UA80552C2 - Combined drug of the antitumoral derivative indolopyrrolocarbazole and other antitumoral agent and its application at cancer treatment - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до комбінованого застосування похідного індолопіролокарбазолу з іншим(и) 2 протипухлинним(и) агентом(ами), який(ї) виявляє(ють) чудову дію, особливо синергічний ефект в інгібуванні росту ракових клітин. Більш конкретно, даний винахід відноситься до комбінованого препарату похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів), способу лікування, що передбачає введення похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів), і до застосування похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів) для виробництва препарату для лікування 70 раку.

Рівень техніки

Розробка різних фармацевтичних засобів, особливо лікарських засобів для інфекційних захворювань, лікарських засобів для гіпертонії, лікарських засобів для гіперліпемії і інших подібних засобів, збільшила тривалість життя людини. Однак збільшена тривалість життя людини привела до росту коефіцієнта смертності від захворювань, які, як вважають, пов'язані з віком, і це стало серйозною проблемою в розвинених країнах, а також в країнах, що розвиваються. Зокрема коефіцієнт смертності від злоякісного новоутворення, яке називають раком, різко виріс в Японії, Європі і в Сполучених. Штатах. Існують різні способи лікування раку, наприклад, хірургічний, радіаційна терапія, хіміотерапія і імунотерапія, а поєднання декількох способів лікування підвищило коефіцієнт виживання. Однак при лікуванні метастаз в інші тканини, що складає одну з проблем раку, лікування хірургічним шляхом або радіаційним способом обмежене. Тому, проводять хіміотерапію, тобто, переважно медикаментозне лікування.

Запропоновано багато засобів для хіміотерапії. Такі протипухлинні засоби приблизно розділені на: протипухлинні алкілуючі агенти, типовим представником яких є циклофосфамід; протипухлинні антиметаболіти, типовим представником яких є 5-фторурацил; протипухлинні антибіотики, типовим представником яких є с 29 доксорубіцин-гідрохлорид; протипухлинні агенти рослинного походження, типовим представником яких є Го) вінкристин і паклітаксел; протипухлинні комплексні сполуки платини, типовим представником яких є цисплатин; і інш. Заявники даного винаходу знайшли нове похідне індолопіролокарбазолу, що володіє високою протипухлинною активністю, і подали заявку на патент на серію сполук |наприклад, патенти США МоМо 5591842, 5668271, 5804564 і 5922860, МО 95/30682, УМО 96/04293, УМО 98/0743, ЕР-А-0528030 і ОР-А-І0-2453901. с

Раніше було описано комбіноване застосування стауроспорину тобто похідного індолокарбазолу, або його ою похідного з іншим(и) протипухли шим(и) агентом(іами) (наприклад, УОР-А-02-108636, УУО 94/20106, МО 2001/04125, ОР-А-08-50012 і ОР-А-10-500394). Однак стауроспорин і його похідні значно відрізняються по о структурі від сполуки загальної формули | даного винаходу. Крім того, в той час як стауроспорин і його Га») похідні володіють інгібуючою дією на протеїнкіназу С, сполука загальної формули | відповідно до даного 3о винаходу виявляє інгібуючу дію на топоізомеразу І |Т. МозПіпагі еї аЇ., Сапсег Кезеагсп, 55, 1310-1315 со (1995)). Крім того, документи попереднього рівня не розкривають і не передбачають комбінованого застосування сполуки формули І відповідно до даного винаходу з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами).

Мета даного винаходу розширити сферу застосування хіміотерапевтичних засобів за допомогою комбінації « протипухлинного похідного індолкарбазолу з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами) і забезпечення більш З сильної протипухлинної дії, особливо синергічного ефекту, в порівнянні з використанням одного агента. с Більш конкретно, мета даного винаходу полягає в отриманні комбінованого препарату або суміші для

Із» синергічного посилення протипухлинних ефект в, який включає похідне індолопіролокарбазолу в комбінації з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). Інша мета даного винаходу складається в лікуванні хворих раком шляхом введення похідного індолопіролокарбазолу в комбінації з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). Ще 42 одна мета даного винаходу складається в застосуванні похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) бо протипухлинного(их) агента(ів) для виробництва препарату для лікування раку. ав | Заявники даного винаходу провели докладні дослідження комбінацій вже описаної протипухлинної індолопіролокарбазольної сполуки з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). У результаті була знайдена і-й комбінація, що виявляє прекрасну протипухлинну дію, зокрема синергічний ефект. с 20 Більш конкретно, даний винахід відноситься до комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні раку, що містить два окремих препарати: із - препарат, що містить в комбінації з фбармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку загальної формули І:

Ф) іме) 60 б5 вив рій

І Ї

М о

ПІ з

М М

І . Н х х! Те сч 25 о де кожний із замісників КЕ! і В? незалежно один від одного може являти собою: атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічну групу (де кожний нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічна група можуть містити від одного до п'яти однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає карбоксил, карбамоїл, сч 30 сульфо-, аміно-, ціано-, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ді--нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил і атом галогену); ю групу формули -У-КЗ (де У являє собою карбоніл, тіокарбоніл або сульфоніл, а КЗ являє собою атом водню, нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-нижчии алкіл, арил, аралкіл, нижчу алкоксигрупу, гідразино-, аміно-, о ариламіногрупу, карбамоїл або гетероциклічну групу (де кожний нижчий алкіл, циклоалкіл, циклжлкіл-нижчий «з алкіл, арил, аралкіл або гетероциклічна група можуть містити від одного до чотирьох однакових або різних 35 замісників, вибраних з групи, що включає атом галогену, необов'язково захищений гідроксил, аміногрупу, со карбоксил, карбамоїл, ціаногрупу і нижчий алкоксикарбоніл, де аміногрупа і карбамоїл можуть бути додатково моно- або дизаміщені нижчим алкілом, необов'язково заміщеним замісником або замісниками, вибраним з групи, що включає атом галогену, гідроксил, аміногрупу, карбоксил, карбамоїл або нижчий алкоксикарбоніл); або « групу формули -(СНо)тВ" (де В" являє собою піридил, фурил або тієніл (де піридил, фурил і тієніл можуть ш-в містити один або два замісники, вибраних з групи, що включає гідроксил, нижчу алкоксигрупу, гідрокси-нижчий с алкіл і гідрокси-нижчий алкеніл), і т являє собою ціле число від 1 до 3), з В їі 82 об'єднані разом з утворенням нижчого алкілідену (де нижчий алкіліден може містити від одного до чотирьох однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає аміно-, моно-(нижчий алкіл)аміно-, Ді-(нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил, карбоксил і сульфогрупу), або (ее) В ї 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну групу (де гетероциклічна група може містити в кільці нижчий алкіл, необов'язково заміщений групою або групами, вибраною з групи, що о включає аміногрупу, гідроксил, карбоксил і сульфогрупу), с С являє собою пентозил або гексозил, і сл 50 Хі Х? кожний незалежно один від одного являють собою атом водно, атом галогену, аміногрупу, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ді--нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, аралкоксигрупу, що) карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл або нижчий алкіл або її фармацевтично прийнятну сіль; і - препарат, що містить в комбінації з фбармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, один протипухлинний агент, вибраний з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні о комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, іме) моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти, або його фармацевтично прийнятну сіль, 60 (де протипухлинні алкілуючі агенти являють собою М-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбоквіон, тіотепу, ранімустин, німустин або темозоломід, протипухлинні антиметаболіти являють собою метотрексат, б-меркаптопурин-рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабін-окфосфат, еноцитабін, 5-1, гемцітасін або флударабін; 65 протипухлинні антибіотики являють собою актиноміцин О, доксорубіцин. даунорубіцин, неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин-стималамер або ідарубіцин, протипухлинні агенти рослинного походження являють собою вінкристин, вінбластин, віндесин, етопозид, собузоксан, досетаксел, паклітаксел або вінорелбін, протипухлинні комплексні сполуки платини являють собою цисплатин, карбоплатин, недаплатин або оксаліплатин, протипухлинні похідні камптотецину являють собою іринотекан, топотекан або камптотецин, протипухлинні інгібітори тирозинкінази являють собою Ігезза або 505416, моноклональні антитіла являють собою ІМС-С225, КпиМар-мМмЕСЕ або Кішхітаб, інтерферони являють собою 7/о Інтерферон о, інтерферон о-2а, інтерферон о-2Б, інтерферон р, інтерферон у-Та або інтерферон у-п1, модифікатори біологічних реакцій являють собою крестин, лентинан, сізофіран, піцибаніл або убенімекс, і інші протипухлинні агенти являють собою мітоксантрон, І -аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин або трегиноїн). Доксорубіцин може далі називатися "адріаміцином".

Більш конкретно, даний винахід відноситься до комбінованого препарату для одночасного, роздільного або 7/5 послідовного введення при лікуванні раї у, який містить два окремих препарати: - препарат, що містить в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку загальної формули І, визначену вище (де замісники В", 2, 23, 7, т, М, 05, Хі Х? мають ті ж самі значення, які визначені в пункті 1) або її фармацевтично прийнятну сіль; і - препарат, що містить в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає: 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМО-С225 і КкКпимМар-МЕСЕ, або його фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо препарат містить 5-фторурацил, він може також містити лейковорин або може бути об'єднаний з окремим препаратом лейковорину). с

Особливо переважно даний винахід відноситься до комбінованого препарату для одночасного, роздільного о або послідовного введення при лікуванні раку, який містить два окремих препарати: - препарат, що містить в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем сполуку формули

ІА: он см йо --оН ою й її ав! 7 г) « (Я ФУ (А - с з» М М Он

НО Н ій он о (тА) 1

Фо но ОН

Із он (цю сполуку далі називають "сполука А") або її фармацевтично прийнятну сіль; і 99 - препарат, що містить в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, протипухлинний

Ге) агент, вибраний з групи, що включає 5-фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топогекан і камптотецин (де, якщо препарат містить 5-фторурацил, він також моя се бути об'єднаний з окремим о препаратом лейковорину) або його фармацевтично прийнятну сіль. "Сполука А" являє собою 6-М-(1-гідроксиметил-2-гідрокси)етиламіно-12,13-дигідро-2,10-дигідрокси-12-( р 60 -р-глюкопіранозил)-5Н-індоло|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-5,7(6Н)-діон.

Даний винахід також відкоситься до способу лікування раку, що передбачає введення терапевтично ефективної кількості, щонайменше, одної сполуки загальної формули І, (де замісники в, во вв, т,м, 0, Х! і Х? мають ті ж самі значення, що визначені в пункті 1) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного протипухлинного агента, вибраного з групи, що 65 включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики,

протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж

Значення, що і значення приведені вище) або його фармацевтично прийнятної солі.

Більш конкретно, даний винахід також відноситься до способу лікування раку, що передбачає введення терапевтично ефективної кількості, щонайменше, однієї сполуки загальної формули І! (де замісники В", В, ВЕУ,

ВУ, т, М, 6, Х! ї Х? мають ті ж самі значення, що визначені вище) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, одного протипухлинного агента, який вибирають 70 з групи, що включає 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМО-С225 і

КпиМар-МЕСЕ, або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо сполука загальної формули | змішана з 5-фторурацилом, може бути доданий лейковорин).

Особливо переважно даний винахід відноситься до способу лікування раку, що передбачає введення 75 терапевтично ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з терапевтично ефективною кількістю протипухлинного агента, який вибирають з групи, що включає 5-фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо 5-фторурацил знаходяться в комбінації із сполукою А, також може бути доданий лейковорин).

Крім того, даний винахід відноситься до застосування, щонайменше, однієї сполуки загальної формули І (де замісники КЕ", 2, КЗ, Бл, т, М, б, Х і Х? мають ті ж самі значення, що і значення, визначені вище) або її фармацевтично прийнятної солі, і, щонайменше, одного протипухлинного агента, який вибирають з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні СМ камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори о біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що і значення приведені вище) або його фармацевтично прийнятної солі, для виробництва препарата для лікування раку.

Більш конкретно, даний винахід відноситься до застосування, щонайменше, однієї сполуки загальної с формули І (де замісники В", 22, 23, 27, т, У, 0, Х! і Х? мають ті ж самі значення, що визначені в пункті 1) або ю її фармацевтично прийнятної солі, і, щонайменше, одного протипухлинного агента, який вибирають з групи, що включає 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, о карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМСО-С225 і кКпиМармЕсЕ, о або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо використовують сполуку загальної формули І і 5-фторурацил, 3о також може бути використаний лейковорин), для виробництва препарата для лікування раку. со

Особливо переважно даний винахід відноситься до застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі і протипухлинного агента, який вибирають з групи, що включає 5-фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо « використовують сполуку загальної формули І і 5-фторурацил, також може бути використаний лейковорин), для виробництва препарату для лікування раку. З с Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить в комбінації з "» фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку загальної формули І! (де " замісники ВЕ", В, ВЗ, 27, т, М, 0, Х! їі Х? мають ті ж самі значення, що визначені вище) або її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного

Ме походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні ав! інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що приведені вище) і-й або його фармацевтично прийнятну сіль. 4! 20 Більш конкретно, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку загальної формули І! (де

Іо замісники ВЕ", В, ВЗ, 27, т, М, 0, Х! їі Х? мають ті ж самі значення, що визначені вище) або її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін-гідрохлорид; доксорубіцин-гідрохлорид і етопозид; доцетаксел-гідрат і паклітаксел; цисплатин, 59 карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМСО-С225 і кКпиМармЕсЕ,

ГФ) або його фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо композиція містить сполуку загальної формули | і 7 5-фторурацил, вона також може включати лейковорин).

Особливо переважно даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і бо протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає 5-фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, або його фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо змішані сполуки загальної форму; и І і 5-фторурацил, також може бути доданий лейковорин).

Визначення "нижчий", що використовується в цьому випадку, відноситься до групи або сполуки, до яких застосоване визначення "нижчий", що містить 6 або менше, переважно 4 або менше атомів вуглецю. бо Визначення "нижчий алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкілу, що містить від одного до шести атомів вуглецю, і його прикладами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, гентил, ізопентил, неопентил і гексил.

Визначення "нижчий алкеніл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкенілу, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, і його прикладами є пропеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, З-пентеніл і 4-гексеніл.

Визначення "нижчий алкініл" відноситься до лінійного або розгалуженого алкінілу, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, і його прикладами є пропініл, 2-бутиніл, З-бутиніл, З-пентиніл і 4-гексиніл.

Визначення "циклоалкіл" відноситься до циклоалкілу, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, і їх прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 70 Визначення "циклоалкіл-нижчий алкіл" відноситься до "нижчого алкілу, заміщеному "циклоалкілом", де циклоалкільний і нижчий алкільний залишки мають визначені вище значення, і його прикладами є циклопропіиметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 1-циклобутилетил, 2-циклобутилетил, 1-циклопентилегил, 2-циклопентилетил, 1-циклогексилетил, З-циклогексилпропіл, З-циклопентилпропіл, 4-циклогексилбутил і 4-циклопентилбутил. У 7/5 Чілому циклоалкіл-нижчий алкіл переважно містить від 4 до 10 атомів вуглецю. "Арил" може бути моноциклічним або полициклічним, і прикладом є арил, що містить від шести до дванадцяти атомів вуглецю, такий як феніл, нафтил і тетрагідронафтил.

Визначення "аралкіл" відноситься до "нижчого алкілу", заміщеному "арилом", де арильний і нижчий алкільний залишки мають визначені вище значення, а його прикладом є аралкіл, що містить від семи до п'ятнадцяти атомів ВУуглецю, такий як бензил, фенетил, фенілпропіл, фенілбутил, фенілнентил, нафтилметил і нафтилетил.

Визначення "гетероциклічна група" включає 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає атом азоту, атом кисню і атом сірки. Приклади включають: ароматичну гетероциклічну групу, таку як опіроліл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тегразоліл, фуразаніл, піридил, сч піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл;. Й неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідротієніл, о тетрагідротієніл, піролініл, піролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, піперадиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, 1,2-дитіоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,2-дитіоліл, 1,3-дитіоліл, дигідротіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,4-дитіаніл, 1,4-дитіїніл, 1,4-оксатіїніл і тіоморфолініл. с зо Приклади "моно-(нижчий /алкіл)уаміногрупиї включають метиламіно-, етиламіно-, пропіламіно-, ізопропіламіно-, бутиламіно-л пентиламіно- і гексиламіногрупу. Приклади "ді-ч-ижчий алкіл)аміногрупи" о включають диметиламіно-, етилметиламіно-, діетиламіно-, етилпропіламіно-, дипропиаміно-, бутилметиламіно-, ю дибутиламіно-, бутилетиламіно-, метилпентиламіно-, гексилметиламіно- і етилгексиламіногрупу.

Визначення "ариламіногрупа" відноситься до аміногрупи, яка заміщена арилом, визначеним вище, і о зв прикладами є феніламіно- і нафтиламіногрупа. со

Визначення "атом галогену" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.

Приклади "нижчого алкілідену" включають лінійний або розгалужений алкіліден, що містить від одного до шести атомів вуглецю, такий як метилен, етиліден, пропіліден, ізопропіліден, бутиліден, ізобутиліден, втор-бутиліден, пентиліден, ізопентиліден, неопентиліден і гексиліден. «

Визначення "нижча алкоксигрупа" відноситься до "нижчої алкіл"-О-групи, де нижчий алкільний залишок має з с визначені вище значення, і відноситься до лінійної або розгалуженої алкоксигрупи, що містить від одного до

Й шести атомів вуглецю, переважно від одного до чотирьох атомів вуглецю, більш переважно від одного до двох а атомів вуглецю, і найбільш переважно один атом вуглецю. Прикладами є метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобугокси-, втор-бутокси, трет-бутокси-, пентокси-, ізопентокси-, неопентоки- і гексоксигрупа.

Го! Визначення "нижчий алкоксикарбоніл" відноситься до "нижчої алкокси"-СО-групи, в якій нижчий алкокси-залишок має значення, визначене вище. Прикладами є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, о пропілоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, бутилоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл і с гексилоксикарбоніл.

Визначення "аралкоксигрупа" відноситься до "нижчої алкоксигрупи". заміщеної арилом, де арильний або о нижчий алкоксильний залишок мають значення, визначені вище. Прикладами є бензил окси-, фенетилокси-,

Ге фенілпропокси-, о-нафтилметокси-, рДд-нафтилметокси-, нафтилетокси- і тетрагідронафтилметоксигрупа.

Прикладами захисної групи в "необов'язково захищеному гідроксилі" є: С о в-алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл або бутирил; ароїл, такий як бензоїл; заміщений або незаміщений аралкіл, такий як бензил і 4-метоксибензил; і створююча ацетальгрупа, наприклад, ацетонід.

Визначення "гідрокси-нижчий алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого гідроксіалкілу, що містить іФ) від одного до шести атомів вуглецю, переважно від одного до чотирьох атомів вуглецю, більш переважно від ко двох до трьох атомів вуглецю, і прикладами є гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. во Визначення "гідрокси-нижчий алкеніл" відноситься до лінійного або розгалуженого гідроксіалкенілу, що містить від двох до шести атомів вуглецю, переважно від трьох до чотирьох атомів вуглецю, і більш переважно три атоми вуглецю, і прикладом є З-гідрокси-1-пропеніл. т приймає цілі значення від 1 до 3, і переважно дорівнює 1.

Визначення "пентозил" і "гексозил" відносяться до пентозильного і гексозильного залишків, де гідроксил 65 Необов'язково заміщений однією-трьома однаковими або різними групами, вибираними з групи, що включає атом водню, нижчий алкіл, нижчу алкілкарбонілоксигрупу, нижчу алкоксигрупу і аміногрупу, або необов'язково окислені. Прикладами є: групи, отримані з пентози, такої як рибоза, арабіноза, ксилоза і 2-дезоксирибоза, і групи, отримані з гексози, такі як залоза, глюкоза, маноза, галактоза, глюкозамін, галактозамін, 2-дезоксиглюкоза, 4-О-метилглюкоза, рамноза і глюкуронова кислота. Переважним прикладом є ВД-О-глюкопіранозил.

У сполуці загальної формули І, замісник З переважно представлений групою формули: і Он з НО у во » в або о с 7 ОН о с й

ІФ)

Н Я ій 5 и : Ге : : о де К" являє собою атом водню або нижчий алкіл, а К" являє собою гідроксил або аміногрупу. 3о В сполуці загальної формули І Х" і Х? приєднані переважно до індолопіролокарбазольного кільця в 1- або со 2-положенні і в 10- або 11-положенні відповідно, і кожний незалежно один від одного являє собою атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або аралкоксигрупу.

В сполуці формули І група С переважно являє собою р-О-глюкопіранозил, а ХХ? являють собою гідроксил, « приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця у 2- і в 10-положенні відповідно. З с то В сполуці загальної формули І ВЕ" переважно являє собою атом водню, а КЕ? являє собою групу формули: . г» ОН (ее)

Ф Он о ! . 1 2 4 4

В сполуці загальної формули І К' переважно являє собою атом водню, а К - являє собою -СН 2", де К 1 являє собою б-гідроксиметилпіридин-2-іл.

ГЕ В сполуці загальної формули І В" переважно являє собою атом водню, а В 2 являє собою -СН 2В7, де в являє собою піридин-4-іл.

В сполуці загальної формули І К" переважно являє собою атом водню, а В 2 являє собою -СН 287, де В" в Являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл.

Переважно переважні варіанти здійснення винаходу у випадку 0, ХХ? ів 2 необов'язково об'єднані. о Сполука загальної формули І! відповідно до пункту 17 переважно являє собою сполуку формули ІА (тобто, ко "сполуку А"): 60 б5

ОН

НУ і ро -он

М о; о

М он ме) Н

Он

ПАЇ с (8) но он он

Сполука загальної формули І! відповідно до даного винаходу може бути присутньою в формі фармацевтично с прийнятної солі. Прикладами таких солей є кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як соляна ю кислота і сірчана кислота, або кислотно-адитивні солі з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота і малеїнова кислота. Коли сполука даного винаходу містить кислотну групу, юю кислотна група може бути присутньою в формі: солей лужного металу, таких як калієва сіль і натрієва сіль; ав солей лужноземельних металів, таких як магнієва сіль і кальцієва сіль; і солей з органічними основами, таких як сіль з етиламіном і сіль аргініну. со

Фахівець в даній галузі легко може отримати сполуку загальної формули І способами, описаними у відомій літературі, (наприклад, в патентах США МоМо 5591842, 5668271, 5804564 і 5922860), або аналогічними способами. «

Визначення "фармацевтично прийнятний носій або розріджувач", що використовується в цьому випадку, - 70 включає: розчинники, таких вода, фізіологічний розчин, спирт (наприклад, етанол), гліцерин і рослинна олія; і с допоміжні речовини, такі як наповнювач, основа, дезінтегратор, зв'язувальна речовина, змащувальна речовина,

Із» змочувальний агент, стабілізатор, емульгатор, диспергатор, консервант, підсолоджувальна речовина, барвник, агент, що коригує смак і запах, віддушка, буферний агент, солюбілізатор, антисептик, сіль дія зміни осмотичного тиску, покривний агент і антиоксидант.

Визначення "лікування раку, що використовується в цьому випадку, відноситься до інгібування росту

Ме ракових клітин шляхом введення протипухлинного агента хворому на рак. Переважно таке лікування забезпечує ав! регресію розвитку раку. Більш конкретно, розмір раку, що піддається вимірюванню, може бути зменшений. Більш переважно таке лікування може повністю знищити рак. і-й Визначення "рак, що використовується в цьому випадку, відноситься до солідної злоякісної пухлини і 4! 20 гемопоетичного раку. Прикладами солідної злоякісної пухлини є церебральна пухлина, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак молочної о залози, рак шлунка, рак жовчного міхура і жовчних протоків, рак печінки, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак яєчників, хоріокарцинома, рак матки, цервікальний рак, рак ниркової миски і сечоводу, рак сечового міхура, рак простати, рак статевого члена, рак яєчка, ембріональний рак, пухлина 29 Вільмса, рак шкіри, злоякісна меланома, нейробластома, остеосаркома, пухлина Юінга і саркома м'яких тканин;

ГФ) переважно рак товстої кишки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, кю рак голови і шиї, рак шлунка, рак підшлункової залози, рак печінки і рак яєчників; більш переважно рак товстої кишки, дрібноклітинний рак легенів і рак голови і шиї. Прикладами гемопоетичного раку є гострий лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоцитний лейкоз, істинна поліцитемія, злоякісна лімфома, 60 множинна мієлома і хвороба Ходжкіна.

Визначення "препарат", що використовується в цьому випадку, включає оральні препарати і парентеральні препарати. Прикладами оральних препаратів є таблетки, капсули, порошки і гранули. Прикладами парентеральних препаратів є стерильні рідкі препарати, такі як розчин або суспензія; переважно прикладами є ін'єкції і вливання; переважно внутрішньовенні ін'єкції або вливання; більш переважно внутрішньовенні вливання. бо Визначення "комбінований препарат", що використовується в цьому випадку, відноситься до препаратів, що містять два або більше препаратів для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні. Вони можуть являти собою так званий препарат по типу набору або фармацевтичну композицію. "Комбінований препарат" включає препарат, отриманий шляхом додаткового змішування, щонайменше, одного препарата з / Комбінованим препаратом, що містить два окремих препарати, які використовуються для лікування раку.

Два окремих препарати, згадані вище, можуть бути також змішані, в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, з одним препаратом, який містить, щонайменше, один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки 7/0 платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента є тим же, що і в пункті 1), або його фармацевтично прийнятну сіль. У цьому випадку також доданий згаданий вище, щонайменше, один препарат і два окремих препарати можуть бути введені одночасно, роздільно або послідовно. Наприклад, комбінований препарат, що містить три препарати, включає /5 препарат, що містить сполуку загальної формули І, препарат, що містить 5-фторурацил, і препарат, що містить лейковорин.

Один або обидва з двох окремих препаратів в комбінованому препараті можуть являти собою парентеральні препарати, які переважно можуть являти собою ін'єкції або вливання, і більш переважно внутрішньовенні вливання.

У загальному випадку, "препарат" відповідно до даного винаходу може включати терапевтично ефективну кількість сполуки даного винаходу в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Така методика отримання препарату, як вважають, є звичайною технологічною практикою і добре відома фахівцям в даній галузі. Переважно препарати для внутрішньовенних вливань або ін'єкцій можуть бути отримані в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем різними способами, які добре відомі фахівцям в даній сч ов Гаплузі.

Крім того, коли використовують комбінований препарат даного винаходу, визначення "введення", що і) використовується в документі, відноситься до парентерального і/або перорального введення, і переважно являє собою парентеральне введення. Більш конкретно, при введенні комбінованого препарату: обидва введення можуть бути парентеральними; одне введення може бути парентеральним, тоді як інше може бути пероральним; су і обидва введення можуть бути пероральними. Переважно, обидва препарати, що відносяться до комбінованого препарату, вводять парентерально. "Парентеральне введення" являє собою, наприклад, внутрішньовенне юю введення, підшкірне введення або внутрішньом'язове введення, причому переважним є внутрішньовенне ю введення. Коли об'єднані і вводяться три або більше препаратів, щонайменше, один препарат повинен бути введений парентерально. Переважно він може бути введений внутрішньовенно; і більш переважно він може бути о використаний для внутрішньовенного вливання або ін'єкції. со

При здійсненні даного винаходу сполука загальної формули | може бути введена одночасно з іншими протипухлинними агентами. Сполука загальної формули | може бути введена першою, після чого йде введення інщого(их) протипухлинного(их) агента(ів). Альтернативно, інший(ї) протипухлинний(і) агент(и) може(уть) бути введений(ї) першим(и), після чого йде введення сполуки загальної формули І. Крім того, може бути введена « сполука загальної фор мули І, а потім інший(ї) протипухлинний(і) агент(и) може(уть) бути введений(і) окремо пл») с через проміжок часу. Альтернативно, може бути введений інший(ї) протипухлинний(і) агент(и), а потім окремо може бути введена сполука загальної формули І через проміжок часу. Порядок і часовий інтервал для введення ;» можуть бути відповідним чином вибрані фахівцем в даній галузі, наприклад, в залежності від препарату, що містить сполуку загальної формули І, яка використовується, препарату, що містить протипухлинний агент, який

Використовується негайно, типу ракових клітин, що зазнають лікування, і стану хворого.

Го! Визначення "одночасне", що використовується в цьому випадку, відноситься до застосування препаратів для лікування по суті в один і той же час. Поняття "окремо" відноситься до роздільного застосування препаратів о для лікування в різний час; наприклад, один агент використовують в перший день, а інший агент використовують с на другий день. Поняття "послідовно" відносять до використання препаратів по порядку; наприклад, один агент

Використовують першим, а інший агент використовують для лікування після певного проміжку часу. о "Протипухлинні алкілуючі агенти", що використовуються в цьому випадку, відносяться до алкілуючих агентів,

Ге що володіють протипухлинною активністю, де "алкілуючі агенти" загалом відносяться до агентів, що надають алкіл при реакції алкілування для заміщення атома водню в органічній сполуці алкілом. "Протипухлинні алкілуючі агенти" включають, наприклад, М-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбоквіон, тіотепу, ранімустин, німустин і темозоломід, (З-метил-4-оіссо-3,4-дигідроімідазої|5,1-41(1,2,3,5)гетразин-8-карбоксамід), причому переважним є

Ф) циклофосфамід. ка "Протипухлинні антиметаболіти", що використовуються в цьому вигадку, відносяться до антиметаболітів, які мають протипухлинну активність, де "антиметаболіти" звичайно включають речовини, які порушують нормальний бор метаболізм, і речовини, які інгібують систему перенесення електродів для попередження утворення енергетично збагачених проміжних сполук, завдяки їх структурній і функціональній схожості з метаболітами, які є важливими для живих організмів (наприклад, вітамін, кофермент, амінокислота і цукор). Прикладами "протипухлинних антиметаболітів" є метотрексат, б-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-ЕУ), тегафур, ОБТ, доксифлуридин, кармофур (гексилкарбамоїл-5-ЕМ), цитарабін (цитозин-арабінозид), цитарабін-окоосфат, 65 еноцитабін (бегеноїл-ага-С), 5-1, 5-ЕО 5-1-гемцитабін і флударабін, причому переважним є гемцитабін. 5-ЕО переважно використовують з лейковорином.

"Протипухлинні антибіотики"? що використовуються в цьому випадку, відносяться до антибіотиків, які володіють протипухлинною активністю, де "антибіотики" включають речовини, які продукуються мікроорганізмами і інгібують ріст клітин і інші функції мікроорганізмів і інших живих організмів. Прикладами "протипухлинних антибіотиків" є актиноміцин ОО (дактиноміцин), доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин (дауноміцин), неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин (аклациноміцин А), пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин-стималамер, причому переважним є доксорубіцин. "Протипухлинні агенти рослинного походження" включають сполуки, що володіють протипухлинною активністю, джерелом яких є рослини, або сполуки, отримані шляхом хімічної модифікації сполуки. 70 "Протипухлинні агенти рослинного походження" включають, наприклад, вінкристин, вінбластин, віндесин, етопозид, собузоксан, доцетаксел, паклітаксел і вінорелбін, причому переважними є етопозид, доцетаксел і паклітаксел. "Протипухлинні похідні камптотецину", що використовуються в цьому випадку, включають сам камптотецин і відносяться до сполуки, яка структурно асоціюється з камптотецином, спрямованої на інгібування росту ракових 7/5 Клітин. Прикладами "протипухлинних похідних камптотецину є, але не обмежуються тільки ними, камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, топотекан, іринотекан і 9У-амінокамптотецин, причому переважними є камптотецин, топотекан і іринотекан. Іринотекан метаболізує іп мімо з виявом протипухлинної дії у вигляді ЗМ-38. Механізм дії і активність похідних камптотецину, як вважають, по суті така ж, що і активність камптотецину |див., наприклад, Мідна еї( аі., Сап юЮ Кадаки Куоипои (Сапсег апа СпетоїПегару), 14, 850-857 (1987). "Протипухлинні комплексні сполуки платини", що використовуються в цьому випадку, відносяться до комплексних сполук платини, які володіють протипухлинною активністю, де "комплексні сполуки платини" відносяться до комплексних сполук платини, які дають платину в формі іону. Переважними сполуками платини є: цисплатин, іон цис-діаміндіаквіоплатиниці!); хлорид хлор(діетилентриамін)платиниці!); дихлор(етилендіамін)-платинаці!); діамін(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина(ІІ) (карбоплатин); спіроплатин; сч дв іпроплатин; діамін(2-етилмалонато)платинаці!); етилендіамінмалонаторплатинації); аква(1,2-діамінодициклогексан)сульфатоплатинаці!); аква(1,2-діамінодициклогексан)малонатоплатинаці!); і) (1,2-діамінциклогексан)малонатоплатинаці!);. (4-карбоксифталатО)(1,2-діаміноциклогексан)платинаці!); (1,2-діаміноциклогексан)(ізоцитрато)платинації); (1,2-діаміноциклогексан)оксалатоплатинаці!); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; недаплатин і оксаліплатин. Переважними сполуками платини є цисплатин (тобто, су зо цис-дихлордіамінплатинаці!), карбоплатин і оксаліплатин. Цисплатин є комерційно доступним. Інші приведені в документі приклади протипухлинних комплексних сполук платини відомі, комеційно доступні і/або можуть бути о отримані фахівцем в даній галузі звичайними способами. ю "Протипухлинні інгібітори тирозинкінази" відносяться до інгібіторів тирозинкінази, які володіють протипухлинною активністю, де "інгібітори тирозинкінази" відносяться до хімічних речовин, які інгібують о "тирозинкіназу, що переносить у-фосфат в АТФ до гідроксилу конкретного тирозину в білку. Прикладами со "протипухлинних інгібіторів тирозинкінази" є: Ігезза (20-1839;

М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-«4-морфолініл)пропокси|-4-квіназолінамін) і ИБА16 (Зетахапірб; (32)-3-(3,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)метилені-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он). "Моноклональні антитіла" також називаються "моноклонгльними антитілами" і відносяться до антитіл, що « отримуються за допомогою продукуючих антитіла клітин моноклону, а їх прикладами є ІМС-С225 (Сецйіхітаб), шщ с КпимМармЕСсЕ (Вемасігитавб) і Ккпигхітаб. й "Інтерферони" відносяться до інтерферонів, які володіють протипухлинною активністю, де "інтерферони" «» звичайно відносяться до глікопротеїнів, що мають молекулярну масу приблизно 20000, які продукують і секретують майже всі тваринні клітини при вірусній інфекції, і, крім інгібування розмноження вірусу виявляють різні імунні ефекторні механізми, такі як інгібування росту клітин (особливо пухлинних клітин) і посилення о активності природних клітин-кілерів, і визначені як один з типів цитокіну. Прикладами "інтерферонів" є інтерферон ос, інтерферон о-2а, інтерферон о-2Б, інтерферон Др, інтерферон у-1а або інтероерон у-п1. о У загальному випадку "модифікатори біологічних реакцій" також відносяться до "модифікаторів біологічних с реакцій, МБР", що являє собою загальне визначення для речовин або агентів для модифікування захисних механізмів живих організмів або таких біологічних реакцій, як виживання, розвиток або диференціація клітин і-й тканин, направляючи їх так, щоб вони були використані індивідуумами проти пухлини, інфекції або інших хвороб.

ІЗ Прикладами "модифікаторів біологічних реакцій" є крестин, лентинан, сізофіран, піцибаніл і убенімекс.

Визначення "інші протипухлинні агенти" відноситься до агентів, що володіють протипухлинною дією, які не належать до жодного з перерахованих вище протипухлинних агентів. Прикладами "інших протипухлинних агентів" є мітоксантрон, І -аспарагіназа, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин і третиноїн. "Протипухлинні алкілуючі агенти", "протипухлинні антиметаболіти", "протипухлинні антибіотики", о "протипухлинні агенти рослинного походження", "протипухлинні комплексні сполуки платини", "протипухлинні ко похідні камптотецину", "протипухлинні інгібітори тирозинкінази", "моноклональні антитіла", "інтерферони", "модифікатори біологічних реакцій" і "інші протипухлинні агенти" широко відомі, комерційно доступні і можуть бо бути отримані кваліфікованим в даній галузі фахівцем за допомогою добре відомих або звичайних способів.

Процес виробництва 5500-5416 описаний, (наприклад, в патенті США Мо5792783); процес виробництва Ігезза описаний, (наприклад, в патенті США Мо5770599); процес виробництва ІМСО-С225 описаний, Інаприклад, в публікації УУО 96/40210); процес виробництва КпиМар- МЕСЕ описаний, Інаприклад, в публікації УУО 94/102021; процес виробництва оксаліплатину описаний, |наприклад, в патентах США МоМо 5420319 і 5959133); процес 65 виробництва гемцитабіну описаний, (наприклад, в патентах США МоМо 5434254 і 5223608); процес виробництва камптотецину описаний, |наприклад, в патентах США МоМо 5162532, 5247089, 5191082, 5200524, 5243050 і

5321140); процес виробництва іринотекану описаний, наприклад, в патенті СІНА Мо 4604463; процес виробництва топотекану описаний, наприклад, в патенті США Мо5734056); процес виробництва темозоломіду описаний, (наприклад, в публікації ОР-В-4-5029); і процес виробництва Кішхітар описаний, Інаприклад, в публікації УР-А-2-5031431).

Протипухлинні алкілуючі агенти, згадані вище, є комерційно доступними: наприклад, М-оксид азотистого іприту як Міготіп (торгова назва, Міївирізпі Рпагта Согрогайоп); циклофосфамід як Епдохап (торгова назва,

Зпіоподі « Со., Ца.); іросфамід як Мотіде (торгова назва, ЗПпіоподі 5 Со., Ца.)); мелфалан як АїКегап (торгова назва, сСІахозті(йКіІїпе); бусульфан як Мабіїп (торгова назва, Такеда Спетісаї! Іпа.); мітобронітол як Муебгої 7/0 (торгова назва, Куогіп РНаптасеціса)); карбоквон як Ездціпоп (торгова назва, ЗапКуо Со.); тіотепа як

Тезратіп (торгова назва, Зйтіто Рагтасеціісаїз Со., Ц4.); ранімустин як Сутегіп (торгова назва,

Міївирізпі Рпагта Согрогаїйог) і німустин як Міагап (торгова назва, Запкуо Со.).

Протипухлинні антиметаболіти, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: метотрексат як

МеїПоїгехаїе (торгова назва, Такеда Спетіса! Іпід.); б-меркаптопурин-рибозид як ТПіоіповзіе (торгова назва, 7/5 Амепіів); меркаптопурин як ГешйкКегіп (торгова назва, Такеда Спетіса! Іпа.); 5-фторурацил як 5-ГО (торгова назва, КУОУММА НАККО КОСУО Со., Ца.); тегафур як Ешгаїці (торгова назва, ТАЇНО РІагтасеціїсаІ Со., Ца.); доксифлуридин як Ригіціоп (торгова назва, Мірроп Коспе К.К.); кармофур як Хатагиг (торгова назва, УХатапоисні

РПпагтасеціїса!); цитарабін як Суосіде (торгова назва, Мірроп Зпіпуаки); цитарабін-окфосфат як Зіагавзій (торгова назва, Мірроп Кауаки); еноцитабін як З,ипгабіп (торгова назва, АБАНІКАЗЕЇ СОКР.); 5-1 якТБ-і (торгова 2о назва, ТАШО РпагтасеціїсаІ Со., Ца.); гемцитабін (Омепіаз, О.5.А.) і флударабін як Ріцаага (торгова назва,

Міпоп Зспегіпа).

Протипухлинні антибіотики, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: актиноміцин ОО як Созтедеп (торгова назва, ВАММО РНАКМАСЕРШТІСАЇГ СО,., 1 т0.); доксорубіцин як Аагіасіп (торгова назва, КИОУМУА НАККО

КООХО сСо., Ца.); даунорубіцин як Оашйпотусіп (торгова назва, МЕМ ЗЕЇКА КАЇІЗНА, Ца.); неокарзиностатин як сч об Меосаггіповіайп (торгова назва, Матапоиспі РНаптасеціса)); блеоміцин як Віео (торгова назва, Мірроп

Кауаки); пепломіцин як Рерієо (торгова назва, Мірроп Кауаки); митоміцин С як Міютусіп (торгова назва, КХОМУА і)

НАККО КОСТХО Со., Ца.); акларубіцин як Асіасіпоп (торгова назва, МХатапоиспі Рпагтасеціїсаї); пірарубіцин як

Ріпогиріп (торгова назва, Мірроп Кауаки); епірубіцин як РНагтогибісіїї (торгова назва, Ртагтасіа К.К.); зиностатин-стималамер як ЗМАМСОС5З (торгова назва, Магаапоиспі РНаптасеціїса!) та ідарубіцин як Ідатісіп с

Зо (торгова назва, Рпагтасіа К.К.).

Протипухлинні агенти рослинного походження, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: юю вінкристин як Опсоміп (торгова назва, Зпіоподі 5: Со., Ца.); вінбластин як Міпріазііпе (торгова назва, Куогіп ю

Рпагтасеціїса!); віщесин як Ріідевіп (торгова назва, ЗПпіоподі 5 Со., Ц4.); етопозид як І авієї (торгова назва,

Мірроп КауакКи); собузоксан як Регазгоїїп (торгова назва, ХЕММАКИ КОСМО СО,., І ТО.); доцетаксел як Тахоїеге о (торгова назва, Амепіїв); паклітаксел як Тахо! (торгова назва, Вгізіої) і вінорелбін як Мамеїріпе (торгова со назва, КУОУУА НАККО КОСТХО Со., Ца.).

Протипухлинні комплексні сполуки платини, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: цисплатин як

Капда (торгова назва, Мірроп КауаКи); карбоплатин як Рагаріаййп (торгова назва, Вгізіої); недаплатин як

Адиріа (торгова назва, ЗПіоподі б Со., Ца.) і оксаліплатин (Оезупій 5.А., ОА). «

Протипухлинні похідні капмтотецину, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: іринотекан як з с Сатрю (торгова назва, таки; топотекан (Омепіаз, О5А) і камптотецин (Аїчгіспй Спетіса! Сотрапу, Іпс., ОБА). . Інтерферони, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: інтерферон о як Зитігегоп (торгова «» назва, Зитіото РІагтасеціїсаівє Со., Ца.); інтерферон о-2а як Сапіегоп-А (торгова назва, ТаКеда Спетісаї

Іпа.); інтерферон о-25 як Іпігоп А (торгова назва, Зспегіпа-Ріоцди); інтерферон р як ІЕМ ЗД (торгова назва,

МОСНІОА РНАКМАСЕЦШТІСАГ. Со., Ца.); інтерферон у-1а як Ітипотах-у (торгова назва, Зпіоподі 8 Со., ЦО.) і (ее) інтерферон у-п1 як Одатта (торгова назва, ОївиКка РНаптасеціїса! Со., Ца.). о Модифікатори біологічних реакцій, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: крестин як КгевіїЇп (торгова назва, ЗапКуо Со.); лентинан як І іпіїпап (торгова назва, Амепіїв); сізофиран як Зопійгап (торгова 1 назва, Какеп РІагтасеціїса! Со., (Ц(4.); піцибаніл як Рісірапі! (торгова назва, Спидаії РНагтасеціїса! Со., с 50 Ца.) і убенімекс як Везіайп (торгова назва, Мірроп Кауаки).

Інші протипухлинні агенти, згадані вище, є комерційно доступними, наприклад: мітоксантрон як Момапігопе

ІК) (торгова назва, У/уейй І едегіе (дарап), Ца.); І -аспарагіназа як І емпазе (торгова назва, КУОУМУА НАККО КОСУО

Со. Ца); прокарбазин як Маїшап (Мірроп Коспе К.К.); дакарбазин як ЮОасаграгіпе (торгова назва, КУОУУА

НАККО КООУХО Со., Ца.); гідроксикарбамід як Нуагеа (торгова назва, Вгізіої); пентостатин як Соїогіп (торгова оо назва, Кадаки суобі Кеззеї Куоипои Кепкушйишзпо) і третиноїн як Мезапоїд (Мірроп Коспе К.К.). о У способі даного винаходу переважна терапевтична доза може мінятися, наприклад, в залежності від: медикаментозної форми сполуки загальної формули І, типу сполуки загальної формули І, що використовується, і де використовуваної дозованої форми сполуки формули І, типу іншого(их) протипухлинного(их) агентайів), якого) використовує(ю)ться разом, його(їх) медикаментозної форми і дозованої форми, типу ракових клітин і стану 60 пацієнта, який зазнає лікування. Фахівець в даній галузі може визначити оптимальне лікування за даних умов, виходячи з встановленої звичайної терапевтичної одиничної дози і/або беручи до уваги опис даного винаходу.

Більш конкретно, терапевтична доза сполуки загальної формули І в способі даного винаходу може мінятися, наприклад, в залежності від типу сполуки, що використовується, типу композиції, що вводиться, частоти застосування і конкретного сайту, який зазнає лікування, міри захворювання, віку хворого, лікарського б5 діагнозу і типу раку. Внаслідок пробного вимірювання встановлено, наприклад, що доза для дорослого на день може мінятися в інтервалі від 1 до 50О0мг у випадку перорального введення. У випадку парентерального введення, особливо внутрішньовенного, і більш переважно у випадку внутрішньовенного краплинного вливання, наприклад, денна доза може знаходитися в інтервалі і від 1 до 100мг/м (площі поверхні тіла), переважно в інтервалі від 10 до 15мг/м більш переважно 1Змг/м? (площі поверхні тіла). У випадку внутрішньовенного

Краплинного вливання, наприклад, введення може бути здійснено безперервно протягом від 1 до 4 годин, переважно від 2 до З годин, і більш переважно протягом 2 годин. Частота введення міняється в залежності від методів медикаментозного лікування і симптомів; наприклад, від 1 до 5 разів, переважно 1 або 2 рази більш переважно один раз на день. Альтернативно, може бути використано медикаментозне лікування, що чергується, таке як лікування кожний наступний день або кожні два дні. Період скасування медикаментозного лікування у 70 випадку парентерального введення складає, наприклад, від 1 до 6 тижнів, переважно від 2 до 4 тижнів і більш переважно від З до 4 тижнів.

Терапевтична доза іншого протипухлинного агента, що використовується разом із сполукою загальної формули І, не має особливих обмежень, і вона може бути необов'язково визначена фахівцем в даній галузі з відомої літератури. Як приклади приведені наступні дані.

Терапевтична доза 5-фторурацилу (5-Е)) складає: у випадку перораньного введення, наприклад, від 200 до

ЗООмг вводять щодня від 1 до З разів на день; у випадку ін'єкцій, наприклад, від 5 до 15мг/кг на день вводять за допомогою однієї внутрішньовенної ін'єкції на день або внутрішньовенним краплинним вливанням протягом перших послідовних 5 днів, після чого йде введення від 5 до 7,5мг/кг за допомогою однієї внутрішньовенної ін'єкції на день або внутрішньовенним краплинним вливанням кожний наступний день (де доза може бути

Відповідним чином зменшена або збільшена).

Терапевтична доза 5-1 (Тедаїшиг " Сітевіаї " Сіавіа! роїаззішт) складає, наприклад: початкову дозу (разова доза) встановлюють в наступній стандартній кількості відповідно до площі поверхні тіла; і її щодня вводять два рази к а день перорально, тобто, після сніданку і після обіду протягом послідовних 28 днів, після чого йде припинення медикаментозного лікування на 14 днів. Це прийнято за один курс лікування, і введення по Га гр; такому курсу повторюють. Податкова стандартна кількість з розрахунку на площу поверхні тіла (еквівалент

Тедаїиг) складає менш ніж 1,25м2: 4Омг/доза, від 1,25м2 або більше до менш ніж 1,5м-: 5Омг/доза, 1,5м2 або о більше: бОмг/доза. З урахуванням стану пацієнта дозі може бути зменшена або збільшена.

Терапевтична доза гемцитабіну складає, наприклад: г/м? гемцитабіну на дозу вводять шляхом внутрішньовенного краплинного вливання протягом ЗОхв., щотижневе введення раз на тиждень проводять с протягом З тижнів, після чого на 4-ому тижні припиняють медикаментозне лікування. Це прийнято за оди з курс ю лікування, і введення по такому курсу повторюють. Доза може бути відповідним чином зменшена в залежності від віку, симптомів або вияву побічних ефектів. ІФ)

Терапевтична доза доксорубіцину (наприклад, доксорубіцин-гідрохлориду) складає: у випадку о внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, 1Омг (0,2мг/кг) (діюча речовина) являє собою одну ударну ін'єкцію, що вводиться внутрішньовенно один раз на день протягом послідовних 4-6 днів, після чого йде припинення г) медикаментозного лікування протягом від 7 до 10 днів. Ця методика прийнята за один курс лікування, і повторюється 2 або З рази. Загальна доза переважно складає не більше ніж 500мг (діюча речовина)/м? (площі поверхні тіла) і може бути зменшена або збільшена в межах цього інтервалу. «

Терапевтична доза етопозиду наступна: у випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, від 60 до 100мг/м2 (площі поверхні тіла) на день безперервно Е водять протягом 5 днів, після чого йде припинення З с медикаментозного лікування протягом З тижнів (де доза може бути відповідним чином зменшена або збільшена). "» Цю методику повторюють як один курс лікування. І, навпаки, у випадку перорального введення, наприклад, від " 175 до 200мг на день безперервно вводять протягом 5 днів, після чого йде скасування медикаментозного лікування на З тижні (де доза може бути відповідним чином зменшена або збільшена). Цю методику повторюють якоодин курс лікування. со Терапевтична доза доцетакселу (доцетаксел-гідрату) складає: наприклад, бОмг/м? (площі поверхні тіла) ав) доцетакселу вводять протягом періоду 1 година або більше один раз на день і введення проводять шляхом внутрішньовенного краплинного вливання з інтервалами від З до 4 тижнів (де доза може бути відповідним чином і-й зменшена або збільшена). 1 20 Терапевтична доза паклітакселу складає: наприклад, 210мг/м? (площі поверхні тіла) вводять протягом "з періоду З години один раз на день шляхом внутрішньовенного краплинного вливання, після чого йде скасування медикаментозного лікування, щонайменше, на З тижні. Цю методику повторюють як один курс лікування. Доза може бути відповідним чином зменшена або збільшена.

Терапевтична доза цисплатину складає: у випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, від 50 до 7Омг/м2 (площі поверхні тіла) вводять один раз на день, після чого йде припинення медикаментозного лікування

ГФ) протягом, щонайменше, З тижнів або більше (де доза може бути відповідним чином зменшена або збільшена). 7 Цю методику повторюють як один курс лікування.

Терапевтична доза карбоплатину складає: наприклад, від 300 до 400мг/м2 вводять один раз на день шляхом во внутрішньовенного краплинного вливання протягом ЗО або більше хвилин, після чого йде припинення медикаментозного лікування протягом, щонайменше, 4 тижнів (де доза може бути відповідним чином зменшена або збільшена). Цю методику повторюють як один курс лікування.

Терапевтична доза оксаліплатину складає: 85мг/м2 вводять за допомогою внутрішньовенної ін'єкції один раз на день, після чого йде припинення медикаментозного лікування протягом 2 тижнів. Цю методику 65 повторюють як один курс лікування.

Терапевтична доза іринотекану (наприклад, іринотекан-гідрохлориду) складає: наприклад, 100мг/м? один раз на день вводять за допомогою внутрішньовенного краплинного вливання 3-4 рази з інтервалом 1 тиждень, після чого йде припинення медикаментозного лікування протягом, щонайменше, 2 тижнів.

Терапевтична доза топотекану складає: наприклад, 1,5мг/м" вводять за допомогою внутрішньовенного Краплинного вливання один раз на день протягом 5 днів, після чого йде припинення медикаментозного лікування протягом, щонайменше, З тижнів.

Терапевтична доза циклофосфаміду наступна. У випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, кожний день один раз на день 100мг вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Коли пацієнт справляється з цією дозою, вона мох (є бути підвищена до 200Омг на день. Загалом вводять від З000 до 800Омг; однак доза може бути відповідним 70 чином зменшена або збільшена. Якщо необхідно, то сполука може бути вприснута або влита внутрішньом'язово, інтраторакально або всередину пухлини. З іншого боку, у випадку перорального введення, наприклад, вводять від 100 до 200мг на день.

Терапевтична доза Ігезза являє собою, наприклад, пероральне введення 25Омг один раз на день.

Терапевтична доза 505416, наприклад, складає: 145мг/м2 505416 вводять шляхом внутрішньовенного 75 краплинного вливання протягом періоду 60 хвилин двічі на тиждень, і це введення продовжують протягом 4 тижнів. Цю методику повторюють як один курс лікування.

Терапевтична доза ІМО-С225, наприклад, складає: 400мг/м2 ІМС-С225 вводять шляхом внутрішньовенного краплинного вливання в перший день після чого йде внутрішньовенне краплинне вливання 25Омг/м 2 кожний тиждень.

Терапевтична доза КпиМармЕСЕ являє собою, наприклад, внутрішньовенне краплинне вливання З мг/кг кожний тиждень.

Коли 5-ГО об'єднаний з лейковорином, терапевтична доза складає: 425мг/м2 5-БО і 200мг/м лейковорину, наприклад, вводять шляхом внутрішньовенного краплинного вливання з першого дня до п'ятого дня. Цю методику повторюють з інтервалом в 4 тижні. с 29 Кожний препарат, який об'єднаний в комбінованому препараті даного винаходу, може знаходитися в різних (3 формах, і їх прикладами є: оральні препарати, такі як таблетки, капсули, порошки, гранули або розчинники; і стерилізовані рідкі парентеральні препарати, свічки або мазі, такі як розчини або суспензії.

Тверді препарати можуть бути приготовані як вони є в формі таблеток, капсул, порошків або гранул, і також можуть бути отримані з використанням відповідних носіїв (допоміжних речовин). Прикладами таких носіїв с (допоміжних речовин) є: сахариди, такі як лактоза і глюкоза; крохмаль, такий як кукурудзяний, пшеничний і ю рисовий; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота; неорганічні солі, такі як алюмометасилікат магнію і безводний фосфат кальцію; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон і поліалкіленгліколь; солі жирних о кислот, такі як стеарат кальцію і стеарат магнію; спирти, такі як стеариловий спирт і бензиловий спирт; Га») синтетичні похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза; і допоміжні речовини, що звичайно використовуються, такі як желатин, тальк. со рослинна олія або аравійська камедь.

У загальному випадку тверді препарати, такі як таблетки, капсули, гранули і порошки, можуть містити з розрахунку на масу всього препарата, наприклад, від 0,1 до 1009омас., переважно від 5 до 10095мас., більш « переважно від 5 до бОбомас. сполуки загальної формули І, і особливо переважно від 5 до 409омас. активного З інгредієнта. с Рідкі препарати отримують в формі суспензії, сиропу, ін'єкції, вдавання (внутрішньовенного переливання з» крові) і т.д. з використанням води, спирту або відповідної допоміжної речовини, яка звичайно використовується в рідких препаратах, такої як олія рослинного походження, наприклад, соєва олія, арахісова олія або кунжутна олія.

Переважно, коли препарат вводять парентерально шляхом внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньовенної бо ін'єкції або підшкірної ін'єкції, прикладами відповідного розчинника або розріджувача є дистильована вода для ав! ін'єкцій, водний розчин гідрохлориду лідокаїну (для внутрішньом'язових ін'єкцій), фізіологічний розчин, водний розчин глюкози, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, рідина для внутрішньовенної ін'єкції і-й (наприклад, водний розчин лимонної кислоти і цитрату натрію), або розчин електроліту (для внутрішньовенного 4! 20 краплинного вливання і внутрішньовенної ін'єкції) або їх змішаний розчин.

Такі ін'єкції можуть знаходитися в формі розчину, який приготовлений заздалегідь або, альтернативно, вони о можуть бути в формі порошку або в формі доданого відповідного носія (допоміжної речовини), які розчиняють безпосередньо перед введенням. Такі ін'єкції можуть містити, наприклад, від 0,1 до 1095мас., і переважно від 0,1 до 59омас., активного інгредієнта з розрахунку на масу всього препарату. 29 Рідкі препарати, такі як суспензії або сиропи для перорального введення, можуть містити, наприклад, від

ГФ) 0,5 до 109омас. активного інгредієнта з розрахунку на масу всього препарата.

Кожний препарат в комбінованому препараті даного винаходу також може бути легко отриманий фахівцем в о даній галузі відповідно до звичайних або загальноприйнятих методик. Наприклад, коли препарат(и), що місти(я)ть інший(ї) протипухлинний(і) агент(и), який(і) використовують в комбінації із сполукою загальної 60 формули І, являє(ють) собою пероральний препарат, він(вони) може(уть) бути отриманий(і), наприклад, змішуванням відповідної кількості протипухлинного агента з відповідною кількістю лактози і заповненням сумішшю твердої желатинової капсули, яка підходить для орального препарату. Альтернативно, коли препарат, що містить протипухлинний агент, являє собою ін'єкцію, препарат може бути отриманий, наприклад, шляхом змішування відповідної кількості протипухлинного агента з відповідною кількістю 0,995-ного фізіологічного бо розчину і введенням цієї суміші в пляшечку для ін'єкції.

Крім того, комбінований препарат даного винаходу, який містить сполуку загальної формули І! і інший(і) протипухлинний(і) агент(и), може бути легко отриманий фахівцем в даній галузі відповідно до звичайних або загальноприйнятих методик.

На Фіг.1 представлений синергічний ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і цисплатину. На Фіг. 2 представлений синергічний ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і карбоплатину. На Фіг.3 показане значне інгібування росту пухлини за рахунок ефекту, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і 5-РО/лейковорину.

Даний винахід описаний більш детально за допомогою наступних прикладів, але винахід не обмежений 7/0 тільки цими прикладами.

Спочатку описані приклади отримання препаратів, що містять сполуку загальної формули І в комбінованому препараті даного винаходу. Препарати, відмінні від препарата, що містить сполуку загальної формули І, в комбінованому препараті даного винаходу, є комерційно доступними, або вони можуть бути легко отримані фахівцем в даній галузі відповідно до звичайних літературних методик або загальноприйнятих методик.

Приклад отримання 1

Отримання препарата для ін'єкцій, що містить сполуку формули ІА (сполуку А):

Дистильовану воду для ін'єкцій (5бл) нагрівають при 60-652С, додають бкг глюкози (Фармакопея Японії) і перемішують до розчинення у воді. Додають відповідну кількість нагрітої дистильованої води для ін'єкцій до отримання кількості бОл; додають 18г сполуки А і суміш перемішують і розчиняють протягом 2 годин. Додають охолоджену дистильовану воду для ін'єкцій (5вл) і змішують шляхом перемішування. Після охолоджування суміші до кімнатної температури додають дистильовану воду для ін'єкцій до отримання кількості в 120л. Потім отриманий розчин дезінфікують і фільтрують через 0,22мкм фільтр, фільтрат вводять в стерилізований пластиковий пакет в кількості від 255 до 264мл з розрахунку на пакет і герметично запаюють.

Приклад отримання 2 с

Отримання орального препарату, що містить сполуку формули ІА (сполуку А):

Змішують 4500г лактози, З950г кристалічної целюлози, 200г гідроксипропілцелюлози, ЗО0Ог о натрійкроскармелози і 1000г сполук і А і перемішують з допомогою високошвидкісного змішувача-гранулятора.

Додають 2000г очищеної води і перемішують для гранулювання. Після сушіння гранул в сушарці з псевдозрідженим шаром їх розтирають з допомогою СотіїЇ. Отзимані гранули і 50г стеарату магнію змішуютьв су М-подібному змішувачі для змазування. Продукт потім піддають формуванню стисненням в таблетувальній машині з отриманням таблеток вагою 200Омг. о

Приклад 1 ю

Вплив комбінованого застосування лікарських засобів при використанні клітин а) Реагент -

Фетальну телячу сироватку (ЕС5) отримували від Могедаїе, а модифіковане за способом Дульбекко Ге) середовище Ігла (ОМЕМ) отримували від Авзапі Теспг о Сіазв Согрогайоп. Сполуку А (сполуку формули 1А) синтезували відповідно до способу ОпКибБо еї аїЇ. (М. ОпКибо еї аї., Віоогд. 5. Мей. Спет. Гей, 9, 3307-3312 (1999)). Цисплатин (СООР, гапаа іпіесіоп) отримували від Мірроп Кауаки; камптотецин (СРТ) отримували від

Зідта; адріаміцин (АОМ, Аагіасіп) отримували від КИОУМУА НАККО КОСХО Со., Ца.; вінкристин (МОСК, Опсоміп) « отримували від Зпіоподі 85. Со., Ца., і карбоплатин (СВОСА) отримували від Зідта. шщ с б) Клітини й Клітини раку товстої кишки людини НСТ116, клітини раку язика людини 5СС-25, клітини недрібноклітинного «» раку легенів людини А427 і клітини раку сечового міхура людини У82 отримували з Американської колекції липових культур (Атегісап Туре Сийшге СоІесіоп (АТСС)). в) Метод оцінки ефекту

Ге | Клітини суспендували в середовищі ОМЕМ з 1095 ЕС, і суспензію клітин в кількості 100Оклітин/5Омкл/ямка висівали в 9б-ямковий пластиковий планшет. Культуру витримували при 372С в атмосфері 5956 СО2-95965 повітря о протягом ночі. Кожний лікарський засіб розбавляли диметилсульфоксидом або відповідним розчинником, і 5ХОмкл (9! кожних одних ліків або двох ліків додавали в планшет, що містить вміщені в нього клітини. Культуру додатково витримували протягом З днів при 372 в атмосфері 596 СО2-9595 повітря. Ріст клітин вимірювали за допомогою й способу М/5Т-8 (Н. Тотіпада еї аІ., Апаї. Соттип., 36, 47-50 (1999)). Спосіб МУЗТ-8, що використовується в що) цьому випадку, відноситься до способу, що включає стадії: додання 1О0мкл розчину реагенту М/ЗТ-8 в кожну ямку, витримання культури протягом від 1 до б годин при 37 «С, перемішування планшету, вимірювання кількості формазану, що проводяться за допомогою калориметрії, і визначення швидкості інгібування для лікарського засобу. о Взаємодію двох лікарських засобів оцінювали за допомогою методу ізоболограми (0.0. 5(ее!, М. РесКнат,

Іпї. У. Кадйдіаї ОпсоІЇ. ВіоЇ. РНувз., 5, 85-91 (1079)) Відповідно до методу ізоболограми визначали ко концентрацію 50905-ного інгібування росту (ІС 50) для кожного лікарського засобу, і отримували графіки з використанням коефіцієнтів виживання клітин і відносних концентрацій (концентрація ліків, коли ІС бо дорівнює бо 1,0). Потім використали графік, отриманий для кожного лікарського засобу; і гіпотетично розглядали варіант, коли ліки, які були використані разом, являють собою комбінацію ліків, що мають механізми дії, відмінні один від одного (модель 1), і варіант, коли ліки мають аналогічні механізми дії (модель 2); і отримували графік з двох ліній (див. Фіг.1). Коли точка, що являє собою коефіцієнт інгібування росту клітин у випадку фактичного комбінованого застосування, знаходиться в ділянці посередині між двома лініями, взаємодія лікарських засобів 65 оцінюється як адитивна дія. Коли ця точка знаходилася нижче за ділянку, оточену двома лініями, взаємодію оцінювали як синергічну дію. Коли точка знаходилася вище за цю ділянку, взаємодія оцінювалася як антагоністична дія. Фіг.1 показує синергічний ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і цисплатину Фіг.2 показує синергічний ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і карбоплатину. Оцінка ефектів представлена нижче. неті 18118118 1о вв 18181 дю 18118111 11811818 19 Як видно з даних таблиці 1, сполука А виявляє синергічний протипухлинний ефект при комбінованому застосуванні з цисплатином, камптотецином, адріаміцином або карбоплатином.

Приклад 2

Ефект комбінованого застосування лікарських засобів при використанні тварин (І) а) Миші і ракові клітини

Самиць мишей СОНЕТ (вік 4- або 5-тижнів) отримували від Спагіез Кімеї дарап, Іпс. Клітини лейкемії мишей

РЗ88 отримували з Майопа| Сапсег Сепіег Іпвійшіе. б) Реагент

Сполука А, цисплатин, етопозид і адріаміцин (доксорубіцин) ті ж, що і в прикладі 1. в) Спосіб оцінки ефекту с

Клітини лейкемії миші РЗ88 (1х109 клітин) трансплантувала миші внутрішньочеревинно (0 день). Один (3 лікарський засіб або два лікарських засоби вводили внутрішньочеревинно на наступний день (1 день).

Контрольну групу, яку не обробляли лікарськими засобами, і групу, яку обробляли лікарськими засобами, спостерігали протягом декількох днів для оцінки їх виживання. Мишей, які вижили до кінця експерименту (30 днів) і не зберегли перитонеальну рідину, відносили до повної ремісії, а розрахунки проводили, визначаючи с й й й й ; с. й . й кількість днів, які вони прожили, як 60 днів. Коефіцієнт збільшеної тривалості життя (ЗТЖОо, ІІ 590) визначали Іо) відповідно до наступного рівняння:

ЗТЖов-((кількість прожитих днів для групи, обробленої ліками)/кількість прожитих днів для контрольної й групи без ліків)-1)х100 «в

Індекс комбінації (ІК), що показує комбінований ефект, визначали по наступному рівнянню відповідно до методу Оспіда еї аї. (Оспіда еї аЇ. Сап о Кадаки Куоипои, Сапсег апа СпетоїіПпегару, 25, 75-78, (1998)), со виходячи з ЗТЖОо, отриманої при лікуванні з використанням одних ліків, і ЗТЖО», отриманій при комбінованому лікуванні.

ЇК-ЗТЖ при комбінованому лікуванніхїЗ3ТЖоо з одним .)-107088 (Сполука А)-ЗТЖо» з іншими ліками) « дю Ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні двох ліків, оцінювали на основі ІК таким чином. з с ІК»1: синергічний ефект; ІК-1: адитивний ефект; ІК«1: антагоністичний ефект. їз» бою 10001006 (ее) села 50020000010100000000вои20000000000000000001 о вв иа сл пою в100000воия000001006 риття п

Іо з і) Як видно з даних таблиці 2, сполука А виявляє синергічний протипухлинний ефект при комбінованому іме) застосуванні з цисплатином, адріаміцинсм або етопозидом.

Приклад З 60 Ефект комбінованого застосування лікарських засобів при використанні тварин (2) а) Миші і ракові клітини

Самиць "голих" мишей (вік 5 тижнів) отримували від Спагпез Кімег дарап, Іпс. Клітини раку товстої кишки людини НСТ116 отримували з Американської колекції типових культур. б) Реагент 65 Сполуку А синтезували відповідно до способу ОпКиИидо еї аїЇ., як і в прикладі 1. 5-Фторурацил (5-Е)) отримували від КУОУМА НАККО КОСМО Со., Ца., а лейковорин (торгова назва, ін'єкція Ізомогіп) отримували від

Такеда Спетісаї Іпа. с) Спосіб оцінки ефекту

Клітини НСТ116, які постійно підтримуються підшкірно в "голих" мишах, готували у вигляді квадратного зрізу в 3З-мм, і шматочок під: якірно трансплантували кожній з "голих" мишей, які повинні брати участь в експерименті. Коли об'єм підшкірної пухлини досягав 0,07-0,36см3, мишей випадковим чином ділили на 4 групи, як показано в таблиці З (0 день). о 5

Сполуку А (0,Змг/кг) вводили в хвостову вену на 0 і 7 дні. Лейковория (83,Змг/кг) вводили в хвостову вену на 2, 4, 9 і 11 дні. Через годину після введення лейковорину в хвостову вену вводили 1Омг/кг 5-БО.

Об'єм пухлини визначали за наступним рівнянням, виходячи з більш довгої і більш короткої осей пухлини:

Об'єм пухлини (смУ)-(довга вісь (см) х коротка вісь (см))2/2

Об'єм пухлини вимірювали у часі для порівняння з об'ємом пухлини на початку введення ліків. Цю величину піддавали оцінці значності відмінностей (О-тест Мапп-М/піепеуз) серед групи, якій вводили тільки сполуку А, групи, якій вводили 5-РЮклейковорин, і групи, якій вводили сполуку А5-РО-лейковорин. Група, якій вводили сполуку А5-РОглейковорин, як визначено, значно відрізняється (Р «0,05) від групи, якій вводили тільки с сполуку А, і групи, якій вводили 5-ГО лейковорин; і ці ліки, як вважають, мають ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні (див. таблицю 4). На Фіг.3 показане значне інгібування росту пухлини, що о отримується при комбінованому застосуванні сполуки А і 5-РО/лейковорин. сч зо о ни ПЕ Я ПО У Я ПОЛО ю а ям 11111116 о з5 со

Приклад 4

Ефект зниження токсичності при комбінованому використанні лікарських засобів а) Миші і ракові клітини «

Самиці мишей СОН (вік 4 або 5 тижнів) і клітини лейкемії мишей РЗ88 ті ж, що і в прикладі 2. в с б) Реагент . Сполука А і адріаміцин (доксорубіцин) ті ж, що і в прикладі 1. и?» в) Спосіб оцінки ефекту

Клітини лейкемії мишей Р388 (1х109 клітин) трансплантували миші внутрішньочеревинно (0 день). Одні ліки 75 або двоє ліків вводять внутрішньочеревинно на наступний день (1 день). Контрольну групу, яку не обробляли (ее) ліками, і групу, яку обробляли ліками, спостерігали протягом декількох днів для оцінки виживання. Мишей, які вижили до кінця експерименту (30 днів) і не зберегли перитонеальну рідину, відносили до повної ремісії, а о розрахунки проводили визначаючи кількість прожитих ними днів, як 60 днів. Коефіцієнт збільшеної тривалості с життя (ЗТЖОб) визначали як і в прикладі 2.

Визначали дозу, яка дає ЗТЖО»о, еквівалентну ЗТЖУ»о при використанні одної сполуки А, при використанні і-й одного АОМ або при комбінованому застосуванні сполуки А і АОМ. Дозу вводили мишам внутрішньочеревинно

Кз один раз на день протягом послідовних 5 днів. Потім спостерігали, чи залишається тварина живою або вмирає, і оцінювали ефект пониження токсичності. Як показник токсичності записували зміни ваги тіла між вагою тіла до введення і вагою тіла на наступний день після введення. о ю

ГУ НОРИ МОН ПОЧНИ ПОН т во сел 508 м вв б5 ваті 20600018 бе 5100

См 5111115 о

Як видно з даних таблиць 5 і 6, комбіноване застосування сполуки А з адріаміцином може значно зменшувати кількість кожних ліків, і таке застосування забезпечує зниження побічних ефектів.

Промислове застосування

Сполука загальної формули | (особливо сполука А) і інші протипухлинні агенти (наприклад, цисплатин, т адріаміцин (доксорубіцин), карбоплатин і 5-РО/лейковорин виявляли синергічну протипухлинну активність іп міо або іп мімо. Комбіноване введення цих лікарських засобів значно знижувало кількість кожного лікарського засобу (наприклад, комбіноване застосування сполуки А і адріаміцину (доксорубіцину)). Таким чином, можна чекати, що застосування сполуки загальної формули | (особливо сполуки А) з іншими ліками може знайти широке застосування Більш конкретно, коли сполука загальної формули | (особливо сполука А) виявляє синергічний ефект з іншими ліками, доза сполуки загальної формули І (особливо сполуки А) може бути меншою, ніж у випадку, коли її вводять окремо. Це також приводить до ослаблення побічних ефектів і дає додаткову перевагу. с

Claims (38)

Формула винаходу (5)

1. Комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні раку, що містить два окремих препарати: "препарат, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше с одну сполуку загальної формули І: юю Ви (), ю (8) (8) о г) М М ч хі І Н Кк 8 с о ц де кожний із замісників КЕ! і В? незалежно один від одного може являти собою: "» атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічну групу (де кожний нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічна група можуть містити Від одного до п'яти однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає карбоксил, карбамоїл, (оо) сульфо-, аміно-, ціано-, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ди-(нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил і атом галогену); о або групу формули -/-к3 (де У являє собою карбоніл, тіокарбоніл або сульфоніл, а КЗ являє собою атом водню, нижчий алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-нижчий алкіл, арил, аралкіл, нижчу алкоксигрупу, гідразино-, 1 аміно-, ариламіногрупу, карбамоїл або гетероциклічну групу (де кожний нижчий алкіл, циклоалкіл, сл 50 циклоалкіл-нижчий алкіл, арил, аралкіл або гетероциклічна група можуть містити від одного до чотирьох однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає атом галогену, необов'язково захищений що) гідроксил, аміногрупу, карбоксил, карбамоїл, ціаногрупу і нижчий алкоксикарбоніл, в яких аміногрупа і карбамоїл можуть бути додатково моно- або дизаміщені нижчим алкілом, необов'язково заміщеним замісником або замісниками, вибраним з групи, що включає атом галогену, гідроксил, аміногрупу, карбоксил, карбамоїл або нижчий алкоксикарбоніл); або о групу формули -«СНо)тв" (де ЕК" являє собою піридил, фурил або тієніл (де піридил, фурил і тієніл можуть містити один або два замісники, вибрані з групи, що включає гідроксил, нижчу алкоксигрупу, гідрокси-нижчий де алкіл і гідрокси-нижчий алкеніл), і т являє собою ціле число від 1 до 3), В ї В2 об'єднані разом з утворенням нижчого алкілідену (де нижчий алкіліден може містити від одного до 60 чотирьох однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає аміно, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ди-(нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил, карбоксил і сульфогрупу), або В ї 22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну групу (де гетероциклічна група може містити у вказаному кільці нижчий алкіл, необов'язково заміщений групою або групами, вибраними з бо групи, що включає аміногрупу, гідроксил, карбоксил і сульфогрупу),

С являє собою пентозил або гексозил, і Х!" ї Х? кожний незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, аміногрупу, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ди-(нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, аралкоксигрупу, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл або нижчий алкіл, або її фармацевтично прийнятну сіль, за умови, що виключається будь-яка сполука, в якій один із замісників В! ї КБ? являють собою групу формули -У-К З, а інший являє собою атом водню, У являє собою карбоніл і ЕЗ являє собою атом водню; і "препарат, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше 70 один протипухлинний агент, вибраний з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти, або його фармацевтично прийнятну сіль (де протипухлинні алкілуючі агенти являють собою М-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбоквіон, тіотепу, ранімустин, німустин або темозоломід, протипухлинні антиметаболіти являють собою метотрексат, б-меркаптопурин-рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабін-окфосфат, еноцитабін, 5-1, гемцитабін або флударабін; протипухлинні антибіотики являють собою актиноміцин О, доксорубіцин, даунорубіцин, неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин-стималамер або ідарубіцин, протипухлинні агенти рослинного походження являють собою вінкристин, вінбластин, віндесин, етопозид, собузоксан, доцетаксел, паклітаксел або вінорелбін, с протипухлинні комплексні сполуки платини являють собою цисплатин, карбоплатин, недаплатин або о оксаліплатин, протипухлинні похідні камптотецину являють собою іринотекан, топотекан або камптотецин, протипухлинні інгібітори тирозинкінази являють собою Ігезза або 505416, моноклональні антитіла являють собою ІМС-С225, КпиМаьЬмЕсЕ або Кпшхітаб, с інтерферони являють собою інтерферон й, інтерферон »-- 24 , інтерферонуу-- 25 , інтерферон , ю інтерферон у-- 12 або інтерферону- 1, ою модифікатори біологічних реакцій являють собою крестин, лентинан, сізофіран, піцибаніл або убенімекс, і інші протипухлинні агенти являють собою мітоксантрон, І -аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, о гідроксикарбамід, пентостатин або третиноїн). с

2. Комбінований препарат за п. 1, в якому протипухлинний агент вибраний з групи, що включає: 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМСО-С225 і КпиМармЕСЕ, або його « фармацевтично прийнятна сіль.

3. Комбінований препарат за п. 2, якщо препарат містить 5-фторурацил, він може також містити лейковорин ЩО с або може бути об'єднаний з окремим препаратом лейковорину.

й

4. Комбінований препарат за пп. 2 або 3, де С являє собою групу формули: и? Он о со но й о Е ОР і-й або ся 70 т) ' он й дод но он де В? являє собою атом водню або нижчий алкіл, а КЗ являє собою гідроксил або аміногрупу. ГФ)

5. Комбінований препарат за п. 4, де Х' і Х? приєднані до індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2-положенні і в 10- або 11-положенні, відповідно, і кожний незалежно один від одного являє собою атом о галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або аралкоксигрупу.

6. Комбінований препарат за п. 5, де С являє собою В -Ю-глюкопіранозил, а ХІХ? являють собою гідроксил, бо приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця у 2- і в 10-положенні відповідно.

7. Комбінований препарат за п. 6, де КЕ" являє собою атом водню, а К2? являє собою групу формули:

- . 65 ан

8. Комбінований препарат за п. 6, де ВЕ" являє собою атом водню, а К.2 являє собою -СН ов, де В? являє собою б-гідроксиметилпіридин-2-іл.

9. Комбінований препарат за п. 6, де ВЕ" являє собою атом водню, а К.2 являє собою -СН ов, де В? являє собою піридин-4-іл.

10. Комбінований препарат за п. 6, де ВЕ" являє собою атом водню, а К.2 являє собою -СН 287, де В? являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл.

11. Комбінований препарат за п. 2, де сполука загальної формули І, визначена в п. 1, являє собою сполуку формули ІА: ан (ІА). ше а МІ а Он й: й У й НО ми ТОН Н оон он

12. Комбінований препарат за п. 11, де один або обидва з двох окремих препаратів за п. ї являє(ють) собою й -:СМ парентеральний(і) препарат(и). о

13. Комбінований препарат за п. 12, де один або обидва з двох окремих препаратів за п. 1 являє(ють) собою ін'єкцію або вливання.

14. Комбінований препарат за п. 13, який додатково містить щонайменше один препарат, який містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше один протипухлинний агент, с вибраний з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні ю антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, М) інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного о протипухлинного агента таке ж, що і в п. 1), або його фармацевтично прийнятну сіль.

15. Спосіб лікування раку, що передбачає введення хворому раком: с (а) терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки загальної формули І, яка визначена в п. 1 (де замісники В", 22, ВЗ, ВУ, т, У, 6, Х! і Х? мають ті ж самі значення, що і значення, визначені в пункті 1) або її фармацевтично прийнятної солі; в комбінації з « (б) терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного протипухлинного агента, вибраного з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, З с протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні "» камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори " біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що і в п. 1), або його фармацевтично прийнятної солі.

16. Спосіб за п.15, в якому протипухлинний агент являє собою щонайменше один протипухлинний агент, який со вибирають з групи, що включає: 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і о паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМО-С225 і кКпиМармЕСсРЕ, або його фармацевтично прийнятні солі. о

17. Спосіб за п. 16, в якому, якщо сполука загальної формули !/, визначена в п.1, змішана з с 250 Б-фторурацилом, також може бути доданий лейковорин.

18. Спосіб за п. 16 або 17, де С являє собою групу формули: Ко) ан о Но бо Ф) що ГФ ОБ або бо зу ' но Он де В? являє собою атом водню або нижчий алкіл, а Р? являє собою гідроксил або аміногрупу. б5 19. Спосіб зап. 18,дех'ї х2 приєднані до індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2-положенні і в 10-

або 11-положенні, відповідно, і кожний незалежно один від одного являє собою атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або аралкоксигрупу.

20. Спосіб за п. 19, де З являє собою р -Ю-глюкопіранозил, а ХХ? являють собою гідроксил, приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця в 2- і в 10-положенні, відповідно.

21. Спосіб за п. 20, де В! являє собою атом водню, а КЕ? являє собою групу формули:

- . ан то 22. Спосіб за п. 20, де КЕ" являє собою атом водню, а К 2 являє собою -СН 27, де БК" являє собою б-гідроксиметилпіридин-2-іл.

23. Спосіб за п. 20, де КЕ" являє собою атом водню, а К 2 являє собою -СН 27, де БК" являє собою піридин-4-іл.

24. Спосіб за п. 20, де КЕ" являє собою атом водню, а БК 2 являє собою -СН В", де БК" являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл.

25. Спосіб за п. 16, де сполука загальної формули І, визначена в п. 1, являє собою сполуку формули ІА: он (ІА). пай а МІ а Он й Ше: с зв Ї У и На мий ОН о Н о ан сч на ан ІФ) ан ю

26. Застосування щонайменше однієї сполуки загальної формули І, яка визначена в п. 1 (де замісники В", о В, в в т, М, 0, Х ї Х? мають ті ж самі значення, що і значення, визначені в п. 1), або її фармацевтично Зо прийнятної солі; в комбінації з щонайменше одним протипухлинним агентом, вибраним з групи, що включає со протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій « і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що і в п. 1), 70 або його фармацевтично прийнятною сіллю, для виробництва препарату для лікування раку. 8 с

27. Застосування за п. 26, де протипухлинний агент вибраний з групи, що включає 5-фторурацил; 5-1; з» гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігезза і 505416; і ІМО-С225 і КпиИМармЕСЕ, або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва препарату для лікування раку. со 45

28. Застосування за п. 27, де С являє собою групу формули: (ав) Он (8) т 50 но бо о не ГК ОБ або (8) , й ОД Ф) но он ко де КЕ? являє собою атом водню або нижчий алкіл, а КЗ являє собою гідроксил або аміногрупу. во

29. Застосування за п. 28, де хіх? приєднані до індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2-положенні і в 10- або 11-положенні, відповідно, і кожний незалежно один від одного являє собою атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або аралкоксигрупу.

30. Застосування за п. 29, де б являє собою в -ЮО-глюкопіранозил, а Х її Х? являють собою гідроксил, приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця в 2- і в 10-положенні, відповідно. 65

31. Застосування за п. 30, де КЕ являє собою атом водню, а КЕ? являє собою групу формули:

- он 95

32. Застосування за п. ЗО, де ЕК" являє собою атом водню, а ВЕ 2 являє собою -СН ов, де В" являє собою б-гідроксиметилпіридин-2-іл.

33. Застосування за п. ЗО, де ЕК" являє собою атом водню, а ВЕ 2 являє собою -СН ов, де В" являє собою піридин-4-іл. 70

34. Застосування за п. ЗО, де В являє собою атом водню, а В 2 являє собою -СН ов, де В" являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл.

35. Застосування за п. 27, де сполука загальної формули І, визначена в п. 1, являє собою сполуку формули ІА: ан (ІА). й м Он зер ту, Ше Ї У и НО ми ТОН Н оон сч щі 6) но ен он

36. Фармацевтична композиція, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або Ге розріджувачем щонайменше одну сполуку загальної формули І, визначену вище (де замісники В", 2, ВЗ, КУ, ою т, М, б, Х ї Х? мають ті ж самі значення, що і значення, визначені вище), або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, М) протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, о протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де 00 визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що приведені вище) або його фармацевтично прийнятну сіль.

37. Фармацевтична композиція за п. Зб, в якій протипухлинний агент вибраний з групи, що включає: « 5-фторурацил; 5-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Ігеззва і 505416; і ІМС-С225 і КпиМармЕСЕ, або його - с фармацевтично прийнятну сіль. ч»

38. Фармацевтична композиція за п. 37, у якій, якщо вказана композиція містить сполуку загальної формули " І ї б-фторурацил, вона також може містить лейковорин. (ее) («в) 1 1 Ко) іме) 60 б5