RS94703A - Cdk-inhibirajući pirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje - Google Patents

Cdk-inhibirajući pirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje

Info

Publication number
RS94703A
RS94703A YUP-947/03A YUP94703A RS94703A RS 94703 A RS94703 A RS 94703A YU P94703 A YUP94703 A YU P94703A RS 94703 A RS94703 A RS 94703A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
cycloalkyl
alkoxy
stands
Prior art date
Application number
YUP-947/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Brumby
Rolf Jautelat
Olaf Prien
Martina Schafer
Gerhard Siemeister
Ulrich Lucking
Christoph Huwe
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10127581A external-priority patent/DE10127581A1/de
Priority claimed from DE10212098A external-priority patent/DE10212098A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS94703A publication Critical patent/RS94703A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi pronalazak se odnosi na pirimidin derivate opšte formule (1) u kojoj R1, R2, X, A i B imaju značenje sadržano u opisu, kao inhibitore ciklin- zavisnih kinaza, njihovo dobijanje kao i njihovu primenu kao leka za lečenje različitih oboljenja.

Description

CDK-inhibirajucipirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje
Predlođeni pronalazak se odnosi na derivate pirimidina, njihovo dobijanje kao i njihovu primenu kao leka za tretiranje različitih oboljenja.
CDK (ciclin-dependent kinase) je familija enzima, koja igra važnu ulogu kod regulacije ćelijskog ciklusa i zato je interesantan cilj za razvoj malih inhibitorskih molekula. Selektivni inhibitori CDK mogu da se primene za lečenje raka ili drugih oboljenja koja imaju kao uzrok smetnje u ćelijskoj proliferaciji.
Pirimidini i analozi su već kao aktivne materije opisani kao na primer 2-Anilino-pirimidini kao fungicidi (DE 4029650) ili supstituisani pirimidin-derivati za lečenje neuroloških ili neurodegenerativnih oboljenja (WO 99/19305). Kao CDK-inhibitori opisuju se najrazličitiji pirimidin-derivati, na primer Bis(anilino)-pirimidin-drivati (WO 00/12486), 2-Amino-4-supstituisani pirimidini (WO01/14375), Purini(WO99/02162), 5-Cijano-pirimidini (WO 02/04429), Anilinopirimidini (WO 00/12486) i 2-Hidroksi-3-N,N-dimetilaminopropoksi-pirimidini (WO00/39101). Zadatak predloženog pronalaska je dobijanje jedinjenja koja imaju bolje osobine od već poznatih inhibitora. Ove ovde opisane supstance su delotvornije, jer inhibiraju već u nanomolarnom području i time ih treba razlikovati od već poznatih CDK-inhibitora kao na primer Olomoucin i Roscovitin.
Utvrdjeno je da jedinjenja opšte formule I
u kojoj
R<1>stoji za vodonik, halogen, Ci-C6-alkil, nitro ili za
grupe -COR<5>, -OCF3, -(CH2)nR<5>, -S-CF3ili -S02CF3
R<2>stoji za Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-C10cikloalkil ili za jedno- ili višestruko, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, CrC6-alkoksi, Cp C6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-Alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-C,-C6-Alkil, C1-C6-alkoksi-C 1-C6-alkoksi-CrC6-alkil, -NHCrC6-Alkil, -N(CrC6- alkil)2, -SO (CrC6-alkil), -S02(C,-C6-alkil), Cr C6-alkanoil, CONR<3>R4, -COR<5>, CrC6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, fenil,-(CH2)„-R<5>, -(CH2)nP03(R<5>)2ili grupom -R<6>ili -NR<3>R<4>supstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Ci0-alkinil a sam fenil, C3-C10-cikloalkil, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju može da bude supstituisan jedno- ili višestruko, isto ili različito halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkil, CrC6-alkoksi, heteroaril, benzoksi ili grupom -CF3ili OCF3, a prsten C3-Ci0-cikloalkila i C]-C10-alkila u datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 u prstenu i/ili može da sadrži jednu
ili više dvostrukih veza u prstenu, ili
R2 stoji za grupe
X stoji za kiseonik, ili za grupe -NH-, N(CrC3-Alkil)
ili za -OC3-Ci0-Cikloalkil, koji može da bude jedno-ili višestruko isto ili različito supstituisan heteroatomi-ma,
ili
X i R<2>čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude jedno- ili višestru-ko supstituisan sa hidroksi, Ci-Cg-hlkil, CpCg-alkoksi ili halogenom,
A i B svaki medjusobno nezavisno stoje za vodonik,
hidroksi, CrC3-Alkil, CrC6-alkoksi, ili za grupu
-SR<7>, S(0)R<7>, -NHS02R<7>, -CH(OH)R<7>, -CR<7>(OH)-R<7>, CrC6-alkilP(0)OR<3>OR<4>, -COR<7>ili za grupe
A i B zajedno čine jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten koji u datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili atoma sumpora, i/ili jed-jednom ili više =C=0 ili =S02grupom u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza a C3-Ci0-Cikloalkil-prsten može da bude jednom ili više puta isto ili razli-čito supstituisan sa hidropksi, halogenom, CrC6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, amino, cijano, Ci-C6-alkil C2-C6-alkenil, C3-Ci0-cikloalkil, CrC6-alkoksi-C,-C6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(C,-C6-alkil)2, -SO (CrC6-alkil), -S02R<7>, CrC6-alkanoil, - CONR3R<4>, -COR<5>, CrC6-alkilOAc, fenilom ili grupom R<6>pri čemuu sam fenil u datom slučaju može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili grupama -CF3, ili -OCF3,
R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil,
benziloksi, Ci-Ci2-alkil, Ci-C6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-Cr C6-alkil, dihidroksi-CrC6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Cio-alkil, heteroaril-CrC3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C<5-cikloalkil-Ci-C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani CrC6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, CrC6-alkil, Cl-C6-alkoksi, ili grupom -
S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R<4>, CNHNH2ili
-NR<3>R<4>,
ili
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i /ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 u prstenu i u datom slučaju može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza u
prstenu,
R<5>stoji za hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
benzoksi, CrC6-alkiltio, ili CrC6-alkoksi,
R<6>stoji za heteroaril ili C3-Ci0-cikloalkil-prsten, pri če-mu prsten ima gore navedeno značenje,
R<7>stoji za halogen, hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-Ci0-cikloalkl sa gore navedenim značenjem, ili za grupu -NR<3>R<4>, ili za jednom ili više puta isto ili različito sa hidroksi, Cr C6-alkoksi, halogen, fenil, -NR<3>R4ili fenil, koji sam može da bude jednom ili više puta, isti ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, halo-CrC6-alkil, halo-Ci-C6-alkoksi, supstituisani CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil ili fenil koji sam može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi,
halo-C i -C6-alkil, halo-C i -C6-alkoksi,
R<8>, R<9>i
R10svaki nezavisno jedan od drugog stoje za vodonik,
hidroksi, CpCio-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-
alkinil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, ili za jednom ili više puta isto ili različito sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, C3-Ci0-cikloalkil, Ci-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, Cr C6-alkoksi-CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, -NHC,-C6-alkil, -N(C,-C6-alkil)2, -SO(C,-C6-alkil), -S02(C1-C6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<3>R<4>,COR<5>, Cl-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -
(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R5,
(CH2)nP03(R<5>)2ili grupom -R<6>ili -NR<3>R<4>supstituisani CrCi0-alkil, C2-C<10->alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-C10-cikloalkil a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju mogu da budu jednom ili više puta,isto ili različito,supstituisani halogenom hidroksi, CrC6-alkil, CpCć-alkoksi ili grupom -CF3ili -OCF3a prsten C3-Cio-cikloalkila i CrCi0-alkila u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonikai/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 uprstenu i/ili u datom slučaju da u prstenu može da sadrži jednu ili više
mogućih dvostrukih veza i
n stoji za 0-6,
kao i njihove izomere , diastereoizomere , enantiomere, i soli koji prevazilaze poznate nedostatke.
Pod alkilom se podrazumeva uvek ravnolančasti ili račvasti alkilostatak, kao na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil, tert.butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil.
Pod alkoksi se podrazumeva uvek ravnolančasti ili račvasti alkoksi ostatak kao na primer metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek.butiloksi, tert.butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, ili heksiloksi.
Pod alkiltio se uvek podrazumeva ravnolančasti ili račvasti alkiltio ostatak kao na primer metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sek.butiltio, tert.butiltio, pentiltio, izopentiltio ili heksiltio.
Pod cikloalkil se uopšte podrazumevaju monociklični alkilni prstenovi kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ili ciklodecil, ali takodje i biciklični prstenovi ili triciklični prstenovi kao na primer norbornil, adamantanil, etc.
Pod prstenastim sistemima u kojima u datom slučaju mogu biti sadržane jedna ili više mogućih veza u prstenu podrazumevaju se na primer cikloalkenili kao ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, pri čemu vezivanje može da se odvija kako na dvostrukim vezama tako i na jednostrukim vezama.
Ako A i B, R<3>i R<4>, X i R<2>uvek jedno od drugog nezavisno zajedno grade jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten koji u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više heteroatoma kao na primer azota, kiseonika, i/ili sumpora , i/ili prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza, takodje se podrazumevaju one pod heteroaril ostatkom odnosno heterocikloalkil i heterocikloalkenil navedene definicije.
Pod halogenom sa podrazumeva uvek fluor hlor, brom ili jod.
Alkenil-supstituenti su uvek ravnolančasti ili račvasti, pri čemu se na primer misli na sledeće ostatke: vinil, propen-l-il, propen-2-il, but-l-en-1- il, but-l-en-2-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-l-il, 2-metil-prop-l-en-l-il,'but-l-en-3-il, etinil, prop-l-in-l-il, but-1 -in-1 -ilbut-2- in-1 -il,but-3-en-1 -il,alil.
Pod alkinilmse podrazumeva uvek ravnolančasti ili račvasti alkinil ostatakkoji sadrži 2-6 prvestveno 2-4 C-atoma. Kao primer neka budu navedeni sledeći ostatci: acetilen, propin-l-il, propin-3-il, but-l-in-l-il, but-l-in-4-il, but-2-in-l-il, but-l-in-3-il etc.
Arilostatak obuhvata uvek 3-12 atoma ugljenika i može da bude benzokondenzovan.
Kao primer se navode: ciklopropenil, ciklopentadienil, indenil, naftil, azulenil, bifenil, fluorenil, antracenil, etc.
Heteroarilostatak obuhvata uvek 3-16 atoma prstena i može umesto ugljenika u prstenu da sadrži jedan ili više, istih ili različitih heteroatoma, kao kiseonik, azot, ili sumpor i može da bude mono-, bi- ili tricikličani može dodatno da bude benzokondenzovan.
Kao primer biće navedeni:
Tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, etc i njihovi benzoderivati kao na primer benzofuranil, benzotienil, benzokszolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, izoindolil, etc; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil,triazinil, etc. i njihovi benzoderivati, kao na primer, hinolil, izohinolil etc; iliazocinil, inoliizinil,purinil, etc, i njihovi benzoderivati; ili hinolinil izhinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil, oksepinil etc.
Heterocikloalkil stoj za alkilni prsten koji obuhvata 3-12 ugljenikovih atoma koji umesto ugljenika sadrži jedan ili više , istih ili različitih heteroatoma, kao na primer kiseonik, sumpor ili azot. Kao heterocikloalkili biće na primer navedeni: oksiranil, oksetanil, aziridinil, acetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, dioksanil, pipcridinil, morfolinil, ditianil, tiomorfoli-nilpiperazinil, tritianil, hinuklidinil etc.
Heterocikloalkenil stoji za alkilni prsten koji obuhvata 3-12 atoma ugljenika, koji umesto ugljenika sadrži jedan ili više, istih ili različitih heteroatoma, kao na primer kiseonik, sumpor ili azot i delimično je zasićen.
Kao heterocikloalkenili biće na primer navedeni: piran, tiin, dihidroacet, etc.
Ako je sadržana kisela funkcija, podesne su fiziološki podnošljive soli organskih i neorganskih baza, kao na primer dobro rastvorne alkalne i zemnoalkalne soli kao i N-metil-glukamin, dimetilglukamin, etilglukamin, lizin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukozamin, sarkozin, serinol, tris-hidroksi-metil-amino-metan, aminopropandiol, sovak-baze 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ako je sadržana bazna funkcija, podesne su podnošljive soli organskih i neorganskih kiselina kao sone kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i drugih.
Naročito delotvorna su takva jedinjenja formule (I) u kojoj znači R<1>stoji za vodonik, halogen, CrC6-alkil, nitro ili za grupe-COR<5>, -OCF3, -(CH2)nR<5>, -S-CF3, ili--S02CF3,
R<2>stoji za CpCio-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-C10-alkinil,
ili C3-Cio-cilkoalkil ili stoji za jednom ili više puta , isto ili različito sa hidroksi, halogenom CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-Ci-C6-alkinil, C i -C6-alkoksi-C i -C6-alkoksi-C i -C6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(C,-C6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR3R4, --COR<5>, CrC6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -
(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<5>, -
(CH2)nP03(R<5>)<2>, ili grupama -R<6>ili -
NR<3>R<4>supstituisani CrCi0-alkil,C2-Cio-alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-C]0-cikloalkil, a sam fenil, C3-Cio-cikloalkil, aril heteroaril, -(CH2)n-aril, i --(CH2)n-heteroaril u datom slučaju može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan grupom -CF3ili -OCF3, a prsten CrCi0-alkila u datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu da budu sadržane jedna ili
više dvostrukih veza, ili
R<2>stoji za grupu
X stoji za kiseonik, ili za grupe -NH-, N(Ci-C3-alkil)
ili za -OC3-Ci0-Cikloalkil, koji može da bude jedno-ili višestruko isto ili različito supstituisan heteroatomi-ma,
ili
X i R<2>čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude jedno- ili višestru-ko supstituisan sa hidroksi, C]-C6-alkil, CrC6-alkoksi ili halogenom,
A i B svaki medjusobno nezavisno stoje za vodonik,
hidroksi, CrC3-alkil, CrC6-alkoksi, ili za grupu
-S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3-, -S-CF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R<3>R<4>, -CH2P(0)OR3OR<4>, - S-CF3, -SO-CH3, -S02CF3, -S02-(CH2)n-N-R<3>R<4>, - S02-NR<3>R<4>, -S02R<7>, -CH-(OH)-CH3ili za
A i B zajedno mogu da grade jednu grupu,
R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil,
benziloksi, Ci-C12-alkil, CrC6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-Cr C6-alkil, dihidroksi-CrC6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Ci0-alkil, heteroaril-Ci-C3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C6-cikloalkil-Cr C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani Ci-C6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, trifluormetil, CrC6-alkil, Cl-C6-alkoksi, ili
grupom -S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R<4>,
-CNHNH2ili -NR<3>R<4>,
ili za
koje u datom slučaju mogu da budu supstituisane sa
Ci-C6-alkilom,
R<5>stoji za hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
benzoksi, Ci-C6-alkiltio, ili CrC6-alkoksi,
R<6>stoji za grupu
R stoji za halogen, hidroksi, fenil, CrC6-alkil, --C2H4OH, -NR<3>R<4>, ili za grupu
R<8>, R<9>i
R<10>svaki nezavisno jedan od drugog stoje za vodonik,
hidroksi, Ci-C6-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, ili za grupu
n stoji za 0-6, kao i njene izomere enantiomere, diastereoizomere i soli.
Kao naročito delotvorna pokazala su se takva jedinjenja formule I u kojima znači
R<1>stoj i za vodonik, halogen, Ci-C3-alkil, ili za grupu -
(CH2)R<5>,
R<2>stoji za -CH(CH3)-CH2)n-R5, -CH-(CH2OH)2, -
(CH2)nR<7>, -CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>, -CH(C2H5)
-<CH2)n-R<5>, CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH)(CH3)2, -CH(CH(OH)CH3)OCH3, -CH(C2H5)CO-R<5>, C2-H4-alkinil, -(CH2)n-COR5, -(CH2)n-CO-CrC6-alkil, -(CH2)n-C(OH)(CH3)-fenil -CH(CH3)-C(CH3)R<5>,-CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)R<5>, -CH(OCH3)-CH2-R<5>,-CH2-CH(OH)-R<5>, -CH(OCH3)-CHR5-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, --CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAc)2, -(CH2)n-R<6>, - (CH2)n-(CF2)n-CF3, -CH(CH2)n-R<5>)2, -CH(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-fenil, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH2)nR<5>, -CH(CH20H)-CH(OH)-fenil, - CH(CH2OH)-C2H4-R<5>,-(CH2)n-C=C-C(CH3)<=>CH-COR<5>,-CH(Ph)-CH2)n-R<5>,-(CH2)n-COR<5>, -(CH2)nP03(R<5>)2, -(CH2)n-COR<5>, -CH((CH2)nOR<5>)CO-R<5>,-(C<H>2)nCONHCH((CH2)nR<5>)2, -(CH2)nNH-COR<5>, CH(CH2)nR5-(CH2)nC3-C 10-cikloalkil, -(CH2)n-C3-Ci0-cikloalkil, C3-Cio-cikloalkil, u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, sa hidroksi,
CrC6-alkil, ili grupom -COONH(CH2)nCH3ili - NR<3>R<4>supstituisani Ci-C6-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, -
(CH2)n-0-(CH2)n-R<5>, -(CH2)n-R<3>R<4>, -CH(C3C7)-(CH2)n-OC(0)-(CH2)n-CH3, -(CH2)n-R<5>, -C(CH3)2-(CH2)n-R<5>, -C(CH2)n(CH3)-(CH2)nR<5>, -C(CH2)n-(CH2)nR<5>, -CH(t-butil)-(CH2)n-R<5>, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR<5>, - CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>, -CH(C3H7)-COR<5>,-CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph,
-CH((CH2)n(C3H7))-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph(OR<5>)3, -NR<3>R<4>, NH-(CH2)n-NR<3>R<4>,R<5->(CH2)n-C<*>H-CH(R<5>)-(CH2)n-R<5>, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-COR<5>,-OC(0)NH-CrC6-alkil, ili -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CH-((CH2)nR<5>)2 ili za C3-Ci0-cikloalkil, koji je supstituisan grupama ili stoji za grupe ;X stoji za kiseonik ili za grupu -NH-, -N(CrC3-alkil) ;ili ; ;ili ;R stoji za grupe ;ili ;X i R<2>zajedno grade grupu ; A i B stoje svaka za sebe za vodonik, hidroksi, CrC3-alkil, C,-C6-alkoksi, ili za grupu -S-CH3, -S02-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R<3>R<4>, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, --S02CF3, -S02-(CH2)n-N-R<3>R<4>, -S02-NR<3>R<4>, -S02R<7>, -CH(OH)-CH3, -COOH, -CH((CH2)nR<5>)2, -(CH2)nR<5>, -COO-CrC6-alkil, -CONR<3>R<4>ili za A i B zajedno mogu da grade grupu, ;R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil, ;benziloksi, CrCi2-alkil, CrC6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-Cr C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Cio-alkil, heteroaril-Ci-C3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C6-cikloalkil-Ci-C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani CrC6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, trifluormetil, CrC6-alkil, Cl-C6-alkoksi, ili ;grupom -S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R<4>, ;-CNHNH2ili -NR<3>R<4>, ;ili stoji za ; ;koje mogu u datom slučaju da budu supstituisane sa ;CrC6-alkilom, ;R<5>stoji za hidroksi, fenil, Ci-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, ;benzoksi, CrC6-alkiltio ili CrC6-alkoksi, ;R<6>stoji za grupe ; R<7>stoji za halogen, hidroksi, fenil, Ci-C6-alkil, --(CH2)„OH, -NR<3>R<4>, ili grupu ;R8, R9,i ;R<10>stoje za vodonik, hidroksi, CpC6-alkil, ili za grupu ;-(CH2)n-COOH, a ;n stoji za 0-6 kao i njene izomere diastereoizomere, ;enantiomere i soli. ;Jedinjenja prema pronalasku bitno inhibiraju od ciklina zavisne kinaze, na čemu takodje bazira njihovo dejstvo protiv raka, kao i čvrstih tumora i leukemije, autoimunih oboljenja kao psorijaza, alopezija, i multipla skleroza, hemoterapeuticima indukovanom alopezijom i mukozitisom, kardiovaskularnih oboljenja, kao stenoze, arterioskleroze i restenote, infektivnih oboljenja, kao na primer unicelularnim parazitima, kao tripanozoma, toksoplazma ili plazmodijum, ili gljivicama izazvanim nefroloških oboljenja, kao na primer glomerulonefritis, hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, kao Huntingtonova bolest, amitrofne lateralne skleroze, parkinsonove bolesti, AIDS dementia i Alcheimerove bolesti, akutnih neurodegenerativnih oboljenja, kao ishemije mozga ineurotraumata, viralnih infekcija, kao na primer Cvtomegalus-infekcije, herpes, hepatitisa B i C i HIV oboljenja. ;Eukariotski deobni ćelijski ciklus osigurava duplikaciju genoma i njegovu raspodelu na ćelije ćerke, tako što prolazi jeean koordinisani i regulisani sled dogadjaja. Ćelijski ciklus se deli na četiri faze koje slede jedna za drudom: Gl faza reprezentuje vreme pre DNA-replikacije, u kome ćelija raste i kada je osetljiva na spoljašnje stimulanse. U S fazi ćelija replikuje svoju DNA, a u G2 fazi priprema se za nastup u mitozu. U mitozi (M faza) replikovana DNA biva odvojena i ćelijska deoba sprovedena. ;Ciklin-zavisna kinaza (CDKs), jedna familija serin/treonin-kinaza, čijim članovima je potrbno vezivanje ciklina kao regulatorske podjediniceza njihovo aktiviranje,Peraju ćeliju kroz ćelijski ciklus. Različiti CDK/Cys parovi aktivni su u različitim fazama ćelijskog ciklusa. Za osnovnu funkciju ćelijskog ciklusaznačajni CDK/Cyc parovi su na primer CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDKl/CycA i CDKl/CycB. Neki članovi familije CDK-enzima imaju regulatorsku funkciju tako što utiču na aktivitet prethodno navedenog ćelijskog ciklusa-CDK, dok drugim članovima CDK-familije enzima još nije mogla da se dodeli odredjena funkcija. Jedan od ovih , CDK5, odlikuje se time, što poseduje atipičnu, od ciklina odstupajuću, regulatorsku podjedinicu (p35), a njegov aktivitet najviši je u mozgu. ;Ulaz u ćelijski ciklus i prolaz "Restricktion Points", koji markira nezavisnost neke ćelije od daljih signala rasta za završetak početoe deobe ćelije kontrolišu se kroz aktivitet CDK4(6)/CycD i CDK2/CycE kompkeksa.Bitan supstrat CDK-kompleksa je retinoblastoma-protein (Rb), produkat retinoblastoma tumorsupresorskog gena. Rb je transskripcionalni ko-represorski protein. Pored drugih još u glavnom neshvaćenih mehanizama, Rb vezuje i inaktivira transskripcione faktore tipa E2F i gradi transskripcione represorske komplekse sa histon-deacetilazama (HDAC) (Yang H.S.et al.(2000). Exit fromGl phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF andRb-hSWI/SNF.Cell101, 79-89). Fosforilovanjem Rb pomoću CDK oslobadjaju se vezani E2F transkripcioni faktori i vode do transkripcionog aktiviranja gena, čiji produkti su potrebni za sintezu DNA i progresiju kroz S-fazu. Dodatno izaziva Rb-fosforilacija rastvaranje Rb-HDAC kompleksa, čime se aktiviraju dalji geni. Fosforilacija Rb pomoću CDK treba izjednačiti sa prekoračenjem "Restriction Points". Za progresiju kroz S-fazu i njen završetakpotreban je aktivitet CDK2/CycE i CDK2/CycAkompleksa, na primer aktivitet transkripcionih faktora tipa E2F se isključuje fosforilacijom pomoću CDK2/CycA čim ćelija nastupi u S-fazu. Posle potpune replikacije DNA upravlja CDK1 u kompleksu sa CycA ili CycB ulaz i odvijanje Faza G2 i M (slika 1). ;Odgovarajuće izuzetnom značaju deobnog ciklusa ćelije, odvijanje ciklusa je strogo regulisano i kontrolisano. Enzimi koji su potrebni za progresiju kroz ciklus, moraju da budu aktivirani u pravom trenutku, a takodje i da budu isključeni čim je odgovarajuća faza protekla. Odgovarajuće kontrolne tačke ("Checkpoints") aretiraju progresiju kroz ćeliski ciklus u slučaju da se detektuju greške na DNA, ili na DNA-replikaciji, ili da stvaranje vretenastog aparata još nije dovršeno. Aktivitet CDK se direktno kontroliše kroz različite mehanizme, kao sinteza i degradacija ciklina, kompleksiranjem CDK sa odgovarajućim ciklinima , fosforilovanjem i defosforilovanjem regulatorskih treonin- i tirozin-ostacima, i vezivanjem prirodnih inhibitorskih proteina. Dok je količina proteina CDK u nekoj proliferirajućoj ćeliji relativno konstantna, količina pojedinih ciklina osciluje sa odvijanjem ciklusa. Tako se na primer ekspresija CycD stimuliše u toku rane Glfaze faktorima rasta, a indukuje ekspresija CycE se posle prekoračenja "Restriction Points"aktiviranjem transkripcionih faktora tipa E2F. Sami ciklini bivaju razgradjeni ubikvitinom posredovanom proteolizom. Aktivirajuće i inaktivrajuće fosforilacije regulišu aktivitet CDK, na primer fosforilovanje CDK-aktivirajućih kinaza (CAK) Thr 160/161 CDK1, naspram čega familija Wee 1/Mytl kinaze CDK1 fosforilovanjem Thr 14 i Tyr 15 iaktiviraju. Ova inaktivirajuća fosforilovanja se mogu poništiti cdc25 fosfatazama. Vrlo značajna je regulacija aktiviteta CDK/Cic-kompleksa uz pomoć dve familije prirodnih CDK-inhibirajućih proteina (CKI), proteinskih proizvoda p21 genske familije (p21, p27, p57) i familije gena pl6 (pl5, pl6, pl9). Članovi familije p21 vezuju na ciklin-komplekse CDK 1, 2, 4, 6, medjutim inhibiraju samo komplekse koj sadrže CDK i CDK2. Članovi familije pl6 su speciifčni inhibitori CDK4 i CDK6-kompleksa. ;Iznad ove kompleksne direktne regulacije aktivitea CDK leži regulacija kontrolne tačke. Kontrolne tačke omogućavaju ćelij da sledi uredjeno odvijanje pojedinih faza u toku ćelijskogciklusa. Najvažnije kontrolne tačke leže na prelazu od Gl prema S i od G2 prema. Kontrolna tačka Gl osigurava da ćelija ne započinje DNA-sintezu u koliko nije odgovarajuće ishranjena, sa drugim ćelijama ili supstratom ne interagira korektno, i u koliko je njena DNA intaktna.Kontrolna tačka G2/M osigurava potpunu replikaciju DNA i izgradnju mitotičnog vretena, pre nego što ćelija stupi u mitozu. Gl kontrolna tačka se aktivira genskim proizvodom p53gena tumorsupresora. p53 se aktivira posle detektovanja promena u metabolizmu ili genomskom integritetu ćelije i može da izazove ili zaustavljanje progresije ćelijskog ciklusa ili apoptozu. Pri tome odlučujuću ulogi igra transkripcionalno aktiviranje ekspresije CDK inhibirajućeg proteina p21 proteinom p53. Drugi put Gl kontrolne tačke obuhvata aktiviranje ATM i Chkl kinaza posle oštećenja DNA UV-svetlom li jonizirajućim zračenjemi i zatim fosforilovanje i potonjom proteolitičkom razgradnjom cdc25Afosfataze (Mailand Net al.(2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNAdamage.Science288, 1425-1429). Iz toga sledi aretiranje ćelijskog ciklusa, pošto se inhibirajuće fosforilovanje CDK ne biva uklonjeno. Posle aktiviranja G2/M kontrolne tačke oštećenjem DNA oba mehanizma sudeluju na sličan način u zaustavljanju čelijske progresije. ;Gubitak regulacije ćelijskog ciklusa i gubitak funkcije kontrolnih tačaka su karakteristike ćelija tumora.CDK-Rb-signalni put pogodjen je mutacijama u preko 90% humanih ćelija tumora. Ove mutacije koje zaključno vode ka inaktivirajućem fosforilovanju RB, uključuju hiperekspresiju D- i E-ciklina preko amplifikacije gena ili hromo-zomalnih translokacija, inaktivirajuće mutacije ili brisanja CDK-inhibitora tipa p 16, kao i povećanu (p27) ili smanjenu (CycD) razgradnju proteina. Druga grupa gena koje su pogodjene mutacijama u ćelijama tumora , kodira za komponente kontrolnih tačaka. Tako je p53, koji je esencijalan za Gl i G2/M kontrolne tačke, najčešće mutirani gen u humanim tumorima (ca.50%). U ćelijama tumora, koje eksprimuju p53 bez mutacije, ovaj se često zbog jako povećane degradacije proteina inaktivira. Na sličan način su geni za funkcionisanje kontrolnih tačaka potrebnih proteina pogodjeni mutacijama, na primer ATM (inaktivirajuće mutacije) ili cdc25 fosfataze (hiperekspresija) ;Ubedljivi eksperimentalni podatci ukazuju na to, da CDK2/Cyc-kompleksi zauzimaju odlučujuću poziciju u toku progresije ćelijskog ciklusa: (1) isto tako dominantno negativni oblici CDK2, kao traskripcionalna represija CDK2 ekspresije preko anti-sense oligoproteida izazivaju zaustavljanje progresije ćeliskog ciklusa.(2) Inaktiviranje CycA gena kod miševa je letalno. (3) Ometanje funkcije CDK2/CycA kompleksa u ćelijama pomoću ćelijski-permeabilnih peptida vodilo je do selektivne apoptoze ćelija tumora (Chen Y. N. P.et al.Selektive killing of trasformed cells by ciclin/ciclin-dependent kinase 2 antagonists.Proc. NatlAcadSci USA96, 4325-4329). ;Promene kontrole ćelijskog ciklusa ne igra ulogu samo kod oboljenja od raka. Ćelijski ciklus se aktivira nizom virusa, kako transformišućim, tako i netransformišućim, da bi omogućio ratmnožavanje virusa u ćeliji domaćinu. Lažni nastup u ćelijski ciklus uobičajeno postmitotičkih ćelija dovodi se u vezu sa različitim neurodegenerativnim oboljenjima. Mehanizmi regulacije ćelijskog ciklusa, njihove promene u bolestima i mnoštvo stavki za razvoj inhibitora progresije ćelijskog ciklusa a posbno CDK su već opširno i sveobuhvatno opisane u više publikacija (Sielecki T. M.et al.(2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell ezele regulation.J. Med. Chem.43, 1-18; Fry D.W.& Garret M.D. ;(2000).Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer.Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hvperproliferative disorders with ciclin dependent kinase inhibitors.Exp. Opin. Ther. Patents. 10,215-230; Meijer Let al(1999). Propertis and potential applications of chemical inhibitors of ciclin-dependent kinases.Pharmacol. Ther.82, 279-284; Senderowicz A. M. &Sausville E. A. ;(2000).Preclinical and elinical development of cyclin-dependent kinase modulators.J. Natl. Cancer Inst.92, 376-387). ;Za primenu jedinjenja prema pronalasku kao lekova ova se stavljaju u oblik farmaceutskog preparata koji pored aktivne materije sadrži za enteralnu ili parenteralnu aplikaciju podesne farmaceutske , organske ili neorganske, inertne noseće materijale, kao na primer vodu, želatin, gumiarabiku, mlečni šećer, škrob, magnezijumstearat, talk, biljna ulja polialkilenglikole i tako dalje. Farmaceutski preparati mogu da budu u čvrstom obliku, na primer kao tablete, dražee, supozitorije, kapsule ili u tečnom oblikukao rastvori, suspenzijeili emulzije. U datom slučaju oni sadrže pomoćne materije kao konzervanse, stabilizatore umreživače ili emulgatore, soli za promenu osmotskog pritiska ili pufer. Ovi farmacezutski preparati su takodje predmet predloženog pronalaska. ;Za parenteralnu primenu naročito su podesni injekcioni rastvori ili suspenzije, naročito vodeni rastvori aktivnog jedinjenja u plihidroksietoksilovanom ricinusovom ulju. ;Kao noseći sistemi mogu da se primene takodje površinski aktivne materije kao soli galne kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, ali i njihove smeše kao i lipozomi ili njihovi sastavni delovi. ;Za oralnu upotrebu pogodne su naročito tablete, dražee ili kapsule sa talkom i/ili ugljovodonićnim nosačima ili vezivima, kao na primer laktoza, kukuruzni ili krompirov škrob. Primena može da bude i u tečnom obliku kao na primer kao sirup kome je u datom slučaju dodat zasladjivać ;Enteralne, parenteralne i oralne aplikacije su tekodje predmet predloženog pronalaska. ;Doziranje aktivne materije može da varira već prema načinu davanja, starosti i težini pacijenta, vrsti i težini bolesti koja se leči i sličnih faktora. Dnevna doza iznosi 0,5-1000 mgprvestveno 50-200mg pri čemu doza može da bude kao jedinična doza za jednokratno uzimanje ili podeljena u 2 ili više dnevnih doza. ;Premet predloženog pronalaska je takodje primena jedinjenja opšte formule I za dobijanje sredstva za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopczije i mukozitisa, infektivnih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih oboljenja i virusnih infekcija, pri čemu se podrakom podrazumevaju čvrsti tumorii leukemije, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, arterioskleroze i restenoze, pod infektivnim oboljenjima, oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Huntington-ovo oboljenje, amitrifna lateralna skleroza, parkinsonova bilest, AIDS dementiai alchajmerova bolest, pod akutno neurodegenerativnim oboljenjima ishemije mozga i neurotraumati, a pod virusnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B i C, i HIV oboljenja. ;Predmet predloženog pronalaska su takodje lekovi za tretiranje gore navedenih oboljenja, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku opšte formule I, kao i lekovi sa pogodnim formulacionim i nosećim materijama. ;Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I su izmedju ostalog izvanredni inhibitori ciklin zavisnih kinaza , kao CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 kao i glikogen-sintaze-kinaze(GSK-3p) ;U koliko se dobijanje polaznih jedinjenja ne opisuje, ona su poznata ili se mogu proizvesti analogno poznatim jedinjenjima ili ovde opisanim postupcima. Takodje je moguće, sve ovde opisane reakcije izvesti u paralelnim reaktorima ili uz pomoć kombinovanih tehnika rada. ;Izomerne smeše se mogu razdvojiti prema uobičajenim metodama kao na primer kristalizacijom, hromatografijom ili gradjenjem soli na enantiomere odnosno E/Z izomere. ;Dobijanje soli sledi na uobičajeni način, tako što se rastvor jedinjenja formule I pomeša sa ekvivalentnom količinomili viškom baze ili kiseline, koja je u datom slučaju u rastvoru talog odfiltruje ili se rastvor obradjuje na uobičajeni način. ;Dobijanje jedinjenja prema pronalasku;Sledeći prmeri objašnjavaju dobijanje jedinjenja prema pronalsku, bez ograničenja obima jedinjenja prema zahtevima na ove primere. Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I mogu da sed dobiju prema sledećoj opštoj shemi: Z = 0 ili NH ;Primer 1;Dobijanje 5-Brom-N2-(4-difluormetiltiofenil)-N4-2-propinil-2,4-pirimi-dinamin (sledi prema shemi postupka 1) (jedinjenje 23) ;245mg (lmmol) 2-hlor-2-2-propinilaminopiridina se rastvori u 2ml acetonitrila i tome doda na sobnoj temperaturi suspenzija 4-(di- ;fluormetiltio)-anilinhidrohlorida [dobijena iz 352 mg (2mmol) 4-(Difluirmetiltio)-anilina, 1 mlacetonitrila i 0.5 ml vodene HCL (4M u dioksanu)]. Potom se reakciona smeša zagreva preko noći u atmosferi N2na povratnom hladnjaku. Posle hladjenja smeša se filtrira, zaostala čvrsta faza ispere sa vodom i suši.Za očekivanje je prinos od 328 mg (85%) proizvoda. ;Primer 2;Dobijanje 5-Brom-N- (3-(oksiranilmetoksi)fenil)-2-(2-propiniloksi)-2-pirimidinamina (jedinjenje 51) i sledi prema shemi postupka 2. ;1,55 g (4,9mmol) jedinjenja 20 se rastvori u 505 ml pibromhidrina, pa se tome doda 1,38 g K2C03i 65 mg tetrabutilamonijumbromida. reakciona smeša seu atmosferi azota meša 1 sat na 100°C. Posle dodatka etiacetata rezultujući precipitat se sakuplja i prekristaliće iz etanola. Prinos proizvoda iznosi 1,15 g (62%) kao beli prah. ; ;Supstanca 40 se dobija analogno primeru 2 ;Primer3 ;Dobijanje l-(4-((5-Brom-4-(2-propiniloksi)-pirimidin-2-il)-amino)fenok-si)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-2-propanol (Jedinjenje 41). ;Rastvoru od 19 mg (0,05mM) supstance 51 u N,N'-dimetilpropilurei (DMPU) doda se 0,2ml 0,5M rastvora 4-fenilpiperazina u DMPU. Reakciona smeša se drži 18 sati na temperaturi od 80°C. Posle hladjenja tome se doda 305ml tercijernog butilmetiletra, a organska faza se 5 puta ekstrahuje sa 1,5 ml H20 i zatim upari u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na l,75g (15jiM)Lichrosphere Si60 (Gradient :dihlor-metan/heksan 1:1 prema DCM a onda dihlormetan/metanol 99:1 do 93:7). Postiže se prinos proizvoda od 17 mg (64%). ;Po analognom načinu postupka dobijaju se takodje i sledeća jedinjenja: ;Sledeća jedinjenja su dobijena po analognom načinu postupka prema opisanim primerima. ;Sledeća jedinjenja su dobijena analogno prema opisanim postupcima sinteze prema shemi 1 ili 2: ;Svi NMR-spektri su mereni u navedenim rastvaračima ili u DMSO. ;Primer 258 ;Dobijanje 4-(5-brom-4-morfolin-4-il-pirimidin-2-iIamino)-feniIsulfo-namida ; 202 mg (0,60 mmol) jedinjenja primera br.l22pomeša se sa 1 ml vode kao i 0,2g (1,2 mmol)broma i meša na sobnoj temperaturi. Posle 24sata doda se ponovo0,2 g (l,2mmol) bromai meša daljih 24 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarao se uz pomoć podpritiska upari a ostatak hromato-grafski prečišćava (Flashmaster II, DCM/Meoh 7:3). Dobija se 17 mg (0,04 mmol, 7%) proizvoda kao belog praha. ;Analogno u primeru 6.0 (vidi dobijanje medjuproizvoda, strana 186) opisanom načinu postupka za dobijanje medjuproizvoda, dobijena su i s ledeća j edinj enj a: ;Analogno primeru za dobijanje 1 dobijena su i sledeća jedinjenja: ;Prema sledećoj varijanti dobijanja sintetisana su i sledeća jedinjenja: ; 30 mg (0,00678mMol) jedinjenja br. 277rastvori se u 1 ml metanol /tetra-hidrofuran. Posle dodatka~10 mg natrijumborhidrida meša se 2 sata. Onda se uz hladjenje kvenčuje sa~3-4 kapiledene sirćetne kiseline i upari. Potom se sirovi proizvod ekstrahuje sa malo vode, odfiltruje, ispere acetonitrilomi u vakuumu suši na 60°C. Prinos: 21 mg (70% od teorije) željenog proizvoda. ;Primer 290;Dobijanje oksimetar-pirimidin-jedinjenja opšte formule I;Dobijanje oksimetrasledi prema sledećoj opštoj reakcionoj shemi: ;R 8 i • R 9 i* maj■u značenja navedena u opštoj formuli I.
Dobijanje primera 290
50 mg (0,12mMol) jedinjenja br. 282, 34 mg hidroksilamonijumhlorida i 150 mg sprašenog KOH se kuva dva sata u 2 ml etanola na povratnom hladnjaku. Zatim se izlije na ledenu vodu i zakiseli ledenom sirćetnom kiselinom, ekstrahuje tri puta sa dihlormetan/izopropanol 4:1, suši sa magnezijumsulfatom i upari. Ostatak se pomeša sa acetonitrilom, odfiltruje i suši na 60°C. Prinos: 28 mg (54% od teorije) željenog proizvoda.
Masa:
ESI :
MH<+>429 (29%)
371 (61%)
Po analognom načinu postupka dobijena su i sledeća jedinjenja: Tabela st.105
Primer 294 Reduktivno aminovanje 50 mg (0,12 mMol) jedinjenja br. 282 i 7,5 mg (0,132mMol) ciklo-propilamina se rastvori u 2 ml 1,2-dihloretana. Posle dodatka 9,1 mg (l,444mMol) natrijumcijanoborhidrida ostavi se uz mešanje 12 sati. Ztim se razblaži sa dihlormetan/izopropanol 4:1, ispere sa 2 ml vode, suši sa magnezijumsulfatom i upari. Ostatak se hromatografiše preko silikagela sa dihlormetan/metanol 95:5 Prinos: 18 mg (33% od teorije) željenog jedinjenja.
Po analognom načinu postupka dobijaju se i jedinjenja br. 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 i204.
Primer295i 296
Po analognom načinu postupka prema primeru 1 dobijaju se i sledeća dva jedinjenja: Dobijanje sulfonamida opšte formule I
0,2 mmol fluorida sulfonske kiseline se stavi u reaktor aparature za sintezu, tome doda i ml solvensa, prvenstveno 2-butanola. U to se , jedno za drugim, dodaje preko pipete 0,2 ml (0,2mmol) DMPA- rastvorene u
nekom solvensu, na primer DMSO ili 2-butanol- i 0,2ml (0,2mmol) amina rastvorenog u 2-butanolu. Reakciona smeša se zatim meša 20 sati na 80°C. Po završenoj reakciji sirovi proizvod se odpipetira a reaktor ispere sa 1 ml THF-a. Rastvor sirovog proizvoda se zatim upari i prečišćava uz pomoć HPLC-a.
Proizvedena su jedinjenja koja slede:
Dobijanje pirimidin- sulfonilfluorida opšte formule I
Dobijanje fluorida pirimidin-sulfonske kiseline sledi analogno dobijanju amida sulfonske kiseline.
Po analognom načinu postupka, prema gore opisanim primerima, dobijena su i sledeća para-jedinjenja;
Odvajanje smeša diastereoizomera jedinjenja prema pronalasku Odvajanje na primeru smeše diastereoizomera jedinjenja br 274
Smeša diastereoizomera razdvojena je na dva korespondirajuća racemata (A i B) uz pomoć HPLC-a. Uslovi:
Kolona: Kromasil C18(5um) 150x4,6mm
Eluent: 25%acetonitril/voda sa 1 ml NH3/L
Protok: 1,0 ml/min
Detekcija: PDA 300nm
Retenciono vreme: Racemat A - 11,6 min
Racemat B - 12,4 min
U sledećem su razdvojeni racemati A i B svaki uz pomoć hiralne HPLC.
Uslovi:
Kolona: Hirlpak AD(lOum) 250x4,6mm
Eluent: Heksan/etanol
Protok: 1,0 ml/min
Detekcija: PDA 300nm
Retenciono vreme: Enantiomer Al - 16,6 min
Enantiomer A2 - 19,6 min
Enantiomer BI - 16,0min
Enantiomer B2 - 17,8 min
Dobijanje medjuproizvoda koji se prvenstveno primenjuju pri sintezi jedinjenja prema pronalasku opšte formule I
Primer 1.
Dobijanje N-(2-Hlor-5-fluor-4-pirimidinil)-N-2-propilamina
11,1 g (66 nmol) 2,4-Dihlor-5-fluorpirimidina se rastvori u 60 ml acetonitrila, pa se tome doda 10,2 ml (73nmol) trietilamina i 6,0ml (86 nmol) propinilamina. Reakcipona smeša se meša preko noći na sobnoj remperaturi a zatim izlije u vodu. Smeša se ekstrahuje etilacetatom, kombinovane organske faze se suše preko MgS04a rastvarač upari u vakuumu. Posle prekristalizacije zaostalog materijala iz diizopropil-etar/heksan, prinos proizvoda iznosi 10,6 g (87%od teorije).
U sledećem opisani 4-(Diaminocikloheksil)-derivati sintetisani su reduktivnim aminovanjem opisanog keto-derivata uz primenu triacetoksiborhidrida (Abdel-Magid, Cason, Harris, Marvanoff, Sha,J. Org. Chem. 1996, 61,3849). Ketoderivat je dobijen TPAP oksidacijom odgovarajućeg alkohola (Griffith, Ley,Aldrichimica Acta 1990, 23,13).
Po analognom načinu postupka dobijena su i sledeća medjujedinjenja.
Primer 2.0
Dobijanje 5-Brom-2-hlor-4-(4,4,4-trifluorbutoksi)pirimidina
3,19 g(14mmol) 5-Brom-2,4-dihlrpirimidina se pomeša sa 8,06 g (63mmol) 4,4,4-trifluorbutanola i na to lagano doda 0,74ml (8,4mmol) trifluormetansulfonske kiseline. Reakciona smeša se na sobnoj temperaturi meša preko noći a zatim izlije u vodu. Smeša se ekstrahuje pomoću etilacetata, kombinovane organske faze suše preko MgS04i rastvarać upari u vakuumu. Proizvod je uvek kontaminiran varirajućom količinom 2,4-Bisalkoksipirimidina. Zato se zaostali materijal prečišćava uz pomoć gradijentne hromatografije sa silikagelom kao nosećim
Analogno primerima postupka 1 i 2 dobijaju se i sledeći medjuproizvodi:
Primer 3.0 Dobijanje amina 4,5g (20 mMol) 2-Brombutiraldehiddietilacetala (Fa.Pfaltz-Bauer) i 5,2 g (80 mMol) natrijumazida mešaju se 5 dana u 15 ml THF-ana 100°C. Onda se izlije na hladan razblaženi rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta sa etrom, organska faza suši magnezij umsulfatom i upari:Sirovi prinos 1,87 g (50%od teorije). 936 mg sirovog proizvoda serastvori u 50 ml metanola pomeša sa paladijumom na uglju (10%-tni) i meša 12 sati u atmosferi vodonika. Po sle odfiltrovanja katalizatora i uparavanja zaostaje 457 mg (57%od teorije) željenog amina.
Primer 4.0
Dobijanje slobodnih aldehida
148 mg 0,5 mMol medjuproizvod-jedinjenja 1.18 rastvori se u lml ledene sirćetne kiseline. Na sobmnoj temperaturi u to se doda 0,5 ml 1N sone kiseline i meša 12 sati. U cilju obrade izlije se u ledenu vodu i oprezno neutrališe sprašenim natrijumhidrogenkarbonatom. Onda se ekstrahuje tri
puta sa etilacetatom,organska faza suši sa magnezijumsulfatoam i upari. Sirovi proizvod 104mg (83% od teorije) aldehida jedinjenja 4.0. Sirovi proizvod može da se korist bez daljeg prečišćavanja.
Primer 5.0 Dobijanje ketona
100 mg (0,356 mMol)jedinjenja 6.0 i 126 mg N-Metilmorfolin-N-oksida se rastvori u 5 ml dihlormetana i meša 10 min. sasprašenim molekulskim sitom (4 A). Onda se tome 6 mg tetrapropilamonijumperrutenata i meša na sobnoj temperaturi 4 sata. Posle uparavanja hromatografiše se preko
JHJ
silikagela (heksn/etilacetat 4:1 > 2:1). Prinos: 75 mg (76% od teorije) ketona jedinjenja 5.0.
Primer 6.0 Dobijanje alkohola 265 mg (lmMol)jedinjenja 4.2 se rastvori u 20 ml tetrahidrofurana. Uz hladjenje u ledenom kupatilu dodaje se u porcijama 5 ekvivalenata metil-magnezijumbromida (3 molarni rastvor u etru). Potom se meša tri sata na sobnoj temperaturi a zatim kvenčuje sa vodom uz hladjenje. Onda se pomeša sa rastvorom amonijumhlorida, 3 puta ekstrahuje etilacetatom,organska faza suši magnezijumsulfatom i upari. Flešhromatografija (Heksan/etilacetat 2:1) daje 213 mg (76% od teorije) alkohola jedinjenja 6.0
ESI:MH<+>282 (100%) 276 (5%)
Po analognom načinu postupka dobijaju se isledeći medjuproizvodi:
Predmet predloženog pronalaska su tako i jedinjenja opšte formule Ia
u kojoj
D stoji za halogen, a X, R 1 i R 9 imaju ona značenja navedena u opštoj formuli (I).
Naročito vredni su takvi medjuproizvodi opšte formule Ia u kojima D stoji za hlor a X, R i R imaju ona značenja navedena u opštoj formuli. Jedan dalji predmet predloženog pronalaska su i takva jedinjenja koja spadaju pod zaštitno pravo DE 4029650 a čije dejstvo leži u fungicidnom području, koji medjutim nisu opisani kao CDK-inhibitori, a njihova primena za lečenje raka se ne opisuje
Pronalazak se odnosi tako dalje na farmaceutska sredstva koja obuhvataju jedno jedinjenje opšte formule I
u kojoj
Rl stoji za halogen ili CrC3-alkil
X stoji za kiseonik ili -NH
A stoji za vodonik
B stoji za hidroksi, -CO-alkil-R<7>, -S-CHF2, -S-CF3,
-S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R<3>R<4>ili -CH(OH)-CH3ili
A i B nezavisno jedna od druge mogu da grade grupu
R<2>,R3,R4,R<7>i R<8>imaju u opštoj formuli I navedena značenja, kao i izomere, diastereoizomere, enantiomere i soli.
Sredstva prema pronalasku mogu takodje da se primene za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, infektivnih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih oboljenja i virusnih infekcija, pri čemu se podrakom podrazumevaju čvrsti tumorii leukemije, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima stenoze, arterioskleroze i restenoze, pod infektivnim oboljenjima, oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Huntington-ovo oboljenje, amitrifna lateralna skleroza, parkinsonova bilest, AIDS dementiai alchajmerova bolest, pod akutno neurodegenerativnim oboljenjima ishemije mozga i neurotraumati, a pod virusnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B i C, i HIV oboljenja.
Sledeći primeri opisuju biološko dejstvo jedinjenja prema pronalasku bez da pronalazak ograničavaju na ove primere.
Primer 1
CDK2/CycE kinaza asei
Rekombinantni CDK2- i CycE-GST- fuzioni proteini, prečišćeni iz bakulovirusom inficirane ćelije insekta (Sf9), dobijene su od Dr Dieter Marme, klinika za biologiju tumora Freiburg. HistonIlIS, Koji je primenjen kao kinaza supstrat, kupljenje kod Fa.Sigma.
CDK2/CycE (50ng / Merna tačka) inkubiran je 15 min na 22°C u prisustvu razlišitih koncentracija testsupstanci (OuM, kao i unutar opsega 0,01-100 uM) u asei puferu [50 mM tris/HCl pH 8,0, lOmM MgCl2, 0,1 mM Na orto-vanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 0,5 uM adenozintrifosfat (ATP), 10 uM I merna tačka HistonIlIS, 0,2 uCi / merna tačka<33>P-gammaATP, 0,05%NP40, 12,5% dimetilsulfoksid].Reakcija je zaustav-ljena dodatkom EDTA-rastvora (250mM, pH 8,0, 14 ul / merna tačka). Od svake reakcionog sastava naneseno je 10 ul na P30 filter traku (Fa Wallac), a neugradjeni<33>P-ATP odstranjenje trostrukim ispiranjem filter trake od po 10 min u 0,5% fosfornoj kiselini. Posle sušenja filtertrake od lsata na 70°C filtertraka je prekrivena scintilatorskom trakom (MeltiLex™ A, Fa. Wallac)i pešena 1 sat na 90°C. Količina ugradjenog<33>P(fosforilovanje supstrata) Odredjeno je merenjem scintilacije u jednom uredjaju koji meri gama-zračenje (Wallac)
Primer 2
Proliferacioni asei
Kultivisane humane ćelije tumora (kako je navedeno) nanesene su na jednu multititarsku ploču sa 96 rupau gustini od 5000 ćelija /mernoj tački u 200ul medijuma rasta. Posle 24 sata čelije jedne ploče (ploča nulte tačke)obojene su kristalvioletom (vidi dole)., dok je medijum druge ploče zamenjen svežim medijumom kulture (200ul), kome su bile dodate test supstance u različitim koncentracijama (OuM, kao i unutar opsega 0,01-30 uM; završna koncentracija rasvarača dimetilsulfoksida iznosila je 0,5%). Ćelije su inkubirane 4 dana u prisustvutestsupstanci.Proliferacija ćelija odredjivana je bojenjem ćelija sa kristalvioletom:ćelije su fiksirane 15 min na sobnoj temperaturi dodatkom 20 ul /merna tačka 11%-tnog rastvora glutaraldehida. Posle trostrukog ispiranja fiksiranih ćelija sa vodom ploče su sušne na sobnoj temperaturi. Ćelije su obojene dodatkom 100 ul /merna tačka 0,1%-tnog rastvora kristalvioleta (pH dodatkomledene sirćetne kiseline postavljen na pH 3)Posle trostrukog ispiranja obojenih ćelija sa vodom ploče su sušene na sobnoj temperaturi. Boja je rastvorena dodatkom 100 ul /merna tačka rastvora 10%-tne ledene sirćetne kiseline. Ekstinkcija je odredjivana fotometrijski na talasnoj dužini od 595nm. Procentualna promena ćelijskog rasta obračunavana je normalizovanjem mernih vrednosti na vrednosti ekstinkcije ploče nulte tačke (=0%) i ekstinkcije netretiranih (0 uM) ćelija (=100%). Rezultati iz primera 1 i 2 dati su na tabelama koje slede.
Dokaznadmoćijedinjenja prema pronalasku prema nad poznatim
jedinjenjima
Za dokaz nadmoći jedinjenja prema pronalasku nad poznatim jedinjenjima uporedjivana su jedinjenja prema pronalasku sa poznatim referentnim jedinjenjima i strukturno sličnim poznatim jedinjenjima u enzimskom testu. Rezultat je naveden u tabeli koja sledi. Iz rezultata tabele se može zapaziti, da jedinjenja prema pronalasku kako u enzim-testu, tako i u ćelijskom testu poseduju jasno višu aktivnost na entim i MCF-7-ćelije nego ona iz stanja tehnike poznatajedinjenja. Time su jedinjenja prema pronalsku daleko nadmoćnija poznatim jedinjenjima.

Claims (16)

  1. Jedinjenja opšte formule I u kojoj
    R<1>stoji za vodonik, halogen, CrC6-alkil, nitro ili za
    grupe-COR<5>, -OCF3, -(CH2)nR<5>, -S-CF3ili -S02CF3R<2>stoji za Cj-Cio-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil
    ili C3-Ci0cikloalkil ili zajedno- ili višestruko, isto ili različito sa hidroksi, halogenom, CrC6-alkoksi, Cr C6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-Alkil, -NH-(CH2)n-C3-Cio-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-C,-C6-Alkil, d-Ce-alkoksi-C-Ce-alkoksi-CrC6-alkil, -NHCrC6-Alkil, -N(CrC6 - alkil)2, -SO (CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, CONR<3>R<4>,-COR<5>, CrC6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, fenil,-(CH2)n-R<5>, -(CH2)nP03(R<5>)2ili grupom -R<6>ili -NR3R<4>supstituisani CrCi0-alkil, C2-C]0-alkenil, C2-C10-alkinil a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril i -{CH2)n-heteroaril u datom slučaju može da bude supstituisan jedno- ili višestruko, isto ili različito halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, heteroaril, benzoksi ili grupom -CF3ili OCF3, a prsten C3-C)0-cikloalkila i Ci-C10-alkila u datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 u prstenu i/ili može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza u prstenu, ili
    R2stoji<z>a grupe
    X stoji za kiseonik, ili za grupe -NH-, N(Ci-C3-Alkil)
    ili za -OC3-Ci0-Cikloalkil, koji može da bude jedno-ili višestruko isto ili različito supstituisan heteroatomi-ma,
    ili
    X i R čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u
    datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude jedno- ili višestru-ko supstituisan sa hidroksi, CrC6-hlkil, CrC6-alkoksi ili halogenom,
    A i B svaki medjusobno nezavisno stoje za vodonik,
    hidroksi, Ci-C3-Alkil, CrC6-alkoksi, ili za grupu -SR<7>, S(0)R<7>, -NHS02R<7>, -CH(OH)R<7>, -CR<7>(OH)-
    R<7>, CrC6-alkilP(0)OR<3>OR<4>, -COR<7>ili za grupe
    A i B zajedno čine jedan C3-Cio-cikloalkil-prsten koji u
    datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili atoma sumpora, i/ili jed-jednom ili više =C=0 ili =S02grupom u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu biti sadržane jedna ili više mogućih dvostrukih veza a C3-Ci0-Cikloalkil-prsten može da bude jednom ili više puta isto ili razli-čito supstituisan sa hidropksi, halogenom, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, amino, cijano, Ci-C6-alkil C2-C6-alkenil, C3-Ci0-cikloalkil, CrC6-alkoksi-Ci-C6-alkil, -NHC,-C6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO (C,-C6-alkil), -S02R<7>, CrC6-alkanoil, - CONR<3>R<4>, -COR<5>, CrC6-alkilOAc, fenilom ili grupom R<6>pri čemuu sam fenil u datom slučaju može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili grupama -CF3, ili -OCF3,
    R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil,
    benziloksi, CrCi2-alkil, CrC6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-Cr C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Ci0-alkil, heteroaril-Ci-C3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C6-cikloalkil-Cr C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani CrC6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, CrC6-alkil, Cl-C6-alkoksi, ili grupom - S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R<4>, CNHNH2ili -NR<3>R<4>,
    ili
    R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten koji u
    datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i /ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 u prstenu i u datom slučaju može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza u prstenu,
    R<5>stoji za hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
    benzoksi, Ci-C6-alkiltio, ili CrC6-alkoksi,
    R<6>stoj i za heteroaril ili C3-C10-cikloalkil-prsten, pri če-
    mu prsten ima gore navedeno značenje,
    R<7>stoji za halogen, hidroksi, fenil, Ci-C6-alkil, C2-C6-
    alkenil, C2-C6-alkinil, C3-Ci0-cikloalkl sa gore navedenim značenjem, ili za grupu -NR<3>R<4>, ili za jednom ili više puta isto ili različito sa hidroksi, CrC6-alkoksi, halogen, fenil, -NR<3>R<4>ili fenil, koji sam može da bude jednom ili više puta, isti ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, Ci-C6-alkoksi, halo-Ci-C6-alkil, halo-C rC6-alkoksi, supstituisani CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-C10-cikloalkil ili fenil koji sam može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan halogenom, hidroksi, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi, halo-C i -C6-alkil, halo-C rC6-alkoksi,
    R<8>, R<9>i
    R<10>svaki nezavisno jedan od drugog stoje za vodonik,
    hidroksi, CrCi0-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, ili za jednom ili više puta isto ili različito sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, C,-C6-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, C,-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, Cr C6-alkoksi-C,-C6-alkoksi-C,-C6-alkil, -NHC,-C6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(C1-C6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<3>R<4>,COR<5>, Cl-C6-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, - (CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R5, (CH2)nP03(R<5>)2ili grupom -R<6>ili -NR<3>R<4>supstituisani CrC10-alkil, C2-C<10->alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil a sam fenil, C3-Ci0-cikloalkil, aril, heteroaril, -(CH2)n-aril, i -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju mogu da budu jednom ili više puta,isto ili različito,supstituisani halogenom hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi ili grupom -CF3ili -OCF3a prsten C3-C]0-cikloalkila i CrCi0-alkila u datom slučaju prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonikai/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više grupa =C=0 uprstenu i/ili u datom slučaju da u prstenu može da sadrži jednu ili više mogućih dvostrukih veza i n stoji za 0-6,
    kao i njihove izomere , diastereoizomere , enantiomere, i soli koji prevazilaze poznate nedostatke.
  2. 2. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj R<1>stoji za vodonik, halogen, CrC6-alkil, nitro ili za
    grupe-COR<5>, -OCF3, -(CH2)nR<5>, -S-CF3, ili- -S02CF3,
    R<2>stoji za CpCio-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-Ci0-alkinil,
    ili C3-Cio-cilkoalkil ili stoji za jednom ili više puta ,
    isto ili različito sa hidroksi, halogenom Ci-C6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CpCć-alkil, -NH-(CH2)n-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, C,-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-Ci-C6-alkinil, Ci-C6-alkoksi-C i-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(C,-C6-alkil), -S02(C,-C6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<3>R<4>, - -COR<5>, CpCć-alkilOAc, karboksi, aril, heteroaril, - (CH2)n-aril, -(CH2)n-heteroaril, fenil-(CH2)n-R<5>, - (CH2)nP03(R<5>)<2>, ili grupama -R<6>ili - NR<3>R<4>supstituisani CrCio-alkil,C2-C10-alkenil, C2-Ci0-alkinil ili C3-Ci0-cikloalkil, a sam fenil, C3-C10-cikloalkil, aril heteroaril, -(CH2)n-aril, i - -(CH2)n-heteroaril u datom slučaju može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan grupom -CF3ili -OCF3, a prsten CpCio-alkila u datom slučaju može da bude prekinut jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili u datom slučaju mogu u prstenu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza, ili R stoji za grupu
    X stoji za kiseonik, ili za grupe -NH-, N(CpC3-alkil)
    ili za -OC3-Ci0-Cikloalkil, koji može da bude jedno-ili višestruko isto ili različito supstituisan heteroatomi-ma,
    ili
    XiR<2>čine zajedno jedan C3-Ci0-cikloalkil-prsten, koji u
    datom slučaju može da sadrži jedan ili više heteroatoma i u datom slučaju može da bude jedno- ili višestru-ko supstituisan sa hidroksi, CrC6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili halogenom,
    A i B svaki medjusobno nezavisno stoje za vodonik,
    hidroksi, CrC3-alkil, CrC6-alkoksi, ili za grupu -S-CH3, -S02-C2H4-OH, -CO-CH3-, -S-CF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R<3>R<4>, -CH2P(0)OR3OR<4>, - S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -S02-(CH2)n-N-R<3>R<4>, - S02-NR<3>R<4>, -S02R<7>, -CH-(OH)-CH3ili za A i B zajedno mogu da grade jednu grupu, R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil, benziloksi, C]-Ci2-alkil, CrC6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-CrC6-alkil, dihidroksi-CrC6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Ci0-alkil, heteroaril-Ci-C3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C6-cikloalkil-Ci-C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani Ci-C6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, trifluormetil, CrC6-alkil, Cl-Cg-alkoksi, ili grupom -S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R<4>, -CNHNH2ili -NR<3>R<4>,
    ili za
    koje u datom slučaju mogu da budu supstituisane sa CrC6-alkilom,
    R<5>stoj i za hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
    benzoksi, CpC6-alkiltio, ili Cj-Cć-alkoksi,
    R<6>stoji za grupu
    R stoji za halogen, hidroksi, fenil, CrC6-alkil, - -C2H4OH, -NR<3>R<4>, ili za grupu R<8>, R9 i
    R<10>svaki nezavisno jedan od drugog stoje za vodonik,
    hidroksi, CrC6-alkil, C3-Ci0-cikloalkil, ili za grupu n stoji za 0-6, kao i njene izomere, enantiomere,
    diastereoizomere i soli.
  3. 3. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 i 2, u kojoj R<1>stoji za vodonik, halogen, CrC3-alkil, ili za grupu -
    (CH2)R<5>,
    R<2>stoji za -CH(CH3)-CH2)n-R5, -CH-(CH2OH)2, -
    (CH2)nR<7>, -CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>, -CH(C2H5) -(CH2)n-R<5>, CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH)(CH3)2, -CH(CH(OH)CH3)OCH3, -CH(C2H5)CO-R<5>, C2-H4-alkinil, -(CH2)n-COR5, -(CH2)n-CO-CrC6-alkil, -(CH2)n-C(OH)(CH3)-fenil -CH(CH3)-C(CH3)R<5>,-CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)R<5>, -CH(OCH3)-CH2-R<5>,-CH2-CH(OH)-R<5>, -CH(OCH3)-CHR5-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, - -CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAc)2, -(CH2)n-R<6>, - (CH2)n-(CF2)n-CF3, -CH(CH2)n-R<5>)2, -CH(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-fenil, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH2)nR<5>, -CH(CH20H)-CH(OH)-fenil, - CH(CH2OH)-C2H4-R<5>,-(CH2)n-C=C-C(CH3)=CH-COR5, -CH(Ph)-CH2)n-R5,-(CH2)n-COR5, -(CH2)nP03(R<5>)2, -(CH2)n-COR<5>, -CH((CH2)nOR<5>)CO-R<5>,-(CH2)nCONHCH((CH2)nR<5>)2, -(CH2)n<N>H-COR<5>, CH(CH2)nR5-(CH2)nC3-C 10-cikloalkil, -(CH2)n-C3-Cio-cikloalkil, C3-Ci0-cikloalkil, u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, sa hidroksi, CrC6-alkil, ili grupom -COONH(CH2)nCH3ili - NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil, C3-C10-cikloalkil, - (CH2)n-0-(CH2)n-R<5>, -(CH2)n-R<3>R<4>, -CH(C3C7)-(CH2)n-OC(0)-(CH2)n-CH3, -(CH2)n-R<5>, -C(CH3)2-(CH2)n-R<5>, -C(CH2)n(CH3)-(CH2)nR<5>, -C(C<H>2)n-(CH2)nR<5>, -CH(t-butil)-(CH2)n-R<5>, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR<5>, - CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>, -CH(C3H7)-COR<5>,-CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph, -CH((CH2)n(C3H7))-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph(OR<5>)3, -NR<3>R<4>, NH-(CH2)n-NR<3>R<4>,R<5->(CH2)n-C<*>H-CH(R<5>)-(CH2)n-R<5>, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-COR5, -OC(0)NH-CrC6-alkil, ili -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CH-((CH2)nR<5>)2
    ili za C3-Ci0-cikloalkil, koji je supstituisan grupama ili stoji za grupe X stoji za kiseonik ili za grupu -NH-, -N(CrC3-alkil)
    ili
    R<2>stoji za grupe X i R<2>zajedno grade grupu
    A i B stoje svaka za sebe za vodonik, hidroksi, CrC3-alkil,
    CrC6-alkoksi, ili za grupu -S-CH3, -S02-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2<N->R<3>R<4>, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, - -S02CF3, -S02-(CH2)n-N-R<3>R<4>, -S02-NR<3>R<4>, -S02R<7>, -CH(OH)-CH3, -COOH, -CH((CH2)nR<5>)2, -(CH2)nR<5>, -COO-CrC6-alkil, -CONR<3>R<4>ili za A i B zajedno mogu da grade grupu
    R<3>i R<4>svaka medjusobno nezavisno stoje za vodonok, fenil,
    benziloksi, CpCi2-alkil, CrC6-alkoksi, C2-C4-alkeniloksi, C3-C6-cikloalkil, hidroksi, hidroksi-Cp C6-alkil, dihidroksi-Ci-C6-alkil, heteroaril, hetero-ciklo-C3-Cio-alkil, heteroaril-CrC3-alkil u datom slučaju sa cijanom supstituisani C3-C6-cikloalkil-Cr C3-alkil, ili za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani CrC6-alkil sa fenilom piridilom, feniloksi, C3-C6-cikloalkil, CrC6-alkil, ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam fenil može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan halogenom, trifluormetil, Ci-C6-alkil, Cl-C6-alkoksi, ili grupom -S02NR<3>R<4>, ili za grupe -(CH2)nNR<3>R4, -CNHNH2ili -NR<3>R<4>,
    ili stoji za
    koje mogu u datom slučaju da budu supstituisane sa CrC6-alkilom,
    R5 stoji za hidroksi, fenil, CrC6-alkil, C3-C6-cikloalkil,
    benzoksi, CrC6-alkiltio ili CrC6-alkoksi,
    R6 stoji za grupe
    R7 stoji za halogen, hidroksi, fenil, CrC6-alkil, - -(CH2)nOH, -NR<3>R<4>, ili grupu R<8>, R<9>,i
    R<10>stoje za vodonik, hidroksi, Ci-C6-alkil, ili za grupu -(CH2)n-COOH, a
    n stoji za 0-6 kao i njene izomere diastereoizomere,
    enantiomere i soli.
  4. 4. Primena jedinjenja opšte formule Ia
    u kojoj
    D stoji za halogen, a X, R 1 i • R 2 i*maju ona značenja navedena u opštoj formuli (I), kao medjuproizvoda za dobijanje jedinjenja ipšte formule I.
  5. 5. Primena jedinjenja opšte formule Ia prema zahtevu 4, u kojoj D stoji za hlor a X, R<1>i R imaju značenje navedeno u opštoj formuli.
  6. 6. farmaceutska sredstva koja obuhvataju jedno jedinjenje opšte formule I
    u kojoj
    Rl stoji za halogen ili CrC3-alkil
    X stoji za kiseonik ili -NH
    A stoji za vodonik
    B stoji za hidroksi, -CO-alkil-R<7>, -S-CHF2, -S-CF3, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R<3>R<4>ili -CH(OH)-CH3ili
    A i B nezavisno jedna od druge mogu da grade grupu
    R<2>,R<3>,R<4>, R<7>i R<8>imaju u opštoj formuli I navedena značenja, kao i njene izomere, diastereoizomere, enantiomere i soli.
  7. 7. Primenajedinjenja opšte formule I prema zahtevima 1 do 3 za dobijanje leka za lečenje raka , autoimunih oboljenja mukozitisa i alopezije indukovane hemoterapijom, kardiovaskularnih oboljenja , infektivnih oboljenja, neuroloških oboljenja, hroničnih i akutno neurodegenerativnih oboljenja i viralnih ifekcija.
  8. 8. Primena prema zahtevu 7, naznačena time što se pod rakom podrazumevaju čvrsti tumori i leukemije, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija, i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima, stenoze, arterioskleroze i restenoze, pod infektivnim oboljenjima oboljenja izazvania
    unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hroničnim neurodegenerativnim oboljenjima Huntingtonova dementia i Alcheimerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjima, ishemija mozga neurotraumata, pod viralnim infekcijma, Cvtomegalus-infekcije, herpes, hepatitisa B i C i HIV oboljenja.
  9. 9. Sredstva za lečenje koja sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevima 1 do 3.
  10. 10. Sredstva za lečenje prema zahtevu 9, za tretiranje raka, autoimunih oboljenja , kardiovaskularnih oboljenja, infektivnih oboljenja, nefroloških oboljenja, neurodegenerativnih oboljenja i viralnih infekcija.
  11. 11. Jedinjenja prema zahtevu 1 do 3 i sredstva za lečenje prema zahtevima 6 do 7 sa podesnim formulacionim- i nosećim materijama.
  12. 12. Primena jedinjenja opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema zahtevima 1 do 3, kao inhibitora ciklin-zavisnih kinaza.
  13. 13. Primena prema zahtevu 12, naznačena time, što je kinaza CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 ,CDK8 ili CDK9.
  14. 14. Primena jedinjenja opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema zahtevima 1 do 3 i 6 kao inhibitora glikogen-sintaze-kinaze (GSK-3P).
  15. 15. Primena jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 3, u obliku farmaceutskog preparata za enteralnu, parenteralnu i oralnu aplikaciju.
  16. 16. Primena sredstva prema zahtevu 6, u obliku preparata za enteralnu, parenteralnu i oralnu aplikaciju.
YUP-947/03A 2001-05-29 2002-05-23 Cdk-inhibirajući pirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje RS94703A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10127581A DE10127581A1 (de) 2001-05-29 2001-05-29 CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10212098A DE10212098A1 (de) 2002-03-11 2002-03-11 CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/005669 WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-05-23 Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS94703A true RS94703A (sr) 2007-02-05

Family

ID=26009483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-947/03A RS94703A (sr) 2001-05-29 2002-05-23 Cdk-inhibirajući pirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7235561B2 (sr)
EP (1) EP1392662B1 (sr)
JP (1) JP4291135B2 (sr)
KR (1) KR100874791B1 (sr)
CN (1) CN100480242C (sr)
AR (1) AR036035A1 (sr)
AT (1) ATE420077T1 (sr)
AU (1) AU2002312933B2 (sr)
BR (1) BR0209774A (sr)
CA (1) CA2449118A1 (sr)
CO (1) CO5540316A2 (sr)
DE (1) DE50213202D1 (sr)
ES (1) ES2320204T3 (sr)
HR (1) HRP20031081A2 (sr)
IL (1) IL159120A0 (sr)
ME (1) MEP13408A (sr)
MX (1) MXPA03010810A (sr)
NO (1) NO327129B1 (sr)
NZ (1) NZ529654A (sr)
PL (1) PL367130A1 (sr)
RS (1) RS94703A (sr)
RU (1) RU2330024C2 (sr)
WO (1) WO2002096888A1 (sr)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2356901C2 (ru) * 2003-07-30 2009-05-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Соединения 2, 4-пиримидиндиамина, обладающие воздействием при аутоиммунных расстройствах
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
JP4741491B2 (ja) * 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7511137B2 (en) 2003-12-19 2009-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2005111024A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
JP4812763B2 (ja) * 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
US20050277625A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-15 Ralf Wyrwa Estriol and estetrol prodrugs
US7534780B2 (en) * 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
CA2571937A1 (en) 2004-07-08 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
AU2005276974B2 (en) 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2006034872A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
KR20070084067A (ko) * 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US20090099160A1 (en) * 2004-12-17 2009-04-16 David Andrews 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102005008310A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
JP2008533166A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 ターゲジェン インコーポレーティッド ピリミジン化合物および使用法
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
JP2008540436A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
CA2617170A1 (en) * 2005-07-30 2007-02-08 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
US9018209B2 (en) * 2005-09-23 2015-04-28 Yale University Compounds and methods for the treatment of viruses and cancer
DE102005048072A1 (de) * 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
BRPI0616722A2 (pt) * 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
US20070110751A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-17 Maclellan Robb Compositions and methods for reducing infarct size
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US20070197488A1 (en) * 2005-11-29 2007-08-23 Olaf Peters Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds
US20070123500A1 (en) * 2005-11-29 2007-05-31 Gerd Mueller Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US20070135399A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
US20070135375A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Sulfamoyl sulfonate prodrugs
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
DE102006001161A1 (de) * 2006-01-06 2007-07-12 Qiagen Gmbh Verfahren zum Nachweis von Cytosin-Methylierungen
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
AR060890A1 (es) * 2006-05-15 2008-07-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina y composicion farmaceutica en base a ellos
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2007257650A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
US20070293525A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
EP1878726A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, methods of preparing the same and uses of the same
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EP1939185A1 (de) * 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
EP2109605B1 (en) 2006-12-22 2013-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH 2- [(phenylamino) -pyrimidin-4ylamin0] -cyclopentane carboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of kinases of the cell cycle for the treatment of cancer
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
DK2146779T3 (en) * 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
WO2008140421A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 S*Bio Pte Ltd Heterocycloalkyl substituted pyrimidine derivatives
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
WO2009014642A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combination of a de novo purine biosynthesis inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP2242367A4 (en) * 2008-01-08 2012-07-04 Univ Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
JP2011518219A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
AU2009282571B2 (en) * 2008-08-20 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
BRPI0918472A2 (pt) * 2008-09-01 2015-12-01 Astellas Pharma Inc composto 2,4-diaminopirimidina
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US8466155B2 (en) * 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
CN103003264B (zh) 2010-05-21 2014-08-06 切米利亚股份公司 嘧啶衍生物
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
JP2013537918A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 エクセリクシス， インク． 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
SG189043A1 (en) 2010-11-10 2013-05-31 Hoffmann La Roche Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
JP6000273B2 (ja) 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
US8791130B2 (en) * 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
CA2867746A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulfoximide for treating specific tumours
EP2708556B1 (en) 2012-09-12 2018-11-07 Samsung Electronics Co., Ltd Pharmaceutical composition for the use in a combination therapy for prevention or treatment of c-met or angiogenesis factor induced diseases
WO2014106606A1 (en) * 2013-01-05 2014-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Nove phenyl/pyridine series substitued by hydroxyethylamino for the treatment of cancer
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
LT3126352T (lt) * 2014-04-04 2019-01-10 Syros Pharmaceuticals, Inc. Nuo ciklino priklausomos kinazės 7 (cdk7) inhibitoriai
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
CN108721307B (zh) * 2018-03-20 2021-01-15 重庆医科大学 Cdk2激酶抑制剂在制备乙型肝炎治疗药物中的应用
RS67303B1 (sr) 2018-12-28 2025-11-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibitori csf1r za upotrebu u lečenju tenosinovijalnih tumora džinovskih ćelija
CA3130706A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
JP2022530241A (ja) 2019-04-30 2022-06-28 インスチトゥート デ メディシーナ モリクラール ジョアン ロボ アントゥネス Ｃｄｋ阻害剤と組み合わせたｒａｎｋ経路阻害剤
CN111138417B (zh) * 2019-12-18 2021-03-23 浙江工业大学 一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用
CN112110863A (zh) * 2020-08-27 2020-12-22 中山大学 一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法
CN116528869A (zh) * 2020-11-27 2023-08-01 安锐生物医药科技(广州)有限公司 氨基杂芳基激酶抑制剂
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2023226920A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co.,Ltd. Aminoheteroaryl kinase inhibitors
CN115304550A (zh) * 2022-07-25 2022-11-08 南通大学 哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用
CN115232076A (zh) * 2022-07-25 2022-10-25 南通大学 苯氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用
CN115304551A (zh) * 2022-07-25 2022-11-08 南通大学 2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用
KR20250067170A (ko) * 2022-09-13 2025-05-14 제네시스 테라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 화합물
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024243485A1 (en) * 2023-05-25 2024-11-28 Odyssey Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and uses thereof
US20250205161A1 (en) 2023-12-08 2025-06-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulations of vimseltinib
TW202542127A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 激酶抑制劑之固態形式
WO2025231106A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Csf-1r inhibitors and methods of use thereof
CN119707835A (zh) * 2024-11-25 2025-03-28 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶-5-甲酰胺类化合物及用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947467A (en) * 1973-08-02 1976-03-30 Eli Lilly And Company 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles
FR2257272B1 (sr) * 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
DE2962383D1 (en) * 1978-06-15 1982-05-06 Ici Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
DE3374313D1 (de) * 1982-12-23 1987-12-10 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
ATE60591T1 (de) * 1984-06-25 1991-02-15 Ciba Geigy Ag Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel.
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) * 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US5128358A (en) * 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5274002A (en) * 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
DE3881320D1 (de) * 1987-09-28 1993-07-01 Ciba Geigy Ag Schaedlingsbekaempfungsmittel.
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US4897396A (en) * 1988-06-03 1990-01-30 Ciba-Geigy Corporation 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides
CA2065364A1 (en) * 1989-04-17 1990-10-18 Hermann Amschler Arylpyridazines, their manufacture, use and medicaments containing them
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH03127790A (ja) * 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
US5164078A (en) * 1989-12-28 1992-11-17 Chevron Research And Technology Company Process for removal of calcium from a hydrocarbon feedstock
DE4003919A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Basf Ag Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9007762D0 (en) 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991016892A1 (en) 1990-04-27 1991-11-14 Rorer International (Holdings), Inc. Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase
IL98764A0 (en) 1990-07-10 1992-07-15 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH06501254A (ja) 1990-09-28 1994-02-10 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用フェニルピリジノール誘導体
AU8722991A (en) 1990-10-16 1992-05-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinones
EP0557408A4 (en) 1990-11-06 1993-10-27 Smith-Kline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
US5698711A (en) * 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
EP0581805A1 (de) 1991-04-26 1994-02-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
DE4136921A1 (de) 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
US5385963A (en) * 1992-01-30 1995-01-31 Gencorp Inc. Unsaturated polyester-modified flexible copolymers for use in sheet molding compositions
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
AU3738393A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0652868B1 (en) 1992-07-28 2004-11-10 Aventis Pharma Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1994012461A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
DK0602293T3 (da) 1992-12-07 1998-02-02 Blangy Gerard De Fremgangsmåde og indretning til behandling og valorisering af affald ved omdannelse deraf til ikke-forurenende og genanvendelige materialer
WO1994013661A1 (en) 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as crf antagonists
TW263495B (sr) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
DK0672041T3 (da) 1993-10-01 2002-02-25 Novartis Ag Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
PL314605A1 (en) * 1993-11-26 1996-09-16 Pfizer Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
US5691376A (en) * 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
JP3291299B2 (ja) 1994-06-06 2002-06-10 ファイザー・インク コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
KR970706813A (ko) 1994-11-10 1997-12-01 찰스 홈시 단백질 키나아제의 억제물질로서 유용한 제약용 피라졸 조성물(pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases)
CA2182946A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Raymond John Owens Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
IL123581A (en) * 1995-10-02 2001-09-13 Hoffmann La Roche History of pyrimidine as receptor antagonists - 5HT2C, the process for their preparation and drugs containing them
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5785354A (en) * 1996-05-06 1998-07-28 Temtec, Inc. Self-expiring identification band
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
DE69839338T2 (de) * 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
SK287269B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE29912568U1 (de) 1999-07-19 2000-12-14 C.M.S. S.P.A. Uffici Commerciali, Marano Rücknahmevorrichtung
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
MEP13408A (en) * 2001-05-29 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) * 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US20040102630A1 (en) 2004-05-27
ATE420077T1 (de) 2009-01-15
KR20040030645A (ko) 2004-04-09
KR100874791B1 (ko) 2008-12-18
BR0209774A (pt) 2004-06-01
AR036035A1 (es) 2004-08-04
MEP13408A (en) 2010-06-10
IL159120A0 (en) 2004-05-12
US7235561B2 (en) 2007-06-26
RU2003136080A (ru) 2005-05-20
NO20035298D0 (no) 2003-11-28
WO2002096888A1 (de) 2002-12-05
CN1633419A (zh) 2005-06-29
NO327129B1 (no) 2009-04-27
EP1392662A1 (de) 2004-03-03
US20040224966A1 (en) 2004-11-11
MXPA03010810A (es) 2004-03-22
HRP20031081A2 (en) 2005-10-31
US7598260B2 (en) 2009-10-06
CA2449118A1 (en) 2002-12-05
AU2002312933B2 (en) 2007-12-06
CO5540316A2 (es) 2005-07-29
PL367130A1 (en) 2005-02-21
RU2330024C2 (ru) 2008-07-27
JP2004535414A (ja) 2004-11-25
EP1392662B1 (de) 2009-01-07
DE50213202D1 (de) 2009-02-26
CN100480242C (zh) 2009-04-22
NZ529654A (en) 2005-12-23
ES2320204T3 (es) 2009-05-20
JP4291135B2 (ja) 2009-07-08
US20080039447A1 (en) 2008-02-14
US7291624B2 (en) 2007-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS94703A (sr) Cdk-inhibirajući pirimidini, njihovo dobijanje i primena kao sredstva za lečenje
JP5344564B2 (ja) スルホキシイミン置換ピリミジン、それらの調製及び医薬としての使用
JP5326084B2 (ja) たんぱく質キナーゼインヒビターとしてのスルフイミド
JP2005526765A (ja) Ｃｄｋ−阻害性２−ヘテロアリール−ピリミジン類、それらの生成及び医薬としての使用
US6747046B2 (en) Substituted N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) derivatives, their production and use as pharmaceutical agents
RS20050162A (sr) Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata
US20020132792A1 (en) Aryl-substituted indirubin derivatives, their production and use
US7288547B2 (en) CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
US20120053183A1 (en) Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US20040186288A1 (en) 3,5-Diamino-1,2,4-triazoles as kinase inhibitors
RS51657B (sr) Pirimidini supstituisani sulfoksiiminima kao cdk-i/ili vegf-inhibitori, njihovo dobijanje i primena kao leka
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
JP2008514571A (ja) 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用
WO2002034717A1 (de) Schwefelhaltige indirubinderivate, deren herstellung und verwendung
RU2498984C2 (ru) Перхаридины в качестве ингибиторов cdk
EP1705177A1 (en) N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
JP2004519502A (ja) 高められた溶解性を有するｃｄｋ−阻害インジルビン誘導体
DE10212098A1 (de) CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10127581A1 (de) CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10212100A1 (de) CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel