RS92504A

RS92504A - Nitrozovani imidazopiridini

Info

Publication number: RS92504A
Application number: YU92504A
Authority: RS
Inventors: Wilm Buhr; Peter Jan Zimmermann; Jorg Senn Bilfinger; Stefan Postius; Guido Hanauer; Wolfgang Kromer; Wolfgang Alexander Simon
Original assignee: Altana Pharma Ag.
Priority date: 2002-04-24
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2006-12-15
Also published as: AR039344A1; NZ536511A; AU2003224110A1; TW200306187A; KR20050000403A; IL164186A0; EA200401339A1; PL372591A1; CA2484090A1; US20060035892A1; JP2005524697A; CN1646530A; WO2003091253A8; NO20045123L; HRP20041096A2; EP1504003A1; WO2003091253A1; ZA200408572B; EA008167B1; TWI295575B

Abstract

Pronalazak se odnosi na nitrozovane imidazopiridine koji imaju utvrđenu formulu (I) u kojoj supstituenti i simboli imaju značenje prikazano u opisu. Jedinjenja imaju inhibiciju želudačne sekrecije, anti-zapaljive i antibakterijske osobine.

Description

Nitrozovani imidazopiridini

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivna jedinjenja za proizvodnju medikamenata.

Stanje tehnike

U medjunarodnim patentnim prijavama WO 98/42707 (US Patent 6,197,783), WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72755 i WO 01/72757 triciklični imidazopiridinski derivati su otkriveni da imaju veoma specifičnu supstituciju, i oni mogu biti pogodni za tretman gastričnih i intestinalnih oboljenja. U internacionalnim patentnim prijavama WO 94/04484, WO 94/12463, WO 00/72838 i WO 01/66088 različiti NO-otpuštajući nitatni estri i njihova upotreba su otkriveni u proizvodnji medikamenata i za tretman oboljenja, to jest, baktericidnih infekcija. U internacionalnim patentnim prijavama WO 00/50037 i WO 02/00166 različiti nitrozovani i nitrozilovani protonski ispitivani inhibitori su otkriveni. U J. Med. Chem. 2001, 44, 3463-3468, Marko L. Loli i saradnici opisuju NO-otpuštajući ibuprofen derivate sa antizapaljivim osobinama.

Sažetak pronalaska

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1

u kojoj

Rl je vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 Galkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili hidroksi-1-4 C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-karbonil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil, cijanometil ili R21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH^(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-N0y,

u kome

xje broj od 2 do 6 i

y je broj od 1 do 3

R3a je vodonik, halogen, fluor-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, karboksil, -CO-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

fluor-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,

R3b je vodonik, halogen, fluor-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil,

karboksil, -CO-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,

gde

R31 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil i

R32 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil

ili gde

R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji je vezan, su pirilidino, piperidino

ili morfolino radikal,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil-alkoksi, u potpunosti ili delimično supstituisan halogenom 1-4 C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik) ili su 1-7 C-alkiliden,

gde

R41 je radikal iz koga se hidroksilna grupa gradi pod fiziološkim uslovima,

i gde

R42 je -0-(CH2)m-S(0)n-R6, -S(0)m-(CH2)m-0H, -S(0)n-(CH2)m-0-R6,

-S(0)n-(CH2)m-S(0)p-R6, -0-Alkl-S(0)n-R6, -S(0)n-R6,

-S(0)n-Alkl-OH, -S(0)n-Alkl-0-R6 ili -S(0)n-Alkl-S(0)p-R6,

u kojima

R6 je 1-7 C-alkil, halol-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil ili di-1-4 C-alkil, Ar ili Ar-1-4 C-alkil, gde je Ar fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili nitro,

Alki je supstituisan 2-7 C-alkilen ili 3-4 C-alkilen sa 1-4 C-alkil, hidroksil,

okso, karboksil, halogen, amino, 1-4 C-alkoksi-karbonilamino ili fenil,

m je broj od 2 do 7,

n je broj 0,1 ih' 2,

p je broj 0,1 ili 2,

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil-oksi, u potpunosti ili delimično halogenom supstituisan 1-4 C-alkoksi, radikal R51, radikal R52 ili radikal R53, ili u kome R5a i R5b su zajedno 0 (kiseonik) ili 1-7 C-alkiliden,

gde

R51 je radikal iz koga se hidroksilna grupa gradi pod fiziološkim uslovima,

R52 je-0-(CH2)q-S(0)r-Rs,-S(0)r-(CH2)q-OH,-S(0)r-(CH2)q-0-R6,

-S(0)r-(CH2)q-S(0)rR7, -0-Alk2-S(0)r-R7, -S(0)r-R7,

-S(O) r-Alk2-0-R7, -S (0)r-Alk2-S (0) t-R7,

u kojima

R7 je 1-7 C-alkil, halo-1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkok-si-1-4 C-alkil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil ili di-1-4 C-alkilamino-1-4 C-alkil, Ar ili Ar-1-4 C-alkil, gde je Ar fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil, 1-4 C-alkoksi-karbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili nitro,

Alk2 je 2-7 C-alkilen ili 3-4 C-alkilen sa 1-4 C-alkil, hidroksil, okso,

karboksil, halogen, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino ili fenil,

q je broj od 2 do 7,

r je broj 0, 1 ili 2,

t je broj 0,1 ili 2,

i gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy,

-0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 6,

y je broj od 1 do 3,

ili u kome

jedan od supstituenata R4a i R4b je sa jedne strane i jedan od supstituenata R5a i R5b je sa druge strane i u svakom slučaju vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4C-alkil i drugi supstituent je u svim slučajevima zajedno od 1-4 C-alilendioksi radikal, ukoliko je poželjno, je u potpunosti ili delimično halogenom supstituisan,

Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal supstituisan sa R8, R9, RIO i Rll, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji iz grupe koja sadrži fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzilimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,

gde

R8 je vodonik, 1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 2-4 C-alkenil-oksi,

1-4 C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4 C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di 1-4 C-alkilamino, 1-4 C-alkilkarbonilamino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,

R9 je vodonik, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen,

trifluormetil ili hidroksil,

RIO je vodonik, 1-4 C-alkil ili halogen i

Rll je vodonik, 1-4 C-alkil ili halogen

gde

aril je fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 Galkoksi, karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro,

trifluormetoksi, hidroksil ili cijano,

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli,

sa uslovom da bilo

R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili

R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

1-4 C-alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.

3-7 C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil i ciklopentil od kojih ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil su poželjni.

3-7 C-cikloalkil-1-2 C-alkil predstavlja gore pomenute 1-4 C-alkil radikale koji su supstituisani sa jednim od gore pomenutih 3-7 C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil radikali.

1-4 C-alkoksi predstavlja radikale, koji uz dodatak kiseonikovog atoma sadrže ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno, etoksi i metoksi radikali.

1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su oksimetil, metoksietil radikali i butoksietil radikal.

1- 4 C-alkoksikarbonil (-CO-1-4 C-alkoksi) predstavlja karbonilnu grupu za koju je jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala vezan. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksikarbonil (CH30-C(0)-) i etoksikarbonil (CH3CH2-C(0)-) radikali.

2- 4 C-alkenil predstavlja ravan niz ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil i 2-propenil radikal (alil radikal).

2-4 C-alkinil predstavlja ravan niz ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butinil, 3-butinil i poželjno 2- propinil radikal (propergil radikal).

Fluor-1-4 C-alkil predstavlja gore pomenute 1-4 C-alkil radikale koji su supstituisani sa jednim ili više atoma fluora. Primer koji se može pomenuti je trifluormetil radikal.

Hidroksi-1-4 C-alkil predstavlja gore pomenute 1-4 C-alkil radikale koji su supstituisani sa hidroksi grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su hidroksimetil, 2-hidroksietil i 3- hidroksipropil radikal.

Halogen u okviru ovog pronalaska označava brom, hlor i fluor.

Grupa -NOy sa y koji može biti 1, 2 ili 3 predstavlja grupu koja je sposobna da otpusti azot-monoksid. Poželjna grupa u ovakvoj vezi je -NO3(-O-NO2= nitrat) grupa.

1- 4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala koji je supstituisan dalje sa 1-4 C-alkoksi radikalom. Primeri koji se mogu pomenuti su radikali 2- (metoksi) etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O-) i 2-(etoksi) etoksi (CH3CH2-O-CH2CH2-O-).

1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikalom. Primer koji se može pomenuti je 2- (metoksi) -etoksimetil (CH3-0-CH2-CH2-0-CH2-) radikal.

Fluor-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa fluor-1-4 C-alkoksi radikalom. Fluor-1-4 C-alkoksi u ovom slučaju predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikal koji je potpuno ili delimično supstituisan sa fluorom. Primeri potpuno ili delimično fluor-supstituisanih 1-4 C-alkoksi koji se mogu pomenuti su l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, l,l,l-trifluor-2-propoksi, perfluor-terc-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksi, 4,4,4-trifluor-l-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, trifluormetoksi i poželjno difluormetoksi radikali.

1- 7 C-alkil predstavlja ravan niz ili razgranate alkil radikale koji imaju 1 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su heptil, izo-heptil (5-metil-heksil), heksil, izo-heksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izo-pentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimeitlbutil), butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radilkali.

2- 7 C-alkenil predstavlja ravan niz ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil, 2- propenil (alil) i vinil radikal. Gore pomenuti 2-4 C-alkenil radikali su poželjni.

Fen-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa fenil radikalom. Fenetil i posebno benzil radikali su poželjni.

Okso-supsittuisani 1-4 C-alkoksi predstavljaju 1-4 C-alkoksi grupu koja umesto metilenske grupe sadrži karbonilnu grupu. Primer koji se može pomenuti je 2-oksopropoksi grupa.

3- 7 C-cikloalkoksi predstavlja ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksoksi i cikloheptoksi, od kojih su ciklopropoksi, ciklobutoksi i ciklopentoksi poželjni.

3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7 C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetoksi, ciklobuitlmetoksi i cikloheksiletoksi radikali.

Hidroksi-1-4 C-alkoksi predstavlja gore pomenute 1-4 C-alkoksi radikale koji su supstituisani sa hidroksi grupom. Poželjan primer koji se može pomenuti je 2-hidroksietoksi radikal.

1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi- 1-4 C-alkoksi radikala. Poželjni primer koji se može pomenuti je metoksi-etoksietoksi radikal.

3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7 C-cikloalkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropoksimetoksi, ciklobutoksimetoksi i cikloheksoksietoksi radikali.

3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetoksietoksi, ciklobutilmetoksietoksi i cikloheksiletoksietoksi radikali.

1-4 C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji pored dodatne karbonilne grupe sadrži jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala. Primer koji se može pomenuti je acetil radikal.

1-4 C-alkilkarbonil predstavlja 1-4 C-alkilkarbonil grupu koja je vezana za atom kiseonika. Primer koji se može pomenuti je acetoksi radikal (CH3CO-O-).

Potpuno ili delimično supstituisan halogenom 1-4 C-alkoksi koji može prvenstveno biti pomenut je hlor- i/ili posebno fluor-supstituisan 1-4 C-alkoksi radikal. Primeri halogen-supstituisanih 1-4 C-alkoksi koji se mogu pomenuti su 2,2,2-trihloretoksi, heksahlorizopropoksi, pentahlorizopropoksi, l,l,l-trihlor-2-propoksi, l,l,l-trihlor-3,3,3-trilluor-2-propoksi, l,l,l-trihlor-2-metil-2-propoksi, l,l,l-trihlor-2-propoksi, 3-brom-l,l,l-trifluor-2-propoksi, 3-brom-l,l,l-trifluor-2-butoksi, 4-brom-3,3,4,4-tetra-fluor-l-butoksi, hlordifluormetoksi, l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-propoksi, 2-trifluormeitl-2-propoksi, 1,1,1-trifluor-2-propoksi, perfluor-terc-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksi, 4,4,4-trifluor-l-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i poželjno difluormetoksi radikal.

1-7 C-alkiliden predstavlja jedan od gore pomenutih 1-7 C-alkil radikala ali koji je vezan za dvostruku vezu. Primeri koji se mogu pomenuti su izopropiliden ((CH3)2C=) i posebno metilen radikal (H2C=).

Radikal R41 ili R51 iz koje se hidroksilna grupa gradi pod fiziološkim uslovima se podrazumeva da označava radikal -OR' iz kojeg se grupa R' uklanja hidrolitički u ljudskom ili životinjskom telu uz gradjenje radikala -OH i netoksičnog jedinjenja R'OH. Radikal R' može na taj način, takodje, biti označen kao hidroksi zaštitna grupa ili kao "prolekoviti" radikal. Ovakva hidroksi zaštitna grupa ili "prolekoviti" radikal je poznat, medju nama, iz patentnih prijava i patenata DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 i US 5,432,183. Primeri koji se mogu pomenuti su radikali R' koji imaju opštu strukturu -C(0)R, -C(0)NRaRb, -P(0)RaORb ili -S(0)2OR, gde R, Ra i Rb predstavljaju neki željeni organski radikal ili opciono vodonik. U jednom rešenju pronalaska R41 i R51 imaju uobičajenu hidroksi zaštitnu grupu R', koja može tada imati, na primer, jednu od struktura -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa) (ORb)- ili -P(0) R-.

Grupe koje se mogu pomenuti kao radikali R' i da mogu biti istaknute kao primeri u kontekstu pronalaska su -C(0)-NR12R13,

-C(0)-alk-NR12R13,

-C(0)-alk-C(0)-NR12R13,

-P(0)(OH)2,

-S(0)2NR12R13, -C(0)-R12, -C(0)-C6H3R14R15,

-C(0)-OR12,

-C(0)-alk-C(0)-R12,

-C(0)-alk-C(0)-OR12,

-C(0)-C(0)-R12,

-C(0)-C(0)-OR12i

-CH2-ORI2,

gde

Alk je 1-7 C-alkilen,

R12 je vodonik, 1-7 C-alkil ili 1-4 C-alkil supstituisan sa halogenom, karbonil, hidroksil,

sulfo (-SO3H), sulfamoil (-S02NH2), karbamoil (-CONH2), 1-4 C-alkoksi ili 1-4

C-alkoksikarbonil,

R13 je vodonik ili 1-4 C-alkil,

R14 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksikarbonil, 1-4

C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i R15 je vodonik, halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi. 1-7 C-alkilen predstavlja ravan niz ili razgranate 1-7 C-alkilen radikale, na primer metilen (-CH2-), etilen (-CH2CHr), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimeitletilen [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimeitletilen [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetiletilen [-CH2-C(CH3)2-], izopropiliden [-C (013)2-], 1-metiletilen [-CH(CH3)-CH2-], pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-). Grupe koje se mogu pomenuti kao radikali R' i da budu istaknute preko primera u vezi ovoga su -C(0)-N(CH3)r, -C(0)-N(C2H5)2-, -C(0)-NHC2H5-, -C(0)-CH2CH2NH2-, -C(0)-(CH2)3NH2, -C(0)-C(CH3)2NH2, -C(0)-CH2N(CH3)2, -C(0)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C (O)-CH (NH2) CH (CH3) C2H5, -C (0)-(CH2) 6C (0) N (CH3) CH2CH2S03H, -P(0) (OH) 2, -S(0)2NH2, -C(0)-C(CH3)3, -C(0)-CH2CH2COOH, -C(0)-CH3, -C(0)-C2H5, -C(0)-C6H5, -C(0)-C6H4-4-N02, -C(0)-C6H4-3-N02, -C(0)-C6H4-4-OCH3, -C(0)-C6H4-4-C(0)-OCH3, -C(0)-0-mentil, -C(0)-CH2-C(0)-OCH3, -C(0)-CH2CH2-C(0)-OCH3, -C(0)-C(0)-OCH3, -C(0)-C(0)-OC2H5i -CH2OCH(CH3)2ili (ako R41 i R51 imaju uobičajenu hidroksi zaštitnu grupu) grupe-C(CH3)2-,-P(0)(OH) i-CH[C(CH3)3],

U odnosu na supstituente R42 i R52, oni koji mogu da se pomenu kao primeri za radikale R6 i R7 su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, pentil, difluormetil, 2,2,2-trifuloretil, 2- hidroksietil, 3-hidroksietil, metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, carboksi-metil, karboksietil, karboksipropil, metoksikarbonilmetil, dimetilaminoetil, dietilaminoetil, fenil, benzil, 4-hlorfenil, 4-aminofenil, 4-hlorbenzil, 4-difluormetoksifenil, 4-trifluor-metoksifenil, 4-metilbenzil, 3-metilbenzil, 2,4-diaminofenil, 2-metil-4-terc-butilfenil, 2-nitro-4-acetilfenil, 4-fluorbenzil, 4-nitrofenil, 3-nitrofenil, 3-aminofenil, 2-metoksikarbonilamino-6-metilfenil, 2-metoksietoksikarbonilamino-6-metilfenil, 2-metoksikarbonilamino-6-metilbenzil i 2-metoksietoksikarbonilamino-6-metilbenzil.

Primeri alkilen i alkenilen grupa Alki i Alk2, u supstituentima R42 i R52, koji se mogu pomenuti su: 1-metilenetilen, 2-metilenetilen, 1-feniletilen, 2-feniletilen, 1-propilperopilen, 3- propilpropilen, 2-aminopropilen, 2-terc-butoksikarbonilaminopropilen, 2-hidroksi-propilen, 2-oksopropilen, 2-karboksipropilen, l-acetil-l,2-dimetiletilen, 2-acetil-l,2-dimetiletilen, l,l-dimetil-2-oksoetilen, l-okso-2,2-dimetiletilen, 1,3-dioksobutilen, 2,4-dioksobutilen, 1,2-dioksopropilen, 2,3-dioksopropilen, prop-l-enilen, prop-2-enilen, but-l-enilen, but-2-enilen, but-3-enilen, but-4-enilen, buta-l,3-dienilen, buta-2,4-dienilen, l-oksobut-2-enilen, 4-oksobut-2-enilen, l-okso-2,2-difluoretilen, 2-okso-l,l-difluoretilen, 1-oksopropilen, 3-oksopropilen, 1-karboksietilen i 2-karboksietilen.

Halo-1-4 Calkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih halogena. Primer koji se može pomenuti je 3-hlorpropil radikal.

Karboksi-1-4 C-alkil na primer predstavljaju karboksimetil (-CH2COOH) ili karboksietil radikali (-CH2CH2COOH).

1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksikarbonil radikala. Primer koji može da se pomene je etoksikarbonilmetil radikal (CH3CH20C(0)CH2-).

Di-1-4 C-alkilamino predstavlja amino radikal koji je supstituisan sa dva identična ili različita radikala iz gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikali.

Di-1-4 C-alkilamino-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih di-1-4 C-alkilamino radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti su dimetilaminometil, dimetilaminoetil i dietilaminoetil radikali.

Ar-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih Ar-supstituisanih 1-4 C-alkil radikala gde je Ar kao što je gore pomenuto. Primeri koji mogu biti pomenuti su feniletil i benzil radikali.

1-4 C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji, uz dodatak karbonilne grupe, sadrži jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala. Primer koji može biti pomenut je acetil radikal.

1-4 C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksikarbonil radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti su etoksikarbonilamino i metoksikarbonilamino radikali.

1- 4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonil predstavlja karbonilnu grupu za koju je jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi radikala vezan. Primeri koji mogu biti pomenuti su 2- (metoksi) etoksikarbonil (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi) etoksikarbonil radikal (CH3CH2-0-CH2CH2-0-CO-).

1- 4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonil radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti su 2-(metoksi)etoksikarbonilamino i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino radikali.

2- 7 C-alkilen predstavlja ravne ili razgranate 2-7 C-alkilenske radikale, na primer etilen, (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimeitletilen [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimeitletilen[- C( CK3) TC} lTl 2,2-dimetiletilen[-CH2-C(CH3)2-], izopropiliden [-C(CH3)2-], 1-metiletilen [-CH(CH3)-CH2-], pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).

3- 4 C-alkenil predstavlja ravan niz 3-4 C-alkilenskih radikala, na primer 1-propenilen, 2-propenilen, 2-butenilen i 3-butenilen.

1-4 C-alkilendioksi radikali koji, ako je poželjno, su potpuno ili delimično halogen-supstituisani i koji mogu da se pomenu su, na primer, metilendioksi (-O-CH^O), etilendioksi (-0-CH2CH2-0-) ili propilendioksi radikal (-0-CH2CH2CH2-0-) kao nesupstituisani radikali, a halogen-supstituisani radikali, su posebno fluor-supstituisani 1-2 C-alkilendioksi, na primer, difluoretilendioksi (-O-CF2CH2-O-), tetrafluoreitlendioksi (-0-CF2-CF2-0-) i posebno difluormeitlendioksi (-O-CF^O-) i 1,1-2-trifluoretilendioksi radikal (-0-CF2CFH-0-) i, takodje, hlortrifluoretilendioksi radikal, koji može biti pomenut.

2-4 C-alkeniloksi predstavlja radikal koji, uz dodatak kiseonikovog atoma, sadrži 2-4 C-alkenil radikal. Primer koji može biti pomenut je aliloksi radikal.

Aril-1-4 C-alkil predstavlja aril-supstituisan 1-4 C-alkil radikal. Primer koji može biti pomenut je benzil radikal.

Aril-1-4 C-alkoksi predstavlja aril-supstituisan 1-4 C-alkoksi radikal. Primer koji može biti pomenut je benziloksi radikal.

Mono ili di-1-4 C-alkilamino radikal sadrži, uz dodatak azotovog atoma, jedan ili dva gore pomenuta 1-4 C-alkil radikala. Di-1-4 C-alkilamino je poželjno ovde, posebno, dimetil- dietil-ili diizopropilamino.

1- 4 C-alkilkarbonilamino predstavlja amino grupu za koju je 1-4 C-alkilkarbonil radikal vezan. Primeri koji mogu biti pomenuti su propilamino (C3H7C(0)NH-) i acetilamino radikal (acetamido radikal) (CH3C(0)NH-).

Arom radikali koji se mogu pomenuti su, na primer, sledeći supstituenti: 4-acetoksifenil, 4- acetamidofenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-benziloksifenil, 4-benziloksifenil, 3-benziloksi-4-metoksifenil, 4-benziloksi-3-metoksifenil, 3,5-bis(trifluormetil)-fenil, 4-butoksifenil, 2-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-hlorfenil, 2-hlor-6-fluorfenil, 3-hlor-4-fluorfenil, 2- hlor-5-nitrofenil, 4-hlor-3-nitrofenil, 3-(4-hlorfenoksi)fenil, 2,4-dihlorfenil, 3,4-difluorfenil, 2,4-dihidroksidenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksi-5-hidroksifenil, 2,5-dimetilfenil, 3- etoksi-4-hidrokifenil, 2-fluorfenil, 4-fluorfenil, 4-hidroksifenil, 2-hidroksi-5-nitrofenil, 3-metoksi-2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 2,3,5-trihlorfenil, 2,4,6-trihidroksifenil, 2,3,4-trimetoksi-fenil, 2-hidroksi-l-naftil, 2-metoksi-l-naftil, 4-metoksi-l-naftil, 1-metoksi-l-naftil, 4-metoksi-l-naftil, l-metil-2-pirolil, 2-pirolil, 3-metil-2-pirolil, 3,4-dimetil-2-pirolil, 4-(2-metoksi-karboniletil)-3-metil-2-pirolil, 5-etoksikarbonil-2,4-dimetil-3-pirolil, 3,4-dibrom-5-metil-2-pirolil, 3,4-dibrom-5-metil-2-pirolil, 2,5-dimetil-l-fenil-3-pirolil, 5-karboksi-3-etil-4-metil-2-pirolil, 3,5-dimetil-2-pirolil, 2,5-dimetil-l-(4-trifluormetilfenil)-3-piropil, l-(2,6-dihlor-4-trifluormetilfenil)-2-pirolil, l-(2-nitrobenzil)-2-pirolil, l-(2-fluorfenil)-2-pirolil, l-(4-trifluor-metoksifenil)-2-pirolil, l-(2-nirtobenzil)-2-pirolil, l-(4-etoksikarbonil)-2,5-dimetil-3-pirolil, 5- hlor-l,3-dimetil-4-pirazolil, 5-hlor-l-metil-3-trifluonnetil-4-pirazolil, l-(4-hlorbenzil)-5-pirazolil, l,3-dimetil-5-(4-hlorfenoksi)-4-pirazolil, l-metil-3-tirfluormetil-5-(3-trifluormetilfenil)-4-pirazolil, 4-metoksikarbonil-l-(2,6-dihlorfenil)-5-pirazolil, 5-auloksi-l-metil-3-trifluormetil-4-pirazolil, 5-hlor-l-fenil-3-trifluormeul-4-pirazoUl, 5-hlor-l-fenil-3-trifluormem-4-pirazolil, 3,5-dimetil-l-fenil-4-imidazolil, 4-brom-l-metil-5-imidazolil, 2-butilimidazolil, l-fenil-l,2,3-triazol-4-il, 4-indolil, 7-indolil, 5-metoksi-3-indolil, 5-benziloksi-3-indolil, l-benzil-3-indolil, 2-(4-hlorfenil)-3-indolil, 7-benziloksi-3-indolil, 6-benziloksi-3-indolil, 2-metil-5-nitro-3-indolil, 4,5,6,7-tetrafluor-3-indolil, l-(3,5-difluorbenzil)-3-indolil, l-metil-2-trifluorfenoksi)-3-indolil, 1- metil-2-benzimidazolil, 5-nitro-2-furil, 5-hidroksimetil-2-furil, 2-furil, 3-furil, 5-(2-nitro4-trifluormetilfenil)-2-furil, 4-etoksikarbonil-5-metil-2-furil, 5-(2-tTifluorrnetoksifenil)-2-furil, 5-(4-metoksi-2-nitrofenil)-2-furil, 4-brom-2-furil, 5-dimetilamino-2-furil, 5-brom-2-furil, 5-sulfo-2- furil, 2-benzofuril, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 4-brom-2-tienil, 5-brom-2-tienil, 5-nitro-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 5- (4-metoksifenil) -2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-fenoksi-2-tienil, 5-karboksi-2-tienil, 2,5-dihlor-2-tienil, 3-metoksi-2-tienil, 2-benzotienil, 3-metil-2-benzotienil, 2-brom-5-hlor-3-benzotienil, 2-tiazolil, 2-amino-4-hlor-5-tiazolil, 2,4-dihlor-5-tiazolil, 2-dietilamino-5-tiazolil, 3-metil-4-nitro-5-izaksolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 6-metil-2-piridil, 3-hidroksi-5-hidroksimetil-2-metil-4-piridil, 2,6-dihlor-4-piridil, 3-hlor-5-trifluormetil-2-piridil, 4,6-dimetil-2-piridil, 4-(4-hlorfenil)-3-piridil, 2-hlor-5-metoksikarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridil, 2-hlor-3-piridil, 6-(3-trifluormetilfenoksi)-3-piridil, 2-(4-hlorfenoksi)-3-piridil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidil, 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 2-hlor-3-hinolinil, 2-hlor-6-metoksi-3-hinolinil, 8-hidroksil-2-hinolinil i 4-izohinolinil.

Moguće soli jedinjenja formule 1 - zavisno od supstitucije - su, posebno, sve kiselo dodate soli. Posebno se mogu pomenuti farmaceutski prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Takve pogodne kiselo dodate soli su vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne sa kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksi-benzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline upotrebljene za dobijanje soli - zavisno od toga da li su mono- ili polibazne, što zavisi od toga koja se so želi

- u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega.

Farmakološki neprihvatljive soli, koje mogu da se dobiju u početku, na primer, u postupku proizvodnje proizvoda za dobijanja jedinjenja prema pronalasku u industrijskim okvirima se prevode u farmakološki prihvatljive soli preko postupaka koji su poznati u praksi.

Poznato je osobama koje imaju praksu da jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, ako se, na primer, izoluju u kristalnom obliku mogu sadržati različite količine rastvarača. Pronalazak dat ovde, takodje, uključuje sve solvate i posebno hidrate jedinjenja formule 1 i, takodje, sve solvate i posebno hidrate sob' jedinjenja formule 1.

Jedinjenja formule 1 imaju do tri hiralna centra u osnovnoj strukturi. Pronalazak se tako odnosi na sve moguće stereiozomere u bilo kom odnosu u željenoj smeši jednog u drugom, uključujući čiste enantiomere, koji su poželjni predmeti pronalaska.

Jedno rešenje (rešenje 1) pronalaska su jedinjenja formule 1 u kojima

R2 je R21,

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je vodonik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarboniloksi, potpuno ili delimično supstituisan 1-4 C-alkoksi, radikal R51 ili radikal R52, ili u kome R5a i

R5b zajedno su 0 (kiseonik) ili su 1-7 C-alkiliden,

i u kome Rl, R3a, R3b, R4a, R4b, Arom i X imaju značenja označena u početku,

i njihove soli.

Drugo rešenje (rešenje 2) pronalaska su jedinjenja formule 1 u kojima

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-karbonil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil,

cijanometil,

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil

i drugi je radikal R53,

i u kome Rl, R3a, R3b, R4a, R4b, Arom i X imaju značenja označena u početku,

i njihove soli.

Dalje rešenje (rešenje 3) pronalaska su jedinjenja formule 1 u kojima

R2 jeR21,

i drugi je radikal R53,

i u kome Rl, R3a, R3b, R4a, R4b, Arom i X imaju značenja označena u početku,

i njihove soli.

Jedinjenja koja mogu biti istaknuta su takva sa formulom 1 u kojoj

Rl je vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 2-4 C-alkinil ili

fluor-1-4 C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili R21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 6 i

yje broj od 1 do 3

R3 je vodonik,

R3b je vodonik, halogen, 1-4 C-alkil ili radikal -CO-NR31R32,

gde

R32 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

ili gde

ili morfolino radikal,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik ilil-4 C-alkil i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi,

okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4

C-alkoksi, ili u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik ili 1-4 C-alkil i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53, ili u kome R5a i R5b su zajedno 0 (kiseonik),

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy,

-0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 6,

y je broj od 1 do 3,

Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal supstituisan sa R8, R9, RIO i Rll, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji iz grupe koja sadrži fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

gde

R8 je vodonik, 1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil,

karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, hidroksil, trifluormetil, 1-4 C-alkilkarbonilamino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,

R9 je vodonik, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen,

trifluormetil ili hidroksil,

RIO je vodonik i

Rll je vodonik,

X je 0 (kiseonik) iti NH,

i njegove soli,

sa uslovom da bilo

R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili

R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

Jedinjenja koja mogu biti posebno istaknuta su takva sa formulom 1 u kojoj

Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, fenil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen ili R21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CHHCH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

xje broj od 2 do 4 i

yje broj od 1 do 3

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4

C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, ili

u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 1-4

C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy,

-0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 4,

y je broj od 1 do 3,

Arom je fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli,

sa uslovom da bilo

R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili

R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

Jedinjenja iz rešenja 1 koja mogu biti posebno istaknuta su takva sa formulom 1 u kojoj

Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

R2 jeR21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

xje broj od 2 do 4 i

y je broj od 1 do 3

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1^ C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, ili

u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi ili 1-4

C-alkoksi-1-4 C-alkoksi,

Arom je fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Jedinjenja iz rešenja 2 koja mogu biti posebno istaknuta su takva sa formulom 1 u kojoj

Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, fenil, hidroksi-1-4 C-alkil ili halogen,

R3 je vodonik,

R3b je vodonik,

u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik i drugi je radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-O-(CH2)x-NOy,

-0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 4,

y je broj od 1 do 3,

Arom je fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Jedinjenja iz rešenja 3 koja mogu biti posebno istaknuta su takva sa formulom 1 u kojoj

Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

R2 jeR21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

xje broj od 2 do 4 i

y je broj od 1 do 3

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik),

jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik i drugi je radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-<N>Oy,

-0-C(0)-C6H4-CIl2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 4,

y je broj od 1 do 3,

Arom je fenil, furanil (furil) i tiofenil (tienil),

X je O (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Medju jedinjenjima prema pronalasku, uključujući rešenja 1 do 3 i jedinjenja koja se mogu istaći i koja se posebno mogu istaći su optički čista jedinjenja formule 1<*>

i poželjna su takva koja imaju R5b=vodonik i ona su posebno poželjna.

Poželjna jedinjenja formule 1<*>su takva u kojima

Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil,

R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, fenil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen ili R21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

xje broj od 2 do 4 i

yje broj od 1 do 3

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, R5a je vodonik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy,

-0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy,

u kome

x je broj od 2 do 4,

y je broj od 1 do 3,

R5b je vodonik,

Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil),

X je O (kiseonik) ili NH,

i njegove soli,

sa uslovom da bilo

R2 ima značenje da R21 ili R5a označavaju R53 ili

R2 ima značenje da R21 i R5a označavaju R53.

Jedinjenja sa primerima supstituenata koja se mogu posebno istaći su takva sa formulom 1<*>u kojima

Rl je vodonik, metil, ciklopropil, metoksimetil ili trifluormetil,

R2 je vodonik, metil, fenil, hidroksimetil, hloro, bromo, etinil, trifluorometil ili R21,

gde

R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-N03,

u kome

x je broj od 2 do 3 i

R3a je vodonik,

R3b je vodonik, fluor, metil ili radikal -CO-N(CH3)2,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi,

izopropoksi, butoksi, hidroksietoksi, metoksietoksi, metoksipropoksi,

metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi,

R5a je vodonik, hidroksil, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi,

metoksietoksi, metoksipropoksi, metoksietoksietoksi, 2-oksopropoksi, ciklopropiloksi ili ciklopropilmetoksi ili radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03) -0-C(0)-0-(CH2)x-N03)

-0-C(0)-C6H4-CH2-N03ili -0-C2H4-(CH2)x-N03> u kome

x je broj od 2 do 4,

R5b je vodonik,

Arom je fenil radikal i

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli,

sa uslovom da bilo

R2 ima značenje da R21 ili R5a označavaju R53 ili

R2 ima značenje da R21 i R5a označavaju R53.

Poželjna jedinjenja su takva iz rešenja 2.

Poželjni primeri jedinjenja formule 1<*>su u skladu sa ovim i u kojima Rl je metil,

R2 je vodonik, metil ili hloro,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, metoksi, etoksi,

hidroksietoksi, metoksietoksi ili metoksietoksietoksi,

R5a je radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CHHCH2)x-N03, -0-C(0)-0-(CH2)x-N03,

-0-C(0)-C6H4-CH2-N03ili -0-C2H4-(CH2)x-N03, u kome

x je broj od 2 do 4,

R5b je vodonik,

Arom je fenil radikal i

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Posebno poželjni primeri jedinjenja formule 1<*>su u skladu sa ovim i u kojima Rl je metil,

R2 je vodonik, metil ili hloro,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je metoksietoksi,

R5a je radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03 ili -0-C(0)-0-(CH2)x-N03, u kome

x je broj od 2 do 4,

R5b je vodonik,

Arom je fenil radikal i

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Poželjna jedinjenja formule 1<*>prema pronalasku su takva u kojima Rl je 1-4 C-alkil,

R2 je 1-4 C-alkil,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, R5a je radikal R53,

gde

R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N03, -0-C(0)-C6H4-CH2-N02ili -0-C(0)-0-(CH2)x-0-N02,

u kome

x je broj od 2 do 4,

R5b je vodonik,

Arom je fenil radikal i

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Posebno poželjna jedinjenja formule 1<*>prema pronalasku su takva u kojima Rl je 1-4 C-alkil,

R2 je 1-4 C-alkil,

R3a je vodonik,

R3b je vodonik,

gde

R53 je-0-C(0)-CHr(CH2)x-N03, ili-0-C(0)-0-(CH2)x-0-N02, u kome

x je broj od 2 do 4,

R5b je vodonik,

Arom je fenil radikal i

X je 0 (kiseonik) ili NH,

i njegove soli.

Posebno su poželjni primeri jedinjenja sa formulom 1<*>u kojima je Rl metil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, R5b je vodonik i Arom je fenil i supstituenti, i grupe R2, R4a, R4b, R5a i X su prikazani u sledećoj tabeli 1,

i soli ovih jedinjenja.

Posebno su poželjna jedinjenja data kao krajnji proizvodi u primerima i njihove soli, uključujući takve intermedijare koji su u okviru pronalaska i njihove soli.

Jedinjenja prema pronalsaku mogu biti sintetisana iz odgovarajućih polaznih jedinjenja formule 1 u kojoj bilo R2 je hidroksimetil grupa ili R5a ili R5b je hidroksilna grupa ili R2 je hidroksimetil grupa i R5a ili R5b je hidroksilna grupa. Sinteze se izvode na uobičajeni način poznat ekspertima i opisane su, na primer, u medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/50037. Za dobijanje poželjnog nitratnog jedinjenja prema pronalasku (sa y=3) polazna jedinjenja se u prvom koraku esterifikuju ili eterifikuju na odgovarajući način pomoću reakcije sajedinjenjima

L-C(0)-(CH2)x-Hal ili L-CH2-(CH2)X-Hal

u kojima je L hidroksilna grupa ili pogodna odlazeća grupa i Hal je atom halogena i dobijeno intermedijarno jedinjenje potom reaguje sa pogodnim nitratom, posebno sa srebro-nitratom i dobijaju se jedinjenja prema pronalasku.

Polazna jedinjenja formule 1, u kojima bilo da je R2 hidroksimetil grupa ili R5a ili R5b je hidroksilna grupa ili R2 je hidroksimetil grupa i R5a ili R5b je hidroksilna grupa mogu se dobiti na taj način kao što je opisano na primer u sledećem primeru dole ili polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja koristeći analogne korake procesa (videti, na primer, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72755 i WO 01/72757) ili kao što je prikazano, veoma uopšteno, na sledećim šemama.

Prot u gornjoj šemi predstavlja bilo koju željenu zaštitnu grupu, na primer pivaloil grupu. Uvodjenje acetil grupe, kondenzacija sa aldehidom Arom-CHO, zatvaranje prstena i redukcija se izvode na poznat načinper se.Derivatizacija, ukoliko se želi, sledi nakon (to jest, prevodjenje hidroksilne grupe u alkoksi grupu) i izvodi se slično i na poznat načinper se,na primer, kao što je opisano na način u primeru i medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/17200.

Šema 2:

Dobijanje jedinjenja 1 gde je X = NH, R4a ili R4b = hidoksil, R5a ili R5b = hidroksil i bilo koji željeni supstituent R3a i R3b

7-acetil-8-aminoimidazopiridin korišćen kao polazni materijal, se dobija kao što je prikazano u šemi 1. Dodatna epoksidacija u skladu sa šemom 1 se, isto tako, izvodi na poznat načinper se,na primer korišćenjem vodonik-peroksida kao epoksidujućeg agensa. Alternativno, prema šemama 1 i 2 jedinjenja gde je X = NH se mogu, takodje, dobiti prema šemi 8 medjunarodne patentne prijave WO 98/42707, povoljno sa zaštitom hidroksilne grupe iz fenilizoserinskog estra, na primer korišćenjem pogodne silil grupe, ili - ukoliko se želi jedinjenje gde je R5a/R5b = H - korišćenjem odgovarajućeg derivata propionske kiseline bez 2-hidroksi grupe.

Kako se jedinjenja 1 gde je X = O, R4a ili R4b = hidoksil, R5a/R5b = H i bilo koji željeni supstituent R3a i R3b mogu dobiti prema analogiji sa šemom 1, jedinjenja gde je X = O, R4a ili R4b = hidoksil, R5a ili R5b = hidroksil i bilo koji željeni supstituent R3a i R3b se povoljno dobijaju prema reakcionoj šemi 3 dole.

Gornja šema 3 pokazuje, prema toku u primeru, enanuomerne sinteze 7,8-diola (R4a ili R4b i R5a ili R5b su u svakom slučaju hidroksil) koji, ukoliko se želi, mogu se zatim dodatno alkilovati ili njihove hidroksilne grupe mogu dodatno biti derivatizovane na uobičajeni način (to jest da se eterifikuju ili predju u grupe R41/R51 ili R42/R52).

Grupa Y u šemi 3 je pogodna odlazeća grupa, na primer atom halogena, poželjno hlor ili 1-4 C-alkoksi grupa, poželjno metoksi. Acilovanje se izvodi na način uobičajen za osobe sa iskustvom, poželjno korišćenjem bis(tximeitlsilil) natrijum amida ili kalijum amida ukoliko je odlazeća grupa atom hlora.

Oksidacija koja sledi nakon acilovanja se, isto tako, izvodi pod uslovima koji su uobičajeniper se,korišćenjem hloranila, atmosferskog kiseonika, 2,3-dihlor-5,6-dicijano-p-benzo-hinona ili mangan-dioksida kao oksidansa. Za sledeće uklanjanje zaštitne grupe i ciklizaciju pogodni uslovi se moraju ispuniti uz obraćanje pažnje na pomoćnu kiselinu koja se koristi. Mravlja kiselina se povoljno koristi kao pomoćna kiselina.

Redukcija do diola se izvodi na taj naćin - kao i u slučaju redukcije prema šemi 2 - pod standardnim uslovima (videti, na primer, WO 98/54188), uz upotrebu natrijum-borhidrida, na primer, koji se koristi kao redukciono sredstvo, za dobijanje specifičnog 7,8-trans-diola koji se na ovaj način može dobiti sa preko 90% diastereoizomerne čistoće. Esterifikacija koja sledi, ukoliko se želi i koja se izvodi na uobičajeni načinper se,vodi do jedinjenja formule 1<*>prema pronalasku u kome su R4a i R4b vodonici.

Za dobijanje jedinjenja formule 1, u kojoj su R5a i R5b vodonici, umesto dioksolana u šemi 3, polazni materijali koji mogu biti upotrebljeni su derivati 3-hidroksipropionske kiseline (odgovarajuće zaštićena hidroksilna grupa) u kojoj Y (prema gornjoj šemi) je pogodna odlazeća grupa.

Uvodjenje "prolekovitog" radikala R', kao sledećeg u sintezi za gradjenje supstituenata R41 ili R51, izvodi se prema šemama 1 do 3 i izvodi se u smislu reakcije acilovanja polaznog oblika jedinjenja formule 1 u kome na kraju jedan od radikala R4a, R4b, R5a i R5b je hidroksilna grupa, pomoću reakcije sa jedinjenjima formule R'-Z u kojima je Z pogodna odlazeća grupa, na primer atom halogena. Reakcije se izvodi na poznat načinper se,poželjno u prisustvu pogodne pomoćne baze. Za dobijanje jedinjenja formule 1 u kojoj R4a ili R4b su 1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi i R5a ili R5b su radikal R5', jedinjenja formule 1 u kojoj R4a ili R4b su 1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi i R5a ili R5b je hidroksil reaguju sa jedinjenjima R'-Z. Za dobijanje jedinjenja formule 1 u kojima R4a ili R4b su hidroksil i R5a ili R5b su radikal R5', jedinjenja formule 1 u kojima R4a ili R4b su zajedno 0 (kiseonik) i R5a ili R5b su hidroksil reaguju sa jedinjenjima R'-Z. Keto grupa se zatim redukuje do hidroksilne grupe. Na sličan način, jedinjenja formule 1 se dobijaju u kojima je"prolekoviti" radikal u položaju 7 i hidroksi grupa ili 1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi radikal je u položaju 8.

Alkilovanje jedinjenja dobijenih prema šemama 1 do 3 za pravljenje jedinjenja formule 1 u kojima R4a, R4b, R5a ili R5b su 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil generalno se može izvesti prema šemama 4 i 5 dole.

Uvodjenje radikala R4a ili R4b (nazvanih R4 zbog skraćenja) u položaj 7 se izvodi preko reakcije sa pogodnim organo-metalnim (M = metal) jedinjenjem (to jest, metil-litijum, fenil-litijum, 2,2-dimetilvinil magnezijum bromidom, itd.) na način poznatper se.OH grupa u položaju 8 se neobavezno može zaštititi, na primer korišćenjem pogodnog silil radikala. Alkilovan proizvod dobijen na ovaj način može zatim reagovati dalje, ukoliko se želi, kao što je opisano ili na način poznat kaoper se(esterifikacija, uvodjenje "prolekovitog" radikala, itd.).

Uvodjenje radikala R4a ili R4b (skraćeno kao R4) u položaj 8 se izvodi, na primer, sa reakcijom pomoću pogodnog halogenida (Hal = halogen) kao što je, na primer, metiljodid, benzilbromid, itd., pod pogodnim, poželjno baznim uslovima na način poznat kaoper se.Povoljno, reakcija se, takodje, može izvesti pod uslovima faznog transfera. Alkilovan proizvod dobijen na ovaj način može zatim reagovati dalje, ukoliko se želi, kao što je opisano ili na način poznat kaoper se(redukcija 7-okso grupe, uvodjenje "prolekovitog" radikala, itd.).

Za poštovanje specifičnosti dobijanja i izolacije čistog enantiomera, na primer, data je referenca sa odgovarajućim detaljima u WO 00/17200.

Polazna jedinjenja prikazana u šemama 1 do 3 su poznata (videti, na primer, EP-A-299470, Kaminski i saradnici, J. Med. Chem. 1985,32,876-892, 1989,32,1686-1700i 1991,34,533-541 i Angew. Chem. 1996,108,589-591) ili se ona mogu dobiti na uobičajeni način analogno poznatim jedinjenjima, na primer, prema reakcionoj šemi 6 dole.

Reakcija koja daje 8-benziloksi-6-bromimidazopiridine se izvodi na takav način koji je poznat u tehnici. Prevodjenje atoma broma u etilestarski radikal može biti izvedeno na različite načine, na primer, korišćenjem Hekove (Heck) reakcije (korišćenjem Pd(II), ugljen-monoksida i etanola) ili metilovanjem u položaju 6 (korišćenjem litijuma ili magnezijuma) i zatim sledi Grinjarova (Grignard) reakcija. Metilovanje, takodje, pruža mogućnost uvodjenja drugih željenih grupa R3b u položaj 6, na primer fluora, hlora ili karboksi grupe. Polazeći od estarske grupe, dalje, željene grupe R3b mogu biti uvodjene u položaj 6, na primer hidroksi-1-4 C-alkil radikali (povoljno hidroksimetil radikal) pomoću redukcije estarskog radikala sa litijum-aluminijum-hidridom ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil radikala (povoljno 1-4 C-alkoksimetil radikali) pomoću eterifikacije kao što je prikazano u šemi 6.

Debenzilacija / redukcija se, isto tako, izvodi na način poznat kaoper se,na primer, korišćenjem vodonik/Pd(0). Ukoliko se žele jedinjenja gde je R3b = -CO-NR31R32, odgovarajuća derivatizacija se može izvesti na načnin poznat kaoper se(prevodjenje u estra u amid) u fazi 8-benziloksi-6-etoksikarbonil jedinjenja ili nakon debenzilacije/ redukcije ili alternativno, takodje, u kasnijoj vremenskoj fazi, to jest u fazi aciloin (videti šeme 2 i 3).

Polazna jedinjenja imaju različite supstituente poznate kao Rl i R2 ili se ona mogu dobiti - na primer na osnovu šeme 6 - na poznat način prema analogiji za poznata jedinjenja. Alternativno, derivatizacija se, takodje, može izvesti u fazi jedinjenja 1. Tako je moguće, na primer, polazeći od jedinjenja u kojima je R2 = H da se dobiju jedinjenja u kojima je R2 = CH2OH (preko Vilsmajerove (Vilsmeier) reakcije i zatim redukcije) u kojima je R2 = Cl ili Br (preko hlorovanja ili bromovanja), u kojima je R2 = propinil (iz odgovarajućeg bromo jedinjenja korišćenjem Sonogašira (Sonogashira) reakcije) ili u kojima je R2 = alkoksikarbonil (iz odgovarajućeg bromo jedinjenja preko Hekovog (Heck) karbonilovanja).

Sledeći primeri služe da prikažu pronalazak u više detalja bez njihovog ograničenja. Isto tako, dalja jedinjenja formule 1, čije dobijanje nije izričito prikazano, mogu se dobiti na analogan način ili sličan načinper seza osobe koje imaju iskustvo u tehnici korišćenjem uobičajenih procesnih tehnika. Skraćenice min označavaju minut(e) i ee za "enantionerni višak".

1. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-feml-8-^ tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7]naftiridin

4,00 g (7,54 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimeitl-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(5-bromo-valeriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina se doda u rastvor 5,13 g (30,20 mmola) srebro-nitrata u acetonitrilu (100 ml) i reakciona smeša se meša u mraku u toku 20 sati na 25 °C. Kasnije se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti pomoću hromatografije (diizopropil etar / trietilamin: 9 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (1,80 g / 3,51 mmol / 47%) kao čvrsta bezbojna supstanca sa temperaturom topljenja 87,1 °C (pentan / diizopropil etar).

2. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil7-(2-metoksietoksi)-9-feml-8-(4-nitrooksi-buitriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin

1,80 g (3,48 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(4-bromo-butiriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]namridina se doda u rastvor 2,40 g (14,1 mmol) srebro-nitrata u acetonitrilu (16 ml) i reakciona smeša se meša u mraku u toku 72 sati na 25 °C. Kasnije se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti pomoću hromatografije (diizopropil etar / trietilamin: 9 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (0,60 g / 1,20 mmol / 35%) kao čvrsta bezbojna supstanca sa temperaturom topljenja 106,4 °C (diizopropil etar).

3. (7R, 8R, 9R)-2,3-dmietil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(5-nitrooksi-valeriloksi)-7H-8,9-dihidro-pirano [2,3-c] imidazo [ 1,2-a] piridin

U rastvor 2,80 g (16,66 mmola) srebro-nitrata u acetonitrilu (20 ml) se doda 2,00 g (3,76 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(5-bromo-valeriloksi)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridina i reakciona smeša se meša u mraku u toku 16 sati na 25 °C. Kasnije se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti pomoću hromatografije (diizopropil etar / trietilamin: 9 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (1,37 g / 2,67 mmol / 71%) kao čvrsta bezbojna supstanca sa temperaturom topljenja 124 °C (dietil etar).

4. (7R, 8R, 9R)-2,3-dmietil-7-(2-metoksietoksi)-9-feiul-8-(6-nitrooksi-2-oksa-kapriloksi)-7H-8,9-dim^ro-iniidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

U rastvor 3,00 g (17,7 mmola) srebro-nitrata u acetonitrilu (25 ml) se doda 1,90 g (3,20 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(6-jod-2-oksa-kapriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina i reakciona smeša se meša u mraku u toku 2 sata na 25 °C. Kasnije se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti pomoću hromatografije (diizopropil etar / trietilamin: 9 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (1,25 g / 2,36 mmol / 74%) kao čvrsta bezbojna supstanca sa temperaturom topljenja 116 °C (dietil etar).

5. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-feml-8-(4-mtrooksime 7(8,9,l(>tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

U rastvor 2,25 g (13,3 mmola) srebro-nitrata u acetonitrilu (15 ml) se doda 1,50 g (2,66 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(4-brom-metil-benziloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina i reakciona smeša se meša u mraku u toku 16 sati na 25 °C. Kasnije se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti pomoću hromatografije (diizopropil etar / trietilamin: 9 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (0,15 g / 0,27 mmol / 10%) kao čvrsta bezbojna supstanca.

<!>H-NMR (200 MHz, CDC13): 5 = 2,40 (s, 6 H), 3,25 (s, 3 H), 3,48-3,55 (m, 1 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 4,90 (dd, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 5,90 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,23 - 7,50 (m, 8 H), 7,93 (d,2H).

Intermedijari i polazna jedinjenja

A. 8-Wdroksi-2,3-dimeitl-9-(3-iteml)-7,8£

1,1 g 8-amino-7-[2,3-epoksi-l-okso-3-(3-tienil)propil]-2,3-dimetilimidazo[l,2-a]piridin se rastvori u 20 ml heksafluorizopropanola na sobnoj temperaturi, rastvarač ukloni nakon 19 sati i ostatak prečisti preko silika gela (eluent: metilen hlorid / metanol = 100 /3). 70 mg navedenog jedinjenja t.t. 222-25 °C (dietil etar) se dobija.

B. 7,8-diWdroksi-2,3-dmetil-9-(3-tiemO

50 mg 8-amino-2,3-dimetil-9-(3-tienil)-7,8,9,10-tetrahidrchimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-ona se suspenduje u 5 ml metanola i tretira sa 100 mg natrijum-borhidrida na sobnoj temperaturi uz živo mešanje. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 1 sata rastvarač ukloni u vakuumu i ostatak prelije sa slojem od 5 ml vode, podesi pH smeše na 1 sa nekoliko kapi poluzasićenog rastvora hlorovodonične kiseline i zatim podesi na pH 8 koristeći zasićen rastvor natrijum-bikarbonata, ekstrahuje tri puta sa 20 ml metilen hlorida svaki put, spojene organske faze se koncentrišu do suva i zaostali čvrsti ostatak se prečisti preko silika gela (eluent: metilen hlorid / metanol = 13 / 1). 45 mg navedenog jedinjenja t.t. 134-38 °C se dobija.

C. 2,3-drnietil-9-(3-ueml)-7,8,9,l(ketr^

2,6 g 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-itenil)-l-okso-2-propenil]imidazo[l,2-a]piridina se tretira na sobnoj temperaturi sa 20 ml vodenog rastvora 70% sumporne kiseline, izlije u ledenu vodu (100 ml) nakon 90 minuta, neutrališe sa vodenim rastvorom 6 N natrijum-hidroksida i ekstrahuje tri puta sa 50 ml metilen hlorida svaki put. Spojene organske faze se peru vodom, suše sa natrijum-sulfatom, rastvarač upari u vakuumu i zaostalo žuto ulje meša sa

15 ml dietil etra. Dobijeno žućkasto čvrsto jedinjenje se filtrira i suši u vakuumu. 1,8 g navedenog jedinjenja t.t. 176-77 °C (dietil etar) se dobija. D. 9-(3-furil)-8-Wdroksi-2,3-dimeitl-7,8,9,l^ Analogno Primeru A, 70 mg navedenog jedinjenja se dobija zagrevanjem 460 mg 8-amino-7-[2,3-epoksi-l-okso-3-(3-furil)roil]-2,3-dimeril-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-a]pirena u heksafluorizopropanolu.H-NMR (200 MHz, DMSO): 8 = 2,31 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 4,09 - 4,15 (m, 1 H), 4,62 - 4,67 (m, 1 H), 5,77 - 5,80 (d, 1 OH), 6,53 - 6,54 (m, 1 H), 6,95 - 6,98 (d, 1 H), 7,44 - 7,48 (d, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 4 H uključujući 1 NH).

E. 9-(3-fuirl)-2,3-dimeuV7,8,9,10-tefr

Analogno Primeru C, 550 mg navedenog jedinjenja se dobija tretmanom 1,5 g 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-furil)-l-okso-2-propenil]imidazo[l,2-a]pirena sa 70% sumpornom kiselinom.<!>H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 2,31 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,72 - 3,04 (m, 2 H), 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 6,54 - 6,56 (m, 1 H), 6,94 - 6,98 (d, 1 H), 7,39 - 7,43 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,55 - 7,57 (m, 1 H), 7,79 - 7,80 (d, 1 NH).

F. (7R, 8R, 9R)-8-mdroksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-2(3-dmetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-irnidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin

5 g (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin se rastvori u 40 ml 2-(2-metoksietoksi)etnolu, 3,2 g sumporne kiseline (98%) se doda i smeša zagreva na 50 °C u toku 16 sati. Sve se zatim izlije u led, 100 ml metilen hlorida se doda i smeša podesi na pH 7 korišćenjem vodenog rastvora 8 N natrijum-hidroksida. Nakon odvajanja organske faze vodena faza se ekstrahuje dva puta korišćenjem 50 ml metilen hlorida svaki put, spojene organske faze se peru sa 100 ml vode, suše sa natrijum-sulfatom i rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti preko silika gela (eluent: dietil eatar / 2-propanol = 10 / 1). 105 mg navedenog jedinjenja se dobija.<*>H-NMR (200 MHz, DMSO): 8 = 2,25 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,32 - 3,47 (m, 6 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 3,97 - 4,07 (q, 1 H), 4,44 - 4,47 (m, 2 H), 5,18 - 5,21 (d, 1 OH), 5,85 - 5,86 (d 1 NH), 6,74 - 6,78 (d, 1 H), 7,19 - 7,45 (m, 6 H). G. (7R, 8R, 9R)-8-mdroksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-2,3-dimetil-9-fenil-7(8,9,10-tefrahidnHmidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin 355 mg navedenog jedinjenja se dobija prečišćavanjem sa hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: dietil eatar / 2-propanol = 10/1) iz sirovog proizvoda iz gornje reakcije (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]-naftiridina sa 2-(2-metoksietoksi)etnolom.H-NMR (200 MHz, DMSO): 8 = 2,26 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,39 - 4,01 (m, 8 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 4,25 - 4,26 (d, 1 H), 4,45 - 4,50 (m, 1 H), 4,64 - 4,68 (d, 1 OH), 5,94 - 5,95 (d 1 NH), 6,76 - 6,79 (d, 1 H), 7,24 - 7,44 (m,6H). H. (8R, 9R)-8-hidroksi-2-meitl-9-fenil-7,8,9,l(kefr^ 30 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline se doda u kapima na sobnoj temperaturi u toku 20 minuta u 29,8 g (8R, 9R)-8-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on, rastvoren u 30 ml metanola. Smeša se meša daljih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Metanol se ukloni i pH zaostalog rastvora podesi na 10 koristeći 2 M rastvor natrijum-hidroksida. Smeša se ekstrahuje tri puta sa 30 ml dihlormetana svaki put, spojene dihlormetanske faze se peru jedanput sa 30 ml vode i organska faza suši sa magnezijum-sulfatom. Agens za sušenje se odvoji filtriranjem, filtrat se koncentriše i ostatak se vodi na kristalizaciju korišćenjem dietil etra. Kristali se filtriraju pod sniženim pritiskom i suše u vakuumu na 50 °C. 12,2 g (57% od teorijskog prinosa) navedenog jedinjenja se dobija. I. (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-feml^ 6 g (20,5 mmola) (8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]namridin-7-ona se suspenduje u 30 ml 2-propanola i 2 ml 0,3% rastvora natrijummetoksida u metanolu. 0,4 g (10,2 mmola) natrijum-borhidrida, rastvorenog u 5 ml 0,3% rastvora natrijummetoksida u metanolu se doda u kapima na 10 °C u toku 10 minuta. Reakciona smeša (suspenzija) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi (gradi se rastvor u toku ovog vremena). Reakciona smeša se doda u 90 ml vode i ekstrahuje tri puta sa 30 ml etilacetata svaki put. Spojene etilacetatne faze se peru jedanput sa vodom i koncentrišu. Ostatak se hromatografiše na silika gelu (etilacetat / 2-propanol 95:5). Proizvod razdvajanja se koncentriše i kristališe korišćenjem dietiletra. Kristali se filtriraju pod smiženim pritiskom i suše na 50 °C pod visokim vakuumom. 4,3 g (71% od teorijskog prinosa) navedenog jedinjenja t.t. 119 °C (dekompozicija) se dobija. J. (7S, 8R, 9R)- i (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrarudro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin 6 g (20,3 mmola) (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina se ubaci u 75 ml etilenglikol monometil etar na 65 °C, tretira sa 4,9 g (50,8 mmola) metansulfonske kiseline i smeša meša na 65 °C u toku 1,5 sati. Reakcioni rastvor se koncentriše na rotacionom uparivaču i ostatak tretira sa 50 ml dihlormetana i 50 ml vode. Vodena faza se podesi na pH 8 pomoću zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata, organska faza se odvoji i vodena faza ekstrahuje dva puta korišćenjem 20 ml dihlormetana svaki put. Spojene dihlormetanske faze se koncetrišu i ostatak se razdvoji pomoću hromatografije na silika gelu (etilacetat / 2-propanol / koncentrovana amonijačna voda 98:2:0,1). Pojedinačni proizvodi razdvajanja se koncentrišu i proizvodi se suše na 50 °C pod visokim vakuumom. 1,7 g (23% od teorijskog prinosa) (7S, 8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina t.t. 149-152 °C i 0,9 g (13% od teorijskog prinosa) (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina (12b) t.t. 108-110 °C se dobija.

K. (7R, 8R, 9R)-3-brom-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2^ imidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin

Suspenzija 3,30 g (5,90 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,l(>tetrahidrc-imidazo[l,2-h][l,7]natfiridina, 1,00 ml (6,00 mmola) vodenog rastvora kalijum-hidroksida (6 N) i 2,00 ml (51,40 mmola) hidrazin hidrata u metanolu se meša 60 °C u toku 4 sata. Metanol se ukloni u vakuumu i reakciona smeša razblaži sa vodom. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (toluen / dioksan / sirćetna kiselina: 8 / 1 / 1) i dobija se 1,50 g (3,47 mmola / 59%) navedenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja 153 - 154 °C (aceton).

L. (7R, 8R, 9R)-3-hlor-8-mdroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-feml-7(8,9,10-tetrahidro-iniidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

Suspenzija 0,27 g (0,53 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-hlor-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, 0,10 ml (0,60 mmola) vodenog rastvora kalijum-hidroksida (6 N) i 0,20 ml (5,14 mmola) hidrazin hidrata u metanolu se meša 60 °C u toku 4 sata. Metanol se ukloni u vakuumu i reakciona smeša razblaži sa vodom. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (toluen / dioksan / sirćetna kiselina: 8 / 1 / 1) i dobija se 0,34 g (0,88 mmola / 51%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja 123 - 126 °C (aceton).

M. (7R, 8R, 9R)-3-hlor-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-meitl-9-feml-7,8,9,10-tetrahidro-pirano [2,3-c]imidazo [ 1,2-a]piridin

Suspenzija 0,70 g (1,48 mmola) (7R, 8R, 9R)-3-hlor-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridina i 0,10 g (0,72 mmola) kalijum-karbonata u metanolu se meša 25 °C u toku 18 sati. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (etilacetat) i dobija se 0,45 g (1,16 mmola / 78%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja 146 °C (aceton).

N. (7R, 8R, 9R)-8-mdroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-mem-9-feml-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c] imidazo [ 1,2-a] piri din

Suspenzija 1,00 g (2,28 mmola) (7R, 8R, 9R)-7-(2-metoksietoksi)-2-mem-9-fenil-8-pivaloiloksi-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[2,3-c]piridina i 0,10 g (1,30 mmola) kalijum-karbonata u metanolu se meša 25 °C u toku 18 sati. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (etilacetat) i dobija se 0,55 g (1,55 mmola / 68%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca.<]>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,26 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,48 - 3,53 (m, 2 H), 3,80 - 3,96 (m, 2 H), 3,98-4,18 (m, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 5,04 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,32-7,53 (m, 5 H), 7,61 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H).

O. (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-diWdro-pirano[2,3<]irnidazo[l,2-ajpiridin

U suspenziju 0,46 g (1,43 mmola) (8R, 9R)-8-formiloksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridina u metanolu se doda 60 mg (1,50 mmola) natrijum-borhidrida i smeša se meša 25 °C u toku 1 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dihlormetan / metanol: 13 / 1) i dobija se 0,31 g (1,05 mmola / 73%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja 252 - 254 °C (aceton).

P. (7S, 8R, 9R)-7,8-dmidroksi-2-meitl-9-feml-7,8,9,l(Mefr

U na 0 °C ohladjen i mešan rastvor bromovodonične kiseline se doda 1,00 g (3,39 mmola)

(7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina. Nakon 0,5 sati reakcija se zaustavi dodavanjem leda i zasićenog vodenog rastvora amonijaka sve dok reakciona smeša ne postigne pH 9,8. Istaložena čvrsta supstanca se odvoji, pere sa vodom i suši u vakuumu na 60 °C da se dobije navedeno jedinjenje kao amorfna čvrsta supstanca.<*>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,30 (s, 3 H), 3,84 (m, 1 H), 4,34 (t, 1 H), 4,48 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,25 - 7,45 (m, 5 H), 7,56 (d, 1 H), 7,73 (d, 1

H).

Q. (7R, 8R, 9R)*hidroksi-7-metoksi-2^ h][l,7]naftiridin

U suspenziju 0,62 g (2,10 mmola) (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]namridina u dimetoksipropanu se doda 0,5 g (26,2 mmola) p-toluensulfonske kiseline u acetonu (4,0 ml). Smeša se meša u toku 6 sati na 60 °C i 96 sati na 25 °C. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dihlormetan / metanol: 100 / 3) i dobija se 0,12 g (0,34 mmola / 16%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca.<!>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,29 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 4,05 (q, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 4,47 (dd, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,19 - 7,46 (m, 5 H), 7,54 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H).

R. (7S, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2-mem-9-feml-7,8,9,10-tetram h][l,7]naftiridin

U suspenziju 0,62 g (2,10 mmola) (7S, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina u dimetoksipropanu se doda 0,51 g (26,2 mmola) p-toluensulfonske kiseline u acetonu (4,0 ml). Smeša se meša u toku 6 sati na 60 °C i 96 sati na 25 °C. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dihlormetan / metanol: 100 / 3) i dobija se 0,18 g (0,52 mmola / 25%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca.

<*>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,28 (s, 3 H), 3,30 (s, 1 H), 3,09 - 4,03 (m, 1 H), 4,06 (d, 1 H), 4,49 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,22 - 7,44 (m, 5 H), 7,54 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H).

S. (7R, 8R, 9R)-3-Mdroksimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7,8,9(10-tetrahidro-imidazo [1,2-h] [1,7] naftiridin

Suspenzija 0,60 g (1,10 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-hidroksimetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-9-pivaloiloksi-7,8,9,l(>tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina i 0,30 g (2,10 mmola) kalijum-karbonata u se meša na 90 °C u toku 2 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dihlormetan / metanol: 13 / 1) i dobija se 0,20 g (0,52 mmola / 47%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 180-183 °C (dietil etar).

T. (7S, 8R, 9R)-3-Wdroksbietil-8-rudroksi-7-(2-hidroksietoksi)-2-meitl-9-feml-7,8,9(10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin

Suspenzija 0,17 g (0,30 mmola) (7S, 8R, 9R)-10-acetil-3-hidroksimeitl-7-(2-hidroksietoksi)-2-metil-9-fenil—8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina i 0,30 g (2,10 mmola) kalijum-karbonata u aminoetanolu meša na 90 °C u toku 2 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem smeše direktno na silika gel za prečišćavanje hromatografijom na koloni (dihlormetan / metanol: 13 / 1) i dobija se 0,02 g (0,06 mmola / 19%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca.H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,29 (s, 1 H), 3,30 - 3,44 (m, 2 H), 3,46 - 3,65 (m, 2 H), 4,01 (q, 1 H), 4,47 (t, 2 H), 4,70 (d, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 7,20 - 7,43 (m, 5 H), 7,63 (d, 1 H).

U. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-mdroksi-7-(2-Wdroksietoksi)-9-feml-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin

U suspenziju 2,00 g (6,40 mmola) (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina u 2-metoksietanolu (100 ml) se doda 1,26 g (12,8 mmola) sumporne kiseline i smeša se meša u toku 3 sati na 55 °C. Uzastopno se smeša izliva u na 0 °C ohladjen vodeni rastvor natrijum-hidroksida (2N). Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom dva puta. Spojeni organski slojevi se peru sa vodom četiri puta, suše preko natrijum-sulfata i koncentrišu u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dietil etar / 2-propanol: 10 / 1) i dobija se 0,35 g (0,99 mmola / 16%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 107 - 109 °C (dietil etar).

V. (7R, 8R, 9R)-3,9-difeml-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

Suspenzija 1,14 g (2,05 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3,9-difenil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina i 2,28 g (16,5 mmola) kalijum-karbonata u aminoetanolu meša na 60 °C u toku 4 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dietil etar / petrol etar: 7 / 3) i dobija se 0,52 g (1,21 mmola / 60%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 190-192 °C (dietil etar).

W. (8R, 9R)-8-mdroksi-2-metoksimeitl-3-meitl-9-feml-7,8,9,10-tetramdrc-ird h][l,7]nafitridin-7-on

7,1 g 7-[(2R, 3S)-2,2-0-izopropiliden-3-fenilpropan-l-on-l-il]-2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina se doda u 95 ml 70% sumporne kiseline uz hladjenje ledom. Nakon kompletnog dodavanja ledeno kupatilo se ukloni i mešanje nastavi u toku 3 sata na sobnoj tempreaturi. Reakciona smeša se izlije u 200 g smrvljenog leda i pH podesi na oko 9 dodavanjem 10% rastvora natrijum-hidroksida. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom, organske faze peru sa vodom i suše preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarače upari u vakuumu i istatak ostavi da kristališe iz aceton / dietiletar i dobija se 3,2 g (65%) čvrsta supstanca sa t.t. 168 -173 °C.

X. (7R, 8R, 9R)-7,8-dimdroksi-2-metoksimeul-3-me h][l,7]naftiridin

6,0 g (8R, 9R)-8-hidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]namridin-7-ona se suspenduje u 40 ml metanola i 0,6 g natrijum-borhidrida se doda u malim porcijama u toku perioda od 30 minuta. Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi reakciona smeša se izlije u 60 ml ledene vode i 2 g amonijum-hlorida. Organski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa tri puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze se suše preko anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač upari u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: dihlormetan / metanol 100:1). KristaUzacijom iz dietiletra prinos je 4,7 g (78%) navedenog jedinjenja kao svetio braon čvrsta supstanca sa t.t. 102 -104 °C.

Y. (7S, 8R, 9R)- i (7R, 8R, 9R)-8-Wdroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimem-3-metil-9-fe 7,8,9,l(>te1xamdro-irmdazo[l,2-h][l,7]nararidm

2,0 g (7R, 8R, 9R)-7,8-dihidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina se rastvori u 50 ml 2-metoksietanola i 1 ml metansulfonske kiseline se lagano doda. Reakciona smeša se zagreva na 55 °C u toku 3 sata i uzastopno izliva u 80 ml ledene vode i 100 ml dihlormetana. Organski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa tri puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze se suše preko anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač upari u vakuumu. Dva diastereoizomera se odvajaju hromatografijom na koloni na silika gelu (eluent: dietil etar) da se dobije 850 mg (36%) (7S, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina (28a, t.t. 63 - 65 °C) i 400 mg (17%) (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2-metoksimetil-3-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina (t.t. 50 - 53 °C).

Z. (7S, 8R, 9R)- i (7R, 8R, 9R)-7-etoksi-8-hidroksi-2-metoksimetil-3-metil-9-feml-7,8,9,10-tetramdro-biidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

Navedeno jedinjenje 7S, 8R, 9R temperature topljenja 145 - 47 °C (dietil etar / aceton) i navedeno jedinjenje 7R, 8R, 9R temperaUire topljenja 188 - 90 °C se dobijaju analogno primeru Y.

AA. (8R, 9R)-8-hidroksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-diWdrc-piran-7-on[2,3-c]miidazo[l,2-a]piridm U na 0 °C ohladjenu suspenziju od 2,08 g (6,50 mmola) (8R, 9R)-8-formiloksi-2-metil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-piran-7-on[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridina u metanolu (40 ml) se doda 0,20 g (1,44 mmola) kalijum-karbonata i meša u toku 2 sata na ovoj temperaturi. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Uzastopno se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze se peru slanom vodom, suše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava kristalizacijom iz acetona i dobija se 1,50 g (5,10 mmola / 78%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 173 - 175 °C (aceton).

BB. 7-acetil-2,3-oUmetil-8-pivaloilammoimidazo[l,2-a]piridin

Živo mešan rastvor od 65,4 g 2,3-dimetil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina u 1,4 1 dietil etra se tretira u kapima na -78 °C pod zaštitom gasa argona sa 500 ml komercijalno dostupnim 1,5 molarnim rastvorom terc-butillitijuma u n-pentanu tako da temperatura ne prelazi iznad -70 °C. Smeša se zatim ohladi do -90 °C u toku 15 minuta i 54 ml acetil hlorida se doda u kapima u tamno crvenu suspenziju. Smeša se zatim ostavi da se zagreje do -40 °C (30 minuta), tretira sa 60 ml metanola, sadržaj balona se izlije u 11 ledene vode i vodena faza ekstrahuje tri puta sa 150 ml metilen hlorida svaki put. Spojene organske faze se peru tri puta sa 100 ml vode svaki put, suše preko natrijum-sulfata i rastvarač upari u vakuumu. Ostatak se prečišćava na silika gelu (eluent: etilacetat / petrol etar = 3/ 7). 23,2 g navedenog jedinjenje se dobija.

CC. 7-acetil-8-amino-2,3-đimetilirddazo[l,^

Ohladjen rastvor od 80,4 g 7-acem-2,3-dimem-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina u 720 ml metanola se tretira sa 496 ml koncentrovane sumporne kiseline i zagreva uz refluks u toku 2,5 sati. Smeša se zatim izlije u 1 1 ledene vode, 400 ml metilen hlorida se doda i smeša podesi na pH 7 sa 10 N rastvorom natrijum-hidroksida uz hladjenje. Nakon faze odvajanja, vodena faza se ponovo ekstrahuje dva puta sa 300 ml metilen hlorida svaki put, organske faze se spoje i peru sa 1 1 vode, suše preko natrijum-sulfata i rastvarač upari u vakuumu. Čvrsti ostatak se prečišćava na silika gelu (eluent: etilacetat). 22,5 g navedenog jedinjenje t.t. 195 - 97 °C (dietil etar) se dobija.

DD. 8-arnmo-2,3-dmietil-7-[3-(3-iteml)-l-oksc-2-propenil]miidaz^

Smeša od 5 g 7-acetil-8-amino-2,3-dimeitlimidazo[l,2-a]piridina, 2,9 g tiofen-3-karboks-aldehida, 1,6 g natrijum-hidroksida i 100 ml etanola se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Zatim se koncentriše u vakuumu na polovini zapremine, izuje u 100 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum-horida i tri puta sa 100 ml metilen hlorida svaki put. Spojene organske faze se peru sa malo vode, rastvarač upari u vakuumu i ostatak se izmeša u etil etru. Nakon filtriranja i sušenja u vakuumu 4,6 g navedenog jedinjenja se dobija.

EE. 8-arnmch7-[2,3-epoksi-l-okso-3-(3-tienil)propil]-2,3-dimetilirmdazo[

Suspenzija od 2,6 g 8-amino-2,3-dimeitl-7-[3-(3-tienil)-l-okso-2-propenil]imidazo[l,2-ajpiridina u 80 ml etanola se tretira sukcesivno sa 5,2 ml 6 N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i 5 ml 30% vodenog rastvora vodonik-peroksida, meša na sobnoj temperaturi u toku 48 sati, izlije u 200 ml ledene vode i podesi pH na 7-8 sa polu zasićenim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša se zatim ekstrahuje tri puta sa 100 ml dihlormetana svaki put, organske faze se spoje i peru jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum-tiosulfata i jedanput sa 100 ml destilovane vode, rastvarač upari u vakuumu i ostatak se prečišćava na silika gelu (eluent: metilenhlorid / metanol = 100 / 3). 1,2 g navedenog jedinjenje t.t. 186 - 89 °C (dietil etar) se dobija.

FF. 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-mril)-l-oksc-2-propeml]miidazo[l,2-a]pirid

4,6 g navedenog jedinjenja se dobija reakcijom 5 g 7-acetil-8-amino-2,3-dimetiUmidazo[l,2-ajpiridina sa 2,9 g furan-3-karbaldehida analogno Primeru DD.

GG. 8-arnmo-7-[2,3-epoksi-l-oksc-3-(3-furil)pro^

[l,2-a]piridin

Analogno Primeru EE, 0,7 g navedenog jedinjenja se dobija reakcijom 2,4 g 8-amino-2,3-dimetil-7-[3-(3-furil)-l-okso-2-propenil]imidazo[l,2-a]piridina sa vodonik-peroksidom (30% vodeni).

HH. 2-metil-6,7-dimdro-5H-irnidazo[ 1,2-a]piridin-8-on

60 g 8-benziloksi-2-metilimidazo[l,2-a]piridina (Kaminski i saradnici, J. Med. Chem. 1985,28,876 - 892) se hidrogenuje na Pd-ugljeniku u 400 ml metanola na pritisku vodonika od 55 bara i 70 °C. Nakon potpune hidrogenacije karalizator se filtrira i filtrat koncentriše. Ostatak (38 g) se prebaci u dihlormetan i rastvor tretira u porcijama na sobnoj temperaturi sa mangan-dioksidom (109,5 g). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 22 sata i zatim filtrira groz silika gel. Filtrat se koncentriše do ostatka i kristališe sušenjem u vakuumu na 60 °C. 25,13 g (66% od teorijskog prinosa) navedenog jedinjenja se dobija.

II. (8R, 9R)-8-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-m^ h][l,7]naftiridin-7-on

19,4 g (128,3 mmola) 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-ona, 42,07 g (130,2 mmola) etil(2R, 3R)-3-amino-2-(terc-butilmetilsilanoksi)-3-fenilpropionata i 0,65 g p-toluensulfonske kiseline monohidrata se zagreva uz ključanje pod refluksom u vodenom separatom u toku 1,5 sati u 100 ml apsolutnog toluena. Rastvor se ohladi do sobne temperature i tretira sa 100 ml apsolutnog tetrahidrofurana. 154 ml 2M LDA (litijum-diizopropilamida) rastvora (THF) se zatim doda u kapima u reakcioni rastvor, koji se hladi do -25 °C. Nakon što je LDA dodat ostavi se temperatura da porase do 0 °C i smeša se meša na 0 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša se pere jedanput na sobnoj temperaturi sa 200 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida, jedanput sa 50 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida i jedanput sa vodom. Organske faze koncentrišu i hromatografišu na silika gelu (petrol etar / etilacetat 2:1). Koncentrovane frakcije proizvoda se suše u visokom vakuumu. 50,8 g (97% prinosa u odnosu na teorijski) navedenog jedinjenja se dobija.

JJ. (8R, 9R)-8-(terc-butildmeitlsilanoksi)-2-metik h][l,7]naftiridin-7-on

50,7 g (123,8 mmola) (8R, 9R)-8-(terc-butildimetilsilanoksi)-2-metil-9-fenil-5,6,7,8,9,10-heksahidro-imidazo[l,2-h][l,7]nafitridin-7-ona se tretira u porcijama na 5 °C - 10 °C sa 35,6 g (153,5 mmola) 2,3-dihlor-5,6-dicijano-p-benzohinona. Nakon kraja dodavanja reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 150 ml rastvorom natrijum-hidroksida, faze odvoje i ekstrahuju sa 150 ml toluena i spojenetoluenske faze peru sa 150 ml vode. Organske faze se koncentrišu i ostatak suši preko noći u visokom vakuumu. Čvrsti kristali dobijeni na ovaj način se izmešaju u diizopropil etru, filtriraju i suše u vakuumu na 50 °C. 10,1 g (20% prinosa u odnosu na teorijski) navedenog jedinjenja se dobija.

KK. (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3,9-difenil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

2,61 g (4,67 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, 0,63 g (5,14 mmola) fenilborne kiseline,

0,89 g (15,4 mmola) KF (sprej sušenje), 0,14 g (0,15 mmola) Pd2(dba)3, 0,07 g (0,36 mmola / 10 težinskih % rastvora u heksanu)P(t-Bu)3i THF (30 ml) se doda u Šlenk (Schlenk) cev pod argonom. Nakon toga cev se evakuiše i ponovo napuni sa argonom u tehnici zamrzavanje-pumpanje-odmrzavanje ciklusima tri puta. Reakciona smeša se meša pod argonom u toku 2 sata na 25 °C. Zatim se reakciona smeša razblaži dodavanjem etilacetata i zatim filtrira kroz silika gel. Koncentrovani sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (dietil etar / petrol etar: 6 / 4) o dobija se 1,80 g (3,24 mmola / 70%) navedenog jedinjenja kao amorfna bezbojna čvrsta supstanca.H-NMR (200 MHz, [Dg] DMSO): 5 = 1,20 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,40 - 3,57 (m, 2 H), 3,88 (t, 2 H), 4,64 (d, 1 H), 5,35 (t, 1 H), 5,83 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,10 - 7,30 (m, 5 H), 7,41 - 7,68 (m, 5 H), 8,24 (d, IH).

LL. (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-meitl-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetraMdro-irnidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

U na 0 °C ohladjen rastvor od 2,20 g (4,60 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2h][l,7]naftiridina, u etanolu (20 ml) se doda 0,84 g (4,60 mmola) NBS i smeša meša u toku 1 sata. Nakon toga reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i zatim ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava kristalizacijom (cikloheksan) i dobija se 1,60 g (2,86 mmola / 62%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 166 - 167 °C (cikloheksan).

MM. (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-brom-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-8-pivaloiloksi-7,8)9)10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin

U na -30 °C ohladjen rastvor od 7,40 g (17,6 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-7-hidroksi-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, u dihlormetanu (25 ml) i N-metil-pirolidona (25 ml) se doda 4,00 g (19,3 mmola) metoksieitltriflata i 1,40 g (35,2 mmola) natrijum-hidrida i smeša meša daljih 2 sata na ovoj temperaturi. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Zatim se smeša ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava kristalizacijom (etilacetat / cikloheksan / trietilamin: 5 / 4 / 1) i dobija se 7,50 g (15,63 mmola / 89%) navedenog jedinjenja kao žuta amorfna čvrsta supstanca.<!>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 5 = 1,19 (s, 9 H), 2,15 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,45 - 3,57 (m, 2 H), 3,83 - 3,93 (m, 2 H), 4,60 (d, 1 H), 5,31 (t, 1 H), 5,79 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,20 (s,5 H),7,74 (s, IH), 8,43 (d, IH).

NN. (7R, 8R, 9R)4aacem-3-hlor-7-(2-metoksietoksi)-2-meitl-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin

U na 0 °C ohladjen rastvor od 1,00 g (2,10 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-7-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,lC^tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]namridin u etanolu (20 ml) se doda 0,28 g (2,10 mmola) NCS i smeša meša u toku 2 sata. Nakon toga reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (etilacetat / cikloheksan: 1 / 1) i dobija se 0,89 g (1,73 mmola / 82%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 167-170°C (cikloheksan).

OO. (7R, 8R, 9R)-10-acetil-3-brom-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7-pivaloiloksi-7(8(9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin

U na 0 °C ohladjen rastvor od 0,40 g (0,83 mmola) (7R, 8R, 9R)-10-acetil-8-(2-metoksietoksi)-2-metil-9-fenil-7-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina u etanolu (5 ml) se doda 0,15 g (0,83 mmola) NBS i smeša meša u toku 1 sata. Nakon toga reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (etar / trietilamin: 95 / 5) i dobija se 0,30 g (0,53 mmola / 65%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca. ^-NMR (200 MHz, [Dg] DMSO): 5 = 0,96 (s, 9 H), 2,09 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,40 - 3,53 (m, 2 H), 3,69 - 3,98 (m, 2 H), 4,23 (t, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,16 (s, 5 H), 8,18 (d, 1 H).

PP. (7R, 8R, 9R)-10-aceitl-7-Wdroksi-2-metil-8-piva^^ imidazo[ 1,2-h] [1,7]naftiridin

U na 0 °C ohladjenu suspenziju od 5,00 g (11,9 mmola) (8R, 9R)-10-acetil-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-ona u 2-propanolu se doda 1,60 g (23,80 mmola) natrijum-cijanoborhidrida, metiloranž (0,5 ml / etanolski rastvor) i etanolska hlorovodonična kiselina sve dok boja rastvora je postane crvena. Ova smeša se meša daljih 2 sata na 0 °C. Nakon toga reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu i dobija se 4,90 g (11,6 mmola / 98%) navedenog jedinjenja kao amorfna čvrsta supstanca.<!>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 5 = 1,21 (s, 9 H), 2,11 (s, 3 H), 2,37 (s, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 5,04 - 5,10 (m, 1 H), 5,66 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,17 (s, 5 H), 7,74 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H).

QQ. (8R, 9R)-10-acem-2-mem-9-feml-8-pivaloil^^^ naftiridin-7-on

U na 0 °C ohladjen rastvor od 7,00 g (18,5 mmola) (8R, 9R)-2-metil-9-fenil-8-pivaloiloksi-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-ona u toluenu (70 ml) se doda 4,10 g (55,5 mmola) acetil-hlorida i 7,70 ml (55,5 mmola) trietilamina i reakciona smeša se meša u toku 1 sata na 0 °C. Nakon toga doda se daljih 4,10 ml (55,5 mmola) acetil-hlorida i 7,70 ml (55,5 mmola) trietilamina u reakcionu smešu i zagreje se do 25 °C i meša na ovoj temperaturi u toku 1 sata. Zatim se reakcija zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Ova smeša se ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod kristališe iz dietil etra i dobija se 5,4 g (12,7 mmola / 70%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 168 - 169 °C (dietil etar).

RR. 2-metil-7[(2R, 3S)-2,3-0,0-izopropiUden-3-fenilpropan-l-on4-il]-6,7-dihidrc>5H-imidazo-8-imidazo[l,2-a]piridin-8-on

U suspenziju od 5,00 g (33,3 mmola) 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-ona u THF (100 ml) se dodaje u kapima na 10 °C 35,0 ml (IM u THF / 35,0 mmola) NaHDMS i 4,90 ml (35,0 mmola) trietilamina. Reakciona smeša se meša u toku 1 sata. Nakon toga smeša se ohladi do -78 °C i 8,42 g (35,0 mmola) (2R, 3S)-2,3-0,0-izopropiliden-3-fenilpropionil hlorida se doda lagano. Reakciona smeša se meša u toku 2 sata izmedju -70 i -60 °C i zagreje do 25 °C i ponovo meša 4 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Ova smeša se ekstrahuje dva puta sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi se peru sa slanom vodom, suše preko natrujum-sulfata i upare u vakuumu. Sirovi proizvod se filtrira preko silika gela. Proizvod frakcionisanja se koncentriše u vakuumu i kristališe iz dietil etra i dobija se 6,10 g (17,2 mmola / 51%) navedenog jedinjenja kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 126 °C (dietil etar).

SS. 2-metil-7[(2R, 3S)-2,3-0,0-izopropmden-3-fenilpropan-l-on-l-il]-irmdazo-8-mTidazo[l,2-a]piridin-8-ol

Smeša od 20,5 g (57,8 mmola) 2-meui-7[(2R, 3S)-2,3-0,0-izopropiliden-3-fenilpropan-l-on-l-il]-6,7-dihidro-5H-imidazo-8-imidazo[l,2-a]piridin-8-ona i 14,2 g (57,8 mmola) hloranila u dioksanu (200 ml) se meša u toku 40 sati na 50 °C. Nakon toga rastvarač se upari u vakuumu i sirova smeša se prečisti hromatografijom na koloni (toluen / dioksan / sirćetna kiselina: 8/1/1). Proizvod frakcionisanja se koncentriše u vakuumu i kristališe iz 2-propanola i dobija se navedeno jedinjenja kao svetio žuta čvrsta supstanca 4,40 g (12,5 mmola / 21%) sa temperaturom topljenja od 229 °C (2-propanol).

TT. 2-metoksikarbonil-3-metil-8-pivaloilarrimomiidazo[l,2-a]piridin

U rastvor koji se meša od 30 g 2-amino-3-pivaloilaminopiridina u 300 ml suvog tetrahidrofurana se doda u kapima pod argonom 40 g metilestar 3-brom-2-oksobutanoične kiseline. Braon rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Dobijena suspenzija se izlije u smešu ledene vode i etilacetata i smeša se neutrališe dodavanjem rastvora 10 M natrijum-hidroksida. Organska faza se odvoji i vodeno sloj ekstrahuje dva puta sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi se peru sa vođom i suše preko natrujum-sulfata. Rastvarač se upare u vakuumu i plavo obojeni ostatak prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela i dobija se 35 g (78%) navedenog jedinjenja kao svetio braon čvrsta supstanca (t.t. 132 °C).

UU. 2-bidroksimetil-3-metil-8-pivdoilammoirnidazo [ 1,2-a] piridin

U rastvor od 36,6 g 2-metoksikarbonil-3-metil-8-pivaloilamino[l,2-a]piridina u 400 ml suvog tetrahidrofurana se doda 5,5 g litijum-aluminijum-hidrida na sobnoj temperaturi u toku perioda od 1 sata. Reakciona smeša se zatim pažljivo hidrolizuje sa 15 ml vode i 16 ml 15% rastvorom natrijum-hidroksida. Talog se ukloni filtrecijom i pere sa tetrahidrofuranom. Filtrat se pere sa 100 ml zasićenog rastvora amonijum-hlorida i koncentriše u vakuumu. Ostatak se rastvori u 400 ml tetrahidrofuran / toluen 1:1 (v/v) i rastvarač odestiliše na 80 °C. Talog se filtrira i suši u vakuumu i prinos je 27,2 g (83%) navedenog jedinjenja (t.t. 186 -187 °C).

W. 2-hlormeitl-3-mem-8-pivaloilammoimidazo [ 1,2-a]piridin

U suspenziju koja se meša od 13 g 2-hidroksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina u 500 ml suvog dihlormetana se doda u kapima rastvor od 6,5 g tionil-hlorida u 50 ml suvog dihlormetana na 0-5 °C i dobija se bistar žuti rastvor. Nakon 2 sata reakciona smeša se hidrolizuje dodatkom 200 ml zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata uz hladjenje. Dobijena smeša se prebaci u levak za odvajanje i mućka živo. Organski sloj se odvoji, pere sa vodom i suši preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač se ukloni u vakuumu i dobija se 12,7 g (92%) navedenog jedinjenja (t.t. 168 °C).

WW. 2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilammoirnidazo [ 1,2-a]piridin

Rastvor od 12,8 g 2-hlormetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina u 600 ml suvog metanola se zagreva uz refluks 5 sati. Reakciona smeša se koncentriše u vakuumu do polovine zapremine. Nakon dodatka 200 ml zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Organska faza se pere i suši preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanjem rastvaraša u vakuumu prinos je 12,5 g (99%) navedenog jedinjenja (t.t. 104 °C).

XX. 7-[ (2R, 3S)-2,3-0-izopropih^en-3-femlpropan-l-on4-il]-2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo [ 1,2-a] piridin

60 ml terc-butil-litijum rastvora (1,5 M u n-pentanu) se doda u kapima u 50 ml anhidrovanog dietil etra na -90 °C uz uklanjanje vlage pod atmodferom argona. Rastvor od 11,0 g 2-metoksimetil-3-metil-8-pivaloilaminoimidazo[l,2-a]piridina u 220 ml anhidrovanog dietil etra se doda na takav način da se temperatura održava na -90 do -95 °C. Nakon 15 minuta rastvor od 21,7 g metil(2R, 3S)-2,3-0-izopropiliden-3-fenilpropionata u 20 ml diettil etra se doda brzo (za oko 1 minut). Nakon kompletnog dodavanja kupatilo za hladjenje se ukloni. Kada se dostigne unitrašnja temperatura od -35 °C 40 ml metanola se doda. Smeša se prebaci u levak za odvajanje i razblaži sa 700 ml vode. Nakon odvajanja organskog sloja vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa dietil etrom. Spojene organske faze se peru sa vodom, suše preko anhidrovanog natrijum-sulfata u upare u vakuumu. Ostatak se prečisti na silika gelu (eluelnt: dietil etar) i proizvod frakcionisanja ovako dobijen dalje se prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluent: acetonitril). Ostatak se ponovo upari dva puta sa acetonitrilom i dihlormetanom i suši u vakuumu i prinos je 8,6 g (45%) navedenog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca (t.t. 50 - 52 °C).

YY. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimeul-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(5-brom-valeroksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftiri din

10,0 g (55,8 mmola) 5-bromvalerične kiseline i 9,13 g (56,3 mmola) N,N'-karbonil-diimidazola se meša u THF u toku 3 sata na 40 °C. Zatim se 10,0 g (27,2 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimeitl-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,l(>tetrahidro-imidazo-[l,2-h][l)7]-naftiridina i 8,33 ml (55,8 mmola) l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-ena doda na 25 °C i smeša meša u toku daljih 2 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora vodonik-karbonata. Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom tri puta i spojeni organski slojevi se koncentrišu u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (dihlormetan / metanol: 100 / 3 do 13 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (9,60 g / 18,1 mmol / 66%) sa temperaturom topljenja od 98,6 °C (diizopropil etar).

ZZ. (7R, 8R, 9R)-2,3-dmietil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(4-brom-butiriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridin

10,0 g (56,0 mmola) 5-brombuterne kiseline i 9,70 g (56,0 mmola) N,N'-karbonil-diimidazola se meša u THF u toku 3 sata na 40 °C. Zatim se 10,0 g (27,2 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo-[l,2-h][l,7]-naftiridina i 8,70 ml (56,0 mmola) l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-ena doda na 25 °C i smeša meša u toku daljih 2 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora vodonik-karbonata. Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom tri puta i spojeni organski slojevi se koncentrišu u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (dihlormetan / metanol: 100 / 3 do 13 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (2,15 g / 4,16 mmol / 15%) sa temperaturom topljenja od 114,4 °C (diizopropil etar).

AAA. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(5-brom-valeroksi)-7,8>9,10-tetrahidro-pirano [2,3-c] inidazo [ 1,2-a]piridin

3,33 g (18,2 mmola) 5-bromvalerične kiseline i 3,04 g (18,2 mmola) N,N'-karbonil-diimidazola se meša u THF u toku 3 sata na 30 °C. Zatim se 3,29 g (8,90 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[l,2-a]imidazo-[l,2-a]piridina i 2,77 ml (18,2 mmola) l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-ena doda na 25 °C i smeša meša u toku daljih 2 sata. Reakcija se zaustavi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora vodonik-karbonata. Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom tri puta i spojeni

organski slojevi se koncentrišu u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (dihlormetan / metanol: 100 / 3 do 13 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca (3,88 g / 7,30 mmol / 82%) sa temperaturom topljenja od 134 - 136 °C (dihlormetan / metanol).

AAB. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-feml-8-(6-jod-2-oksa-kapriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7] naftiridin

U rastvor od 2,00 g (4,00 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(6-hlor-2-oksa-kapriloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imida2o[l,2-h][l,7]naftiridina u acetonu doda se 7,50 g (37,90 mmola) natrijum-jodida i smeš meša u toku 56 dana na 25 °C. Zatim se smeša koncentriše u vakuumu i prečisti hromatografski (dihlormetan / metanol: 100 / 3) i dobija se navedeno jedinjenje (1,95 g / 3,28 mmol / 82%) kao higroskopni oblik.

MS (MeOH / H20 / HCOOH : 80/20/0,1, +, ESI): m/z (%) = 594 (55) [M+H]

AAC. (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-8-(6-hlor-2-oksa-kapriloksi)-7,8,9,l()-tetraWdro-iimdazo[l,2-h][l,7]namridin

U rastvor od 5,00 g (13,6 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, 5,8 ml (42,00 mmola) trietanolamina i 0,17 g (1,40 mmola) dimetilpiridina u dihlormetanu (50 ml) se doda 3,82 ml (27,2 mmola) 4-hlor-butilhloroformat i reakciona smeša meša u toku 18 sati na 25 °C. Zatim se smeša izlije u led i ekstrahuje sa dihlormetanom dva puta. Spojeni organski slojevi se koncentrišu u vakuumu i sirovi proizvod prečisti hromatografski (etilacetat / petrol etar: 1 / 1) i dobija se navedeno jedinjenje (3,30 g / 6,57 mmol / 48%) kao bezbojna čvrsta supstanca sa temperaturom topljenja od 123,5 °C (etilacetat / petrol etar).

AAD. (7R, 8R, 9R)-2,3-dmetil-7-(2-metoksietoksi)-9-feml-8-(4-brorrimetil-benziloksi)-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo [ 1,2-h] [1,7]naftiridin

U rastvor od 5,00 g (13,6 mmola) (7R, 8R, 9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[l,2-h][l,7]naftiridina, 4,46 ml (32,00 mmola) trietilamina i 0,17 g (1,40 mmola) dimetilpiridina u dihlormetanu (50 ml) se doda na -10 °C 4,60 g (16,0 mmola) 443rommetilbenzoil bromida i reakciona smeša meša u toku 1 sata na -5 °C. Zatim se smeša izlije u led i ekstrahuje sa dihlormetanom dva puta. Spojeni organski slojevi se peru sa zasićenim rastvorom NaHCG"3, koncentrišu u vakuumu i sirovi proizvod prečisti hromatografski (dihlormetan / metanol: 100 / 3) i dobija se navedeno jedinjenje (3,00 g / 5,31 mmol / 39%) kao bezbojna čvrsta supstanca.

<*>H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): 8 = 2,34 (d, 6 H), 3,07 - 3,30 (m, 5 H), 3,36 - 3,46 (m, 1 H), 4,72 - 4,80 (m, 3 H), 4,92 (m, 1 H), 5,68 (t, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 3 H), 7,80 -7,87 (m,2H).

Komercijalna upotrebljivost

Jedinjenja koja imaju formulu 1 i njihove soli imaju farmakološke osobine koje ih čine komercijalno upotrebljivim. Posebno, ona se mogu okarakterisati, sa jedne strane, kao kisele pumpe antagonista (APAs) sa manje neželjenih efekata koji su poznati za APAs koje imaju sličnu strukturu. Sa druge strane, ona se mogu okarakterisati kao jedinjenja sa značajnom aktivnošću protiv Helicobacter bakterija sa manje neželjenih efekata koji se javljaju kod jedinjenja sa ovakvom aktivnošću. Dalje, jedinjenja formule 1 mogu biti okarakterisana - na osnovu njihove NO (nitro oksid) aktivnosti za otpuštanje - kao jedinjenja sa antobakterijskom aktivnošću kod kojih je efekat protov Helicobacter bakterija sinergistički povećan na račun inhibicije aktivnosti želudačne kiseline kod ovih jedinjenja.

Jedinjenja formule 1 pokazuju značajnu inhibiciju želudačnog lučenja i izvanredne želudačne i crevne zaštitne aktivnosti kod toplokrvnih životinja, posebno ljudi. Jedinjenja prema ovom pronalasku imaju jasnu visoku selektivnu akciju, produžno delovanje akcije i posebno dobru ulaznu aktivnost, odsustvo neželjenih efekata i veliku terapeutsku širinu. Dalje, odlična aktivnost jedinjenja formule 1 i njihovih soli protiv Heliobacter bakterija dozvoljava njihovu primenu u humanoj medicini kao aktivnih jedinjenja za tretman oboljenja koja se zasnivaju na Heliobacter bakterijama.

"Zeludačna i crevna zaštita" u ovom smislu se podrazumeva da označava sprečavanje i tretman želudačno-crevnih oboljenja, posebno želudačno-crevnih zapaljivih oboljenja i lezija (kao što su, na primer, želudačni čirevi, peptični čirevi, uključujući krvarenje peptičnih čireva, duodenalni čirevi, gastritis, povećana kiselina ili lekovima izazvana funkcionalna dispepsija) koja može biti prouzrokovana, na primer, mikroorganizmima (to jest, Heliobacter pylori), bakterijskim toksinima, lekovima (to jest, nekim antizapaljivim i antireumatskim, kao što u NSAIDs i COX-inhibitori), hemikalijama (to jest etanolom), želudačnom kiselinom ili stresnim situacijama. "Zeludačna i crevna zaštita" se podrazumeva da uključuje, prema opštem saznanju, oboljenja želuca i jednjaka (GERD), sa simptomima koji su uključeni ali nisu ograničena njima, gorušica i/ili povraćanje kiseline.

Sa njihovim odličnim osobinama jedinjenja prema pronalasku iznenadjujuće pokazuju da su jasno u prednosti u odnosu na jedinjenja poznata iz predhodne prakse u različitim modelima u kojima antičirne i antisekretne osobine su odredjivane. Na osnovu ovih osobina jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljie soli su izvanredno pogodne za upotrebu u ljudskoj i veterinarkoj medicini, u kojoj se upotrebljavaju, posebno, za tretman i/ili sprečavanje oboljenja stomaka i/ili creva.

Pronalazak se tako dale odnosi na postupak za tretman kod sisara, posebno ljudi, koji pate od oboljenja koja su zasnovana na povećanoj kiselini u stomaku i/ili prisustva Heliobacter bakterija. Postupak uključuje uzimanje od strane obolelih jedinki terapeutski efikasne i farmaceutski prihvatljive količine jednog ili više jedinjenja formule 1 i/ili njihovih faramceutski prihvatljivih soli.

Pronalazak se, dalje, odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove faramaceutski prihvatljive soli za upotrebu u tretmanu oboljenja koja se zasnivaju na povešanoj kiselini u stomaku i/ili prisustvo Heliobacter bakterija.

Pronalazak, takodje, uključuje upotrebu jedinjenja formule 1 i njihove faramaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenata koji se koriste za kontrolu ovih oboljenja koja se zasnivaju na povećanoj kiselini u stomaku i/ili prisustvo Heliobacter bakterija.

Pronalazak se, dalje, odnosi na medikamente za kontrolu Heliobacter bakterija koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Od Heliobacter vrsta, protiv kojih jedinjenja formule 1 pokazuju aktivnost, vrsta Heliobacter pilori može da se pomene posebno.

Dalji predmet pronalaska su dakle jedinjenja prema pronalsku za upotrebu u tretmanu i/ili sprečavanje gore pomenutih oboljenja.

Pronalazak, isto tako, uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju medikamenata koji se koriste za tretman i/ili sprečavanje gore pomenutih oboljenja.

Pronalazak, dalje, uključuje upotrebu jedinjenja prema pronalasku za tretman i/ili sprečavanje gore pomenutih oboljenja.

Dalji predmet pronalska su medikamenti koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule 1 i/ili njihove farmaceurski prihvatljive soli.

Medikamenti su dobijeni pomoću postupka koji su poznatiper seza osobe koje imaju iskustvo u tehnici. Kao farmaceutski aktivna jedinjenja u medikamentima (= aktivna jedinjenja) prema pronalasku se upotrebljavaju bilo kao takva ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim prihvatačima ili nosačima za oblik tableta, presvučenih tableta, kapsula, supozitorija, krpica (to jest kao TTS), emulzija, suspenzija ili rastvora, aktivno jedinjenje sadrži povoljno izmedju 0,1 i 95% i ukoliko je moguće da se učini odgovarajući izbor prihvatača i nosača za dobijanje farmaceutskog oblika za uzimanje tačno pogodnog izbora za aktivno jedinujenje i/ili za željeni početak akcije i/ili trajanje akcije (to jest, odloženo otpuštanje ili ulazni oblik).

Osobe koje imaju iskustvo u tehnici na osnovu njihovog / njenog ekspertskog znanja ili sredstava koje su pogodne za pravljenje željenih faramaceutskih formulacija. Uz dodatak za rastvarače, formirače gela, osnove za supozitorije, nosače tableta i druge nosače aktivnog jedinjenja moguće je da se upotrebe, na primer, antioksidansi, disperzanti, emulgatori, antipenušavci, korektori ukusa, konzervansi, razblaživači, boje ili posebno propustivači pokretača i kompleksirajući agensi (to jest ciklodekstrini).

Aktivna jedinjenja mogu da se uzimaju oralno, kao umetak ili potkožno.

Uopšteno, dokazano je u humanoj medicini da se uzima aktivno jedinjenje (a) u slučaju oralnog uzimanja u dnevnoj dozi otprilike 0,01 do otprilike 20, poželjno 0,05 do 5, posebno 0,1 do 1,5 mg/kg telesne težine ukoliko je odgovarajuće u broju, poželjno, 2 do 4 pojedinačne doze za koje se očekuje da daju željeni rezultat. U slučaju tretmana sa umecima slično ili (u posebnom slučaju intravenozno uzimanje aktivnih jedinjenja) kao pravilo manje doze mogu da se upotrebe. Bilo koja osoba sa iskustvom može lako da odredi optimalnu dozu i način uzimanja aktivnih jedinjenja potrebnih za svaki slučaj na osnovu njegovog / njenog ekspertskog znanja.

Ukoliko jedinjenja prema pronalasku i/ili njihove soli se koriste za tretman gore pomenutih oboljenja faramceutsko dobijanje može, takodje, sadržati jedno ili više faramaceutski aktivnih jedinjenja koja se sastoje iz drugih farmaceutskih grupa. Primeri koji mogu da se pomenu su: transkvilizeri (za primer iz grupe koja sadrži benzodiazepine, to jest, diazepam), spazmolitici (to jest, bletamiverin ili kamilofin), antiholinegetici (to jest, oksifenciklmin ili fenkarbamid), lokalni anestetici (to jest, tetrakain ili prokain) i opcionalno, takodje, enzimi, vitamini ili amino kiseline.

Posebno može biti istaknuto u vezi ovoga daje kombinacija jedinjenja prema pronalasku sa farmaceuticima koji inhibiraju izlučivanje kiseline, kao što su, na primer, H2blokatori (to jest, cimetidin, ranitidin) ili H+/K+ ATPaza inhibitori (to jest, omeprazol, lansoprazol, rebeprazol i, posebno, pantoprazol) ili dalje sa želudačnim antagonistima sa ciljem povećanja glavne akcije u dodatku ili superdodatku osetljivosti i/ili elininisanju ili smanjivanju neželjenih efekata ili dalje kombinacije sa antibakterijski aktivnim supstancama (kao što su, na primer, cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili, alternativno, soli bizmuta) za kontrolisanje Heliobacter pvlori. Antibakterijska aktivna kombinacija jedinjenja, koja mogu da se pomenu su, na primer, mezociklin, ampicilin, amoksicilin, cefaloksitin, cafataksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (to jest, klaritromicin + metronidazol).

U pogledu odličnih zaštitnih akcija želuca i i creva, jedinjenja formule 1 su pogodna za slobodne ili vezane kombinacije sa takvim medikamentima (to jest, pouzdana antizapaljiva i antireumatska, kao što je NSAIDs) koji su poznati da imaju pouzdanu crevnu potentnost. Dalje, jedinjenja formule 1 su pogodna za slobodnu ili vezanu kombinaciju sa raznovrsnim modifikovanim lekovima.

Farmakologija

Odlična gastrična zaštitna akcija i inhibicija želudačnog izlučivanja jedinjenja prema pronalasku mogu biti prikazana u istraživanjima na eksperimentalnom modelu životinja. Jedinjenja prema pronalasku ispitivana na modelu pomenutim gore su potvrdjena u brojnim primerima koji odgovaraju brojevima ovih jedinjenja u primerima.

Testiranja akcije inhibiciie sekreta na prelivenom stomaku pacova

U tabeli A dole utkaj jedinjenja prema pronalasku nakon intravenoznog davanja je prikazan na simulaciji izlučivanja kiseline sa pentagastrinom na prelivenom stomaku pacova in vivo.

Metodologija

Trbuh anezteziranog pacova (CD pacov, ženka, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) je otvoren nakon traheotomije što znači sredinom gornjeg trbušnog reza i PVC kateter je pričvršćen transoralno u jednjak i dalje kateter ide preko donjeg otvora želuca tako da krajevi cevi upravo prolaze u želudaččnu zapreminu. Kateter vodi iz donjeg otvora želuca napolje kroz otvorenu stranu u desnom trbušnom zidu. Nakon celokupnog ispiranja (oko 50 - 100 ml) vreli fiziološki NaCl rastvor na 37 °C se kontinualno propušta kroz stomak (0,5 ml / min, pH 6,8 - 6,9, Braun - Unita I). pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; § = 5 mm, Metrohm) i sa titracijom pomošu sveže pripremljenog 0,01 N NaOH rastvora podesi do pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) i izlučena HC1 se odredjuje u efluentu u svakom slučaju koja se sakuplja u intervalima od 15 minuta.

Gastrično izlučivanje se stimuliše preko kontinuanog prelivanja od 1 p.g / kg (= 1,65 ml / h) sa i.v. pentagastrina (leva femoralna vena) oko 30 minuta nakon kraja operacije (to jest, nakon uzimanja 2 predhodne frakcije) Supstance koje se testiraju se uzimaju intraduodenalno u 2,5 ml / kg tečne zapremine 60 minuta nakon početka pentagastrinske kontinualne infuzije.

Telesna temperatura životinja se održava konstantno na 37,8 - 38 °C pomoću infracrvenog zračenja i jastučića sa zagrevanjem (automatski, povremene kontrola koja podrazumeva rektalne senzore temperature).

Claims

1. Jedinjenja formule 1 u kojoj Rl je vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili hidroksi-1-4 C-alkil, R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi- karbonil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil, cijanometil ili R21, gde R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 6 i y je broj od 1 do 3 R3a je vodonik, halogen, fluor-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, karbo ksil, -CO-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, fluor-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili radikal-CO-NR31R32, R3b je vodonik, halogen, fluor-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkil, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, karboksil, -CO-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili radikal -CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil i R32 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji je vezan, su pirilidino, piperidino ili morfolino radikal, jedan od supstituenata R4a i R4b su vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil-alkoksi, u potpunosti ili delimično supstituisan halogenom 1-4 C-alkoksi, radikal R41 ili radikal R42, ili u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik) ili su 1-7 C-alkiliden, gde R41 je radikal iz koga se hidroksilna grupa gradi pod fiziološkim uslovima, i gde R42 je -0-(CH2)m-S(0)n-R5, -S(0)m-(CH2)m-OH, -S(0)n-(CH2)m-0-R6, -S(0)n-(CH2)m-S(0)p-R6, -0-Alkl-S(0)n-R6, -S(0)n-R6, -S(0)n-Alkl-OH, -S(0)n-Alkl-0-R6 ili -S(0)n-Alkl-S(0)p-R6, u kojima R6 je 1-7 C-alkil, halo-1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil ili di-1-4 C-alkil, Ar ili Ar-1-4 C-alkil, gde je Ar fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili nitro, Alki je supstituisan 2-7 C-alkilen ili 3-4 C-alkilen sa 1-4 C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4 C-alkoksi-karbonilamino ili fenil, m je broj od 2 do 7, n je broj 0,1 ili 2, p je broj 0,1 ili 2, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil-oksi, u potpunosti ili delimično halogenom supstituisan 1-4 C-alkoksi, radikal R51, radikal R52 ili radikal R53, ili u kome R5a i R5b su zajedno 0 (kiseonik) ili 1-7 C-alkiliden, gde R51 je radikal iz koga se hidroksilna grupa gradi pod fiziološkim uslovima, R52 je -0-(CH2)q-S(0)r-Rs, -S(0)r-(CH2)q-OH, -S(0)r-(CH2)q-0-R6, -S(0)r-(CH2)q-S(0)rR7, -0-Alk2-S(0)rR7, -S(0)r-R7, -S (0)r-Alk2-0-R7, -S (0)r-Alk2-S (0) t-R7, u kojima R7 je 1-7 C-alkil, halo-1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkok-si-1-4 C-alkil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil ili di-1-4 C-alkilamino-1-4 C-alkil, Ar ili Ar-1-4 C-alkil, gde je Ar fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil, 1-4 C-alkoksi-karbonil, halogen, trifluormetil, difluormetoksi, trifluor-metoksi, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili nitro, Alk2 je 2-7 C-alkilen ili 3-4 C-alkilen sa 1-4 C-alkil, hidroksil, okso, karboksil, halogen, amino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino ili fenil, q je broj od 2 do 7, r je broj 0,1 ili 2, t je broj 0,1 ili 2, i gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 6, y je broj od 1 do 3, ili u kome jedan od supstituenata R4a i R4b su sa jedne strane i jedan od supstituenata R5a i R5b su sa druge strane u svakom slučaju vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi supstituent je u svim slučajevima zajedno od 1-4 C-alilendioksi radikal, ukoliko je poželjno, je u potpunosti ili delimično halogenom supstituisan, Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal supstituisan sa R8, R9, RIO i Rll, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji iz grupe koja sadrži fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzilimidazolil, furanil (furil), benzofuranil (benzofuril), tiofenil (tienil), benzotiofenil (benzotienil), tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, gde R8 je vodonik, 1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 2-4 C-alkenil-oksi, 1-4 C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, karboksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil, halogen, hidroksil, aril, aril-1-4 C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di 1-4 C-alkilamino, 1-4 C-alkilkarbonilamino, 1-4 C-alkoksikarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R9 je vodonik, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil, RIO je vodonik, 1-4 C-alkil ili halogen i Rll je vodonik, 1-4 C-alkil ili halogen gde aril je fenil ili supstituisani fenil koji ima jedan, dva ili tri identična ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksil ili cijano, X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli, sa uslovom da bilo R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

2. Jedinjenja koja imaju formulu 1 prema zahtevu 1, u kojima R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi- karbonil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili cijanometil, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik, 1-7 C-alkil, 2-7 C-alkenil, fenil ili fen-1-4 C-alkil i drugi je radikal R53, i u kome Rl, R3a, R3b, R4a, R4b, Arom IX imaju značenje navedeno u zahtevu 1, i njegove soli.

3. Jedinjenja prema zahtevu 1, u kojima je R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksikarbonil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili cijanometil, jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik i drugi je radikal R53 i R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy i njegove soli.

4. Jedinjenja koja imaju formulu 1 prema zahtevu 1 u kojima Rl je vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, 2-4 C-alkinil ili fluor-1-4 C-alkil, R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, aril, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen, 2-4 C-alkenil, 2-4 C-alkinil, fluor-1-4 C-alkil ili R21, gde R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 6 i y je broj od 1 do 3 R3 je vodonik, R3b je vodonik, halogen, 1-4 C-alkil ili radikal -CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil i R32 je vodonik, 1-7 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji je vezan, su pirilidino, piperidino ili morfolino radikal, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik ili 1-4 C-alkil i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik ili 1-4 C-alkil i drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, okso-supstituisan 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkil-1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53, ili u kome R5a i R5b su zajedno 0 (kiseonik), gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-<N>Oy, -0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 6, y je broj od 1 do 3, Arom je mono- ili biciklični aromatski radikal supstituisan sa R8, R9, RIO i Rll, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji iz grupe koja sadrži fenil, furanil (furil), tiofenil (tienil), gde R8 je vodonik, 1-4 C-alkil, hidroksi-1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkilkarbonil, karboksil, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, hidroksil, trifluormetil, 1-4 C-alkilkarbonilamino, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R9 je vodonik, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksil, RIO je vodonik, Rll je vodonik, X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli, sa uslovom da bilo R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

5. Jedinjenja koja imaju formulu 1 prema zahtevu 1 u kojima Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, fenil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen ili R21, gde R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 4 i yje broj od 1 do 3 R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili u kome su R4a i R4b zajedno 0 (kiseonik), jedan od supstituenata R5a i R5b je vodonik drugi je vodnik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 4, y je broj od 1 do 3, Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil), X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli, sa uslovom da bilo R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

6. Jedinjenja prema zahtevu 1, karakteristično po opštoj formulu 1<*>, u kojima Rl je 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkil, R2 je vodonik, 1-4 C-alkil, fenil, hidroksi-1-4 C-alkil, halogen ili R21, gde R21 je -CH2-0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy ili -CH2-0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 4 i y je broj od 1 do 3 R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, hidroksi-1-4 Galkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, R5a je vodonik, hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi ili radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy, u kome x je broj od 2 do 4, y je broj od 1 do 3, R5b je vodonik, Arom je fenil, furanil (furil) ili tiofenil (tienil), X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli, sa uslovom da bilo R2 ima značenje da R21 ili jedna od R5a i R5b označavaju R53 ili R2 ima značenje da R21 i jedna od R5a i R5b označavaju R53.

7. Jedinjenja prema zahtevima 4 ili 5 ili 6 u kojima R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-0-(CH2)x-NOy, -0-C(0)-C6H4-CH2-NOy ili -0-C2H4-(CH2)x-NOy.

8. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 u kojima grupa -NOy je -0-N02.

9. Jedinjenja prema zahtevu 1, karakteristično po formulu 1<*>prema zahtevu 6 u kojim Rl je metil, R2 je vodonik, metil ili hlor, R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je hidroksil, metoksi, etoksi hidroksietoksi, metoksietoksi ili metoksietoksietoksi, R5a je radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N02,-0-C(0)-0-(CH2)x-N02, -0-C(0)-C6H4-CH2-N02ili -0-C2H4-(CH2)x-N02, u kome x je broj od 2 do 4, R5b je vodonik, Arom je fenil radikal, X je O (kiseonik) ili NH, i njegove soli.

10. Jedinjenja prema zahtevu 9 u kojima R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N02, -0-C(0)-0-(CH2)x-N02, -0-C(0)-C6H4-CH2-N02ili -OC2H4-(CH2)X-N02.

11. Jedinjenja prema zahtevu 1 , karakteristično po formulu 1<*>prema zahtevu 6 u kojima Rl je metil, R2 je vodonik, metil ili hlor, R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je metoksietoksi, R5a je radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N02ili -0-C(0)-0-(CH2)x-0-N02, u kome x je broj od 2 do 4, R5b je vodonik, Arom je fenil radikal, X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli.

12. Jedinjenja prema zahtevu 1, karakteristično po formulu 1<*>prema zahtevu 6 u kojoj Rl je 1-4 C-alkil, R2 je 1-4 C-alkil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, R5a je radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N02, -0-C(0)-C6H4-CH2-N02ili -0-C2H4-(CH2)x-N02, u kome x je broj od 2 do 4, R5b je vodonik, Arom je fenil radikal i X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli.

13. Jedinjenja prema zahtevu 1, karakteristično po formulu 1<*>prema zahtevu 6 u kojoj Rl je 1-4 C-alkil, R2 je 1-4 C-alkil, R3a je vodonik, R3b je vodonik, jedan od supstituenata R4a i R4b je vodonik i drugi je 1-4 C-alkoksi-1-4 C-alkoksi, R5a je radikal R53, gde R53 je -0-C(0)-CH2-(CH2)x-N02ili -0-C(0)-0-(CH2)x-0-N02, u kome x je broj od 2 do 4, R5b je vodonik, Arom je fenil radikal i X je 0 (kiseonik) ili NH, i njegove soli.

14. Medikamenti koji sadrže jedinjenja kao što je zahtevano u zahtevu 1 i/ili farmaceutski prihvatljive njihove soli sa uobičajenim farmaceutskim prihvatačima i/ili nosačima.

15. Upotreba jedinjenja kao što je zahtevano u zahtevu 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli za tretman želudačno-crevnih oboljenja.