -(4-metilfenil)propil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[fenil(2-piridinil)metil]-13-tijazolidin-24carboksamid 3K[U'-bifenil]-4-ilsulfonil^ karboksamid
3-([l,l'-biferiil]-4-ilsulfonil)-A^-{l-fenil-3-[(2-fenilpropil)amino]propil}-l,3-tijazolidin-2- karboksamid
3- ([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-{l-feniI-3-[(2-piridinilmetil)amino]propil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-{l-fenil-3-[(3-piridinilmetil)amino]propil}-l,3-tijazolidin-24carboksamid
3-([l,l'-biferiil]-4-ilsulfonil)-jV-{l-feriil-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1, l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-{ 1 -fenil-3-[4-( 1 -pirolidinil)-1 -piperidinil]propil} -1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifeni!]-4-ilsulfonil)-7v<T->{3-[(2-furilmetil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-24carboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-iIsulfonil)-A^-{3-[(2-furilmetil)amino]-l-fenilpropil} -l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksi-2-feniletil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<f->{3-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-^- {3-[(2-hidroksicikloheksil)amino]-1 -fenilpropil} -1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksietil)amino]-l-fenilpropil}-1,3-tijazolidin-2- karboksamid
3- ([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksipropil)amino]-l-fenilpropil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{3-[(2/?)-2-(hidroksimetil)pirolidinil]-l-fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(27?)-2-(metoksimetil)pirolidinil]-l-fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(25)-2-(metoksimetil)pirolidinil]-l-fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-<y>V-{3-[(3,5-difluorobenzil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,T-bifenil]-4-ilsulfonil)-<y>V-{3-[(3-hidroksi-3-fenilpropil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(3-hidroksipropil)amino]-l -fenilpropil} -1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-{3-[(ii?)-3-hidroksipirolidiniI]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(4-fluorobenzil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-{3-[[3-(dimetilamino)propil](metil)arnino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsuIfonil)-A^-{3-[2-(hidroksimetil)-l-piperidinil]-l-fcnilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[3-(hidroksirnetil)-l-piperidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2 karboksamid
3-([l,l'-bifenil]-4-ilsuifonil)-A^-{3-[4-(2-hidroksietil)-l-piperidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[4-(hidroksimetiI)-l-piperidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-{3-[metil(2-feniletil)amino]-l-fenilpropii}-l,3-t ij azo 1 i din-2-karboksam id
3-[(3',4'-dihloro[l, 1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-/V-[ 1 -(2-furil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
34(4'-hloro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-A<f->[l-(2-furil)-3-hidroksipropiI]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-7V-(2-piridinilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-7v'-{4-[({[(2-etilheksil)amino]karbonil}amino)metiI]benzil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-hlorofeniI)sulfonil]-A^-{4-[({[(2-feniletil)amino]karbonil}amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-A<f->{4-[({[(4-metilbenzil)amino]karbonil}amino)metil]benzil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4'-fluoro[l, 1 ,-bifeniI]-4-il)sulfoniL]-JV-[l -(2-fiiril)-3-hidroksipropil]-1,3-tija-zolidine-2- karboksamid
3- [(4-jodofenil)sulfonil]-7vT-{4-[({[(4-metilbenzil)amino]karboniI}amino)mctil]-benz 1,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-re^-butilfenil)sulfonil]-A^-(l ,2-difeniletil)-13-tijazolidin-2-karboksarriid 3-[(4-/e^butilfenil)sulfonil]-A<f->(l-feniletil)-13-tijazolidin-24carboksamid 3-[(4-/ert-butilfenil)sulfonil]-jV-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i'l)-1:3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-/e^butilfenil)sulfonil]-A<f->(2-furilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksarnid 3-[(4-re^butilfenil)sulfonil]-A<r->(2-fenilpropil)-13-tijazolidin-24carboksamid 3-[(4-/e/-?-butilfenil)sulfonil]-7vT-(3-hidroksi-l -fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-rm-butilfenil)sulfonil]-/v'-(3-piridinilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksarnid 3-[(4-te/-/-butilfenil)sulfonil]-7V-[2-(lH-indol-3-il)-l-metiletil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-^e^/-butilfenil)sulfonil]-A<r->{[l-(4-hlorofenil)ciklopropil]metil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-[(4-te/-/-butilfenil)sulfonil]-7v<r->{4-[3-(dimetilamino)propoksi]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-{[5-(3-isoksazolil)-2-tienil]sulfonil}-7vT-{4-[({[(2-feniletil)amino]karbonil}-amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
etil {4-[(35)-3-({[(25)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}-amino)-3-fenilpropil]-l-piperaziniI}acetate
metil [[(55)-3-({[(25)-3-([lJ'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}-am ino)- 3 -fen i lprop i 1] (meti l)am i no] acetate
7<V->(2,2-difeniIetil)-3-(8-kvinolinilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid jV-(2-aminobenzil)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid JV-(3-{[2-(acetilamino)etil]amino}-l-fenilpropil)-3-([l,l'-bifeniI]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
jV-(3-amino-l-fenilpropil)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamiđ
jV-(3-aminobenzil)-3-[(4-fer/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid iV-(3-hidroksi-l-fenilpropil)-3-[(4-fenoksifeniI)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid jV-(4-aminobenzil)-3-[(4-te/-/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 7V-[(7i?)-l-benzil-2-hidroksietil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
7v<T->[(6-amino-3-piridinil)metil]-3-[(4-/er/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
/V-fl^l^-benzodioksol-S-ilH-hidroksipropin^^fUl'-bifenilj^-ilsulfoniO-l.S-tijazolidin-2-karboksamid
A^-[l-(l-benzofuran-2-il)-3-hidroksipropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
A^-[l-(2-furil)-3-hidroksipropil]-3-[(2'-metil[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
^-[l^-furiO-S-hidroksipropill-S-^'-metoksiCUl'-bifenin^-iOsulfonill-l^-tijazolidin-2-karboksamid
A^-[l-(2-furil)-3-hidroksipropil]-3-[(4'-metil[l, 1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
7v'-[3-(l-azepanil)-l-fenilpropil]-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
7V-[3-(4-acetil-l-piperazinil)-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidiri-2-karboksamid
A^-[3-(4-benzil-4-hidroksi-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
A^-[3-(acetilamino)-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
7V-[3-(benzilamino)-l-fenilpropil]-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
7V-[4-({[(heksilamino)karbonil]amino}metil)benzil]-3-(fenilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
<y>V-[4-({[(heksilamino)karbonil]amino}metil)benzil]-3-{[5-(3-isoksazolil)-2-tienil]sulfonil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
yV-{3-[(l-adamantilmetil)amino]-l -fenilpropil}-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-iIsuIfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
A<f->{3-[(27?)-2-(anilinometil)pirolidinil]-l-fenilpropil}-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
A^-{3-[(21S)-2-(anilinometil)piroIidinil]-l-fenilpropil}-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
A^-{3-[benzil(2-hidroksietil)amino]-l-fenilpropil}-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid ^-{S-tbenzi^metiOamino]-1 -fenilpropil}-3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
A^-{4-[({[(2-etilheksil)amino]karbonil}amino)metil]bcnzil}-3-[(4-jodofenil)-sulfonil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid
7v'-benzhidril-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid<y>V-benzhidril-3-(84cvinolinilsulfonil)-l,3-tijazolidin-24carboksamid A<r->bcnzil{3-[(4-/er^butilfenii)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}rnetanamin jV-benzil-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A<f->benzil-3-[(4-/er/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-24carboksamid
tert- but\\3-{[({3-[(4-/e^-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-metiljfenilkarbamat
te/7-butil5-{2-[({3-[(4-rerr-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-etil}-2-piridinilkarbamat
(3S)-3-({[(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-(2,6-difluorofenil)propil L-valinat
(3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]propil L-valinat
(3S)-3-({[(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil L-valinat
(3S)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-3-fenilpropil L-valinat
3-({[(3S)-3-({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil]amino}sulfonil)benzoična kiselina
(2S)-N-[(lS)-l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]^1,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(S)-(l-metilpiperidin-4-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(2-hloropiridin-4-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(6-hidroksipiridin-3-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-4-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2S)-3-[(4-jodofenil)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-2-i!)metil]-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[[5-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-ii](fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
metil 2-metil-2-(4-{[2-({[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}karboni 1)-1,3-tijazolidin-3-il] sulfonil} feni l)propanoat
(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(lS)-l-(4-lfuorofenil)-3-hidroksipropil]-13-tijazolidi 24^arboksamid
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metiI]-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid
(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-{(lS)-3-[metil(metiIsulfonil)amino]-l-fenil-propil}-l,3-tijazolidin-2 karboksamid
3-{[4-(2-fluoro-l, 1 -dimetiletil)fenil]sulfonil} -N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid
(2S)-3-[(4-bromofenil)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
(3S)-3-fenil-34({(2S)-34(4-vinilfenil)sulfoniI]-13-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-propil L-valinat
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[{5-[2-(dimetilamino)etoksi]piridin-2-il}(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[[6-(dimetilamino)piridin-3-il](fenil)metil]-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid
3-(bifeniI-4-ilsulfonil)-N-[fenil(l-L-valilpiperidin-4-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
Još jedan aspekt ovog pronalaska je je korišćenje novih jedinjenja formule (I) kao leka.
Još jedan predmet ovog pronalaska je proces za pripremu derivava l,3-tijazolidin-2-karboksamida u skladu sa formulom (I).
Derivati l,3-tijazolidin-2-karboksamid koji su dati kao primer u ovom pronalasku mogu se pripremati iz gotovih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Jano je da tamo gde je navedeno da postoje tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. reakcione temperature, vreme, molovi reagensa, rastvarači itd.), ostali eksperimentalni uslovi mogu takođe da se koriste, ako nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju s različitim reagensima ili rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove određuje the stručnjak za ovu oblast, koristeći rutinske procedure za optimalizaciju.
Po pravilu, derivati l,3-tijazolidin-2-karboksamida iz ovog pronalaska mogu da se dobiju pomoću nekoliko pristupa sinteze, koristeći prrotokole kako za fazu rastvora tako i za čvrstu fazu.
Po jednom procesu, kako je ilustrovano na grafikonu 1 dole, derivati l,3-tijazolidin-2-karboksamida u skladu sa opštom formulom (I), po kojoj su R<1>, R<2>, R<4>, G' i n kako je gore definisano, mogu da se pripreme od odgovarajućih jedinjenja karboksilne kiseline (III), amina (IV), i sulfonil hlorida (VI), koristeći standardne protokole hernije faze rastvora, koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast. Intermediati formule V, naznačeno time daje PG odgovarajuća vV-protektivna grupa (kao što su Boe, Fmoc, Cbz, i ostale), može da se dobije iz odgovarajućih jedinjenja karboksilne kiseline (III) i amina (IV) korišćenjem standardnih uslova za kupliranje amida koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast. Uklanjanje TV-protektivne grupe( napr.,u slučajeivma u kojima PG biva Boe, korišćenjem razblaženog TFA u DCM, ili HC1 u mešavimana Dioksan/DCM), posle čega sledi tretman sa sulfonilhloridima (VI) u kombinaciji sa odgovarajućom bazom (kao što su TEA, DIEA, piridine, i ostali), dovodi do proizvoda sledeće opšte formule (I).
U skladu sa drugim procesom, ilustrovanim dole na Grafikonu 2, derivati 1,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (VII) mogu da uđu u reakciju sa sulfonil hloridima (VI), koristeći dobro poznate standardne hemijske protokole za fazu rastvora, kao što suna pr.uslovi Schotten-Baumann, koji daju međuproizvod opšte formule (VIII). Ovi drugi zatim mogu da uđu u reakciju sa aminima (IV) korišćenjem standardnih uslova za kupliranje peptida koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, da bi dali proizvode opšte formule (I).
U skladu sa još jednim procesom, kako je ilustrovano na grafikonu 3, derivati estra 1,3-tijazoIidin-2-karboksilne kiseline (IX) mogu da reaguju sa sulfonil hloridima (VI), posle čega sledi saponifikacija esterskog dela korišćenjem standardnih reagenasa kao što su NaOH, HC1, Boron tribromid, KOSi(CH3)3, ili ostali, da se omogući izolacija odgovarajućih intermedijata karboksilne kiseline (VIII). Ovi drugi onda ulaze u reakciju sa aminima (IV) korišćenjem standardnih uslova za kupliranje amida koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast da se dobiju proizvodi opšte formule (1).
Racemijski derivati l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (III), (VII), i (IX) prikazani na Grafikonima 1-3 su dobijeni iz komewrcijalnih izvora, ili ili pripremljeni iz komercijalno dostupnih početnih materijala pomoću standardnih metoda detaljno opisanih u stručnoj literaturi.
Sulfonil hloridi (VI) prikazani na Grafikonima 1-3, naznačeno time da R<1>bude kako je gore opisano, su ili komercijalno dostupni ili pripremljeni pomoću standardnih metoda dobro poznatih stručnjaku za ovu oblast,napr.Tretmanom odgovarajućih sulfoničnih kiselina (X) sa hlorinacijskim agensima, kao što su,na pr.,SO2CI2, SOCI2, dimetilfosgeniminijum hlorid, i ostali, ili tretmanom odgovarjućim prekursorom (XI) sa hlorosulfonilacijskim reagensom, kao što je,na pr.CISO3H (vidi Grafikon 4).
Sulfonične kiseline (X) i prekursori (XI) su bilo dobijeni iz komercijalnih izvora ili sintetizovani iz komercijalnih početnih materijala, korišćenjem standardnih metoda dorbo poznatim stručnjacima za ovu oblast, od kojih suprimeri nekih dati na Grafikonu 5 i i dole u tekstu opisani u Primerima. Tako,na pr.,bromobenzenesulfonati (XII) mogu da reaguju sa boronskim kiselinama (XIII) u prisustvu paladijum katalizatora da se dobiju sulfonične kiseline (X). Alternativno, bromobenzenesulfonati (XII) mogu da se konvertuju u odgvoarajuće sulfonične estre (XIV) tretmanom sa,na pr.,tionil hloridom praćeno 2-metil-l-propanolom. Sulfonični esteri (XIV) onda mogu da se transformišu u odgovarajuće derivate boronične kiseline (XV) korišćenjem,na pr.,triizopropilborata u prisustvu n-butillitijuma. Paladijum(O) katalizovan unakrsnim kupliranjem između derivata boronične kiseline (XV) i odgovarjućeg supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili heteroaril halida daje željene sulfonične kiseline (X).
Aminska jedinjenja (IV) prikazana na Grafikonima 1-3, naznačeno time da R<2>i G' kako je gore definisano, su bilo dobijeni iz komercijalnih izvora ili dobijeni iz komercijalnih početnih materijala korišćenjem standardnih protokola dobro poznatima stručnjaku za ovu oblast, kako je pokazano dole na Grafikonima i ilustrovano dalje u Primerima.
U onim slučajevima u kojima su R<2>i G' supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril sredine, ova aminska jedinjenja (IV) mogu da se dobiju korišćenjem,napr.,procesa pokazanog na Grafikonu 6. Dalje, supstituisani ili nesupstituisani aromatični ili heteroaromatični aldehidi (XVI) reguju sa komercijalno dostupnim aminoalkoholima (XVII) da se dobiju odgovarajući imini (XVIII), posle čega se dodaju karbanion vrste (XIX), kao što su,napr.,Grignard reagens, organokuprat ili organolitijum reagensi, ili ostali, korišćenjem standardnih uslova dobro poznatih stručnjacima za ovu oblast. Rezultantni sekundarni amini (XX) mogu potom da se konvertuju u odgvoarajuće primarne aminske analoge (IV) pomoću oksidativnog cepanja korišćenjem,na pr.,periodične kiseline, kao stoje dole opisano u Primerima. Ovaj proces omogućava i dobijanje optički čistih amina (IV<*>), pomoću optički aktivnih aminoalkohola (XVII<*>), kao što je dole opisano u Grafikonu 6.
Ovaj supstituisani ili nesupstituisani aril i heteroaril aldehidi (XVI ili XVI<*>) su bilo dobijeni iz komercijalnih izvora, ili dobijeni jednim od brojnih primerenih procesa detaljno opisanih u stručnoj literaturi i dobro poznatih stručnjaku za ovu oblast. Kao primer, jedan takav proces je prikazan na Grafikonu 7 i dole opisano u Primerima.
Ostali supstituisani ili nesupstituisani aril i heteroaril aldehidi (XVI<*>) su bilo dobijeni iz komercijalnih izvora, ili dobijeni jednim od brojnih primerenih procesa detaljno opisanih u stručnoj literaturi i dobro poznatih stručnjaku za ovu oblast. Kao primer, jedan takav proces je prikazan na Grafikonu 8 i dole opisano u Primerima.
U onim slučajeima u kojima su R<2>i G' supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili heterociklične sredine, aminska jedinjenja (IV) mogu da se dobiju korišćenjem,na pr,,procesa prikazanog na Grafikonu 9. Tako, supstituisani ili nesupstituisani aromatici (XVII<*>) se reaguju sa acilnim hloridima (XVIII<*>) da se dobiju odgovarajući ketoni (XIX<*>), ili pomoću reakcije supstituisanog ili nesupstituisanog litijatiranog aromatika (XXXXI<*>) sa derivatima nitrila (XXXXII<*>). Ovi ketoni (XIX<*>) se onda tretiraju hidroksilaminom da se dobije odgovarajući oksim (XXXXIIF). Dalja redukcija oksima (XXXXIII') sa odgovarajućim redukcionim agensom, korišćenjem standardnih uslova dobro poznatih stručnjacima za ovu oblast, omogućava pristup aminskog jedinjenja (IV) kao što je dole opisano u Primerima.
Ovi amini (IV) gde su R<2>i G' supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili heterociklične sredines, mogu da se dobiju iz ketona XIX<*>kao što je pokazano dole na Grafikonu 10, tretmanom odgovarajućim aminom (XXXXV) da se dobije jedinjenje XXXXVI po supstituciji nucleofila. Po narednim tretmanima koji su izneti gore na Grafikonu 9, odgvoarajući amini IV su izolovani kao čista jedinjenja.
Ova aminska jedinjenja (IV) prikazana na Grafikonima 1-3, u kojima R<2>predstavlja sredinu opšte strukture Ci-C6-alkil-A-R<5>, gde su supstituenti A i R<5>kako je gore definisano, su bilo komercijalno dostupni ili mogu da se dobiju korišćenjem,na pr.,jednog od procesa ilustrovanih primerima na Grafikonu 7-9 i dole opisano u Primerima. Posebno preporučeni process sastoji se od transformacije jedne funkcionalne sredine (R 2 ) u jednu drugačiju (R 2'), korišćenjem ma kog poznatog protokola za međukonverziju funkcionalnih grupa. Kako je ilustrovano na grafikonu 11, i dole opisano u Primerima, međukonverzija ove funkcionalne grupe može da se postigne bilo na nivou ili slobodnih amina (IV, IV), ili odgovarajuće zaštićenih amina (XXIV, XXIV), ili l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenja (V, V) ili (I, I'). Izbor najbolje strategije za sintezu biće boden prirodom funkcionalne grupe koije su u međukonverziji, i kompatibilnosti potrebnih reakcionih uslova sa drugim funkcionalnim grupama prisutnim u odgovarajućim jedinjenjima što će biti jasno svakom stručnjaku za ovu oblast. U najbolje preporučene početne materijale (IV), i odgovarajuće derivate (XXIV), (V), i (I), spadaju oni naznačeno time da R<2>bude -COOH i/ili -CH2COOH,t. j.,alfa-i/ili beta-amino kiseline, koje su bilo dobijene iz komercijalnih izvora ili dobijene nekim od brojnih procesa opisanih u literaturi. Od intermedijata (XXV) koji se iz njih deriviraju, u kojima je R kako je definisano na Grafikonu 11, široki spektar derivata, kao što suna pr.(XXVI)-(XXXVI), u kojima suR<4>, R<5>,R<6>,R<7>,n, G' i B kako je gore definisano, može da se dobije sekvencama reakcija uključujući oksidacije, redukcije,O-i N-alkilacije, reduktivne alkilacije i aminacije, lančane-elongacije, reakcije Mitsunobu, Acilaciju, debocilaciju, reakcije VVittig, acilacije, sulfonilacije i sve druge odgovarajuće transformatcije koje dovode do interkonverzije funkcionalne grupe, od kojih su neke kao primeri ilustrovane na Grafikonu 11. Primeri sinteze pokazani na Grafikonu 11 imaju za cilj da ilustruju koncept of interkonverzije funkcionalne grupe kako se primenjuje na jedinjenja opštih struktura (IV), (XXIV), (V), i (1), naznačeno time da R, R<2>i G' budu kako je definisano u gornjem opisu i na Grafikonu 11, i nisu prikazani tako da na bilo koji način ograničavaju obim pomenutog pristupa sintezi.
Procesi prikazani na gornjim Grafikonima, posebno Grafikonima 1-3, obično daju mešavine stereoizomera, kao što su diastereomeri i/ili enantiomeri, kada se koriste racemijski početni materijali (III), (IV), (VII), i/ili (IX), zbog prisustva najmanje jednog, najčešće dva, u nekim slučajevima tri ili više asimetričnih ugljenikovih atoma u jedinjenjima opšte formule (I). Cisti stereoizomeri mogu da se dobiju iz mešavine pomoću tekućih metoda separacije, uključujući,na pr.,fleš hromatografiju, HPLC, kristalizaciju, i ostale.
U skladu sa drugim procesom, manje složene mešavine stereoizomera do čistih stereoizomera mogu da se dobiju korišćenjem odgovarajućih optički čistih početnih materijala (III<*>), (IV<*>), (VII<*>), i/ili (IX<*>) za sinteze prikazane na gornjim Grafikonima, pre svega Grafikonima 1-3. Optički čisti amini (IV<*>) su bilo dobijeni iz komercijalnih izvora ili tekućim metodama poznatim stručnjaku za ovu oblast, uključujući stereoselektivnu hemijsku sintezu, hemijsku rezoluciju, enzimsku rezoluciju, ili njihove kombinacije, kao što je ilustrovano na Grafikonu 12 i u primerima koji slede. Tako, optički čisti amini (IV<*>) mogu da se dobiju,na<pr>,adaptiranjem procesa prikazanog na Grafikonu 6 gore, pomoću hiralnog pomoćnika (XVII<*>), kao što su,na pr.,valinol ili ostali, koji se dobijaju u optički čistoj formi bilo iz komercijalnih izvora ili pomoću standardnih metoda opisanih u literaturi (Grafikon 7-9, Primer A). Alternativno, kako je prikazano u Grafikonu 12 (Primer B), hiralni amini (IV<*>) mogu se dobiti pomoću enzimatske rezolucije odgovarajućih racemijskih prekursora (IV), i potom transformisati u druge hiralne amin (IV<*>) metodama interkonverzije standardnih funkcionalnih grupa, kao što su one prikazane na Grafikonu 11 gore. Slično dobijanju enantiomerno čistih amina (IV<*>), optički čisti derivati l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (III<*>), (VII<*>), i/ili (IX<*>) mogu se dobiti stereoselektivnom hemijskom sintezom, hemijskom rezolucijom, enzimskom rezolucijom, ili njihovom kombinacijom. Primers koji su navedeni gore i prikazani na Grafikonu 11 imaju za cilj da ilustriju pripremu optički čistih početnih materijala, i nemaju za cilj ni na koji način da smanje obim prinalaska.
U skladu sa još jednim procesom, kako je ilustrovano na grafikonu 13, intermedijati karboksilne kiseline (VIII) mogu da se reaguju sa aminima (IV) i da dovedu do odgovarajućeg i intermedijata karboksilne kiseline (Ia). Ovo primarno amidno jedinjenje (lb) izolovanoje posle formiranja anhidridne mešavine jedinjenja karboksilne kiseline (Ia) i tretmana viškom amonijaka. Dehidratacija primarnog amida (lb) cijanuričnim hloridom omogućava pristup nitril derivatu (Ic), koji je potom tretiran hidroksilaminom da se dobije amidoksim (Id). Ovaj amidoksim intermedijat (Id) je onda reagovan sa priključenom karboksilnom kiselinom korišćenjm standardnih uslova kupliranja amida i zagrevan da se omogući cilizacija i formacija finalnog jedinjenja oksadiazola primenom uslova koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast da se dobiju proizvodi opšte formule (I).
Grafikon 13
Proces koji je dalje opisan prikazuje sintezu derivata l,3-tijazolidin-2-karboksamida opšte formule (I) metodom faze rastvora. Po još jednom pristupu, derivati 1,3-tijazolidin-2-karboksamida formule (I), naznačeno time da supstituenti R<1>, R<2>, R<4>, G' i n kako je gore definisano, budu pripremljeni protokolima čvrste faze, kao što su,na pr.,oni prikazani u Grafikonima 1-12 i dole opisano u Primerima. Prema tome, ispunjeni krugovi simbolizuju perlice smole za koje se vezuju odgovarajuća jedinjenja tokom sinteze čvrste faze. Tako, odrgovarajuće iV-zaštićene l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (III) se reaguju,na pr.,sa Kaiser oksim smolom koristeći,na pr.,standard karbodiimid-osredovanje uslove kupliranja koji su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe. Rezultujući intermedijati se tretiraju sulfonil hloridima (VI) u prisustvu jedne baze, dajući za smolu vezane intermedijate opšte formule (XXXIX). Da bi se dobila finalna jedinjenja opšte formule (I), spoj za smolu se čepa produženim tretmanom aminima (IV) i, u određenim slučajevima niskim procentima slabe kiseline, kao što je HOAc. Ostali derivati formule (I) pripremaju se korišćenjem poznatih modifikacija ili varijacija reakcione sekvence sa Grafikona. Uz gore pomenutu Kaiser oksim smolu smola, i drugi pomenuti reagensi, pre svega smole, poznate stručnjacima za ovu oblast, mogu da se koriste za sintezu čvrste faze jedinjenja opšte formule (I).
Ako gore pomenute opšte metode sinteze nisu primenljive za dobijanje jedinjenja u skladu sa formulom (I) i/ili neophodnih intermedijata za sintezu formule (I), treba primeniti odgovarajuće metode pripreme poznate stručnjacima za ovu oblast. Generalno, putevi sinteze za svako individualno jedinjenje formule (1) zavisiće od specifičnih supstitutenata svakog molekula i od odmah dostupnih neophodnih intermedijata; i opte takve faktore znaju i razumeju stručnjaci za ovu oblast. Za sve metode protekcije i deprotekcije videti, Philip J. Kocienski, in" Protecting Groups"
("Protektivne grupše"), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Ncw York, 1994 and, Theodora W. Greene i Peter G. M. VVuts in" Protective Groups in Organic Synthesis"
("Protektivne grupe u organskoj sintezi"), Wiley-Interscience, 1991.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se izolovati u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz evaporacije odgovarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljive kiseli dodatak soli jedinjenja formule II, koji sadrži bazni centar, može da se pripremi na konvencionalni način. Na primer, rastvor slobodne baze može da se tretira odgovarajućom kiselinom, ili čistom ili u odgovarajućem rastvoru, a dobijena so se može izolovati ili filtracijom ili evaporacijom pod reakcionog rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi bazni dodatak soli može se dobiti na analogan način tako što će se tretirati rastvor jedinjenja formule I odgovarajućom bazom. Oba tipa soli se mog uformirati ili interkonvertovati korišćenjem tehnika jonske izmene smola.
Finalni aspekt iz ovog pronalaska su intermedijati jedinjenja formule (Va) - naznačeno time da G' bude jedan fenil - kao što je iskorišćen u metodi kako je ilustrovano na grafikonu 1, pre svega za pripremu jedinjenja formule (Ia).
In pomenutoj formuli (Va), PG je H,R2, R<3>, R<4>, m i n su kako je definisano gore, pod uslovom da, taj R<2>ne može da bude vodonik.
Istotako, intermedijatna jedinjenja formule (VIII) su obuhvaćena ovim pronalaskom,
naznačeno time da R<1>bude jedan 1,1 '-bifenil ilitert-butUfenil sredina i R<4>i n kako je gore definisano.
Kada se koriste kao medikamenti, derivati tijazolidin karboksamida iz ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog sastava. Otuda, farmaceutski sastavi koji obuhvataju jedinjenje formule (II) i farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijent prema tome su takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Stručnjak za ovu oblast je svestan da postoji čitav spektar ovakvih jedinjenja nosača, razblaživača ili ekscipijentata koji su odgovarajući za pripremu famaceutskog sastava.
Jedinjenja ovog pronalaska, uz konvencionalno korišćeni adjuvant, nosač, razblaživač ili ekscipijent mogu da se stave u oblik farmaceutskih sastava i i njihovih jedinica doziranja, i takvim oblicima mogu se koristiti u čvrstom stanju, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tečnom kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili kapsule punjene istima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih injektabilnih rastvora za parenteralnu (uključujući i supkutanu upotrebu). Ovakvi farmaceutski sastavi i jedinice oblika doziranja thereof may comprise ingredients in conventional proporcije, with ili vvithout additional active jedinjenja ili principles, i such jedinice oblika doziranja mogu da sadrže ma koju odgovarajuću delotvornu količinu aktivnog sastojka koji odgovara nameravanom rasponu dvevnog doziranja koji će se koristiti.
Farmaceutski sastavi koji sadrže derivate tijazolidin karboksamida ovog pronalaska
mogu se pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i obuhvatati najmanje jedno aktivno jedinjenje. Po pravilu, jedinjenja ovog pronalaska se daju u farmaceutski delotvornoj količini. Količinu ovog jedinjenja koja se zapravo daje tipično će određivati lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se leči, the odabrani način davanja, konkretno jedinjenje koje se daje, godine starosti, telesnu težinu, i odgovor individualnog pacijenta, trežinu njegovih simptoma, i slično.
Farmaceutski sastavi iz ovog pronalaska mogu se davati na različite načine uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, i intranazalni. Ovi sastavi za oralnu administraciju mogu imati oblik tečnih rastvora ili suspenzije, ili praškova u refuzi. Međutim, mnogo je uobičajenije da se ovi sastavi pakuju u jedinice oblika doziranja da se olakša precizno doziranje. Izraz "jedinice oblika doziranja" se odnosi na fizički razdvojene jedinice pogodne kao jedinice za doziranje za ljude i druge sisare, gde svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog materijala za koju je izračunato da dovodi do željenog terapijskog dejstva of u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom. Tipične jedinice oblika doziranja uključuju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili ili špriceve sa tečnošću ovog sastava ili pilule, tablete, kapsule ili slično u slučaju čvrstog sastava. U takvim sastavima, derivat tijazolidin karboksamida je obično manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili po mogućstvu od oko 1 do oko 40% težinski) gde oststak čine različiti dodaci ili nosači i sredstva koja pomažu procesiranje da se dobije željeni oblik doziranja.
Tečni oblici pogodni za oralni način davanja mogu da uključuju odgovarajući vodeni ili nevodeni nosač sa puferima, agensima za suspenziju ili dispenziju, bojama, aromama i slično. Čvrsti oblici mogu da obuhvate, na primer svaki od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što su mikrokristalna celuloza, guma tragant ili želatin; neki ekscipijent kao što su škrob ili laktoza, a agenz za razgradnju kao što su algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao stoje magnezijum stearat; agenz koji pomaže gutanje kao stoje koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin; ili a neki agens za poboljšavanje ukusa i arome, kao što su pepermint, metil salicilat, ili ukus pomorandže
Sastavi koji se ubrizgavaju u vidu injekcija se tipično baziraju na injektabilnoj sterilnom fiziološkom rastvoru ili puferovanom fosfatnom slanom rastvoru ili drugim injektabilnim nosačima poznatim u struci. Kao što je gore pomenuto, derivat tijazolidin karboksamida formule (I) u takvim sastavima je tipično manja komponenta, često u rasponu od 0.05 do 10% težinski, gde preostali deo otpada na injektabilni nosač i slično.
Gore opisane komponente za sastave koji se daju oralno ili u injekcijama su samo
reprezentativne prirode. Dodatni materijali kao i tehnike procesuiranja i slično izneti su u Osmom deluRemingtonove knjige Pharmaceutical Sciences("Farmaceutska nauka"), 17.o izdanje, 1985, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koja je pozivom na istu uključena u ovu prijavu.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju i u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem ili iz sistema za kontrolisano oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje smogu se naći u odgovarajućim poglavljima navedene
Remingtonove knjige Pharmaceutical Sciences.
U tekstu koji sledi navedeni pronalazak će biti ilustrovan uz pomoć nekih primera koji nisu dati da bi na bilo koji način ograničili obim ovog pronalaska. U pratećim primerima koristiće se sledeće skraćenice: min (minut), hr (sat), g (gram), mmol (milimol), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalenata), ml (mililitar),\ x\(mikrolitar), ACN (acetonitril), Boe (butoksikarbonil), Cbz (karboksibenzil), CDCb (deuterisani hloroform), cHex (cikloheksanes), dba (dibenziliden aceton), DCM (dihlorometane), DEAD (dietilazodikarboksilat, DIC C (diizopropil karbodiimid), DIEA (diizopropil etilamin), DMAP (4-dimetilaminopiridin), DMF (dimetilform-amid), DMSO (dimetilsulfokside), DMSO-^6(deuterated dimetilsulfokside), EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimide hidrohloride), EtOAc (etil acetate), Et20 (dietil eter), Fmoc (9-fIuoreniImetoksikarbonil), HOBt (l-hidroksibenzotriazol), K2CO3(kalijum karbonat, MgS04(magnezijum sulfat), MsCI (metilsulfonil hlorid), MTBE(/m-butilmetil eter), NaH (natrijum hidrid), NaHCC>3 (natrijum bikarbonate), nBuLi (n-butillitijum), PCC (piridinium hlorochromate), PetEter (petroleum eter), QC1 (tetrabutilamonijum hlorid) ,rt (sobna temperatura), TBTU (0-benzotriazolil-<y>V,7v<r>,/v",A<n->tetrametiluronium-tetrafluoroborate), TEA (trietil amin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), TMOF (trimetilorthoformat), TMAD n{ N, N, N', N'-tetrametilazodikarboksamid ), TosCl (toluenesulfonil hlorid).
Primeri
Međuproizvod 1: Priprema amina opšte formule ( IVVdV*') ;na pr .,CRVfenil( 2-
piridiniPmetanamin
Metod A:
a) Protokol za formiranje the imin međuproizvoda ( XVIII)/( XVIII*) ; na pr., ( 2R)- 3-
metil- 2-{[( E)- 2- piridinilmetiliden] amino}-!- butanol
Anhidrovani MgSC>4 (50 g, 415 mmol, 4.15 eq) ijedan supstituisani aril ili heteroaril karboksaldehid,na pr.2-piridinekarboksaldehid (9.5 ml, 100 mmol, leq), dodati su u rastvor (tf)-(-)-2-amino-3-meti 1-1-butanol (10.32 g, 100 mmol) u suvi DCM (150 ml) na 0° C. Ova reakcija je praćena pomoću LC/MS. Ova mešavina je promešana na ovoj temperaturi tokom 2h25. MgS04 je isfiltriran i toDCM uklonjen uparavanjem da se dobije željeni proizvod (XVIII<*>),napr.(2/?)-3-metil-2-{[(£)-2-piridinilmetiliden]amino}-l-butanol kao žućkasto ulje (19.23 g, kvantitativni prinos).
'H NMR (300 MHz, DMSO); Glavni tautomer: 0.88 (m, 6H,CH( CH3) 2) ;1.88 (m, IH, C//(CH3)2); 3.03(m, 2H); 3.66 (m, IH); 4.51 (t,J=6.0Hz, IH); 7.43 (m, IH); 7.85 (m, IH); 7.96 (m, IM); 8.23 (s, IH); 8.62 (m, IH). M<+>(ESI<+>): 193.
b) Protokol za sililaciju međuproizvoda ( XVIII)•/'( XVIII*) ; na pr. ( 2R)- 3- metil- N- f( E)- 2-
piridinilmetiliden]- l-[( trimetilsilil) oksi]- 2- butanamin
Imin (XVIII<*>) koji je rezultat prethodnog koraka,napr.(27?)-3-metil-2-{[(£)-2-piridinilmetiliden]amino}-l-butanol (100 mmol) rastvoren je u suvi DCM (100 ml). TEA (15.3 ml, 110 mmol, 1.1 eq) i hlorotrimetilsilan (13.9 ml, 110 mmol, 1 .leq) dodat je u promešani rastvor. Ova reakcija je praćena pomoću LC/MS. Posle 2h30, reakcija je bila gotova. Rastvarač je uklonjenin vacuoi reziduum je preuzet u 500 ml Et20-Cikloheksan (1:1) i čvrsta faza je isfiltrirana. Organski rastvor je koncentrovanin vacuoda se dobije željeni proizvod,na pr.(27?)-3-metil-A^-[(/i)-2-<p>iridinilmetiliden]-l-[(trimetilsilil)oksi]-2-butanamin kao žućkasto ulje (25.5g, 96%).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 0.0 (s, 9H, Si(C//3)3); 0.89 (s, 6H, CH(C//3)2); 1-93 (m, IH, C//(CH3)2); 3.03 (m, IH); 3.63 (m, IH); 3.83 (m, IH); 7.25 (m, IH); 7.68 (m, IH); 8.0 (m, IH); 8.26 (s, IH); 8.60 (m, IH). M<+>(ESI<+>): 265.
c) Asimetrično dodavanje Grignardovog reagensa; na pr., ( 2R)- 3- metil- 2-{[( R)-fenil( 2- piridinil) metil] amino}- 1 - butanol ( XX)/'( XX*)
SIlilirani imin iz prethodnog koraka,napr.(2i?)-3-metil-7v'-[(/i)-2-piridinilmetiliden]-l-[(trimetilsilil)oksi]-2-butanamin rastvoren je u suvi THF (500 ml) i ovaj rastvor je ohlađen do -78° C. 1 M rastvora fenilmagnezijumbromida u THF (200 ml, 200 mmol, 2eq ) dodavanje kap po kap dok je ova mešavina promešana magnetskom šipkom. Ova mešavina je dalje mešana 2 sata na -78° C. Temperatura je polako povećavana do sobne temperature preko noći. Uzorak ove reakcione mešavine gašenje vodenim NaHC03i analiziran pomoću LC-MS da se detektuju O-sililirani produizvodi. Posle jedne noći, ova mešavina je gašena sa HC1 IM (250 ml) i ova mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok desililacija nije bila potpuna (posle lh, analiza LC/MS). Vodena faza je dalje acidifikovana uz dodatak 5M HC1 rastvora (20 ml). Vodena faza je oprana sa 300 ml cikloheksan/Et20 (2:1), onda učnjena bazonom sa 60 ml NaOH 5M na 0° C, a organski proizvodi su ekstrahovani sa Et20, sušeni (MgS04) i koncentrovani da se dobije željeni proizvod (XX<*>),napr.(27?)-3-metil-2-{[(i?)-fenil(2-piridinil)metil]amino}-l-butanol kao žućkasto ulje (22.9 g, 85% prinos, d.e. = 99%, određeno pomoću "H NMR).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 0.81 (m, 6H, CH(C//3)2); 1-76 (m, IH, C//(CH3)2); 2.29 (m, IH); 2.72 (br s, 2H); 3.23-3.60 (m, 2H, C//2OH); 4.87(d, IH, NC#Ar2); 6.97 (m, 2H, H arom.); 7.17 (m, 5H, H arom.); 7.41 (m, IH, H arom.); 8.42 (s, IH, H arom. Veći diastereomer, 99.5%), 8.70 (s, IH, H arom. manji diastereomer, 0.5%). M<+>(ESI<+>): 271.
d) Protokol za deprotekciju amina ( XX)/( XX*) ; na pr., ( R)- fenil( 2- piridinil) metanamin
U rastvor sekundarnih amina (XX)/(XX<*>) koji je dobijen u prethodnom koraku,na pr.
(2/?)-3-metil-2-{[(/?)-fenil(2-piridinil)metil]amino}-l-butanol (2.9 g, 10.73 mmol) u 25 ml MeOH/THF (9/1) dodat je metilamin 40% u vodi (10.2 ml, 118 mmol, 11 eq). Vodena periodična kiselina (8.3 g in 25 ml of water) dodavana je polako na 0° C u rastvor koji se meša. Ovaj gusti rastvor ostavljen je da se mesa na sobnoj temperaturi preko noći. Ova reakcija je praćena pomoću LC/MS. Posle jedne noći, voda (25 ml) je ddoata, mešavina je filtrirana i amin ekstrahovan 3 puta sa Et20. Organska faza je onda osušena sa MgS04i uparena da se dobiju željeni proizvodi (IV)/(IV<*>),na pr. ( R)-fenil(2-piridinil)metanamin kao žućkasto ulje (2.1 g, 95% prinos). Ovaj sirovi primarni amin je korišćen bez dodatne purifikacije.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13); 2.19 (br s, 2H, N//2); 5.26 (m, IH, NC/7Ar2); 7.15-7.44 (m, 7H, H arom.); 7.62 (m, IH, H arom.); 8.58 (s, IH, H arom.). M<+>(ESI<+>): 185.
Metod B:
a) Protokol za formiranje aldehid međuproizvoda ( XVI*) ; na pr., 5-[2- (dimetilamino) etoksi] piridin-2-karboksaldehid (Grafikon 8)
Mešavina 3-hidroksi-6-metilpiridina (57.5g, 0.529mol), 4-tosilhlorida (1 lOg, 0.58mol) i TEA (lOOmL) u suvom DMF (400mL) zagrevana je na 110°C pod N2tokom 16h. Reakciona mešavina ohlađena je do RT, razblažena vodom (3L). Dobijeni talog je filtriran, opran i osušen da se dobije sirovi [3-(4-tosiloksi)]-6-metiIpiridin (102g, 75%) kao bela čvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod korišćen je u sledećoj reakciji bez ikakvog prečišćavanja.
U rastvor [3-(4-tosiloksi)]-6-metilpiridin (lOOg, 0.38mol) u suvi CHC13 (2L) dodat je MCPBA (50% w/w, 200g, 0.57mol) u jednoj porciji. Reakciona mešavina je refluksovana for 4h, ohlađena na RT i čvrsta supstanca isfiltrirana. Ovaj filtrat je opran sa 20% Na2C03rastvora (3x1 L), osušen nad Na2S04i koncentrovan da se dobije 6-metil-3-(4-tosiloksi)piridin-jV-oksid (85g, 80%) kao čvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
U rastvor sirćetnog anhidrida (500mL) zagrejan na 90°C, dodat je 6-metil-3-(4-tosiloksi)piridin-7vr-oksid (80g) u malim porcijama tokom perioda od 2h. Reakciona mešavina je refluksovana for 16h under N2. Sirćetni anhidrid je izdestilovan. Dobijeni sirovi proizvod prečišćen je hromatografijom u koloni nad silika gelom (gradijent petroleum eter/CH2Cl2, 7:3 to 3:7) da se dobije 3-tosiloksi-6-acetoksimetilpiridin (55g, 57%) u vidu tečnosti.
Mešavina 3-tosiloksi-6-acetoksimetilpiridina (50g, 0.148mol) i NaOH (25g, 0.62mol) u 150mL vode je refluksovana tokom 15h. Reakciona mešavina je ohlađena na RT i neutralizovana koncentrovanom HC1. Ovaj rastvarač je uparen pod vakuumom dajući ostatak u vidu čvrste supstance, koji je suspendovan u etil acetatu (750mL) i zagrevan do 60°C tokom 30 min. uz mešanje. Suspendovani materijal je isfiltriran i ovaj filtrat je koncentrovan da se dobije 5-hidroksi-2-hidroksimetilpiridin (15g, 80%) kao čvrsta supstanca bledožute boje. Iskorišćena je u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
Mešavina 5-hidroksi-2-hidroksimetilpiridina (14g) i Mn02(100g) u izopropilalkoholu (600mL) mešana je pod N2tokom 20h. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom dajući sirovi proizvod kao čvrsta supstanca (12g). Suspendovan je u aceton/acetonitrilu (25mL od svakog) i ovaj čvrsti reziduum je isfiltriran. Oprana je mešavinom hladnog acetona/acetonitrila 1:1 da se dobije čisti 5-hidroksipiridin-2-karboksaldehid (3g) kao čvrsta supstanca.
Mešavina gornjeg 5-hidroksipiridin-2-karboksaldehida (4g, 0.032mol), K2CO3(14g, 0.097mol) u THF (lOOmL) zagrevana je na 60°C tokom 2h pod N2. 2-Dimetilaminoetilhlorid sveže je pripremljen od odgovarajuće HC1 soli (9.4g, 0.06mol) to u koju je kap po kap dodavan 20% NaOH rastvor (2 ekvivalenta) na 0°C. onda je dodavan kap po kap u gornju reakcionu mešavinu na 60°C. Reakciona mešavina je ostavljena da se meša 6h na istoj temperaturi. Po završetku, reakciona mešavina je ohlađena do RT, čvrsta supstanca je isfiltrirana i filtrate je koncentrovan pod vakuumom da se dobije očekivani sirovi proizvod. Zatim je prečišćen hromatografijom u koloni nad silika gelom (gradijent metanol u hloroformu od 0.1% do 2%) da se dobije željeni aldehid (XVI<*>),na pr.,5-[2-(dimetilamino) etoksi] piridin-2-karboksaldehid (3.25g, 51%) kao bezbojna tečnost.
b)Protokol za pripremu amina ( IV i IV*) ; na pr.,[2-({6-[(R)-amino(feniI)metil]piridin-3-il}oksi)etiI]dimetiIamin.
Koraci od a) to d) opisani u metodi A primenjeni su na aldehid (XVI<*>) iz prethodnog koraka,napr.,5-[2-(dimetiIamino) etoksi] piridin-2-karboksaldehid, dajući željeni amin (IV, IV<*>),napr.,[2-({6-[(R)-amino(fenil)metil]piridin-3-il}oksi)etil]dimetilamin (165 mg, 96% prinos). Ovaj sirovi primarni amin je korišćen bez dodatne purifikacije.
M<+>(ESf): 271.
Međuproizvod 2: Pripremanje racemijskih amina opšte formule( IV) ; na pr .. \( 6 -
hloropiridin- 3- il)( fenil) metil1amin; r( 2- hloropiridin- 4- il)( feniDmetillamin; 5-[ amino( feninmetinpiridin- 2- ol; 5-[ aminoffenil) metil]- 7vr, 7v'- dimetilpiridin- 2- amin; fd-
metilpiperidin- 4- iD( feniDmetil1amin.
Metod A:
a) Protokol za formiranje ketonskih međuproizvoda (XIX<*>);na pr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon.
Jedna karboksilna kiselina,na pr.,6-hloronikotinska kiselina (3.151 g, 20 mmol) rastvorena je u suvi DCM. Ova mešavina ohlađena je do 0°C. Dodat je oksalil hlorid (2.58 mL, 30 mmol) posle čega sledi DMF (77 u,L). Ova mešavina je mešana na 0°C tokom lh30, a zatim na RT preko noći. Ovi rastvarači su upareni. Ovaj sirovi proizvod rastvoren je u toluenu i ovi rastvarači su upareni ponovo da se dobije odgovarajući kiseli hlorid (XVIII<*>),na pr.,6-hloronikotinoil hlorid (2.886 g, 82% prinos). On je rastvoren u benzenu (50 mL) i AICI3(5.248 g, 39.4 mmol) je dodat. Ova mešavina je promešana preko noći na 80°C. Po hlađenju do RT, dodata je voda. Ove dve faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa dve porcije etil acetata. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom i osušeni nad MgS04, filtrirani i koncentrovani da se dobije željeni proizvod (XIX<*>),na pr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon kao žućkasto ulje (3.884 g, 67% prinos). On je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
'H NMR (300 MHz, CDCI3); 7.41-7.57 (m, 3H, H arom.); 7.64 (m, IH, H arom.); 7.73-7.83 (m, 2H, H arom.); 8.08 (dd,J=3.0, 9.0 Hz, IH, H piridin.); 8.76 (d,J=3.0 Hz, IH, Hpiridine). M+(ESf):218.
b) Protokol za formiranje oksimskih međuproizvoda (XXXXIII<*>);na pr., (6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanone oksim.
Ketone dobijen iz prethodnog koraka (XIX<*>),napr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon (435 mg, 2 mmol), rastvoren je u EtOH (40 mL). DIEA (1.027 mL, 6 mmol) i dodat je hidroksilamin hidrohlorid (417 mg; 6 mmol). Ova mešavina je zagrevana pod refluksom preko noći. Ovi rastvarači su uklonjeni. Rezultujuća sirova mešavina rastvorena je u etil acetatu (40 mL) i oprana je sa tri porcije vode. Ovaj organski sloj je osušen nad magnezijum sulfatom, filtriran i uparen da se dobije željeni proizvod (XXXXIII<*>),na pr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanone oksime (413 mg, 89% prinos). On je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13); 7.22-7.52 (m, 6H, H arom.); 7.75 (m, IH, H arom.); 8.45(d, J= 3.0 Hz,IH, H piridin). M+(ESI+): 233. M"(ESF): 231.
c) Protokol za redukciju oksima u primarne aminske međuproizvode (IV);na pr., [(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metil]amin.
Ovaj oksim dobijen iz prethodnog koraka (XIX<*>),napr.,(6-hloropiridin-3-il)(feniI)metanone oksim (368 mg, 1.58 mmol) rastvoren je u glacijalnoj sirćetnoj
kiselini (20 mL). Metalni Zn (1.034 g, 15.8 mmol) dodavanje u porcijama na RT. Ova reakcija je praćena pomoću LC-MS. Posle potpune redukcije oksimsk funkcionalnosti, reakciona mešavina je filtrirana i ovi rastvarači su bili upareni. Sirovi ostatak rastvoren je u DCM i oprana je sa tri porcije NaHCOssat. Onda je osušen nad MgS04, filtriran i uparen. On je dalje purifikovan hromatografijom u koloni nad silika gelom (DCM/MeOH 20:1 sa 2% NH4OH) da se dobije željeni proizvod (IV),napr., [(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metil]amin (188 mg, 54% prinos).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 5.18 (s, IH, CHNH2); 7.14-7.32 (m, 6H, H arom.); 7.61 (dd,J=3.0,6.0 Hz, IH, H piridine.); 8.37 (d,J=3.0 Hz, IH, H piridine). M<+>(ESI<+>): 219.
Metod B:
a) Protokol za aromatsku supstituciju međuproizvoda (XIX<*>);na pr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon sa natrijum alkolatom, dajući ketonske međuproizvođe (XIX<*>);
na pr.,(6-/ert-butoksipiridin-3-il)(fenil)metanon.
b) U jednu flašicu od 5 mL za mikrotalasnu reakciju dodati su NaH 55-65% u ulju (192 mg, 4.4 mmol) i suvi THF (2 mL), posle čega je dodat alkohol,na pr.,r-butanol..
Ova mešavina je zagrevana 30 min na 60°C. Međuproizvodi (XIX<*>);na pr., (6-hloropiridin-3-il)(fenil)-metanon (435 mg, 2 mmol)su rastvoreni u suvi THF (2 mL) i dodati u alkoholatni rastvor koji je prethodno pripremljen. Ova mešavina je zagrevana 40 min pod mikrotalasima na 100°C. Kada je reakcija bila gotova, voda i etil acetat su dodati. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dve porcije etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni dajući očekivani proizvod (XIX<*>),napr.,(6-te/-/-butoksipiridin-3-il)(fenil)metanon (191 mg, 37% prinos).
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.62 (s, 9H,fBu); 6.72 (d,J=6.0 Hz, IH, H arom.); 7.42-7.53 (m, 2H, H arom.); 7.58 (m, IH, H arom.); 7.71-7.80 (m, 2H, H arom.); 8.05 (dd,J= 3.0, 9.0 Hz, IH, H piridine.); 8.37 (d,J=3.0 Hz, IH, H piridine). [M-tBu+H]<+>(ESf): 200. M"(ESF): 255.
c) Protokol za pripremu primarnih aminskih međuproizvoda (IV);na pr., 5-[amino(fenil)metil]piridin-2-ol.
Ovaj protokol opisan u Metodi A koraci b) i c) primenjen je na međuproizvod (XIX<*>);napr.(6-fer/-butoksipiridin-3-il)(fenil)metanon, dajući željeni amin (IV),na pr.,5-[amino(fenil)metil]piridin-2-ol (160 mg, kvantitativni prinos). Tokom koraka redukcije sa Zn u AcOH, ova r-butil grupa je pocepana, dajući direktno odgovarajući piridin-2-ol. Ovaj sirovi primarni amin je iskorišćen bez dodatne purifikacije.
M+(ESf): 201.
MetodC:
d) Protokol za aromatičnu supstituciju međuproizvoda (XIX<*>);na pr.,(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon sa aminom, dajući ketonske međuproizvode (XIX<*>);na pr., (6-A<f>,A<f->dimetilaminopiridin-3-il)(fenil)metanon.
U bočicu od 5 mL za mikrotalasnu reakciju, međuproizvodi (XIX<*>);na pr., (6-hloropiridin-3-il)(fenil)metanon (217 mg, 1 mmol) se dodaje zajedno sa suvim THF (1.5mL) i 2M rastvor dimetilamina u THF (3 mL, 6 eq). Ova mešavina je zagrevana 120 min pod mikrotalasima na 180°C. Kada je reakcija bila gotova, dodata je voda. Vodeni rastvor je bazifikovan saNaOH 5M do pH 8. Zatim je ekstrahovan sa tri porcije etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene, dajući očekivani proizvod (XXXXVI),napr.,(6-/vr,V-dimetilaminopiridin-3-il)(fenil)metanon (88 mg, 39% prinos).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 3.19 (s, 6H, NMe2); 6.56 (d,J=9.0 Hz, IH, H arom.); 7.40-7.49 (m, 2H, H arom.); 7.53 (m, IH, H arom.); 7.68-7.76 (m, 2H, H arom.); 8.04 (dd,J=3.0, 9.0 Hz, IH, H piridin.); 8.60 (d,J=3.0 Hz, IH, H piridin). M<+>(ESI<+>): 227.
e) Protokol za pripremu primarnih aminskih međuproizvoda (IV);na pr., 5-[amino(fenil)metil]-/v<r>,7v'-dimetilpiridin-2-amin.
Protokol opisan u Metodi A koraci b) i c) primenjen je na međuproizvod (XXXXVI);
napr.,(6-7V,/v'-dimetilaminopiridin-3-il)(fenil)metanon, dajući željeni amin (IV),na pr.,5-[amino(fenil)metil]-A^-dimetilpiridin-2-amin (136 mg, 83% prinos). Ovaj sirovi primarni amin je iskorišćen bez dodatne purifikacije.
'H NMR (300 MHz, CDC13); 2.13 (br s, 2H, N/fc); 2.99 (s, 6H, NMe2); 5.06 (s, IH, C//NH2), 6.41(d, J= 9.0 Hz,IH, H arom.); 7.10-7.41(m, 6H, H arom.); 8.09 (d, J =3.0 Hz, IH, H piridin). M<+>(ESf): 228.
Metod D:
a) Protokol za boe protekciju amino ketonskih međuproizvoda (XIX<*>);na pr.,fenil(piperidin-4-il)metanon. b) Ovaj amino ketonski međuproizvod XIX<*>,na pr.fenil(piperidin-4-il)metanon hidrohlorid (1.129 g, 5 mmol) suspendovan je u DCM (25 mL). DIEA (0.94 mL, 5.5 mmol) je ddoat i rezultujuća inhomogena mešavina ohlađena je do 0°C. Di-tert-butil dikarbonat (1.20 g, 5.5 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca. Ova mešavina je promešana 5 min na 0°C i lh na RT. Kada je reakcija bila gotova, ona je oprana sa HC1 IN vodenog rastvora zatim sa NaHC03sat, slanim rastvorom i osušena nad MgS04. Posle filtracije i uparavanja, očekivani proizvod (XIX<*>),na pr., terr-butil4-benzoilpiperidin-l-karboksilat (1.333 g, 92% prinos) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, CDCb); 1.44 (s, 9H, Boe); 1.59-1.76 (m, 2H); 1.76-1.88 (m, 2H), 2.87 (m, 2H); 3.38 (m, IH); 4.14 (m, 2H); 7.41-7.49 (m, 2H, H arom.); 7.55 (m, IH, H arom.); 7.88-7.95 (m, 2H, H arom.). [M-tBu+H]<+>(ESf): 234. MTESI"): 288. c) Protokol za formiranje oksimskog međuproizvoda (XXXXIII<*>);na pr., tert-butU 4-[(Z)-(hidroksiimino)(fenil)metil]piperidin-l-karboksilat.
Ova procedura opisana je u metodi A korak b) i praćena je počevši od međuproizvoda XVIII<*>,napr., tert- but\\4-benzoilpiperidinl-karboksiIat (1,0 g, 3.46 mmol), dajući željeni proizvod XXXXIII<*>,na pr., /er/-butil 4-[(Z)-(hidroksiimino)(fenil)metil]piperidin-l-karboksilat u 94% prinos i 97% HPLC čistoće. On je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
'H NMR (300 MHz, CDC13); 1.42 (s, 9H, Boe); 1.35-1.58 (m, 2H); 1.58-1.84 (m, 2H), 2.62 (m, IH, glavni izomer), 2.63-2.82 (m, 2H); 3.39 (m, IH, minorni izomer); 4.12 (m, 2H); 7.20-7.51 (m, 5H, H arom.). [M-tBu+H]<+>(ESf): 249. MTESI"): 303. d) Protokol za redukciju oksimskog međuproizvoda XXXXIII<*>u primarni amin (IV);
napr., tert- butil4-[amino(fenil)metil]piperidin-l-karboksilat.
Ovaj oksimski međuproizvod XXXXIII<*>,napr., ter/-butil 4-[(Z)-(hidroksiimino)(fenil)metil]piperidin-l-karboksilat, rastvoren je u MeOH. Pd/C (10%) dodat i ova mešavina je postavljena pod 30 bar H2preko noći. Kada je reduckija bila potpuno gotova, rastvor je filtriran kroz celit i ovi rastvarači su upareni, dajući sirovi primarni amin. On je rastvoren u Et20 i ekstrahovan sa 3 porcije HC1 IN. Kombinovane kiselinske frakcije su oprane jednom porcijom Et20. Zatim je alkalizovan sa NaOH 5N. Alkalna vodena faza je ekstrahovana sa 3 porcije etera. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene, dajući primerni amin IV,napr., ter/-butil 4-[amino(feniI)metil]piperidin-l-karboksilat (729 mg, 68% prinos), koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
'H NMR (300 MHz, CDC13); 0.93-1.30 (m, 2H); 1.42 (s, 9H, Boe); 1.62 (m, IH); 1.82-1.98 (m, 2H); 2.59 (m, 2H), 3.61(d, 7= 9.0 Hz,IH); 4.10 (m, 2H); 7.19-7.35 (m, 5H, H arom.). M+ (ESI+): 291.
e) Protokol za redukciju boe grupe u tercijarni amin (XXXII);na pr.,1 -(1 - metilpiperidin-4-il)-1 -fenilmetanamin.
Međuproizvod XXXI,napr./er/-butil4-[amino(fenil)metil]piperidin-l-karboksilat (1.0 g, 3.44 mmol) rastvoren je u suvi THF (50 mL). LiAlH4(261 mg, 6.89 mmol) je dodavan u porcijama. Reakcija je zagrevana pod refluksom preko noći. Kako je reakcija je bila gotova, gašena je dodavanjem vode kap po kap (5 mL), posle čega je dodavan NaOH IN (5 mL) i H20 (5 mL). Ovak odobijena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom, osušena nad MgS04i uparena, dajući ovaj sirovi proizvod. Potom je purifikovana fleš hromatografijom (DCM/MeOH 20: 1 sa 2% NH4OH) da se dobije tercijarni amin XXXII,na pr.,1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1 -fenilmetanamin (444.6 mg, 63% prinos).
'H NMR (300 MHz,CDCl3); 1.12-1.53 (m, 4H); 1.62 (br s, 2H, N//2); 1.77 (m, IH); 1.83-2.03 (m, 2H); 2.22 (s, 3H,CH3) ;2.75 (m, IH), 2.91 (m, IH), 3.60 (d, 7=6.0 Hz, 1H); 7.18-7.35 (m, 5H, H arom.). M<+>(ESI<+>): 204. f) Enantiomersska separacija međuproizvoda (XXXII);na pr.,l-(l-metilpiperidin-4-il)-l-fenilmetanamin, pomoću hromatografije uz hiralnu podršku.
Oba enantiomera međuproizvoda XXXII,napr.l-(l-metiIpiperidin-4-il)-l-fenilmetanamin (5.00 g), separirani su na hiralnoj koloni (Chiralcell OD-H, 250 mm x 20 mm; 5 um granulometrija, Chiral Technologies Europe). Podeljeno u 35 injekcija, enantiomer (R) (2.344 g, r.t. = 5.897 min) i enantiomer (S) (2.552 g, r.t. = 7.898 min) su izolovani oba sa e.e. >99.8 % (određeno na analitičkoj Chiralcell OD-H, 250 x 4.6 mm, 5umgranulometriji, Chiral Technologies Europe) i 98% prinos. Apsolutna konfiguracija svakog enantiomera utvrđena je korelacijom sa biološkom aktivnošću finalnih proizvoda, znaući da proizvodi XXXII koji imaju (S)-2-supstituisani benzilamin su aktivniji od onih koji imaju (R)-2-supstituisani benzilamin.
1 -( 2- hloropiridin- 4- il)- 1 - fenilmetanamin
Prateći opštu Metodu A, a počinjući od 2-hloroisonikotinske kiseline, naslovno jedinjenje je dobijeno u 62% prinosu.
'H NMR (300 MHz, CDC13); 1.69 (s, 2H, N#2); 5.08 (s, 1H, CHNH2) ; 7.12-7.31 (m, 6H, H arom.); 7.34 (br s, 1H, H piridin.); 8.20 (d,J=6.0 Hz, IH, H piridin). M<+>(ESI<+>): 219. M"(ESI"):217.
Međuproizvod 3: Pripremanje amino alkohola opšte formule ( XXVI) ;na pr .,3- amino-3-( 2, 4- dimetilfenil)- l- propanol; 3- amino- 3-( 2- fluorofenil)- l- propanol; 3- amino- 3-( 4-fluorofeniD- l- propanol; 3- amino- 3-( 2, 6- difluorofenil)- l- propanol; 3- amino- 3-( 2-
metilfeniD- l- propanol; 3- amino- 3-( 2- metoksifenil)- l- propanol; 3- amino- 3-( 4-
metilfeniP- l- propanol; 3- amino- 3-( 2. 3- difluorofeni0- l- propanol; 3- amino- 3-( 4-
metilfeniO- l- propanol; 3- amino- 3-( 4- metoksifenil)- l- propanol; 3- Amino- 3-( 2, 4-
dimetilfenil)- l- propanol.
Metod A:
U suspenziju natrijum borohidrida (0.585g, 15.47mmol) u suvi THF (20ml) dodataje odgovarajuća amino kiselina (XXV),na<pr>,3-(2,4-dimetilfenil)-P-alanine (1.25g, 6.45mmol) u suvi THF (20ml). Reakciona mešavina mešana je pod inertnom atmosferom i ohlađena do nula stepeni u ledenom kupatilu. Rastvor ofjoda (1.64g, 6.45mmol) rastvoren u suvi THF (lOml) dodavanje kap po kap tokom perioda od 30min što je dovbelo do burnog razvoja vodonika. Pošto je dodavanje joda završeno i razvijanje gasa se završilo, bočica je zagrevana do refluksa tokom 18 sati i onda ohlađena do sobne temperature, metanol (lOOml) je ddoavan oprezno sve dok se mešavina nije razbistrila. Posle mešanja od dodatnih 30min, ovaj rastvarač je uklonjen, dajući belu pastu koja je rastvorena 150ml of 20% vodenog KOH. Ovaj rastvor je mešan u trajanju od 4h i ekstrahovan sa DCM (3x150ml). Ovaj organski sloj je osušen nad natrijum sulfatom i koncentrovan in vacuo da se dobije željeno aminoalkoholno jedinjenje (XXVI),napr.,3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-l-propanol kao žućkasto ulje (0.85g, 74%).
'H NMR (300 MHz, CDC13) : 1.82 (m, IH), 2.00 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.48 (m, IH), 6.95 (s, IH), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.34
(d, J = 7.9Hz, IH)
Metod B:
Rastvor litijum aluminium hidrida (2.5 ml 1 M rastvor in THF) je polako dodavan u amino kiselinu (XXV),na pr.,3-(2-fluorofenil)-P-alanin (272mg, 1.65mmol) u THF (4ml) na 0°C. Ova mešavina je promešana na r.t. tokom 8 h i ugašena sa 0.6 ml vode, 0.6 ml IN NaOH i 0.6 ml vode. Suspenzija dobijena na ovakav načinje filtrirana, osušena sa Na2S04punjenjem i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod (XXVI), na pr., 3-amino-3-(2-fluorofenil)-l-propanol (131 mg, 69%) direktno ie knrišr.en n narpHnnm knrakn
MetodC:
Pripremanje amina opšte formule ( IV*)/! V* enzimatskim ponovnim rastvaranjem , na pr. ( S)- 3- arnino- 3-( 2, 4- difluorofenil)- l- propanol i ( R)- 3- amino- 3-( 2, 4- difluorofenil)- l-propanola) Enzimatsko ponovno rastvaranje:EtiI-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanoat (5.3g, 23mmol) je suspendovan u fosfatnom puferu (15 ml, pH = 8.2) i i blago mešan pre dodavanja lipase Amano PS (313 mg). Ova mešavina je tada mešana na sobnoj temperaturi dok je pH održavan na 8.2 uz dodavanje NaOH IN kada je to bilo neophodno. Saponifikacije je praćena hiralnim HPLC (kolona CHIRALPAK AD ; heksan/ISOH/TEA 95:5:0.1) a reakcija je zaustavljena pre nego što se potpuno potrošio sav S enantiomer. Mešavina je filtrirana i NaOH IN je dodavan u ovaj filtrat, koji je potom ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani da se dobije 2.72 g čistog R-etil-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanoata (hiralni HPLC : Rt = 9.8 mn; ee = 99%); 1 H-RMN (CDC13): 7.40 (m, IH) ; 6.80 (m, 2H) ; 4.60 (m, IH) ; 4.10 (m, 2H) ; 1.93 (m, 2H) ; 1.25 (m, 3H)). Vodena faza je liofilizovana i ponovo rastvorena u HC1 IN. Ona je filtrirana kroz SCX punjenje, suspendovana u MeOH/ACN 3:1, filtrirana i koncentrovana da se dobije čista S-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanoična kiselina u vidu finog belog praha ('H-RMN (D20): 7.43 (q, IH) ; 7.00 (m, 2H) ; 4.93 (s, IH) ; 3.25 (s, 2H) ; 3.00 (m, 2H). Enantiomerska čistoća kiseline kontrolisana je pripremanjem metil ester derivata sa TMS-diazometanom i hiralnom HPLC analizom korišćenjem CHIRALCEL OD-H kolone sa heksan/ISOH/TEA 95:5:0.1 kao eluantom. Rt (S enantiomer) = 10.0 min; Rt (R enantiomer) = 9.4 min. ee gore opisanog S-enantiomera = 95.5%.
b) Redukcija u alkohol
( S)- 3- amino- 3-( 2, 4- difluorofenil)- l- propanol
(S)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanol je dobijen po primeni opšte metode C kako je to već opisano za međuproizvod 2 od (S)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanoične kiseline.
'H NMR (CDCb): 7.30 (m, 1H); 6.83 (m, 2H) ; 4.37 (m, IH) ; 3.82 (m, 2H) ; 1.90 (m, 4H).
( R)- 3- amino- 3-( 2, 4- difluorophenil)- l- propanol
(R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-l-propanol je dobijen prateći principe opšte metode B kao što je to već opisano za međuproizvod 2 from Etil (R)-3-amino-3-(2,4-difluorofenil)-1 -propanoat.
Metod D:
Ova amino kiselina (XXV),napr.,3-(4-fluorofenil)-(3-alanin (1 eq.) rastvorena je u suvi THF (30 vol.) i BH3.DMS (2.5eq) je dodat. Ove mešavine su potom refluksovane 2h00 i 24h00 dok ovaj početni materijal nije potpuno nestao pomoću LC-MS analize. Reakcija je tada ugašena dodavanjem MeOH sasvim polako i ova mešavina je omešana tokom lh na sobnoj temperaturi. Ovi rastvarači su potom uklonjeni uparavanjem i 15 ml of aq.KOH rastvora (20%) je dodato. Ova jedinjenja su tada ekstrahovana sa DCM i osušena saNa2S04, filtrirana i DCM je uklonjen. Prinosi željenih jedinjenja (XXVI),na pr.,3-(4-fluorofenil)-p-alanine, varirali su između 70 i 90%.
'H NMR (360 MHz, DMSO); 1.53 (s, 9H), 3.62-3.63 (d, 2H), 5.33-5.44 (s, 2H) 7.10(t, IH), 8.94 (s, IH).
Isto tako, korišćenjem jedne od ove tri metode, i i počinjući od odgovarajućih komercijalnih amino kiselina (XXV), dobijeni su sledeći srodni amino alkoholni međuproizvodi (XXVI):
3- amino- 3-( 2, 6- difluorofenil')- l- propanol:
Prateći opštu metodu B, i počinjući od 3-(2,6-difluorofenil)-p-alanine, dobijeno je naslovno jedinjenje u 60% prinosu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.71(d,J= 13.9 Hz, IH), 2.20 (m, IH), 3.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.44 (d, J = 10.5 Hz, IH), 6.81 (m, 2H), 7.19 (m, IH).
3- amino- 3-( 2- metilfenil)- l- propanol:
Prateći opštu metodu B, i počinjući od 3-(2-metilfenil)-P-alanina, dobijeno je naslovno jedinjenje u 80% prinosu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 9.0 i 3.8 Hz, IH), 7.08-7.38 (m, 4H).
3- amino- 3-( 2- metoksifenil)- l- propanol:
Prateći opštu metodu B, i počinjući od 3-(2-metoksifenil)-B-alanina, dobijeno je naslovno jedinjenje u 70% prinosu.
'H NMR (300 MHz, CDC13) : 1.77 (m, IH), 2.10 (m, IH), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 5H), 4.39 (dd, J = 9.8 i 3.8 Hz, IH), 6.86 (m, 2H), 7.20 (m, 2H).
3- Amino- 3-( 2, 4- dimetilfenil)- 1 - propanol:
Prateći opštu metodu B, i počinjući od 3-(2,4-dimetilfenil)-B-alanine, dobijeno je naslovno jedinjenje u 88% prinosu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.82 (m, IH), 2.00 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.50 (brs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.48 (m, IH), 6.95 (s, IH), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.34
(d, J = 7.9Hz, IH)
Međuproizvod 4: Pripremanje ne- komercijalnih sekundarnih amina;napr .,2 -\( 2 -
furilmetiDaminoletanol; metil 3- fmetilamino) propanoat.
Metod A:
Jedan aldehid,na pr.,2-furfuraldehid (2g, 20.82mmol), ijedan amin,na pr., 2-aminoetanol, (1.65g, 27.06mmol) sipani su zajedno u jednu mešavinu 1:1 TMOF:DCE (50ml) i reakciona mešavina ohlađena je do nultog stepena. Redukcioni agens NaBH(OAc)3(6.18g, 29.14mmol) dodat je u 4 koneskutivne porcije tokom perioda od 5min, reakciona mešavina je ostavljuena da se polako zagreva do sobne temperature i mešana je tokom 16 sati. Ovi rastvarači su uklonjeni iz reakcije in vacuo i ostatak je podeljen između dihlorometana (150ml) i zasićenog bikarbonatnog rastvora (50ml). Posle separacije, ovaj organski sloj je oprana sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (50ml) i slanim rastvorom (50ml). Ovi kombinovani organski slojevi su potom osušeni nad natrijum sulfatom, filtrirani i ovaj rastvarač je uklonjen in vacuo. Željeni sekundarni amini,na pr.,2-[(2-furilmetil)amino]etanol, dobijeni su kao žućkasto ulje (1.82g, 62%).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 2.71 (m, CH2N, 2H), 3.25 (s, CH2N, 2H), 3.65 (m, CH20, 2H), 4.98 (s, NH, IH), 6.16 (s broad, CH=, IH), 6.25 (s broad, CH=, IH), 7.3 (s broad, CH=, IH); M+(ESI+): 142.5; M'(ESI"): 140.1.
Metod B:
Metil akrilat (3.1g, leq, 36mmol) rastvoren je u CHC13 (50ml) i metil aminu (1.68g, 1.5eq, 56 mmlo)je dodat u jednoj porciji. Ova reakciona mešavina je potom mešana i zagrevana do 40oC tokom 12 sati. Ovi rastvarači su upareni na pumpi da bi se dobilo žuto ulje, metil 3-metiIamino)propaonat (3.6 g, 85.3% prinos)
'H NMR (300 MHz, CDC13); 2.50 (s, CH3N, 3H), 2.51 (m, CH2N, 2H), 2.85 (m, CH2C(0), 2H), 3.69 (s, CH30, 3H).
Međuproizvod 5: Pripremanje nekomercijalnih sulfonil hlorida ( VI) i/ ili sulfoničnih
kiselina ( X) ;napr .,4'- metoksi[ l. r- bifenil1- 4- sulfonil hlorid; 4'- hloro| TJ'- bifenil1- 4-sulfonil hloride; 3'- hloro[ l, 1 '- bifenil]- 4- sulfonil hloride; 3'- metil[ l, r- bifenil]- 4- sulfonil
hlorid; 2'- hloron. l'- bifenin- 4- sulfonil hlorid; 2'- metiirU'- bifenil1- 4- sulfonil hlorid; 4'-
metiiri, r- bifenil1- 4- sulfonil hloride; 4'- metoksi[ Kr- bifenill- 4- sulfonil hloride; 4'-
metoksi[ l, r- bifenil]- 4- sulfonil hlorid; natrijum 4-( 3- piridininbenzenesulfonat.
Metod A:
a) 4- metoksifenilboronična kiselina:
U rastvor 4-bromoanisola (lOOg, O.53mol) u suvi THF (1L), BuLi (494ml, 0.64mol) je
dodavan polako na -78°C i mešan tokom 2h. U ovo je dodat n-butilborat (147g, 0.64mol) polako tokom 30min i mešan na RT tokom 12h. Pošto se ovo završi, reakciona mešavina je gašena vodom (400ml), acidifikovana sa 1.5N HC1 i čvrsta supstanca isfiltrirana iz precipitata. Čvrsta supstanca je oprana vodom i osušena da se dobije 4-metoksifenilboronična kiselina (75g, 92%).
b) 4 '- metoksif1, 1 '- bifenil]- 4- sulfonična kiselina:
Mešavina 4-metoksifenilboronične kiseline (35g, 0.23mol), natrijum-4-bromobenzen-sulfonata (50g, 0.19mol) i Na2C03(200g) preuzetaje u toluen (lOOOml) i vodu (500ml). U ovo je dodato Pd(PPh3)4(I lg, 0.01 lmol) i reakciona mešavina je refluksovana tokom 12h pof N2 atmosferom. Reakciona mešavina je ohlađena, čvrsta supstanca isfiltrirana iz ostatka, oprana toluenom i acidifikovana sa 6N HC1. Čvrsti precipitat je filtriran i
osušen da se dobije 4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-sulfonična kiselina (45g, 88%).
c) 4'- metoksi[ l, V- bifenil]- 4- sulfonil hlorid:
U mešavinu 4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-sulfonične kiseline (30g, 0.1 lmol) i tionilhlorid<
(90ml), DMF (lml) je ddoat i reakciona mešavina je refluksovana tokom 6h. Višak tionilhlorida je izdestilovan i sirovina je prečišćen pomoću hromatografije u koloni nad silika gelom (pet. eter/CHCl3, 1:1) da se dobije 4'-metoksi[ 1,1 '-bifenil]-4-sulfonil hlorid (30g, 95%).
'H NMR (300 MHz, CDC13); 3.9 (CH30, s, 3H), 7.31 (AB svstem, J = 6Hz, 2xH<7>, 2xH<6>), 7.95 (AB svstem, J = 6Hz, 2xH<2>, 2xH<3>); M<+>(ESI<+>): 283.2; MTESF): 281.6.
Isto tako, koristeći odgovarajuće komercijalne boronične kiseline i arilbromide, dobijeni su drugi srodni sulfonil hloridi kako što je gore rečeno.
Metod B:
a) izobutil 4- bromobenzenesulfonat:
4-bromobenzenesulfonil hlorid 850g, 0.19mol) je suspendovan u 2-propanol (45ml,
3eq) i ovaj talog je ohlađen na manje od 10°C. Piridin (32ml, 2eq) je dodavan u porcijama dok se održavala reakciona temperatura ispod 10°C. Po završetku reakcije (ca. 3 sata), 1 Iml glacijalne sirćetne kiselina praćeno je dodavanjem 250ml etil/ert-butileter (MTBE). Ovi slojevi su separirani i bogati organski sloj je sukcesivno opran sa 125ml of IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 150ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Ovaj bogati MTBE rastvor je bio rastvarač koji je razmenjen u heksan (t.j., dodavanje heksana sa istovremenom destilacijom MTBE) da se indukuje kristalizacija. Ovaj kristalni mulj je filtriran, opran i osušen in vacuo na temperaturi ispod 25°C, da se dobije 48g (87% prinos) isobutil 4-bromobenzenesulfonata.
b) 4-( isobutoksisulfonil) fenilboronična kiselina:
U rastvor isobutil 4-bromobenzenesulfonata (56g, 200mmol) u 280ml of THF dodat je
triizopropilborat (84ml, 1.82eq) i reakciona mešavina je ohlađena na manje od -65°C. U ovaj ohlađeni rastvor, n-butillitijum (144ml, 0.9eq, 1.07 M u heksanima) dodavanje polako dok se temperatura održavala na ispod -65°C. Reakciona mešavina je mešana u trajanju od najmanje 0.5 sati i potom je gašena sa IM sulfurične kiseline (200ml). Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do oko ca. 20°C. Ovi slojevi su separirani i bogati organski sloj sa sadržajem 35g (92% prinos) 4-(isobutoksisulfonil)fenilboronične kiseline korišćen je bez dodatne purifikacije u sledećem koraku.
c) natrijum 4-( 3- piridinil) benzenesulfonat:
THF-Heksan-MTBE rastvor sa sadržajem 23g (93.3mmol) of 4-(isobutoksisulfoniI) fenilboronične kiseline je koncentrovan do koncentracije od oko ca. 7ml/g. Jedna porcija ovog rastvora sa sadržajem ca. 4.7g (19mmol, 0.26eq) dodata je u rastvor 15.4g (75mmoI) 3-jodopiridina rastvorenog u lOOml degasiranog tetrahidrofurana. U ovaj rastvor, dodati su tris(dibenzilidene acetone) dipaladijum (0) (0.5g, 0.6mol%) i degasirani vodeni rastvor natrijum karbonata (300ml, 3eq). Reakciona mešavina je zagrevana do ca. 50°C da se inicira reakcija kupliranja. Tokom ove reakcije, Pd2(dba)3(0.5g per addition) i bogati organski koncentrat sa sadržajem 4-(isobutoksisulfonil)fenilboronične kiseline (4.7g, 0,26eq po dodavanju) dodati su u nekoliko porcija sve dok nije potrošena sva količina 3-jodopiridina. Reakciona mešavina je ddoatno zagrejana na ca. 55°C tokom dodatnih 4sata. Reakciona mešavina je filtrirana i oprana metil-ferć-butil eterom. pH vodenog rastvora bogatog ovim proizvodom je podešeno do ca. 4, tretorano tritijacijanuričnom kiselinom (lg) i filtrirano da se uklone sporedni proizvodi sa sadržajem Pd. pH vodenog rastvora bogatog ovim proizvodom je podešeno do ca. 7 i i zasićeno čvrstim NaCl (118g) da se započne kristalizacija proizvoda. Proizvod iz koga je uklonjena soje osušen in vacuo na manje od 70°C. U cilju rekristalizacije, ovaj osušeni proizvod rastvoren je u 350ml 190 dokazanog etanola na ca. 75°C. Ovaj rastvor je filtriran i koncentrovani do ca. lOOml i ohlađen na ca. 30°C da se započne kristalizacija. Oko 200ml MTBE je dodato da se prinos maksimalno poveća. Kristalni mulj je filtriran, opran i osušen in vacuo na manje od 70°C, da se dobije 13.4g (70% prinos) natrijum 4-(3-piridinil)benzenesulfonata.
"H NMR (300 MHz, DMSO); 7.45 (AB svstem, J = 6Hz, 2xH<3>, 2xH<4>), 7.8 (dd, J = 4Hz, J = 6Hz, H10), 8.71 (dd, J = 7Hz, J = 1Hz, H11), 8.81 (dd, J = 6Hz, J = 1Hz, H9), 9.19 (d, J = 1Hz, H<7>); M<+>(ESI<+>): 236.2; M"(ESI"): 234.2.
Ddobijeni su i drugi srodni sulfonil hloridi ili sulfonil kiseline kao što je gore pomenuto kao što su benzeneacetična kiselina, 4-(hlorosulfonil)-alfa,alfa-dimetil-, metil ester
Metod C:
a)2-metil-2-fenil propanoični metil ester.-
2-metil-2-fenil propanoična kiselina (1.045g, 6.36mmol) rastvorena je u 10 mL
Toluen/MeOH (1:1). Dodat je Trimetilsilil(diazometan (9.54mL u rastvoru 2M heksana, 19.08mmol, 3eq). Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda je ovaj rastvor uparen pod vakuumom a ostatak je rastvoren u EtOAc. Ovaj organski sloj je opran saNaHC03sat., NaCl sat., i osušen nad MgSO*. Ovaj rastvarač je uparen da se dobije bezbojna supstanca (l.lg, kvantitativni prinos).
'H-RMN (CDCI3) 6 7.22-7.34 (m, 5H); 3.66 (s, 3H) ; 1.59 (s, 6H).
b) benzeneacetična kiselina, 4-( hlorosulfonil)- alfa, alfa- dimetil-, metil ester:2-metil-2-fenil propanoični metil ester (l.lg, 6.17mmol) rastvoren je u 20mL anhidrovanog DCM i reakciona mešavina je ohlađena do -78°C. Hlorosulfonična kiselina (2.05mL, 30.86mmol, 5eq) je rastvorena u 10 mL anhidrovanog DCM i dodavanje kap po kap tokom perioda od 2h. Reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Sama reakcija je gašena dodavanjem leda i ovaj proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x50mL) Ovaj organski sloj je opran sa NaCl sat, osušen nad MgS04, uparen da se dobije jedno ulje (lg, prinos: 59%, HPLC čistoća: 84%) 'H-RMN (CH2C12) 8 7.99 (d, J = 9.1, 2H) ; 7.58 (d, J = 8.7, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 1.56 (s, 6H). MS (ESI -) : 275.15 Međuproizvod 6: Tijazolidinski međuproizvodi opšte formule ( V) :napr ., fert- butil 2-({[( l^- 3- hidroksi- l- fenilpropil] amino| karbonil)- L3- tiiazolidin- 3- karboksilat
Komercijalna 3-(/er/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (III) (lg, 4.29mmol) rastvorena je u suvi THF (50ml). Mehanička mešalica je stavljena u bočicu i ovaj rastvor je snažno mešan. Ovaj rastvor je ohlađen do -25°C i V-metil morfolin (1.084g, 10.72mmol) je dodat u suvi THF (5ml). Rastvor isobutil-hloroformata (0.615g, 4.5mmol) u suvi THF (lOml) je onda dodat kap po kap tokom perioda od 10 minuta sa kontinuiranim snažnim mešanjem, dok je spoljašnja temperatura reakcije održavana na optimalnoj temperaturi od -25°C korišćenjem kupatila od suvog acetona. Posle završetka dodavanja hloroformata, reakciona mešavina je mešana na -25°C tokom 30min posle kog vremena jedan amin (IV)/(IV<*>),napr.,(3.S)-3-amino-3-fenil-l-propanol (0.778g, 5.14mmol) je dodat kap po kap tokom perioda od lOmin. Reakciona mešavina je ostavljena da se postepeno hladi do sobne temperature i mešana je preko noći. Rastvarač je uklonjen i reziduum je ponovo rastvoren u etil acetatu (150ml). Ovaj organski sloj je opran potom sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (lOOml), zasićenim bikarbonatom (lOOml) i slanim rastvorom (lOOml). Organske materije su potom osušene magnezijum sulfatom i koncentrovanein vacuo.Ovaj proizvod (V),na pr.,fert-butil2-({[(15)-3-hidroksi-l-fenil-propil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat, na kraju je dobijen u vidu bele pene (1.5g, 95%). Antipodni međuproizvod,tert-butil2-({[(lS)-3-hidroksi-l-fenil-propil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat, kao i racemijski međuproizvod,?ert-butil2-({[3-hidroksi-l-fenilpropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat napravljeni su prteći identični protokol, i počinjući od komercijalnog (3/?)-3-amino-3-fenilpropan-l-ol odnosno 3-amino-3-fenilpropan-1 -ola.
'H NMR (300MHz, CDCb); 1.72 (s, 9H), 2.1-2.55 (m, CH2, 2H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.25 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.49 (m, CH, IH), 5.51 (s, CH, IH), 6.85(s broad, NH, IH), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M<+>(ESI<+>): 367.1.
Poštujući principe opšte metode kao stoje izneto gore za sintezu Međuproizvoda 6, i počinjući od komercijalne 3-(/er/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (III) i odgvoarajućih komercijalnih amina (IV), sledeći, srodni međuproizvodi (V) su dobijeni:
tert- butil2-({[(l^)-2-hidroksi-l-feniletil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.7 (s, 9H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.0 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.1 (m, CH, IH), 5.5 (s, CH, IH), 6.8 (s broad, NH, IH), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M<+>(ESI<+>): 353.4. tert- butil2-({[2-(dimetilarnino)-l-feniletil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.4 (s, 9H), 2.28 (s, CH3N, 6H), 2.4-2.7 (m, CH2N, 2H), 2.9-3.3 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 4.85 (m, CH, IH), 5.3 (s broad, CH, IH), 7.2-7.4 (m, CH(Ar), 5H); M<+>(ESI<+>): 380.5. tert- butil2-({[(^)-fenil(2-piridinil)rnetil]arnino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksiIat: 'H NMR (300MHz, CDCI3); 1.5 (m, 9H), 3.2-3.4 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.3 (m, CH, IH), 6.1 (s, CH, IH), 6.8 (s broad, NH, IH), 7.0-7.3 (m, CH(Ar), 7H), 7.6 (m, CH(Pyr), IH), 8.1 (m, CH(Pyr), IH); M<+>(ESI<+>): 400.2. tert-butil (2S)-2-({[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat:<]>H NMR (300MHz, CDC13); 1.5 (m, 9H), 3.2-3.45 (m, CH2S, 2H), 3.7-3.9 (m, CH2N, 2H), 5.3 (m, CH, IH), 6.1 (s, CH, IH), 6.8 (s broad, NH, IH), 7.0-7.3 (m, CH(Ar), 7H), 7.6 (m, CH(Pyr), IH), 8.1 (m, CH(Pyr), IH); M<+>(ESI<+>): 400.2.CH(Pyr), IH); M<+>(ESI<+>): 400.5. tert-butil (2S)-2-({[(1S)-1 -(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]amino} karbonil)-1,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.5 (s, 9H), 2.1-2.52 (m, CH2, 2H), 3.25-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.15 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.45 (m, CH, IH), 5.50 (s, CH, IH), 6.75(s broad, NH, IH), 7.5-7.6 (m, CH(Ar), 4H); M<+>(ESI<+>): 385.5. tert-butil (2S)-2-({[(lS)-l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.7 (s, 9H), 2.1-2.5 (m, CH2, 2H), 3.2-3.5 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.15 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.40 (m, CH, IH), 5.45 (s, CH, IH), 6.8(s broad, NH, IH), 7.5-7.5 (m, CH(Ar), 3H); M<+>(ESI<+>): 403.2. tert-butil (2S)-2-({[(lS)-l-(2,4-difluorofenil)-3-hidroksipropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.65 (s, 9H), 2.1-2.55 (m, CH2, 2H), 3.2-3.56 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.27 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.46 (m, CH, IH), 5.6 (s, CH, IH), 6.8(s broad, NH, IH), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 4H); M<+>(ESI<+>): 403.8. tert-butil (2S)-2-({[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropiI]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat: 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.7 (s, 9H), 2.1-2.5 (m, CH2, 2H), 3.2-3.6 (m, CH2S, 2H), 3.9-4.25 (m, CH20, CH2N, 4H), 5.47 (m, CH, IH), 5.49 (s, CH, IH), 6.85(s broad, NH, IH), 7.5-7.7 (m, CH(Ar), 5H); M<+>(ESI<+>): 367.2. Međuproizvod 7:napr .,metil 3-([ l, r- bifenil]- 4- ilsulfonil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksilat
Komercijalna l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina metil ester hidrohloride (IX) (3g, 16.33mmol) rastvoren je u suvom DCM (50ml) i ovaj rastvor je ohlađen do nultog stepena. Trietilamin (4.96g, 49mmol) je dodat u DCM (lOml) a potom je dodat sulfonil hlorid (4.13g, 16.33mmol) u DCM (50ml). Reakciona mešavina je mešana u trajanju od 24h na sobnoj temperaturi. Aminometil polistirene smola (lg, 3.3mmol/g) je dodata u reakcionu mešavinu i i mešana u trajanju od dva sata pre filrtriranja na pumpi. Organski _ " l_1 !J. /1AA.._h ! .1 • _
(lOOml). Ovaj organski sloj je potom osušen sa magnezijum sulfatom i koncentrovan in vacuo (sirovi prinos 70%). Hromatografija silika gelom, i elucija sa 15% etil acetata in heksanima dalaje željeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, metil 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilat (2.98g, 50% prinos).
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.7-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7 (s, CH3O, 3H), 3.8-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.2 (m, CH, IH), 5.5 (s, CH, IH), 7.4-8.0 (m, CH(Ar), 9H); M"(ESI"): 362.5.
Međuproizvod 8: Tijazolidin međuproizvodi opšte formule ( VIII) ;napr .,3-( fl, l'-
bifenil1- 4- ilsulfonil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksilna kiselina i
Metod A:
Mešani rastvor l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (VII) (6.0g, 45.1mmol, leq) u dioksanu (60ml, lOvol), IM vodenog rastvora natrijum karbonata (90ml, 15vol) i vode (50ml, 8.3vol) tretirana je na RT tokom 50 minuta rastvorom sulfonil hlorida(VI),na pr.,[l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorid (12.Og, 47.5mmol, 1.05eq) u dioksanu (50ml, 8.3 vol w.r.t. tijazolidinski ulaz). Ova rezultujuća gusta bela suspenzija koja je mešana (blago) tokom 2.5hrs, gada je TLC (silica, 1:1 EtOAc/heksan, 1% AcOH) zanemarljivu količinu preostalog sulfonil hlorida. Reakciona mešavina je ohlađena na 10°C i filtrirana, čvrsta supstanca je oprana vodom (50ml), a a filtrirana grudva je "sušena" preko noći. Vlažna filtrirana grudva (32mg) je mešana u vodi (165ml) i dioksanu (160ml), i zagrejana na ca. 60°C, dajući bistri bezbojni rastvor, (pH ca.7), koji je mešan na otprilike istoj temperaturi dok se dodavalo 2M HC1 (13ml) da se dobije pH 2. Rezultujuća suspenzija je mešana dok se hladila do 10°C, ostavljena da se odmara nekoliko minutea a potom filtrirana i čvrsta supstanca je oprana vodom (3 x 20ml). Ovaj proizvod opšte strukture (VIII),napr,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina, je osušenin vacuona 45°C dajući 11.01 g (70%). 'H NMR (300MHz, DMSO-cft); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.9 (m, CH2N, 2H) 5.45 (s, CH, IH), 7.4-8.0 (m, CH(Ar), 9H); M_(ESr): 348.0.
Prateći principe iste metode A, i počinjući od benzensirćetne kiseline, 4-(hlorosulfonil)-alfa,alfa-dimetil-, metil ester Jedinjenje 2-tijazolidinkarboksilne kiseline, 3-[[4-(2-metoksi-l,l-dimetil-2-oksoetil)fenil]sulfonil]- dobijeno je u 63% prinosu i 93% HPLC čistoće.
1 H-RMN (CDC13) 5 7.83 (d, Jd = 8.67, 2H) ; 7.50 (d, Jd = 8.67, 2H) ; 5.47 (s, IH) ; 3.78-3.90 (m, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.19 (td, Jt = 6.03, Jd = 10.55, IH) ; 2.80 (td, Jt = 6.41, Jd= 10.55, IH); 1.61 (s, 6H)
Metod B:
Rastvor je napravljen sa sadržajem Međuproizvoda 6,napr.,metil 3-([l,l'-bifeniI]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilat (2.0g, 5.5mmol, leq), u suvi DCM (50ml). Bočica je ohlađena do -20°C u kupatilu od suvog acetona. Rastvor boron tribromida (5.55g, 22.0mmol) u suvi DCM (30ml) je dodat kap po kap tokom perioda od 10 minuta. Reakciona mešavina je mešana u trajanju od lh na 0°C. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM (50ml) i oprana sa IM HC1 rastvorom (2x50ml) i slamin rastvorom (50ml) pre sušenja nad magnezijum sulfatom, filtriranja i uklanjanja rastvaračain vacuo.Željeni proizvod opšte strukture (VIII),na pr.,3-([l,l'-bifeniI]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina, izolovan je u vidu belog praha (1.8g, 94%). Međuproizvod 9: Tijazolidin međuproizvodi opšte formule ( XXVIII) ;na pr .,( 3. S1- 3-f( r( 25^- 3-("[ l. r- bifenill- 4- ilsulfonin- 1. 3- tiiazolidin- 2- il1karbonil} aminoV3- fenilpropil metanesulfonate; 3-(([ 3-([ Lr- bifenil]- 4- ilsulfonil)- l, 3- tiiazolidin- 2- il1karbonil} amino)-3- fenilpropil metanesulfonat.
Međuproizvodi opšte strukture (XXVI),napr.,(25f)-3-([l,l'-bifcnil]-4-ilsulfoniI)-/V-[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid ili 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vr-(3-hidroksi-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (3.5g, 7.25mmol), su rastvoreni u suvi DCM (20ml) na 0°C i TEA (2.2g, 21.76mmol) je dodat posle čega sledi MsCl (lg, 8.7mmol) u lOml DCM. Reakciona mešavina je mešana u trajanju od 4h na r.t., potom oprana zasićenim NH4CI i slanim rastvorom. Ovaj organski sloj je osušen nad Na2S04, i ovi rastvarači upareni. Ovi sirovi proizvodi opšte strukture (XXVIII), na pr., (35)-3-({[(25)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonat i 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonat su direktno korišćeni u sledećoj reakciji.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.0-2.25 (m, 2H), 2.25-2.8 (m, CH2S, 2H), 2.87 (s broad, CH3, 3H), 3.5-4.2 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.03 (m, CH, IH), 5.15 (s broad, CH, IH), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H).
Međuproizvod 10: Tijazolidin međuproizvodi opšte formule ( XXXI) ;napr .,( 2^- A^-[( l^- 3- amino- l- fenilpropil1- 3-([ l, r- bifenill- 4- ilsulfonil)- l, 3- tijazolidin- 2- karboksamid
i 7vr- r3- amino- l- fenilpropil]- 3-([ l. r- bifenil]- 4- ilsulfonil)- 1. 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
a) Reakcija po Mitsunobu korišćenjem ftalimida, na pr., 3-([ 1, 1 '- bifenil]- 4- ilsulfonil)-N-[ 3-( l, 3- diokso- l, 3- dihidro- 2H- isoindol- 2- il)- l- fenilpropil3- tijazolidin- 2-
karboksamid.
Međuproizvodi opšte strukture (XXVI),na pr.,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<r->(3-hidroksi-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (l.Og, 1.0eq, 2.07mmol) su rastvoreni u 20 ml suvog THF pod azotom. Ftalamid (395mg, 1.5eq, 2.69mmol), dietilazodikarboksilat (470mg, 1.5eq, 2.69mmol) i za polimer vezani trifenil fosfin (l.Og, 1.5eq, 2.70mmol) su potom dodati i reakciona mešavina će mućkana tokom 12 sati na RT. Trifenil fosfine smola je isfiltrirana i ovaj THF rastvor uparenin vacuo.Reziduum je preuzet u DCM i opran dvaput saturiranim natrijum karbonatnim rastvorom i onda vodom. Ovaj organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovanin vacuoda se dobije jedan sirovi proizvod koji je purifikovan na silika gelu koristeći cikloheksan/etil acetate(7/3) kao eluent, da se dobiju željeni proizvodi,na pr., 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[3-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid in 57% prinos u vidu belog ulja in 96 % čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.10-2.40 (m, 2H, CH2), 2.509-2.61 (m, IH, CH2S), 2.90-3.30 (m, IH, CH2S), 3.69-3.93 (m, 4H, CH2N), 5.06 (m, IH, CH), 5.32 (s, IH, CH), 6.39 (m, IH, NH), 7.05-7.67 (m, 16H, CH(Ar)), 7.71-7.81 (m, 2H, CH(Ar)); M<+>(ESI<+>): 612.6; M(ESI): 610.71.
b) Hidrazinoliza, napr., N-[ 3- amino- l- fenilpropil]- 3-([ l, 1'- bifenil]- 4- ilsulfonil)- l, 3-
tijazol idin- 2- karboksam id
Međuproizvodi iz prethodnog koraka,napr.,3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-( 1,3-diokso-l,3-dihidro-2//-isoindol-2-il)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (400mgs, 1.0eq, 0.65mmol) su rastvoreni u mešavini EtOH/THF (15/1) na sobnoj temperaturi. 1.5 ml hidrazinaje uvedeno i reakciona mešavina zagrevana do 70C tokom 12 sati. Odgovarajući ftalhidrazide precipitat je isfiltriran, ispran sa DCM i organski rastvarači koncentrovaniin vacuo.Reziduum je preuzet u etilacetat (20 ml), opran nekoliko puta sa natrijum vodoniko karbonatnim rastvorom (10%), osušen magnezijum sulfatom. Organski rastvarači su potom koncentrovaniin vacuoda se dobije sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno pomoću fleš hromatografije koristeći DCM/MeOH (98/2) kao eluent, dajući željena jedinjenja,napr.,N-[3-amino-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid je dobijen u 70% prinosu u vidu belog ulja 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 1.88 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 2H, NH2), 2.48-2.50 (m, IH, CH2S), 2.89-2.90 (m, IH, CH2S), 3.20-3.53 (m, 2H, CH2), 3.70-3.90 (m, 2H, CH2N), 5.10 (m, IH, CH), 5.27 (s, IH, CH), 6.45 (m, IH, NH), 7.19-7.88 (m, 14H, CH(Ar)); M<+>(ESI<+>): 482.47; MTESF): 480.88.
Međuproizvod 11: Supstituisani aril i heteroaril aldehid derivati opšte formule ( XVI) :
na pr .,6-[ 2-( dimetilamino) etoksi1- 2- piridinekarbaldehid.
a) N-{ 2-[( 6- bromo- 2- piridinil) oksi] etil}- N, N- dimetilamin ( XXIII) :2-dimetilaminoetanol (2 mL, 20 mmol) je dodat na RT u suspenziju NaH (ulje nije
uklonjeno ) u suvi DMF (3 mL). Ova mešavina je promcšana na RT tokom 2 sati i lh na 60°C. Zatim je dodat komercijalni 2,6-dibromopiridin (6.16 g, 26 mmol, 1.3eq) na RT i sve ovo je mešano na RT preko noći. Ova sirova mešavina je rastvoren in nešto Et20 i ekstrahovana sa 2 porcije limunske kiseline 30%. Kombinovane vodene faze su oprane sa 2 porcije Et20. Vodena faza je alkalizovana sa NaOH 5N na 0°C i ekstrahovana sa 3 porcije Et20. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene. Budući daje preostalo nešto DMF, HC1 je dodat u Et20. Ovi rastvarači su upareni i rezultujuća čvrsta susptanca je stavljena na pumu u trajanju od 4 sati. Ona je rastvorena u H20 i alkalizovana sa NaOH 5M. Željeni proizvod (baza) je ekstrahovan sa 3 porcije Et20. Kombinovani organski slojevi su osušeni nad MgS04, filtrirani i upareni da se dobije željeni proizvod (XXIII), iV-{2-[(6-bromo-2-piridinil)oksi]etil}-Ar,A^-dimetilamin (4.4309 g, 18.076 mmol, 90.4%).
'H NMR (360 MHz, CDCI3); 2.16 (s, 6H); 2.53 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 6.58 (m, IH); 6.88 (m, IH); 7.24 (m, IH); M<+>(ES1<+>):245.2/247.2
b) 6-[ 2-( dimetilamino) etoksi]- 2- piridinekarbaldehid:
n-BuLi 2.5 M u heksanu (1.2 mL, 3 mmol, 3eq) je dodat na -70°C u rastvor proizvoda
iz prethodnog koraka, N-{2-[(6-bromo-2-piridinil)oksi]etil}-N,N-dimetilamin (245 mg, lmmol) u suvi THF (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na -70°C tokom lh30 min. Etil format (sveže destilovan nad P2O5) je dodat na-70°C, i reakciona mešavina je mešana na -70°C tokom 2 sati. Ova reakcija je gašen dodavanjem vode. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa 3 porcije DCM. Kombinovana organska fazaje osušena sa MgS04, filtrirana i uparena da se dobije željeni proizvod, 6-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-piridinekarbaldehid (192 mg, 0.988 mmol, 99%).
<l>H NMR (360 MHz, CDC13): 2.24 (s, 6H); 3.62 (m, 2H); 4.41 (m, 2H); 6.91 (d, IH, J=6Hz); 7.44 (m, IH); 7.60 (t, IH, J=6Hz); 9.81 (s, IH).
Primer 1: Opšti protokoli za fazu rastvora sinteze derivata l, 3- tijazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( I) ;na pr .,3-(^ 1, 1 '- bifenin- 4- ilsulfonin-/ V- r( 1 y>- 3-
hidroksi- 1- fenilpropil]- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid; ( 2^- 3-( ri, l'- bifenil1- 4-
ilsulfoniD- iV- Kl^^- hidroksi- l- fenilpropil]- l, 3- tijazolidin- 2- karboksamid; ( 2i?)- 3-( n. l'- bifenill- 4- ilsulfonil)- 7V- r( iy)- 3- hidroksi- l- fenilpropil1- L3- tiiazolidin- 2-
karboksamid. ( 2S)- 3- a, r- bifenil- 4- ilsulfonil)- N- rCR)- fenil(, piridin- 2- il) metill- L3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Strategija 1:
N-metil morfolin (NMM) (3.24g, 2.5eq, 32.15mmol) je dodat u rastvor jedinjenja opšte formule (VIII) (Međuproizvod 8, 4.50g, leq, 12.86mmol),napr.,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsu!fonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina, u suvi THF (lOOml) i reakciona mešavina ohlađena je do -25°C. U reakcionu mešavina je onda dodato kap po kap, tokom perioda od 5 minuta, isobutil hloroformat (1.84g, 1.05eq, 13.50mmol) u rastvor u suvi THF (20ml). Rezultujuća mešavina je mešana na-25°C tokom 30 minuta, posle kog vremena jedan amin opšte formule (IV) ili (IV<*>) (komercijalni ili Međuproizvod 2, 2.14g, l.leq, 14.15mmol),na pr.,(35)-3-amino-3-fenil-l-propanol, je dodat u suvi THF
(20ml) tokom perioda od 5 minuta. Ova mešavina je ostavljena da se polako hladi do sobne temperature i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i ostatak ponovo rastvoren u etil acetatu (200ml). Ovaj organski sloj je opran potom zasićenim rastvorom amonijum hlorida (lOOml), zasićenim bikarbonatom (lOOml) i slanim rastvorom (lOOml). Ove kombinovane organske faze su osušene magnezijum sulfatom i koncentrovanein vacuo,dajući ovaj sirovi proizvod opšte formule (I),na pr.,3<[U'-bifenil]-4-ilsulfon^ karboksamid, kao belu čvrstu supstancu (6.2lg, 96%). Silika gel hromatografija, elucijom u isokratskim uslovima (50% etil acetata u heksanima), koja je dovela do separacije željena dva čista diastereoizomera opšte formule (I),na pr.,(2<S)-3-([l,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-[(15)-3-hidroksi-l -fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (više polarno jedinjenje, 3.1 g), i (2/?)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (manje polarno jedinjenje, 3.0g).
Strategija 2:
a) Protokol za korak N-deprotekcije
Metod A:
Rastvor je napravljen sa sadržajem jedinjenja opšte strukture (V) (Međuproizvod 6, 0.788 g, 2.15 mmol),napr.,tert-butil 2-({[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat, u anhidrovani DCM (50 ml). Na 0°C, 4M HC1 rastvor je dodat u dioksanu (50ml), ili alternativno, HC1 gas, prethodno osušen sa zamkom H2SO4CC, polako je uz mehurićima uvođen u reakciju, a deprotekcija je praćena pomoću TLC koristeći cikloheksan/etil acetat (1/1) i prebojavana pancaldi rastvorom. Posle približno 45 minuta, TLC pokazao je da nema ostataka početnog materijala i DCM je potom uparenain vacuobez zagrevanja da se izbegne dekompozicija soli. Onda je dodato više DCM (20 ml) i upareno ponovoin vacuoda se ukloni preostali potencijalni HCI (2-3 puta). Željeni proizvod,na pr., N-[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid hidrohloride, je izolovan kao bela čvrsta supstanca i iskorišćen za sledeći korak bez dodatne purifikacije i karakterizacije.
Metod B:
U jednu bočicu od 6L sa 4-grla, je dodat a rastvor sa sadržajem jedinjenja opšte strukture (V) (Međuproizvod 6, 60g g, 150.18 mmol),na pr.,tert-butil (2S)-2-({[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat, u DCM pod argonskom atmosferom (1250 ml). Na -30°C, rastvor HC1 conc. (627mL, 7509mmol) je dodat polako tokom perioda od 40minuta. Reakciona mešavina je mešana na -30°C tokom 3h30. Ova reakcija jeje čuvana na -30°C i rastvor od IL NAOH IM je dodat posle čega je dodato 1250mL NaOH 5M tako da se dobije pH=5 . Poslednjih 50 mL 5M NaOH rastvora su dodati na -10°C zbog stvaranja leda u boci. Mulj je ekstrahovan sa DCM (5x 500mL) i osušen nad MgS04 i uparen skoro do sasvim suvog. Željeni proizvod,na pr.,(2S)-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid hidrohloride, je izolovan i iskorišćen za sledeći korak bez dodatne purifikacije i nije pokazao nikakve tragove racemizacije.
b) Protokoli za korak N-kapiranja
Metod A: U rastvor proizvoda iz prethodnog koraka,na pr., V-fOS^-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid hidrohloride (636mg, leq, 2.1 mmol) u DCM (50ml) dodato je jedinjenje opšte strukture (VI) (komercijalni ili Međuproizvod 4, 543mg, leq, 2.15mmol),napr.,[l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorid, posle čega sledi TEA (1.74g, 8eq, 17.2mmol) u suvi DCM (50ml) i reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Aminometil polistirenska smola (250mg) je dodata u ovu reakcionu mešavina i mešana jedan sat pre filtriranja na pumpi. Ovaj rastvor je opran limunskom kiselinom (aq) (2 x 50ml), potom osušen nad MgS04, i uparenin vacuo.Ovaj proizvod opšte strukture (I),napr.,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid, prečišćen je pomoću Silikagel hromatografijom, elucijom u izokratskim uslovima (50% etil acetata u heksanima), koji su doveli do separacije željena dva čista diastereoizomera opšte formule (I),na pr.,(25)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-V-[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (više polarno jedinjenje, 300mg) i (2/?)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<r->
[(15)-3-hidroksi-l -fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (manje polarno jedinjenje, 310mg), odgovarajući ukupnom prinosu od 60%.
Metod B: U rastvor jedinjenja opšte strukture (X) (komercijalni ili Međuproizvod 4, 504mg, leq, 2.1mmol),na pr.,[l,l'-bifenil]-4-sulfonic kiselina, u suvi THF (20ml), na 0°C, je kap po kap dodavan tionil hlorid (580mg, 2eq, 4.3mmol) u suvi THF rastvor (lOml). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom perioda od 2h. Višak tionil hlorida je potom uparenin vacuoi ovaj sirovi proizvod opšte formule (VI),na pr.,[l,l'-bifeniI]-4-sulfonil hloride, je potom direktno dodavan urastvor A^-[(16)-3-hidroksi-1-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid hidrohlorida (636mg, leq, 2.1mmol) u DCM (50ml). U reakcionu mešavinu, TEA (1.74g, 17.2mmol) dodat je u suvi DCM (50ml) i reakciona mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Aminometil polistirenska smola (250mg) je dodata u reakcionu mešavinu i mešana jedan sat pre filtriranja na pumpi. Ovaj rastvor oprana je limunskom kiselinom (aq) (2 x 50ml) i potom osušen nad MgS04, i uparen in vacuo. Ovaj proizvod opšte strukture (I),napr., 3-([l, 1 '-bifenU]-4-ilsulfonil)-A^-[(l5^-3-hidroksi-l-fenilpropiI]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid, prečišćen je pomoću Silika gel hromatografije, elucijom u izokratskim uslovima (50% etil acetat in heksanima), što je dovelo do separacije željena dva čista diastereoizomera opšte formule (I),na pr.,(25)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A</->[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (više polarno jedinjenje, 280mg) i (2#)-3-([l,l^ifenil]-4-ilsulfoniI)-A40 karboksamid (manje polarno jedinjenje, 300mg), odgovarajući sveukupnom prinosu od 58%.
Metod C: U jednu bocu od 3 L sa 4 grla rastvoren je (2S)-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid hidrohlorid (50.4g, 150mmol) u 1800 mL suvog THF pod argonom na -30°C. Kada je dostignuta ova temperatura, NMM (198mL, 182mmol) je dodat polako, posle čega je sledio (1.8g, 15mmol) DMAP. Sulfonil hlorid,na pr.,[1, l'-bifenil]-4-sulfonil hlorid rastvoren u 445mL anhidrovanog THF, je onda dodat tokom perioda od 30min na -30°C. Ova reakcija je mešana preko noći i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Ovi rastvarači su upareni pod vakuumom (temperatura kupatila = 35°C) i rezultujuća uljno-čvrsta ružičasta mešavina je rastvoren u 2L AcOEt pa je ova mešavina ekstrahovana sa 2x500mL NH4C1 sat, NaHC03sat. i NaCl sat. Ovaj organski sloj je osušen nad MgS04i uparen da se dobije lOOg sirovog proizvoda. Nikakva racemizacija nije otkrivena hiralnim HPLC (Whelk01 (S, S) heksan/EtOH 5/5 0.1% TEA). Ovaj sirovi proizvod prečišćen je pomoću fleš hromatografije da se dobije 41.45g željenog proizvoda (2S)-3-(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-24carboksamid kao bela čvrsta supstanca. Prinos: 53.5%.
(2S)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfoniI^ karboksamid.<*>H NMR (300MHz, CDC13); 1.8-2.3 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H),
3.6-3.60-4.0 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2-5.3 (m, CH, IH), 5.35 (s, CH, 0.5H), 5.37 (s, CH, 0.5H), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H); M<+>(ESI<+>): 483.1; M'(ESI") 481.1.
( 2R)- 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsuIfonil)-/V-[(15)-3-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid. lH NMR (300MHz, CDC13); 1.8-2.25 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H), 3.65-3.8 (m, CH2N, 2H), 3.65-4.0 (m, CH20, 2H), 5.2 (m, CH, IH), 5.36 (s, CH, IH), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H); M<+>(ESI<+>): 483.1; MTESI") 481.2.
(2^)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(15)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid. 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.85-2.3 (m, 2H), 2.55-3.15 (m, CH2S, 2H), 3.65-3.9 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2-5.3 (m, CH, IH), 5.37 (s, CH, IH), 7.25-8.0 (m, CH(Ar), 14H); M<+>(ESI<+>): 483.0; MTESE) 481.0.
Primer 2: 3-( ri. l'- bifenill- 4- ilsulfonin- A^- r( l^- 2- hidroksi- l- feniletill- 1. 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeruu 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i komercijalni (2i?)-2-amino-2-feniletanoI, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDCb); 2.4-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.7 (m, CH2N, 2H), 3.7-3.9 (m, CH20, 2H), 4.9 (m, CH, IH), 5.2 (s, CH, IH), 7.1-7.9 (m, CH(Ar), 14H); M<+>(ESI<+>): 469.2; MTESI") 467.1.
Primer 3: 3-( N J'- bifenil1- 4- i1suIfonilV7V- r( i?)- fenilf2- piridinH^ metin- 13- tiiazolidin-^
karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i (7?)-fenil(2-piridinil)metanamin (Međuproizvod 1), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 96% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.5-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.41 (s, CH, 0.5H), 5.42 (s, CH, 0.5H), 6.07 (m, CH, IH), 5.2 (s, CH, IH), 7.1-7.8 (m, CH(Ar), 16H), 7.8-7.9 (m, CH, IH), 8.5-8.6 (m, CH, IH); M<+>(ESI<+>): 516.3; MTESI") 514.1.
Primer 4: S- ai. l'- bifenill^- ilsulfonin- A^- n^- fluorofeniD- S- hidroksipropill- lJ-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(4-fluorofenil)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 92% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 1.8-2.15 (m, CH2, 2H), 2.5-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.15 (m, CH, IH), 5.25 (s, CH, IH), 7.1-7.9 (m, CH(Ar), 13H); M<+>(ESI<+>): 501.3.
Primer 5: 3- ff 1. 1 '- bifenin- 4- ilsulfonin-/ V- r 1 -( 3- furin- 3- hidroksipropill- 1. 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(3-furil)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDCI3); 1.7-2.2 (m, CH2, 2H), 2.5-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.12 (m, CH, IH), 5.21 (s, CH, IH), 6.25-6.35 (d, CH(furil), IH), 6.9-7.1 (m, CH(furil), IH), 7.3-7.9 (m, CH(Ar), 10H); M<+>(ESI<+>): 473.1; MTESI): 471.1.
Primer 6: 3-( fl. 1 '- bifenill- 4- ilsulfonin- jV- r 1 -( 2- hlorofenin- 3- hidroksipropi 11- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2-hlorofenil)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 94% čistoće mereno tehnikom HPLC.
"H NMR (400MHz, CDC13); 1.95-2.15 (m, CH2, 2H), 2.5-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 5.29 (s, CH, 0.5H), 5.4-5.5 (m, CH, IH), 7.1-7.9 (m, CH(Ar), 13H); M<+>(ESI<+>): 517.3.
Primer 7: 3-( ri. r- bifenill- 4- ilsulfonin-^- ri-( 3- hlorofenil)- 3- hidroksipropin- 1. 3-
tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2-hlorofenil)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 1.8-2.2 (m, CH2, 2H), 2.55-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.8 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.1-5.2 (m, CH, IH), 5.24 (s, CH, 0.5H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 7.2-7.9 (m, CH(Ar), 13H); M<+>(ESI<+>): 517.1; M"(ESL): 514.8.
Primer 8: A/- ri-( l, 3- benzodioksol- 5- il)- 3- hidroksipropil]- 3-( n. r- bifenin- 4- ilsulfonil)-1, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 92% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDCb); 1.7-2.2 (m, CH2, 2H), 2.45-3.0 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.95 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.0-5.1 (m, CH, IH), 5.26 (s, CH, 0.5H), 5.28 (s, CH, 0.5H), 5.87 (s, CH, IH), 5.89 (s, CH, IH), 6.8-7.9 (m, CH(Ar), 12H); M<+>(ESI<+>): 527.1; M-(ESL): 525.0.
Primer 9: ( 2y)- 3- r( 4- ?gr/- butilfeninsulfonill- 7vr- r( 15)- 3- hidroksi- l- fenilpropil]- l, 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od3-[( 4- tert-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i komercijalnog (35)-3-amino-3-feniI-l-propanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDCb); 1.27 (s, CH3, 9H), 1.65-2.15 (m, CH2, 2H), 2.45-2.95 (m, CH2S, 2H), 3.6-3.95 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.1-5.2 (m, CH, IH), 5.26 (s, CH, IH), 7.3-7.7 (m, CH(Ar), 9H); M<+>(ESI<+>): 463.1; M'(ESL): 461.6.
Primer 10: ( 2^- A^- r( 15f)- 3- hidroksi- l- fenilpropill- 3- r( 4-/ e/- ?- pentilfeninsulfonin- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od3-[( 4- tert-pentilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i komercijalnog (35)-3-amino-3-fenil-l-propanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 0.63 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.29 (s, CH3, 6H), 1.65 (q, J = 7.4Hz, 2H), 1.88 (m, CH2, IH), 2.19 (m, CH2, IH), 2.5 (m, CH2S, IH), 2.94 (dt, J =12Hz i 5.6Hz, CH2S, IH), 3.65-3.87 (m, CH2N, CH20, 4H), 5.2 (td, J = 6.6Hz i 3.8Hz, CH, IH), 5.32 (s, CH, IH), 7.25-7.8 (m, CH(Ar), 9H); M<+>(ESI<+>): 477.2; M"(ESI"): 475.0.
Primer 11: 3-( M . r- bifenH1- 4- ilsu1fonin-^- ri- f2- fluorofenin- 3- hidroksipropill- K3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2-fluorofenil)-l-propanola (Međuproizvod 2), dobijenoje naslovno jedinjenje sa 96% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.24 (m, 3H), 2.25 (m, IH), 2.95 (m, IH), 3.63-3.90 (m, 4H), 5.31 (m, 2H), 6.99-7.86 (m, 13H).; M+(ESI+): 501; MTESL): 499.
Primer 12: S- rfl. r- bifenill^- ilsulfonin- A^- n^- metilfenin^- hidroksipropin- lJ-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2-metilfenil)-l-propanola (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDCI3); 1.86 (m, IH), 2.09 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, IH), 2.99 (m, IH), 3.72-3.92 (m, 4H), 5.31-5.40 (m, 2H), 7.19-7.88 (m, 13H); M+(ESf): 497; MTESF): 495.
Primer 13: 3-( n. r- bifenil1- 4- ilsulfonil)- A^-[ l-( 2- metoksifenin- 3- hidroksipropil]- l, 3-
tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsuIfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2-metoksifenil)-l-propanol (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 87% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.00 (m, 2H), 2.57 (m, IH), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 3H), 3.92 (m, 0.4H), 3.92 (s, 1.8H), 3.98 (s, 1.2H), 4.04 (m, 0.6H), 5.23 (m, IH), 5.43 (m, IH), 6.92 (m, 2H), 7.22-7.45 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.26 (d, J = 11.7 Hz, 0.6H), 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 0.4H); M<+>(ESI<+>): 513;M"(ESL): 511.
Primer 14: 3- fn. l'- bifenill- 4- ilsulfonin- V- r 1 -( 2. 6- difluorofenin- 3- hidroksipropill- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2,6-difluorofenil)-l-propanola (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 80% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.01 (m, 2H), 2.69 (m, IH), 3.00 (m, IH), 3.69-3.96 (m, 4H), 4.32 (m, 0.5H), 5.36 (m, IH), 5.62 (m, IH), 6.91-7.91 (m, 13H).; M<+>(ESI<+>): 519; M"(ESL): 517.
Primer 15: 3-(' ri. l'- bifenill- 4- ilsulfonil)-//- ri-( 2, 4- dimetilfenil)- 3- hidroksipropill- l, 3-
tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 3-amino-3-(2,4-dimetilfenil)-l-propanola (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 94.9% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 1.94 (m, IH), 2.09 (m, IH), 2.30 (m, 6H), 2.56 (m, IH), 2.87 (m, 0.5H), 2.99 (m, 0.5H), 3.70 (m, 3H), 391 (m, IH), 5.31-5.37 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.45-7.93 (m, 9H).; MTESI"): 511. M(ESI): 509.
Primer 16: Opšti protokoli za the sintezu faze rastvora derivata l, 3- tijazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( I) od međuproizvoda opšte formule ( XXVIII)
( Međuproizvodi 8)
Metode za nukleofilnu supstituciju mesilatne grupe ujedinjenjima opšte strukture (XXVIII) (Međuproizvod 9) primernim ili sekundarnim aminima uključuju:
MetodA (pomeranje sekundarnih amina):
Mesilatni derivat opšte formule (XXVIII) (Međuproizvod 8, leq.) i LiBr (l,5eq) su rastvoreni u mešavini acetonitril/2-butanon (1:1)( napr.,razblaženje 500mg u lOml rastvarača) i mućkani 20min na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor je dodat TEA (leq) i amin opšte strukture HNR<5>R<6>(3-4eq) u lOml acetonitril/2-butanon (1:1). Reakciona mešavina je zagrevana na refluks (80°C) tokom 16h. Reakciona mešavina ohlađena je do sobne temperature i uparenain vacuo,ponovo rastvorena u EtOAc (5 Om I) i oprana vodenim rastvorom NaHCO"3 sat. Organska faza je osušena nad Na2S04. Ovaj sirovi proizvod opšte formule (I) je prečišćen na FC odgovarajućim gradijentom EtOAc: CikloHeksan: MeOH.
MetodB (pomeranje pomoću primarnih amina):
Mesilatni derivat opšte formule (XXVIII) (Međuproizvod 8, leq.) rastvoren je u suvi THF( napr.,razblaženje 760mg u 76ml of THF). Natrijum jod ide (10 eq.), anhidrovani kalijum karbonate (2eq.) i amin opšte strukture HNR<5>R<6>(3.5eq.) su dodati i reakcione mešavine su mućkane na sobnoj temperaturi tokom 6 dana. Kalijum karbonate i natrijum jodid su filtrirani i THF uparena. Reziduum je rastvoren u DCM i Ameba (aminometilbenzilaldehid) smola (2 eq.) je dodata u bočicu. Ova reakcija je mućkana na sobnoj temperaturi preko noći. Ova smola je filtrirana i ovaj rastvarač uklonjen. Ova jedinjenja su analizirana pomoću LC-MS. Kada je čistoća <60%, ovo jedinjenje je dalje prečišćavano koristeći amberlist 15 smolu u MeOH. Reakciona mešavina je mućkana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Ova smola je filtrirana i oprana with metanolom. Finalni proizvod opšte strukture (I) je potom oslobođen koristeći koncentrovani HCl/MeOH (1/1) preko noći.
Primer 17: ^^-( ri. l'- bifenill^- ilsulfonin- V- Ifl^- ra- furilmetinrmetin- aminol- l-fenilpropiU- E3- tiiazolidin- 24tarboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od (35)-3-({[(25)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)i2-furil-A^-metilmetanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98.2% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDCb); 'H NMR (300MHz, CDC13); 1.85-2.2 (m, 2H), 2.5 (s, CH3N, 3H), 2.45-3.00 (m, CH2S, 2H), 2.7-3.0 (m, CH2N, 2H), 3.6 (m, CH2N, 2H), 4.2 (m, CH2N, 2H), 4.7 (m, CH, IH), 5.3 (s, CH, IH), 6.37 (m, CH(furil), IH), 6.56 (m, CH(furil), IH), 7.05-8.0 (m, CH(Ar), 15H), 8.7 (m, NH, IH); M+(ESf): 576.1; MTESI" ): 573.8.
Primer 18: ( 2. y)- 3-( n. r- bifenin- 4- ilsulfonin- A^- r( l^- 3-( dietilaminoVl- fenil- propill-1, 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od (35)-3-({[(25)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9) /A^A<f->dietilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98.6% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, DMSO); 1.05 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.88 (m, CH2, 2H), 2.79-2.81 (m, CH2N, 6H), 3.05 (m, CH2S, IH), 3.05-3.50 (broad, H20), 3.81 (m, CH2N, 2H), 4.86 (td, J = 6.6Hz i 3.8Hz, CH, IH), 5.44 (s, CH, IH), 6.58 (s, CH2, 2H), 7.24-7.33 (m, CH(Ar),
5H); 7.53 (m, CH(Ar), 3H), 7.76 (m, CH(Ar), 2H), 7.95 (m, CH(Ar), 4H), 8.68 (m, IH, NH); M<+>(ESI<+>): 538.0; M"(ESr): 536.0.
Primer 19: ( 2^- V-{ n^- 34benzil( metinarnino1- l- fenilpropiU- 3-( ri, l'- bifenill- 4-
ilsulfonil)- 1. 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od (3S)-3-({[(25)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9) i A^-metil(fenil)metanamin, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
"H NMR (300MHz, CDC13); 1.75-2.1 (m, 2H), 2.2 (s, CH3N, 3H), 2.3-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.3-3.5 (m, CH2N, 2H), 3.6 (s, CH2N, 2H), 3.9 (m, CH2N, 2H), 5.0 (m, CH, IH), 5.3 (s, CH, IH), 7.0-8.0 (m, CH(Ar), 19H), 8.6 (m, NH, IH); M<+>(ESI<+>): 586.2; M(ESL ): 583.8.
Primer 20: ( 2y)- 3-( ri. l'- bifenil1- 4- ilsulfonin- Af-(( 15)- 3-{ metill2-( 2- piridininetill-
amino}- l - fenilpropil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od (3S)-3-({[(2S)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-feniIpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)/ 7V-metil-2-(2-piridinil)etanamina,dobijeno je naslovno jedinjenje sa 100% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, DMSO); 1.75 (m, CH2, 6H), 2.18 (s, CH3, 3H), 2.36 (m, CH, IH), 2.50 (m, CHS, IH), 2.55-2.85 (m, CH, 3H), 2.95 (m, CHS, IH), 2.37 (m, CH2, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H, CH2N), 4.70 (s, CH, IH), 5.34 (s, CH, IH), 6.47 (s, 2H, H vinil), 7.14-7.25 (m, CH(Ar), 7H); 7.40-7.49 (m, CH(Ar), 3H), 7.50-7.70 (m, CH(Ar), 3H), 7.83 (m, CH(Ar), 4H), 8.33 (m, CH(Ar), IH), 8.58 (m, IH, NH); M<+>(ES1<+>): 601; M"
(ESP):599
Primer 21: ( 2S )- 3 -( f \ J'- bifenill- 4- ilsulfonin- A^- i( iy)- 3- r( 2- hidroksietil)( metin- aminol-1- fenilpropil}- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od (3S}-3-({[(2S)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-iI]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)i2-(metilamino)etanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 94.3% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDCb); 1.8-2.2 (m, 2H), 2.36 (s, CH3N, 3H), 2.45-3.05 (m, CH2S, 2H), 2.6-2.7 (m, CH2N, 4H), 3.7 (m, CH20, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 5.1-5.25 (m, CH, IH), 5.48 (s, CH, IH), 7.25-8.0 (m, CH(Ar), 14H), 8.55 (m, NH, IH); M<+>(ESI<+>): 540.2; M"(ESI"): 537.99.
Primer 22: metil rr( 3^)- 3-( ir( 2^- 3-( ri, r- bifenill- 4- ilsulfonin- L3- tiiazolidin- 2-
il] karbonil} amino)- 3- fenilpropil1( metil) amino1acetate.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od( 3S)- 3-({[( 2S)- 3-([1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-il]karbonil} amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9); metil (metilamino)acetata, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98.9% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 1.8-2.2 (m, 2H), 2.4 (s, CH3N, 3H), 2.5-3.0 (m, CH2S, 2H), 2.6-2.7 (m, CH2N, 2H), 3.4 (s, CH2N, 2H), 3.69 (s, CH3O, 3H), 3.7-4.0 (m, CH2N, 2H), 5.1 (m, CH, IH), 5.49 (s, CH, IH), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H), 8.6 (m, NH, IH); M<+>(ESI<+>): 568.2; M"(ESI'): 565.8.
Primer 23: 3-( T 1. 1 '- bifenill- 4- ilsulfonil)-/ V- n- fenil- 3-( 1 - pirolidinil) propill- l , 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kako je to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)/pirolidina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99.2% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.15-2.4 (m, CH2, 6H), 2.45-3.05 (m, CH2S, 2H), 2.5-3.5 (m, CH2N, 6H), 3.9-4.25 (m, CH2N, 2H), 5.2 (m, CH, IH), 5.5 (s, CH, IH), 7.2-8.0 (m, CH(Ar), 14H), 8.5 (m, NH, IH); M<+>(ESf): 536.3; MTESE): 534.2.
Primer 24: 3-( T 1, 1 '- bifenil1- 4- ilsulfonil)- Air3-( dimetilaminoVl- fenilpropill- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropiI metanesulfonata (Međuproizvod 9) / AfN-dimetilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99.6% čistoće mereno tehnikom HPLC.
<l>H NMR (300MHz, CDC13); 2.2-2.7 (m, CH2, 2H), 2.45-3.00 (m, CH2S, 2H), 2.7 (s, CH3N, 3H), 2.9 (s, CH3N, 3H), 3.5-3.9 (m, CH2N, 2H), 4.0-4.25 (m, CH2N, 2H), 5.0 (m, CH, IH), 5.3 (s, CH,1H), 7.2-8.0 (m, CH (Ar), 14H), 8.5 (m, NH, IH); M<+>(ESI<+>): 510.2; M"(ESL): 508.1.
Primer 25:7vT-[ 3-( l- azepanil)- l- fenilpropill- 3-( ri. r- bifenil]- 4- ilsulfonil)- l, 3- tiiazolidin-2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-feniIpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)iazepana, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99.1% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>):564.3; M"(ESr):562.3.
Primer 26: 3- fri. r- bifcnin- 4- ilsulfonilViV- ri- fenil- 3-( l- piperidinil^ propin- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)ipiperidina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99.5% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>):550.3; M"(ESr):548.2.
Primer 27: 3-( f 1. 1 '- bifenin- 4- ilsulfonin-^- r3-( 4- morfolinilV 1 - fenilpropill- 1. 3-
tiiazolidin- 24varboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)/morfolina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99.3% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 552.3; MTESr): 550.2.
Primer 28: S- tn. l'- bifenill^- ilsulfonin- A^- IS-^- hidroksi^- feniletinCmetin- aminol- l-fenilpropil)- l, 3- tiiazolidin- 24carboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9) / 2-(metilamino)-l-feniletanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 82% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESf):616.3;M"(ESI"):614.9.
Primer 29: 3-( ri, l'- bifenill- 4- ilsulfonin- jV-{ 3- r( 3- hidroksi- 3- fenilpropil')( metil)- amino1-1 - fenilpropil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu A kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-(([3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9) /' 3-(metilamino)-l-fenil-l-propanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 85% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ES1<+>): 630.4; M"(ESf): 628.2.
Primer 30: 3-( n. l'- bifenill- 4- ilsulfonin- A^-( 3- r( 2- hidroksicikloheksinaminol- l-fenilpropiU- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu B kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata
(Međuproizvod 9) / 2-aminocikloheksanola, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESi<+>): 580.6; MTESI"): 578.8.
Primer 31: Ar-[ 3-( benzilaminoVl- fenilpropin- 3-( ll, r- bifenil]- 4- ilsulfonil)- l, 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu B kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9)/benzilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 571.8; M"(ESI"): 569.99.
Primer 32: 3-( ri. l'- bifenin- 4- ilsulfonin- Af- tl- fenil- 3-{ r2- f2- piridininetin-
amino} propil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu B kakoje to izneto u Primeru 16, i počinjući od 3-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil metanesulfonata (Međuproizvod 9) i 2-(2-piridinil)etanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 97.4% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 586.9; M\ESr): 585.3.
Primer 33: Opšti protokoli za sintezu čvrste faze derivata l, 3- tijazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( I)
a) Korak punjenja
Rastvor odgovoarajuće zaštićenog međuproizvoda opšte formule (III),na pr., 3-( tert-
butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (8.6g, 35.7mmol) u suvi DCM (lOOml) dodat je u Kaiser oksime smolu (lOg, 11.9mmol) suspendovanu u suvi DCM (lOOml). Diizopropilkarbodiimid (4.5g, 35.7mmol) je onda dodat u ovu suspenziju i mućkan preko noći na temperaturi okruženja. Ova smola je potom filterirana na pumpi i oprana sekvencijalno sa NMP, DCM, MeOH i na kraju dietil eterom pre nego što je osušena na 40°Cin vacuo.
b) Korak N- deprotekcije
Smola dobijena u prethodnom koraku punjenja je mućkana sa 20% rastvorom
trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (lOOml) tokom 30 minuta pre filtriranja na pumpi i sekvencijalnog pranja alikvotima NMP, DCM, MeOH i na kraju dietil eterom pre nego što je osušena na sobnoj temperaturiin vacuo.
c) Korak N- kapiranja
Smola iz prethodnog koraka deprotekcije je preneta u ploču za mikrotitraciju sa 96
udubljenja sa filtrom (približno 50mg suve smole/udubljenju; Punjenje 0.93mmol/g; 0.047mmol) i svako ovo udubljenje je tretirano sulfonil hloridom (VI) (0.140mmol, 3eq) i diizopropiletilaminom (0.140mmol, 3eq) u NMP (lml), preko noći. Ova ploča je potom zatvorena i mućkana preko noći na temperature okruženja. Posle ovog vremena,
alikvoti ove smole su filtrirani, oprani sekvencijalno alikvotima NMP, DCM i na kraju dietil eterom pre nego što su osušeni na sobnoj temperaturiin vacuo.
d) Korak cepanja
Amini (IV)( napr.,iz komercijalnih izvora, ili Međuproizvodi 1 ili Međuproizvodi 2,
0.042mmol) su dodati u suspenzije funkcionalizovanih serija oksim smole iz prethodnog koraka (50mg, 0.047mmol) u DCM (0.5-1 ml), i ploče su zatvorene i mućkane preko vikenda (-66 sati) na sobnoj temperaturei. Posle filtracije, rezultantni rastvarač solvent je uparenin vacuoda se dobiju proizvodi opšte formule (I), koji su analizirani pomoću HPLC i masene spektroskopije. U slučajevima u kojima je N-Boc-protektivna grupa prisutna u finalnom proizvodu, rastvor 25%TFA u DCM (3ml) je dodat u sirovo jedinjenje i mešan na temperaturi okruženja (sobnoj) tokom 40min. Ovaj rastvarač je potom uklonjenin vacuoda se dobiju odgovarajući finalni,N-deprotektovani proizvodi, opet opšte formule (I).
Primer 34: A^- benzil- S-^ Kr- bifenill^- ilsulfoniD- LS- tijazolidin^- karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/ert-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, [1,1-bifenil]-4-sulfonil hlorida i benzilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 97% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDCb); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, IH), 7.3-8.15 (m, CH(Ar), 14H); M<+>(ESI<+>): 439.1; M"(ESr): 437.0.
Primer 35: Ar- benzil- 3-[( 4-/ e/- ?- butilfenil) sulfonil1- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(ter/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole,4- tert-butilbenzenesulfonil hlorida i benzilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 97.1% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 1.1 (s, CH3, 3H), 2.3-2.8 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.8 (m, CH2N, 2H), 4.2-4.4 (m, NCH2Ar, 2H), 5.2 (s, CH, IH), 7.0-7.65 (m, CH(Ar), 9H); M<+>(ESI<+>): 419.8; M'(ESI"): 417.4.
Primer 36: 3-([ 1, 1 '- bifenil]- 4- ilsulfonil)- AM4- metoksibenzil)- 1, 3- tijazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/ert-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hloride i 4-metoksifenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 3.8 (s, CH30, 3H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, IH), 7.3-8.1 (m, CH(Ar), 13H); M+(ESf): 469.1; MTESI ): 467.4.
Primer 37: S- rfLr- bifenilj^- ilsulfonin- A^^- tienilmetiD- U- tiiazolidin^- karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(ter?-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i 2-tienilmetanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 94% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.55-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.65-4.05 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.85 (m, NCH2Ar, 2H), 5.5 (s, CH, 2H), 6.95-8.05 (m, CH(Ar), 12H); M<+>(ESI<+>): 445.1; M"(ESI"): 443.1.
Primer 38: 3-( Tl, 1 '- bifenil]- 4- ilsulfonil)- A^-( 2- furilmetil)- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksarnid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao stoje to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(te/-/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i 2-furilmetanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 92.2% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.8-4.3 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.75 (m, NCH2Ar, 2H), 5.7 (s, CH, 2H), 6.6 (m, CH(furil), 2H), 7.45-8.3 (m, CH(Ar), 10H);M<+>(ESI<+>):429.5;M"(ESr):427.5.
Primer 39: 3-( ri. r- bifenill- 4- ilsulfonin- 7V-( 4- fluorobenzin- 1. 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(?er/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i (4-fluorofenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 92% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.65-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, IH), 6.9-7.9 (m, CH(Ar), 13H); M<+>(ESI<+>): 457.4; M"
(ESf): 455.2.
Primer 40: A/- benzhidril- 3-( ri, r- bifenill- 4- ilsulfonin- l, 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/ert-butoksi-karbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-suIfonil hlorida i benzhidrilamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98.5% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.3-2.9 (m, CH2S, 2H), 3.5-3.9 (m, CH2N, 2H), 5.3 (s, CH, IH), 6.2 (s x2, NCHAr, IH), 7.3-8.15 (m, CH(Ar), 19H); M<+>(ESI<+>): 515.3; M"(ESI"): 513.7.
Primer 41: 3-( T 1, 1 '- bifenilM- ilsulfonilVAin-( 4- fluorofeninetill- 1. 3- tijazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao stoje to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(te/-/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksi!ne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i l-(4-fluorofenil)etanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 85% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ES1<+>): 471.2; M"(ESI"): 469.0.
Primer 42: 3-( n, l'- bifenill- 4- ilsulfonil)- Ar-( 2- metilbenzilVl, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(re/-/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i (2-metilfenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 453.2; MTESI"): 451.0.
Primer 43: 3-( ri, r- bifenil]- 4- ilsulfonil)- Ar-( 2, 6- difluorobenzil)- 1. 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(rer?-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i 2,6-difluorofenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 85% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 475.2; M"(ESI"): 473.0.
Primer 44: S- gi. r- bifenill^- ilsulfonin-^^ J- difluorobenzin- lJ- tiiazolidin^-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/e/Y-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i 2,3-difluorofenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 93.4% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESf): 475.4; M'(ES1"): 472.6.
Primer 45: 3-( n, r- bifenil1- 4- ilsulfonin-//-( 2- metoksibenzin- l, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/e/-/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i (2-metoksifenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98.5% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 2.6-3.1 (m, CH2S, 2H), 3.7-4.1 (m, CH2N, 2H), 3.8 (s, CH3O, 3H), 4.6-4.7 (m, NCH2Ar, 2H), 5.6 (s, CH, IH), 7.3-8.1 (m, CH(Ar), 13H); M<+>(ESI<+>): 469.2; M"(ESI"): 467.6.
Primer 46: 3- dl, 1 '- bifenin- 4- ilsulfonin- Ar- f2- hlorobenzil)- l, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/e/-/-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifeniI-4-sulfonil hloride i (2-hlorofeniI)metanamin, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 85% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 473.3; M"(ESP): 470.2.
Primer 47: 3-( ll. 1 '- bifenill- 4- ilsulfonin- Af-( 2- fluorobenzin- 1, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opštu metodu čvrste faze kao što je to ilustrovano u Primeru 33, i počinjući od 3-(/ert-butoksikarbonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline, Kaiser oksim smole, 1,1'-bifenil-4-sulfonil hlorida i (2-fluorofenil)metanamina, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 88.6% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 457.03; M"(ESr): 455.4.
Primer 48: Opšti protokoli za sintezu faze rastvora derivata l, 3- tijazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( XXXIII) ;na pr .,Af-[ 3-( acetilaminoVl- fenilpropil1- 3-(\ 1, 1 '- bifenill- 4- ilsulfonin- l. 3- tiiazolidin- 2- karboksamid: 3- dl. 1 '- bifenill- 4- ilsulfonin-A^-{ 3- r( metilsulfonil) amino1- l- fenilpropil }- K3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Tijazolidin međuproizvodi opšte formule (XXXI) (Međuproizvod 10) ili (XXXII),na
pr., 7V-[3-amino-l -fenilpropil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-
karboksamid, su reagovani sa
Jednim kiselim hloridom, R<6>COCl, sa odgvoarajućom bazom ili kiselinom,
R<6>COOH, sa agensom za kupliranje peptida i opciono jednom bazom
sulfonil hloridom, R6SC»2C1, sa odgovarjućom bazom
isocijanatom,R<6>NCO, ili trifosgenom, posle čega ide jedan amin,R<6>R7NH
hloroformatom, R<6>OCOCl, sa odgovarjućom bazom
Tako,na pr., ^-[3-amino-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (Međuproizvod 9, 50mgs, 1.0eq, O.lOmmol) rastvoren je u 5 ml DCM u prisustvu 30u,l trietilamina. Acetil hlorid (lOul, 1.1 eq, 0.1 lmol) je uveden polako na 0°C i reakciona mešavina mešana tokom 30 minuta. Ona je potom hidrolizovana dodavanjem vodenog rastvora natrijum karbonata (10%) (5ml), i to jedinjenje je ekstrahovano sa DCM. Organska faza je osušena magnezijum sulfatom, i koncentrovanain vacuoda se dobije sirovo jedinjenje, koje se lako purifikuje fleš hromatografijom koristeći DCM/MeOH (99/1) kao eluent, da se dobije željeno jedinjenje opšte formule
(XXXIII), na pr., A^-[3-(acetilamino)-1 -fenilpropil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-
tijazolidin-2-karboksamid sa 80% prinosa u vidu bele gume sa 99.5% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 1.80-2.10 (m, 6H, CH3, CH2S, CH2), 2.54 (m, IH, CH2S), 2.97-3.10 (m, 2H, CH2), 3.50-3.90 (m, 3H, NH, CH2N), 5.0-5.10 (m, IH, CH), 5.24 (s, IH, CH), 5.98-6.11 (m, IH, NH), 7.25-7.89 (m, 14H, CH(Ar)); M<+>(ESI<+>): 523.71; M" (ESI ): 522.05. Alternativno, tijazolidin međuproizvodi opšte strukture (XXXI) ili (XXXII),na pr., N-[3-amino-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (Međuproizvod 9, 50mgs, 1.0eq, O.lOmmol), su rastvoren u lOml DCM u prisustvu 30ul trietilamina na 0°C. Metan sulfonilhlorid (10u,l, 1.1 eq, 0.1 lmol) je uveden polako i reakciona mešavina je mešana at 0°C for 30 minuta. Ona je potom hidrolizovana vodenim rastvorom natrijum karbonata (10%) i ovo jedinjenje ekstrahovano sa DCM. Organska faza je osušena magnezijum sulfatom, i koncentrovanain vacuoda se dobije sirovo jedinjenje, koje je prečišćen pomoću fleš hromatografije koristeći cikloheksan/etil-acetat (1/1) kao eluent, da se dobiju željena jedinjenja opšte strukture(XXXIII), na pr, 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(metilsulfonil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid, je dobijen kao bela guma sa 95% prinosa i 99.6% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDC13); 1.80-2.10 (m, 3H, CH2S, CH2), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.0-3.50 (m, 3H, CH2S, CH2), 3.70-3.85 (m, 2H, CH2N), 4.45 (m, IH, NH), 5.13-5.21 (m, IH, CH), 5.35 (s, IH, CH), 6.86-6.94 (m, IH, NH), 7.35-8.10 (m, 14H, CH(Ar)); M+(ESf): 560.21; M"(ESF): 558.47.
Primer 49: Opšti protokoli za sintezu faze rastvora derivata l, 3- tijazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( XXVII) ;napr .,3-( f 1, 1 '- bifenil]- 4- ilsulfonil)- A^- r3-
fenoksi- 1- fenilpropil]-!, 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Tijazolidin međuproizvodi opšte strukture (XXVI),napr,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<f->(3-hidroksi-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (1.0 g, 1.0 eq, 2.07 mmol) rastvoren je in 20 ml suvog THF pod azotom. Fenol (252 mg, 1.5 eq, 2.69 mmol), dietilazodikarboksilat (470mg, 1.5 eq, 2.69 mmol) i trifenil fosfin polimer bound (1.0 g, 1.5 eq, 2.70 mmol) su potom dodati i reakciona mešavina je mućkana 12 sati na RT. Trifenil fosfine smol je isfiltrirana i THF rastvor uparenin vacuo.Reziduum je preuzet u DCM i opran dva puta zasićenim natrijum karbonatnim rastvor i potom water. Ovaj organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovanin vacuoda se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen na silika gelu koristeći cikloheksan/etil acetate(8/2) kao eluent, dajući željene proizvode opšte strukture (XXVII),napr.,3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-fenoksi-l-feniIpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid u vidu belog ulja sa 40% prinosom i 95.5 % čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (400MHz, CDCI3); 2.22-2.40 (m, 2H, CH2), 2.41-2.50 (m, IH, CH2S), 2.78-2.81 (m, IH, CH2S), 3.56-3.93 (m, 4H, CH2N, CH20), 5.21 (m, IH, CH), 5.31 (s, IH, CH), 6.79-6.92 (m, 4H, CH(Ar) i NH), 7.20-7.85 (m, 16H, CH(Ar)); M<+>(ESI<+>): 559.39; M'(ESF): 557.61.
Primer 50: 3-( bifenil- 4- ilsulfonilVAf-[( 2- hloropiridin- 4- ilXfeninmetil1- l, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (Međuproizvod 8) i l-(2-hloropiridin-4-il)-l-fenilmetanamin (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.58 (m, IH), 2.93 (m, IH), 3.77 (m, 2H), 5.28 (s, 0.5H), 5.31 (s, 0.5H), 6.07 (m, IH), 7.13 (m, 4H), 7.37 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.30 (m, IH). M<+>(ESf): 550 ; M"(ESL): 548.
Primer 51: 3-( bifenil- 4- ilsulfonil)- iV- r( 6- hloropiridin- 3- il)( fenil) metil1- l, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (Međuproizvod 8) i [(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metil]amin (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.60 (m, IH), 2.94 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.86 (m, IH), 5.31 (s, 0.5H), 5.36 (s, 0.5H), 6.21 (m, IH), 7.36 (m, 1 IH), 7.60 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.34 (m, IH). M<+>(ESI<+>): 550 ; M"(ESL): 548.
Primer 52: 3-( bifenil- 4- ilsulfonil)- Ar-[( 6- hidroksipiridin- 3- in( fenil') rnetil1- l, 3- tijazolidin-2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 5-[amino(fenil)metil]piridin-2-ola (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, DMSO-c/đ); 2.58 (m, IH), 2.97 (m, IH), 3.69 (m, 2H), 5.41 (m, IH), 5.65 (m, IH), 6.18 (m, IH), 7.20 (m, 10H), 7.60 (m, 2H), 7.77 (m, 4H), 8.73 (m, IH), 11.37 (br s, IH). M<+>(ESI<+>): 532 ; MTESI"): 530.
Primer 53: 3-( bifenil- 4- ilsulfonil)- Af-[ r6-( dimetilamino) piridin- 3- il1( fenil) metil1- l, 3-
tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i 5-[amino(fenil)metil]-Af, N-dimetilpiridin-2-amin (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'HNMR (300MHz, CDC13);2.61 (m, IH), 2.99 (m, IH), 3.15 (s, 6H), 3.72 (m, IH), 3.90 (s, IH), 5.36 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 6.10 (m, IH), 6.56 (m, IH), 7.13 (m, IH),
7.28 (m, 6H), 7.46 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.02 (m, 0.5H), 8.09 (m, 0.5H). M<+>(ESI<+>): 559 ; M"(ESI"): 558.
Primer 54: 3-( bifenil- 4- ilsulfonilVN-[( RV{ 5- r2-( dimetilamino) etoksi] piridin- 2-
ilKfenil) metill- 1. 3- tiiazolidin- 24carboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 3-([l,l '-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilne kiseline (Međuproizvod 8) i [2-({6-[(R)-amino(fenil)metil]piridin-3-il}oksi)etil]dimetilamina (Međuproizvod 2), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDCb); 2.63 (m, 7H), 2.99 (m, 3H), 3.71 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.26 (br s, 2H), 5.48 (s, 0.5H), 5.49 (s, 0.5H), 6.02 (s, 0.5H), 6.05 (s, 0.5H), 7.25 (m, 6H), 7.44 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.33 (m, 2H). M<+>(ESI<+>): 603 ; MTESI"): 601.
Primer 55: 4- rffl- r({( 26f)- 3- r( 2'- fluorobifenil- 4- il) sulfonin- l, 3- tiiazolidin- 2-
il} karbonil) amino1( feni0metil]- l- metilpiperidinium metanesulfonate.
Prateći strategije i protokole ilustrovane u Primeru 1, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz,DMSO- d6) ;1.40 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.56 (m, 2H), 7.90 (m, 4H), 8.57 (m, IH), 9.10 (m, IH). M<+>(ESI<+>): 554 ; MTESF): 552.
Primer 56: benzensirćetna kiselina, alfa, alfa- dimetil- 4- r[ 2-[[[( R)- fenil- 2-
piridinilmetil1amino1karbonil]- 3- tiiazolidininsulfonil1-, metil ester
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od 2-tijazolidinkarboksilne kiseline, 3-[[4-(2-metoksi-l,l-dimetil-2-oksoetil)fenil]sulfonil]-(Međuproizvod 8) i (7?)-feniI(2-piridinil)metanamin (Međuproizvod 1), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 91% čistoće mereno tehnikom HPLC.
'H NMR (300MHz, CDC13); 8 8.63 (s, IH); 7.82-7.91 (m, 3H) ; 7.33-7.51 (m, 9H) ; 6.2 (s, IH) ; 5.65 (s, IH) ; 3.88 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H); 3.10 (m, IH) ; 2.65 (m, IH) ; 1.6 (s, 6H)
. M<+>(ESI<+>): 540.1 ; M"(ESL): 538.0.
Primer 57: Pripremanje proizvoda Ia,na pr .({[ 3-( bifenil- 4- ilsulfbnilVl, 3- tiiazolidin- 2-
il1karbonil| amino)( fenil) sirćetna kiselina.
Međuproizvod VIII (Grafikon 3),napr.,3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksilna kiselina (1.747 g, 5 mmol) rastvoren je u DCM (20 mL). Rezultujući rastvor je ohlađena do -10°C i oksalil hlorid (0.645 mL, 7.5 mmol) je dodat polako. DMF (0.1 mL) je dodat pažljivo. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do RT tokom lh i mešana dodatni sat na RT. Kada je reakcija bila gotova, ovi rastvarači su upareni. Toluen je dodat i uparen da se ukloni rezidualni oksalil hloride. Ovaj proces je ponovljen dva puta, dajući međuproizvod XXX, na pr., 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karbonil hlorid kao čvrstu mteriju žute boje (1.839 g, kvantitativni prinos).
a-Aminofenilsirćetna kiselina (831 mg, 5.5 mmol) rastvorena je u vodi (20 mL). TEA (2.77 mL, 20 mmol) je dodat pažljivo. THF (25 mL) je dodat u reakcionu mešavinu. Reakciona mešavina je ohlađena na 0°C. Kiseli hlorid prethodno pripremljen XXX,na pr.3-(bifenil-4-iIsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karbonil hlorid rastvoren u THF (25 mL) dodavanje kap po kap. Reakciona mešavina je mešana 15 min na 0°C i preko noći na RT. Rastvarači su koncentrovani i dobijena vodena frakcija je acidifikovana sa HC1 5N i ekstrahovana sa 3 porcije EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene. Ovaj sirovi proizvod je ponovo kristalizovan u mešavini aceton/Et20, dajući karboksilnu kiselinu Ia,na pr.,({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)(fenil) sirćetna kiselina sa 97% čistoće mereno tehnikom HPLC (943 mg, 39% prinos).
'H NMR (300MHz, DMSO-t/6); 2.68 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.84 (m, 211), 5.30 (m, IH), 5.76 (s, 0.5H), 5.82 (s, 0.5H), 7.44 (m, 8H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (m, 4H), 8.91 (m, IH), 13.10 (brs, IH). M+(ESI+): 483 ; M'(ESF): 481.
Primer 58: Pripremanje proizvoda lb.napr . A^-( 2- amino- 2- okso- l- feniletin- 3-( bifenil-4- ilsulfonilH. 3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Jedinjenje Ia,napr.,({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-(fenil)sirćetna kiselina (500 mg, 1.04 mmol) rastvoren je u THF (10 mL). Amonijak u dioksanu (0.5N, 3.11 mL, 1.55 mmol) je dodat posle čega je sledio HOBt(210mg, 1.55 mmol) i DMAP (6 mg, 0.05 mmol). EDC.HC1 (298 mg, 1.55 mmol) je dodat na kraju. Ova mešavina je mešana 5 sati na RT. Kada je reakcija bila gotova, ona je razblažena EtOAc, oprana sa 5% limunskom kiselinom, NH4CI sat, NaHC03sat, slanim rastvorpm i osušena nad MgS04. Posle filtracije i evaporacije ovih rastvarača, dobijeni sirovi proizvod prečišćen je pomoću fleš hromatografije (Cikloheksan/EtOAc, gradient from 1:1 to 0:1). Jedinjenje lb,napr.A<r->(2-amino-2-okso-l-feniletil)-3-(bifenil-4-iIsulfonil)-l,3-tijazolidin-24carboksamid, je izolovan sa 90% čistoće mereno tehnikom HPLC (349 mg, 80% prinos).
'H NMR (300MHz,DMSO- d6) ;2.64 (m, IH), 3.04 (m, IH), 3.78 (m, 2H), 5.34 (m, IH), 5.84 (m, IH), 7.29 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.90 (m, 4H), 8.77 (m, IH). M<+>(ESI<+>): 482 ; M7ESF): 480.
Primer 59: Pripremanje proizvoda Ic,na pr .3-( bifenil- 4- ilsulfonil)- ALrcijano( fenil)-metil]- 1, 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
U mešani rastvor jedinjenja lb,napr.,A^-(2-amino-2-okso-l-feniletil)-3-(bifeniI-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (385 mg, 0.8 mmol) u DMF (1 mL) na RT dodat je cijanurični hlorid (74 mg, 0.4 mmol) u jednoj porciji. Posle jedne noći, ova reakcija je gotova. Voda (3 mL) je dodata i formiranje precipitat. Vodena faza je ekstrahovana sa dve porcije EtOAc (5 mL). Kombinovane organske faze su oprane sa 5% vodenog rastvora natrijum bikarbonata, vodom, osušene nad MgS04i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Izolovana je čvrsta supstanca svetio žute boje i prečišćena je pomoću fleš hromatografije (Cikloheksan/EtOAc gradijent od 8:2 to 1:1), dajući proizvod Ic,napr.,3-(bifenil-4-ilsuIfonil)-A<r->[cijano(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (257 mg, 69% prinos) sa 100% čistoće mereno tehnikom HPLC. 'H NMR (300MHz, CDCb); 2.61 (m, IH), 2.99 (m, IH), 3.72 (m, 2H), 5.35 (s, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 6.06 (m, 0.5H), 6.17 (m, 0.5H), 7.17 (m, IH), 7.47 (m, 8H), 7.61 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.91 (m, 2H). M<+>(ESI<+>): 464 ; MTESF): 462. Primer 60: Pripremanje proizvoda I,na pr .3-( bifenil- 4- ilsulfonil)- Ar- f[ 5-( 2-hidroksietil)- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il1( fenil) metill- l, 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Trietilamin (92 jj.1, 0.66 mmol) je polako dodavan u suspenziju proizvoda Ic,napr., 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A^-[cijano(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid, i hidroksilamin.hidrohloride (46 mg, 0.66 mmol) u etanolu (5 mL), istovremeno mešajući. Reakciona mešavina je zagrejana pod refluksom tokom 16h, i potom ohlađena na RT. Ovi rastvarači su uklonjeni i dobijena čvrsta supstanca suspendovana je u vodi i ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene, dajući međuproizvod Id,na pr., A<f->[(l/?,2Z)-2-amino-2-(hidroksiimino)-l-feniletil]-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (272 mg, kvantitativni prinos) koji se direktno poristi u narednom koraku.
'H NMR (300MHz, CDC13); 2.35 (br s, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 3.60-3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 0.5H), 5.40 (s, 0.5H),), 5.64 (m, IH) 7.05-8.17 (m, 14H, H arom.). M<+>(ESI<+>): 497. MTESI"): 495.
Karboksilna kiselina ,na pr.,3-/er/-butoksipropionic kiselina (35 mg, 0.24 mmol), rastvorena je u THF (2 mL). Dobijeni rastvor ohlađen je do -15°C. NMM (84 u.L, 0.76 mmol), posle čega se dodaje isobutil hloroformat (33 u.L, 0.25 mmol),. Ova mešavina je promešana na -15°C tokom 30 min. Međuproizvod Id,na pr. N-[(\ R, 2Z)- 2- am\ no- 2-(hidroksiimino)-l-feniletil]-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (108 mg, 0.22 mmol) u THF (2 mL) dodavanje kap po kap. Ova mešavina je promešana preko noći, kada je ostavljeno da se temperatura poveća sve do RT. Rastvarači su upareni. Dobijeno ulje je rastvoreno u AcOEt, i oprano sa sat NH4CI i sat NaHC03. Vodene faze su ekstrahovane sa dve porcije AcOEt. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene, dajući međuproizvod Id',na pr.3-(bifenil-4-ilsulfonil)-V-[(2F)-2-[(3-/e/'/-butoksipropanoil)amino]-2-(hidroksiimino)-l-feniletil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (118 mg, 86% prinos), koji se direktno koristi u narednom koraku.
M<+>(ESI<+>): 625. MTESF): 623.
Međuproizvod Id',napr., 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A^-[(2£)-2-[(3-/ert-butoksipropanoil)amino]-2-(hidroksiimino)-l-feniIetil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (118 mg, 0.19 mmol), suspendovan je u suvi toluen. Piridin (46 uL, 0.56 mmol) je dodat. Ova mešavina je promešana pod refluksom. Posle 7 sati reakcija je bila gotova i ovi rastvarači su upareni.
Sirovi ostatak rastvoren je in EtOAc, i opran sa dve porcije slanog rastvora. Kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa dve porcije EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene. Ovaj sirovi proizvod je rastvoren u DCM (2.5 mL) i TFA (0.5 mL) je dodat na 0°C. Ova mešavina je promešana 15 min na 0°C , a onda preko noći na RT. Rastvarači su upareni. Sirovo ulje je mešano 5 sati u MeOH, da se hidrolizuje formirani trifluorosirćetni ester. Po evaporaciji ovih rastvarača, željeni proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (Cilcloheksan/EtOAc, gradijent od 8:2 to 0:1), dajući proizvod I,na pr.3-(bifenil-4-ilsulfonil)-A<f->[[5-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il](fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (25 mg, 24% prinos preko tri koraka) sa 100% čistoće mereno tehnikom
HPLC.
'HNMR (300MHz, CDCb); 1.85 (brs, IH), 2.62 (m, IH), 3.07 (m, 3H), 3.75 (m, IH), 4.00 (m, 3H), 5.38 (s, 0.5H), 5.44 (s, 0.5H), 6.37 (m, IH), 7.40 (m, 8H), 7.66 (m, 5H), 7.91 (m, 2H). M<+>(ESI<+>): 551 ; MTESI"): 549.
Primer 61: Pripremanje proizvoda XXX,napr .2- tijazolidinkarboksamid. 3- ri4-( 2-fluoro- l, l- dimetiletinfenil1sulfonil1- N-[( RVfenil- 2- piridinilmetil1-
Jedinjenje benzenesirćetne kiseline, alfa,alfa-dimetil-4-[[2-[[[(R)-fenil-2-piridinilmetil]amino]karbonil]-3-tijazolidinil]sulfonil]-, metil ester (Primer X) (54 mg, 0.1 mmol) rastvoreno je u 3mL anhidrovanog THF. Ovaj rastvor je ohlađen do nultog stepena i LiBH4 je dodat (3mg, 0.15mmol, 1.5eq). Reakciona mešavina je agitirana tokom 2h. Reakciona mešavina gašena je dodavanjem H20. Ovaj organski rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom, i reziduum ponovo rastvoren u EtOAc. Ovaj organski sloj je opran sa NaHC03sat., NaCl sat, osušen nad MgS04, i uparen in vacuo da se dobije 2-tijazolidinkarboksamid, 3-[[4-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)fenil] sulfonil]-N-[(R)- fenil-2- piridinilmetil] - kao bezbojno ulje (44mg, prinos : 86%).
'H NMR (300MHz, CDC13); 5 8.07 (m, 2H); 7.82-7.97 (m, 3H) ; 7.28-7.58 (m, 9H); 6.26 (s, 1H) ; 3.86 (m,2H); 3.36 (d, 2H) ; 3.635 (m, IH); 2.71 (m, IH); 1.36 (s,lH) M<+>(ESI<+>): 512.4. M"(ESr): 510.3.
Jedinjenje 2-tijazolidinkarboksamid, 3-[[4-(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)fenil] sulfonil]-N-[(R)-fenil-2-piridinilmetil]- (43mg, 0.08mmol) rastvoreno je u 2mL anhidrovanog DCM. Ovaj rastvor je ohlađen do -78°C, i dodat je DAST (0.02mL, 0.17mmol, 2eq). Reakciona mešavina je mešana u trajanju od 24h at -78°C i zagrevana do sobne temperature. Ova reakcija je gašena dodavanjem NaHC03sat. i agitirana tokom lh. Proizvod je ekstrahovan sa DCM (50mL). Ovaj organski sloj je osušen nad MgS04i uparen. Reziduum je prečišćen pomoću EtOAc/cHex, 40:60) da se dobije jedinjenje 2-tijazolidinkarboksamid, 3-[[4-(2-fluoro-I,l-dimetiletiI)feniI]sulfonil]-N-[(R)-fenil-2-piridinilmetil] - u vidu narandžastog ulja (14.8mg, prinos : 36%, 98.1 HPLC čistoća).
'H-RMN (CH2CI2) 8 8.58 (m, 2H); 7.83 (t, Jt = 8.29, 2H) ; 7.65 (m, IH) ; 7.19-7.40 (m, 9H) ; 6.10 (s, IH) ; 5.46 (s, IH) ; 3.95-4.06 (m, IH) ; 3.65-3.78 (m, IH) ; 2.92-2.99 (m, 3H) ; 2.55-2.64 (m, IH) ; 1.25-1.37 (m, 6H).<I9>F-RMN (CH2C12) 8 -138.6. M<+>(ESf): 514.2 ;M-(ESr):512.2
Primer 62: r2S)- 3- d. l'- bifenil- 4- ilsulfonil)- N- r( R)- fenil( piridin- 2- inmetill- l, 3-
tijazolidin- 2- karboksamid
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}-karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilata (Međuproizvod 6) i [l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorida, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M+(ESf): 516 ; M"(ES1"): 514.
Primer 63: ( 2SV3- f( 2'- lfuorobifenil- 4- insulfonill- N- rrR)- fenil( piridin- 2- il) metill- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid. Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}-karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilata (Međuproizvod 6) i 2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil hlorida, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 534.6 ; M"(ESL): 532.9.
Primer 64: ( 2SV3-( bifenil- 4- ilsulfonin- N- rnS)- l-( 4- fluorofenin- 3- hidroksipropill- 1. 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, i počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat (Međuproizvod 6) i [l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorida, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 501.6 ; M'(ESI ): 499.2.
Primer 65:3- 0. 1 '- bifenil- 4- ilsulfonilVN- f 1 -( 2. 6- difluorofenin- 3- hidroksipropill- 1, 3-
tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(lS)-l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat (Međuproizvod 6) i [l,l'-bifenil]-4-sulfonil hloride, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 519.9 ; M~(ESI~): 517.8
Primer 66: ( 2S)- N- r( lSVl-( 4- fluorofenin- 3- hidroksipropil1- 3- r( 2'- fluorobifenil- 4-
insulfonil1- 1. 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, počinjući sa tert-butil (2S)-2-({[(lS)-l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]amino}karbonil)-l,3-tijazoIidin-3-karboksilatom (Međuproizvod 6) i 2'-fluorobifeniI-4-il)sulfonil hloridom, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 537.9 ; M-(ESI'): 535.9.
Primer 67: f2SV3- IY2,- fluoro- 1. 1 '- bifenil- 4- insulfonill- N- rf 1 S)- 3- hidroksi- 1 -
fenilpropill- 1. 3- tijazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilata (Međuproizvod 6) i [l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorida, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 501.9 ; MXESL): 499.5.
Primer 68: Opšti protokoli za sintezu faze rastvora derivata l, 3- tiiazolidin- 2-
karboksamida opšte formule ( P) ;na pr .,( 3S)- 3-({[( 2SV3-( bifenil- 4- ilsulfonin- l, 3-
tiiazolidin- 2- il1karbonil} amino)- 3-( 2, 6- difluorofenil) propil L- valinat ( 3S)- 3-( 2, 6-difluorofenin- 3- rCif2SV3- f( 2'- fluorobifenil- 4- insulfonill- l, 3- tiiazolidin- 2-
iUkarboninaminoIpropil L- valinat ( 3SV3-(( r( 2SV3-( bifenil- 4- ilsulfonin- 1. 3-
tiiazolidin- 2- il] karbonil) amino)- 3- fenilpropil L- valinat ( 3S)- 3- r( l( 2S)- 3-[( 2'-fluorobifenil- 4- insulfonil1- l, 3- tiiazolidin- 2- iUkarboninamino1- 3- fenilpropil L- valinat.
(2S)-N-[(lS)-l-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2.48g, 4.62mmol) rastvoren je in 40mL of DMF:DCM (1:1) i DMAP (846mg, 6.93mmol) je dodat. U ovaj rastvor je dodat 5-min pre-inkubirani rastvor HOBt (937mg, 6.93mmol), EDC (1.35g, 6.93mmol) i Boc-L-valin (1.5g, 6.93mmol). Reakciona mešavina je agitirana tokom 16h na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM (200mL) i oprana limunskom kiselinom 5%, NH4CI sat, NaHCCbsat i slanim rastvorom. Ovaj organski sloj je osušen nad MgS04i uparen. Reziduum je prečišćen pomoću FC 10:90 do 50:50 (EtOAc:cikIoheksan) da se dobije željeni proizvod (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-1,3-tijazolidin-2-il}karbonil) amino] propil N-(tert-butoksikarbonil)-L-valinat kao bela čvrsta supstanca (3.04g, 89.4%).
Jedinjenje (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-iI)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-iI}karbonil)amino]propil N-(tert-butoksikarbonil)-L-vaIinat (3.04g, 4.13mmol)rastvoren je u DCM (33mL) na 0 stepeni i 66mL 4M HC1 u dioksanu je dodato. Ova reakcija je mešana na 0 stepeni tokom lh i na r.t. tokom 3h. Ovaj rastvarač je uparen i reziduum ponovo rastvoren u DCM i opran sa 10%NaHCO3i slanim rastvorom. Ovaj organski sloj je osušen nad MgS04i uparen da se dobije vvhite foam. Ova penaje ponovo rastvorena u THF i dodat je leq metansulfonične kiseline (345mg), precipitat je filtriran i osušen da se dobije željeni proizvod (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]propil L-valinat kao bela čvrsta supstanca (2.53g, 83.7% prinos).
M<+>(ESI<+>): 636.7; MTESI"): 634.3.
Primer 69: ( 3SV3-(, ir( 2SV3-(- bifenil- 4- ilsulfonilVl . 3- tiiazolidin- 2- il1karboniU- amino)-3-( 2, 6- difluorofenil) propil L- valinat.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 68, i počinjući od 3-(l,l'-bifenil-4-ilsulfonil)-N-[l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (Primer 65), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 618.9; MTESF): 616.5.
Primer 70: ( 3S)- 3-({ rr2S)- 3-( bifenil- 4- ilsulfonilV1. 3- tiiazolidin- 2- illkarboniU- arninoV
3- fenilpropil L- valinat.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 68, i počinjući od( 2S)- 3-(\\, V-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(15^-3-hidroksi-1 -fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (Primer 1), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ES1<+>): 582.9; M"(ES1): 581.3.
Primer 71: ( 3SV3- r({( 2S)- 3-[( 2'- fluorobifenil- 4- il) sulfonin- L3- tiiazolidin- 2-
il) karboni0amino1- 3- fenilpropil L- valinat.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 68, i počinjući od (2S)-3-[(2'-fluoro-l,l'-bifenil-4-il)sulfonil]-N-[(lS)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (Primer 67), dobijeno je naslovno jedinjenje sa 99% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 600.8; M"(ESI"): 598.6.
Primer 72: ( 2SV3-( 1, 1 '- bifenil- 4- ilsulfonin- N- K 1 SV3- hidroksi- 1 -( 2. 4- difluoro-
fenil) propil]- L3- tiiazolidin- 2- karboksamid.
Prateći opšte strategije i protokole iznete u Primeru 1, počinjući od tert-butil (2S)-2-({[(lS)-l-(2,4-difluorofenil)-3-hidroksipropil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-karboksilat (Međuproizvod 6) i [l,l'-bifenil]-4-sulfonil hlorid, dobijeno je naslovno jedinjenje sa 98% čistoće mereno tehnikom HPLC.
M<+>(ESI<+>): 519.6; M"(ESI"): 517.6.
Primer 73: Pripremanje jedne farmaceutske formulacije
Formulacija 1 - Tablete
l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenje formule (II) je pomešano kao beli prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearate se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog l,3-tijazolidin-2-karboksamida jedinjenje po tableti) u
tabletskoj presi.
Formulacija 2 - Kapsule
l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenje formule (II) je pomešano kao beli prah sa škrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu od 1: 1. Ova mešavina je punjena u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenja po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenje formule (II), saharoza i ksantan guma se mešaju, propuštaju kroz sito No. 10 (američki standard), i i onda mešaju sa prethodno pripremljenim rastvorom of mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze
(11:89) u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja se razblažuju vodom i dodaju uz mešanje. Onda se dodaje dovoljna količina vode.
Formulacija 4 - Tablete
l,3-tijazolidin-2-karboksamidjedinjenje formule (II) je pomešano kao beli prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenja) u tabletnoj presi.
Formulacija 5 - Injekcije
l,3-tijazolidin-2-karboksamid jedinjenje formule (II) je rastvoreno u u puferovanom sterilnom fiziološkom rastvoru sa vodenim medijumom pogodnim za injekcije da se dobije odgovarajuća koncentracija.
Primer 51: Biološki eseji
Jedinjenja formule (II), su podvrgnuta sledećimin vitroiin vivobiološkim esejima:
1) In vitro esej kompetitivnog vezivanja na humani receptor Prostaglandina ¥20
koristeći Scintirajući esej blizine a( SPA)
Ovaj esej omogućava da se odredi the afinitet za vezivanje ispitivanog jedinjenja formule (II) za humani Prostaglandin F2areceptor:
a) Pripremanje Prostaglandin F^ receptora:
Humani Prostaglandin F2areceptor (cela dužina cDNA) je supkloniran u pCEP4
(Invitrogen) vektor i transfektovan zajedno sa higromicin resistance genom u HEK 293 EBNA ćelije koristeći metod ko-precipitacije Kalcijum-fosfata. Ćelije rezistentne na antibiotik su gajene pod pritiskom za konstantnu selekciju u podlozi DMEM /F-12 sa dodatkom 2% seruma fetusa teleta, 4 mM L-Glutamina i 8ml/l Insulin-Transferrin-Selenijumske mešavine (sve proizvodi Invitrogen) i 300ug/ml higromicina na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02u vazduhu. 48h pre ubiranja, receptorska ekspresija je
pojačana dodavanjem 5 mM Na-butirata. Ćelije su oprane dva puta fiziološkim rastvorom sa fosfatnim puferom, ubrane i peletirane centrifugiranjem.
Ćelijski pelet je liziran Dounce homogenizacijom u 250mM saharoze, 25mM Tris-HCl pH 7.5, lOmM MgCh, lmM EDTA sa sadržajem inhibitora proteaze u skladu sa
uputstvima proizvođača (Boehprstener Mannheim) na 4°C. Ovaj lizat je centrifugiran na lOOOg, 4°C tokom lOmin i supernatant je centrifugiran na 160000g, 4°C tokom 60min. Membrane peleta su ponovo suspendovane u puferz za vezivanje (lOmM MES pH 6.2, lOmM MgCb, lmM EDTA sa sadržajem inhibitora proteaze), smrznuti u suvom ledu i etanolu i čuvani na -80°C.
b) Određivanje vrednosti afiniteta za vezivanje za ispitivana jedinjenja:
In vitro kompetitivno vezivanje scintilacionim esejem za blizinu (SPA) je obavljeno u
Corning NBS ploči za mikrotitraciju sa 96 udubljenja. Ukratko, lOOul pufera za vezivanje sa sadržajem 15 do 30ug prečišćenih membrana, 4mg/ml aglutinina pšenične klice (VVGA) SPA perle i 1 do 2 nM<3>H PGF2-alfa (određeno pomoću Scatchard analize) u 1% DMSO je inkubirano 2 sata na sobnoj temperaturi. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu luM ne-radioaktivnog Prostaglandina F2Q-Koncentracije jedinjenja (antagonista) koje su korišćene za kompeticiju sa radioaktivnim Ugandom (agonistom) su lOuM, 3uM, luM, 300nM, lOOnM, 30nM, lOnM, lnM, lOOpM, lOpM. Radioaktivnost je očitavana na Microbeta pločastom brojaču i podaci vezivanja su analizirani koristeći iterativni, ne-linearni program za formiranje krive, "Prism" (GraphPad Sofhvare, Ine).
cl Rezultati - Diskusija:
Ispitivana jedinjenja u skladu sa formulom (II) indukovala su inhibiticiju (ilustrovano pomoću vrednostiKi)za vezivanje Prostaglandina F2aza svoj receptor od manje od 10 u.M. Afinitet za vezivanje preporučenih jedinjenja formule (II) za human Prostaglandin F2areceptor je ilustrovan dole na Tabeli 1 uz pomoć odgovarajućih inhibicionih konstantiK,.Iz vrednosti prikazanih na Tabeli 1, može se zaključiti da pomenuta ispitivana jedinjenja u skladu sa formulom (II) stvarno pokazuju značajno vezivanje za Prostaglandin F2areceptor.
Table1. Afiniteti za vezivanje ispitivanih jedinjenja opšte formule (II) za humani Prostaglandin F2areceptor kakoje određeno u eseju scintilacijske blizine za kompetitivno vezivanje (u odnosu na Prostaglandin F2akao radioligand).
2) In vitro funkcionalni esej 1: Inhibicija Prostaglandina F2aindukovana sa IP3 ( Inositol Trifosfat) Sinteza u HEK/ EBNA- ćelijama koje eksprimiraju Prostaglandin
F2areceptor
Interakcija Prostaglandina F2cc sa njegovim rreceptorom dovodi do IP3 sinteze, drugi glasnik za Ca<2+>se oslobađa iz sarkoplazmatičnog retikuluma, uključeni su u proces pokretanja kontrakcije materice. Esej koji se opisuje dalje u tekstu može da se iskoristi da pokaže inhibiciju Prostaglandin F2a/Prostaglandin F2areceptora posredovanu IP3 sintezom pomoću ispitivanih jedinjenja formule (II).
a) Materijali:
293-EBNA ćelije i pCEP4 vektor su kupljni od firme Invitrogen; Fetalni goveđi Serum
od Cansera; Hygromycin B od Roche Molecular Biohechemicals; DMEM-F12 medijum, L-Glutamin od Life Technologies Inc.; [<3>H] Inositol od Perkin Elmer Life Sciences; Prostaglandin F2a(PGF2a) od Sigma, AG1-X8 hromatografijske kolone od BioRad, crno/bele ploče sa 96 udubljenja od 96 Corning Inc.
b) Konstrukti:
cDNAs humanih Prostaglandin F2areceptora (hFP) i pacovskih Prostaglandin F2a
receptora (rFP) receptori su supklonirani u ekspresioni vektor pCEP4 da se generiše pCEP4hFPuno odnosno pCEP4rFP.
c) Ćelijska kultura i transfekcija:
293-EBNA ćelije su gajene u DMEM-F12 medijumu uz dodatak 2% fetalnog goveđeg
seruma i 4 mM L-glutamina. Ćelije su transfektovane metodom precipitacije kalcij um fosfata sa odgovarajućim plazmidom i odabrane zbog svoje rezistencije na hygromycinB. Preživele kolonije su procenjivane zbog nijihove sposobnosti da zadrže specifično [3PFJ PGF2avezivanje. Odabrani klonovi se održavaju u DMEM-F12 medijuu uz dodatak 4 mM L-glutamina, 300ng/ml hygromycina B i 2% fetalnog goveđeg seruma (10% za ćelije koje eksprimiraju rFP).
d) Merenje Inositol Fosfata:
Ćelije su odvajane sa PBS/EDTA, oprane DMEM-F12 medijumom bez sadržaja
inositola i zasejane 80000 ćelija po udubljenju na ploči na ploču sa 12 udubljenja obloženu Poli-L-Lizinom. Ćelije su obeležene samyo-[ 3H]Inositol na 4 |iCi/ml u DMEM-F12 medijumu bez sadržaja inositola uz dodatak 1% fetalnog goveđeg seruma, 4 mM L-glutamina i 300|ig/ml hygromycina B. Posle 24 sati (ćelije koje eksprimiraju rFP) ili 40 sati (ćelije koje eksprimiraju hFP), ovaj medijum je uklonjen i ćelije su prethodno inkubirrane u trajanju od 10 min u puferu za esej (DMEM-F12 bez sadržaja inositola, 20mM Hepes, 0.1%BSA) sa sadržajem 20 mM LiCl na 37°C. Za odgovor na dozu agonista, ćelije su potom stimulisane 1 sat na sobnoj temperaturi s povećanjem koncentracija PGF2ct, u puferu za esej. Za određivanje IC50ovih jedinjenja, ćelije su inkubirane s povećanjem koncentracija ispitivanih jedinjenja tokom 10 min na sobnoj temperaturi pre dodavanja 30 nM PGF2ot (about 2X the EC50) i dodatno inkubirane u trajanju od 1 sat. Za određivanje agonističke aktivnosti samih ispitivanih jedinjenja, ova ispitivana jedinjenja su dodavana u ćelije 10^M i 1 ^M u trajanju od 1 sat na sobnoj temperaturi.
U toku tri gore pomenuta eksperimenta, ova reakcija je zaustavljena dodavanjem 1 ml stop rastvora (2.4% perhlorne kiseline) u trajanju od 10 min. 800 \ x\ su potom transferisani do 400 |il neutralizujućeg rastvora (0.72N KOH, 0.6 M KHCO3), stavljeni u centrifugu, i sedimentisani najmanje 2 sati na 4°C. Posle centrifugiranja u trajanju od 15 min. na 2500 g, 1 ml supernatanta je napunjeno u hromatografijsku kolonu, posle čega su usledila dva pranja sa 10 ml vode. IP3 koje je trebalo kvantifikovati su eluirani sa with 3 ml elutcionog pufera (IM amonijum format, 0.1 M mravlja kiselina) i radioaktivnost je očitavana na Beckman LS6000TA scintilacionom brojaču da se izmeri količina fosforilizovanog [<3>H] inositola.
e) Rezultati i diskusija:
Aktivnosti tijazolidinskih jedinjenja formule (II) su procenjene koristeći gore opisan in
vitrobiološki esej. Reprezentativne vrednosti nekih jedinjenja su kao primer date na Tabeli 2 dole. Ovce vrednosti se odnose na kapacitet jedinjenja uzetih kao primer u skladu sa formulom (II) da se efektivno antagonizuje Prostaglandin F2a-indukovana IP3-sinteza posredovana preko Prostaglandin F2areceptora. Iz vrednosti koje su prikazane na Tabeli 2, može se izvrsti da pomenuta ispitivana jedinjenja kao primer u skladu sa formulom (II) zaista ispoljavaju signifikantnu aktivnost kao Prostaglandin F2areceptorski antagonisti, kao što je i ilustrovano preko vrednosti IC50koje su po pravilu manje od 2 uM.
Tabela 2.Inhibicija sinteze IP3 u HEK EBNA ćelijama koje eksprimiraju humani
I Prostaglandin F2areceptor pomoću tijazolidinskih antagonists opšte formule (II).
3) In vitro funckionalni esej 2: Inhibicija Prostaglandinom F2aindukovane Ca<2+->mobilizacije u HEK/ EBNA- ćelijama koje eksprimiraju Prostaglandin F2areceptor,
kako je to mereno pomoću FIIPR® ( Fluorimetric Imaging Plate Reader-čitač
ploče za fluorometrijsku vizualizaciju).
a) Merenje kalciiumske mobilizacije FLIPR ( Fluorometric Imaging Plate Readerčitač
ploče za fluorometrijsku vizualizaciju).\
HEK EBNA ćelije se zasejavaju u količini od 60000 ćelija po ploči u ploči sa 98 udubljenja crno/belog dna prethodno obloženoj Poli-L-Lizinom. 24 sati kasnije ove ćelije su punjene sa 4.5 nM Fluo-4 in DMEM-F12 bez sadržaja fetalnog goveđeg seruma u trajanju od 1-2 sati na 37°C. Za merenje prostaglandin F2adoznog odgovora ili agonističke aktivnosti jedinjenja - posle pranja sa FLIPR puferom (10 mM Hepes, 145 mMNaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 10 mM glukoze, pH 7.4)-ćelije su stimulisane sa sve većom koncentracijom Prostaglandina F2a///ispitivanih jedinjenja formule (II). Kalcijumska mobilizacija je potom merena na FLIPR tokom 4 min. Za određivanje IC50 molekula, povećane koncentracije ispitivanih jedinjenja su dodavane u ćelije 30 min pre koraka ispiranja. Posle ispiranja FLIPR puferom, povećane koncentracije ispitivanih jedinjenja su dodavane u ćelije u FLIPR puferu pa je kalcijum mobilizacija merena tokom 1 min. Potom su ćelije stimulisane koncentracijama 2 puta većim od EC50Prostaglandina F2odok je kalcijumska mobilizacija merena tokom 4 min.
b) Rezultati i diskusija:
Aktivnosti tijazolidinskih derivata u skladu sa formulom (II) su su procenjene koristeći
gore opisan invitrobiolođki esej. Reprezentativne vvrednosti nekih jedinjenja uzetih za primer date su na Tabeli 3 dole. Ove vrednosi se odnose na kapacitet jedinjenja uzetih za primer u skladu sa formulom (II) da se efektivno obezbedi antagonizam za ProstaglandinomF2a-indukovanu intraćelijsku mobilizaciju Ca<2+->mobilization koja je posredovana Prostaglandin F2a-receptorima. Iz vrednosti IC50-koje su prikazane na Tabeli 3 može se izvesti da pomenuta ispitivana jedinjenja uzeta za primer u skladu sa formulom (II) zaista ispoljavaju significantnu aktivnost kao Prostaglandin F2areceptorski antagonisti, stoje ilustrovano i vrednostimaIC5okoje su po pravilu manje od 2 uM.
Tabela3. Inhibicija mobilizacije Ca<2+->u HEK EBNA koje eksprimiraju humani Prostaglandin F2areceptore pomoću tijazolidin skih antagonista opšte formule (II)
4) In vivo esej: Redukcija aktivnosti uterinih kopntrakcija kodpacova
5) a) PGFtt t- ili fluprostenolom indukovane kontrakcije materice kod ženki pacova
koje nisu trudne
(i) Pripremanje eksperimenta:
Za ovaj eksperiment korišćene su ženke pacova soja Sprague Dawley koje nisu trudne (Charles River, Calco, Italy) telesne težine 200-300 g. Primale su i.p. injekciju 250 u.g/kg dietilstilbestrola (DES) 18 i 24 sati pre eksperimenta. Na dan kada je eksperiment rađen, anestetizovane su uretanom (1.05 g/kg, i.p.) i i postavljene na homeotermički operacioni sto. Potom je izolovana trahea i kanulirana odgovarajućim polietilenskim (PE) cevima. Urađena je incizija po srednjoj liniji na nivou hipogastrijuma, izložen je jedan jajovod i zatvoren mu je deo koji ide do jajnika (uz sam jajnik) ligaturom hirurškom svilom. Oko 3 cm posteriorno u odnosu na prvo podvezivanje, izvršena je incizija roga materice (uz samo telo uterusa) pa je umetnuta cev PE240 u lumen i učvršćena hirurškom svilom. Pošto je unutrašnja šupljina ispunjena sa 0.2 ml sterilnog fiziološkog slanog rastvora, kateter je povezan za sistem za amplifikaciju/beleženje (MacLab, ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia) preko transdjusera za pritisak marke P23ID Gould Statham. Potom je izolovana jedna jugularna vena i kanulirana sa PE60 kateterom koji je povezan za iglu sa leptir nastavkom za intravensko davanje Prostaglandina F2a(Sigma Chem. co., St. Louis, MO, USA) i (+)fluprostenola (Cavman Hemijskus, Ann Arbor, MI, USA) ili ispitivana jedinjenja. Za oralnu administraciju, esofagusje kanuliran je PE90 kateterom.
Da bi se dobile informacije koje se odnose na nivoe ovih jedinjenja u plazmi 2, 30, 90 i 210 minuta po intravenskoj administraciji ili 30, 60, 120 i 210 minuta po oralnoj administraciji, uzorci krvi od 0.5-ml izvlačeni su iz karotidne arterije koja je prethodno kanulirana jednim PE60 kateterom. Plasma je potom dobijena standardnom laboratorijskom procedurom, a dobijenu uzorci su čuvani na -20°C za sukcesivna određivanja.
Posle odgovarajućeg perioda stabilizacije, ponovljene administracije Prostaglandina F2a, (10-min intravenskom infuzijom) ili fluprostenola (intravenskim bolusom) rađene su svakih 35 minuta ukupno 9 puta. Kontraktilni odgovor koji je dobijen sa trećom injekcijom Prostaglandina F2a///fluprostenola utvrđenje na vrednost od 100%. Pet minuta pre četvrte injekcije Prostaglandina F2ai (+) fluprostenola, test jedinjenje formule (II) (t.j. jedan FP antagonista) injiciran je intravenski u vidu 5-min infuzije.
(ii) Rezultati i diskusija:
Budući daje svako davanje Prostaglandina F2aili fluprostenola indukovalo čitav niz kontrakcija materice, rezultujući kontraktilni odgovor je kvantifikovan merenjem površine ispod krive (AUC) promena u intraluminalnom uterinom pritisku(koristeći Chart V4.04 za sfotver Windows, PowerLab ADInstruments, Castle Hill, Australia) tokom prvih 15 minuta 35-minutnog post-injekcionog perioda (Prostaglandinom F2«-indukovane kontrakcije materice) ili celog 35-minutnog perioda (za fluprostenol). Procenat varijacija AUCs podređenog posle svake injekcije Prostaglandina F2a iii fluprostenola izračunat je u poređenju sa AUC dobijenom posle treće injekcije (postavljenim na vrednost od 100%) Prostaglandina F2a iii fluprostenola. Dejstvo testiranog jedinjenja je izraženo za svaku vremensku tačku kao procenat inhibicije gore navedenih vrednosti varijacija posle davanja svake doze testiranog jedinjenja u poređenju sa onim koje je dobijeno za tu odgovarajuću vremensku tačku u grupi koja je dobijala samo nosač - placebo. Od vrednosti inhibicije dobijene za svaku doznu grupu pri maksimalnom (vršnom) dejstvu izračunavana je i iscrtavana kriva dozne zavisnosti i, kada je to bilo moguće, relativna vrednost ED50koja je izračunata (koristeći S-Plus 2000 v. 4.6 statistički softver, Mathsoft, Inc. Seattle, VVashington, USA).
Jedinjenje (25)-3-[(l,r-bifenil-4-ilsulfonil)-A^-[(75)-3-hxdroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid na priemr, 40 minuta po administraciji by i.v. putem, dovodilo je do inhibicije kontrakcije materice od 26%, u kumulativnoj dozi od 30mg/kg.
S pontane kontrakcije materice in late- term pregnant rats:
(i) Pripremanje eksperimenta:
Ženke pacova u poznoj trudnoći (19-21 dana gestacije) soja Sprague Dawley (Charles River, Calco, Italy) težine 350-400 g su anestetizovane su uretanom (1.05 g/kg, i.p.) i postavljene na homeotermički operacioni sto. Traheja je izolovana i kanulirana odgovarajućim polietilenskim (PE) cevima. Urađena je incizija po srednjoj liniji na nivou hipogastrijuma, izložen je jedan jajovod i zatvoren mu je deo koji ide do jajnika (uz sam jajnik) ligaturom hirurškom svilom. U korespodenciji sa poslednjim fetusom uz gore pomenuti jajnok, izvedena je incizija zida roga materice vodeći računa da se ne ošteti susedna placenta, i cev od PE240 tubing lateks balonom (dužine 9 mm kada je prazan, kapaciteta 0.1 ml; Radnoti, Monrovia, CA, USA) na vrhu, umetnut je u lumen i pričvršćen hirurškom svilom. Po punjenju interne šupljine lateks balona sa 0.1 ml sterilnog fiziološkog slanog rastvora, kateter je povezan sa sistemom za amplifikacij^eleženje (MacLab, ADInstruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia) preko transdjusera za pritisak marke P23ID Gould Statham. Jedna jugularna vena je potom izolovana i kanulirana koristeći PE60 kateter koji je povezan za iglu sa leptir nastavkom za intravensko davanje nosače - placeba ili ispitivanih jedinjenja.
Posle odgovarajućeg perioda stabilizacije, nosači - placeba ili rastuće doze ispitivanih jedinjenja davane su u vidu 10-min intravenske infuzije. Davanje svake od doza jepraćeno perjodom oporavka od 30-min.
(ii) Rezultati i diskusija:
Spontani kontraktilni odgovor uterusa kvantifikovan je procenom površine ispod krive (AUC) promena u intra-luminalnom uterinom pritisku u funkciji vremena (Koristeći Chart V4.04 sa softver Windows, PowerLab ADInstruments, Castle Hill, Australia). Dejstvo testiranog jedinjenja na spontane uterine kontrakcije procenjivan je kao procenat varijacija AUC izračunato u 10-minnom intervau po administraciji svake od doza ispitivanog jedinjenja u poređenju sa AUC u 10-min intervalu pre davanja prve doze ispitivanogjedinjenja (bazalna vrednost). Kada je to bilo moguće, izračunavana je i iscrtavana kriva dozne zavisnosti (maksimalnog, vršnog dejstva) i cizračunavana je relativna vrednost ED50 (korišćenjem S-Plus 2000 v. 4.6 statističkog softvera, Mathsoft, Inc. Seattle, VVashington, USA).
Jedinjenje (25^-3-[(l,r-bifenil-4-ilsulfonil)-7V-[(7,S)-3-hxdroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid na primer, po davanju i.v. putem (infuzija u trajanju od 10 minuta), dovodila je do inhibicije kontrakcije materice od >50%, pri kumulativnoj dozi od 30mg/kg - sa izračunatom vrednošću ED50value) koja je iznisila 28 mg/kg ili 2.8 mg/kg/min u eksperimentu kao što je izneto gore.

Claims (19)

1. Korišćenje jedinjenje u skladu sa formulom II kao i njenih geometrijskih izomera, njenih optički aktivnih formi kao enantiomera, diastereomera i njenih racematnih formi, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati naznačeno time da G se odabira iz grupe čiji je sadržaj Ci-C6-alkil aril, Ci-Cć-alkil heteroaril, C\- C(,-alkil cikloalkil, CrC6-alkil heteroaril, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil ili - heterocikloalkil, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu da se spajaju sa cikloalkil ili aril ili heteroaril group; R<1>se odabira iz grupe čiji je sadržaj aril, heteroaril, C3-Cs-cikIoalkil ili a 3 to 8 membered heterocikloalkil, pomenuti (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu da se spajaju sa (hetero)cikloalkil ili aril ili heteroaril grupom; R<2>se odabira iz grupe čiji je sadržaj H, karboksi, acil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-Cs-alkil karboksi, Ci-Cs-alkil acil, Ci-Cs-alkil alkoksikarbonil, Ci-Cs-alkil aminokarbonil, Ci-Cs-alkil aciloksi, Ci-Cs-alkil acilamino, Ci-Cs-alkil ureido, C1-C5-alk.il amino, Ci-Cs-alkil alkoksi, Ci-Cs-alkil sulfanil, Ci-Cs-alkil sulfinil, Ci-Cs-alkil sulfonil, Ci-Cs-alkil sulfonilamino, Ci-Cs-alkil sulfoniloksi, Cj-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-Cć-alkiniI, aril, heteroaril, Cs-Cg-cikloalkil, 3-8 membered heterocikloalkil, C]-C6-alkil aril, C2-C6-alkil heteroaril, Ci-C6-alkil cikloalkil, Ci-C6-alkil heterocikloalkil, C2-C6-alkenil aril, C2-C6-alkenil heteroaril, C2-C6-alkiniI aril, ili C2-C6-alkinil heteroaril; ili R<2>i G može da formira C3-Cs-cikloalkil prsten; R<4>se odabira iz grupe čiji je sadržaj Ci-C6-aikil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkiniI; nje jedan broj od 0 to 2; za pripremanje medikament za profilaksu i/ili tretman of dismenoreje, prevremenih trudovar, prevremenog porođaja i za zaustavljanje trudova pred carski rez.
2. Upotreba u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da G bude jedna aril grupa.
3. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevima 1 ili 2, za inhibiciju prostaglandinskog receptora.
4. Upotreba u skladu sa zahtevom 3, naznačeno time da pomenuti prostaglandinski receptor bude prostaglandinski F2areceptor.
5. Derivati tijazolidin karboksamida u skladu sa formulom (I), kao i njenih geometrijskih izomera, njenih optički aktivnih formi kao enantiomera, diastereomera i njenih racematnih formi, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovih farmaceutski aktivnih derivata, naznačeno time da G' se odabira iz grupe čiji je sadržaj aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil ili 3 do 8 člani heterocikloalkil, pomenuti cikloalkil ili aril ili heteroaril grupe mogu biti spojene sa cikloalkil ili aril ili heteroaril grupama; R<1>, R<2>,R<4>i n su kakoje to definisano u zahtevu 1.
6. Derivati tijazolidin karboksamida u skladu sa zahtevom 5, su pomenuta jedinjenja koja imaju formulu (Ia): kao i njenih geometrijskih izomera, njenih optički aktivnih formi kao enantiomera, diastereomera i njenih racematnih formi, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovih farmaceutski aktivnih derivata, naznačeno time da R<1>, R<2>, R<4>i n su kakoje to definisano u zahtevu 1; R<3>se odabira iz grupe čiji je sadržaj Ci-Cć-alkil, C2-C6-alkenil, C2-Cć-alkinil, aril, heteroaril, C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, C|-C6-alkil aril, C]-C6-alkil heteroaril, Ci-C3-alkil cikloalkil, Ci-C3-alkil heterocikloalkil, C2-C6-alkenil-aril ili - heteroaril, C2-C6-alkinil aril ili -heteroaril, karboksi, cijano, halogen, hidroksi,C\-C6-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil; m je jedan broj od 0 to 3.
7. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa zahtevom 5 ili 6 naznačeno time da R<1>se odabira iz grupe čiji je sadržaj jedna aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa najmanje jednom sredinom odabranom iz grupa koje sadrže aril, heteroaril, halogen, alkoksi, sulfanil, pravi ili razgranati Ci-Cć-alkil.
8. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa ma kojim zahtevom od 5 to 7, a gde jeR<2>is grupa C]-C3-alkil-A-R<5>, naznačeno time da A je O ili sredina formule N-B-R<6>; naznačeno time da B se odabira iz grupe čiji je sadržaj jedna veza, amino kiselinski ostatak, (C=0), (C=0)-0, (C=0)-NR<7>, ili S02; R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koje sadrže H, Ci-CV alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, aril, heteroaril, C3-Cg-cikloalkil ili heterocikloalkil, Ci-Cć-alkil aril, Ci-C6-alkil heteroaril, Ci-Ce-alkil cikloalkil, Q-Cć-alkil heterocikloalkil, C2-C<5-alkenil aril ili heteroaril, C2-C6-alkiniI aril ili - heteroaril, ili R6 i R7, ili R5 i B-R<6>togeter uz odgovarajuće atome azota za koje su spojeni, mogu opciono da formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil prsten.
9. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa zahtevom 8, naznačeno time da R<2>is C]-C3-alkil-A-R<5>naznačeno time da A bude O i R<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>gde je B jedna veza, i R<5>i R<6>su svaki nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koje sadrže C]-C3-alkil, uključujući Ci-C3-alkil hidroksi, Ci-C3-alkil karboksi,C\-C3-alkil amino-karbonil, Ci-C3-alkil alkoksikarbonil, Ci-C3-alkil aril, Ci-C3-alkil heteroaril, C)-C3-alkil cikloalkil, Ci-C3-alkil heterocikloalkil.
10. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa zahtevom 7, naznačeno time da se R<2>odabira iz grupe čiji je sadržaj fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, ili pirid-4-iI.
11. Derivat tijazolidin karboksamid u skladu sa ma kojim od zahteva od 5 do 9, naznačeno time da R<1>bude fenil supstituisani grupom odabranom iz grupa koja sadrži jedan pravi ili razgranati C|-C5-alkil ili aril, R<2>se odabira iz grupe čiji je sadržaj Ci-C3-alkil-A-R<5>naznačeno time da A bude O i R<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>gde je B jedna veza i R<5>i R<6>su nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koja sadrži Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkil aril, Ci-C3-alkil heteroaril, Cj-C3-aIkil-hidroksi.
12. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa zahtevom 11 naznačeno time da R<1>bude bifenil iliter/-butilfenil grupa, R<2>bude Ci-C3-alkil-A-R<5>, naznačeno time da A bude O iR<5>bude H, ili A bude N-B-R<6>, R<5>iR<6>su oba, nezavisno jedan od drugoga C|-C3-alkil, Ci-C3-alkil aril, C|-C3-alkil heteroaril, ili C|-C3-alkil hidroksi, B je jedna veza, R<3>is fluorine, m is bilo 0, 1, ili 2, i n is 0.
13. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva odabran iz grupe koja sadrži : (27?)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(75)-3-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid (2^)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-V-[(^)-fenil(2-piridiniI)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2i?)-3-[(4-/er/-butilfenil)sulfonil]-7V-[(7.S)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2^)-7V-[(75)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-3-[(4-/ert-pentilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (21S)-2-({[3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropanoična kiselina (25)-2-[({3-[(5-hloro-3-metil-l-benzothien-2-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-3-fenilpropanoična kiselina (21S)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-V-((AS)-3-{metil[2-(2-piridiniI)etil]amino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (25)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<f->[(/5)-l-fenil-2-propenil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2^)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[(7,S)-3-(dietilamino)-l-fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[(75)-3-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-([ 1,1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vT-[(^)-fenil(2-piridinil)metil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-([l,l,-bifenil]-4-ilsuIfonil)-/v'-{(y5)-3-[(2-furilmctil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S}-3-([ 1,1 ,-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-{(71S)-3-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-1 - fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-{(75)-3-[2-(2-hidroksietil)-1 -piperidinil]-1 - fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfoniI)-7V-{(7S)-3-[4-(2-metoksifenil)-1 -piperazinil]-1 - fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(4-/er/-butilfenil)sulfonil]-7V-[(75)-3-hidroksi-l -fenilpropil]- 1,3-tijazolidin-2- karboksamid (2^-3-fenil-2-{[(3-{[5-(2-piridinil)-2-tienil]suIfonil}-l,3-tijazolidin-2-il)karbonil]amino}propanoična kiselina (2S)-7v'-[(/5)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-3-[(4-etrt-pentilfenil)suIfoniI]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2^-Af-{(7^-3-[benzil(metil)amino]-l-fenilpropil}-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3- ([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-iV-(l-fenil-3-{[(25)-tetrahidro-2-furanilmetil]-amino}propil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-iV-( 1 -fenil-3-{ [2-( 1 -piperidinil)etil]amino}-propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(l-fenil-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}propil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(l-fenil-3-{[2-(3-piridinil)etii]amino}propi!)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(l -fenilpropil)-1,3-tijaz°l'<iin-24carboksarnid S-CflJ'-bifenilJ^-ilsulfoniO-A^^^-difluorobenziO-US-tijazolidin^-karboks-amid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/vr-(2,4-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2,5-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-(2,6-difluorobenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(2-hloro-4-fluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2-fluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2-furilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A'-(2-metoksibenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(2-metilbenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-yV-(2-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(2-tieniImetil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3,4-difluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboks-amid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(3-{[(2/?)-2-hidroksi-2-feniletil]amino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-(3-{[(2lS)-2-hidroksipropil]arnino}-l-fenil-propil)-l,3-tijazoIidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[(5-metil-2-furil)metil]arnino}-l-fenil-propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifeni l]-4-ilsulfoni l)-AT-(3-{ [2-( 1 H-indol-3-il)eti l]amino} -1 -fenil-propil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifeniI]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[2-(]-metil-2-pirolidinil)etil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([U'-bifenil]-4-ilsulfonil^ tijazolidin-2-karboksamid 3-([l J'-bifeniI]-4-ilsulfonil)-Ar-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vr-(3-{[3-(2-okso-l-pirolidinil)propil]arnino}-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{metil[(7/?)-l-feniletil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(3- {metil[(AS)-1 -feniletil]amino} -1 -fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(3-{metil[2-(2-piridinil)etil]amino}-l-fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-(3-hloro-4-fluorobenzil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<r->(3-fluorobenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-(3-hidroksi-l-fenilpropil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<f->(3-metilbenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenilH-ilsulfoniO-N-P-fenoksi-1 -fenil<p>ro<p>il)-l ,3-tijazoliđin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-(3-piridinilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-(4-fluorobenzil)-13-tijazolidin-2-karboksarnid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-(4-fenoksibenzil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfoniI)-/V-[(l ,5-dimetil-1 H-piro!-2-il)meti 1]-1,3-tijazoIiđin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(l-oksido-2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 1-oksid 3-([l,l'-bifenil]-4-iisulfonil)-Af-[(7^)-2-hidroksi-l-feniletil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfoniI)-A^-[(7/?)-3-hidroksi-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfo^ 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A4(7S>3-hidroksi-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-[(7?)-{6-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-piridinil}-(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[(7?)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<f->[(5)-fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[l-(2,6-difluorofeniI)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenilM-ilsulfoniO-TV-E 1 -(2-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifeniI]-4-iisulfonil)-A^-[ 1 -(2-furil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazol idin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-Aq 1 -(3,4-dihlorofenil)-3-hidroksipropil]-l ,3-tijazolidin-24varboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfoniO-A'-[l-(3-hlorofenil)-3-hidroksipropil]-13-tijazolidin^ karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[l-(3-furil)-3-hidroksipropil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l J,-bifenil]-4-i]su]foni])-/VT-[l-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropiI]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-[l-(4-hlorofenil)etil]-l,3-tijazolidin-24carboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^l-(4-fl^ 24carboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-iIsulfonil)-Ar-[l-(4-fluorofenil)etil]-l,3-tijazolidin-24carboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[l-feniI-2-(l-pirolidinil)etil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v-41-fenil-3-({[(75,2/?,J/?,55)-2,6,6-trimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-3-iI]metil}amino)propil]-1,3-tijazolidin-24carboksamid 3-([l, r-bifenil]-4-ilsu!fonil)-/Vr-[l -fenil-3-(l-piperazinil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfoniI)-A^-[l -fenil-3-(l -piperidinil)propil]- 13-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^41-fenil-3-(l-pirolidinil)propil]-13-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfon^^ karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-iV-[2-(dimetilamino)-l -feniletil]-1,3-tijazo-lidine-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-((3^)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidro-2(lH)-isokvinolinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-V-[3-((3^-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidro-2(lH)-isokvinolinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(2,5-dihidro-lH-pirol-l-il)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-(3,5-dimetil-l-piperidinil)-l -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 *-bifenil]-4-ilsulfonil)-]V-[3-(3,6-dihidro-l (2H)-piridinil)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-[3-(3-hidroksi-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-(3-hidroksi-1 -pirolidinil)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(3-metil-l-piperidinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-i]sulfonil)-Ar-[3-(4-hidroksi-l -piperidinil)-1 -fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A/-[3-(4-hidroksi-4-fenil-l-piperidinil)-l -fenilpropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-[3-(4-metil-l-piperazinil)-l-fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-[3-(4-morfoIinil)-l-fenilpropil]-l,3-tijazo-lidine-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(dietilamino)-l-fenilpropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-[3-(dimetilamino)-1 -fenilpropil]-1,3-tija-zolidine-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-[3-hidroksi-l -(2-metoksifenil)propil]-l ,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<T->[3-hidroksi-l-(2-metilfenil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid S-Ctkl'-bifenilj^-ilsulfoniO-Af-P-hidroksi-l-CS-metoksifeniOpropin-l^-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-[3-hidroksi-l-(3-piridinil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-[3-hidroksi-l-(4-metoksifenil)propil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/vr-[3-hidroksi-1 -(4-metilfenil)propil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A<?->[fenil(2-piridinil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{l-fenil-3-[(2-feniIetil)amino]propil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{l-fenil-3-[(2-feniIpropil)amino]propil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-/V-{ 1 -fenil-3-[(2-piridinilmetil)amino]propil}-1,3-tijazolidin-24carboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v<r->{l-fenil-3-[(3-piridinilmetil)arnino]propil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{l-fenil-3-[(tetrahidro-2-furanilmetil)am propil} -1,3-tijazolidin-2karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfoniI)-7V-{ l-fenil-3-[4-(l-pirolidinil)-l-piperidiniI]-pro^ 1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-furilmetil)(metiI)amino]-l-fem tij azol idin-2karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-iIsulfonil)-A^-{3-[(2-furilmetil)amino]-l-fenilpropil}-l^ tijazolidin-24carboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksi-2-feniIetil)(rnetil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2 karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-^ 1,3-tijazoIidin-24carboksamid 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-{3-[(2-hidroksicikloheksil)amino]-l -fenilpropil }-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[(2-hidroksietil)(metil)amino]-l-fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7v'-{3-[(2-hidroksietil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-{3-[(2-hidroksipropil)amino]-l -fenilpropil }-l, 3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A'-{3-[(2JR)-2-(hidroksimetil)pirolidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-/v'-{3-[(27?)-2-(rnetoksimetil)pirolidinil]-l-feniIpropil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid S-CtUl'-bifenilj^-ilsulfoniO-A^-IS-^^-CmetoksimetiOpirolidinin-l-fenilpropil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-{3-[(3,5-difluorobenzil)amino]-l -fenilpropil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-^-{3-[(3-hidroksi-3-fenilpropil)(metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,r-bifeniI]-4-ilsuIfonil)-A^-{3-[(3-hidroksipropil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V-{3-[(3/?)-3-hidroksipirolidinil]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-7V- {3-[(4-fluorobenzil)amino]-1 -fenilpropil}-1,3-tijazol idin-2-karboksam id 3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfoniI)-A^-{3-[[3-(dimetilarriino)propil](metil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-Af-{3-[2-(hidroks^ 1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-A^-{3-[3-(hidroksimetil)-l-piperidinil]-l-fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-iIsulfonil)-/vr- {3-[4-(2-hidroksietil)-1 -piperidinil]-1 -fenil-propil}-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([ 1,1 '-bifenil]-4-iIsulfonil)-Ar-{3-[4-(hidroksimetil)-l -piperidinil]- 1-fenil-propil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-7vr-{3-[metil(2-feniletil)amino]-l-fenilpropil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(3',4'-dihloro[ 1,1 '-bifeniI]-4-il)sulfonil]-7V-[ 1 -(2-furil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4'-hloro[ 1,1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-/V-[ 1 -(2-furil)-3-hidroksipropil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-A^-(2-piridinilmetil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-7<V->{4-[({[(2-etilheksil)amino]karbonil}amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-7v<r->{4-[({[(2-feniletil)amino]karbonil}amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-hlorofenil)sulfonil]-A^-{4-[({[(4-metilbenzil)amino]karboniI}amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4'-fluoro[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-A^-[l-(2-furil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-jodofenil)sulfonil]-A^-{4-[({[(4-metilbenzil)amino]karbonil}amino)metil]-benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-te^butiIfenil)sulfonil]-A<r->(l,2-difeniletil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-/e^butilfenil)sulfonil]-A^-(l-feniletil)-l,3-tijazolidin-24xarboksamid 3-[(4-/e^butilfenil)sulfonil]-A^-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-te^butilfenil)sulfonil]-A^-(2-furilmetil)-13-tijazolidin-2-karboksarnid 3-[(4-te^butilfenil)sulfonil]-^-(2-fenilpropil)-13-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-/ert-butilfenil)sulfonil]-7vr-(3-hidroksi-1 -fenilpropil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-/e/-/-butilfenil)sulfonil]-^-(3-piridinilmetiI)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-/er/-butilfenil)sulfonil]-7v'-[2-( 1 H-indol-3-il)-1 -metiletil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-[(4-ter/'-butilfenil)sulfonil]-7v<r->{[l-(4-hlorofenil)ciklopropil]metil}-l,3-tijazolidin-2- karboksamid 3- [(4-ter/-butilfenil)sulfonil]-7vr-{4-[3-(dimetilamino)propoksi]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-{[5-(3-isoksazolil)-2-tienil]sulfonil}-jV-{4-[({[(2-feniletil)amino]karbonil}-amino)metil]benzil}-l,3-tijazolidin-2-karboksamid etil {4-[(35)-3-({[(21S)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]-karbonil}amino)-3-fenilpropil]-l-piperazinil}acetate metil [[(35)-3-({[(25)-3-([l,<r->bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]-karbonil}amino)-3-fenilpropil](metil)amino]acetate 7v<r->(2,2-difeniIetil)-3-(84tvinolinilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid ^-(2-aminobenzil)-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 7v<T->(3-{[2-(acetilamino)etil]amino}-l-fenilpropil)-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid jV-(3-amino-1 -fenilpropil)-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid ^-(3-aminobenzil)-3-[(4-/m-butilfeniI)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid A^-(3-hidroksi-l-fenilpropil)-3-[(4-fenoksifenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid A<A->(4-aminobenzil)-3-[(4-rerr-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 7V-[(7^)-l-benzil-2-hidroksietil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 7v<T->[(6-amino-3-piridinil)metil]-3-[(4-ter/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamidN-[ 1 -(1,3-benzodioksol-5-il)-3-hidroksipropil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A^41-(l-benzofuran-2-il)-3-hidroksipropil]-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-24carboksamid N-[\ -(2-furil)-3-hidroksipropil]-3-[(2'-metil[l, 1 '-bifenil]-4-il)sulfonil]-1,3-tijazolidin-24varboksamid A^-[l-(2-furil)-3-hidroksipropiI]-3-[(4'-metoksi[l,l'-bifenil]-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 7v'-[l-(2-furil)-3-hidroksiporpil]-3-[(4,-metiI[l,r-bifen^ tijazolidin-24carboksamid Ar-[3-(l-azepanil)-l-fenilpropiI]-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,34ijazolidin-2-karboksamid ^-[3-(4-acetil-l-piperazinil)-l-fenilpropiI]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-24carboksamid 7V-[3-(4-benzil-4-hidroksi-1 -piperidinil)-l-fenilpropil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-iIsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 7v'-[3-(acetilamino)-l-fenilpropil]-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid Af-[3-(benziIamino)-1 -fenilpropil]-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A<r->[4-({[(heksilamino)karbonil]amino}metil)benzil]-3-(fenilsulfonil)-l,3-tija-zolidine-2-karboksamid A^-[4-({[(heksilamino)karbonil]amino}metil)benzil]-3-{[5-(3-isoksazolil)-2-tienil]-sulfonil} -1,3-tijazolidin-2 karboksamid ^-{3-[(l-adamantilmetil)amino]-l-fenilpropil}-3-([l,r-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 7V'-{3-[(2/?)-2-(aniIinometil)pirolidinil]-l-fenilporpil}-3-([lJ'-bi 1,3-tijazolidin-2-karboksamid A^-{3-[(2^-2-(anilinometil)pirolidinil]-l-fenilpropil}-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 7V-{3-[benzil(2-hidroksietil)amino]-1 -fenilpropil}-3-([l, 1 '-bifenil]-4-iI-sulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A^-{3-[benzil(metil)amino]-l-fenilpropil }-3-([ 1,1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A</->{4-[({[(2-etilheksiI)amino]karbonil}amino)metil]benzil}-3-[(4-jodofenil)-sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid A/-benzhidriI-3-([l, 1 '-bifenil]-4-ilsulfonil)-1,3-tijazolidin-2-karboksamid A^-benzhidril-3-(8-kvinolinilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid ^-benzil{3-[(4-ter/-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}metanamin A^-benzil-3-([l,l'-bifenil]-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-karboksamid A<r->benzil-3-[(4-/er/'-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid tert-butil3-{[({3-[(4-/ert-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-metil}fenilkarbamat tert-butil 5-{2-[({3-[(4-tert-butilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)-amino]etil}-2-piridinilkarbamat (3S)-3-({[(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-(2,6-difluorofenil)propil L-valinat (3S)-3-(2,6-difluorofenil)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]propil L-valinat (3S)-3-({[(2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil L-valinat (3S)-3-[({(2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-il}karbonil)amino]-3-fenilpropil L-valinat (2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(lS)-l-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-({[(3S)-3-({[3-(bifenil-4-ilsulfonil)-l,3-tijazolidin-2-il]karbonil}amino)-3-fenilpropil]amino} sulfonil)benzoic kiselina (2S)-N-[(lS)-l-(2,6-difluorofenil)-3-hidroksipropil]-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(R)-feniI(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(S)-(l-metilpiperidin-4-il)(fenil)metil]-1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(2-hloropiridin-4-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(6-hidroksipiridin-3-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(2'-fluorobifenil-4-il)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-4-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(4-jodofenil)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[[5-(2-hidroksietil)-l,2,4-oksadiazol-3-il](fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid metil 2-metil-2-(4-{[2-({[(R)-fenil(piridin-2-il)metil]amino}karbonil)-l,3-tijazolidin-3-il]sulfonil}fenil)propanoate 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(6-hloropiridin-3-il)(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-{(lS)-3-[metil(metilsulfonil)amino]-l-fenilpropil^ 1,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-{[4-(2-fluoro-lJ-dimetiletil)fenil]sulfonil}-N4(R)-fenil(piridin-2-il)metil]-U tijazolidin-2-karboksamid (2S)-3-[(4-bromofenil)sulfonil]-N-[(R)-fenil(piridin-2-il)rnetil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid (3S)-3-fenil-3-[({(2S)-3-[(4-vinilfenil)sulfonil]-l,3-tijazolidin-2-i 1} karbon i l)am i no]propi 1 L-val inat 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[{5-[2-(dimetilamino)etoksi]piridin-2-il}(fenil)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid 3-(bifenil-4-ilsuIfonil)-N-[[6-(dimetilamino)piridin-3-il](fenil)metil]-l,3-tij azol idin-2-karboksam id 3-(bifenil-4-ilsulfonil)-N-[fenil(l-L-valilpiperidin-4-il)metil]-l,3-tijazolidin-2-karboksamid
14. Derivat tijazolidin karboksamida u skladu sa ma kojim zahtevom od 5 do 13 za upotrebu kao medikament.
15. Farmaceutski sastavsa sadržajem najmanje jednog derivata tijazolidin karboksamida u skladu sa ma kojim zahtevom od 5 do 13 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
16. Metod za pripremu derivata tijazolidin karboksamida formule (Ia) u skladu sa ma kojim zahtevom od 6 do 13, koji obuhvata sledeći korak : naznačeno time da PG, G',R1, R<2>, R<4>, m i n budu kakoje gore definisano.
17. Metod za pripremu derivata tijazolidin karboksamida formule (Ia) u skladu sa ma kojim zahtevom od 6 do 13, koji obuhvata sledeći korak: naznačeno time da G',R1, R<2>, R<4>, m i n budu kakoje gore definisano.
18. Kao međuproizvod jedinjenje formule Va, naznačeno time da PG bude H, R<2>, R<4>, n i m su kakoje to definisano u ma kom od zahteva od 6 do 13, pod uslovom da da R<2>ne može da bude vodonik.
19. Jedan međuproizvod jedinjenja formule VIII, naznačeno time da R<1>bude 1,1 '-bifenil ili tert-butil fenil sredina i R<4>i n bude kako je definisano u ma kom zahtevu od 6 do 13.
YU81604A 2002-03-28 2003-03-27 Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f RS81604A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100314 2002-03-28
PCT/EP2003/050083 WO2003082278A1 (en) 2002-03-28 2003-03-27 Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of the prostaglandin f receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS81604A true RS81604A (sr) 2006-12-15

Family

ID=28459561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU81604A RS81604A (sr) 2002-03-28 2003-03-27 Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20050215605A1 (sr)
EP (1) EP1487442B1 (sr)
JP (1) JP4602672B2 (sr)
KR (1) KR20040095311A (sr)
CN (1) CN100484524C (sr)
AT (1) ATE489951T1 (sr)
AU (2) AU2003240757B2 (sr)
BR (1) BR0308748A (sr)
CA (1) CA2477265A1 (sr)
DE (1) DE60335175D1 (sr)
EA (1) EA007328B1 (sr)
ES (1) ES2360882T3 (sr)
HR (1) HRP20040759A2 (sr)
IL (1) IL164212A0 (sr)
MX (1) MXPA04009374A (sr)
NO (1) NO20044262L (sr)
PL (1) PL372919A1 (sr)
RS (1) RS81604A (sr)
UA (1) UA78021C2 (sr)
WO (1) WO2003082278A1 (sr)
ZA (1) ZA200406763B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS81604A (sr) * 2002-03-28 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
MY150129A (en) * 2004-04-09 2013-11-29 Archer Daniels Midland Co Method of preparing fatty acid alkyl esters from waste or recycled fatty acid stock
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7989455B2 (en) 2005-12-19 2011-08-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP4851467B2 (ja) * 2006-02-07 2012-01-11 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジン誘導体の製造法
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
EP3871671A3 (en) 2009-07-29 2022-03-09 Olsen, Elise Fp receptor antagonists for inhibiting hair growth
EP2723717A2 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
AU2012272898A1 (en) 2011-06-24 2013-04-11 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
US20160264536A1 (en) 2013-10-23 2016-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
LT3400217T (lt) * 2016-01-04 2022-06-27 Merck Serono S.A. Hidroksipropiltiazolidino karboksamido l-valinato darinys, jo druska ir jo kristalinė forma
CN109790133A (zh) * 2016-01-04 2019-05-21 奥布赛瓦股份公司 羟丙基噻唑烷羧酰胺衍生物的α-氨基酯及其盐形式、晶体多形体
US9447055B1 (en) 2016-01-04 2016-09-20 Merck Serono S.A. α-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof
EA039545B1 (ru) * 2016-10-13 2022-02-09 Обсева С.А. Способы предотвращения преждевременных родов с помощью комбинации ингибитора pgf2 и токолитического агента
EP3560917B1 (en) * 2016-12-22 2023-12-20 Guangzhou Chinaray Optoelectronic Materials Ltd. Polymer containing furan crosslinking group and use thereof
US11534428B1 (en) * 2018-05-16 2022-12-27 Xoma (Us) Llc Compositions and methods for delaying the incidence of labor
JP2023550555A (ja) 2020-11-16 2023-12-01 ゾーマ（ユーエス） エルエルシー 早期分娩の治療または予防のための組成物及び方法
WO2022125876A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Olsen Elise A Compositions and methods for inhibiting hair growth
WO2025124698A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators
WO2025132542A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic orexin agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016270A (en) * 1975-10-31 1977-04-05 Alza Corporation Method for treating dysmenorrhea with a uterine therapeutic system
JPH0662529B2 (ja) * 1984-07-13 1994-08-17 三共株式会社 アミノ酸誘導体
JPS6450818A (en) * 1987-08-20 1989-02-27 Tsumura & Co Prostaglandin f2alpha-inhibitor
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US6271201B1 (en) * 1993-07-15 2001-08-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the selective regulation of placental prostanoids and inhibition of labor using IGF-I
DK0927168T3 (da) * 1996-08-28 2003-03-10 Procter & Gamble 1,3-diheterocykliske metalloproteaseinhibitorer
JP2001512138A (ja) * 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
RS81604A (sr) * 2002-03-28 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f

Also Published As

Publication number Publication date
US8415480B2 (en) 2013-04-09
CN1655780A (zh) 2005-08-17
HRP20040759A2 (en) 2004-12-31
NO20044262L (no) 2004-10-07
AU2008207407A1 (en) 2008-09-11
PL372919A1 (en) 2005-08-08
CN100484524C (zh) 2009-05-06
ATE489951T1 (de) 2010-12-15
DE60335175D1 (de) 2011-01-13
US20080255094A1 (en) 2008-10-16
HK1075215A1 (zh) 2005-12-09
EP1487442B1 (en) 2010-12-01
EA007328B1 (ru) 2006-08-25
ES2360882T3 (es) 2011-06-10
EA200401270A1 (ru) 2005-02-24
CA2477265A1 (en) 2003-10-09
EP1487442A1 (en) 2004-12-22
US20090215749A9 (en) 2009-08-27
ZA200406763B (en) 2005-09-30
AU2003240757B2 (en) 2008-07-03
KR20040095311A (ko) 2004-11-12
AU2003240757A1 (en) 2003-10-13
US20050215605A1 (en) 2005-09-29
JP4602672B2 (ja) 2010-12-22
JP2005531524A (ja) 2005-10-20
MXPA04009374A (es) 2005-01-25
BR0308748A (pt) 2005-01-11
WO2003082278A1 (en) 2003-10-09
IL164212A0 (en) 2005-12-18
UA78021C2 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS81604A (sr) Derivati tijazolidin karboksamida kao modulatori receptora prostaglandina f
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
US8404690B2 (en) Piperazine-2-carboxamide derivatives
JP6182072B2 (ja) 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
BG64893B1 (bg) Простагландинови агонисти, фармацевтични състави и китове, съдържащи такива агонисти, и използването им за предотвратяване на загуба и възстановяванена костна маса
TW200404060A (en) Fused heterocyclic compounds
CN103906746A (zh) 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
MXPA04005555A (es) Procedimientos de tratamiento con agonistas selectivos del receptor ep4.
JP2012149098A (ja) 医薬として活性なピロリジン誘導体
US7115639B2 (en) Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists
RU2389718C2 (ru) Новые производные гексафторизопропанола
AU2002256685B2 (en) Pyrrolidine ester derivatives with oxytocin modulating acitvity
HK1075215B (zh) 用作前列腺素受体调节剂的噻唑烷甲醯胺衍生物
CN109071490A (zh) 哌啶基衍生物