RS20050162A - Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata - Google Patents

Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata

Info

Publication number
RS20050162A
RS20050162A YUP-2005/0162A YUP20050162A RS20050162A RS 20050162 A RS20050162 A RS 20050162A YU P20050162 A YUP20050162 A YU P20050162A RS 20050162 A RS20050162 A RS 20050162A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
stands
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0162A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrick Lucking
Gerhard Siemeister
Martina Schafer
Hans Briem
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20050162A publication Critical patent/RS20050162A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Derivati mikrocikličnih pirimidina opšte formule I u kojoj R1 do R5, X, Y, A, B m i n imaju značenja koja se nalaze u opisu, kao inhibitori ciklin-zavisne kinaze, postupci njihove proizvodnje kao i upotreba kao medikamenata za lečenje različitih bolesti kako je opisano.

Description

MAKROCIKLIČNI PIRIMIDINI, NJIHOVA PROIZVODNJA I UPOTREBA
ISTIH KAO MEDIKAMENATA
Pronalazak se odnosi na derivate mikrocikličnih pirimidina, postupke za
njihovu proizvodnju kao i njihovu upotrebu kao leka za lečenje različitih bolesti.
STANJE TEHNIKE
Ciklin zavisne kinaze (ciklin-zavisna kinaza, CDK) su familija enzima koja
igra važnu ulogu u regulisanju ćelijskog ciklusa i tako su posebno korisni u svrhu razvoja malih inhibitornih molekula. Selektivni inhibitori CDK mogu biti upotrebljeni za lečenje kancera ili drugih bolesti koje su izazvane poremećajima ćelijske proliferacije.
Receptor tirozin kinaze i njihovi ligandi koji specifično regulišu funkciju endotelijalnih ćelija su uključeni na odlučujući način u fiziološke kao i patogene angiogeneze. Ovde je od posebne važnosti Vaskularni endotelijalni faktori rasta (VEGF)/VEGF receptor sistem.. U patološkim situacijama koje prate pojačanu neovaskularizaciju, kao što su, n.pr.,
bolesti tumora, pronađena je povećana ekspresija angiogenih faktora rasta
i njihovih receptora. Inhibitori VEGF/VEGF-receptor sistem mogu da inhibiraju formiranje sistema krvnog suda u tumoru, tako da se tumori odvoje od snabdevanja kiseonikom i hranljivim sastojcima i time inhibira rast tumora.
Pirimidini i analozi koji su već opisani kao aktivni sastojci, kao što su, na primer, 2-anilino-pirimidini kao fungicidi (DE 4029650) ili supstituisani derivati pirimidina za lečenje neuroloških ili neurodegenerativnih bolesti (WO 99/19305). Kao CDK inhibitori, opisani su najrazličitiji derivati pirimidina, na primer bis(anilino)pirimidin derivati (WO 00/12486), 2-amino-4-supstituisani pirimidini (WO 01/14375), purini (WO 99/02162), 5-cijano-pirimidini (WO 02/04429), anilinopirimidini (WO 00/12486) i 2-hidroksi-3-N,N-dimetilamino propoksi-pirimidini (VVO 00/39101).
OPIS PRONALASKA
Predmet je ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja koja imaju bolje osobine nego do sada poznata jedinjenja. Sada je otkriveno, dovoljno iznenađujuće, da supstance prema pronalasku inhibiraju bilo ciklin-zavisne kinaze i VEGF-receptor tirozin kinaze ili ciklin-zavisne kinaze ili VEGF-receptor tirozin kinaze već u nanomolarnom rasponu i tako mogu da inhibiraju proliferaciju ćelija tumora i/ili angiogenezu tumora. Tako se na taj način mogu jasno razlikovati od drugih već poznatih CDK- ili VEGF-R inhibitora, kao što su, n.pr., olomucin i roskovitin.
Sada je otkriveno da jedinjenja opšte formule I
u kojima
A stoji za C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen,
B stoji za vezu ili za C-|-C12-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12-alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili dva mesta na isti način ili različito sa hidroksi, halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -(CH2)pS03-R<8>ili sa grupom
-NR<8>R<9>, -NR<8>COR9, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR<9>R10, -NR<8>CSNR9R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<1>°, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R8, -C02R<8>,
-CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R<9>, -SR8 ili -CR<8>(OH)-R<9>,
X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu =NR<11->, -NR11(CH2)-, -NR<11>0-,
-ONR<11->, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, - N(COR<8>)-, -N(COOR<8>), -N(CONR<8>R<9>)-, -NR<8>CO-, -OCONR<8->, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, -OCSNR<8->, -NR<8>CSO-, -SONR<8>-,-NR<8>SO-, -S02NR<8>-,-S(0)2N(COR<8>)-, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR9,-NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, -NR<8>S02NR<9->,
-NR8C(0)NR<9>ili -NR<8>C(S)NR<9->,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za ? vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -CrC6-alkiloksi-CrC6-alkiloksi, -(CH2)P-C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>,
-(CH2)pPO3-(R<10>)2, -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR<9>R<10>, -NR<8>CSNR9R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<1>°, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)(NH)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S(0)2N=CH-NR<8>R<9>, --S03R<8>, -C02H, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R9,--SR8 ili -CR<8>(OH)-R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-Ci2-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrCe-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-
C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani najednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i C^C^-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti
prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih
veza,
R<2>stoji za vodonik ili CrC10-alkil,
R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, CrC10-alkil, halo-Cr C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-Ci0-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P^C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, CrCe-alkoksi-CVCs-alkil, Cr Ce-alkoksi-d-Ce-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil,
-CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR<8>R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan najednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, Ci-C6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)P-C3-Ci0-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6—alkil, -N(CrC6-alkil)2, - SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -
COR<10>, d-Ce-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R10 -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i-(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više
mogućih dvogubih veza,
R<4>stoji za vodonik, halogen ili d-C4-alkil,
R6R<7>,R<8>
R9R10
i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za d-C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, CrC12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, d-C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-Cr C6-alkil, CrCe-alkoksi-d-Ce-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R<9>,-COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-
heteroaril, fenil-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom - NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -
(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza,
m stoji za 0 do 8, i
n i p stoje za 0 do 6,
kao njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli, savlađuju poznate smetnje.
Alkil je definisan u svakom slučaju kao u alkil radikal sa u normalnom nizu ili račvastim lancem, kao što su, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil
Alkoksi je definisan u svakom slučaju kao alkoksi radikal sa u normalnom nizu ili račvastim lancem, kao što su, na primer, metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi, deciloksi, undeciloksi ili dodeciloksi.
Alkiltio je definisan u svakom slučaju kao alkiltio radikal sa u normalnom nizu ili račvastim lancem, kao što su, na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, izopentiltio ili heksiltio.
Cikloalkili su definisani kao monociklični alkil prstenovi, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ciklooktil, ciklononil ili ciklodecil, ali takođe i kao biciklični prstenovi ili triciklični prstenovi, kao što je, na primer, adamantanil.
Heterocikloalkil stoji za alkil prsten koji sadrži 3-12 atoma ugljenika i koji umesto ugljenika sadrži jedan ili više heteroatoma koji su isti ili različiti, kao što su, n.pr., kiseonik, sumpor ili azot.
Kao heterocikloalkil, mogu se pomenuti, n.pr.: oksiranil, oksetanil, aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, dioksanil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, hinuklidinil, itd.
Sistemi prstena, u kojima se opciono sadrže u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, su definisani kao, na primer, cikloalkenili, kao što su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, i cikloheptenil, pri čemu vezivanje može biti izvedeno i prema dvoguboj vezi i prema jednoguboj vezi.
Halogen je definisan u svakom slučaju kao fluor, hlor, brom ili jod.
U svakom slučaju, alkenil- i alkinil supstituenti su u normalnom nizu ili račvasti, pri čemu, na primer, misli na sledeće radikale: vinil, propen-1-il, propen-2-il, but-1-en-1-il, but-1-en-2-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-1-il, 2-metil-prop-1-en-1-il, but-1-en-3-il, etinil, prop-1 -in-1 -il, but-1-in-1-il, but-2-in-1-il, but-3-en-1-il, i alil.
U svakom slučaju, aril radikal ima 6-12 atoma ugljenika, kao što su, na primer, naftil, bifenil i, posebno, fenil.
U svakom slučaju, heteroaril radikal se sastoji od 3-18 atoma u prstenu i umesto ugljenika sadrži u prstenu jedan ili više heteroatoma koji su isti ili različiti, kao što su, kiseonik, azot ili sumpor, i može biti monociklični, biciklični ili triciklični i dodatno mogu biti benzokondenzovani u svakom slučaju.
Na primer, tu mogu biti pomenuti: tienil, furanil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, itd. I njihovi benzo derivati kao što su, n.pr., benzofuranil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, izoindolil, itd.; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, itd., i njihovi benzo derivati, kao što su, n.pr., hinolil, izohinolil, itd; ili azocinil, indolizinil, purinil, itd., i njihovi benzo derivati; ili cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil, oksepinil, 1,4-benzodioksan, itd.
Ukoliko je uključena kisela grupa, fizioliški kompatibilne soli organskih i neorganskih baza su pogodne kao soli, kao što su, na primer, lako rastvorljivi alkalne i alkalnozemne soli, kao i N-metil-glukamin, dimetil glukamin, etil glukamin, lizin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukozamin, sarkozin, serinol, tris-hidroksi-metil-amino-metan, aminopropandiol, Sovak baza, i 1-amino-2,3,4-butantriol.
Ukoliko je uključena bazna grupa, pogodne su fiziološki kompatibilne soli organskih i neorganskih kiselina , kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, i vinska kiselina.
Posebno su efektivna jedinjenja opšte formule (I)
u kojima
A stoji za fenilen ili tiofenilen,
B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12-alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -(CH2)pS03-R8ili sa grupom
-NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR<9>R10, -NR<8>CSNR9R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, ~S03R8, -C02R<8>,
-CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R<9>, --SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>,
X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu -NR<11->, -NR11(CH2)-, -NR<11>0-,
-ONR<11->, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, -N(COR<8>)-, -N(COOR<8>), -N(CONR8R<9>)-, -NR<8>CO-, -OCONR<8->, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, -OCSNR<8->, -NR<8>CSO-, -SONR8-, -NR<8>SO-, -S02NR<8->, -S(0)2N(COR<8>)-, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR<9>, -NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, -NR<8>S02NR<9->,
-NR<8>C(0)NR<9>ili -NR<8>C(S)NR<9-,>
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, C^ C6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -CrCe-alkiloksi-CrCe-alkiloksi, -(CH2)P-C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>,
-(CH2)<p>PO3-(R<10>)2, -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR9R<10>, -NR<8>CSNR9R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)(NH)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S(0)2N=CH-NR<8>R<9>, -S03R8, -C02H, -C02R<8>, -C0NR8R<9>, -CSNR8R<9>, --SR8ili -CR<8>(0H)-R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrC6-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)P-C3-
C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC^-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti
prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih
veza,
R<2>stoji za vodonik ili Ci-C10-alkil,
R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, CrC10-alkil, halo-Cr C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, CrCe-alkoksi-d-Ce-alkil, Cr Ce-alkoksi-CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil,
-CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR8R9, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan najednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrCe-alkoksi-d-Ce-alkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6—alkil, -N(CrC6-alkil)2, - SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), d-Cs-alkanoil, -C0NR<8>R9, -
COR<10>, CrCe-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -
(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili
-OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više
mogućih dvogubih veza,
R<4>stoji za vodonik, halogen ili CrC4-alkil,
R<6>, R<7>, R<8>
R9,R10
i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za d-do-alkN, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-Ci8-heteroaril koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, d-C12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrCe-alkoksi-d-C6-alkil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R9,-COR<10>, d-Ce-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-
heteroaril, fenil-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom - NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -
(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza,
m stoji za 0 do 8, i
n i p stoje za 0 do 6, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli, su posebno efektivna.
Posebno su efektivna ona jedinjenja opšte formule (I)
u kojima
A stoji za fenilen ili tiofenilen,
B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, C3-C8-cikloalkilen ili C3-C12-arilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-hidroksialkil ili
-(CH2)pS03R<8>,
X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik ili za grupu -NR<11->, -NR11(CH2)-, -CONR<8->,-S02NR<8->ili -NR<8>CONR<9>,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, halogen, nitro, CrC6-alkil ili za -NR8R9, -CrC6-alkiloksi-CrC6-alkiloksi ili -S(0)2NR<8>R<9>,
R<2>stoji za vodonik,
R<3>stoji za vodonik, halogen, cijano, CrC10-alkil ili -CONR<8>R<9>,R<4>stoji za vodonik,
R<8>,
R<9>
i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik
ili za CrC10-alkil,
m stoji za 0 do 4, i
■ p stoji za 0 do 6,
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Odabrana su ona jedinjenja opšte formule (I), u kojima
A stoji za fenilen,
B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, cikloheksilen ili fenilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-hidroksialkil ili -
(CH2)pS03R<8>,
X stoji za kiseonik ili za grupu -CONR<8->, -S02NR<8->ili -
NR<8>C0NR<9>,
Y stoji za kiseonik ili za grupu -NR<11->,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, amino, halogen, nitro, CrC6-alkil ili za grupu -NR<8>R<9>,
-CrCe-alkiloksi-CrCe-alkiloksi ili -S(0)2NR<8>R<9>,
R<2>stoji za vodonik,
R<3>stoji za vodonik, halogen, cijano, CrC10-alkil ili -CONR<8>R<9>,R<4>stoji za vodonik,
R<8>,R9 i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za
vodonik ili za metil ili izobutil,
m stoji za 0 do 4, i
p stoji za 0 do 6,
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Dodatno su odabrana ona jedinjenja opšte formule (I), u kojima
A stoji za fenilen,
B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, CrC6-alkil, d-Ce-hidroksialkil ili -(CH2)pS03R<8>,
X stoji za kiseonik ili za grupu -S02NR<8->ili -NR<8>CONR<9>,
Y stoji za za grupu-NR11-,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za
vodonik, amino, halogen, nitro ili za grupu -S(0)2NR<8>R<9>,R<2>stoji za vodonik,
R<3>stoji za halogen ili cijano,
R<4>stoji za vodonik,
R<8>,R9i R<11>,usvakom slučaju stoje za vodonik, i
m stoji za Odo 4,
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Posebno su odabrana ona jedinjenja opšte formule (I) u kojima A stoji za tiofenilen,
B stoji za vezu ili za (VC-^-alkilen,
X stoji za grupu -S02NR<8->,
Y stoji za za grupu-NR11-,
R<3>stoji za halogen,
R<1>,R<2>,R<4>,R<5>,
R<8>, R<9>i R<11>u svakom slučaju stoje za vodonik,
m stoji za 0 do 2,
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Takođe je pronađeno da jedinjenja formule I
u kojima
A stoji za C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen,
B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12-alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili dva mesta na isti način ili različito sa hidroksi,
halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R10)2 ili sa grupom -NR<8>R<9>,
-NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR9R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR9R10, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, --S03R<8>, -C02R<8>,
-CONR<8>R<9>, -CSNR8R<9>, -SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>,
X i Y u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu =NR11-, -NR<11>0-,
-ONR11-, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, -NR<8>CO-, -OCONR8-, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, - OCSNR8-,-NR<8>CSO-, -SONR<8->, -NR<8>SO-, -S02NR<8->, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR<9>, -NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, -
NR<8>S02NR<9->, -NR<8>C(0)NR<9>ili -NR<8>C(S)NR<9->,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -NR<8>R<9>,
-NR<8>COR<9>,-NR<8>CSR9,-NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR9R<10>, -NR8COOR9 -NR<8>C(NH)NR<9>R10, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<1>°, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R<8>, -C02H, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR8R<9>, -SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrC6-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)P-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti
prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih
veza,
R<2>stoji za vodonik ili CrC10-alkil,
R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, CrC10-alkil, halo-Cr C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, Cr C6-alkoksi-CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, -NHd-Ce-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil,
-CONR<8>R<9>, -COR<10>, d-Ce-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR<8>R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan najednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, d-C6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, d-Cg-alkoksi-d-Ce-alkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(d-C6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, d-C6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR8R9, ifenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više
mogućih dvogubih veza,
R<4>stoji za vodonik, halogen ili CrC4-alkil,
R<6>,R<7>,R<8>
R9,R10i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je opciono supstituisan najednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, CrC12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkoksi-d-Ce-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R<9>,-COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C8-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R10,-(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, d-Ce-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza,
m stoji za 0 do 8, i
n i p stoje za 0 do 6,
kao njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli, savlađuju poznate smetnje.
Od njih su posebno odabrana jedinjenja opšte formule (I), u kojima
A stoji za fenilen ili tiofenilen
B stoji za CrC12-alkilen koji je opciono supstituisan na jednom ili dva mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrC6-alkil ili Cr C6-hidroksialkil,
X i Y u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za
kiseonik ili za grupu =NR11-, -NR<8>CO-, -CONR<8->, -S02NR<8->ili - NR<8>S02-,
R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za
vodonik ili za grupu -S02NR<8>R<9>,
R<2>stoji za vodonik,
R<3>stoji za vodonik, halogen, cijano, CrC-io-alkil ili za grupu
-CONR<8>R<9>,
R<4>stoji za vodonik,
R8 i R11 stoje za vodonik,
R<9>stoji za vodonik ili CrC6alkil,
m stoji za 0 do 8, i
n stoji za 0 do 6,
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Ukoliko proizvodnja jedinjenja opšte formule I prema pronalasku nije opisana, ona se izvodi analogno poznatim postupcima.
Strukturalno određenje mikrocikličnih aromaMuskoniZibetonodRuzicka
((a) Ruzicka,L Helv. Chim. Acta1926, 9, 715. (b) Ruzicka,L. Helv. Chim.
Acta1926, 9, 249) iz 1926. godine označava početak hernije makrocikličnih jedinjenja.
Uopšteno, srednji (8- do 11-člani) i veliki (> 12-člani) prstenovi se smataraju kao makrociklična jedinjenja. Ustanovljeni postupci za sintezu makrocikličnih jedinjenja su delimično bazirani na reakcijama uvećanja prstena (Hesse, M. Ri8ng Enlargement in Organic Chemistrv, VCH, VVeinheim, 1991), a rede na skraćenju prstena (Havashi,T. J. Org. Chem.1984, 49, 2326).
Najčešće upotrebljavani postupak je ciklizacija bifunkcionalnih acikličnih prekursora (Revievvs zur Svnthese von Macrocvclen [Revievvs on the Svnthesis of Macrocvclic Compounds]: (a) Roxburgh, C. J.Tetrahedron1995, 51, 9676. (b) Meng. Q.Top. Curr. Chem.1991, 161, 107. (c) Paterson, I.Tetrahedron1985, 41, 3569. (d) Masamune, S.Angew. Chem.
[ Applied Chemistry] 1977, 89, 602.(e) Nicolau, K. C.Tetrahedron1977, 33, 683. (f) Ruggli, P.LiebigsAnn. Chem.1912, 92).
Proizvodnja jedinjenja opšte formule I prema pronalasku može se obaviti brzo i sa vrlo dobrim prinosima putem zatvaranja prstena via 2-pozicije pirimidina acikličnih prekursora Formula (VIII) ili (IX), putem
a) jedinjenja opšte formule VIII
(VIII)
u kojima R1, R<2>,R3,R4,R<5>, X, Y, A, B, m i n imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I, a L stoji za odlazeću grupu koja ciklizovana sa odgovarajućom kiselinom do jedinjenja opšte formule I, ili
b) aciklličnih prekursora opšte formule (IX)
u kojimaR<1>,R3, R<4>, R<5>, X, Y, A, B, m i n imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I, a L stoji za odlazeću grupu, koja se prvo redukuje do forme amina u odgovarajućem rastvaraču i odgovarajućem redukcionom agensu na 0°C dok se ne pojavi refluks a potom se intermedijarno formirani amin ciklizuje do jedinjenja opšte formule I.
Proizvodnja jedinjenja opšte formule I prema pronalasku je takođe predmet ovog pronalaska.
Odgovarajući rastvarači su, na primer, prosti ketoni, kao što je aceton; alkoholi, kao što su, n.pr., etanol ili butanol, estri, kao što je, na primer, etilacetat; aromatični rastvarači, kao što su, na primer, toluen ili benzen, ako i polarizovani aprotonski rastvarači, kao što su acetonitril, DMSO, DMF ili N-metilpirolidini ili smeše ovih rastvarača, takođe sa dodavanjem vode.
Odgovarajuća redukciona sredstva su, na primer, Ti(lll)CI ili Sn(ll)CI.
Napuštajuće grupe u značenju L su definisane kao, na primer, halo- ili sulfoniloksi grupa, kao što su fluor, hlor, brom, jod, metanosulfoniloksi, toluen-4-sulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi, itd.
Za ciklizaciju, kiseline koje se koriste su, na primer, odgovarajuće Lewis kiseline, kao što su neorganske kiseline kao što su hlorvodonik, bromvodonik, sumporna kiselina; organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, mravlja kiselina, BBr3; metalne soli kao što su Ti(lll)CI, Sn(ll)CI, Ln(lll)Otf, itd.
Takođe su predmeti ovog pronalaska intermedijarni proizvodi opštih formula II, III, IV, V, VI i VII, koji se pretpostavljeno upotrebljavaju za proizvodnju jedinjenja opšte formule I prema pronalasku
D
u kojima R1,R<2>,R<3>, R4,R5,R8,R1<1>, A, B i m imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I a D stoji za -NH2, NAc ili -N02, q stoji za 1 do
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Posebno se upotrebljavaju oni pretpostavljeni intermedijarni proizvodi opštih formula II, III, IV, V, VI i VII, u kojima
A stoji za fenilen ili tiofenilen, i
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<8>, R<11>i m imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I a D stoji za -NH2, NAc ili -N02, q stoji za 1 do 12,
U stoji za -OH, -C02H, -C02-CI-C6-alkil, -S02CI, -S02F,
-SO3H ili
kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
Jedinjenja prema pronalasku mogu da inhibiraju, u jednu ruku, ciklin-zavisne kinaze. Ciklus deobe eukariotske ćelije obezbeđuje dupliciranje genoma i njegovu distribuciju ćelijama ćerkama prolaženjem kroz koordiniranu i regulisanu sekvencu događaja. Ćelijski ciklus se deli u četiri sukcesivne faze: G1 faza predstavlja vreme pre DNK replikacije u kojoj ćelija raste i osetljiva je na spoljašnje stimulanse. U fazi S, ćelija replicira svoju DNK, i u G2 fazi, čine se pripreme za ulazak u mitozu. U mitozi (M faza) replicirana DNK se odvaja, i završava se deoba ćelije.
Ciklin-zavisne kinaze (CDK-ovi), familija serin/treonin kinaza, čiji članovi zahtevaju vezivanja ciklina (Cys) kao regulatorne podjedinice da bi se aktivirali, vode ćeliju kroz ćelijski ciklus. Različiti CDK/Cyc parovi se aktiviraju u različitim fazama ćelijskog ciklusa. CDK/Cyc parovi koji su važni za bazično funkcionisanje ćelijskog ciklusa su, na primer, CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA i CDK1/CycB. Neki članovi CDK enzim familije imaju regulatornu funkciju putem uticanja na aktivnost gore pomenutih CDK-ova ćelijskog ciklusa, dok ne specifična funkcija može biti povezana sa drugim članovima CDK enzim familije. Jedan od poslednjih, CDK5, se razlikuje po tome što ima atipičnu regulatornu podjedinicu (p35) koja otstupa od ciklina, i njegova aktivnost je najveća u mozgu.
Ulazak u ćelijski ciklus i prolazak kroz "tačke restrikcije", što obeležava nezavisnost ćelije od daljih signala rasta za završetak deobe ćelije koja je započela, su kontrolisani aktivnošću CDKL4(6)/CycD i CDK2/CycE kompleksa. Osnovni supstrat ovih CDK kompleksa je retinoblastoma protein (Rb), proizvod suzbijač gena retinoblastoma tumora. Rb je transkripcioni ko-suzbijač gen. Dodatno drugim, i dalje malo razumljivim mehanizmima, Rb vezuje i dezaktivira Rb faktore transkripcije E2F tipa i formira transkripcione suzbijač komplekse sa histon-deacetilazama (HDAC) (Zhang, H. S. et al. (2000). Izlazak iz G1 i S faze ćelijskog ciklusa je regulisan sa suzbijač kompleksima koji sadrže HDAC-Rb-hSWI/SNF i Rb-hSWI/SNF.Ce//101,79-89). Fosforilizacijom Rb sa CDK-ovima, vezani E2F faktori transkripcije se oslobađaju i rezultiraju u transkripcionij aktivaciji gena, čiji se proizvodi zahtevaju za DNK sintezu i progresiju kroz S-fazu. Dodatno, Rb-fosforilizacija dovodi do prekida Rb-HDAC kompleksa, čime su dodatni geni aktivirani. Fosforilizacija Rb sa CDK-ovima se ima tretirati kao ekvivalent prekomernim "tačkama restrikcije". Za progresiju kroz S-fazu i njen završetak, neophodna je aktivnost CDK2/CycE i CDK2/CycA kompleksa, n.pr., aktivnost transkripcionih faktora E2F tipa se gasi sredstvima fosforilizacije sa CDK2/CycA čim ćelije uđu u S-fazu. Pošto je replikacija DNK završena, CDK1 u kompleksu sa CycA ili CycB kontroliše ulazak u i prolazak kroz faze G2 i M (SI. 1).
Prema posebnoj važnosti ciklusa deobe ćelije, prolazak kroz ciklus je striktno regulisan i kontrolisan. Enzimi koji su neophodni za progresiju kroz ciklus moraju biti aktivirani u tačno određeno vreme i takođe moraju biti ugašeni čim prođe odgovarajuća faza. Odgovarajuće kontrolne tačke ("tačke provere") zaustavljaju progresiju kroz ćelijski ciklus ukoliko se detektuje oštećenje DNK, ili replikacija DNK ili kreiranje vretenastog uređaja nisu još uvek dovršeni.
Aktivnost CDK-ova je direktno kontrolisana različitim mehanizmima, kao što su sinteza i degradacija ciklina, stvaranje kompleksa CDK-ova sa odgovarajućim ciklinima, fosforilizacija i defosforilizacija regulatornih treonin i tirozin radikala, i vezivanje prirodno inhibitornih proteina. Dok je količina proteina CDK-ova u proliferativnoj ćeliji relativno konstantna, količina individualnih ciklina oscilira sa prolaskom kroz ćelijski ciklus. Tako, na primer, ekspresija CycD tokom rane G1 faze je stimulisana putem faktora rasta, i ekspresija CycE je izazvana nakon što se "tačke restrikcije" prelaze aktiviranjem transkripcionih faktora E2F tipa. Sami ciklini se degradiraju putem ubihitin-posredovane proteolize. Fosforilizacije za aktiviranje i dezaktiviranje regulišu aktivnosti CDK-ova, na primer fosforilat CDK-aktiviranje kinaza (CAK-ovi) Thr160/161 iz CDK1, dok, nasuprot tome, familije Weel/Myt1 dezaktiviraju kinaze CDK1 fosforilizacijom Thr14 i Tyr15. Ove fosforilizacije za dezaktiviranje mogu biti uništene povratno putem cdc25 fosfataza. Regulisanje aktivnosti CDK/Cyc kompleksa putem dve familije prirodnih CDK inhibitor proteina (CKI-ovi), proizvoda proteina p21 familije gena (p21, p27, p57) i p16 familije gena (p15, p16, p18, p19) je veoma značajno. Članovi p21 familije se vezuju za ciklin komplekse CDK-ova 1,2,4,6, ali inhibiraju samo komplekse koji sadrže CDK1 ili CDK2. Članovi p16 familije su specifični inhibitori CDK4 i CDK6 kompleksa.
Ravan regulisanja kontrolne tačke leži iznad ovog kompleksa za direktnu regulaciju aktivnosti CDK-ova. Kontrolne tačke dopuštaju ćeliji da prati po redu sekvencu individualnih faza tokom ćelijskog ciklusa. Najvažnije kontrolne tačke leže u prelazu iz G1 u S i iz G2 u M. G1 kontrolna tačka obezbeđuje da ćelija ne inicira bilo koji DNK sintezu osim ukoliko ima odgovarajću ishranu, pravilno reaguje sa drugim ćelijama ili supstratom, i njena DNK je netaknuta. G2/M kontrolna tačka obezbeđuje potpunu replikaciju DNK i kreiranje mitotičnog vretena pre nego što ćelija uđe u mitozu. G1 kontrolna tačka se aktivira gen proizvodom p53 tumor suzbijač gena. p53 se se aktivira nakon detekcije promena u metabolizmu ili genomnom integritetu ćelije i može da bude okidač bilo za zaustavljanje progresije ćelijskog ciklusa ili za apoptozu. U ovom slučaju, transkripciono aktiviranje ekspresije CDK inhibitor proteina p21 sa p53 igra odlučujuću ulogu. Druga račva G1 kontrolne tačke se sastoji od aktiviranja ATM i Chk 1 kinaza nakon DNK oštećenja putem UV svetlosti ili jonizirajuće radijacije i konačne fosforilizacije i potonje proteolitičke degradacije cdc25A fosfataze (Maildand, N. et al. (2000). Rapid destruction of Human cdc25A in Response to DNA Damage.Science288, 1425-1429). Zatvaranje ćelijskog ciklusa rezultira iz toga, pošto inhibitorna fosforilizacija CDK-ova nije uklonjena. Pošto je G2/M kontrolna tačka aktiviranja oštećenjem DNK,
oba mehanizma su uključena na sličan način u zaustavljanju progresije kroz ćelijski ciklus.
Gubitak regulacije ćelijskog ciklusa i gubitak funkcije kontrolnih tačaka su karakteristike ćelija tumora. Utiče se na CDK-Rb signalnu putanju putem mutacija u preko 90% humanih ćelija tumora. Ove mutacije, koja konačno rezultiraju u dezaktiviranja fosforilizacije RB, uključuju prekomernu ekspresiju D- i E-ciklina putem genskog pojačavanja ili hromozomskih translokacija, dezaktivirajućih mutacija ili uklanjanja CDK inhibitora p16 tipa, kao i povećanu (p27) ili smanjenu (CycD) proteinsku degradaciju. Druga grupa gena, na koje se utiče mutacijama u ćelijama tumora, kodira komponente kontrolnih tačaka. Tako je p53, koji je u osnovi za G1 i G2/M kontrolne tačke, najčešći mitirani gen kod humanih tumora (oko 50%). U ćelijama tumora koje ekspresiju p53 bez mutacije, on je najčešće
dezaktiviran usled jako povećane degradacije proteina. Na sličan se način, na gene drugih proteina koji su neophodni za funkcionisanje
kontrolnih tačaka utiče mutacijama, na primer ATM (mutacije za dezaktiviranje) ili cdc25 fosfataze (prekomerna ekspresija).
Uverljivi eksperimentalni podaci ukazuju da CDK2/Cyc kompleksi zauzimaju odlučujuću poziciju tokom progresije ćelijskog ciklusa: (1) Obe dominantno-negativne forme CDK2, kao što je transkripciono suzbijanje CDK2 ekspresije putem anti-sens oligonukleotida, proizvodi zaustavljanje progresije ćelijskog ciklusa. (2) Dezaktiviranje CycA gena kod miševa je smrtonosno. (3) Prekid funkcionisanja CDK2/CycA kompleksa u ćelijama sredstvima ćelijski propustljivih peptida rezultira u ćelija tumora-selektivnoj apoptozi (Chen, Y. N. P. et al. (1999). Selective Killing of Transformed Cells by Cyclin/Cyclin-Dependent Kinase 2 Antagonists.Proc Natl. Acad. Sci. USA96, 4325-4329).
Promene kontrole ćelijskog ciklusa imaju ulogu ne samo kod karcinoza. Ćelijski ciklus se aktivira brojnim virusima, kako transformirajućim virusima tako i ne-transformirajućim virusima, kako bi se omogućila reprodukcija virusa u ćeliji domaćinu. Lažni ulazak u ćelijski ciklus normalne post-mitotičke ćelije je povezan sa različitim neurodegenerativnim bolestima.
Mehanizmi regulisanja ćelijskog ciklusa, njihove promene kod bolesti i brojni pristupi da se rezviju inhibitori progresije ćelijskog ciklusa i posbneo CDK-ovi su već suštinski detaljno opisani u brojnim publikacijama (Sielecki, T. M. et al. (2000). Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors; Useful Targets in Cell Cycle Regulation.J. Med. Chem.43, 1-18; Fry, D. W. & Garrett, M. D. (2000). Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer.Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs2, 40-59; Rosania, G. R. & Chang. Y. T. (2000). Targeting Hvperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors.Exp. Opin. Ther. Patents10, 215-230; Meijer, L. etal. (1999). Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases.Pharmacol. Ther.82, 279-284; Senderovvicz, A. M. & Sausville, E. A. (2000). Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators.J. Natl. Cancer Inst.92, 376-387).
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu takođe da inhibiraju, n.pr., receptor tirozin kinaze i njihove ligande, koji specifično regulišu funkcionisanje endotelijalnih ćelija. Receptor tirozin kinaze i njihovi ligandi koji specifično regulišu funkcionisanje endotelijalnih ćelija su uključeni na odlučujući način u fiziološke kao i patogene angiogeneze. Ovde je od specijalnog značaja VEGFA/EGF receptor sistem. U patološkim situacijama koje prate pojačanu neovaskularizaciju, pronađena je povećana ekspresija angiogenih faktora rasta i njihovih receptora. Tako najveći broj čvrstih tumora ekspresuje velike količine VEGF, i ekspresija VEGF receptora se pretpostavljeno značajno povećava u endotelijalnim ćelijama, koje su blizu tumorima ili prolaze kroz njih kasnije (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Dezaktiviranje VEGFA/EGF receptor sistema sa VEGF-neutrališućim antitelima (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), retroviralna ekspresija dominantno-negativnih VEGF-receptor varijanti (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), rekombinantne VEGF-neutrališuće receptor varijante (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), ili niski-molekularni inhibitori VEGF-receptor tirozin kinaze (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; VVedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) rezultiraju u smanjenom rastu tumora i smanjenoj tumor vaskularizaciji. Inhibicija angiogeneze je tako mogući postupak lečenja bolesti tumora.
Jedinjenja prema pronalasku mogu sledstveno tome inhibirati bilo ciklin-zavisne kinaze kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK 4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9, kao i glikogen-sintaza-kinaze (GSK-3p) i VEGF-receptor tirozin kinaza ili ciklin-zavisne kinaze i VEGF-receptor tirozin kinaze. Ova dejstva doprinose činjenici da jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena u lečenju kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za podržavanje zarastanja bez ožiljka, u slučaju senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa, pri čemu
kancer je definisan kao čvrsti tumori, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jev sarkom, Hodgkin-ova bolest, i leukemija;
artritis je definisan kao reumatoidni artritis;
bolesti očiju su definisane kao dijabetička retinopatija, i neovaskularni glaukom;
auto-imune bolesti su definisane kao psorijaza, alopecija i skleroza multipleks;
fibrotičke bolesti su definisane kao ciroza jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arterioskleroza;
infektivne bolesti su definisane kao bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima;
kardiovaskularne bolesti su definisane kao stenoze, kao što su, n.pr., stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze;
nefrološke bolesti su definisane kao glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, maligna nefroskleroza, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatija;
hronične neurodegenerativne bolesti su definisane kao Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Parkinson-ova bolest, AIDS demencija i Alzheimer-ova bolest;
akutne neurodegenerativne bolesti su definisane kao ishemije mozga i neurotraume;
i viralne infekcije su definisane kao citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV bolesti.
Upotreba jedinjenja prema pronalasku kao farmaceutskih sredstava, kasnije se daju u obliku farmaceutskog preparata, koji dodatno aktivnom sastojku za enteralno ili parenteralno davanje sadrži odgovarajući farmaceutski, organski ili neorganski inertni medijum za podršku, kao što su, na primer, voda, želatin, guma arabika, laktoza, škrob, magnezijum stearat, talk, biljna ulja, polialkilen glikoli, itd. Farmaceutski preparati mogu biti prisutni u čvrstom obliku, na primer kao tablete, obložene tablete, supozitorije, kapsule, ili u tečnom obliku, na primer kao rastvori, suspenzije ili emulzije. Šta više, oni opciono sadrže adjuvante, kao što su prezervativi, stabilizatori, sredstva za vlaženje ili emulgatori; soli za promenu osmotskog pritiska ili puferi.
Ovi farmaceutski preparati su takođe predmeti ovog pronalaska.
Za parenteralno davanje odgovaraju, posebno rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje, posebno vodene rastvori aktivnih jedinjenja u polihidroksietoksilovanom ricinusovom ulju.
Kao sistemi za nošenje mogu se upotrebiti površinski-aktivni adjuvanti kao što su soli žučnih kiselina ili fosfolipidi životinskog ili biljnog porekla, ali takođe i njihove smeše kao i lipozomi ili njihove komponente.
Za oralno davanje odgovaraju posebno tablete, obložene tablete ili kapsule sa talkom i/ili nosačima i vezivnim sredstvima ugljovodonika, kao što su, na primer, laktoza, kukuruzni ili krompirov škrob. Davanje moeže takođe biti izvedeno u tečnom obliku, kao što je, na primer, kao đus, u koji je opciono dodato sredstvo za zaslađivanje.
Enteralna, parenteralna i oralna davanja su takođe predmeti ovog pronalaska.
Doziranje aktivnih sastojaka može varirati u zavisnosti od postupka
davanja, starosti i težine pacijenta, tipa i ozbiljnosti bolesti koja se ima lečiti i sličnih faktora. Dnevna doza je 0,5-1000 mg, pretpostavljeno 50-200 mg, pri čemu doza može biti data kao jedinična doza koja se ima dati jedanput ili podeljeno u dve ili više dnevnih doza.
Predmeti ovog pronalaska su takođe upotreba jedinjenja opšte formule I za proizvodnju farmaceutskog sredstva za lečenje kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za podržavanje zarastanja bez ožiljka, u slučaju senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa, pri čemu kancer je definisan kao čvrsti tumori, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jev sarkom, Hodgkin-ova bolest, i leukemija;
auto-imune bolesti su definisane kao psorijaza, alopecija i skleroza multipleks;
kardiovaskularne bolesti su definisane kao stenoze, kao što su, n.pr., stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze;
infektivne bolesti su definisane kao bolesti izazvane unicelularnim parazitima;'
nefrološke bolesti su definisane kao glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, maligna nefroskleroza, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatija;
hronične neurodegenerativne bolesti su definisane kao Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Parkinson-ova bolest, AIDS demencija i Alzheimer-ova bolest;
akutne neurodegenerativne bolesti su definisane kao ishemije mozga i neurotraume;
artritis je definisan kao reumatoidni artritis,
bolesti očiju su definisane kao dijabetička retinopatija, i neovaskularni glaukom;
fibrotičke bolesti su definisane kao ciroza jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arterioskleroza;
i viralne infekcije su definisane kao citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV bolesti.
Predmeti ovog pronalaska takođe uključuju farmaceutska sredstva za lečenje gore pomenutih bolesti, koja sadrže bar jedno jedinjenje prema opštoj formuli I, kao farmaceutska sredstva sa odgovarajućom formulacijom supstanci i nosača.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku su bilo odlični inhibitori ciklin-zavisnih kinaza kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK 4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9, kao i glikogen-sintaza-kinaze (GSK-3p) i VEGF-receptor tirozin kinaza ili inhibitori ciklin-zavisnih kinaza ili dobri inhibitori VEGF-receptor tirozin kinaza.
Ukoliko proizvodnja početnih jedinjenja nije opisana, poslednja su poznata ili mogu biti proizvedena analogno poznatim jedinjenjima ili prema postupcima koji su ovde opisani. Takođe je moguće izvesti sve reakcije koji su ovde opisane u paralelnim reaktorima ili sredstvima kombinatornih operativnih procedura. Smeše izomera mogu biti odvojene u enantiomere ili E/Z izomere prema uobičajeno upotrebljavanim postupcima, kao što su, na primer, kristalizacija, hromatografija ili formiranje soli.
Proizvodnja soli se izvodi na uobičajeni način rastvorom jedinjenja formule I koji se meša sa ekvivalentnom količinom ili viškom baze ili kiseline, koji je opciono u rastvoru, i talog se odvaja ili rastvor radi na uobičajeni način.
Proizvodnja jedinjenja prema pronalasku
Sledeći primeri objašnjavaju proizvodnju jedinjenja prema pronalasku, bez da je obim jedinjenja za koje se traži zaštita limitiran na ove primere.
Dodatno postupku obavljenom u jednom sudu koji je već gore opisan prema pronalasku, jedinjenje opšte formule I prema pronalasku mogu takođe biti proizvedena prema sledećim varijantama opšteg postupka:
Proizvodnja 5-brom derivata Varijanta postupka 1a
<U><opš>tim formulama, R<1>, R<5>, B i m imaju značenjanaznačenapodopštomformulom I.
Primer 1.0
Proizvodnja 15-Bromo-4-tia-2,5,11 -triaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan 4,4-dioksida
Rastvor 100 mg (0,22 mmol) 3-amino-N-[5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-benzensulfonamida u acetonitril/voda/2-butanol (8,5 mL/1,5 ml_/0,5 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata rastvoru refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Posle narednih 60 minuta, acetonitril se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se meša sa vodom (30 mL). Ekstrakuje se sa etilacetatom (3x). Kombinovane organske faze se operu sa 1 M NaHC03rastvorom, 10% limunovom kiselinom, i sa 1 M NaHC03rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem.
Dobija se 83 mg (0,20 mmol, što odgovara do 90% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,42 (m,4H).
<13>C-NMR (DMSO): 158,5s, 158,3s, 156,1(1, 140,9s, 139,7s, 130,0d, 122,7d, 118,8d, 117,9d, 93,1s, 66,7t, 41,Ot, 27,0t, 26,1t, 22,8t.
MS: 412 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 1a
1 a) Proizvodnja [5-(3-nitro-benzensulfonilamino)-pentil]-karbaminska kiselina-terc-butil estra
4,2 mL (30,1 mmol) trietilamina se dodaje rastvoru 3,21 g (14,5 mmol) 3-nitrobenzensulfonil hlorida i 3,0 mL (14,4 mmol) N-Boc-1,5-diaminopentana u 50 mL acetona i 15 mL vode. Reakciona smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Onda se aceton izvlači u rotacionom isparivaču. Nakon što se doda voda (20 mL), ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 5,00 g (12,9 mmol, što odgovara do 90% teoriji) proizvoda kao svetio žuto ulje.
<1>H-NMR (DMSO): 8,49 (m, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,72 (t, 1H), 2,82 (m, 4H), 1.32 (m, 15H).
1b) Proizvodnja A/-(5-amino-pentil)-3-nitro-benzensulfonamida
5,00 g (12,9 mmol) [5-(3-nitro-benzensulfonilamino)-pentil]-karbaminska kiselina-terc-butil estra se meša sa 15 mL trifluorosirćetne kiseline i meša se 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše isparavanjem, i ostatak se čini baznim sa zasićenim NaHC03rastvorom. Onda se ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 3,4 g (11,8 mmol, što odgovara do 91% teoriji) proizvoda.<1>H-NMR (DMSO): 8,49 (m, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,60 (br, 3H), 2,73 (m, 4H), 1,35 (m, 6H). 1 c) Proizvodnja A/-[5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-3-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 1,2 g (5,3 mmol) 5:bromo-2,4-dihloro-pirimidin u 30 mL acetonitrila se dodaje rastvoru 1,5 g (5,2 mmol) A/-5-amino-pentil)-3-nitro-benzensulfonamida u 50 mL acetonitrila. Reakciona smeša se meša sa 1,0 mL (7,2 mmol) trietilamina se meša 17 sati na sobnoj temperaturi. Pošto se doda voda (50 mL), ekstrakuje se (2x) sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostale organske faze se prečiste hromatografijom (heksan/etilacetat 2:1, Flashmaster II). Dobija se 1,5 g (3,1 mmol, što odgovara do 60% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,49 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,21 (m, 2H).
MS: 478 (ES).
1d) Proizvodnja 3-amino-W-[5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentilj-benzensulfonamida
Rastvor 300 mg (0,63 mmol) A/-[5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-3-nitro-benzensulfonamida u 6 mL etanola se meša sa 600 mg kalaj(ll)hlorida i meša tokom 30 minuta na 70°C. Nakon hlađenja,
reakciona smeša se pažljivo dodaje ledenoj modi i čini se baznom sa zasićenim NaHC03rastvoru. Ekstrakuje se sa etilacetatom (3x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (etilacetat/heksan 4:1). Dobija se 112 mg (0,25 mmol, što odgovara do 40% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,20 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 7,31 (br, 1H), 7,15 (t, 1H),
6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,21 (m, 2H).
MS: 448 (ES).
Primer 1.1
Proizvodnja 1<5->bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-4,4-dioksida
Postupak A
Rastvor od 200 mg (0,48 mmol) 3-amino-/V-[5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-benzensulfonamida u acetonitril/voda/2-butanolu (9,0 mL/1,0 mL/0,3 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2,5 sati refluksujućem rastvoru aceton itri l/vod a/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Nakon sledećih 3 sati pod refluksom, isključi se uljana kupka, i reakcioni rastvor se meša tokom noći sa vodom i potom osuši u vakuumu. Dobija se 112 mg (0,31 mmol) proizvoda. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Talog koji se formira se opere sa vodom i filtrira. Nakon sušenja, dobija se narednih 45 mg (0,12 mmol) proizvoda. Ukupan prinos proizvoda je tako 157 mg (0,41 mmol, što odgovara do 85% teoriji).
Postupak B
Rastvor od 450 mg (1,00 mmol) A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida u 9,5 mL etanola se meša sa 960 mg kalaj(ll)hlorida i meša 30 minuta na 70°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša se pažljivo dodaje ledenoj vodi i čini baznom sa 1N NaOH rastvora. Ekstrakuje se sa etilacetatom (3x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (etilacetat/heksan 4:1). Dobija se 72 mg sirovog proizvoda. Meša se sa 1N HCI i ekstrakuje sa etilacetatom. Bezbojno čvrsto se taloži iz vodene faze. Čvrsto telo se filtrira i osuši. Dobija se 20 mg (0,05 mmol, što odgovara do 5% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,45 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
MS: 384 (ES).
Proizvodnja intermedijarnog proizvoda prema varijanti postupka 1a
1e) Proizvodnja 3-amino-/V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propilj-benzensulfonamida
Rastvor od 1,35 g (2,99 mmol) A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida u 100 mL tetrahidrofurana se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 15 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u oko 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 17 sati, reakcioni rastvor se meša ponovo sa 1 mL Ti(lll)CI rastvora i meša narednih 3 sata. Šarža se učini baznom sa 1N NaOH rastvorom i potom filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 100 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (dihlormetan/MeOH 95:5, Flashmaster II). Dobija se 624 mg (1,48 mmol, što odgovara do 49% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,21 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,97(m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Primer 1.2
Proizvodnja rac-15-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-7-ol-4,4-dioksida
Rastvor od 150 mg (0,34 mmol) 3-amino-N-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroksi-propil]-benzensulfonamida u acetonitril/vodi (9,0 ml_/1,0 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2,5 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/r molarnom rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Nakon narednih 4 sata pod refluksom, uljana kupka se isključi, i reakcioni rastvor se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Talog koji se formira se filtrira, opere sa MeCN, i potom osuši u vakuumu. Dobija se 125 mg (0,31 mmol, što odgovara do 91% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,65 (br, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,41 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,88 (m, 2H).
MS: 402 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijatni postupka 1a
1f) 3-amino-<y>V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroksi-propilj-benzensulfonamid
Rastvor od 258 mg (0,553 mmol) /V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroksi-propil]-3-nitro-benzensulfonamida u 20 mL tetrahidrofurana se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 2,6 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 2 sata, reakcioni rastvor se meša ponovo sa 0,2 mL Ti(lll)CI rastvorom i meša narednih 60 minuta. Šarža se učini baznom sa 1M NaOH rastvora i potom filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom
(2x). Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatakseprečisti hromatografijom (dihlormetan/MeOH 95:5, Flashmaster II). Dobija se 155 mg (0,36 mmol, što odgovara do 64% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,25 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,96(m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,14 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
Proizvodnja Intermedijarnih proizvoda prema varijatni postupka 1b
U opštim formulama,R<1>,R5, B i m imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
1 g) Proizvodnja [3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-
karbaminska kiselina-ferc-butil-estra
Rastvor od 6,1 g (26,6 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina u 100 mL acetonitrila se meša sukcesivno sa 5,0 (28,7 mmol) /V-boc-1,3-diaminopropana i 4,5 mL (32,4 mmol) trietilamina i meša se tokom 3,5 sata na sobnoj temperaturi. Šarža se razblaži sa 200 mL etilacetata. Opere se sa zasićenim NaCI rastvorom, limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom kao i zasićenim NaCI rastvorom. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 9,7 g (26,6 mmol, što odgovara do 100% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
1 h) Proizvodnja W-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-propan-1,3-diaminhlorhidrata
Rastvor od 5,0 g (13,7 mmol) [3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propilj-karbaminska kiselina-rerc-butil-estra u 150 mL acetonitrila se meša sa 25 mL 4 molarnog rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu i meša se na sobnoj temperaturi. Posle 4 sata, rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se osuši u peći za sušenje. Dobija se 4,1 g (13,7 mmol, što odgovara do100% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,26 (s, 1H), 7,95 (m, 5H), 3,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
MS: 265 (ES).
1i) Proizvodnja A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)- propil]-3-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 530 mg (1,76 mmol) A/-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-propan-1,3-diamin hlorhidrata i 352 mg (1,60 mmol) 3-nitrobenzensulfonilhlorida u 20 mL aceton/6 mL vode se meša na sobnoj temperaturi sa 1 mL trietilamina. Nakon 2,5 sati, organski rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču. Nakon što se doda voda (20 mL), ekstrakuje se sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu sa limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom kao i zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 633 mg (1,41 mmol, što odgovara do 87% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,48 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 1,67 (m, 2H).
Primer 1.3
Proizvodnja rac-1<5->bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklonafan-8-metanol-4,4-dioksid hlorhidrat
Rastvor 145 mg (0,33 mmol) 3-amino-A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-4-hidroksi-butil]-benzensulfonamida u acetonitril/metanol/vodi (9,0 ml_/2,0 mL/1,0 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 3 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarnom rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,8 mL). Nakon sledećih 14 sati pod refluksom, oko 20 mL acetonitrila se izvlači iz rotacionog isparivača. Nakon hlađenja, talog koji se formira se usisava, ponovo opere sa vodom i diizopropil etrom, i osuši. Dobija se 97 mg (0,22 mmol, što odgovara do 67% teoriji) proizvoda u obliku hlorhidrata.
<1>H-NMR (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,95 (br, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
MS: 414 (ES).
Racemat se odvaja preoperativno u enantiomere sredstvima hiralne
HPLC:
Kolona: Chiralpak AD (20 u.m); 250 x 60 mm
Eluanti: Heksan/etanol 80/20 + 0,1% DEA
Protok: 100 mL/min
Detektor: UV 280 nm
Temperatura: Sobna temperatura
Zadržavanje: Enantiomer (+): 38,5 min, 1,3 (+)-enantiomer
Enantiomer (-): 59,1 min, 1,3 (-)-enantiomer
Primer 1.4
Proizvodnja 1<5->bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3<5->amin-4,4-dioksida
Rastvor 46 mg (0,11 mmol) 15-bromo-35-nitro-4-tia-2,5,9-triaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-4,4-dioksid hlorhidrata u 1 mL THF se meša na sobnoj temperaturi sa 0,4 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 67 sati, meša se ponovo sa 0,2 mL 15 rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini, i meša se narednih 21 sati. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom i potom filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se formira se rekristališe iz metanol/diizopropil etra. Dobija se 24 mg (0,06 mmol, što odgovara do 55% teoriji) proizvoda.
■<1>H-NMR (DMSO): 9,45 (br, 1H), 8,51 (br, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,31 (br, 1H), 6,60 (br, 1H), 6,48 (br, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,78 (m, 2H).
MS: 399 (ES).
Primer 1.5
Proizvodnja 1<5->bromo-3<5->nitro-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-4,4-dioksid hlorhidrata
Rastvor 420 mg (0,90 mmol) 3-amino-A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-5-nitro-benzensulfonamida u acetonitril/DMF (7,0 mL/3,0 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/ 4 molarnom rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (150 mL/2,5 mL). Nakon hlađenja, talog koji se formira se usisava. Filtrat se koncentriše isparavanjem, i ostatak se svari sa metanolom. Dobija se 151 mg (0,36 mmol, što odgovara do 40% teoriji) proizvoda u obliku hlorhidrata.
<1>H-NMR (DMSO): 10,68 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,15 (m, 4H), 8,02 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,83 (m, 2H).
MS: 429 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 1a
1j) Proizvodnja 3-amino-A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-5-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 602 mg (1,28 mmol) A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3,5-dinitro-benzensulfonamida u 10 mL THF se meša na sobnoj temperaturi sa 4,2 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 2 sata, meša se ponovo sa 3,0 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini., i meša se narednih 16 sati. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere sa THF i vodom. THF filtrata se izvlači na rotacionom isparivaču, i ostatak se ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 440 mg (0,95 mmol, što odgovara do 74% teoriji) proizvoda.
MS: 465 (ES).
Proizvodnja N-alkil derivata
Varijanta postupka 2
U opštim formulama, R<1>, R<3>,R<5>,R<8>, B i m imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
Primer 2.0
Proizvodnja 1<5->bromo-5-metil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-4,4-dioksida
Rastvor 35 mg (0,09 mmol) 1<5->bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-4,4-dioksida u 4 mL DMSO se meša na sobnoj temperaturi sa 6 mg (0,15 mmol) 60% disperzije natrijumhidrida u mineralnom ulju, i meša se 10 minuta. Ondase dodaje 7\ xLmetiljodida. Nakon 4 sata, meša se ponovo sa 6 mg 60% disperzije natrijumhidrida u mineralnom ulju kao i sa 7 uL metiljodida, i meša se preko noći. Šarža se razblaži sa etilacetatom i opere sa zasićenim NaCI rastvorom. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se svari sa MTB etrom. Dobja se 10 mg (0,03 mmol, što odgovara do 27% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,78 (s, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).
MS: 398 (ES).
Proizvodnja 4-okso derivata
Varijanta postupka 3a
U opštim formulama,R1, R<3>,R<5>, B i m imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
Primer 3.0
Proizvodnja 15-bromo-9-oksa-4-tia-2,5-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan -4,4-dioksida
HN??S?O
Br
Rastvor 30 mg (0,07 mmol) 3-amino-/V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-propil]-benzensulfonamida u acetonitril/DMSO (9,5 ml_/0,5 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarnom rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (22,5 mL/2,5 mL/0,3 mL). Nakon narednih 16 sati, acetonitril se izvlači u rotacionom isparivaču, i ostatak se meša sa 1 M NaHC03rastvorom. Ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 9:1). Dobija se 8 mg (0,02 mmol, što odgovara do 30% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,23 (s, 1H), 9,08 (m, 1H9, 8,41 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,36 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
MS: 385 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 3a
3a) Proizvodnja /V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 272 mg (1,05 mmol) N-(3-hidroksi-propil)-3-nitro-benzensulfonamida u 5 mL DMF se meša sa 49 mg 60% disperzijom natrijumhidrida u mineralnom ulju (1,22 mmol) i meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Meša se sa rastvorom 220 mg (0,97 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina u 5 mL DMF i meša narednih 2 sata. Šarža se meša sa zasićenim NaCI rastvorom i potom se ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1, Flashmaster II). Dobija se 75 mg (0,16 mmol, što odgovara do 16% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,66 (s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (t, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
MS:451 (ES).
3b) Proizvodnja 3-amino-/V-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-propilj-benzensulfonamida
Rastvor 70 mg (0,16 mmol) A/-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-iloksi)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida u 5 mL THF se meša na 0°C sa 1,0 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodonične kiseline. Nakon 2 sata, reakcioni rastvor se meša ponovo sa 0,2 mL Ti(lll)CI rastvorom i meša još sat vremena. Šarža se načini baznom sa 1N NaOH rastvorom i potom filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x u svakom slučaju sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL). Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1, Flashmaster II). Dobija se 32 mg (0,08 mmol, što odgovara do 49% teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,67 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,81(m, 1H), 6,68 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,87 (m
2H).
MS:421 (ES).
Proizvodnja 5-karboksamid derivata
Varijanta postupka 4
<U><opštim><formulama,>R<1>, R<5>, B i m imaju značenjakojasunaznačenapodopštom formulom I.
Primer 4.0
Proizvodnja /V-terc-butil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-1<5->karboksamid-4,4-dioksida
Rastvor 150 mg (0,32 mmol) 2-hloro-4-[3-(3-nitro-benzensulfonilamino)-propilamino]-pirimidin-5-karbonska kiselina-ferc-butilamid u 10 mL THF se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 1,6 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodonične kiseline. Nakon 17 sati, reakcioni rastvor se meša ponovo sa 0,3 mL Ti(lll)CI rastvora i meša narednih 4 sata. Šarža se učini baznom sa 1 M NaOH rastvorom i onda filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Fiitrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Tokom koncentracije isparavanjem, bazbojno čvrsto telo se taloži, koje se filtrira i osuši. Dobije se 25 mg (0,06 mmol, što odgovara do 18% teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,95 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,82 (t, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
MS: 405 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 4
4a) Proizvodnja 2,4-dihloro-pirimidin-5-karbonilhlorida
Suspenzija 21,7 g (139 mmol) 2,4-dihidroksi-5-karbonska kiselina-
pirimidin, 96,7 g (463 mmol) fosforpentahlorida i 33 mL (348 mmol) fosforoksidehlorida se meša 5 sati na 115°C. Nakon hlađenja, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Ostatak koji se formira se prečisti destilacijom u vakuumu (Kp0,imbar' 68°C). Dobija se 24,9 g (117 mmol, što odgovara do 84% teoriji) proizvoda.
1H-NMR (DMSO): 9,11 (s, 1H).
4b) Proizvodnja 2,4-dihloro-pirimidin-5-karbonska kiseiina-ferc-butilamida
Rastvor 24,85 g (117,5 mmol) 2,4-dihloro-pirimidin-5-karbonilhlorida u 125 mL THF se ohladi do -15°C. Polako se meša sa rastvorom 13,2 mL (124,5 mmol) ferc-butilamina i 17,4 mL (125,7 mmol) trietilamina u 50 mL THF, tako da temperatura reakcione smeše ostaje manja od -10°C. Meša se narednih 2 sata na -10°C, onda se kupatilo za hlađenje uklanja, i reakciona smeša se zagreva do sobne temperature tokom mešanja. Nakon 1 sat, talog koji se formira se filtrira, i filtrat se u potpunosti koncentriše isparavanjem. Ostatak koji se dobije se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 4:1). Dobije se 14,01 g (56,6 mmol, što odgovara do 50% teorije) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,81 (s, 1H), 1,36 (s, 9H).
4c) 2-hloro^-[3-(3-nitro-benzensulfonilamino)-propilamino]-pirimidin-5-karbonska kiselina-ferc-butilamid
Rastvor 0,95 g (3,83 mmol) 2,4-dihloro-pirimidin-5-karbonska kiselina-terc-butilamida u 6 mL THF se meša na sobnoj temperaturi tokom čega se meša sa suspenzijom koja sadrži 1,00 g (3,86 mmol) A/-(3-amino-propil)-3-nitro-benzensulfonamid u 9 mL THF/0,55 mL trietilamina. Nakon 19 sati, talog koji se formira se usisava i opere sa etilacetatom. Filtrat je izvučen, i ostatak koji se formira se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 2:1, Flashmaster II). Dobija se 0,79 g (1,67 mmol, što odgovara do 44% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,74 (t, 1H), 8,47 (m, 3H), 8,18 (dd, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,98 (s, 1H9, 7,85 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (s,9H).
Proizvodnja 5-cijano derivata
Varijanta postupka 5
<U><opštim><for>mulama, R<1>, R5 B i m imaju značenja kojasunaznačenopodopštom formulom I.
Primer 5.0
Proizvodnja 15-cijano-4-tia-2,5,9-triaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan 4,4-dioksida
Rastvor 100 mg (0,25 mmol) A/-[3-(2-hloro-5-cijano-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida u 10 mL THF se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 1,2 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodonične kiseline. Nakon 3,5 sata, šarža se razblaži sa etilacetatom, načini baznom sa 1 M NaOH rastvora (pH 13) i onda filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) i 70 mL etilacetat/MeOH/1 N NaOH (40 mL/20 mL/10 mL). Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Tokom koncentracije isparavanjem, proizvod se taloži kao bezbojno čvrsto telo, koje se filtrira. Dobija se 30 mg (0,09 mmol, što odgovara do 36% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,29 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (br, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,38 (m, 3H), 3,30 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
MS: 331 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka5
5a) Proizvodnja /V-[3-(2-hloro-5-cijano-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzensulfonamida
125 mg (0,27 mmol) 2-hloro-4-[3-(3-nitro-benzensulfonilamino)-propilamino]-pirimidin-5-karbonska kiselina-rerc-butilamida se meša sa 4 mL tionilhlorida i meša pod refluksom tokom 19 sati. Reakciona smeša se koncentriše isparavanjem. Meša se sa vodom i toluenom i isparava do suvog stanja u rotacionom isparivaču. Dobija se 110 mg (0,27 mmol, što odgovara do 100% teoriji) proizvoda.<1>H-NMR (DMSO): 8,50 (m, 4H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H). Proizvodnja tiofen derivata Varijanta postupka 6a
U opštim formulama, R<3>i B imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
Primer 6.0
Proizvodnja 15-bromo-4-tia-2,5,8-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(4,2)-triofenaciklooktafan-4,4-dioksida
Rastvor 170 mg (0,41 mmol) 4-amino-tiofenilen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amid u acetonitril/vodi (12,0 mL/1,5 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (64 mL/7 mL/0,8 mL). Nakon što se dodavanje završi, reakciona smeša se meša pod refluksom narednih 6 sati. Nakon hlađenja, rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču. Ostatci se mešaju sa 2N NaOH i ekstrakuju sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se kristališe iz MeOH/diizopropil etra. Dobija se 41 mg (0,11 mmol, što odgovara do 27% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,03 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 1H9, 7,48 (br, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 2,91 (m, 4H).
MS: 376 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 6a
6a) Proizvodnja 4-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida (A) i 5-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida (B)
Rastvor 25 g (147 mmol) tiofen-2-sulfonilhlorida u 20 mL dihlorometana se polako dodaje u kapima u 98 mL koncentrovane azotne kiseline pri čemu se meša. Reakciona smeša se meša 2 sata na 40°C i onda se dodaje ledu. Ekstrakuje se sa dihlorometanom (2x). Kombinovane organske faze se osuše na MgS04, filtriraju, i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 24 g (105 mmol, što odgovara do 77% teoriji) smeše proizvoda A i B u odnosu 2/1.
<1>H-NMR (DMSO): 8,63 (d,1H, A), 7,93 (d, 1H, B), 7,54 (d, 1H, A), 7,18 (d, 1H, B).
6b) Proizvodnja [2-(4-nitro-tiofen-2-sulfonilamino)-etil]-karbaminska kiselina-ferc-butilestra (A) i [2-(5-nitro-tiofen-2-sulfonilamino)-etil]-karbaminska kiselina-ferc-butil-estra (B)
2,8 mL (20 mmol) trietilamina se dodaje rastvoru 2,27 g (10 mmol) smeše 4-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida i 5-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida u odnosu 2/1 kao i 1,64 g (10 mmol) (2-amino-etil)-karbaminska kiselina-terc-butil estra u 40 mL acetona i 10 mL vode. Reakciona smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, i potom se aceton izvlači u rotacionom isparivaču. Nakon što se doda voda (20 mL), ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 2,65 g (7,5 mmol, što odgovara do 75% teoriji) smeše jedinjenja A i B u odnosu 1/1.<1>H-NMR (DMSO): 9,02 (d, 1H, A), 8,85 (t, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, A), 7,63 (d, 1H, B), 6,78 (m, 2H), 2,92 (m, 8H), 1,40 (s, 18H). 6c) Proizvodnja 4-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida (A) i 5-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida (B)
2,65 g (7,54 mmol) smeše [2-(4-nitro-tiofen-2-sulfonilamino)-etil]-karbaminska kiselina-etrc-butil estra i [2-(5-nitro-tiofen-2-sulfonilamino)-etil]-karbaminska kiselina-etrc-butil estra u odnosu 1/1 se meša sa 9 mL TFA i meša 2,5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i meša sa vodom i 1N NaOH (pH 13). Ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane
organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Prostali ostatak se prečisti hromatografijom (dihlormetan/MeOH 1:1).
Sirovi proizvod koji se dobija se uvodi u 3 mL acetonitrila i meša sa rastvorom 1,37 g (3 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidin/1 mL trietilamina (7 mmol) u 3 mL acetonitrila. Nakon 16 sati, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču, i preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 2:1, Flashmaster II). Dobija se 0,87 g (1,97 mmol, što odgovara do 26% teoriji) smeše regioizomera A i B
u odnosu 10/6.
<1>H-NMR (DMSO): 8,98 (d, 1H, A), 8,50 (t, 1H, B), 8,32 (t, 2H, A), 8,20 (s, 2H, A+B), 8,05 (d, 1H, B), 7,98 (d, 1H, A), 7,63 (m, 3H, A+B), 3,47 (m,4H, A+B), 3,20 (m, 4H, A+B)
MS: 4,42 (ES)
6d) 4-amino-tiofen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-
ilamino)-etil]-amid
Rastvor 600 mg (1,35 mmol) smeše 4-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida i 5-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[2-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida (odnos 10/6) u 40 mL THF se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 6,4
mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 46 sati, reakcioni rastvor se smeša ponovo sa 2,0 mL Ti(lll)CI rastvorom i meša narednih 7 sati. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvora i onda filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x).
Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:4). Dobija se 178 mg (0,43 mmol, što odgovara do 32% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,21 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,31(d, 1H), 5,21 (br, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,02 (m, 2H).
MS:412 (ES)
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 6b
U opštim formulama, R<3>i B imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
6c) Proizvodnja 4-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-amida (A) i 5-nitro-tiofen-2-sulfokiselina-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-amida (B)
Rastvor 995 mg (3,3 mmol) /V-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-propan-1,3-diamin hlorhidrata i 700 mg (3,1 mmol) smeše 4-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida i 5-nitro-tiofen-2-sulfonilhlorida u odnosu 1/1 u 40 mL aceton/10 mL vode se smeša na sobnoj temperaturi sa 2 mL (14,4 mmol) trietilamina. Nakon 15 minuta, organski rastvarač se izvlači u rotacionom isparivaču. Smeša se sa 150 mL etilacetata i opere sa limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom, kao i zasićenim NaCI rastvorom. Organska faza se osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše isparavanjem. Dobija se 860 mg (1,9 mmol, što odgovara do 62% teoriji) smeše proizvoda A i B u odnosu 1/1.
<1>H-NMR (DMSO): 9,00 (d, 1H, A), 8,39 (t, 1H), 8,20 (m, 4H), 8,12 (d, 1H, B), 8,02 (d, 1H, A), 7,68 (t, 1H), 7,61 (d, 1H, B), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 1,75 (m,4H).
Proizvodnja oksa-fana i uvođenje sulfamoil grupisanja Varijanta postupka 7
U opštim formulama,R<3>,R<8>,R<9>, i B imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 7.0
Proizvodnja 1<5->Bromo-N,N'-dimteil-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3<4>,3<6->disulfonamida
10 mL hlorsulfonske kiseline se meša pažljivo sa 75 mg fosfor pentahlorida dok se hladi (4°C). Dodaje se 60 mg (0,18 mmol) 1<5->brom-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklonOnafana, i meša se 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se dodaje pažljivo ledenoj vodi i meša se 1 sat. Čvrsto telo koje se formira se usisava i uvodi u 1 mL THF. Meša se sa 2 mL rastvora metilamina u etanolu, i meša se 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše isparavanjem, i preostali ostatak se prečisti hromatografijom (dihlorometan/metanol 1:1). Dobija se 8 mg (0,02 mmol, što odgovara do 10% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,43 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (q, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,15 (q, 1H), 4,55 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 2,45 (m, 6H), 1,91 (m,4H).
MS: 521 (ES).
Primer 7.1
Proizvodnja 15-bromo-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafana
Rastvor 295 mg (0,79 mmol) [4-(3-amino-fenoksi)-butil]-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-amina u acetonitril/voda (18 mL/2 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 4,5 sati refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarnog rastvrora hlorovodonične kiseline u dioksanu (105 mL/12 mL/1,4 mL). Nakon sledećih 60 minuta pod refluksom, uljana kupka se isključi, i reakcioni rastvor se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se učini baznom sa 2N NaOH i ekstrakuje sa etilacetatom (3x). Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se svari sa metanolom. Dobija se 65 mg (0,19 mmol, što odgovara do 24% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,37 (br, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 4,34 (br, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85(m,4H).
MS: 335 (ES).
Proizvodnja Intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 7
7a) Proizvodnja 2-[4-(3-nitro-fenoksi)-butil]-izoindol-1,3-diona
9,67 g (70 mmol) kalijumkarbonata se dodaje rastvoru od 6,96 g (50 mmol) 3-nitrofenola u 500 mL DMF, i potom se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se sa 14,1 g (50 mmol) 2-(4-bromo-butil)-izoindol-1,3-diona i meša se 4 sata na 60°C. Nakon hlađenja, smeša se sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 17,2 g (50 mmol, što odgovara do 100% teoriji) proizvoda.<1>H-NMR (DMSO): 7,85 (m, 3H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 1,95 (m, 4H). 7b) Proizvodnja 4-(3-nitro-fenoksi)-butilamina
Rastvor od 17,0 g (50 mmol) 2-[4-(3-nitro-fenoksi)-butil]-izoindol-1,3-diona u 1000 mL etanola se smeša sa 25 mL hidrazina i meša 2 sata na 70°C.
Nakon hlađenja, talog koji se formira se isisava, i filtrat je izvučen. Ostatak se uvodi u dihlorometan. Filtrira se ponovo, i filtrat se potpuno koncentriše isparavanjem. Dobija se 5,8 g (28 mmol, što odgovara do 56% teoriji) proizvoda.
1H-NMR (DMSO): 7,79 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
7c) Proizvodnja (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoksi)-butilj-amina
Rastvor 2,28 g (10 mmol) 4-bromo-2,4-dihloro-pirimidina i 1,4 mL trietilamina (10 mmol) u 32 mL acetonitrila se smeša na 4°C tokom mešanja sa rastvorom 2,1 g (10 mmol) 4-(3-nitro-fenoksi)-butilamina u 5 mL acetonitrila. Nakon 12 sati, razblažuje se sa etilacetatom i filtrira. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču, i preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1, Flashmaster II). Dobija se 2,7 g (7 mmol, što odgovara do 70% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,11 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H9, 5,62 (br, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,92 (m, 4H)
7d) Proizvodnja 4-(3-amino-tenoksi)-butil]-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-amina
Rastvor 401 mg (1,00 mmol) (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoksi)-butil]-amina u 30 mL THF se meša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 4,5 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10%
hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 3,5 sati, reakcioni rastvor se ponovo
smeša sa 0,2 mL Ti(lll)CI rastvorom i meša narednih 12 sati. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvora i potom filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1, Flashmaster II). Dobija se 300 mg (0,81 mmol, što odgovara do 81% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,10 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,66 (br, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
MS: 371 (ES)
Proizvodnja sulfonamid-oksa-ciklofana
Varijanta postupka 8a
U opštim formulama,R<1>,R3,R<8>,R<9>,Bi m imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I.
Primer 8.0
Proizvodnja 1<5->bromo-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3<4->sulfonamida
Rastvor 66 mg (0,15 mmol) 4-amino-2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi]-benzensulfonamida u acetonitril/voda/2-butanol (8 mL/1 mL/1 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 3,5 sati refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Nakon sledećih 16 sati pod refluksom, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Šarža se učini baznom sa 1N NaOH (pH 13) i ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se svari sa heksanom iterc-butil metil etrom. Dobija se 55 mg (0,13 mmol, što odgovara do 87% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,70 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H), 4,45 (br, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,85 (m, 4H). MS: 414 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 8a
8a) Proizvodnja 2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi]-4-nitro-benzensulfonamida (A) i 4-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi|-4-nitro-benzensulfonamida (B)
402 mg (1,01 mmol) (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoksi)-butilj-amina se uvodi u porcijama u 4 mL ledeno-hladne hlorsulfonske kiseline (hlađenje: led/metanol), i potom se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Šarža se pažljivo dodaje ledenoj vodi tokom mešanja. Talog koji se formira se isisava, uvodi u aceton i meša sa koncentrovanim amonijakom. Meša se 2 sata na sobnoj temperaturi, i šarža se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Smeša se sa vodom i ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1). Dobija se 190 mg (0,40 mmol, što
odgovara do 40% teoriji) proizvoda A i 110 mg (0,23 mmol, što odgovara do 23% teoriji) proizvoda B.
2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi]-4-nitro-benzensulfonamid (A)
<1>H-NMR (DMSO): 8,25 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,72 (br, 1H), 7,35 (br, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,82 (m, 4H).
MS:480 (ES).
4-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi]-4-nitro-benzensulfonamid (B)
<1>H-NMR (DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,51 (d, 1H9, 7,34 (dd, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,73 (m, 4H).
MS: 480 (ES).
8b) Proizvodnja 4-amino-2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksij-benzensulfonamida
Rastvor 160 mg (0,33 mmol) 2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butoksi]-4-nitro-benzensulfonamida u 10 mL THF se smeša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 1,4 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodonične kiseline. Nakon 4 sata, reakcioni rastvor se ponovo smeša sa 0,2 mL Ti(lll)CI rastvora i meša se narednih 14 sati. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i potom filtrira. Kolač filter-prese se ponovo opere 2x sa 50 mL etilacetat/MeOH (30 mL/20 mL) u svakom slučaju. Filtrat se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču i potom ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se operu sa NaCI rastvorom, osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (dihlorometan/metanol 9:1; Flashmaster II). Dobija se 70 mg (0,81 mmol, što odgovara do 47% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,44 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,45 (m, 2H9, 1,76 (m, 4H).
MS: 450 (ES).
Primer 8.1
Proizvodnja 1<5->bromo-A/-(dimetilaminometilen)-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3<4->sulfonamid
Suspenzija 40 mg (0,096 mmol) 1<5->bromo-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3<4->sulfonamida u 1 mL DMF se smeša na sobnoj temperaturi sa 0,02 mL N,N-dimetilformamid dimetil acetala i meša se preko noći. Rastvarao se izvlači, i preostali ostatak se svari sa MTB etrom. Dobija se 40 mg (0,085, što odgovara do 88% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,70 (s, 1H9, 8,98 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (s, 3H),2,88 (s, 3H), 1,80 (m, 4H).
MS: 469 (ES).
Proizvodnja sulfonamid-oksa-ciklofana prema varijanti postupka 8b)
U opštim formulama,R<1>,R<3>, B i m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 8.2
Proizvodnja (S)-15-bromo-8-(hidroksimetil)-4-oksa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafan-3(4)-sulfonamida
Rastvor 90 mg (0,17 mmol) (S)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksi-pentiloksi]-A/-dimetilaminometilen-benzensulfonamida u acetonitril/MeOH/voda (8 mL/2 mL/1 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2,5 sati refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarnom rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Nakon 16 sati pod refluksom, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Šarža se učini baznom sa zasićenim NaHC03rastvoru i ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se svari sa ferc-butim metil etrom. Dobija se 62 mg (0,14 mmol, što odgovara do 83% teoriji) S-enantiomer proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,79 (s, 1H), 8,53 (br, 1H9, 8,11 (s, 1H9, 7,52 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,68 (m, 1H9, 6,43 (d, 1H9, 4,98 (t, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (m, 1H9, 3,62 (m, 2H9, 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,64 (m, 2H).
MS: 444 (ES).
R-enantiomer može biti proizveden analogno gornjim instrukcijama, pri čemu (R)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksi-pentiloksi]-/V-dimetilaminometilen-benzensulfonamid treba da bude upotrebljen kao početni proizvod.
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 8b)
8c) Proizvodnja A/-ferc-butil-2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 5,0 g (19,9 mmol) 2-metoksi-4-nitro-benzensulfonilhlorida u aceton/voda (60 mL/15 mL) se smeša na sobnoj temperaturi sa 2,9 mL trietilamina i 2,2 mL ferc-butilamina. Nakon 5 sati, aceton se izvlači, i ostatak se ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se operu sa razblaženim HCI rastvorom i zasićenim NaCI rastvorom i potom filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Sirovi proizvod koji se dobija se rekristališe iz etilacetata. Dobija se 4,2 g (14,6 mmol, što odgovara do 73% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,03 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
8d) Proizvodnja 2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida
8,1 g (28,1 mmol) A/-ferc-butil-2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida se smeša sa 350 mL trifluorosirćetne kiseline i meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Trifluorosirćetna kiselina se izvlači, i preostali ostatak se svari sa etilacetatom. Dobija se 5,0 g (21,6 mmol, što odgovara do 77% teoriji) proizvoda. Faza etilacetata se koncentriše isparavanjem, i ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Dobija se narednih 0,84 g (3,6 mmol, što odgovara do 13% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 7,95 (m, 3H9, 7,45 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
MS:233 (ES).
8e) Proizvodnja N-dimetilaminometilen-2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 5,0 g (21,5 mmol) 2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida u 15 mL DMF se smeša na sobnoj temperaturi sa 3,5 mL N,N-dimetilformamid dimetil acetala i meša 2,5 sati. Šarža se dodaje 5% KHS04rastvoru u ledenoj vodi i potom ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze. se osuše (MgS04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Sirovi proizvod koji se dobija se svari sa etilacetatom. Dobija se 5,6 g (19,4 mmol, što odgovara do 90% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,29 (s, 1H9, 8,04 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
MS: 288 (ES).
8f) Proizvodnja N-dimetilaminometilen-2-hidroksi-4-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 2,82 g (9,8 mmo!) N-dimetilaminometilen-2-metoksi-4-nitro-benzensulfonamida u 70 mL DCM se smeša polako na sobnoj temperaturi sa 13 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u DCM. Nakon 5 sati, 3 mL 1 molarnog rastvora boron tribromida u DCM se ponovo dodaje, i meša se narednih 16 sati. Šarža se smeša sa MeOH i diizopropil etrom. Talog koji se formira se isisava, opere sa EtOH i diizopropiletrom i osuši. Dobija se 1,94 g (7,1 mmol, što odgovara do 72% teoriji) proizvoda.
1H-NMR (DMSO): 11,55 (s, 1H9, 8,21 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
MS: 274 (ES).
8g) Proizvodnja (S)-{4-[2-(dimetilaminometilen-sulfamoil)-5-nitro-fenoksi]-1-hidroksimetil-butil; -karbaminska kiselina-ferc-butil estar
Rastvor 1,20 g (6,9 mmol) DEAD u 10 mL THF se dodaje u kapima reakcionoj smeši 1,57 g (5,75 mmol) A/-dimetilaminometilen-2-hidroksi-4-nitro-benzensulfonamida, 1,26 g (5,75 mmol) (S)-2-boc-amino-pentan-diola i 1,80 g (6,9 mmol) trifenilfosfina u 30 mL THF na 0°C. Nakon 24 sata, prvo se dodaje narednih 0,20 g (1,1 mmol) DEAD. Nakon 5 sati, takođe se ponovo smeša sa 0,28 g (1,1 mmol) trifenilfosfina i meša se 68 sati. Konačno, dodaje se 0,2 g (1,1 mmol) DEAD, i meša se narednih 22 sata. Šarža se koncentriše isparavanjem, i ostatak se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Dobija se 0,71 g (1,50 mmol, što odgovara do 26% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,21 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,73 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
MS: 475 (ES).
8h) Proizvodnja 2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksi-
pentiloksi]-/V-dimetilaminometilen-4-nitro-benzensulfonamida
Rastvor 212 mg (0,45 mmol) (S)-{4-[2-(dimetilaminometilen-sulfamoil)-5-nitro-fenoksi]-1-hidroksimetil-butil}-karbaminska kiselina-etrc-butil estra u 5 mL acetonitrila se smeša na sobnoj temperaturi sa 0,75 mL 4 molarnog rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Nakon 4 sata, šarža se koncentriše isparavanjem, i dobija se 2-(4-amino-5-hidroksi-pentiloksi)-/V-dimetilaminometilen-4-nitro-benzensulfonamid u obliku hlorhidrata.
Rastvor proizvoda koji se dobija u 4 mL acetonitrila se onda smeša na sobnoj temperaturi sa 110 mg (0,48 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina u 4 mL acetonitrila. Dodaje se 0,13 mL trietilamina, i meša se preko noći. Šarža se koncentriše isparavanjem, i ostatak se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Dobija se 152 mg (0,27 mmol, što odgovara do 60% teoriji.
<1>H-NMR (DMSO): 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,78 (m, 4H).
MS: 565 (ES).
8i) Proizvodnja (S)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksi-pentiloksi]-/V-dimetilaminometilen-benzensulfonamida
Rastvor 145 mg (0,30 mmol) 2-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksi-pentiloksi]-A/-dimetilaminometilen-4-nitro-benzensulfonamida u 20 mL THF se smeša pod argonom na sobnoj temperaturi sa 2,0 mL otprilike 10% rastvora Ti(lll)CI u 20-30% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 2 sata, reakcioni rastvor se smeša ponovo sa 0,3 mL Ti(lll)CI rastvora, i meša se narednih 18 sati. Šarža se razblaži sa etilacetatom i čini baznom sa 1N NaOH rastvorom. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje ponovo iz etilacetata. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (DCM/metanol 9:1; Flashmaster II). Dobija se 90 mg (0,17 mmol, što odgovara do 56% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,28 (s, 1H9, 8,06 (s, 1H9, 7,39 (m, 1H9, 7,17 (d, 1H), 6,11 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 4,89 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,75 (m, 4H).
MS: 535 (ES).
Varijanta postupka 8c
U opštim formulama, R<1>, R<3>,R<5>, B i m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 8.3
Proizvodnja 15-bromo-4-oksa-2,8-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,2)-benzenaciklooktafana
Rastvor 145 mg (0,41 mmol) [3-(2-amino-fenoksi)-propil]-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-amina u acetonitrilu (10 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 3 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarnog rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu (45 mL/5 mL/0,6 mL). Nakon što se dodavanje završi, reakcioni rastvor se meša pod refluksom narednih 16 sati. Šarža se koncentriše isparavanjem, i ostatak se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5; Flashmaster II). Dobija se 81 mg (0,25 mmol, što odgovara do 61% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,21 (s, 1H9, 8,02 (s, 1H), 7,78 (br, 1H9, 7,07 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
MS:321 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 8c
8j) Proizvodnja (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoksi)propil]-amina
Rastvor 1,06 g (4,0 mmol) 3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ola, 0,65 g (4,8 mmol) 2-nitro-fenola i 1,25 g (4,8 mmol) trifenilfosfina u 30 mL THF se smeša pod argonom na 0°C sa 0,8 mL DEAD. Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature tokom mešanja. Nakon 20 sati, šarža se izvuče, i ostatak se perčisti hromatografijom (heksan/etilacetat 3:1, Flashmaster II). Dobija se 1,15 g (3,0 mmol, što odgovara do 74% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
MS: 387 (ES).
8k) Proizvodnja [3-(2-amino-fenoksi)-propil]-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-amina
Rastvor 500 mg (1,29 mmol) (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoksi)-propil]-amina u 20 mL THF se smeša na sobnoj temperaturi sa 6,0 mL otprilike 10% rastvora Ti(lll)CI u 20-30% hlorovodonične kiseline. Nakon 21 sata, sledećih 2,0 mL Ti(lll)CI rastvora se dodaje. Obnovljeni dodaci Ti(lll)CI rastvora se izvode napolje nakon 4 sata (3,0 mL) ili 16 sati (4,0 mL). Nakon sledećih 6 sati, šarža se razblaži sa etilacetatom i čini baznom sa 1N NaOH rastvora. Filtrira se na celitu, i kolač filter-prese se opere sa etilacetatom. Organska faza se odvaja, osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše isparavanjem. Ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 7:3). Dobija se 290 mg (0,81 mmol, što odgovara do 62% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,25 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
MS: 357 (ES).
Primer 8.4
Proizvodnja 1<5->bromo-4-oksa-2,8-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,2)-benzenaciklooktafan-3<4->sulfonamida
Rastvor 200 mg (0,42 mmol) 4-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propoksi]-3-nitro-benzensulfonamida u 14 mL THF se smeša sa 3 mL otprilike 10% rastvora Ti(lll)CI u 20-30% hlorovodonične kiseline, i meša se 19 sati na sobnoj temperaturi. Prema TLC praćenju, tokom 184 sata, sve zajedno narednih 9 mL Ti(lll)CI rastvora se dodaje u porcijama. Šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5). Dobija se 62 mg (0,14 mmol, što odgovara do 33% teoriji) proizvoda.
Proizvod koji se dobija se rastvara u 5 mL acetonitrila i dodaje se putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (30 mL/3 mL/0,4 mL). Onda se šarža meša pod refluksom narednih 16 sati. Nakon hlađenja, talog koji se formira se isisava i opere sa acetonitrilom i vodom. Dobijase13 mg (0,03 mmol, što odgovara do 8% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,53 (s, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,25 (s, 1H9, 7,67 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
MS: 400 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda
81) 4-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propoksi]-3-nitro-benzensulfonamida
398 mg (1,02 mmol) (5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoksi)-propilj-amina se dodaje u porcijama 4 mL ledeno hladne hlorsulfonske kiseline. Šarža se meša 2,5 sati, i reakciona smeša se pažljivo dodaje u kapima ledu. Čvrsti oblik koji se formira se isisava, opere sa vodom i
osuši. Sirovi proizvod koji se dobije se rastvori u 20 mL acetona, smeša sa 3 mL amonijaka (33%) i meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Šarža se koncentriše isparavanjem, smeša sa etilacetatom i opere sa vodom. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 223 mg (0,48 mmol, što odgovara do 47% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,29 (m, 1H9, 8,24 (s, 1H), 8,02 (m, 1H(, 7,85 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 4,29 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,04 (m, 2H).
MS: 466 (ES).
Proizvodnjaamidderivata
Varijanta postupka 9
U opštim formulama,R<1>,R<3>,R<6>,Bi m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 9.0
Proizvodnja 1<5->bromo-2,5,10-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklodekafan-4-ona
Rastvor 440 mg (1,1 mmol) 3-amino-/V-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-benzamida u acetonitril/DMF/voda (25 mL/5 mL/5 mL) se dodaje putem kapajućeg levka tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (150 mL/10 mL/2 mL). Nakon sledećih 3 sata pod refluksom, šarža se vadi iz uljanog kupatila. Talog koji se formira se isisava nakon hlađenja i opere sa vodom i diizopropil etrom. Dobija se 38 mg (0,10 mmol, što odgovara do 9% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,45 (s, 1H), 8,40 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 1,48 (m, 4H).
MS: 363 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 9
9a) Proizvodnja /V-(4-amino-butil)-3-nitro-benzamida
2,27 g (6,72 mmol) [4-(3-nitro-benzoilamino)-butil]-karbaminska kiselina-terc-butil estra se smeša sa 9 mL trifulorosirćetne kiseline i meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Šarža se pažljivo dodaje 2N-NaOH rastvoru i potom ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Sirovi proizvod koji se dobija se rekristališe iz etanol/diizopropil etra. Dobija se 519 mg (2,19 mmol, što odgovara do 33% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,95 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,78 (m, 1H9, 7,72 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
MS: 238 (ES).
9b) Proizvodnja /V-[4-(5-bromo-2-hIoro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-3-nitro-benzamida
Rastvor 502 mg (2,2 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina i 0,4 mL trietilamina (2,3 mmol) u 2,5 mL acetonitrila se smeša na 0°C tokom mešanja sa 547 mg (2,3 mmol) A/-(4-amino-butil)-3-nitro-benzamida. Šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Talog koji se formira se isisava, opere sa vodom i osuši. Dobija se 574 mg (1,3 mmol, što odgovara do 61% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,87 (t, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,55 (m, 4H).
MS: 427 (El).
9c) Proizvodnja 3-amino-A/-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butilj-benzamida
Rastvor 568 mg (1,32 mmol) A/-[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-3-nitro-benzamida u 15 mL THF se smeša na sobnoj temperaturi sa 9 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon 21 sat, šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom, smeša sa etilacetatom i filtrira na celitu. Kolač filter-prese se ponovo opere sa etilacetatom. Organska faza filtrata se filtrira kroz VVhatman filter i koncentriše isparavanjem. Dobija se 447 mg (1,12 mmol, što odgovara do 85% teoriji) proizvoda.
MS: 398 (ES).
Proizvodnja urea derivata
Varijanta postupka 10
U opštim formulama, R<1>,R<3>,R5, B i m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 10.0
Proizvodnja ^-bromo-Z^.e.lO-tetraaza-^ž.^-pirimidina-SCI^)-benzenaciklodekafan-4-ona
Rastvor 265 mg (0,66 mmol) 1-(3-amino-fenil)-3-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-uree u acetonitril/dioksan/voda (8 mL/1 mL/1 mL) se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molarni rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (70 mL/5 mL/1 mL). Nakon sledećih 18 sati pod refluksom, šarža se učini baznom sa 2N NaOH nakon hlađenja i ekstrakovanja iz etilacetata. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 9:1). Sirovi proizvod koji se dobija se onda rekristališe iz MeOH. Dobija se 7 mg (0,02 mmol, što odgovara do 3% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,31 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,65 (m,2H).
13C-NMR (DMSO): 158,6s, 157,8d, 156,1s, 155,5s, 141,6s, 140,9s, 129,0d, 112,7d, 112,2d, 110,3d, 92,1s, 38,3t, 36,3t, 30,3t.
MS: 363 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 10
10a) Proizvodnja {3-[3-(3-nitro-fenil)-ureido]-propil}-karbaminska kiselina-ferc-butil estra
Rastvor 3,35 g (19,2 mmol) N-boc-1,3-diaminopropana u 50 mL EtOH se smeša na 0°C u porcijama sa 3,15 g (19,2 mmol) 3-nitrofenil izocijanata. Šarža se meša preko noći na sobnoj temperaturi i potom koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Smeša se sa DCM i opere sa vodom. Organska faza s filtrira kroz VVhatman filter i koncentriše isparavanjem. Dobija se 6,4 g (18,9 mmol, što odgovara do 98% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,11 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,32 (t, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (s,9H).
MS: 339 (Cl).
10b) Proizvodnja 1-(3-amino-propil)-3-(3-nitro-fenil)-uree
6,4 g (18,9 mmol) {3-[3-(3-nitro-fenil)-ureido]-propil}-karbaminska kiselina-terc-butil estra se smeša sa 22 mL trifluorosirćetne kiseline i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se izvlači, šarža se smeša sa NaHC03rastvorom i ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 4,4 g (18,5 mmol, što odgovara do 97% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,46 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
MS: 239 (ES).
10c) Proizvodnja 1-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-(3-nitro-fenil)-uree
Rastvor 1,5 g (6,7 mmol) 1-(3-amino-propil)-3-(3-nitro-fenil)-uree u 30 mL acetonitrila se smeša sa rastvorom 1,6 g (7,0 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina u 10 mL acetonitrila. Dodaje se 2,0 mL trietilamina, i meša se 90 minuta na sobnoj temperaturi. Razblaži se sa etilacetatom (150 mL9 i opere sa limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom kao i zasićenim NaCI rastvorom, osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše isparavanjem. Preostali ostatak se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1). Dobija se 1,7 g (4,0 mmol, što odgovara do 60% teoriji) proizvoda. <1>H-NMR (DMSO): 9,08 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (t, 1H), 6,38 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). 10d) Proizvodnja 1-(3-amino-fenil)-3-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-uree
Rastvor 1,71 g (3,98 mmol) 1-[3-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-(3-nitro-fenil)-uree u 50 mL THF se smeša na sobnoj temperaturi sa 30 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini.' Nakon 24 sata, dodaje se narednih 5 mL 15% rastvora Ti(lll)CI u otprilike 10% hlorovodoničnoj kiselini. Nakon narednih 6 sati, šarža se učini baznom sa 2N NaOH rastvorom i ekstrakuje iz etilacetata. Kombinovane organske faze se filtriraju kroz VVhatman filter i koncentrišu isparavanjem Ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 9:1). Dobija se 850 mg (2,13 mmol, što odgovara do 54% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,31 (m,
2H), 1,67 (m, 2H).
MS: 399 (ES).
Zatvaranje prstena bifunkcionalnih acikličnih prekursora Varijanta postupka 11
A,B, R1,R2,R3,R4,R<5>, X, Y, m i n imaju<z>načenja koja su naznačena pod opštom formulom I. U i V stoje za grupe kao što su -OH, -C02H, -C02-Cl-Ce-alkil, -S02CI, -S02F, -S03H, itd.
Zatvaranje prstena ili sinteza makrocikličnih jedinjenja može takođe biti izvedena analogno poznatim postupcima ((a) Roxburgh, C.J.Tetrahedron1995, 51, 9767. (b) Meng, Q.Top, Curr. Chem.1991, 161, 107. (c) Paterson, I.Tetrahedron1985, 41, 3569. (d) Masamune, S.Angevv. Chem.1977, 89, 602. (e) Nicolau, K.C.Tetrahedron1977, 33, 683. (f) Ruggli, P.LiebigsAnn. Chem.1912, 92).
Zatvaranje prstena Mitsunobu reakcijom
Varijanta postupka 12
U opštim formulama, R1, R3, R5, B i m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Sinteza makrocikličnih jedinjenja sa upotrebom Mitsunobu reakcije je opšte poznata i može se videti kod (a) Xue, C.-B.J. Med. Chem.2001, 44, 2636. (b) Steglich, W.Tet. Lett.1991, 32, 5781. (c) Mitsunobu, O.Synthesis1981,1.
Primer 12.0
Proizvodnja 15-bromo-4-oksa-2,9-diaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzen-aciklononafana
Rastvor 108 g (0,31 mmol) 3-[5-bromo-4-(4-hidroksi-butilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenola u THF/A/-metilmorfolinu (9 mL/1 mL) se dodaje tokom mešanja u okviru 3 sata smeši 710 mg (2,7 mmol) trifenilfosfina i 481 mg (2,8 mmol) DEAD u 100 mL THF na 40°C. Nakon sledećih 30 minuta, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem u rotacionom isparivaču. Nakon što se doda voda, ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se formira se prečisti hromatografijom (dihlorometan/metanol 9:1), i sirovi proizvod koji se dobije se onda svari sa izopropil etrom. Dobija se 17 mg (0,05 mmol, što odgovara do 17% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,18 (s, 1H), 9,08 (s, 1H9, 8,04 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,31 (dd, 1H9, 3,30 (m, 4H9, 1,90 (m, 4H). MS: 334 (El).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 12
12a) Proizvodnja 4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butan-1-ola
Rastvor 2,28 g (10,0 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina i 1,7 mL (12,0 mmol) trietilamina u 10 mL acetonitrila se smeša na 0°C sa 1,1 mL (12,0 mmol) 4-amino-butanola. Reakciona smeša se polako zagreva do sobne temperature tokom mešanja uklanjanjem ledenog kupatila. Nakon 16 sati, talog koji se formira se filtrira. Filtrat se u potpunosti koncentriše isparavanjem i svari sa diizopropil etrom. Dobija se 2,74 g (9,8 mmol, što odgovara do 98% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,19 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,45 (br, 1H), 3,38 (m, 4H), 1,56 (m,2H), 1,45 (m, 2H).
MS: 279 (El).
12b) 3-[5-bromo-4-(4-hidroksi-butilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
Reakciona smeša 327 mg (3,0 mmol) 3-aminofenola i 864 mg (3,1 mmol) 4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-butan-1-ola u 9 mL acetonitrila se smeša sa 0,75 mL 4M rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu, i meša se pod refluksom tokom noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša se filtrira, i filtrat se u potpunosti koncentriše isparavanjem. Ulje koje se dobija se rekristališe iz etilacetat/etanola. Čvrsti oblik se filtrira i onda rastvori u vodi. Dodavanjem trietilamina, rastvor se čini baznim i ekstrakuje se sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 444 mg (1,2 mmol, što odgovara do 40% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,18 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,32 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 3,40 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,47 (m, 2H).
MS: 352 (ES).
Zatvaranje prstena makrolaktamizacijom
Varijanta postupka 13
U opštim formulama, R1, R3, R5, B i m imaju značenja koja su naznačena pod opštom formulom I i NHZ stoji za grupu
Sinteza makrolaktama se obavlja prema standardnim postupcima ((a) Xue, C.-B.J. Med. Chem.2001, 44, 2636. (b) Jackson, F.W.J. Org. Chem.2002, 67, 4882).
Primer 13.0
Proizvodnja 1<5->bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (A) i 2,5,11-triaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (B)
Rastvor 300 mg 80,57 mmol) 3-[4-(5-benziloksikarbonilamino-pentilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzojeve kiseline u metanol/dihlorometanu (40 mL/5 mL) se smeša sa 350 mg Pd/c (10%) i hidrogenuje 150 minuta u aparaturi sa niskim pritiskom. Reakciona smeša se filtrira na celitu i u potpunosti koncentriše isparavanjem. Preostali ostatak se rastvori u DMF/metano/vodi (10,0 mL/1,0 mL/0,2 mL) i dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 2 sata rastvoru 410 mg (2,2 mmol) EDC,
330 mg (2,2 mmol) HOBt i 0,25 mL A/-metilmorfolina u 200 mL DMF. Nakon 72 sata, reakciona smeša se koncentriše isparavanjem, smeša sa vodom, i onda ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske
faze se operu sa vodom, osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se formira se prečisti hromatografijom (dihlorometan/metanol 1:1). Dobije se 35 mg (0,09 mmol, što odgovara do 16% teoriji) 1<5->bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (A) i 13 mg (0,04 mmol, što odgovara do 7% teoriji) 2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (B).
1<5->bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (A)
<1>H-NMR (DMSO): 9,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
MS: 376 (ES).
2,5,11 -triaza-1 (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenacikloundekafan-4-ona (B)
<1>H-NMR (DMSO): 9,21 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,75 (m,2H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
MS: 298 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda prema varijanti postupka 13
13a) Proizvodnja [5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-karbaminska kiselina-benzil estra
Rastvor 860 mg (3,8 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina i 1,2 mL (8,5 mmol) trietilamina u 6 mL acetonitrila se smeša na 0°C sa 1,0 g (3,7 mmol)
(5-amino-pentil)-karbaminska kiselina-benzil estra. Reakciona smeša se polako zagreva do sobne temperature tokom mešanja uklanjanjem ledenog kupatila. Nakon 60 sati, smeša se sa vodom i onda ekstrakuje sa etilacetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04), filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Ostatak koji se formira se prečisti hromatografijom (heksan/etilacetat 1:1). Dobija se 1,2 g (2,8 mmol, što odgovara do 77% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 8,21 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,27 (m, 2H).
MS: 427 (ES).
13b) Proizvodnja 3-[4-(5-benziloksikarbonilamino-pentilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzojeve kiseline
Reakciona smeša 1,20 g (2,8 mmol) [5-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-karbaminska kiselina-benzil estra i 0,37 g (2,7 mmol) 3-aminobenzojeve kiseline u acetonitril/voda (8 mL/1,5 mL) se meša pod refluksom 20 sati. Reakciona smeša se izvuče, i preostali ostatak se prečisti hromatografijom (dihlorometan/metanol 9:1, Flashmaster II). Dobije se 1,27 g (2,4 mmol, što odgovara do 86% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,03 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 815 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (m, 7H), 4,98 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m,4H).
MS: 528 (Cl).
Proizvodnja aza-fan derivata
Varijanta postupka14
U opštim formulama, R<1>,R<5>,R11, B i m imaju značenje koje je naznačeno pod opštom formulom I.
Primer 14.0
Proizvodnja 1<5->bromo-4-mezil-2,4,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenaciklononafana
Rastvor 160 mg (0,33 mmol) A/-(3-{[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)butil]-metansulfonil-amino}-fenil)-acetamida u 10 mL acetonitrila se dodaje putem pumpe sa sprejom tokom 3 sata refluksujućem rastvoru acetonitril/voda/4 molrani rastvor hlorovodonične kiseline u dioksanu (40 mL/10 ml_/1 mL). Nakon što je dodavanje završeno, šarža se meša pod refluksom narednih 16 sati, i onda se organski rastvarač izvlači. Smeša se sa etilacetatom i opere sa razblaženim NaHC03rastvorom. Kombinovane organske faze se koncentrišu isparavanjem, i ostatak koji se dobija se opere sa etilacetatom, MeOH i vodom. Nakon sušenja, dobija se 81 mg (0,20 mmol, što odgovara do 63% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,38 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
MS: 412 (ES).
Proizvodnja intermedijarnih proizvoda
14a) W-(3-{[4-(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-ilamino)butil]-metansulfonil-amino}-fenil)-acetamid
460 mg (1,56 mmol) /V-{3-[(3-cijano-propil)-metansulfonil-amino]-fenil}-acetamida u 25 mL etanola i 0,5 mL koncentrovane HCI se hidrogenuje upotrebom 60 mg (0,26 mmol) platina(IV)oksida 5 sati na sobnoj temperaturi pod normalnim pritiskom. Šarža se filtrira i koncentriše isparavanjem. Ostatak koji se dobije se smeša sa rastvorom 355 mg (1,56 mmol) 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina u 15 mL acetonitrila. Dodaje se kap po kap 0,45 mL trietilamina, i meša se 16 sati na sobnoj temperaturi. Šarža se koncentriše isparavanjem, i ostatak koji se dobije se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5). Dobija se 330 mg (0,67 mmol, što odgovara do 43% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 10,03 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
MS: 490 (ES).
14b)/V-{3-[(3-cijano-propil)-metansulfonil-amino]-fenil}-acetamid
Rastvor 510 mg (2,35 mmol) N-[3-(3-cijano-propilamin)-fenil]-acetamida u 10 mL piridina se smeša na 0°C kap po kap sa 0,21 mL metansulfonilhlorida i potom meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Nakon TLC praćenja, smeša se ponovo sa 0,1 mL metansulfonilhlorida i meša narednih 3 dana. Šarža se razblaži sa etilacetatom i opere sa limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom kao i zasićenim NaCI rastvorom. Organska faza se osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše isparavanjem. Dobija se 469 mg (1,60 mmol, što odgovara do 68% teoriji) proizvoda.
1H-NMR (DMSO): 10,11 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,67 (p, 2H).
MS: 321 (ES).
14c) N-[3-(3-cijano-propilamin)-fenil]-acetamid
Rastvor 3,18 g (21,2 mmol) A/-(3-amino-fenil)-acetamida u 100 mL acetonitrila se smeša na sobnoj temperaturi sa 1,9 mL (19,0 mmol) nitrila 4-bromobuterne kiseline u 2,6 mL trietilamina i onda meša pod refluksom preko noći. Nakon hlađenja, razblaži se sa etilacetatom i opere sa limunovom kiselinom (10%), zasićenim NaHC03rastvorom kao i zasićenim NaCI rastvorom. Organska faza se osuši (Na2S04), filtrira i koncentriše isparavanjem. Ostatak koji se dobija se prečisti hromatografijom (DCM/EtOH 95:5). Dobija se 0,56 g (2,35 mmol, što odgovara do 12% teoriji) proizvoda.
<1>H-NMR (DMSO): 9,66 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 5,69 (t, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,82 (p, 2H) MS:218(ES).
Sledeća jedinjenja se takođe proizvode na način sličan varijantama postupka koji je gore opisan u svakom slučaju:
Kao što se može pretpostaviti od stručnjaka iz ove oblasti nauke, gore opisani postupci ne opisuju sve moguće postupke proizvodnje proizvoda prema pronalasku. Postupci koji se na ovo odnose se imaju smatrati očiglednim za stručnjaka iz ove oblasti nauke na osnovu njegovog tehničkog znanja. Dodatno, postupci proizvodnje nisu ograničeni na taj način što se imaju obavljati u ovoj sekvenci. Hemijske transformacije i zaštitne grupe koje su opisane u ovoj prijavi i koje su neophodne za postupak sinteze su opisane u stanju tehnike i posebno kod R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), T.W. Greene i P.G.M. VVurtz, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1994) i L. Paquette, ed., Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995).
Sledeći primeri se mogu obezbediti analogno prethodno opisanim varijantama postupka ili varijantama koje su očigledne stručnjacima iz ove oblasti nauke:
Dodatni zahtevi za sintezu koji se odnose na sulfoksimin derivate su opisani kod a) M. Regglin, C. Zur, Svnthesis, 2000, 1, 1-64, b) S. L. Huang, D. Swern, Phoshorus and Sulfur, 1976, 1, 309-314. c) S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N. Furukavva, Int. J. Sulfur Chem., Part A, 2, 1, 49-61. d) S. G. Pyne, Sulfur Reports, 12, 1, 57-93.
Sekundarni ili tercijarni derivati alkohola mogu se proizvesti iz primarnih alkohola putem oksidacija/Grignard-ova reakcija, n.pr., analogno postupcima iz WO 02/096888, strane 186-191. Za oksidaciju, n.pr., odgovarajuća je TPAP oksidacija (videti S.V. Ley, Synthesis, 1994, 639). U Methoden der Org. Chem. [Postupci u organskoj herniji] (Houben-Weyl), 1973, Vol. 13/2a, p.49, n.pr., B. H. Gilman obezbeđuje pregled Grignard-ove reakcije.
Dodatna literatura, koja obezbeđuje dalje informacije o proizvodnji pojedinačnih derivata, je navedena kao druga povezana literatura za specifične primere.
Sledeći primeri opisuju biološko dejstvo jedinjenja prema pronalasku bez ograničavanja na ove primere.
Primer 1
CDK1/CycB kinaza ogled
Rekombinantni CDK1- i CycB-GST fuzioni proteini, prečišćeni iz bakulovirusom-inficiranih ćelija insekta (Sf9), se kupuju od ProOuinase GmbH, Freiburg. Histon IIIS, koji se upotrebljava ka supstrat kinaze, je komercijalno dostupan od Sigma Company.
CDK1/CycB (200 ng/tačka meranja) se inkubira 15 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija testiranih supstanci (0 pm, kao i u rasponu od 0,01-100 pm) u oglednom puferu [50 mmol tris/HCI, pH 8,0, 10 mmol MgCI2, 0,1 mmol Na orto-vanadata, 1,0 mmol ditiotreitola, 0,5 um adenozin trifosfata (ATP), 10 pg/tačka merenja histona llls, 0,2 pCi/tačka merenja 33P-gama ATP, 0,05% NP40, 12,5% dimetil sulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA rastvora (250 mmol, pH 8,0, 14 uL/tačka merenja).
Iz svake reakcione šarže, 10 pL se nanosi na P30 filtere za vađenje (VVallac Companv), i ne-inkorporisani 33P-ATP se uklanja ciklusima od tri pranja filtera za vađenje, 10 minuta svaki u 0,5% fosfornoj kiselini. Nakon što se filteri za vađenje suše 1 sat na 70°C, filteri za vađenje se pokriju scintilator uređajima za vađenje (Meltil_exTM A, VVallac Companv) i peku jedan sat na 90°C. Količina inkorporisanog 33P (supstrat fosforilacije) se utvrdi merenjem scintilacije na uređaju za merenje gama-radijacije (VVallac).
Primer 2
CDK2/CycE kinaza ogled
Rekombinantni CDK1- i CycE-GST fuzioni proteini, prečišćeni iz bakulovirusom-inficiranih ćelija insekta (Sf9), se kupuju od ProOuinase GmbH, Freiburg. Histon IMS, koji se upotrebljava ka supstrat kinaze, je komercijalno dostupan od Sigma Company.
CDK1/CycE (200 ng/tačka meranja) se inkubira 15 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija testiranih supstanci (0 pm, kao i u rasponu od 0,01-100 pm) u oglednom puferu [50 mmol tris/HCI, pH 8,0, 10 mmol MgCI2, 0,1 mmol Na orto-vanadata, 1,0 mmol ditiotreitola, 0,5 pm adenozin trifosfata (ATP), 10 pg/tačka merenja histona llls, 0,2 pCi/tačka merenja<33>P-gama ATP, 0,05% NP40,12,5% dimetil sulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA rastvora (250 mmol, pH 8,0, 14 pL/tačka merenja).
Iz svake reakcione šarže, 10 ul_ se nanosi na P30 filtere za vađenje (VVallac Company), i ne-inkorporisani<33>P-ATP se uklanja podvrgavanjem filtera za vađenje ciklusima od tri pranja filtera za vađenje, 10 minuta svaki u 0,5% fosfornoj kiselini. Nakon što se filteri za vađenje suše 1 sat na 70°C, filteri za vađenje se pokriju scintilator uređajima za vađenje (Meltil_ex™ A, VVallac Company) i peku jedan sat na 90°C. Količina inkorporisanog<33>P (supstrat fosforilacije) se utvrdi merenjem scintilacije na uređaju za merenje gama-radijacije (VVallac).
Primer 3
VEGF receptor-2 kinaza ogled
Rekombinantni VEGD receptor tirozin kinaza-2 se prečisti kao GST fuzioni protein iz bakulovirusom-inficiranih ćelija insekta (Sf9). Poli-(Glu4Tyr), koji se upotrebljava ka supstrat kinaze, se kupuje od Sigma Company.
VEGF receptor tirozin kinaze (90 ng/tačka meranja) se inkubira 10 minuta na 22°C u prisustvu različitih koncentracija testiranih supstanci (0 pm, kao i u rasponu od 0,01-30 pm) u 30 pl_ oglednog pufera [40 mmol tris/HCI, pH 5,5, 10 mmol MgCI2, 1 mmol MnCI2, 3 pmol Na ortovanadata, 1,0 mmol ditiotreitola, 8 pm adenozin trifosfata (ATP), 27 pg/tačka merenja poli-(Gly4Tyr), 0,2 pCi/tačka merenja 33P-gama ATP, 1% dimetil sulfoksid]. Reakcija se zaustavlja dodavanjem EDTA rastvora (250 mmol, pH 7,0, 10 pL/tačka merenja).
Iz svake reakcione šarže, 10 pL se nanosi na P30 filtere za vađenje (VVallac Company), i ne-inkorporisani 33P-ATP se uklanja podvrgavanjem filtera za vađenje ciklusima od tri pranja filtera za vađenje, 10 minuta svaki u 0,5% fosfornoj kiselini. Nakon što se filteri za vađenje suše 1 sat na 70°C, filteri za vađenje se pokriju scintilator uređajima za vađenje (Meltil_exTM A, VVallac Company) i peku jedan sat na 90°C. Količina inkorporisanog 33P (supstrat fosforilacije) se utvrdi merenjem scintilacije na uređaju za merenje gama-radijacije (VVallac). IC50 vrednosti se utvrde inhibitor koncentracijom, koja je neophodna da se inhibira inkorporacija fosfata do 50% neinhibiranje inkorporacije nakon uklanjanja slepog čitanja (EDTA-zaustavljena reakcija).
Primer 4
Ogled proliferacije
Kultivisane humane ćelije tumora (MCF7, hormon-nezavisnie humanje ćelije kancera dojke, u odnosu na ATCC HTB22; NCI-H460, humane ne-mala-ćelija ćelije kancera pluća, ATCC HTB-177, HCT 116m humane ćelije kancera creva, ATCC CCL-247; DU145, hormon nezavisne humane ćelije kancera prostate, ATCC HTB-81; MaTu-MDR, hormon-nezavisne, višestruko otporne na farmaceutski agens humane ćelije dojke, EPO-GmbH, Berlin) se filtriraju pri gustini od oko 5000 ćelija/tačka merenja, u zavisnosti od brzina rasta određenih ćelija na multititar ploči sa 96 bazenčića u 200 pl_ odgovarajućeg medijuma rasta. Nakon 24 sata, ćelije jedne ploče (ploča nulta-tačka) se oboje sa kristalno ljubičastim (vodeti dole), dok se medijum ostalih ploča zamenjuje svežim medijumom kulture (200 pl_), kojima se supstance koje se testiraju dodaju pri različitim koncentracijama (0 pmol, kao i u rasponu od 0,01-30 pmol; konačna koncentracija rastvarača dimetil sulfoksida je 0,5%). Ćelije se inkubiraju 4 dana u prisustvu supstanci koje se testiraju. Proliferacija ćelija se utvrđuje bojenjem ćelija sa kristalno ljubičastim: ćelije se fiksiraju dodavanjem 20 pL/tačka merenja 11% rastvora glutarnog aldehida 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon ciklusa od tri pranja fiksiranih ćelija sa vodom, ploče se osuše na sobnoj temperaturi. Ćelije se oboje dodavanjem 100 pL/tačka merenja 0,1% rastvora kristalno ljubičastog (pH se podešava na 3 dodavanjem sirćetne kiseline). Nakon tri ciklusa pranja obojenih ćelija sa vodom, ploče se osuše na sobnoj temperaturi. Boja se rastvara dodavanjem 100 pL/tačka merenja 10% rastvora sirćetne kiseline. Ekstrinkcija se utrvrđuje fotometrijom na talasnoj dužini od 595 nm. Promena ćelijskog rasta, u procentima, se izračunava standardizacijom izmerenih veličina prema ekstinkciji vrednosti ploče nulte-vrednosti (=0%) i ekstinkciji netretiranih (0 pm) ćelija (=100%).
Rezultati iz primera su naznačeni u sledećim tabelama.
Iz rezultata iz tabele, evidentno je da su makrociklični pirimidini prema pronalasku odlični kao CDK- i VEGF-receptor inhibitori ili CDK1- ili CDK2-inhibitori ili kao VEGF-receptor inhibitori. Aktivnost upoređena sa CDK1 i/ili CDK2 i/ili VEGF objašnjava, n.pr., ćelijsko dejstvo supstanci. Tako su, makrociklična jedinjenja očigledno superiorna u odnosu na ranije poznata jedinjenja.
Bez daljeg elaboriranja, veruje se da stručnjak iz ove oblasti nauke može, upotrebom prethodnog opisa, iskoristiti sadašnji pronalazak do krajnih granica. Prethodne pretpostavljene specifične realizacije se, prema tome, imaju smatrati samo kao ilustrativne, a ne ograničavajuće na bilo koji način prema ostatku otkrića.
U prethodnom i u primerima, sve temperature su postavljene nekorigovane u stepenima Celzijusa, i svi delovi ili procenti su po težini, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Ukupno(a) otkriće(a) svih prijava, patenata, i objava, koja su ovde navedena i odgovaraju Nemačkoj prijavi br. 102390042.8, podnesenoj 21-og avgusta, 2002.godine, i U.S. provizionoj prijavi sa serijskim br. • 60/413,444, podnesenoj 26-og septembra 2003.godine, su inkorporisana ovde putem reference.
Prethodni primeri mogu se ponoviti sa sličnim uspehom supstituisanjem generički ili specifično opisanih reaktanata i/ili uslova rada ovog pronalaska od strane sa onima koji su korišteni u prethodnim primerima.
Iz prethodnog opisa, stručnjak iz ove oblasti nauke može lako da utvrdi esencijalne karakteristike ovog pronalaska, i bez napuštanja njegovog duha ili obima, učini različite promene i modifikacije pronalaska da bi ga adaptirao na različite upotrebe i uslove.

Claims (1)

1. Jedinjenja opšte formule I naznačena time, što A stoji za C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen, B stoji za vezu ili za d-C^-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12- alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili dva mesta na isti način ili različito sa hidroksi, halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -(CH2)pS03-R<8>ili sa grupom -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR8C(NH)NR<9>R<10>, -NR<8>CSNR9R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R8, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR8R<9>, -SR8 ili -CR<8>(OH)-R<9>, X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu =NR<11->, -NR11(CH2)-, -NR<11>0-, -ONR11-, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, - N(COR<8>)-, -N(COOR<8>), -N(CONR8R<9>)-, -NR<8>CO-, -OCONR<8->, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, -OCSNR<8->, -NR<8>CSO-, -SONR8-, -NR<8>SO-, -S02NR8-,-S(0)2N(COR<8>)-, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR<9>, -NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, -NR<8>S02NR<9->, -NR<8>C(0)NR<9>ili~NR<8>C(S)NR<9->, R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -CrCe-alkiloksi-d-Ce-alkiloksi, -(CH2)P-C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9,>-NR<8>C(NH)NR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)(NH)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R9,-S(0)2N=CH-NR<8>R<9>, -S03R8, -C02H, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R<9>,-SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, d-C6-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)P-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani najednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrCValkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<2>stoji za vodonik ili CrC10-alkil, R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, CrC10-alkil, halo-Cr C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, Ci-Ce-hidroksialkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, Cr Ce-alkoksi-CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrCe-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR<8>R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, d-Ce-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrCe-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, C^Ce-alkoksi-CrC6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6—alkil, -N(CrC6-alkil)2, - SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), d-Ce-alkanoil, -CONR<8>R<9>, - COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i - (CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, d-Ce-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<4>stoji za vodonik, halogen ili CrC4-alkil, R<6>,R<7>,R<8> R9,R10 i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, CrC12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-Cr C6-alkil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SOfd-Ce-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R<9>,-COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R10,-(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom - NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, - (CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, m stoji za 0 do 8, i n i p stoje za 0 do 6, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 1,naznačena time,što A stoji za fenilen ili tiofenilen, B stoji za vezu ili za d-C^-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12- alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -(CH2)pS03-R<8>ili sa grupom -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR<9>R10, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<1>°, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R8, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR8R<9>, -SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>, X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu -NR<11->, -NR11(CH2)-, -NR<11>0-, -ONR<11->, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, -N(COR<8>)-, -N(COOR<8>), -N(CONR<8>R<9>)-, -NR<8>CO-, -OCONR<8->, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, -OCSNR<8->, -NR<8>CSO-, -SONR8-, -NR<8>SO-, -S02NR<8->, -S(0)2N(COR<8>)-, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR<9>, -NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, -NR<8>S02NR<9->, -NR8C(0)NR<9>ili -NR8C(S)NR9-, R1 iR<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -CrCe-alkiloksi-CrCe-alkiloksi, -(CH2)P-C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2, -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR<9>R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR9R<10>, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)(NH)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S(0)2N=CH-NR<8>R<9>, -S03R8, -C02H, -C02R8, -CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R<9>, -SR8 ili -CR<8>(OH)-R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrC6-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)P-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrCe-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<2>stoji za vodonik ili C^C^-alkil, R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, CrC10-alkil, halo-d- C10-alkil, C2-Ci0-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, d-Cs-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR<8>R<9>, ili za Crdo-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-Ci2-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrCg-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, CrC6-alkoksi-CrC6-alkil, d-Ce-alkoksi-CrC6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6—alkil, -N(CrC6-alkil)2, - SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, - COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i - (CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, d-Ce-alkN, d-Ce-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<4>stoji za vodonik, halogen ili d-d-alkil, R6R<7>,R<8> R9R10 i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za CrCio-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, CrC12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, Cr C6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, d-Ce-alkoksi-Cr C6-alkil, d-Ce-alkoksi-CrCg-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom - NR<8>R<9>, i fenil, C3-Ci0-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, - (CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C-0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, m stoji za 0 do 8, i n i p stoje za 0 do 6, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 i 2,naznačena time,što A stoji za fenilen ili tiofenilen, B stoji za vezu ili za d-C^-alkilen, C3-C8-cikloalkilen ili C3-C12- arilen koji je opciono supstituisan najednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-hidroksialkil ili -(CH2)pS03R<8>, X i Y, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik ili za grupu -NR11-, -NR<11>(CH2)-, -CONR<8->, -S02NR<8->ili -NR<8>CONR<9>, R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, halogen, nitro, CrC6-alkil ili za -NR<8>R<9>, -CrC6-alkiloksi-CrC6-alkiloksi ili -S(0)2NR<8>R<9>, R<2>stoji za vodonik, R<3>stoji za vodonik, halogen, cijano, CrC10-alkil ili -CONR<8>R<9>,R<4>stoji za vodonik, R<8>, R<9> ? i.R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za Ci-Cio-alkil, m stoji za 0 do 4, i p stoji za 0 do 6, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
4. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 do 3,naznačena time,što A stoji za fenilen, B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, cikloheksilen ili fenilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-hidroksialkil ili - (CH2)pS03R<8>, X stoji za kiseonik ili za grupu -CONR<8->, -S02NR<8->ili - NR<8>CONR<9>, Y stoji za kiseonik ili za grupu -NR<11->, R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, amino, halogen, nitro, CrC6-alkil ili za grupu -NR<8>R<9>, -CrCe-alkiloksi-CrCe-alkiloksi ili -S(0)2NR<8>R<9>, R<2>stoji za vodonik, R<3>stoji za vodonik, halogen, cijano, CrCi0-alkil ili -CONR<8>R<9>,R<4>stoji za vodonik, R<8>, R<9>i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za metil ili izobutil, m stoji za 0 do 4, i p stoji za 0 do 6, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
5. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 do 4, naznačena time, što A stoji za fenilen, B stoji za vezu ili za CrCi2-alkilen koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-hidroksialkil ili -(CH2)pS03R<8>, X stoji za kiseonik ili za grupu -S02NR<8->ili -NR<8>CONR<9>, Y stoji za za grupu -NR<11->, R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, amino, halogen, nitro ili za grupu -S(0)2NR<8>R<9>, R<2>stoji za vodonik, R<3>stoji za halogen ili cijano, R<4>stoji za vodonik, R<8>, R<9>i R<11>, u svakom slučaju stoje za vodonik, i m stoji za 0 do 4, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
6. Jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 1 do 3,naznačena time,što A stoji za tiofenilen, B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, X stoji za grupu -S02NR<8->, Y stoji za za grupu -NR11-, R<3>stoji za halogen, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<8>,R9i R<11>u svakom slučaju stoje za vodonik, m stoji za 0 do 2, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
7. Jedinjenja opšte formule I naznačena time, što u kojima A stoji za C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen, B stoji za vezu ili za CrC12-alkilen, C2-C12-alkenilen, C2-C12- alkinilen, C3-C8-cikloalkilen, C3-C12-heterocikloalkilen, C3-C12-arilen ili C3-C18-heteroarilen koji je opciono supstituisan na jednom ili dva mesta na isti način ili različito sa hidroksi, halogen, cijano, nitro, CrC6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R10)2 ili sa grupom -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>S0R<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR9R<10>, -NR<8>COOR<9>, -NR<8>C(NH)NR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<1>°, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R8, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR8R<9>, -SR8 ili -CR<8>(OH)-R<9>, X i Y u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za kiseonik, sumpor ili za grupu =NR<11->, -NR110-, -ONR11-, =CR<6>R<7>, =C=0, =C=S, =SO, =S02, -C(0)0-, -OC(O)-, -S(0)0-, -OS(O)-, -S(0)20-, -OS(0)2-, -CONR<8->, -NR<8>CO-, -OCONR8-, -NR<8>C(0)0-, -CSNR<8->, -NR<8>CS-, - OCSNR<8>-,-NR<8>CSO-, -SONR<8->, -NR<8>SO-, -S02NR<8->, -NR<8>S02-, -NR<8>CONR<9>, -NR<8>CSNR<9>, -NR<8>SONR<9>, - NR<8>S02NR<9->, -NR<8>C(0)NR<9>ili -NR<8>C(S)NR<9->, R<1>i R<5>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik, hidroksi, halogen, nitro, cijano, CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril ili za grupu -(CH2)P- C3-Ci2-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R10)2, -NR<8>R<9>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>CSR<9>, -NR<8>SOR<9>, -NR<8>S02R<9>, -NR<8>CONR9R<10>, -NR8COOR9 -NR<8>C(NH)NR<9>R<10>, -NR<8>CSNR<9>R<10>, -NR<8>SONR<9>R<10>, -NR<8>S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CSR<8>, -S(0)R<8>, -S(0)2R<8>, -S(0)2NR<8>R<9>, -S03R<8>, -C02H, -C02R<8>, -CONR<8>R<9>, -CSNR<8>R9, -SR<8>ili -CR<8>(OH)-R<9>, ili za d-do-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa hidroksi, CrC6-alkoksi, halogen, fenil ili sa grupom -NR<3>R<4>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, d-C6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i d-C10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<2>stoji za vodonik ili CrC10-alkil, R<3>stoji za vodonik, halogen, nitro, cijano, d-do-alkil, halo-Cr C10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, hidroksi, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, d-C6-alkoksi-d-C6-alkil, Cr Ce-alkoksi-CrCe-alkoksi-CrCe-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9,>-COR<10>, d-Ce-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili za grupu -NR<8>R<9>, ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-C10-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-Ci2-aril ili C3-C18-heteroaril koji je supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različit način sa hidroksi, halogen, CrC6-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)P-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, d-C6-alkoksi-CrC6-alkil, CrC6-alkoksi-d-C6-alkoksi- CrC6-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), CrC6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, CrC6-alkilOAc, karboksi, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)P-R<10>, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, ifenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, R<4>stoji za vodonik, halogen ili CrC4-alkil, R6R<7>,R<8> R9,R10 i R<11>, u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog, stoje za vodonik ili za CrC10-alkil, C2-C10-alkenil, C2-Ci0-alkinil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril ili C3-C18-heteroaril koji je opciono supstituisan na jednom ili više mesta na isti ili različiti način sa hidroksi, halogen, d-C12-alkoksi, CrC6-alkiltio, amino, cijano, CrC6-alkil, -NH-(CH2)p-C3-C10-cikloalkil, C3-C10-cikloalkil, CrC6-hidroksialkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, d-C6-alkoksi-d-C6-alkil, CrCe-alkoksi-CrCe-alkoksi-d-Ce-alkil, -NHCrC6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -SO(CrC6-alkil), -S02(CrC6-alkil), Cr C6-alkanoil, -CONR<8>R<9>, -COR<10>, d-C6-alkilOAc, karboksi, C3-Ci2-aril, C3-C8-heteroaril, -(CH2)P- C3-C12-aril, -(CH2)P- C3-C18-heteroaril, fenil-(CH2)p-R10, -(CH2)pPO3-(R<10>)2ili sa grupom -NR<8>R<9>, i fenil, C3-C10-cikloalkil, C3-C12-aril, C3-C18-heteroaril, -(CH2)p-C3-C12-aril i -(CH2)p-C3-C18-heteroaril sami mogu biti supstituisani na jednom ili više mesta na isti način ili različito sa halogen, hidroksi, CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, ili sa grupom -CF3ili -OCF3, i prsten C3-C10-cikloalkila i CrC10-alkila može opciono biti prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili može biti prekinut sa jednom ili više =C=0 grupa u prstenu i/ili opciono se može sadržati u prstenu jedna ili više mogućih dvogubih veza, m stoji za 0 do 8, i n i p stoje za 0 do 6, kao njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
9. Postupak za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku opšte formule I,naznačen time,što su bilo a) jedinjenja formule VI11 (VIII) u kojima R<1>,R2,R3,R4,R<5>, X, Y, A, B, m i n imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I, a L stoji za odlazeću grupu, ciklizovana sa odgovarajućom kiselinom do jedinjenja opšte formule I, ili su c) acikllični prekursori opšte formule (IX) (IX) u kojimaR<1>,R3, R<4>, R<5>, X, Y, A, B, m i n imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I, a L stoji za odlazeću grupu, su prvo redukovani do am.ina u odgovarajućem rastvaraču i odgovarajućem redukcionom agensu na 0°C dok ne dođe do refluksa a potom se intermedijarno formirani amin ciklizuje do jedinjenja opšte formule I.
10. Jedinjenja opšte formule (II), (III), (IV), (V), (VI) ili (VII) , naznačena time,štoR<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R5,R8,R1<1>, A, B i m imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I a D stoji za -NH2, NAc.ili -N02, q stoji za 1 do 12, U stoji za grupu -0H, -C02H, -C02-CI-C6-alkil, -S02CI, -S02F, -SO3H ili i W stoji za grupu -0H -0H, -C02H, -C02-CI-C6-alkil, -S02CI, -S02F ili -SO3H, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
11. Jedinjenja opšte formule (II), (III), (IV), (V), (VI) ili (VII) prema zahtevu 10,naznačena time,što A stoji za fenilen ili tiofenilen, i R<1>, R<2>,R<3>, R4,R5,R8,R1<1>i m imaju značenja koja su naznačena u opštoj formuli I a D stoji za -NH2, NAc ili -N02, q stoji za 1 do 12, U stoji za -0H, -C02H, -C02-CI-C6-alkil, -S02CI, -S02F, -SO3H ili W stoji za grupu -0H -0H, -C02H, -C02-CI-C6-alkil, -S02CI, -S02F ili -SO3H, kao i njihovi izomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli.
12. Upotreba jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 8,naznačena time,što služi za proizvodnju farmaceutskog sredstva za lečenje kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za podržavanje zarastanja bez ožiljka, u slučaju senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa.
13. Upotreba prema zahtevu 12,naznačena time,što je kancer definisan kao čvrsti tumori, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jeva sarkoma, Hodgkin-sova bolest, i leukemija; artritis je definisan kao reumatoidni artritis; bolesti očiju su definisane kao dijabetička retinopatija, i neovaskularni glaukom; auto-imune bolesti su definisane kao psorijaza, alopecija i skleroza multipleks; fibrotičke bolesti su definisane kao ciroza jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arterioskleroza; infektivne bolesti su definisane kao bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima; kardiovaskularne bolesti su definisane kao stenoze, kao što su, n.pr., stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze; nefrološke bolesti su definisane kao glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, maligna nefroskleroza, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatija; hronične neurodegenerativne bolesti su definisane kao Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Parkinson-ova bolest, AIDS demencija i Alzheimer-ova bolest; akutne neurodegenerativne bolesti su definisane kao ishemije mozga i neurotraume; i viralne infekcije su definisane kao citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV bolesti.
14. Farmaceutska sredstva,naznačena time,što sadrže bar jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8.
15. Farmaceutska sredstva prema zahtevu 14,naznačena time,što služe za lečenje kancera, angiofibroma, artritisa, bolesti očiju, autoimunih bolesti, alopecije ili mukozitisa izazvanih hemoterapeutskim sredstvom, Crohn-ove bolesti, endometrioze, fibrotičkih bolesti, hemangioma, kardiovaskularnih bolesti, infektivnih bolesti, nefroloških bolesti, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih bolesti, kao i povreda nervnog tkiva, viralnih infekcija, za inhibiranje reokluzije sudova posle balon kateter tretmana, kod vaskularnih protetičkih sredstava ili pošto su mehanički uređaji upotrebljeni da drže sud otvorenim, kao što su, n.pr., stentovi, kao imunosupresivna sredstva, za podržavanje zarastanja bez ožiljka, u slučaju senilne keratoze i kontaktnog dermatitisa.
16. Farmaceutsko sredstvo za upotrebu prema zahtevu 15,naznačeno time,što je kancer definisan kao čvrsti tumori, rast tumora ili metastaze, Kaposi-jeva sarkoma, Hodgkin-sova bolest, i leukemija; artritis je definisan kao reumatoidni artritis; bolesti očiju su definisane kao dijabetička retinopatija, i neovaskularni glaukom; auto-imune bolesti su definisane kao psorijaza, alopecija i skleroza multipleks; fibrotičke bolesti su definisane kao ciroza jetre, mesangialne ćelijske proliferativne bolesti, i arterioskleroza; infektivne bolesti su definisane kao bolesti koje su izazvane unicelularnim parazitima; kardiovaskularne bolesti su definisane kao stenoze, kao što su, n.pr., stentom-izazvana restenoza, arterioskleroze, i restenoze; nefrološke bolesti su definisane kao glomerulonefritis, dijabetička nefropatija, maligna nefroskleroza, trombični mikroangiopatični sindrom, odbacivanje transplanta i glomerulopatija; hronične neurodegenerativne bolesti su definisane kao Huntington-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Parkinson-ova bolest, AIDS demencija i Alzheimer-ova bolest; akutne neurodegenerativne bolesti su definisane kao ishemije mozga i neurotraume; i viralne infekcije su definisane kao citomegalne infekcije, herpes, hepatitis B ili C, i HIV bolesti.
17. Jedinjenja prema zahtevima 1 do 8 i farmaceutska sredstva prema jednom od zahteva 14 do 16,naznačena time,što imaju odgovarajuću formulaciju supstanci i nosača.
18. Upotreba jedinjenja opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema jednom od zahteva 1 do 8 i 14, kao inhibitora ciklin-zavisnih kinaza.
19. Upotreba prema zahtevu 17, pri čemu je kinaza CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 ili CDK9.
20. Upotreba jedinjenja opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema jednom od zahteva 1 do 8 i 14, kao inhibitora glikogen-sintaza-kinaze (GSK-3p).
21. Upotreba jedinjenje opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema jednom od zahteva 1 do 8 i 14, kao inhibitora VEGF-receptor tirozin kinaza.
22. Upotreba jedinjenje opšte formule I i farmaceutskih sredstava, prema jednom od zahteva 1 do 8 i 14, kao inhibitora ciklin-zavisnih kinaza i VEGF-receptor tirozin kinaza.
23. Upotreba jedinjenja opšte formule I, prema jednom od zahteva 1 do 8, u obliku farmaceutskog preparata za enteralno, parenteralno i oralno davanje.
YUP-2005/0162A 2002-08-21 2003-08-05 Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata RS20050162A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10239042A DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/008664 WO2004026881A1 (de) 2002-08-21 2003-08-05 Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050162A true RS20050162A (sr) 2007-06-04

Family

ID=31197382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0162A RS20050162A (sr) 2002-08-21 2003-08-05 Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7312225B2 (sr)
EP (1) EP1530574B1 (sr)
JP (1) JP2006501271A (sr)
KR (1) KR20050058360A (sr)
CN (1) CN100357295C (sr)
AT (1) ATE346073T1 (sr)
AU (1) AU2003250212A1 (sr)
BR (1) BR0312874A (sr)
CA (1) CA2492319A1 (sr)
DE (2) DE10239042A1 (sr)
DK (1) DK1530574T3 (sr)
EA (1) EA200500303A1 (sr)
EC (1) ECSP055690A (sr)
ES (1) ES2278222T3 (sr)
HR (1) HRP20050240A2 (sr)
IL (1) IL165913A0 (sr)
IS (1) IS7762A (sr)
MX (1) MXPA05001526A (sr)
NO (1) NO20051448L (sr)
PL (1) PL374686A1 (sr)
PT (1) PT1530574E (sr)
RS (1) RS20050162A (sr)
WO (1) WO2004026881A1 (sr)
ZA (1) ZA200502269B (sr)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004111077A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
NZ545864A (en) 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
US7163939B2 (en) 2003-11-05 2007-01-16 Abbott Laboratories Macrocyclic kinase inhibitors
US20050096324A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-05 Zhi-Fu Tao Macrocyclic kinase inhibitors
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
EP1674469A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors
EP1674470A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors
US20060194823A1 (en) * 2004-12-22 2006-08-31 Georg Kettschau Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors and the salts thereof, a pharmaceutical composition comprising these compounds, the method of preparing and the use thereof
EP1710246A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
US8778919B2 (en) * 2005-06-30 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclic anilino—pyridinotriazines
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US10517876B2 (en) 2005-11-16 2019-12-31 Cti Biopharma Corp. Oxygen linked pyrimidine derivatives
EP1951729B1 (en) 2005-11-16 2014-06-25 Cell Therapeutics, Inc. Oxygen linked pyrimidine derivatives
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP1870416A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
EP1873159A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP2044084B1 (en) 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
US20090048282A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Wyeth Pyrimidine sulfonamide analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
EP2283024B1 (en) * 2008-03-10 2013-05-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AU2009288021B2 (en) * 2008-09-08 2015-06-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8586584B2 (en) 2009-10-14 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8445490B2 (en) 2009-10-14 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2011139513A1 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
US9290499B2 (en) 2010-05-19 2016-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US8765944B2 (en) 2010-08-19 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2012061408A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 Rigel Pharmaceuticals. Inc. Method for making macrocycles
JP6000273B2 (ja) * 2010-11-29 2016-09-28 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 大環状キナーゼ阻害剤
US8933066B2 (en) 2011-04-14 2015-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2012141704A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
US8629150B2 (en) 2011-09-28 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
MX342177B (es) * 2011-09-30 2016-09-20 Ipsen Pharma Sas Inhibidores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) macrociclica.
WO2013052417A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrrolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
US8697706B2 (en) 2011-10-14 2014-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
US8916702B2 (en) 2012-02-06 2014-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
RU2014145121A (ru) 2012-05-22 2016-07-10 Зэ Юниверсити Оф Норд Каролина Эт Чапел Хилл Пиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
CA2875718A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Selcia Limited Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
NZ724503A (en) 2012-06-08 2017-12-22 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
EP2909211A4 (en) 2012-10-17 2016-06-22 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9422311B2 (en) 2012-10-18 2016-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
ES2595222T3 (es) 2012-10-18 2016-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
SG11201503079PA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Bayer Pharma AG 5-FLUORO-<i>N</i>-(PYRIDIN-2-YL)PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES CONTAINING A SULFOXIMINE GROUP
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
EP2925752A4 (en) * 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
JP2016507559A (ja) 2013-02-07 2016-03-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖエントリー阻害剤としての大環状分子
EP2953954B1 (en) 2013-02-07 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic compounds as hcv entry inhibitors
WO2014138239A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
RU2534903C1 (ru) * 2013-07-15 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Макроциклические алкиламмониевые производные 6-метилурацила, обладающие антихолинэстеразной активностью
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
WO2015157122A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrazolopyrimidine compounds
CN106459084B (zh) * 2014-04-11 2019-04-19 拜耳医药股份有限公司 大环化合物
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
EP3172213B1 (en) 2014-07-21 2021-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
WO2016014542A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
AU2015300782B2 (en) 2014-08-08 2020-04-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP3207037B1 (en) 2014-10-16 2019-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016149031A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Newave Pharmaceutical Llc Covalent inhibitors of cdk-7
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3356373B1 (en) * 2015-09-29 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
CN108368129B (zh) * 2015-10-08 2021-08-17 拜耳医药股份有限公司 改性大环化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
US10954242B2 (en) 2016-07-05 2021-03-23 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
US11285158B2 (en) 2017-02-28 2022-03-29 The General Hospital Corporation Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
TW201920197A (zh) * 2017-07-14 2019-06-01 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化合物
WO2019079357A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Silverback Therapeutics, Inc. Tnik modulators, conjugates, and uses thereof
CN111727183B (zh) 2018-02-13 2023-12-29 拜耳公司 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{4-[(s-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤中的用途
JP7590185B2 (ja) 2018-06-25 2024-11-26 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
CN109970765B (zh) * 2019-02-21 2020-08-11 中国科学院化学研究所 一种抗肿瘤化合物
CN110396065A (zh) * 2019-06-25 2019-11-01 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的合成方法
US12202893B2 (en) 2019-10-04 2025-01-21 Tae Life Sciences, Llc Antibody compositions comprising Fc mutations and site-specific conjugation properties for use in treating cancer, immunological disorders, and methods thereof
MX2022010128A (es) * 2020-02-18 2023-01-04 Theseus Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos y usos de estos.
MX2022013657A (es) * 2020-05-05 2023-02-01 Nuvalent Inc Quimioterápicos de éter macrocíclico heteroaromático.
EP4146205A4 (en) 2020-05-05 2024-05-29 Nuvalent, Inc. HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHERS AS CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
CN113698408B (zh) * 2020-05-22 2025-07-25 武汉朗来科技发展有限公司 Jnk抑制剂、其药物组合物和用途
CN113735879B (zh) * 2020-05-27 2022-05-17 百极弘烨（广东）医药科技有限公司 一种大环jak抑制剂及其应用
CN113735856A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 大环jak抑制剂及其应用
TW202246233A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
TW202246232A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
CN118139846A (zh) * 2021-09-23 2024-06-04 河南晟翔医药科技有限公司 一种egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途
CA3231813A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Sibao CHEN Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
KR102613509B1 (ko) * 2021-12-15 2023-12-13 환인제약 주식회사 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4450505A4 (en) * 2021-12-15 2025-07-02 Whan In Pharmaceutical Co Ltd MACROCYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASE AND CONTAINING THIS DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT
KR102524856B1 (ko) * 2022-06-23 2023-04-24 주식회사 카나프테라퓨틱스 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도
WO2023163527A1 (ko) * 2022-02-23 2023-08-31 주식회사 카나프테라퓨틱스 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도
EP4482825A4 (en) * 2022-02-23 2026-01-28 Harvard College DDR1 and DDR2 inhibitors for the treatment of arthritis
WO2024078263A1 (zh) * 2022-10-09 2024-04-18 药雅科技(上海)有限公司 大环杂环类化合物作为egfr抑制剂的制备及其应用
CN117964628A (zh) * 2022-10-24 2024-05-03 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 作为cdk9抑制剂的大环类化合物及其应用
WO2024094171A1 (zh) * 2022-11-04 2024-05-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024177360A1 (en) * 2023-02-22 2024-08-29 Yuhan Corporation Macrocyclic aminopyridine compounds as egfr inhibitors
KR20250149786A (ko) * 2023-02-22 2025-10-16 주식회사유한양행 Egfr 억제제로서의 마크로시클릭 아미노피리딘 화합물
EP4658661A1 (en) * 2023-02-22 2025-12-10 Yuhan Corporation Macrocyclic aminopyridine compounds as egfr inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1543541A (en) * 1976-05-27 1979-04-04 Nippon Kayaku Kk Fibre reactive anthraquinone dyestuffs
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003250212A1 (en) 2004-04-08
CN1675225A (zh) 2005-09-28
CA2492319A1 (en) 2004-04-01
CN100357295C (zh) 2007-12-26
DE50305774D1 (de) 2007-01-04
EP1530574A1 (de) 2005-05-18
MXPA05001526A (es) 2005-04-19
BR0312874A (pt) 2005-06-28
US7312225B2 (en) 2007-12-25
NO20051448D0 (no) 2005-03-18
PT1530574E (pt) 2007-02-28
IS7762A (is) 2005-03-21
EA200500303A1 (ru) 2005-08-25
DK1530574T3 (da) 2007-03-26
ECSP055690A (es) 2005-05-30
IL165913A0 (en) 2006-01-15
KR20050058360A (ko) 2005-06-16
WO2004026881A1 (de) 2004-04-01
JP2006501271A (ja) 2006-01-12
DE10239042A1 (de) 2004-03-04
US20040209895A1 (en) 2004-10-21
ES2278222T3 (es) 2007-08-01
HRP20050240A2 (en) 2005-06-30
ATE346073T1 (de) 2006-12-15
EP1530574B1 (de) 2006-11-22
PL374686A1 (en) 2005-10-31
NO20051448L (no) 2005-03-18
ZA200502269B (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050162A (sr) Makrociklični piramidini, njihova proizvodnja i upotreba istih kao medikamenata
CN1867553B (zh) 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途
JP4291135B2 (ja) Ｃｄｋ阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
JP5326084B2 (ja) たんぱく質キナーゼインヒビターとしてのスルフイミド
US20060111378A1 (en) Substituted 2-anilinopyrimidines as cell-cycle-kinase or receptor-tyrosine-kinase inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
BG107451A (bg) Пиримидинови производни
JP2010501593A (ja) イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
US7456191B2 (en) N-Aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK-and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
NZ537974A (en) Macrocyclic pyrimidines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1093731B (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines for use as cdk and/or vegf inhibitors, the production thereof and their use as drugs