RS84904A - Kombinovana upotreba antitumornog derivata indolopirolokarbazola i drugog antitumornog agensa - Google Patents

Abstract

Kombinovani preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana kancera, koji sadrži dva odvojena preparata: - preparat koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedno jedinjenje opšte formule I: gde su R1 i R2, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, niži alki, ili slično, a G predstavlja pentozil ili slično, i X1 i X2, svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, atom halogena, ili slično, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i preparat, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, kao što su agensi za antitumorno alkilovanje, antitumorni antimetaboliti, antitumorni antibiotici, antitumorni agensi izvedeni iz biljaka, (preparat koji sadrži najmanje jedno jedinjenje opšte formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, može se kombinovati sa dva ili više antitumornih agenasa), i postupak za tretman kancera, koji se sastoji od ordiniranja ovih preparata u kombinaciji.

Description

KOMBINOVANA UPOTREBA ANTITUMORNOG

DERIVATA INDOLOPIROLOKARBAZOLA I DRUGOG

ANTITUMORNOG AGENSA

Ovaj pronalazak se odnosi na kombinovanu upotrebu derivata indolopirolokarbazola i drugog atitumomog agensa ili agenasa, koja pokazuje odličan efekat, a naročito sinergistički efekat na inhibiranje rasta ćelija kancera. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani preparat derivata indolopirolokarbazola i drugog antitumomog agensa ili agenasa, na postupak za tretiranje i ordiniranje derivata indolopirolokarbazola i drugog antitumomog agensa ili agenasa, i upotrebu derivata indolopirolokarbazola i drugog antitumomog agensa ili agenasa u proizvodnji preparata za tretman kancera.

Razvoj raznih farmaceutskih proizvoda, a naročito terapeutskih agenasa za infektivne bolesti, terapeutskih agenasa za hipertenziju, terapeutskh agenasa za hiperlipemiju i slično, produžio je životni vek humanim bićima. Međutim, produženi životni vek je povećao smrtnost od bolesti za koje se smatra da su blisko povezane sa starenjem, i to je postalo ozbiljan problem u razvijenim zemljama, kao i u zemljama u razvoju. Naročito je smrt od malignog neoplazma, koji se naziva kancerom, dramatično porasla u Japanu, Evropi i SAD. Postoje razni načini tretmana kancera, na primer, hirurgija, radijaciona terapija, hemoterapija i imuno terapija, a kombinacija nekoliko metoda tretmana je poboljšala procenat preživljavanja. U tretmanu metastaza na druga tkiva, što predstavlja jedan od problema kancera, tretman hidrurgijom i radijacionom terapijom je ograničen. Stoga, u medicinskom tretmanu uglavnom se pokušava sa hemoterapijom.

Objavljeni su mnogi agensi za hemoterapiju. Ovi antitumomi agensi se grubo klasifikuju u: agense za antitumomo alkilovanje, od kojih su tipični ciklofosfamidi; u antitumorne antimetabolite, od kojih je tipičan 5-fluorouracil; u antitumome antibiotike, od kojih je tipičan doxorubicin hidrohlorid; u antitumome agense izvedene iz biljaka, od kojih su tipčni vincristine i paclitaxel; u antitumoma komleksna jedinjenja platine, od kojih je tipično cisplatin; i slično. Ovi pronalazači su pronašli novi derivat indolopirolokarbazola koji ima snažna antitumoma dejstva, i prijavili su patent za niz jedinjenja (na primer, United States Patent-i No. 5,591,842, 5,668,271, 5,804564 i 5,922,860, zatim WO 95/30682, WO 96/ 04293, WO 98/0743, EP-A-0528030 i JP-A-10-245390).

Do sada, u literaturi je opisana kombinovana upotreba staurosporina, tj. derivata indolokarbazola, ili njegvog derivata, sa drugim antitumomim agensom ili agensima (npr. JP-A-02-108636, WO 94/20196, WO 2001/04125, JP-A-08-50012 i JP-A- 10-500394). Međutim, staurosporin i njegovi derivati se značajno razlikuju po strukturi od jedinjenja opšte fromule I, u skladu sa pronalaskom, iz ove prijave. Takođe, dok staurosporin i njegovi derivati pokazuju inhibitorno dejstvo na protein kinazu C, jedinjenja ošte formule I, u skladu sa ovim pronalaskom, pokazuju inhibitorno dejstvo na topoizomerazu I (T. Yoshinari et al.,Cancer Research,1995, 55, 1310-1315). Pored toga, dokumenti iz prethodnog stanja tehnike ne opisuju niti nagoveštavaju kombinovanu upotrebu jedinjenja opšte formule I, u skladu sa ovim pronalaskom, sa drugim antitumornim agensom ili agensima.

Ovaj pronalazak je usmeren ka proširenju opsega upotrebe hemoterapisjkih agenasa, kombinovanjem derivata indolokarbazola sa drugim antitumornim agensom ili agensima, za obezbeđivanje boljeg antitumomog efekta, a naročito sinergističkog efekta, u poređenju sa upotrebom samo jednog agensa.

Određenije, predmet ovog pronalaska je davanje kombinovanog preparata ili smeše za sinergističko pojačavanje antitumomih efekata, koji se sastoji od derivata indolopirolokarbazola u kombinaciji sa drugim antitumornim agensom ili agensima. Sledeći predmet ovog pronalaska je tretiranje pacijenata sa kancerom ordinirajem derivata indolopirolokarbazola sa drugim antitumornim agensom ili agensima. Sledeći predmet ovog pronalaska je upotreba derivata indolopirolokarbazola i drugog antituomomog agensa ili agenasa za dobijanje preparata za tretman kancera.

Ovi pronalazači su obavili ispitivanja koncentrisana na kombinacije već opisanog antitumomog jedinjenja indolopirazolokarbozola sa drugim antitumornim agensom ili agensima. Kao rezultat toga, oni su pronašli kobminaciju koja pokazuje odličan antitumomi efekat, i to naročito, sinergistički efekat.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tratmana kancera, koji se sastoji od dva odvojena preparata:

preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, bar jedno jedinjenje opšte formule I:

[gdeR<1>i R<2>, svaki nezavisno, predstavljaju:

atom vodonika, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, aril, aralkil ili heterocikličnu grupu (gde svaki niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, aril, aralkil ili heterociklična grupa, može imati jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine kaboksil, karbamoil, sulfo, amino, cijano, mono-niži alkilamino, di-niži alkilamino, hidroksil i atom halogena); ili

grupa formule -Y-R<3>{gde Y predstavlja karbonil, tiokarbonil ili sulfonil, a R<3>predstavlja atom vodonika, niži alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži alkil, aril, aralkil, niži alkoksi, hidrazino, amino, arilamino, karbamoil ili heterocikličnu grupu (gde svaki niži alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži alkil, aril, aralkil i heterociklična grupa, može imati jedan do četiri, ista ili različita supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine atom halogena, opciono zaštićeni hidroksil, amino, karboksil, karbamoil, cijano i niži alkoksikarbonil, gde svaki amino ili karbamoil može još biti mono- ili di-supstituisan sa nižim alkilom, opciono supstituisanim sa supstituentom ili supstituentima koji se biraju iz grupe koju čine atom halogena, hidroksil, amino, karboksil, karbamoil i niži alkoksikarbonil)}; ili

grupa formule -(CH2)m-R<4>{gde R<4>predstavlja piridil, furil ili tienil (gde svaki piridil, furil ili tienil može imati jedan ili dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine hidroksil, niži alkoksi, hidroksi-niži alkil i hidroksi-niži alkenil), a m je ceo broj od 1 do 3},

R<1>i R<2>se zajedno kombinuju tako da predstavljaju niži alkiliden (gde ovaj iz grupe koju čine amino, mono-niži alkilamino, di-niži alkilamino, hidroksil, karboksil i sulfo), ili

R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikličnu grupu (gde ova heterociklična grupa može imati, na pomenutom prstenu, niži alkil, opciono supstituisan sa grupom ili grupama koje se biraju iz grupe koju čine amino, hidroksil, karboksil i sulfo),

G predstavlja pentozil ili heksozil, i

X<1>i X<2>, svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika, atom halogena, amino, mono-niži akilamino, di-niži alkilamino, hidroksil, niži alkoksi, aralkoksi, karboksil, niži alkoksikarbonil ili niži alkil], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i

- preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine: agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so

(gde su agensi za antitumomo alkilovanje N-oksid azotne slačice, ciklofosfamid, rfosfamide, melphalan, busulfan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine ili temozolomide,

antitumomi antimetaboliti su methotrexate, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5-fluorouracil, tegafur, doxifluridine, carmofur, cvtarabine, cvtarabine ocfosfate, enocitabine, S-1, gemcitabine ili fludarabine,

antitumomi antibiotici su actinomvcin D, doxorubicin, daunorubicin, neocarzinostatin, bleomvcin, peplomvcin, mitomvcin C, aclarubicin, pirarubicin, epirubicin, zinostatin stimalamer ili idarubicin,

antitumomi agensi izvedeni iz biljaka su vincristine, vinblastine, vindeshine, etoposide, sobuzoxane, docetaxel, paclitaxel ili vinorelbine,

antitumoma komleksna jedinjenja platine su cisplatin, carboplatin, nedaplatin ili oxaliplatin,

antitumomi derivati campthotecin-a su irinotecan, topotecan ili campthotecin,

antitumomi inhibitori tirozine kinaze su Iressa ili SU5416,

monokionalna antieia su IMC-C225, RhuMabVEGF iii Rituximab,

interferoni su interferon a, interferon a-2a, interferon o-2b, interferon p, interferon y-1a iii interferon y-n1,

modifikatori biološkog odgovora su kresiin, lentinan, sizofiran, picibanil iii ubenimex, i

ostali antitumomi agensi su mitoxantrone, L-asparaginaza, procarbazine, dacarbazine, hidroksikarbamid, pentostatin ili iretinoin). Doxorubicin će se u nastavku navoditi kao "adriamvcin."

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani preparat za sumuliano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana kancera, koji se sastoji od dva odvojena preparata: preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem iii razblaživačem, najmanje jedno od jedinjenja opšte formule I, definisano gore (gde su Ri, R2, R3, R<4>, m Y, G, X<1>i X<2>isti kao šio je deifnisano u Zahtevu 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivm nosačem ili razblaživačem, najmanje jedan antitumomi agens koji se bira iz grupe koju čine. 5-fiuorouracil; S-1; gemcitabine, doxorubicin i etoposide, docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carbopiatin i oxalipiatin; irinotecan, topotecan i campthotecin; Iressa i SU5416; iMC-C225 i RhuMabVEGF iii njihovu farmaceutski prihvatljivu so (a, ukoliko preparat sadrži 5-fluorouracii, taj preparat može još da sadrži leucovorin, ili se može kombinovati sa odvojenim preparatom ieucovorin-a).

Naročito je poželjno sio se ovajpronalazak odnosi na Kcrobinovarii preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana kancera, koji se sastoji od dva različita preparata:

preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, jedinjenje formule IA:

(ovo jedinjenje će se u nastavku navoditi kao "jedinjenje A") ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i

preparata koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine 5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, irinotecan, topotecan i campthotecin (gde, ukoliko ovaj preparat sadrži 5-fluorouracil, ovaj se može kobinovati sa odvojenim preparatom leucovorin-a), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. "Jedinjenje A" je 6-N-(1-hidroksimetil-2-hidroksi)etilamino-12,13-dihidro-2,10-dihidroksi-12-(p-D-glukopiranozil)-5H-indolo[2,3-a]-pirolo[3,4-c]-karbazol-5,7(6H)-dion.

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretman kancera, koji se sastoji od ordiniranja terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja opšte formule I (gde su Ri, R2, R3, R<4>, m Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je deifnisano u Zahtevu 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine. antitumomi agensi za aikilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati capthotecin -a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modulatori biološkog odgovora i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog agensa ista kao gore), ili njihovu framaceutski prihvatljivu so.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretman kancera koji se sastoji od ordiniranja terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenje opšte formule I (gde su R1fR2, R3, R<4>, m Y, G, X<1>i X<2>isti kao gore) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine. 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin i oxaliplatin; irinotecan, topotecan i campthotecin; Iressa i SU5416; IMC-C225 i RhuMabVEGF ili njihova farmaceutski prihvatljiva so (gde, ukoliko je jedinjenje opšte formule I kombinovano sa 5-fluorouracilom, može još da se kombinuje sa leucovorinom).

Naričito je poželjno, što se ovaj pronalazak odnosi na postupak za tretman kancera koji se satoji u ordiniranju terapeutski efikasne količine jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljvie soli, u kombinaciji sa terapeutski efiikasnom količinom antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, irinotecan, topotecan i campthotecin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so (gde, ukoliko je 5-fluorouracil kombinovan sa jedinjenjem A, može se još kombinovati sa leucovorinom).

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu najmanje jednog jedinjenja opšte formule I (gde su R1}R2, Ra, R<4>, m Y, G, X<1>iX<2>isti kao gore) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine antitumomi agensi za alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati capthotecin -a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modulatori biološkog odgovora i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog agensa ista kao gore), ili njihove framaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju preparata za tretman kancera.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu najmanje jednog jedinjenja opšte formule I (gde su R-,, R2, R3, R<4>, rn Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je defmisano u Zahtevu 1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin i oxaliplatin; irinotecan, topotecan i campthotecin; Iressa i SU5416; IMC-C225 i RhuMabVEGF ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (gde, ukoliko se koristi jedinjenje opšte formule I i 5-fluorouracil, može još da se koristi i leucovorin), za proizvodnju prparata za tretman kancera.

Naročito je poželjno ako se ovaj pronalazak odnosi na upotrebu jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine 5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, irinotecan, topotecan i campthotecin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (gde, ukoliko se koriste jedinjenje opšte formule I i 5-fluorouracil, može se još upotrebiti leucovorin), za proizvodnju preparata za tretman kancera.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji se sastoji od, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jednog jedinjenja opšte formule I (gde su Ri, R2, R3, R<4>, m Y, G, X1 i X<2>isti kao što je definisano gore) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine antitumomi agensi za alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati capthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modulatori biološkog odgovora i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog agensa ista kao što je definisano gore), ili njihove framaceutski prihvatljive soli.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji se sastoji od, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jednog jedinjenja opšte formule I (gde su Ri, R2, R3, R<4>, m Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano gore) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog antitumomog agensa, koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin hidrohlorid i etoposide; docetaxel hidrat i paclitaxel; cisplatin, carboplatin i oxaliplatin; irinotecan, topotecan i campthotecin; Iressa i SU5416; IMC-C225 i RhuMabVEGF, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (gde, ukoliko preparat sadrži jedinjenje opšte formule I i 5-fluorouracil, može još da sadrži i leucovorin).

Naročito je poželjno što se ovaj pronalazak odnosi na farmaceutski preparat koji se sastoji, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine 5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, irinotecan, topotecan i campthotecin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so (gde, ukoliko jedinjenje opšte formule I sadrži i 5-fluorouracil, može još da sadrži i leucovorin).

Naziv "niži", kako se ovde se koristi, odnosi se na grupu ili jedinjenje na koje se odnosi naziv "niži", koje ima 6 ili manje , poželjno 4 ili manje, atoma ugljenika.

"Niži alkil" se odnosi na linearan ili račvast alkil koji ima od jedan do šest atoma ugljenika, a primeri su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil i heksil.

"Niži alkenil" se odnosi na linearan ili račvast alkenil, koji ima tri do šet atoma ugljenika, a primeri su propenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-pentenil i 4-heksenil.

"Niži alkinil" se odnosi na linearan ili račvast alkinil, koji ima tri do šet atoma ugljenika, a primeri su propinil, 2-butinil, 3-butinil, 3-pentinil i 4-heksinil.

"Cikloalkil" se odnosi na cikloalkil koji ima tri do šet atoma ugljenika, a primeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.

"Cikloalkil-niži alkil" se odnosi na "niži alkil" supstituisan sa "cikloalkil", gde su cikloalkil i niži alkil ostaci definisani gore, a primeri su ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 1-ciklopropiletil, 2-ciklopropiletil, 1-ciklobutiletil, 2-ciklobutiletil, 1-ciklopentiletil, 2-ciklopentiletil, 1-cikloheksiletil, 3-cikloheksilpropil, 3-ciklopentilpropil, 4-cikloheksilbutil, i 4-ciklopentilbutil. Poželjno je da cikloalkil-niži alkil ima ukupno 4 do 10 atoma ugljenika.

"Aril" može biti monocikličan ili policiklican, a primeri su arili koji imaju šest do dvanaest atoma ugljenika, kao što su fenil, naftil i tetrahidronaftil.

"Aralkil" se odnosni na "niži alkil" supstituisan sa "aril", gde su aril i niži alkil ostaci derfinisani gore, a primeri su aralkili koji imaju od sedam do petnaest atoma ugljenika, kao što su benzil, fenetil, fenilpropil, fenilbutil, fenilpentil, naftilmetil i naftiletil.

"Heterociklična grupa" obuhvata 5- ili 6-člane heterociklične grupe koje sadrže 1 do 4 heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine atom azota, atom kiseonika i atom sumpora. Primeri su: aromatične heterociklične grupe, kao što su pirolil, furil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, okadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, furazanil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil; i nearomatične heterociklične grupe, kao što su dihidrotienil, tetrahidrotienil, pirolinil, pirolidinil, imidazolidinil, imidazolinil, piperidinil, piperadinil, oksazolinil, oksazolidinil, izoksalinil, izoksalidinil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, 1,2-ditiolanil, 1,3-ditiolanil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, dihidrotiopiranil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-ditianil, 1,4-ditiinil, 1,4-oksatiinil i tiomorfolinil.

Primeri "mono-niži alkilamino" su metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, pentilamino i heksilamino. Primeri "di-niži alkilamino" su dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, etilpropilamino, dipropilamino, butilmetilamino, dibutilamino, butiletilamino, metilpentilamino, heksilmetilamino i etilheksilamino.

"Arilamino" se odnosi na amino koji je supstituisan sa aril, kako je definisan gore, a primeri su fenilamino i naftilamino.

"Atom halogena" obuhvata atome fluora, hlora, broma i joda.

Primeri "nižeg alkidiena" su linearni ili račvasti alkilideni, koji imaju jedan do šest atoma ugljenika, kao što su metilen, etiliden, propiliden, izopropiliden, butiliden, izobutiliden, sek-butiliden, pentiliden, izopentiliden, neopentiliden i heksiliden.

"Niži alkoksi" se odnosi na "niži alkil"-0- grupu u kojoj je ostatak nižeg alkila definisan gore, a odnosi se na lineran ili račvast alkoksi koji ima od jedan do šest atoma ugljenika, poželjno jean do četiri atoma ugljenika, poželjnije jedan do dva atoma ugljenika, a najpoželjnije jedan atom ugljenika. Primeri su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi i heksoksi.

"Niži alkoksikarbonil" se odnosi na "niži alkoksi"-CO- grupu, u kojoj je ostatak niži alkoksi definisan gore. Primeri su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, butiloksikarbonil, izobutiloksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.

"Aralkoksi" se odnosi na "niži alkoksi" supstituisan sa "aril", gde su aril i niži alkoksi ostaci definisani gore. Primeri su benziloksi, fenetiloksi, fenilpropoksi, a-naftilmetoksi p-naftilmetoksi, naftiletoksi i tetrahidronaftilmetoksi.

Primeri zaštitne grupe za "opciono zaštićeni hidroksil" su: C2-6alkanoil, kao što su acetil, propionil i butiril; aroil, kao što je benzoil; supstituisani ili nesupstituisani aralkil, kao što je benzil i 4-metoksibenzil; i grupa koja formira acetal, kao što je acetonid.

"Hidroksi-niži alkoksi" se odnosi na linearan ili račvast hidroksialkil sa jedan do šest atoma ugljenika, poželjno jedan do četiri atoma ugljenika, poželjnije sa jedan do tri atoma ugljenika, a primeri su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil.

"Hidroksi-niži alkenil" se odnosi na linearan ili račvast hidroksialkenil sa dva do šest atoma ugljenika, poželjno dva do četiri atoma ugljenika, poželjnije sa tri atoma ugljenika, a primer je 3-hidroksi-1-propenil.

U gornjim formulama m predstavlja ceo broj od 1 do 3, poželjno 1.

"Pentozil" i "heksozil" se odnose na pentozil i heksozil u kojima je hidroksil opciono zamenjen sa jednim do tri, iste ili različite grupe, koje se biraju iz grupe koju čine atom vodonika, niži alkil, niži alkilkarboniloksi, niži alkoksi i amino, ili je opciono oksidisan. Primeri su: grupe koje se izvode iz pentoze, kao što su riboza, arabinoza, ksiloza i 2-deoksiriboza, i grupe koje se izvode iz heksoze, kao što su aloza, glukoza, manoza, galaktoza, glukozamin, galaktozamin, 2-deoksiglukoza, 4-O-metilglukoza, ramoza i glukuronska kiselina. Poželjan primer je p-D-glukopiranozil.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da G predstavlja grupa formule:

gde R<5>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a R<6>predstavlja hidroksil ili amino.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da su X<1>i X<2>vezani za prsten indolopirazolokarbazola u položaju 1- ili 2-, i u položaju 10- ili -11, respektivno, a svaki nezavisno, predstavlja atom vodonika, hidroksil, niži alkoksi ili aralkoksi.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da G predstavlja p-D-glukopiranozil, a da X<1>i X<2>predstavljaju hidroksil, vezan za prsten indolopirazolokarbazola u položaju 2- i u položaju 10-, respektivno.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>da predstavlja grupa formule:

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>da predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 6-hidroksimetilpiridin-2-il.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>da predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja piridin-4-il.

U jedinjenjima opšte formule I, poželjno je da R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>da predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 5-hidroksimetilpiridin-4-il.

Poželjno je da se opciono kombinuju poželjne realizacije za G, X<1>iX<2>sa R<1>i R<2.>

Jedinjenje opšte formule I, prema Zahtevu 1, poželjno je da predstavlja jedinjenje formule IA (tj. "jedinjenje A"):

Jedinjenje opšte formule I, u skladu sa ovim pronalaskom, može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Primeri takve soli su kisele adicione soli sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina i sumporna kiselina, ili kisele adicione soli sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina i maleinska kiselina. Ukoliko jedinjenje iz ovog pronalaska sadrži kiselinsku grupu, ova kiselinska grupa može biti prisutna u obliku: soli sa alkalnim metalom, kao što je kalijumova so i natrijumova so; soli sa zemnoalkalnim metalom, kao što su magnezijumova so i kalcijumova so; i soli sa organskim bazama, kao što su etilenaminska so i argininska so.

Oni koji su verzirani u stanje tehnike mogu jednostavno da dobiju jedinjenje opšte formule I u skladu sa postupcima opisanim u poznatoj literaturi, kao što su United States Panent-i No. 5,591,842, 5,668,271, 5,804,564 i 5,922,860, ili sa metodama koje su im slične.

Naziv "farmaceutsk prihvatljiv nosač ili razblaživač" ovde se koristi da obuhvati: rastvarače, kao što su voda, fiziološki slani rastvor, alkohol (npr. etanol), glicerin i biljna ulja; i aditive, kao što su dodaci, baza, dezintegrator, vezivo, lubrikant, agens za vlaženje, stabilizator, emulgator, disperzant, prezervativ, zaslađivač, agens za bojenje, korektor, aroma, pufer, solubilizator, antiseptički agens, so za promenu osmotskog pritiska, agens za oblaganje i antioksidant.

Naziv "tretman kancera" ovde se odnosi na inhibiciju rasta ćelija kancera ordiniranjem antitumomog agensa pacijentu sa kancerom. Poželjno je da ovaj tretman omogućuje regresiju rasta kancera. Specifično, da se veličina meiijivog kancera može smanjiti. Poželjnije je da ovaj tretman potpuno eliminiše kancer.

"Kancer" kako se ovde koristi, odnosi se na čvrsti kancer i na hematopoietički kancer. Primeri čvrstog kancera su cerebralni tumor, kancer glave i vrata, kancer jednjaka, kancer tiroide, kancer malih ćelija pluća, kancer pluća kada se ne radi o malim ćelijama, kancer dojke, kancer stomaka, kancer žučne kese i kancer žučnih kanala, kancer jetre, kancer pankreasa, kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer jajnika, horiokarcinom, kancer materice, kancer grlića materice, kancer bubrega i uretre, kancer bešike, kancer prostate, kancer penisa, kancer testisa, kancer embriona, VVilm-ov tumor, kancer kože, maligni melanom, neuroblastom, osteosarkom, Ewing-ov tumor ili i sarkom mekog tkiva; poželjno kancer debelog creva, kancer malih ćelija pluća, kancer pluća kada se ne radi o malim ćelijama, kancer bešike, kancer glave i vrata, kancer stomaka, kancer pankreasa, kancer jetre i kancer jajnika; poželjnije kancer debelog creva, kancer pluća kada se ne radi o malim ćelijama i kancer glave i vrata. Primeri hematopoietičkih kancera su akutna leukemija, hronična limfatična leukemija, hronična mijelocitna leukemija, policitemija vera, maligni limfomi, multipli mijelom i ne-Hodgkin-ov limfom.

Naziv "preparat" ovde se koristi da označi oralne preparate i parenteralne preparate. Primeri oralnih preparata su tablete, kapsule, prahovi i granule. Primeri parenteralnih preparata su sterilizovani tečni preparati, kao što su rastvori ili suspenzije; specifično, primeri su injekcije i infuzije; poželjno, intravenozne injekcije ili infuzije; poželjnije intravenozne infuzije.

Naziv "kombinovani preparat", ovde se odnosi na one preparate koji sadrže dva ili više preparata za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana. Oni mogu biti u obliku takozvanog preparata kompleta ili u obliku farmaceutskog sastava. "Kombinovani preparat" obuhvata one koji se dobijaju daljim kombinovanjem najmanje jednog preparata sa kombinovanim preparatom, koji sadrži dva odvojena preparata koji se koriste pri tretmanu kancera.

Dva odvojena preparata, pomenuta gore, mogu se dalje kombinovati sa, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jednim preparatom koji sadrži najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine antitumomi agensi za alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati capthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modulatori biološkog odgovora i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog agensa ista kao što je definisana u Zahtevu 1), ili njihovom framaceutski prihvatljivom solju. U tom slučaju, dodaje se još i gore pomenuti najmanje jedan preparat, a dva gornja odvojena preparata se mogu ordinirati simultano, odvojeno ili sekvencijalno. Na primer, kombinovani preparat koji sadrži tri preparata obuhvata preparat koji sadrži jedinjenje opšte formule I, preparat koji sadrži 5-fluorouracil, i preparat koji sadrži leucovorin.

Jedan ili dva od ovih odvojenih preparata u kombinovanom preparatu može biti parenteralni preparat, koji poželjno može biti injekcija ili infuzija, a poželjnije intravenozna infuzija.

Obično "preparat" u skladu sa ovim pronalaskom može da sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Ova tehnika formulisanja smatra se opštim tehničkim znanjem i dobro je poznata onima koji su verzirani u stanje tehnike. Poželjno je da se preparati za intravenozne infuzije ili injekcije, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, mogu dobiti raznim postupcima, koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike.

Dalje, kada se koristi kombinovani preparat iz ovog pronalaska, naziv "ordiniranje", kako se ovde koristi, odnosi se na parenteralno i/ili oralno ordiniranje, poželjno parenteralno ordiniranje. Specifično, kada se ordinira kombinovani preparat: oba ordiniranja mogu biti parenteralna; jedno ordiniranje može biti parenteralno, a drugo može biti oralno; ili oba ordiniranja mogu biti oralna. Poželjno je da se preparati koji se odnose na kombinovani preparat ordiniraju parenteralno. "Parenteralno ordiniranje" je, na primer, intravenozno ordiniranje, potkožno ordiniranje ili intramuskularno ordiniranje, pri čemu je poželjno intravenozno ordiniranje. Kada se kombinuju i ordiniraju tri ili više preparata, najmanje jedan preparat se može ordinirati parenteralno. Poželjno je da se ordinira intravenozno; poželjnije je da bude predmet intravenozne infuzije ili injekcije.

Prilikom ostvarivanja ovog pronalaska, jedinjenje opšte formule I se može ordinirati simultano sa drugim anti-tumomim agensom. Jedinjenje opšte formule I se može ordinirati prvo, a zatim ordinirati drugi anti-tumorni agens ili agensi. Alternativno, drugi anti-tumorni agens ili agensi može se ordinirati prvo, a zatim da usledi ordiniranje jedinjenja opšte formule I. Dalje, jedinjenje opšte formule I se može ordinirati, a malo zatim može se odvojeno ordinirati drugi antitumomi agens ili agensi. Alternativno, drugi antitumomi agens ili agensi se može ordinirat prvo, a malo zatim može se odvojeno ordinirati jedinjenje opšte formule I. Redosled i vremenski interval ovog ordiniranja može pogodno odabrati onaj ko je verziran u stanje tehnike, u skladu sa, na primer, preparatom koji sadrži jedinjenje opšte formule I koje se koristi, preparatom koji sadrži anti-tumomi agens koji se koristi sa njim, vrstom ćelija kancera koje treba da se tretiraju i stanjem pacijenta.

Naziv "simultano" ovde se koristi da označi upotrebu preparata za tretman suštinski u istom vremenu. Naziv "odvojeno" odnosi se na razdvojenu upotrebu preparata za tretman, u različitim vremenima; na primer, jedan agens se koristi prvog dana, a drugi agens se koristi drugog dana. Naziv "sekvencijalno" se odnosi na upotrebu preparata prema nekom redosledu; na primer, prvo se koristi jedan agens, a drugi agens se u tretmanu koristi posle određenog vremena.

"Agensi za antitumomo alkilovanje", ovde se koriste da označe agense za alkilovanje koji imaju antitumomo dejstvo, gde se "agensi za alkilovanje" obično odnose na one koji daju alkil u reakciji alkilovanja, supstitucijom atoma vodonika organskog jedinjenja sa alkilom. "Agensi za antitumomo alkilovanje" su, na primer, N-oksid azotne slačice, ciklofosfamid, ifosfamide, melphalan, busulphan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine i temozolomide (3-metil-4-okso-3,4-dihidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-8-karboksamid), stim da je poželjan ciklofosfamid.

"Antitumomi antimetaboliti" ovde se koriste da označe antimetabolite koji imaju antitumomo dejstvo, gde su "antimetaboliti" supstance koje obično obuhvataju supstance koje remete uobičajeni metabolizam, i supstance koje inhibiraju sistem prenosa elektrona, sprečavajući da se stvaraju energetski bogati intermedijari, zahvaljujući njihovim strukturnim ili funkcionalnim sličnostima sa metabolitima koji su značajni za žive organizme (npr. vitamin, koenzim, aminokiselina i šećeri). Primeri "antitumomih metabolita" su: methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil (5-FU), tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur (hexylcarbamoyl-5-FU), cvtarabine (cvtosine arabinoside), cvtarabine ocfosfate, enocitabine (behenoyl-ara-C), S-1, gemcitabine i fludarabine, stim da su poželjni 5-FU, S-1 i gemcitabine. Poželjno je da se 5-FU koristi sa leucovorin-om.

"Antitumomi antibiotici" ovde se koriste da označe antibiotike koji imaju antitumoma dejstva, gde "antibiotik" obuhvata supstance koje stvaraju mikroorganizmi, a inhibiraju rast ćelija i druge funkcije mikroorganizama i drugih živih organizama. Primeri "antitumomih antibiotika" su actinomycin D

(dactinomvcin), doxorubicin (adriamycin), daunonjbicin (daunomycin), neocarzinostatin, bleomycin, peplomycin, mitomycin C, aclarubicin (aclacinomycin A), pirarubicin, epirubicin, zinostatin stimalamer i idarubicin, stim da je poželjan doxorubicin.

"Antitumomi agensi izvedeni iz biljaka" ovde se koriste za jedinjenje koje ima antitumoma dejstva, a koje potiče ili biljaka, ili jedinjenje dobijeno hemijskim modifikovanjem tog jedinjenja. "Antitumomi agensi izvedeni iz biljaka" su, na primer, vincristine, vinblastine, vindeshine, etoposide, sobuzoxane, docetaxel, paclitaxel i vinorelbine, stim da su poželjni etoposide, docetaxel i paclitaxel.

"Antitumomi derivati campthotecin-a" ovde se koriste za sam campthotecin, a odnose se i na jedinjenje koje je strukturno povezano sa campthotecin-om, a usmereno je na inhibiranje rasta kancera. Primeri "antitumomih derivata campthotecin-a" su, ali ne posebno ograničeni, campthotecin, 10-hidroksi-campthotecin, topotecan, irinotecan i 9-aminocampthotecin, stim da su poželjni campthotecin, topotecan i irinotecan. Irinotecan se metabolšein vivopokazujući antitumome efekte kao SN-38. Mehanizam delovanja i dejstvo derivata campthotecin-a smatra se da su u suštini isti kao campthotecin-a (npr., Nitta et al., Gan to Kagaku Ryouhou (Canceri Chemotherapy), 1987, 14, 850-857).

"Antitumoma kompleksna jedinjenja platine" ovde se koriste da označe komleksna jedinjenja platine koja imaju antitumoma dejstva, pri čemu se "antitumoma kompleksna jedinjenja platine" odnose na kompleksna jedinjenja platine koja daju platinu u obliku jona. Poželjna jedinjenja platine su: cisplatin; cis-diamindiakvoplatina(ll)-jon; hloro(dietilentriamin)-platina(ll)hlorid; dihloro-(etilendiamin)-platina(ll); diamin(1,1-ciclobutandikarboksilato)platina(ll)

(carboplatin); spiroplatin; iproplatin; diamin(2-etilmalonato)-platina(ll); etilendiaminmalonatoplatina (II); akvo(1,2-diaminodicikloheksan)sulfatoplatina(ll); akvo(1,2-diaminodicikloheksan)malonatoplatina(ll); (1,2-diaminocikloheksan) malonatoplatina(ll); (4-karboksiftalato)(1,2-diaminocikloheksan)platina(ll); (1,2-

diaminocikloheksan)-(izocitrato)platina(l I); (1,2-diaminocikloheksan)oksalato platina(ll); ormaplatin; tetraplatin; carboplatin; nedaplatin; i oxaliplatin. Poželjna jedinjenja platine su cisplatin (tj., cis-dihlorodiaminplatina(ll)), carboplatin i oxaliplatin. Cisplatin je komercijalno dostupan agens. Druga antitumoma kompleksna jedinjenja platine koja su ovde data za primer, dostupna su komercijalno, i/ili se mogu dobiti od strane onih koji su verzirani u stanje tehnike, koristeći konvencionalne tehnike.

"Antitumomi inhibitori tirozin kinaze" se odnose na inhibitore tirozin kinaze koji imaju antitumoma dejstva, gde se "inhibitori tirozin kinaze" odnose na hemijske supstance koje inhibiraju "tirozin kinazu", koja prenosi y-fosfat u ATP na hidroksil specifičnog tirozina u proteinu. Primeri "antitumomih inhibitora tirozin kinaze" su: Iressa (ZD-1839; N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-[3-(4-morfolinil)propoksi]-4-hinazolinamin) i SU5416 (Semaxanib; (3Z)-3-[(3,5-dimetil-1 H-pirol-2-il)metilenj-1,3-dihidro-2H-indol- 2-on).

"Monoklonalna antitela" se takođe navode kao "monoklonalna antitela", a odnose se na antitela koja proizvode ćelije monoklona koje stvaraju antitela, a primeri su IMC-C225 (Cetuximab), RhuMabVEGF (Bevacizumab) i Rituximab.

"Interferoni" se odnose na interferone koji imaju antitumoma dejstva, gde se "interferoni" obično odnose na glikoproteine koji imaju molamu masu od oko 20.000, koji se stvaraju i izlučuju u skoro svim životinjskim ćelijama nakon virusne infekcije, a pored inhibicije rasta virusa, imaju razne imuno-efektorske mehanizme, kao što su inhibicija rasta ćelija (naročito ćelija tumora) i poboljšanje prirodnih ubojitih dejstava, a dizajnirani su kao jedna vrsta citokina. Primeri "interferona" su interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon y-1a i interferon y-n1.

Obično, "modifikatori biološkog odgovora" se odnose na "modifikatore biološkog odgovora" (MBO) koji su generičko ime za supstance ili agense za modifikaciju odbrambenih mehanizama živih organizama, ili bioloških odgovora, kao što su preživljavanje, rast ili diferencijacija ćelija tkiva, da bi se one usmerile tako da budu korisne jedinke protiv tumora, infekcije ili drugih bolesti. Primeri "modifikatora biološkog odgovora" su krestin, lentinan, sizofiran, picibanil i ubenimex.

"Drugi antitumomi agensi" se odnose na one koji ne pripadaju ni jednom od gornjih antitumomih agenasa, a imaju antitumoma dejstva. Primeri "drugih antitumomih agenasa" su mitoxantrone, L-asparaginaza, procarbazine, dacarbazine, hidroksikarbamid, pentostatin i tretinoin.

Javno su poznati "agensi za antitumomo alkilovanje", "antitumomi antimetaboliti", antitumomi antibiotici", "antitumomi agensi izvedeni iz biljaka", "antitumoma kompleksna jedinjenja platine", "antitumomi derivati campthotecine-a", "antitumomi inhibitori tirozina", "monoklonalna antitela", "interferoni", "modifikatori biološkog odgovora" i "drugi antitumomi agensi", komercijalno su dostupni ili ih mogu dobiti oni koji su verzirani u stanje tehnike, u skladu sa dobro poznatim ili konvencionalnim metodama. Proces proizvodnje SU-5416 opisan je, na primer, u United States Patent No. 5,792,783; onaj za Iressa je opisan, na primer, u United States Patent No. 5,770,599; onaj za IMC-C225 je opisan, na primer, u WO 96/40210; onaj za RhuMab-VEGF je opisan, na primer, u WO 94/10202; onaj za oxaliplatin je opisan, na primer, u United States Patent Nos. 5,420,319 i 5,959,133; onaj za gemcitabine je opisan, na primer, u United States Patent Nos. 5,434,254 i 5,223,608; onaj za campthotecin je opisan u United States Patent Nos. 5,162,532, 5,247,089, 5,191,082, 5,200,524, 5,243,050 i 5,321,140; onaj za irinotecan je opisan, na primer, u United States Patent No. 4,604,463; onaj za topotecan je opisan, na primer, u United States Patent No. 5,734,056; onaj za temozolomide je opisan, na primer, u JP-B-4-5029; i onaj za Rituximab je opisan u JP-A-2-503143.

Gore pomenuti agensi za antitumomo alkilovanje su komercijalno dostupni; na primer N-oksid azotne slačice, kao Nitromin (trgovačko ime, Mitsubishi Pharma Corporation); ciklofosfamid, kao Endoxan (trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); ifosfamide, kao Ifomide (trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); melphalan, kao Alkeran (trgovačko ime, GlaxoSmithKline); busulphan, kao Mablin (trgovačko ime, Takeda Chemical Ind.); mitobronitol, kao Mvebrol (trgovačko ime, Kvorin Pharmaceutical); carboquone, kao Esquinon (trgovačko ime, Sankvo Co); thiotepa, kao Tespamin (trgovačko ime, Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.); ranimustine, kao Cvmerin (trgovačko ime, Mitsubishi Pharma Corporation); i nimustine, kao Nidran (trgovačko ime, Sankvo Co).

Gore pomenuti antitumomi metaboliti su komercijalno dostupni: na primer Methotrexate (trgovačko ime, Takeda Chemical Ind.); 6-mercaptopurine riboside kao Thioinosie (trgovačko ime, Aventis); mercaptopurine kao Leukerin (trgovačko ime, Takeda Chemical Ind.); 5-fluorouracil kao 5-FU (trgovačko ime, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); tegafur kao Futraful (trgovačko ime, TAIHO Pharmaceutical Co., Ltd.); doxifluridine kao Furtulon (trgovačko ime, Nippon Roche K.K.); carmofur kao Yamafur (trgovačko ime, Yamanouchi Pharmaceutical); cvtarabine kao Cvlocide (trgovačko ime, Nippon Shinvaku); cvtarabine ocfosfate kao Starkaoid (trgovačko ime, Nippon Kavaku); enocitabine kao Sunrabin (trgovačko ime, KAOAHI KKAOEI CORP.); S-1 kao TS-1 (trgovačko ime, TAIHO Pharmaceutical Co., Ltd.); gemcitabine (Oventas, U.S.A.); ifludarabine kao Fludara (trgovačko ime, Nihon Schering).

Gore pomenuti antitumomi antibiotici su komercijalno dostupni; na primer actinomvcin D kao Cosmegen (trgovačko ime, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.); doxorubicin kao Adriacin (trgovačko ime, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); daunorubicin kao Daunomycin (trgovačko ime, ME!JI SEIKA KAISHA, LTD.); neocarzinostatin kao Neocarzinostatin (trgovačko ime, Yamanouchi Pharmaceutical); bleomycin kao Bleo (trgovačko ime, Nippon Kayaku); peplomycin kao Pepleo (trgovačko ime, Nippon Kayaku); mitomycin C kao Mitomycin (trgovačko ime, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); aclarubicin kao Aclacinon (trgovačko ime, Yamanouchi Pharmaceutical); pirarubicin kao Pinorubin (trgovačko ime, Nippon Kavaku); epirubicin kao Pharmorubicin (trgovačko ime, Pharmacia K.K.); zinostatin stimalamer kao SMANCS (trgovačko ime, Yamanouchi Pharmaceutical); i idarubicin kao Idamicin (trgovačko ime, Pharmacia K.K.).

Gore pomenuti antitumomi agensi izvedeni iz biljaka su komercijalno dostupni: naprimer, vincristine kao Oncovin (trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); vinblastine kao Vinblastine (trgovačko ime, Kvorin Pharmaceutical); vindeshine kao Fildesin (trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); etoposide kao Lastet (trgovačko ime, Nippon Kavaku); sobuzoxane kao Perazolin (trgovačko ime, ZENYAKU KOGYO CO., LTD.); docetaxel kao Taxotere (trgovačko ime, Aventis); paclitaxel kao Taxol (trgovačko ime, Bristol); i vinorelbine kao Navelbine (trgovačko ime, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.).

Gore pomenuta antitumoma kompleksna jedinjenja platine su komercijalno dostupna, na primer, cisplatin kao Randa (trgovačko ime, Nippon Kavaku); carboplatin kao Paraplatin (trgovačko ime, Bristol); nedaplatin kao Aqupla (trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); i oxaliplatin (Desvnth S.A., U.S.A.).

Gore pomenuti antitumomi derivati campthotecin-a su komeracijalno dostupni, na primer, irinotecan kao Campto (trgovačko ime, Yakult); topotecan (Oventas, U.S.A.); i campthotecin (Aldrich Chemical Companv, Ine, U.S.A.).

Gore pomenuti interferoni su komercijalno dostupni, na primer, interferon a kao Sumiferon (trgovačko ime, Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.); interferon a-2a kao Canferon-A (trgovačko ime, Takeda Chemical Ind.); interferon a-2b kao Intron A (trgovačko ime, Schering-Plough); interferon p kao IFNp (trgovačko ime, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.); interferon y-1a kao lmunomax^

(trgovačko ime, Shionogi & Co., Ltd.); i interferon y-n1 kao Ogamma (trgovačko ime, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

Gore pomenuti modifikatori biološkog odgovora su komercijalno dostupni, na primer, krestin kao Krestin (trgovačko ime , Sankvo Co); lentinan kao Lentinan (trgovačko ime , Aventis); sizofiran kao Sonrfiran (trgovačko ime, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.); picibanil kao Picibanil (trgovačko ime, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.); i ubenimex kao Bestatin (trgovačko ime , Nippon Kavaku).

Gore pomenuti drugi antitumomi agensi sukomercijalno dostupni, na primer, mitoxantrone kao Novantrone (trgovačko ime , Wyeth Lederle (Japan) Ltd.); L-asparaginaza kao Leunase (trgovačko ime , KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); procarbazine kao Natulan (trgovačko ime , Nippon Roche K.K.); dacarbazine kao Dacarbazine (trgovačko ime, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); hidroksikarbamid kao Hvdrea (trgovačko ime , Bristol); pentostatin kao Coforin (trgovačko ime , Kagaku oyobi Kessei Ryouhou Kenkyuusho); i tretinoin kao Vesanoid (Nippon Roche K.K.).

U postupku prema ovom pronalasku, poželjna terapeutska jedinica može da varira u skladu sa: na primer, oblikom medikacije jedinjenja opšte formule I, vrstom jedinjenja opšte formule I koje se koristi i oblikom za doziranje jedinjenja opšte formule I koji se koristi, vrstom i drugim antitumornim agensom ili agensima koji se zajedno koriste, njegovim oblikom medikacije i oblikom za doziranje, i vrstom ćelija kancera i stanjem pacijenta koji treba da se tretira. Oni koji su verzirani u stanje tehnike mogu odrediti optimalan tretman pod datimuslovom, koji se zasniva na skupu konvencionalne terapeutskke jedinice i/ili uzimanjem u razmatranje opisa ove prijave.

Određenije, terapeutska jedinica jedinjenja opšte formule I, u postupku iz ovog pronalaska, može da varira u skladu sa, na primer, vrstom jedinjenja koje sekoristi, vrstom ugrađenog sastava, frekvencijom upotrebljavanja i specifičnošću mestakoje treba da se tretira, nivoom doze, starošću pacijenta, doktorskom dijagnozom i vrstom kancera. Na primer, kao provizorna mera, dnevna doza za odraslo biće može biti u opsegu od 1 do 500 mg, u slučaju oralnog ordiniranja. U slučaju parenteralnog ordiniranja, poželjno intravenoznim ordiniranjem, poželjnije intravenoznom infuzijom ukapavanjem, na primer, dnevna doza može biti u opsegu od 1 do 100 mg/m<2>(površine tela), poželjno 10 do 15 mg/m<2>(površine tela), a poželjnije 13 mg/m<2>(površine tela). Na primer, u slučaju intravenozne infuzije ukapavanjem, ordiniranje se može obavljati kontinualno do 1 do 4 h, poželjno 2 do 3 h, a poželjnije 2 h. Frekvencija ordiniranja varira u skladu sa metodama medikacije i simptomima; na primer, 1 do 5 puta, poželjno 1 ili 2 puta, poželjnije jedanput na dan. Alternativno, može se koristiti i periodična medikacija sa prekidima, kao što je medikacija svaki drugi dan, ili svakih dva dana. Period apstinencije od medikacije u slučaju parenteralnog ordiniranja je, na primer, 1 do 6 nedelja, poželjno 2 do 4 nedelje, poželjnije 3 do 4 nedelje.

Terapeutska jedinica drugog antitumomog agensa, koji se koristi zajedno sa jedinjenjem opšte formule I, nije posebno ograničena, ali opciono može je odrediti onaj ko je verziran u stanje tehnike, u skladu sa poznatom literaturom. U nastavku se daju primeri.

Terapeutska jedinica 5-fluorouracila (5-FU) je kao što sledi: u slučaju oralnog ordiniranja, na primer, ordinira se 200 ili 300 mg na dan 1 do 3 puta na dan; u slučaju injekcija, na primer ordinira se 5 do 15 mg/kg na dan jedanput na dan intravenoznom injekcijom, ili intravenoznom infuzijom ukapavanjem, tokom prvih 5 uzastopnih dana, pa sledi ordiniranje 5 do 7,5 mg/kg jednodnevnom intravenoznom injekcijom ili intravenoznom infuzijom ukapavanjem svaki drugi dan (pri čemu se doza može pogodno smanjiti ili povećati).

Terapeutska jedinica S-1 (Tegafur Gimestat Otasta kalijum) je, na primer, da se početna doza (jedna doza) propiše prema sledećoj standardnoj količini, u skladu sa površinom tela; pa se svakodnevno ordinira oralno dvaput na dan, tj. posle doručka i posle ručka, uzastopno 28 dana, pa sledi apstinencija od medikacije u trajanju 14 dana. Ovo je utvrđeno kao jedan tretman, pa se ordiniranje tog tretmana ponavlja. Početna standardna količina po površini tela (Tegaful ekvivalent) je manja od 1,25 m<2>:40 mg/doza, 1,25 m<2>ili više za manje od 1,5 m<2>:50 mg/doza, 1,5 m<2>ili više:60 mg/doza. Ona se pogodno smanjuje ili povećava, u skladu sa stanjem pacijenta.

Terapeutska jedinica gemcitabine-a je, na primer, 1 mg/m<2>gemcitabine-a za ordiniranje po dozi intravenoznom infuzijom ukapavanjem, tokom 30 min, a ovo jedanput nedeljno ordiniranje se nastavlja 3 nedelje, pa sledi četvrta nedelja apstinencije od medikacije. Ovo je određeno kao jedan tretman, a ordiniranje tog tretmana se nastavlja. Doza se pogodno smanjuje, u saglasnosti sa starošću, simptomom ili razvojem sporednih efekata.

Terapeutska jedinica doxorubicin-a (npr. doxorubicin hidrohlorida) je kao što sledi: u slučaju intravenozne injekcije, na primer, 10 mg (0,2 mg/kg) (snaga) u jednoj injekciji ordiniranoj intravenozno, jedanput na dan, uzastopno 4 do 6 dana, pa sledi apstinencija od medikacije 7 do 10 dana. Ova procedura je određena kao jedan tretman, a ponavlja se 2 do 3 puta. Poželjno je da ukupna doza ne bude veća od 500 mg(snage)/m<2>(površine tela), a može se pogodno smanjivati ili povećavati unutar ovog opsega.

Terapeutska jedinica etopiside-a je kao što sledi: u slučaju intravenozne injekcije, na primer 60 do 100 mg/m<2>(površine tela) na dan, kontinualno se ordinira 5 dana, pa sledi apstinencija od medikacije 3 nedelje (pri čemu doza se pogodno može smanjiti ili povećati). Ova procedura se ponavlja kao jedan tratman. Nasuprot tome, u slučaju oralnog ordiniranja, na primer, sa 175 do 200 mg na dan, kontinualno ordiniranje traje 5 dana, pa sledi apstinencija od medikacije tokom 3 nedelje (pri čemu doza se pogodno može smanjiti ili povećati). Ova procedura se ponavlja kao jedan tretman.

Terapeutska doza docetaxel-a (docetaxel hidrat) je, na primer, 60 mg/m<2>(površine teia) docetaxel-a, ordinirana pokom perioda od 1 h iii duže, jedanput na dan, a ordiniranje se obavlja intravenoznom infuzijom ukapavanjem u intervalu od 3 do 4 nedelje (pri čemu doza se pogodno može smanjiti ili povećati).

Terapeutska jedinica paclitaxel-a je, na primer, 210 mg/m<2>(površine tela), ordiniranih u periodu od 3 h, jedanput na dan, intravenoznom infuzijom ukapavanjem, posle čega sledi apstinencija od medikacije od najmanje 3 nedelje. Ova procedura se ponavlja kao jedan tretman. Doza se pogodno može smanjiti ili povećati.

Terapeutska doza cisplatin-e je kao što sledi: u slučaju intravenozne injekcije, na primer 50 do 70 mg/m<2>(površine tela) ordinira se jedanput na dan, pa sledi apstinencija od medikacije od 3 nedelje ili duže (pri čemu doza se pogodno može smanjiti ili povećati). Ova procedura se ponavlja kao jedan tretman.

Terapeutska doza oxaliplatin-e je 85 mg/m<2>, ordinirana intravenoznom injekcijom jednaput na dan, pa sledi apstinencija od medikacije tokom 2 nedelje. Ova procedura se ponavlja kao jedan tretman.

Terapeutska jedinica irinotecan-a (npr. irinotecan hidrohlorid) je, na primer, 100 mg/m<2>, jedanput na dan, ordinirano intravenoznom infuzijom ukapavanjem, 3 do 4 puta u intervalu od 1 nedelje, pa sledi apstinencijla od medikacije od najmanje

2 nedelje.

Terapeutska jedinica topotecan-a je, na primer, 1,5 mg/m<2>, ordinirano intravenoznom infuzijom ukapavanjem, jedanput na dan, tokom 5 dana, pa sledi apstinencija od medikacije najmanje 3 nedelje.

Terapeutska jedinica ciklofosfamida je kao što sledi. U slučaju intravenozne injekcije, na primer 100 mg jednaput na dan, ordinirano intravenoznom injekcijom svaki dan. Ako pacijent može da podnese, može se povećati na 200 mg na dan. Ukupno, ordinira se 3.000 do 8.000 mg; međutim, može biti pogodno da se to smanji ili poveća. Ako je potrebno, može se injektirati ili davati infuzijom, intramuskulamo, intratorakalno ili intratumoralno. Nasuprot tome, u slučaju oralnog ordiniranja, na primer, dnevno se ordinira 100 do 200 mg.

Terapeutska jedinica Iressa-e je, na primer, za oralno ordiniranje 250 mg na dan.

Terapeutska jedinica SU5416 je, na primer, 145 mg/m<2>SU541 ordiniranog intravenoznom infuzijom ukapavanjem, tokom perioda od 60 min, dvaput nedeljno, pa se sa ovakvim ordiniranjem nastavi 4 nedelje. Ova procedura se ponavlja kao jedan tretman.

Terapeutska jedinica IMC-C225 je na primer, 400 mg/m<2>IMS-C225, ordinirano intravenoznom infuzijom ukapavanjem, prvog dana, pa sledi intravenozna infuzija ukapavanjem 250 mg/m<2>svakih nedelju dana.

Terapeutska jedinica RhuMAbVEGF je, na primer, intravenozna infuzija ukapavanjem 3 mg/kg, svakih nedelju dana.

Ukoliko se 5-FU kombinuje sa lecovorin-om, terapeutska jedinica je, na primer, 425 mg/m<2>5-FU i 200 mg/m<2>luecovorin-a, ordiniranih intravenoznom infuzijom ukapavanjem, od prvog do petog dana. Ovo se ponavlja u intervalu od 4 nedelje.

Svaki preparat koji se sadrži u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, može biti u različitim oblicima, a primeri su: oralni preparat, kao što su tablete, kapsule, prahovi, granule, ili rastvarači; sterilisani tečni parenteralni preparati, supozitorije ili masti, kao i rastvori ili suspenzije.

Čvrsti preparati se mogu dobiti kao takvi u obliku tableta, kapsula, prahova ili granula, a mogu se takođe dobiti korišćenjem pogodnih nosača (aditiva). Primeri

ovakvih nosača (aditiva) su: saharidi, kao što su laktoza i glukoza; škrob, kao što je kukuruzni, pšenični ili pirinčani škrob; masne kiseline, kao što je stearinska kiselina; neorganske soli, kao što su magnezijum-aluminometasilikat i anhidrovani kalcijum-fosfat; sintetski polimeri, kao što je polovinilpirolidon i polialkilenglikol; soli masnih kiselina, kao što su kalcijum-stearat i magnezijum-stearat; alkoholi, kao što su stearil alkohol i benzilalkohol; sintetski derivati celuloze, kao što je metilceluloza, karboksimetilceluloza, etilceluloza ili hidroksi-propilmetilceluloza; i uobičajeno korišćeni aditivi, kao što su želatin, talk, biljna ulja ili gumiarabika.

Obično, ovi čvrsti preparati, kao što su tablete, kapsule, granule i prahovi, mogu da sadrže, računato na masu celokupnog preparata, na primer, 0,1 do 100 mas%, poželjno 5 do 100 mas%, poželjnije 5 do 60 mas% jedinjenja opšte formule I, a naročito je poželjno 5 do 40 mas% aktivnog sastojka.

Tečni preparati se dobijaju u obliku suspenzije, sirupa, injekcije, infuzije (intravenozna transfuzija krvi) u slično, koristeći vodu , alkohol, ili pogodni aditiv koji se uobičajeno koristi kod tečnih preparata, kao što je obrađeno biljno ulje, kao što su ulje od soje, ulje od kikirikija ili ulje od sušama.

Naročito, ako se preparat ordinira parenteralno, intramuskularnom injekcijom, intravenoznom injekcijom, ili potkožnom injekcijom, primeri pogodnog rastvarača ili razblaživača su destilovana voda za injekcije, rastvor lidokain hidrohlorida u vodi (za intramuskularne injekcije), fiziološki slani rastvor, ratvor glukoze u vodi, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, tečnost za intravenozne injekcije (npr. rastvor limunske kiseline i natrijum-citrata u vodi), ili rastvori elektrolita (za intravenznu infuziju ukapavanjem, ili intravenoznu injekciju), ili njihov mešani rastvor.

Ove injekcije mogu biti u obliku rastvora koji je unapred rastvoren, ili alternativno, mogu biti u obliku praha, ili u obliku pogodnog nosača (aditiva) koji se dodaje da se rastvori neposredno pred ordiniranje. Ove injekcije mogu da sadrže, na primer, 0,1 do 10 mas%, poželjno 0,1 do 5 mas% aktivnog sastojka, računato na masu celokupnog preparata.

Tečni preparati, kao što su suspenzija ili sirup za oralno ordiniranje, mogu da sadrže, na primer, 0,5 do 10 mas% aktivnog sastojka, računato na masu celokupnog preparata.

Svaki preparat u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, mogu takođe jednostavno na naprave oni koji su verzirani u stanje tehnike, u skladu sa konvencionalnim i uobičajenim tehnikama. Na primer, kada preparat, koji sadrži drugi antitumomi agens (ili agense) koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem opšte formule I, predstavlja oralni preparat, ovi preparati se mogu dobiti, na primer, mešanjem pogodne količine antitumomog agensa sa pogodnom količinom laktoze, pa punjenjem u tvrde želatiske kapsule, koje su pogodne za oralne preparate. Nasuprot tome, kada je preparat, koji sadrži antitumomi agens, injekcija, taj preparat se može dobiti na primer, mešanjem pogodne količine antitumomog agensa sa pogodnom količinom 0,9% fiziološkog alnog rastvora, pa punjenjem ove smeše u fiolu za injekcije.

Takođe, kombinovani preparat iz ovog pronalska, koji sadrži jedinjenje opšte formule I i drugi antitumomi agens (li agense), mogu jednostavno dobiti oni koji su verzirani u stanje tehnike, u skladu sa konvencionalnim ili uobičajenim tehnikama.

Kratak opis slika

Slika 1 pokazuje sinergistički efekat pri kombinovanoj upotrebi jedinjenja A i cisplatin-e. Slika 2 pokazuje sinergistički efekat pri kombinovanoj upotrebi jednjenja A i carboplatin-e. Slika 3 pokazuje značajnu inhibiciju rasta tumora kao efekt koji pokazuje kombinovana upotreba jedinjenja A i 5-FU/leucovorin-a.

Naibolii način izvođenja ovog pronalska

Ovaj pronalazak će detaljnije biti opisan pozivanjem na primere koji slede, mada se ovaj pronalazak ne ograničava samo na ove primere.

Prvo se opisuju primeri dobijanja preparata koji sadrže jedinjenje opšte formule I u kombinovanom preparatu prema ovom pronalasku. Preparati, različiti od preparata koji sadrže jedinjenje opšte formule I, u kombinovanom preparatu prema ovom pronalasku, komercijalno su dostupni, ili ih lako mogu dobiti oni koji su verziraniu stanje tehnike, u skladu sa konvencionalnom literaturom ili uobičajenim tehnikama.

Primer dobijanja 1

Pobijanje pre<p>arata za injekcije koji sadrži jedinjenje formule IA ( jedinjenje A)

Zagreje se destilovana voda za injekcije (55 L) na 60° do 65°C, pa se ubaci 6 kg glukoze (Farmakopeja Japana), i meša dok se ne rastvori. Doda se pogodna zapremina zagrejane destilovane vode za injekcije, da se zapremina dovede na 60 L. Ovome se doda 18 g jedinjenja A: Ova smeša se meša i rastvara 2 h. Doda se ohlađena destilovana voda za injekcije (58 L), pa se umeša mešanjem. Pošto se smeša ohladi na sobnu temperaturu, dodaje se destilovana voda za injekcije do zapemine od 120 L. Posle dezinfikovanja i filtriranja dobijenog rastvora kroz filter od 0,22 pm, filtrat se puni i hermetički zatvara u sterilisane plastične kese, sa zapreminom od 255 do 265 ml_ po kesi.

Primer dobijanja 2

Pobijanje oralnog preparata koji sadrži jedinjenje formule IA( jedinjenje A)

U granulator za mešanje velikom brzinom, dodaju se i mešaju 4.500 g laktoze, 3.950 g kristalne celuloze, 200 g hidroksipropilceluloze, 300 g natrijum-kroskarameloze i 1.000 g jedinjenja A. Doda se 2.000 g prečišćene vode, pa se meša radi granulacije. Pošto se granule osuše u sušnici sa fluidizacionom kolonom, one se spraše pomoću aparata Comill. Dobijene granule i 50 g magnezijum-stearata se pomešaju u mikesru V-oblika, radi podmazivanja. Ovaj proizvod se zatim presuje u mašini za tabletiranje, tako da se dobiju tablete od 200 mg.

Primer 1

Efekat kombinovane upotrebe lekova, korišćenjem ćelija

a) Reagens

Serum telećeg fetusa (FCS) je dobavljen iz firme Moregate, a medijum DMEM je

dobavljen iz firme Asahi Techno Glass Corporation. Jedinjenje A (jedinjenje formule IA) je sintetizovano u skladu sa postupkom koji su dali Ohkubo et al. (M. Ohkubo et al.,Bioorg. & Med. Chem. Let.1999, 9, 3307-3312). Cisplatin (CDDP, randa injekcija) dobavljen je iz firme Nippon Kavaku; campthotecin (CPT) je dobavljen iz firme Sigma; adriamvcin (ADM, Adriacin) je dobavljen iz firme KYOWA HAKKO KOGYO Co. Ltd.; vincristine (VCR, Oncovin) je dobavljen iz firme Shionogi & Co., Ltd; i carboplatin (CBDCA) je dobavljen iz firme Sigma.

B) Ćelije

Humane ćelije kancera debelog creva HCT116, ćelije humanog kancera jezika SCC-25, humane ćelije kancera pluća kada se ne radi o malim ćelijama A427 i humane ćelije kancera bešike J82, su dobijene iz American Type Culture Collection (ATCC).

C) Metoda ocenjivanja efekta

Suspenduju se ćelije u medijumu DMEM sa dodatkom 10% FCS, pa se suspenzija ćelija, u količini od 1000 ćelija/50 pL/bazenčić, inokulira na ploču sa 96 bazenčića. Ova kultura se preko noći drži na 37°C, u 5% CO2-95% vazduha. Svaki lek se razblaži dimetilsulfoksidom, ili pogodnim rastvaračem, pa se 50 pL svakog od lekova, ili dva leka , doda na ploču u koju su inokulirane ćelije. Kultura se dalje drži 3 dana na 37°C, u 5% C02-95% vazduhu. Rast ćelija se meri metodom VVST-8 (H. Tominaga et al.,Anal. Commun.1999, 36, 47-50). Metoda VVST-8, koja se ovde koristi, odnosi se na metodu koja se sastoji od tri koraka, od dodavanja 10 uL rastvora reagensa VVST-8 u svaki bazenčić, pa se nastavi sa držanjem kulture 1 do 6 h na 37°C, mešanja ploče, merenja količine nastalog formazana pomoću kolorimetrije, i određivanja brzine inhibiranja leka.

Interakcija leka za slučaj dva leka je ocenjivana metodom izobolograma (G.G. Steel i M. Peckham,Int. Raćiat. Oncol. Biol. Phys.1979, 5, 85-91). U skladu sa metodom izobolograma, određivana je inhibitorska koncentracija za 50% rasta (IC50) za svaki lek, i napravljeni su grafici, korišćenjem podataka o preživljavanju ćelija i relativnih koncentracija (koncentracija leka kada je IC50jednako 1,0). Zatim se koristi grafik dobijen za svaki lek; pa se predpostavi slučaj kada lekovi, uzeti zajedno, predstavljaju kombinaciju lekova koji imaju mehanizme dejsvovanja različite jedan od drugog (način 1) i slučaj kada su lekovi imali slične mehanzime dejstvovanja (način 2); pa se prikažu ove dve linije (videti Sliku 1). Ukoliko je tačka, koja predstavlja odnos inhibitornog rasta ćelija u slučaju kombinovane upotrebe, prisutna u oblasti koja se nalazi u sendviču između ove dve linije, interakcija lekova je ocenjena kao aditivni efekat. Ako je tačka bila ispod regiona ograničenog sa ove dve linije, to je ocenjeno kao antagonistički efekat. Slika 1. pokazuje sinergistički fekat koji je pokazala kombinovana upotreba jedinjenja A i cisplatin-e. Slika 2 pokazuje sinergistički efekat koji je pokazala kombinovana upotreba jedinjenja A i carboplatin-e. Ocena efekata je opisana kao što sledi.

Kao što se vidi iz Tabele 1, jedinjenje A pokazuje sinergističke antitumome efekte u kombinovanoj upotrebi sa agensima cisplatin, campthotecin, adriamvcin ili carboplatin.

Primer 2

Efekat kombinovane upotrebe lekova, koristeći životinje ( 1)

a) Miševi i ćelije kancera

Ženke miševa CDF1 (stare 4 ili 5 nedelja), dobavljene su iz firme Chares River

Japan, Inc. Ćelije mišje leukemije P388 su dobijene iz National Cancer Center Institute.

b) Reagens

Jedinjenje A, cisplatin, etopiside i adriamvcin (doxorubicin) su isti kao u Primeru 1.

c) Metoda ocenjivanja efekta

Ćelije mišje leukemije P388 (1*10<6>ćelija) se transplantiraju intrapeirtonealno ;svakom mišu (dan 0.) Sledećeg dana (dan 1.) ordiniraju se intraperitonealno jedan lek ili dva leka. Kontrolna grupa, koja nije tretirana lekovima i grupa koja je tretirana lekovima su posmatrane u pogledu broja dana preživljavanja. Miševi koji su preživeli kraj eksperimenta (dan 30.) i nisu zadržali peritonealne fluide ocenjeni su kao potpuna remisija, a izračunavanje je obavljeno određivanjem broja dana koje su preživeli do 60 dana. Odnos povećanog životnog veka (ILS%) određivan je u skladu sa sledećom jednačinom: ; ;Indeks kombinacije (Cl) pokazuje efekat kombinacije, određen je pomoću sledeće jednačine, u skladu sa metodom koju su dali Uchida et al. (Uchida et al.,Gan Kagaku Ryouhou ( Cancer nad Chemotherapy),1998, 25, 75-78), na osnovu vrednosti ILS% dobijene iz tretmana koji je koristio jedan lek i iz ILS% dobijene iz tretmana kombinacijom. ;Efekat koji pokazuje kombinovana upotreba dva leka je ocenjivan kao što sledi, na osnovu Cl. ;Cl>1: sinergistički efekat, Cl = 1: aditivni efekat, Cl<1: antagonistički efekat ; ;Kao što se vidi iz Tabele 2, jedinjenje A pokazuje sinergistički antitumomi efekat pri kombinovanoj upotrebi sa agesnima cisplatin, adriamvcin ili etoposide. ;Primer 3 ;Efekat kombinovane upotrebe lekova korišćenjem životinja( 2 );a) Miševi i ćelije kancera;Gole ženke miševa (stare 6 nedelja) dobavljene su iz firme Charles River Japan, Inc. Ćelije humanog kancera debelog creva HCT116 su dobijene iz American Type Culture Collection. ;b) Reagens;Jedinjenje A je sintetizovano u skladu sa postupkom koji su dali Ohkubo et al., ;kao u Primeru 1. 5-Fluorouracil (5-FU) je dobavljen iz KYOWA HAKKO KOGYO Co. Ltd., a lecovorin (trgovačko ime, Isovorin injection) je dobavljen iz Takeda Chemical Ind. ;c) Metoda ocenjivanja efekta;Ćelije HCT116, koje se kontinualno održavaju potkožno kod golih miševa, seku ;se u kvadratne uzorke dimenzije 3 mm, a komadić se potkožno transplantira svakom od golih miševa podvrgnutih eksperimentu. Kada zapremina potkožnog tumora dostigne 0,07 cm<3>do 0,36 cm<3>, miševi se nasumice podele u 4 grupe, kao što pokazuje Tabela 3 (dan 0.). ; ;Ordinirano je jedinjenje A (0,3 mg/kg) u repnu venu, 0. i 7. dana. Ordiniran je leucovorin (83,3 mg/kg) u repnu venu 2, 4, 9 i 11. dana. Jedan sat posle ordiniranja leucovorin-a, u repnu venu je ordinirano 10 mg/kg 5-FU. ;Zapremina tumora je određivana pomoću sledeće jednačine, na osnovu duže ose i kraće ose tumora: ;Zapremina tumora (cm<3>) = {duža osa (cm) * [kraća osa (cm)]<2>/ 2}

Zapremina tumora je merena sa vremenom, radi poređenja sa zapreminom tumora kada je ordiniranje započeto. Ova vrednost je podvrgnuta ocenjivanju signifikantnih razlika testa (Mann-Whiteney-ov U-test) između grupa kojima je ordinirano samo jedinjenje A, grupe kojoj je ordinirana 5-FU+leucovorin i grupe kojoj je ordinirano jedinjenje A + 5-FU + leucovorin. Nađeno je da je grupa kojoj je ordinirano jedinjenje A + 5-FU + leucovorin bila signifikantno različita (P<0,05) od grupe kojoj je ordinirano samo jedinjenje A i grupe kojoj su ordinirani 5-FU +

leucovorin; i ocenjeno je da ovi lekovi imaju efekat koji je pokazala kombinovana upotreba (videti Tabelu 4). Slika 3 pokazuje signifikantnu inhibiciju rasta tumora koju generiše upotreba jedinjenja A i 5-FU/leucovorin-a.

Primer 4

Efekat sniženja toksičnosti pri kombinovanoj upotrebi lekova

a) Miševi i ćelije kancera

Ženke miševa CDF1 (stare 4 ili 5 nedelja) i ćelije mišje leukemije P388, bile su

iste kao u Primeru 2.

b) Reagens

Jedinjenje A i adriamvcin (doxorubicin) bili su isti kao u Primeru 1.

c) Metoda ocenjivanja efekta

Ćelije mišje leukemije P388 (1x10<6>ćelija) se intraperiotonealno transplaniraju

svakom mišu (dan 0.). Sledećeg dana se intrepeirtonealno ordinira jedan lek ili dva leka (dan 1.). Kontrolna grupa, koja nije tretirana lekovima i grupa koja je tretirana lekovima su posmatrane u pogledu broja dana preživljavanja. Miševi koji su preživeli kraj eksperimenta (dan 30.) i nisu zadržali peritonealne fluide ocenjeni su kao potpuna remisija, a izračunavanje je obavljeno određivanjem broja dana koje su preživeli do 60 dana. Odnos povećanog životnog veka (l(_S%) određivan je na isti način kao u Primeru 2.

Određena je doza koja pokazuje ekvivalentnu ILS% pri upotrebi samog jedinjenja A, pri upotrebi samog ADM, ili u kombinovanoj upotrebi jedinjenja A i ADM. Ova doza je intrapeirtonealno ordinirana jedanput na dan tokom 5 uzastopnih dana. Zatim, je obavljeno posmatranje da li je životinja živa ili mrtva, i ocenjivan je efekat smanjivanja toksičnosti. Kao indeks toksičnosti, registrovane su promene u telesnoj masi između i pre ordiniranja, i narednog dana posle ordiniranja.

Kao što se vidi iz Tabela 5 i 6, kombinovana upotreba jedinjenja A sa adriamvcin-om može signifikantno da smanji količinu svakog od ovih lekova, a pokazala je i efekat smanjenja sporednih efekata.

Primenljivost u industriji

Jedinjenje opšte formule I (naročito jedinjenje A) i drugi antitumomi agensi (npr. cisplatin, adriamvcin (doxorubicin), carboplatin i 5-FU/leucovorin) pokazuju sinergistička dejstvain vitroiliin vivo.Kombinovano ordiniranje ovih lekova signifikantno smanjuje količinu svakog leka (npr. kombinovana upotreba jedinjenja A i adriamycin-a (doxorubicin)). Prema tome, može se očekivati da upotreba jedinjenja opšte formule I (naročito jedinjenja A) sa drugim lekovima može da se primeni u široj upotrebi. Specifično, kada jedinjenje opšte formule I (naročito jedinjenje A) pokazuje sinergističke efekte sa drugim lekovima, doza jedinjenja opšte formule I (naročito jedinjenja A) može biti manja, nego u slučaju kada se ordinira samo. Ovo vodi umanjenju sporednih efekata, što predstavlja prateću korist.

Claims (35)

1. Kombinovani preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana kancera, naznačen time, što sadrži dva odvojena preparata: - preparat koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedno jedinjenje opšte formule I: [gdeR<1>i R<2>, svaki nezavisno, predstavljaju: atom vodonika, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, aril, aralkil ili heterocikličnu grupu (gde svaki niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, aril, aralkil ili heterociklična grupa, može imati jedan do pet istih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine kaboksil, karbamoil, sulfo, amino, cijano, mono-niži alkilamino, di-niži alkilamino, hidroksil i atom halogena); ili grupa formule -Y-R<3>{gde Y predstavlja karbonil, tiokarbonil ili sulfonil, a R<3>predstavlja atom vodonika, niži alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži alkil, aril, aralkil, niži alkoksi, hidrazino, amino, arilamino, karbamoil ili heterocikličnu grupu (gde svaki niži alkil, cikloalkil, cikloalkil-niži alkil, aril, aralkil i heterociklična grupa, može imati jedan do četiri, ista ili različita supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine atom halogena, opciono zaštićeni hidroksil, amino, karboksil, karbamoil, cijano i niži alkoksikarbonil, gde svaki amino ili karbamoil može još biti mono- ili di-supstituisan sa nižim alkilom, opciono supstituisanim sa supstituentom ili supstituentima koji se biraju iz grupe koju čine atom halogena, hidroksil, amino, karboksil, karbamoil i niži alkoksikarbonil)}; ili grupa formule -(CH2)m-R<4>{gde R<4>predstavlja piridil, furil ili tienil (gde svaki piridil, furil ili tienil može imati jedan ili dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine hidroksil, niži alkoksi, hidroksi-niži alkil i hidroksi-niži alkenil), a m je ceo broj od 1 do 3}, R<1>i R<2>se zajedno kombinuju tako da predstavljaju niži alkiliden (gde ovaj niži alkiliden može imati jedan do četiri, ista ili različita supstituenta, koji se biraju iz grupe koju čine amino, mono-niži alkilamino, di-niži alkilamino, hidroksil, karboksil i sulfo), ili R<1>i R<2>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterocikličnu grupu (gde ova heterociklična grupa može imati, na pomenutom prstenu, niži alkil, opciono supstituisan sa grupom ili grupama koje se biraju iz grupe koju čine amino, hidroksil, karboksil i sulfo), G predstavlja pentozil ili heksozil, i X<1>i X<2>, svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika, atom halogena, amino, mono-niži akilamino, di-niži alkilamino, hidroksil, niži alkoksi, aralkoksi, karboksil, niži alkoksikarbonil ili niži alkil], ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i - preparat koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so (gde su agensi za antitumomo alkilovanje N-oksid azotne slačice, ciklofosfamid, ifosfamide, melphalan, busulfan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine ili temozolomide, antitumomi antimetaboliti su methotrexate, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5-fluorouracil, tegafur, doxifluridine, carmofur, cvtarabine, cvtarabine ocfosfate, enocitabine, S-1, gemcitabine ili fludarabine, antitumomi antibiotici su actinomvcin D, doxorubicin, daunorubicin, neocarzinostatin, bleomvcin, peplomycin, mitomycin C, aclarubicin, pirarubicin, epirubicin, zinostatin stimalamer ili idarubicin, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka su vincristine, vinblastine, vindeshine, etoposide, sobuzoxane, docetaxel, paclitaxel ili vinorelbine, antitumoma komleksna jedinjenja platine su cisplatin, carboplatin, nedaplatin ili oxaliplatin, antitumomi derivati campthotecin-a su irinotecan, topotecan ili campthotecin, antitumomi inhibitori tirozine kinaze su Iressa ili SU5416, monoklonalna antiela su IMC-C225, RhuMabVEGF ili Rituximab, interferoni su interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon y-1a ili interferon y-n1, modifikatori biološkog odgovora su krestin, lentinan, sizofiran, picibanil ili ubenimex, i ostali antitumomi agensi su mitoxantrone, L-asparaginaza, procarbazine, dacarbazine, hidroksikarbamid, pentostatin ili tretinoin).

2. Kombinovani preparat za simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje prilikom tretmana kancera, naznačen time, što sadrži dva preparata: - preparat koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedno jedinjenje opšte formule I, definisano u Zahtevu1(gde su R1, R<2>, R<3>,R4,m,Y, G, X<1><i>X<2>isti kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i - preparat koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedan antitumomi agens koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin, i oxaliplatin; irinotecan, topotecan, i campthotecin; Iressa i SU5416; i IMC-C225 i RhuMabVEGF, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so (a, ukoliko pomenuti preparat sadrži 5-fluorouracil, on može još da sadrži leucovorin ili se može kombinovati sa odvojenim preparatom leucovorin-a).

3. Kombinovani preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što G predstavlja grupu sa formulom: gde R<5>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a R<6>predstavlja hidroksil ili amino.

4. Kombinovani preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što su X<1>i X<2>vezani za prsten indolopirolokarbazola u položaju 1- ili 2-, i u položaju 10- ili 11-, respektivno, a svaki nezavisno, može da predstavlja atom halogena, hidroksil, niži alkoksi ili aralkoksi.

5. Kombinovani preparat prema Zahtevu 4, naznačen time, što G predstavlja p-D-glukopiranozil, a X<1>i X<2>predstavljaju hidroksil vezan za prsten indolopirolokarbazola u položaju 2- i u položaju 10-, respektivno.

6. Kombinovani preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja grupu formule:

7. Kombinovani preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 6-hidroksimetilpiridin-2-il.

8. Kombinovani preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja piridin-4-il.

9. Kombinovani preparat prema Zahtevu 5, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 5-hidroksimetilpiridin-4-il.

10. Kombinovani preparat prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što jedinjenje opšte formule I, definisano u Zahtevu 1, predstavlja jedinjenje formule 1A:

11. Kombinovani preparat prema Zahtevu 10, naznačen time, što jedan ili oba od dva odvojena preparata prema Zahtevu 1 predstavljahu) parenteralni preparat(i).

12. Kombinovani preparat prema Zahtevu 11, naznačen time, što jedan ili oba od dva odvojena preparata prema Zahtevu 1 predstavljahu) injekciju ili infuziju.

13. Kombinovani preparat prema Zahtevu 12, naznačen time, što se još kombinuje sa najmanje jednim preparatom koji sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog antitumomog agensa ista kao što je definisana u Zahtevu 1), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

14. Postupak za tretman kancera, naznačen time, što se pacijentu ordinira: (a) terapeutski efikasna količina najmanje jednog jedinjenja opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu I (gde su R<1>, R<2>, R3 R4,m,Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kombinaciji sa (b) terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog antitumomog agensa ista kao što je definisana u Zahtevu 1), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

15. Postupak za tretman kancera, naznačen time, što se pacijentu ordinira: (a) terapeutski efikasna količina najmanje jednog jedinjenja opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu I (gde su R<1>, R<2>,R<3>, R4m, Y, G, X<1>iX<2>isti kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; u kombinaciji sa (b) terapeutski efikasnom količinom najmanje jednog antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin, i oxaliplatin; irinotecan, topotecan, i campthotecin; Iressa i SU5416; i IMC-C225 i RhuMabVEGF, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so (a, ukoliko se jedinjenje opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu 1, kombinuje sa 5-fluorouracil-om, može se još kombinovati sa leucovorin-om).

16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što G predstavlja grupu formule: gde R<5>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, a R<6>predstavlja hidroksil ili amino.

17. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što su X<1>i X<2>vezani za prsten indolopirolokarbazola u položaju 1- ili 2-, i u položaju 10- ili 11-, respektivno, a svaki nezavisno, predstavlja atom halogena, hidroksil, niži alkoksi ili aralkoksi.

18. Postupak prema Zahtevu 17, naznačen time, što G predstavlja p-D-glukopiranozil, a X<1>i X<2>predstavljaju hidroksil vezan za prsten indolopirolokarbazola u položaju 2- i u položaju 10-, respektivno.

19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja grupu formule:

20. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 6-hidroksimetilpiridin-2-il.

21. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja piridin-4-il.

22. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 5-hidroksimetilpiridin-4-il.

23. Postupak prema Zahtevu 14 ili 15, naznačen time, što jedinjenje opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu 1, predstavlja jedinjenje formule 1A:

24. Upotreba najmanje jednog jedinjenja opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu 1 (gde su R1,R2,R3, R<4>, m, Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i najmanje jednog antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine: agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog antitumomog agensa ista kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju preparata za tretman kancera.

25. Upotreba najmanje jednog jedinjenja opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu 1 (gde su R<1>, R<2>, R<3>, R4,m,Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano u Zahtevu 1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i najmanje jednog antitumomog agensa koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil; S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin, i oxaliplatin; irinotecan, topotecan, i campthotecin; Iressa i SU5416; i IMC-C225 i RhuMabVEGF, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, za proizvodnju preparata za tretman kancera.

26. Upotreba prema Zahtevu 25, gde G grupa ima formulu. a R<5>predstavlja atom vodonika ili niži alkil, i R<6>predstavlja hidroksil ili amino.

27. Upotreba prema Zahtevu 26, gde su X<1>i X<2>vezani za prsten indolopirolokarbazola u položaju 1- ili 2-, i u položaju 10- ili 11-, respektivno, a svaki nezavisno, predstavlja atom halogena, hidroksil, niži alkoksi ili aralkoksi.

28. Upotreba prema Zahtevu 27, gde G predstavlja p-D-glukopiranozil, a X<1>i X<2>predstavljaju hidroksil vezan za prsten indolopirolokarbazola u položaju 2- i u položaju 10-, respektivno.

29. Upotreba prema Zahtevu 28, gde R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja grupu formule:

30. Upotreba prema Zahtevu 28, gde R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 6-hidroksimetilpiridin-2-il.

31. Upotreba prema Zahtevu 28, gde R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja piridin-4-il.

32. Upotreba prema Zahtevu 28, gde R<1>predstavlja atom vodonika, a R<2>predstavlja -CH2-R<4>, gde R<4>predstavlja 5-hidroksimetilpiridin-4-il.

33. Upotreba prema Zahtevu 24 ili 25, gde jedinjenje opšte formule I, kako je definisano u Zahtevu 1, predstavlja jedinjenje formule 1 A:

34. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedno jedinjenje opšte formule I, kako je definisano gore (gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m, Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano gore), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine: agensi za antitumomo alkilovanje, antitumomi antimetaboliti, antitumomi antibiotici, antitumomi agensi izvedeni iz biljaka, antitumoma kompleksna jedinjenja platine, antitumomi derivati campthotecin-a, antitumomi inhibitori tirozin kinaze, monoklonalna antitela, interferoni, modifikatori biološkog odgovora, i drugi antitumomi agensi (gde je definicija svakog antitumomog agensa ista kao što je definisano gore), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so.

35. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, najmanje jedno jedinjenje opšte formule I, kako je definisano gore (gde su R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,m,Y, G, X<1>i X<2>isti kao što je definisano gore), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i najmanje jedan antitumomi agens, koji se bira iz grupe koju čine: 5-fluorouracil;

S-1; gemcitabine; doxorubicin i etoposide; docetaxel i paclitaxel; cisplatin, carboplatin, i oxaliplatin; irinotecan, topotecan, i campthotecin; Iressa i SU5416; i IMC-C225 i RhuMabVEGF, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so (gde, ukoliko pomenuti preparat sadrži jedinjenje opšte formule I i 5-fluorouracil, on može još da sadrži leucovorin).